KR20020075462A - 피리미딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르, 이들으 제조 방법, 약학 조성물 및 시클린-의존성 세린/트레오닌 키나제(CDK) 저해제로서의 그들의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 Ia
화학식 Ia'
상기 식에서, Q1및 Q2는 명세서에 정의한 바와 같은 치환기에 의해 임의 치환된 아릴 또는 탄소 연결 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; Q1및 Q2중 하나 또는 Q1및 Q2모두는 고리 탄소 상에서 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨), N,N-디-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시로 임의 치환됨), C1-4알킬술파모일(할로 또는 히드록시로 임의 치환됨) 또는 화학식 Ia 또는 Ia'의 치환기로부터 선택되는 하나의 기에 의해 치환되며; 여기서, Q1, Q2, G, R1, Y, Z, Q3, n 및 m은 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

피리미딘 화합물{PYRIMIDINE COMPOUNDS}
시클린이라고 하는 세포내 단백질의 부류는 세포 주기에서 중심 역할을 담당한다. 시클린의 합성 및 분해는 이들의 발현 레벨이 세포 주기 동안 변동하도록 밀접하게 조절된다. 시클린은 시클린 의존성 세린/트레오닌 키나제(CDK)에 결합되며, 이 결합은 세포 내에서 CDK(예컨대, CDK1, CDK2, CDK4 및/또는 CDK6) 활성에 필수적이다. 이들 인자 각각이 어떻게 결합하여 CDK 활성을 조절하는 지는 거의 알려져 있지 않지만, 그 둘 간의 균형은 세포가 세포 주기를 통하여 진행할 지의 여부를 지시한다.
최근에 집중된 종양 유전자 및 종양 억제인자 유전자 연구로 종양에서 유사 분열 생식의 핵심 조절점으로서 세포 주기로의 진입의 조절이 확인되었다. 더욱이,CDK는 다수의 종양 유전자 신호전달 경로의 하류인 것으로 보인다. 시클린의 상향 조절(upregulation) 및/또는 내생 저해제의 결핍에 의한 CDK 활성의 오조절(disregulation)은 유사 분열 촉진 신호전달 경로와 종양 세포의 증식 간의 중요한 축인 것으로 보인다.
따라서, 세포 시클린 키나제의 저해제, 특히 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6의 저해제(각각 S 단계, G1-S 단계 및 G1-S 단계에서 작동함)가 포유류 암 세포의 성장과 같은 세포 증식의 선택적 저해제로서 중요한 것으로 인식되고 있다.
본 발명은 세포 주기 저해 활성을 가지며, 따라서 항세포 증식(예컨대, 항암) 활성에 유용하므로, 사람과 같은 온혈 동물의 치료 방법에 유용한 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 피리미딘 유도체의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 약제의 제조 방법에서의 이들의 용도 또는 사람과 같은 온혈 동물에게서의 항세포 효과의 발현에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 놀랍게도 특정한 2,4-피리미딘 화합물이 CDK2, CDK4 및 CDK6에 대한 선택성을 나타내는 세포 주기 키나제의 효과를 저해하므로, 항세포 증식 특성을 가진다는 발견에 기초한 것이다. 그러한 성질은 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 장애, 분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 가진 안 질환과 같은 변성 세포 주기 및 세포 증식과 관련된 질환 상태의 치료에 중요한 것으로 예상된다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 (I)의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다:
상기 식에서,
Q1및 Q2는 아릴 또는 탄소 연결 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고; Q1과 Q2중 하나 또는 Q1과 Q2모두 고리 탄소 상에서 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일( 할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨),N,N-디-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨 C1-4알킬술포닐(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨) 또는 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 치환기로부터 선택되는 하나의 기에 의해 치환되며;
[상기 식에서,
Y는 -NHS(O)2-, -S(O)2NH- 또는 -S(O)2- 이며;
Z는 RaO-, RbRcN-, RdS-, ReRfNNRg-, C3-8시클로알킬, 페닐, 또는 복소환기이고; 여기서, 상기 페닐, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Rh로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환되며; 상기 복소환기가 -NH-부인 경우, 질소는 Ri로부터 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf및 Rg는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, 페닐, 복소환기 및 C3-8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, 상기 C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C3-8시클로알킬은 Rj로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환되며;
n은 0 또는 1이고;
m은 1, 2 또는 3이고, 또한 Z가 C3-8시클로알킬, 페닐 또는 복소환기인 경우 m은 0일 수 있고;
Q3은 질소 연결 복소환이고; 이때 상기 복소환은 고리 탄소 상에서 Rk로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환되며; 여기서, 상기 복소환기가 -NH-부를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rm으로부터 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
G는 -O-, -S- 또는 -NR2-이고,
R2는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 및 C3-6알키닐이고; 여기서, 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐 및 C3-6알키닐은 Rn으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환되고;
R1은 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-디(C1-3알킬)아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, C1-3알킬[할로, 시아노, 아미노, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-디(C1-3알킬)아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸 치환기 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환됨], C3-5알케닐[3개 이하의 할로 치환기, 또는 1개의 트리플루오로메틸 치환기로 임의 치환됨], C3-5알키닐, C1-3알콕시, 메르캅토, C1-3알킬술파닐, 카르복시 및 C1-3알콕시카르보닐 중에서 선택되며;
Q1은 고리 탄소 상에서 할로, 메르캅토, 니트로, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 시아노, 아미노, 우레이도, 카르바모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐[여기서, 상기 C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐은 Ro중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환됨], C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 복소환기, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0또는 1이다)[히드록시로 임의 치환됨], N'-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)우레이도, N'-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일 및 C1-4알칸오일아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고;
또한, 상기 치환기와 독립적으로, 또는 상기 치환기 이외에, Q1은 아릴, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 아릴, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Rp중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rq중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;
또한, 상기 치환기와 독립적으로 또는 상기 치환기 이외에 Q1은 한개의 C1-4알콕시 또는 한개의 히드록시 치환기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
Q2는 고리 탄소 상에서 할로, 히드록시, 메르캅토, 니트로, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 시아노, 아미노, 우레이도, 카르바모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시[여기서, 상기 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시는 Rr중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환됨], C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 복소환기, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 또는 1이다)[히드록시로 임의 치환됨], N'(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)우레이도, N'-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C2-4알케닐옥시, C2-4알키닐옥시 및 C1-4알칸오일아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
또한, 상기 치환기와 독립적으로, 또는 상기 치환기 이외에, Q2는 아릴, C3-8시클로알킬 또는 복소환기 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 아릴, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Rs중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rt중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;
Rj, Rn, Ro및 Rr은 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 니트로, 메르캅토, 카르바모일, 술파모일, N-C1-4알킬아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다), C1-4알킬술포닐아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N-(C1-4알킬)2술파모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N-(C1-4알킬)2카르바모일, 페닐, 페닐티오, 페녹시, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 페닐, 페닐티오, 페녹시, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Ru중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rv중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;
Rh, Rk, Rp, Rs및 Ru는 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 니트로, 메르캅토, 카르바모일, 술파모일, C1-4알킬[할로, 시아노, 아미노, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노 또는 히드록시 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환됨], C2-4알케닐[할로 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환됨], C2-4알키닐, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, C1-4알콕시[할로 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환됨], C1-4알콕시카르보닐, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다), C1-4알킬술포닐아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N-(C1-4알킬)2술파모일, 페닐, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되며;
Ri, Rq, Rt및 Rv는 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 독립적으로 선택된다.
"아릴"은 4 내지 12개의 원자를 함유하는 완전 또는 부분 불포화 단환 또는 이환 탄소환이다. "아릴"은 5 또는 6 개의 원자를 함유하는 단환 고리 또는 9 또는 10 개의 원자를 함유하는 이환 고리인 것이 바람직하다. "아릴'은 페닐, 나프틸, 테트랄린일 또는 인단일인 것이 보다 바람직하다. "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 인단일인 것이 특히 바람직하다. "아릴"은 페닐인 것이 특히 보다 바람직하다.
"탄소 연결 헤테로아릴"은 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 완전 불포화 5원 또는 6원 단환 고리 또는 9원 또는 10원 이환 고리이다. 이 고리는 탄소 원자에 의해 -NH-(Q1의 경우) 또는 G(Q2의 경우)에 연결되어 있다. "탄소 연결 헤테로아릴"은 푸란일, 티에틸, 피롤일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 푸라잔일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 트리아진일, 인돌일, 퀴놀일 또는 벤즈이미다졸일인 것이 바람직하다. "탄소 연결 헤테로아릴"은 피리딜, 티아졸일 또는 피라졸일인 것이 보다 바람직하다. "탄소 연결 헤테로아릴"은 피리딜인 것이 특히바람직하다.
"복소환기"는 1 이상의 원자가 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있는, 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 4 내지 12개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환 고리 또는 이환 고리이며, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물(들)을 형성할 수도 있다. "복소환기"는 피롤리딘일, 모르폴리노, 피란일, 피롤일, 이소티아졸일, 인돌일, 퀴놀일, 티에닐, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔일, 티아디아졸일, 피페라진일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리딘일, 피롤리딘일, 티오모르폴리노, 피라졸일, 피롤린일, 호모피페라진일, 테트라히드로피란일, 이미다졸일, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 이속사졸릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 이미다조[1,2-a]피리딘 또는 3-아자-8-옥사비시클로[3,2,1]헥산인 것이 바람직하다. "복소환기"는 피롤리딘일, 모르폴리노, 피페리딜, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 인돌릴, 티에닐, 푸릴, 피페라진일, 티오모르폴리노, 피라졸릴, 이미다졸릴, 2-피롤리돈, 이미다조[1,2-a]피리딘 또는 3-아자-8-옥사비시클로[3,2,1]헥산인 것이 보다 바람직하다. 구체적으로, "복소환기"는 모르폴리노, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴 또는 피리딜이다.
"질소 연결 복소환"은 4 내지 12개의 원자를 함유하고, 이중 한 원자는 질소 원자(도시한 바와 같이 아미드를 형성하기 위해 부착됨)이고, 다른 원자는 모두 탄소 원자이거나, 탄소 원자 및 질소, 황, 또는 산소로부터 선택되는 1 내지 3개의이종 원자인 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 단환 또는 이환 고리인데, 이때 -CH2- 기가 -C(O)-로 임의 대체되는 경우, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. 이러한 질소 연결을 형성함에 있어서, 질소 원자는 4차화되지 않으며, 즉 중성 화합물이 형성된다. "질소 연결 복소환"은 피롤-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸린-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 피라졸-1-일, 피라졸린-1-일, 피라졸리딘-1-일, 트리아졸-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 인돌-1-일, 인돌린-1-일 또는 벤즈이미다졸-1-일이 바람직하다. "질소 연결 복소환"은 피피레딘-1-일이 더 바람직하다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 모두 포함하지만, "프로필"과 같은 개별적인 알킬기에 대한 기준은 직쇄형만을 특정한다. 유사한 통상법은 다른 일반 용어에 적용한다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이다.
C2-4알케닐의 예로는 비닐 및 알릴이 있으며; C2-6알케닐의 예로는 C3-5알케닐, 비닐 및 알릴이 있고; C3-6알케닐의 예로는 C3-5알키닐 및 알릴이 있으며; C3-6알키닐의 예로는 프로핀-2-일이 있고; C2-4알키닐의 예로는 에틴일 및 프로핀-2-일이 있으며; C2-6알키닐의 예로는 에틴일 및 프로핀-2-일이 있고; C1-4알칸오일의 예로는 아세틸 및 프로피온일이 있으며; C1-4알콕시카르보닐의 예로는 C1-3알콕시카르보닐, C1-2알콕시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐이 있고; C1-4알킬렌의 예로는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌이 있으며; C1-4알킬의 예로는 C1-3알킬, C1-2알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 있고; C1-6알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸 및 3-메틸부틸이 있으며; C1-4알콕시의 예로는 C1-3알콕시, C1-2알콕시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시가 있고; C2-4알케닐옥시의 예로는 알릴옥시가 있으며; C2-4알키닐옥시의 예로는 프로핀일옥시가 있고; C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 또는 1이다)의 예로는 C1-3알킬술파닐, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 메실, 에틸술포닐 및 프로필술포닐이 있으며; C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다)의 예로는 메티티오, 에틸티오, 프로필티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 메실, 에틸술포닐 및 프로필술포닐이 있으며; C1-4알킬술포닐의 예로는 메실 및 에틸술포닐이 있으며; N-C1-4알킬카르바모일의 예로는 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일이 있고; N,N-디(C1-4알킬)카르바모일의 예로는 N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일이 있으며; N-C1-4알킬아미노의 예로는 N-(C1-3알킬)아미노, 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노가 있고; N,N-디(C1-4알킬)아미노의 예로는 N,N-디(C1-3알킬)아미노, 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노,디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 및 디프로필아미노가 있으며; C1-4알칸오일아미노의 예로는 아세트아미도, 프로피온아미도 및 부티르아미도가 있고; C3-8시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있으며; C1-4알칸오일의 예로는 아세틸 및 프로피오닐이 있으며; C1-4알칸오일옥시의 예로는 아세틸옥시 및 프로피온일옥시가 있고; N'-(C1-4알킬)우레이도의 예로는 N'-메틸우레이도 및 N'에틸우레이도가 있으며; N',N'-디(C1-4알킬)우레이도의 예로는 N',N'-디메틸우레이도, N',N'-디이소프로필우레이도 및 N'-메틸-N'-프로필우레이도가 있고; N'-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도의 예로는 N'-메틸-N-에틸우레이도 및 N'-메틸-N-메틸우레이도가 있으며; N',N'-디(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도의 예로는 N',N'-디메틸-N-에틸우레이도 및 N'-메틸-N'-프로필-N-부틸우레이도가 있고; N-(C1-4알킬)술파모일의 예로는 N-메틸술파모일 및 N-이소프로필술파모일이 있으며; N,N-디(C1-4알킬)술파모일의 예로는 N-메틸-N-에틸술파모일 및 N,N-디프로필술파모일이 있고; C1-4알킬술포닐아미노의 예로는 메실아미노, 에틸술포닐아미노 및 프로필술포닐아미노가 있다.
본 발명의 피리미딘 유도체의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 피리미딘 유도체의 산 부가염, 예를 들면 무기산 또는 유기산, 옌컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 피리미딘 유도체의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
화학식 (I)의 화합물은 사람 또는 동물 신체 내에서 분해되어 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그의 예로는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 있다.
카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 예를 들면 사람 또는 동물 신체 내에서 가수분해되어 모체 산 또는 모체 알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카르복시에 대한 적절한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C1-6알칸오일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 있으며, 본 발명의 화합물에서 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 상기 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로 분해되어 모체 히드록실기를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피온일옥시메톡시가 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택은 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일에 대한 치환기의 예로는 메틸렌기에 의해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3번 위치 또는 4번 위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 있다.
화학식 (I)의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질 중심(E 이성질체 및 Z 이성질체)을 가질 수 있으며, CDK 저해 활성을 가진 모든 그러한 광학적 부분 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다.
본 발명은 CDK 저해 활성을 가진 화학식 (I)의 화합물의 임의의, 그리고 모든 호변이성체에 관한 것이다.
또한, 화학식 (I)의 특정 화합물이 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태, 예컨대 수화 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 CDK 저해 활성을 가진 모든 그러한 용매화 형태를 포함함은 물론이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 (I)의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하며, 식중, R1, Q1, Q2및 G는 상기 정의된 의미 어느 것, 또는 하기 값의 어느 것도가질 수 있다. 그러한 값은 상기 정의되거나, 또는 하기 정의될 정의, 청구 범위 또는 구체예에 적절한 경우에 사용될 수 있다.
Q1및 Q2는 페닐 및 피리딜 중에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
Q1은 페닐인 것이 바람직하다.
Q2는 페닐 또는 피리딜인 것이 바람직하다.
Q1은 페닐이고, Q2는 페닐 및 피리딜 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
Q1및 Q2는 페닐인 것이 더 바람직하다.
바람직하게는, Q1및 Q2중 하나 또는 Q1및 Q2모두는 고리 탄소 상에서 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-디-(C1-4알킬)술파모일(히드록시로 임의 치환됨), C1-4알킬술파모일 또는 화학식 (Ia)의 치환기로부터 선택되는 하나의 기에 의해 치환되는데; 이때
Y는 -S(O)2NH- 또는 -S(O)2-이고,
Z는 RaO-, RbRcN- 또는 복소환기이며; 이때 복소환기는 고리 탄소 상에서 Rh로부터 선택되는 하나 이상의 군에 의해 임의 치환되며;
Ra, Rb및 Rc는 수소, C1-4알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0이며;
m은 2 또는 Z가 복소환기인 경우 m은 0일수도 있다.
더 바람직하게는, Q1및 Q2중 하나 또는 Q1및 Q2모두는 고리 탄소 상에서 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-디-(C1-4알킬)술파모일(히드록시로 임의 치환됨), C1-4알킬술포닐 또는 화학식 (Ia)의 치환기로부터 선택되는 한 기에 의해 치환되며; 이때
Y는 -S(O)2NH- 또는 -S(O)2-이고,
Z는 Z는 RaO-, RbRcN-, 티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜 또는 모르폴리노이며; 이때 티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜 또는 모르폴리노는 고리 탄소 상에서 하나 이상의 메틸에 의해 임의 치환되며;
Ra, Rb및 Rc는 수소, C1-4알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0이고;
m은 2 또는 Z가 티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴 또는 피리딜인 경우, m은 0일수도 있다.
바람직하게는, Q1및 Q2중 하나 또는 Q1및 Q2모두는 고리 탄소 상에서 술파모일, 메실, N-(2-디에틸아미노에틸)술파모일, 2-(N-메틸-N-페닐아미노)에틸술포닐, 2-모르폴리노에틸술포닐, N-(5-메틸티아디아졸-2-일)술파모일, N,N-디-(2-히드록시에틸)술파모일, N-(티아졸-2-일)술파모일, N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)술파모일, N-(피리드-2-일)술파모일 및 N-메틸술파모일로부터 선택되는 하나의 기에 의해 치환된다.
더 바람직하게는, Q1및 Q2중 하나 또는 Q1및 Q2모두는 고리 탄소 상에서 술파모일 및 N-메틸술파모일로부터 선택되는 하나의 기에 의해 치환된다.
바람직하게는, Q1은 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시로 임의 치환됨), N,N-디-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시로 임의 치환됨), C1-4알킬술포닐(할로 또는 히드록시로 임의 치환됨) 또는 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 치환기로부터 선택되는 하나의 기에 의해 치환되며, Q2는 술파모일로부터 선택되는 하나의 기에 의해 추가로 임의 치환된다.
더 바람직하게는, Q1은 -NH-에 대해 파라 또는 메타 위치에서 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨), N,N-디-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨), C1-4알킬술포닐(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨) 또는 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 치환기에 의해 치환되고, Q2는 G에 대해 파라 위치의 술파모일로부터 선택되는 하나의 기에 의해 추가로 임의 치환된다.
특히, Q1은 -NH-에 대해 파라 위치에서 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨), N,N-디-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨), C1-4알킬술포닐(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨) 또는 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 치환기에 의해 치환되고, Q2는 G에 대해 파라 위치의 술파모일로부터 선택되는 하나의 기에 의해 추가로 임의 치환된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, G는 -O-인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, G는 -S-인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, G는 -NR2-인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 가지 양태에서, G는 -O- 또는 -NR2-인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 가지 양태에서, G가 -NR2-인 경우, R2는 수소인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, G가 -NR2-인 경우, R2는 수소가 아닌 것이 바람직하다.
G는 -O- 또는 NR2-이며, 이때 R2는 수소, C1-6알킬 및 C3-6알케닐이고; 이때 상기 C1-6알킬 및 C3-6알케닐은 하나 이상의 할로, 시아노 또는 페닐에 의해 임의 치환된다.
더 바람직하게는, G는 -O- 또는 NR2이고, 이때 R2는 수소, C1-6알킬 및 C3-6알케닐이며; 이때 C1-6알킬 및 C3-6알케닐은 하나 이상의 할로 또는 페닐에 의해 임의 치환된다.
특히, G는 -O-, -NH-, -(4,4,4-트리플루오로부틸)N-, -(3-브로모-2-프로페닐)N- 또는 -(3-페닐-2-프로페닐)N-이다.
더 바람직하게는, G는 -O- 또는 -NH-이다.
R1은 수소 또는 할로인 것이 바람직하다.
R1은 수소, 클로로 또는 브로모인 것이 더 바람직하다.
바람직하게는, Q1은 하나의 C1-4알콕시 치환기에 의해 임의 치환되며, 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨), N,N-디-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨), C1-4알킬술파모일(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨) 또는 화학식 (Ia)의 치환기로부터 선택되는 하나의 기에 의해 치환된다.
더 바람직하게는, Q1은 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일 또는 N,N-디-(C1-4알킬)술파모일이다.
Q2는 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 복소환기로부터 선택되는 2개 이상의 기에 의해 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시 및 시아노 중에서 선택되는 1 개의 기로 치환되거나, 또는 치환되지 않은 것이 바람직하다.
Q2는 할로, 시아노, 메틸, 메톡시 및 모르폴리노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 고리 탄소 상에서 임의 치환되는 것이 더 바람직하다.
특히, Q2는 고리 탄소 상에서 시아노 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 임의 치환된다.
Q2는 페닐, 2-모르폴리노페닐, 2-시아노페닐, 4-브로모페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 4-메톡시페닐 또는 4-술파모일페닐이 바람직하다.
Q2는 페닐, 2-시아노페닐, 4-메톡시페닐 또는 4-술파모일페닐이 보다 바람직하다.
그러므로, 본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 도시한 바와 같은 화학식 (I)의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공되며, 식 중에서,
Q1및 Q2는 페닐 및 피리딜 중에서 독립적으로 선택되고; Q1및 Q2중 어느 하나 또는 Q1및 Q2둘 다는 고리 탄소 상에서 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-디-(C1-4알킬)술파모일(히드록시로 임의 치환됨), C1-4알킬술파모일 또는 화학식 (Ia)의 치환기로부터 선택되는 하나의 기에 의해 치환되는데; 이때
Y는 -S(O)2NH- 또는 -S(O)2-이고,
Z는 RaO-, RbRcN- 또는 복소환기이며; 이때 복소환기는 고리 탄소 상에서 Rh로부터 선택되는 하나 이상의 군에 의해 임의 치환되며;
Ra, Rb및 Rc는 수소, C1-4알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0이며;
m은 2 또는 Z가 복소환기인 경우 m은 0일수도 있으며;
G는 -O- 또는 NR2-인데, 여기서, R2는 수소, C1-6알킬 및 C3-6알케닐로부터 선택되며, 이때 C1-6알킬 및 C3-6알케닐은 1개 이상의 할로 또는 페닐에 의해 임의 치환되며;
R1은 수소 또는 할로이다.
그러므로, 본 발명의 보다 바람직한 양태에서, 상기 도시한 바와 같은 화학식 (I)의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공되며, 식 중에서,
Q1은 1개의 C1-4알콕시 치환기에 의해 임의 치환된 페닐이고, Q2는 1개 이상의 할로, 시아노, 메틸, 메톡시 및 모르폴리노에 의해 임의 치환된 페닐이며; Q1은 -NH-에 대해 파라 위치로 술파모일, 메실, N-(2-디에틸아미노에틸)술파모일, 2-(N-메틸-N-페닐아미노)에틸술포닐, 2-모르폴린에틸술포닐, N-(5-메틸티아디아졸-2-일)술파모일, N,N-디-(2-히드록시에틸)술파모일, N-(티아졸-2-일)술파모일, N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)술파모일, N-(피리드-2-일)술파모일 및 N-메틸술파모일로부터선택되는 하나의 기에 의해 임의 치환되며; Q2는 술파모일로부터 선택되는 하나의 기에 의해 임의 치환되며;
G는 -O-, -NH-, -(4,4,4-트리플루오로부틸)N-, -(3-브로모-2-프로페닐)N- 또는 -(3-페닐-2-프로페닐)N-이고;
R1은 수소, 클로로 또는 브로모이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 실시예 1, 20, 21, 29 또는 31의 것들, 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 임의의 것 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
화학식 (I)의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 화학적으로 관련된 화하물의 제조에 적용할 수 있는 것으로 알려진 임의의 공정에 의해 제조할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제조하는 데 사용하는 경우, 그러한 공정은 본 발명의 또 다른 양태로서 제공되며,하기 대표적인 실시예로 설명되는데, 여기서 달리 설명하지 않는 한, R1, Q1, Q2및 G는 화학식 (I)의 피리미딘 유도체에 대해 상기 정의한 의미 중 임의의 것을 가지며, 다른 치환기가 고리 Q1또는 Q2상에 걸려있지 않는 한, 그 고리는 전술한 치환기(필요에 따라 임의로 보호됨) 중 임의의 것을 가질 수 있다. 치환기가 Q1상에 걸려있는 경우, 이것은 (달리 설명하지 않는 한) 고리 Q1상에 있는 치환기 이외에, 또는 그 대신에 고리 Q2상에 있을 치환기의 가능성을 포함한다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차(예컨대, Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience), Jerry March 참조 - 또한, 반응 조건 및 시약에 대한 일반 지침에도 유용함)에 의해 얻을 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조는 첨부된 비한정하는 공정 및 실시예 내에서 기재되어 있다. 대안으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 내에서 설명된 것들과 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태로서 하기 공정이 제공되며, 상기 공정은,
a) G가 -NR2인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (II)의 피리미딘을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계;
b) 하기 화학식 (IV)의 피리미딘을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계;
c) 측쇄가 화학식 (Ia)이고, Y가 -S(O)2NH-인 화학식 (I)의 화합물의 경우,하기 화학식 (VI)의 화합물과 하기 화학식 (VII)의 아민을 반응시키는 단계;
d) 측쇄가 (Ia)이고, Y가 -NHS(O)2-인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (VIII)의 아민과 하기 화학식 (IX)의 화합물을 반응시키는 단계;
e) 측쇄가 화학식 (Ia')인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (VI)의 화합물과 하기 화학식 (X)의 아민을 반응시키는 단계; 및 그 후, 필요에 따라,
i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 단계
를 포함한다:
상기 식들에서,
L은 하기 정의되는 바와 같은 치환 가능한 기이고;
G는 -NR2-이다.
또한, 당업자는 후술하는 공정 c)를 이용하여 Q1및 Q2중 하나 또는 Q1및 Q2모두가 고리 탄소 상에서 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시로 임의 치환됨) 또는 N,N-디-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나의 기에 의해 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
L은 치환가능한 기인데, 적합한 예로는 할로, 술포닐옥시 또는 황 기, 구체적인 예로 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시, 톨루엔-4-술포닐옥시, 메실, 메틸티오 및 메틸술피닐을 들 수 있다.
상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다:
공정 a)
화학식 (II)의 피리미딘 및 화학식 (III)의 화합물은:
i) 임의로, 적절한 산, 예컨대 염산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 아세트산 또는 포름산과 같은 유기산의 존재하에서(이 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 디클로로메탄(DCM), 아세토니트릴, 부탄올, 테트라메틸렌 술폰,테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 중에서, 예컨대 0℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 용이하게는 환류 온도 또는 그 근방에서 수행하는 것이 바람직하다); 또는
ii) 표준 부흐발트 조건(예컨대,J. Am. Chem. Soc.,118, 7215;J. Am. Chem. Soc.,119, 8451;J. Org. Chem.,62, 1568 및 6066 참조) 하에, 적절한 용매, 예를 들면 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 용매 중에서, 적절한 염기, 예를 들면 탄산세슘과 같은 무기 염기 또는 칼륨-t-부톡시드와 같은 유기 염기로, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 적절한 리간드의 존재 하에 25℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 함께 반응시킬 수 있다.
화학식 (II)의 피리미딘은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
상기 식에서, L은 상기 정의한 바와 같은 치환 가능한 기이다.
화학식 (III)의 화합물은 시판되는 것을 구입하거나, 또는 당업계에 공지된공정에 의해 제조할 수 있다.
공정 b)
화학식 (IV)의 피리미딘 및 화학식 (V)의 아닐린은 i) 적절한 용매, 예를 들면 아세톤과 같은 케톤, 또는 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜, 톨루엔 또는 N-메틸 피롤리딘과 같은 방향족 탄화수소의 존재 하에, 임의로, 상기 정의한 것들과 같은 적절한 산(또는 적절한 루이스산)의 존재 하에 0℃ 내지 환류 온도 범위, 바람직하게는 환류 온도에서; 또는 ii) 전술한 바와 같은 표준 부흐발트 조건 하에서 함께 반응시킬 수 있다.
화학식 (IV)의 피리미딘은 하기 반응식에 따라 제조한다:
상기 식에서, L은 상기 정의한 바와 같은 치환 가능한 기이다.
화학식 (V)의 아닐린은 시판되는 것을 구입하거나, 또는 당업계에 공지된 공정에 의해 제조한다.
화학식 (IV)A의 피리미딘은 시판되는 것을 구입하거나, 또는 예컨대 L이 -OH인(즉, 우라실) 화학식 (IV)A의 화합물을 POCl3와 반응시켜서 L이 Cl인 화학식 (IV)A의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.
공정 c)
화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 아민은 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 3차 아민 및 디메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재하에서 함께 커플링시킬 수 있다. 반응을 위해 적합한 용매로는 아세토니트릴과 같은 니트릴 및 디메틸포름아미드와 같은 아미드를 들 수 있다. 반응은 0 내지 120℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
화학식 (VI)의 화합물(예를 들어, L이 염소인 화합물)은 하기 반응식 3에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, Pg는 후술하는 바와 같은 적합한 황 보호기이다.
화학식 (VII)의 아민과 화학식 (VIa)의 아민은 시판되는 것을 구입하거나 당업계에 공지된 방법으로 제조하였다.
공정 d)
화학식 (IX)의 화합물과 화학식 (VIII)의 아민은 상기 공정 c)에서 기술한 조건 하에서 함께 커플링시킬 수 있다.
화학식 (VIII)의 아민은 하기 반응식 4에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, Pg는 후술하는 바와 같은 적합한 아미노 보호기이다.
화학식 (IX)의 화합물은 시판되는 것을 구입하거나 당업계에 공지된 방법으로 제조하였다.
공정 e)
화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (X)의 아민은 상기 공정 c)에서 기술한 조건 하에서 함께 커플링시킬 수 있다.
화학식 (X)의 아민은 시판되는 것을 구입하거나 당업계에 공지된 방법으로 제조하였다.
화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 것의 예는 다음과 같다:
i) G가 -NR2-인 경우, 수소로서의 R2를 다른 R2로 전환, 예컨대:
상기 식에서, L은 치환 가능한 기이다.
ii) G가 -NR2-인 경우, 치환된 측쇄로서의 R2를 다른 치환된 측쇄로 전환, 예컨대:
상기 식에서, Ms는 메탄술포닐이고, Nu는 화학식 I에 정의된 바와 같은 R2에 대한 임의의 치환기인 치환기를 도입하는 친핵체이다(주, 히드록실 부분은 상기 도시된 바와 같이 말단 탄소 상에 반드시 있어야 되는 것은 아니다).
iii) 화학식 (Ia)의 한 측쇄의 화학식 (Ia)의 다른 측쇄로의 전환.
iv) 표준 기법을 이용하여 임의 R1의 다른 R1으로의 전환, 예를 들어 히드록시인 R1을 C1-4알콕시로 전환.
당업자는 상기 공정 c), d) 및 e)에 기술한 측쇄 Ia 및 Ia'의 형성 및 상기 i) 및 ii)의 측쇄 R2의 형성을 중간체에 대해서도 수행할 수 있을 것이다.
본 발명의 바람직한 공정은 공정 b)이다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환기 중 일부는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입하거나, 또는 전술한 공정 전 또는 그 직후에 통상의 작용기 변성에 의해 발생시킬 수 있으며, 그 자체로 본 발명의 공정 양태에 포함된다. 그러한 반응 및 변성으로는, 예컨대 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 있다. 그러한 방법을 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특정예로는 진한 질산을 사용하는 니트로기의 도입; 프리델 크라프츠 조건 하에, 예를 들면 할로겐화아실 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하는 아실기의 도입; 프리델 크라프츠 조건 하에 할로겐화알킬 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하는 알킬기의 도입; 및 할로기의 도입이 있다. 변성의 특정예로는, 예컨대 니켈 촉매로의 접촉 수소화 또는 가열하면서 염산의 존재 하에 철 처리에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화가 있다.
또한, 전술한 반응의 일부에서 화합물 내 임의의 민감성 기를 보호해야 할 필요가 있거나/바람직할 수 있다는 것을 인식해야 할 것이다. 보호가 필요하거나 또는 바람직한 경우, 적절한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준 실시(예를 들면, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991)에 따라 사용할 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 전술한 반응의 일부에서 상기 기를 보호하는 것이 바람직하다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적적한 보호기로는, 예를 들면 아실기; 알칸오일기, 예컨대 아세틸기; 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기; 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기; 또는 아로일기, 예컨대 벤조일기가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필수적으로 달라진다. 그러므로, 예컨대 알칸오일기 또는 알콕시카르보닐기와 같은 아실기 또는 아로일기는 예를 들면 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예를 들면 염산, 황산 또는 인산, 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 제거할 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예를 들면 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나, 또는 루이스산, 예컨대 트리스(트리플루오로아세트산)붕소로 처리함으로써 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 대안의 보호기는, 예를 들면 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거할 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기로는, 예를 들면 아실기, 예컨대 아세틸과 같은 알칸오일기, 아로일기, 예컨대 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 필수적으로 보호기의 선택에 따라 달라질 것이다. 그러므로, 예컨대 알칸오일기와 같은 아실기 또는 아로일기는 예를 들면 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는,예를 들면 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화으로써 제거할 수 있다.
티오기에 대한 적절한 보호기로는, 예를 들면 아실기, 예컨대 아세틸과 같은 알칸오일기, 아로일기, 예컨대 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 필수적으로 보호기의 선택에 따라 달라질 것이다. 그러므로, 예컨대 알칸오일기와 같은 아실기 또는 아로일기는 예를 들면 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 아세틸기 또는 벤조일기는 예를들어, 나트륨 및 암모니아를 이용하여 분해함으로써 제거할 수 있다.
카르복시기에 대한 적절한 보호기로는, 예를 들면 에스테르화 기, 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 예컨대 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거할 수 있는 t-부틸기, 또는 예컨대 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거할 수 있는 벤질기가 있다.
보호기는 화학 분야에 널리 알려진 통상의 기술을 사용하여 합성에서 임의의 용이한 단계에서 제거할 수 있다.
본 명세서에 정의된 많은 중간체들, 예컨대 화학식 (II) 및 화학식 (IV)의 것들은 신규하며, 이들은 본 발명의 또 다른 양태로서 제공된다.
분석
전술한 바와 같이, 본 발명에 규정된 피리미딘 유도체는 본 발명의 화합물의 CDK 저해 활성으로부터 생기는 것으로 믿어지는 항암 활성과 같은 항세포 증식 활성을 가진다. 이러한 성질은, 예컨대 후술되는 절차를 사용하여 평가할 수 있다.
CDK4 저해 활성
하기 약어를 사용하였다:
HEPES는 N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산)이다.
DTT는 디티오트레이톨이다.
PMSF는 페닐메틸술포닐 플루오라이드이다.
화합물들은 [γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트의 테스트 기질(GST-망막아세포종)로의 도입의 측정을 위해 신틸레이션 근사 분석(SPA - 에머샴으로부터 입수함)을 사용하여 시험관내 키나제 분석에서 96 웰 포맷으로 테스트하였다. 각각의 웰에 테스트하고자 하는 화합물(DMSO 및 물에 희석하여 농도를 보정함)을 넣고, 대조 웰에는 저해제 대조로서 p16 또는 양성 대조로서 DMSO를 넣었다.
25 ㎕ 항온처리 완충제에 희석시킨 대략 0.5 ㎕의 CDK4/시클린 D1 부분 정제된 효소(양은 효소 활성에 의존함)를 각 웰에 가한 다음, 20 ㎕의 GST-Rb/ATP/ATP33 혼합물(0.5 ㎍ GST-Rb 및 0.2 μM ATP 및 0.14 μCi[γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트를 함유함)을 가하였으며, 생성된 혼합물을 완만하게 진탕한 다음, 실온에서 60 분 동안 항온 처리하였다.
그 다음, 각각의 웰에 (0.8 mg/웰의 단백질 A-PVT SPA 비드(애머샴)), 20 pM/웰의 항글루타티온 트랜스퍼라제, 토끼 IgG(몰레큘라 프로브스사제), 61 mM EDTA 및 0.05% 아지드화나트륨을 함유하는 50 mM HEPES pH 7.5를 함유하는 150 ㎕ 정지 용액을 가하였다.
플레이트를 탑실(Topseal)-S 플레이트 밀봉제로 밀봉하고, 2 시간 동안 방치한 다음, 2500 rpm, 1124 xg에서 5 분 동안 회전시켰다. 플레이트를 웰당 30 초 동안 탑카운트(Topcount) 상에서 판독하였다.
항온처리 완충제를 사용하여 효소를 희석하였으며, 기질 혼합물은 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 100 μM 바나듐산나트륨, 100 μM NaF, 10 mM 글리세로인산나트륨, BSA(1 mg/㎖ 최종)를 함유하였다.
대조로서, CDK4의 다른 공지의 저해제를 p16 대신에 사용하였다.
테스트 기질
이 분석에서는 망막아세포종(Science1987 Mar 13; 235(4794): 1394-1399; Lee W. H., Bookstein R., Hong F., Young L. J., Shew J. Y., Lee E. Y.)의 일부만을 사용하여, GST 태그에 융합시켰다. 망막아세포종 아미노산 379-928(망막아세포종 플라스미드 ATCC pLRbRNL로부터 얻음)의 PCR을 수행하고, 서열을 pGEX 2T 융합 벡터(Smith D. B. 및 Johnson, K. S.Gene 67, 31(1988); 유도 발현을 위한 tac 프로모터, 임의의 대장균 숙주에 사용하기 위한 내부 lac Iq유전자 및 트롬빈 개열을 위한 암호화 영역을 함유함 - 파마시아 바이오테크사제)에 클로닝하였으며, 이것을 아미노산 792-928을 증폭시키는 데 사용하였다. 이 서열을 다시 pGEX 2T에 클로닝하였다.
이와 같이 얻은 망막섬유아세포종 792-928 서열은 표준 유도 발현 기술을 사용하여 대장균(BL21 (DE3) pLysS 세포) 내에서 발현시키고, 다음과 같이 정제하였다.
대장균 페이스트를 10 ㎖/g의 NETN 완충제(50 mM 트리스 pH 7.5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5% v/v NP-40, 1 mM PMSF, 1 ug/㎖ 루펩틴, 1 ug/㎖ 아프로티닌 및 1 ug/㎖ 펩스타틴)에 재현탁시키고, 100 ㎖ 호모게네이트 당 2 x 45 초 동안 초음파 처리하였다. 원심분리 후, 상청액을 10 ㎖ 글루타티온 세파로스 칼럼(파마시아 바이오테크, 영국 허츠 소재)에 충전하고, NETN 완충제로 세척하였다. 키나제 완충제(50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 1 ug/㎖ 루펩틴, 1 ug/㎖ 아프로티닌 및 1 ug/㎖ 펩스타틴)로 세척한 후, 단백질을 키나제 완충제 중의 50 mM 환원 글루타티온으로 용출시켰다. GST-R6(792-927)을 함유하는 분획을 수집하고, 하룻밤 동안 키나제 완충액에 대하여 투석하였다. 최종 생성물은 8-16% 트리스-글리신 겔(노벡스, 미국 샌디에고 소재)을 사용하여 나트륨 도데실 술페이트(SDS) PAGE(폴리아크릴아미드 겔)에 의해 분석하였다.
CDK4 및 시클린 D1
CDK4 및 시클린 D1은 다음과 같이 MCF-7 세포주(ATCC 번호: HTB22, 유방 선암 세포주)로부터의 RNA로부터 클로닝하였다. RNA를 MCF-7 세포로부터 제조한 다음, 올리고 dT 프라이머를 사용하여 역전사시켰다. PCR을 사용하여 각 유전자의 완전 암호화 서열을 증폭시켰다[CDK 아미노산 1-303;Ref. Cell1992 Oct 16;71(2): 323-334; Matsushime H., Ewen M. E., Stron D. K., Kato J. Y., Hanks S. K., Roussel M. F., Sherr C. J. 및 시클린 D1 아미노산 1-296;Ref. Cold SpringHarb. Symp. Quant. Biol., 1991;56: 93-97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H. G.].
서열결정 후, PCR 생성물은 표준 기술을 사용하여 곤충 발현 벡터 pVL 1393(인비트로겐 1995 카탈로그 번호: V1392-20으로부터 얻음)으로 클로닝하였다. 그 다음, PCR 생성물을 곤충 SF21 세포계(거염벌레(Fall Army Worm)의 난소 조직으로부터 유도된 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera Frugiperda) 세포 - 시판)로 이중 발현시켰다(표준 바이러스 Baculogold 동시 감염 기술을 사용함).
하기 예는 시클린 D1 및 CDK4의 각 바이러스에 대한 이중 감염 MOI 3을 가진 SF21 세포(TC100 + 10% FBS(TCS) + 0.2% 플루로닉 중) 내 시클린 D1/CDK4의 제조의 상세한 설명을 제공한다.
시클린 D1/CDK4의 제조예
롤러 병 배양물에서 2.33 x 106세포/㎖로 성장시킨 SF21 세포를 사용하여 0.2 x 10E6 세포/㎖로 10 x 500 ㎖ 롤러 병을 접종하였다. 롤러 병을 28℃의 롤러 리그(rig) 상에서 항온 처리하였다.
3 일(72 시간) 후, 세포를 계수하였으며, 2개의 병으로부터의 평균은 1.86 x 10E6 세포/㎖(99% 생존율)인 것으로 나타났다. 그 다음, 배양물을 각 바이러스에 대하여 MOI 3에서 이중 바이러스로 감염시켰다.
10 x 500 ㎖를 JS303 시클린 D1 바이러스 역가 - 9 x 10E7 pfu/㎖, JS304 CDK4 바이러스 역가 - 1 x 10E8 pfu/㎖로 감염시켰다.
시클린 D11.86 x 10E6 x 500 x 3= 각각의 500 ㎖ 병 당 바이러스 31 ㎖
0.9 x 108
CDK 41.86 x 10E6 x 500 x 3= 각각의 500 ㎖ 병 당 바이러스 28 ㎖
1 x 108
바이러스를 함께 혼합한 후, 배양물에 첨가하였으며, 배양물을 28℃ 롤러 리그로 반송하였다.
감염시킨 지 3 일(72 시간) 후, 5 리터의 배양물을 수거하였다. 수거시 총 세포 계수는 1.58 x 10E6 세포/㎖(99% 생존율)였다. 세포를 250 ㎖ 로트 내 헤레우스 옴니퓨지(Heraeus Omnifuge) 2.0 RS에서 2500 rpm으로 30 분 동안 4℃에서 회전시켰다. 상청액을 버렸다. ~ 4 x 10E8 세포/펠렛의 20 펠렛을 LN2로 급냉동시키고, CCRF 냉동실 내에서 -80℃에서 저장하였다. 그 다음, SF21 세포는 용해 완충제(50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM 염화마그네슘, 1 mM DTT, 10 mM 글리세로포스페이트, 10 mM PMSF, 0.1 mM 불화나트륨, 0.1 mM 오르토바나듐산나트륨, 5 ug/㎖ 아프로티닌, 5 ug/㎖ 루펩틴 및 20% w/v 수크로스)에 재현탁시키고, 빙냉 탈이온수를 첨가함으로써 저장(低張) 용해시켰다. 원심분리 후, 상청액을 Poros HQ/M 1.4/100 음이온 교환 칼럼(PE 바이오시스템스, 영국 허트포드 소재)에 충전하였다. CDK4 및 시클린 D1을 용해 완충제 중의 375 mM NaCl로 동시 용출시키고, 그 존재율은 적절한 항CDK4 및 항시클린 D1 항체(산타 크루즈 바이오테크놀로지사제, 미국 캘리포니아 소재)를 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 확인하였다.
p16 대조( Nature 366: 704-707; 1993; Serrano M. Hannon G. J., Beach D)
p16(CDK4/시클린 D1의 천연 저해제)을 HeLa cDNA(ATCC CCL2로부터 얻은 HeLa 세포, 경부로부터 얻은 사람 상피양 암종;Cancer Res. 12: 264, 1952)로부터 증폭시키고, 5'His 태그를 가진 pTB 375 NBSE로 클로닝하였으며, 표준 기술을 사용하여 BL21(DE3) pLysS 세포(프로메가사제; Ref. Studier F. W. 및 Moffat B. A.,J. Mol. Biol., 189, 113, 1986)로 형질전환시켰다. 1 리터 배양물을 적절한 OD로 성장시킨 다음, IPTG로 유도시켜서 p16을 밤새도록 발현시켰다. 그 다음, 세포를 50 mM 인산나트륨, 0.5 M 염화나트륨, PMSF, 0.5 ㎍/㎖ 루펩틴 및 0.5 ㎍/㎖ 아프로틴 중에서 초음파 처리에 의해 용해시켰다. 혼합물을 회전시키고, 상청액을 니켈 킬레이트 비드에 가하였으며, 1 ½시간 동안 혼합하였다. 비드를 인산나트륨, NaCl pH 6.0 중에 세척하고, 인산나트륨, NaCl pH 7.4 중에 용출된 p16 생성물을 200 mM 이미다졸로 세척하였다.
pTB NBSE는 다음과 같이 pTB 375 NBPE로부터 구성하였다:
pTB 375
pTB 375의 생성에 사용되는 백그라운드 벡터는 pZEN0042(영국 특허 제2253582 참조)였으며, 플라스미드 RP4로부터의 tetA/tetR 유도 테트라시클린 내성 서열 및 pAT153 유도된 백그라운드 중의 플라스미드 pKS492로부터의 cer 안정성 서열을 함유한다. pTB375는 T7 유전자 10 프로모터, 다중 클로닝 부위 및 T7 유전자 10 종결 서열로 구성된 발현 카세트를 첨가함으로써 발생시켰다. 또한, 백그라운드 벡터로부터 전사 판독치를 감소시키도록 설계된 종결자 서열은 발현 카세트의상류에 포함되었다.
pTB 375 NBPE
pTB 375에 존재하는 독특한 EcoRI 제한 부위를 제거하였다. 제한 효소 NdeI, BamHI, SmaI 및 EcoRI에 대한 인식 서열을 함유하는 새로운 다중 클로닝 부위를, pTB 375에 존재하는 원래의 BamHI 부위를 파괴하는 NdeI 부위와 BamHI 부위 사이의 pTB 375에 도입하였다.
pTB 375 NBSE
제한 효소 NdeI, BamHI, SmaI 및 EcoRI에 대한 인식 서열을 함유하는 새로운 다중 클로닝 부위를 NdeI 부위와 EcoRI 부위 사이의 pTB 375 NBPE에 도입하였다. 또한, 이들 제한 효소 부위를 함유하는 올리고뉴클레오티드는 NdeI 부위 내에 존재하는 개시자 코돈(ATG)으로서 동일 판독 프레임 내에서 NdeI 부위와 BamHI 부위 사이에 위치한 6 개의 히스티딘 코돈을 함유하였다.
상기와 유사한 방법으로 CDK2 및 CDK6의 저해를 평가하도록 설계된 분석을 구성할 수 있다. CDK2(EMBL 기탁 번호 X62071)를 시클린 A 또는 시클린 E(EMBL 기탁 번호 M73812 참조)와 함께 사용할 수 있으며, 그러한 분석의 더 상세한 설명은 본 명세서에서 참고 인용하는 PCT 국제 출원 공보 WO99/21845호, 관련 생화학적 및 생물학적 평가 섹션에 기재되어 있다.
시클린 E와 함께 CDK2를 사용하는 경우, 부분 동시 정제는 다음과 같이 달성할 수 있다: Sf21 세포를 용해 완충제(50 mM 트리스 pH 8.2, 10 mM MgCl2, 1 mMDTT, 10 mM 글리세로포스페이트, 0.1 mM 오르토바나듐산나트륨, 0.1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 ug/㎖ 루펩틴 및 1 ug/㎖ 아프로티닌)에 재현탁시키고, 10 ㎖ 다운스(Dounce) 호모게나이저에서 2 분 동안 균질화시킨다. 원심분리 후, 상청액을 Poros HQ/M 1.4/100 음이온 교환 칼럼(PE 바이오시스템스, 영국 허트포드 소재)에 충전한다. CDK2와 시클린 E를 20 칼럼 부피에 걸쳐서 0-1 M NaCl 구배의 개시로 동시 용출시킨다(프로테아제 저해제를 제외한 용해 완충제로 실행함). 동시 용출은 항CDK2 항체 및 항시클린 E 항체(산타 크루즈 바이오테크놀로지, 미국 캘리포니아 소재)를 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 확인한다.
화학식 (I)의 화합물의 약리학적 성질이 구조적 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로, 상기 분석에서 화학식 (I)의 화합물에 의해 소유되는 활성은 250 μM 내지 1 nM 범위의 IC50농도 또는 투여량으로 나타낼 수 있다.
상기 시험관내 분석에서 테스트하는 경우, 실시예 23의 CDK2 저해 활성은 IC50= 0.347 μM으로 측정되었다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성은 표준 기술, 예컨대 세포 성장의 저해를 측정하고, 세포독성을 평가함으로써 평가할 수 있다. 예를 들면, 더 상세한 설명은 하기 참고 문헌에서 찾아볼 수 있다:
세포 성장의 저해는 단백질을 염색하는 형광 안료인 술포로다민 B(SRB)으로 세포를 염색함으로써 측정할 수 있으며, 따라서 웰 내 단백질(즉, 세포)의 양의 평가를 제공한다(Boyd, M. R. (1989)Status of the NCI preclinical antitumourdrug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12 참조). 그러므로, 하기 상세한 설명은 세포 성장의 저해 측정을 제공한다:
세포를 96 웰 플레이트에서 100 ㎕ 부피의 적절한 배지에 평판배양하였으며; 배지로는 MCF-7, SK-UT-1B 및 SK-UT-1에 대한 둘베코 변성 이글 배지를 사용하였다. 세포를 밤새도록 유착시킨 다음, 저해제 화합물을 1% DMSO(v/v)을 최대 농도로 하여 다양한 농도로 첨가하였다. 대조 플레이트를 분석하여 투여 전 세포에 대한 값을 제공하였다. 세포를 37℃(5% CO2)에서 3 일 동안 항온 처리하였다.
3 일 기간의 말기에 TCA를 16%(v/v)의 최종 농도로 플레이트에 가하였다. 그 다음, 플레이트를 4℃에서 1 시간 동안 항온 처리한 다음, 상청액을 제거하고, 플레이트를 수도물로 세척하였다. 건조시킨 후, 100 ㎕ SRB 염료(1% 아세트산 중의 0.4% SRB)를 30 분 동안 37℃에서 가하였다. 과량의 SRB를 제거하고, 플레이트를 1% 아세트산 중에서 세척하였다. 단백질에 결합된 SRB를 10 mM 트리스 pH 7.5에 가용화시키고, 30 분 동안 실온에서 진탕하였다. OD를 540 nm에서 판독하고, 성장의 50% 저해를 유발하는 저해제의 농도를 저해제 농도 대 흡광도의 반 대수 플롯으로부터 구하였다. 세포를 실험의 개시에서 평판배양한 경우 얻은 것 이하로 광학 밀도가 감소시킨 화합물의 농도로 독성에 대한 값을 얻었다.
SRB 분석에서 테스트한 경우, 본 발명의 화합물에 대한 통상적인 IC50값은 1 mM 내지 1 nM 범위이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로서, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입에 적합한 형태), 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션; 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고 또는 크림; 또는 장내 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌제일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
보통, 피리미딘은 동물의 평방 미터 체면적 당 5 내지 5000 mg 범위 내, 즉 약 0.1 내지 100 mg/kg 범위 내의 단위 투여량으로 온혈 동물에게 투여되며, 대체로 이것은 치료학적으로 효과적인 투여량을 제공한다. 보통, 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여 형태는, 예컨대 1 내지 250 mg의 활성 성분을 함유한다. 1 내지 50 mg/kg 범위의 1일 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 1일 투여량은 치료되는 숙주, 투여의 특정 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 반드시 변한다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사가 결정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의 예방 또는 치료 요법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명자들은 본 발명에 정의된 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 효과적인 세포 주기 저해제(항세포 증식제)이며, 그 성질은-특정 이론에 의해 제한되지 않는다-이들의 CDK 저해 성질로부터 생기는 것이라는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 CDK 효소에 의해 매개되는 질환 또는 의료 상태의 치료에 유용한 것으로 예상되는데, 즉 본 발명의 화합물은 그러한 치료가 필요한 온혈 동물에게 CDK 저해 효과를 발현하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CDK 효소의 저해에 의해 특성화되는 악성 세포의 증식을 치료하는 방법을 제공하는데, 즉 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 CDK 효소에 의해 매개되는 항세포/이동 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 그러한 피리미딘 유도체는 CDK가 백혈병, 유방암, 폐암, 대장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 난소암과 같은 많은 통상적인 사람 암에 관련되어 있기 때문에 광범위한 항암 성질을 가진 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 피리미딘 유도체는 이러한 암에 대한 항암 활성을 갖는 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 피리미딘 유도체는 광범위한 백혈병, 림프양 악성 종양 및 고형 종양, 예컨대 간, 신장, 전립선 및 췌장과 같은 조직 내 암종 및 육종에 대한 활성을 갖는 것으로 예상된다. 특히, 본 발명의 화합물은, 예컨대 대장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 1차 및 재발 고형 종양의 성장을 유리하게 느리게 하는 것으로 예상된다. 더욱 더 특히, 본 발명의 그러한 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 예컨대, 대장, 유방, 전립선, 폐, 음문 및 피부의 특정 종양을 비롯한, CDK와 관련된 그러한 1차 및 재발 고형 종양, 특히 이들의 성장 및 확산에 대해 CDK에 상당히 의존하는 종양의 성장을 저해하는 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 피리미딘 유도체는 백혈병, 섬유증식성 장애, 분화성 장애, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성 경화증, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식을 가진 안 질환을 비롯한 광범위한 다른 질환 상태에서 다른 세포 증식 질환에 대한 활성을 갖는 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명의 이 양태에 따르면, 의약용으로 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르; 사람과 같은 온혈 동물에게 항암, 세포 주기 저해(항세포 증식) 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도가 제공된다. 특히, 세포 주기 저해 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK4 및 CDK6의 저해에 의해 S 또는 G1-S 단계에서 생성된다.
본 발명의 이 양태의 또 다른 실시 형태에 따르면, 항암, 세포 주기 저해(항세포 증식)효과를 그러한 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 생성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 바로 앞에서 정의된 바와 같은 피리미딘 유도체의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계룰 포함한다. 특히, 저해 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK4 및 CDK6의 저해에 의해 S 또는 G1-S 단계에서 생성된다.
전술한 바와 같이, 특정한 세포 증식 질환의 치료 또는 예방 요법에 필요한 투여량의 크기는 치료되는 숙주, 투여의 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 반드시 달라진다. 예컨대, 1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg 범위의 단위 투여량이 고려된다.
상기 정의된 CDK 저해 활성은 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 1 종 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 수반할 수도 있다. 그러한 공동 치료는 치료의 개별 성분을 동시에, 연속적으로, 또는 별도로 투여함으로써 이루어질 수 있다. 의학의 종양학 분야에서, 암을 가진 각각의 환자를 치료하는 데 치료의 상이한 형태의 조합을 사용하는 것이 통상적으로 행해진다. 의학의 종양학 분야에서, 상기 정의된 세포 주기 저해 치료 이외의 그러한 공동 치료의 다른 요소(들)는 수술, 방사선요법 또는 화학요법일 수 있다. 그러한 화학요법은 다음과 같은 치료제의 세 가지 주요 카테고리를 포함할 수 있다:
(i) 상기 정의된 것과 동일하거나 또는 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 다른 세포 주기 저해제;
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 저해제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예를 들면, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작동제 및 길항제(예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제의 저해제(예를 들면, 피나스테리드), 항침습제(예를 들면, 메탈로프로테이나제 저해제 유사 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 저해제) 및 성장 인자 기능의 저해제(그러한 성장 인자로는, 예를 들면 혈소판 유도 성장 인자 및 간세포 성장 인자가 있으며, 그러한 저해제로는, 예를 들면 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 저해제 및 세린/트레오닌 키나제 저해제가 있다); 및
(iii) 의학의 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식/항신생물 약물 및 그것의 조합물, 예컨대 항대사제(예를 들면, 항엽산제형 메토트렉세이트, 플루오로피리미딘형 5-플루오로우라실, 푸린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드); 항종양 항생제(예를 들면, 안트라시클린형 독소루비신, 다우노마이신, 이피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예를 들면, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파); 항유사분열촉진제(예를 들면, 빈카 알칼로이드형 빈크리스틴 및 탁소이드형 탁솔, 탁소테레); 토포이소머라제 저해제(예를 들면, 에피포도필로톡신형 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸).
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르, 및 암의 공동 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 추가의 항암 물질을 포함하는 약학적 생성물이 제공된다. 또한, 상기 설명한 바와 같이, 그러한 공동 치료를 이용하는 경우, 항구토제로 유용하게 사용할 수 있다.
치료 약제에 사용하는 것 이외에도, 화학식 (I)의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염은 새로운 치료제를 위한 연구의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물의 세포 주기 활성의 저해제의 효과의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화의 약리학적 도구로서도 유용하다.
상기 내용은 다른 약학적 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 양태, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 대안의 구체예 및 바람직한 구체예도 적용한다.
이제, 본 발명을 하기 비제한적인 실시예로 예시하고자 하며, 숙련된 화학자에게 알려진 표준 기법 및 이러한 실시예에 기재된 것과 유사한 기술을 적절하게 사용할 것이며, 달리 설명하지 않는 한, 다음과 같다:
(i) 증발은 진공 하에 회전식 증발에 의해 수행하였으며, 후처리 절차는 여과에 의한 건조제와 같은 잔류 고형물의 제거 후에 수행하였다;
(ii) 조작은 주위 온도, 통상적으로 18 내지 25℃ 범위에서 달리 설명하지 않는 한, 또는 숙련자가 아르곤과 같은 불활성 가스의 분위기 하에 달리 조작하지 않는 한, 공기 중에서 수행하였다;
(iii) 칼럼 크로마토그래피(플래쉬 절차에 의함) 및 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385) 또는 Merck Lichroprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리카(E. 머크사제, 독일 다름슈타트 소재) 상에서 수행하였다;
(iv) 수율은 단지 예시를 위하여 제공하며, 반드시 얻을 수 있는 최대치는 아니다;
(v) 융점은 메틀러 SP62 자동 융점 장치, 유욕 장치 또는 코플러 열판 장치를 이용하여 측정한 값이다;
(vi) 일반적으로, 화학식 (I)의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기술에 의해 확인하였으며; 양성자 자기 공명 화학 이동치는 300 MHz의 장 세기에서 조작하는 Varian Gemini 2000 분광계 또는 250 MHz의 장 세기에서 조작하는 Bruker AM250 분광계를 사용하여 델타 스케일(테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드) 상에서 중수소화 DMSOd6에서 측정하였고; 피크 다중도는 다음과 같이 나타내었다: s, 단일 피크; d, 이중 피크; t, 삼중 피크; m, 다중 피크; br, 브로드한 피크; 질량 분광계(MS)는 VG 플래트폼 상에서 전기분무에 의해 수행하였다;
(vii) 중간체는 대체로 완전히 특성화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR), MS 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다;
(viii) 하기 약어를 상기 또는 이하에서 사용할 수 있다:
DMFN,N-디메틸포름아미드;
NMPN-메틸피롤리딘-2-온;
DMSO디메틸술폭시드;
Rt체류 시간
(ix) A 시스템
칼럼4.6 mm x 10 cm 히크롬 RPB 5A
용매A=95% 물, 5% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
B=95% 아세토니릴, 5% 물 + 0.1% 포름산
조작 시간10분(9.5분의 5 내지 95% B 구배)
파장254 nm 밴드폭 10 nm
질량 검출기플래트폼 LC
실시예 1
2-(4-술파모일아닐리노)-4-(2-시아노아닐리노)피리미딘
n-부탄올(3 ml)에 2-클로로-4-(2-시아노아닐리노)피리미딘(250 mg, 1.09 mmol)을 용해시키고, 술파닐아미드(150 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액은, 모든 고체가 용해될 때 까지 메탄올로 처리하였다. 반응 혼합물은 95℃에서 12 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물은 메탄올성 암모니아를 이용하여 pH 9 내지 10으로 염기성화하였고, 실리카(5 ml) 상에서 증발시켰다. 잔류물은 디클로로메탄중의 0-15% 2.0M 메탄올성 암노니아 용액을 용출제로 이용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고형 생성물(256 mg)을 얻었다.
NMR(303.1K): 6.58(d,1H), 7.24(br s,2H), 7.56(m,5H), 7.69(d,1H), 7.82(t,1H), 7.95(d,1H), 8.16(d,1H), 10.88(br s,1H), 11.07(br s, 1H); MS(M+H)+:367.1
실시예 2 내지 11
적합한 4-술포닐 아닐린 및 2-클로로-4-아닐린피리미딘을 이용하고, 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
1생성물은 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 2회 정제하고, 이어서 메탄올로 재결정화하였다.
2500 MHz NMR 기계에서 조작
실시예 13
2-(4-술파모일아닐리노)-4-[2-플루오로-5-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)아닐리노]피리미딘
n-부탄올(2 ml)에 2-클로로-4-(N-4,4,4-트리플루오로부틸-2-플루오로-5-메틸아닐리노)피리미딘(215 mg, 0.62 mmol)을 용해시키고, 술파닐아미드(85 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액은 메탄올로 처리하여 모든 고체를 용해시켰다. 반응 혼합물은 95℃에서 12시간 동안 가열하고 상온으로 냉각하였다. 침전된 고체로 여과로 수집하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 진공 건조하여 백색 고체(132 mg)를 얻었다.
NMR(400 MHz @373K): 1.85(m,2H), 2.31(m,2H), 2.35(s,3H), 3.97(t,2H), 6.04(d,1H), 7.29(m,3H), 7.67(m,4H), 8.02(d,1H), 10.00(br s,1H); MS(M+H)+: 484.4
실시예 14 내지 22
적합한 4-술포닐 아닐린 및 2-클로로-4-아닐리노피리미딘 중간체를 이용하고, 실시예 13의 방법과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
1크로마토그래피 및 MS는 A 시스템을 이용하여 마이크로매스 오픈링스 시스템 상에여 LCMS에 의해 수행하였다
실시예 23
2-(4-술파모일아닐리노)-4-(2-시아노아닐리노)-5-클로로피리미딘
n-부탄올(1 ml)에 2,5-디클로로-4-(2-시아노아닐리노)피리미딘(265 mg, 1.00 mmol)을 용해시키고, 술파닐아미드(207 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액은 2 시간 동안 환류하에 가열하고, 상온으로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물은 메탄올성 암모니아를 이용하여 염기성화하고, 실리가 상에서 증발시켰다. 잔류물은 디클로로메탄중의 0-15% 2.0M 메탄올성 암모니아 용액을 용출제로 이용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체 생성물(42.6 mg)을 얻었다.
NMR(303.1k): 7.09(2H,s), 7.41-7.59(5H,m), 7.65(1H,d), 7.74-7.86(1H,m), 7.94(1H,d), 8.25(1H,s), 9.46(1H,s), 9.78(1H,s); MS(M+H)+: 401, 403.
실시예 24 내지 28
적합한 4-술포닐 아닐린을 이용하고, 실시예 23과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 29
2,4-디-(4-술파모일아닐리노)-5-브로모피리미딘
n-부탄올(30 ml) 중의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(228 mg, 1.0 mmol), 4-술파닐아미드(180 mg, 1.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(174 ㎕, 1.0 mmol) 용액을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용액으로부터 검상 물질을 형성하였다. 디에틸 에테르(20 ml)를 첨가하여 검상 물질을 고화시키고, 추가로 침전시켰다. 고형물질은 여과로 수집하고, 고온 메탄올로 분쇄하여 백색 고체로 표제의 화합물(55 mg)을 얻었다.
NMR: (s,2H), 7.30(s,2H), 7.64(d,2H), 7.80(m,4H), 7.88(d,2H), 8.36(s,1H), 8.93(s,1H), 9.88(s,1H).
실시예 30
2-(3-술파모일아닐리노)-4-[(2-모르폴리노)아닐리노]피리미딘
본 실시예에서, 조작은 지메이트 레보러토리 스테이션에 의해 용액을 첨가하면서 지메이트 XP 로보트를 이용하여 수행하였으며, 스템 RS5000 리액토-스테이션에서 교반하였다. 화합물의 구조는 A 시스템을 이용하는 마이크로매스 오픈링스 시스템 상에서 LCMS로 확인하였다.
1,4-디옥산(8 ml) 중의 3-아미노벤젠설폰아미드(172 mg, 1.0 mmol)에 2-클로로-4-[(2-모르폴리노)아닐리노]피리딘(290 mg, 1 mmol) 및 염화수소(1,4-디옥산중의 4.0M 용액, 50 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물은 100℃에서 60 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 생성된 고체는 여과하고, 1,4-디옥산으로 세척하고 건조(48℃의 진공)하여 담갈색 고체(358 mg)를 얻었다.
Rt 5.88; MS(M+H)+: 427.
실시예 31
2-(4-술파모일아닐리노)-4-(4-메톡시페녹시)-5-클로로피리미딘
NMP(1.5 ml) 중의 2,5-디클로로-4-(4-메톡시페녹시)피리미딘(방법 25; 0.65 g, 2.4 mmol) 및 술파닐아미드(0.38 g, 2.2 mmol) 용액을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기 용액은 증발시키고, 잔류물은 디클로로메탄중의 0.1% 포름산, 4% 메탄올을 용출제로 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체 생성물(0.17 g, 19%)을 얻었다.
NMR: 3.81(s,3H), 7.05(d,2H), 7.10(s,2H), 7.22(d,2H), 7.50(d,4H), 8.50(s,1H), 10.6(br s,1H); MS[M-H]-: 405, 407.
출발물질의 제조
상기 실시예를 위한 출발물질은 시판되는 것을 구입하거나, 공지된 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다. 후술하는 방법은 상기 반응에 사용된 출발물질중 일부의 제법을 기술한 것이다.
방법 1
2-클로로-4-(2-플루오로-5-메틸(N-4,4,4-트리플루오로부틸)아닐리노)피리미딘
N,N-디메틸포름아미드(3 ml) 중에 2-클로로-4-(2-플루오로-5-메틸아닐리노)피리미딘(750 mg, 3.80 mmol) 및 탄산 칼륨(525 mg, 3.80 mmol)을 용해시켰다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 실리카(5 ml) 상에서 증발시키고, 에틸 아세테이트(0-40%):이소헥산를 용출제로 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 증발시 고체(976 mg)를 얻었다.
NMR(373K): 1.79(m,2H), 2.28(m,2H), 2.33(s,3H), 3.91(t,2H), 6.19(d,1H), 7.28(m,3H), 8.03(d,1H); MS(M+H)+: 347,349.
방법 2 내지 10
적합한 2-클로로-4-아닐리노피리미딘 및 관련 알킬화제를 이용하여 방법 1에기술한 과정과 유사한 과정에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
1질량을 M+로 나타내는 경우
방법 11
2-클로로-4-(2-시아노아닐리노)피리미딘
물(5 ml)에 2,4-디클로로피리미딘(3 g, 0.02 mol), 안트라닐로니트릴(2.38 g, 0.02 mol) 및 진한 염화수소산(촉매량)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 40℃로 가열하여 출발물질을 용해시키고, 생성된 용액은 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 형성된 고형 침전은 여과로 수집하고, 진공하에서 건조하여 담황색 고체(5.14 g)를 얻었다.
NMR: 6.78(d,1H), 7.39(t,1H), 7.61(d,1H), 7.71(t,1H), 7.85(d,1H),8.20(d,1H), 10.22(br s,1H); MS(M+H)+: 231.1, 233.1.
방법 12
2-클로로-4-(4-브로모아닐리노)피리미딘
n-부탄올(5 ml) 내에 2,4-디클로로피리미딘(3 g, 20.14 mmol), 4-브로모아닐린(3.46 g, 20.14 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.86 ml, 22.15 mmol)을 용해시켰다. 반응 혼합물은 120℃에서 12 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 실리카(5 ml) 상에서 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트(50%):이소헥산을 용출제로 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 증발시 고체(4.77 g)를 얻었다.
NMR: 6.74(d,1H), 7.55(m,4H), 8.16(d,1H), 10.09(br s,1H); MS(M+H)+: 284.1, 286.1, 288.0.
방법 13 내지 17
적합한 2,4-디클로로피리미딘과 관련 아닐린을 이용하고, 방법 12에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
방법 18
4-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸아미노]벤젠술폰아미드
상기 출발물질은 문헌[참조: Therapie, 1965, 20(4), P.917-29]에 기술된 바에 따라 제조하였다.
방법 19
2,4,5-트리클로로피리미딘
5-클로로우라실(10.0 g, 68.5 mmol)은 옥시염화인(60 ml)에 용해시키고, 오염화인(16.0 g, 77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류(110℃) 하에 16 시간 동안 교반하고, 이어서 20℃로 냉각하였다. 반응 혼합물은 강하게 교반하면서 25℃의 물(200 ml)에 천천히 조심스럽게 쏟아부었다. 유기층은 분리 제거하고, 수성층은 EtOAc(250 ml)내로 재추출하였다. 이어서, 유기층을 합하고, 중탄산나트륨(200 ml 수용액), 염수(200 ml)로 세척하고, 증발시켜 황색 액체를 얻었다. 미정제 물질은 디클로로메탄을 용출제로 이용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액체(6.37 g, 51%)로 생성물을 얻었다.
NMR(CDCl3): 8.62(s,1H); MS(M+): 182, 184, 186.
방법 20
4-[2-히드록시-3-(디메틸아미노)프로폭시]아닐린 히드로클로라이드
에탄올(40 ml) 중의 4-[2-히드록시-3-(디메틸아미노)프로폭시]니트로벤젠(방법 21, 3.75 g) 용액은 10% 탄소상 팔라듐(0.4 g) 상에서 하룻밤 촉매적으로 수소화시켰다. 촉매는 규조토로 여과하여 제거하고, 여과물은 농축시켰다. 잔류물은 소량의 이소프로판올을 함유하는 디에틸 에테르중에 용해시키고, 에테르성 염화수소(1M, 16 ml)를 첨가하였다. 디에틸 에테르는 증발시켜 제거하고, 고체 잔류물은 이소프로판올중에 현탁시켰다. 혼합물은 수분 동안 스팀욕으로 가열하고, 냉각시켰다. 불용성 고체는 여과로 수집하고, 이소프로판올과 에테르로 세척하고, 건조하여 생성물(3.04 g, 72.4%)을 얻었다.
NMR: 2.80(s,6H), 3.15(m,2H), 3.88(m,2H), 4.25(m,1H), 5.93(br S,1H), 6.88(m,4H); MS(M+H)+: 211; C22H18N2O2.1.6HCl: 이론값: C; 49.2, H; 7.4, N; 10.4, Cl; 21.7%; 실측치: C; 49.2, H; 7.2, N; 10.1; Cl; 19.1%.
방법 21
4-[2-히드록시-3-(디메틸아미노)프로폭시]니트로벤젠
메탄올(30 ml) 및 DMF(10 ml)내에 4-(2,3-에폭시프로폭시)니트로벤젠(Synthetic Communications, 1994, 24, 833에 따라 제조함; 4.3 g)을 용해시켰다. 메탄올 중의 디메틸아민 용액(2M, 17 ml)을 첨가하고, 혼합물은 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 포화 중탄산 나트륨(100 ml)과 에틸 아세테이트(100 ml) 사이에서 분배하였다. 유기층은 분리하고, 포화 염화나트륨(2 x 100 ml)으로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하였다. 농축하여 고 진공하에서 서서히 결정화되는 유상물질로 생성물(4.79 g, 89.9%)을 얻었다.
NMR(CDCl3): 2.33(s,6H), 2.98(m,1H), 2.54(m,1H), 4.00(m,3H), 7.00(d,2H), 8.20(d,2H); MS(M+H)+: 241.
방법 22
4-{2-[(N-메틸-N-페닐)아미노]에틸술포닐}아닐린
에탄올(100 ml) 중의 4-{2-[(N-메틸-N-페닐)아미노]에틸술포닐}니트로벤젠(방법 23; 10 g, 31.25 mmol) 용액에 물 5 ml, 진한 염산 1 ml 및 철핀 가루 25 g을 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류하면서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 부식제를 첨가하여 염기성으로 만들고, 여과하였다. 철 잔류물은 추가의 비등 에탄올 100 ml를 이용하여 추출하고, 재차 여과하였다. 합친 여과물에 물(400 ml)을 첨가하고, 생성물은 여과로 수집하였다. 미정제 물질은 차콜로 처리한 아세톤(80 ml) 중에 용해시키고, 여과하고, 물을 첨가하여 침전시켰다. 생성물은 여과로 수집하였다(6 g). Mp 158-159℃.
NMR: 2.8(s,3H), 3.2(m,2H), 3.5(m,2H), 6.1(s,2H), 6.5(d,2H), 6.6(m,3H), 7.1(t,2H), 7.5(d,2H); MS(M+H)+: 291.
방법 23
4-{2-[N-메틸-N-페닐)아미노]에틸술포닐}니트로벤젠
물(50 ml) 중의 1-[(2-클로로에틸)술포닐]-4-니트로벤젠(미국 특허 제5,716,936호; 5 g, 22.8 mmol) 용액에, 아세트산나트륨(3 g, 36.6 mmol) 및 N-메틸아닐린(3.3 g, 30.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 약간 냉각한후, 고온 수성 상청액은 경사분리하였다. 잔류 유상 물질은 냉수로 세척하였다. 생성된 고체는 여과로 수집하고, 공기 건조하였다. 미정제 물질은 벤젠/석유 에테르로부터 재결정화하여 적색 결정(5.3 g)을 얻었다. Mp 111-113℃. 이 물질은 추가 특정화없이 사용하였다.
방법 24
4-[(2-[N-모르폴리노]에틸)술포닐]아닐린
N-메틸아닐린 대신에 모르폴린을 이용하고, 방법 22에 기술된 과정(A 내지 C)과 유사한 과정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다.
NMR: 2.2(m,4H), 3.3(m,4H), 6.05(br s, 2H), 6.6(d,2H), 7.4(d,2H); MS(M+H)+: 271.
방법 25
2,5-디클로로-4-(4-메톡시페녹시)피리미딘
NMP(2.5 ml) 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘(1.0 g, 5.4 mmol) 및 4-메톡시페놀(0.64 g, 5.2 mmol) 용액은 무수 탄산 칼륨(1.65 g, 12 mmol)로 처리하였다.반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물은 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층은 증발시키고, 잔류물은 이소헥산중의 10% 에틸 아세테이트를 용출제로 이용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체 생성물(1.33 g, 90%)을 얻었다.
NMR: 3.78(s,3H), 7.00(d,2H), 7.20(d,2H), 8.77(s,1H); MS(M+H)+: 271,273.
실시예 32
예시적으로 후술하는 대표적인 약학적 투여 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르(이하, 화합물 X라 칭함)을 포함하며, 인간에게서 치료적 용도 또는 예방적 용도로 사용된다:
(a) 정제 Img/정제
화합물 X100
락토즈(유럽 약전)182.75
크로스카멜로즈 나트륨12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트)2.25
마그네슘 스테아레이트3.0
(b) 정제 IImg/정제
화합물 X50
락토즈(유럽 약전)223.75
크로스카멜로즈 나트륨6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트)2.25
마그네슘 스테아레이트3.0
(c) 정제 IIImg/정제
화합물 X1.0
락토즈(유럽 약전)93.25
크로스카멜로즈 나트륨4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트)0.75
마그네슘 스테아레이트1.0
(d) 캡슐mg/캡슐
화합물 X10
락토즈(유럽 약전)488.5
마그네슘 스테아레이트1.5
(e) 주사액 I(50 mg/ml)
화합물 X5.0%w/v
1M 수산화나트륨 용액15.0%v/v
0.1M 염화수소산pH를 7.6으로 조정하기 위한 양
폴리에틸렌 글리콜 4004.5%w/v
주사용수100%까지 충분량
(f) 주사액 II(10 mg/ml)
화합물 X1.0%w/v
인산 나트륨 BP3.6%w/v
0.1M 수산화나트륨 용액15.0% v/v
주사용수100%까지 충분량
(g) 주사액 III(1 mg/ml, pH 6으로 완충)
화합물 X0.1%w/v
인산 나트륨 BP2.26%w/v
시트르산0.38%w/v
폴리에틸렌 글리콜 4003.5%w/v
주사용수100%까지 충분량
주
상기 제제는 약학 분야에 널리 알려진 기존의 방법으로 획득할 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 예를 들어 통상적인 방법으로 장용피처리하여 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 코팅을 구비할 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르:
    화학식 (I)
    상기 식에서,
    Q1및 Q2는 아릴 또는 탄소 연결 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고; Q1과 Q2중 하나 또는 Q1과 Q2모두 고리 탄소 상에서 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시로 임의 치환됨), N,N-디-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시로 임의 치환됨), C1-4알킬술포닐(할로 또는 히드록시로 임의 치환됨) 또는 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 치환기로부터 선택되는 하나의 기에 의해 치환되며;
    화학식 (Ia)
    화학식 (Ia')
    [상기 식에서,
    Y는 -NHS(O)2-, -S(O)2NH- 또는 -S(O)2- 이며;
    Z는 RaO-, RbRcN-, RdS-, ReRfNNRg-, C3-8시클로알킬, 페닐, 또는 복소환기이고; 여기서, 상기 페닐, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Rh로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환되며; 상기 복소환기가 -NH-부분을 함유하는 경우, 질소는 Ri로부터 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf및 Rg는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, 페닐, 복소환기 및 C3-8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, 상기 C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C3-8시클로알킬은 Rj로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환되며;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 1, 2 또는 3이며, 또한 Z가 C3-8시클로알킬, 페닐 또는 복소환기인 경우 m은 0일 수 있고;
    Q3은 질소 연결 복소환이고; 여기서, 상기 복소환은 고리 탄소 상에서 Rk로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환되며; 이때 상기 복소환기가 -NH-부를 함유하는 경우, 상기 질소는 Rm으로부터 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있음];
    G는 -O-, -S- 또는 -NR2-이고,
    R2는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 및 C3-6알키닐로부터 선택되고; 여기서, 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐 및 C3-6알키닐은 Rn으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환되고;
    R1은 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-디(C1-3알킬)아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, C1-3알킬[할로, 시아노, 아미노, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-디(C1-3알킬)아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환됨], C3-5알케닐[3개 이하의 할로 치환기, 또는 1 개의 트리플루오로메틸 치환기로 임의 치환됨], C3-5알키닐, C1-3알콕시, 메르캅토, C1-3알킬술파닐, 카르복시 및 C1-3알콕시카르보닐 중에서 선택되며;
    Q1은 고리 탄소 상에서 할로, 메르캅토, 니트로, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 시아노, 아미노, 우레이도, 카르바모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐[여기서, 상기 C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐은 Ro중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환됨], C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 복소환기, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 또는 1이다)[히드록시로 임의 치환됨], N'-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)우레이도, N'-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일 및 C1-4알칸오일아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고;
    또한, 상기 치환기와 독립적으로, 또는 상기 치환기 이외에, Q1은 아릴, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 아릴, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Rp중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rq중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;
    또한, 상기 치환기와 독립적으로 또는 상기 치환기 이외에 Q1은 한개의 C1-4알콕시 또는 한개의 히드록시 치환기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    Q2는 고리 탄소 상에서 할로, 히드록시, 메르캅토, 니트로, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 시아노, 아미노, 우레이도, 카르바모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시[여기서, 상기 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시는 Rr중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환됨], C1-4알칸오일, C1-4알콕시카르보닐, 복소환기, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 또는 1이다)[히드록시로 임의 치환됨], N'-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)우레이도, N'-(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N',N'-디(C1-4알킬)-N-(C1-4알킬)우레이도, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C2-4알케닐옥시, C2-4알키닐옥시 및 C1-4알칸오일아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
    또한, 상기 치환기와 독립적으로, 또는 상기 치환기 이외에, Q2는 아릴, C3-8시클로알킬 또는 복소환기 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 아릴, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Rs중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rt중에서 선택되는 기로 임의치환될 수 있으며;
    Rj, Rn, Ro및 Rr은 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 니트로, 메르캅토, 카르바모일, 술파모일, N-C1-4알킬아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다), C1-4알킬술포닐아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N-(C1-4알킬)2술파모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N-(C1-4알킬)2카르바모일, 페닐, 페닐티오, 페녹시, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 페닐, 페닐티오, 페녹시, C3-8시클로알킬 또는 복소환기는 고리 탄소 상에서 Ru중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 Rv중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;
    Rh, Rk, Rp, Rs및 Ru는 히드록시, 할로, 아미노, 시아노, 포르밀, 포름아미도, 카르복시, 니트로, 메르캅토, 카르바모일, 술파모일, C1-4알킬[할로, 시아노, 아미노, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노 또는 히드록시 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환됨], C2-4알케닐[할로 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환됨], C2-4알키닐, N-C1-4알킬아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, C1-4알콕시[할로 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환됨], C1-4알콕시카르보닐, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알킬S(O)a(식중, a는 0 내지 2이다), C1-4알킬술포닐아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N-(C1-4알킬)2술파모일, 페닐, C3-8시클로알킬 및 복소환기 중에서 독립적으로 선택되며;
    Ri, Rq, Rt및 Rv는 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Q1이 페닐인 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Q2가 페닐인 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 Q1및 Q2중 하나 또는 Q1및Q2모두는 고리 탄소 상에서 술파모일, 메실, N-(2-디에틸아미노에틸)술파모일, 2-(N-메틸-N-페닐아미노)에틸술포닐, 2-모르폴리노에틸술포닐, N-(5-메틸티아디아졸-2-일)술파모일, N,N-디-(2-히드록시에틸)술파모일, N-(티아졸-2-일)술파모일, N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)술파모일, N-(피리드-2-일)술파모일 및 N-메틸술파모일로부터 선택되는 하나의 기에 의해 치환되는 것인 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  5. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 Q1은 -NH-에 대해 파라 또는 메타 위치에서 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨), N,N-디-(C1-4알킬)술파모일(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨), C1-4알킬술포닐(할로 또는 히드록시에 의해 임의 치환됨) 또는 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 치환기에 의해 치환되는 것인 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 G는 -O-, -NH-, -(4,4,4-트리플루오로부틸)N-, -(3-브로모-2-프로페닐)N- 또는 -(3-페닐-2-프로페닐)N-인 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 수소 또는 할로인 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 상기 Q1이 하나의 C1-4알콕시 치환기에 의해 임의 치환되는 것인 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 상기 Q2가 고리 탄소 상에서 할로, 시아노, 메틸, 메톡시 및 모르폴리노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기에 의해 임의 치환되는 것인 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서,
    2-(4-술파모일아닐리노)-4-(2-시아노아닐리노)피리미딘;
    2-(4-N-메틸술파모일아닐리노)-4-아닐리노-5-브로모피리미딘;
    2-(4-술파모일아닐리노)-4-아닐리노-5-브로모피리미딘;
    2,4-디-(4-술파모일아닐리노)-5-브로모피리미딘; 또는
    2-(4-술파모일아닐리노)-4-(4-메톡시페녹시)-5-클로로피리미딘
    으로부터 선택되는 것인 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  11. 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제10항중 어느 한 항의 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제조하는 방법:
    a) G가 -NR2인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (II)의 피리미딘을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계;
    b) 하기 화학식 (IV)의 피리미딘을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계;
    c) 측쇄가 화학식 (Ia)을 갖고, Y가 -S(O)2NH-인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (VI)의 화합물과 하기 화학식 (VII)의 아민을 반응시키는 단계;
    d) 측쇄가 화학식 (Ia)을 갖고, Y가 -NHS(O)2-인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (VIII)의 아민과 하기 화학식 (IX)의 화합물을 반응시키는 단계;
    e) 측쇄가 화학식 (Ia')을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (VI)의 화합물과 하기 화학식 (X)의 아민을 반응시키는 단계; 및 그 후, 필요에 따라,
    i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 단계.
    화학식 (II)
    화학식 (III)
    화학식 (IV)
    화학식 (V)
    화학식 (VI)
    화학식 (VII)
    화학식 (VIII)
    화학식 (IX)
    화학식 (X)
    상기 식들에서,
    L은 치환 가능한 기이고;
    G는 -NR2-이다.
  12. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르와 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  13. 인간과 같은 온혈동물의 예방적 처치 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  14. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  15. 인간과 같은 온혈동물에서 항암 효과, 세포 주기 저해 효과(항세포 증식 효과)를 발현하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
  16. 치료가 필요한 인간과 같은 온혈동물에서 항암 효과, 세포 주기 저해 효과(항세포 증식 효과)를 발현하기 위한 방법으로서, 상기 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
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