MXPA02007302A - Pirimidinas 2,4-di(hetero-)-arilamino (-oxi)-5-sustituidas como agentes antineoplasticos. - Google Patents

Pirimidinas 2,4-di(hetero-)-arilamino (-oxi)-5-sustituidas como agentes antineoplasticos.

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MXPA02007302A
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Abstract

Los derivados pirimidina de la formula (I) en donde: Q1 y Q2 se seleccionan independientemente a partir de arilo o heteroarilo unido al carbono opcionalmente sustituido como se definio en la misma; y uno o ambos de Ql y Q2 se sustituyen en un carbono en el anillo por un -sustituyente de la formula (Ia) o (Ia'), en donde: Y, Z, n, m, Q3, G, R1, son como se definen en la misma; y se describen sales farmaceuticamente aceptables y en esteres hidrolizables in vivo de los mismos. Se describen tambien procesos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y su uso como inhibidores de serina/treonina cinasa dependiente de ciclina (DK) y cinas.a de adhesion focal (FAK).

Description

PIRIMIDINAS 2 ,4-DI (HETERO-)ARILAMINO(-OXI) -5-SUSTITUIDAS COMO AGENTES ANTINEOPIASTICOS La invención se relaciona a derivados de pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizables in vivo de los mismos, los cuales poseen actividad inhibidora de ciclo celular y por consiguiente son útiles por su actividad anti-cancerosa (tal como proliferativa anticelular, de migración anticelular y/o apoptótica) y son por lo tanto útiles en métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como el hombre. La invención también se relaciona a procesos para la fabricación de tales derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en la fabricación de medicamentos o uso en la producción de un efecto anti canceroso (proliferación/migración anticelular y/o apoptótica) en un animal de sangre caliente tal como el hombre . Una familia de proteínas intracelulares llamadas ciclinas juegan un papel central en el ciclo celular. La síntesis y degradación de ciclinas está estrechamente controlado de tal manera que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas se unen a las cinasas de serina/treonina dependientes de ciclina (CDKs) y esta asociación es esencial para la actividad de CDK (tal como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) dentro de la célula. Aunque los detalles precisos de cómo cada uno de estos factores combinan para regular la actividad de CDK se entienden escasamente, el balance entre los dos dicta si o no la célula progresará a través del ciclo celular La reciente convergencia de la investigación del oncogén y gen supresor de tumor ha identificado la regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de control clave de mitogénesis en tumores. Además, las CDK parecen estar corriente abajo de un número de trayectorias de señalización de oncogen. La desregulación de la actividad de CDK por sobrerregulación de ciclinas y/o supresión de inhibidores endógenos parece ser un eje importante entre las trayectorias de señalización mitogémcas y proliferación de células de tumor. Por consiguiente, se ha reconocido que un inhibidor de las cinasas de ciclo celular, particularmente inhibidores de CKD2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S, Gl-S y fase Gl-S respectivamente) debe ser de valor como un inhibidor selectivo de proliferación celular, tal como crecimiento de células de cáncer mamífero. aAdemás, se cree que la inhibición de la cinasa de adhesión focal (FAK) , ia cual se implica en las trayectorias de transducción de señal, induce apóptosis (muerte celular) y/o inhibe la migración celular y un inhibidor de FAK puede per ío tanto tener valer como un asente anti-canceroso .
La presente invención se basa en el descubrimiento que ciertos compuestos 2, -pirimidina sorprendentemente inhiben los efectos de la cinasa de ciclo celular mostrando selectivamente para CDK2, CDK4 y CDK6, y también inhibe FAK y así posee propiedades anti-cancerosas (migración/proliferación anticelular y/o apoptótica) . Tales propiedades se espera que sean de valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular tal como cánceres (tumores sólidos y leucemias) , trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías aguda y crónica, atero a, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades de hueso y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal . De acuerdo a la invención se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I) : O) en donde : Qi Y Qa se seleccionan independientemente a partir de arilo o heteroarilo unido al carbono; y uno de Qi y Q2 o ambos de Qi y Q2 se sustituye en un carbono en el anillo por un sustituyente de la fórmula (la) o (la'): en donde : Y es -NHC (O) - o -C (0) NH- ; Z es Ra0-, RDRCN-, RdS-, RRfNNRg-, cicloalquilo de C3_e, fenilo o un grupo heterocíclico; en donde el grupo fenilo, cicloalquilo de C_- o heterocíclico se sustituyen opcionaimente en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de R ; y en donde si tal grupo heterocíclico contiene una porción -NH- cuyo nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de RL ; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquenilo de C;-4 y cicloalquilo de C-a; en donde tal alquilo de C?-4, alquenilo de C2-4 y cicloalquilo de C3-8 se sustituyen opcionaimente por uno o más grupos seleccionados de R] ; n es 0 ó 1; m es 1, 2 ó 3; Q3 es un heterociclo unido al nitrógeno; en donde tal heterociclo se sustituye opcionalmente en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de Rk; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- cuyo nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de Rm; G es -O- o -NR2-; R2 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de Cj._.a, alquenilo de C3-6 y alquinilo de C3-6," en donde tal alquilo de C-,-6, alquenilo de Cj-0 y alquinilo de C3-6 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de R; Rx se selecciona a partir de hidrógeno, halo, hidrcxi, nitro, animo, N- (alquilo de C1-3) amino, N,N-di- (aiquilo de C-- amino, ciano, trifluorometilo, tnclorometilo, alquilo de Ci-- [sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo, ciano, amino, N- (alquilo de C1-3) amino, N,N-di- (alquilo de C1-3) amino, hidroxi y trifluorometilo], alqueniio de C3-5 [opcionalmente sustituido hasta tres sustituyentes halo, o por un sustituyente trifluorometilo] , alquinilo de C3- , alcoxi de C1-3, mercapto, alquilsulfanilo de C1-3, carboxi y alcoxicarbonilo de C?-3; Qi se sustituye opcionalmente en un carbono en el anillo por uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoilo, sulfa oilo, alquilo de C?-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-j [en donde tal alquilo de C?-4, alquenilo de C2-4 y alquinilo de Ce-., se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de R?] , alcanoilo de C?_a, alcoxicarbonilo de Ci-4, grupo heterocíclico, alquilo de Ci-S(0)a en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido por hidroxi], N' - (alquilo de Ci-4) ureido, N' ,N'-di- (alquilo de C:_4) ureido, N' - (alquilo de Ci-j) -N- (alquilo de C?_¿) ureido, N' , N'-di- (alquilo de C?-4 ) -N- (alquilo de C1-4) ureido, N-alquilamino de C?-, N,N-di- (alquilo de Oí-..) amino, N- (alquilo de CI-J) sulfa oilo, N,N-di- (alquilo de Ci-j) sulfamoilo, N-alquilcarbamoilo de C1-4, N,N-di- (alquilo de Cía.) carbamoilo y alcanoilamino de C?_M; y también independientemente o en adición a, los sus ituyentes anteriores, Q_ puede sustituirse opcionalmente por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente • ->-^-«tt*-tffa •-"*• "i fufr - i. ******** ***** . -***-.. de arilo, cicloalquilo de C,-y y un grupo heterocíclico; en donde tal arilo, cicloalquilo de C,-* o grupo heterocíclico pueden sustituirse opcionalmente en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de Rp; y en donde si tal grupo heterocíclico contiene una porción -NH- cuyo nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R'3; y también independientemente, o en adición a, los sustituyentes anteriores, Qi puede sustituirse opcionalmente por un alcoxi de C?_4 o por un sustituyente hidroxi; Q2 se sustituye opcionalmente en un carbono en el anillo por uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de C?_4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-** , alcoxi de Cx_4 [en donde tal alquilo de C?-4, alquenilo de Z -c , alquinilo de C2- y alcoxi de C?-4 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de R1], alcanoilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C?-4, grupo heterocíclico, alquilo de C?-4S(0), en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido por hidroxi], Nr - (alquilo de Ci- ) ureido, N' , N' -di- (alquilo de C.. ) ureido, N' - (alquilo de C?_ 4) -N- (alquilo de CÍ-J) ureido, N' , N' -di- (alquilo de C?-j ) -N- 'ai?uilo de d-4) ureido, N-alquilamino de C1-4, N,N-di- (alquilo de C-i) amino, N- (alquilo de C*- > sulfamoilo, N, N-di- (alquilo f * *. i..) * *^**! . de C1-4 ) sulfamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_ / N,N-di- (alquilo de C1-4 ) carbamoilo, alqueniloxi de C 4, alquiniloxi de C2-4 alcanoilamino de C?_4 y un grupo de la fórmula (la) o (la') como se describe anteriormente; y también independientemente, o en adición a, los sustituyentes anteriores, Q2 puede sustituirse opcionalmente por uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo de C3-8 o un grupo heterocíclico; en donde tal arilo, cicloalquilo de C3-e o grupo heterocíclico puede opcionalmente sustituirse en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de Rs; y en donde si tal grupo heterocíclico contiene una porción -?H- cuyo nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de Rr; R3, Rn, R° y Rr se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, forma ido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoilo, sulfamoilo, N-alquilamino de C?_ 4, N,N-di- (alquilo de C?_4) amino, alcanoilo de C1-4, alcanoiloxi de C1-4, alcoxi de C1-4, aicoxicarbonilo de C?_4, N-alquilcarbamoilo de C1-4, N,N-di- (alquilo de C?_4) carbamoilo, alcanoilamino de C?_ , alquilo de C?-_.S(0)a en donde a es 0 a 2, alquilsulfonilamino de d-j, N- (alquilo de C?-4) sulfamoilo, N- (alquilo de C1- ) 2sulfamoilo, N- (alquilo de C?_4) carbamoilo, N- (alquilo de C ,) 2carbamoilo, fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo de C.-- y grupo heterocíclico; en donde tal fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo de C3-s o grupo heterocíclico puede opcionalmente sustituirse en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de Ru; y en donde si tal grupo heterocíclico contiene una porción -NH-cuyo nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R; Rh, Rk, Rp, Rs y Ru se seleccionan independientemente a partir de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de C1-4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, amino, N-alquilamino de C?-4, N,N-di- (alquilo de C1-4) amino o hidroxi], alquenilo de C2-4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo], alquinilo de C_ 4, N-alquilamino de C?-, N, N-di- (alquilo de C1-4) amino, alcanoilo de C?_4, alcanoiloxi de C?-, alcoxi de C1- [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo] , alcoxicarbonilo de C?-4 N-alquilcarba oilo de C?-, N,N-di- (alquilo de C1-4) carbamoilo, alcanoilamino de C1-4, alquilo de C?-.S(0)a en donde a es 0 a 2, alquilsulfonilamino de C1-4, N- (alquilo de C?_4) sulfamoilo, N- (alquilo de C1-4) 2sulfamoilo, fenilo, cicloalquilo de C3-8 y un grupo heterocíciico; y R1, Rq, Rfc y Rv se seleccionan independientemente de alquilo de CI-J, alcanoilo de C,-., alquilsulfonilo de C1-4, aicoxicarbonilo de C-., carbamoilo, N- (alquilo de Ci- ) carbamoilo, N,N- (alquilo de C-L-.¡) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos. "Arilo" es un carbono en el anillo mono o bicíclico completa o parcialmente saturado que contiene 4-12 átomos. Preferiblemente, "arilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Más preferiblemente "arilo" es fenilo, naftilo, tetralinilo o indanilo. Particularmente "arilo" es fenilo, naftilo o indanilo. Más particularmente "arilo" es fenilo. Un "heteroarilo unido al carbono" es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros completamente insaturado, o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros de los cuales por lo menos un átomo se selecciona a partir del nitrógeno, azufre u oxígeno. Este anillo está unido a través de un átomo de carbono a -?H- (para Qi) o G (para Q2) . Preferiblemente, el "heteroarilo unido al carbono" es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indoiilo, quinolilo o bencimidazolilo. Más preferiblemente "heteroarilo unido al carbono" es piridilo, tia?oliio o pirazolilo. Particularmente "heteroarilo unido al carbono" es piridilo.
Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono o bicíclico parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-12 átomos de los cuales por lo menos un átomo se selecciona a partir del nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual puede, a menos que se especifique de otra manera, ser carbono o nitrógeno unido, en donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(0)-, y un anillo de átomo de azufre puede oxidisarse opcionalmente para formar S-óxidos. Preferiblemente un "grupo heterocíclico" es pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, furilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirazolilo, pirrolinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, 4-pipdona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, imidazo [1, 2-a]piridina o 3-aza-8-oxabiciclo [3, 2, l]hexano. Más preferiblemente un "grupo heterocíclico" es pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, indolilo, tienilo, furilo, piperazinilo, tio orfoiino, pirazolilo, imidazolilo, 2-pirrolidona, imidazo [1, 2-a]p?r?dina o 3-aza-8-oxaoiciclo [3,2,1] hexano . Un "heterociclo unido al nitrógeno" es un anillo itior.o o bicíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que contiene 4-12 átomos, un átomo ******** tájM¡* g^***^íi*¡m2¡* f¡*l^*¿^ del cual es un átomo de nitrógeno (unido para formar una amida como se muestra) y los otros átomos son ya sea todos átomos de carbono o son átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde un grupo -CH-- puede opcionalmente reemplazarse por un -C,0)- y un anillo de átomo de azufre puede opcionalmente oxidizarse para formar los S-óxidos. Se apreciará que al formar este enlace de nitrógeno, el átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es decir se forma un compuesto neutro. Preferiblemente "heterociclo unido al nitrógeno" es pirrol-1- ilo, pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, imidazol-1-ilo, imidazolin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, pirazol-1-ilo, pirazolin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, triazol-1-ilo, piperidin- 1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, indol-1-ilo, indolidin-1-ilo o bencimidazol-1-ilo. Más preferiblemente "heterociclo unido al nitrógeno" es piperidin-1-ilo. En esta especificación, el término "alquilo" incluye ambos grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, aunque las referencias a los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos. "Halo" es fluoro, cloro, bromo y yodo . Ejemplos de alquenilo de C2_ son vinilo y alilo; ejemplos de alquenilo de C2-ß son alquenilo de C3-5, vinilo y alilo; un ejemplo de alquenilo de C3-e es alilo; unos ejemplos de alquinilo de C3-e son alquinilo de C3_5 y propin-2-ilo; ejemplos de alquinilo de C2-4 son etinilo y propin-2-ilo; ejemplos de alquinilo de C2-ß son etinilo y propin-2-ilo; ejemplos de alcanoilo de C?-4 son acetilo y propionilo; ejemplos de alcoxicarbonilo de C?-4 son alcoxicarbonilo de Ci-3, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo; ejemplos de alquileno de C1- son metiieno, etileno y propileno; ejemplos de alquilo de C1-4 son alquilo de C1-3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo; ejemplos de alquilo de Ci-6 son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo y 3-metilbutilo; ejemplos de alcoxi de C1-4 son alcoxi de C1-3, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; un ejemplo de alqueniloxi de C2-4 es aliloxi, un ejemplo de alquiniloxi de C2-4 es propiniloxi; ejemplos de alquilo de C1-S(0)a n donde a es 0 a 2 son alquilsulfañilo de C1-3, metiltio, etiltio, propiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo; ejemplos de alquilcarbamoilo N-alquilo de Ci-4 son N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N-propilcarbamoilo; ejemplos de N,N-di- (alquilo de C1-4) -carbamoilo son N, N-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo y N,N-dietiicarbamoilo ; ejemplos de ?-alquilamino de C3.-4 son ?- (alquilo de C1-3) amino, metilamino, etilamino y propilamino; ejemplos de N,N-d - (alquilo de Ci-4) amino son N,N-di- (alquilo de d- amino, dimetilamino, N-etil -N-metilamino , dietilamino, N-metil-N-propilamino y dipropila ino; ejemplos de alcanoilamino de C%-*% son acetamido, propionamido y butiramido; ejemplos de cicloalquilo de C3-ß son ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo; ejemplos de alcanoilo de C?-4 son acetilo y propionilo; ejemplos de alcanoiloxi de C1-4 son acetiloxi y propioniloxi; ejemplos de N' - (alquilo de C1-4)ureido son N'-metilureido y N'-etilureido ; ejemplos de ?fr ,Nr-dx- (alquilo de d-4) ureido son N' ,N'-dimetilureido, N' ,N'-diisopropilureido y N' -metil -N -propilureido; ejemplos de N'-(alquilo de C1-4) - - (alquilo de C1-4) ureido son N'-metil-N-etilureido y N'-metil-N-metilureido; ejemplos de N' ,N'-di- (alquilo de C?-4>-ff- (alquilo de d-4) ureido son N' ,N'-dimetil-N-etilureido y N'-metil-N' -propil-N-butilureido ; ejemplos de ?- (alquilo de Ci-4) sulfamoilo son N-metilsulfamoilo y N-isopropilsulfamoilo; ejemplos de N,N-d - (alquilo de C1-4) sulfamoilo son N-metil-N-etilsulfamoilo y N,N-dipropilsulfamoilo ; y ejemplos de alquilsulfonilamino de C1-4 son mesilamino, etilsulfonilamino y propilsulfonilamino. Una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado pirimidina de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un derivado pirimidina de la invención el cual es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado pirimidina de la invención el cual es suficientemente acídico, es una sal de metal álcali, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica la cual produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse en la forma de un pro-fármaco el cual está dividido en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I) . Ejemplos de pro-fármacos incluyen esteres hidrolizables in vi vo de un compuesto de la fórmula (I) . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene el grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido principal o alcohol. Los esteres farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen alcoximetilésteres de C?-d por ejemplo metoximetilo, alcanoiioxi etiléster de C?-6 por ejemplo pivaloiloximetilo, ftalidilésteres, cicloalcoxicarboniloxi de C,--alquilésteres de C > por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; 1, 3-dioxolen-2-onilmetilésteres por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolen-2-onilmetilo; y alcoxicarboniloxietilésteres de C?_ñ por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluyen esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y OCaciloxialquiléteres y compuestos relacionados qué como un resultado de la hidrólisis in vi vo del éster dividido para dar el grupo hidroxi principal. Ejemplos de a-aciloxialquiléteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi . Una selección de éster hidrolizable in vivo que forman grupos para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar esteres de alquilcarbonato) , dialquilcarba oilo y N- (dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino unido a partir de un átomo de nitrógeno en el anillo a través de un grupo metiieno a la posición 3- o 4- del anillo benzoilo . Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros geométricos isoméricos (isómeros E- y Z-), y se entenderá que la invención abarca todos de tales diastereoisómeros ópticos e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora CDK y/o FAK. La invención se relaciona a cualquiera de todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora CDK y/o FAK. También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como también no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas . Se entenderá que la invención abarca todas de tales formas solvatadas que poseen actividad inhibidora CDK y/o FAK. Los compuestos particularmente preferidos de la invención comprenden un derivado pirimidina de la fórmula (I) , o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vi vo de los mismos, en donde R1 , Qi, Q2, y G tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, o cualquiera de los siguientes valores. Tales valores pueden usarse cuando es apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en lo anterior o más adelante. Preferiblemente Qi y Q2 se seleccionan independientemente a partir de fenilo, piridilo, tiazolilo y pirazolilo.
Preferiblemente Qi es fenilo. Preferiblemente Q2 es fenilo, piridilo, tiazolilo o pirazolilo. Más preferiblemente Q2 es fenilo o piridilo. Preferiblemente Qi es fenilo y Q2 se selecciona de fenilo, piridilo, tiazolilo y pirazolilo. Más preferiblemente Qi es fenilo y Q2 se selecciona de fenilo y piridilo. Preferiblemente en el sustituyente (la) o (la'): Y es -NHC (O)- o -C(0)NH-; Z es RaO-, RbRcN-, RaS-, fenilo o un grupo heterocíclico; en donde el grupo fenilo o heterocíclico se sustituyen opcionalmente en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de Rn; y en donde si tal grupo heterocíclico contiene una porción -NH- cuyo nitrógeno puede opcionalmente seleccionarse por un grupo seleccionado de R1; Ra, Rb, Rc y Rd son alquilo de C?-4; n es 0 ó 1; m es 1, 2 ó 3; y Q3 es un heterociclo unido al nitrógeno; en donde tal heterociclo se sustituye opcionalmente en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de R . Más preferiblemente en el sustituyente (la) o da') : Y es -NHC (O)- o -C(0)NH-; • ' JH?M"¡ ..**.**. ?*,l*--** ¡„? ¡,r,i ?j *.?,**l **.. JMt.-.* t* t. * *>)***. t* **^.**^^**^ .* **** I - Z es R30-, RCRCN-, RaS-, fenilo, pirrolídinilo, morfolino, piperidilo, indolilo, tienilo, furilo [opcionalmente sustituido por uno o más metilo], piperazinilo [opcionalmente sustituido en un nitrógeno en el anillo por metilo] , tio orfolino, pirazolilo [opcionalmente sustituido por uno o más metilo], imidazolilo [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de grupos seleccionados de metilo y nitro], 2-pirrolidona, imidazo [1, 2-a]piridina o 3-aza-8-oxabiciclo [3,2, 1] hexano; Ra, Rb, Rc y RG son alquilo de C?-4; n es 0 ó 1 ; m es 1, 2, ó 3; y Q es piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido por pirrolidin-1-ilo. Particularmente el sustituyente (la) o (la') es N- [2- (3-aza-8-oxabiciclo [3, 2, l]hex-3-il) etil] carbamoilo, N- (2-di-n-butilaminoetil) carbamoilo, N- (2-dietilaminoetil) carbamoilo, N- (2-diisopropilaminoetil) carbamoilo, N- [2- (3, 5-dimetilpirazol-l-il) etil] carbamoilo, N- (2-indol-3-iletil) carbamoilo, N- ( 2-isopropilaminoetil) carbamoilo, N- [2- (2-metil-5-nitroimidazol-1-il) etil] carbamoilo, N- (2-metiltioetil) carbamoilo, N- (2-morfolinoetil) carbamoilo, N- (2-piperidin-l-iletil) carbamoilo, N- (2-pirrolidin-l-iletii) carbamoilo, N- (2-tien-2-iletil) carbamoilo, N- (2-tiomorfolinoetil) carbamoilo, ?-(3-n- ' —flfjji ti ii II i****** *******.. *.****. -i ** * ** *. * * * ,*--* .****.** .* .s*. *,*•*.. ... ,J*j Ma .¡y butoxipropil) carbamoilo, N- (3-di-n- butilaminopropil) carbamoilo, N- (3-imidazol-l- ilpropil) carbamoilo, N- [3- (4-metilpiperazin-l- il) propil] carbamoilo, N- (3-metiltiopropil) carbamoilo, N- ( 3- orfolinopropil) carbamoilo, N- [3- (2-oxopirrolidin-l- il) propil] carbamoilo, N- (3-pirrolidin-l-ilpropil) carbamoilo, N- (2-di-isoopropilaminoetil) carbamoil etilo, N- (2- morfolinoetil) carbamoilmetilo, N- (4- dimetilaminobencilamina) carbamoilo, N- (imidazo [1, 2-a]pirid-2- ilmetil) carbamoilo, N- (5-metilfur-2-ilmetil) carbamoilo, 4- (pirrolidin-1-il) piperidin-1-ilcarbonilo, 3- (dimetilamino) propanamida o 3- (isopropilamino) propanamida. Más particularmente el sustituyente (la) o (la' ) es N- (2-isopropilaminoetil) carbamoilo, N- (2-pirrolidin-l- iletil) carbamoilo o N- (3-imidazol-l-ilpropil) carbamoilo. Preferiblemente el sustituyente de la fórmula (la) o (la') está en el anillo Qi. Preferiblemente cuando Qi es fenilo el sustituyente de la fórmula (la) o (la' ) está en cualquiera de la posición para- o meta- relativa al -?H- . Más preferiblemente cuando Qi es fenilo el sustituyente de la fórmula (la) o (la') está en la posición para- relativa al -?H- . En un aspecto de la invención preferiblemente G es -0-.
En un aspecto adicional de la invención preferiblemente G es -NR- . En un aspecto de la invención cuando G es -NR -, preferiblemente R2 es hidrógeno. En otro aspecto de la invención cuando G es -NR -, preferiblemente R" no es hidrógeno. Preferiblemente R1 es fluoro, cloro, bromo, metilo o ciano. Más preferiblemente R1 bromo. Preferiblemente Qi está sin sustituir excepto por el sustituyente de la fórmula (la) o (la'). Preferiblemente Q2 está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos seleccionados de fluoro, bromo, metilo, metoxi, metiltio o hidroximetilo. Más preferiblemente Q2 está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos seleccionados de fluoro, metilo o hidroximetilo. Preferiblemente Q2 es fenilo, 2-hidroximetilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-metiltiofenilo, 3,4- difluorofenilo, pirid-2-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 4- metiltiazol-2-ilo o 5-metilpirazol-2-ilo . Más preferiblemente Q2 es pirid-2-ilo, 6- metilpirid-2-íio, 3-fluorofenilo o 2-hidroximetilfenilo . Por lo tanto, en un aspecto preferido de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I) como se ilustró anteriormente, en donde: Qi y Q2 se seleccionan independientemente de fenilo, piridilo, tiazolilo y pirazolilo; Q2 se sustituye o sin sustituir por uno o dos grupos seleccionados de fluoro, bromo, metilo, metoxi, metiltio o hidroximetilo; y Qi se sustituye en un anillo de carbono por un sustituyente de la fórmula (la) o (la') como se ilustró anteriormente en donde: Y es -NHC(O)- o -C(0)NH-; Z es RaO-, RbRcN-, RaS-, fenilo o un grupo heterocíclico; en donde tal fenilo o grupo heterocíclico se sustituyen opcionalmente en un anillo de carbono por uno o más grupos seleccionados de Rh; y en donde si tal grupo heterocíclico contiene una porción -NH- cuyo nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R1; Ra, Rb, Rc y Rd son alquilo de d-4; n es 0 ó 1 ; m es 1, 2 ó 3; y Q3 es un heterociclo unido al nitrógeno; en donde tal heterociclo se sustituye opcionalmente en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de Rk. G es -O- o -NH-; y R1 es fluoro, cloro, bromo, metilo ciano; o sai farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
Por lo tanto, en un aspecto más preferido de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I) como se ilustró anteriormente, en donde: Qi es fenilo y Q2 es pirid-2-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 3-fluorofenilo o 2-hidroximetilfenilo; y Qi es para sustituido al enlazador -NH- por un grupo seleccionado de N- (2-isopropilaminoetil) carbamoilo, N- (2-pirrolidin-l-iletil) carbamoilo o N- (3-imidazol-l-ilpropil) carbamoilo; G es -?H-; y R1 es bromo; o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. En un aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son aquellos de los Ejemplos 41, 80, 82, 84, 85, 92, 94, 96, 114 ó 115 o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos. En un aspecto adicional de la invención, los compuestos preferidos de la invención incluyen cualquiera de los Ejemplos o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos. Los aspectos preferidos de la invención son aquellos los cuales se relacionan al compuesto o a la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, puede prepararse por cualquier proceso conocido para ser aplicable a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Tales procesos, cuando se utilizan para preparar un derivado pirimidina de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo de los mismos, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por los siguientes ejemplos representativos en donde, a menos que se establezca de otra manera R1 , Qi, Q2 y G tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior para un derivado pirimidina de la fórmula (I) y a menos que otro sustituyente se trace en el anillo Qi o Q2 el anillo puede soportar cualquiera de los sustituyente descritos en lo anterior (opcionalmente protegido como sea necesario) . Cuando un sustituyente se traza en el anillo Qi, este incluye (a menos que se establezca de otra manera) las posibilidades del sustituyente estando en el anillo Q2 además de, o en lugar del sustituyente estando en el anillo Qi. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándares de química orgánica (véase por ejemplo, Advanced Organic Chemistry ( iley-Interscience) , Jerry March - también útil para guía general en condiciones de reacción y reactivos) . La preparación de tales materiales de partida se describen dentro de los procesos no limitantes anexos y Ejemplos. Los materiales de partida alternativamente necesarios se obtienen por procedimientos análogos a aquellos ilustrados los cuales están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico. Así, como una característica adicional de la invención se proporcionan los siguientes procesos que comprenden de : a) para compuestos de la fórmula (I) en donde G es -NR"-; haciendo reaccionar una pirimidina de la fórmula (II) : en donde L es un grupo desplazable como se define posteriormente, con un compuesto de la fórmula (III) : en donde G es -NR--; b) reacción de una pirimidina de la fórmula (IV) : "ÜÜfIt'"Ht-fT- - -- r1 ^*^-r »- • (IV) en donde L es un grupo desplazable como se define posteriormente, con un compuesto de la fórmula (V) : (V) c) para los compuestos de la fórmula (I) en donde la cadena lateral es de la fórmula (la) e Y es -C(0)NH-; por reacción de un ácido de la fórmula (VI) : (VI) o un derivado activado de la misma; con una amina de la fórmula (VII) : Z-(CH2)m-NH2 (VII) , ..fjflff»^.. ..-a .-— *» ** *» -¿J^a^Aáij d) para compuestos de la fórmula (I) en donde la cadena lateral es de la fórmula (la) e Y es -NHC(O)- por reacción de una amina de la fórmula (VIII) : (VIH) con un ácido de la fórmula (IX) Z-(CH2)m-C02H (IX) o un derivado activado de la misma; e) para compuestos de la fórmula (I) en donde la cadena lateral es de la fórmula (la' ) ; por reacción de un ácido de la fórmula (VI) (o un derivado activado de la misma) con una amina de la fórmula (X) : y después de esto si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; li) eliminar cualesquiera grupos de protección; ni) formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vi vo . L es un grupo desplazable, los valores adecuados para L son por ejemplo, un halo, sulfoniloxi o grupo azufre, por ejemplo un cloro, bromo, metansulfoniloxi, toluen-4-sulfoniloxi, mesilo, metiltio y metilsulfinilo. Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son como sigue: Proceso a) Las pirimidinas de la fórmula (II) y compuestos de la fórmula (III) pueden reaccionar juntos: i) opcionalmente en la presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente inerte adecuado o diluyente, por ejemplo diclorometano (DCM), acetonitrilo, butanol, tetrametileno, sulfona, tetrahidrofurano, 1, 2-dimetox?etano, N, N-dimetilfor amida, N,N-dimetilacetamida o N-met?lp?rrolidin-2-ona, y a temperatura en el rango, por ejemplo, 0° a 150°C, convenientemente a, o cerca de la temperatura de reflujo; o li) bajo condiciones Buch ald estándares (por ejemplo, véase J. Am . Chem . Soc . , 118, 7215; J. Am . Chem. ?_ **A¡ ^ ¡*jS.
Soc. , 119, 8452; J. Org. Chem. , 62, 1568 y 6066) por ejemplo en la presencia de acetato de paladio, en un solvente adecuado por ejemplo un solvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como potasio-t-butóxido, en la presencia de un ligando adecuado tal como 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo y a temperatura en el rango de 25 a 80°C. Las pirimidinas de la fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo al siguiente esquema: A.
(ID (HB) en donde Ra es un alquilo sustituido opcionalmente o grupo arilo y L es un grupo desplazable como se definió anteriormente. Preferiblemente R" es metilo, etilo o p- -'"-^'ffe-^ftm tolilo . Los compuestos de la fórmula (III) son comercialmente disponibles o se preparan por procesos conocidos en la técnica. Proceso b) Las pirimidmas de la fórmula (IV) y anilinas de la fórmula (V) pueden reaccionar juntas, i) en la presencia de un solvente adecuado por ejemplo, una cetona tal como una acetona o un alcohol tal como etanol o butano o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opcionalmente en la presencia de un ácido adecuado tal como aquel definido anteriormente (o un ácido Lewis adecuado) y a una temperatura en el rango de 0°C a reflujo, preferiblemente reflujo; o ii) bajo condiciones Buchwald estándares como se describieron anteriormente. Las pirimidinas de la fórmula (IV) se preparan de acuerdo al siguiente esquema: en donde L es un grupo desplazable como se definió Mttttttt' r »,****fa _t.>* *t. ¡. .. J..?*******. * . , , .. ?**** * * * ^^ ^^ ***. . .. ** ^.^ . anteriormente . Las anilinas de la fórmula (V) son comercialmente disponibles o se preparan por procesos conocidos en la técnica. Las pirimidinas de la fórmula (IVA) son comercialmente disponibles o pueden prepararse por, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IVA) en la cual L es -OH (es decir, un uracilo) , con POCI3, para dar un compuesto de la fórmula (IVA) en la cual L es -Cl. Proceso c) Los ácidos de la fórmula (VI) y aminas de la fórmula (VII) pueden acoplarse juntos en la presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Los reactivos de acoplamiento de péptido adecuados conocidos en la técnica pueden emplearse como reactivos de acoplamiento adecuados, o por ejemplo carbonildiimidazol y diciclohexil-carbodiimida, opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en la presencia de una base por ejemplo trietilamina, piridina o 2, 6-di-aIquiJ-piridinas tal como 2,6-lutidina o 2, 6-di-ter-butilpiridina. Los solventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento puede convenientemente realizarse a una temperatura en el rango de - 40 a 40 ° C .
Los derivados de ácido activado adecuados incluyen haluros ácidos, por ejemplo cloruros ácidos, y esteres activos, por ejemplo pentafluorofenilésteres . La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida en la técnica, por ejemplo pueden reaccionarse en la presencia de una base, tal como aquella descrita anteriormente, y en un solvente adecuado, tal como aquel descrito anteriormente. La reacción puede convenientemente realizarse en una temperatura en el rango de -40 a 40°C. Los compuestos de la fórmula (VI) pueden prepararse de acuerdo al siguiente esquema: (VI) en donde Pg es un grupo de protección de ácido adecuado tal como aquel descrito en la presente posteriormente. Las aminas de la fórmula (VII) están disponibles comercialmente o se preparan por procesos conocidos en la técnica. Proceso d) ** *^** 5 toZ* *&$fc& í£"fa"||-f. { -"-'"p-iff ^**^ Los ácidos de la fórmula (IX) y aminas de la fórmula (VIII) pueden acoplarse juntas bajo las condiciones descritas en el proceso c) anterior. Las aminas de la fórmula (VIII) pueden prepararse de acuerdo al siguiente esquema: (VIII*) (VlIIb) (VIII) en donde Pg es un grupo de protección amino adecuado tal como aquel descrito en la presente posteriormente. Los ácidos de la fórmula (IX) son comercialmente disponibles o se preparan por procesos conocidos en la técnica. Proceso e) Los ácidos de la fórmula (VI) y aminas de la fórmula (X) pueden acoplarse juntos bajo las condiciones descritas en el proceso c) anterior. Las aminas de la fórmula (X) son comercialmente disponibles o se preparan por proceso conocidos en la técnica .
Ejemplos de conversiones de un compuesto de la fórmula (I) dentro de otro compuesto de la fórmula (I) son: i) donde G es -NR2-; la conversión de R2 como hidrógeno en otro R2 por ejemplo: (IA) OB) en donde L es un grupo desplazable; ii) donde G es -NR2-; la conversión de R2 como una cadena lateral sustituida en otra cadena lateral sustituida, por ej emplo : en donde Ms es metansulfonilo, y Nu es un -*-'—*T-*1f'fTÜ1*f-'hf nucleófilo que introduce un sustituyente que es un sustituyente opcional para R~ como se definió en la fórmula (I) (NB la porción hidroxilo no tiene que estar necesariamente en el carbono terminal como se ilustró anteriormente) ; iii) la conversión de una cadena lateral de la fórmula (la) en otra cadena lateral de la fórmula (la) . iv) la conversión de un valor de R1 en otro valor de R1, utilizando técnicas estándares, por ejemplo, conversión de R1 como hidroxi en alcoxi de C?-¿. El lector experto apreciará que la formación de la cadena lateral (la) o (la') descrita en el Proceso c) , d) y e) anterior y de la cadena lateral R" en i) e ii) anterior puede también realizarse en intermediarios. Por ejemplo: (1IAA) (I1AB) H2, Pd/C (10%), EtOH.
Z-ÍCH,); -N ! N NH2 A. 2-(CH?r V >NH2 H (IIA) H (IIAC) Un proceso preferido de la invención es el Proceso . A t.A . a .**. .
Se apreciará que ciertos de varios sustituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones de sustitución aromática estándar o generados por modificaciones de grupo funcional convencional ya sea antes a, o inmediatamente siguiendo los procesos mencionados anteriormente, y como tal se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de las reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro acilo y ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halo. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en la presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo . Se apreciará también que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente, pueden ser necesarias/deseables para proteger cualesquiera grupos sensibles en los compuestos. Los ejemplos en donde la protección es necesaria o métodos deseables y adecuados para la protección se conocen por aquellos expertos en la técnica. Los grupos de protección convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Síntesis, John Wiley and Sons, 1991) . Así, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, esto puede ser deseable para proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo de protección adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo aril etoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores necesariamente varían con la elección del grupo de protección. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal .*********á****áL**f*f . ..fftt1 wt-como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede eliminarse por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono, o por tratamiento con un ácido Lewis por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual puede eliminarse por tratamiento con una alquila ina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidracina. Un grupo de protección adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección adecuados necesariamente variarán con la elección del grupo de protección. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de ¡Sfc^^llí íiaaj metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal co o paladio en carbono. Un grupo de protección adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo el cual puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo el cual puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono. Los grupos de protección pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. Muchos de los intermediarios definidos en la presente son novedosos, por ejemplo, aquellos de las fórmulas II y IV y se proporcionan como una característica adicional de la invención. ANÁLISIS Como se estableció en lo anterior el derivado pipmidma definido en la presente invención posee actividad de proliferación anticelular tal como actividad anti-cancerosa que se cree surge de la actividad inhibidora CDK y/o FAK del compuesto. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, utilizando el procedimiento establecido posteriormente : Análisis de Inhibición CDK4 Se han utilizado las siguientes abreviaturas: HEPES es N- (2-hidroxietil ) piperazin-N'- (2~ácido etansulfónico) DTT es Ditiotretiol PMSF es Fluoruro de fenil etilsulfonilo Los compuestos se probaron en un análisis de cinasa in vi tro en un formato de 96 pozos utilizando .Análisis de Proximidad de Centelleo (SPA - obtenido de .Amersham) para medir la incorporación de [?-33-P] -Trifosfato de Adenosina en un sustrato de prueba (GST-Retinoblastoma) . En cada pozo se colocó el compuesto a ser probado (diluido en DMSO y agua a concentraciones correctas) y en pozos de control ya sea plß como un control inhibidor o DMSO como un control positivo. Se agregó a cada pozo aproximadamente 0.5 µl de enzima purificada parcialmente CDK4/Ciclina DI (cantidad dependiente de la actividad de la enzima) diluida en 25 µl de regulador de incubación, luego 20 µl de mezcla GST-Rb/ATP/ATP33 (conteniendo 0.5 µg GST-Rb y 0.2 µM de ATP y 0.14 µCi de Trifosfato de [?-33-P] ) , y la mezcla resultante se agitó suavemente, entonces se incubó a temperatura **** -a É*J nírfr ambiente durante 60 minutos. A cada pozo entonces se agregó 150 µl de solución detenida conteniendo (0.8 mg/pozo de una cuentecilla de Proteína A-PVT SPA (Amersha ) ) , 20 pM/pozo de Transferasa de Anti-glutationa, IgG de Conejo (obtenido de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y 50 mM de HEPES, pH 7.5 conteniendo 0.05% de azida de sodio. Las placas se sellaron con selladores de placa Topseal-S, se dejaron durante dos horas, entonces se prolongaron a 2500 rpm, 1124 xg, durante 5 minutos. Las placas se leyeron en un Topcount durante 30 segundos por pozo. El regulador de incubación utilizado para diluir la enzima y mezclas del sustrato contuvieron 50 mM de HEPES pH 7.5, 10 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 100 µM de vanadato de sodio, 100 µM de NaF, 10 mM de Glicerofosfato de Sodio, BSA (1 mg/ml final) . Como un control, otro inhibidor conocido de CDK4 puede utilizarse en lugar de pl6. Sustrato de prueba En este análisis únicamente parte del retinoblastoma (Science 1987 Marl3;235 (4794) : 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.) se utilizó, mezclado en un tag GST. PCR de retinoblastoma de aminoácidos 379-928 (obtenido a partir del plásmido de jfegMml retinoblastoma ATCC pLRbRNL) se realizó, y la secuencia se clonó en vector de fusión pGEX 2T (Smith D.B. and Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); que contiene un promotor tac para expresión inducible, el gen interno lac Iq para uso en cualquier huésped E. Coli y una región de codificación para desdoblamiento de trombina - obtenido a partir de Pharmacia Biotech) que se utilizó para amplificar aminoácidos 792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente en pGEX 2T. La secuencia de retinoblastoma 792-928 así obtenida se expresó en E.Coli (BL21 (DE3) células pLysS) utilizando técnicas de expresión inducibles estándares, y purificadas como sigue. La pasta E. coli se volvió a suspender en 10 ml/g de regulador NETN (50 mM de Tris pH 7.5, 120 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 0.5% de v/v NP-40, 1 mM de PMSF, 1 µg/ml de leupeptina, 1 µg/ml de aprotinina y 1 µg/ml de peptatina) y se estableció el sonido durante 2 x 45 segundos por 100 ml homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de glutathiona Sepharose (Pharmacia Biotech, Herts, UK) , y se lavó con regulador NETN. Después de lavar con regulador de cinasa (50 mM de HEPES pH 7.5, 10 M de MgC12, 1 mM de DTT, imM de PMSF, 1 µg/ml de leupeptina, 1 µg/ml de aprotinina y 1 µg/ml de pepstatma) la proteína se eluyó con 50 mM de giutationa reducida en regulador de cinasa. Las fracciones que contienen GST-Rb (792-927) se introdujeron y dializaron durante la noche contra el regulador de cinasa. El producto final se analizó por Dodecasulfato de Sodio (SDS) PAGE (gel de poliacrilamida) utilizando 8-16% de Geles de Tris-Glicina (Novex, San Diego, USA) . CDX4 y Ciclina DI CDK4 y Ciclina DI se clonaron de .ARN a partir de la línea celular MCF-7 (obtenida de ATCC número:HTB22, línea de adenocarcinoma de mama) como sigue. El .ARN se preparó a partir de células MCF-7, luego de la transcripción inversa utilizando cebadores de oligo dT. El PCR se utilizó para amplificar la secuencia de codificación completa de cada gen [CDK4 amino acids 1-303; Ref. Cell 1992 Oct 16; 71(2): 323- 334; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J. and Cyclin DI amino acids 1- 296; Ref. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1991; 56:93- 97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Rudermañ J., Juppner H., Kim H.G.]. Después de secuenciar los productos PCR se clonaron utilizando técnicas estándares en el vector de expresión de insecto pVL1393 (obtenido de Invitrogen 1995 número de catálogo: V1392-20) . Los productos PCR se expresaron entonces dual ente [utilizando una técnica de co-infección de virus estándar Baculogold] en el sistema de célula SF21 de insecto (células Spodoptera Frugiperda derivadas de tejido de ovario de Fall Army Worm - disponible comercialmente) . El siguiente ejemplo proporciona detalles de la producción de Ciclina D1/CDK4 en las células SF21 (en TClOO + 10% de FBS(TCS) + 0.2% de Pluronic) que tiene infección dual MOI 3 durante cada virus de Ciclina DI & CDK4. Ejemplo de producción de Ciclina D1/CDK4 Las células SF21 se cosecharon en un cultivo de botella de rodillo a 2.33 x 10° células/ml se utilizaron para inocular 10 x 500 ml de botellas de rodillo a 0.2 x 10E6 células/ml. Las botellas de rodillo se incubaron en un equipo de rodillo a 28°C. Después de 3 días (72 horas), las células se contaron, y el promedio de 2 botellas se encontró ser 1.86 x 10E6 células/ml. (99% viable). Los cultivos se infectaron entonces con los virus duales en un MOI 3 para cada virus. 10 x 500 ml se infectaron con concentración de virus de Ciclina DI JS303 - 9 x 10E7 pfu/ l. La concentración de virus JS304 CDK4 - 1 x 10E8 pfu/ml. Ciclina D 1 1.86 x 10E6 x 500 x 3 = 31 ml de virus para cada 0.9 x 10ß botella de 500 ml. CDK4 1.86 x 10E6 x 500 x 3 = 28 ml de virus para cada botella 1 x 10d de 500 ml . Los virus se mezclaron juntos antes de la adición en los cultivos, y los cultivos regresaron al equipo de rodillo a 28°C.
****?***^**** .**^****Mt,..*^Éi^*__*^^^^ Después de 3 días (72 horas) la post infección los 5 litros de cultivo se cosecharon. La cantidad de célula total en la cosecha fue 1.58 x 10E6 células/ml. (99% viable). Las células se prolongaron a 2500 rpm, 30 minutos, 4°C en Heraeus Omnifuge 2.0 RS en lotes de 250 ml. El sobrenadante se descartó, 20 granulos de ~ 4 x 10E8 células/granulos se congeló instantáneamente en LN2 y almacenó a -80°C en ambiente frío CCRF. Las células SF21 se usaron entonces hipotónicamente resuspendiendo en regulador de lisis (50 mM de HEPES pH 7.5, 10 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0.1 mM de PMSF, 0.1 mM de fluoruro de sodio, 0.1 mM de ortovanadato de sodio, 5 µg/ml de aprotinina, 5 µg/ml de leupeptina y 20% de p/v de sacarosa) , y agregando agua desionizada enfriada con hielo. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio anión Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK) . La ciclina DI y CDK4 se co-eluyeron con 375 mM de NaCl en regulador lisis, y su presencia se verificó por western blot, utilizando anticuerpos anti-CDK4 y anti-Ciclina DI adecuados (obtenidos de Santa Cruz Biotechnology, California, US) . Control p!6 (Nature 366:704-707; 1993; Serrano M. Hannon GJ. Beach D) pld (el inhibidor natural de CDK4/Ciclina DI) se amplificó de HeLa ADNc (células Hela obtenidas de ATCC CCL2, . . .. i** *** *** * ****** -.»^ ^.*...,..us^^^,^8^^ .«^.afcaa-A li carcinoma epiteloide humano de cerviz; Cáncer Res. 12: 264, 1952) , clonados en pTB 375 NBSE que tuvieron un tag 5' His, y transformados utilizando técnicas estándares en BL21 (DE3) células pLysS (obtenidos de Promega; Ref. Studier F.W. and Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986). Un cultivo de 1 litro se cosechó en OD apropiado entonces se indujo con IPTG para expresar pl6 durante la noche. Las células se usaron entonces por establecimiento de sonido en 50 mM de fosfato de sodio, 0.5 M de cloruro de sodio, PMSF, 0.5 µg/ml de leupeptina y 0.5 µg/ml de aprotinina. La mezcla se prolongó, el sobrenadante se agregó a cuentecillas de quelato de níquel y mezcló durante 1 horas. Las cuentecillas se lavaron en fosfato de sodio, NaCl pH 6.0 y el producto pl6 eluido en fosfato de sodio, NaCl pH 7.4 con 200 mM de imidazol. El pTB NBSE se construyó de pTB 375 NPE como sigue: p TB375 El vector de ambiente utilizado para generación de pTB375 fue pZEN0042 (véase patente UK 2253852) y contuvo la secuencia de resistencia a tetraciclina inducible tetA/tetR a partir del plásmido RP4 y la secuencia de estabilidad cer a partir del plásmido pKS492 en un ambiente derivado pAT153. pTB375 se generó por la adición de un cásete de expresión que consiste del promotor 10 gen T7, sitio de clonación múltiple y secuencia de terminación 10 del gen T7. Además, una secuencia terminadora diseñada para reducir la lectura - i álÉlÉÉitiliil h? TÍ ••ltW MTÍIiB^I»^.^., ..,s,.,,,.4^^ transcripcional a través del vector de fondo se incluye corriente arriba del cásete de expresión. pTB 375 NBPE El sitio de restricción EcoRI única presente en pTB 375 se eliminó. Un sitio de clonación múltiple nuevo que contiene las secuencias de reconocimiento para las enzimas de restricción Ndel, BamHI, PstI y EcoRI se introdujo en pTB 375 entre los sitios Ndel y BamHI destruyendo el sitio BamHI original presente en pTB 375. pTB 375 NBSE Un sitio de clonación múltiple nuevo que contiene las secuencias de reconocimiento para las enzimas de restricción Ndel, BamHI, Smal y EcoRI se introdujo en pTB 375 NBPE entre los sitios Ndel y EcoRI . El oligonucleótido que contiene estos sitios de restricción también contuvieron 6 codones histidina ubicados entre los sitios Ndel y BamHI en el mismo cuadro de lectura como el codón iniciador (ATG) presente dentro del sitio Ndel. Por analogía a lo anterior, los análisis diseñados para evaluar la inhibición de CDK2 y CDK6 pueden construirse. CDK2 (EMBL No. de Acceso X62071) puede utilizarse junto con Ciclina A o Ciclina E (véase EMBL No. de Acceso M73812) , y detalles adicionales para tales análisis se contuvieron en Publicación Internacional PCT No. WO 99/21845, las secciones de Evaluación Bioquímica y Biológica relevantes de las cuales a--a-a *~* *i*?i* * L i*. *..****t*m i i se incorporan en la presente para referencia. Si se utiliza la co-purificación de CDK2 con Ciclina E puede lograrse como sigue: las células Sf21 se resuspendieron en regulador de lisis (50 mM de Tris pH 8.2, 10 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 10 iriM de glicerofosfato, 0.1 ra de ortovanadato de sodio, 0.1 mM de NaF, 1 mM de PMSF, 1 µg/ml de leupeptina y 1 µg/ml de aprotínina) y homogenizó durante 2 minutos en un homogenizador ¿de 10 ml de Dounce.
Después de centrifugación columna de intercambio de hertford, UK) . CDK2 y Ciclina E se to-^eluyeron en el inicio de un gradiente 0-1 M de NaCl (corrida \^ regulador de lisis menos inhibidores de proteasa) sobre 20 volúmenes de columna.
La co-elución se verificó por western blot utilizando anticuerpos anti-CDK2 y anti-Ciclina E (Santa Cruz Biotechnology, California, US) . Análisis de Inhibición de Cinasa FAK3 Este análisis determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de tirosina cinasa de Cinasa de Adhesión Focal humana (FAK) . El ADN que codifica FAK se obtiene por síntesis de gen total (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) o por clonación. Esto se expresa entonces en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad de tirosma cinasa. Por ejemplo, FAK, obtenida por ¡**¡ ¿ ta**¡* *t? £* expresión o proteína recombinante en células de insecto, se encontró para desplegar actividad de tirosina cinasa intrínseca. FAK (ADNc humana de longitud completa descrita por Andre et al (Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 190 (1) : 140-147; EMBL/GenBank Número de Acceso L05186) ) se modificó de manera que la proteína resultante, cuando se trasladó tuvo una tag 6-histidina en el término N inmediatamente precediendo la metionina inicial . La proteína FAK activa ha sido expresada previamente en un sistema de baculovirus utilizando una tag N-terminal 6- histidina similar (Protein Expression and Purification, 1996, 7: 12-18). El ADNc FAK humano se clonó en el vector de transposición de baculovirus, pFastbac 1 (Life Technologies), y la construcción recombinante se co-transfectó en células de insecto (por ejemplo Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) con ADN viral para preparar baculovirus recombinante (detalles de los métodos para el montaje de moléculas de ADN recombinante y la preparación y uso de baculovirus recombinantes pueden encontrarse en textos estándares por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co, New York. Los detalles específicos para el uso del sistema pFastbac ( xBac a Bac' ) se proporcionan en Anderson et al., 1995, FOCUS (Life Technologies Bulletin Magazine) , 17, p53.) Para la expresión de proteína FAK humana biológicamente activa, las células Sf21 se infectaron con 138 mM de cloruro de sodio, 2.7 mM de cloruro de potasio) entonces se volvió a suspender en regulador de lisis enfriado te con hielo (50 M de HEPES pH 7.5, "l4 mM de ditiotreitol, 100 µM de Fluoruro de sodio, 100 µM de de sodio, 10 mM de glicerofosfato, 100 µM de fonilfluoruro (PMSF) , 5 µg/ml de Aprotinina, 5 µg/ml ele Leupeptina, 1% de Tween; el PMSF se ajustó justo antes del uso de una solución al 100 M recientemente preparada en metanol) utilizando 250 µl de regulador de lisis por 10 millones de células. La suspensión se incubó entonces en hielo durante 15 minutos y se centrífugo durante 10 minutos a 13,000 rpm a 4°C. El sobrenadante (concentración de enzima) se eliminó y se hicieron las alícuotas las cuales se congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido y luego se almacenó a -70°C. Para un lote típico, la concentración de enzima se diluyó 1 en 250 con el diluyente de enzima ((100 mM de HEPES pH 7.4, 0.2 mM de ditiotreitol, 200 µM de ortovanadato de .udi| sodio, 0.1% de Tritón X-100) y 50 ml de enzima recientemente diluida se utilizó para cada pozo de análisis (véase protocolo FAK3, siguiente) . FAK3: Protocolo de Análisis de Enzima In Vitro Una concentración de la solución de sustrato se preparó a partir del copolímero aleatorio que contiene tirosina, por ejemplo, Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899) , almacenada como 1 mg/ml de concentración en PBS a -20°C y diluida 1 en 500 con PBS para recubrimiento de placa. En el día anterior el análisis 100 µl de la solución de sustrato diluido se distribuyó en todos los pozos de las placas de análisis (inmunoplacas de Maxisorp de 96 pozos Life technologies, Cat. No. 43954A) las cuales se sellaron con selladores de placa y se dejaron durante la noche a 4°C. En el día del análisis la solución de sustrato se desechó y los pozos de la placa de análisis se lavaron una vez con 200 µl de PBST (PBS conteniendo 0.05% v/v de Tween 20) y una vez con 200 µl 50 M de Hepes pH 7.4. Los compuestos de prueba se realizaron como concentraciones de lO mM o 30 mM en DMSO y entonces además se diluyeron en agua destilada vitrea diluida en una concentración de 10 veces más alta que la concentración de análisis final. Los pozos de control "Sin compuesto" contienen 10 µl de agua destilada vitrea en lugar del compuesto. Cuarenta microlitros de cloruro de manganeso 25 mM PBST. Cien microlitros de solución 2,2'-azino-bis (ácido 3- etilbenztiazolin-6-sulfónico) (ABTS), recientemente preparada utilizando una tableta de 50 mg de ABTS" (Boehringer 1204 521) en 50 ml de regulador de fosfato-citrato 50 mM recientemente preparado pH 5.0 + 0.03% de perborato de sodio (hecho con 1 regulador de fosfato-citrato con cápsula de perborato de sodio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 ml de agua destilada), se agregó a cada pozo. Las placas se incubaron entonces durante 20-60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de absorbancia de los pozos control "sin compuesto", medidos a 405 nm utilizando un espectofotómetro de lectura de placa, fue aproximadamente 1.0. Las curvas de respuesta de dosis se generaron a partir de las lecturas de absorbancia utilizando Origin Software. Los compuestos se clasificaron por potencia utilizando la Concentración Inhibidora 50 (IC50), como se definió por análisis Origin Software. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural, en la actividad general poseída por los compuestos de la fórmula (I) en los análisis anteriores puede demostrarse en concentraciones o dosis IC50 en el rango de 250 µM a 1 nM. Cuando se prueba en el análisis in vi tro anterior la actividad inhibidora CDK4 del Ejemplo 45 se midió como IC50 - 0.23 µM. Cuando se prueba en el análisis in vitro anterior la actividad inhibidora FAK del Ejemplo 47 se midió como IC50 = 0.97 µM y esa del Ejemplo 52 como IC50 = 0.814 µM. La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención puede evaluarse por técnicas estándares, por ejemplo, midiendo la inhibición del crecimiento celular y evaluando citotoxicidad. Por ejemplo, detalles adicionales pueden encontrarse en las siguientes referencias: a) Attenution of the Expression of the Focal Adhesión Kinase induces Apoptosis in Tumor Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1996) 7, p413-418; b) The COOH-Terminal Domain of the Focal Adhesión Kinase Induces Loss of Adhesión and Cell Death in Human Tumour Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation estimación de cantidad de proteína (es decir, células) en un pozo (véase Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen Prin. Prac Oncol 10:1-12). Así, los siguientes detalles se proporcionan de la inhibición medida del crecimiento celular. Las células se colocaron en placas en el medio apropiado en un volumen de 100 µl en placas de 96 pozos; los medios fueron medios Eagle Modificados de Dulbecco para MCF-7, SK-UT-1B y SK-UT-1. Las células se dejaron unir durante la noche, luego los compuestos inhibidores se agregaron a varias ...***. -»—«rdBÉ?¡H?*i'tft% i, ff*-*-'- *--• t|J^--Aíftfttf-|ft-||t;-^fltÉt?i?? ¡¡ -M¡ concentraciones en una máxima concentración de 1% de DMSO (v/v) . Una placa control se analizó para dar un valor para las células anteriormente dosificadas. Las células se incubaron a 37°C, (5% de C02) durante tres días. Al termino de tres días se agregó TCA a las placas a una concentración final de 16% (v/v) . Las placas se incubaron entonces a 4°C durante 1 hora, el sobrenadante se eliminó y las placas se lavaron en agua corriente. Después del secado, se agregó 100 µl de tinte SRB (0.4% de SRB en 1% de ácido acético) durante 30 minutos a 37°C. Se eliminó el exceso de SRB y las placas se lavaron en 1% de ácido acético. La unión SRB a la proteína se solubilizó en 10 mM de Tris pH 7.5 y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los OD se leyeron a 540 nm, y la concentración del inhibidor que provocó 50% de inhibición de crecimiento se determinó a partir de un diagrama semi-log de la concentración inhibidora contra la absorbancia. La concentración del compuesto que reduce la densidad óptica que sigue aquella obtenida cuando las células se colocaron en placas al inicio del experimento dio el valor para la toxicidad. Los valores típicos Ido para los compuestos de la invención cuando se probaron en el análisis SRB están en el rango 1 mM a 1 nM. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se definió en lo anterior en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, por inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, por administración tópica como un ungüento o crema o por administración rectal como un supositorio. En general las composiciones anteriores pueden prepararse en una manera convencional utilizando excipientes convencionales . La pirimidina normalmente se administrará a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del rango de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0.1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de unidad de dosis tal como una tableta o cápsula usualmente contendrá, por ejemplo 1-250 mg del ingrediente activo. Preferiblemente, una dosis diaria en el rango de 1-50 mg/kg se emplea. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad siendo ********* a...g.-,., A.*h*U?¡cl_^.¿M*t ti*1 *l*** tratada. Por consiguiente la dosis óptima puede determinarse solas o en parte por enzimas CDK y/o jFAK, es decir, los compuestos pueden usarse para producir un efecto inhibidor CDK y/o FAK en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento. De esta forma, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación i .. ....f«mn t t-f '?-'fí*?^J ^ -*~~ .—"**' —<• **<**?at_é É*itm-rmf¡itim y/o migración de células malignas caracterizadas por la inhibición de enzimas CDK y/o FAK, es decir, los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto anti-proliferativo/migración mediado solo o en parte por la inhibición de CDK y/o FAK. Los compuestos pueden también utilizarse como inhibidores FAK induciendo células muertas (apóptosis) . Tal como un derivado pirimidina de la invención se espera que posean un amplio rango de propiedades anticancerosa como CDK y/o FAK han sido implicados en muchos cánceres humanos comunes tales como leucemia y cáncer de mama, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. De esta manera, se espera que un derivado pirimidina de la invención poseerá actividad anti-cancerosa contra estos cánceres . Se espera además que un derivado pirimidina de la presente invención poseerá actividad contra un rango de leucemias, malignidades de linfoide y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como hígado, riñon, próstata y páncreas. En particular, tales compuestos de la invención se esperan que disminuyan ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, el colon, mama, próstata, pulmones y piel. Más particularmente tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, se esperan que inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que se asocian con CDK y/o FAK, especialmente aquellos tumores los cuales son significativamente dependientes de CDK y/o FAK para su crecimiento y dispersión, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores del colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel. Se espera además que un derivado pirimidina de la presente invención poseerá actividad contra otras enfermedades de proliferación/migración de célula en un amplio rango de otros estados de enfermedad incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma "de Kaposi, hemangioma, nefropatías aguda y crónica, ateroiaa, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguada y crónica, enfermedades del hueso y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal. De acuerdo a este aspecto de la invención se proporciona un derivado pirimidina de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se definió en lo anterior para uso como un medicamento; y el uso de un derivado pirimidina de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se definió en lo anterior en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de ciclo celular anti-canceroso (proliferación anticelular) y/o un efecto inhibidor FAK (migración anticelular y/o induciendo apóptosis) en un animal de sangre caliente tal como humano. Particularmente, un efecto inhibidor de ciclo celular se produce en la fase S o Gl-S por inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK4 y CDK6. De acuerdo a una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto de ciclo celular anti-canceroso (proliferación anticelular) y/o efecto inhibidor FAK (migración anticelular y/o inducción de apóptosis) en un animal de sangre caliente, tal como un humano, con necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de un derivado pirimidina como se definió inmediatamente en lo anterior. Particularmente, un efecto inhibidor se produce en la fase S o Gl-S por inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK4 y CDK6. Como se estableció anteriormente el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad de proliferación celular particular necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad siendo tratada. Una unidad de dosis en el rango, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg se concibe.
******** **.. + ?** ***,***^*^^^^*^*^*^ La actividad inhibidora CDK y/o FAK definida en lo anterior puede aplicarse como una sola terapia o puede implicar, en adición a un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos diferentes. Tal tratamiento conjunto puede lograrse por una manera de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En la oncología médica los otros -componentes de tal tratamiento conjunto en adición al tratamiento inhibidor de ciclo celular definido en lo anterior puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales del agente terapéutico: (i) otros agentes inhibidores de ciclo celular que trabajan por el mismo o diferentes mecanismos a partir de aquellos definidos en lo anterior; (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, yodoxifen) , progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona) , agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelma, luprolida) , inhibidores de 5a-dihidroreductasa de testosterona (por ejemplo, finasterida) , agentes de anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de plasminogen de uricinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento, (tales factores de crecimiento incluyen por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaqueta y factor de crecimiento de hepatocito tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa) ; y (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, citosina arabinosida) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorubicina, dauno icina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, itramicina) ; derivados de platino (por ejemplo cisplatina, carboplatina) ; agentes de alquilación (por ejemplo, iperita nitrogenada, melfalano, clorambucilo, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa) ; agentes antimitóticos (por ejemplo vinca alcaloides como vincristina y toxoides como taxol, fflf-fr- -"-- fi taxotere) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan) . De acuerdo a este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado pirimidina de la fórmula (I) como se definió en lo anterior, o una sal farmacéuticamente ^aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, y una sustancia anti-tumoral i . 2 1, adicional como se definió en lo anterior *para el tratamiento conjunto de cáncer. Un anti-emético """?puede también ser administrado útilmente, por ejemplo cuando se utiliza tal tratamiento conjunto como se describió en lo anterior. En adición a su uso en medicina terapéutica, los * J *"**<**. %fy^* compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vi tro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de actividad de ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda para nuevos agentes terapéuticos. En lo anterior, otra composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de fabricación de medicamento, las modalidades alternativa y preferida de los compuestos de la invención descritos en la presente también se aplican.
La invención se ilustrará ahora en lo siguiente sin Ejemplos limitantes, en los cuales las técnicas estándares conocidas en los análogos químicos y técnicos experimentados por aquellos descritos en estos Ejemplos pueden usarse cuando sea apropiado, y en la cual, a menos que se establezca de otra manera: (i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria al vacío y los procedimientos desarrollados se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales tales como agentes de secado por filtración; (ii) se llevaron a cabo las operaciones a una temperatura ambiente, típicamente en el rango de 18-25°C y en aire al menos de que se establezca, o al menos de que una persona experta opere de otra manera bajo una atmósfera de gas inerte tal como argón; (iii) cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) y cromatografía líquida de presión media (MPLC) se realizaron en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o en Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) sílice de fase inversa, obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania; la cromatografía de elución unida se realizó utilizando cartuchos Varían Mega Bond Elut (10 g, código de orden 1225-6034), obtenidos de Varían Sample Preparation Products, California, USA; (iv) los rendimientos se dan para ilustración únicamente y no son necesariamente el máximo alcanzable; (v) las estructuras de los productos finales de ia fórmula (I) se confirmaron generalmente por resonancia magnética nuclear (NMR) (generalmente protón) y técnicas espectrales de masa; valores de cambio químico de resonancia magnética de protón se midieron en DMS0d6 deuterizado (a . - • '4 menos que se establezca de otra manera) en la escala delta (ppm campo descendente a partir de * tetrametilsilano) utilizando un espectrómetro Varían Gemini 2000 operando en una resistencia de campo de 300 MHz, 6 un espectrómetro Bruker AM250 operando en una resistencia de campo de 250 MHz; y multiplicidades de pico se muestran como sigue: s, singlete; d, doblete, dd, doble doblete; t, triplete; tt, triple triplete; q, cuarteto, tq, triple cuarteto; m, multiplete; br, amplio; espectrometría de masa (MS) se realizó por electroaspersión en una plataforma VG; (vi) a menos que detalles adicionales se especifiquen en el texto, la cromatografía líquida de alta resolución analítica (HPLC) se realizó en una columna Waters Spherisorb ODS1 25 cm, a una velocidad de flujo de 2 ml/minuto utilizando acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (60:40:0.1 v/v) como eluyente, la detección fue a una longitud de onda de 254 nm, y los datos se citaron como el tiempo de retención (RT) en minutos; (vii) la síntesis robótica se llevó a cabo utilizando un robot Zy ate XP, con adiciones en solución a través de una Zymate Master Laboratory Station y se agitó a través de una Stem RS5000 Reacto-Station a 25°C; (viii) la preparación y purificación de las mezclas de reacción a partir de la síntesis robótica se llevó a cabo como sigue: las evaporaciones se llevaron a cabo in vacuo utilizando un Savant AES 2000; la cromatografía en columna se realizó utilizando ya sea un sistema Anachem Sy pur MPLC o Jones Flashmaster MPLC en sílice utilizando cartuchos Varían Mega Bond Elut; las estructuras de los productos finales se confirmaron por LCMS en un sistema Micro ass OpenLynx utilizando lo siguiente y se citaron como el tiempo de retención (RT) en minutos: Columna: 4.6 mm x 10 cm de Hichrom RPB 100Á Solvente (Sistema A) : I = 5% de Metanol en Agua + 0.1% de ácido fórmico II = 5% de Metanol en Acetonitrilo + 0.1% de ácido fórmico Solvente (Sistema B) : I = Agua + 0.1% de ácido fórmico, II = Acetonitrilo + 0.1% de ácido fórmico Tiempo de ejecución: 10 minutos con un gradiente de 6 minutos de 5-95% II Longitud de onda: 254 nm, ancho de banda 10 nm Detector de masa: Plataforma LC (ix) los intermediarios no se caracterizaron general y completamente y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina (TLC), HPLC, infrarrojo (IR) y análisis MS o NMR; (x) cuando las soluciones se secan, el sulfato de magnesio fue el agente secante; ,\ (xi) las siguientes abreviaciones pueden utilizarse en lo anterior o en lo siguiente: - DCM diclorometano; DMF N,N-dimetilformamida; DMSO dimetilsulfóxido; ; MP N-metilpirrolidin-2-ona; THF tetrahidrofurano; y (xii) para evitar duda, 'cuando "las aminas precursoras" se describen y esta amina contiene más de un nitrógeno, el ejemplo resultante formado no es un compuesto cuaternario. Ejemplo 1 4-Anilino-5-cloro-2- { 4- {N- [3- (imidazol-l-il) propil] carbamoil }anilino}pirimidina Se agregó 4-anilino-2- (4-carboxianilino) -5-cloropirimidina (Método 1; 170 mg, 0.5 mmoles) a l-(3-aminopropil) imidazol (93.9 mg, 0.75 mmoles) en un tubo de reacción. Se agregó 1-hidroxibenzotriazol (101 mg, 0.75 mmoles) seguido por N,N-diisopropiletilamina (130 ml, 0.75 mmoles) en DCM (4 ml) . La mezcla se enjuagó con argón y luego se agitó durante 1 hora. Se agregó clorhidrato de l-(3- Dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (105 mg, 0.55 mmoles) en DCM (3 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado (10 ml), agua (10 ml) y solución de cloruro de sodio saturado (10 ml), y la fase orgánica se cargó en una columna Varían Mega Bond Elut. La elusión con 0-10% 2.0 M de solución de amoniaco metanólico en DCM dio el producto (11.6 mg, 5.2%).
?MR: 2.0-2.15 ( , 2H) , 3.0-3.1 (m, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 7.25 (t, 1H), 7.4 (t, 2H), 7.6 (d, 4H) , 7.7 (s, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 7.85 (d, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 8.6 (br t, 1H) , 9.25 (d, 1H) , 9.6 (br s, 1H) , 10.3 (br s, 1H) ; LCMS (MH+) : 448; HPLC (RT, Sistema A): 6.16 Ejemplos 2-10 Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un robot Zymate XP por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, utilizando 4-anilino-2- (4-carboxianilino) -5-cloropirimidina (Método 1) y la amina apropiada: Sistema A 2Amina precursora obtenida como se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana 3856783 3Amina precursora obtenida como se describe en J. Med. Chem. (1974), 17, 1232-4 Ejemplos 11-20 Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un robot Zymate XP por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, utilizando 4-anilino-5-bromo-2- (3- carboxianilino) pirimidina (Método 4) y la amina apropiada: 1Sistema A 2Amina precursora obtenida como se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana 3856783 3Amina precursora obtenida como se describe en J» Med. Chem. (1974), 17, 1232-4 »~-tTf*mnír?i mu •¡ Ejemplos 21-30 Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un robot Zymate XP por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, utilizando 5-bromo-2- (4-carbox?an?lmo) -4- (4- metoxianilmo) pirimidina (Método 5) y la amina apropiada: "Sistema A Amina precursora oo emaa como se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana 3856783 3Amma precursora obtenida como se describe en J. Med. Chem. (1974), 17, 1232-4 Ejemplos 31-40 Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un robot Zymate XP por un método análogo ^a aquel descrito en el Ejemplo 1, utilizando 5-bromo-2- (4-carboxianilino) -4- (4- metoxifenoxi) pirimidina (Método 26) y la amina apropiada: Sistema A 2Amma precursora obtenida como se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana 3856783 3Amina precursora obtenida como se describe en J. Med. Chem. (1974), 17, 1232-4 Ejemplos 41-58 Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un robot Zymate XP por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, utilizando 4-anilino-5-bromo-2- (4-carboxianilino) pirimidina (Método 6) y la amina apropiada: ...^.^^..^.^.^^.^^ 1Sistema B 2Amina precursora obtenida como se describe en Heterocycl. Commun. (1996), 2, 241-246 3Amina precursora obtenida como se describe en Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1992), 111, 371-8 "Amina precursora obtenida como se describe en Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1975), 10, 171.7 Ejemplo 59 5-Bromo-4- (4-fluoroanilino) -2- ( 4- {N- [3- (2-oxopirilidin-l-il) propil] carbamoil}anilino) pirimidina Se agregó clorhidrato de 1- (3-Dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (52 mg, 0.27 mmoles) a una mezcla de 5-bromo-2- (4-carboxianilino) -4- (4-fluoroanilina) pirimidina (Método 7; 100 mg, 0.25 mmoles), N- (3-aminopropil) -2-pirrolidinona (38 mg, 0.27 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (44 mg, 0.32 mmoles) en DMF (0.5 ml) . La mezcla se agitó durante 16 horas y luego una mezcla 1:1 de solución de cloruro de sodio saturada y agua (10 ml) se agregó. El sólido precipitado se recolectó por filtración y secó en un peso constante en un horno al vacío a 40°C para dar el producto como un sólido blanquecino (98 mg, 75%) . MS (MH+) : 528; HPLC (RT) : 4.01 Ejemplos 60-85 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 59, utilizando la 4-anilino-5-bromo-2- (4-carboxianilino) pirimidina apropiada (Métodos 7-13) y la amina apropiada: 1Sustituyente en la posición 4 y el 2-anilino del ejemplo resultante es N- (2-isopropilaminoetil) carbamoilo. Ejemplos 86-90 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 59, utilizando 2- (4-carboxianilino) -5-fluoro-4- (4-metoxianilino) pirimidina (Método 27) y la amina apropiada: t ** „ÍÍ Z*.. * **,*4 tM*^*? * Ejemplos 91-98 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 59, utilizando la 5-bromo-2- (4-carbox?an?lmo) -4- (2-p?r?d?lammo) pinmidma apropiada (Métodos 30-31) y la amina apropiada: Sustituyente en la pos-cion 4 del 2-an?lmo del ejemplo resultante es N- ,2- eoprop iammoet?l) carbamoilo . Ejemplos 99-100 Los sicpj er :OTC. se prepararon por un • tf i .i-Mrtff 1 *.*. . . ** ******** *....„., ,.^^,¿„^^Saa.^^^rti^^.^ayA<^.te^8 ^J método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 59, utilizando 4-anilino-5-bromo-2- [4- (carboximetil) anilmo] pirimidina (Método 32) y la amina apropiada: Ejemplo 101 4-Anilino-5-bromo-2-{4- [3- (dimetilamino) propionamido] aniiino} pirimidina Se agregó una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2.0 M; 4 ml) a una solución de 4-anilino-5-br mo-2- [4- (3-cloropropionamido) anilino] pirimidina (Método 37; 60 mg, 0.135 mmoles) en DMF (0.2 ml). La solución se calentó a 80°C durante 1 hora, diluyó con DCM (4 mi) y cargó en una columna Varían Mega Bond Elut. La elución con solución de amoniaco metanólico 0-10 2.1 M en DCM dio el producto '* ? **** **-?*^****.-mr ÍM*'Mi- --• - - ^«j»ii*,^?^^-^^-«J^iiia,l^)|¿?áaiMflteMA-^'-i^---i;*-- 30 (5.4 mg, 9 ). MS (MH ) : 455, 457; HPLC (RT): 2.70. Ejemplo 102 4-Anil?no-5-bromo-2- {4- [3- ( isopropílamino) propionamido] anilmo }pirim dina Utilizando un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 101, pero iniciando a partir de 4-anilino-5-bromo-2- [4- (3-cloropropionamido) anilino] pírimidina (Método 37) e isopropilamina, se obtuvo el producto. MS (MH+) : 469, 471; HPLC (RT) : 3.70. Ejemplo 103 4-Anilino-2-{4-{?f- [3- (imidazol-1-il) propil] carbamoil }anilino}-5-metilp?rim?dina Se disolvió ia 4-an?l?no-2-cloro-5-metilpirimidma (Método 23; 219 mg, 1.0 mmoles) en n-butanol (20 ml) y metanol (4 ml). Se agregaron 4- { N- [3- (imidazol-1-il) propil] carbamoil } anilina (Método 40; 220 mg, 0.9 mmoles) y cloruro ácido etéreo (1.0 M; 2 mi, 2.0 mmoles) y la solución se calentó a 100°C durante 20 horas, y luego se dejó reposar durante 4 días. El sólido el cual se separó se recolectó por filtración y se lavó con éter (20 ml) para dar el producto como una sal clorhidrato (128 mg, 31-). ?MR: 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.2 (s, 3H , 3.2-3.3 <m, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 7.35 (t, 1H) , . ± 5-7 . 5 , 6H) , .-* (d, 1H., ™."5 (d, 2H), 7.85 (s, 2H) , ¿.3 .s, lr0 , 8.65 (br t, 1HS 9.15 s, 1H) , 10.0 (br s, 1H) , 11.: br =, 1H¡ ; MS XH : 428.1. tÉ¡*é* *l*^á *é**?tí*i¿s*i^*-^*^^^*?^ Ejemplo 104 4-aAnilino-5-bromo-2- { 4- { N- [2- (dietilamino) etil] carbamoil } anilino }pirimidina Utilizando un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 103, pero iniciando a partir de la 4- { N- [ 2- (dietilamino) etil] carbamoil } anilina y 4-anilino-5-bromo-2- cloropirimidina (Método 15), se obtuvo el producto. ?MR: 1.0 (t, 6H) , 2.4 (m, 4H) , 3.3 (m, 4H) , 7.2 (t, 1H) , 7.4 (t, 2H) , 7.6 (t, 6H) , 8.1 (bs, 1H) , 8.2 (s, 1H) , 8.7 (s, 1H) , 9.6 (s, 1H) ; MS (MH') 483, 485. Ejemplos 105-109 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 103, utilizando 4- {N- [3- (imidazol-1-il) propii] carbamoil }anilina (Método 40) y la 4-anilino-2-cloropirimidina 5-sustituida apropiada (Métodos 16, 22, 24-25) : 2 "Preparada a partir de la 4-an?lmo-5-ciano-2- (metansuifoml) piridimina (Método 42 Ejemplos 110-113 los siguientes ccnpuestcs se prepararon por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 103, utilizando 4-ÍN-Í3- ?m?aatol-1-?i crcpil ;a: arc?l } anilina (Método 40) v la 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina apropiada (Métodos 16- 18, 21) : Ejemplos 114-117 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 103, utilizando 4- { N- [3- (imidazol-l-il)propil] carbamoil } anilina (Método 40) y ia 2-cloro-4- (piridin-2-ilamino) pirimidina 5-sustituida apropiada (Métodos 33-36) : Ejemplos 118-119 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquel descrito en eí Ejemplo 103, utilizando 4- f N- [ 2- (?m?aazoi-1- i prcp _ " oaroa~c?l ; anilina (Método 40) y el intermediario 5-bromo-2-cloropirimidina 4-sustituida apropiada (Métodos 44-45) : Preparación de los Materiales de Partida Los materiales de partida para los Ejemplos anteriores están son ya sea comercialmente disponibles o se preparan fácilmente por métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero no una limitación, de algunos de los materiales de partida utilizados en las reacciones anteriores . Método 1 4-Anilino-2- ( 4-carboxianilino) -5-cloropirimidina Se agregó cloruro ácido etéreo (1.0 M; 10 ml, 10.0 mmoles) a una solución de 4-anilino-2, 5-dicloropirimidina (M todo 2; 2.41 g, 10.0 mmoles) y ácido 4-aminobenzoico (1.10 g, 8.0 mmoles) en sulfolano (10 ml) y la mezcla se calentó a 140°C durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar y se agregó acetona (75 ml) . El sólido insoluble se recolectó por filtración y lavó con acetona (50 ml) para dar el producto (2.63 g, 97%). NMR: 7.25 (t, 1H) , 7.4 (t, 2H) , 7.55-7.65 (m, 4H) , 7.7 (d, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 9.6 (br s, 1H) 10.4 (br s, 1H) ; MS (MHT) : 341, 343. Método 2 4-Anilino-2, 5-dicloropirimidina Se calentó bajo reflujo durante 4 horas una solución de 2, 4, 5-tricioropirimidina (Método 3; 5.5 g, 30.0 mmoles), anilina (2.79 g, 30.0 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (3.87 g, 30.0 mmoles) en n-butanol (75 ml . El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en DCM (100 ml) . La solución se lavó con agua (3 x 100 mi; y solución de cloruro de sodio saturado 13G mí) y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gei de sílice, eiuyendc con 15 a- de acetato de etilo/isohexano, para dar el producto como un aceite el cual se solidificó en reposo (3.94 g, 54 ) . NMR: 7.2 (t, 1H) , 7.4 (t, 2H) , 7.6 (d, 2H) , 8.4 (s, 1H) , 9.45 (br s, 1H) ; MS (MHT) : 240, 242, 244. 5 Método 3 2, , 5-Tricloropir?midina Se disolvió 4-clorouracilo (10.0 g, 68.5 mmoles) en oxicloruro fosforoso (60 ml) y se agregó pentacloruro de fosforoso (16.0 g, 77.0 ramoles). La mezcla se calentó bajo 10 reflujo durante 16 horas, se dejo enfriar y luego se vertió lentamente en agua (200 ml) con agitación vigorosa. La mezcla se agitó durante 1.5 horas y luego se agregó acetato de etilo (250 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo (250 15 ml) . Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (200 ml) y solución de cloruro de sodio saturado (200 ml) , y luego se secó. Se eliminó el material volátil por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con DCM, para dar el 20 producto como un líquido amarillo (6.37 g, 51%). NMR (CDC1.): 8.62 (s, 1H) ; MS (MH1") : 182, 184, 186. Método 4 4-Anilino~5-bromo-2- ( 3-carbox an?lino) p rimidina Utilizando un método análogo a aquel descrito en el 25 Método 1, pero iniciando a partir de la 4-an?lino-5-bromo-2-cloropirimidina y ácido 3-ammobenzoico, se obtuvo el producto. NMR: 7.2-7.4 (m, 4H) , 7.55-7.6 ( , 3H) , 7.8 (dd, 1H) , 7.95 (s, 1H), 8.4 (s, 1H) , 9.3 (br s, 1H) , 10.2 (br S 1H) ; MS (MHr) : 385, 387. Métodos 5-13 Los siguientes intermediarios se prepararon por un método análogo a aquel descrito en el Método 1, utilizando ácido 4-aminobenzoico y la 4-anilino-2-cloropirimidina 5-sustituida (Métodos 14-22) : * **** kJ& »i?* **s*.<*t,r t,*„ ,,„ái**** **? Métodos 14-25 Los siguientes intermediarios se prepararon por un método análogo a aquel descrito en el Método 2, utilizando la anilina apropiada y la 2, 4-dicloropirimidina 5-sust?tuida apropiada .
Métodos 26-27 Los siguientes intermediarios se prepararon por un método análogo a aquel descrito en el Método 1, utilizando ácido 4-aminobenzoico y la 4-fenox?-2-cloropir?midina 5- sustituida apropiada (Métodos 28-29) : Método 28 5-3romo-2-cloro-4- (4-metoxifenoxi) pirimidina Se agitó durante 24 horas una mezcla de 5-bromo- 2, 4-d?cloropirimidma (5.0 g, 22.0 mmoles), 4-metoxifenol (2.72 g, 22.0 mmoles) y carbonato de potasio (6.07 g, 44.0 mmoles) en DMF (20 ml) . La mezcla se agregó al agua (100 ml) y el sólido el cual se separó se recolectó por filtración, se lavo con agua (50 mi) y secó ba o alto vacío para dar el producto (6.6 g, 96 ). NJMR: 3.3 (s, 3H) , 7.0 (d, 2H) , 7.2 (d, 2H) 3.8 ( s, 1H,' .
Método 29 2-Cloro-5-fluoro-4- ( 4-metoxifenoxi ) pirimidina Utilizando un método análogo a aquel descrito en el Método 28, pero iniciando a partir de la 2, 4-dicloro-5- fluoropirimidina y 4-metoxifenol, se obtuvo el producto. NMR: 3.84 (s, 3H) , 6.79-7.00 (m, 2H) , 7.06-7.18 ( , 2H) , 8.31-8.36 (m, 1H) ; MS (M*") : 254, 256. Métodos 30-31 Los siguientes intermediarios se prepararon por un método análogo a aquel descrito en el Método 1, utilizando ácido 4-aminobenzoico y la 5-bromo-2-cloro-4- (2- piridilamino) pirimidina apropiada (Métodos 32-33): Método 32 4-Aniimo-5-bromo-2- [4- oxi etil) nilino] irimidina Se calentó a 100°C durante 18 horas una mezcla de 4-an?l?no-5-bromo-2-clorop?r?m?dma (Método 15; 1.50 g, 5.3 mmoles), ácido 4-ammofenilacético (0.76 g, 5.0 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (0.98 ml, 5.3 mmoles) en n-butanol (20 mi) . El sólido el cual se separó en enfriamiento se recolectó por filtración y se lavó con n-butanol (20 ml) y éter dietílico (20 ml) . El sólido se disolvió en THF (20 ml) y metanol (10 ml) . Se agregó hidróxido de sodio 2 M (3.80 ml, 7.6 mmoles) y la solución se agitó durante 18 horas. Se eliminó el material volátil por evaporación y el residuo se dividió entre éter (20 ml) y agua (20 ml) . La fase acuosa se separó y acidificó a pH 3 para dar el producto como un sólido blanco (350 mg) . NMR: 7.0 (d, 2H) , 7.2 (m, 1H) , 7.4 (m, 2H) , 7.5 (d, 2H) , 7.6 (d, 2H) , 8.2 (s, 1H) , 8.6 (s, 1H) , 8.3 (s, 1H) ; MS (MH ) ; 399, 401. Métodos 33-36 Los siguientes intermediarios se prepararon por un método análogo a aquel descrito en el Método 2, utilizando la 2-aminopiridina apropiada y ia 2, 4-dicloropirimidina 5-sustituida apropiada: Método 37 4-Anilino-5-bromo-2- [4- (3-cloropropionamido) anilino] pirimidina Se agregó cloruro de cloropropionilo (0.143 g, 1.13 mmoles) a una solución agitada de 2- (4-aminoanilino) -4-anilino-5-bromopirim?dina (Método 38; 0.40 g, 1.13 mmoles) y trietilamina (0.173 ml, 1.24 mmoles) en DMF (1 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente y luego se agregó agua (4 ml) . El solido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con éter (1 ml) para dar el producto (0.21 g, 42%) como un sólido café. MS (MH") : 448, 450. Método 38 2- (4-Aminoanilino) -4-anilino-5-brcmopirimidina Se agregó hidrosulfito de sodio (0.5 g, 54.5 mmoles) durante 30 minutos a una solución agitada de anilino- 5-bromo-2- (4-n?troan?lmo) pirimidma (Método 39; 7.0 g, 18.2 mmoles) en una mezcla caliente de etanol y agua (1:1, 100 ml) . La suspensión resultante se agitó durante dos horas adicionales y el material msoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se dividió entre hidróxido de sodio acuoso 1 M (50 ml), y DCM (100 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para dar el producto (4.55 g, 70 ) . MS (MH') : 356, 358. Método 39 4-aAnilino-5-bromo-2- (4-nitroan?lino) pirimidina Utilizando un método análogo a aquel descrito en el Método 1, pero iniciando a partir de la 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 15), se obtuvo el producto. MS (MHT) : 386, 388. Método 40 4- {N- [3- ( Imidazol-1-il) propil] carbamo l i anilina Una mezcla de 4- { N- [3- (imidazol-1-íl) ropil] carbamoil }nitrobenceno (Método 41; 2.0 g, 7.30 mmoles), 10° de paladio en carbono (100 mg) ciclohexeno (40 mi) y etanol (80 ml) se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Dos porciones adicionales de cicichexeno { 40 ml) se agregaron y el calentamiento se continuó durante 1 hora después de cada adición. La mezcla se dejó para enfriar y el catalizador se ..**.***..******,- - . *-*-* *- ¡** - *~1fa?gl ?t*<*?.. T . y**af**)A. *?*** . L.í* eliminó por filtración. El filtrado se concentró por evaporación y el residuo se recpstalizó a partir de una mezcla de etanol y éter para dar el producto (1.2 g, 67%). NMR: 1.9-2.0 (m, 2H) , 3.1-3.2 (m, 2H) , 4.0 (t, 2H) , 5.6 (br s 2H), 6.55 (d, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 7.2 (s, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 8.0 (br t, H) . Método 41 4- { N- [3- ( Imidazol-1-i1) propil] carbamoii }nitrobenceno Se agregó en gotas una solución de cloruro de 4-nitrobenzoilo (18.5 g, 0.1 mol) en DCM (200 ml) a una solución agitada de 1- (3-aminoprop?l) imidazol (14.0 g, 0.112 mol) y trietilamina (15 ml, 0.107 mol) en DCM (200 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, y el sólido el cual se había separado se recolectó por filtración y se lavó con agua (100 ml) y acetona (100 ml) para dar el producto (21.6 g, 79c) . ?MR: 1.9-2.0 (m, 2H) , 3.2-3.3 ( , 2H) , 4.0 (t, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 7.2 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8.05 (d, 2H) , 8.3 (d, 2H) , 8.8 (br s, 1H) . Método 42 4-Anilino-5-ciano-2- (metansulfonií) pirimidina Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (57-86%; 2.67 g, 8.8-13.3 mmoles) en alícuotas a una solución de 4-anilino-5-ciano-2- (metiltio) pirimidina (Método 43; 1.0 g, 4.13 mmoles) en cloroformo ,100 mi), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado "^^ te^*-^W§?ÍfÍHittfÉ-í-"^-«--^*-- * *- « *-«* ¿¿M (100 ml), agua (100 ml), y cloruro de sodio saturado (100 ml) y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se tomó en DCM (10 ml) . La solución se cargó en una columna de sílice pre-equilibrada con 20% de solución de acetato de etilo en isohexano. La elución con 20-50% de acetato de etilo en isohexano y concentración de las fracciones apropiadas dio el producto como un sólido amarillo (680 mg, 61%). NMR (CDC13) : 3.26 (s, 3H) , 7.30 (t, 1H) , 7.44 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H) , 7.65 (br s, 1H) , 8.71 (s, 1H) ; MS (MH_) : 274.9. Método 43 4-Anilino-5-ciano-2- (metiltio) pirimidina Utilizando un método análogo a aquel descrito en el Método 2, pero iniciando a partir de la 4-cloro-5-ciano-2- (metiltio) pirimidina (obtenida como se describe en J. Het. Chem. 1971, 8, 445) y realizando la reacción a 85°C, se obtuvo el producto. NMR (CDC1,) : 2.51 (s, 3H) , 7.15 (br S, 1H) , 7.20 (t, 1H), 7.40 (dd, 2H) , 7.57 (d, 2H) , 8.38 (s, 1H) . Métodos 44-45 Los siguientes intermediarios se prepararon por un método análogo a aquel descrito en el Método 2, utilizando el amino heterociclo apropiado y 5-bromo-2, 4-dicloropirimidina: L-.U *********** .**. . .. ?tu¡u? t ? ijflMafMn ii * ...^?****¡J*u*********a*?*i**ú**i*.^»j*..i .*** **..
Ejemplo 120 Lo siguiente ilustra formas de dosis farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de las mismas (más adelante compuesto X) , para uso terapéutico o profiláctico en humanos: la^Aá&a». •******* —* ** *.*- .*•*** *. >^i-^¡??[ltlí^ifíL..l***?*S?t..^ , *m**j?**.. h.*a*» Mk I Estearato de magnesio !.0 Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden recubrirse entéricas por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa. ^?* f*-- • tBi --i "''>- ^--iiÉ&a&-«-^^^

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado pirimidma de la formula (I):
  2. (I) en donde: Qi y Q2 se seleccionan independientemente a partir de aplo o heteroaplo unido al carbono; y uno de Qi y Q_ o ambos de Qi y CL se sustituye en un carbono en el anillo por un sustituyente de la formula (la) o ila'): en donde: Y es -NHC (O)- o -C(0)NH-; Z es R O-, R R N-, R S-, R^R NNR-, cicloalquilo de C - , fenilo o un grupo heterociciico; en donde el fenilo, cicloalquilo de C - o gnpo neterociclico se sustituyen ÍÉ**** opcionalmente en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de R ; y en donde si tal grupo heterocíclico contiene una porción -NH- cuyo nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R1; Ra, R , Rc, Rd, Re, Rf y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquenilo de C- y cicloalquilo de C3-a; en donde tal alquilo de C?- , alquenilo de C^-4 y cicloalquilo de C3_? se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de R3 ; n es 0 ó 1; m es 1, 2 ó 3; Q3 es un heterociclo unido al nitrógeno; en donde tal heterociclo se sustituye opcionalmente en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de R?; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH-cuyo nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de Rrn; G es -O- o -NR-; R2 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de C:-„, alquenilo de C3- y alquiniio de C3-0; en donde tal alquilo de C?-6, alquenilo de C-- y alquinilo de C3-0 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de R' ; R1 se selecciona a partir de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, aminc, N- (.alquilo de C:-3) amino, N, N-di- (alquilo de C,- am?no, ciano, tpfluorometilo, triclorometilo, alquilo de C,- [sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo, ciano, ammo, N- (alquilo de d-5) amino, N, N-di- (alquilo de C?_5)am?no, hidroxi y tpfluorometilo] , alquenilo de C _, [opcionalmente sustituido hasta tres sustituyentes halo, o por un sustituyente trifluorometilo] , alquinilo de C3--,, alcoxi de C?_3, mercapto, alquilsulfanilo de C1-3, carboxi y alcoxicarbonilo de C?-3; Qi se sustituye opcionalmente en un carbono en el anillo por uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, a ino, ureido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de C?_4, alquenilo de C2_4, alquinilo de C2-4 [en donde tal alquilo de C?_4, alquenilo de C2- y alquinilo de C__j se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de R°] , alcanoilo de C^- , alcoxicarbonilo de Ci-i, grupo heterocíclico, alquilo de C:_jS(0)a en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido por hidroxi], N' - (alquilo de Ci-J) ureido, N' , N -?i- (alquilo de C__J) ureido, N' - (alquilo de Ci- ? ) -N- (alquilo de C?-4) ureido, N' ,N' -di- (alquilo de C?-4 ) -N-(aiquilo de C1-4 ) ureido, N-alquilamino de C_.¡, N, N-di- (alquilo de C.-j)ammo, N- (alquilo de C-- ) sulfamoilo, N,N-di- (alquilo de C ** ) sulfamoilo, N-alquilcarbamoilo de C:-4, N, N-di- (alquilo de Z * ) carbamoilo y alcanoilammo de C _..; y también independientemente o en adición a, los sustituyentes anteriores, Q puede sustituirse opcionalmente por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, cicloalquilo de y un grupo heterocíclico; en donde tal arilo, cicloalquilo de C *-, o grupo heterocíclico pueden sustituirse opcionalmente en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de Rp; y en donde si tal grupo heterocíclico contiene una porción -NH- cuyo nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R" ; y también independientemente, o en adición a, los sustituyentes anteriores, Ch pueden sustituirse opcionalmenté por un alcoxi de C?~4 o por un sustituyente hidroxi; Q. se sustituye opcionalmente en un carbono en el anillo por uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, auno, ureido, carbamoilo, sulfa oiio, alquilo de C?_4, alquenilo de C2_4, alquinilo de C_ x , alcoxi de C?-4 [en donde tal alquilo de C?-4, alquenilo de Cj a, alqumilo de C_-J y alcoxi de C?-4 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Rr] , alcanoilo de C?- , alcoxicarbonilo de CI-J, grupo heterocíclico, alquilo de C _ S (O) en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido por hidroxi], N' - (alquilo de d- .)ure?do, N' , N' -d?- (alquilo de C-„)ure?do, N' - (alquilo de C_-
  3. ) -N- (alquilo de C,- ureido, N' , N' -di- (alquilo de C?-4 ) -N- (alquilo de C:--)ure?do, ?-alquilamino de C1-.1, N, N-di- (alquilo de C )a?amo, N- (alquilo de C,- sulfamoilo, N, N-di- (alquilo de CI-J) sulfamoilo, N-alquilcarbamoilo de C1-4, N,N-di- (alquilo de C1-1) carbamoilo, alqueniloxi de C2-4, alquiniloxi de C2-4, alcanoilamino de CI-J y un grupo de la fórmula (la) o (la') como se describe anteriormente; y también independientemente, o en adición a, los sustituyentes anteriores, Q puede sustituirse opcionalmente por uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo de C3-a o un grupo heterocíclico; en donde tal arilo, cicloalquilo de C-a-s o grupo heterocíclico puede opcionalmente sustituirse en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de Rs; y en donde si tal grupo heterocíclico contiene una porción -?H- cuyo nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R"; R3, Rn, R° y Rr se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoilo, sulfamoilo, N-alquilamino de Ci-- , N, N-di- (alquilo de d-j) amino, alcanoilo de C1-4, alcanoiloxi de C:-J, aicoxi de C__,, alcoxicarbonilo de Ci-., N-alquilcarbamoilo de C.-J, N, N-di- (alquilo de C?_4) carbamoilo, aicanoilamino de Ci.., alquilo de C_ S(0)a en donde a es 0 a 2, alquilsulfonilammo de C -* , N- (alquilo de C1-4 ) sulfamoilo, á..^*^. **i^m^*?** ??* ? i?****..
  4. N- (alquilo de CL- ) sulfamoilo, N- (alquilo de C?_,) carbamoilo, N- (alquilo de CL-?) carbamoilo, fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo de C,-„ y grupo heterocíclico; en donde tal fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo de C3-s o grupo heterocíclico puede opcionalmente sustituirse en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de Ru; y en donde si tal grupo heterocíclico contiene una porción -?H-cuyo nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R; Rh, R, Rp, Rs y Ru se seleccionan independientemente a partir de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de C?- [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, amino, N-alquilamino de C?- , N,N-di- (alquilo de C?_á) amino o hidroxi], alquenilo de C2-4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo], alquinilo de C:-4, N-alquilamino de C?- , N,N-di- (alquilo de C?-4) amino, alcanoilo de CI-J, alcanoiloxi de C?-4, alcoxi de CI-J [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo] , alcoxicarbonilo de C?_4, N-alquilcarbamoilo de Ci--, N,N-di- (alquilo de C?-4) carbamoilo, alcanoilamino de C:-?, alquilo de C:- S (O) a en donde a es 0 a 2, alquilsulfonilamino de C?-?, N- (alquilo de Ci-..) sulfamoilo, N- (alquilo de C:-,) .sulfa oilo, fenilo, cicloalquilo de C3->? y un grupo heterocíclico; y R1, Rq, R y Rv se seleccionan independientemente de alquilo de CI-J, alcanoilo de C -., alquilsulfonilo de CI-J, alcoxicarbonilo de C;-¡, carbamoilo, N- (alquilo de C?_ *. ) carbamoilo, N,N- (alquilo de C?_4) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vi vo de los mismos. 2. El derivado pirimidina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Qi es fenilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 3. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Q2 es fenilo, piridilo, tiazolilo o pirazolilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo. . El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el sustituyente (la) o (la') es N- [2- (3-aza-8-oxabiciclo [3, 2, l]hex-3-il) etil] carbamoilo, N- ( 2-di-n-butila inoetil) carbamoilo, N- (2-dietilaminoetil) carbamoilo, N- .2-diisopropilaminoetil) carbamoilo, N- [2- (3, 5-dirr.etilpirazol-1-il) etil] carbamoilo, N- (2-indol-3-íletil) carbamoilo, N- (2-isopropilaminoetil) carbamoilo, N- [ 2-(2-metil-5-nitroimidazol-l-il) etil] carbamoilo, N- ( 2- **??,*&í*** í m£-,*-*.?. .w?,?^**s,****. rf ; metiltioetil) carbamoilo, N- (2-morfolinoetil) carbamoilo, N- ( 2-piperidin-1-iletil) carbamoilo, N- (2-pirrolidin-l-iletil) carbamoilo, N- (2-tien-2-iletil) carbamoilo, N- ( 2-tiomorfolinoetil) carbamoilo, N- (3-n-butoxipropil) carbamoilo, N- (3-di-n-butilaminopropil) carbamoilo, N- (3-imidazol-l-ilpropil) carbamoilo, N- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propil] carbamoilo, N- (3-metiltiopropil) carbamoilo, N- ( 3-morfolinopropil) carbamoilo, N- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] carbamoilo, N- (3-pirrolidin-l-ilpropil) carbamoilo, N- (2-di-isopropilaminoetil) carbamoilmetilo, N- ( 2-morfolinoetil) carbamoilmetilo, N- (4-dimetilaminobencilamina) carbamoilo, N- (imidazo [1, 2-aJpirid-2-ilmetil) carbamoilo, N- (5-metilfur-2-ilmetil) carbamoilo, 4- (pirrolidin-1-il) piperidin-1-ilcarbonilo, 3- (dimetilamino) propanamida o 3- (isopropilamino) propanamida o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. 5. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el sustituyente de la fórmula (la) o (la') es un anillo Qi o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vi vo del mismo. 6. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque cuando Qi es fenilo el sustituyente de la fórmula (la)
  5. M«*fc«*«fcM.a,*>AJfcjh.« .rt-¿uifaia.j o (la') está en cualquier posición para- o meta- relativa al -NH- o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. 7. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque G es -O- o -NH- o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. 8. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R1 es fluoro, cloro, bromo, metilo o ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo . 9. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Qi está sin sustituir excepto por el sustituyente de la fórmula (la) o (la') o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. 10. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Q2 es sustituido o no sustituido por uno o dos grupos seleccionados de fluoro, bromo, metilo, metoxi, metiltio o hidroximetilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 11. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, seleccionado de:
  6. N- { 4- [ N- (3-?midazol-l-ilprop?l) carbamoil] anilmo}-4-anilino-5-bromopirimid?na; 2- {4- [ N- (2-pirrolidin-l-iletil) carbamoil] anilino }-4- (3-fluoroanilino) -5-bromopirimidina; 2-{4- [N- (2-isopropilaminoetil) carbamoil] anilino}-4- (3-fluoroanilino) -5-bromopirimidina; 2-{4- [N- (2-pirrolidin-l-iletil) carbamoil] anilino }-4- (2-hidroximetilanilino) -5-bromopirimidina; 2- {4- [N- (2-isopropilaminoetil) carbamoil] anilino-4- (2-hidroximetilanilino) -5-bromopirimidina; 2-{4- [N- (2-pirrolidin-l-iletil) carbamoil] anilino }-4- (6-metilpirid-2-ilamino) -5-bromopirimidina; 2- {4- [N-2-isopropilaminoetil ) carbamoil] anilino } -4- (6-metilpirid-2-ilamino) -5-bromopiridina; 2-{4- [N- (2-pirrolidin-l-iletil) carbamoil] anilino}- 4- (pirid-2-ilamino) -5-bromopirimidina; 2- { 4- [ N- (3-imidazol-1-ilpropil) carbamoil] anilino }-4- (pirid-2-ilamino) -5-bromop?rim?dma; 2-{4- [N- (3-imidazol-l-ilpropil) carbamoil] anilino }-4- (6-metilpirid-2-ilamino) -5-bromopirimidina; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vi vo del mismo. 12. El proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vi vo del mismo, de conformidad con cualquiera »^^t¿.tt, ...ti^ at iiiffiffl urttfiíi i IÍ***** *****.** de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque es: a) para los compuestos de la fórmula (I) en donde G es -NR-; haciendo reaccionar una pirimidina de la fórmula (II) :
  7. (II) en donde L es un grupo desplazable como se define posteriormente, con un compuesto de la fórmula (III) : (ni) en donde G es -NR~- ; b) la reacción de una pirimidina de la fórmula ( IV)
  8. (IV) en donde L es un grupo desplazable como se define posteriormente, con un compuesto de la fórmula (V)
  9. (V) c) para los compuestos de la fórmula (I) en donde la cadena lateral es de la fórmula (la) e Y es -C(0)NH-; por> la reacción de un ácido de la fórmula (VI) :
  10. (VI) o un derivado activado del mismo; con una amina de la fórmula (VII) : Z-ÍCH^-NH, (VII) d) para los compuestos de la fórmula (I) en donde la cadena lateral es de la fórmula (la) e Y es -NHC (O)- por la reacción de una amina de la fórmula (VIII) :
  11. (VIII) con un ácido de la fórmula (IX) : Z-(CH2)m-C02H (IX)
  12. .** ** . -************* *~A*itll ^*Ufi^^ ' o un derivado activado del mismo; e) para compuestos de la fórmula (I) en donde la cadena lateral es de la fórmula (la'); por la reacción de un ácido de la fórmula (VI) (o un derivado activado de los mismos) con una amina de la fórmula (X) :
  13. PO y más adelante si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; ii) eliminar cualesquiera grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo . 13. La composición farmacéutica la cual comprende un derivado pirimidina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. El derivado pirimidina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vi vo del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como humano.
  15. 15. El derivado pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso como un medicamento.
  16. 16. El uso de un derivado pirimidina de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de ciclo celular, anti-canceroso (proliferación anticelular) y/o efecto inhibidor FAK (migración anticelular y/o inducción de apóptosis) en un animal de sangre caliente tal como humano .
  17. 17. El método para producir un efecto inhibidor de ciclo celular anti-cancerosa (proliferación anticelular) y/o efecto inhibidor FAK (migración anticelular y/o inducción por apóptosis) en un animal de sangre caliente, tal como humano, con necesidad de tal tratamiento que comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de un derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vi vo del mismo.
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