TW202408571A - 使用抗tigit抗體治療淋巴瘤之方法 - Google Patents
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Abstract
本揭露提供了用特異性結合TIGIT(具有Ig和ITIM結構域的T細胞免疫受體)的抗體及其抗原結合片段與抗PD1抗體和/或抗CD20抗體的組合治療彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或增加、增強或刺激免疫響應之方法。
Description
本申請關於用於治療淋巴瘤(如彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLCBL))的特異性結合TIGIT(具有Ig和ITIM結構域的T細胞免疫受體)的抗體與抗PD1抗體和/或抗CD20抗體的組合。
TIGIT(T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域)係I型跨膜蛋白,係CD28蛋白家族的成員,其在抗腫瘤免疫中對抑制T細胞和NK細胞介導的功能活性起重要作用(Boles KS等人, 2009 Eur J Immunol [歐洲免疫學雜誌], 39:695-703;Stanietsky N等人, 2009 PNAS [美國國家科學院院刊] 106:17858-63;Yu X等人 2009 Nat. Immunol [自然免疫學], 10:48-57)。
在小鼠和人中選殖並表徵編碼TIGIT的基因和cDNA。全長人TIGIT係長度為244個胺基酸的序列(SEQ ID NO: 1),其中前21個胺基酸組成訊息肽。成熟人TIGIT的胺基酸序列含有223個胺基酸(aa)殘基(NCBI登錄號:NM_173799)。成熟人TIGIT的細胞外結構域(ECD)由具有V型Ig樣結構域(對應於SEQ ID NO: 1的胺基酸39-127)的120個胺基酸殘基(SEQ ID NO: 2,對應於SEQ ID NO: 1的胺基酸22-141)組成,隨後是21個胺基酸的跨膜序列,和具有基於免疫受體酪胺酸的抑制模體(ITIM)的82個胺基酸的細胞質結構域(Yu X等人 2009 Nat. Immunol [自然免疫學], 10:48-57;Stengel KF等人 2012 PNAS [美國國家科學院院刊] 109:5399-04)。在ECD中,人TIGIT與小鼠和石蟹獼猴分別僅具有59%和87%胺基酸序列同一性。
靶向PD1或PD-L1的單株抗體可以阻斷這種相互作用並增強針對癌細胞的免疫響應。該等抗體已顯示出有助於治療幾種類型的癌症,包括皮膚黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎癌、膀胱癌、頭頸癌和何杰金氏淋巴瘤。大多數對單一藥劑檢查點抑制劑無響應的癌細胞會通過先天機制逃避,該機制允許癌細胞得以生長並存活。結果,疾病以與自然病史相一致的速度發展。然而,與固有抗性不同的是,經過較長時間的臨床試驗訪視後,具有先前臨床獲益的患者現已出現晚期復發,這表明出現了獲得性抗性(Jenkins等人, Br. J. Cancer [英國癌症雜誌] 118, 9-16 2018)。
抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)可以負責經由FcγR介導的ADCC或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)(由先天免疫系統的自然殺手細胞和髓系效應細胞(myeloid effector cell)介導的短期過程)快速殺傷腫瘤靶標(Taylor和Lindorfer, Curr Opin Immunol. [免疫學當前觀點] 2008; 20(4):444-449;Minard-Colin等人, Blood [血液]. 2008; 112(4):1205-1213)。研究還揭示抗CD20抗體的治療功能和長期免疫記憶需要與適應性免疫進行活躍的相互作用。淋巴瘤患者的證據表明,利妥昔單抗可以藉由引發抗腫瘤T細胞響應來誘導強烈的抗腫瘤疫苗效應,從而產生持久的響應(Cartron等人, Blood [血液].2004; 104(9):2635-2642)。使用鼠淋巴瘤模型表現人CD20證明,CD4+和CD8+ T細胞係抗CD20 mAb介導的長期記憶免疫響應所必需的(Abes等人, Blood [血液].2010; 116(6):926-934),並且顯示抗CD20抗體的機制係接合巨噬細胞以進行即時ADCC,接合樹突狀細胞以進行長期抗腫瘤細胞免疫響應(DiLillo等人, Cell [細胞]. 2015; 161(5):1035-1045)。
彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)係一種臨床結果各異的侵襲性、異質性疾病(Susanibar-Adaniya等人, Am J Hematol. [美國血液學雜誌] 2021; 96(5):617-629)並且係西方國家最常見的侵襲性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)亞型,約占成人NHL病例的31%。2020年,全球新增NHL病例544,352例,由此疾病造成的死亡病例259,793例(Sung等人, CA Cancer J Clin. [CA:臨床醫師癌症雜誌] 2021; 71(3):209-249)。DLBCL的發病率大約為6.9例/100,000人-年(Teras等人, CA Cancer J Clin. [CA:臨床醫師癌症雜誌] 2016年11月12日; 66(6):443-459)。基於中國國家癌症登記中心的研究報告,2015年中國預計新增淋巴瘤病例88,200例,淋巴瘤死亡病例52,100例,分別位列所有癌症病例中的第12位和第11位(Chen等人, CA Cancer J Clin. [CA:臨床醫師癌症雜誌] 2016; 66(2):115-132)。兩項針對中國NHL分佈的本地回顧性研究顯示出,DLBCL分別約占NHL的29.1%和40.9%(Liu等人, Asian Pac J Cancer Prev. [亞太癌症預防雜誌] 2011; 12(11):3055-3061;Gross等人, China. [中國] Int J Hematol. [國際血液學雜誌] 2008; 88(2):165-173)。根據目前的監測、流行病學和最終結果(SEER)數據,診斷時的中位年齡為66歲(SEER 2020)。因此,抗TIGIT抗體與抗PD1抗體的組合可以避免免疫細胞產生耐受性,在癌症或慢性病毒感染的治療中誘導有效的免疫響應。
本揭露關於治療彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法,該等方法投與抗TIGIT抗體與抗PD1抗體和/或抗CD20抗體的組合。
一種治療彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法,該方法包括向受試者投與有效量的抗TIGIT抗體或其抗原結合片段與有效量的抗PD1抗體或其抗原結合片段的組合。
該方法,其中該方法包括向受試者投與有效量的抗體或其抗原結合片段,該抗體或其抗原結合片段與人TIGIT特異性結合,並且包含:重鏈可變區,該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的HCDR(重鏈互補決定區)1、SEQ ID NO: 2的HCDR2、和SEQ ID NO:3的HCDR3;和輕鏈可變區,該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:4的LCDR(輕鏈互補決定區)1、SEQ ID NO:5的LCDR2、和SEQ ID NO:6的LCDR3。
該方法,其中該抗TIGIT抗體或其抗原結合片段包含:含有SEQ ID NO:7的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區(VL)。
該方法,其中該抗PD1抗體包含抗體或其抗原結合片段,該抗體或其抗原結合片段特異性結合人PD1並且包含:
重鏈可變區,該重鏈可變區包含:SEQ ID NO: 12的HCDR1、SEQ ID NO: 13的HCDR2、和SEQ ID NO: 14的HCDR3;和輕鏈可變區,該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 15的LCDR1、SEQ ID NO: 16的LCDR2、和SEQ ID NO: 17的LCDR3。
