JP2019530706A - 尿路上皮がんを治療するための、ｐｄ−１アンタゴニスト及びエリブリンの組合せ - Google Patents

尿路上皮がんを治療するための、ｐｄ−１アンタゴニスト及びエリブリンの組合せ Download PDF

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Abstract

本開示では、プログラム死１受容体（ＰＤ−１）アンタゴニスト及びエリブリン又はその薬学的に許容される塩を含む併用療法、並びに尿路上皮がんの治療における併用療法の使用について記載する。【選択図】なし

Description

[0003]本発明は、尿路上皮がん（ＵＣ）の治療に有用な併用療法に関する。特に本発明は、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニスト及びエリブリン又はその薬学的に許容される塩を含む併用療法に関する。
[0004]ＰＤ−１は、免疫調節及び末梢性免疫寛容の維持における役割を有すると認識されている。ＰＤ−１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞及びＮＫＴ細胞で適度に発現されており、リンパ球、単球及び骨髄系細胞でのＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によりアップレギュレートされる（１）。
[0005]２種の既知のＰＤ−１リガンド、ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）及びＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）が、各種組織で生じるヒトがんにおいて発現される。例えば卵巣がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝がん及びメラノーマの大量の試料セットにおいて、ＰＤ−Ｌ１発現が、その後の治療に関係なく、予後不良及び全生存期間の減少と相関することが示された（２〜１２）。同様に、腫瘍浸潤リンパ球でのＰＤ−１発現が、乳がん及びメラノーマでの機能障害Ｔ細胞の特徴であり（１３〜１４）、腎がんでの予後不良と相関する（１５）ことが判明した。したがって、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞がＰＤ−１を発現するＴ細胞と相互作用し、Ｔ細胞の活性化、及びがん細胞の免疫監視機構からの回避を弱め、それにより腫瘍に対する免疫応答障害をもたらすことが提唱されている。
[0006]ＰＤ−１と、ＰＤ−１のリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の一方又は両方との間の相互作用を阻害する数種のモノクローナル抗体が、がんの治療用に臨床開発中である。このような抗体の有効性は、その他の承認済み又は実験的がん療法、例えば、放射線、外科手術、化学療法剤、標的療法、腫瘍において調節不全となるその他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤、及びその他の免疫増強剤と組み合わせて投与された場合に増強されうることが提唱されている。
[0007]国立がん研究所（「ＮＣＩ」）プロトコール第７４３５は、転移性ＵＣ（ｍＵＣ）患者におけるエリブリン単剤療法の安全性及び有効性を判定するため実施された第１／２相試験である。本試験は、進行性又は再発性疾患のための化学療法を受けたことがない進行性ＵＣ患者での第２相試験として元々デザインされた。エリブリン単剤療法は、ｍＵＣ患者の治療において臨床的有効性をもたらすことが示された。
[0008]一実施形態において、本発明は、ＰＤ−１アンタゴニスト及びエリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）を含む併用療法を個体に投与するステップを含む、局所進行性及び転移性移行細胞尿路上皮がんを含む尿路上皮がんを治療するための、かつ患者が特定の白金療法（例えば、シスプラチン、カルボプラチンなど）に対し不適格となる、腎障害の併存疾患を有する患者のための方法を提供する。
[0009]別の実施形態において、本発明は、尿路上皮がんを治療するための、エリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）と組み合わせて使用するためのＰＤ−１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
[0010]さらに別の実施形態において、本発明は、尿路上皮がんを治療するための、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて使用するためのエリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）を含む医薬を提供する。
[0011]その他の実施形態は、エリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）と組み合わせて投与される場合に個体の尿路上皮がんを治療するための医薬の製造における、ＰＤ−１アンタゴニストの使用、及びＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて投与される場合に個体の尿路上皮がんを治療するための医薬の製造における、エリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）の使用を提供する。
[0012]さらなる実施形態において、本発明は、個体の尿路上皮がんを治療するための医薬の製造における、ＰＤ−１アンタゴニスト及びエリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）の使用を提供する。一部の実施形態において、医薬はキットを含み、キットは、個体の尿路上皮がんを治療するため、エリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）と組み合わせてＰＤ−１アンタゴニストを使用するための指示書を含む添付文書を含んでいてもよい。
[0013]上記の治療方法、医薬及び使用全てにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストはＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害し、好ましくはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合も阻害する。上記の治療方法、医薬及び使用の一部の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を遮断するモノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントである。一実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体であり、ここで、重鎖及び軽鎖は図６に示すアミノ酸配列（配列番号２１及び配列番号２２）を含む。
[0014]本明細書での治療方法、医薬、及び使用についての上記の実施形態全てにおいて、エリブリンは任意選択でエリブリンメシル酸塩である。
[0015]上記の治療方法、医薬、及び使用についての一部の実施形態において、個体はヒトであり、尿路上皮がんは転移性尿路上皮がん若しくは局所進行性尿路上皮がんであり、又は患者は、患者が白金療法に対し不適格となる、腎障害の併存疾患を有する。
[0016]また、上記の治療方法、医薬、及び使用のいずれかについての一部の実施形態において、尿路上皮がんはＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の一方又は両方の発現について陽性を示す。さらなるその他の実施形態では、尿路上皮がんはＰＤ−Ｌ１発現の上昇を有する。
[0017]上記の治療方法、医薬、及び使用についての一実施形態において、個体はヒトであり、がんは例えばヒトＰＤ−Ｌ１について陽性を示す尿路上皮がんである。
[0018]上記の治療方法、医薬、及び使用についての別の実施形態において、尿路上皮がんは、転移の状況で０、１、又は２ラインの化学療法による治療を以前に受けたことがある。
[0019]また、上記の治療方法、医薬、及び使用のいずれかについての一部の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３）及び３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３）を含む。一部の実施形態において、ＣＤＲＬ１は配列番号７に示すアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２は配列番号８に示すアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３は配列番号９に示すアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１は配列番号１０に示すアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２は配列番号１１に示すアミノ酸配列を含み、及び／又はＣＤＲＨ３は配列番号１２に示すアミノ酸配列を含む。
本発明において有用な、例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号１〜６）を示す図である。 本発明において有用な別の例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号７〜１２）を示す図である。 本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の重鎖可変領域及び全長重鎖のアミノ酸配列（配列番号１３及び配列番号１４）を示す図である。 本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の別の軽鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号１５〜１７）を示す図である。 本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の別の軽鎖のアミノ酸配列を示す図であり、図５ＡはＫ０９Ａ−Ｌ−１１及びＫ０９Ａ−Ｌ−１６軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号１８及び１９）を示し、図５ＢはＫ０９Ａ−Ｌ−１７軽鎖のアミノ酸配列（配列番号２０）を示す。 本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の別の軽鎖のアミノ酸配列を示す図であり、図５ＡはＫ０９Ａ−Ｌ−１１及びＫ０９Ａ−Ｌ−１６軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号１８及び１９）を示し、図５ＢはＫ０９Ａ−Ｌ−１７軽鎖のアミノ酸配列（配列番号２０）を示す。 ペムブロリズマブの重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号２１及び２２）を示す図である。 ニボルマブの重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号２３及び２４）を示す図である。 第１ｂ／２相非盲検単群多施設治験の研究デザインを示す図である。
[0028]Ｉ．略号。本発明の詳細な説明及び実施例を通して、以下の略号が使用される：
[0029]ＡＥ 有害事象
[0030]ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
[0031]ＡＮＣ 好中球絶対数
[0032]ＡＳＴ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
[0033]ＢＯＲ 最良総合効果
[0034]ＣＤＲ 相補性決定領域
[0035]ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
[0036]ＣＲ 完全奏効
[0037]ＤＦＳ 無病生存期間
[0038]ＤＬＴ 用量制限毒性
[0039]ＤＯＲ 奏効期間
[0040]ＦＦＰＥ ホルマリン固定、パラフィン包埋
[0041]ＦＲ フレームワーク領域
[0042]ＩＨＣ 免疫組織化学又は免疫組織化学的
[0043]ｉｒＲＣ 免疫関連効果判定基準
[0044]ｍＵＣ 転移性尿路上皮がん
[0045]ＮＣＢＩ 国立生物工学情報センター
[0046]ＯＲ 全奏効
[0047]ＯＳ 全生存期間
[0048]ＰＤ 進行性疾患
[0049]ＰＤ−１ プログラム死１
[0050]ＰＤ−Ｌ１ プログラム細胞死１リガンド１
[0051]ＰＤ−Ｌ２ プログラム細胞死１リガンド２
[0052]ＰＦＳ 無増悪生存期間
[0053]ＰＰ 予測確率
[0054]ＰＲ 部分奏効
[0055]Ｑ２Ｗ ２週間毎に１回投与
[0056]Ｑ３Ｗ ３週間毎に１回投与
[0057]ＲＥＣＩＳＴ 固形癌効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）
[0058]ＳＤ 安定
[0059]ＵＣ 尿路上皮がん
[0060]ＶＨ 免疫グロブリン重鎖可変領域
[0061]ＶＫ 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
[0062]Ｉ．定義
[0063]本発明がより容易に理解されうるように、特定の専門用語及び科学用語が以下で具体的に定義される。本文書の別の箇所で具体的に定義されない限り、本明細書で使用されるその他の専門用語及び科学用語は全て、本発明が属する技術分野の通常の技能を有する者が通常理解している意味を有する。
[0064]添付の特許請求の範囲を含め、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの単数形の語は、文脈で別途明確に定められない限り、対応する複数の指示対象を含む。
[0065]数値で定義されるパラメータ（例えば、ＰＤ−１アンタゴニスト（又はエリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩））の投与量、又はＰＤ−１アンタゴニスト（又はエリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩））による治療時間の長さ）を改変するために使用されるときの「約」は、パラメータが、そのパラメータについて明記される数値の上下１０％の範囲で変動しうることを意味する。
[0066]動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、又は生体液に適用されるとき、「投与」及び「処理」は、外因性の医薬品、治療剤、診断剤、又は組成物を、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官、又は生体液に接触させることを指す。細胞の処理は、細胞に試薬を接触させること、及び流体が細胞と接触している場合に、その流体に試薬を接触させることを包含する。「投与」及び「処理」は、試薬、診断薬、結合する化合物、又は別の細胞による、例えば細胞の、インビトロ及びエクスビボ処理も意味する。「対象」という語は任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ及びウサギ）、最も好ましくはヒトを含む。
[0067]本明細書で使用される場合、「抗体」という語は、望ましい生物活性又は結合活性を示す任意の形態の抗体を指す。したがって、「抗体」という語は最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、ヒト化及び霊長類化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体、並びにラクダ化単一ドメイン抗体を具体的に含むが、これらに限定されない。「親抗体」は、免疫系を抗原に曝露することにより得られる、ヒト治療剤として使用するためにマウスで生成された親抗体をヒト化することなどの、意図される用途のための抗体の改変を行う前の抗体である。
[0068]一般的に、基本的な抗体構造単位は四量体を含む。各四量体は、同一のポリペプチド鎖対２つを含み、各対は「軽」鎖（約２５ｋＤａ）１つ及び「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）１つを有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識に主に関与する約１００〜１１０又はそれ超のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に主に関与する定常領域を規定しうる。ヒト軽鎖はカッパ及びラムダ軽鎖に分類することができる。さらに、ヒト重鎖はミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、又はイプシロンに分類することができ、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥとして規定する。軽鎖及び重鎖内で、可変領域と定常領域は約１２又はそれ超のアミノ酸の「Ｊ」領域で連結されており、重鎖は約１０又はそれ超のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。概して、ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．編、第２版 Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照のこと。
[0069]各軽鎖／重鎖対の可変領域は抗体の結合部位を形成する。したがって、一般的に、未処理の抗体は２つの結合部位を有する。二機能性又は二重特異性抗体を除いて、一般的に２つの結合部位は同じである。
