JP2021508676A - 抗tigit抗体並びに治療剤及び診断剤としてのその使用 - Google Patents
抗tigit抗体並びに治療剤及び診断剤としてのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021508676A JP2021508676A JP2020531481A JP2020531481A JP2021508676A JP 2021508676 A JP2021508676 A JP 2021508676A JP 2020531481 A JP2020531481 A JP 2020531481A JP 2020531481 A JP2020531481 A JP 2020531481A JP 2021508676 A JP2021508676 A JP 2021508676A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- variable region
- chain variable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2017年12月30日に出願された特許出願番号PCT/CN2017/120392の優先権を主張する。前記特許出願のすべての内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、TIGIT(Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体)に特異的に結合する抗体、及びその使用に関する。
アミノ酸の保存的アミノ酸置換は、当技術分野で一般に知られている。下表に例示的に示す。一般に、保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸残基が類似する側鎖を有する別のアミノ酸残基で置き換えられることを意味する。
本明細書には、高い親和性及び特異性でTIGITに結合する抗体分子が開示される。
いくつかの側面において、本出願は、組成物、例えば、少なくとも1つの薬学上許容される賦形剤と共に製剤化される、本明細書に記載の抗TIGIT抗体を含む薬学上許容される組成物を提供する。本明細書で用いられる用語「薬学上に許容される賦形剤」は、生理学的に適合性のある全ての溶媒、分散媒、等張及び吸収遅延剤等を含む。賦形剤は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、非経口投与、直腸投与、脊髄投与、又は経皮投与(注射又は注入等による)に適している。
小さな変更を加えた、従来のハイブリドーマ融合技術(de StGroth and Sheidegger, 1980 J Immunol Methods 35:1;Mechetner, 2007 Methods Mol Biol 378:1)に基づいて、抗TIGITモノクローナル抗体(mAb)を作製した。酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)及び蛍光活性化セルソーティング(FACS)アッセイで高い結合活性を有するmAbを選択して、更に特性を調べた。
全長ヒトTIGIT(配列番号1)をコードするcDNAは、GenBank配列(アクセッション番号:NM_173799)に基づいて、Sino Biological(北京,中国)によって合成され、及びSino Biologicalから購入した。配列番号1のアミノ酸(AA)1〜141に対応する全長ヒトTIGITの細胞外ドメイン(ECD)のコード領域をPCR増幅し、C末端をマウスIgG2aのFcドメイン又はヒトIgG1重鎖のFcドメインに融合させて、pcDNA3.1に基づく発現ベクター(Invitrogen,カールスバッド,CA,米国)にクローン化した。その結果、それぞれ、2つの組換え融合タンパク質発現プラスミドであるTIGIT−mIgG2a及びTIGIT−huIgG1を得た。TIGIT融合タンパク質の概略図を図1に示す。組換え融合タンパク質の製造のために、TIGIT−mIgG2aプラスミド及びTIGIT−huIgG1プラスミドを、293G細胞(社内で開発)に一過性に導入し、回転式撹拌機を備えたCO2インキュベーター中で7日間培養した。組換えタンパク質を含む上清を遠心分離で収集し、透明にした。プロテインAカラム(Cat. No.:17127901,GE Life Sciences)を用いて、TIGIT−mIgG2a及びTIGIT−huIgG1を精製した。TIGIT−mIgG2a及びTIGIT−huIgG1の両方のタンパク質をリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)に対して透析し、アリコートで−80℃の冷凍庫に保存した。
全長ヒトTIGIT(huTIGIT)又は全長サルTIGIT(mkTIGIT,アクセッション番号:XM_005548101.2)を発現する安定な細胞株を確立するために、TIGIT遺伝子(Genescriptで合成,南京,中国)をレトロウイルスベクターpFB−Neo(Cat. No.:217561,Agilent,米国)にクローン化した。以前のプロトコル(Zhang T, et al. 2005, Blood)に従って、dual−tropicレトロウイルスベクターを作製した。huTIGIT及びmkTIGITを含むベクターを、Jurkat細胞及びNK92MI細胞(ATCC,マナサス,VA,米国)に形質導入して、それぞれJurkat/huTIGIT細胞株及びNK92MI/mkTIGIT細胞株を作製した。G418及びFACS結合アッセイを用いて培地中の培養によって、高発現細胞株を選択した。
10μgのTIGIT−mIgG2a及び水溶性アジュバント(Cat. No.:KX0210041,KangBiQuan,北京,中国)を含む100μlの抗原混合物で、8〜12週齢のBalb/cマウス(HFK BIOSCIENCE, Co.Ltd.,北京,中国)を腹腔内(i.p.)で免疫化した。3週間後にこの手順を繰り返した。2回目の免疫から2週間後、マウスの血清を、ELISA及びFACSによってTIGIT結合について評価した。血清スクリーニングから10日後、最も高い抗TIGIT抗体抗体血清力価を有するマウスを、50μgのTIGIT−mIgG2aの腹腔内注射で追加免疫した。追加免疫の3日後、脾臓細胞を単離し、標準的技術(1977 Somat Cell Genet, 3:231)を用いてネズミ骨髄腫細胞株SP2/0細胞(ATCC)に融合させた。