該方法,其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段特異性結合人PD1,並且包含含有SEQ ID NO:18的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO: 19的胺基酸序列輕鏈可變區(VL)。
該方法,其中該抗PD1抗體包含含有SEQ ID NO: 20的IgG4恒定結構域。
該方法,其中該抗TIGIT抗體係選自由以下組成之群組的抗體片段:Fab、Fab'-SH、Fv、scFv、和(Fab')2片段。
該方法,其中該抗PD1抗體係選自由以下組成之群組的抗體片段:Fab、Fab'-SH、Fv、scFv、和(Fab')2片段。
一種治療彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法,該方法包括向受試者投與有效量的抗TIGIT抗體或其抗原結合片段與有效量的抗CD20抗體或其抗原結合片段的組合。
該方法,其中該方法包括向受試者投與有效量的抗體或其抗原結合片段,該抗體或其抗原結合片段與人TIGIT特異性結合,並且包含:重鏈可變區,該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的HCDR(重鏈互補決定區)1、SEQ ID NO: 2的HCDR2、和SEQ ID NO:3的HCDR3;和輕鏈可變區,該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:4的LCDR(輕鏈互補決定區)1、SEQ ID NO:5的LCDR2、和SEQ ID NO:6的LCDR3。
該方法,其中該抗TIGIT抗體或其抗原結合片段包含:含有SEQ ID NO:7的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區(VL)。
該方法,其中該抗CD20抗體係利妥昔單抗(Rituxan)、替伊莫單抗(Zevalin)、托西莫單抗(Bexxar)或奧比妥珠單抗(Gazyva)。
該方法,其中該抗CD20抗體係利妥昔單抗(Rituxan)。
該方法,其中該DLBCL係復發性或難治性DLBCL。
該方法進一步包括投與化療。
該方法,其中該化療係環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和強體松。
該方法,其中該抗PD1抗體以每三週200 mg給藥。
該方法,其中該抗TIGIT抗體以50 mg-900 mg的範圍給藥。
該方法,其中該抗TIGIT抗體以每三週50 mg給藥。
該方法,其中該抗TIGIT抗體以每三週150 mg給藥。
該方法,其中該抗TIGIT抗體以每三週450 mg給藥。
該方法,其中該抗TIGIT抗體以每三週900 mg給藥。
該方法,其中利妥昔單抗以375 mg/m
2投與。
一種治療彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法,該方法包括向受試者投與有效量的抗TIGIT抗體或其抗原結合片段與有效量的抗CD20抗體或其抗原結合片段和有效量的抗PD1抗體的組合。
該方法,其中該方法包括向受試者投與有效量的抗體或其抗原結合片段,該抗體或其抗原結合片段與人TIGIT特異性結合,並且包含:重鏈可變區,該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的HCDR(重鏈互補決定區)1、SEQ ID NO: 2的HCDR2、和SEQ ID NO:3的HCDR3;和輕鏈可變區,該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:4的LCDR(輕鏈互補決定區)1、SEQ ID NO:5的LCDR2、和SEQ ID NO:6的LCDR3。
該方法,其中該抗TIGIT抗體或其抗原結合片段包含:含有SEQ ID NO:7的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區(VL)。
該方法,其中該抗PD1抗體包含抗體或其抗原結合片段,該抗體或其抗原結合片段特異性結合人PD1並且包含:重鏈可變區,該重鏈可變區包含:SEQ ID NO: 12的HCDR1、SEQ ID NO: 13的HCDR2、和SEQ ID NO: 14的HCDR3;和輕鏈可變區,該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 15的LCDR1、SEQ ID NO: 16的LCDR2、和SEQ ID NO: 17的LCDR3。
該方法,其中該抗PD1抗體或其抗原結合片段特異性結合人PD1,並且包含含有SEQ ID NO:18的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO: 19的胺基酸序列輕鏈可變區(VL)。
該方法進一步包括投與化療。
該方法,其中該化療係環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和強體松。
定義
胺基酸的保守胺基酸取代係本領域公知的並且示例性地顯示在下表中。通常,保守胺基酸取代意指胺基酸殘基被另一個具有類似側鏈的胺基酸殘基替換。
除非在本文件的其他地方具體定義,否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術者通常理解的含義。
如本文所用,包括所附請求項,除非上下文另外明確說明,否則如「一個」、「一種」和「該」的單數形式包括它們相應的複數指代。
除非上下文另外明確說明,否則術語「或」意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。
貫穿本說明書和以下請求項,除非上下文另有要求,否則詞語「包含(comprise)」以及變化形式如「包含(comprises)」和「包含(comprising)」將理解為隱含包括所陳述的胺基酸序列、DNA序列、其步驟或組,但不排除任何其他胺基酸序列、DNA序列、步驟。當在本文中使用時,術語「包含」可以用術語「含有」或「包括」來取代,或者有時用「具有」取代。
術語「TIGIT」包括各種哺乳動物同種型,例如人TIGIT、人TIGIT的同源物,和包含TIGIT內至少一個表位的類似物。TIGIT(例如人TIGIT)的胺基酸序列和編碼該TIGIT的核苷酸序列係本領域已知的(參見Genbank AAI01289)。
「PD1」或「計畫性細胞死亡蛋白1」係一種在與配體CD274/PD-L1和CD273/PD-L2結合後遞送抑制訊息的受體。人PD1的胺基酸序列係本領域已知的並且可以在登錄號NP_005009(Genbank)中找到。
術語「CD-20」或「B淋巴球表面抗原B1」係一種B淋巴球特異性膜蛋白,其有助於調節細胞鈣內流。CD20的胺基酸示於Genbank登錄號NP_068769中。
如本文所用,術語「投與(administration/administering)」和「治療(treating/treatment)」,當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時,意指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組成物與該動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞的處理涵蓋試劑與細胞的接觸以及試劑與流體的接觸,其中該流體與細胞接觸。術語「投與」或「治療」還包括藉由試劑、診斷劑、結合化合物或另一種細胞進行的例如細胞的體外和離體處理。本文中的術語「受試者」係指任何生物,較佳的是動物,更較佳的是哺乳動物(例如,大鼠、小鼠、狗、貓、兔),並且最較佳的是人。
本文術語「抗體」以最廣義使用並且具體地涵蓋抗體(包括全長單株抗體)和抗體片段只要它們識別抗原,例如TIGIT。抗體通常是單特異性的,但是還可以描述為不同特異性的、異特異性的、或多特異性的。抗體分子藉由特異性結合位點與抗原上的特定性抗原決定簇或表位結合。
本文中的術語「單株抗體」或「mAb」或「Mab」意指基本上同質的抗體的群體,即,除了可能少量存在的可能天然發生的突變外,該群體中包含的抗體分子在胺基酸序列上係相同的。相比之下,常規(多株)抗體製劑典型地包括在其可變結構域中具有不同胺基酸序列的多種不同抗體,特別地其互補決定區(CDR),它們通常對不同的表位具有特異性。修飾語「單株」指示獲得自基本上均質的抗體群體的抗體的特徵並且不應理解為要求藉由任何具體方法產生抗體。可以藉由熟悉該項技術者已知的方法獲得單株抗體(mAb)。參見,例如Kohler G等人, Nature [自然] 1975 256:495-497;美國專利案號4,376,110;Ausubel FM等人, CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY [分子生物學現代方法] 1992;Harlow E等人, ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL [抗體:實驗室手冊], Cold spring Harbor Laboratory [冷泉港實驗室] 1988;以及Colligan JE等人, CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY [免疫學現代方法] 1993。本文揭露的mAb可為任何免疫球蛋白類,包括IgG、IgM、IgD、IgE、IgA及其任何亞類。產生mAb的融合瘤可以在體外或在體內培養。高效價的mAb可以藉由體內產生獲得,其中將來自單個融合瘤的細胞腹膜內注射到小鼠中,例如原始引發的Balb/c小鼠,以產生含有高濃度所需mAb的腹水。可以使用熟悉該項技術者熟知的柱層析方法從這樣的腹水,或從培養上清液中純化同種型IgM或IgG的MAb。
通常,基本抗體結構單元包含四聚體。每個四聚體包括兩對相同的多肽鏈,每對具有一條「輕鏈」(約25 kDa)和一條「重鏈」(約50-70 kDa)。每條鏈的胺基末端部分包括主要負責抗原識別的約100至110或更多胺基酸的可變區。重鏈的羧基末端部分可以定義為主要負責效應子功能的恒定區。典型地,人輕鏈被分類為κ和λ輕鏈。此外,人重鏈典型地分類為α、δ、ε、γ或μ,並且分別將抗體的同種型定義為IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。在輕鏈和重鏈內,可變區和恒定區藉由約12個或更多個胺基酸的「J」區連接,重鏈還包括約10個以上胺基酸的「D」區。
每個輕鏈/重鏈(VL/VH)對的可變區形成抗體結合位點。因此,一般而言,完整抗體具有兩個結合位點。除了雙功能或雙特異性抗體外,一般而言兩個結合位點係相同的。
典型地,重鏈和輕鏈的可變結構域包含三個高變區,也稱為「互補決定區(CDR)」,其位於相對保守的框架區(FR)之間。CDR通常由框架區對齊,使得能夠結合特異性表位。一般而言,從N末端到C末端,輕鏈和重鏈可變結構域兩者按順序都包含FR-1(或FR1)、CDR-1(或CDR1)、FR-2(FR2)、CDR-2(CDR2)、FR-3(或FR3)、CDR-3(CDR3)和FR-4(或FR4)。通常,每個結構域的胺基酸分配符合免疫學上感興趣的蛋白質序列的定義,Kabat等人, National Institutes of Health [美國國立衛生研究院], 貝塞斯達, 馬里蘭州; 第5版; NIH公開號91-3242 (1991);Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. [蛋白質化學進展] 32: 1-75;Kabat等人, (1977) J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] 252:6609-6616;Chothia等人, (1987) J Mol. Biol. [分子生物學雜誌] 196:901-917或Chothia等人, (1989) Nature [自然] 342:878-883。
術語「高變區」意指抗體中負責抗原結合的胺基酸殘基。高變區包含來自「CDR」(即,輕鏈可變結構域中的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3以及重鏈可變結構域中的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3)的胺基酸殘基。參見,Kabat等人 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest [免疫學上感興趣的蛋白質序列], 第5版 Public Health Service [公共衛生署], National Institutes of Health [美國國立衛生研究院], 貝塞斯達, 馬里蘭州(藉由序列定義抗體的CDR區);還參見Chothia和Lesk (1987) J. Mol. Biol. [分子生物學雜誌] 196: 901-917(藉由結構定義抗體的CDR區)。術語「框架」或「FR」殘基意指除了本文定義為CDR殘基的高變區殘基之外的那些可變結構域殘基。
除非另外說明,「抗體片段」或「抗原結合片段」意指抗體的抗原結合片段,即保留與全長抗體結合的抗原特異性結合的能力的抗體片段,例如保留一或多個CDR區的片段。抗原結合片段之實例包括但不限於Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段;雙抗體;線性抗體;單鏈抗體分子,例如,單鏈Fv(ScFv);奈米抗體以及從抗體片段形成的多特異性抗體。
與特定靶蛋白特異性結合的抗體也被描述為與特定靶蛋白特異性結合。這意指與其他蛋白相比,抗體表現出優先結合靶蛋白,但這種特異性不需要絕對的結合特異性。如果抗體的結合決定了樣本中靶蛋白的存在,例如,沒有產生不希望的結果,如假陽性,則抗體被認為是對其預期靶標為「特異性的」。可用於本發明的抗體或其結合片段將以比非靶蛋白的親和力高至少兩倍,較佳的是高至少10倍,更較佳的是高至少20倍,和最較佳的是高至少100倍的親和力結合至靶蛋白。將本文的抗體稱作與包含給定胺基酸序列(例如成熟人TIGIT分子的胺基酸序列)的多肽特異性結合,如果其與包含該序列的多肽結合但不與缺乏該序列的蛋白質結合。
表達「pH依賴性結合」、「pH依賴性靶結合」和「pH依賴性抗原結合」在本揭露中可以互換,表明本申請之抗體以pH依賴性方式與其靶標/抗原,即人TIGIT結合。特定地,與生理pH(例如pH 7.4)下的結合親和力和/或結合訊息相比,本申請之抗體在弱酸性pH值(例如pH 6.0,通常存在於腫瘤微環境中)下對其抗原顯示出更高的結合親和力和/或結合信號。用於確定本申請之抗體的結合親和力和/或結合訊息強度的方法係本領域公知的,包括但不限於表面電漿共振(Biacore)或類似技術。更特定地,如藉由表面電漿共振(Biacore)或類似技術測量,本申請之抗體在pH 7.4/pH 6.0下具有大於2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100或更大的K
D比率。可替代地或另外地,本申請之抗體在pH 6.0下的Rmax(RU)值至少比藉由表面電漿共振(Biacore)或類似技術測量的在pH 7.4下的Rmax高2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍。抗體的結合親和力可在25°C或37°C下測量。已發現腫瘤微環境顯示出比生理病症或正常組織相對更酸性的pH。因此,具有上述pH依賴性結合的本申請之抗體作為抗TIGIT治療劑對於選擇性地靶向腫瘤微環境中的TIGIT陽性淋巴球係有利的,並且具有與淋巴球周圍活化相關的較低毒性。
本文中的術語「人抗體」意指僅包含人免疫球蛋白蛋白質序列的抗體。如果在小鼠、小鼠細胞或源自小鼠細胞的融合瘤中產生,人抗體可以含有鼠碳水化合物鏈。類似地,「小鼠抗體」或「大鼠抗體」意指分別僅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白蛋白質序列的抗體。
術語「人源化抗體」意指含有來自非人(例如鼠)抗體以及人抗體的序列的抗體形式。此類抗體含有源自非人免疫球蛋白的最小序列。通常,人源化抗體將包含基本上至少一個、並且典型地兩個可變結構域的全部,其高變環的全部或基本上全部對應於非人類免疫球蛋白的那些,並且FR的全部或基本上全部係人類免疫球蛋白序列的那些。人源化抗體還將視需要包含免疫球蛋白恒定區(Fc)的至少一部分,典型地是人免疫球蛋白的至少一部分。當有必要區分人源化抗體與親本齧齒動物抗體時,將前綴「hum」、「hu」、「Hu」或「h」添加到抗體殖株名稱中。人源化形式的齧齒動物抗體會通常包含親本齧齒動物抗體的相同CDR序列,但是可包括某些胺基酸取代以增加親和力,增加人源化抗體的穩定性,或出於其他原因。
本申請之抗體在治療癌症中具有潛在治療用途。本文的術語「癌症」或「腫瘤」意指或描述哺乳動物的特徵典型地為細胞生長失調的生理病症。癌症之實例包括但不限於白血病、淋巴瘤、彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和復發性或難治性DLBCL。
此外,本申請之抗體在控制病毒感染和其他人類疾病中具有潛在的治療用途,該等疾病在機理上涉及免疫耐受或「耗盡」。在本申請之上下文中,術語「耗盡」係指導致免疫細胞在癌症或慢性病毒感染期間響應能力耗竭的過程。