[0070]重鎖及び軽鎖両方の可変ドメインが、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内にある、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの超可変領域を含む。ＣＤＲは通常、フレームワーク領域により整列しており、特定のエピトープに結合することができる。一般的に、軽鎖及び重鎖の可変ドメインは両方、Ｎ末端からＣ末端にＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。一般的に、アミノ酸の各ドメインへの割当ては、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｋａｂａｔら；アメリカ国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．；第５版；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１〜３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１〜７５；Ｋａｂａｔら、（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９〜６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７又はＣｈｏｔｈｉａら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８〜８８３の規定に従う。
[0071]本明細書で使用される場合、「超可変領域」という語は、抗原結合に関与する、抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」（すなわち軽鎖可変ドメインのＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３、並びに重鎖可変ドメインのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）由来のアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔら（１９９１）ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＥＳＴ、第５版 公衆衛生局、アメリカ国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（配列による抗体ＣＤＲ領域の規定）を参照のこと；Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７（構造による抗体ＣＤＲ領域の規定）も参照のこと。本明細書で使用される場合、「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基という語は、本明細書でＣＤＲ残基と定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基を指す。
[0072]本明細書で使用される場合、別途示されない限り、「抗体フラグメント」又は「抗原結合フラグメント」は、抗体の抗原結合フラグメント、すなわち全長抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を維持している抗体フラグメント、例えば１つ又は複数のＣＤＲ領域を維持しているフラグメントを指す。抗体の結合フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント；二重特異性抗体；直線状抗体；単鎖抗体分子、例えばｓｃ−Ｆｖ；抗体フラグメントより形成されるナノボディ及び多重特異性抗体が含まれるが、これらに限定されない。
[0073]特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、その他のタンパク質と比較して、その標的に対し優先的な結合を示す抗体であるが、この特異性には絶対的な結合特異性が必要なわけではない。抗体の結合によって、例えば偽陽性などの望ましくない結果を生じることなく試料中の標的タンパク質の存在が決定される場合に、その抗体は所期の標的に対し「特異的である」と考えられる。本発明において有用な抗体、又はその結合フラグメントは、非標的タンパク質との親和性と比較して少なくとも２倍大きく、好ましくは少なくとも１０倍大きく、より好ましくは少なくとも２０倍大きく、最も好ましくは少なくとも１００倍大きい親和性で標的タンパク質に結合する。本明細書で使用される場合、抗体は、所与のアミノ酸配列、例えば成熟ヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドには結合するが、その配列を持たないタンパク質には結合しない場合に、その配列を含むポリペプチドに特異的に結合すると言われる。
[0074]「キメラ抗体」は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種（例えばヒト）由来の抗体、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体において対応する配列と同一又は相同であり、鎖（複数可）の残りが、別の種（例えばマウス）由来の抗体、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体において対応する配列と同一又は相同である抗体、及び、望ましい生物活性を示す限りこのような抗体のフラグメントを指す。
[0075]「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞、又はマウス細胞由来のハイブリドーマで産生された場合、マウスの糖鎖を含んでいてもよい。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」は、それぞれマウス又はラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。
[0076]「ヒト化抗体」は、ヒト抗体だけでなく非ヒト（例えばマウス）抗体由来の配列も含む抗体の形態を指す。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の配列を最小限含む。一般的に、ヒト化抗体は少なくとも１つの、通常は２つの可変ドメインの実質的に全体を含み、超可変ループの全体又は実質的に全体が非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲ領域の全体又は実質的に全体がヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域である。任意選択で、ヒト化抗体は免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）、通常はヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含む。一般的に、げっ歯類抗体のヒト化形態は親げっ歯類抗体と同じＣＤＲ配列を含むが、ヒト化抗体の親和性を増大させるため、ヒト化抗体の安定性を増大させるため、又はその他の理由で、特定のアミノ酸置換を含んでいてもよい。
[0077]ＰＤ−１アンタゴニストなどの治療剤による治療を受けるがん患者に言及する場合の「抗腫瘍応答」は、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官へのがん細胞浸潤速度の低下、腫瘍転移若しくは腫瘍増殖速度の低下、又は無増悪生存期間などの、少なくとも１つの陽性治療効果を意味する。がんの陽性治療効果は、複数の方法で測定可能である（例えば、Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ〜１０Ｓ（２００９）；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、上記参照、を参照のこと）。一部の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストに対する抗腫瘍応答が、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準、２次元ｉｒＲＣ、又は１次元ｉｒＲＣを使用して評価される。一部の実施形態では、抗腫瘍応答はＳＤ、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、及びＤＦＳのいずれかである。
[0078]「２次元ｉｒＲＣ」は、Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤら「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ」、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９；１５（２３）：７４１２〜７４２０に記載される一連の基準を指す。これらの基準では、各病変の最長径と、最長径に直交する最長径を掛けて得られる、標的病変の２次元腫瘍測定値（ｃｍ２）を利用する。
[0079]「生物療法剤」は、腫瘍の維持及び／又は増殖を支えるか、抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する、抗体又は融合タンパク質などの生体分子を意味する。
[0080]「がん」、「がんの」、又は「悪性の」という語は、無秩序な細胞増殖を通常特徴とする、哺乳動物の生理的状態を指す、又は表す。がんの例には、尿路上皮がん（例えば、転移性及び／又は局所進行性ＵＣ）が含まれる。本発明に従って治療可能な特に好ましい尿路上皮がんには、試験を行う組織試料におけるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の一方又は両方の発現上昇を特徴とする尿路上皮がんが含まれる。
[0081]本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ（複数可）」は、別途示されない限り、Ｋａｂａｔ付番システムを使用して規定される、免疫グロブリン可変領域の相補性決定領域（複数可）を意味する。
[0082]「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスには：アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、異常な細胞増殖又は腫瘍増殖に関与する遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。本発明の治療方法において有用な化学療法剤には、細胞分裂阻害剤及び／又は細胞毒性薬剤が含まれる。
[0083]本明細書で使用される場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７〜９４８（１９９７）に記載される抗体付番システムを意味する。
[0084]「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「〜から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」などの変化形は、包括的な意味で、すなわち、さらなる特徴の存在又は追加を除外するためではなく、明記される特徴の存在を明示するため、明細書及び特許請求の範囲を通して使用される。さらなる特徴は、明確な文言又は必要な含意のために文脈において別途必要とされない限り、本発明の実施形態のいずれかについての操作性又は有用性を著しく増強することができる。
[0085]明細書及び特許請求の範囲を通して使用される「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、及び「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などの変化形は、列挙される任意の要素又は要素の群を含むこと、及び、特定の投薬レジメン、方法、又は組成物の基本的な若しくは新規の特性を著しく変化させない類似の若しくは異なる性質を有する、列挙される要素以外の要素を任意選択で含むことを示す。非限定的な例として、列挙されるアミノ酸配列から本質的になるＰＤ−１アンタゴニストは、結合する化合物の特性に著しい影響を及ぼさない１つ又は複数のアミノ酸残基置換を含む、１つ又は複数のアミノ酸を含んでいてもよい。
[0086]「保存的に改変された変異体」又は「保存的置換」は、タンパク質のアミノ酸の、類似の特性（例えば電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、主鎖コンフォメーション及び剛性など）を有するその他のアミノ酸による置換であって、その変化が、生物活性、又は抗原親和性及び／若しくは特異性などのタンパク質のその他の望ましい特性を変化させることなく頻繁に起こりうる置換を指す。一般的に、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換によって、生物活性は実質的に変化しないということを、当業者は認識している（例えば、Ｗａｔｓｏｎら（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ、Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ｐ．２２４（第４版）を参照のこと）。さらに、構造的に又は機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物活性を妨害する可能性がより低い。例示的な保存的置換を以下の表１に示す。
Figure 2019530706
[0087]「診断用抗ＰＤ−Ｌモノクローナル抗体」は、特定の哺乳動物細胞表面に発現される指定の成熟型ＰＤ−Ｌ（ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２）に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ−Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌（ｐｒｅｓｅｃｒｅｔｏｒｙ）リーダー配列を欠いている。「ＰＤ−Ｌ」及び「成熟ＰＤ−Ｌ」という語は、本明細書では互換可能に使用され、別途示されるか文脈から容易に明らかでない限り同じ分子を意味する。
[0088]本明細書で使用される場合、診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１ｍＡｂ又は抗ｈＰＤ−Ｌ１ｍＡｂは、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を指す。成熟ヒトＰＤ−Ｌ１分子は、以下の配列のアミノ酸１９〜２９０からなる：
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号２５）。
[0089]ホルマリン固定／パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現を免疫組織化学（ＩＨＣ）検出するための診断用ｍＡｂとして有用な、診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１ｍＡｂの特定の例は、国際公開第２０１４／１０００７９号として２０１４年６月２６日に公開された、２０１３年１２月１８日出願の、同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１３／０７５９３２に記載される抗体２０Ｃ３及び抗体２２Ｃ３である。ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現をＩＨＣ検出するのに有用であると報告されている別の抗ヒトＰＤ−Ｌ１ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９：３４６２〜３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；カタログ番号１００８４−Ｒ０１５）より公的に入手可能なウサギ抗ヒトＰＤ−Ｌ１ｍＡｂである。
[0090]「用量制限毒性」又は「ＤＬＴ」は、本明細書で使用される場合、ＤＬＴ評価期間中に発生し、ペムブロリズマブ及び／又はエリブリンに関連すると考えられる毒性を意味する。毒性には、血液毒性（例えば、７日超持続するグレード４の任意の血小板減少又は好中球減少）及び／又は非血液毒性（例えば、グレード２又はそれを超える上強膜炎、ぶどう膜炎、又は虹彩炎、グレード４の毒性、７２時間以内の医療介入により制御される悪心、嘔吐、又は下痢を除くグレード３の任意の毒性）が含まれうる。
[0091]「奏効期間」は、ＰＲ又はＣＲが確認された対象についての、客観的奏効の確認が最初に実証された日からＰＤ又は任意の原因による死亡の日までの時間と定義される。
[0092]本明細書で使用される場合「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除く免疫グロブリン可変領域を意味する。
[0093]「相同性」は、２本のポリペプチド配列が最適にアラインメントされたときの、両者間の配列類似性を指す。比較される２本の配列の両方におけるある位置が同じアミノ酸モノマーサブユニットで占められているとき、例えば、異なる２つのＡｂの軽鎖ＣＤＲのある位置がアラニンで占められている場合、２つのＡｂはその位置で相同である。相同性パーセントは、２本の配列が共有する相同な位置の数を、比較される位置の総数で割り、１００倍したものである。例えば、配列が最適にアラインメントされたときに、２本の配列の位置１０個のうち８個が一致するか相同である場合、２本の配列は８０％相同である。一般的に、２本の配列が最大の相同性パーセントを与えるようにアラインメントされたときに比較が行われる。例えば、アメリカ国立医学図書館の登録商標であるポリヌクレオチドアラインメントアルゴリズム、ブラスト（ＢＬＡＳＴ）（登録商標）により比較が行われ、このとき、アルゴリズムのパラメータは、各参照配列の全長にわたって各配列間で最大の一致を与えるように選択されうる。