最初に、いくつかの変更を加えた「Methods in Molecular Biology (2007) 378:33-52」に記載されたELISAによって、ハイブリドーマクローンの上清をスクリーニングした。簡単に言うと、TIGIT−huIgG1タンパク質を96ウェルプレートにコーティングした。HRP結合抗マウスIgG抗体(Cat. No.:7076S,Cell Signaling Technology,米国)及び基質(Cat. No.:00-4201-56,eBioscience,米国)を用いて、450nmの波長で色吸収シグナルを生成させ、これをプレートリーダー(SpectraMax Paradigm,Molecular Device,米国)を用いて測定した。ELISA陽性クローンを、上記のNK92MI/huTIGIT細胞又はNK92mi/mkTIGIT細胞のいずれかを用いて、FACSによって更に検証した。TIGIT発現細胞(105細胞/ウェル)を、ELISA陽性ハイブリドーマ上清と共にインキュベートし、続いてAlexa Fluro−647標識ヤギ抗マウスIgG抗体(Cat. No.:A0473,Beyotime Bitechonlogy,中国)に結合させた。フローサイトメーター(Guava easyCyte 8HT,Merck-Millipore,米国)を用いて、細胞の蛍光を定量した。
上記のELISA、FACS及び機能的アッセイによる一次スクリーニングの後、限界希釈によって陽性ハイブリドーマクローンをサブクローニングした。各プレートからのELISA及びFACSスクリーニングに基づいて、3つの陽性サブクローンが選択され、機能的アッセイによって特徴付けられた。機能的アッセイで検証された上位の抗体サブクローンは、3%FBSを含むCDM4MAb培地(Cat. No.:SH30801.02,Hyclone,米国)中で増殖のために適応された。
抗体発現プラスミド(Cat. No.:R79007,1nvitorogen)で一過性に導入したハイブリドーマ細胞又は293G細胞を、CDM4MAb培地(Cat. No.:SH30801.02,Hyclone)中、又はFreestyle(商標)293発現培地(Cat. No.:12338018,Invitorogen)中のいずれかで培養し、37℃で5〜7日間、CO2インキュベーター中でインキュベートした。調節された培地を、遠心分離で収集し、精製前に0.22μmのメンブレンを通過させてろ過した。製造会社の説明書に従って、上澄みを含むネズミ抗体又は組換え抗体を適用し、プロテインAカラム(Cat. No.:17127901,GE Life Sciences)に結合させた。この手順で、通常、純度が90%を超える抗体が得られた。プロテインA親和性精製抗体を、PBSに対して透析したか、又はHiLoad 16/60 Superdex200カラム(Cat. No.:17531801,GE Life Sciences)を用いて更に精製し、凝集体を除去した。280nmでの吸光度を測定することで、タンパク質濃度を決定した。最終の抗体調製物を、アリコートで−80℃の冷凍庫に保存した。
Ultrapure RNAキット(Cat. No.:74104,QIAGEN,ドイツ)を用いて、製造会社のプロトコルに基づいて、ネズミハイブリドーマクローンを採取し、すべての細胞性RNAを調製した。InvitrogenからのcDNA合成キット(Cat. No.:18080-051)を用いて、1番目のストランドcDNAを合成した。PCRキット(Cat. No.:CW0686,CWBio,北京、中国)を用いて、ネズミmAbの重鎖可変領域(Vh)及びκ鎖可変領域(Vκ)をコードするヌクレオチド配列のPCR増幅を行った。VhとVκの抗体cDNAのクローニングに使用されたオリゴプライマーは、先に報告された配列(Brocks et al. 2001 Mol Med 7:461)に基づいて、Invitrogen(北京、中国)によって合成された。次に、PCR生成物をpEASY−Bluntクローニングベクター(Cat. No.:C B101-02,TransGen,中国)にサブクローン化し、Genewiz(北京,中国)でシークエンスした。Vh領域とVκ領域のアミノ酸配列は、DNA配列の結果から推定されたものである。
ELISA及びFACSで高い結合活性と細胞に基づくアッセイ(実施例1及び2で記載)で強力な機能的活性を有するTIGIT抗体を、BIAcore(商標)T−200(GE Life Sciences)を用いるSPRアッセイによって、それらの結合動態学で特徴付けされた。簡単に言うと、抗ヒトIgG抗体を、活性化されたCM5バイオセンサーチップ(Cat. No.:BR100530,GE Life Sciences)上に固定化した。ヒトFcタグ付きTIGITをチップ表面上に流し、抗ヒトIgG抗体に捕捉させた。次に、精製されたネズミ抗体の連続希釈(0.12nM〜10nM)をチップ表面上に流し、表面プラズモン共鳴シグナルの変化を分析して、1:1ラングミュア結合モデル(one to one Langmuir binding model:BIA Evaluation Software,GE Life Sciences)を用いて、会合速度(kon)と解離速度(koff)を計算した。平衡解離定数(KD)を、比率koff/konとして計算した。mu1217、mu1257、mu1226及びmu242を含む上位のmAbの結合親和性プロファイルを、図3及び表3に示す。
mAbのヒト化と設計
mu1217のヒト化のために、IMGT(http://www.imgt.org/IMGT_vquest/share/textes/index.html)及びNCBI(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast)ウェブサイトのヒト免疫グロブリン遺伝子データベースをブラスト(blast)することによって、mu1217可変領域のcDNA配列と高度の相同性を有する配列を求めて、ヒト生殖細胞系IgG遺伝子を検索した。頻度の高いヒト抗体レパートリー(Glanville 2009 PNAS 106:20216-20221)に存在し、mu1217と高い相同性を有するヒトIGVH遺伝子及びヒトIGVκ遺伝子を、ヒト化のためのテンプレートとして選択した。
生細胞上の天然TIGITに対する抗TIGIT抗体の結合活性を評価するために、ヒトTIGITを過剰発現するようにNK92mi細胞を設計した。生きているNK92mi/TIGIT細胞を96ウェルプレートに播種し、抗TIGIT抗体の連続希釈液とインキュベートした。ヤギ抗ヒトIgGを二次抗体として用いて、細胞表面に結合した抗体を検出した。用量反応データをグラフパッドプリズム(GraphPad Prism)を有する4係数ロジスティックモデル(four-parameter logistic model)に当てはめることで、ヒト天然TIGITへの用量依存的な結合のEC50値を決定した。図4及び表6に示すように、ヒト化1217抗体であるhu1217−1−1及びhu1217−2−2の両方が、生細胞上の天然TIGITに対する良好な結合親和性を示した。