如本文所用,術語「治療有效量」係指當投與於受試者以治療疾病或障礙、或疾病或障礙的至少一種臨床症狀時,足以影響該疾病、障礙或症狀的治療的抗體量。「治療有效量」可以隨抗體、疾病、障礙、和/或疾病或障礙的症狀、疾病、障礙、和/或疾病或障礙的症狀的嚴重程度、待治療的受試者的年齡、和/或待治療的受試者的體重而變化。在任何給定情況下的合適量對於熟悉該項技術者而言係顯而易見的,或者可以藉由常規實驗確定。在組合療法的情況下,「治療有效量」係指用於有效治療疾病、障礙或病症的組合中所包含的活性劑的總量。
如本文所用,「受試者」係哺乳動物,例如,齧齒動物或靈長類動物,較佳的是高等靈長類動物,例如人(例如患有本文所述之障礙或處於患有本文所述之障礙的風險的患者)。
抗TIGIT抗體
本揭露提供了特異性結合人TIGIT的抗體、抗原結合片段。此外,本揭露提供了具有期望的藥物動力學特徵和其他期望的屬性,並因此可用於治療淋巴瘤(例如DLBCL)的抗體。本揭露進一步提供了包含抗體的藥物組成物以及製備和使用此類藥物組成物來預防和治療DLBCL和相關障礙之方法。
本揭露提供了與TIGIT特異性結合的抗體或其抗原結合片段。抗TIGIT抗體也在本文中提供並且包含,例如,重鏈可變區(VH),該重鏈可變區包含互補決定區(CDR):如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:2所示的HCDR2、以及如SEQ ID NO:3所示的HCDR3;和輕鏈可變區(VL),該輕鏈可變區包含:如SEQ ID NO:4所示的LCDR1、如SEQ ID NO:5所示的LCDR2、以及如SEQ ID NO:6所示的LCDR3。本揭露之抗體或抗原結合片段包括但不限於如下表1中所述之抗體或其抗原結合片段,其指定為「BGB-A1217」或「歐司珀利單抗(Ociperlimab)」。
[表1]
抗PD1抗體
SEQ ID NO | 胺基酸序列 | |
SEQ ID NO:1 | HCDR1 | DYYMY |
SEQ ID NO:2 | HCDR2 | YITKGGGSTYYPDSVKG |
SEQ ID NO:3 | HCDR3 | QTNYDFTMDY |
SEQ ID NO:4 | LCDR1 | KASQDVGTSVA |
SEQ ID NO:5 | LCDR2 | WASARHT |
SEQ ID NO:6 | LCDR3 | QQYSSYPLT |
SEQ ID NO:7 | VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKGLEWVAYITKGGGSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQTNYDFTMDYWGQGTLVTVSS |
SEQ ID NO:8 | VL | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCKASQDVGTSVAWYQQKPGQAPRLLIYWASARHTGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYSSYPLTFGGGTKVEIK |
SEQ ID NO:9 | IgG1恒定結構域 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:10 | 重鏈 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKGLEWVAYITKGGGSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQTNYDFTMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQ ID NO:11 | 輕鏈 | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCKASQDVGTSVAWYQQKPGQAPRLLIYWASARHTGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYSSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
PD1抗體也在本文中提供並且包含,例如,重鏈可變區(VH),該重鏈可變區包含互補決定區(CDR):如SEQ ID NO:12所示的HCDR1、如SEQ ID NO:13所示的HCDR2、以及如SEQ ID NO:14所示的HCDR3;和輕鏈可變區(VL),該輕鏈可變區包含:如SEQ ID NO:15所示的LCDR1、如SEQ ID NO:16所示的LCDR2、以及如SEQ ID NO:17所示的LCDR3。此抗體在本文中指定為「BGB-A317」或「替雷利珠單抗」並且此抗體的序列示於表2中。
[表2]
對Fc區框架的進一步改變
SEQ ID NO: | 胺基酸序列 | |
SEQ ID NO:12 | HCDR1 | GFSLTSYGVH |
SEQ ID NO:13 | HCDR2 | VIYADGSTNYNPSLKS |
SEQ ID NO:14 | HCDR3 | ARAYGNYWYIDV |
SEQ ID NO:15 | LCDR1 | KSSESVSNDVA |
SEQ ID NO:16 | LCDR2 | YAFHRFT |
SEQ ID NO:17 | LCDR3 | HQAYSSPYT |
SEQ ID NO:18 | VH | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVHWIRQPPGKGLEWIGVI YADGSTNYNPSLKSRVTISKDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARAYG NYWYIDVWGQGTTVTVSS |
SEQ ID NO:19 | VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSESVSNDVAWYQQKPGQPPKLLINY AFHRFTGVPDRFSGSGYGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQAYSSPYTFGQ GTKLEIK |
SEQ ID NO:20 | IgG4恒定結構域 | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVES KYGPPCPPCPAPPVAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSQEDP EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVVHQDWLNGKE YKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
SEQ ID NO:21 | 重鏈 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVHWIRQPPGKGLEWIGVI YADGSTNYNPSLKSRVTISKDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARAYG NYWYIDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKD YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYT CNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVAVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR VVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYT LPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDS DGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
SEQ ID NO:22 | 輕鏈 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSESVSNDVAWYQQKPGQPPKLLINY AFHRFTGVPDRFSGSGYGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQAYSSPYTFGQ GTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQ GLSSPVTKSFNRGEC |