[0094]以下の参考文献が、配列解析にしばしば使用されるブラスト（登録商標）アルゴリズムに関する：ブラストアルゴリズム：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら、（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．３：２６６〜２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．ら、（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１〜１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９〜３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら、（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．７：６４９〜６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら、（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９〜１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら、（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７〜７０；アラインメントスコアリングシステム：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら、「Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」、Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８）ｖｏｌ．５、ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、ｐｐ．３４５〜３５２、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．ら、「Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」、Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８）ｖｏｌ．５、ｓｕｐｐｌ．３．“Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、ｐｐ．３５３〜３５８、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．、（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５〜５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら、（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６〜７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら、（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５〜１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０〜３００；アラインメント統計学：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４〜２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３〜５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら、（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２〜２０３９；及びＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．」、ＴＨＥＯＲＥＴＩＣＡＬ ＡＮＤ ＣＯＭＰＵＴＡＴＩＯＮＡＬ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＧＥＮＯＭＥ ＲＥＳＥＡＲＣＨ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ、編）、（１９９７）ｐｐ．１〜１４、Ｐｌｅｎｕｍ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。
[0095]「単離された抗体」及び「単離された抗体フラグメント」は精製状態を指し、このような文脈では、核酸、タンパク質、脂質、糖などのその他の生体分子、又は細胞破片及び増殖培地などのその他の物質を、指定の分子が実質的に含まないことを意味する。一般的に、「単離された」という語は、本明細書に記載される結合する化合物を実験又は治療に使用することを実質的に妨げる量で存在しない限り、このような物質が全く存在しないこと、又は水、緩衝液、若しくは塩が存在しないことを指すと意図されるわけではない。
[0096]本明細書で使用される場合、「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＥＳＴ、第５版、公衆衛生局、アメリカ国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）が開発した、免疫グロブリンアラインメント及び付番システムを意味する。
[0097]本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」又は「Ｍａｂ」は、実質的に均質な抗体の集団、すなわち、その集団を含む抗体分子が、少量存在しうる、天然に存在する考えられる突然変異を除き、アミノ酸配列において同一であることを指す。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は通常、可変ドメイン、詳細にはＣＤＲに異なるアミノ酸配列を有する、異なるエピトープにしばしば特異的な数多くの異なる抗体を含む。その修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体の特性を示し、特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるべきモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製するか、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）により作製することができる。「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４〜６２８及びＭａｒｋｓら（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１〜５９７に記載される技術を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離することもできる。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照のこと。
[0098]ＰＤ−１アンタゴニストによる治療に対する特定の抗腫瘍応答に言及するときの「ノンレスポンダー患者」は、投与されたＰＤ−１アンタゴニスト治療に対して患者が抗腫瘍応答を示さなかったことを意味する。
[0099]「患者」は、療法が望ましい任意の単一のヒト対象、又は臨床試験、疫学研究に参加しているか対照として使用される任意の単一のヒト対象を指す。
[00100]「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、がん細胞で発現されるＰＤ−Ｌ１が、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、又はナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞）で発現されるＰＤ−１に結合することを遮断し、好ましくはがん細胞で発現されるＰＤ−Ｌ２が、免疫細胞で発現されるＰＤ−１に結合することも遮断する任意の化合物又は生体分子を意味する。ＰＤ−１及びＰＤ−１リガンドの別名又はシノニムには：ＰＤ−１に対するＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１に対するＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４及びＢ７−Ｈ；並びにＰＤ−Ｌ２に対するＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が治療を受ける本発明の様々な態様及び実施形態のいずれかにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストはヒトＰＤ−Ｌ１がヒトＰＤ−１に結合することを遮断し、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方がヒトＰＤ−１に結合することを遮断する。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９で見ることができる。ヒトＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５で見ることができる。
[00101]本発明の様々な態様及び実施形態のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、又はその抗原結合フラグメントを含む。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体とすることができ、ヒト定常領域を含んでいてもよい。一部の実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域はＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態では、抗原結合フラグメントはＦａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ及びＦｖフラグメントからなる群から選択される。
[00102]ヒトＰＤ−１に結合し、本発明の治療方法、医薬及び使用において有用なｍＡｂの例が、米国特許第７４８８８０２号、米国特許第７５２１０５１号、米国特許第８００８４４９号、米国特許第８３５４５０９号、米国特許第８１６８７５７号、国際公開第２００４／００４７７１号、国際公開第２００４／０７２２８６号、国際公開第２００４／０５６８７５号、及び米国特許出願公開第２０１１／０２７１３５８号に記載されている。本発明の治療方法、医薬及び使用におけるＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂには：ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２７、Ｎｏ．２、１６１〜１６２ページ（２０１３）に記載される構造を有し、図６に示す重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４ｍＡｂであるペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２７、Ｎｏ．１、６８〜６９ページ（２０１３）に記載される構造を有し、図７に示す重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ４ｍＡｂであるニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）；国際公開第２００８／１５６７１２号に記載されるヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６及びｈ４０９Ａ１７、並びにＭｅｄＩｍｍｕｎｅが開発しているＡＭＰ−５１４が含まれる。
[00103]ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、本発明の様々な態様及び実施形態のいずれかにおいて有用なｍＡｂの例が、国際公開第２０１３／０１９９０６号、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１及び米国特許８３８３７９６号に記載されている。本発明の様々な態様及び実施形態におけるＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−Ｌ１ｍＡｂには、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、並びに国際公開第２０１３／０１９９０６号の、それぞれ配列番号２４及び配列番号２１の重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗体が含まれる。
[00104]本発明の各種態様及び実施形態のいずれかにおいて有用なその他のＰＤ−１アンタゴニストには、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する免疫接着分子、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域と融合させたＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ−１結合部分を含む融合タンパク質が含まれる。ＰＤ−１に特異的に結合する免疫接着分子の例が、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されている。本発明の治療方法、医薬及び使用におけるＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質には、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰＤ−１に結合するＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれる。
[00105]本発明の治療方法、医薬及び使用の一部の好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストはモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントであり、ＰＤ−１アンタゴニストは：（ａ）軽鎖ＣＤＲ配列番号１、２及び３、並びに重鎖ＣＤＲ配列番号４、５及び６；又は（ｂ）軽鎖ＣＤＲ配列番号７、８及び９、並びに重鎖ＣＤＲ配列番号１０、１１及び１２を含む。
[00106]本発明の治療方法、医薬及び使用の別の好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストはモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントであり、ＰＤ−１アンタゴニストはヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号１３又はその変異体を含む重鎖可変領域、並びに（ｂ）配列番号１５又はその変異体；配列番号１６又はその変異体；及び配列番号１７又はその変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。重鎖可変領域配列の変異体は、フレームワーク領域に（すなわちＣＤＲ以外に）最大１７個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域に１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満、５個未満、４個未満、３個未満、２個未満又は１個未満の保存的アミノ酸置換を有する。軽鎖可変領域配列の変異体は、フレームワーク領域に（すなわちＣＤＲ以外に）最大５個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域に４個未満、３個未満、２個未満又は１個未満の保存的アミノ酸置換を有する。
[00107]本発明の治療方法、医薬及び使用についての別の好ましい実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号１４を含む重鎖及び（ｂ）配列番号１８、配列番号１９、又は配列番号２０を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。
[00108]本発明の治療方法、医薬及び使用についてのさらに別の好ましい実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号１４を含む重鎖及び（ｂ）配列番号１８を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。
[00109]以下の表２では、本発明の治療方法、医薬、使用において使用するための例示的な抗ＰＤ−１ｍＡｂのアミノ酸配列のリストが提供され、図１〜５では配列が示される。
Figure 2019530706
[00110]本明細書で使用される場合「ＰＤ−Ｌ１」又は「ＰＤ−Ｌ２」発現は、細胞表面における指定のＰＤ−Ｌタンパク質、又は細胞若しくは組織内における指定のＰＤ−ＬｍＲＮＡの、検出可能なレベルでの発現を意味する。ＰＤ−Ｌタンパク質発現は、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイで、又はフローサイトメトリーにより、診断用ＰＤ−Ｌ抗体を用いて検出可能である。或いは、望ましいＰＤ−Ｌ標的、例えばＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２に特異的に結合する結合剤（例えば抗体フラグメント、アフィボディなど）を使用する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像法によっても、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌタンパク質発現が検出可能である。ＰＤ−ＬｍＲＮＡ発現を検出及び測定する技術には、ＲＴ−ＰＣＲ及びリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲが含まれる。