TIGITは高い親和性(Kd:約1nM)でPVRに結合する。それによって、CD266−PVRの相互作用と競合することができる(Yu et al., 2009)。
ヒトCMV PP65ペプチド(NLVPMVATV,495〜503,HLA−A2.1−restricted)(Boeckh M, Boeckh M and Geballe AP, 2011 J Clin Invest. 121:1673-80)を認識する天然由来のT細胞を用いて、TIGIT抗体の機能的活性を更に評価した。簡単に言うと、10%FBSを有する完全なRPMI中、PP65ペプチド(>98%の純度,GL Biochem,上海が合成)で、1週間、HLA−A2.1+の健康なドナーからのPBMCがシミュレートされた。pp65でプライムされたPBMCを、エフェクター細胞として用いた。アッセイの前に、標的細胞のHCT116細胞(HLA−A2.1+、104)をpp65ペプチド(5μg/mL)で30分間パルスし、抗TIGIT抗体の存在下、若しくは不存在下、又はブランクコントロール(培地のみ)で、96ウェルプレート内で同数のpp65感作PBMCと共に、一晩、共培養した。図6に示すように、hu1217−2−2/IgG1は、両方のドナーで細胞培養上清にIFN−γを用量依存的に分泌するようにpp65特異的T細胞を促進した。
TIGITは比較的高いレベルでナチュラルキラー(NK)細胞上に恒常的に発現することが知られており、TIGITとそのリガンドとの間の相互作用はNK細胞媒介性細胞毒性を阻害する(Wang F, et al. 2015 Eur. J. Immunology 45:2886-97;Stanietsky N et al., 2009 Proc Natl Acad Sci USA 106:17858-63)。
特異的溶解の百分率=[(実験的エフェクター自発的−標的自発的)/(標的最大−標的自発的)]×100
その結果、抗TIGIT抗体hu1217−2−2/IgG1mfがNK細胞の死滅を用量依存的に増加させること(EC50:0.185μg/mL)(図7)が示された。
トロゴサイトーシスは、細胞表面分子がドナー細胞からアクセプター細胞に転移する現象である(Joly E, et al. 2003 Nat. Immunol;Machlenkin A, et al. 2008 Cancer Res.;Beum PV et al. 2008 J. Immunol;Rossi EA, et al. 2013 Blood)。Fcγ受容体(FcγR)を介した抗体誘発性トロゴサイトーシスは、細胞表面上の受容体のダウンモジュレーションを引き起こす(Carlsten M, et al. 2016 Clin Cancer Res;Beum PV, et al. 2011 J. Immunology)。従って、トロゴサイトーシスによる標的受容体のダウンレギュレーションは、シグナル伝達の低下を引き起こすことができる。これらの観察結果を考慮すると、hu1217−2−2/IgG1は、FcγR+細胞の存在下、TIGIT受容体のトロゴサイトーシスを誘導し、それによって、より低い表面発現をもたらすことが可能である。この可能性に対処するために、様々なFcγR(FcγRIIAH131、FcγRIIB、FcγRIIIAV158を含む)発現HEK細胞と、ビオチン標識hu1217−2−2/IgG1wt(hu1217−2−2/IgG1mfと同じVL及びVHと野生型IgG1 Fc領域とを含むヒト化抗体)又はhu1217−2−2/IgG1mfと共に、一晩、Jurkat/TIGIT細胞を培養した。SA−APC(Biolegend)によって、TIGIT受容体の表面発現が決定された。図8に示すように、hu1217−2−2/IgG1mfではなく、hu1217−2−2/IgG1では、陰性コントロールのヒトIgG処理細胞と比較してTIGIT表面発現が大幅に低下する。このことは、Jurkat/TIGIT細胞上の表面TIGITの低下がFcγR結合に依存的であることを示す。加えて、10%のヒト血清(高レベルの内因性IgGを含む)の存在は、TIGIT受容体のFcγRIIAH131媒介性トロゴサイトーシス又はFcγRIIIAV158媒介性トロゴサイトーシスを部分的に低下させることができるが、FcγRIIB媒介性ロゴサイトーシスを低下させることができない。このことは、FcγRIIBが、インビボで抗TIGIT mAb(例えば、hu1217−2−2/IgG1wt)によるTIGIT表面発現を低下させる重要な役割を果たすことができることを示唆する。これらの観察結果はまた、以前の研究結果(Ganesan LP, et al. 2012 J Immunol 189:4981-8; Taylor RP, et al. 2015 Blood 125:762-6)と一致する。
ヒトの主要なPBMC中でADCCとCDCを誘導する抗TIGIT抗体の能力を、以下に記載するインビトロアッセイを用いて決定した。
TIGIT抗体がTIGIT+T細胞のADCCを誘導することができるか否かを決定するために、フローサイトメトリーに基づくADCCアッセイを準備した。CD16V158(V158対立遺伝子)及びFcγRcDNAを含む発現プラスミドを共形質導入することで、NK92MI細胞(ATCC)からアッセイエフェクター細胞株であるNK92MI/CD16V細胞を作製した。健康なドナーからのヒトPBMCをPHA(1μg/ml)で刺激し、TIGIT発現をアップレギュレートさせた。図9に示すように、CD4+エフェクター(CD3+ CD4+ Foxp3−)T細胞、CD8+T細胞、及び制御性T細胞(CD4+ Foxp3+)のすべてを含むT細胞は、多量のTIGITを発現した。これらの活性化PBMC(3つの健康なドナーからのもの)を標的細胞として用いた。TIGIT抗体(hu1217−2−2/IgG1mf又はhu1217−2−2/IgG1wt、30μg/mL)又はコントロール抗体(陽性コントロールの抗CD3抗体OKT3(5μg/ml,Biolegend)又は陰性コントロールのヒトIgG(30μg/mL)の存在下、40時間、蛍光色素CFSE標識NK92MI/CD16V細胞(5×104)を同じ数の標的細胞と共培養した。ヒトIgG及びhu1217−2−2/IgG1mfと比較すると、hu1217−2−2/IgG1wtはADCCを介してTreg細胞の適度な低下を導くことができる。しかし、全T細胞及びCD8+T細胞では、有意なADCC効果は観察されなかった(図9)。
