KR20180100238A - 항-ror1 항체, ror1 × cd3 이중특이성 항체, 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents
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Abstract
ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 항원-결합 부위 및 CD3에 면역특이적으로 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 이중특이성 항체, 및 이를 사용하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
Description
ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 항원-결합 부위 및 CD3에 면역특이적으로 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 이중특이성 항체, 및 이를 사용하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1(ROR1)은 수용체 티로신 키나제 패밀리의 106-kDa 구성원이다. 구조적으로, ROR1 수용체의 세포외 도메인은 다음의 세 개의 별개의 도메인으로 구성된다: 막-원위 면역글로불린-유사 도메인; 막―근위 크링글 도메인; 및 개재 프리즐드(intervening Frizzled) 도메인. ROR1-결핍 마우스에 대한 연구는 이러한 수용체가 배아발생 동안 폐 발달에 역할을 하지만, 성인에서의 발현은 매우 제한되어, 폐 및 췌장뿐만 아니라 지방세포 및 B 세포 계통에서의 저수준 발현으로 발현이 제한된다는 것을 시사한다. ROR1 발현은 정상적인 성인 조직에서 엄격히 조절되지만, 혈액성 종양 및 고형 종양 모두에서는 높은 수준이 나타났다. ROR1은 초기 발생 동안 정상적으로 발현되지만, 성인에서 종양 특이적 메커니즘으로 활성화되고, 질병 진행에 기여할 수 있다.
ROR1의 리간드는 wnt5a 및 NKX1-2로 여겨진다. Wnt5a는 ROR1의 세포외 부분에서 프리즐드 도메인에 결합하는 것으로 나타났으며, 형질주입된 세포에서 정상 및 폐 종양 세포주의 NF-κB 활성화 및 증식을 조절하는 것으로 나타났다. ROR1와 NKX1-2의 결합은 키나제-의존적 및 키나제―독립적 메커니즘 모두를 통해 폐암 세포주의 생존에 역할을 하는 것으로 나타났다. ROR1은 크링글 도메인을 통해 EGFR과 상호작용하는 것으로 나타났으며, 이러한 상호작용은 폐암 세포주에서 아포토시스를 제어하는 신호전달 경로를 조절한다. ROR1 발현은 난소암에서 더 나쁜 예후와 상관관계가 있는 것으로 나타났지만, 폐암의 경우 ROR1 발현과 임상 단계 또는 생존율 감소 사이에 연관성은 보이지 않았다. 게다가, 폐 종양 세포주의 ROR1 siRNA 녹다운(knockdown)은 시험관 내 생존율의 감소로 이어지지만, 원발성 폐암 세포에서 ROR1의 표적화가 세포 사멸을 증가시킨다는 증거는 없다.
하기를 포함하는, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 본 발명에서 개시되어 있다:
a.
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
b.
서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
c.
서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
d.
서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
e.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
f.
서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
g.
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
h.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
i.
서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
j.
서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
k.
서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
l.
서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
m.
서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
n.
서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
o.
서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
p.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는
q.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
이때, CDR은 카밧(Kabat)에 따라 정의된다.
하기를 포함하는, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 추가로 제공된다:
a.
서열 번호 1의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
b.
서열 번호 9의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
c.
서열 번호 13의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
d.
서열 번호 17의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
e.
서열 번호 21의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
f.
서열 번호 25의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 29의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
g.
서열 번호 33의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 36의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
h.
서열 번호 39의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 41의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
i.
서열 번호 45의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 49의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
j.
서열 번호 53의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
k.
서열 번호 61의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
l.
서열 번호 63의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
m.
서열 번호 66의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
n.
서열 번호 70의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
o.
서열 번호 73의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 76의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
p.
서열 번호 79의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 81의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
q.
서열 번호 84의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 87의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
T324, V325, S326, V327, T328, S330, G331, R332, Q333, P336, N338, S339, Y341, H359, S360, Y361, L377, D378 및 D387을 포함하는 ROR1 상의 에피토프에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 개시되어 있다.
개시되어 있는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산 분자, 핵산 분자를 포함하는 벡터, 및 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 발현하는 세포가 추가로 제공된다.
하기를 포함하는, ROR1에 결합하기 위해 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 개시되어 있다:
a.
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
b.
서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
c.
서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
d.
서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
e.
서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
f.
서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
g.
서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
h.
서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
i.
서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
j.
서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
k.
서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
l.
서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
m.
서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
n.
서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
o.
서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
p.
서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
q.
서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
ROR1에 결합하기 위해 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공되며, 이때 기준 항체 또는 항원-결합 단편은 T324, V325, S326, V327, T328, S330, G331, R332, Q333, P336, N338, S339, Y341, H359, S360, Y361, L377, D378 및 D387을 포함하는 ROR1 상의 에피토프에 결합한다.
단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 및 이의 이중특이성 항원-결합 단편이 개시되어 있다. 일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함한다: a) 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위; 및 b) 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위. ROR1에 면역특이적으로 결합하는 적합한 제1 항원-결합 부위는 하기를 포함하는 것들을 포함한다:
a.
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
b.
서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
c.
서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
d.
서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
e.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
f.
서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
g.
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
h.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
i.
서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
j.
서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
k.
서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
l.
서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
m.
서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
n.
서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
o.
서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
p.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는
q.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
이때, CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 가질 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 제1 중쇄(HC1); 제2 중쇄(HC2); 제1 경쇄(LC1); 및 제2 경쇄(LC2)를 포함할 수 있으며, 이때 HC1 및 LC1은 ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위를 형성하고, HC2 및 LC2는 CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위를 형성한다. 일부 측면에서, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 HC1 및 LC1을 포함하며, 이때
a.
HC1은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
b.
HC1은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
c.
HC1은 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
d.
HC1은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
e.
HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
f.
HC1은 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
g.
HC1은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
h.
HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
i.
HC1은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
j.
HC1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
k.
HC1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
l.
HC1은 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
m.
HC1은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
n.
HC1은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
o.
HC1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
p.
HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
q.
HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 가지며;
이때, CDR은 카밧에 따라 정의된다.
일부 측면에서, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 HC1 및 LC1을 포함하며, 이때
a.
HC1은 서열 번호 1의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
b.
HC1은 서열 번호 9의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
c.
HC1은 서열 번호 13의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
d.
HC1은 서열 번호 17의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
e.
HC1은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
f.
HC1은 서열 번호 25의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 29의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
g.
HC1은 서열 번호 33의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 36의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
h.
HC1은 서열 번호 39의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 41의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
i.
HC1은 서열 번호 45의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 49의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
j.
HC1은 서열 번호 53의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
k.
HC1은 서열 번호 61의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
l.
HC1은 서열 번호 63의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
m.
HC1은 서열 번호 66의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
n.
HC1은 서열 번호 70의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
o.
HC1은 서열 번호 73의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 76의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
p.
HC1은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
q.
HC1은 서열 번호 84의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 87의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다. 일부 실시 형태에서, HC2는 서열 번호 90과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 및 이의 이중특이성 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산 분자, 핵산 분자를 포함하는 벡터 및 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 및 이의 이중특이성 항원-결합 단편을 발현하는 세포가 또한 개시되어 있다.
개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편 중 어느 하나의 치료적 유효량을 암에 걸린 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 대상을 치료하는 방법이 제공된다.
암의 치료에서 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편 중 어느 하나의 유효량의 용도 및 암을 치료하기 위한 조성물의 제조에서 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편 중 어느 하나의 용도가 추가로 개시되어 있다.
발명의 내용뿐만 아니라, 이에 뒤따르는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 이해된다. 개시된 단리된 항체, 단리된 이중특이성 항체 및 방법을 예시하기 위하여, 단리된 항체, 단리된 이중특이성 항체 및 방법의 예시적인 실시 형태가 도면에 도시되어 있지만; 단리된 항체, 단리된 이중특이성 항체 및 방법은 개시된 특정 실시 형태에 한정되지 않는다. 도면에서:
도 1은 다양한 폐 종양 세포주: 소세포 폐암(NCI-H1417); NSCLC 선암종(HCC-827); NSCLC 편평 세포 암종(SK-MES-1); 및 기관지폐포 암종(NCI-H358)에서의 세포-표면 ROR1의 발현을 예시한다. 0.5μl 2A2 항-ROR1 클론 (바이오레전드(Biolegend) 카탈로그 번호 357806)을 사용하여 유세포 분석법 발현 분석을 수행하였다. 동일 농도에서 mIgG1 동종형 대조군 항체(바이오레전드 카탈로그 번호 400120)의 결합을 사용하여 MFI 값을 정규화하여, 백그라운드에 대한 배수-변화를 계산하였다. 각각의 샘플에 대해 단회 반복 시험을 수행하였다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는 IgG4 PAA 분자로서 발현 및 정제가 진행된 24 항-ROR1 항체의 비닝(binning)을 예시한다. (A) Ig 도메인 결합제. (B) 프리즐드 도메인 결합제. (C) 크링글 도메인 결합제.
도 3은 인간 ROR1에 대한 크링글 도메인 결합제의 교차 경쟁 데이터를 예시한다. 이러한 실험에서, 경쟁 mAb 1 μM는 표지된 RR1B69 분자로부터의 신호를 대체했다.
도 4a, 도 4b 및 도 4c는 HCC827 세포에 대한 유세포 분석법으로 평가한 항-ROR1 항체의 결합 친화도를 예시한다. (A) Ig 도메인 결합제. (B) 프리즐드 도메인 결합제. (C) 크링글 도메인 결합제.
도 5a, 도 5b 및 도 5c는 특정된 ROR1xCD3 이중특이성 항체의 시험관 내 표적 세포 사멸 데이터를 예시한다. 데이터는 크링글 도메인 결합제가 표적 세포 사멸에서 가장 효과적임을 시사한다. (A) Ig 도메인 결합제. (B) 프리즐드 도메인 결합제. (C) 크링글 도메인 결합제.
도 6a, 도 6b 및 도 6c는 특정된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체를 사용하여 수행한 디스코브Rx(DiscoveRx)® T 세포 매개 세포독성 검정을 예시한다. 이러한 실험에서, 변형된 SK-MES-1 세포를 사용하였다. 데이터는 크링글 도메인 결합제가 표적 세포 사멸에서 가장 효과적임을 시사한다. (A) Ig 도메인 결합제. (B) 프리즐드 도메인 결합제. (C) 크링글 도메인 결합제.
도 7a 및 도 7b는 재조합 ROR1을 사용하여 바이아코어(Biacore)에 의해 얻은(각각 상부 좌측 및 하부 좌측 패널), 그리고 ROR1을 과발현하도록 유전자 조작된 HEK293 세포를 사용하여 MSD-CAT(각각 상부 우측 및 하부 우측 패널)을 통해 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 RCDB5 및 이의 모 항-ROR1 항체 RR1B67의 결합 프로파일을 예시한다. 여기에 도시된 데이터는 3회 이상의 실험 중 하나에 대한 예이다.
도 8은 무흉선 누드 마우스에서의 혼합물 생체 내 연구를 예시한다. 데이터는 고형 종양 모델에서의 용량 의존적 효과를 시사하였다.
도 9a 및 도 9b는 FcγRIIa에 대한 항-ROR1 모 RR1B67 및 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 RCDB5 결합을 예시한다. (A) n=1; (B) n=2.
도 10a 및 도 10b는 FcγRIIIa에 대한 항-ROR1 모 RR1B67 및 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 RCDB5 결합을 예시한다. (A) n=1; (B) n=2.
도 11a, 도 11b, 도 11c 및 도 11d는 RR1B67 Fab / ROR1 크링글의 결정 구조에 기초한 RR1B67 에피토프 위치 및 인간 ROR1과의 상호작용을 예시한다. (A) 인간 ROR1의 막-근위 크링글 도메인에 결합한 RR1B677 Fab의 전체 구조. ROR1의 세포외 도메인(ECD)의 개략도가 참고를 위해 도시되어 있다. (B) ROR1 크링글 도메인 상의 RR1B67 에피토프 위치의 개요. 인간 ROR1 크링글 도메인 상의 3개의 이황화 결합 및 단일 글리코실화 부위가 또한 도시되어 있다. (C) ROR1과 RR1B67 사이의 직접 접촉을 보여주는 상호작용 맵(map). 반데르발스(Van der Waals) 상호작용은 파선으로, 수소 결합은 실선으로 도시되며, 화살표는 골격 원자를 가리킨다. (D) ROR1과 RR1B67 경쇄 및 중쇄 사이의 계면의 상세도. 수소 결합은 파선으로 도시되어 있다.
도 12는 RR1B67의 에피토프 및 파라토프 잔기를 예시한다. CDR 영역(카밧 정의) 및 Ig-유사, 프리즐드 및 크링글 도메인에는 밑줄이 그어져 있다. 에피토프 및 파라토프 잔기는 음영처리되어 있다. 인간 ROR1 및 RR1B67 Fab의 세포외 영역에 대한 서열만이 도시되어 있다.
도 13a, 도 13b 및 도 13c는 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 RCDB5, 및 WO2014167022A1, 실시예 3C에 공개된 종래 기술의 항체, Fc와 함께 ROR1에 대해 2가 및 CD3에 대해 1가인 이중특이성 (Fab)2x(Fab) 항체(간결함을 위해 "Engmab" 항체로 불림)에 의해 활성화된 폐 종양 세포의 방향전환된(redirected) T 세포 사멸을 예시한다. (A) RCDB5 또는 Engmab 항체로 치료한 후 플레이팅된 세포의 총 수에서 살아있는 폐 종양 세포의 백분율. (B) 사용된 가장 높은 항체 농도(6.67 nM)에서 웰 당 생존 종양 세포의 총 수. (C) 상이한 항체 농도에서 CD25+ T 세포의 백분율로 표시되는 T (이펙터) 세포의 활성화.
도 14a 및 도 14b는 헴(heme) 암 세포주에서 ROR1 발현을 예시한다. (A) 유세포 분석법에 의한 MCL/CLL - 검정색 막대, B 림프종 ― 회색 막대 및 MM ― 파선 막대에서의 평균 형광 세기(MFI)로 나타낸 ROR1 발현 대응하는 형광 마이너스 원(Fluorescence Minus One; FMO) 염색 - 흰색 막대가 음성 대조군으로서 역할을 하였다. (B) MAVER-1 세포주(빈(open) 히스토그램) 및 FMO- (채워진 히스토그램)에서의 대표적인 ROR1 발현.
도 15는 유세포 분석법에 의한 MCL 세포주에서의 ROR1 수용체 밀도 (세포 당 ROR1 분자 수)를 예시한다.
도 16a, 도 16b, 도 16c, 도 16d 및 도 16e는 유세포 분석법에 의한 원발성 동결보존된 CLL 및 MCL 샘플에서의 ROR1 발현을 예시한다. (A) 림프구 게이트(gate)에서의 종양 세포 %. 종양 세포를 % CD19+CD5+ 살아있는 세포로 정의하였다. (B) CD19+CD5+ 종양 세포 중 ROR1+ 세포 %. (C) ROR1+ 집단에서 측정된 ROR1 MFI. (D) 도너 ID 110029386의 CLL에서의 대표적인 ROR1 발현. (E) 도너 ID 120137190 종양 세포의 MCL에서의 대표적인 ROR1 발현. 빈 히스토그램 - ROR1, 채워진 히스토그램 - FMO 대조군.
도 17a 내지 도 17f는 시험관 내 전혈 세포독성 검정에서 MCL 세포주의 ROR1×CD3-매개 사멸을 예시한다. (A), (B) 및 (C)는 각각 MAVER-1, JeKo-1 및 Z-138 세포에서의 % 세포독성(100% - % 살아있는 CFSE+ 세포)를 나타낸다. (D), (E) 및 (F)는 각각 MAVER-1, JeKo-1 및 Z-138 세포에서의 T 세포 활성화(CD4+ 및 CD8+ 림프구에서의 % CD25 발현)를 나타낸다. D1 ― 도너 10347; D2 ― 도너 10207.
도 18a 내지 도 18d는 PBMC를 이펙터 세포로 사용하는 시험관 내 세포독성 검정에서 MCL 세포주의 ROR1×CD3-매개 사멸을 예시한다. (A) MAVER-1 세포에서의 % 세포독성(100% - % 살아있는 CFSE+ 세포). (B) Z-138 세포에서의 % 세포독성(100% - % 살아있는 CFSE+ 세포). (C) MAVER-1 세포에서의 T 세포 활성화(CD4+ 및 CD8+ 림프구에서의 % CD25 발현). (D) Z-138 세포에서의 T 세포 활성화(CD4+ 및 CD8+ 림프구에서의 % CD25 발현). D1 ― 도너 M7444; D2 ― 도너 M7267.
도 1은 다양한 폐 종양 세포주: 소세포 폐암(NCI-H1417); NSCLC 선암종(HCC-827); NSCLC 편평 세포 암종(SK-MES-1); 및 기관지폐포 암종(NCI-H358)에서의 세포-표면 ROR1의 발현을 예시한다. 0.5μl 2A2 항-ROR1 클론 (바이오레전드(Biolegend) 카탈로그 번호 357806)을 사용하여 유세포 분석법 발현 분석을 수행하였다. 동일 농도에서 mIgG1 동종형 대조군 항체(바이오레전드 카탈로그 번호 400120)의 결합을 사용하여 MFI 값을 정규화하여, 백그라운드에 대한 배수-변화를 계산하였다. 각각의 샘플에 대해 단회 반복 시험을 수행하였다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는 IgG4 PAA 분자로서 발현 및 정제가 진행된 24 항-ROR1 항체의 비닝(binning)을 예시한다. (A) Ig 도메인 결합제. (B) 프리즐드 도메인 결합제. (C) 크링글 도메인 결합제.
도 3은 인간 ROR1에 대한 크링글 도메인 결합제의 교차 경쟁 데이터를 예시한다. 이러한 실험에서, 경쟁 mAb 1 μM는 표지된 RR1B69 분자로부터의 신호를 대체했다.
도 4a, 도 4b 및 도 4c는 HCC827 세포에 대한 유세포 분석법으로 평가한 항-ROR1 항체의 결합 친화도를 예시한다. (A) Ig 도메인 결합제. (B) 프리즐드 도메인 결합제. (C) 크링글 도메인 결합제.
도 5a, 도 5b 및 도 5c는 특정된 ROR1xCD3 이중특이성 항체의 시험관 내 표적 세포 사멸 데이터를 예시한다. 데이터는 크링글 도메인 결합제가 표적 세포 사멸에서 가장 효과적임을 시사한다. (A) Ig 도메인 결합제. (B) 프리즐드 도메인 결합제. (C) 크링글 도메인 결합제.
도 6a, 도 6b 및 도 6c는 특정된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체를 사용하여 수행한 디스코브Rx(DiscoveRx)® T 세포 매개 세포독성 검정을 예시한다. 이러한 실험에서, 변형된 SK-MES-1 세포를 사용하였다. 데이터는 크링글 도메인 결합제가 표적 세포 사멸에서 가장 효과적임을 시사한다. (A) Ig 도메인 결합제. (B) 프리즐드 도메인 결합제. (C) 크링글 도메인 결합제.
도 7a 및 도 7b는 재조합 ROR1을 사용하여 바이아코어(Biacore)에 의해 얻은(각각 상부 좌측 및 하부 좌측 패널), 그리고 ROR1을 과발현하도록 유전자 조작된 HEK293 세포를 사용하여 MSD-CAT(각각 상부 우측 및 하부 우측 패널)을 통해 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 RCDB5 및 이의 모 항-ROR1 항체 RR1B67의 결합 프로파일을 예시한다. 여기에 도시된 데이터는 3회 이상의 실험 중 하나에 대한 예이다.
도 8은 무흉선 누드 마우스에서의 혼합물 생체 내 연구를 예시한다. 데이터는 고형 종양 모델에서의 용량 의존적 효과를 시사하였다.
도 9a 및 도 9b는 FcγRIIa에 대한 항-ROR1 모 RR1B67 및 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 RCDB5 결합을 예시한다. (A) n=1; (B) n=2.
도 10a 및 도 10b는 FcγRIIIa에 대한 항-ROR1 모 RR1B67 및 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 RCDB5 결합을 예시한다. (A) n=1; (B) n=2.
도 11a, 도 11b, 도 11c 및 도 11d는 RR1B67 Fab / ROR1 크링글의 결정 구조에 기초한 RR1B67 에피토프 위치 및 인간 ROR1과의 상호작용을 예시한다. (A) 인간 ROR1의 막-근위 크링글 도메인에 결합한 RR1B677 Fab의 전체 구조. ROR1의 세포외 도메인(ECD)의 개략도가 참고를 위해 도시되어 있다. (B) ROR1 크링글 도메인 상의 RR1B67 에피토프 위치의 개요. 인간 ROR1 크링글 도메인 상의 3개의 이황화 결합 및 단일 글리코실화 부위가 또한 도시되어 있다. (C) ROR1과 RR1B67 사이의 직접 접촉을 보여주는 상호작용 맵(map). 반데르발스(Van der Waals) 상호작용은 파선으로, 수소 결합은 실선으로 도시되며, 화살표는 골격 원자를 가리킨다. (D) ROR1과 RR1B67 경쇄 및 중쇄 사이의 계면의 상세도. 수소 결합은 파선으로 도시되어 있다.
도 12는 RR1B67의 에피토프 및 파라토프 잔기를 예시한다. CDR 영역(카밧 정의) 및 Ig-유사, 프리즐드 및 크링글 도메인에는 밑줄이 그어져 있다. 에피토프 및 파라토프 잔기는 음영처리되어 있다. 인간 ROR1 및 RR1B67 Fab의 세포외 영역에 대한 서열만이 도시되어 있다.
도 13a, 도 13b 및 도 13c는 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 RCDB5, 및 WO2014167022A1, 실시예 3C에 공개된 종래 기술의 항체, Fc와 함께 ROR1에 대해 2가 및 CD3에 대해 1가인 이중특이성 (Fab)2x(Fab) 항체(간결함을 위해 "Engmab" 항체로 불림)에 의해 활성화된 폐 종양 세포의 방향전환된(redirected) T 세포 사멸을 예시한다. (A) RCDB5 또는 Engmab 항체로 치료한 후 플레이팅된 세포의 총 수에서 살아있는 폐 종양 세포의 백분율. (B) 사용된 가장 높은 항체 농도(6.67 nM)에서 웰 당 생존 종양 세포의 총 수. (C) 상이한 항체 농도에서 CD25+ T 세포의 백분율로 표시되는 T (이펙터) 세포의 활성화.
도 14a 및 도 14b는 헴(heme) 암 세포주에서 ROR1 발현을 예시한다. (A) 유세포 분석법에 의한 MCL/CLL - 검정색 막대, B 림프종 ― 회색 막대 및 MM ― 파선 막대에서의 평균 형광 세기(MFI)로 나타낸 ROR1 발현 대응하는 형광 마이너스 원(Fluorescence Minus One; FMO) 염색 - 흰색 막대가 음성 대조군으로서 역할을 하였다. (B) MAVER-1 세포주(빈(open) 히스토그램) 및 FMO- (채워진 히스토그램)에서의 대표적인 ROR1 발현.
도 15는 유세포 분석법에 의한 MCL 세포주에서의 ROR1 수용체 밀도 (세포 당 ROR1 분자 수)를 예시한다.
도 16a, 도 16b, 도 16c, 도 16d 및 도 16e는 유세포 분석법에 의한 원발성 동결보존된 CLL 및 MCL 샘플에서의 ROR1 발현을 예시한다. (A) 림프구 게이트(gate)에서의 종양 세포 %. 종양 세포를 % CD19+CD5+ 살아있는 세포로 정의하였다. (B) CD19+CD5+ 종양 세포 중 ROR1+ 세포 %. (C) ROR1+ 집단에서 측정된 ROR1 MFI. (D) 도너 ID 110029386의 CLL에서의 대표적인 ROR1 발현. (E) 도너 ID 120137190 종양 세포의 MCL에서의 대표적인 ROR1 발현. 빈 히스토그램 - ROR1, 채워진 히스토그램 - FMO 대조군.
도 17a 내지 도 17f는 시험관 내 전혈 세포독성 검정에서 MCL 세포주의 ROR1×CD3-매개 사멸을 예시한다. (A), (B) 및 (C)는 각각 MAVER-1, JeKo-1 및 Z-138 세포에서의 % 세포독성(100% - % 살아있는 CFSE+ 세포)를 나타낸다. (D), (E) 및 (F)는 각각 MAVER-1, JeKo-1 및 Z-138 세포에서의 T 세포 활성화(CD4+ 및 CD8+ 림프구에서의 % CD25 발현)를 나타낸다. D1 ― 도너 10347; D2 ― 도너 10207.
도 18a 내지 도 18d는 PBMC를 이펙터 세포로 사용하는 시험관 내 세포독성 검정에서 MCL 세포주의 ROR1×CD3-매개 사멸을 예시한다. (A) MAVER-1 세포에서의 % 세포독성(100% - % 살아있는 CFSE+ 세포). (B) Z-138 세포에서의 % 세포독성(100% - % 살아있는 CFSE+ 세포). (C) MAVER-1 세포에서의 T 세포 활성화(CD4+ 및 CD8+ 림프구에서의 % CD25 발현). (D) Z-138 세포에서의 T 세포 활성화(CD4+ 및 CD8+ 림프구에서의 % CD25 발현). D1 ― 도너 M7444; D2 ― 도너 M7267.
예시적인 실시 형태의 상세한 설명
개시되어 있는 단리된 항체, 단리된 이중특이성 항체 및 방법은 본 개시 내용의 일부를 형성하는 첨부 도면과 관련하여 취해지는 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 참조하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 개시되어 있는 단리된 항체, 단리된 이중특이성 항체 및 방법은 본 명세서에 기술되고/되거나 도시된 것들로 제한되지 않으며, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시 형태를 단지 예로서 기술하기 위한 것으로, 청구된 단리된 항체, 단리된 이중특이성 항체 및 방법을 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다.
달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 가능한 작용 방식 또는 메커니즘 또는 개선 이유에 대한 임의의 설명은 단지 예시적인 것으로 의미되며, 개시되어 있는 단리된 항체, 단리된 이중특이성 항체 및 방법은 임의의 이러한 제시된 작용 방식 또는 메커니즘 또는 개선 이유의 옳고 그름에 의해 한정되어서는 안 된다.
본 명세서 전반에 걸쳐서, 상기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 항체 및 상기 항체의 사용 방법을 말한다. 본 개시내용이 항체와 관련된 특징 또는 실시 형태를 기술하거나 청구하는 경우, 이러한 특징 또는 실시 형태를 항체의 사용 방법에도 동등하게 적용할 수 있다. 마찬가지로, 본 개시내용이 항체의 사용 방법과 관련된 특징 또는 실시 형태를 기술하거나 청구하는 경우, 이러한 특징 또는 실시 형태를 항체에도 동등하게 적용할 수 있다.
값의 범위가 표현되는 경우, 다른 실시 형태는 하나의 특정 값으로부터 그리고/또는 다른 하나의 특정 값까지를 포함한다. 또한, 범위로 기술된 값에 대한 언급은 그 범위 내의 각각의 모든 값을 포함한다. 모든 범위는 포괄적이며 조합가능하다. 값이 선행사 "약"을 사용하여 근사치로서 표현될 때, 특정 값은 다른 실시 형태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 특정 수치 값에 대한 언급은 적어도 이러한 특정 값을 포함한다.
명료함을 위해서 본 명세서에 개별적인 실시 형태의 문맥에서 기술된 개시되어 있는 단리된 항체, 단리된 이중특이성 항체 및 방법의 소정 특징부가 단일 실시 형태에서 조합되어 제공될 수도 있음을 인식하여야 한다. 역으로, 간결함을 위해 단일 실시 형태의 문맥에서 기술된 개시되어 있는 단리된 항체, 단리된 이중특이성 항체 및 방법의 다양한 특징부가 개별적으로 또는 임의의 하위 조합으로 제공될 수도 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형("a," "an" 및 "the")은 복수형을 포함한다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용의 측면과 관련된 다양한 용어가 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된다. 달리 지시되지 않는 한, 이러한 용어는 본 기술 분야에서의 이의 통상적인 의미로 주어져야 한다. 다른 구체적으로 정의된 용어는 본 명세서에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 해석된다.
수치 범위, 컷오프(cutoff) 또는 특정 값과 관련하여 사용되는 용어 "약"은 언급된 값이 열거된 값의 최대 10%까지 달라질 수 있음을 나타내기 위해 사용된다. 따라서, 용어 "약"은 특정된 값으로부터 ± 10% 이하의 변동, ± 5% 이하의 변동, ± 1% 이하의 변동, ± 0.5% 이하의 변동 또는 ± 0.1% 이하의 변동을 포함하기 위해 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, "항체"는 다양한 단량체 형태, 중합체 형태 및 키메라 형태를 포함하는 면역글로불린의 모든 동종형(IgG, IgA, IgE, IgM, IgD 및 IgY)을 지칭한다. 구체적으로, 용어 "항체"에는 다중클론 항체, 단일클론 항체(mAb) 및 항체-유사 폴리펩티드, 예컨대 키메라 항체 및 인간화 항체가 포함된다.
"항원-결합 단편" 또는 "이중특이성 항원-결합 단편"은 특정 항원에 대해 결합 친화도를 나타낼 수 있는 임의의 단백질성(proteinaceous) 구조이다. 항원-결합 단편에는 임의의 알려진 기법, 예컨대 효소에 의한 절단, 펩티드 합성 및 재조합 기법에 의해 제공된 것들이 포함된다. 일부 항원-결합 단편은 모 항체 분자의 항원-결합 특이성을 보유하는 손상되지 않은(intact) 항체의 일부분으로 구성된다. 예를 들어, 항원-결합 단편은 특정 항원과 결합하는 것으로 알려진 항체의 적어도 하나의 가변 영역(중쇄 또는 경쇄 가변 영역) 또는 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 적합한 항원-결합 단편의 예에는, 제한 없이, 이중항체(diabody) 및 단일쇄 분자뿐만 아니라, Fab, F(ab')2, Fc, Fabc 및 Fv 분자, 단일쇄(Sc) 항체, 개별 항체 경쇄, 개별 항체 중쇄, 항체 쇄 또는 CDR과 다른 단백질, 단백질 스캐폴드 사이의 키메라 융합, 중쇄 단량체 또는 이량체, 경쇄 단량체 또는 이량체, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄로 이루어진 이량체, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편, 또는 국제 특허 출원 공개 WO2007059782호에 기재된 바와 같은 1가 항체, 힌지 영역에서 이황화물 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편, VH 및 CH1 도메인으로 본질적으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 본질적으로 이루어진 Fv 단편, dAb 단편(문헌[Ward et al., Nature 341, 544-546 (1989)]) - 이는 VH 도메인으로 본질적으로 이루어지고, 도메인 항체로도 불림(문헌[Holt et al; Trends Biotechnol. 2003 Nov.; 21(11):484-90]); 낙타과(camelid) 또는 나노바디(nanobody)(문헌[Revets et al; Expert Opin Biol Ther. 2005 Jan.; 5(1):111-24]); 단리된 상보성 결정 영역(CDR) 등도 포함한다. 모든 항체 동종형이 항원-결합 단편을 생성하는 데 사용될 수 있다. 추가적으로, 항원-결합 단편은 주어진 관심 항원에 대해 친화성을 부여하는 배향으로 폴리펩티드 세그먼트를 성공적으로 도입할 수 있는 비항체 단백질성 프레임워크, 예컨대 단백질 스캐폴드를 포함할 수 있다. 항원-결합 단편은 재조합적으로 생성되거나 손상되지 않은 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 어구 "항체 또는 이의 항원-결합 단편"은 주어진 항원-결합 단편이 이 어구에 언급된 항체의 하나 이상의 아미노산 세그먼트를 포함함을 나타내기 위해 사용될 수 있다.
둘 이상의 항체 또는 항원-결합 단편과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 "~와 경쟁한다" 또는 "~와 교차-경쟁한다"는 둘 이상의 항체 또는 항원-결합 단편이 ROR1에 결합하기 위해 경쟁함을, 예를 들어 개시되어 있는 실시예에 기재된 검정에서 ROR1 결합을 위하여 경쟁함을 나타낸다.
용어 "CD3"은 인간 CD3 단백질 다중-하위단위(multi-subunit) 복합체를 지칭한다. CD3 단백질 다중-하위단위 복합체는 6개의 독특한 폴리펩티드 쇄로 구성된다. 이들은 CD3γ 쇄(SwissProt P09693), CD3δ 쇄(SwissProt P04234), 2개의 CD3ε 쇄(SwissProt P07766), 및 하나의 CD3ζ 쇄 동종이량체(SwissProt 20963) - 그리고 이는 T 세포 수용체 α 및 β 쇄와 관련됨 - 를 포함한다. 달리 기재되지 않는 한, 용어 "CD3"은 임의의 CD3 변이체, 아이소형(isoform) 및 종 상동체(species homolog)를 포함하는데, 이는 세포(T 세포를 포함함)에 의해 천연 발현되거나, 이러한 폴리펩티드를 암호화하는 유전자 또는 cDNA로 형질감염된 세포 상에서 발현될 수 있다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 필요한 투여량에서 그리고 필요한 시간 동안 원하는 치료적 결과를 달성하는 데 유효한 양을 지칭한다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편의 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중, 그리고 항체가 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료적 유효량은 항체 또는 항체 부분의 임의의 독성 효과 또는 유해 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 것이다.
용어 "에피토프"는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 결정인자를 의미한다. 에피토프는 통상 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 표면 그룹화(grouping)로 이루어지며, 통상 특이적인 3차원 구조 특징뿐만 아니라 특이적인 전하 특징도 갖는다. 입체형태 및 비입체형태 에피토프는 전자에 대한 결합이 변성 용매의 존재 하에서 소실되나 후자는 그렇지 않다는 점에서 구별된다. 에피토프는 결합에 직접 관여하는 아미노산 잔기, 및 결합에 직접 관여하지 않는 다른 아미노산 잔기, 예컨대 특이적 항원 결합 펩티드에 의해 효과적으로 차단되거나 덮이는 아미노산 잔기(다시 말하면, 이러한 아미노산 잔기는 특이적 항원 결합 펩티드의 풋프린트(footprint) 내에 있음)를 포함할 수 있다.
항체 또는 항체 단편과 관련하여 사용될 때, "면역특이적으로"는 혼합된 분자 집단을 함유하는 샘플 중의 다른 분자에 우선적으로 결합하지 않고서, 면역글로불린 유전자 또는 면역글로불린 유전자의 단편에 의해 암호화된 도메인을 통한 관심 단백질의 하나 이상의 에피토프에 대한 결합을 나타낸다. 전형적으로, 항체는 표면 플라즈몬 공명 검정 또는 세포 결합 검정에 의해 측정될 때 약 1×10-8 M 미만의 Kd로 동종 항원에 결합한다. "항-[항원] 항체"(예를 들어, 항-ROR1 항체)와 같은 어구는 언급된 항체가 언급된 항원에 특이적으로 결합함을 나타내고자 한다.
"단리된"은 생물학적 성분(예컨대, 항체)이, 이러한 성분이 천연 발생하는 유기체의 다른 생물학적 성분, 즉 다른 염색체 및 염색체외 DNA 및 RNA, 및 단백질로부터 실질적으로 분리되거나, 따로 생성되거나, 따로 정제되었음을 의미한다. 따라서, "단리된" 항체는 표준 정제 방법에 의해 정제된 항체를 포함한다. "단리된 항체"는 조성물의 일부일 수 있고, 이러한 조성물이 항체의 천연 환경의 일부가 아닌 경우 여전히 단리될 수 있다. 용어는 또한 숙주 세포에서의 재조합 발현에 의해 제조된 항체뿐만 아니라 화학적으로 합성된 항체를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편"은 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 실질적으로 없는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 지칭하고자 한다(예를 들어, ROR1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 ROR1 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 그러나, ROR1의 에피토프, 아이소형 또는 변이체에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는, 예를 들어 다른 종 유래의 다른 관련 항원(예컨대, ROR1 종 상동체)에 대한 교차-반응성을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "kd"(sec-1)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도 상수를 지칭한다. 상기 값은 koff 값으로 지칭되기도 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "ka"(M-1 sec-1)는 특정 항체-항원 상호작용의 회합 속도 상수를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "KD"(M)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "KA"(M-1)는 특정 항체-항원 상호작용의 회합 평형 상수를 지칭하고, ka를 kd로 나눔으로써 얻는다.
"대상"은 인간 및 인간외 동물을 지칭하며, 인간외 동물에는 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 포유류가 아닌 동물, 예컨대 인간외 영장류, 마우스, 토끼, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류 및 파충류가 포함된다. 기재된 방법의 많은 실시 형태에서, 대상은 인간이다.
"ROR1"(수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1)은 유니프로트(UniProt) 수탁 번호 Q01973(인간) 및 Q9Z139(마우스)을 갖는 수용체 티로신 키나제 패밀리의 106-kDa 구성원을 지칭한다.
"치료하는" 또는 "치료"는 손상, 병리 또는 상태의 약화 또는 개선의 임의의 성공 또는 성공 징후를 지칭하는 것으로, 이에는 증상의 감퇴, 관해, 감소와 같은, 또는 상태를 환자가 더 참을 수 있게 하거나, 퇴화 또는 저하 속도를 늦추거나, 퇴화의 최종점을 덜 쇠약하게 하거나, 대상체의 신체적 또는 정신적 웰빙(well-being)을 개선하거나, 생존 기간을 연장시키는, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터가 포함된다. 치료는 신체 검사, 신경학적 검사 또는 정신 감정의 결과를 포함하는 객관적 또는 주관적 파라미터에 의해 평가될 수 있다.
하기 약어가 본 명세서에서 사용된다: 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1(ROR1); 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC); 순환 종양 세포(CTC); 세포외 도메인(ECD).
ROR1 특이적 항체 및 항원-결합 단편
ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 본 명세서에 개시되어 있다. 개시된 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 20에 제공된 것들을 포함한다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 1의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B65 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 9의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 9의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B66 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 13의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 13의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B67 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 17의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 17의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B69 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 21의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B70 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 25의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 29의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 25의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 29의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B71 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 33의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 36의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 33의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 36의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B72 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 39의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 41의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 39의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 41의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B74 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 45의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 49의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 45의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 49의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B76 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 및 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 53의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 53의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B77 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 61의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 61의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B78 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 63의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 63의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B82 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 66의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 66의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B83 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 70의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3,.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 70의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B84 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 73의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 76의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 73의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 76의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B85 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 81의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 79의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 81의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B86 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 84의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 87의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중쇄는 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있고, 경쇄는 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR1,
b.
서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR2,
c.
서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 중쇄 CDR3,
d.
서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR1,
e.
서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR2, 및
f.
서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 경쇄 CDR3.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CDR 외에도
a.
서열 번호 84의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 87의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 경쇄 아미노산 서열; 또는
b.
서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 중쇄 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어지는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RR1B88 또는 이의 항원-결합 단편이다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1의 세포외 도메인(ECD) 내의 에피토프에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Ig-유사 도메인에 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 프리즐드 도메인에 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 크링글 도메인에 결합할 수 있다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 잔기 324 내지 387(TVSVTKSGRQCQPWNSQYPHTHTFTALRFPELNGGHSYCRNPGNQKEAPWCFTLDEN FKSDLCD ― 서열 번호 98)에 걸쳐 있는 ROR1 세포외 도메인(ECD)의 영역에 결합할 수 있다. 일부 측면에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 에피토프는 서열 번호 98을 포함한다. 일부 측면에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 에피토프는 서열 번호 98로 본질적으로 이루어진다. 일부 측면에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 에피토프는 서열 번호 98로 이루어진다. 일부 측면에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 에피토프는 서열 번호 98의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 동일하다.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 T324, V325, S326, V327, T328, S330, G331, R332, Q333, P336, N338, S339, Y341, H359, S360, Y361, L377, D378 및 D387을 포함하는 ROR1 상의 에피토프에 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 T324, V325, S326, V327, T328, S330, G331, R332, Q333, P336, N338, S339, Y341, H359, S360, Y361, L377, D378 및 D387로 본질적으로 이루어진 ROR1 상의 에피토프에 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 T324, V325, S326, V327, T328, S330, G331, R332, Q333, P336, N338, S339, Y341, H359, S360, Y361, L377, D378 및 D387로 이루어진 ROR1 상의 에피토프에 결합할 수 있다.
ROR1에 결합하기 위해 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 또한 제공된다. 적합한 기준 항체에는 상기에 개시된 임의의 단리된 항-ROR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다.
ROR1에 결합하기 위해, ROR1 세포외 도메인(ECD)의 잔기 324 내지 387(TVSVTKSGRQCQPWNSQYPHTHTFTALRFPELNGGHSYCRNPGNQKEAPWCFTLDEN FKSDLCD ― 서열 번호 98) 내의 에피토프에 결합하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 또한 본 명세서에 제공된다. 일부 측면에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 98을 포함하는 에피토프에 결합하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁한다. 일부 측면에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 98로 본질적으로 이루어진 에피토프에 결합하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁한다. 일부 측면에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 98로 이루어진 에피토프에 결합하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁한다. 일부 측면에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, 서열 번호 98의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 동일한 에피토프에 결합하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁한다.
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, T324, V325, S326, V327, T328, S330, G331, R332, Q333, P336, N338, S339, Y341, H359, S360, Y361, L377, D378 및 D387을 포함하는 ROR1 상의 에피토프에 결합하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, T324, V325, S326, V327, T328, S330, G331, R332, Q333, P336, N338, S339, Y341, H359, S360, Y361, L377, D378 및 D387로 본질적으로 이루어진 ROR1 상의 에피토프에 결합하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ROR1에 결합하기 위해, T324, V325, S326, V327, T328, S330, G331, R332, Q333, P336, N338, S339, Y341, H359, S360, Y361, L377, D378 및 D387로 이루어진 ROR1 상의 에피토프에 결합하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁할 수 있다. 일부 측면에서, 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄를 포함한다.
개시된 항-ROR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 모든 동종형, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 및 4쇄 면역글로불린(Ig) 구조의 합성 다량체를 포함한다. 개시된 항체 또는 항원-결합 단편은 또한 암탉 또는 칠면조 혈청 및 암탉 또는 칠면조 난황에서 일반적으로 발견되는 IgY 동종형을 포함한다.
개시된 항체 또는 항원-결합 단편은 또한 임의의 Ig 서브클래스로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 동종형으로부터 유래될 수 있다. 이러한 아형은 Fc 영역의 아미노산 서열에서 95% 초과의 상동성을 공유하지만, 힌지 영역의 아미노산 조성 및 구조에서 큰 차이를 나타낸다. Fc 영역은 이펙터 기능, 예컨대 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC) 및 보체-의존성 세포독성(CDC)을 매개한다. ADCC에서는, 항체의 Fc 영역이 자연 살해세포 및 대식세포와 같은 면역 이펙터 세포 표면 상의 Fc 수용체(FcgR)에 결합하여, 표적화된 세포의 식세포작용 또는 용해로 이어진다. CDC에서는, 항체가 세포 표면에서 보체 캐스케이드를 촉발시킴으로써 표적화된 세포를 사멸시킨다. 개시된 항체는 상이한 이펙터 기능을 달성하도록 Fc 서열이 변형되어 있는 변형된 버전을 포함하는, IgG 동종형 중 임의의 것과 조합된 가변 도메인의 기재된 특징을 갖는 항체를 포함한다.
치료용 항체의 많은 응용에 있어서, Fc-매개 이펙터 기능은 작용 메커니즘의 일부가 아니다. 이들 Fc-매개 이펙터 기능은 탈메커니즘 독성을 야기함으로써 유해할 수 있고 잠재적으로 안전성 위험을 제기할 수 있다. Fc 영역을 유전자 조작하여 FcgR 또는 보체 인자에 대한 이들의 결합을 감소시킴으로써 이펙터 기능의 변형이 달성될 수 있다. 활성화 FcgR(FcgRI, FcgRIIa, FcgRIIIa 및 FcgRIIIb) 및 억제성 FcgR(FcgRIIb) 또는 제1 보체 성분(C1q)에 대한 IgG의 결합은 힌지 영역 및 CH2 도메인에 위치한 잔기에 좌우된다. 돌연변이를 IgG1, IgG2 및 IgG4에 도입하여, Fc 기능을 감소시키거나 침묵시킬 수 있다. 침묵 돌연변이는 IgG1 AA(F234A, L235A), IgG4 PAA(S228P, F234A, L235A), IgG2 AA(V234A, G237A), IgG1 FEA(L234F, L235E, D265A) 또는 IgG1 FES(L234F/L235E/P331S)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG1 AA(F234A, L235A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG4 PAA(S228P, F234A, L235A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG2 AA(V234A, G237A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG1 FEA(L234F, L235E, D265A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG1 FES(L234F/L235E/P331S) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG1L234A, L235A 및/또는 F405L 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 S228P, L234A, L235A, F405L 및/또는 R409K 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG-AA Fc-L234A, L235A 및 F405L 돌연변이를 함유할 수 있다.
개시된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 특성 중 하나 이상을 갖는 Fc 영역을 포함할 수 있다: (a) 모 Fc와 비교하여 감소된 이펙터 기능; (b) Fcg RI, Fcg RIIa, Fcg RIIb, Fcg RIIIb 및/또는 Fcg RIIIa에 대한 감소된 친화성; (c) FcgRI에 대한 감소된 친화성; (d) FcgRIIa에 대한 감소된 친화성; (e) FcgRIIb에 대한 감소된 친화성; (f) Fcg RIIIb에 대한 감소된 친화성; 또는 (g) FcgRIIIa에 대한 감소된 친화성.
항-ROR1 항체 및 이의 항원-결합 단편은 재조합 수단에 의해 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 항원-결합 단편은 마우스, 래트, 염소, 말, 돼지, 소, 닭, 토끼, 낙타과, 당나귀, 인간, 또는 이들의 키메라 버전일 수 있다. 인간에 대한 투여에 사용하기 위해, 인간외 유래 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 환자에게 투여 시 더 적은 항원성을 나타내도록 유전자적으로 또는 구조적으로 변경될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 키메라 항체일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "키메라"는 인간 이외의 포유동물, 설치류 또는 파충류의 항체 아미노산 서열로부터 유래되는 적어도 하나의 가변 도메인의 적어도 일부분을 가지면서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 나머지 부분은 인간으로부터 유래되는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 지칭한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 인간화 항체일 수 있다. 인간화 항체는 인간 이외의 면역글로불린으로부터 유래되는 최소한의 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 이들의 단편(예컨대, Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원-결합 하위서열)일 수 있다. 대부분, 인간화 항체는 수용체 항체의 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화도 및 능력(capacity)을 갖는 인간외 종(공여체 항체), 예컨대 마우스, 래트 또는 토끼의 CDR로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 면역글로불린(수용체 항체)이다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 그리고 전형적으로는 2개의, 실질적으로 모든 가변 도메인을 포함할 것이며, 이때 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 인간 이외의 면역글로불린의 것들에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 프레임워크 영역은 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 인간화 항체는 면역글로불린 불변 영역(Fc), 전형적으로는 인간 면역글로불린의 것의 적어도 일부분을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 항-ROR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 5×10-7 M 미만, 바람직하게는 약 5×10-8 M 미만의 해리 상수(KD)를 포함하는 ROR1에 대한 결합 친화도를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-ROR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 5×10-7 M 미만, 바람직하게는 약 5×10-8 M 미만의 해리 상수(KD)를 포함하는 ROR1에 대한 결합 친화도를 가질 수 있다. 기재된 항-ROR1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 친화도를 당업계에 알려진 다양한 방법, 예컨대 표면 플라즈몬 공명 또는 ELISA-기반 방법으로 확인할 수 있다. SPR에 의한 친화도 측정을 위한 검정은 바이아코어 T200 기계를 사용하여 수행되는 검정을 포함하고, 검정은 실온에서(예를 들어, 25℃ 또는 그 부근에서) 수행되며, 여기서 ROR1에 결합할 수 있는 항체를 항-Fc 항체(예를 들어, 염소 항-인간 IgG Fc 특이적 항체, 잭슨 이뮤노리서치 래보레이토리스(Jackson ImmunoResearch laboratories) 제품 번호 109-005-098)에 의해 바이아코어 센서 칩 상에 약 300 RU의 수준으로 포획한 후, 50 μl/min의 유량으로 회합 및 해리 데이터를 수집한다.
기재된 항-ROR1 항체 및 이의 항원-결합 단편에 더하여, 개시된 항체 및 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열이 또한 제공된다.
폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 벡터는 발현 벡터일 수 있다. 따라서, 개시된 항체 및 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 서열을 함유하는 재조합 발현 벡터는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 발현 벡터는 조절 서열(예를 들어, 프로모터, 인핸서), 선택 마커 및 아데닐산 중합반응 신호와 같은 그러나 이로 한정되지 않는 하나 이상의 추가의 서열을 함유할 수 있다. 매우 다양한 숙주 세포를 형질전환시키기 위한 벡터는 잘 알려져 있으며, 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 배큘로바이러스, 박미드(bacmid), 세균 인공 염색체(BAC), 효모 인공 염색체(YAC)뿐만 아니라, 다른 세균, 효모 및 바이러스 벡터를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
개시된 벡터를 발현하고 발현할 수 있는 세포가 또한 기재되어 있다. 이들 세포는 포유류 세포(예컨대, 293F 세포, CHO 세포), 곤충 세포(예컨대, Sf7 세포), 효모 세포, 식물 세포 또는 세균 세포(예컨대, 대장균(E. coli))일 수 있다. 개시된 항체는 하이브리도마(hybridoma) 세포에 의해 생성될 수 있다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 및 이중특이성 항원 결합 단편
ROR1 및 CD3에 결합하는 단리된 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편(ROR1 × CD3 이중특이성 항체)이 본 발명에서 개시되어 있다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체는 적어도 ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위(ROR1 아암(arm)) 및 CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위(CD3 아암)를 갖는다.
단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a)
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제1 항원-결합 부위; 및
b)
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제2 항원-결합 부위를 포함할 수 있다.
ROR1에 면역특이적으로 결합하는 적합한 제1 항원-결합 부위는 상기 개시된 항-ROR1 항체 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는 하기를 갖는다:
a.
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
b.
서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
c.
서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
d.
서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
e.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
f.
서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
g.
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
h.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
i.
서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
j.
서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
k.
서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
l.
서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
m.
서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
n.
서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
o.
서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
p.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨); 또는
q.
서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3 (CDR은 카밧에 따라 정의됨).
CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 가질 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 CD3B219로부터 유래될 수 있다. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 미국 특허 제8,236,308호에 개시된 CD3 항체로부터 유래될 수 있다. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 미국 특허 공개 제2010/0260668호에 개시된 CD3 항체로부터 유래될 수 있다. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 미국 특허 공개 제2013/0018174호에 개시된 CD3 항체로부터 유래될 수 있다. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 EP2647707호에 개시된 CD3 항체로부터 유래될 수 있다. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 미국 특허 공개 제2012/0321626호에 개시된 CD3 항체로부터 유래될 수 있다. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 국제 특허 공개 제WO2012/162067호에 개시된 CD3 항체로부터 유래될 수 있다. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 미국 특허 공개 제2013/0060011호에 개시된 CD3 항체로부터 유래될 수 있다. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 미국 특허 공개 제2013/0058936호에 개시된 CD3 항체로부터 유래될 수 있다. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 미국 특허 공개 제2013/0078249호에 개시된 CD3 항체로부터 유래될 수 있다. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 미국 특허 공개 제2013/0058937호에 개시된 CD3 항체로부터 유래될 수 있다. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 국제 특허 공개 제WO2013/065708호에 개시된 CD3 항체로부터 유래될 수 있다.
일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG1 AA (F234A, L235A), IgG4 PAA (S228P, F234A, L235A), IgG2 AA (V234A, G237A), IgG1 FEA (L234F, L235E, D265A), 또는 IgG1 FES (L234F/L235E/P331S)를 포함하나 이에 한정되지 않는 돌연변이를 Fc 영역 내에 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG1 AA (F234A, L235A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG4 PAA (S228P, F234A, L235A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG2 AA (V234A, G237A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG1 FEA (L234F, L235E, D265A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG1 FES (L234F/L235E/P331S) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG1 L234A, L235A 및/또는 F405L 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 S228P, L234A, L235A, F405L 및/또는 R409K 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG-AA Fc-L234A, L235A 및 F405L을 함유할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
일부 실시 형태에서, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하기를 포함할 수 있으며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의된다:
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제1 항원-결합 부위; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 제2 항원-결합 부위.
a.
제1 중쇄 (HC1);
b.
제2 중쇄 (HC2);
c.
제1 경쇄 (LC1); 및
d.
제2 경쇄 (LC2)를 포함하는 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편이 또한 제공하며,
이때 HC1 및 LC1은 ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위를 형성하고, HC2 및 LC2는 CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위를 형성한다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는 HC1 및 LC1로부터 형성되며,
a.
HC1은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
b.
HC1은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
c.
HC1은 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
d.
HC1은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
e.
HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
f.
HC1은 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
g.
HC1은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
h.
HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
i.
HC1은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
j.
HC1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
k.
HC1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
l.
HC1은 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
m.
HC1은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
n.
HC1은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
o.
HC1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
p.
HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나 (CDR은 카밧에 따라 정의됨);
q.
HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는다 (CDR은 카밧에 따라 정의됨).
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는
a.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 1의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
b.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 9의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
c.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 13의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
d.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 17의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
e.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
f.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 25의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 29의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
g.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 33의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 36의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
h.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 39의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 41의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
i.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 45의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 49의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
j.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 53의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
k.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 61의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
l.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 63의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
m.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 66의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
n.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 70의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
o.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 73의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 76의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
p.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -;
q.
HC1 및 LC1
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 84의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC1은 서열 번호 87의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하거나;
ii.
HC1은 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -
로부터 형성된다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는
a.
상기 a 내지 q 중 어느 하나의 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR 및
b.
하기를 포함하는 CDR 외의 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다:
i.
상기 a.i. 내지 q.i. 중 어느 하나의 HC1 및 LC1 또는
ii.
상기 a.ii. 내지 q.ii. 중 어느 하나의 HC1 및 LC1.
예를 들어 그리고 제한하고자 함이 없이, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는
서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 갖는 HC1, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는 LC1 (CDR은 카밧에 따라 정의됨); 및
CDR 외에 서열 번호 13의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 HC1 및 CDR 외에 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 LC1을 포함할 수 있다.
CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 HC2 및 LC2로부터 형성될 수 있으며, 이때 HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖는다 (CDR은 카밧에 따라 정의됨).
일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 HC2 및 LC2로부터 형성될 수 있으며, 이때 HC2는 서열 번호 90과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하고, LC2는 서열 번호 91과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일하다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 HC2 및 LC2로부터 형성되며, 이때 HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 1의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 9의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 13의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 17의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 25의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 29의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 33의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 36의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 39의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 41의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 45의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 49의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 53의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 61의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 63의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 66의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 70의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 73의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 76의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은
a.
ROR1에 면역특이적으로 결합하고, HC1 및 LC1로부터 형성되는 제1 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC1은 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC1은 서열 번호 84의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC1은 서열 번호 87의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC1은 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC1은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐 -; 및
b.
CD3에 면역특이적으로 결합하고, HC2 및 LC2로부터 형성되는 제2 항원-결합 부위
- 이때 i.
HC2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR2 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 중쇄 CDR3을 가지고, LC2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 경쇄 CDR3을 갖거나;
ii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
iii.
HC2는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지고, LC2는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어짐-
를 포함할 수 있으며,
CDR은 카밧에 따라 정의된다.
개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 100 nM 미만, 약 75 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만 또는 약 7.5 nM 미만의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 5 nM 내지 약 100 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 5 nM 내지 약 75 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 5 nM 내지 약 50 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 5 nM 내지 약 30 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 5 nM 내지 약 25 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 5 nM 내지 약 20 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 5 nM 내지 약 15 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 5 nM 내지 약 10 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 10 nM 내지 약 100 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 15 nM 내지 약 100 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 20 nM 내지 약 100 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 25 nM 내지 약 100 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 30 nM 내지 약 100 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 50 nM 내지 약 100 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 바이아코어에 의해 측정시 약 75 nM 내지 약 100 nM의 KD로 ROR1에 결합할 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는 IgG로부터 유래될 수 있다: IgG1 AA (F234A, L235A); IgG4 PAA (S228P, F234A, L235A); IgG2 AA (V234A, G237A); IgG1 FEA (L234F, L235E, D265A); 또는 IgG1 FES (L234F/L235E/P331S). 일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는 IgG1 AA (F234A, L235A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는 IgG4 PAA (S228P, F234A, L235A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는 IgG2 AA (V234A, G237A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는 IgG1 FEA (L234F, L235E, D265A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는 IgG1 FES (L234F/L235E/P331S) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는 IgG1 L234A, L235A 및/또는 F405L 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는 S228P, L234A, L235A, F405L 및/또는 R409K 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위는 IgG-AA Fc-L234A, L235A 및 F405L을 함유할 수 있다.
일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는 IgG로부터 유래될 수 있다: IgG1 AA (F234A, L235A); IgG4 PAA (S228P, F234A, L235A); IgG2 AA (V234A, G237A); IgG1 FEA (L234F, L235E, D265A); 또는 IgG1 FES (L234F/L235E/P331S). 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG1 AA (F234A, L235A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG4 PAA (S228P, F234A, L235A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG2 AA (V234A, G237A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG1 FEA (L234F, L235E, D265A) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG1 FES (L234F/L235E/P331S) 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG1 L234A, L235A 및/또는 F405L 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 S228P, L234A, L235A, F405L 및/또는 R409K 돌연변이를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 IgG-AA Fc-L234A, L235A 및 F405L을 함유할 수 있다.
일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 원발성 인간 T 세포 및/또는 원발성 사이노몰거스(cynomolgus) T 세포 상의 CD3ε에 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위는 원발성 인간 CD4+ T 세포 및/또는 원발성 사이노몰거스 CD4+ T 세포를 활성화한다.
일부 실시 형태에서, 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체는 기지의 친화도를 갖는 표지된 항-CD3 항체와의 경쟁 결합으로 측정시 500 미만, 100 미만 또는 20 nM 미만의 해리 상수로 인간 또는 사이노몰거스 원숭이 T-세포 상의 CD3에 결합할 수 있다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 단일쇄 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편일 수 있다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 BITE (마이크로메트(Micromet))일 수 있다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 DART (마크로제닉스(MacroGenics))일 수 있다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 Fcab 및 Mab2 (F-스타(star))일 수 있다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 Fc-유전자 조작된 IgG1 (젠코(Xencor))일 수 있다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 듀오바디(DuoBody)(젠맙(Genmab))일 수 있다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 TetBiAb (머크(Merck))일 수 있다.
본 발명의 이중특이성 항체를 제조하는 방법은 WO2008/119353호, WO2011/131746호, 문헌[van der Neut-Kolfschoten et al. (Science. 2007 Sep. 14; 317(5844):1554-7)], PCT/US2015/051314호, WO2005/061547호, US2014/0170148호 및 US2016/0009824호에 기재된 것들을 포함한다.
개시된 RORl × CD3 이중특이성 항체 및 이의 이중특이성 항원-결합 단편에 더하여, 기재된 RORl × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열이 제공된다. 일부 실시 형태에서, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이중특이성 결합 단편의 HC1, HC2, LC1 또는 LC2를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 또한 제공되며, 마찬가지로 RORl × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편을 발현하는 세포도 제공된다. 이러한 세포는 포유류 세포(예컨대, 293F 세포, CHO 세포), 곤충 세포(예컨대, Sf7 세포), 효모 세포, 식물 세포 또는 세균 세포(예컨대, 대장균)일 수 있다. 개시된 RORl × CD3 이중특이성 항체 및 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 하이브리도마 세포에 의해 또한 생성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 세포를 배양하여 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이중특이성 항원-결합 단편을 생성하는 방법이 제공된다.
RORl × CD3 이중특이성 항체 또는 이중특이성 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 추가로 제공된다.
암을 치료하는 방법
상기 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편 중 어느 하나의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 대상을 치료하는 방법이 본 발명에서 개시되어 있다.
암 치료에서의 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편 중 어느 하나의 유효량의 용도가 또한 제공된다.
개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 및 이의 이중특이성 항원-결합 단편을 사용하여 암 세포 또는 ROR1을 발현하는 다른 병든 세포의 성장 및/또는 증식을 억제할 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이중특이성 항원-결합 단편 중 어느 하나의 치료적 유효량을 투여하여 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 단계를 포함하는, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 제공된다.
CD3을 발현하는 T 세포를 ROR1을 발현하는 세포로 표적화함으로써, 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 및 이의 이중특이성 항원-결합 단편을 추가로 사용하여 ROR1을 발현하는 병든 세포, 예컨대 암 세포의 사멸을 향상시킬 수 있다. 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이중특이성 항원-결합 단편 중 어느 하나의 치료적 유효량을 투여하여 T 세포를 암으로 방향전환(redirecting)시키는 단계를 포함하는, T 세포를 ROR1을 발현하는 암 세포로 방향전환시키는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 상기 암은 ROR1-발현 암, 예컨대 폐암, 혈액암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 대장암, 난소암, 신장암, 자궁암 또는 흑색종이다. ROR1-발현 암은 폐암, 예컨대 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 소세포 폐암(SCLC)일 수 있다. ROR1-발현 암은 혈액암, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS, 저위험 또는 고위험), 급성 림프구성 백혈병(ALL, 모든 아형을 포함함), 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물(DPDCN)일 수 있다. 상기 ROR1-발현 암은 유방암일 수 있다. 상기 ROR1-발현 암은 전립선암일 수 있다. 상기 ROR1-발현 암은 췌장암일 수 있다. 상기 ROR1-발현 암은 대장암일 수 있다. 상기 ROR1-발현 암은 난소암일 수 있다. 상기 ROR1-발현 암은 신장암일 수 있다. 상기 ROR1-발현 암은 자궁암일 수 있다. 상기 ROR1-발현 암은 흑색종일 수 있다.
일부 실시 형태에서, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편은 약제학적 조성물로 대상에게 투여일 수 있다. 따라서, 암 치료를 위한 조성물의 제조에서의 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편 중 어느 하나의 용도가 또한 개시되어 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 a) ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편의 유효량 및 b) 불활성이거나 생리학적으로 활성일 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 생리학적으로 상용성인 임의의 그리고 모든 용매, 분산매, 코팅, 항세균제 및 항진균제 등을 포함한다. 적합한 담체, 희석제 및/또는 부형제의 예에는 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등뿐만 아니라, 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장화제, 예컨대 당류, 다가알코올 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 특히, 적합한 담체의 관련 예에는 (1) 약 1 mg/mL 내지 25 mg/mL의 인간 혈청 알부민을 함유하거나 함유하지 않는 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충 식염수, pH 약 7.4, (2) 0.9% 식염수(0.9% w/v 염화나트륨(NaCl)) 및 (3) 5% (w/v) 덱스트로스가 포함되고; 산화방지제, 예컨대 트립타민 및 안정제, 예컨대 트윈(Tween) 20®을 함유할 수 있다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체, 이중특이성 항원-결합 단편, 또는 이를 포함하는 조성물은 치료되는 특정 장애에 대해 필요에 따라 추가의 치료제를 또한 함유할 수 있다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편 및 추가의 치료제는 바람직하게는 서로에게 악영향을 미치지 않는 보완적 활성을 갖는다. 바람직한 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시타라빈, 안트라사이클린, 히스타민 다이하이드로클로라이드 또는 인터류킨 2일 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항암화학요법제이다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체, 이중특이성 항원-결합 단편 또는 이를 포함하는 조성물은, 예를 들어 액체, 반고체 및 고체 투여 형태를 포함하는 다양한 투여 형태일 수 있다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 용도에 따라 달라진다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체, 이중특이성 항원-결합 단편, 또는 이를 포함하는 조성물은 주사가능하거나 주입가능한 용액의 형태일 수 있다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체, 이중특이성 항원-결합 단편, 또는 이를 포함하는 조성물은 비경구 투여(예를 들어 정맥내, 근육내, 복강내, 피하)될 수 있다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체, 이중특이성 항원-결합 단편, 또는 이를 포함하는 조성물은 일정 시간에 걸쳐 연속 주입에 의해 또는 볼루스(bolus)로서 정맥내 투여될 수 있다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체, 이중특이성 항원-결합 단편, 또는 이를 포함하는 조성물은 근육내, 피하, 관절내, 활액낭내(intrasynovial), 종양내, 종양 주변, 병변내, 또는 병변 주변 경로로 주사되어 국부뿐만 아니라 전신 치료 효과를 발휘할 수 있다. ROR1 × CD3 이중특이성 항체, 이중특이성 항원-결합 단편, 또는 이를 포함하는 조성물은 경구 투여될 수 있다.
비경구 투여용 멸균 제제는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 적절한 용매 중에 필요한 양으로 혼입시킨 후, 미세여과에 의해 멸균함으로써 제조될 수 있다 용매 또는 비히클로서, 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등뿐만 아니라 이들의 조합도 사용될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예컨대 당류, 다가알코올 또는 염화나트륨이 조성물 중에 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 애쥬번트(adjuvant), 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 비경구 투여용 멸균 조성물은 또한 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있는데, 이것은 멸균수 또는 임의의 다른 주사가능한 멸균 매체 중에서 사용 시에 용해될 수 있다.
정제, 환약, 분말(젤라틴 캡슐, 봉지(sachet)) 또는 과립을 포함하는 경구 투여용 고체가 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 이중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 아르곤 스트림 하에서 하나 이상의 불활성 희석제, 예컨대 전분, 셀룰로오스, 수크로스, 락토스 또는 실리카와 혼합될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 희석제 이외의 물질, 예를 들어 하나 이상의 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 활석, 착색제, 코팅(당-코팅된 정제) 또는 글레이즈를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물의 경우, 불활성 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 파라핀유를 함유하는 약제학적으로 허용가능한 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르(elixir)가 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들어 습윤, 감미, 증점, 향미 또는 안정화 제품을 포함할 수 있다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체, 이중특이성 항원-결합 단편, 또는 이를 포함하는 조성물의 용량은 원하는 효과, 치료 지속기간 및 사용되는 투여 경로에 따라 좌우된다. 일반적으로, 의사는 치료를 받는 대상체의 연령, 체중 및 그에 특이적인 임의의 다른 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 것이다.
상기의 치료 및 사용 방법에서의 투여 계획은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 수회 분할 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 용량은 치료 상황의 위급성에 따라 비례하여 감소되거나 증가될 수 있다. 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 투여 단위 형태로 제형화할 수 있다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편을 또한 병용 요법으로 투여할 수 있는데, 즉 치료할 질환 또는 상태에 관련된 다른 치료제와 병용하여 투여할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편 중 어느 하나의 치료적 유효량 및 항암화학요법제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 다른 치료제는 시타라빈, 안트라사이클린, 히스타민 다이하이드로클로라이드 또는 인터류킨 2이다. 일부 실시 형태에서, 개시된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편 중 어느 하나의 치료적 유효량 및 방사선요법을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 방사선요법은 방사선 또는 방사성 의약품의 관련 투여를 포함할 수 있다. 방사선원은 치료받는 환자에 외부 또는 내부에 있을 수 있다(예를 들어, 방사선 치료는 외부 빔 방사선 요법(EBRT) 또는 근접방사선요법(brachytherapy, BT)의 형태일 수 있음). 방사성 원소에는, 예를 들어 라듐, 세슘-137, 이리듐-192, 아메리슘-241, 금-198, 코발트-57, 구리-67, 테크네튬-99, 요오다이드-123, 요오다이드-131 및 이리듐-111이 포함된다. 개시된 이중특이성 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편 및 다른 치료제의 병용 투여는 임의의 순서로 동시적이거나, 개별적이거나, 순차적일 수 있다. 동시 투여의 경우, 작용제는, 필요에 따라, 하나의 조성물로 또는 개별 조성물들로 투여될 수 있다.
실시예
본 명세서에 개시된 실시 형태의 일부를 추가로 설명하기 위해 하기 예가 제공된다. 실시예는 개시된 실시 형태를 예시하고자 하는 것으로서, 이를 한정하고자 하는 것은 아니다.
일반적인 방법
HEK expi에서의 ROR의 일시적 형질주입 및 발현
항-ROR1 항체 반응성 확인(HEK293F)을 위해, 시판 항-ROR1 항체(HEK293F 및 CHO-S)의 특성화를 위해, ROR2 교차-스키리닝(cross-screen)(CHO-S)에 대한 파지 및 하이브리도마 패널을 시험하기 위해, ROR2-ECD MERTK(CHO-S)에 대한 ROR1 mAb 히트(hit)의 교차-반응성을 확인하기 위해, ROR1 일시적으로 형질주입된 세포(HEK293F)에 대한 항-CD3 및 항-ROR1 항체의 결합을 시험하기 위해, 그리고 ROR2-ECD MERTK(CHO-S)에 대한 ROR1 mAb 히트의 교차-반응성을 확인하기 위해 ROR1 세포외 도메인 c-Mer 원발암유전자 티로신 키나제 막관통 도메인(ROR1 ECD MERTK tm)을 세포에서 일시적으로 발현시켰다. ROR1 ECD MERTK tm(본 명세서에서 RR1W1; 서열 번호 99로도 지칭됨)은 하기 아미노산 서열을 갖는다:
QETELSVSAELVPTSSWNISSELNKDSYLTLDEPMNNITTSLGQTAELHCKVSGNPPPTIRWFKNDAPVVQEPRRLSFRSTIYGSRLRIRNLDTTDTGYFQCVATNGKEVVSSTGVLFVKFGPPPTASPGYSDEYEEDGFCQPYRGIACARFIGNRTVYMESLHMQGEIENQITAAFTMIGTSSHLSDKCSQFAIPSLCHYAFPYCDETSSVPKPRDLCRDECEILENVLCQTEYIFARSNPMILMRLKLPNCEDLPQPESPEAANCIRIGIPMADPINKNHKCYNSTGVDYRGTVSVTKSGRQCQPWNSQYPHTHTFTALRFPELNGGHSYCRNPGNQKEAPWCFTLDENFKSDLCDIPACDSKDSKEKNKMEILFGCFCGFILIGLILYISLAIRGGGGSGGGS
ROR2-ECD MERTK(본 명세서에서 RR1W2로도 지칭됨; 서열 번호 100)는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
EVEVLDPNDPLGPLDGQDGPIPTLKGYFLNFLEPVNNITIVQGQTAILHCKVAGNPPPNVRWLKNDAPVVQEPRRIIIRKTEYGSRLRIQDLDTTDTGYYQCVATNGMKTITATGVLFVRLGPTHSPNHNFQDDYHEDGFCQPYRGIACARFIGNRTIYVDSLQMQGEIENRITAAFTMIGTSTHLSDQCSQFAIPSFCHFVFPLCDARSRTPKPRELCRDECEVLESDLCRQEYTIARSNPLILMRLQLPKCEALPMPESPDAANCMRIGIPAERLGRYHQCYNGSGMDYRGTASTTKSGHQCQPWALQHPHSHHLSSTDFPELGGGHAYCRNPGGQMEGPWCFTQNKNVRMELCDVPSCSPRDSSKMGFGCFCGFILIGLILYISLAIRGGGGSGGGS
HEK 293F 세포를 형질주입 24시간 전에 130 RPM으로 진탕하면서, 125 ml 통기형 캡 진탕 플라스크(vented cap shake flask)에서 30 ml의 부피로 6e5개의 세포/ml의 밀도로 프리스타일(Freestyle)™ 293 배지(깁코(Gibco) #12338)에 넣었다. 형질주입 당일, 세포를 세덱스(Cedex)로 계수하여, 밀도가 8e5개의 세포/ml 내지 1.2e6 개의 세포/ml이고, 생존율이 98%이상임을 확인하였다. 프리스타일 맥스 시약(Freestyle max reagent)(인비트로겐 #16447)을 사용하여 형질주입을 수행하였다. 단일 30 ml 형질주입에 대해, 하나의 튜브에서 37.5 μl의 프리스타일 맥스 시약을 1 ml의 옵티멤(OptiMEM) 배지(깁코 #31985)에 희석하였다. 별도의 튜브에서, 37.5 ㎍의 DNA(18.75 ㎍ 표적 및 18.75 ㎍ pAdVAntage)를 1 ml 옵티멤에 혼합하였다. 이어서, 2개의 튜브를 혼합하고, 생물안전작업대에서 3분 동안 인큐베이션한 후, 혼합물을 HEK293F 세포의 플라스크에 직접 첨가하였다.
CHO-S 형질주입을 위해, CHO-S 세포를 형질주입 24시간 전에 130 RPM으로 진탕하면서, 125 ml 통기형 캡 진탕 플라스크에서 30 ml의 부피로 6e5개의 세포/ml의 밀도로 프리스타일 CHO 배지(깁코 #12651)에 넣었다. 형질주입 당일, 세포를 세덱스로 계수하여, 밀도가 8e5개의 세포/ml 내지 1.2e6 개의 세포/ml이고, 생존율이 98%이상임을 확인하였다. 프리스타일 맥스 시약(인비트로겐 #16447)을 사용하여 형질주입을 수행하였다. 단일 30 ml 형질주입에 대해, 하나의 튜브에서 37.5 μl의 프리스타일 맥스 시약을 1 ml의 옵티멤 배지(깁코 #31985)에 희석하였다. 별도의 튜브에서, 37.5 ㎍의 DNA(18.75 ㎍ 표적 및 18.75 ㎍ pAdVAntage)를 1 ml 옵티멤에 혼합하였다. 이어서, 2개의 튜브를 혼합하고, 생물안전작업대에서 3분 동안 인큐베이션한 후, 혼합물을 CHO-S 세포의 플라스크에 직접 첨가하였다.
HEK expi 세포에서의 항체의 발현
Expi293F 형질주입 공정(Expi293 발현 시스템 키트(Expression System Kit)(라이프 테크놀로지스 코포레이션(Life Technologies Corporation) 카탈로그 번호 A14635))을 사용하여 일시적 발현을 수행하였다. Expi293 발현 배지(라이프 테크놀로지스 코포레이션 카탈로그 번호 A14351-01)에서 37℃; 7% CO2; 130 RPM에서 Expi293F 세포(라이프 테크놀로지스 코포레이션 카탈로그 번호A14527)를 성장시켰다. 형질주입 2일 전에, 세포를 7e5개의 세포/ml로 분할하였다. 형질주입 시, 세포를 계수하여, 농도가 30e5 개의 세포/ml 이상이고, 95% 초과가 생존가능함을 확인하였다. 각각의 30-mL 형질주입에 대해, 30 ㎍의 플라스미드 DNA를 옵티멤 I 혈청 감소형 배지(Opti-MEM I Reduced Serum Medium)(라이프 테크놀로지스 코포레이션 카탈로그 번호 31985-070)에서 총 1.5 mL의 부피로 혼합하였다. (15 ㎍의 pAdvantage DNA 및 15 ㎍의 발현 벡터 DNA (항체의 경우 이는 HC:LC 발현 구축물의 1:3 비임). 이어서, 81 μL의 ExpiFectamine 293 시약(라이프 테크놀로지스 코포레이션 카탈로그 번호 A14525)를 1.5 mL의 총 부피로 옵티멤 I 배지에 희석하였다. 이어서, 희석된 DNA 및 ExpiFectamine 용액을 서서히 혼합하고, 5분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 희석된 DNA를 희석된 ExpiFectamine 293 시약에 첨가하고, 서서히 혼합하여, 20분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 이어서 혼합물을 125 ml 진탕 플라스크에서 25.5 ml의 세포에 첨가하였다. 형질주입 직후, 150 μL의 ExpiFectamine 293 형질주입 인핸서 1 및 1.5 mL의 ExpiFectamine 293 형질주입 인핸서 2를 각각의 플라스크(라이프 테크놀로지스 코포레이션 카탈로그 번호 A14525)에 첨가하였다. 형질주입 5일 후, 세포 상청액을 원심분리로 수확하고, 0.2 미크론 필터를 통해 청징화하였다.
항체의 정제
청징화된 배양 상청액에서 항체를 Mab셀렉트 슈어(MabSelect SuRe)™ 단백질 A 수지에 의해 포획하고, 100 mM 아세트산나트륨(pH 3.5)으로 용출하였다. 항체를 함유하는 분획을 풀링하고(pooled), 2.5 M Tris HCl (pH 7.2)로 즉시 중화시킨 다음, 명시된 경우 완충액을 1xD-PBS 또는 다른 원하는 완충액으로 교환하였다. 단백질 농도를 나노드롭(NanoDrop) 분광 광도계에서 OD280을 측정하여 결정하고, 이의 흡광 계수를 사용하여 계산하였다. 항체의 순도 및 균질성을 SDS-PAGE 및 SE-HPLC로 평가하였다. 일반적으로 단량체가 SE-HPLC 당 95% 미만으로 떨어지면 슈퍼덱스(Superdex) 200을 사용하여 SEC 폴리싱(polishing) 단계를 수행하였다.
MSD 세포 결합
메소 스케일 디스커버리(MSD) 스트렙타비딘- 표준(SA-STD) 플레이트를 5분 동안 웰 당 50 μL의 검정 완충액으로 차단하였다. 플레이트를 뒤집어, 검정 완충액을 제거하고, 종이 타월 상에서 가볍게 두드렸다. 검정 완충액 중의 50 μL의 비오티닐화 ROR1 1 ㎍/mL를 플레이트의 각 웰에 첨가하여, 하룻밤 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 코팅 시약을 제거하지 않고 코팅된 플레이트의 각 웰에 150 μL의 검정 완충액을 첨가하고, 약 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세정 완충액으로 3회 세정하였다. 플레이트를 종이 타월에서 가볍게 두드려서 잔여 세정 완충액을 제거하였다. 검정 완충액 중의 50 μL의 인간 항-ROR1 듀오바디® Ab를 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 약 1시간 동안 주위 온도에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 세정 완충액으로 3회 세정하였다. 1.4 ㎍/mL의 검정 완충액 중의 루테늄-표지된 항-인간 IgG(H+L) 항체 50 μL를 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 주위 온도에서 서서히 볼텍싱하면서(vortexing) 약 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세정 완충액으로 3회 세정하였다. 150 μL의 판독 완충액을 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 발광 수준에 대해 MSD 섹터 이미저(sector imager) 6000 
판독기에서 즉시 판독하였다.
세포독성의 유세포 분석법에 의한 분석
유세포 분석법 검정을 사용하여 세포독성 평가를 수행하였다. 이를 수행하기 위해, GFP 표지된 NCI-H358 표적 세포를 96-웰 평평한 바닥 플레이트에 2×104 개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 다음날, 1×105개의 원발성 pan T 세포를 배양 배지에서 적절한 이중특이성 분자와 함께 각 웰에 첨가하였다. 공동배양물(coculture)을 분석 전에 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 세포 해리 완충액(라이프 테크놀로지스, USA)을 사용하여 수확하고, 고정가능한 생/사(live/dead) 염료(라이프 테크놀로지스, USA) 및 항-CD25로 표지였다. 이러한 마커를 사용하여 각각 GFP+ 세포 상에 게이팅하여(gating) 표적 세포의 사멸을 평가하고, GFP- T 세포 상에 게이팅하여 T 세포 활성화의 평가하였다. 샘플을 IntelliCyt iQue 고처리량 유세포 분석법 HTFC 시스템 상에서 수집하고, ForeCyt 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) V6에서 EC50 값을 계산하였다. 비선형 회귀 곡선 피팅(fitting)에 대한 허용 기준은 1.4 미만의 신뢰 구간 범위이었다.
SPR 결합 친화도 연구
SPR 실험을 25℃에서 4채널(four-channel) 바이아코어 T200 광학 바이오센서 시스템을 사용하여 수행하였다. 가용성 ROR1을 사용한 실험의 경우, CM5 센서 칩의 4개의 유세포(flowcell)를 고수준(> 6000 반응 단위(RU))의 염소 항-인간 Fc 항체(잭슨 이뮤노리서치, 카탈로그 번호 109-005-098)와 고정시켰다. 이 단계 후에, 충분한 항원 결합 반응을 생성하기 위해 원하는 포획 수준을 얻을 때까지(약 350 RU) 대조군 및 시험 항체를 유동-세포 2, 3 및 4에서 포획하였다. 유세포 1에는 포획된 항체가 없었으며, 기준 표면으로 사용되었다. 400 nM에서 시작하여 5 nM으로 3-배수 희석하여 여과되고 탈기된 PBSTE 완충액(바이오-라드(Bio-Rad) # 176-2730)에서 재조합 인간 ROR1을 제조하였다(도 7a, 좌측; 도 7b, 좌측). 이러한 용액을 4개의 유세포 모두에 50 μL/min의 유량으로 주사하고, 4분 동안 회합, 이어서 10분 동안 해리를 모니터링하였다. 각각의 상호작용 후, 센서-칩 표면은 글리신 pH 1.5를 사용하여 재생되고, 다음 사이클 동안 안정한 기준선을 얻었다.
ROR1과 항-ROR1 항체 상호작용의 결합 속도(kinetics) 분석을 1:1 랭뮤어(Langmuir) 모델을 사용하는 센서그램의 전체적인 속도 피팅에 의해 수행하였다.
다양한 세포주에서의 ROR1 발현의 분석
폐, 대장, 전립선 및 Heme 암 세포주에서의 ROR1 수용체 발현
ROR1 발현과 폐암 사이의 관련성을 평가하기 위해, 선암종 및 편평 세포 아형으로부터 유래되는 NSCLC 및 SCLC-유래 세포주를 포함하는 70개의 폐암 세포주를 ROR1 발현에 대해 평가하였다. ROR2과 교차반응하지 않는, 시판되는 피코에리트린(PE) 접합된 단일클론 항-ROR1- 항체(2A2; 바이오레전드 카탈로그 번호 357803/357804)의 결합을 형광-활성화 세포 분류 (FACS)-기반 접근법을 사용하여 평가하였다. 양성은 PE-접합 mIgG1 동종형 대조군 보다 2-배 큰 평균 형광 세기(MFI) 신호를 나타내는 것으로 기록하였다. 시험한 세포주의 유의한 백분율(54%)은 NSCLC 및 SCLC-유래 세포주(데이터는 도시되지 않음) 모두를 포함하는 ROR1 발현을 보였다. 양성 세포주 내에, 이러한 검출 방법을 사용하여 ROR1의 고수준(예컨대 NCI-1155, LU1901R2 및 NCI-H446), 중간 수준(예컨대 NCI-H1975 및 NCI-H358) 및 낮은 수준을 발현되거나 발현되지 않는(예컨대 SKMES-1, NCI-H520 및 NCI-H1417) 세포주로부터의 다양한 발현이 존재하였다. 주로 중간 내지 낮은 발현을 갖는 여러 세포주를 본 명세서에 개시된 시험관 내 및 생체 내 검정에 사용하기 위해 선택하였다. 도 1은 선택한 폐암 세포주로부터의 ROR1 발현을 예시한다.
대장, 전립선 및 세포주의 ROR1 발현을 또한 평가하였다. 대장 및 전립선 패널은 제한적인 반면에, 높은 ROR1 발현을 갖는 여러 세포주는 HT-29를 포함하는 결합 및 기능 분석에 사용할 수 있는 것으로 확인되었다.
[표 1]
Heme 암 세포주에서의 ROR1 발현
컨플루언트(Confluent) 외투 세포 림프종(MCL), B 세포 림프종 및 다발성 골수종(MM) 세포를 제조업자의 설명서(A647, 써모피셔(ThermoFisher))에 따라 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 647에 접합된 자체 개발 항-ROR1 단일클론 항체(RR1B121)를 사용하여 ROR1 발현에 대해 염색하였다. 세포를 인산염 완충된 식염수(PBS)에서 2회 세정하고, 10분 동안 실온에서 생/사(아쿠아(Aqua); 써모피셔)로 염색하였다. 생/사 염색을 PBS로 씻어내었다. 세포를 30분 동안 4℃에서 FACS 염색 완충액(BD 바이오사이언시스(Biosciences))에서 최종 부피 50 uL의 항-ROR1-A647 중 300 ng 항체로 염색하거나 염색하지 않았다. 모든 염색 단계를 암소에서 수행하였다. 염색하지 않은 샘플을 음성 대조군으로 사용하였다; 형광 마이너스 원(fluorescence minus one; FMO). BD FACS 칸토(Canto) 세포측정기에서 획득하기 위해 세포를 PBS로 2회 세정하고, 염색 완충액에서 재구성하였다.
혈액성 악성종양으로부터 선택되는 25개의 세포주에서 ROR1 발현을 평가하였다(도 14). 시험한 모든 MCL 세포주 및 약 MM 세포주의 약 반에서 특정 ROR1 발현을 검출하였다. 그러나, 단지 2개의 B 림프종 세포주만이 ROR1 발현을 나타내었다.
Heme 암 세포주에서의 ROR1 수용체 밀도
피코에리트린(PE)(클론 2A2, 바이오레전드)에 접합한 항-ROR1 MAb를 사용하여 컨플루언트 외투 세포 림프종(MCL) 세포주를 ROR1 발현에 대해 염색하였다. 세포를 인산염 완충된 식염수(PBS)에서 2회 세정하고, 10분 동안 실온에서 생/사(아쿠아); 써모피셔)로 염색하였다. 생/사 염색을 PBS로 씻어내었다. 세포를 30분 동안 4℃에서 FACS 염색 완충액(BD 바이오사이언시스)에서 최종 부피 50 uL의 항-ROR1-PE 중 1 uL/샘플로 염색하거나 염색하지 않았다. 모든 염색 단계를 암소에서 수행하였다. 염색하지 않은 샘플을 음성 대조군으로 사용하였다; 형광 마이너스 원(FMO). 제조업자(BD)의 설명서에 따라 PE 퀀티브라이트 비드(Quantibrite Bead)를 사용하여 수용체 밀도를 측정하였다. BD FACS 칸토 세포측정기에서 획득하기 위해 세포를 PBS로 2회 세정하고, 염색 완충액에서 재구성하였다.
5개의 MCL 세포주에서 ROR1 발현을 평가하고, 수용체 밀도(세포 당 ROR1 분자의 수)를 ABC 방법을 사용하여 정량화하였다(도 15). 데이터를 세포주 당 2개의 독립적인 실험의 평균으로 나타낸다(평균±SD).
정상 인간 조직에서의 ROR1 발현
4102s 다중클론 항체(셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology))를 사용하여, 광범위한 어레이의 정상 조직을 포함하는 종양 마이크로어레이(TMA)를 ROR1 양성에 대해 평가하였다. 결과는 ROR1 발현이 유방, 대장, 신장, 전립선 및 자궁을 포함하는 일부 정상 조직에 존재함을 시사하였다(표 2). 주목할만하게, 분석한 12개의 폐 시편 중 2개가 어느 정도의 양성을 보였고, 1개는 어느 정도의 막 염색을 보였다. 또한, 나팔관 절편이 막성 발현의 일관된 증거가 있는 유일한 조직으로 보였고, 7개의 샘플 중 5개가 이러한 염색 프로파일을 나타내었다. 전반적으로, 상당수의 정상 조직이 일정 빈도의 양성을 나타내었으며, 이는 문헌에 기재되어 있지 않다. 이로 인해 그리고 대조군 종양 세포주에서 감지된 상당한 수준의 비특이적 염색에 기인하여, 이러한 항체에서 보여지는 양성의 대부분이 비특이적 염색에 의해 유발된 것으로 추정되었다.
[표 2]
소세포 폐암(SCLC) 환자로부터의 순환 종양 세포(CTC)에서의 ROR1 발현
상당수의 소세포 폐암(SCLC) 세포주가 ROR1 발현을 나타내었으므로, 이러한 질병에 걸린 환자로부터의 원발성 종양 세포에 대한 분석을 수행하였다. SCLC는 전이 성향이 높은 것을 특징으로 하기 때문에 환자는 말초혈액의 순환 종양 세포(CTC)의 훨씬 더 높은 발병률을 가지며, 이러한 유형의 폐 악성종양에서 ROR1의 발생률을 분석할 수 있다. 이러한 분석에서, 셀세이브(CellSave) 튜브에서 포름알데히드의 서방성 제형을 사용하여 신선한 혈액을 고정하였다. ROR1의 프리즐드 도메인에 결합하는 2개의 검출 항체 2A2 및 항-ROR1 항체 RR1B78(하기 참조)을 시험하였다. 대조군 ROR1+ 세포주를 전혈로 스파이킹(spiking)하여 RR1B78이 2A2보다 현저하게 민감하다는 것을 입증하였다. 따라서, RR1B78을 사용하여 원발성 SCLC 샘플에서 CTC의 분석을 수행하였다. 7개의 샘플로부터의 말초혈액 샘플 분석은 5명의 환자가 검출가능한 ROR1 CTC를 가졌음을 보여주었다. 이러한 시편 중, 3개의 샘플이 ROR1 발현을 분석할 수 있는 CTC를 10개 이상 가졌다. 모든 세 명의 환자의 종양 세포는 7 내지 45%의 세포에서 검출가능한 ROR1을 보였는데, 이는 ROR1 발현이 일부 SCLC 종양의 특징임을 시사하였다(표 3).
[표 3]
만성 림프구성 백혈병 및 외투 세포 림프종 환자의 종양 세포에서의 ROR1 발현
만성 림프구성 백혈병(CLL; 모두 BMMC) 또는 외투 세포 림프종(MCL; PBMC 및 BMMC에 매칭되는 2명의 도너)에 걸린 환자의 동결 말초혈액 단핵 세포(PBMC) 또는 골수 단핵 세포(BMMC)을 컨버전트 바이오(Conversant Bio)에서 구입하였다. 샘플을 37℃에서 신속하게 해동하고, 따뜻한 12mL의 RPMI 배지(10% 소 태아 혈청을 함유함)(인비트로겐)로 옮겼다. 빙랭 PBS (인비트로겐)에서 세정하고 여과한 후, 세포를 계수하고, 96-웰 둥근 바닥 플레이트에 1×106개의 살아있는 세포/웰로 접종하였다. 먼저, 세포를 제조업자의 프로토콜에 따라 실온에서 암소에서 10 내지 15분 동안 50uL의 근적외 L/D IR(써모피셔)로 염색하였다. 빙랭 PBS 및 FACS 염색 완충액(BD)으로 세정한 후, 세포를 30분 동안 4℃에서 암소에서 최종 부피 50uL의 브릴리언트(Brilliant) 염색 완충액(BD 바이오사이언스)에서 항체 칵테일, 항-CD45-PerCP-Cy5.5(이바이오사이언스(eBioscience)), 항-CD5-FITC 및 항-CD19-PE-Cy7(BD 바이오사이언스), 항-CD38-PE, 항-CD40-BV605 및 항-CD137-BV421(바이오레전드)로 염색하였다. FACS 완충액으로 세정한 후, 세포를 200uL FACS 완충액으로 재구성하고, 포르테사(Fortessa) II 세포측정기로 분석하였다. 플로우조 및 프리즘 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. 종양 세포는 살아있는 림프구의 CD19+CD5+로 확인되었다.
ROR1은 종양 세포(MFIavg = 853)의 대부분의 모든 CLL 샘플에서 높게 발현되었고, 샘플 중 종양 세포 %와 관련이 없었다(도 16). ROR1은 50% 초과의 종양 세포에서 CLL(MFIavg = 575)과 비교하여 MCL에서 약1.5 배 낮은 수준으로 발현되었다(도 16).
파지 패널로부터 항-ROR1 mAbs의 생성
파지 패닝(panning) 및 패널 선택
문헌[Shi, L., et al. (2010) De novo selection of high-affinity antibodies from synthetic fab libraries displayed on phage as pIX fusion proteins. J Mol Biol 397, 385-396]에 기재된 드 노보(de novo) pIX 파지 디스플레이 라이브러리로부터 ROR1-결합 Fab가 선택되었다. 간략하게 말하면, 인간 스캐폴드를 다양화함으로써 라이브러리를 생성하였는데, 여기서 생식세포계열 VH 유전자 IGHV1-69*01, IGHV3-23*01 및 IGHV5-51*01을 H-CDR3 루프를 통해 인간 IGHJ-4 미니유전자와 재조합하고, 인간 생식세포계열 VL 카파 유전자 O12 (IGKV1-39*01), L6 (IGKV3-11*01), A27 (IGKV3-20*01) 및 B3(IGKV4-1*01)을 IGKJ-1 미니유전자와 재조합하여 완전한 VH 및 VL 도메인을 조립하였다. 라이브러리 설계는 문헌[Shi et al., J Mol Biol 397:385-96, 2010]에 상세히 기재되어 있다. 3개의 중쇄 라이브러리를 버전 2로 알려진 4개의 생식세포계열 경쇄와 조합하거나, 버전 3으로 알려진 다양화된 경쇄 라이브러리와 조합하여 12개의 독특한 VH:VL 조합을 생성하였다. 이러한 라이브러리를 이후에 중쇄를 기반으로 추가로 조합하여, ROR1에 대한 패닝 실험을 위한 6개의 라이브러리를 생성하였다.
슬로닝 바이오테크(Sloning Biotech) 돌연변이유발 기술에 의해 동일한 중쇄(1-69, 3-23, 5-51) 및 생식세포계열 경쇄(A27, B3, L6, 012)를 기반으로 하는 추가의 드 노보 pIX 라이브러리를 생성하였다. 이들은 파지 라이브러리로 제조되며, 중쇄 유전자에 기초하여 이를 조합하여 ROR1에 대한 패닝 실험을 위한 세 개의 추가의 라이브러리를 생성하였다.
라이브러리를 비오티닐화 인간 ROR1-Fc(시노 바이올로지컬 인코포레이티드(Sino Biological Inc) 카탈로그 번호13968-H02H1)에 대해 패닝하였다. 비오티닐화 항원을 스트렙타비딘 자성 비드(다이날(Dynal)) 상에서 포획하고, 100 nM 또는 10 nM의 최종 농도로 드 노보 pIX Fab 라이브러리에 노출시켰다. 비특이적 파지를 PBS-트윈에서 세정하여 제거하고, 결합된 파지를 MC1061F' 대장균 세포의 감염에 의해 회수하였다. 파지를 이러한 세포로부터 하룻밤 동안 증폭시키고, 패닝을 총 4회 반복하였다. 4회의 바이오패닝 후, 단일클론 Fab를 인간 ROR1 Fc에 대한 결합에 대해 2개의 포맷으로 스크리닝하였다: 1) 양 항-인간 FD에 의해 ELISA 플레이트 상에 Fab를 포획하고, 포획한 Fab에 비오티닐화 ROR1-Fc를 첨가한 다음, 스트렙타비딘 HRP로 btROR-Fc를 검출한 ELISA 포맷으로; 및 2) 스트렙타비딘에 의해 ELISA 플레이트 상에 btROR1-Fc를 포획하고, 포획한 항원에 Fab 상청액을 첨가한 다음, 염소 항Fab'2:HRP로 Fab를 검출한 ELISA 포맷으로. 어느 하나의 포맷에서 백그라운드에 비해 btROR1-Fc에 대한 10배의 결합을 보여준 클론을 중쇄 및 경쇄 가변 영역에서 시퀀싱하였다(sequenced).
총 69개의 클론을 인간 ROR1-Fc 결합에 기초한 드 노보 선택으로부터 선택하였다. 69개의 Fab 중 64개(RR1B1-RR1B64로 표지됨)를 IgG2시그마/κ 골격 내로 클로닝하여 전장 항체를 생성하고, 발현시켜, 하기 섹션에서 추가로 특성화하였다.
ROR1 항체 친화도 성숙:
친화도 성숙한 ROR1 항체에 대해, 슬로닝 바이오테크 돌연변이유발 기술을 사용하여 생성된 경쇄 라이브러리를 작제하였다. ROR1 크링글 도메인 결합제 - RR1B66, RR1B67, RR1B69, RR1B82, RR1B83 및 RR1B84(표 9) ―의 중쇄 가변 영역을 이러한 다양화 VLk3-11 라이브러리를 함유하는 pIX 파지미드 벡터 내로 클로닝하였다. 일단 발현되고 디스플레이되면, 이어서 이러한 파지 라이브러리는 ROR1에 대해 엄격하게 패닝되어 더 높은 친화도 결합제를 얻는다.
구체적으로, 라이브러리를 비오티닐화 인간 ROR1-Fc(시노 바이올로지컬 인코포레이티드 카탈로그 번호13968-H02H1)에 대해 패닝하였다. 비오티닐화 ROR1을 스트렙타비딘 자성 비드(다이날) 상에서 포획하고, 10 nM 또는 1 nM의 최종 농도로 성숙 pIX Fab 라이브러리에 노출시켰다. 비특이적 파지를 PBS-트윈에서 세정하여 제거하고, 결합된 파지를 MC1061F' 대장균 세포의 감염에 의해 회수하였다. 이러한 세포로부터 파지를 밤새 증폭시키고, 패닝을 총 3회 반복하였다. 3회의 바이오패닝 후, 단일클론 Fab를 인간 ROR1 Fc에 대한 결합에 대해 3개의 포맷으로 스크리닝하였다: 1) 양 항-인간 FD에 의해 ELISA 플레이트 상에 Fab를 포획하고, 포획한 Fab에 비오티닐화 ROR1-Fc를 첨가한 다음, 스트렙타비딘 HRP로 btROR-Fc를 검출한 ELISA 포맷으로; 2) 스트렙타비딘에 의해 ELISA 플레이트 상에 btROR1-Fc를 포획하고, 포획한 항원에 Fab 상청액을 첨가한 다음, 염소 항Fab'2:HRP로 Fab를 검출한 ELISA 포맷으로; 및3) 용액에서 Fab를 bt-ROR-1, 항Fab'2:HRP 및 SA-아크리딘(BMG 랩테크 루미스타 오메가(LabTech Lumistar Omega))과 결합시키는 근접 기초 발광 면역검정(proximity based luminescence immunoassay) 포맷으로. 10배 초과의 신호 대 백그라운드 비를 보여준 클론을 중쇄 및 경쇄 가변 영역에서 시퀀싱하였다. 이어서, 독특하고 모 VL 서열과 일치하지 않는 클론을 추가의 특성화를 위해 선택하였다. 양 항-인간 FD에 의해 ELISA 플레이트 상에 Fab를 포획하고, 포획한 Fab에 비오티닐화 ROR1-Fc를 일련의 희석물로 첨가한 다음, 스트렙타비딘 HRP로 bt-ROR-1-Fc를 검출한 랭킹(ranking) ELISA에서 이러한 Fab를 시험하였다. 이어서, 모 Fab에 비해 개선된 결합 곡선을 보여준 Fab를 mAb로 전환을 위해 선택하였으며, 가능한 PTM 위험성 및 LC 서열의 다양성을 또한 고려하였다. 총 36개의 클론을 IgG4-PAA 골격으로 클로닝하여 전장 항체를 생성하고, 발현시켜, 추가로 특성화하였다(표 22 참조).
25℃에서 프로테온(ProteOn) XPR36 시스템 (바이오-라드)을 사용하여 SPR 실험을 수행하여, 인간 ROR1에 대한 친화도 성숙 항-인간 ROR1 항체 및 모 RR1B67의 결합을 측정하였다. 염소 항-인간 Fc IgG(잭슨 이뮤노리서치, 카탈로그 번호 109-005-098)를 GLC 센서 칩(바이오-라드, 카탈로그 번호 176-5011) 상에서 수평 배향의 모든 6개의 리간드 채널 상에서 아세테이트 완충액, pH 5.0에서 30 ㎍/mL로 아민 커플링을 통해 직접 고정하였으며, 이때 0.005% 트윈-20을 함유하는 PBS 중의 30 μL/min의 유량으로 300초 동안 고정하였다. 고정화 밀도는 상이한 채널 사이에 5% 미만의 변동을 가지며 평균 약 6000 반응 단위(Response Unit, RU)이다. 5개의 상이한 mAb를 수직 리간드 배향으로 0.5 ug/ml(약 400 RU)로 항-인간 Fc IgG 표면 상에 포획하고, 6번째 리간드 채널은 리간드 표면이 없는 대조군이다. C 말단 인간 혈청 알부민 (HSA) 융합물 및 자체 개발 his 태그 RR1W27을 갖는 재조합 인간 ROR1-ECD를 5개의 농도의 3배 연속 희석으로 300 nM 농도에서 수평 배향으로 포획한 mAbs에 결합하도록 분석물로서 유입하였다. 완충액 샘플을 또한 주사하여 포획한 mAb의 해리 및 기준선 안정성을 모니터링였다. Ag의 모든 농도에 대한 해리상을 100 μL/min의 유량에서 30분 동안 모니터링하였다. 결합 표면을 다음 상호작용 사이클 동안 0.8% 인산의 18초 펄스(pulse)를 사용하여 재생시켰다. 반응 데이터로부터 하기 2 세트의 기준 데이터(reference data)를 감산함으로써 원데이터(raw data)를 처리하였다: 1) Ag와 빈 침 표면 사이의 비특이적 상호작용을 보정하기 위한 스폿간 신호; 2) 시간 경과에 따라 포획한 mAb 해리로 인한 기준선 변화(baseline drifting)를 보정하기 위한 완충액 채널 신호. 각각의 mAb에 대한 모든 농도에서의 처리된 데이터를 1:1 단순 랭뮤어 결합 모델에 전체적으로 피팅하여 속도론적 상수(kinetic constant)(kon, koff) 및 친화도 상수(K D)를 얻었다. 30% 초과의 %Chi2/Rmax를 사용하여 임의의 기준을 피트(fit)의 질을 측정하기 위해 설정되었으며, 표 3A 요약에 유효한 피트를 가진 것들의 정략적인 속도 결과 만을 정략적으로 신뢰할 수 있는 것으로 간주해야 한다.
일부 실험에서, 인간 혈청 알부민 (C34S)-6xHis (RR1W27)의 N-말단에서 융합된 인간 ROR1(유니프로트 수탁 번호 Q01973| 잔기 30-406)의 세포외 도메인을 암호화하는 포유류 발현 구축물을 사용하여 Expi293F 세포를 일시적으로 형질주입시켰다. 형질주입 6일 후, 배양 상청액을 원심분리로 수확하였다. 고정된 금속 친화성 크로마토그래피(IMAC)로 RR1W27을 Expi293F 상청액으로부터 정제한 다음, 완전 투석으로 1X PBS로 완충액을 교환하였다.
[표 3A]
항-ROR1 항체 세포 결합 특성화
64개의 항-ROR1 항체는 ROR1 또는 ROR2를 발현하는 CHO-S 세포주에 결합함으로써 특성화되었다. 형질주입된 CHO-S 세포 ROR1(RR1W1) 및 ROR2(RR1W2) 및 모의(mock) 대조군 CHO-S를 한 세트의 결합 실험에 제공하였다. 유동 기반 분석에 더하여, 파지-유래 히트의 특성화 전에 웨스턴 블롯을 사용하여 CHO-S 세포에서의 ROR1의 발현을 확인하였다.
일시적으로 형질주입된 CHO-S 세포를 사용하여, 형질주입 후 24시간 동안 항-ROR1 항체를 스크리닝하였다. 4개의 시판 단일클론 항-ROR1 항체(크리에이티브 다이아그노스틱스(Creative Diagnostics) 카탈로그 번호 DMAB8606MH; 바이오레전드(2A2 Ab) 카탈로그 번호357803, 357804; AVIVA 시스템즈 바이올로지(AVIVA Systems Biology) 카탈로그 번호 OAAD00316; ACRIS 앤티바디 인코포레이티드(ACRIS Antibodies, Inc.) 카탈로그 번호AM06399SU-N) 및 R&D 시스템즈(R&D Systems)의 염소 다중클론 항체(카탈로그 번호 AF2000)를 양성 대조군으로 사용하였다. 모 및 모의-형질주입된 CHO 세포뿐만 아니라 RSV 동종형 대조군(B23B31)을 음성 대조군으로 사용하였다. 알렉사플루오르 674로 표지된 다중클론 항-인간 항체를 사용하여 시험 항체의 결합을 확인하였다. 시험한 64개의 항체 중 63개가 ROR1 형질주입된 CHO-S 세포에 강력한 결합을 보였다. 시험 물질의 평균으로부터의 표준 편차(SD)를 사용하여 결합 친화도를 측정하였는데, 평균 - 1 SD보다 작은 것을 저 결합제라 부르고, 평균의 1 SD 내에 있는 것을 중간 결합제라 부르며, 평균 + 1 SD보다 강하게 결합하는 것을 강한 결합제라고 부른다. 이러한 접근법을 사용하여, 12개의 저 결합제, 44개의 중간 결합제 및 7개의 강한 ROR1 결합제를 확인하였다. 이러한 세트의 항체를 내인성으로 발현하는 종양 세포주를 사용하여 유동 및 웨스턴 블롯에 의해 추가로 특성화하였다.
일시적으로 형질주입된 ROR2 CHO 세포를 또한 이러한 실험에서 분석하였다. 모든 시험한 양성 대조군 항체에서 ROR2 발현이 검출되지 않았다(데이터는 도시되지 않음). 항-ROR1 항체에 대해, 64개 중 11개가 높은 ROR2 결합제로 간주되었으며; RR1B3, B11, B14, B15, B17, B32, B43, B46, B51, B55 및 B61은 데이터에 기초하여 제외되었다.
ROR1 세포외 도메인(ROR1-ECD)으로 일시적으로 형질주입된 CHO-S 세포에 대한 항-ROR1 항체의 결합이 반복되었다. 결합의 시각화를 위해 항-인간 2차(염소 항-인간 IgG 알렉사플루오르 647; 라이프 테크놀로지스 카탈로그 번호A21445)를 사용하였다. 바이오레전드(A2A; 바이오레전드)의 단일클론 항-ROR1 항체를 양성 대조군으로 3회 반복하여 수행하였다. 모 및 모의-형질주입된 CHO 세포뿐만 아니라 동종형 대조군(B23B31)을 음성 대조군으로 수행하였다. 알렉사플루오르 674(염소 항-인간 IgG 알렉사플루오르 647; 라이프 테크놀로지스 카탈로그 번호 A21445)로 표지된 다중클론 항-인간 항체를 사용하여 항체의 결합을 판독하였다. 시험한 64개의 항체 중 62개가 양성 대조군 항체(데이터는 도시되지 않음)에 의해 나타낸 것과 관련이 있는 ROR1-ECD 형질주입된 세포의 분획과 강한 결합을 보였다. 이것을 이전 실험에서 확인된 64개 중 63개와 비교한다. 이전 실험에서 잘 결합한 것으로 보이는 RR1B31은 이러한 실험에서 결합하지 않았다. MFI 값을 사용하여 데이터를 초기 실험의 것과 비교하여 항체의 순위를 매겼다(표 4). 결합제가 대부분 매우 작은 범위의 MFI 값 내에서 결합한다는 사실 때문에 아마도 두 실험 사이의 랭킹에 차이가 있다. 그러나, 연구내의(intrastudy) 변동을 고려하여, 데이터는 이러한 항체의 대부분이 일시적 형질주입 후 CHO 세포에 의해 발현된 ROR1에 결합함을 시사한다.
[표 4]
이러한 CHO-S 형질주입된 세포 외에도, 항-ROR1 항체 패널의 특성화에 사용하기 위해 다양한 세포주를 평가하였다. MCF-7 세포는 ROR1 및 ROR2에 음성인 것으로 확인되었다(데이터는 도시되지 않음). 세포주 U266은 ROR1에 음성이고, ROR2에 양성인 것으로 확인되었다(데이터는 도시되지 않음). MDA-MB231 세포는 ROR1에 강하게 양성이었다(표 5 및 표 6). HEK293은 ROR2에 양성인 것으로 보였다(데이터는 도시되지 않음). CHO-S는 HEK293 및 3T3 세포와 비교하여 상대적으로 작은 변화를 보였으며, 이는 웨스턴 블롯팅에 의한 특정 밴드의 부재와 관련이 있다(데이터는 도시되지 않음). 흥미롭게도, 블롯에 더 작은 밴드가 존재하는데, 이는 항체(R&D 시스템즈 카탈로그 번호 AF2000; 염소 다중클론)가 이러한 세포에 의해 발현된 단백질에 결합할 수 있음을 나타낸다. 이것이 ROR1의 말단절단 형태인지 상이한 단백질인지는 명확하지 않으며, 추가의 조사가 필요하다. 그러나, 모든 세포주에 보이는 변화는 이러한 더 작은 화학종에 대한 결합에 의해 유발될 수 있다. 또한, HEK293 세포가 ROR1로 일시적으로 형질주입될 수 있으며, 세포 표면 발현이 검출될 수 있는 것으로 나타났다(데이터는 도시되지 않음).
2개의 유방 종양 세포주에 대한 항-ROR1 항체의 결합을 평가하였다: 내인성 ROR1을 발현하는 MDA-MB231 유방 종양 세포(표 5 및 표 6) 및 ROR1 음성인 MCF-7(데이터는 도시되지 않음). 결합의 시각화를 위해 항-인간 2차를 사용하였다. 4개의 단일클론 항-ROR1 시판 항체(크리에이티브 다이아그노스틱스 카탈로그 번호 DMAB8606MH; 바이오레전드(2A2 Ab) 카탈로그 번호357803, 357804; AVIVA 시스템즈 바이올로지 카탈로그 번호 OAAD00316; ACRIS 앤티바디 인코포레이티드 카탈로그 번호AM06399SU-N) 및 R&D 시스템즈의 염소 다중클론 항체(카탈로그 번호 AF2000)를 양성 대조군으로 사용하였다. 6개의 RSV 대조군 패널(B23B31)을 실행하여 백그라운드 결합을 측정하였다. 알렉사플루오르 674로 표지된 다중클론 항-인간 항체를 사용하여 시험 항체의 결합을 판독하였다. 동일한 형광색소에 접합된 적절한 다중클론 2차 항체를 사용하여 마우스 및 염소 양성 대조군 항체를 검출하였다. 시험한 64개의 항체 중 61개가 동종형 대조군의 평균보다 높은 결합을 보였다. 39개의 항체는 가장 우수한 양성 대조군 항체보다 우수한 결합을 보였다. 시험 물질의 평균으로부터의 표준 편차(SD)를 사용하여 상대적인 친화도를 측정하였는데, 평균 보다 큰 것을 중간으로, 평균 + 1 SD보다 큰 것을 높은 결합제라고 부른다. 이러한 접근법을 사용하여, 24개의 중간 결합제 및 7개의 강한 ROR1 결합제가 확인되었다.
다음으로, ROR1 양성 세포주 SKMES-1 및 CHO-S ROR1에 대한 항-ROR1 항체의 결합을 웨스턴 블롯에 의해 평가하였다(데이터는 도시되지 않음). 파지 히트 상청액을 사용하여 SKMES-1 용해물에서 밴드가 검출되지 않았다. ROR1 다중클론 항체를 대조군으로 사용하였다. ROR1-CHO-S 형질주입된 용해물에서 아마도 글리코실화로 인한 다수의 밴드가 관찰되었다. 각각 파지 RR1B31, RR1B20, RR1B51, RR1B61 및 RR1B28을 사용한 웨스턴 블롯에서 약 70 kDa의 밴드가 관찰되었다. 관찰된 밴드는 ROR1의 글리코실화 형태인 것으로 생각된다. 약 130 kDa에서 SKMES-1 용해물에서 대조군 항체를 사용하여 희미한 밴드가 관찰되었다. 이러한 밴드는 전장 ROR1로 생각된다.
유세포 분석법을 사용하여 2개의 폐 종양 세포주: H358 및 SKMES-1뿐만 아니라 외투 세포 암 세포주 JEKO-1에 대한 항-ROR1 항체의 결합을 평가하였다. 이러한 세포주 모두는 내인성 ROR1 단백질을 발현하는 것으로 보인다. JEKO-1(외투 세포주)은 유의미한 백그라운드를 나타내었다(데이터는 도시되지 않음). ROR2를 발현하는 것으로 문헌에 확인된 신경아세포종 세포주 SK-SH5Y 세포를 또한 실행하였지만, 이러한 세포의 ROR1 상태는 알려지지 않았다(데이터는 도시되지 않음). 4개의 단일클론 항-ROR1 시판 항체(크리에이티브 다이아그노스틱스 카탈로그 번호 DMAB8606MH; 바이오레전드(2A2 Ab) 카탈로그 번호357803, 357804; AVIVA 시스템즈 바이올로지 카탈로그 번호 OAAD00316; ACRIS 앤티바디 인코포레이티드 카탈로그 번호AM06399SU-N) 및 R&D 시스템즈의 염소 다중클론 항체(카탈로그 번호 AF2000)를 양성 대조군으로 사용하였다. 6개의 RSV 동종형 대조군 패널(B23B31)을 실행하여 백그라운드 결합을 측정하였다. 알렉사플루오르 674로 표지된 다중클론 항-인간 항체를 사용하여 시험 항체의 결합을 판독하였다. 동일한 형광색소에 접합된 적절한 다중클론 2차 항체를 사용하여 마우스 및 염소 항-ROR1 양성 대조군 항체를 검출하였다.
시험한 64개의 항-ROR1 항체 중 반 이상이 동종형 대조군의 평균보다 높은 결합을 보였다. 소수의 항체가 양성 대조군에서 보이는 것보다 높은 결합을 보였다. RR1B48은 SKMES-1, H358 및 MDA-MB231에 대해 모두 상위 10위 안에 드는 RR1B46, RR1B11, RR1B55 및 RR1B58과 마찬가지로 시험한 세포주에 대해 일관되게 우수한 결합을 보였다(표 6). RR1B48 및 RR1B11은 RR1B46, RR1B55 및 RR1B58 만큼 포름알데히드-기반 고정에 영향을 받지 않는 것으로 보여졌다. 이러한 두 그룹이 비고정 및 고정에 민감한 에피토프 각각에 결합함을 시사할 수 있다. RR1B48 및 RR1B11은 표지 전에 고정이 필요한 IHC에 유용할 수 있다. 종합적으로, 이러한 데이터는 반 이상의 패널이 내인성 ROR1에 결합하여, 친화도 시험 및 에피토프 비닝에 최상의 결합제의 선택을 허용함을 시사한다.고정 데이터는 또한 IHC를 위한 도구 시약(tool reagent)으로 추가 시험하기 위해 여러 항체의 선택을 허용한다.
[표 5]
[표 6]
파지 히트 항체의 대부분은 두 ROR1+ 세포주 SKMES-1 및 MDA-MB-231 모두에 결합하였다. 파지 히트를 평균 형광 지수(MFI; mean fluorescence index)로 먼저 SKMES에서 분류한 다음, MDA-MB-231에서 분류하였다. 전체적으로, 각 경우에 세기는 잘 상관되었다. SKMES-1 또는 MDA-MB-231로 분류되었는지에 상관없이 파지 히트는 높은 결합제, 중간 결합제 및 낮은 결합제이거나 결합제가 없는 것으로 대충 그룹화될 수 있다. 이러한 검정을 위한 시판 항체 대조군은 예상한 만큼 잘 작동하지 않았다. H358 및 SH-SY-5Y 세포를 사용하여 유사한 실험을 수행하였다. 일반적으로, H358에 우수한 결합제인 파지 히트는 SH-SY-5Y에도 우수한 결합제이며, 불량한 결합제는 두 세포주 모두에 불량한 결합제이다(데이터는 도시되지 않음). 파지 히트는 H358의 랭킹으로 분류되든지 SH-SY-5Y의 랭킹으로 분류되든지 간에 일반적으로 동일한 "카테고리"에 속하였다. 즉 높은 결합제는 일반적으로 두 세포주에 동일하며, 중간 결합제는 일반적으로 두 경우에 동일하고, 낮은 결합제이거나 결합제가 없는 것 또한 두 세포주에 동일하였다. 또한, 결합 랭킹은 일반적으로 시험한 다른 ROR1+ 세포주 SKMES-1 및 MDA-MB-231에서 보이는 트렌드에 따랐다.
ROR1 ECD 도메인에 의한 패널의 비닝
파지-유래 항-ROR1 항체의 초기 패널을 특성화하기 위해, Fc 융합 단백질의 세트를 주요 시약으로 생성하였다(RR1W4 IgC2도메인, RR1W5 프리즐드 도메인 및 RR1W6 크링글 도메인). 이러한 실험에서, 각 mAb를 이러한 Fc-융합 단백질에 MSD에 의해 결합시켰다. 요약하면, 5 μL의 10 ㎍/mL의 ROR1 ECD 도메인 구축물(RR1W4 IgC2 도메인, RR1W5 프리즐드 도메인 및 RR1W6 크링글 도메인)을 메소 스케일 디스커버리(MSD) 하이바인드 플레이트(HighBind plate)(메릴랜드주 게이더스버그 소재) 상에 2시간 동안 흡착시킨 후, 150 μl 0.1M HEPES로 3회 세정하였다. 플레이트를 4℃에서 하룻밤 동안 5% BSA 완충액으로 차단하였다. 다음날, 항-ROR mAb 상청액의 첨가를 위한 준비로 플레이트를 3회 세정하였다. 25 μL의 10 ㎍/ml mAb 상청액을 각 변이체에 첨가하고, 샘플을 2시간 동안 실온에서 약하게 진탕하면서 인큐베이션하였다. 플레이트를 3회 세정한 다음, 25 μL의 20nM Ru-표지된 항-인간 카파쇄(클론 번호 SB81a, 알리바마주 버밍햄 소재의 서던바이오텍(Southernbiotech))를 각 웰에 첨가하여, 다양한 ROR1 도메인 구축물에 대한 mAb의 결합을 검출하였다. 1시간 동안 실온에서 약하게 진탕하면서 인큐베이션하였다. 도메인 변이체를 대조군으로서 200nM에서 20 nM Ru-표지된 항-인간 카파쇄 및 시판 항-ROR1(MAB2000; 클론 번호 291608, R&D 시스템즈)과 혼합하였다. 이어서, 플레이트를 HEPES 세정 완충액으로 3회 세정였다. MSD 판독 완충액(150 μl)을 각 웰에 첨가한 다음, MSD 섹터 이미저 6000(MSD, 메릴랜드주 게이더스버그 소재)를 사용하여 플레이트를 분석하였다.
비닝 평가의 결과는 후속 분석에서 사용되는 mAbs의 일관된 비닝을 제공하였다. 프리즐드 및 크링글 도메인 선택적인 결합이 강한 것으로 보이고; IgC2 결합은 보이는 경우 전반적으로 매우 약했다. RR1B46 및 RR1B55는 평균 IgC2 결합제보다 분명히 나은 것처럼 보였다. 분자 RR1B01 및 RR1B20은 분명하게 ROR1 또는 ROR2 단백질 중 어느 것에도 결합하지 않았다. 표 7에서, 티어(Tier) 1, 2 및 3은 평가를 위해 함께 그룹화된 mAb의 세트를 지칭한다. 표 7은 항-ROR1 항체의 패널이 ROR1의 ECD의 3개의 도메인에 걸쳐 꽤 균등하게 분배되었음을 보여준다.
[표 7]
메소 스케일 디스커버리(MSD)에 의한 ROR1-Fc(시노 바이올로직스) 및 ROR2-His(오리진(Origene)) 단백질에 대한 파지-유래 패널의 결합을 평가하기 위해 실험을 또한 수행하였다. 분자 RR1B43, RR1B45 및 RR1B55는 낮은 수준의 ROR2 결합을 나타냈고, RR1B11, RR1B44, RR1B46은 측정가능한 ROR2 결합을 가졌다(데이터는 도시되지 않음). 분자 RR1B36은 잠재적인 ROR2 결합제로 확인되었으며, RR1B25는 매우 낮은 수준의 ROR2 결합을 가졌다. CHO-ROR2 세포와 결합 데이터의 비교는 일부 중첩(볼드체): RR1B3, B11, B14, B15, B17, B32, B43, B46, B51, B55 및 B61을 시사한다(데이터는 도시되지 않음).
ROR1 및 ROR2 wt, 단일 도메인 Fc 융합 단백질 및 ROR1/ROR2 도메인-스와핑된(swapped) 변이체에 대한 일련의 항체 상청액의 결합을 시험하여, 결합 도메인을 동정하였다. 상기 실험에서, ROR1-ECD-Fc 및 ROR2-ECD-Fc 결합 데이터를 IgC2 도메인이 ROR1 IgC2 도메인으로 대체된 ROR2 ECD의 버전(IgC2(1)-Fz-(2)-Kg(2)-Fc) 및 ROR2 IgC2 도메인이 제공되는 유사한 도메인 재구성된 키메라 ECD(IgC2(2)-Fz(1)-Kr(2)-Fc)와 비교하였다. 이러한 실험에서, ROR1-ECD-Fc 결합이 IgC2(1) 키메라와 관련있는 것으로 예상할 것이다. 마찬가지로, ROR2-ECD-Fc 결합은 IgC2(2) 키메라와 관련있는 것으로 예상된다. 예상한 쌍이 일부 실험에서 관찰되었다: RR1B26, RR1B49, RR1B50, RR1B58, RR1B59 및 RR1B60. 그러나, 키메라에 대한 결합은 일반적으로 매우 낮고, 어떤 경우에도 WT ECD에 대한 결합 값이 50% 보다 큰 키메라는 없었다(데이터는 도시되지 않음).
항-ROR1 항체의 비닝 데이터를 사용하여, 시판 항체 2A2에 대한 에피토프를 결정하였다. 모 항-ROR1 항체를 사용하여 경쟁 실험을 수행하였다. 세 개의 세포주를 시험하였다: 음성 대조군으로 H520 세포 및 ROR1+ 시험 세포로서 H358 및 SK-MES-1. 예상대로, H520 세포는 mAb 대조군(차단(blocking) mAb로 사전치료하지 않음)과 2A2가 없는 대조군(웰 D12) 사이의 MFI 값의 유사성에서 나타낸 바와 같이 결합이 부재하는 것으로 나타났다(데이터는 도시되지 않음). 대조적으로, H358 및 SKMES의 데이터는 2A2 항체가 Ig-유사 도메인에 결합한다는 것을 명확히 입증하였다. 항체 RR1B76(RR1B58), RR1B85(RR1B44) 및 RR1B86(RR1B47)과의 사전 인큐베이션은 2A2 결합을 억제하였다. 흥미롭게도, RR1B65(RR1B12)는 2A2 결합만을 약간 억제하는 반면에, RR1B88은 2A2 결합을 전혀 억제하지 않았는데, 이는 Ig-유사 영역에 적어도 2개의 에피토프가 존재함을 나타낸다.
증거의 가중 접근법(weight of evidence approach)을 채택하여, IgG4 PAA 분자로 발현 및 정제가 진행되는 항-ROR1 항체의 군을 선택할 수 있었다. 표 6에 데이터를 ROR2 선택성 데이터와 조합하였다. 비결합제 및 교차 반응성 ROR2 결합제가 제거된 후, 몇 개의 매우 약한 결합제가 우선 순위에서 제거되었다(deprioritized). 이어서, 분자를 에피토프으로 비닝하고, ROR1 ECD의 세 개의 에피토프 각각에 대한 높은 결합제, 중간 결합제 및 약한 결합제가 선택되었다. 이어서, 이러한 분자 각각에 대해 백업(backup) 분자를 선택하였다. 이러한 선택 행위는 각각 12개의 패널 2개로 나뉘어진 24개의 분자의 표를 만들었다(표 8 및 도 2). 이러한 분자의 세트의 발현 및 정제를 진행하였다.
[표 8]
IgG4 PAA 플랫폼 상에 항-ROR1 mAb의 생성
24개의 항-ROR1 항체를 자연히 R409를 포함하는 IgG4 PAA 플랫폼 상에 제조하였다(표 9).
[표 9]
선택된 mAb 중 일부는 잘 발현되지 않았다 ― mAbs RR1B68, RR1B73, RR1B75, RR1B79, RR1B80, RR1B81 및 RR1B87는 진행되지 않았다(상기 표에서 음영처리된 회색). 결과적으로, 17개의 항-ROR1 mAb를 평가하였다.
ROR1에 대한 CD3 아암의 결합을 시험하기 위한 표면 플라즈몬 공명
항-CD3 항체 CD3B219의 결합. 실험을 H358 세포, 원발성 T-세포, SK-MES-1 세포 및 ROR1 발현된 HEK293F 세포에서 수행하였다. 결합 결과는 ROR1을 발현하는 H358 세포에 대한 시판 마우스 항-ROR1 항체의 농도 의존적 결합을 나타내었고, 이러한 세포에 대한 항-CD3 항체의 특이적 결합을 나타내지 않았다. 결합 결과는 T 세포에 대한 항-CD3 항체의 농도 의존적 결합을 나타내었고, T 세포에 대한 항-ROR1 항체의 특이적 결합을 나타내지 않았다. 이러한 결과는 항-CD3 항체가 예상대로 T 세포에 특이적으로 결합함을 확인해준다. 결합 결과는 ROR1을 발현하는 SK-MES-1 세포에 대한 항-ROR1 항체의 농도 의존적 결합을 나타내었고, ROR1을 발현하는 SK-MES-1 세포에 대한 항-CD3 항체의 특이적 결합을 나타내지 않았다. 결합 결과는 ROR1이 일시적으로 형질주입된 HEK293F 세포 및 모 HEK293F 세포에 대한 항-ROR1 항체의 농도 의존적 결합을 나타내었고, ROR1이 일시적으로 형질주입된 HEK293F 세포 및 모 HEK293F 세포에 대한 항-CD3 항체의 특이적 결합을 나타내지 않았다. 이러한 데이터가 하기 표 10에 요약되어 있다.
[표 10]
항-ROR1 mAb 패널의 교차 경쟁
IgG4 PAA K409R 항-ROR1 항체의 패널을 교차-경쟁 실험에서 평가하였다. 5 μL의 재조합 인간 ROR1-Fc 키메라(10 ㎍/mL, 시노 바이올로직스 카탈로그 번호 13968-H02H1)를 실온에서 2시간 동안 MSD 하이바인드 플레이트 상에 직접 코팅한 다음, 실온에서 추가로 2시간 동안 5% MSD 차단제 A 완충액을 사용하여 차단하였다. 플레이트를 0.1 M HEPES 완충액, pH 7.4로 3회 세정한 후, 1 μM 내지 1 nM의 상이한 농도의 다른 항-ROR1 mAb와 실온에서 30분 동안 사전 배양한 루테늄(Ru)-표지된 항-ROR1 mAb의 혼합물을 첨가하였다. 실온에서 2시간 약하게 진탕하면서 인큐베이션한 후에, 플레이트를 0.1M HEPES 완충액(pH 7.4)으로 3회 세정하였다. MSD 판독(Read) 완충제 T를 증류수(4배)로 희석하고, 각 웰에 분배하였다. 플레이트를 섹터 이미저 6000(메소 스케일 디스커버리, 메릴랜드주 게이더스버그 소재)으로 분석하고, 데이터를 그래프패드로 처리하였다.
RR1B67을 포함하는 크링글 도메인 결합 패밀리로 배정된 IgG4 PAA K409R 항-ROR1 항체를 매우 명확한 교차 경쟁 판독을 제공하였다. RR1B66, RR1B67, RR1B69, RR1B82, RR1B83 및 RR1B84는 결합하기 위해 Ru-표지된 RR1B69 분자와 경쟁하였다(도 3 및 표 11). 이러한 데이터로부터 모든 크링글 결합 분자가 동일한 에피토프에 결합한다는 결론을 얻었다. 또한, 시판 항체 2A2는 Ig-유사 도메인에 결합하는 것으로 나타났다(표 11).
[표 11]
교차 경쟁 실험은 ROR1의 ECD 상에서 6개의 결합 군을 확인하였다(표 12). 하나의 경쟁군이 크링글 결합 분자에서 발견되었다(그룹 1). RR1B71을 제외한 모든 프리즐드 도메인 결합 분자가 동일한 에피토프에 결합하였다(그룹 2). RR1B71이 그룹 3을 형성하였다. 세 개의 에피토프 그룹이 Ig-유사 도메인에 대해 확인되었다. 시판 분자 2A2가 그룹 5를 형성하였다.
[표 12]
ROR1 × CD3 이중특이성 항체의 생성
듀오바디® 플랫폼을 사용하여 ROR1 × CD3 이중특이성 항체를 제조하였다. 예를 들어, 미국 특허 US2014/0170148호를 참조한다. 요약하면, 하나는 F405L 돌연변이를 포함하고, 다른 하나는 K409R을 갖는, 2개의 의도적으로 설계된 단일클론 항체 사이의 제어된 Fab 아암 교환(cFAE). 2개의 모 항체 ― IgG4 PAA K409R 항-ROR1 항체 (ROR1 아암) 및 CD3B219 (CD3 아암) ―의 동일 몰비를 혼합하거나, 일부 경우에는 75 mM(최종 농도)의 시스타민 HCl(2-MEA)로 다른 모 항체를 고갈시키기 위해 추가로 6%의 하나의 모 항체를 혼합하여 개시하였다. 5시간 동안 31℃에서 인큐베이션한 후, 항체 혼합물을 1xD-PBS에 투석하였는데, 이 기간 동안 2-MEA를 제거하여 환원된 이황화 결합을 다시 연결시켰다. 듀오바디® 이종이량체의 형성을 양이온 교환(CEX) HPLC 또는 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC) HPLC로 분석하였다. 이중특이성 항체를 분취용 CEX 또는 HIC에 의해 폴리싱하여 잔류 모(들)를 제거하였다. 이러한 접근법을 사용하여 생성한 17개의 ROR1 × CD3 이중특이성 항체가 표 13에 열거되어 있다.
[표 13]
연구의 나머지에서 사용되는 ROR1 × CD3 듀오바디® 분자는 CD3B219 아암을 갖는 것들이다. 따라서, 실시예 섹션의 나머지 부분에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, ROR1 × CD3 이중특이성 항체는 CD3B219 아암을 갖는 것들을 지칭한다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체에 대한 상대적인 세포 결합
17개의 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 세트를 ROR1 발현 HCC827 세포에 대한 결합에 대해 시험하였다. 요약하면, 세포 해리 완충액(깁코, USA)을 사용하여 세포를 수확하고, PBS에서 세정하였다. 이중특이성 항체로 표지화를 4℃에서 45 분 동안 FACS 염색 완충액(BD 바이오사이언시스, USA)에서 수행하였다. 알렉사-플루오르 647-표지된 항-인간 2차 항체(라이프 테크놀로지스, USA)와 인큐베이션하기 전에 세포를 염색 완충액에서 세정하였다. 샘플을 IntelliCyt 고처리량 유세포 분석법 HTFC 시스템 상에서 수집하고, ForeCyt 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 그래프패드 프리즘 V6에서 EC50 값을 계산하였다. 비선형 회귀 곡선 피팅에 대한 허용 기준은 1.4 미만의 신뢰 구간 범위이었다.
사용된 대조군 항체는 CD3 × B21M 동종형 및 바이오레전드로부터의 시판 항-ROR1 항체 (2A2) 및 상응하는 동종형이었다. 항체를 15 ㎍/mL 또는 약 100 nM부터 적정하였다. 각 항체 희석물을 2회 반복하여 수행하고, CD3 × B21M 동종형은 모든 플레이트에 포함되었다. 모든 ROR1 CD3 이중특이성 항체는 세포에 농도 의존적 방식으로 결합하는 반면, CD3 × B21M 및 바이오레전드 동종형은 세포에 농도 의존적 방식으로 결합하지 않았다. 모든 샘플에 대한 동종형이 감산된 geo 평균 형광 지수(geoMFI) 데이터를 분석에 사용하였다. 각각의 플레이트 CD3 × B21M 동종형 GeoMFI를 각 농도에서 항체 GeoMFI로부터 감산하여 동종형이 감산된 값을 계산하였다. 동종형이 감산된 geoMFI 값을 사용하여 EC50 값을 계산하였다. 데이터를 프리즘에서 그래프로 나타내고, nM 농도 값을 LOG로 변환하며, 데이터는 동종형 백그라운드를 감산한 것이므로 가장 아래(bottom)가 0으로 제한되고, log(작용제) 대 반응 - 가변 기울기(4개의 파라미터)를 갖는 비선형 회귀 분석을 사용하여 EC50 값을 계산하였다. 일부 곡선은 시험한 항체의 가장 높은 농도에서도 완전히 평탄하지(plateau) 않은 것으로 나타나며, 일부 곡선은 또한 상이한 최대 결합 신호를 갖는다.
이러한 데이터를 그래픽 표현을 위해 도메인 바인딩(Domain Binding)에 따라 그룹화하여 다시 도표로 나타내었다(replotted)(도 4). 동종형이 감산된 데이터를 프리즘에서 그래프로 나타내고, nM 농도 값을 LOG로 변환하며, 데이터는 동종형 백그라운드를 감산한 것이므로 가장 아래가 0으로 제한되고, log(작용제) 대 반응 - 가변 기울기(4개의 파라미터)를 갖는 비선형 회귀 분석을 사용하여 곡선을 피팅하였다. EC50 결합 값을 계산하여, 표 14에 나타낸다.
[표 14]
프리즐드 및 Ig-유사 도메인 분자의 상대적인 친화도는 더 효력이 강한 반면, 크링글 도메인 결합제는 평균적으로 효력이 덜 강함을 결합 데이터는 나타내었다. 이러한 데이터는 CD3 아암과 관련이 있으며, 하나의 ROR1 발현 세포주에서만 결정되었다. 프리즐드 도메인 결합제의 EC50 값은 가장 우수한 Ig-유사 또는 가장 우수한 크링글 도메인 결합 ROR1 × CD3 이중특이성 항체보다 약간 더 강하였다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체의 기능 평가
다양한 접근법을 사용하여 17개의 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 세트의 기능적 활성을 평가하였다. 한 실험에서, 이러한 분자의 서브세트를 T 세포 방향전환 사멸 검정에서 시험하였다. 유착성 세포주의 사멸을 측정하는 연구에 더 적합하고, 유동성 기반 검정과 달리 웰 당 표적 세포의 절대수와 이들의 증폭 속도를 계산할 수 있기 때문에 IncuCyte 기반 검정을 사용하였다. 이는 바이오사이언시스(Essen BioSciences)의 렌티바이러스 구축물을 사용하여 생성된 RFP-표지된 표적 세포의 사용으로 인해 가능하다. 이러한 실험에서, 2개의 독립적인 판독치를 사용하여 세포독성: 표적 세포 성장 억제(도 5) 및 카스파제 3,7 활성을 측정하였다(데이터는 도시되지 않음). 이는 T 세포 매개 사멸의 특징인 아포토시스 표적 세포 사멸과 표적 세포의 손실의 연관성을 보여주었다. 실험의 각 시점에서 표적 세포/웰의 수로부터 생성한 증폭 지수에 기초하여 성장 억제를 계산할 수 있는 분석 프로토콜을 개발하였다. 이러한 속도 곡선을 사용하여, 각 ROR1 × CD3 이중특이성 항체에 대한 적정 곡선을 생성하기 위해 도표로 나타낸 곡선 값 아래 면적을 생성하였다. 이어서, 보간법을 사용하여 시험 분자의 효능을 직접 비교하는 데 사용할 수 있는 단일 값을 생성하였다. 결합 도메인에 기초하여 비닝된 상이한 분자의 세트를 비교하는 경우 최대 값이 매우 다르게 때문에 EC50 보다는 오히려 보간법을 사용하였다. 성장 억제 및 카스파제 판독치의 랭킹을 비교하니, 동일하지는 않지만 강한 연관성을 보였다(데이터는 도시되지 않음).
성장 억제 데이터는 다른 도메인에 결합하는 분자의 군의 사멸 능력에 차이가 있음을 명확하게 나타내었다(도 5 및 표 15). 크링글 도메인 결합제에 의해 생성된 곡선은 프리즐드 도메인 결합제에 비해 더 높은 최대 값을 가졌다. Ig-유사 도메인 결합제는 표적 세포 성장 억제에 대해 가장 낮은 최대 값을 보여주었는데, 이는 에피토프의 위치와 사멸 포텐셜(killing potential) 사이에는 관련이 있고, ECD 분자의 막 근위 영역에 더 많이 결합하는 것들이 원위 부분에 결합하는 것들보다 더 효과적임을 시사한다. 각각의 분자 군 내에서, 가장 높은 상대 친화도를 갖는 것들이 가장 우수한 사멸을 보여주었고, 이는 친화도가 중요하지만, 에피토프의 위치에 대해 부차적임을 시사한다.
[표 15]
카스파제 판독치는 또한 크링글 결합제가 결합 프리즐드 및 Ig-유사 도메인에 비해 일반적으로 더 큰 사멸 포텐셜을 가짐을 나타내었다. 그러나, 데이터에는 약간의 차이가 존재하였다. 개별 데이터 점은 표적 세포 성장 억제 판독치에서 볼 수 있는 것과 유사한 우수한 사멸을 나타내었지만, RCDB11 및 RCDB5에 대한 곡선 피트는 생성되지 않았다. RCDB13 및 RCDB9는 프리즐드군에서 가장 우수한 사멸제(killer)였으나, RCDB5 및 RCDB15가 크링글군에서 RCDB4 및 RCDB16보다 약간 더 우수한 것으로 보였다. 이러한 관찰은 다른 판독치에서 보이는 것과 유사하다.
전반적으로, 이러한 데이터는 막 근접성이 사멸 포텐셜의 중요한 결정요인이며, 친화도는 2차적인 영향을 가짐을 강하게 시사한다. 시험한 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 패널 중, 크링글 도메인 결합제가 가장 우수한 사멸 효과를 보여주었다. 프리즐드 및 Ig-유사 도메인 결합군에서 친화도가 더 높은 분자가 또한 우수한 활성을 보여주었으며, 이는 여러가지 다른 분자를 우위 선택(lead selection)할 수 있음을 시사한다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체를 또한 신규 T 세포 매개 세포독성 검정에서 평가하였다. 이러한 검정에서, 표적 세포는 디스코브Rx에 의해 half-BetaGal에 세포질 융합으로 유전자 조작되었는데, 이는 b-gal 분자의 일부와 융합된 비분비 항존 유전자로 이루어진 융합 단백질로 형질주입된 표적 세포주를 생성하였다. 이는 세포 용해 후 배지에 방출될 수 있고, 판독에 사용될 수 있다(화학발광). 용해로 방출된 b-gal은 b-gal의 상보성(complementary) 부분 및 기질을 첨가한 후 완전히 재구성될 것이다. 세 개의 세포주를 형질주입하였다: H520 (음성 대조군), H358 및 SKMES-1.
2개의 상이한 항존 단백질을 세포주에 사용하였다. 예비 데이터에 기초하면, 용해되지 않은 ADO-융합 형질주입된 세포에서의 백그라운드 신호는 원하는 것보다 높았다. 따라서, FKBP1A 세포를 시험적인 T 세포 사멸 실험을 위해 선택하였다. H520 세포주를 유세포 분석법에 의한 분석으로 검사하였더니 (예상대로) ROR1에 대해 음성인 것으로 나타났다. H358 및 SK-MES-1 세포주는 예상대로 양성이었다.
디스코브Rx 사멸 검정은 다른 T-세포 매개 세포독성 검정과 비교할 수 있는 데이터를 제공하였다. 이러한 예에서(도 6), 크링글 도메인 결합 ROR1 × CD3 이중특이성 항체는 가장 우수한 사멸 분자 중 하나이며, 단일 분자군을 구성하였다. 프리즐드 및 Ig-유사 도메인 결합제의 경우 보다 다양한 반응이 관찰되었다. 그러나, 2개의 프리즐드 결합제 및 하나의 Ig-유사 결합제는 크링글 결합 ROR1 × CD3 이중특이성 항체의 세트와 비견되었다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체 RR1B69, B67, B78, B76, B72, B77 및 B89를 추가로 분석하였다.
공개된 ROR1xCD3 이중특이성 항체와 비교한 세포독성.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체에 의해 활성화된 폐 종양 세포의 방향전환된 T 세포 사멸을 RCDB5와 WO2014167022A1, 실시예 3C에 공개된 종래 기술의 항체, Fc와 함께 ROR1에 대해 2가 및 CD3에 대해 1가인 이중특이성 (Fab)2x(Fab) 항체(간결함을 위해 "Engmab" 항체로 불림) 간에 비교하였다. 유세포 분석법-기반 검정을 사용하여, 세포독성을 측정하였다. 조건별로 3회 반복 샘플을 준비하였다. 요약하면, 96 웰 평평한 바닥 플레이트에 웰 당 10,000개의 GFP-형질주입된 NCI-H1975 폐 종양 세포를 플레이팅하고, 4 내지 6시간 동안 부착시켰다. 이어서, 동결보존된, 정제된 T 세포를 해동하고, 각 웰에 이중특이적 항체와 함께 50,000개의 세포/웰(5:1 E:T)을 첨가하여, 이를 최종 적정 0.0064 내지 6667pM에서 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다.
수확 시, 세포를 고정형 생존 염료(브리지워터 소재의 모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))로 표지된 트립신 및 항-인간 CD25(클론 M-A251; 샌디에고 소재의 바이오레전드)와 함께 방출하고, IntelliCyt iQue 고처리량 유세포측정기를 사용하여 수집하였다. ForeCyt 소프트웨어(앨버커키 소재의 IntelliCyt)에서 데이터 분석을 수행하고, 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)로 엑스포트하였다(export). 이어서, Log-변환 값을 프리즘 v6.02(라졸라 소재의 그래프패드)에서 "S자형 용량 반응(가변 기울기)" 함수를 사용한 비선형 회귀에 사용하였다. 1.4 미만의 LogEC50 95% 신뢰 구간 범위가 곡선 피팅에 대한 허용 기준으로 설정되었다. 차트는 평균 값 ± SEM을 보여준다. 독립표본 양측 t-검정(unpaired two tail t-test)을 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
데이터는 다양한 항체 농도에서 RCDB5-활성화된 세포독성이 Engmab-활성화된 세포독성보다 큰 것을 보여주었다(도 13a). 웰 당 살아있는 폐 종양 세포의 수는 시험한 가장 높은 농도에서(6.67 nM, 도 13b) Engmab-처리된 웰보다 RCDB5-처리된 웰에서 4.6-배 낮았다. T 세포 상의 CD25 발현의 유도가 이들의 활성화와 관련되므로, 본 발명자의 데이터는 표적 세포의 손실이 T 세포-의존적 방식으로 매개된다는 것을 시사하였다(도 13c).
ROR1×CD3은 시험관 내 전혈 세포독성 검정에서 MCL 세포주의 강력한 사멸을 매개한다.
컨플루언트 MCL 세포, MAVER-1, JeKo-1, Z-138 및 NAMALWA, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma) 세포주(데이터는 도시되지 않음)를 PBS에서 세정하고, 5분 동안 실온에서 500 nM 카르복시플루오레세인 석신이미딜 에스테르(CFSE) 염료(인비트로겐)로 표지하였다. 반응을 열 비활성화된 소 태아 혈청으로 1분 동안 켄칭하였다(quenched). CFSE-표지된 종양 세포를 배양 배지로 세정하고, 1×106개의 세포/mL로 재구성하였다. ROR1×CD3 RCDB13 또는 RPMI 배지(10% FBS 함유)에서 재구성된 널(null) 아암 대조군 MAbs(널×CD3 또는 ROR1×널)의 존재 하에, 20,000개의 종양 세포를 4명의 건강한 도너로부터의 40uL 전혈과 공배양하였다. 37℃, 5% CO2에서 60시간 동안 세포를 96-웰 플레이트에서 200uL/웰의 최종 부피로 배양하였다. 3분 동안 얼음물로 1:10 희석된 다종물질 적혈 세포 용해 완충액(Multispecies Red Cell Lysis Buffer)(이바이오사이언스)을 사용하여 적혈 세포를 용해시켰다. 세포를 PBS로 세정하고, 제조업자의 프로토콜에 따라 생/사(근적외; 써모피셔)로 염색하였다. 50 uL 부피의 FACs 염색 완충액(BD)에서 4℃에서 30분 동안 암소에서, 세포 펠렛을 항-CD4-PerCP/Cy5.5, 항-CD8-PE-Cy7, 항-CD25-PE (바이오레전드)로 염색하였다. 세포를 염색 완충액으로 2회 세정하고, 염색 완충액으로 재구성하였다. % 세포독성(100%-% 살아있는 CFSE+) 및 T 세포 활성화 (CD4+ 및 CD8+ 림프구 분획에서 % CD25 발현)를 유세포 분석법으로 측정하였다. 데이터를 BD FACs 칸토 세포측정기에서 수집하고, CytoBank 소프트웨어 및 그래프패드 프리즘 6으로 분석하였다. 데이터는 두 개의 독립적인 실험을 나타낸다.
ROR1×CD3은 시험관 내 전혈 세포독성 검정에서 MCL 세포주의 강력한 사멸을 매개하였다(도 17a 내지 도 17f). ROR1×CD3에 의해 매개되는 종양 세포와 T 세포의 특이적 결합이 용량-의존적 T 세포 활성화(활성화 마커, CD25 상향 조절, 도 17D-F) 및 세포독성(도 17a 내지 도 17c)을 유도하기 위해 필요하였다. T 세포 ― 종양 결합의 특이성이 또한 널 대조군을 사용할 때 1 nM 미만의 세포독성의 결여에 의해 확인되었다. ΔEmax (최대 세포독성 % - 항체가 없는 경우 자발적 세포독성 %)가 도너 사이에서 다양하였지만, EC50은 시험한 모든 세포주 사이에서 유사하였으며 0.2 내지 1 nM 범위였다.
ROR1×CD3은 PBMC를 이펙터 세포로 사용하는 시험관 내 세포독성 검정에서 MCL 세포주의 강력한 사멸을 매개한다.
컨플루언트 MCL 세포, MAVER-1, Z-138, JeKo-1, REC-1, Mino(JeKo-1, REC-1, Mino에 대한 데이터는 도시되지 않음)를 PBS에서에서 세정하고, 5분 동안 실온에서 500 nM 카르복시플루오레세인 석신이미딜 에스테르(CFSE) 염료(인비트로겐)로 표지하였다. 반응을 열 비활성화된 소 태아 혈청으로 1분 동안 켄칭하였다. CFSE-표지된 종양 세포를 RPMI 배양 배지(10% 소 태아 혈청을 함유함)로 세정하고, 1×106개의 세포/mL로 재구성하였다. PBMC를 RPMI 배양 배지에서 세정하고, 2.5×106개의 세포/mL로 조정하였다. ROR1×CD3 RCDB13 또는 배양물 배지에서 재구성된 널 아암 대조군 MAbs(널xCD3 또는 ROR1×널)의 존재 하에, 20,000개의 종양 세포를 2명의 건강한 도너로부터의 100,000 PBMC(E:T=1:5)와 공배양하였다. 37℃, 5% CO2에서 60시간 동안 세포를 96-웰 플레이트에서 200 ul/웰의 최종 부피로 배양하였다. 도 4와 같이 염색 및 데이터 분석을 수행하였다. 결과는 두 개의 독립적인 실험을 나타낸다.
ROR1×CD3은 PBMC를 이펙터 세포로 사용하는 시험관 내 세포독성 검정에서 MCL 세포주의 강력한 사멸을 매개하였다(도 18a, 도 18c는 MAVER-1 세포에 대한 데이터를 나타내며, 도 18b, 도 18d는 Z-138 세포에 대한 데이터를 나타냄). ROR1×CD3 듀오바디에 의해 매개되는 종양 세포와 T 세포의 특이적 결합이 용량-의존적 T 세포 활성화(활성화 마커, CD25 상향 조절, 도 18c 내지 도 18d) 및 세포독성(도 18a 내지 도 18b)을 유도하기 위해 필요하였다. T 세포 ― 종양 결합의 특이성이 또한 널 대조군을 사용할 때 1 nM 미만의 세포독성의 결여에 의해 확인되었다. EC50은 시험한 모든 세포주 사이에서 유사하였고, 표적 세포와 동일한 MCL 세포주를 사용하는 전혈 검정으로부터 유래되는 EC50와 유사하게 0.2 내지 1 nM 범위였다. 이러한 데이터는 또한 ROR1 수용체 밀도(도 15)와 EC50 사이의 연관성이 없음을 제시하였다.
CD3 아암의 탈아미드화
ROR1×CD3 이중특이성 항체의 분석에서, 모든 방출 샘플의 CD3 중쇄 CDR3에서 CD3 탈아미드화가 관찰되었으며, 이는 고 pH에서 가압시 증가한다. CD3 탈아미드화의 분석용 평가를 2회 수행하였다. RCDB5 및 RCDB11 방출 샘플은 이전 연구 (17±2% 및 20±4%)와 비교하여 비슷한 양의 탈아미드화 수준(17±2% 및 19±3%)을 나타내었다. RCDB13 (24±2% 대 19±5%)에서 약간 더 높은 수준이 관찰되었으나, 이는 오차 범위 내에 있다(표 16).
[표 16]
ROR1 × CD3 이중특이성 항체의 생물물리학 및 세포 결합
세포 결합의 초기 결과에 기초하여(도 5), Ig-유사 및 프리즐드 도메인 결합제가 크링글 도메인 결합제보다 ROR1 발현 세포에 더 강하게 결합할 것으로 예상되었다. 크링글 도메인 결합제가 확실하게 더 우수한 T 세포 유도 세포독성의 매개자였기 때문에, 세포 결합에 대한 더 확실한 이해가 요구되었다.
ROR1에 대한 선택 ROR1 × CD3 이중특이성 항체의 친화도를 메소 스케일 디스커버리 기술(MSD-CAT)을 사용하여 세포 친화도 기술로 평가하였다. ROR1을 내인성으로 발현하는 H358 세포 또는 HEK293 형질주입된 인간 ROR1을 사용하여 MSD-CAT 실험을 수행하였다. HEK293 형질주입된 인간 ROR1의 수용체 밀도를 유세포 분석법으로 측정한 다음, 반응 혼합물 중 수용체의 몰 농도로 변환하여, 이러한 연구에서 사용하였다. 항-RSV의 단일 널 아암을 갖는 듀오바디® CD3B288을 음성 대조군으로 사용하였다. 모 (모의) HEK293 세포를 사용하여, 세포 표면에 대한 비특이적 결합을 평가하였다. MSD-CAT 방법을 사용하여 이들 상호작용의 친화도를 측정하기 위하여, 고정된 농도의 가용성 반응물 (A) 및 다양한 농도의 세포 (B)를 갖는 연속 혼합물을 제조하고, 평형에 도달하게 하였다. 평형화 후, 유리 A의 농도를 측정하여, 친화도에 대한 데이터를 분석하였다. 이러한 연구에서, 4개의 상이한 고정 농도로 항체를 첨가하여 반응 혼합물을 제조하고, 세포를 6 e7개의 세포/mL에서 시작하여 연속적으로 희석하였다. 반응 혼합물을 인큐베이션하고 평형화한 후, SA 플레이트 상에 포획된 유리 항-ROR1을 비오틴-ROR1-DDK를 통해 포획한 다음, 루테늄-표지된 항-인간 IgG를 사용하여 검출하였다. ROR1과 ROR1 × CD3 이중특이성 항체의 상호작용의 결합 프로파일을 1:1 결합 모델을 사용하는 결합 곡선의 비선형 최소자승법으로 수행하였다.
MSD-CAT 실험을 수행하기 위해, 반응 혼합물 중의 유리 mAb의 검출에 대한 검정을 개발하였다. 두 가지 검출 방법을 시험하였다. 플래그-태그된(flag-tagged)(ROR1-DDK로도 알려짐) ROR1이 항-플래그 태그 항체를 사용하여 포획된 다음, 포획한 ROR1-DDK에 유리 항-ROR1을 결합하고, 루테늄-표지된 항-인간 IgG로 검출되는 제1 방법은 불량한 검정 성능: 낮은 분석 신호 및 좁은 분석 범위(narrow assay window)로 인해 실패하였다. 따라서, 제2 검출 검정을 개발하여, 최종적으로 MSD-CAT 실험에 사용하였다. 이러한 검출 검정에서, 유리 항-ROR1를 비오틴-ROR1-DDK를 통해 SA 플레이트 상에 포획하고, 포획한 mAb를 루테늄-표지된 항-인간 IgG를 사용하여 검출하였다.
hu ROR1을 발현하는 HEK 세포 (렌티바이러스 플라스미드 pDR25226)에 결합하는 ROR1 듀오바디 결합에 대한 MSD-CAT을 생성하고, 이를 사용하여 HEK293F 세포를 형질주입하였다. 이러한 세포주를 사용하여 ROR1 × CD3 이중특이성 항체(RCDB5, RCDB6, RCDB9, RCDB11, RCDB12, RCDB13)를 분석하였다(표 17). 이러한 데이터를 유세포 분석법으로 측정 시 HEK293 당 1.8만 개의 인간 ROR1의 수용체 밀도를 사용하여 피팅하였다(데이터는 도시되지 않음). 예시적인 데이터가 도 7a 및 도 7b에 도시된다. 이러한 측정치에서, 듀오바디 RCDB5는 KD가 331 +/- 152 pM이고, RR1B67 모 (2가) 항체는 겉보기 KD가 55 +/- 13 pM이었다. RR1B67 Mab는 RCDB5(RR1B67×CD3B219에 대한 듀오바디)보다 약 6-배 강한 결합을 보였다. HEK293 ROR1 발현 세포에 대한 모체의 더 높은 친화도는 결합력(avidity) 효과에 기인하였다. RCDB13, RCDB11, RCDB12, RCDB5, RCDB6의 결합 프로파일은 서브(sub)-nM 범위에서의 친화도와 유사하지만, 상기 nM에서 RCDB9에 대해 더 약한 친화도가 관찰되었다. RCDB9의 경우, RCDB9에 대한 비특이적 결합을 보이는 대조군 (모의) 세포 상에 세포 농도 의존적 적정이 존재하였다. 음성 듀오바디®인 CD3B288은 ROR1 발현 세포 또는 HEK293 모의 세포에 결합을 나타내지 않았다.
[표 17]
바이아코어(표면 플라즈몬 공명; SPR)를 또한 사용하여 재조합 인간 ROR1에 대한 ROR1 × CD3 이중특이성 항체(RCDB5, RCDB6, RCDB9, RCDB11, RCDB12, RCDB13)의 친화도를 결정하였다(표 18). 예시적인 SPR 센소그램이 도 7a 및 도 7b에 도시된다.
[표 18]
바이아코어(SPR) 및 MSD-CAT는 모두 사용된 항원의 형태에 관계 없이(재조합 또는 세포-표면 발현) ROR1의 가장 약한 결합제가 RCDB9임을 보여주었다. 또한, 두 방법은 다른 5 ROR1 × CD3 이중특이성 항체(RCDB5, RCDB13, RCDB6, RCDB11, RCDB12)가 서로 3.6-배 이하의 친화도 내로 결합함을 보여준다. 세포-표면 ROR1에 대한 ROR1 × CD3 이중특이성 항체의 MSD-CAT 친화도는 재조합 ROR1에 대한 SPR 데이터보다 20-배 초과로 강하다. 세포-표면 ROR1에 대한 SPR 대 MSD-CAT 친화도의 차이는 재조합 항원에 비하여 세포 표면 상에서의 항원의 제시에 기인할 가능성이 가장 높다. SPR에 의해 관찰된 결합은 분석된 분자의 유형에 관계없이 (단일특이성 또는 이중특이성 항체) 결합력 효과에 의해 영향을 받지 않는 1가 친화도를 나타내지만. 세포 분석과 관련하여, ROR1 × CD3 이중특이성 항체와 대조적으로 단일특이적 항체의 결합은 항체의 2가 성질로 인해 결합력 효과에 의해 영향을 받는다. RCDB5 및 이의 모 항-ROR1 mAb(RR1B67)의 결합에 의한 이러한 결합력 효과의 예가 도시되어 있다(도 7). 모 mAb는 바이아코어(좌측 패널)에서 RCDB5의 반응을 2배로 보였지만(이는 모 mAb의 2개의 아암이 점유
음을 나타냄), 결합 프로파일은 유사하다. 그러나,MSD-CAT(우측 패널)의 경우 곡선이 왼쪽으로 이동하였고, 모 mAb의 기울기가 더 가파랐는데, 이는 더 강한 결합을 나타낸다.
요약하면, RCDB5 및 RR1B67의 SPR 데이터는 낮은 나노몰 KD를 시사하였다. 이러한 실험에서 1가에 대한 예상과 일치하였다. ROR1-ECD는 단량체 형태로 센서-표면 포획한 항체에 결합하였다. 세포에 대한 RCDB5의 결합이 약 25 배 더 강하다(약 300 pM). 세포 표면에 발현된 ROR1의 막 고착 형태가 결합에 더 유리한 형태로 항원을 제공할 가능성이 있다. 세포에 대한 RR1B67 분자의 효능에 있어서의 큰 변화는 결합력 효과에 기인할 가능성이 가장 높았다. HEK293 세포에서의 외인성 ROR1 표면 발현의 고 밀도는 수용체가 가교결합이 일어날 수 있으며, 겉보기 결합 상수가 증가할 수 있음을 시사할 것이다.
ROR1 × CD3 이중특이성 항체의 생체 내 활성
혼합 마우스 모델을 사용하여 RCDB13 및 RCDB5의 생체 내 효과를 평가하였다. 상기 모델에서, 50% 컬트렉스(Cultrex)에서 5만개의 H1975 세포를 1만개의 인간 T 세포와 혼합하였다(E:T의 비는 5:1). 혼합물을 암컷 무흉선 누드 마우스의 우측 플랭크에 이식하였다(0.1 ml/마우스). ROR1 × CD3 이중특이성 항체 처리를 0일에 시작하여, 5 용량 (IV)으로 계속하였다. PBS 대조군 및 0.1, 1 및 10 ug/마우스를 각각의 ROR1 × CD3 이중특이성 항체에 투여하였다(도 8). PBS 대조군에 비해 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 RCDB5는 1 및 10 ug/마우스에서 H1975 종양의 성장을 억제하였다. RCDB13를 사용하여 전반적으로 더 약한 효과가 관찰되었다.
RCDB5의 Fc 수용체 결합
이러한 연구의 목적은 경쟁 알파스크린(AlphaScreen)에 의해 야생형 hIgG1 및 관련 IgG4 PAA 대조군 모 (2가) 및 널-아암 (1가) 분자의 수집에 비하여 인간 FcγR1, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIIa 및 FcRn과 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 RCDB5의 상호작용을 특성화하는 것이다. 알파스크린에서 사용된 항체가 표 19에 제공된다. 알파스크린은 마이크로플레이트 포맷으로 생체분자 상호작용을 연구하기 위해 사용되는 비드 기반 검정 시스템이다. 알파스크린 검정은 2가지 유형의 비드를 사용하였다: 도너 비드 및 수용체 비드. 두 유형의 비드 모두를 비드 표면에 분자를 접합시키는 반응성 기를 제공하면서 비특이적 결합 및 자기응집(self-aggregation)을 최소화하는 하이드로젤로 코팅하였다. 도너 비드는 680 nm에서 조명시 주위 산소를 일중항(singlet) 산소로 전환하는 광감제를 함유하였다. 일중항 산소는 다른 여기된 분자와 같은 자유 라디칼이 아니며, 기저 상태로 돌아가기 전에 한정된 수명을 갖는다. 4 μsec 반감기 내에서, 일중항 산소는 용액에서 약 200 nm 확산될 수 있다. 수용체 비드가 그 거리 내에 있으면, 화학 에너지는 수용체 비드 내에서 일중항 산소에서 티오젠(thioxene) 유도체로 전달되어, 520 내지 620 nm에서 빛을 생성한다. 근접성-의존적인 화학 에너지 전달은 알파스크린의 균질한 성질에 기초한다. 개시된 실험에서, 경쟁은 알파스크린 신호의 감소로 기록되었다. 요약하면, 대조군 비오티닐화 IgG 결합 스트렙타비딘 도너 비드는 His-태그된 FcγR/FcRn 결합 Ni2+ 수용체 비드를 근접하게 가져와, 조명 시, 화학발광 신호를 생성한다. 표지되지 않은 경쟁 시험 Ab가 연속적으로 희석되어 적용되었다. 시험 Ab가 AbFcγR/FcRn에 결합하기 위해 대조군 비오티닐화 IgG와 경쟁할 때 시험 신호는 감소하였다.
[표 19]
경쟁 결합 검정에서의 랭킹은 종종 용량-반응 곡선으로부터 얻은 EC50 값에 기초하여 수행하였다. 그러나, 알파스크린 검정에서 경쟁 Ab는 항상 s자형 용량-반응 곡선을 생성하지는 않는다. 따라서, EC50 값이 항상 얻을 수는 없다. 대신, 침묵의 정도를 시험한 Ab의 전체 코호트(cohort)에 걸쳐 임의의 주어진 농도에서 % 최대 신호를 비교하여 확립하였다. 상이한 날에 수행된 2회 반복 실험에 대해 시험 Ab를 분석하였다. 하나의 (대표적인) 세트의 결과만이 도시된다.
FcγRI에서, RCDB5는 hIgG4 PAA 동종형 대조군과 동일한 정도로 결합하였다(도시되지 않음). RCDB5는 FcγRIIa(도 9) 및 FcγRIIb(도시되지 않음)에 IgG4 PAA 동종형 대조군의 것과 거의 동일한 방식으로 결합하였다. FcγRIIIa에서, RCDB5는 hIgG4 PAA 동종형 Ab보다 더 경쟁적이지 않았다(도 10). RCDB5는 hIgG1 WT 만큼 효율적으로 FcRn에 결합한다(도 10a; B21M IgG1은 RSV IgG1 WT 대조군을 나타냄). 요약하면, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 RCDB5는 시험한 모든 Fc 수용체와 매칭되는 IgG4 PAA 동종형과 본질적으로 동일한 정도로 결합한다.
인간 ROR1 및 RR1B67의 크링글 도메인의 결정화
인간 ROR1 크링글 도메인/RR1B67 Fab 복합체를 4단계 절차로 제조하였다. 먼저, Fab 및 크링글 도메인을 (1.2 몰 과량의 Fab) 혼합하고, 20 mM Tris pH 8.0으로 투석하면서, 4℃에서 주말 동안 인큐베이션하였다. 두 번째로, 복합체를 20 mM Tris pH 8.0에서 모노S(monoS) 5/50 컬럼(GE 헬스케어(Healthcare))에 결합시키고, 
정제기(purifier) 시스템(GE 헬스케어)을 사용하여 NaCl 구배(gradient)로 용출하였다. 불량한 분리로 인해, 피크 분획을 함께 풀링하고, 20mM Hepes pH 7.5에서 8회 희석하여, 20mM Hepes pH 7.5에서 모노S 5/50 컬럼 및 NaCl 구배를 사용하여 복합체를 정제하였다. 마지막으로, 복합체를 한외여과에 의해 7.8 mg/mL로 농축하였다(아미콘 울트라(Amicon Ultra)-4 3kDa).
유리 Fab 및 크링글/Fab 복합체에 대한 결정화 시험을 20℃에서의 시팅 드롭 증기-확산법(sitting drop vapor-diffusion method), 코닝(corning) 3550 96-웰 플레이트(햄프톤(Hampton), 카탈로그 번호 HR8-146) 및 결정화 스크린 IH1M, IH2M, JCSG+, CS를 사용하여 수행하였다. 스크린 용액을 리큐데이터(liquidator) 96, 모델 200uL(메틀러 톨레도(Mettler Toledo))를 사용하여 플레이트 웰에 분배하고, 나노드롭을 모스키토 LCP 로보트(Mosquito LCP robot)(TTP 랩테크(Labtech)) 실온에서 제조하였다. 결정화 드롭을 드롭 이미지를 자동으로 기록하는 포물라트릭트 이미저(Formulatrix imager)를 사용하여 적어도 21일 동안 모니터링하였다. ROR1 크링글/RR1B67 Fab 복합체의 회절 품질 결정은 18% PEG 3k, 0.2M (NH4)2SO4, 0.1M 아세테이트 pH 4.5에서 성장되었으며, 복합체는 초기에 7.8 mg/mL이었다. RR1B67 Fab의 결정을 2M (NH4)2SO4, 5% MPD, 0.1M MES pH 6.5로부터 얻었으며, Fab는 초기에 13 mg/mL이었다. 데이터 수집을 위하여, 결정을 20% 글리세롤이 보충된 상응하는 모액을 함유하는 동결보호 용액 중에 수초 동안 액침하고, 이어서 액체 질소 중에서 급속 동결시켰다.
아르곤 국립 연구소(Argonne National Laboratory)에 있는 APS(Advanced Photon Source)의 빔라인 22-ID의 필라투스(Pilatus) 6M 검출기를 사용하여 X-선 회절 데이터 세트를 수집하였다. X-선 회절 데이터 세트를 HKL2000 프로그램으로 처리하였다. 구조를 페이저(Phaser) 프로그램, 유리 RR1B67 Fab 및 인간 플라스미노겐 크링글 3 도메인(PDB 코드: 2LOS, NMR 모델 1)에 대한 검색 모델로서 인간 생식세포계열 항체 1-69/B3(PDB 코드 3QOT) 및 ROR1 크링글/RR1B67 Fab 복합체에 대한 검색 모델로서 유리 RR1B67 Fab를 사용하여 분자 치환(molecular replacement)으로 확인하였다. 구조를 페닉스(PHENIX) 프로그램을 사용하여 정밀화하였다. 모델 조정 및 구조 오버레이를 COOT 프로그램을 사용하여 수행하였다. 결정학적 계산, 에피토프 및 파라토프 잔기의 정의에 대한 접촉 거리 및 에피토프 면적 계산을 CCP4 프로그램 세트를 사용하여 수행하였다. 모든 분자 그래픽은 PyMol(문헌[PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.4.1, 
LLC])을 사용하여 생성하였고, CDR은 카밧 정의를 사용하여 결정하였다.
(TEV 소화에 의해 Fc를 제거한) 단리된 인간 ROR1 크링글 도메인에 결합된 RR1B67의 Fab에 대한 결정 구조를 3.2 Å 분해능에서 확인하였다. 항체/항원 복합체의 구조는 상호작용을 원자적으로 상세하게 특성화하고, 항체 작용 메커니즘에 대한 이해를 증가시키며, ROR1 세포외 영역에 대한 지식을 향상시켰다. 공개 문헌에는 ROR1 세포외 도메인의 어떤 부분의 이용가능한 구조가 없다. ROR1 구조는 Asn-315에서 하나의 N-결합 글리칸 및 전체 크링글 도메인에 해당하는 잔기 310 내지 391을 포함한다. 상기 구조는 Fab과의 모든 중요한 상호작용을 나타낸다. 일부 단백질 잔기가 결정질 환경에서 존재하지만 다음과 같은 순서는 아니다: 6개의 N-말단 및 15개의 C-말단 ROR1 잔기뿐만 아니라 Fc 융합물로부터 남은 14개의 아미노산 잔기. 이러한 무질서한 잔기는 구조에서 확인되지 않으며, 최종 모델에서 제외되었다. RR1B67 Fab 구조는 경쇄 잔기 1 내지 213 및 중쇄 잔기 1 내지 220(무질서하며 포함되지 않은 중쇄 잔기 134 내지 140은 제외)을 포함하였다. 비대칭 단위에 전자 밀도 맵에 의해 잘 정의된 Fab/항원 결합 부위를 갖는 하나의 RR1B67/크링글 복합체가 존재하여, 결합 잔기의 신뢰할 수 있는 위치선정이 가능하였다. 모든 도면에서 Fab는 순차적으로 번호가 표기되며, ROR1 번호표기는 신호 펩티드에서 시작한다.
RR1B67 Fab와 ROR1 크링글 도메인 사이의 복합체의 구조는 에피토프가 불연속적이고 막-근위 크링글 도메인의 루프 영역 전체에 분포된 잔기를 포함함을 입증하였다(잔기 T324-T328, S330-Q333, P336, N338, S339, Y341, H359-Y361, L377, D378 및 D387)(도 11 및 도 12). Fab에 의해 묻히는 크링글 표면 면적은 약 882 Å2이고, 크링글과 Fab 사이에 광범위한 접촉이 존재하였는데(도 11c 및 도 11d), 이는 SPR에 측정한 항체/항원 서브나노몰 친화도와 일치하였다. RR1B67 파라토프는 CDR-L1, -L3, -H2 및 -H3의 잔기로 이루어졌다(도 12). Gly331, Gln333 및 His359는 GRR1B67의 중쇄 및 경쇄 모두와 접촉하는 반면에, 모든 다른 에피토프 잔기는 중쇄 또는 경쇄 중 하나와 접촉한다. (도 11c 및 도 11d). 인간/사이노 및 마우스 ROR1 크링글 사이에 유일한 차이는 T396S 잔기 하나이다. 이 잔기는 항체/항원 계면에 있지 않다.
당업자는 다수의 변화 및 변형이 개시된 단리된 항-ROR1 항체, ROR1 × CD3 이중특이성 항체, 및 이를 사용하는 방법의 바람직한 실시 형태로 수행될 수 있으며, 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 사상을 벗어나지 않고서 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 청구된 청구범위는 모든 이러한 동등한 변형을 본 발명의 사상 및 범주 내로서 포함한다.
이 문서에 인용되거나 기재된 각각의 특허, 특허 출원, 및 간행물의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
[표 20]
[표 21]
[표 22]
SEQUENCE LISTING
<110> ANDERSON, GLENN MARK
BALDWIN, ERIC T.
HARMAN, BENJAMIN
CARDOSO, ROSA M.F.
NEMETH-SEAY, JENNIFER F.
ATTAR, RICARDO
GAUDET, FRANCOIS
LI, YINGZHE
LUO, JINQUAN
MCDAID, RONAN
POMERANTZ, STEVEN C.
TAM, SUSAN H.
TEPLYAKOV, ALEXEY
WU, SHENG-JIUN
<120> ANTI-ROR1 ANTIBODIES, ROR1 X CD3 BISPECIFIC ANTIBODIES, AND
METHODS OF USING THE SAME
<130> JBI5075
<140>
<141>
<150> 62/286,121
<151> 2016-01-22
<160> 391
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Leu Ile Gly Ser Trp Gly Met Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
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Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
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Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
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Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
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Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Asp Leu Ile Gly Ser Trp Gly Met Tyr Phe Asp Tyr
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 9
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Asp
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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
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Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Thr Asp Ala Ile His
1 5
<210> 11
<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Arg Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Gly Arg Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 13
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Glu Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Arg Ile Ile Pro Ile Glu Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 16
Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Tyr Trp Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 17
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 17
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 19
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gly Arg Ala Arg Tyr Arg Trp Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 21
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Tyr Ser Arg Tyr Arg Gly Tyr Phe Leu Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
130 135 140
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
180 185 190
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr
195 200 205
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg
210 215 220
Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
325 330 335
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Gly Lys
450
<210> 22
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 22
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 23
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 23
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 24
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 24
Asp Gly Tyr Tyr Ser Arg Tyr Arg Gly Tyr Phe Leu Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 25
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Arg Tyr Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Met Phe Gly Gly Gln Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 26
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 26
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 27
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 27
Ala Ile Arg Tyr Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 28
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 28
Met Phe Gly Gly Gln Leu Asp Tyr
1 5
<210> 29
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asp Arg His
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Pro His Thr Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 30
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 30
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asp Arg His Leu Asn
1 5 10
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 31
Lys Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 32
Gln Gln Pro His Thr Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 33
<211> 443
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Tyr Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Pro Tyr Phe Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 34
Gly Ile Ser Tyr Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 35
Pro Tyr Phe Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 36
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Asp Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Arg Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 37
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 37
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Asp Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 38
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 38
Gln Gln Gly Asn Arg Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 39
<211> 443
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Asn Lys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 40
Thr Gly Asn Lys Leu Asp Tyr
1 5
<210> 41
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 41
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Lys Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Ala Ser Asn Arg Ala Thr Asp Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Asp His Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 42
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 42
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Lys Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 43
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 43
Phe Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 44
Gln Gln Arg Asp His Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 45
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Val Ala Ser Trp Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 46
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 46
Ser Tyr Gly Ile Ser
1 5
<210> 47
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 47
Trp Ile Ser Ala Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 48
Gly Val Ala Ser Trp Tyr Leu Asp Tyr
1 5
<210> 49
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 49
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Lys Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Asn Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 50
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 50
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Lys Trp Leu Asn
1 5 10
<210> 51
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 51
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 52
Gln Gln Asp Tyr Asn Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 53
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 53
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Phe Ala Ser Arg Ser Gly Tyr Gly Ile Pro Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Gly Lys
450
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 54
Ser Tyr Trp Ile Gly
1 5
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 55
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 56
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 56
Val Phe Ala Ser Arg Ser Gly Tyr Gly Ile Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 57
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 57
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
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Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
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Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
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Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
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Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 58
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 59
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 60
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 60
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 61
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
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Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Arg Trp Ala Pro Gly Gly Phe Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
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Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
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290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 62
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 62
Asp Val Gly Arg Trp Ala Pro Gly Gly Phe Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 63
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 63
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asp Ser Asp
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Trp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 64
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 64
Ser Asp Ala Ile His
1 5
<210> 65
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 65
Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Trp Thr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 66
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Lys Ser Ala
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Pro Tyr Tyr Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Ile Ala Tyr Tyr Tyr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 67
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 67
Ser Ala Tyr Ile His
1 5
<210> 68
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 68
Tyr Ile Ser Pro Tyr Tyr Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 69
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 69
Gly Arg Ile Ala Tyr Tyr Tyr Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 70
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 70
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Asp
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 71
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 71
Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 72
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 72
Gly Arg Tyr Ala Tyr Asn Trp Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 73
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 73
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asp Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Asn Asp Pro Trp Pro Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 74
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 74
Ile Ile Asp Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 75
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 75
Gly Asn Asp Pro Trp Pro Asp Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 76
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 76
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 77
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 77
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 78
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 78
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 79
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 79
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gln Asp Glu Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 80
Gly Gln Asp Glu Ser Gly Leu Asp Tyr
1 5
<210> 81
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 81
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asp Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Asp Trp Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 82
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 82
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asp Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 83
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 83
Gln Gln Ser Gly Asp Trp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 84
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 84
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Ala Ile Phe Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Arg Leu Gly Asn Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 85
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 85
Gly Ile Ser Ala Ile Phe Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 86
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 86
Leu Arg Leu Gly Asn Leu Asp Tyr
1 5
<210> 87
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 87
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Asn Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Gly Ala Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 88
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 88
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Asn Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 89
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 89
Gln Gln Tyr Tyr Gly Ala Pro Ile Thr
1 5
<210> 90
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 90
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Lys
450
<210> 91
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 91
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
100 105 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
115 120 125
Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
130 135 140
Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
145 150 155 160
Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg
180 185 190
Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr
195 200 205
Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 92
Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn
1 5 10
<210> 93
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 93
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr
1 5 10
<210> 94
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 94
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 95
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 95
Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> 96
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 96
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
1 5
<210> 97
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 97
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val
1 5
<210> 98
<211> 64
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown: Human or mouse
polypeptide
<400> 98
Thr Val Ser Val Thr Lys Ser Gly Arg Gln Cys Gln Pro Trp Asn Ser
1 5 10 15
Gln Tyr Pro His Thr His Thr Phe Thr Ala Leu Arg Phe Pro Glu Leu
20 25 30
Asn Gly Gly His Ser Tyr Cys Arg Asn Pro Gly Asn Gln Lys Glu Ala
35 40 45
Pro Trp Cys Phe Thr Leu Asp Glu Asn Phe Lys Ser Asp Leu Cys Asp
50 55 60
<210> 99
<211> 406
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 99
Gln Glu Thr Glu Leu Ser Val Ser Ala Glu Leu Val Pro Thr Ser Ser
1 5 10 15
Trp Asn Ile Ser Ser Glu Leu Asn Lys Asp Ser Tyr Leu Thr Leu Asp
20 25 30
Glu Pro Met Asn Asn Ile Thr Thr Ser Leu Gly Gln Thr Ala Glu Leu
35 40 45
His Cys Lys Val Ser Gly Asn Pro Pro Pro Thr Ile Arg Trp Phe Lys
50 55 60
Asn Asp Ala Pro Val Val Gln Glu Pro Arg Arg Leu Ser Phe Arg Ser
65 70 75 80
Thr Ile Tyr Gly Ser Arg Leu Arg Ile Arg Asn Leu Asp Thr Thr Asp
85 90 95
Thr Gly Tyr Phe Gln Cys Val Ala Thr Asn Gly Lys Glu Val Val Ser
100 105 110
Ser Thr Gly Val Leu Phe Val Lys Phe Gly Pro Pro Pro Thr Ala Ser
115 120 125
Pro Gly Tyr Ser Asp Glu Tyr Glu Glu Asp Gly Phe Cys Gln Pro Tyr
130 135 140
Arg Gly Ile Ala Cys Ala Arg Phe Ile Gly Asn Arg Thr Val Tyr Met
145 150 155 160
Glu Ser Leu His Met Gln Gly Glu Ile Glu Asn Gln Ile Thr Ala Ala
165 170 175
Phe Thr Met Ile Gly Thr Ser Ser His Leu Ser Asp Lys Cys Ser Gln
180 185 190
Phe Ala Ile Pro Ser Leu Cys His Tyr Ala Phe Pro Tyr Cys Asp Glu
195 200 205
Thr Ser Ser Val Pro Lys Pro Arg Asp Leu Cys Arg Asp Glu Cys Glu
210 215 220
Ile Leu Glu Asn Val Leu Cys Gln Thr Glu Tyr Ile Phe Ala Arg Ser
225 230 235 240
Asn Pro Met Ile Leu Met Arg Leu Lys Leu Pro Asn Cys Glu Asp Leu
245 250 255
Pro Gln Pro Glu Ser Pro Glu Ala Ala Asn Cys Ile Arg Ile Gly Ile
260 265 270
Pro Met Ala Asp Pro Ile Asn Lys Asn His Lys Cys Tyr Asn Ser Thr
275 280 285
Gly Val Asp Tyr Arg Gly Thr Val Ser Val Thr Lys Ser Gly Arg Gln
290 295 300
Cys Gln Pro Trp Asn Ser Gln Tyr Pro His Thr His Thr Phe Thr Ala
305 310 315 320
Leu Arg Phe Pro Glu Leu Asn Gly Gly His Ser Tyr Cys Arg Asn Pro
325 330 335
Gly Asn Gln Lys Glu Ala Pro Trp Cys Phe Thr Leu Asp Glu Asn Phe
340 345 350
Lys Ser Asp Leu Cys Asp Ile Pro Ala Cys Asp Ser Lys Asp Ser Lys
355 360 365
Glu Lys Asn Lys Met Glu Ile Leu Phe Gly Cys Phe Cys Gly Phe Ile
370 375 380
Leu Ile Gly Leu Ile Leu Tyr Ile Ser Leu Ala Ile Arg Gly Gly Gly
385 390 395 400
Gly Ser Gly Gly Gly Ser
405
<210> 100
<211> 400
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 100
Glu Val Glu Val Leu Asp Pro Asn Asp Pro Leu Gly Pro Leu Asp Gly
1 5 10 15
Gln Asp Gly Pro Ile Pro Thr Leu Lys Gly Tyr Phe Leu Asn Phe Leu
20 25 30
Glu Pro Val Asn Asn Ile Thr Ile Val Gln Gly Gln Thr Ala Ile Leu
35 40 45
His Cys Lys Val Ala Gly Asn Pro Pro Pro Asn Val Arg Trp Leu Lys
50 55 60
Asn Asp Ala Pro Val Val Gln Glu Pro Arg Arg Ile Ile Ile Arg Lys
65 70 75 80
Thr Glu Tyr Gly Ser Arg Leu Arg Ile Gln Asp Leu Asp Thr Thr Asp
85 90 95
Thr Gly Tyr Tyr Gln Cys Val Ala Thr Asn Gly Met Lys Thr Ile Thr
100 105 110
Ala Thr Gly Val Leu Phe Val Arg Leu Gly Pro Thr His Ser Pro Asn
115 120 125
His Asn Phe Gln Asp Asp Tyr His Glu Asp Gly Phe Cys Gln Pro Tyr
130 135 140
Arg Gly Ile Ala Cys Ala Arg Phe Ile Gly Asn Arg Thr Ile Tyr Val
145 150 155 160
Asp Ser Leu Gln Met Gln Gly Glu Ile Glu Asn Arg Ile Thr Ala Ala
165 170 175
Phe Thr Met Ile Gly Thr Ser Thr His Leu Ser Asp Gln Cys Ser Gln
180 185 190
Phe Ala Ile Pro Ser Phe Cys His Phe Val Phe Pro Leu Cys Asp Ala
195 200 205
Arg Ser Arg Thr Pro Lys Pro Arg Glu Leu Cys Arg Asp Glu Cys Glu
210 215 220
Val Leu Glu Ser Asp Leu Cys Arg Gln Glu Tyr Thr Ile Ala Arg Ser
225 230 235 240
Asn Pro Leu Ile Leu Met Arg Leu Gln Leu Pro Lys Cys Glu Ala Leu
245 250 255
Pro Met Pro Glu Ser Pro Asp Ala Ala Asn Cys Met Arg Ile Gly Ile
260 265 270
Pro Ala Glu Arg Leu Gly Arg Tyr His Gln Cys Tyr Asn Gly Ser Gly
275 280 285
Met Asp Tyr Arg Gly Thr Ala Ser Thr Thr Lys Ser Gly His Gln Cys
290 295 300
Gln Pro Trp Ala Leu Gln His Pro His Ser His His Leu Ser Ser Thr
305 310 315 320
Asp Phe Pro Glu Leu Gly Gly Gly His Ala Tyr Cys Arg Asn Pro Gly
325 330 335
Gly Gln Met Glu Gly Pro Trp Cys Phe Thr Gln Asn Lys Asn Val Arg
340 345 350
Met Glu Leu Cys Asp Val Pro Ser Cys Ser Pro Arg Asp Ser Ser Lys
355 360 365
Met Gly Phe Gly Cys Phe Cys Gly Phe Ile Leu Ile Gly Leu Ile Leu
370 375 380
Tyr Ile Ser Leu Ala Ile Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
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<210> 101
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 101
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Asp
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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 102
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Thr Asp Ala Ile His
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Arg Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Gly Arg Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 106
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Glu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide
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Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 108
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 109
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 110
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 111
Asp Ala Ala Ile His
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 112
Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 113
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 113
Gly Arg Ala Arg Tyr Arg Trp Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 114
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 114
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 115
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 116
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 117
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
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Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 118
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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<210> 119
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 119
Asp Ala Ala Ile His
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<210> 120
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 120
Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
<210> 121
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 121
Gly Arg Ala Arg Tyr Arg Trp Ala Phe Asp Tyr
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<210> 122
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 122
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 123
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 123
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 124
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 125
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 125
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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340 345 350
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 126
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210
<210> 127
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 127
Asp Ala Ala Ile His
1 5
<210> 128
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 128
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 129
Gly Arg Ala Arg Tyr Arg Trp Ala Phe Asp Tyr
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 130
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 131
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 131
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 132
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 133
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Asp
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
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305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 134
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 134
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 135
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 135
Thr Asp Ala Ile His
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 136
Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 137
Gly Arg Tyr Ala Tyr Asn Trp Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 138
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 138
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 139
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 139
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 140
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 141
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Asp
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Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Arg Tyr Ala Tyr Asn Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 142
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 142
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 143
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 143
Thr Asp Ala Ile His
1 5
<210> 144
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 144
Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 145
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 145
Gly Arg Tyr Ala Tyr Asn Trp Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 146
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 146
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 147
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 147
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 148
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 148
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 149
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 149
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Asp
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Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Arg Tyr Ala Tyr Asn Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 150
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 150
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Asp Ala Ser Asp Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 151
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 151
Thr Asp Ala Ile His
1 5
<210> 152
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 152
Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 153
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 153
Gly Arg Tyr Ala Tyr Asn Trp Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 154
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 154
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 155
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 155
Asp Ala Ser Asp Arg Ala Thr
1 5
<210> 156
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 156
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 157
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 157
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Asp
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Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Arg Tyr Ala Tyr Asn Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 158
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 158
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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210
<210> 159
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 159
Thr Asp Ala Ile His
1 5
<210> 160
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 160
Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 161
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 161
Gly Arg Tyr Ala Tyr Asn Trp Gly Phe Asp Tyr
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<210> 162
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 162
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 163
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 163
Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 164
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 164
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 165
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 165
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Asp
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Tyr Ala Tyr Asn Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 166
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 166
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 167
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 167
Thr Asp Ala Ile His
1 5
<210> 168
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 168
Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 169
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 169
Gly Arg Tyr Ala Tyr Asn Trp Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 170
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 170
Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Thr Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 171
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 171
Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 172
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 172
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 173
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 173
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Asp
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Arg Tyr Ala Tyr Asn Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 174
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 174
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Asp Ala Ser Tyr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 175
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 175
Thr Asp Ala Ile His
1 5
<210> 176
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 176
Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 177
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 177
Gly Arg Tyr Ala Tyr Asn Trp Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 178
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 178
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 179
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 179
Asp Ala Ser Tyr Arg Ala Thr
1 5
<210> 180
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 180
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 181
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 181
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Lys Ser Ala
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Pro Tyr Tyr Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Ile Ala Tyr Tyr Tyr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 182
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 182
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Tyr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 183
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 183
Ser Ala Tyr Ile His
1 5
<210> 184
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 184
Tyr Ile Ser Pro Tyr Tyr Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 185
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 185
Gly Arg Ile Ala Tyr Tyr Tyr Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 186
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 186
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 187
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 187
Asp Ala Ser Tyr Arg Ala Thr
1 5
<210> 188
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 188
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 189
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 189
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
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Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Glu Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 190
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 190
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
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130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 191
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 191
Thr Tyr Ala Ile His
1 5
<210> 192
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 192
Arg Ile Ile Pro Ile Glu Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 193
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 193
Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Tyr Trp Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 194
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 194
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 195
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 195
Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 196
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 196
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 197
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 197
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Ala
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Ala Arg Tyr Arg Trp Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 198
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 198
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Tyr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 199
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 199
Asp Ala Ala Ile His
1 5
<210> 200
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 200
Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 201
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 201
Gly Arg Ala Arg Tyr Arg Trp Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 202
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 202
Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 203
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 203
Asp Ala Ser Tyr Arg Ala Thr
1 5
<210> 204
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 204
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 205
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 205
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Glu Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 206
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 206
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
His Asp Ala Ser Tyr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala His Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 207
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 207
Thr Tyr Ala Ile His
1 5
<210> 208
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 208
Arg Ile Ile Pro Ile Glu Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 209
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 209
Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Tyr Trp Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 210
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 210
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 211
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 211
Asp Ala Ser Tyr Arg Ala Thr
1 5
<210> 212
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 212
Gln Gln Arg Ala His Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 213
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 213
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Asp
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 214
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 214
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala His Trp Pro Asn
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 215
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 215
Thr Asp Ala Ile His
1 5
<210> 216
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 216
Arg Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 217
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 217
Gly Arg Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 218
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 218
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 219
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 219
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 220
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 220
Gln Gln Arg Ala His Trp Pro Asn Thr
1 5
<210> 221
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 221
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
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Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Glu Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 222
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 222
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala His Ser Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 223
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 223
Thr Tyr Ala Ile His
1 5
<210> 224
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 224
Arg Ile Ile Pro Ile Glu Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 225
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 225
Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Tyr Trp Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 226
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 226
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 227
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 227
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 228
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 228
Gln Gln Arg Ala His Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 229
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 229
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Glu Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
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340 345 350
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370 375 380
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 230
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 232
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Gly
<210> 233
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 233
Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Tyr Trp Phe Asp Tyr
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<210> 234
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 234
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 235
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 236
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 237
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 238
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 239
Thr Tyr Ala Ile His
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 240
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 241
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 242
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 243
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 244
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 245
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 246
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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<210> 247
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 247
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 248
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Gly
<210> 249
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 249
Gly Arg Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 250
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 251
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<210> 252
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 252
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 253
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 254
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<210> 255
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 255
Thr Asp Ala Ile His
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<210> 256
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 256
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1 5 10 15
Gly
<210> 257
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 257
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<210> 258
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 258
Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 259
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 259
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 260
Gln Gln Arg Ser His Trp Pro Asn Thr
1 5
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 261
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
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165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 262
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 262
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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35 40 45
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65 70 75 80
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115 120 125
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Thr Tyr Ala Ile His
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 264
Arg Ile Ile Pro Ile Glu Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 265
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 265
Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Tyr Trp Phe Asp Tyr
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<210> 266
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 266
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 267
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 267
Asp Ala Ser Tyr Arg Ala Thr
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 268
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 269
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
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<211> 214
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 270
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Asn Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 271
Ser Asp Ala Ile His
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 272
Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 273
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 273
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 274
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 275
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 276
Gln Gln Arg Ser His Ser Pro Ile Thr
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 277
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 278
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 279
Ser Ala Tyr Ile His
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<210> 280
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 280
Tyr Ile Ser Pro Tyr Tyr Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 281
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 281
Gly Arg Ile Ala Tyr Tyr Tyr Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 282
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 282
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 283
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 283
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 284
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 284
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr
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<210> 285
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 285
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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435 440 445
<210> 286
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 286
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<210> 287
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 287
Ser Asp Ala Ile His
1 5
<210> 288
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 288
Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 289
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 289
Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Trp Thr Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 290
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 291
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 292
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 292
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 293
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 293
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 294
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Thr Asp Ala Ile His
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<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 297
Gly Arg Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 298
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 299
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 300
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 301
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 302
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Tyr Ile Ser Pro Tyr Tyr Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 306
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 309
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 310
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 312
Tyr Ile Ile Pro Ile Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
<210> 313
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 313
Gly Arg Tyr Ala Tyr Asn Trp Gly Phe Asp Tyr
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 314
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 315
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 316
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 317
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 318
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<210> 319
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 319
Ser Ala Tyr Ile His
1 5
<210> 320
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 320
Tyr Ile Ser Pro Tyr Tyr Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 321
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 321
Gly Arg Ile Ala Tyr Tyr Tyr Val Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 322
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 323
Asp Ala Ser Asp Arg Ala Thr
1 5
<210> 324
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 324
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 325
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 325
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 353
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<213> Artificial Sequence
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<400> 354
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Gln Gln Arg Ser Asn Ser Pro Ile Thr
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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peptide
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 363
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 364
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 365
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Ser Asp Ala Ile His
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 376
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Gly
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<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 377
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 378
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 379
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 380
Gln Gln Arg Ser Asn Tyr Pro Ile Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 381
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325 330 335
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355 360 365
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 382
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 383
Ser Asp Ala Ile His
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<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 384
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Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 385
Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Trp Thr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 386
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 386
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 387
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 387
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 388
<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 388
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 389
<211> 377
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown: Human or mouse
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Asn Pro Met Ile Leu Met Arg Leu Lys Leu Pro Asn Cys Glu Asp Leu
245 250 255
Pro Gln Pro Glu Ser Pro Glu Ala Ala Asn Cys Ile Arg Ile Gly Ile
260 265 270
Pro Met Ala Asp Pro Ile Asn Lys Asn His Lys Cys Tyr Asn Ser Thr
275 280 285
Gly Val Asp Tyr Arg Gly Thr Val Ser Val Thr Lys Ser Gly Arg Gln
290 295 300
Cys Gln Pro Trp Asn Ser Gln Tyr Pro His Thr His Thr Phe Thr Ala
305 310 315 320
Leu Arg Phe Pro Glu Leu Asn Gly Gly His Ser Tyr Cys Arg Asn Pro
325 330 335
Gly Asn Gln Lys Glu Ala Pro Trp Cys Phe Thr Leu Asp Glu Asn Phe
340 345 350
Lys Ser Asp Leu Cys Asp Ile Pro Ala Cys Asp Ser Lys Asp Ser Lys
355 360 365
Glu Lys Asn Lys Met Glu Ile Leu Tyr
370 375
<210> 390
<211> 223
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 390
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Glu Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Tyr Ser Tyr Arg Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
<210> 391
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 391
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (39)
- ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 하기를 포함하며, 이때 CDR은 카밧(Kabat)에 따라 정의되는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a. 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
b. 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
c. 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
d. 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
e. 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
f. 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
g. 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
h. 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
i. 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
j. 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
k. 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
l. 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
m. 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
n. 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
o. 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
p. 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는
q. 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3. - 제1항에 있어서, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 7중쇄 CDR2, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의되는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의되는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서,
a. (a)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 1의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
b. (b)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 9의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
c. (c)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 13의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
d. (d)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 17의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
e. (e)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 21의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
f. (f)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 25의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 29의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
g. (g)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 33의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 36의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
h. (h)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 39의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 41의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
i. (i)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 45의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 49의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
j. (j)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 53의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
k. (k)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 61의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
l. (l)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 63의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
m. (m)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 66의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
n. (n)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 70의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
o. (o)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 73의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 76의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
p. (p)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 79의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 81의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖거나;
q. (q)의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 84의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 87의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제4항에 있어서, 중쇄가 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖고, 경쇄가 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제4항에 있어서, 중쇄가 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖고, 경쇄가 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 하기를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a. 서열 번호 1의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
b. 서열 번호 9의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
c. 서열 번호 13의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
d. 서열 번호 17의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
e. 서열 번호 21의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
f. 서열 번호 25의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 29의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
g. 서열 번호 33의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 36의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
h. 서열 번호 39의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 41의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
i. 서열 번호 45의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 49의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
j. 서열 번호 53의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
k. 서열 번호 61의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
l. 서열 번호 63의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
m. 서열 번호 66의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
n. 서열 번호 70의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
o. 서열 번호 73의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 76의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
p. 서열 번호 79의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 81의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
q. 서열 번호 84의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 87의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄. - T324, V325, S326, V327, T328, S330, G331, R332, Q333, P336, N338, S339, Y341, H359, S360, Y361, L377, D378 및 D387을 포함하는 ROR1 상의 에피토프에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 항체 또는 항원-결합 단편인, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합체인, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원-결합 단편이 Fab 단편, Fab2 단편 또는 단일쇄 항체인, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산 분자.
- 제12항의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 발현하는 세포.
- ROR1에 결합하기 위해 하기를 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a. 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
b. 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
c. 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
d. 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
e. 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
f. 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
g. 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
h. 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
i. 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
j. 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
k. 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
l. 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
m. 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
n. 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
o. 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
p. 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
q. 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄. - ROR1에 결합하기 위해 T324, V325, S326, V327, T328, S330, G331, R332, Q333, P336, N338, S339, Y341, H359, S360, Y361, L377, D378 및 D387을 포함하는 ROR1 상의 에피토프에 결합하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 경쟁하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제16항에 있어서, 기준 항체가 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- a) ROR1에 면역특이적으로 결합하고, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제1 항원-결합 부위; 및
b) CD3에 면역특이적으로 결합하고, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제2 항원-결합 부위를 포함하는, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편. - 제18항에 있어서, ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위가 하기를 가지며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의되는, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편:
a. 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
b. 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
c. 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
d. 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
e. 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
f. 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
g. 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
h. 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
i. 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
j. 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
k. 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
l. 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
m. 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
n. 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
o. 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
p. 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는
q. 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3. - 제18항 또는 제19항에 있어서, CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위가 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 가지며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의되는, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편.
- 제20항에 있어서,
a. ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖고;
b. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위가 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 가지며,
이때 CDR은 카밧에 따라 정의되는, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편. - 제20항에 있어서,
a. ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖고;
b. CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위가 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 가지며,
이때 CDR은 카밧에 따라 정의되는, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편. - a) 제1 중쇄(HC1);
b) 제2 중쇄(HC2);
c) 제1 경쇄(LC1); 및
d) 제2 경쇄(LC2)를 포함하며,
이때 HC1 및 LC1은 ROR1에 면역특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위를 형성하고, HC2 및 LC2는 CD3에 면역특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위를 형성하는, 단리된 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편. - 제23항에 있어서,
a. HC1은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
b. HC1은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
c. HC1은 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
d. HC1은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
e. HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
f. HC1은 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
g. HC1은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
h. HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
i. HC1은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
j. HC1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
k. HC1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
l. HC1은 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
m. HC1은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
n. HC1은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
o. HC1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
p. HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 갖거나;
q. HC1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1은 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 가지며;
이때 CDR은 카밧에 따라 정의되는, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편. - 제24항에 있어서,
a. (a)의 HC1이 서열 번호 1의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (a)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
b. (b)의 HC1이 서열 번호 9의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (b)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
c. (c)의 HC1이 서열 번호 13의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (c)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
d. (d)의 HC1이 서열 번호 17의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (d)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
e. (e)의 HC1이 서열 번호 21의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (e)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
f. (f)의 HC1이 서열 번호 25의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (f)의 LC1이 서열 번호 29의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
g. (g)의 HC1이 서열 번호 33의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (g)의 LC1이 서열 번호 36의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
h. (h)의 HC1이 서열 번호 39의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (h)의 LC1이 서열 번호 41의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
i. (i)의 HC1이 서열 번호 45의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (i)의 LC1이 서열 번호 49의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
j. (j)의 HC1이 서열 번호 53의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (j)의 LC1이 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
k. (k)의 HC1이 서열 번호 61의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (k)의 LC1이 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
l. (l)의 HC1이 서열 번호 63의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (l)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
m. (m)의 HC1이 서열 번호 66의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (m)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
n. (n)의 HC1이 서열 번호 70의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (n)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
o. (o)의 HC1이 서열 번호 73의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (o)의 LC1이 서열 번호 76의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
p. (p)의 HC1이 서열 번호 79의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (p)의 LC1이 서열 번호 81의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
q. (q)의 HC1이 서열 번호 84의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (q)의 LC1이 서열 번호 87의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편. - 제23항에 있어서,
a. (a)의 HC1이 서열 번호 1의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (a)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
b. (b)의 HC1이 서열 번호 9의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (b)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
c. (c)의 HC1이 서열 번호 13의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (c)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
d. (d)의 HC1이 서열 번호 17의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (d)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
e. (e)의 HC1이 서열 번호 21의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (e)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
f. (f)의 HC1이 서열 번호 25의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (f)의 LC1이 서열 번호 29의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
g. (g)의 HC1이 서열 번호 33의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (g)의 LC1이 서열 번호 36의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
h. (h)의 HC1이 서열 번호 39의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (h)의 LC1이 서열 번호 41의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
i. (i)의 HC1이 서열 번호 45의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (i)의 LC1이 서열 번호 49의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
j. (j)의 HC1이 서열 번호 53의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (j)의 LC1이 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
k. (k)의 HC1이 서열 번호 61의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (k)의 LC1이 서열 번호 57의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
l. (l)의 HC1이 서열 번호 63의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (l)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
m. (m)의 HC1이 서열 번호 66의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (m)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
n. (n)의 HC1이 서열 번호 70의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (n)의 LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
o. (o)의 HC1이 서열 번호 73의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (o)의 LC1이 서열 번호 76의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
p. (p)의 HC1이 서열 번호 79의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (p)의 LC1이 서열 번호 81의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
q. (q)의 HC1이 서열 번호 84의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, (q)의 LC1이 서열 번호 87의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편. - 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, HC2가 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC2가 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 가지며, 이때 CDR은 카밧에 따라 정의되는, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편.
- 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, HC2가 서열 번호 90과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, LC2가 서열 번호 91과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편.
- 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
a. HC1이 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1이 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 가지며;
b. HC2가 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC2가 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 가지며;
이때 CDR은 카밧에 따라 정의되는, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편. - 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
a. HC1이 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC1이 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 가지며;
b. HC2가 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 갖고, LC2가 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 가지며;
이때 CDR은 카밧에 따라 정의되는, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편. - 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
a. HC1이 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖고, LC1이 서열 번호 5의 아미노산 서열을 가지며;
b. HC2가 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖고, LC2가 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편. - 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
a. HC1이 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖고, LC1이 서열 번호 57의 아미노산 서열을 가지며;
b. HC2가 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖고, LC2가 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편. - 제18항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항원-결합 단편이 단일쇄인, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편.
- 제18항 내지 제33항 중 어느 한 항의 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편을 발현하는 단리된 세포.
- 제18항 내지 제33항 중 어느 한 항의 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 대상을 치료하는 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 암이 폐암 또는 혈액암인, 방법.
- 암 치료에서의 제18항 내지 제33항 중 어느 한 항의 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편의 유효량의 용도.
- 암 치료를 위한 조성물의 제조에서의 제18항 내지 제33항 중 어느 한 항의 ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편의 용도.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 암이 폐암, 혈액암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 대장암, 난소암, 신장암, 자궁암 또는 흑색종인, ROR1 × CD3 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편의 용도.
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