在其他方面,藉由用不同的胺基酸殘基替換至少一個胺基酸殘基來改變Fc區,以改變抗體的效應子功能。例如,可以用不同的胺基酸殘基替換一或多個胺基酸,使得抗體對效應子配體具有改變的親和力,但保留親本抗體的抗原結合能力。親和力改變的效應子配體可為例如Fc受體或補體的C1組分。這種方法描述於例如Winter等人的美國專利案號5,624,821和5,648,260中。
在另一方面,可以用一或多個不同的胺基酸殘基替換一或多個胺基酸殘基,使得抗體具有改變的C1q結合和/或降低的或消除的補體依賴性細胞毒性(CDC)。該方法描述於例如Idusogie等人的美國專利案號6,194,551中。
在另一方面,改變一或多個胺基酸殘基從而改變抗體固定補體的能力。此方法描述於例如Bodmer等人的PCT公開WO 94/29351中。在特定的方面,本揭露之抗體或其抗原結合片段的一或多個胺基酸被IgG1亞類和κ同種型的一或多個同種異型胺基酸殘基替代。同種異型胺基酸殘基還包括但不限於IgG1、IgG2和IgG3亞類的重鏈恒定區以及κ同種型的輕鏈恒定區,如Jefferis等人, MAbs [單株抗體] 1:332-338 (2009) 所述。
在另一方面,藉由修飾一或多個胺基酸來修飾Fc區以增加抗體介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)的能力和/或增加抗體對Fcγ受體的親和力。該方法描述於例如Presta的PCT公開WO 00/42072中。此外,已經繪製了人IgG1上針對FcγRI、FcγRII、FcγRIII和FcRn的結合位點,並且已經描述了具有改善的結合的變體(參見Shields等人, J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] 276:6591-6604, 2001)。
在又另一個方面,修飾抗體的糖基化。例如,可以製備無糖基化抗體(即,抗體缺乏或具有降低的糖基化)。可以改變糖基化以例如增加抗體對「抗原」的親和力。這種碳水化合物修飾可以藉由例如改變抗體序列內的一或多個糖基化位點來實現。例如,可以進行一或多個胺基酸取代,其導致消除一或多個可變區框架糖基化位點,從而消除該位點的糖基化。這種無糖基化可以增加抗體對抗原的親和力。這種方法描述於例如Co等人的美國專利案號5,714,350和6,350,861中。
另外或可替代地,可以製備具有改變的糖基化類型的抗體,如具有減少量的岩藻糖基殘基的低岩藻糖基化抗體或具有增加的二等分GlcNac結構的抗體。已經證明這種改變的糖基化模式增加抗體的ADCC能力。這種碳水化合物修飾可以藉由例如在具有改變的糖基化機制的宿主細胞中表現抗體來實現。具有改變的糖基化機制的細胞已經在本領域中描述並且可以用作宿主細胞,在其中表現重組抗體從而產生具有改變的糖基化的抗體。例如,Hang等人的EP 1,176,195描述了具有功能破壞的FUT8基因的細胞系,該基因編碼岩藻糖基轉移酶,使得在這種細胞系中表現的抗體顯示出低岩藻糖基化。Presta的PCT公開WO 03/035835描述了變體CHO細胞系Lecl3細胞,其具有降低的將岩藻糖連接至Asn(297)-連接的碳水化合物的能力,也導致在該宿主細胞中表現的抗體的低岩藻糖基化(也參見Shields等人, (2002) J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] 277:26733-26740)。Umana等人的PCT公開WO 99/54342描述了細胞系,該等細胞系被工程化以表現糖蛋白修飾性糖基轉移酶(例如,β(1,4)-N 乙醯基葡糖胺基轉移酶III(GnTIII)),使得在經工程化的細胞系中表現的抗體表現出增加的二等分GlcNac結構,這導致抗體的ADCC活性增加(還參見Umana等人, Nat. Biotech.[自然生物技術] 17:176-180, 1999)。
在另一方面,如果期望ADCC的降低,許多先前的報導顯示人抗體亞類IgG4僅具有適度的ADCC並且幾乎沒有CDC效應子功能(Moore G L等人 2010 MAbs [單株抗體], 2:181-189)。另一方面,發現天然IgG4在應激條件下(如在酸性緩衝劑中或在升高的溫度下)較不穩定(Angal, S. 1993 Mol Immunol [分子免疫學], 30:105-108;Dall'Acqua, W.等人, 1998 Biochemistry [生物化學], 37:9266-9273;Aalberse等人, 2002 Immunol [免疫學], 105:9-19)。降低的ADCC可以藉由將抗體可操作地連接至用具有降低或無效的FcγR結合或C1q結合活性的改變的組合工程化的IgG4,從而降低或消除ADCC和CDC效應子功能來實現。考慮到抗體作為生物藥物的物理化學性質,IgG4的較不期望的固有特性之一係其兩條重鏈在溶液中動態分離以形成半抗體,這導致通過稱為「Fab臂交換」的過程在體內產生雙特異性抗體(Van der Neut Kolfschoten M等人 2007 Science [科學], 317:1554-157)。228位(EU編號系統)絲胺酸突變為脯胺酸表現出對IgG4重鏈分離的抑制作用(Angal, S. 1993 Mol Immunol [分子免疫學], 30:105-108;Aalberse等人, 2002 Immunol [免疫學], 105:9-19)。據報導,鉸鏈區和γFc區中的一些胺基酸殘基對抗體與Fcγ受體的相互作用具有影響(Chappel S M等人, 1991 Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院學報], 88:9036-9040;Mukherjee, J.等人, 1995 FASEB J [美國實驗生物學學會聯合會雜誌], 9:115-119;Armour, K. L.等人, 1999 Eur J Immunol [歐洲免疫學雜誌], 29:2613-2624;Clynes, R. A.等人, 2000 Nature Medicine [自然醫學], 6:443-446;Arnold J. N., 2007 Annu Rev immunol [免疫學年鑒], 25:21-50)。此外,在人群中一些罕見的IgG4同種型也可引起不同的物理化學特性(Brusco, A.等人, 1998 Eur J Immunogenet [歐洲免疫遺傳學雜誌], 25:349-55;Aalberse等人, 2002 Immunol [免疫學], 105:9-19)。
抗體產生
歐司珀利單抗和替雷利珠單抗抗體及其抗原結合片段可藉由本領域已知的任何方法產生,包括但不限於抗體四聚體的重組表現、化學合成和酶消化,而全長單株抗體可藉由例如融合瘤或重組產生獲得。重組表現可以來自本領域已知的任何合適的宿主細胞,例如哺乳動物宿主細胞、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆蟲宿主細胞等。
本揭露還提供了編碼本文所述抗體的多核苷酸,例如編碼包含本文所述之互補決定區的重鏈或輕鏈可變區或區段的多核苷酸。在一些方面,編碼重鏈可變區的多核苷酸與編碼表1或表2的多肽的多核苷酸具有至少85%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%核酸序列同一性。在一些方面,編碼輕鏈可變區的多核苷酸與編碼表1或表2的多肽的多核苷酸具有至少85%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%核酸序列同一性。
本揭露還提供了用於產生歐司珀利單抗和/或替雷利珠單抗抗體的表現載體和宿主細胞。表現載體的選擇取決於表現載體的預期宿主細胞。典型地,表現載體含有可操作地連接至編碼歐司珀利單抗和/或替雷利珠單抗抗體鏈或抗原結合片段的多核苷酸的啟動子和其他調節序列(例如強化子)。在一些方面,除了在誘導條件的控制下,使用誘導型啟動子來防止插入序列的表現。誘導型啟動子包括例如阿拉伯糖、lacZ、金屬硫蛋白啟動子或熱激啟動子。可以在非誘導條件下、而不在偏向宿主細胞更好耐受其表現產物的編碼序列的群體的情況下擴大經轉化的生物體的培養。除啟動子外,其他調節元件也可為有效表現歐司珀利單抗和/或替雷利珠單抗抗體或抗原結合片段所需要或期望的。該等元件典型地包括ATG起始密碼子和相鄰的核糖體結合位點或其他序列。此外,藉由包含適合於使用中的細胞系統的強化子,可以提高表現效率(參見,例如,Scharf等人, Results Probl. Cell Differ. [細胞分化中的結果和問題] 20:125, 1994;以及Bittner等人, Meth. Enzymol. [酶學方法], 153:516, 1987)。例如,SV40強化子或CMV強化子可以用來增加哺乳動物宿主細胞中的表現。
用於攜帶並表現歐司珀利單抗和/或替雷利珠單抗抗體鏈的宿主細胞可為原核或真核的。大腸桿菌係一種可用於選殖並表現本揭露多核苷酸的原核宿主。其他適用的微生物宿主包括桿菌,如枯草芽孢桿菌,和其他腸桿菌科,如沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬和各種假單胞菌屬。在該等原核宿主中,還可以製備表現載體,其典型地含有與宿主細胞相容的表現控制序列(例如複製起點)。此外,將存在任何數量的多種熟知的啟動子,如乳糖啟動子系統、色胺酸(trp)啟動子系統、β-內醯胺酶啟動子系統或來自噬菌體λ的啟動子系統。啟動子典型地視需要用操縱子序列控制表現,並具有核糖體結合位點序列等,用於啟動和完成轉錄和翻譯。其他微生物如酵母也可用於表現歐司珀利單抗和/或替雷利珠單抗多肽。也可以使用昆蟲細胞與桿狀病毒載體的組合。
在其他方面,哺乳動物宿主細胞用於表現和產生本揭露之歐司珀利單抗和/或替雷利珠單抗多肽。例如,它們可為表現內源性免疫球蛋白基因的融合瘤細胞系或攜帶外源性表現載體的哺乳動物細胞系。該等包括任何正常的必死或正常或異常的永生的動物或人細胞。例如,已經開發了許多能夠分泌完整免疫球蛋白的合適宿主細胞系,包括CHO細胞系、各種COS細胞系、HEK 293細胞、骨髓瘤細胞系、轉化的B細胞和融合瘤。使用哺乳動物組織細胞培養物來表現多肽一般在例如Winnacker, From Genes to Clones [從基因到選殖], VCH出版社, NY, N.Y., 1987中討論。用於哺乳動物宿主細胞的表現載體可以包括表現控制序列,例如複製起點、啟動子和強化子(參見例如Queen等人, Immunol. Rev. [免疫學綜述] 89:49-68, 1986)和必要的加工資訊位點,例如核糖體結合位點、RNA剪接位點、聚腺苷酸化位點和轉錄終止子序列。該等表現載體通常含有衍生自哺乳動物基因或哺乳動物病毒的啟動子。合適的啟動子可為組成型的、細胞類型特異性的、階段特異性的、和/或可調控的或可調節的。有用的啟動子包括但不限於金屬硫蛋白啟動子、組成型腺病毒主要晚期啟動子、地塞米松誘導型MMTV啟動子、SV40啟動子、MRP polIII啟動子、組成型MPSV啟動子、四環素誘導型CMV啟動子(例如人立即早期CMV啟動子)、組成型CMV啟動子和本領域已知的啟動子-強化子組合。
檢測和診斷方法
本揭露之抗體或抗原結合片段可用於多種應用,包括但不限於檢測TIGIT的方法。在一方面,抗體或抗原結合片段可用於檢測生物樣本中TIGIT的存在。本文所用的,術語「檢測」包括定量或定性檢測。在某些方面,生物樣本包括細胞或組織。在其他方面,該等組織包括相對於其他組織以更高水平表現TIGIT的正常和/或癌性組織。
在一方面,本揭露提供了檢測生物樣本中TIGIT的存在至方法。在某些方面,該方法包括在允許抗體與抗原結合的條件下,將生物樣本與抗TIGIT抗體接觸,並檢測抗體和抗原之間是否形成複合物。生物樣本可以包括但不限於尿液或血液樣本。
還包括診斷與TIGIT表現相關的障礙至方法。在某些方面,該方法包括使測試細胞與抗TIGIT抗體接觸;藉由檢測抗TIGIT抗體與TIGIT多肽的結合,測定測試細胞中TIGIT的表現水平(定量或定性);以及將測試細胞的表現水平與對照細胞(例如,與測試細胞相同組織來源的正常細胞或非TIGIT表現細胞)中的TIGIT表現水平進行比較,其中與對照細胞相比,測試細胞中較高水平的TIGIT表現表明存在與TIGIT表現相關的障礙。
治療方法
本揭露之抗體或抗原結合片段可用於多種應用,包括但不限於治療TIGIT相關障礙或疾病至方法。在一方面,TIGIT相關障礙或疾病係淋巴瘤並且在某些方面,係DLBCL或難治性或復發性DLBCL。
在一方面,本揭露提供了治療癌症之方法。在某些方面,該方法包括向有需要的患者投與有效量的抗TIGIT抗體或抗原結合片段。該癌症可以包括但不限於淋巴瘤、白血病、DLBCL和難治性或復發性DLBCL。
本發明之抗體或抗原結合片段可以藉由任何合適的方式投與,包括腸胃外、肺內和鼻內,並且如果需要用於局部治療、病灶內投與。腸胃外輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。給藥可以藉由任何合適的途徑,例如藉由注射,如靜脈內或皮下注射,這部分取決於投與是短暫的還是長期的。本文考慮了多種給藥方案,包括但不限於單次投與或在不同時間點的多次投與、推注投與、和脈衝輸注。
本發明之抗體或抗原結合片段可以以符合良好醫學實踐的方式配製、給藥和投與。關於這點要考慮的因素包括治療的特定障礙、治療的特定哺乳動物、個體患者的臨床病症、障礙的起因、藥劑的遞送位點、投與方法、投與方案、和醫療從業者已知的其他因素。抗體不需要但視需要與目前用於預防或治療所研究的障礙的一或多種藥劑一起配製。此類其他藥劑的有效量取決於配製物中存在的抗體的量、障礙或治療的類型、以及上文討論的其他因素。該等通常以與如本文所述相同的劑量和投與途徑使用,或以本文所述劑量的約1%-99%使用,或以經驗/臨床確定為合適的任何劑量和任何途徑使用。
為預防或治療疾病,本發明之抗體或抗原結合片段的合適的劑量將取決於待治療的疾病的類型、抗體的類型、疾病的嚴重程度和病程、投與抗體是用於預防還是治療目的、先前療法、患者的臨床病史和對抗體的響應、以及主治醫生的判斷。抗體適當地以一次或經一系列治療投與於患者。取決於疾病的類型和嚴重性,約1 μg/kg至100 mg/kg的抗體可為用於向患者投與的初始候選劑量,無論是例如藉由一次或多次分開投與,還是藉由連續輸注。取決於上述因素,一個典型的日劑量可以為約1 μg/kg至100 mg/kg或更多。對於幾天或更長時間內的重複投與,取決於病症,治療通常會持續直到出現疾病症狀的期望抑制。此類劑量可以間歇地投與,例如每週或每三週(例如使得患者接受約兩個至約二十個,或例如約六個劑量的抗體)。投與初始較高負載劑量,隨後投與一或多個較低劑量。但是,其他給藥方案可為有用的。藉由常規技術和測定可以容易地監測該療法的進展。
組合療法
在一方面,歐司珀利單抗抗體可與其他治療劑(例如抗PD1抗體)組合使用。抗PD1抗體可包括但不限於如上所述之替雷利珠單抗。由默克公司(Merck)揭露的派姆單抗(以前稱為MK-3475)係人源化lgG4-K免疫球蛋白,分子量約為149 kDa,其靶向PD1受體,並且抑制PD1受體配體PD-L1與PD-L2的結合。派姆單抗已被批准用於轉移性黑色素瘤和轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的適應症,並且正在進行用於治療頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)和難治性何杰金氏淋巴瘤(cHL)的臨床研究。納武單抗(如由百時美施貴寶公司(Bristol-Meyers Squibb)揭露)係全人lgG4-K單株抗體。納武單抗(殖株5C4)揭露於美國專利案號US 8,008,449和WO 2006/121 168中。納武單抗被批准用於治療黑色素瘤、肺癌、腎癌、和何杰金氏淋巴瘤。
在另一方面,歐司珀利單抗抗體可以與抗CD20抗體一起使用,該等抗CD20抗體可以包括但不限於利妥昔單抗(Rituxan)、替伊莫單抗(Zevalin)、托西莫單抗(Bexxar)和奧比妥珠單抗(Gazyva)。抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)針對在前B和成熟B淋巴球表面上表現的CD20抗原。與CD20結合後,該等抗體介導B細胞裂解,可能的裂解機制包括補體依賴性細胞毒性(CDC)和ADCC。在NHL臨床試驗中,與利妥昔單抗相關的最常見不良事件(≥ 25%)係輸液反應、發熱、淋巴球減少、寒戰、感染和乏力。腫瘤溶解綜合症(TLS)可能與NHL患者的利妥昔單抗治療相關,循環惡性細胞數量較多(≥ 25,000/mm
3)或腫瘤負荷較高,導致TLS風險較高。利妥昔單抗目前被批准用於治療CD20
+NHL,包括CD20
+DLBCL。
用於治療DLBCL的另一種組合包括將歐司珀利單抗、替雷利珠單抗和/或利妥昔單抗與目前的DLBCL治療一起投與。在環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和強體松化療方案中添加利妥昔單抗(R-CHOP)顯著改善了臨床結果(Coiffier等人, N Engl J Med. [新英格蘭醫學雜誌] 2002; 346(4):235-242)。最近,III期POLARIX研究對維泊妥珠單抗(polatuzumab vedotin)與化療方案R-CHP的組合和與標準護理R-CHOP的組合治療一線DLBCL進行了比較,這項研究達到了主要終點,證明了顯著改善且具有臨床意義的無進展生存期。然而,30%至40%的DLBCL患者最終會復發,其中10%係原發性難治性的,這仍然是一個持續的臨床問題(Flowers等人, CA Cancer J Clin. [CA:臨床醫師癌症雜誌] 2010; 60(6):393-408)。因此,歐司珀利單抗、替雷利珠單抗和/或利妥昔單抗與投與化療的組合可證明可用於治療DLBCL和難治性或復發性DLBCL。
藥物組成物和配製物
還提供了包含抗TIGIT抗體或抗原結合片段、或包含編碼抗TIGIT抗體或抗原結合片段的序列的多核苷酸之組成物,包括藥物配製物。在某些實施方式中,組成物包含與TIGIT結合的一或多種抗體或抗原結合片段,或包含編碼與TIGIT結合的一或多種抗體或抗原結合片段的序列的一或多種多核苷酸。該等組成物還可包含合適的載劑,例如本領域熟知的藥學上可接受的賦形劑,包括緩衝劑。
藉由將具有所需純度的這種抗體或抗原結合片段與一或多種視需要的藥學上可接受的載劑混合來製備本文所述之TIGIT抗體或抗原結合片段的藥物配製物(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition [雷明頓藥物科學第16版], Osol, A.編 (1980)),呈凍乾配製物或水溶液的形式。藥學上可接受的載劑在所採用的劑量和濃度下對於接受者通常是無毒性的,並且包括但不限於:緩衝劑,如磷酸鹽、檸檬酸鹽、和其他有機酸;抗氧化劑,包括抗壞血酸和甲硫胺酸;防腐劑(如十八烷基二甲基苄基氯化銨;氯化六甲季銨;殺藻胺;氯化苯索寧;苯酚、丁醇或苯甲醇;對羥基苯甲酸烷基酯,如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯;兒茶酚;間苯二酚;環己醇;3-戊醇;和間甲酚);低分子量(少於約10個殘基)的多肽;蛋白質,如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白;親水性聚合物,如聚乙烯吡咯啶酮;胺基酸,如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸;單糖、二糖和其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合劑,如EDTA;糖,如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇;成鹽反離子,如鈉;金屬絡合物(例如Zn-蛋白絡合物);和/或非離子型界面活性劑,如聚乙二醇(PEG)。本文的示例性藥學上可接受的載劑還包括間質藥物分散劑,例如可溶性中性活性玻尿酸酶糖蛋白(sHASEGP),例如人可溶性PH-20玻尿酸酶糖蛋白,例如rHuPH20(HYLENEX
®,百特國際有限公司(Baxter International, Inc.))。在美國專利案號US 7,871,607和2006/0104968中描述了某些示例性sHASEGP和使用方法,包括rHuPH20。在一方面,將sHASEGP與一或多種另外的糖胺聚糖酶如軟骨素酶組合。
示例性凍乾抗體配製物描述於美國專利案號6,267,958中。水性抗體配製物包括美國專利案號6,171,586和WO 2006/044908中描述的那些,後者包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。
可以製備緩釋製劑。緩釋製劑之合適實例包括含有該抗體的固體疏水性聚合物的半透性基質,該基質為成形製品的形式,例如膜或微膠囊。
用於體內投與的配製物通常是無菌的。無菌可以例如通過無菌過濾膜過濾而容易地實現。
藥物組成物和套組(Kit)
在一些方面,本揭露提供了組成物,例如藥學上可接受的組成物,其包括與至少一種藥學上可接受的賦形劑一起配製的如本文所述之抗TIGIT抗體。如本文所用,術語「藥學上可接受的賦形劑」包括生理學上相容的任何和所有溶劑、分散介質、等滲劑和吸收延遲劑等。賦形劑可適於靜脈內、肌內、皮下、腸胃外、直腸、脊柱或表皮投與(例如藉由注射或輸注)。
本文的組成物可為多種形式。該等包括例如液體、半固體和固體劑型,如液體溶液(例如可注射和輸注溶液)、分散液或懸浮液、脂質體和栓劑。合適的形式取決於預期的投與方式和治療應用。典型的合適組成物係可注射或輸注溶液的形式。一種合適的投與方式係腸胃外(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌內)。在一些實施方式中,抗體藉由靜脈內輸注或注射來投與。在某些實施方式中,抗體藉由肌內或皮下注射來投與。
實例
實例1:歐司珀利單抗和替雷利珠單抗治療DLBCL
TIGIT和PD1在免疫耐受的重疊調節中充當免疫檢查點受體。已經顯示單獨阻斷TIGIT受體或與PD1/PD-L1阻斷組合可在體外和體內拯救功能「耗盡」的T細胞(Chauvin等人, J Clin Invest. [臨床研究雜誌] 2015; 125:2046-58)。在小鼠模型中,TIGIT阻斷與抗PD1/PD-L1抗體的組合顯示出顯著優於任一單一療法的抗腫瘤功效(Dixon等人, J Immunol. [免疫學雜誌] 2018;200:3000-7)。臨床上,在先前未進行檢查點抑制劑療法的DLBCL中用歐司珀利單抗與替雷利珠單抗的組合進行治療可能比單獨使用替雷利珠單抗更有效。
例如,在PD-L1腫瘤比例評分≥ 1%的一線IV期NSCLC患者中,替瑞利尤單抗加上阿特利珠單抗的組合報告的總體響應率為31%,無進展生存期為5.42個月,而安慰劑加上阿特利珠單抗的總體響應率為16%,無進展生存期為3.58個月(Rodriguez-Abreu等人, J Clin Oncol. [臨床腫瘤學雜誌]2020; 38(增刊15):9503)。類似地,在未接受過治療或已接受至少1線的含鉑化療治療並且先前未接受過PD1/PD-L1療法的NSCLC患者中,維博利單抗加上派姆單抗的組合報告的未經證實的和經證實的ORR分別為29%和24%(Niu等人, Annals of Oncology [腫瘤學年鑒] 2020;31:S891-2)。
基因表現分析先前已證實與正常對照相比,DLBCL中TIGIT和PD-L1上調(Laurent等人, 2015; 4(8):e1026530)。DLBCL瘤內T細胞中共抑制受體表現的表徵揭示,TIGIT和PD1兩者的表現頻率高於所有其他受體(如TIM-3和LAG-3)。TIGIT和PD1的共表現模式不僅導致T細胞效應子功能受損(如藉由細胞介素產生測試的),而且還通過與DLBCL中表現配體的腫瘤細胞(CD155和CD122表現)相互作用來抑制T細胞的抗腫瘤活性。所有該等都表明了TIGIT和PD1的聯合阻斷在DLBCL以及藉由表徵腫瘤微環境來探索免疫逃逸機制中的價值(Josefsson等人, Cancer Immunol Res. [癌症免疫學研究] 2019; 7(3):355-362)。
然而,在R/R DLBCL患者中也觀察到抗PD1單一藥劑的局限性,其總體響應率大約為10%。在納武單抗和依魯替尼的組合療法中,在腫瘤細胞表面PD-L1高表現的患者中觀察到總體響應率和完全響應率呈上升趨勢。鑒於替雷利珠單抗在DLBCL中的可耐受且可控的安全性特徵以及抗TIGIT和抗PD1療法之間協同抗腫瘤作用的科學依據,歐司珀利單抗和替雷利珠單抗的組合可以為PD-L1陽性患者的R/R DLBCL帶來顯著的臨床獲益並支持進一步的臨床開發。
替雷利珠單抗在NHL(包括DLBCL)中的安全性和功效數據可從一項正在進行的組合療法研究中獲得。目前正在進行B細胞淋巴惡性腫瘤(即NHL)患者的澤布替尼與替雷利珠單抗的組合的1b期、開放標籤、多劑量、劑量遞增和劑量擴展研究。
對於PD-L1陽性的患者,他們將被歸入到佇列1 - 佇列1:腫瘤細胞表面PD-L1陽性(任何表現水平)的DLBCL或R/R DLBCL患者將接受歐司珀利單抗與替雷利珠單抗的組合。佇列1將招募大約43至50名患者。患者將接受21天的治療週期。歐司珀利單抗與替雷利珠單抗的組合將在每個21天週期的第1天連續靜脈內投與。歐司珀利單抗900 mg與替雷利珠單抗200 mg的組合將在每個3週的週期的第1天投與。
實例2:歐司珀利單抗和利妥昔單抗治療DLBCL
為了確保PD-L1陰性的DLBCL患者的最大臨床獲益,將在DLBCL或難治性/復發性(R/R)DLBCL患者中投與利妥昔單抗與歐司珀利單抗的組合。歐司珀利單抗與利妥昔單抗協同作用,藉由增強T細胞/NK細胞的活化和Treg的耗竭/抑制來促進即時的腫瘤殺傷和長期記憶免疫響應。
該研究將確定歐司珀利單抗與替雷利珠單抗或利妥昔單抗的組合在DLBCL或R/R DLBCL患者中的初步抗腫瘤活性(圖1)。如上所述,符合條件的患者將根據腫瘤細胞表面的PD-L1表現水平被分配到2個佇列,該等表現水平可以在當地實驗室藉由免疫組化IHC進行測試。那些PD-L1陰性的患者將被分配到佇列2 - 佇列2:腫瘤細胞表面PD-L1陰性的DLBCL或R/R DLBCL患者將接受歐司珀利單抗與利妥昔單抗的組合。