事前に活性化されたヒトPBMC及び健康なドナーからの新鮮な自己血清を用いることで、hu1217−2−2/IgG1mf及びhu1217−2−2/IgG1wtがCDCを誘発するか否かを決定した。CDCによる細胞溶解を、Celltiter gloアッセイキット(Promega,北京,中国)で決定した。簡単に言うと、PBMCをPHA(10μg/mL)で3日間事前活性化し、RPMI1640及び自己血清(15%)及び抗TIGIT抗体又はコントロール抗体(0.01〜100μg/mL)中、37℃で、一晩、インキュベートした。反応終了時の細胞溶解後の生存細胞から放出されるATPの減少によって、CDCによる細胞死を評価した。陽性コントロールとして抗MHC−I A、B、Cを用いた。96ウェルの蛍光光度計(PHERA Star FS,BMG LABTECH)を用いて蛍光読み取りを行い、相対蛍光ユニット(RFU)の読み取り値から下式によってCDC活性を計算した:
%CDC活性=[(RFU試験−RFUバックグラウンド)/(全細胞溶解時のRFU−RFUバックグラウンド)]×100
その実験の結果、hu1217−2−2/IgG1mf及びhu1217−2−2/IgG1wtの両方が、2つの異なるドナーから単離されたPBMCに検知可能なCDCを持たないことが示された。対照的に、陽性コントロール抗体である抗MHC−Iは有意なCDC活性を誘導した(図10)。
pHがhu1217−2−2/IgG1の結合特性に影響するか否かを調査するため、比較のためにpH7.4及びpH6.0の流動する緩衝液中で標的結合SPR試験を行った。抗体hu1217−2−2/IgG1をCM5チップ(GE)に固定化した。TIGIT−hisの連続希釈液を、pH7.4又はpH6.0の流動する緩衝液HBS中、固定化されたhu1217−2−2/IgG1上に流した。
Claims (19)
- (a)配列番号3、4、5及び13から選択される1つ、2つ若しくは3つのCDRアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、及び/又は
(b)配列番号6、7及び8から選択される1つ、2つ又は3つのCDRアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、ヒトTIGITに結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号3のVH−CDR1アミノ酸配列、配列番号4のVH−CDR2アミノ酸配列、及び配列番号5のVH−CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列番号6のVL−CDR1アミノ酸配列、配列番号7のVL−CDR2アミノ酸配列、及び配列番号8のVL−CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、又は
(b)配列番号3のVH−CDR1アミノ酸配列、配列番号13のVH−CDR2アミノ酸配列、及び配列番号5のVH−CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列番号6のVL−CDR1アミノ酸配列、配列番号7のVL−CDR2アミノ酸配列、及び配列番号8のVL−CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 抗体がヒト化抗体分子である、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号9、14又は19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号11、16又は21のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- (a)配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(b)配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(c)配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(d)配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(e)配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(f)配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(g)配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(h)配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、又は
(i)配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(b)配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、又は
(c)配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(b)配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
(c)配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 抗体が(a)〜(c)の1つ以上を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント:
(a)配列番号14の24位にスレオニンからアラニンへの変異を有する重鎖、
(b)配列番号14の37位にイソロイシンからバリンへの変異を有する重鎖、
