JP7173993B2 - 細胞傷害性tリンパ球関連タンパク質4(ctla-4)に対する新規モノクローナル抗体 - Google Patents
細胞傷害性tリンパ球関連タンパク質4(ctla-4)に対する新規モノクローナル抗体 Download PDFInfo
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Description
本発明は、概して、CTLA-4に対する抗体およびその組成物、ならびにがん、感染、または他のヒト疾患の抗CTLA-4抗体を用いる処置における免疫療法に、関連する。
がん免疫療法は、がんを処置することについての最新の研究分野となっている。細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)は、免疫チェックポイントの、立証された標的の1つである。T細胞の活性化の後、CTLA-4はそれらT細胞上に迅速に発現し、これは通常、抗原がTCRと結合してから1時間以内である。CTLA-4は、CD28との競合を介して、T細胞のシグナリングを抑制することができる。CD28は、良く特徴付けされたT細胞共刺激シグナルの1つを媒介する:CD28の、抗原提示細胞上のそのリガンドであるCD80(B7-1)およびCD86(B7-2)への結合は、インターロイキン-2および抗アポトーシス因子の産生を誘導することによって、T細胞の増殖をもたらす。CTLA-4の、CD80およびCD86への結合の親和性は、CD28のそれよりもはるかに高いため、CTLA-4は、CD28のCD80およびCD86への結合に打ち勝つことができ、T細胞活性化の抑制をもたらす。活性化T細胞上での誘導された発現に加えて、CTLA-4は、制御性T細胞(Treg)の表面上で構成的に発現されており、これは、接触を介する抑制にCTLA-4が必要である可能性、ならびにトランスフォーミング増殖因子ベータおよびインターロイキン-10などの免疫抑制性サイトカインのTregによる産生にCTLA-4が関連している可能性を示唆する。
本発明は、単離された抗体、特にモノクローナル抗体またはヒト化モノクローナル抗体を提供する。
a) 4.77E-10 M以下のKDでヒトCTLA-4に結合し;かつ
b) 1.39E-09 M以下のKDでマウスCTLA-4に結合する。
a) 4.77E-10 M~2.08E-10 MのKDでヒトCTLA-4に結合し、かつ1.39E-09 M~9.06E-10 MのKDでマウスCTLA-4に結合する;
b) 刺激されたPBMCからのインターロイキン-2の放出を増強する;
c) 第VIII因子、FGFR、PD-1、CD22、VEGF、CD3、HER3、OX40、および4-1BBからなる群より選択されるいずれのタンパク質にも、実質的に結合しない。
ここで該抗体または抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する。
a) SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、および7からなる群より選択される配列と少なくとも70%、80%、90%、または95%相同であるアミノ酸配列を有する重鎖の可変領域;ならびに
b) SEQ ID NO: 8、9、10、11、12、13、および14からなる群より選択される配列と少なくとも70%、80%、90%、または95%相同であるアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域
を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供し、
ここで該抗体または抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する。
a) SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖の可変領域;ならびに
b) SEQ ID NO: 8、9、10、11、12、13、および14からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域
を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供し、
ここで該抗体または抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する。
a) SEQ ID NO: 1からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖の可変領域;および
b) SEQ ID NO: 8からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域
を含み、
該抗体もしくは抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する;
または、該抗体もしくはその抗原結合断片は:
a) SEQ ID NO: 2からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖の可変領域;および
b) SEQ ID NO: 9からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域
を含み、
該抗体もしくは抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する;
または、該抗体もしくはその抗原結合断片は:
a) SEQ ID NO: 3からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖の可変領域;および
b) SEQ ID NO: 10からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域
を含み、
該抗体もしくは抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する;
または、該抗体もしくはその抗原結合断片は:
a) SEQ ID NO: 4からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖の可変領域;および
b) SEQ ID NO: 11からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域
を含み、
該抗体もしくは抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する;
または、該抗体もしくはその抗原結合断片は:
a) SEQ ID NO: 5からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖の可変領域;および
b) SEQ ID NO: 12からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域
を含み、
該抗体もしくは抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する;
または、該抗体もしくはその抗原結合断片は:
a) SEQ ID NO: 6からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖の可変領域;および
b) SEQ ID NO: 13からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域
を含み、
該抗体もしくは抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する;
または、該抗体もしくはその抗原結合断片は:
a) SEQ ID NO: 7からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖の可変領域;および
b) SEQ ID NO: 14からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域
を含み、
該抗体もしくは抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する。
ここで該抗体または抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する。
ここで重鎖可変領域CDR3配列は、SEQ ID NO: 15、16、17、および18、ならびにそれらの保存的改変物からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
ここで該抗体または抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する。
a) 重鎖可変領域CDR1配列は、SEQ ID NO: 33、34、35、および36のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、CDR2配列は、SEQ ID NO: 23、24、25、26、27、および28のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、CDR3配列は、SEQ ID NO: 15、16、17、および18のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;
b) かつ、軽鎖可変領域CDR1配列は、SEQ ID NO: 37、38、39、40、および41のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、CDR2配列は、SEQ ID NO: 29、30、31、および32のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、CDR3配列は、SEQ ID NO: 19、20、21、および22のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
ここで該抗体または抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する。
a) SEQ ID NO: 15を含む重鎖可変領域CDR1;
b) SEQ ID NO: 23を含む重鎖可変領域CDR2;
c) SEQ ID NO: 33を含む重鎖可変領域CDR3;
d) SEQ ID NO: 19を含む軽鎖可変領域CDR1;
e) SEQ ID NO: 29を含む軽鎖可変領域CDR2;
f) SEQ ID NO: 37を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含み、
該抗体または該抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する。
a) SEQ ID NO: 16を含む重鎖可変領域CDR1;
b) SEQ ID NO: 24を含む重鎖可変領域CDR2;
c) SEQ ID NO: 34を含む重鎖可変領域CDR3;
d) SEQ ID NO: 20を含む軽鎖可変領域CDR1;
e) SEQ ID NO: 30を含む軽鎖可変領域CDR2;
f) SEQ ID NO: 38を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含み、
該抗体または該抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する。
a) SEQ ID NO: 17を含む重鎖可変領域CDR1;
b) SEQ ID NO: 25を含む重鎖可変領域CDR2;
c) SEQ ID NO: 35を含む重鎖可変領域CDR3;
d) SEQ ID NO: 19を含む軽鎖可変領域CDR1;
e) SEQ ID NO: 31を含む軽鎖可変領域CDR2;
f) SEQ ID NO: 39を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含み、
該抗体または該抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する。
a) SEQ ID NO: 18を含む重鎖可変領域CDR1;
b) SEQ ID NO: 26を含む重鎖可変領域CDR2;
c) SEQ ID NO: 36を含む重鎖可変領域CDR3;
d) SEQ ID NO: 22を含む軽鎖可変領域CDR1;
e) SEQ ID NO: 32を含む軽鎖可変領域CDR2;
f) SEQ ID NO: 40を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含み、
該抗体は、CTLA-4に特異的に結合する。
a) SEQ ID NO: 16を含む重鎖可変領域CDR1;
b) SEQ ID NO: 27を含む重鎖可変領域CDR2;
c) SEQ ID NO: 34を含む重鎖可変領域CDR3;
d) SEQ ID NO: 20を含む軽鎖可変領域CDR1;
e) SEQ ID NO: 30を含む軽鎖可変領域CDR2;
f) SEQ ID NO: 38を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含み、
該抗体または該抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する。
a) SEQ ID NO: 17を含む重鎖可変領域CDR1;
b) SEQ ID NO: 25を含む重鎖可変領域CDR2;
c) SEQ ID NO: 35を含む重鎖可変領域CDR3;
d) SEQ ID NO: 21を含む軽鎖可変領域CDR1;
e) SEQ ID NO: 31を含む軽鎖可変領域CDR2;
f) SEQ ID NO: 39を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含み、
該抗体または該抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する。
a) SEQ ID NO: 18を含む重鎖可変領域CDR1;
b) SEQ ID NO: 28を含む重鎖可変領域CDR2;
c) SEQ ID NO: 36を含む重鎖可変領域CDR3;
d) SEQ ID NO: 22を含む軽鎖可変領域CDR1;
e) SEQ ID NO: 32を含む軽鎖可変領域CDR2;
f) SEQ ID NO: 41を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含み、
該抗体または該抗原結合断片は、CTLA-4に特異的に結合する。
本発明の抗体は、ヒト化抗体であり得る。
本発明の抗体は、完全ヒト抗体であり得る。
本発明の抗体は、ラット抗体であり得る。
a) 2.08E-09 M以下のKDでヒトCTLA-4に結合する、および/または1.39E-09 M以下のKDでマウスCTLA-4に結合する;
b) 刺激されたPBMCからのインターロイキン-2の放出を増強する。
ここで該抗体は、SDラットにおけるヒトCTLA-4細胞外ドメインおよびマウスCTLA-4細胞外ドメインでの免疫感作によって調製される。
(a) (i) SEQ ID NO: 33~36からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO: 23~28からなる群より選択されるCDR2配列;およびSEQ ID NO: 15~18からなる群より選択されるCDR3配列を含む、重鎖可変領域抗体配列;ならびに/または
(ii) SEQ ID NO: 37~41からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO: 29~32からなる群より選択されるCDR2配列、およびSEQ ID NO: 19~22からなる群より選択されるCDR3配列を含む、軽鎖可変領域抗体配列
を提供する段階;ならびに
(b) 該改変抗体配列をタンパク質として発現する段階。
本発明者らは、CTLA-4に対するヒト化抗体を、専有のハイブリドーマ技術を活用して作製し、ここで該抗体は、CTLA-4の、そのリガンドであるCD80およびCD86への結合を、抑制した。この発明において報告される抗体は、ヒトおよびサル両方のCTLA-4タンパク質に特異的に結合して高い結合親和性を有し;かつ、免疫応答を強力に調節し、かつインターロイキン-2の産生を増加させる。
[本発明1001]
ヒト、サル、およびマウスのCTLA-4に結合する、抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1002]
抗体が、CD80またはCD86へのCTLA-4の結合を抑制する、本発明1001の抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1003]
抗体または抗原結合断片の結合エピトープが、CTLA-4のN145またはN145にある多糖を含む、本発明1001または1002の抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1004]
抗体または抗原結合断片がヒト、サルのCTLA-4に結合し、抗体または抗原結合断片の結合エピトープがCTLA-4のP138を含む、抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1005]
(a) 4.77E-10 M以下のK D でヒトCTLA-4に結合し;かつ
(b) 1.39E-09 M以下のK D でマウスCTLA-4に結合する、
抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1006]
(a) 4.77E-10 M~2.08E-10 MのK D でヒトCTLA-4に結合し、かつ1.39E-09 M~9.06E-10 MのK D でマウスCTLA-4に結合する特性;
(b) 刺激されたPBMCからのインターロイキン-2の放出を増強する特性
のうちの少なくとも1つを示す、本発明1005の抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1007]
SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14からなる群より選択される配列と少なくとも70%、80%、90%、または95%相同であるアミノ酸配列を含み、
CTLA-4に特異的に結合する、
抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1008]
SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
CTLA-4に特異的に結合する、
抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1009]
(a) SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、および7からなる群より選択される配列と少なくとも70%、80%、90%、または95%相同であるアミノ酸配列を有する重鎖の可変領域;ならびに
(b) SEQ ID NO: 8、9、10、11、12、13、および14からなる群より選択される配列と少なくとも70%、80%、90%、または95%相同であるアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域
を含み、
CTLA-4に特異的に結合する、
抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1010]
(a) SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖の可変領域;ならびに
(b) SEQ ID NO: 8、9、10、11、12、13、および14からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域
を含み、
CTLA-4に特異的に結合する、
抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1011]
SEQ ID NO: 15~41からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含み、
CTLA-4に特異的に結合する、
抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1012]
CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域;ならびに
CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域
を含む、抗体またはその抗原結合断片であって、
重鎖可変領域CDR3配列が、SEQ ID NO: 15、16、17、および18、ならびにそれらの保存的改変物からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
該抗体または抗原結合断片はCTLA-4に特異的に結合する、
前記抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1013]
軽鎖可変領域CDR3配列が、SEQ ID NO: 19、20、21、および22、ならびにそれらの保存的改変物からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1012の抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1014]
重鎖可変領域CDR2配列が、SEQ ID NO: 23、24、25、26、27、および28、ならびにそれらの保存的改変物のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1012または1013の抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1015]
軽鎖可変領域CDR2配列が、SEQ ID NO: 29、30、31、および32、ならびにそれらの保存的改変物のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1012~1014のいずれかの抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1016]
重鎖可変領域CDR1配列が、SEQ ID NO: 33、34、35、および36、ならびにそれらの保存的改変物のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1012~1015のいずれかの抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1017]
軽鎖可変領域CDR1配列が、SEQ ID NO: 37、38、39、40、および41、ならびにそれらの保存的改変物のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1012~1016のいずれかの抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1018]
抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、またはラット抗体である、本発明1001~1017のいずれかの抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1019]
抗体が、
(a) 2.08E-09 M以下のK D でヒトCTLA-4に結合し、かつ/または1.39E-09 M以下のK D でマウスCTLA-4に結合する特性;
(b) 刺激されたPBMCからのインターロイキン-2の放出を増強する特性
のうちの少なくとも1つを示す、
本発明1001~1004または1007~1018のいずれかの抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1020]
本発明1001~1019のいずれかの抗体またはその抗原結合断片をコードする、核酸分子。
[本発明1021]
本発明1020の核酸分子を含む、クローニングベクターまたは発現ベクター。
[本発明1022]
本発明1021のクローニングベクターまたは発現ベクターを1つまたは複数含む、宿主細胞。
[本発明1023]
本発明1022の宿主細胞を培養する段階と、抗体を単離する段階とを含む、本発明1001~1019のいずれかの抗体を作製するための方法。
[本発明1024]
抗体が、SDラットにおけるヒトCTLA-4細胞外ドメインおよびマウスCTLA-4細胞外ドメインでの免疫感作によって調製される、本発明1023の方法。
[本発明1025]
ヒト免疫グロブリンの重鎖および軽鎖の導入遺伝子を含み、本発明1001~1019のいずれかの抗体を発現する、トランスジェニックラット。
[本発明1026]
本発明1001~1019のいずれかの抗体を産生する、本発明1025のラットから調製されたハイブリドーマ。
[本発明1027]
本発明1001~1019のいずれかの抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および担体のうちの1つまたは複数とを含む、薬学的組成物。
[本発明1028]
治療物質と連結された、本発明1001~1019のいずれかの抗体またはその抗原結合断片を含む、免疫コンジュゲート。
[本発明1029]
本発明1028の免疫コンジュゲートと、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および担体のうちの1つまたは複数とを含む、薬学的組成物。
[本発明1030]
以下の段階を含む、抗CTLA-4抗体またはその抗原結合断片を調製するための方法:
(a) (i) SEQ ID NO: 33~36からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO: 23~28からなる群より選択されるCDR2配列、およびSEQ ID NO: 15~18からなる群より選択されるCDR3配列を含む、重鎖可変領域抗体配列;ならびに/または
(ii) SEQ ID NO: 37~41からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO: 29~32からなる群より選択されるCDR2配列、およびSEQ ID NO: 19~22からなる群より選択されるCDR3配列を含む、軽鎖可変領域抗体配列
を提供する段階;ならびに
(b) 該改変抗体配列をタンパク質として発現する段階。
[本発明1031]
本発明1001~1019のいずれかの抗体またはその抗原結合断片を対象に投与する段階を含む、対象において免疫応答を調節する方法。
[本発明1032]
免疫障害もしくはがんの処置または予防のための医薬の製造における、本発明1001~1019のいずれかの抗体またはその抗原結合断片の使用。
[本発明1033]
腫瘍細胞の増殖を抑制するために、本発明1001~1019のいずれかの抗体またはその抗原結合断片の治療的有効量を対象に投与する段階を含む、対象において腫瘍細胞の増殖を抑制する方法。
[本発明1034]
腫瘍細胞が、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚のまたは眼内の悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、および直腸がんからなる群より選択されるがんのものである、本発明1033の方法。
[本発明1035]
抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはラット抗体である、本発明1033または1034の方法。
本発明がより容易に理解されることができるように、いくつかの語が最初に定義される。追加の定義は、詳細な説明の全体にわたって説明される。
1. 可溶性CTLA-4の発現および精製
ヘキサヒスチジン(6xHis)タグまたはFcタグを有する、ヒトのおよびマウスのCTLA-4細胞外ドメイン(ECD)遺伝子は、発現ベクターへとクローニングされ、その後、Expi293 Expression System Kitを用いるExpi293細胞のトランスフェクションに使用された。細胞はExpi293 Expression Medium中で、135 rpmで回転する旋回振とうプラットフォーム上で、8% CO2を有する加湿空気を含む37℃のインキュベーター内で培養された。採取された上清はタンパク質精製のために使用された。ヘキサヒスチジンでタグ付けされたタンパク質はNi-NTAカラムを用いて精製され、Fcでタグ付けされたタンパク質はプロテインAカラムを用いて精製された。
全長ヒトCTLA-4の遺伝子は、安定な細胞株の開発のため、発現ベクター中にクローニングされた。手短に述べると、1 x 106個/mLの密度の30 mLの量の293F細胞が、Plasfect試薬を用いて、30μgのDNAでトランスフェクトされた。トランスフェクトされた細胞は、37℃、8% CO2、および100 rpmの振とう速度にセットしたインキュベーター内に入れられた。トランスフェクションの24~48時間後、最終濃度で4~6μg/mLのブラストサイジンが、安定なクローンを選択するために使用された。選択されたクローンは、抗CTLA-4抗体を用いるFACSによって試験された。
1. 免疫感作
ヒトCTLA-4およびネズミCTLA-4は、SDラットの免疫感作のために使用された。具体的には、3匹のSDラットが、30μg/動物の、アジュバント中のヒトのおよびマウスのCTLA-4 ECDタンパク質で、免疫感作された。アジュバントは、Titer-Max、Adju-Phos、およびCpG-ODNを含んでいた。ラットは、1週間に1回、足蹠から、および皮下の両方で、注入された。血清中の抗体力価は、ELISAによって毎月測定された。抗体力価が十分に高い時に、最大の力価を有するラットは、アジュバント非含有のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)中にあるヒトのおよびマウスのCTLA-4 ECDタンパク質を用いた、最終の追加免疫を与えられた。数日後、脾臓およびリンパ節がラットから採取され、そして融合のため、リンパ球が分離された。
細胞融合は以下のように実施された:骨髄腫細胞であるSP2/0細胞は、融合の前の週に解凍され、そして、それらを対数増殖の状態に維持するために、融合の前日まで毎日、1:2に分割された。免疫感作されたラットのリンパ節から単離されたBリンパ球、および骨髄腫細胞は、それぞれトリプシンで処置され、そして反応は、FBSの添加によって停止された。Bリンパ球は、1:1の比で骨髄腫細胞と組み合わされた。細胞混合物はその後、洗浄され、そして0.3 Mスクロース、0.1 mM酢酸マグネシウム、および0.1 mM酢酸カルシウムを含む電気融合溶液中に、細胞2 x 106個/mlで再懸濁された。電気細胞融合は、製造者の標準的なプロトコルにしたがい、Btx Electro Cell Manipulator(Ecm 2001)を用いて実施した。その後、融合チャンバーからの細胞懸濁液は、新鮮な培地を含む滅菌フラスコ内にすみやかに移され、そして2時間、37℃のインキュベーター内でインキュベートされた。細胞懸濁液はその後混合され、そして60個の96ウェルプレート(細胞1 x 104個/ウェル)に移された。96ウェルプレートは、37℃かつ5% CO2で培養され、定期的にモニターされた。クローンが十分に大きくなった時(7~10日後)に、180μL/ウェルの上清が除去され、そしてその後、1ウェルにつき200μLの新鮮な培地が添加された。72時間後、100μLの上清は、スクリーニングのため、組織培養プレートから96ウェルアッセイプレートへと移された。
多数のハイブリドーマクローンが、遺伝子操作されたヒトCTLA-4発現細胞への結合だけでなく、ヒト、ネズミ、およびサルのCTLA-4タンパク質への結合についても、スクリーニングされた。特異的なCTLA-4の結合および阻害活性が、第一のおよび第二のスクリーニングを通じて確認されたら、陽性ハイブリドーマ株は、限界希釈を用いて、96ウェルプレート中にサブクローニングされた。プレートは、リガンドであるCD80およびCD86のCTLA-4への結合との競合について陽性クローンがさらにスクリーニングされるまで、37℃、5% CO2で培養された。選択された陽性クローンの培養上清は、抗体の精製およびさらなる特徴付けのために収集された。リード候補は、VHおよびVLの配列決定のために選択された。
選択されたハイブリドーマクローンの抗体のVHおよびVL遺伝子は、RT-PCRまたは5’ RACEによって単離された。具体的には、全RNAは、RNeasy Plus Mini Kit(Qiagen)を用いて、ハイブリドーマ細胞から単離された。第一鎖cDNAは、オリゴdTを用いて逆転写された。抗体のVHおよびVL遺伝子は、3’ 定常領域縮重プライマーおよび5’ 縮重プライマーのセットを用いて、cDNAから増幅された。5’ 縮重プライマーは、Ig可変配列の上流シグナル配列のコード領域に基づいて設計された。PCR産物はその後、pMD18-Tベクター中にライゲーションされ、そして10μLのライゲーション産物が、Top10コンピテント細胞中に形質転換された。形質転換された細胞は、カルベニシリン含有2xYTプレート上にプレーティングし、そして37℃で一晩インキュベートした。15個の陽性コロニーが、BiosuneによるDNA配列決定のため、無作為に採取された。あるいは、5’ RACEが、選択されたハイブリドーマクローンのVHおよびVL配列を同定するために使用された。まずRNAは、5’-RACEキット(Takara-28001488)を用いて、cDNAへと最初に逆転写され、3’ 縮重プライマー、および3’ アダプタープライマー(ExTaq: Takara-RR001B)を用いるPCRがそれに続いた。PCR断片は、pMD18-Tベクター(Takara-D101C)中に挿入され、そして配列決定のため送られた(Biosune, Shanghai)。
1. キメラ抗体の作製
VHおよびVLの推定アミノ酸配列は、表3に列挙される。下線を引いた配列は、カバット表記システムによって定義されるCDRである。これらのラット抗体の可変領域はヒト抗体の定常領域と融合され、そしてキメラ抗体は、Expi293細胞から発現され、そしてプロテインAクロマトグラフィーを用いて精製された。
2.1 抗体は、ヒト、サル、およびネズミのCTLA-4に結合した(ELISA、FACS、およびSPR)
ラット可変領域およびヒト定常領域を有するキメラ抗体は、哺乳類細胞から発現され、そしてプロテインA親和性クロマトグラフィーを用いて精製された。
CTLA-4は、CD28よりも20~50倍高い親和性で、CD80およびCD86の両方に結合することが知られている [Krummel 1996]。したがって、抗CTLA-4抗体は、それらがCD80およびCD86のCTLA-4への結合と競合できるかどうかが試験された。ELISAおよびFACSの両方が、競合アッセイとして使用された。ELISAに基づく競合アッセイにおいて、ヒトCTLA-4はプレート上にコートされ、そしてビオチン化リガンドと混合された抗体は、プレート中に添加された。結合したリガンドは、HRPコンジュゲートストレプトアビジンによって検出された。図6aおよび6bに示されるように、4つの抗体すべては、リガンドであるCD80(B7-1、L1)およびCD86(B7-2、L2)と、CTLA-4への結合において競合し、かつ、それらのうちW3162-1.101.2を除く3つは、イピリムマブ(WBP316-BMK1)に匹敵するEC50を有していた。FACSアッセイにおいて、抗体およびビオチン化ヒトCTLA-4の混合物は、CD80発現細胞またはCD86発現細胞に添加され、そして結合したヒトCTLA-4は、PEコンジュゲートストレプトアビジンによって検出された。図7a(上のパネル)および図7b(下のパネル)に示されるように、4つの抗体すべては、リガンド発現細胞へのCTLA-4の結合を効果的に阻害することができた。W3162-1.154.8を除く3つの抗体は、CD80細胞へのCTLA-4の結合を完全に阻害することができたが、一方でイピリムマブWBP316-BMKは、200 nMという、使用された最大濃度であってさえも、この結合を部分的に阻害することができたのみであった(図7a)。CD86細胞へのCTLA-4の結合を阻害するFACSアッセイにおいて(図7b)、4つの抗体すべては、CD86細胞へのCTLA-4の結合を完全に阻害することができたが、一方でイピリムマブは、200 nMという、使用された最大濃度であってさえも、この結合を部分的に阻害することができたのみであった。W3162-1.101.2のキネティクスは異なっているようであった:阻害は、低濃度ではイピリムマブよりも効果的ではなく、高濃度ではイピリムマブよりも効果的であった。他の3つの抗体は、試験されたすべての濃度で、CTLA-4の阻害においてイピリムマブよりも効果的であった。
1.34 nM、3.35 nM、8.71 nM、21.4 nM、53.6 nM、134 nMの異なる濃度の抗CTLA-4抗体の機能が、改変されたT細胞刺激アッセイ(SEBアッセイ)において試験された。ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)は、CTLA-4がそこにおいて重要な役割をはたすことが報告されたヒトT細胞の、活性化の刺激物として、使用された。T細胞の活性化は、IL-2の分泌によって測定された。図8に示されるように、4つの抗体すべては、用量依存的な様式でIL-2の分泌を促進し、イピリムマブに匹敵するかまたはこれより優れていた。
1. ヒト化
「ベストフィット(Best Fit)」アプローチが、抗体の軽鎖および重鎖をヒト化するために使用された。
2.1 抗体は、ヒト、サル、およびネズミのCTLA-4に結合した
2.1.1 CTLA-4結合ELISA
ヒト化抗体は、哺乳類細胞から発現され、そしてプロテインA親和性クロマトグラフィーを用いて精製された。イピリムマブは商業的供給源からであった。アイソタイプ対照抗体、異なるタグ(hFcまたは6xHis)を有するヒトCTLA-4 ECD、およびネズミCTLA-4.ECD-hFcは、WuXi Biologicsによって調製された。ネズミCTLA-4.ECD-6xHis、およびカニクイザルCTLA-4 ECD-6xHisは、Sino Biologicalから購入した。HRPコンジュゲートヤギ抗ヒトIgG Fcは、Bethylから購入した(カタログ:A80-304P)。
ヒトCTLA4発現293F細胞株は、WuXi Biologicsによって開発された。PEコンジュゲートヤギ抗ヒトIgG Fc断片は、Jacksonから購入した(カタログ番号 109-115-098)。1ウェルにつき1 x 105個という数の細胞が、96ウェルプレートの各ウェルに添加され、そして上清を除去する前に、1500 rpmで4分間4℃で遠心分離された。試験抗体、陽性対照、および陰性対照の連続希釈物は、再懸濁された細胞に添加され、そして1時間4℃でインキュベートされた。細胞は、200μLの、1% BSA含有DPBSで2回洗浄された。1% BSA含有DPBS中に希釈されたPEコンジュゲートヤギ抗ヒトIgG(1:100)が細胞に添加され、そして4℃で1時間インキュベートされた。追加の洗浄段階は、200μLの、1% BSA含有DPBSを用いて2回実施され、1500 rpmで4分間の4℃での遠心分離がそれに続いた。最後に細胞は、100μLの、1% BSA含有DPBS中に再懸濁され、そして蛍光の値はフローサイトメトリーによって測定され、そしてFlowJoによって分析された。
2.2.1 これらの抗体の結合キネティクスはSPRを用いて測定された
実験は、SPR技術に基づき、抗体の、CTLA-4 ECDに対するオンレート定数(ka)およびオフレート定数(kd)を測定するためのものであった。親和定数(KD)は、その結果として決定された。
FITCコンジュゲートヤギ抗ヒトIgG FcはJackson Immunoresearch Labから購入し(カタログ番号 109-095-098)、そしてBD CantoIIがこのアッセイに使用された。手短に述べると、ヒトCTLA-4を発現するHEK293細胞は、96ウェルU底プレート(BD)中に、細胞5 x 104個/ウェルの密度で移された。試験抗体は、1:2倍で1% BSA含有PBS中に連続的に希釈され、そして細胞とともに4℃で1時間インキュベートされた。1500 rpmでの4分間の遠心分離後、上清は破棄された。二次抗体であるFITCコンジュゲートヤギ抗ヒトIgG Fc(1個のIgGにつき3.2個のFITC、Jackson Immunoresearch Lab)は14μg/mlの最終濃度で、再懸濁された細胞に添加され、4℃で30分間暗所でインキュベートされた。細胞はその後1回洗浄され、そして1% BSA含有PBS中に再懸濁され、そして、フローサイトメトリー(BD)によって分析された。蛍光強度は、定量的ビーズ(Quantum(商標) MESF Kits, Bangs Laboratories)に基づき、結合した分子/細胞へと変換された。KDは、Graphpad Prism5を用いて算定した。
ヒト化抗体が、CD80およびCD86へのCTLA-4の結合を阻害するその能力を維持するかどうかを試験するため、ELISAおよびFACSの両方が、競合アッセイにおいて使用された。2つのCTLA-4リガンド、CD80およびCD86は、Sino Biologicalから購入した(カタログ番号10698-H08Hおよび10699-H08H)。ビオチン化抗Hisタグ抗体は、Genscriptから購入した(カタログ番号A00613)。HRPコンジュゲートストレプトアビジンは、Invitrogenから購入した(カタログ番号SNN1004)。
ELISAは、ヒトCTLA-4の、そのリガンドであるヒトCD80およびCD86への結合を、抗体が抑制することができるかどうかを試験するために使用された。プレートは、ヒトCTLA-4.ECD.hFc(0.5μg/mL)で、4℃で16~20時間コートされた。DBPS中の2% BSAでの1時間のブロッキングの後、陽性および陰性対照抗体だけでなく試験抗体も、0.25μg/mLのCD80-6xHisまたはCD86-6xHisとあらかじめ混合され、そしてその後プレートに添加され、そして室温で1時間インキュベートされた。0.05% Tween 20含有PBSで3回洗浄した後、ビオチン化抗Hisタグ抗体は、1:2000希釈され、そして添加された。プレートは、室温で1時間インキュベートされた。結合したリガンドは、HRPコンジュゲートストレプトアビジン(1:20000)によって検出された。色は、100μLのTMB基質を8分間調合することによって発色させ、そしてその後、100μLの2N HClによって停止させた。450 nMでの吸光度は、マイクロプレート分光光度計を用いて測定された。
抗体が、細胞表面上のCD80およびCD86へのCTLA-4の結合を阻害することができるかどうかを試験するため、本発明者らは、この競合を試験するFACSを使用した。CD80発現CHO細胞株、およびCD86発現CHO細胞株は、WuXi Biologicsによって開発された。ビオチン化CTLA-4.ECD.hFcは、WuXi Biologicsによって作製された。PEコンジュゲートストレプトアビジンは、eBioscienceから購入した(カタログ番号12-4317)。
抗CTLA4抗体は、それらが、SEB(The Second Military Medical Universityより)での刺激の後にヒトPBMCのサイトカイン放出を増強することができるかどうかを試験された。健康なドナーからの末梢血が得られ、フィコール GE Healthcare, 17-1440-02)密度勾配遠心分離によって細胞が単離された。浮遊層が除去されたのち、培地を用いた数回の洗浄によって血小板が除去された。1 x 105個という数のヒトPBMC細胞が、96ウェルプレートの各ウェルに添加された。試験抗体、陽性対照、および陰性対照の連続希釈物は、SEB(10 ng/mL)と混合され、そしてその後、ペレット化した細胞に添加され、そして3日間37℃でインキュベートされた。ヒトIL-2濃度を測定するために上清が収集された。
リード抗体の安定性は、異なる温度で試験された。手短に述べると、100μLの各抗体試料がピペットで個々のチューブへと移され、試料は、4℃もしくは37℃で20時間、または45℃もしくは50℃で2時間インキュベートされた。その後、試料は12,000 rpmで10分間遠心分離された。これらの試料は生じ得る沈殿を発見するために観察され、そして該試料は、SEC-HPLCによって、純度および溶出時間について分析された。
FACSアッセイおよびELISAアッセイの両方が、抗体が他の標的に結合するかどうかを試験するために使用された。FACSアッセイにおいて、異なる細胞株(Ramos、Raji、MDA-MB-453、BT474、Jurkat、Hut78、A431、A204、CaLu-6、A375、HepG2、BxPC-3、HT29、FaDu、293F、CHO-K1)は、1ウェルにつき細胞1 x 105個に調節された。試験抗体およびアイソタイプ対照抗体は、1%BSA含有PBS中で10μg/mlに希釈され、そして4℃で1時間、細胞とともにインキュベートされた。細胞は、180μLの、1%BSA含有PBSで2回洗浄した。PEコンジュゲートヤギ抗ヒトIgG Fc断片(Jackson、カタログ番号109-115-098)は、1%BSA含有PBS中で5μg/mlの最終濃度に希釈され、その後、再懸濁された細胞に添加され、そして4℃で30分間暗所でインキュベートされた。追加の洗浄段階は、180μLの、1% BSA含有PBSを用いて2回実施され、1500 rpmで4分間の4℃での遠心分離がそれに続いた。最後に細胞は、100μLの、1% BSA含有PBS中に再懸濁され、そして蛍光の値はフローサイトメトリー(BD CantoII)によって測定され、そしてFlowJoによって分析された。
抗体W3162-1.146.19-Z12はヒトおよびネズミ両方のCTLA-4に交差反応するため、この抗体の抗腫瘍効果が、同系マウスモデルにおいて試験された。マウスがん細胞株CT26が、異種移植マウスモデルを構築して抗CTLA-4抗体W3162-1.146.19-Z12を試験するために使用された。BioXCellから購入した抗ネズミCTLA-4抗体が、陽性対照として使用された(BioXCell-BE0131)。腫瘍細胞は、10%ウシ胎児血清、100 U/mLペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンを補ったRPMI-1640培地中で、37℃、5% CO2雰囲気下で、インビトロで単層培養として維持された。腫瘍細胞は、週に2回、該細胞をトリプシン-EDTA処置によって剥離させた後に定法どおりに継代された。指数増殖期にある増殖中の細胞が採取され、そして腫瘍接種のために計数された。雌のBalb/Cマウスは、Beijing Vital River Laboratory Animal Co., Ltdから購入した。6~8週齢で体重およそ18~22 gのマウスが研究に使用された。各マウスは、50μLのマトリゲルと混合された0.1 mLのPBS中の、1 x 105個の腫瘍細胞を、右腋窩において皮下に接種された。平均腫瘍体積が60~80 mm3に達した時に、動物は無作為にグループ分けされた。抗CTLA-4抗体およびアイソタイプ対照が、処置のために使用された:1週間に2回、マウスへ静脈内注入された。腫瘍のサイズは、週に2回、副尺付きノギスによって測定され、そして腫瘍の体積は式 a x b2 x π / 6 によって算定され、ここで、 a は長さであり、 b は幅である(a > b)。
アラニンスキャニングが、抗体のCTLA-4エピトープを同定するために使用された。この実験において、hCTLA4上のアラニン残基をグリシン残基へと変異させ、そしてすべての他の残基をアラニンへと変異させた。ヒトCTLA4細胞外ドメイン(ECD)の各残基について、点アミノ酸置換を、2つの連続するPCR工程を用いて生じさせた。ヒトCTLA4のECDおよびC末端HisタグをコードするpcDNA3.3-hCTLA4_ECD.Hisプラスミドが鋳型として使用され、そして、変異導入プライマーのセットが、QuikChange lightning multi site-directed mutagenesis kit(Agilent technologies, Palo Alto, CA)を用いる第一工程のPCRに使用された。Dpn Iエンドヌクレアーゼが、変異鎖の合成反応後に親の鋳型を消化するために使用された。第二工程のPCRにおいて、CMVプロモーター、CTLA4の変異ECD、Hisタグ、および単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(TK)ポリアデニル化から構成される直線状のDNA発現カセットが増幅され、そしてHEK293F細胞(Life Technologies, Gaithersburg, MD)において一過性に発現された。加えて、3つのプラスミドベクターが、グリカンのエピトープを試験するために構築された:pcDNA3.3-hCTLA4_ECD.His(N113Q)、pcDNA3.3-hCTLA4_ECD.His(N145Q)、およびpcDNA3.3-hCTLA4_ECD.His(N113Q、N145Q)。これらの3つのムテインは、HEK293F細胞(Life Technologies, Gaithersburg, MD)において一過性に発現された。
Claims (17)
- SEQ ID NO: 14 を含む軽鎖可変領域と、
SEQ ID NO: 7 を含む重鎖可変領域と
を含み、CTLA-4に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合断片。 - 抗体が、CD80またはCD86へのCTLA-4の結合を抑制する、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体または抗原結合断片の結合エピトープが、CTLA-4のN145、N145にある多糖、またはP138を含む、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a) 4.77E-10 M以下のKDでヒトCTLA-4に結合し;かつ
(b) 1.39E-09 M以下のKDでマウスCTLA-4に結合する、
請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはラット抗体である、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする、核酸分子。
- 請求項6に記載の核酸分子を含む、クローニングベクターまたは発現ベクター。
- 請求項7に記載の発現ベクターを1つまたは複数含む、宿主細胞。
- 請求項8に記載の宿主細胞を培養する段階と、抗体を単離する段階とを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体を作製するための方法。
- ヒト免疫グロブリンの重鎖および軽鎖の導入遺伝子を含み、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体を発現する、トランスジェニックラット。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および担体のうちの1つまたは複数とを含む、薬学的組成物。
- 治療物質と連結された、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、免疫コンジュゲート。
- 以下の段階を含む、抗CTLA-4抗体またはその抗原結合断片を調製するための方法:
(a) (i) SEQ ID NO: 7を含む重鎖可変領域抗体配列;および
(ii) SEQ ID NO: 14を含む軽鎖可変領域抗体配列
を提供する段階;ならびに
(b) 該改変抗体配列をタンパク質として発現する段階。 - 請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、対象において免疫応答を調節するための医薬。
- 免疫障害もしくはがんの処置または予防のための医薬の製造における、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、腫瘍細胞の増殖を抑制するための医薬。
- 腫瘍細胞が、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚のまたは眼内の悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、および直腸がんからなる群より選択されるがんのものである、請求項16に記載の医薬。
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