佇列2中大約23至30名患者將納入整個研究中。每個治療週期包含21天。佇列2中歐司珀利單抗與利妥昔單抗的組合將在每個21天週期的第1天連續靜脈內投與。歐司珀利單抗最初將以900 mg的劑量水平進行測試。如果歐司珀利單抗900 mg超過MTD,則測試歐司珀利單抗600 mg。可以探索歐司珀利單抗的其他劑量水平(例如,低於600 mg),以確認與利妥昔單抗組合的歐司珀利單抗的最佳劑量水平。利妥昔單抗的投與劑量將為375 mg/m
2。
實例3:歐司珀利單抗、替雷利珠單抗和利妥昔單抗治療DLBCL
對於PD-L1陽性的DLBCL或R/R DLBCL患者,將探索歐司珀利單抗、替雷利珠單抗、利妥昔單抗和化療的投與。歐司珀利單抗的TIGIT阻斷有可能促進針對脊髓灰質炎病毒受體+(PVR+)腫瘤細胞的NK細胞活化,並協同治療性單株抗體(如利妥昔單抗)介導的ADCC活性。將此與替雷利珠單抗拯救功能「耗盡」的T細胞的能力以及指明R-CHOP的化療(環磷醯胺、鹽酸羥基多柔比星(鹽酸多柔比星)、長春新鹼(Oncovin)和強體松)組合,該組合可以解決侵襲性形式的DLBCL或R/R DLBCL。
無
[圖1]係治療劑、其劑量和佇列之圖示。
Claims (30)
- 一種治療彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法,該方法包括向受試者投與有效量的抗TIGIT抗體或其抗原結合片段與有效量的抗PD1抗體或其抗原結合片段的組合。
- 如請求項1所述之方法,其中該方法包括向受試者投與有效量的抗體或其抗原結合片段,該抗體或其抗原結合片段與人TIGIT特異性結合,並且包含:重鏈可變區,該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的HCDR(重鏈互補決定區)1、SEQ ID NO: 2的HCDR2、和SEQ ID NO:3的HCDR3;和輕鏈可變區,該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:4的LCDR(輕鏈互補決定區)1、SEQ ID NO:5的LCDR2、和SEQ ID NO:6的LCDR3。
- 如請求項2所述之方法,其中該抗TIGIT抗體或其抗原結合片段包含:含有SEQ ID NO:7的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區(VL)。
- 如請求項1所述之方法,其中該抗PD1抗體包含抗體或其抗原結合片段,該抗體或其抗原結合片段特異性結合人PD1,並且包含: 重鏈可變區,該重鏈可變區包含:SEQ ID NO: 12的HCDR1、SEQ ID NO: 13的HCDR2、和SEQ ID NO: 14的HCDR3;和輕鏈可變區,該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 15的LCDR1、SEQ ID NO: 16的LCDR2、和SEQ ID NO: 17的LCDR3。
- 如請求項4所述之方法,其中 該抗PD1抗體或其抗原結合片段特異性結合人PD1,並且包含含有SEQ ID NO:18的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO: 19的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
- 如請求項4或5所述之方法,其中該抗PD1抗體包含含有SEQ ID NO: 20的IgG4恒定結構域。
- 如請求項1所述之方法,其中該抗TIGIT抗體係選自由以下組成之群組的抗體片段:Fab、Fab'-SH、Fv、scFv、和(Fab')2片段。
- 如請求項1所述之方法,其中該抗PD1抗體係選自由以下組成之群組的抗體片段:Fab、Fab'-SH、Fv、scFv、和(Fab')2片段。
- 一種治療彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法,該方法包括向受試者投與有效量的抗TIGIT抗體或其抗原結合片段與有效量的抗CD20抗體或其抗原結合片段的組合。
- 如請求項9所述之方法,其中該方法包括向受試者投與有效量的抗體或其抗原結合片段,該抗體或其抗原結合片段與人TIGIT特異性結合,並且包含:重鏈可變區,該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的HCDR(重鏈互補決定區)1、SEQ ID NO: 2的HCDR2、和SEQ ID NO:3的HCDR3;和輕鏈可變區,該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:4的LCDR(輕鏈互補決定區)1、SEQ ID NO:5的LCDR2、和SEQ ID NO:6的LCDR3。
- 如請求項10所述之方法,其中該抗TIGIT抗體或其抗原結合片段包含:含有SEQ ID NO:7的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區(VL)。
- 如請求項9所述之方法,其中該抗CD20抗體係利妥昔單抗(Rituxan)、替伊莫單抗(Zevalin)、托西莫單抗(Bexxar)或奧比妥珠單抗(Gazyva)。
- 如請求項12所述之方法,其中該抗CD20抗體係利妥昔單抗(Rituxan)。
- 如請求項1或請求項9所述之方法,其中該DLBCL係復發性或難治性DLBCL。
- 如請求項1或請求項9所述之方法,該方法進一步包括投與化療。
- 如請求項15所述之方法,其中該化療係環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和強體松。
- 如請求項1所述之方法,其中該抗PD1抗體以每三週200 mg給藥。
- 如請求項1所述之方法,其中該抗TIGIT抗體以50 mg-900 mg的範圍給藥。
- 如請求項1所述之方法,其中該抗TIGIT抗體以每三週50 mg給藥。
- 如請求項1所述之方法,其中該抗TIGIT抗體以每三週150 mg給藥。
- 如請求項1所述之方法,其中該抗TIGIT抗體以每三週450 mg給藥。
- 如請求項1所述之方法,其中該抗TIGIT抗體以每三週900 mg給藥。
- 如請求項13所述之方法,其中Rituxan以375 mg/m 2投與。
- 一種治療彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法,該方法包括向受試者投與有效量的抗TIGIT抗體或其抗原結合片段與有效量的抗CD20抗體或其抗原結合片段和有效量的抗PD1抗體的組合。
- 如請求項24所述之方法,其中該方法包括向受試者投與有效量的抗體或其抗原結合片段,該抗體或其抗原結合片段與人TIGIT特異性結合,並且包含:重鏈可變區,該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的HCDR(重鏈互補決定區)1、SEQ ID NO: 2的HCDR2、和SEQ ID NO:3的HCDR3;和輕鏈可變區,該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:4的LCDR(輕鏈互補決定區)1、SEQ ID NO:5的LCDR2、和SEQ ID NO:6的LCDR3。
- 如請求項25所述之方法,其中該抗TIGIT抗體或其抗原結合片段包含:含有SEQ ID NO:7的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區(VL)。
- 如請求項24所述之方法,其中該抗PD1抗體包含抗體或其抗原結合片段,該抗體或其抗原結合片段特異性結合人PD1,並且包含: 重鏈可變區,該重鏈可變區包含:SEQ ID NO: 12的HCDR1、SEQ ID NO: 13的HCDR2、和SEQ ID NO: 14的HCDR3;和輕鏈可變區,該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 15的LCDR1、SEQ ID NO: 16的LCDR2、和SEQ ID NO: 17的LCDR3。
- 如請求項27所述之方法,其中 該抗PD1抗體或其抗原結合片段特異性結合人PD1,並且包含含有SEQ ID NO:18的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO: 19的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
- 如請求項24所述之方法,該方法進一步包括投與化療。
- 如請求項29所述之方法,其中該化療係環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和強體松。
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