(c)配列番号16の58位にバリンからイソロイシンへの変異を有する軽鎖。 - 抗原結合フラグメントがFab、F(ab’)2、Fv又は単鎖Fv(ScFv)である、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- IgG1、IgG2、IgG3若しくはIgG4のサブクラスの重鎖定常領域又はその変異体、及びκタイプ若しくはλタイプの軽鎖定常領域又はその変異体を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント、及び薬学上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 更に第2の治療剤を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 免疫応答の刺激に有効な量の請求項1〜11のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメントを、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の免疫応答を刺激する方法。
- 癌又は腫瘍の治療に有効な量の請求項1〜11のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメントを、それを必要とする対象に投与することを含む、癌又は腫瘍を治療する方法。
- 第2の治療剤又は処置との組み合わせて抗体又はその抗原結合フラグメントが投与され、前記第2の治療剤又は処置が化学療法、標的療法、腫瘍溶解薬、細胞傷害剤、免疫療法、サイトカイン、外科的処置、放射線処置、共刺激性分子の活性化剤、阻害性分子の阻害剤、ワクチン、又は細胞性免疫療法から選択される、請求項15に記載の方法。
- 感染症の治療に有効な量の請求項1に記載の抗体を、それを必要とする対象に投与することを含む、感染症を治療する方法。
- 感染症がウイルス性感染症である、請求項17に記載の方法。
- 癌、腫瘍又は感染症を治療のための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれかに記載の抗TIGIT抗体分子の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023086034A JP2023109951A (ja) | 2017-12-30 | 2023-05-25 | 抗tigit抗体並びに治療剤及び診断剤としてのその使用 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2017120392 | 2017-12-30 | ||
CNPCT/CN2017/120392 | 2017-12-30 | ||
PCT/CN2018/125375 WO2019129261A1 (en) | 2017-12-30 | 2018-12-29 | Anti-tigit antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023086034A Division JP2023109951A (ja) | 2017-12-30 | 2023-05-25 | 抗tigit抗体並びに治療剤及び診断剤としてのその使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021508676A true JP2021508676A (ja) | 2021-03-11 |
JP7287963B2 JP7287963B2 (ja) | 2023-06-06 |
Family
ID=67063240
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020531481A Active JP7287963B2 (ja) | 2017-12-30 | 2018-12-29 | 抗tigit抗体並びに治療剤及び診断剤としてのその使用 |
JP2023086034A Pending JP2023109951A (ja) | 2017-12-30 | 2023-05-25 | 抗tigit抗体並びに治療剤及び診断剤としてのその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023086034A Pending JP2023109951A (ja) | 2017-12-30 | 2023-05-25 | 抗tigit抗体並びに治療剤及び診断剤としてのその使用 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11214616B2 (ja) |
EP (1) | EP3731868A4 (ja) |
JP (2) | JP7287963B2 (ja) |
KR (1) | KR20200105849A (ja) |
CN (2) | CN117186225A (ja) |
AU (1) | AU2018393448A1 (ja) |
BR (1) | BR112020012647A8 (ja) |
CA (1) | CA3086935A1 (ja) |
EA (1) | EA202091587A1 (ja) |
IL (1) | IL274934A (ja) |
MX (1) | MX2020006896A (ja) |
SG (1) | SG11202005213WA (ja) |
TW (2) | TWI816729B (ja) |
WO (1) | WO2019129261A1 (ja) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI3618863T3 (fi) | 2017-05-01 | 2023-09-01 | Agenus Inc | Anti-TIGIT-vasta-aineita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi |
TWI816729B (zh) | 2017-12-30 | 2023-10-01 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | 抗tigit抗體及其作為治療和診斷的用途 |
EP3568415A4 (en) | 2018-02-06 | 2021-01-06 | I-Mab Biopharma US Limited | ANTIBODIES AGAINST T-CELL IMMUNE RECEPTOR WITH IG AND ITIM DOMAINS (TIGIT) AND USES |
JP2022514702A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-14 | オーエスイー・イミュノセラピューティクス | 二機能性抗pd-1/il-7分子 |
WO2020165374A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecule comprising il-15ra |