[00111]腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイでＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を定量するための手法がいくつか記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．ら、ＰＮＡＳ １０１（４９）；１７１７４〜１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６：３３８１〜３３８５（２００６）；Ｇａｄｉｏｔ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ １１７：２１９２〜２２０１（２０１１）；Ｔａｕｂｅ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４：１２７ｒａ３７（２０１２）；及びＴｏｐｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ Ｍｅｄ．３６６（２６）：２４４３〜２４５４（２０１２）を参照のこと。
[00112]ある手法では、ＰＤ−Ｌ１発現について陽性か陰性かの単純な二値エンドポイントを使用し、陽性結果は、細胞表面膜染色の組織学的証拠を示す腫瘍細胞のパーセンテージに関して定義される。腫瘍組織切片は、総腫瘍細胞の少なくとも１％、好ましくは５％でＰＤ−Ｌ１が発現すると陽性として計数される。
[00113]別の手法では、腫瘍組織切片でのＰＤ−Ｌ１発現が、腫瘍細胞、及びリンパ球を主に含む浸潤免疫細胞において定量される。膜染色を示す腫瘍細胞及び浸潤免疫細胞のパーセンテージが、５％未満、５〜９％、それから１０％きざみで最大１００％として別個に定量される。腫瘍細胞では、ＰＤ−Ｌ１発現は、スコアが５％未満のスコアであれば陰性、スコアが５％以上であれば陽性として計数される。免疫浸潤物でのＰＤ−Ｌ１発現は、補正炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として報告される。補正炎症スコアは、膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を掛けることにより決定され、無（０）、軽度（スコア１、リンパ球ほとんどなし）、中度（スコア２、リンパ組織球性凝集物による腫瘍の限局性浸潤）、又は重度（スコア３、びまん性浸潤）として格付けされる。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが５以上であれば、免疫浸潤物によるＰＤ−Ｌ１発現について陽性として計数される。
[00114]ＰＤ−ＬｍＲＮＡ発現のレベルは、定量的ＲＴ−ＰＣＲで頻繁に使用される、ユビキチンＣなどの１つ又は複数の参照遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルと比較することができる。
[00115]一部の実施形態では、悪性細胞及び／又は腫瘍内の浸潤免疫細胞でのＰＤ−Ｌ１発現（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）レベルが、適切な対照でのＰＤ−Ｌ１発現（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）レベルとの比較に基づき、「過剰発現」又は「上昇」と決定される。例えば、対照でのＰＤ−Ｌ１タンパク質又はｍＲＮＡ発現レベルは、同じタイプの非悪性細胞、又は対応する正常な組織由来の切片で定量されるレベルとすることができる。一部の好ましい実施形態では、腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１タンパク質（及び／又はＰＤ−Ｌ１ｍＲＮＡ）が、対照と比較して少なくとも１０％、２０％、又は３０％多い場合に、試料におけるＰＤ−Ｌ１発現が上昇したと決定される。
[00116]「ペムブロリズマブバイオシミラー」は、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ以外の団体により製造され、ペムブロリズマブバイオシミラーとして販売するため、国の規制機関により承認された生物学的製品を意味する。一実施形態において、ペムブロリズマブバイオシミラーは、原薬としてペムブロリズマブ変異体を含む。一実施形態において、ペムブロリズマブバイオシミラーはペムブロリズマブと同じアミノ酸配列を有する。
[00117]本明細書で使用される場合、「ペムブロリズマブ変異体」は、軽鎖ＣＤＲ以外にある位置での３個、２個又は１個の保存的アミノ酸置換、及び重鎖ＣＤＲ以外にある６個、５個、４個、３個、２個又は１個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、ペムブロリズマブと同一の重鎖及び軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を意味する。例えば、変異の位置はＦＲ領域又は定常領域にある。言い換えれば、ペムブロリズマブ及びペムブロリズマブ変異体は同一のＣＤＲ配列を含むが、全長軽鎖及び重鎖配列のその他の位置に、それぞれ３個又は６個以下の保存的アミノ酸置換を有するため、互いに異なる。ペムブロリズマブ変異体は、以下の特性に関してペムブロリズマブと実質的に同じである：ＰＤ−１に対する結合親和性、並びにＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２それぞれの、ＰＤ−１への結合を遮断する能力。
[00118]本明細書で使用される場合、「ＲＥＣＩＳＴ１．１効果判定基準」は、応答が測定される状況に必要に応じて基づいた、標的病変又は非標的病変についての、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８〜２４７（２００９）で示される定義を意味する。
[00119]本明細書に記載される併用療法による治療に対する特定の抗腫瘍応答に言及するときの「レスポンダー患者」は、抗腫瘍応答を示す患者を意味する。
[00120]本明細書で言及される腫瘍又は任意のその他の生体物質に言及するときの「試料」は、対象から取り出された試料を意味し、したがって、本明細書に記載される試験方法はいずれも、対象において又は対象に対しては実施されない。
[00121]「持続性応答」は、治療剤、又は本明細書に記載される併用療法による治療の中止後の持続性治療効果を意味する。一部の実施形態では、持続性応答は少なくとも治療期間と同じ、又は治療期間より少なくとも１．５、２．０、２．５又は３倍長い期間を有する。
[00122]「組織切片」は、組織試料の単一の部分又は断片、例えば、正常組織又は腫瘍の試料から切り取られた組織の薄切片を指す。
[00123]本明細書で使用される場合、がんを「治療する」又は「治療すること」は、例えば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズ若しくは腫瘍負荷の減少、末梢器官へのがん細胞浸潤速度の低下、又は腫瘍転移若しくは腫瘍増殖速度の低下などの少なくとも１つの陽性治療効果を実現するため、がんを有するかがんと診断された対象に、ＰＤ−１アンタゴニスト及びエリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）、又は別の治療剤を投与することを意味する。がんにおける陽性治療効果は、複数の方法で測定可能である（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ〜１０Ｓ（２００９）；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、上記参照、を参照のこと）。一部の好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストに対する応答が、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準又はｉｒＲＣを使用して評価される。一部の実施形態において、治療有効量により実現される治療は、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲ又は全生存期間（ＯＳ）のいずれかである。一部の好ましい実施形態において、本発明の遺伝子シグネチャーバイオマーカーにより、固形腫瘍を有する対象がＰＲ又はＣＲを実現する可能性があるかどうかが予測される。がん患者を治療するのに有効な、本明細書に記載される療法の投薬レジメンは、患者の病状、年齢、及び体重、並びにその療法が対象の抗がん応答を引き出す能力などの因子に従って変動させてもよい。本発明の治療方法、医薬及び使用についての実施形態は、全ての対象で陽性治療効果を実現するのに有効であるとは限らず、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定、カイ２乗検定、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ−Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定、及びＷｉｌｃｏｘｏｎ検定などの当技術分野で既知の任意の統計的検定で決定される統計的に有意な数の対象において、陽性治療効果を実現するのに有効であるべきである。
[00124]がんと診断された、又はがんを有する疑いのある対象に適用される場合、「腫瘍」は、任意のサイズの、悪性又は潜在性悪性の新生物又は組織腫瘤を指し、原発性腫瘍及び続発性新生物を含む。固形腫瘍は、嚢胞若しくは液体部分を通常含まない異常な増殖又は組織腫瘤である。様々なタイプの固形腫瘍が、腫瘍を形成する細胞のタイプに従って命名される。固形腫瘍の例は、肉腫、癌、及びリンパ腫である。一般的に白血病（血液のがん）は、固形腫瘍を形成しない（国立がん研究所、がん用語辞書）。
[00125]「腫瘍負荷」は「腫瘍量」とも呼ばれ、全身に分布する腫瘍体の総量を指す。腫瘍負荷は、リンパ節及び骨髄を含めた全身の、がん細胞の総数又は腫瘍（複数可）の総サイズを指す。腫瘍負荷は、例えば、腫瘍（複数可）の寸法を対象から取り出し、例えばノギスを使用して測定するか、画像化技術、例えば超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンを使用して体内で測定することなどによる、当技術分野で既知の様々な方法により決定可能である。
[00126]「腫瘍サイズ」という語は、腫瘍の長さ及び幅として測定可能な腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、例えば、腫瘍（複数可）の寸法を対象から取り出し、例えばノギスを使用して測定するか、画像化技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴ又はＭＲＩスキャンを使用して体内で測定することなどによる、当技術分野で既知の様々な方法により決定可能である。
[00127]「１次元ｉｒＲＣ」は、Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｍ、Ｇｉｏｂｂｉｅ−Ｈｕｒｄｅｒ Ａ、Ｇａｒｇａｎｏ Ｍ、Ｓｕｄａ Ｍ、Ｒａｍａｉｙａ ＮＨ、Ｈｏｄｉ ＦＳ．「Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ａ Ｃｏｍｍｏｎ Ｌａｎｇｕａｇｅ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｕｓｉｎｇ Ｕｎｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ．」Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３、１９（１４）：３９３６〜３９４３）に記載される一連の基準を指す。これらの基準では、各病変の最長径（ｃｍ）を利用する。
[00128]本明細書で使用される場合、「可変領域」又は「Ｖ領域」は、例えば異なる抗体間の配列において可変であるＩｇＧ鎖セグメントを意味する。可変領域は、軽鎖のＫａｂａｔ残基１０９〜重鎖の１１３に及ぶ。
[00129]「エリブリン」はハリコンドリンＢの合成アナログである。エリブリンはＥＲ−０８６５２６としても知られ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）番号２５３１２８−４１−５及びＵＳ ＮＣＩ指定番号ＮＳＣ−７０７３８９を割り当てられている。エリブリンのメシル酸塩（エリブリンメシル酸塩、商標名ハラヴェン（ＨＡＬＡＶＥＮ）（登録商標）として市販され、Ｅ７３８９としても知られる）。
[00130]エリブリンメシル酸塩の化学名は、ｌｌ，１５：１８，２１：２４，２８−トリエポキシ−７，９−エタノ−１２，１５−メタノ−９Ｈ，１５Ｈ−フロ［３，２−ｉ］フロ［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］［ｌ，４］ジオキサシクロペンタコシン−５（４Ｈ）−オン，２−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサコサヒドロ−３−メトキシ−２６−メチル−２０，２７−ビス（メチレン）−，（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，ｌ０ａＲ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３ａＲ，１３ｂＳ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２６Ｒ，２８Ｒ，２９ａＳ）−メタンスルホネート（塩）であり、以下の通り図示されうる：
[00131]
Figure 2019530706
[00132]エリブリンを合成するための方法は、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２１４，８６５号；米国特許第７，９８２，０６０号；米国特許第８，３５０，０６７号；及び米国特許第８，０９３，４１０号に記載されている。
[00133]上記の通り、エリブリンは任意選択で、塩の形態で本発明において使用可能である。無機酸塩であれ有機酸塩であれ、使用される塩に関して特に制限はない。例えば塩は、メシル酸塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、スーパーリン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸（ｓａｌｉｃｉｃ ａｃｉｄ）塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ ｓａｌｔ）（パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ））などから選択されうる。さらに、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及びジエタノールアミン塩を使用することが許容される。
[00134]対象に静脈内投与するため、エリブリンは通常液状で提供される。
ＩＩ．方法、使用及び医薬
[00135]転移性尿路上皮がん（ｍＵＣ）に対しては、シスプラチンベースの併用化学療法が標準的なファーストライン治療と考えられる。全米総合がんセンターネットワーク（ＮＣＣＮ）ガイドラインは、これらの患者に対するファーストライン化学療法としてゲムシタビン及びシスプラチン（ＧＣ）、又はメトトレキセート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、及びシスプラチン（ＭＶＡＣ）を推奨している。Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）により判定された同等のレジメンは、パクリタキセル、シスプラチン、ゲムシタビン（ＰＣＧ）を含む（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ Ｊ、ｖｏｎ ｄｅｒ Ｍａａｓｅ Ｈ、Ｍｅａｄ ＧＭ、Ｓｋｏｎｅｃｚｎａ Ｉ、Ｄｅ Ｓａｎｔｉｓ Ｍ、Ｄａｕｇａａｒｄ Ｇら、「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｓｔｕｄｙ Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ／ｃｉｓｐｌａｔｉｎ／ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ａｎｄ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ／ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｐｒｉｏｒ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ：ＥＯＲＴＣ Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ Ｓｔｕｄｙ ３０９８７」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２；３０（１０）：１１０７〜１３）。しかし、患者の約３０％〜５０％が、腎機能及びパフォーマンスステータス（ＰＳ）における年齢関連の（及び疾患関連の）障害により、シスプラチンには不適格である（Ｇａｌｓｋｙ ＭＤ、Ｈａｈｎ ＮＭ、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｊ、Ｓｏｎｐａｒｄｅ Ｇ、Ｈｕｄｓｏｎ Ｔ、Ｏｈ ＷＫら、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｎｃｅｒ “ｕｎｆｉｔ” ｆｏｒ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｂａｓｅｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，」２０１１；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２９（１７）：２４３２〜８．）。ゲムシタビン及びカルボプラチンが、これらの患者にとって好ましいレジメンである。この適応症に対しアテゾリズマブ（テセントリク（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（商標）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）が承認された２０１６年５月まで、白金ベースの療法後の再発についてＵＳ ＦＤＡに承認された療法はなかった。シスプラチンベースの化学療法に「不適」であるかファーストラインの白金ベースの療法でうまくいかなかった進行性尿路上皮がん患者についての実行可能な治療選択肢の決定には、依然として顕著な隔たりがある。
[00136]本発明の一態様において、本発明は、ＰＤ−１アンタゴニスト及びエリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）を含む併用療法を個体に投与するステップを含む、個体の尿路上皮がんを治療する方法を提供する。
[00137]併用療法は、１つ又は複数のさらなる治療剤を含んでいてもよい。さらなる治療剤は、例えば、エリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）以外の化学療法剤、生物療法剤、免疫原性剤（例えば、弱毒化がん細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来の抗原又は核酸をパルス添加した樹状細胞などの抗原提示細胞、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）、及び、ＧＭ−ＣＳＦなどであるがこれに限定されない免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトした細胞）とすることができる。
[00138]化学療法剤の例には、チオテパ及びシクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（詳細にはクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えばカリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマ１Ｉ及びカリチアマイシンファイＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３：１８３〜１８６（１９９４）を参照のこと；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；及びネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎ホルモン剤；フォリン酸などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジコン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤９−ニトロカンプトテシン（ＲＦＳ ２０００）；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。また、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（フェアストン）を含む、抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）；例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、及びアナストロゾールなどの、副腎でのエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体などの、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。
[00139]本発明の併用療法の各治療剤は、単独で、又は、標準的な薬務に従って、１つ又は複数の治療剤、並びに１つ又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤を含む医薬（本明細書では医薬組成物とも呼ばれる）として投与することができる。
[00140]本発明の併用療法の各治療剤は、同時に（すなわち、同じ医薬として）、並行して（すなわち、任意の順序で、一方が投与された直後に他方が投与される独立した医薬として）又は連続的に任意の順序で投与することができる。連続投与は、併用療法の治療剤が異なる剤形である（１つの薬剤が錠剤又はカプセル剤であり、別の薬剤が滅菌した液剤である）場合、及び／又は異なる投与計画で投与される場合、例えば、化学療法剤が少なくとも毎日投与され、生物療法剤が週１回、２週間毎に１回、又は３週間毎に１回など、より低い頻度で投与される場合に特に有用である。
[00141]一部の実施形態において、エリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）がＰＤ−１アンタゴニスト投与前に投与され、その他の実施形態では、エリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）がＰＤ−１アンタゴニスト投与後に投与される。
[00142]一部の実施形態では、併用療法の治療剤の少なくとも１つが、その薬剤が同じがんを治療するための単剤療法として使用されるときに通常使用されるものと同じ投薬レジメン（用量、頻度及び治療期間）を使用して投与される。その他の実施形態では、患者は、併用療法の治療剤の少なくとも１つを、その薬剤が単剤療法として使用されるときよりも少ない総量、例えば、より小さい用量、より頻度の低い投与、及び／又はより短い治療期間で投与される。
[00143]本発明の併用療法の各低分子治療剤は、経口投与することができる又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所、及び経皮投与経路を含めて非経口的に投与することもできる。
[00144]本発明の併用療法は、腫瘍を除去するための外科手術の前又は外科手術の後に使用してもよく、放射線療法前、放射線療法中又は放射線療法後に使用してもよい。
[00145]一部の実施形態において、本発明の併用療法は、生物療法剤又は化学療法剤による治療を以前に受けたことがない、すなわち治療未経験である患者（例えば腎障害の併存疾患を有し、ゆえに白金化合物などの特定の化学療法剤に不適格な患者）に投与される。その他の実施形態では、併用療法は、生物療法剤又は化学療法剤による以前の療法後に持続性応答を実現しなかった、すなわち疾患の進行を有することが示される患者に投与される。
[00146]本発明の併用療法は、触診、又はＭＲＩ、超音波、若しくはコンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ）スキャンなどの、当技術分野で周知の画像化技術によって発見されるのに十分な大きさの腫瘍を治療するのに通常使用される。
[00147]本発明の併用療法は、好ましくはＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示す尿路上皮がんを有するヒト患者に投与される。一部の好ましい実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現は、患者から取り出された腫瘍試料のＦＦＰＥ又は凍結された組織切片に対し、ＩＨＣアッセイで診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、又はその抗原結合フラグメントを使用して検出される。通常、ＰＤ−１アンタゴニスト及びエリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）による治療の開始前に患者から取り出された腫瘍組織試料でのＰＤ−Ｌ１発現について決定するため、患者の医師は診断検査を指示するが、例えば治療周期終了後など、治療開始後の任意のタイミングで最初の又はその後の診断検査を医師が指示しうることが想定される。
[00148]本発明の併用療法のための投薬レジメン（本明細書では投与レジメンとも呼ばれる）の選択は、実体の血清又は組織の代謝回転速度、症状のレベル、実体の免疫原性、及び治療を受ける個体の標的細胞、組織又は器官の到達性を含む、数種の因子によって決まる。投薬レジメンにより、許容されるレベルの副作用と調和して、患者に送達される各治療剤の量が最大になることが好ましい。したがって、組合せにおける各生物療法剤及び化学療法剤の投与量及び投与頻度は、ある程度は、特定の治療剤、治療を受けるがんの重症度、及び患者の特性によって決まる。抗体、サイトカイン、及び低分子の適切な用量を選択するにあたってのガイダンスが利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１〜６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６〜１９７３；Ｓｌａｍｏｎら（２００１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３〜７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３〜６１９；Ｇｈｏｓｈら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４〜３２；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４〜１６０２；ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版）；Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月）を参照のこと。適切な投薬レジメンの決定は、例えば、治療に影響を及ぼすことが当技術分野で知られているか疑われているパラメータ若しくは因子、又は治療に影響を及ぼすことが予測されるパラメータ若しくは因子を使用して臨床医が行ってもよく、例えば、患者の病歴（例えば以前の療法）、治療されるがんのタイプ及びステージ、並びに併用療法の治療剤のうちの１つ又は複数に対する応答についてのバイオマーカーによって決まる。
[00149]本発明の併用療法の生物療法剤は、持続注入、又は、例えば毎日、１日おき、１週間あたり３回、若しくは１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、毎月１回、隔月で１回などの間隔を置いた用量によって投与されてもよい。一般的に、毎週の総用量は少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、０．２μｇ／ｋｇ体重、０．５μｇ／ｋｇ体重、１μｇ／ｋｇ体重、１０μｇ／ｋｇ体重、１００μｇ／ｋｇ体重、０．２ｍｇ／ｋｇ体重、１．０ｍｇ／ｋｇ体重、２．０ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、２５ｍｇ／ｋｇ体重、５０ｍｇ／ｋｇ体重又はそれ超である。例えば、Ｙａｎｇら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７〜４３４；Ｈｅｒｏｌｄら（２００２）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２〜１６９８；Ｌｉｕら（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１〜４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３〜１４４を参照のこと。
[00150]併用療法にＰＤ−１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂを使用する一部の実施形態では、投薬レジメンは、治療過程を通して、約１４日（±２日）又は約２１日（±２日）又は約３０日（±２日）の間隔を置いて、１、２、３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂを投与するステップを含む。
[00151]併用療法にＰＤ−１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂを使用するその他の実施形態では、投薬レジメンは、患者内用量を漸増させつつ約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂを投与するステップを含む。その他の用量漸増実施形態において、投与の間隔は、例えば、１回目と２回目の投与の間で約３０日（±２日）、２回目と３回目の投与の間で約１４日（±２日）と、次第に短縮される。特定の実施形態において、投与間隔は、２回目の投与以降の投与で約１４日（±２日）である。
[00152]特定の実施形態では、対象が、本明細書に記載されるＰＤ−１アンタゴニストのいずれかを含む医薬の静脈内（ＩＶ）注入液を投与される。
[00153]本発明の好ましい一実施形態では、併用療法のＰＤ−１アンタゴニストはペムブロリズマブであり：１ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１０ｍｇＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、及び１０ｍｇＱ３Ｗからなる群から選択される用量で静脈内投与される。
[00154]本発明の好ましい別の実施形態では、併用療法のＰＤ−１アンタゴニストは、ペムブロリズマブであり、１ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１０ｍｇＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、１０ｍｇＱ３Ｗ、及びこれらの用量のいずれかの均一用量の同等物、すなわち、２００ｍｇＱ３Ｗなどからなる群から選択される用量で、液体医薬として投与される。一部の実施形態において、ペムブロリズマブは、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌペムブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として投与され、選択された用量の医薬が、約３０分間の期間をかけてＩＶ注入により投与される。
[00155]エリブリン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせるペムブロリズマブの最適な用量は、これらの薬剤の一方又は両方の用量漸増により特定可能である。一実施形態において、エリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）は、２１日周期の１及び８日目に１．４ｍｇ／ｍ２で、約２〜５分間かけて静脈内に投与され、ペムブロリズマブは、２１日周期の１日目に２００ｍｇで約３０分間かけて静脈内に投与される。図８は、第１ｂ／２相非盲検単群多施設治験の研究デザインを示す。治験の第１ｂ相に６〜１２名、及び第２相部分に最大５１名を含む、成人患者計約５７名が登録可能である。ペムブロリズマブ及びエリブリンの併用レジメンの用量制限毒性（ＤＬＴ）は治験の第１ｂ相部分で決定可能であり、治験の第１ｂ相部分は、少なくとも患者６名（最大１２名まで、全体では第１ｂ相及び第２相で、判定可能な患者５０名まで）が、２１日周期の１及び８日目に静脈内に（ＩＶ）投与されるエリブリンメシル酸塩１．４ｍｇ／ｍ２（エリブリン１．２３ｍｇ／ｍ２に相当［遊離塩基で表すと］）及び１日目にペムブロリズマブ２００ｍｇをＩＶに投与されてもよく（用量レベル１）、２層に登録される、単一の初期導入コホートを含みうる。第１層は、腎障害（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ法により算出されるクレアチニンクリアランスが６０ｍＬ／分未満）に基づきシスプラチン不適格で、グレード２の難聴であるファーストラインの対象を含む。第２層は、転移又は周術期の状況のいずれかにおける白金含有レジメン（シスプラチン又はカルボプラチン又は新規の白金）による治療から１２ヶ月間以内に進行した対象である。２つの層は、対象全体のうちそれぞれ約４０％（第１層）及び６０％（第２層）を有することとなる。
[00156]試料サイズ算出は、歴史的対照での３０％と比較して、本試験では想定ＯＲＲ５０％に基づいた。二項正確確率検定を使用すると、片側アルファ０．０５で統計的有意性を実証するための判定可能な対象５０名で検出力は０．９１である。
[00157]患者６名のうち１名又はそれ未満が用量レベル１でＤＬＴを有する場合、このレジメンが治験の第２相部分において使用するために選択されうる。それ以外の場合、２１日周期の１及び８日目のエリブリン用量を１．１ｍｇ／ｍ２に減少させることができる（用量レベル０）。患者６名のうち１名又はそれ未満がＤＬＴを被る場合、図８に示す用量レベル０を使用して治験の第２相部分を進行させることができる。治験の第２相部分では、転移の状況で以前に受けた化学療法に従って、患者を２つのコホートに登録することができる（なし対以前に１〜２ライン）。患者は、臨床的有効性が実証されている限り、又は併発疾患、許容されない毒性、疾患の進行、同意の撤回、若しくは死亡まで、治療を受けることができる。
[00158]別の実施形態において、エリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）は２８日周期の１及び１５日目に１．４ｍｇ／ｍ２で投与され、ペムブロリズマブは２１日周期の１日目に２００ｍｇで静脈内に投与される。
[00159]別の実施形態において、上記用量の組合せが患者によって忍容されない場合、２１日周期の１及び８日目（又は２８日周期の１及び１５日目）のエリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）の用量が、１．１ｍｇ／ｍ２に減少される。
[00160]別の実施形態において、上記用量の組合せが患者によって忍容されない場合、２１日周期の１及び８日目（又は２８日周期の１及び１５日目）のエリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）の用量が、０．７ｍｇ／ｍ２に減少される。
[00161]一部の実施形態において、患者が、任意選択で転移性尿路上皮がん及び／又は局所進行性ＵＣである尿路上皮がん（ＵＣ）と診断された場合、その患者は本発明の併用療法による治療に選択される。
[00162]本発明はまた上記ＰＤ−１アンタゴニスト及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬も提供する。ＰＤ−１アンタゴニストが生物療法剤、例えばｍＡｂである場合、従来の細胞培養及び回収／精製技術を使用して、ＣＨＯ細胞でアンタゴニストを産生させることができる。
[00163]一部の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストとして抗ＰＤ−１抗体を含む医薬が、液体製剤として提供されるか、使用前に注射用滅菌水で凍結乾燥散剤をもどすことにより調製されうる。国際公開第２０１２／１３５４０８号では、本発明の使用に適した、ペムブロリズマブを含む液体医薬及び凍結乾燥医薬の調製について記載している。一部の実施形態では、ペムブロリズマブを含む医薬が、溶液４ｍｌ中にペムブロリズマブ約１００ｍｇを含むガラスバイアルで提供される。
[00164]本発明は、エリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬も提供する。
[00165]本明細書に記載される、ＰＤ−１アンタゴニスト、及びエリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）医薬は、第１の容器及び第２の容器及び添付文書を含むキットとして提供されてもよい。第１の容器は、ＰＤ−１アンタゴニストを含む少なくとも１回分の用量の医薬を含み、第２の容器は、エリブリン又はその薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシル酸塩）を含む少なくとも１回分の用量の医薬を含み、添付文書又はラベルは、医薬を使用して患者の尿路上皮がんを治療するための指示書を含む。第１及び第２の容器は、同じ又は異なる形状（例えば、バイアル、シリンジ及びビン）及び／又は材質（例えば、プラスチック又はガラス）から構成されていてもよい。キットは、希釈剤、フィルター、ＩＶバッグ及びライン、針及びシリンジなどの、医薬を投与するのに有用でありうるその他の物品をさらに含んでいてもよい。キットについての一部の好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは抗ＰＤ−１抗体であり、指示書には、医薬が、ＩＨＣアッセイでＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示す尿路上皮がんを有する患者を治療するのに使用するためのものであることが記載されている。
[00166]バイオマーカー評価：探索用バイオマーカー開発のための血清試料が、第２相投与前の間の第１周期の１日目、第１周期の８日目、及びその後の治療相の間の周期全ての１日目、及び治療中止評価時に、ｍＵＣコホートにおいて収集される。血液試料には、タンパク質バイオマーカーを特定するため、網羅的プロテオミクス解析及び／又は酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）ベースの解析又はマルチプレックスビーズベースのイムノアッセイを行うことができる。
[00167]免疫応答プロファイリングのための全血試料が、第２相投与前の間の第１周期の１日目、第１周期の８日目、及びその後の治療相の間の周期全ての１日目、及び治療中止評価時に、ｍＵＣコホートにおいて収集される。血液試料から抽出されたゲノムＤＮＡを使用して、腫瘍体から抽出されたＤＮＡにおいて観察されたＤＮＡ配列変異体が腫瘍に限定されるかどうかを確認し、免疫応答を評価することができる。
[00168]得られたデータは、より安全かつより有効な治療を開発するのを支援するために研究に使用可能であり、対象の診断を変化させる、又は対象の療法を変更するのには使用しない。ＤＮＡは、個々の対象が現在有していない疾患のリスクを決定又は予測するのには使用しない。試験治療、がん及び／又は見込みのある診断の開発に関連する研究科学的疑問を支援するため、任意の試料又は派生物（ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びタンパク質）を最大１５年間保存することができる。
[00169]以下に列挙する例示的な特定の実施形態を含めた、本発明のこれらの及びその他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかである。
本発明の例示的な特定の実施形態
１．個体の尿路上皮がんを治療するための方法であって、ＰＤ−１アンタゴニスト及びエリブリン又はその薬学的に許容される塩を含む併用療法を個体に投与するステップを含む方法。
２．ＰＤ−１アンタゴニストがモノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントである、実施形態１の方法。
３．エリブリンの薬学的に許容される塩がエリブリンメシル酸塩である、実施形態１又は２の方法。
４．個体の尿路上皮がんを治療する目的でエリブリン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するためのＰＤ−１アンタゴニストを含む医薬であって、ＰＤ−１アンタゴニストがモノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントである、医薬。
５．個体の尿路上皮がんを治療する目的で、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて使用するためのエリブリン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
６．薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態４又は５の医薬。
７．エリブリン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される場合に個体の尿路上皮がんを治療するための医薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストの使用。
６．ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて投与される場合に個体の尿路上皮がんを治療するための医薬の製造における、エリブリン又はその薬学的に許容される塩の使用。
７．個体の尿路上皮がんを治療するための医薬の製造における、ＰＤ−１アンタゴニスト及びエリブリン又はその薬学的に許容される塩の使用。
８．第１の容器、第２の容器及び添付文書を含むキットであって、第１の容器が、抗ＰＤ−１アンタゴニストを含む少なくとも１回分の用量の医薬を含み、第２の容器が、エリブリン又はその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１回分の用量の医薬を含み、添付文書が、医薬を使用して個体の尿路上皮がんを治療するための指示書を含むキット。
９．指示書には、医薬が、免疫組織化学的（ＩＨＣ）アッセイでＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示す尿路上皮がんを有する個体を治療するのに使用するためのものであることが記載されている、実施形態８のキット。
１０．個体がヒトであり、ＰＤ−１アンタゴニストが、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断するモノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントである、実施形態１〜９のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
１１．ＰＤ−１アンタゴニストが、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、又は国際公開第２０１３／０１９９０６号のそれぞれ配列番号２４及び配列番号２１の重鎖及び軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体である、実施形態９の方法、医薬、使用又はキット。
１２．個体がヒトであり、ＰＤ−１アンタゴニストが、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断するモノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントである、実施形態１〜９のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
１３．ＰＤ−１アンタゴニストが、ヒトＰＤ−Ｌ２のヒトＰＤ−１への結合も遮断する、実施形態１２の方法、医薬、使用又はキット。
１４．モノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントが：（ａ）配列番号１、２及び３の軽鎖ＣＤＲ、並びに配列番号４、５及び６の重鎖ＣＤＲ；又は（ｂ）配列番号７、８及び９の軽鎖ＣＤＲ、並びに配列番号１０、１１及び１２の重鎖ＣＤＲを含む、実施形態１３の方法、医薬、使用又はキット。
１５．モノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントが、配列番号７、８及び９の軽鎖ＣＤＲ、並びに配列番号１０、１１及び１２の重鎖ＣＤＲを含む、実施形態１３の方法、医薬、使用又はキット。
１６．モノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントが、配列番号１３の重鎖可変領域及び配列番号１５の軽鎖可変領域を含む、実施形態１３の方法、医薬、使用又はキット。
１７．ＰＤ−１アンタゴニストが、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、重鎖が配列番号２１を含み、軽鎖が配列番号２２を含む、実施形態１３の方法、医薬、使用又はキット。
１８．ＰＤ−１アンタゴニストが、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、重鎖が配列番号２３を含み、軽鎖が配列番号２４を含む、実施形態１３の方法、医薬、使用又はキット。
１９．尿路上皮がんが固形腫瘍である、実施形態１０〜１８のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
２０．尿路上皮がんが、転移性尿路上皮がん、局所進行性尿路上皮がん、又は腎障害の併存疾患を有する患者の尿路上皮がんである、実施形態１０〜１８のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
２１．尿路上皮がんが転移性である、実施形態１０〜１８のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
２２．個体が、尿路上皮がんで以前に治療を受けたことがない、実施形態１０〜１８のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
２３．尿路上皮がんがヒトＰＤ−Ｌ１について陽性を示す、実施形態１０〜２２のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
２４．前記尿路上皮がんでヒトＰＤ−Ｌ１の発現が上昇する、実施形態２３の方法、医薬、使用又はキット。
２５．ＰＤ−１アンタゴニストがペムブロリズマブ、ペムブロリズマブ変異体、ペムブロリズマブバイオシミラー又はニボルマブである、実施形態１３の方法、医薬、使用又はキット。
２６．ペムブロリズマブが、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌペムブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として製剤化されている、実施形態２５の方法、医薬、使用又はキット。
２７．エリブリンがエリブリンメシル酸塩である、実施形態１〜２６のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
２８．尿路上皮がんと診断されたヒト個体を治療するための方法であって、ペムブロリズマブ、及びエリブリン又はその薬学的に許容される塩を含む併用療法を個体に投与するステップを含み、エリブリン又はその薬学的に許容される塩が、２１日周期の１及び８日目に用量１．４ｍｇ／ｍ２、１．１ｍｇ／ｍ２、又は０．７ｍｇ／ｍ２で投与され、ペムブロリズマブが１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ及び２００ｍｇ Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量で投与される、方法。
２９．２１日周期の１及び８日目に用量１．４ｍｇ／ｍ２、１．１ｍｇ／ｍ２、又は０．７ｍｇ／ｍ２のエリブリン又はその薬学的に許容される塩、並びに１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ及び２００ｍｇ Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量のペムブロリズマブを個体に投与するステップを含む方法によりヒト個体の尿路上皮がんを治療する目的で、エリブリン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するためのペムブロリズマブを含む医薬。
３０．２１日周期の１及び８日目に用量１．４ｍｇ／ｍ２、１．１ｍｇ／ｍ２、又は０．７ｍｇ／ｍ２のエリブリン又はその薬学的に許容される塩、並びに１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ及び２００ｍｇ Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量のペムブロリズマブを個体に投与するステップを含む方法によりヒト個体の尿路上皮がんを治療する目的で、ペムブロリズマブと組み合わせて使用するためのエリブリン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
３１．尿路上皮がんが転移性及び／又は局所進行性ＵＣである、実施形態２８〜３１のいずれかの方法又は医薬。
３２．個体が、尿路上皮がんで以前に治療を受けたことがない、実施形態３１の方法又は医薬。
３３．併用療法投与前に個体から取り出された尿路上皮がんの組織切片が、ＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示した、実施形態２８〜３２のいずれかの方法又は医薬。
３４．組織切片の腫瘍細胞のうち少なくとも５０％が、免疫組織化学的（ＩＨＣ）アッセイでＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示した、実施形態３３の方法又は医薬。
３５．ＩＨＣアッセイで抗体２２Ｃ３を使用してＰＤ−Ｌ１発現を検出した、実施形態３４の方法又は医薬。
３６．ペムブロリズマブが、ＩＶ注入により投与される、実施形態３１〜３５のいずれかの方法又は医薬。
一般的な方法
[00170]分子生物学における標準的な方法が、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｆｒｉｔｓｃｈ及びＭａｎｉａｔｉｓ（１９８２及び１９８９ 第２版、２００１ 第３版）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ及びＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、第３版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ、Ｖｏｌ．２１７、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に記載されている。標準的な方法は、Ａｕｓｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１〜４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹにも掲載されており、細菌細胞でのクローニング及びＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞及び酵母でのクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質及びタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）、並びに生物情報学（Ｖｏｌ．４）について記載されている。
[00171]免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心処理、及び結晶化を含むタンパク質精製方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ、ｐｐ．１６．０．５〜１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；ｐｐ．４５〜８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．、ｐｐ．３８４〜３９１を参照のこと）。ポリクローナル及びモノクローナル抗体の産生、精製、及びフラグメント化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ、上記参照）。リガンド／受容体相互作用の特徴を決定する標準的な技術が利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。
[00172]モノクローナル、ポリクローナル、及びヒト化抗体が調製可能である（例えば、Ｓｈｅｐｅｒｄ及びＤｅａｎ（編）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ及びＤｕｂｅｌ（編）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、ｐｐ．１３９〜２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１〜２７３７８；Ｂａｃａら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８〜１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７〜８８３；Ｆｏｏｔｅ及びＷｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７〜４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照のこと）。
[00173]ヒト化の別の選択肢は、ファージによって提示されるヒト抗体ライブラリ、又はトランスジェニックマウスのヒト抗体ライブラリを使用することである（Ｖａｕｇｈａｎら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９〜３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７〜８３９；Ｍｅｎｄｅｚら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６〜１５６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ及びＣｈａｍｅｓ（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２１：３７１〜３７７；Ｂａｒｂａｓら（２００１）Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｋａｙら（１９９６）Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；ｄｅ Ｂｒｕｉｎら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３９７〜３９９）。
[00174]抗原の精製は、抗体の生成には必要でない。目的の抗原を有する細胞で動物を免疫化することができる。次いで、免疫化された動物から脾細胞を単離し、脾細胞を骨髄腫細胞株と融合させてハイブリドーマを産生することができる（例えば、Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３〜２９０；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３〜２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎら、上記参照；Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７〜５１６４を参照のこと）。
[00175]抗体は、例えば、小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とコンジュゲートすることができる。抗体は、治療、診断、キット又はその他の目的において有用であり、例えば、色素、放射性同位元素、酵素、又は金属、例えばコロイド金と結合させた抗体を含む（例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌら（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９〜１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１〜３８９８；Ｈｓｉｎｇ及びＢｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４〜２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３〜８８９を参照のこと）。
[00176]蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーの方法が利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら（１９９４）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、第２版；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪを参照のこと）。例えば診断試薬として使用するための、核酸プライマー及びプローブを含む核酸、ポリペプチド、並びに抗体を修飾するのに適した蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓｙ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。
[00177]免疫系組織診断の標準的な方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔら（２０００）Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、及びＷｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ、ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら（２００２）Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照のこと）。
[00178]例えば抗原性フラグメント、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能ドメイン、グリコシル化部位、及び配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；デサイファー（ＤｅＣｙｐｈｅｒ）（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ、Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１〜７４２；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１〜７４２；Ｗｒｅｎら（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７〜１８１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７〜２１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：４６８３〜４６９０を参照のこと）。
Figure 2019530706
[00179] [00180]研究デザイン
[00181]転移の状況で０〜２の化学療法レジメンによる治療を以前に受けたことがある、局所進行性又は転移性移行細胞尿路上皮がん（ｍＵＣ）を有する対象における、ペムブロリズマブと組み合わせたエリブリンの非盲検単群多施設第１ｂ／２相試験について以下に記載する。図８は、第１ｂ／２相非盲検単群多施設治験の研究デザイン例を示す。以下の試験の各相に用意される対象の数は非限定的な例である。特定の投薬レジメン及び／又は量も非限定的である。当業者は、試験に参加する対象の数が増加又は減少してもよいことを理解しているものである。当業者は、特定の患者又は対象の群に対して投薬レジメン及び／又は量をいかにして改変するかを理解しているものである。
[00182]転移性疾患のため０〜２ラインの化学療法による治療を以前に受けたことがある局所進行性又は転移性移行細胞尿路上皮がん（ｍＵＣ）を患者が有する場合に、対象／患者を試験に組み入れることができる。測定可能な疾患の存在は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１基準に従って連続的に測定可能な、非リンパ節については長軸径１０ｍｍ以上、又はリンパ節については短軸径１５ｍｍ以上の病変１つ以上と定義されうる。患者は、十分な骨髄及び肝機能、並びに３ヶ月以上の平均余命を有することも必要でありうる。患者は、安定な感覚性ニューロパチー（グレード２以下）及び脱毛症（任意のグレード）を除いて全ての化学療法又は放射線関連の毒性がグレード１以下の重症度まで消失していてもよい。局所進行性及び／又は転移性移行細胞尿路上皮がんについてのさらなる試験組み入れ基準は以下の通りである：
ａ）腎盂、尿管、膀胱、又は尿道の診断が組織学的又は細胞学的に確認される；
ｂ）転移の状況で０〜２ラインの全身抗がん療法（細胞毒性又は標的抗がん剤）による治療を以前に受けた；
（ｃ）転移又は周術期の状況のいずれかにおいて白金含有レジメン（シスプラチン又はカルボプラチン又は新規の白金）による治療を受け、治療から１２ヶ月間以内に進行した対象。
[00183]患者が、エリブリン又は任意の抗ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、若しくはＰＤ−Ｌ２薬剤による治療を以前に受けたことがある、又はペムブロリズマブＭｅｒｃｋ試験に以前に参加したことがある場合、対象／患者は試験から除外されうる。患者が、全身性ステロイド若しくは免疫抑制剤による治療を必要とする自己免疫疾患を有する場合、以前のネオ／アジュバント化学療法から６ヶ月未満である場合、及び／又は患者が３週間以内に化学療法若しくは生物療法による治療を受けた、又は２週間以内に放射線若しくは低分子標的療法を受けた場合、患者は除外されうる。スクリーニング期間中、臨床検査及び脳画像法（磁気共鳴画像又はコンピュータ断層撮影）によって確認すると、１ヶ月間以上安定であり、治療後に進行又は出血のエビデンスを有さず、副腎皮質ステロイドの継続的な必要性を有しない、脳転移の治療を受けた患者を除き、患者が中枢神経系疾患を有することが分かっている場合、患者は試験から除外されうる。
[00184]対象は、以前にネオ／アジュバント化学療法を受けたことがあってもよい。第１ｂ相部分は、対象６〜１２名が、２１日周期の１及び８日目にエリブリンメシル酸塩１．４ｍｇ／ｍ２をＩＶに、並びに２１日周期の１日目にペムブロリズマブ２００ｍｇを静脈内に（ＩＶ）投与されうる（用量レベル１）、１つの初期安全性導入コホートを含む。エリブリンは１回の投与あたり約２〜５分間かけて注入することができ、ペムブロリズマブは１回の投与あたり約２５〜４０分間かけて、好ましくは１回の投与あたり約３０分間かけて注入することができる。エリブリンは、静脈内注入のため最大１００ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈されてもよい。
[00185]試験の第１ｂ相部分は、少なくとも対象６名が、２１日周期の１及び８日目にエリブリンメシル酸塩１．４ｍｇ／ｍ２を静脈内に（ＩＶ）、並びに２１日周期の１日目にペムブロリズマブ２００ｍｇをＩＶに投与されうる（用量レベル１）、１つの初期安全性導入コホートを含む。ＤＬＴは第１周期で評価可能である。対象１名以下がＤＬＴを有する場合、用量レベル１が推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）として選択されうる。それ以外の場合は、２１日周期の１及び８日目のエリブリンメシル酸塩用量を１．４ｍｇ／ｍ２から１．１ｍｇ／ｍ２に減少させることができる（用量レベル０）。対象６名のうち１名以下が用量レベル０でＤＬＴを有する場合、用量レベル０により第２相部分を進行させることができる。対象約１２名が試験の第１ｂ相部分に登録可能である。
[00186]第１ｂ／２相部分において、ｍＵＣコホートでは：判定可能なｍＵＣ対象最大５０名が試験に登録される。歴史的対照におけるＯＲＲは３０％と想定される。本試験におけるＯＲＲは５０％と推定され、臨床での有意義な改善と判断される。帰無仮説及び対立仮説は以下の通りに設定される：層は、腎障害（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ法により算出されるクレアチニンクリアランスが６０ｍｌ／分未満）に基づきシスプラチン不適格で、グレード２の難聴であるファーストラインの対象（第１層）、及び転移又は周術期の状況のいずれかにおいて白金含有レジメン（例えば、シスプラチン又はカルボプラチン又は新規の白金化合物）による治療から１２ヶ月間以内に進行した対象（第２層）を含む。（想定に基づく、表をご覧ください）。２つの層は、対象全体のうち約４０％（第１層）及び６０％（第２層）を有することとなる。
[00187]十分な腎機能が：血清クレアチニン１．５ｍｇ／ｄＬ以下、又はｍＵＣにおいてＣｏｃｋｃｒｏｆｔ ａｎｄ Ｇａｕｌｔ式に従って算出されるクレアチニンクリアランス２０ｍＬ／分以上によって証明されうることに注目されたい。
[00188]エリブリンメシル酸塩の薬物動態（ＰＫ）評価を、試験の第１ｂ相部分において、対象全てに対して実施することができる。第２相部分の対象には、実行可能であれば、母集団薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）解析のためのスパースＰＫサンプリングを行うことができる。
[00189]試験治療。ｍＵＣについての１つのコホートで併用用量を検討することができる。１日目及び８日目に、２〜５分間かけてＩＶ注射によりエリブリンメシル酸塩１．４ｍｇ／ｍ２が投与され、１日目に３０分間かけてＩＶ注入によりペムブロリズマブ２００ｍｇが投与される（２１日周期）。必要に応じて、第２相部分開始前にＲＰ２Ｄを特定するため、代替の用量を探索してもよい。エリブリンメシル酸塩投与は、減少／延期することができる；ペムブロリズマブ投与は、毒性のイベントでプロトコールに準拠して延期することができる。エリブリンメシル酸塩及びペムブロリズマブに関連する毒性による投与延期及び改変について、以下に詳細に記載する。
治療期間
[00190]疾患の進行、許容されない毒性の発症、対象の要求、同意の撤回、又はスポンサーによる試験の終結が確認されるまで、対象は試験治療を受けることを継続することができる。
[00191]治療を行う治験責任医師が、臨床的有効性があり、対象が試験治療を忍容していると考える限り、対象は、ＲＥＣＩＳＴ１．１で定義される疾患進行を超えて試験治療を継続することが許されてもよい。臨床的有効性の評価では、対象が臨床的に悪化しているかどうか、及び治療の継続によりさらなる利益を受ける可能性が低いかどうかを考慮すべきである。治験責任医師の判断で、さらなる進行及び／又は臨床的有効性の喪失が証明されると対象は試験治療を中止することができる。
有効性解析
[00192]主要有効性第１ｂ相。試験は、転移性尿路上皮がん患者６名が、２１日周期の１及び８日目にエリブリンメシル酸塩１．４ｍｇ／ｍ２、並びに１日目にペムブロリズマブ２００ｍｇを投与される（用量レベル１）、少なくとも１つの安全性導入コホートを含みうる。第１周期で、対象を用量制限毒性について観察することができる。安全性導入コホート（複数可）の目的は、２薬物組合せの安全性を試験することである。対象１名以下がＤＬＴを有する場合、第２相部分を用量レベル１で進行させることができる。それ以外の場合は、より小さいエリブリンメシル酸塩用量１．１ｍｇ／ｍ２及びペムブロリズマブ２００ｍｇを対象６名の別のコホートで判定することができる（用量レベル０）。対象１名以下がＤＬＴを有する場合、ＲＰ２Ｄとして用量レベル０を用いて第２相部分を進行させる。それ以外の場合は、第２相部分開始前に代替の用量（エリブリンメシル酸塩０．７ｍｇ／ｍ２）を探索してもよい。
[00193]主要有効性第２相。ベイズ予測確率（ＰＰ）を使用して、少なくとも対象３８名のベースライン後腫瘍評価が入手可能となった後で奏効率をモニタリングすることができる。ＰＰの算出は、Ｐ（ｐ＞０．２｜データ）≧０．９５（式１）である場合に、試験終了時に組合せが優位であることを主張するという目標に基づき、式中、ｐは組合せの奏効率であり、０．２は、最近の試験での単剤のペムブロリズマブ及びエリブリンメシル酸塩に基づく歴史的対照の奏効率であり；０．９５は所定の目標確率（θＴ）であり、Ｐ（ｐ＞０．２｜データ）は事後確率である。試験においてそれまでに蓄積されたデータに基づき、試験終了時に方程式（１）に導く、見込みある将来の結果全ての確率が、組合せの有効性についての予測確率を得るために追加されうる。したがって、ＰＰが所定の上限の閾値（θＵ）を超える場合に組合せが有効であると主張し、又はＰＰが所定の下限の閾値（θＬ）を下回る場合に無効であると主張するのに、早期の決定が可能である。決定を行うための上限及び下限カットオフ確率、θＵ及びθＬは０．９９及び０．０２５に設定する。予測的モニタリング下で、試験を以下の通り進行させることができる：
ＰＰがθＵ（＝０．９９）を超える場合、試験を中止し、組合せが有効又は有望であると主張する；
ＰＰがθＬ（＝０．０２５）を下回る場合、試験を中止し、組合せが有望でないと主張する；
それ以外の場合は、判定可能な対象の数が８０に到達するまで試験を継続する。
[00194]ベイズの中止境界が以下の表４に含まれる。試験中、境界が交差するまで、アップデートされる応答情報によりＰＰを算出することができる。運用上の及びロジスティックな理由（例えば、腫瘍評価の延期及び迅速な登録）で継続的なＰＰモニタリングが実施されない場合、又はより有効なデータを集めるために定員まで登録されるまで試験を行うことが決定された場合、方程式（１）の事後確率を判定して、最終的な判定可能な対象から腫瘍応答状態が収集された後に併用レジメンの有効性を決定することができる。これは、Ｐ（ｐ＞０．２｜データ）≧０．９５である場合に有効性を主張することである。判定可能な対象における客観的奏効率の両側９５％信用区間を構築し、結果の解釈を助けることができる。
[00195]
Figure 2019530706
[00196]腫瘍評価は、例えばＲＥＣＩＳＴ１．１及びｉｒＲＣに基づいて実施することができる。主要エンドポイント（ＯＲＲ）、副次エンドポイント（ＰＦＳ及びＤＯＲ）、及び探索的エンドポイント（臨床的有効率（ＣＢＲ））の解析において使用するための固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ［バージョン１．１］）に従って治験責任医師からもたらされる客観的腫瘍応答により、有効性を判定することができる。一貫した画像化技法（すなわち、ＣＴスキャン／ＭＲＩ又は骨スキャン）を使用し、かつ造影剤を一貫して使用し、又は一貫して使用せずに、９週間±１週間毎に腫瘍評価を実施することができる。探索的解析において、ＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ、及びＣＢＲを含む、併用治療についての臨床での活性も、ｉｒＲＣを使用して判定することができる。さらに、試験を通してＯＳ状態（治験継続状況）を評価することができる。
[00197]主要有効性最終解析。迅速な決定を行うことを助けるため、試験初期にＯＲＲに関して併用レジメンの有効性を決定することが可能であるが、継続中の対象全員が少なくとも２４週間の治療を終了するか治療を中止し、少なくとも７５％の対象が疾患の進行又は死亡イベントを有した後に最終解析を実施することができる。主要、副次、及び探索的エンドポイントを全体で、かつコホート毎にまとめることができる。第２相投薬レジメンでの治療を受け、判定可能と判断された第１ｂ相部分の対象を、有効性解析において第２相の対象と組み合わせることができる。
[00198]副次有効性。カプランマイヤー積極限推定量を使用して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、ＯＳ、及びＤＯＲを解析することができる。推定可能であれば、ＰＦＳ及びＯＳの中央値、並びに６及び１２ヶ月時点でのＰＦＳ、ＯＳ、及びＤＯＲの累積確率を、両側９５％信頼区間（Ｃｉｓ）で提示することができる。累積ＰＦＳ、ＯＳ、及びＤＯＲを経時的にプロットすることができる。推定可能であれば、ＰＦＳ、ＯＳ、及びＤＯＲについての、カプランマイヤー推定による中央値並びに第１及び第３四分位値を、９５％ＣＩで提供することができる。主要及び副次有効性エンドポイント（すなわち、ＯＲＲ、ＰＦＳ、ＯＳ、及びＤＯＲ）を、カットオフポイントが外部のデータにより決定された後に、ＰＤ−Ｌ１陽性セットにおいてさらに判定することができる。エリブリン及びペムブロリズマブ併用治療を受けるｍＵＣ対象において、予測マーカーとしてのＰＤ−Ｌ１の臨床的有用性を評価することができる。
[00199]投与される治療。
[00200]エリブリンメシル酸塩及びペムブロリズマブを、表５に記載されるように投与することができる。
Figure 2019530706
[00201]エリブリンメシル酸塩の量（上記で算出される）を、適切な番号のバイアルからシリンジに取ることができる。これを、２〜５分間かけて静脈内注射として直接投与することができ、又は２〜５分間かけてのＩＶ注入用に最大１００ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈することができる。エリブリンメシル酸塩のＩＶ投与には特殊なチューブは必要ない。
[00202]ペムブロリズマブは、予定される各周期１日目の最大３日前又は最大３日後に投与してもよい。各２１日周期の１日目に２つの試験薬が同時に投与されることが予定される場合、ペムブロリズマブをまず与え、その後にエリブリンメシル酸塩を与えることができる。エリブリンメシル酸塩及びペムブロリズマブによる治療を最初に受けた対象は、併発疾患、許容できない毒性、若しくは疾患の進行が発生するまで、又は対象が同意を撤回するまで、臨床的有効性が存在する状態で試験薬の一方又は両方を続けることができる。治療中断又はいずれかの試験薬の延期につながるＡＥのイベントでは、臨床的有効性がある限り、対象は他方の試験薬による治療を継続することができる。
[00203]エリブリンメシル酸塩投与は、試験中減少／延期させることができる。エリブリン毒性を被る対象についての投与中断及び用量減少指示を表６に提示する：
Figure 2019530706
[00204]投与延期の例として、以下のいずれかのイベントではエリブリンが投与されなくてもよい：（１）好中球絶対数（「ＡＮＣ」）１０００未満、（２）血小板７５，０００／ｍｍ３未満、及び／又は（３）グレード３若しくは４の非血液毒性。８日目のエリブリン投与は、さらに最大７日まで（合計１５日）延期することができる。１５日目までに毒性が消散するかグレード２以下の重症度まで改善しない場合、８日目のエリブリン投与は省き、８日目から少なくとも２週間後まで次の周期を開始させなくてもよい。毒性に対して投与が延期され、後に患者がグレード２又はそれ未満の重症度に回復した場合、上記の表に提示する減少させた用量でエリブリンの投与を再開してもよい。
[00205]ペムブロリズマブには用量減少を行わなくてもよい。ペムブロリズマブの投与は有害事象により延期させてもよい。ペムブロリズマブ曝露に関連する有害事象は、重篤でないものも重篤なものも、免疫学的病因を表しうる。これらの有害事象は、最初の投与直後、又は最終投与若しくは治療の数ヶ月後に発生しうる。ペムブロリズマブ投与の直後に発生する薬物関連の毒性及び重度の又は生命を脅かすＡＥに対しては、表７に準拠してペムブロリズマブを控えるか中止しなければならない：
Figure 2019530706
Figure 2019530706
[00206]治療／治療評価の終了
[00207]用量制限毒性（ＤＬＴ）評価を、第１ｂ相の対象に対して実施することができる。ＤＬＴは、７日超持続するグレード４の任意の血小板減少又は好中球減少などの血液毒性、及び以下を含む非血液毒性を含む：
グレード２又はそれを超える上強膜炎、ぶどう膜炎、又は虹彩炎
グレード４の任意の毒性
以下を除くグレード３の任意の毒性：
７２時間以内の医療介入により制御される悪心／嘔吐／下痢
ステロイド不要であり、次に予定されるペムブロリズマブ投与までにグレード１まで消散する、粘膜病変なしの、落屑非存在のグレード３の発疹
ステロイド使用の有無にかかわらず３日以下と定義される一時的なグレード３のＡＳＴ又はＡＬＴ上昇
ＤＬＴと考えられる治療関連のＡＥによる、いずれかの試験薬の２週間超の中止又は延期
[00208]第１ｂ相に登録された対象を、第１周期２１日のＤＬＴ評価期間中にＤＬＴについて評価することができる。ＤＬＴ以外の任意の理由で、ＤＬＴ評価期間を終了する前に試験治療を中止した対象は入れ替えることができる。
[00209]安全性評価は、重症度の増大及び減少の両方、並びに重篤な有害事象についての、有害事象共通用語規準ｖ４．０３グレードを含む、試験を通しての有害事象（ＡＥ）のモニタリング及び記録；血液学、臨床化学、及び尿の定期的なモニタリング；バイタルサインの周期的な測定；並びに身体検査の実施を含みうる。身体検査及び血液学についての実験室判定は、各治療周期のベースライン（１日目）及び８日目、並びに最終治療から３０日以内に実施することができる。化学についての実験室判定は、ベースライン（１日目）及び最終治療から３０日以内に実施することができる。甲状腺機能は、スクリーニング来診時、次いで試験を通して２周期毎に評価される。
[00210]試験エンドポイント
[00211]主要エンドポイント。主要エンドポイントは、試験の第１ｂ相部分では安全性及び忍容性（ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に基づく）であり、試験の第２相部分では客観的奏効率（ＯＲＲ）である。ＯＲＲはＲＥＣＩＳＴ１．１により、ＣＲ又はＰＲのＢＯＲを有した対象の割合と定義される。
[00212]副次エンドポイント。試験の副次エンドポイントは、ＰＤ−Ｌ１発現により定義される患者のサブセットにおける、無増悪生存期間、全生存期間、奏効期間、及び有効性である。
無増悪生存期間（ＰＦＳ）−試験薬の最初の投与日から、疾患の進行又は死亡のうち最初に発生した方が最初に実証された日までの時間と定義される
全生存期間（ＯＳ）−試験薬の最初の投与日から、任意の原因による死亡の日までの時間と定義される。追跡不可となった対象及びデータカットオフの日に生存している対象は、対象が最後に生存確認された日又はデータカットオフの日のうち最初に発生した方で打ち切られる。
奏効期間（ＤＯＲ）−ＰＲ又はＣＲが確認された対象についての、客観的奏効の確認が最初に実証された日から、進行性疾患（「ＰＤ」）又は任意の原因による死亡の日までの時間と定義される。
探索的エンドポイント：
臨床的有効率（ＣＢＲ）−ＣＲ、ＰＲ、又は持続的安定（ＳＤ）（２４週間以上）のＢＯＲを有した対象の割合と定義される
病勢コントロール率（ＤＣＲ）−ＣＲ、ＰＲ又はＳＤのＢＯＲを有した対象の割合と定義される
持続的ＳＤ率−ランダム化後に２４週間以上のＳＤ期間を有する対象の割合と定義される
ペムブロリズマブ同時投与の見込みある効果、ＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ、及びＣＢＲを特定するため、ｉｒＲＥＣＩＳＴを使用してエリブリンメシル酸塩の薬物動態（ＰＫ）が評価される。別途指定されない限り、腫瘍測定に基づく上記のエンドポイント全てが、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って評価される。
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17. Zibelman M. et al., CheckpointInhibitors and Urothelial Carcinoma: The Translational Paradigm. Oncology(2016) 30(2): 160-162.
[00213]本明細書で引用される参考文献は全て、個々の刊行物、データベース登録（例えばＧｅｎｂａｎｋ配列又はＧｅｎｅＩＤ登録）、特許出願、又は特許がそれぞれ、参照により組み込まれることが明確且つ個別に示される場合と同程度に、参照により組み込まれる。参照による組込みについてのこの明記は、出願者により、米国特許法施行規則第１．５７条第（ｂ）項（１）に従って、いずれの個々の刊行物、データベース登録（例えばＧｅｎｂａｎｋ配列又はＧｅｎｅＩＤ登録）、特許出願、又は特許にも関連することが意図され、このような引用が参照による組込みについての専用の明記のすぐ隣になくとも、そのそれぞれが米国特許法施行規則第１．５７条第（ｂ）項（２）に従って明確に識別される。参照による組込みについての専用の明記を、もしあれば明細書内に含むことで、参照による組込みについてのこの一般的な明記が弱められることはない。本明細書での参考文献の引用は、参考文献が関連先行技術であると認めることとは意図されず、これらの刊行物又は文書の内容又は日付に関して認めるということにもならない。
［関連出願の参照］
[0001]本出願は、その内容が全内容にわたって本明細書に組み込まれる、２０１６年１０月１４日出願の米国特許仮出願第６２／４０８，３２８号に基づく利益を主張する。
[0002]本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された、その全内容にわたって参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１７年１０月１２日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは２１３５９７＿０００３＿００＿ＷＯ＿５６８８６６＿ＳＬと名付けられ、３２，６５６バイトのサイズである。

Claims (25)

  1. 個体の尿路上皮がんを治療するための方法であって、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニスト及びエリブリン又はその薬学的に許容される塩を含む併用療法を個体に投与するステップを含む、方法。
  2. 個体がヒトである、請求項１に記載の方法。
  3. 尿路上皮がんが固形腫瘍である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 尿路上皮がんが転移性又は局所進行性尿路上皮がんである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 尿路上皮がんが転移性である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. ＰＤ−１アンタゴニストが、ＰＤ−１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 抗体又はその抗原結合フラグメントが、３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３）及び３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３）を含み：
    ａ）ＣＤＲＬ１が配列番号７に示すアミノ酸配列を含み；
    ｂ）ＣＤＲＬ２が配列番号８に示すアミノ酸配列を含み；
    ｃ）ＣＤＲＬ３が配列番号９に示すアミノ酸配列を含み；
    ｄ）ＣＤＲＨ１が配列番号１０に示すアミノ酸配列を含み；
    ｅ）ＣＤＲＨ２が配列番号１１に示すアミノ酸配列を含み；
    ｆ）ＣＤＲＨ３が配列番号１２に示すアミノ酸配列を含む、
    請求項６に記載の方法。
  8. 抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号１３に示すアミノ酸配列を含む可変重鎖領域、及び配列番号１５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７に記載の方法。
  9. ＰＤ−１アンタゴニストがペムブロリズマブであり、エリブリンの薬学的に許容される塩がエリブリンメシル酸塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 個体の尿路上皮がんを治療するための、エリブリン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するためのプログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニストを含む医薬。
  11. 個体の尿路上皮がんを治療するための、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニストと組み合わせて使用するためのエリブリン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
  12. 個体がヒトである、請求項１０又は１１に記載の医薬。
  13. 尿路上皮がんが、免疫組織化学的（ＩＨＣ）アッセイでＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示す固形腫瘍である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
  14. 尿路上皮がんが転移性又は局所進行性尿路上皮がんである、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の医薬。
  15. 尿路上皮がんが転移性である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
  16. ＰＤ−１アンタゴニストがペムブロリズマブであり、エリブリンの薬学的に許容される塩がエリブリンメシル酸塩である、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の医薬。
  17. ペムブロリズマブが、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌペムブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として製剤化されており、エリブリン又はその薬学的に許容される塩が、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩又はその薬学的に許容される塩を含む液体医薬として製剤化されている、請求項１６に記載の医薬。
  18. 第１の容器、第２の容器及び添付文書を含むキットであって、第１の容器が、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニストを含む少なくとも１回分の用量の医薬を含み、第２の容器が、エリブリン又はその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１回分の用量の医薬を含み、添付文書が、医薬を使用して個体の尿路上皮がんを治療するための指示書を含む、キット。
  19. 指示書には、医薬が、免疫組織化学的（ＩＨＣ）アッセイでＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示す尿路上皮がんを有する個体を治療するのに使用するためのものであることが記載されている、請求項１８に記載のキット。
  20. 個体がヒトである、請求項１８又は１９に記載のキット。
  21. ＰＤ−１アンタゴニストが、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌペムブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として製剤化されたペムブロリズマブであり、エリブリンの薬学的に許容される塩が、０．５ｍｇ／ｍＬエリブリンメシル酸塩を含む液体医薬として製剤化されたエリブリンメシル酸塩である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載のキット。
  22. 尿路上皮がんが転移性尿路上皮がん又は局所進行性尿路上皮がんである、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載のキット。
  23. 尿路上皮がんが転移性である、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載のキット。
  24. 尿路上皮がんと診断されたヒト個体を治療するための方法であって、ペムブロリズマブ及びエリブリン又はその薬学的に許容される塩を含む併用療法を個体に投与するステップを含み、エリブリン又はその薬学的に許容される塩が、２１日周期の１及び８日目に用量１．４ｍｇ／ｍ２、１．１ｍｇ／ｍ２、又は０．７ｍｇ／ｍ２で投与され、ペムブロリズマブが用量２００ｍｇＱ３Ｗで投与される、方法。
  25. （ａ）２１日周期の１及び８日目に用量１．４ｍｇ／ｍ２、１．１ｍｇ／ｍ２、又は０．７ｍｇ／ｍ２のエリブリン又はその薬学的に許容される塩、並びに用量２００ｍｇＱ３Ｗのペムブロリズマブを個体に投与するステップを含む方法によりヒト個体の尿路上皮がんを治療するための、エリブリン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するためのペムブロリズマブ；又は
    （ｂ）２１日周期の１及び８日目に用量１．４ｍｇ／ｍ２、１．１ｍｇ／ｍ２、又は０．７ｍｇ／ｍ２のエリブリン又はその薬学的に許容される塩、並びに用量２００ｍｇＱ３Ｗのペムブロリズマブを個体に投与するステップを含む方法によりヒト個体の尿路上皮がんを治療するための、ペムブロリズマブと組み合わせて使用するためのエリブリン又はその薬学的に許容される塩
    を含む医薬。
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