AU2020355614A1 (en) * | 2019-09-27 | 2022-04-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Antigen binding proteins |
WO2021113831A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Compugen Ltd. | Anti-pvrig and anti-tigit antibodies for enhanced nk-cell based tumor killing |
TW202136287A (zh) | 2019-12-17 | 2021-10-01 | 法商Ose免疫治療公司 | 包含il-7變體之雙官能分子 |
WO2021216468A1 (en) * | 2020-04-19 | 2021-10-28 | Askgene Pharma Inc. | Human tigit specific single domain antibodies and methods of use |
CN115943312A (zh) | 2020-05-07 | 2023-04-07 | 法国居里学院 | 免疫抑制性成纤维细胞群体的生物标志物antxr1及其在预测对免疫疗法的反应中的用途 |
CN111995681B (zh) * | 2020-05-09 | 2022-03-08 | 华博生物医药技术(上海)有限公司 | 抗tigit的抗体、其制备方法和应用 |
US11820824B2 (en) | 2020-06-02 | 2023-11-21 | Arcus Biosciences, Inc. | Antibodies to TIGIT |
AU2021293507A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
CN111718415B (zh) * | 2020-07-03 | 2021-02-23 | 上海洛启生物医药技术有限公司 | 一种抗tigit纳米抗体及其应用 |
TWI815220B (zh) * | 2020-11-23 | 2023-09-11 | 大陸商廣東菲鵬制藥股份有限公司 | 抗tigit抗體或其抗原結合片段及其生產方法與應用,以及包含其的核酸、載體、細胞、藥物組合物及試劑盒 |
WO2022112198A1 (en) | 2020-11-24 | 2022-06-02 | Worldwide Innovative Network | Method to select the optimal immune checkpoint therapies |
WO2022148781A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Institut Curie | Combination of mcoln activators and immune checkpoint inhibitors |
WO2022214652A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Ose Immunotherapeutics | Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains |
US20240182571A1 (en) | 2021-04-09 | 2024-06-06 | Ose Immunotherapeutics | New scaffold for bifunctional molecules with improved properties |
AR125753A1 (es) * | 2021-05-04 | 2023-08-09 | Agenus Inc | Anticuerpos anti-tigit, anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos |
EP4339208A4 (en) * | 2021-05-10 | 2024-07-24 | Medimabbio Inc | ANTI-TIGIT ANTIBODIES AND THEIR USE |
WO2023010094A2 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
WO2023215719A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Arcus Biosciences, Inc. | Anti-tigit antibodies and uses of the same |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
TW202408571A (zh) * | 2022-06-16 | 2024-03-01 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | 使用抗tigit抗體治療淋巴瘤之方法 |
WO2024003360A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Institut Curie | Biomarkers and uses thereof for the treatment of neuroblastoma |
WO2024012584A1 (en) * | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Beigene Switzerland Gmbh | Methods of cancer treatment using anti-tigit antibodies |
WO2024028386A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Ose Immunotherapeutics | Multifunctional molecule directed against cd28 |
WO2024041639A1 (en) * | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Antibodies targeting tigit and uses thereof |
WO2024083074A1 (en) * | 2022-10-17 | 2024-04-25 | Beigene, Ltd. | Formulations containing anti-tigit antibody and methods of use thereof |
CN116143923A (zh) * | 2022-12-30 | 2023-05-23 | 合肥天港免疫药物有限公司 | 高亲和力tigit抗体及其应用 |
WO2024184811A1 (en) | 2023-03-06 | 2024-09-12 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-cd3 multispecific antibodies and methods of use |
WO2024184810A1 (en) | 2023-03-06 | 2024-09-12 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-cldn6 and anti-cd3 multispecific antibodies and methods of use |
WO2024184812A1 (en) | 2023-03-06 | 2024-09-12 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-cldn6 antibodies and methods of use |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016500251A (ja) * | 2012-12-03 | 2016-01-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 免疫調節Fc融合タンパク質の抗癌活性の増強 |
WO2017030823A2 (en) * | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-tigit antibodies |
JP2017520512A (ja) * | 2014-12-23 | 2017-07-27 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Tigitに対する抗体 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
EP3021869B1 (en) | 2013-07-16 | 2020-07-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and tigit inhibitors |
SG10201811841UA (en) | 2014-07-16 | 2019-02-27 | Genentech Inc | Methods of treating cancer using tigit inhibitors and anti-cancer agents |
CN107148430B (zh) * | 2014-08-19 | 2021-08-27 | 默沙东公司 | 抗tigit抗体 |
SI3221346T1 (sl) * | 2014-11-21 | 2020-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Protitelesa vsebujoča modificirana težko konstantna območja |
IL298355A (en) * | 2015-09-25 | 2023-01-01 | Genentech Inc | Anti-tigit antibodies and methods of use |
DK3356413T3 (da) | 2015-10-01 | 2022-04-11 | Potenza Therapeutics Inc | Anti-tigit-antigenbindingsproteiner og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
TWI803523B (zh) | 2017-09-29 | 2023-06-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | Tigit抗體、其抗原結合片段及醫藥用途 |
TWI816729B (zh) | 2017-12-30 | 2023-10-01 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | 抗tigit抗體及其作為治療和診斷的用途 |
-
2018
- 2018-12-28 TW TW107147815A patent/TWI816729B/zh active
- 2018-12-28 TW TW112133818A patent/TW202400654A/zh unknown
- 2018-12-29 CN CN202311043527.8A patent/CN117186225A/zh active Pending
- 2018-12-29 EA EA202091587A patent/EA202091587A1/ru unknown
- 2018-12-29 MX MX2020006896A patent/MX2020006896A/es unknown
- 2018-12-29 CN CN201880084470.7A patent/CN111526888B/zh active Active
- 2018-12-29 EP EP18894270.0A patent/EP3731868A4/en active Pending
- 2018-12-29 SG SG11202005213WA patent/SG11202005213WA/en unknown
- 2018-12-29 AU AU2018393448A patent/AU2018393448A1/en active Pending
- 2018-12-29 JP JP2020531481A patent/JP7287963B2/ja active Active
- 2018-12-29 US US16/958,262 patent/US11214616B2/en active Active
- 2018-12-29 BR BR112020012647A patent/BR112020012647A8/pt unknown
- 2018-12-29 WO PCT/CN2018/125375 patent/WO2019129261A1/en unknown
- 2018-12-29 CA CA3086935A patent/CA3086935A1/en active Pending
- 2018-12-29 KR KR1020207020512A patent/KR20200105849A/ko not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-05-26 IL IL274934A patent/IL274934A/en unknown
-
2021
- 2021-11-24 US US17/534,916 patent/US20220153837A1/en active Pending
-
2022
- 2022-02-18 US US17/675,515 patent/US20220251195A1/en active Pending
-
2023
- 2023-05-25 JP JP2023086034A patent/JP2023109951A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016500251A (ja) * | 2012-12-03 | 2016-01-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 免疫調節Fc融合タンパク質の抗癌活性の増強 |
JP2017520512A (ja) * | 2014-12-23 | 2017-07-27 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Tigitに対する抗体 |
WO2017030823A2 (en) * | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-tigit antibodies |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111526888A (zh) | 2020-08-11 |
CN117186225A (zh) | 2023-12-08 |
US20220251195A1 (en) | 2022-08-11 |
EP3731868A4 (en) | 2021-09-01 |
AU2018393448A1 (en) | 2020-07-09 |
BR112020012647A8 (pt) | 2023-01-17 |
EP3731868A1 (en) | 2020-11-04 |
US20200331999A1 (en) | 2020-10-22 |
MX2020006896A (es) | 2020-09-07 |
KR20200105849A (ko) | 2020-09-09 |
TW201930359A (zh) | 2019-08-01 |
US20220153837A1 (en) | 2022-05-19 |
CN111526888B (zh) | 2023-12-19 |
US11214616B2 (en) | 2022-01-04 |
WO2019129261A1 (en) | 2019-07-04 |
TWI816729B (zh) | 2023-10-01 |
SG11202005213WA (en) | 2020-07-29 |
BR112020012647A2 (pt) | 2021-01-12 |
EA202091587A1 (ru) | 2020-09-21 |
CA3086935A1 (en) | 2019-07-04 |
TW202400654A (zh) | 2024-01-01 |
JP2023109951A (ja) | 2023-08-08 |
IL274934A (en) | 2020-07-30 |
JP7287963B2 (ja) | 2023-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7287963B2 (ja) | 抗tigit抗体並びに治療剤及び診断剤としてのその使用 | |
JP6968872B2 (ja) | 抗Tim−3抗体 | |
TWI793129B (zh) | 細胞毒性t淋巴球相關蛋白4 (ctla-4) 之新穎單株抗體 | |
KR20180100238A (ko) | 항-ror1 항체, ror1 × cd3 이중특이성 항체, 및 이를 사용하는 방법 | |
KR20180072820A (ko) | 항-il1rap 항체, il1rap 및 cd3과 결합하는 이중특이성 항원 결합 분자, 및 그의 용도 | |
JP2020504105A (ja) | 新規なtnfrアゴニストおよびその使用 | |
KR20210142638A (ko) | Cd3 항원 결합 단편 및 이의 응용 | |
CN113164777A (zh) | Csf1r/ccr2多特异性抗体 | |
JP2024530451A (ja) | 抗pvrig/抗tigit二重特異性抗体及び応用 | |
WO2023036326A1 (zh) | 抗人cd3抗体及其应用 | |
TWI835166B (zh) | 靶向pd-1和/或ox40的特異性結合蛋白及其應用 | |
KR20240023653A (ko) | 항-cd3 항체 및 그의 용도 | |
KR20230158464A (ko) | 항-pd1 항체와 조합하여 항-tigit 항체를 사용하는암 치료 방법 | |
EA043681B1 (ru) | Анти-tigit антитела и их применение в качестве терапевтических и диагностических средств | |
EA042181B1 (ru) | Анти-tim-3 антитела и их применение |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200629 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211213 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211213 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221122 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230509 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230525 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7287963 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |