JP2005538099A - ケモカインレセプター活性調節因子としてのピリミジルスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
C−Cケモカインは単球とリンパ球の走化性誘引物質を含むが、好中球のものは含まない。その例は、ヒト単球走化性タンパク質1〜3(MCP−1、MCP−2およびMCP−3)、ランテス(RANTES)(活性化により調節、正常T細胞発現分泌)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)などである。
R1はC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択される基である;ただし、該基はフルオロ、ニトリル、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;ただし、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
(a)フルオロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9;
(b)O、S、−NR8から選択される1個、2個または3個の原子を所望により含む3員ないし8員環;該環はC1−3アルキルまたはフルオロによって所望により置換されている;
(c)フェニルまたはヘテロアリール;そのそれぞれはハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−NR8COR9、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
または、R2はC1−8アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルから選択される基である;ただし、該基はヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)アミノ、N−C1−6アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−NR8COR9、−SO2R10、−SO2NR5R6および−NR8SO2R9から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されている;
R4は水素またはC1−6アルキルおよびフェニルから選択される基である;ただし、該基はハロ、フェニル、−OR11および−NR12R13から独立して選択される1個または2個の置換基によって所望により置換されている;
R5およびR6はそれらが結合する窒素原子とともに、さらに酸素および窒素原子から選択される1個のヘテロ原子を所望により含む4員ないし7員の飽和ヘテロシクリル環系を形成し、該環はフェニル、−OR14、−COOR14、−NR15R16、−CONR15R16、−NR15COR16、−SO2R10、−SONR15R16、NR15SO2R16またはC1−6アルキル(ハロ、−NR15R16および−OR17基から独立して選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
またはRxはC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択される基であり、その場合の基はハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;または
光学活性体の合成は技術上周知の有機化学の標準的技法、例えば、光学活性な出発原料からの合成により、またはラセミ体の分割により実施し得る。同様に、上記の活性は下記に引用する標準的実験室技法により決定し得る。
さらに理解すべきことは、式(1)で示される一部の化合物およびその塩が、溶媒和物ならびに非溶媒和物、例えば、水和物の形態で存在し得ることである。理解すべきことは、本発明がかかる溶媒和物形態のものすべてを包含することである。
用語“ハロ”とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
“4員ないし7員の飽和へテロ環状環系”の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルを含む。
R1、R2、R3、XおよびRxの好適な意味は、以下のとおりである。かかる意味は適切な場合、本明細書ですでに定義したか、あるいは以下に定義する定義、請求項または態様のいずれにおいても使用し得る。
さらなる側面において、R1は2−フルオロベンジルなどのモノフルオロベンジル、3−クロロベンジルなどのモノクロロベンジル、2,3−ジフルオロベンジルなどのジフルオロベンジル、3−クロロ−2−フルオロベンジルなどのフルオロクロロベンジル、2,3,4−トリフルオロベンジルなどのトリフルオロベンジルである。
もう一つの側面において、R2は1個または2個のヒドロキシ基、簡便には1個のヒドロキシ基によって置換されているC1−4アルキルである。
さらなる側面において、R2は2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、1−(ヒドロキシメチル)プロピル、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル、または2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、とりわけ2−ヒドロキシ−1−メチルエチルである。
本発明の一側面においてR4は水素、C1−4アルキル(例えば、メチル)、またはフェニルである。
本発明の一側面においてR5は水素、C1−4アルキル、またはフェニルである。
本発明の一側面においてR6は水素、C1−4アルキル、またはフェニルである。
本発明の一側面においてR10は水素、C1−4アルキル、またはフェニルである。
もう一つの側面において、Xは水素、ハロまたはC1−4アルキル(ハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6および−NR8SO2R9から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換)である。
もう一つの側面において、Xは水素である。
RxはC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択される基であり、その場合の基はハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、フェニルまたはへテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されており、各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている。
さらなる側面において、Rxはメチル、フェニルまたは1−メチルイミダゾリルまたは1,2−ジメチルイミダゾリルである。
さらなる側面において、Rxはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなどの−NR5R6である。
R1はニトリル、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されているC1−8アルキルであり、その場合のフェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、−OR4、−SR10、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
R2はヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)アミノ、N−C1−6アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−NR8COR9、−SO2R10、−SO2NR5R6および−NR8SO2R9から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されているC1−8アルキルである;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は独立して水素、C1−4アルキルまたはフェニルである;また
Xは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1−6アルキルチオ(ハロ、−OR17、−NR15R16から選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)、C1−8アルキル(ハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6および−NR8SO2R9から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換)である;
Rxはハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されているC1−8アルキルである;また、それぞれのフェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
R1はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個、例えば、2個の置換基によって所望により置換されているベンジルである;
R2は1個または2個のヒドロキシ基によって置換されているC1−4アルキルである;
R3は水素である;
Xは水素である;また
Rxはメチル、フェニル、1−メチルイミダゾリル、1,2−ジメチルイミダゾリル、イソオキサゾリルまたはN,N−ジメチルアミノである。あるいは、Rxはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルなどの−NR5R6である。
R2は2−ヒドロキシ−1−メチルエチルである;
R3は水素である;
Xは水素である;
Rxはアゼチジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル、N,N−ジメチルアミノ、ピペリジニル、メチル、1−メチルイミダゾリルおよび1,2−ジメチルイミダゾリルである。
本発明の好適な化合物はそれぞれ例示した化合物、それぞれに独立に選択したその医薬的に許容し得る塩、インビボで加水分解可能なエステルを含む。
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
N−[2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−4−モルホリンスルホンアミド
N−[2−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ピロリジン−1−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}モルホリン−4−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)モルホリン−4−スルホンアミド
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}アゼチジン−1−スルホンアミド
N'−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルスルファミド
N−[2−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(R)−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルを含む。上記化合物およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルのそれぞれは個々に本発明の一態様である。
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド;
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド;
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド;および
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルを含む。上記化合物およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルのそれぞれは個々に本発明の一態様である。
方法1:
(a)式(2):
で示される化合物を塩化スルホニル(RxSO2Cl)(ただし、Rxは式(1)に定義のとおりである)で処理する工程;
および、その後の任意工程として、以下の(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)をいずれかの順序で実施する工程:
i)保護基を除去する工程;
ii)式(1)で示される化合物をさらなる式(1)で示される化合物に変換する工程;
iii)塩形成工程;
iv)プロドラッグの形成工程;
v)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程。
式(4)および(6)で示される化合物は市販品として入手可能であるか、または文献既知であるか、または既知技法によって容易に調製し得る。
(b)式(7):
で示される化合物を、適切な塩基および溶媒の存在下または不存在下に、式(1)に定義の求核性アミンNR2R3で処理する工程;
および、その後の任意工程として、以下の(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)をいずれかの順序で実施する工程:
i)保護基を除去する工程;
ii)式(1)で示される化合物をさらなる式(1)で示される化合物に変換する工程;
iii)塩形成工程;
iv)プロドラッグの形成工程;
v)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程。
式RxSO2NH2(ただし、Rxは式NR5R6である)で示される化合物は、適切な溶媒の存在下に、スルファミドから調製し得る。適切な溶媒は、N,N−ジメチルアミド類、1−メチル−2−ピロリジノン、ジクロロメタン、クロロホルム;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類;およびメタノール、エタノールおよびtert−ブタノールなどのアルコール類を含む。好ましくは、1,4−ジオキサンを110℃で使用する。
(c)式(8):
で示される化合物を、適切な塩基および溶媒の存在下に、式RxSO2NH2(ただし、RxはNR5R6以外、式(1)に定義のとおりである)で示されるスルホンアミドで処理する工程;
および、その後の任意工程として、以下の(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)をいずれかの順序で実施する工程:
i)保護基を除去する工程;
ii)式(1)で示される化合物をさらなる式(1)で示される化合物に変換する工程;
iii)塩形成工程;
iv)プロドラッグの形成工程;
v)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程。
式RxSO2NH2(ただし、RxはNR5R6以外、式(1)に定義のとおりである)で示される化合物は市販品として入手可能であるか、または文献既知であるか、または相当する市販入手可能なまたは文献既知の塩化スルホニルRxSO2Clから調製し得る。
式(1)で示される化合物は他の式(1)で示される化合物から化学的修飾により調製し得る。化学的修飾の例は標準的アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、リン酸化、芳香族ハロゲン化およびカップリング結合反応を含む。これらの反応は新しい置換基の付加に、または既存の置換基の修飾に使用し得る。あるいは、式(1)で示される化合物の既存の置換基を、例えば、酸化、還元、脱離、加水分解、または他の開裂反応により修飾して式(1)で示される他の化合物を生成させることもできる。
上記式(1)の化合物はすでに検討したように、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルに変換することができる。該塩は、好ましくは塩基性付加塩である。
閉塞性気道疾患は以下のとおり:慢性閉塞性肺疾患(COPD);喘息、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息および気道過敏症);気管支炎;急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎;膜性鼻炎、例えば、クループ鼻炎、フィブリン性鼻炎および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎;季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎;サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎;
リウマチ様関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症;
(3)(皮膚)
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎;
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎、顕微鏡的大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹);
神経変性疾患および痴呆障害、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン病、HIV脳疾患(AIDS痴呆合併症)、ハンチントン病、前頭側頭痴呆、レヴィー小体痴呆および脈管性痴呆;多発性神経障害、例えば、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、多病巣性運動神経障害、神経叢障害;CNS脱髄、例えば、多発性硬化症、急性播種性/出血性脳脊髄膜炎、および亜急性硬化性全脳炎;神経筋障害、例えば、重症筋無力症およびランバート−イートン症候群;脊椎障害、例えば、熱帯性痙性不全対麻痺、およびスティッフマン症候群;傍腫瘍性症候群、例えば、小脳変性および脳脊髄炎;CNS損傷;偏頭痛;および発作。
アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫性らい、および特発性血小板減少性紫斑病;術後癒着、および敗血症;
(8)癌、とりわけ非小細胞肺癌(NSCLC)、悪性メラノーマ、前立腺癌および扁平上皮肉腫、および腫瘍転移、非メラノーマ皮膚癌および化学予防的転移;
(9)血管形成が、上昇したCXCR2ケモカインレベルと関連する疾患(例えば、NSCLC、糖尿病性網膜症);
(10)のう胞性線維症;
(11)火傷および慢性皮膚潰瘍;
(12)生殖性疾患(例えば、排卵、月経および着床の障害、早産、子宮内膜症);
(13)心臓、脳、末梢四肢およびその他の器官における再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症阻害。
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカインレセプターがCXCケモカインレセプターのサブファミリーに属する場合、より好ましくは、標的ケモカインレセプターがCXCR2レセプターである場合の疾患の処置に使用する。
なおさらなる側面において、本発明は、ケモカインレセプター活性の調節が有益であるようなヒトの疾患または症状処置用医薬として使用する上記定義の式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用について提供する。
なおさらなる側面において、本発明はケモカインレセプター活性の調節が有益であるようなヒトの疾患または症状処置用医薬の製造における上記定義の式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用について提供する。
上記の治療的使用における投与用量は、勿論、採用する化合物、投与様式、所望の処置および兆候として現れている障害によって変わる。
本発明はさらに本発明化合物と、セチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アステミゾール(astemizole)、アゼラスチン(azelastine)、およびクロルフェニラミン(chlorpheniramine)などの抗ヒスタミンH.サブ1.レセプターアンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、胃防御H.サブ2.レセプターアンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロールなどのβ.サブ1.−およびβ.サブ2.−アドレナリン受容体アゴニスト;またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン;クロモグリク酸ナトリウム;またはムスカリンレセプター(M1、M2、およびM3)アンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、全身副作用を減少させた吸入型糖質コルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカソン、およびフランカルボン酸モメタゾンなどとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、カルシウムチャンネル・ブロッカーなどの心臓血管系用剤、スタチンなどの脂質低下剤、フィブレート、ベータブロッカー、ACEインヒビター、アンギオテンシン−2レセプターアンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤との組合わせに関する。
(i)医学腫瘍学に使用される抗増殖性/抗悪性腫瘍剤、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(Taxol);登録商標)などの抗葉酸剤);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミスラマイシンなどのアンスラサイクリン類);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド類およびタキソールおよびタキソテレ(taxotere)などのタキソイド類);およびトポイソメラーゼ・インヒビター(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
(iv)増殖因子機能のインヒビター、例えば、かかるインヒビターは増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗−erbb2抗体トラスツズマブ[ヘルセプチン(Herceptin;商標)]および抗errbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシル・トランスフェラーゼインヒビター、チロシン・キナーゼインヒビターおよびセリン/スレオニン・キナーゼインヒビター、例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーのインヒビター(例えば、EGFRファミリー・チロシン・キナーゼインヒビター、例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーのインヒビターおよび、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーのインヒビター;
(vii)アンチセンス治療剤、例えば、ISIS2503などの上記掲載の標的を目標とするもの、抗−rasアンチセンス;
リガンド結合アッセイ
[125I]IL−8(ヒト、組換え)はアマシャム(Amersham)(英国)から購入した;その比活性は2,000Ci/mmolであった。他の試薬類はすべて分析用のものであった。高レベルのhrCXCR2はHEK293細胞(ヒト胎児腎臓293細胞ECACC No.85120602)にて発現させた(Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp16283-16291)。hrCXCR2cDNAはヒト好中球mRNAから増幅し、クローン化した。該DNAはPCRスクリプト(ストラタジーン;Stratagene)にクローン化し、クローンはDNAにより同定した。コーディング配列は真核細胞発現ベクターRcCMV(インビトロゲン;Invitrogen)にサブクローン化した。プラスミドDNAはキアゲン・メガプレップ(Quiagen Megaprep)2500にて調製し、リポフェクタミン試薬(ギブコBRL)にてHEK293細胞に形質移入した。最高度発現クローンの細胞を0.2%(w/v)エチレンジアミン四酢酸(EDTA)含有リン酸バッファー食塩水に取込み、遠心分離した(200g、5分間)。細胞ペレットを氷冷均一化バッファー[10mM−HEPES(pH7.4)、1mMジチオスレイトール、1mM−EDTAおよび一群のプロテアーゼインヒビター(1mMフッ化フェニルメチルスルホニル、2μg/mlダイズトリプシンインヒビター、3mMベンザミジン、0.5μg/mlロイペプチンおよび100μg/mlバシトラシン)]に再懸濁し、細胞を10分間膨潤させた。細胞調製物を手持ちガラス乳鉢/PTFE乳棒ホモジナイザーにて破砕し、細胞膜を遠心分離(45分間、100,000g、4℃)により採取した。膜調製物はタイロード塩溶液(137mM−NaCl、2.7mM−KCl、0.4mM−NaH2PO4)、0.1%(w/v)ゼラチンおよび10%(v/v)グリセロールを添加した均一化バッファー中に−70℃で保存した。
ヒト好中球は、すでに文献(Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pp70-72)に記載されているとおりに、保存用バッファー[タイロード塩溶液(137mM−NaCl、2.7mM−KCl、0.4mM−NaH2PO4)に5.7mMグルコースおよび10mM−HEPES(pH7.4)を添加]中、EDTA処理末梢血から調製した。
実施例による式(1)の化合物は、試験の結果、ヒト好中球におけるCXCR2レセプターのアンタゴニストであることが判明した。
(i)核磁気共鳴(NMR)を記載している場合、バリアン・ユニティ・イノバ300または400MHz分析計にて測定した。1H−NMRデータは、主要な解析に有用なプロトンをデルタ値として引用し、内部基準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対し100万分の1(ppm)で示した。
(ii)質量分析(MS)スペクトルはフィンニガン・マット(Finnigan Mat)SSQ7000またはマイクロマス・プラットホーム分析計にて測定した。
(iii)実施例の標題化合物と副題化合物および方法は、アドバンスド・ケミカル・デベロープメント・インク(カナダ)からのACD/名称プログラム(4.55版)を用いて命名した。
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.41-7.12 (3H, m), 5.79 (1H, s), 4.70 (1H, br. s), 4.38 (2H, s), 3.41-3.25 (2H, m), 3.22 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
i)6−アミノ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4(3H)−オン
DMF(50ml)中、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(11.26g)の懸濁液に、水酸化カリウム(4.61g)/H2O(25ml)の水溶液を加えた。30分間撹拌を続け、その間に溶液とし、これに臭化2,3−ジフルオロベンジル(14.46g)/THF(10ml)の溶液を滴下した。20時間撹拌した後、スラリーをH2O(500ml)で希釈し、30分間撹拌して濾過した。濾過物をH2O(4×100ml)およびイソヘキサン(4×100ml)で洗浄し、減圧下に24時間乾燥して副題化合物を白色固体として得た。収量:14.1g。
MS APCI(+ve) 309 [M+CH3COO-]+
工程i)の副題生成物とオキシ塩化リン(50ml)との溶液にN,N−ジメチルアニリン(5ml)を加え、2時間加熱還流した。反応物を冷却し、熱H2O(500ml)中に注ぎ、混合物を2時間撹拌した。この混合物をDCM(3×250ml)で抽出し、有機層を併合して乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して副題化合物を緑色泡状物として得た。この粗生成物はそのまま工程iii)にて使用した。収量:12.3g。
MS: APCI(+ve) 329 [M+CH3COO-]+
NMP(10ml)中のR−アラニノール(2.0ml)および工程ii)の副題生成物(1.9g)の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.92ml)を加え、100℃で5日間撹拌し、H2O(200ml)に注ぎ、沈殿を濾過した。この固体を減圧乾燥し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:1.80g。
MS: APCI(+ve) 327 [M+H]+
DMF(10ml)中、塩化tert−ブチルジメチルシリル(2.83g)および工程iii)の副題生成物(1.8g)の溶液にイミダゾール(1.2g)を加えた。反応物を20時間撹拌し、次いでEtOAc(100ml)およびH2O(200ml)に分配した。水層をさらにEtOAc(2×100ml)で抽出し、有機層を併合して、H2O(100ml)および食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮して粗製固体を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(50%Et2O/イソヘキサン)により精製して副題化合物を黄色油状物として得た。収量:1.80g。
MS: APCI(+ve) 441 [M+H]+
MS APCI(+ve) 471 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 2H), 1.03 (d, 3H)。
MS APCI(+ve) 369 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.41 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (t, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.40 (dt, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.07 (d, 3H)。
i)(2R)−2−{[6−アミノ−2−(ベンジルチオ)ピリミジン−4−イル]アミノ}プロパン−1−オール
NMP(6ml)中のR−アラニノール(12.0ml)および2−(ベンジルチオ)−6−クロロピリミジン−4−アミン(1.9g)(Nugent, R.A., et al. PCT Int. Appl. 1996.252pp. WO9635678−A1)の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.0ml)を加え、100℃で3日間撹拌し、H2O(200ml)に注ぎ、沈殿を濾過した。この固体を減圧乾燥し、副題化合物を淡い砂状の黄色固体として得た。収量:4.1g。
MS: APCI(+ve) 291 [M+H]+
DMF(10ml)中、塩化tert−ブチルジメチルシリル(0.34g)および工程i)の副題生成物(0.6g)の溶液にイミダゾール(0.29g)を加えた。反応物を24時間撹拌し、さらに当量の塩化tert−ブチルジメチルシリルとイミダゾールを添加した。さらに24時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(100ml)およびH2O(200ml)に分配した。水層をさらにEtOAc(3×100ml)で抽出し、有機層を併合して、H2O(100ml)および食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮して粗製固体を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(1:1Et2O/イソヘキサン)により精製して副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.50g。
MS: APCI(+ve) 405 [M+H]+
DCM(10ml)中、工程ii)の副題生成物(0.20g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26ml)の溶液に、塩化メタンスルホニル(85μl)を0℃加えた。氷浴を除き、2時間撹拌を続けた。反応溶液をH2O(2×20ml)で抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)、濃縮して褐色油状物を得た。残渣をメタノール(10ml)に希釈し、炭酸カリウム(0.15g)で室温2時間処理した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をEtOAc(20ml)とH2O(20ml)に分配した。水層をさらにEtOAc(2×20ml)で抽出し、有機層を併合、乾燥(MgSO4)、濃縮して副題化合物を粗製の白色固体として得た。この物質をそのまま次工程にて使用した。収量:0.23g。
MS APCI(+ve) 483 [M+H]+
MS APCI(+ve) 431 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.87 (d, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.40 - 3.21 (m, 2H), 1.04 (d, 3H)。
MS APCI(+ve) 450 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.26-7.30 (5H, m), 5.73 (1H, s),5.30 (1H, bs), 4.30 (2H, s), 4.0 (1H, br. s), 3.66 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.21 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 445 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.24-7.40 (10H, m), 5.76 (1H, s), 5.02 (1H, bs), 4.43 (2H, s), 4.31 (2H, s) 4.02 (1H, br. s), 3.65-3.70 (1H, m), 3.51-3.56 (1H, m), 1.21 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.14 (1H, d), 7.48 (2H, bs),7.22-7.35 (6H, m), 5.84 (1H, s), 5.03 (1H, bs), 4.25 (2H, s), 3.98 (1H, bs) 3.54-3.66 (1H, m), 3.49-3.54 (1H, m),1.21 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.05 (2H, d), 7.74 (2H, d),7.19-7.34 (5H, m), 5.85 (1H, s), 5.44 (1H, d), 4.13 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.68-3.73 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m),1.21 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.80 (2H, d),7.40 (2H, d), 7.20-7.40 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.15 (1H, bs), 4.20 (2H, s), 4.00 (1H, bs) 3.60-3.80 (1H, m), 3.42-3.60 (1H, m), 1.21 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.20 (1H, d), 7.58-7.62 (1H, m), 7.62-7.78 (1H, m), 7.78-8.00 (1H, m), 7.19-7.35 (5H, m), 5.80 (1H, s), 5.48 (1H, bs), 4.25(2H, s), 3.50-3.80 (2H, m), 1.21 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.20 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.20-7.40 (6H, m), 5.90 (1H, s), 5.50 (1H, d), 4.32 (2H, s), 3.50-3.80 (2H, m), 1.21 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.93 (1H, m), 7.80 (1H, d), 7.55 (1H, m), 7.45 (1H, t), 7.20-7.40 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.20 (1H, bd), 4.32 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.60-3.70 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 1.21 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 509 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.20-7.37 (5H, m), 5.75 (1H, bs), 4.69 (1H, bs), 4.27 (2H, bs), 3.31-3.39 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.21 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 510 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.31-8.34 (1H, dd), 8.23-8.26 (1H, dd),7.30-7.40 (2H, d), 7.18-7.30 (3H, m), 6.18 (1H, s), 4.90 (1H, d), 4.20 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.61-3.65 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.45 (3H, s), 1.21 (3H, d)
MS APCI(+ve) 510 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.09-8.12 (1H, d), 7.97-8.00 (2H, d), 7.20-7.30 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.65 (1H, bs), 4.28 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.69-3.71 (1H, m), 3.49-3.60 (1H, m), 3.05 (3H, s), 1.17-1.19 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 397 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.21-7.41 (5H, m), 5.94 (1H, s), 5.05 (1H, d) 4.30 (2H, s), 4.10 (1H, bs), 3.68-3.73 (1H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.16-3.21 (2H, t), 1.77-1.90 (2H, m), 1.21 (3H, d). 1.00 (3H, t)。
MS APCI(+ve) 484[M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.22-7.37 (5H, m), 5.87 (1H, s), 4.95 (1H, br,s), 4.27 (2H, m), 4.0 (1H, br. s), 3.80 (3H, s), 3.66-3.70 (1H, m), 3.52-3.56 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.20 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 463[M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.21-7.36 (5H, m), 5.79 (1H, s), 4.95 (1H, d), 4.27 (2H, s), 4.0 (1H, br. s), 3.70 (3H, s), 3.64-3.68 (1H, m), 3.50-3.54 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.39 (3H, s),1.20 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 355[M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.19-7.40 (5H, m), 5.91 (1H, s), 5.45 (1H, t), 4.33 (2H, s), 3.77 (2H, t), 3.52 (2H, m), 3.13(3H, s)。
i)2−(ベンジルチオ)ピリミジン−4,6−ジオール
エタノール/H2O(60ml/60ml)に溶かした水酸化ナトリウム(3.30g)の溶液を2−メルカプトピリミジン−4,6−ジオール(10.00g)に加え、その混合物を10分間撹拌した。臭化ベンジル(13.45g)を次いで滴下し、混合物を60℃で2時間加熱した。反応物を0℃に1時間冷却し、沈殿を濾取、H2O(100ml)で洗い、減圧乾燥して副題化合物をクリーム色固体として得た。収量:15.0g。
1H NMR δ(DMSO) 7.41-7.46 (2H, m), 7.20-7.40 (4H, m), 4.39 (2H, s)。
工程i)の副題生成物(5.0g)とオキシ塩化リン(35ml)とのスラリーにN,N−ジメチルアニリン(7ml)を加え、10時間加熱還流した。反応液を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去し、氷上に注ぎ込んだ。この混合物をEtOAc(200ml)で抽出し、食塩水(2×100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン、10〜20%)により精製し、標題化合物を得た。収量:4.10g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.40-7.42 (2H, m), 7.20-7.30 (4H, m), 4.38 (2H, s)。
DMF(30ml)中メタンスルホンアミド(1.47g)に60%水素化ナトリウム(0.59g)を室温で添加し、1時間撹拌した。次いで、この混合物に工程ii)の副題生成物を加え、その混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物にEtOAc(50ml)と1M塩酸(50ml)を加えた。有機層を分離し、食塩水(20ml)で洗い、併合して乾燥(MgSO4)、減圧下蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:1.60g。
MS APCI (+ve) 330 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.40-7.42 (2H, d), 7.20-7.40 (3H, m), 6.70 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.30 (3H, s)。
MS APCI(+ve) 382 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.2-7.40 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 5.80 (1H, bs), 4.80 (1H, bs), 4.30 (2H, s), 3.85 (1H, bs), 3.30-3.45 (2H, m),3.20 (3H, s), 1.41-1.64 (1H, m), 1.3-1.42 (1H, m), 0.83 (3H, t)。
MS APCI(+ve) 385 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.40-7.42 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 5.85 (1H, s), 4.63 (1H, s), 4.32 (2H, s), 3.40 (4H, bs),3.20 (3H, s)。
MS APCI(+ve) 370[M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.2-7.47 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.40 (1H, bs), 4.32 (2H, s), 3.90-4.10 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.10 (3H, bs), 1.20 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 398[M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.2-7.40 (5H, m), 5.92 (1H, s), 4.98 (1H, bd), 4.32 (2H, s), 4.07 (1H, bs), 3.68-3.75 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 2.87 (6H, s), 1.20 (3H, d)。
i)N'−[2−(ベンジルチオ)−6−クロロピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチルスルファミド
DMF(10ml)中、N,N−ジメチルスルホンアミド(1.0g)に60%水素化ナトリウム(0.22g)を室温で加え、反応液を50℃で1時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、DMF(1ml)中の実施例19工程ii)の副題生成物を加えた。この反応混合物にEtOAc(50ml)と1M塩酸(50ml)とを加えた。有機層を分離し、食塩水(20ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン、1:4)により精製し、標題化合物を黄色ゴム状物質として得た。収量:0.48g。
MS APCI (+ve) 359 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.40-7.42 (2H, m), 7.20-7.40 (3H, m), 6.80 (1H, s), 4.38 (3H, s), 2.92 (6H, s)。
MS APCI(+ve) 500[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.80 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.19-7.32 (5H, m), 7.06 (1H, d), 5.82 (1H, s), 4.65 (1H, t), 4.20 (2H, s), 3.95 (1H, bs), 3.57 (2H, s), 3.20-3.41 (2H, m), 3.10 (3H, s), 1.21 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 495[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.39-7.42 (2H, m), 7.19-7.32 (3H, m), 5.70 (1H, s), 5.16 (1H, bs), 4.70 (1H, t), 4.30 (2H, m), 4.32 (2H, s), 3.38-3.45 (1H, m), 3.20-3.38 (3H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 1.07 (3H, d)。
i)1−(tert−ブトキシカルボニル)−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
DCM(50ml)中、1−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン(5.0g)に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(5.22g)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(2.91g)を5℃で加えた。この混合物をこの温度で16時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を5℃に冷却した。この混合物にトリエチルアミン(9.80ml)およびジエチルアミン塩酸塩(2.80g)を加えた。この混合物を室温で2日間撹拌した。H2O(50ml)を加え、相分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム(2×20ml)と食塩水(20ml)で洗浄した。次いで、これを乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して標題化合物を白色固体として得た。収量:6.0g。
1H NMR δ (CDCl3) 4.62-4.70 (1/2H, m), 4.50-4.60 (1/2H, m), 3.38 -3.65 (2H, m), 3.15 (3H, 2s), 2.98 (3H, 2s), 1.90-2.21 (2H, m),1.78-1.90 (2H, m),1.40-1.42 (9H, 2s)。
工程i)の副題生成物(5.0g)に4M塩酸(20ml)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ副題化合物を無色固体として得た。収量:3.50g。
1H NMR δ (DMSO) 9.90 (1H,s, br), 8.40 (1H, s, br), 4.50-4.56 (1H, m), 3.00 -3.30 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.21-2.44 (1H, m), 1.71-1.95 (3H, m)。
ジオキサン(50ml)中、工程ii)の副題生成物(3.70g)溶液にトリエチルアミン(2.02g)およびスルファミド(9.96g)を加えた。この混合物を3日間加熱還流し、次いで冷却し、濾過してメタノール(50ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/EtOAc)により精製し、副題化合物を油状物として得た。収量:1.70g。
MS APCI(+ve) 222[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 6.63 (2H, bs), 4.58-4.61 (1H, m), 3.18 -3.34 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m),1.68-1.92 (3H, m)。
DMF(10ml)中、工程iii)の副題生成物(1.0g)溶液に60%水素化ナトリウム(0.42g)を0℃加えた。この混合物を1時間撹拌し、次いで実施例19工程ii)の副題生成物(1.60g)/DMF(5ml)を滴下した。混合物を室温に戻し、3日間撹拌した。この混合物に1M塩酸を加え、EtOAc(2×100ml)で抽出した。有機層をH2O(2×50ml)で洗浄し、有機層を集め、濃縮して副題化合物を沈殿させた。これを濾取し、EtOAc(20ml)で洗浄した。収量:1.10g。
MS APCI(+ve) 455[M+H]+
MS APCI(+ve) 495[M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.36-7.41 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 5.70 (1H, s), 5.23 (1H, bd), 4.70 (1H, t), 4.27-4.37 (2H, m), 3.15-3.31 (4H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m),1.80-2.00 (1H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 1.07 (3H, d)。
i)1−(ベンジルオキシカルボニル)−N,N−ジメチル−D−プロリンアミド
副題化合物は実施例25工程i)に従い、DCM(50ml)中、1−(ベンジルオキシカルボニル)−D−プロリン(3.90g)を使用して調製した。収量:4.45g。
MS APCI(+ve) 276[M+H]+
工程i)の副題化合物(4.45g)に水酸化パラジウム(0.20g)およびメタノール(50ml)を加えた。水素気流下(4バール)、室温で3時間混合物を撹拌し、触媒をセライトで濾去し、溶媒を蒸発させて副題化合物を固体として得た。収量:2.25g。
1H NMR δ (CDCl3) 3.81-3.90 (1H, m), 3.13 -3.22 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.74-2.87 (1H, m), 2.50 (1H, bs), 2.05-2.20 (1H, m), 1.59-1.90 (3H, m)。
ジオキサン(25ml)中、工程ii)の副題化合物(2.20g)溶液にスルファミド(7.20g)を加え、混合物を45時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、シリカゲルに吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/EtOAc)により精製して副題化合物を油状物として得た。収量:1.6g。
MS APCI(+ve) 222[M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 6.63 (2H, bs), 4.58-4.61 (1H, m), 3.18 -3.40 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m), 1.70-2.00 (3H, m)。
DMF(20ml)中、工程iii)の副題化合物(1.50g)の溶液に、60%水素化ナトリウム(0.42g)を0℃で加えた。この混合物を1時間撹拌し、次いで、実施例19工程ii)の副題生成物(1.60g)とDMF(5ml)との溶液を滴下した。この混合物を室温に戻し、2日間撹拌した。この混合物に塩酸(100ml)を加え、生成する沈殿を濾取した。この固形物をEtOAc(200ml)と撹拌し、濾過して副題化合物を固体として得た。収量:2.0g。
MS APCI(+ve) 456[M+H]+
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.57 (1H, t), 7.48 (1H, t), 7.26 (1H, s), 7.17 (1H, t), 5.85 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.98 (1H, s), 3.43 - 3.24 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
i)6−アミノ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4(3H)−オン
副題化合物は実施例1工程i)の手法に従い、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(8.4g)を臭化3−クロロ−2−フルオロベンジル(11.0g)で処理することにより白色固体として得た。収量:14.1g。
MS APCI(+ve) 286 [M+H]+
副題化合物は工程i)の生成物(2.00g)から実施例1工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 304 [M+H]+
NMP(35ml)中のR−アラニノール(2.56ml)および工程ii)の副題生成物の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.2ml)を加え、100℃で24時間、次いで140℃で24時間撹拌した。環境温度まで冷却した後、イミダゾール(2.60g)およびTHF(10ml)中の塩化tert−ブチルジメチルシリル溶液を加え、1時間撹拌を持続した。揮発性部分を減圧下除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(1:1 Et2O/イソヘキサン)により精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:1.70g。
MS: APCI(+ve) 457 [M+H]+
MS APCI(+ve) 437 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.55 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.31 (1H, t), 7.26 (1H, s), 5.78 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.46 (2H, s), 3.99 (1H, s), 3.41 - 3.24 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
i)6−アミノ−2−[(2,3−ジクロロベンジル)チオ]ピリミジン−4(3H)−オン
副題化合物は実施例1工程i)の手法に従い、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(2.22g)を臭化2,3−ジクロロベンジル(3.30g)で処理することにより調製し、白色固体として得た。収量:3.25g。
MS APCI(+ve) 302 [M+H]+
副題化合物は工程i)の生成物(2.00g)から実施例1工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 320 [M+H]+
副題化合物は工程ii)の副題生成物から、実施例27工程iii)の手法に従い合成した。収量:0.4g。
MS: APCI(+ve) 473 [M+H]+
MS APCI(+ve) 403 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.52 - 7.17 (4H, m), 5.78 (1H, s), 4.70 (1H, t), 4.32 (2H, dd), 3.97 (1H, s), 3.44 - 3.24 (2H, m), 3.18 (3H, s), 1.06 (3H, d)。
i)6−アミノ−2−[(3−クロロベンジル)チオ]ピリミジン−4(3H)−オン
副題化合物は実施例1工程i)の手法に従い、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(10.00g)を塩化3−クロロベンジル(9.98g)で処理することにより調製し、白色固体として得た。収量:15.00g。
MS APCI(+ve) 268 [M+H]+
副題化合物は工程i)の生成物(2.00g)から実施例1工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物とし得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 286 [M+H]+
副題化合物は実施例29工程ii)の副題生成物から、実施例27工程iii)の手法に従い合成した。収量:0.4g。
MS: APCI(+ve) 439 [M+H]+
MS APCI(+ve) 403 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.45 (1H, t), 7.21 (1H, s), 6.81 (1H, dd), 6.73 (1H, dd), 5.77 (1H, s) 4.71 (1H, t), 4.27 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.44 - 3.21 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.08 (3H, d)。
i)6−アミノ−2−[(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン−4(3H)−オン
副題化合物は実施例1工程i)の手法に従い、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(1.86g)を塩化2−フルオロ−4−メトキシベンジル(2.00g)で処理することにより調製し、白色固体として得た。収量:2.64g。
MS APCI(+ve) 282 [M+H]+
副題化合物は実施例30工程i)の生成物から実施例1工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物とし得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 300 [M+H]+
副題化合物は工程ii)の副題生成物から、実施例27工程iii)の手法に従い合成した。収量:0.4g。
MS: APCI(+ve) 453 [M+H]+
MS: APCI(+ve) 491 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.15 (1H, t), 7.06 (1H, s), 5.85 (1H, s), 4.69 (1H, t), 4.36 (2H, t), 3.89 (1H, s), 3.42 - 3.23 (2H, m), 3.05 (4H, m), 2.71 (4H, m), 1.05 (3H, d)。
i)4−(アミノスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1,4−ジオキサン(50ml)中、4−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.47g)およびスルファミド(5.25g)の混合物を48時間加熱還流した。揮発性部分を減圧下除去し、残渣をEtOAc(100ml)とH2O(100ml)とに分配した。有機層は回収し、水層はさらにEtOAc(3×100ml)で抽出した。次いで、有機層を併合し、乾燥(MgSO4)、濃縮した。粗製物質をジエチルエーテル中で破砕し、濾過して副題化合物を白色固体として得た。収量:1.91g。
1H NMR δ(DMSO) 6.80 (2H, s), 3.40 (4H, t), 2.90 (4H, t), 1.41 (9H, s)。
副題化合物は実施例19工程i)の方法により、2−メルカプトピリミジン−4,6−ジオール(20.0g)および臭化3−クロロ−2−フルオロベンジルを用いて、白色固体として調製した。収量:36.2g。
MS: APCI(+ve) 287 [M+H]+
工程ii)の副題生成物(36.2g)とオキシ塩化リン(200ml)とのスラリーにN,N−ジメチルアニリン(50ml)を加え、10時間加熱還流した。反応液を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去し、氷上に注ぎ込んだ。この混合物をEtOAc(400ml)で抽出し、食塩水(2×100ml)で洗浄し、有機層を集め、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン、2〜5%)により精製し、副題化合物を油状物として得た。収量:6.2g。
MS: APCI(-ve) 322 [M-H]+
DMF(10ml)中、工程i)の副題生成物(1.78g)の溶液に60%水素化ナトリウム(0.22g)を0℃で加えた。反応液を冷却浴から取り出して1時間撹拌し、これに工程iii)の副題生成物(1.46g)をDMF(5ml)溶液として加えた。反応液を一夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をH2O(50ml)とEtOAc(50ml)に分配し、有機層を回収、乾燥(MgSO4)して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20%次いで30%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.7g。
1H NMR δ(DMSO) 11.64 (1H, s), 7.63 - 7.47 (2H, m), 7.19 (1H, t), 6.70 (1H, s), 4.47 (2H, s), 3.35 (8H, s), 1.40 (9H, s)。
MS: APCI(+ve) 505 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.15 (1H, t), 7.10 (1H, s), 5.89 (1H, s), 4.64 (1H, s), 4.36 (2H, s), 3.43 - 3.24 (2H, m), 3.08 (4H, m), 2.72 (4H, d), 1.60 (1H, m), 1.36 (1H, m), 0.82 (3H, t)。
i)4−[({6−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
DMF(6ml)中、実施例31工程iii)の副題生成物(0.40g)の溶液に60%水素化ナトリウム(44mg)を0℃で加えた。10分間撹拌を続け、次いで、[2−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シランを加えた。反応液を冷却浴から取り出し、2時間撹拌した後、H2O(30ml)とEtOAc(50ml)に分配した。水層はさらにEtOAc(2×50ml)で抽出し、有機層を併合して乾燥(MgSO4)、濃縮して副題生成物を無色油状物として得た。収量:0.60g。
MS: APCI(+ve) 682 [M+H]+
工程i)の副題生成物(0.60g)を(2R)−2−アミノブタン−1−オール(2ml)に希釈し、80℃で18時間加熱した。副題化合物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン混合物)により無色油状物として回収した。収量:0.40g。
MS: APCI(+ve) 735 [M+H]+
MS: APCI(+ve) 450 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.43 (1H, s), 7.57 (1H, t), 7.47 (1H, dd), 7.29 (1H, s), 7.16 (1H, t), 5.87 (1H, s), 4.70 (1H, s), 4.37 (2H, t), 4.04 (1H, s), 3.43 - 3.24 (2H, m), 2.77 (6H, s), 1.05 (3H, d)。
i)N'−{6−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチルスルファミド
DMF(15ml)中、N,N−ジメチルスルファミド(1.05g)の溶液に60%水素化ナトリウム(0.48g)を加えて10分間撹拌を続け、次いで実施例31工程iii)の副題生成物(3.56g)を加えた。反応液を18時間撹拌し、H2O(30ml)とEtOAc(50ml)に分配した。水層はさらにEtOAc(2×50ml)で抽出し、有機層を併合してH2O(100ml)および食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%次いで30%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量:1.57g。
1H NMR δ(DMSO) 11.49 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.51 (1H, t), 7.19 (1H, t), 6.69 (1H, s), 4.44 (2H, s), 2.83 (6H, s)。
MS: APCI(+ve) 478 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.6 (1H, t), 7.43 (1H, t), 7.15 (1H, t), 6.64 (1H, br. s), 5.54 (1H, s), 4.35 (2H, s), 3.80 (1H, s), 3.41-3.11 (6H, m), 2.09 (6H, s) and 1.08 (3H, d)。
i)2−(ジメチルアミノ)エタンスルホン酸ナトリウム
シールドフィンガーチューブ中、エチレンスルホン酸ナトリウム(18.2ml、25%(w/w)水溶液)およびジメチルアミン(4.43ml、40%(w/w)水溶液)を105℃で48時間加熱し、次いで減圧下に濃縮して副題化合物を白色固体として得た。収量:9.80g。
1H NMR δ(CD3OD) 3.05 (2H, m), 2.84 (2H, m) and 2.30 (6H, s)
DCM(20ml)およびDMF(2.5ml)中、工程i)の副題生成物の溶液にホスゲン(12ml、1Mトルエン溶液)を加え、3時間撹拌して減圧濃縮し、副題化合物を得て、これをそのまま次工程で使用した。
1H NMR δ(CD3OD) 3.30 (2H, m), 2.80 (2H, m) and 2.31 (6H, s)。
THF(50ml)中、工程ii)の副題生成物の冷却溶液にアンモニアを注意深く加え、アンモニアがすべて蒸発するまで撹拌を続け、濾過して生成物を白色固体として得た。収量:0.88g。
1H NMR δ(CDCl3) 3.20 (2H, t), 2.86 (2H, m) and 2.30 (6H, s)。
副題化合物は、実施例33工程i)の方法に従い、工程iii)の副題生成物(0.8g)および実施例31工程iii)の副題生成物(1.1g)との反応により調製し、そのまま次工程で使用した。収量:0.7g。
1H NMR δ (CDCl3) 7.48 (1H, t), 7.31 (1H, t), 7.02 (1H, t), 6.87 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.21 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.25 (3H, s)。
MS APCI(+ve) 506 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.60 (1H, bd), 7.60 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.47 (1H, bs), 7.19 (1H, t), 5.88 (1H, s), 4.72 (1H, t), 4.37 (2H, s), 3.40 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.10 (4H, m), 2.30 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
i)4−メチル−1−ピペラジンスルホンアミド
1,4−ジオキサン(100ml)中、N−メチルピペラジン(5ml)およびスルファミド(11.26g)を48時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させ、得られた固体をメターノールと水の混合物に溶解させ、SCX−シリカのプラグに通し、さらに水性メタノールで溶出した。次いで、これを1Mアンモニア/メタノール(×4)で溶出し、フラクションを集めて溶媒を蒸発乾固させ白色固体を得た。これをEt2O中で破砕し、濾取して副題化合物を白色固体として得た。収量:5.0g。
1H NMR δ(DMSO) 6.75 (2H, s), 2.90 (4H, m), 2.40 (4H, m), 2.20 (3H, s)。
2−メルカプト−4,6−ピリミジンジオール(64.6g)、エタノール(387ml)およびH2O(387ml)からなるスラリーに、水酸化ナトリウム(18g)/H2O(82ml)を加え、略完全な溶液とした。次いで、臭化2−フルオロ−3−クロロベンジル(100g)/エタノール(82ml)を30分で滴下し、濃厚な沈殿を形成させた。さらに4時間撹拌を続け、次いで全体を0℃に冷やし、形成した白色固体を濾過し、次いで水洗した。収集した固形物を減圧下に50℃で48時間乾燥し、副題化合物を白色固体として得た。収量:125.7g。
MS APCI(+ve) 287 [M+H]+
工程ii)からの副題生成物(125.67g)をオキシ塩化リン(1L)に撹拌下10分間でゆっくり添加した。添加終了後、N,N−ジメチルアニリン(92ml)を注意深く10分間で分割添加し、完全な溶液とした。次いで、これを120℃で15時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物を砕氷に注ぎ、EtOAc(×3)で抽出した。有機層を併合し、乾燥(MgSO4)して溶媒を蒸発させ、褐色油状物を得た;これをカラムクロマトグラフィー(2%EtOAc/イソヘキサン)により精製して副題化合物を白色固体として得た。収量:113g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.41(1H, m), 7.30(1H, m), 7.0 (2H, m + s), 4.40(2H, s)。
乾燥DMF(20ml)中、工程i)の副題生成物(2.0g)溶液に60%水素化ナトリウム(0.9g)を0℃5分間で分割添加した。0℃でさらに30分間撹拌した後、DMF(10ml)中の工程iii)の副題生成物(3.6g)を加え、全体を室温で24時間撹拌した。反応混合物に2M塩酸をpH7.4となるまで注意して加え、反応停止させた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をメタノール/EtOAc混合物に溶解し、SCXカラムに通してEtOAcで溶出させた。次いでこれをEtOAc/トリエチルアミン混合物で溶出し、そのフラクションを蒸発乾固した。副題化合物はEt2O中で破砕して精製し、濾過して白色固体として得た。収量:1.5g。
MS APCI(+ve) 467 [M+H]+
MS APCI(+ve) 493 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.60 (1H, bs), 7.60 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.30 (1H, bs), 7.19 (1H, m), 5.90 (1H, s), 4.70 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.0 (1H, m), 3.80 (4H, m), 3.40 (2H, m), 3.10 (4H, m), 1.10 (3H, d)。
i)4−モルホリンスルホンアミド
1,4−ジオキサン(100ml)中、モルホリン(5ml)およびスルファミド(11g)を48時間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発させ、得られる固形物をEtOAcと水に分配した。有機相を集め、水相はさらにEtOAc(×4)で抽出した。併合した有機抽出物を乾燥(MgSO4)して溶媒を減圧下除去した。固体残渣をEt2O中で破砕し、濾取して副題化合物を白色結晶性固体として得た。収量:2.1g。
1H NMR δ(DMSO) 6.82 (2H, s), 3.66 (4H, m), 2.90 (4H, m)。
工程i)の生成物(2.1g)と乾燥DMF(20ml)との溶液に、窒素下0℃にて、60%水素化ナトリウム(1.1g)を5分間で分割添加した。さらに0℃で30分間撹拌した後、DMF(10ml)中、実施例31工程iii)の生成物(4g)を加え、全体をさらに24時間室温で撹拌した。反応混合物に2M塩酸をpH7.4となるまで注意して加え、反応停止させた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をEtOAcと食塩水に分配した。有機相を集め、乾燥(MgSO4)して溶媒を減圧下除去し、副題化合物をゴム様固体として得た。収量:1.3g。
MS APCI(+ve) 454 [M+H]+
N−[2−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
MS APCI(+ve) 501 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.85 (1H, bs), 7.50 (2H, m), 7.18 (1H, m), 5.91(1H, m), 4.36 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.30 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.10 (3H, d)。
MS: APCI(+ve) 475 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.41 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.14 (1H, m), 5.87 (1H, s), 4.70 (1H, t), 4.38 (2H, s), 3.93 (1H, br. s), 3.44-3.26 (4H, m), 2.81-2.67 (5H, m), 2.42 (1H, m), 1.05 (3H, d)。
i)ピペラジン−1−スルホンアミド−4,6−ジクロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−ピリミジン
実施例31工程i)の生成物(3.11g)と乾燥DMF(10ml)との溶液に、60%水素化ナトリウム(0.26g)を0℃で加えた。反応物を冷却浴から取り出し、1時間撹拌した後、実施例39工程ii)の副題生成物(5.0g)をDMF(5ml)の溶液として加えた。反応液を一夜撹拌し、減圧濃縮した。残渣をH2O(50ml)とEtOAc(50ml)に分配し、有機層を回収、乾燥(MgSO4)して減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%、25%、次いで30%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、中間体を白色固体として得た。この物質を(R)−アラニノール(12ml)で希釈し、80℃に72時間加熱した。残渣をH2O(50ml)とEtOAc(50ml)に分配し、有機層を回収、乾燥(MgSO4)して減圧濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量:2.0g。
1H NMR δ(DMSO) 7.15-6.93 (3H, m), 6.20 (1H, s), 5.00 (1H, d), 4.29 (2H, s), 3.71 (1H, dd), 3.57 (1H, dd), 3.42 (4H, t), 3.20 (4H, t), 1.46 (9H, s), 1.21 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 446 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.24 - 7.21 (1H, m), 7.08 - 6.97 (2H, m), 6.01 (1H, s), 5.06 - 4.95 (1H, m), 4.35 (2H, s), 4.20 - 4.05 (1H, m), 3.98 (4H, t), 3.74 - 3.70 (1H, m), 3.60 - 3.56 (1H, m), 2.23 (2H, quin.), 1.22 (3H, d)。
i)2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4,6−ジオール
2−メルカプトピリミジン−4,6−ジオール(14.56g)、DMF(78ml)およびH2O(39ml)からなる溶液に、水酸化カリウム(5.67g)の溶液を滴下し、その混合物を30分間撹拌した。次いで、臭化2,3−ジフルオロベンジル(20.86g)とTHF(16ml)との溶液を滴下し、その混合物を18時間撹拌した。次いで、反応液を0℃に冷却し、沈殿を濾取してH2O(4×100ml)で洗い、減圧下に乾燥して副題化合物をクリーム色固体として得た。収量:22.4g。
1H NMR δ(DMSO) 7.74 (1H, s), 7.39 - 7.32 (2H, m), 7.21 - 7.15 (1H, m), 4.48 (2H, s)。
工程i)の副題生成物(10.0g)とオキシ塩化リン(55ml)とのスラリーにN,N−ジメチルアニリン(10.3ml)を加え、10時間加熱還流した。反応液を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去し、Et2O(110ml)とH2O(275ml)に分配し、1時間撹拌した。層分離を行い、有機層を減圧濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(4%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量:9.10g。
1H NMR δ (DMSO) 7.74 (1H, s), 7.39-7.32 (2H, m), 7.21-7.15 (1H, m) 4.48 (2H, s)。
実施例40工程i)の生成物(0.33g)と乾燥DMF(4ml)との溶液に、窒素気流下、60%水素化ナトリウム(0.20g)を0℃で加えた。反応物を冷却浴から取り出し、加温15分後に、再度0℃に冷却し、工程ii)の生成物(0.75g)をDMF(2ml)の溶液として加え、全体をさらに室温で3時間撹拌した。塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(0.86ml)で反応クエンチし、18時間撹拌した後に揮発性部分を減圧除去し、残渣をEtOAc(100ml)およびH2O(200ml)に分配した。水相をさらにEtOAc(2×100ml)で洗浄し、有機層を併合、乾燥(MgSO4)して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:22:177のAcOH/EtOAc/イソヘキサン)により精製して副題化合物を無色油状物として得た。収量:0.65g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.34 7.30 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.13 7.02 (2H, m), 5.42 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.06 (4H, t), 3.65 (2H, t), 2.27 (2h, quin.), 0.93 (2H, t), 0.00 (9H, s)。
MS APCI(+ve) 462 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.15 (1H, t), 5.90 (1H, s), 4.69 (1H, t), 4.37 (2H, s), 3.95 (1H, br.s), 3.81 (4H, m), 3.44 3.21 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.05 (3H, d)。
i)アゼチジン−1−スルホンアミド
スルファミド(7.48g)と1,4−ジオキサン(120ml)との溶液にアゼチジン(4.23g)を加え、24時間加熱還流した。減圧下に揮発性部分を除去し、残渣をCHCl3(500ml)に懸濁して10分間還流し、デカンテーションした。残渣を再度熱CHCl3(500ml)に懸濁し、10分後にデカンテーションした。濾液を併合し、減圧下に濃縮して副題化合物を白色固体として得た。収量:4.1g。
1H NMR δ(DMSO) 6.91 (2H, s), 3.74 (4H, t), 2.15 (2H, quin.)。
副題化合物は実施例32工程i)の方法に従い、工程i)の副題生成物(4.6g)と実施例19工程ii)の副題生成物(12.9g)との反応により黄色油状物として調製した。収量:12.9g。
MS APCI(+ve) 537 [M+H]+
副題化合物は実施例32工程ii)の方法に従い、工程ii)の副題生成物(12.2g)と(R)−アラニノール(18mg)との反応により黄色油状物として調製した。収量:11.3g。
MS APCI(+ve) 540 [M+H]+
工程iii)の副題生成物(11.3g)とDCM(500ml)との溶液にm−クロロ過安息香酸を加え、1時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100ml)を加え、ペルオキシドが完全に検出されなくなるまで激しく攪拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(200ml)および食塩水(50ml)で抽出し、乾燥(MgSO4)、濃縮して副題化合物を粗製の固体として得た。収量:10.9g。
MS APCI(+ve) 572 [M+H]+
工程iv)の副題生成物(8.0g)とDMSO(67ml)との溶液に、水硫化ナトリウム水和物(1.18g)を加え、その緑色溶液を2時間攪拌した。追加量の水硫化ナトリウム水和物(0.79g)を加え、1時間攪拌した。この追加の添加をさらに2回繰り返し、その溶液を50℃で30分間加熱した。得られる反応溶液はそのまま次工程にて使用した。副題化合物は、実施例41〜42に記載するハロゲン化アルキルとのさらなる反応用に保存液としても保存した。
MS APCI(+ve) 450 [M+H]+
工程v)の副題生成物を含む工程v)の反応溶液の一部(18ml)に臭化3−クロロ−2−フルオロベンジル(3.13g)を加え、1時間攪拌した。反応物をEtOAc(20ml)とH2O(20ml)に分配し、有機層を減圧下に濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー(20%次いで40%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物を油状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS APCI(+ve) 592 [M+H]+
MS APCI(+ve) 464 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.50 (1H, br. s), 7.47 (1H, m), 7.25 (2H, m), 5.94 (1H, m), 4.70 (1H, br. s), 4.36 (2H, s), 4.04 (1H, br. s), 3.86 (4H, m), 3.40 3.25 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.05 (3H, d)。
i)N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−1−スルホンアミド
工程v)の副題生成物を含む工程v)の反応溶液の一部(18ml)に臭化2,3,4−トリフルオロベンジル(3.15g)を加え、1時間攪拌した。反応物をEtOAc(20ml)とH2O(20ml)に分配し、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20%次いで40%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物を油状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS APCI(+ve) 594 [M+H]+
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.29 (1H, t), 7.02 (1H, t), 5.93 (1H, s), 4.70 (1H, t), 4.34 (2H, s), 4.05 (1H, br. s), 3.85 (4H, m), 3.41 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.10 (2H, quin.), 1.06 (3H, d)。
i)N−(2−[(2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−1−スルホンアミド
工程v)の副題生成物を含む工程v)の反応溶液の一部(18ml)に臭化2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル(3.10g)を加え、1時間攪拌した。反応物をEtOAc(20ml)とH2O(20ml)に分配し、有機層を減圧下に濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー(20%次いで40%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物を油状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS APCI(+ve) 590 [M+H]+
MS APCI(+ve) 387 [M+H]+
i)N−[2−(ベンジルチオ)−6−クロロピリミジン−4−イル}−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
乾燥DMF(60ml)中メタンスルホンアミド(4.63g)の溶液に0℃窒素気流下、60%水素化ナトリウム(3.9g)を5分間で分割添加した。添加終了後、氷浴を15分間除き、また戻した。実施例19工程ii)の副題生成物とDMF(30ml)との溶液を5分間で滴下した。滴下終了後、氷浴を除き、全体をを環境温度で3時間撹拌した。氷浴を戻し、反応混合物に塩化トリメチルシリルエトキシメチル(8.6ml)を加えた。反応混合物を環境温度とし、さらに24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を集め、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧留去して副題化合物を淡黄色油状物として得た。収量:21.2g。
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
工程i)の生成物(21.2g)とNMP(40ml)との溶液に(R)−アラニノール(10g)を加え、全体を80℃に4時間加熱した。次いで、反応混合物をEtOAcおよびH2Oに分配した。有機層を集め、乾燥(MgSO4)し、溶媒を除去して淡黄色油状物を得た。これをシリカゲル・クロマトグラフィー(60:40イソヘキサン/EtOAc)により精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量:13.9g。
MS APCI(+ve) 499 [M+H]+
工程ii)の生成物(6.8g)とDCM(300ml)との溶液に、撹拌下、環境温度でm−クロロ過安息香酸(8g)を加えた。6時間後、濃厚チオ硫酸ナトリウム溶液(50ml)を加え、有機相を集めた。次いで、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(×2)および食塩水で洗った。有機相を乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発させて副題化合物を無色泡状物として得た。収量:7.0g。
MS APCI(+ve) 531 [M+H]+ ,MS APCI(-ve) 529 [M-H]+
工程iii)の生成物(3.97g)とDMSO(30ml)との溶液に、水硫化ナトリウム水和物(0.84g)を加えた。さらに2時間攪拌を続け、逆相HPLC−MSによりチェックして、出発原料が完全に消失するまで、追加量の水硫化ナトリウム水和物(0.42g)を加えた。副題化合物は、実施例43〜53および137に記載するハロゲン化アルキルとのさらなる反応用に保存液としても保存した。
MS APCI(-ve) 407 [M-H]+
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 421 [M-H]+
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 419 [M-H]+
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 421 [M-H]+
MS APCI(+ve) 439 [M+H]+
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+
MS APCI(+ve) 439 [M+H]+
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+
必要な塩化スルホニル(0.15mM)に、実施例3工程ii)の副題生成物(0.05mM)とピリジン(0.4ml)との溶液および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.05mM)とピリジン(0.2ml)の溶液を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。3M塩酸(0.2ml)を加え、18時間撹拌を続け、次いで、溶媒を減圧下に除去した。残渣をDMSO/H2O(400μl;3:1)に溶解し、ポアベア(PORVAIR)フィルターで濾過し、生成物を質量用逆相HPLCにより精製して、実施例54〜99の標題生成物を得た。
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:7mg
MS: APCI (+ve) 369 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,4,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド
収量:11mg
MS: APCI (+ve) 473[M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 481 [M+H]+
N−(2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル)−1−(R,S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エタンスルホンアミド
収量:4mg
MS: APCI (+ve) 528 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−ブロモベンゼンスルホンアミド
収量:7mg
MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 487 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−ブロモベンゼンスルホンアミド
MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
収量:9mg
MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
収量:13mg
MS: APCI (+ve) 491 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,1,3−ベンズオキサジアゾール−4−スルホンアミド
収量:4mg
MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−イソオキサゾール−3−イルチオフェン−2−スルホンアミド
収量:8mg
MS: APCI (+ve) 504 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,6−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量:10mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:7mg
MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−(1,1−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
収量:13mg
MS: APCI (+ve) 501 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
収量:9mg
MS: APCI (+ve) 483/485 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
収量:15mg
MS: APCI (+ve) 483/485 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量:11mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−プロピルベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−ブロモベンゼンスルホンアミド
収量:17mg
MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:13mg
MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド
収量:6mg
MS: APCI (+ve) 505/507/509 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
収量:11mg
MS: APCI (+ve) 491 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量:11mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド
収量:8mg
MS: APCI (+ve) 471/473 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−クロロ−6−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:7mg
MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量:13mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:12mg
MS: APCI (+ve) 513/515/517 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:15mg
MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 445 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−メトキシベンゼンスルホンアミド
収量:16mg
MS: APCI (+ve) 461 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:12mg
MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−クロロ−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
収量:9mg
MS: APCI (+ve) 525/527 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−3−スルホンアミド
収量:18mg
MS: APCI (+ve) 437 [M+H]+
4−アセトキシ−N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゼンスルホンアミド
収量:6mg
MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:5mg
MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:4mg
MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−クロロ−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:9mg
MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ビフェニル−4−スルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 507 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−メトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:10mg
MS: APCI (+ve) 475 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−クロロ−4−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−ブロモ−2−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:5mg
MS: APCI (+ve) 523/525 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−フェノキシベンゼンスルホンアミド
収量:7mg
MS: APCI (+ve) 523 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−クロロ−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 493/495 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,3,4−トリフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:5mg
MS: APCI (+ve) 485 [M+H]+
必要な塩化スルホニル(0.15mM)に、実施例3工程ii)の副題生成物(0.05mM)とピリジン(0.4ml)との溶液および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.05mM)とピリジン(0.2ml)の溶液を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。3M塩酸(0.2ml)を加え、18時間撹拌を続け、次いで、溶媒を減圧下に除去した。残渣をDMSO/H2O(400μl;3:1)に溶解し、ポアベア(PORVAIR)フィルターで濾過し、生成物を質量用逆相HPLCにより精製して、実施例100〜105の標題生成物を溶液サンプルとして得た。
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−メトキシベンゼンスルホンアミド
MS: APCI (+ve) 461 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド
MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−スルホンアミド
MS: APCI (+ve) 437 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド
MS: APCI (+ve) 459 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
MS: APCI (+ve) 449 [M+H]+
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ブタン−1−スルホンアミド
MS: APCI (+ve) 411 [M+H]+
MS APCI(+ve) 476 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.57 (1H, bs), 7.40 (1H, bt), 7.32 (2H, m), 7.15 (1H, m), 5.90 (1H, s), 4.71 (1H, bs), 4.39 (2H, t), 4.02 (1H, bs), 3.60 (4H, t), 3.40 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.18 (4H, bs), 1.06 (3H, d)。
i)N−{6−クロロ−2−[ベンジルチオ]ピリミジン−4−イル}−N−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メチル}モルホリン−4−スルホンアミド
副題化合物は実施例32工程i)の方法に従い、実施例19工程ii)の副題生成物(8.9g)および実施例36工程i)の副題生成物(4.7g)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチルを使用し、油状物として調製した。収量:11.8g。
MS APCI(+ve) 401 [M+H]+
副題化合物は実施例43工程ii)の方法に従い、NMP(30ml)中、工程i)の副題生成物(11.75g)と(R)−アラニノール(3.4ml)との反応により調製し、黄色油状物として得た。収量:12.2g。
MS APCI(+ve) 570 [M+H]+
工程iii)の副題生成物(5.83g)とDCM(220ml)との溶液にm−クロロ過安息香酸(5.87g)を加え、2.5時間攪拌した。さらに追加量のm−クロロ過安息香酸(1.0g)を加え、1時間撹拌を続けた。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100ml)を加え、ペルオキシドが完全に検出されなくなるまで激しく攪拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(200ml)および食塩水(50ml)で抽出し、乾燥(MgSO4)、濃縮して副題化合物を粗製の灰白色固体として得た。収量:5.6g。
MS APCI(+ve) 602 [M+H]+
工程iii)の副題生成物(2.5g)とDMSO(5ml)との溶液に、水硫化ナトリウム水和物(0.62g)を加え、その緑色溶液を1.25時間攪拌した。追加量の水硫化ナトリウム水和物(0.28g)を加え、45分間攪拌した。さらに追加量の水硫化ナトリウム水和物(0.32g)を加え、1.25時間攪拌し、最終的に水硫化ナトリウム水和物(0.10g)/DMSO(1ml)を加えた。得られる反応溶液はDMSO(10ml)で希釈し、そのまま次工程にて使用した。副題化合物は、実施例107〜110に記載するハロゲン化アルキルとのさらなる反応用に保存液としても保存した。
MS APCI(+ve) 480 [M+H]+
MS APCI(+ve) 494 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.57 (1H, bs), 7.45 (1H, bs), 7.25 (2H, m), 5.90 (1H, s), 4.71 (1H, bs), 4.36 (2H, s), 4.02 (1H, s), 3.60 (4H, bs), 3.38 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.15 (4H, bs), 1.07 (3H, d)。
MS APCI(-ve) 492 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.61 (1H, bs), 7.38 (3H, bm), 5.91 (1H, s), 4.71 (1H, bs), 4.36 (2H, t), 4.02 (1H, bs), 3.59 (4H, bs), 3.37 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.14 (4H, bs), 1.05 (3H, d)。
MS APCI(-ve) 488 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.57 (1H, bs), 7.28 (2H, bs), 7.02 (1H, t), 5.90 (1H, bs), 4.71 (1H, bs), 4.34 (2H, bm), 4.03 (1H, bs), 3.59 (4H, bs), 3.39 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.15 (4H, bs), 2.24 (3H, s), 1.07 (3H, d)。
MS APCI(-ve) 490 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.56 (1H, bs), 7.63 (1H, bt), 7.42 (1H, d), 7.31 (1H, bs), 7.23 (1H, d), 5.90 (1H, s), 4.72 (1H, bs), 4.32 (2H, bs), 4.30 (1H, bs), 3.59 (4H, bs), 3.40 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.15 (4H, bs), 1.06 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.25 - 7.20 (1H, m), 7.08 - 6.97 (2H, m), 5.95 (1H, s), 4.98 (1H, d), 4.34 (2H, s), 4.15 - 4.01 (1H, m), 3.73 - 3.69 (1H, m), 3.60 - 3.55 (1H, m), 3.39 (4H, t), 1.93 - 1.90 (4H, m), 1.21 (3H, d)。
i)ピロリジン−1−スルホンアミド
1,4−ジオキサン(110ml)中、ピロリジン(3.37g)およびスルファミド(7.10g)を24時間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発させ、得られる固体をCHCl3に懸濁した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量:5.53g。
1H NMR δ(CDCl3) 4.46 (2H, s), 3.31 (4H, t), 1.96-1.92 (4H, m)。
乾燥DMF(60ml)中、工程i)の生成物(5.0g)の溶液に、窒素気流下0℃で60%水素化ナトリウム(2.66g)を加えた。反応液から冷却浴を除いて15分間昇温放置し、次いで再度0℃に冷却して、実施例19工程ii)の生成物(9.03g)/DMF(20ml)を添加し、全体をさらに室温で3時間撹拌した。反応液に塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(6.50ml)を加え、18時間撹拌した;揮発性成分を減圧下除去し、残債をEtOAc(100ml)とH2O(200ml)に分配した。水層はさらにEtOAc(2×100ml)で洗浄し、有機層を併合し、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:18:181AcOH/EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題生成物を無色油状物として得た。収量:8.26g。
MS APCI(+ve) 515 [M+H]+
副題化合物は実施例43工程ii)の方法に従い、NMP(60ml)中、工程ii)の副題生成物(8.26g)と(R)−アラニノール(3.61ml)との反応により調製、黄色油状物として得た。収量:7.6g。
MS APCI(+ve) 554 [M+H]+
工程iii)の副題生成物(9.41g)とDCM(44ml)との溶液にm−クロロ過安息香酸(11.07g)を一度に加え、6時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100ml)を加え、ペルオキシドが完全に検出されなくなるまで激しく攪拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(200ml)および食塩水(50ml)で抽出し、乾燥(MgSO4)、濃縮して副題化合物を無色泡状物として得た。収量:1.0g。
MS APCI(+ve) 531 [M+H]+
工程iii)の副題生成物(4.5g)とDMSO(37.8ml)との溶液に、水硫化ナトリウム水和物(2.15g)を加え、その緑色溶液を1時間攪拌した。追加量の水硫化ナトリウム水和物(0.1g)を加え、1時間攪拌した。さらに追加量の水硫化ナトリウム水和物(0.1g)を加え、2時間攪拌し、最終的に水硫化ナトリウム水和物(0.05g)を加えた。得られる反応溶液は、そのまま次工程にて使用した。副題化合物は、実施例112〜113に記載するハロゲン化アルキルとのさらなる反応用に保存液としても保存した。
MS APCI(+ve) 351 [M+H]+
MS APCI(+ve) 478 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.22 - 7.16 (1H, m), 7.01 - 6.86 (2H, m), 5.95 (1H, s), 5.01 (1H, d), 4.30 (2H, s), 4.07 (1H, m), 3.74 - 3.70 (1H, m), 3.60 - 3.56 (1H, m), 3.39 (4H, t), 1.94 - 1.90 (4H, m), 1.23 (3H, d)。
MS APCI(-ve) 372 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.36 (1H, s), 7.27 (1H, t), 7.01 (1H, t), 5.78 (1H, s), 4.69 (1H, t), 4.32 (2H, s), 4.03 - 3.87 (1H, m), 3.33 - 3.29 (1H, m), 3.28 - 3.22 (4H, m), 2.24 (3H, s), 1.78 - 1.75 (4H, m), 1.06 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 474 [M+H]+
1H NMR δ(CDCL3) 7.24 - 7.20 (1H, m), 7.08 - 6.98 (2H, m), 6.02 (1H, s), 4.36 (2H, s), 4.18 - 3.96 (1H, m), 3.74 - 3.70 (1H, m), 3.61 - 3.57 (1H, m), 3.26 (4H, t), 1.65 - 1.59 (4H, m), 1.57 - 1.51 (2H, m), 1.22 (3H, d)。
i)ピペリジン−1−スルホンアミド
1,4−ジオキサン(100ml)中、ピぺリジン(3.0g)およびスルファミド(5.93g)を24時間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発させ、得られる固体をCHCl3に懸濁した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量:3.85g。
1H NMR δ(DMSO) 6.65 (2H, s), 2.92 (4H, t), 1.59-1.53 (4H, m), 1.45-1.40 (2H, m)。
DMF(6.7ml)中、工程i)の副題生成物(0.4g)の溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(0.20g)を加えた。反応液から冷却浴を除いて15分間昇温放置し、次いで再度0℃に15分間冷却した。次いで、実施例39工程ii)の副題生成物(0.75g)/DMF(2ml)を添加し、3時間撹拌を続けた。反応混合物をメタノール性塩化水素により中和し、減圧濃縮した。残債をEtOAc(100ml)とH2O(200ml)に分配し、有機層を回収し、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:20:79AcOH/EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題生成物を無色油状物として得た。収量:1.3g。
MS APCI(+ve) 435 [M+H]+
MS APCI(+ve) 401 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.53 (1H, s), 7.36 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.01 (1H, t), 5.77 (1H, s), 4.70 (1H, s), 4.33 (2H, s), 4.01 (1H, s), 3.42 - 3.37 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.31 - 3.26 (1H, m), 2.23 (3H, s), 1.07 (3H, d)。
i)2−[(2−フルオロ−3−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−4,6−ジオール
標題化合物は、実施例39工程i)に記載の方法に従い、臭化2−フルオロ−3−メチルベンジル(7.0g)、2−メルカプトピリミジン−4,6−ジオール(5.0g)および水酸化カリウム(1.93g)を用いて調製し、黄色固体として得た。収量:8.36g。
MS APCI(+ve) 267 [M+H]+
標題化合物は、実施例39工程ii)に記載の方法に従い、工程i)の副題生成物(8.36g)、オキシ塩化リン(47ml)およびN,N−ジメチルアニリン(8.9ml)を用いて調製し、白色結晶として得た。収量:7.32g。
1H NMR δ(CDCL3) 7.32 (1H, t), 7.10 (1H, t), 7.03 (1H, s), 6.96 (1H, t), 4.40 (2H, s), 2.28 (3H, s)。
副題化合物は、実施例39工程iii)に記載の方法に従い、工程ii)の副題生成物(2.45g)、メタンスルホンアミド(0.76g)、60%水素化ナトリウム(0.64g)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(1.42ml)を用いて調製し、無色油状物として得た。収量:3.14g。
MS APCI(+ve) 434 [M+H]+
MS APCI(+ve) 415 [M+H]+
1H NMR δ (CDCL3) 7.25 (1H, t), 7.08 (1H, t), 6.97 (1H, t), 5.95 (1H, s), 4.94 (1H, s), 4.34 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.36 (6H, s)。
MS APCI(+ve) 415 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.52 (1H, s), 7.36 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.01 (1H, t), 5.81 (1H, s), 4.65 (1H, s), 4.32 (2H, s), 3.92 (1H, s), 3.42 - 3.37 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.34 - 3.29 (1H, m), 2.23 (3H, s), 1.65 - 1.56 (1H, m), 1.41 - 1.32 (1H, m), 0.84 (3H, t)。
MS APCI(+ve) 455 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.71 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.19 (1H, t), 5.95 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.35 (2H, s), 3.74 - 3.69 (1H, m), 3.59 - 3.54 (1H, m), 3.15 (3H, s), 1.20 (3H, d)。
i)2−{[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ}ピリミジン−4,6−ジオール
標題化合物は、実施例39工程i)に記載の方法に従い、臭化2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル(2.0g)、2−メルカプトピリミジン−4,6−ジオール(1.12g)および水酸化カリウム(0.44g)を用いて調製し、黄色固体として得た。収量:2.23g。
MS APCI(+ve) 321 [M+H]+
副題化合物は、実施例39工程ii)に記載の方法に従い、工程i)の副題生成物(2.23g)、オキシ塩化リン(10.4ml)およびN,N−ジメチルアニリン(2.0ml)を用いて調製し、白色結晶として得た。収量:1.7g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.75 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.06 (1H, s), 4.43 (2H, s)。
副題化合物は、実施例39工程iii)に記載の方法に従い、工程ii)の副題生成物(0.57g)、メタンスルホンアミド(0.15g)、60%水素化ナトリウム(0.26g)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(0.3ml)を用いて調製し、無色油状物として得た。収量:0.21g。
1H NMR δ (CDCl3) 7.77 (1H, t), 7.53 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.12 (1H, s), 5.32 (2H, s), 4.45 (2H, s), 3.66 (2H, t), 3.32 (3H, s), 0.93 (2H, t), 0.00 (9H, s)。
MS APCI(+ve) 419 [M+H]+
1H NMR δ (CD3OD) 7.27 - 7.23 (1H, m), 6.93 - 6.89 (1H, m), 5.56 (1H, s), 4.41 (2H, s), 3.91 - 3.81 (1H, m), 3.55 - 3.50 (1H, m), 3.48 - 3.43 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.16 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 417 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.24 (1H, bs), 7.06 (3H, m), 5.77 (1H, s), 4.70 (1H, bt), 4.33 (2H, t), 4.00 (1H, bs), 3.82 (3H, s), 3.40 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.20 (3H, s), 1.06 (3H, d)。
i)2−フルオロ−3−メトキシ安息香酸
2−フルオロアニソール(15.0g)とTHF(450ml)との溶液に、ペンタメチレンジエチレンテトラミン(31.2ml)を加えた。反応混合物を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(2.5Mへキサン溶液、59.6ml)を滴下した。2時間撹拌を続け、この溶液を固体二酸化炭素ペレットを容れたフラスコに滴下した。添加終了後(30分)、混合物を室温とし、揮発性成分を減圧下除去した。残渣を10%水酸化ナトリウム溶液(300ml)に溶かし、Et2O(3×)で抽出した。水層を濃塩酸にてpH1の酸性とし、DCMで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して副題化合物を黄色固体として得た。収量:7.1g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.50 (1H, m), 7.12 (2H, m), 3.91 (3H, s)。
工程i)の副題生成物(7.1g)とEt2O(180ml)との懸濁液に、穏やかな還流が維持される速さで、水素化アルミニウムリチウム(1M−THF溶液、83.5ml)を滴下した。添加終了後、反応液を1.5時間撹拌した。15%水酸化ナトリウム溶液を、沸騰が観察されなくなるまで滴下した。得られる白色沈殿を濾去し、濾液をH2O(100ml)で希釈した。有機層を減圧濃縮し、残渣をEt2O(100ml)で抽出した。有機層を2M水酸化ナトリウム溶液(150ml)、H2O(150ml)、食塩水(150ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮して副題化合物を白色結晶性固体として得た。収量:5.5g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.00 (3H, m), 4.77 (2H, d), 3.89 (3H, s), 1.77 (1H, t)。
工程ii)の副題生成物(5.0g)とDCM(200ml)との溶液にトリフェニルホスフィン(11.1g)を加え、次いで、四臭化炭素(14.0g)を分割添加した。反応液を4時間撹拌し、さらにトリフェニルホスフィン(2.0g)と四臭化炭素(2.0g)とを加え、1時間撹拌を続けた。混合物を30ml容量まで濃縮し、Et2O(300ml)で希釈した。固形の沈殿を濾過し、Et2O(3×)で洗い、濾液は減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(10%Et2O/イソヘキサン)により精製し、副題化合物を澄明油状物として得た。収量:5.2g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.05 (1H, m), 6.93 (2H, m), 4.52 (2H, s), 3.89 (3H, s)。
副題化合物は、実施例39工程i)に記載の方法に従い、1−(ブロモメチル)−2−フルオロ−3−メトキシベンゼン(4.5g)、2−メルカプトピリミジン−4,6−ジオール(2.96g)および水酸化カリウム(1.15g)を用いて調製し、白色固体として得た。収量:5.0g。
1H NMR δ(DMSO) 7.10 (3H, m), 5.21 (1H, bs), 4.38 (2H, s), 3.83 (3H, s)。
副題化合物は、実施例39工程ii)に記載の方法に従い、工程iv)の副題生成物(4.91g)、オキシ塩化リン(42.6ml)およびN,N−ジメチルアニリン(4.9ml)を用いて調製し、白色固体として得た。収量:4.1g。
1H NMR δ (DMSO) 7.74 (1H, s), 7.09 (3H, m), 4.43 (2H, s), 3.83 (3H, s)
副題化合物は、実施例39工程iii)に記載の方法に従い、工程v)の副題生成物(2.0g)、メタンスルホンアミド(0.60g)、60%水素化ナトリウム(0.50g)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(1.11ml)を用いて調製し、無色油状物として得た。収量:2.42g。
MS APCI(+ve) 509 [M+H]+
工程vi)の副題生成物(0.3g)と(R)−アラニノール(1.5ml)との溶液を90℃で2.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物をゴム状物質として得た。収率:0.24g。
MS APCI(+ve) 547 [M+H]+
MS APCI(+ve) 431 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.10 (1H, bs), 7.06 (3H, m), 5.80 (1H, bs), 4.64 (1H, bs), 4.30 (2H, t), 3.85 (1H, bs), 3.82 (3H, s), 3.39 (1H, bm), 3.20 (3H, bs), 1.61 (1H, p), 1.36 (1H, p), 0.83 (3H, t)。
i)N−(2−[(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)チオ]−{6−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
実施例120工程vi)の副題化合物(0.3g)と(2R)−2−アミノブタン−1−オール(1.5ml)との溶液を90℃で2.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物をゴム状物質として得た。収率:0.26g。
MS APCI(+ve) 561 [M+H]+
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(3−メトキシ−2−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
MS APCI(+ve) 497 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.70 (1H, bs), 7.03 (4H, m), 5.88 (1H, bs), 4.69 (2H, bs), 3.90 (1H, bs), 3.54 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.25 (1H, m), 2.26 (3H, s), 1.03 (3H, d)。
i)N−{6−クロロ−2−[(3−メトキシ−2−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−1,2−ジメチル−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−4−メタンスルホンアミド
副題化合物は、実施例39工程iii)に記載の方法に従い、実施例120工程v)の副題生成物(2.3g)、1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−メタンスルホンアミド(0.60g)、60%水素化ナトリウム(0.87g)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(1.5ml)を用いて調製し、無色油状物として得た。収量:2.2g。
MS APCI(+ve) 646 [M+H]+
N−{6−{[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−2−[(3−メトキシ−2−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
MS APCI(+ve) 511 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.28 (1H, bs), 7.04 (3H, m), 5.23 (1H, bs), 5.72 (1H, s), 4.23 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.35 (2H, bs), 2.25 (3H, s), 1.18 (6H, s)
N−{6−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−2−[(3−メトキシ−2−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
MS APCI(+ve) 511 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.72 (1H, bs), 7.03 (1H, bs), 7.00 (3H, bs), 5.92 (1H, bs), 4.62 (1H, bs), 4.26 (2H, s), 3.82 (4H, bs + s), 3.54 (3H, s), 3.36 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.57 (1H, m), 1.35 (1H, m), 0.81 (3H, t)。
MS APCI(+ve) 422 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 13.30 (1H, s), 8.44 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.37 - 7.24 (3H, m), 6.20 (1H, s), 4.48 - 4.41 (2H, m), 4.28 - 4.16 (1H, m), 3.46 - 3.28 (2H, m), 1.09 (3H, d).
MS APCI(-ve) 402 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.33 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.35 - 7.20 (3H, m), 6.76 (1H, d), 4.79 (1H, t), 4.39 - 4.29 (2H, m), 4.28 - 4.16 (1H, m), 3.50 - 3.31 (2H, m), 1.12 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 464 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 10.88 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.66 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.27 (5H, m), 6.45 (1H, bd), 6.09 (1H, s), 5.91 (1H, s), 4.24 (2H, q), 3.85 (1H, bt), 3.30 (2H, m), 1.02 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.51 (1H, m), 7.33 (2H, m), 5.78 (1H, s), 4.70 (1H, bs), 4.30 (2H, q), 3.95 (1H, bs), 3.33 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
i)6−アミノ−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−オール
副題化合物は、実施例1工程i)に記載の手法に従い、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(2.0g)を臭化3,4−ジフルオロベンジル(2.66g)で処理することにより、白色固体として得た。収量:3.35g。
1H NMR δ (DMSO) 7.54 (1H, m), 7.32 (2H, m), 6.58 (2H, bs), 4.96 (1H, bs), 4.29 (2H, s)。
副題化合物は工程i)の生成物(3.35g)から実施例1工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 368 [M+H]+
(R)−アラニノール(5.0ml)および工程ii)の副題生成物の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)を加え、120℃で7日間撹拌し、次いでH2OとDCMに分配した。有機層をH2Oと食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮した;残渣をカラムクロマトグラフィー(8:1EtOAc/イソヘキサン)により精製した。残渣をイミダゾール(0.29g)およびDMF(15ml)中、塩化tert−ブチルジメチルシリル(0.63g)溶液と処理し、18時間撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcおよびH2Oに分配し、有機層を回収して、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(6:4Et2O/イソヘキサン)により精製して副題化合物を橙色ゴム状物質として得た。収量:0.61g。
MS: APCI(+ve) 441 [M+H]+
MS APCI(+ve) 486 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO/D2O) 7.59 (1H, d) 7.55 (1H, s), 7.27 (6H, m), 5.65 (1H, s), 4.17 (2H, t), 4.01 (2H, s), 3.81 (1H, bs), 3.37 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.09 (2H, t), 2.84 (2H, t), 1.03 (3H, d)。
MS APCI(+ve) 436 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.40 (2H, d), 7.30 (3H, m), 6.97 (1H, d), 6.91 (1H, d), 5.85 (1H, s), 4.34 (2H, q), 4.02 (1H, bs), 3.39 (1H, m), 3.30 (1H, m), 1.07 (3H, d)
i)5−{[(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]スルホニル}−2−フロ酸メチル
実施例3工程ii)の副題生成物(0.5g)とピリジン(15ml)からなる溶液に5−(クロロスルホニル)−2−フロ酸メチル(0.54g)を加え、次いでN,N−ジメチルアミノピリジン(0.15g)を加えた。反応混合物を18時間撹拌した。追加量の塩化スルホニル(0.27g)を加え、さらに18時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(25%EtOAc/イソヘキサン)により精製して副題化合物を黄色ガラス状物として得た。収量:0.24g。
1H NMR δ (DMSO) 7.38 (7H, m), 7.09 (1H, bs), 5.95 (1H, s), 4.42 (2H, s), 4.26 (1H, bs), 3.87 (3H, s), 3.54 (2H, bm), 1.12 (3H, d), 0.85 (9H, s), 0.01 (6H, m)。
THF/H2O(1ml/1ml)中、工程i)の副題生成物(0.23g)の溶液に、水酸化リチウム(33mg)を加え、1時間撹拌を続けた。減圧下にTHFを除去し、残渣を酢酸で中和し、EtOAcで抽出した。次いで、有機層をH2Oで洗い、乾燥(MgSO4)、濃縮した。残渣を逆相HPLC(勾配95%ないし20%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収量:0.14g。
1H NMR δ (DMSO) 7.13 (6H, m), 6.84 (2H, d), 5.72 (1H, s), 4.26 (2H, s), 3.93 (1H, bs), 3.58 (1H, m), 3.34 (1H, m), 1.07 (3H, d), 0.84 (9H, s), 0.00 (6H, s)
MS APCI(+ve) 533 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.35 (2H, d), 7.24 (3H, m), 7.02 (1H, d), 6.86 (1H, d), 5.68 (1H, s), 4.21 (2H, t), 3.84 (1H, bs), 3.73 (4H, bs), 3.38 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.01 (4H, bs), 1.05 (3H, d)
i)4−[({2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)スルホニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例130工程ii)の副題生成物(0.14g)とDCM(5ml)との溶液に、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(45mg)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(33mg)、次いでジシクロヘキシルカルボジイミド(50mg)を加えた。1時間後、反応液を濾過し、DCMでよく洗った。濾液を併合し、食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/イソヘキサン)により精製して副題化合物を白色固体として得た。収量:0.17g。
MS APCI(+ve) 747 [M+H]+
MS APCI(-ve) 490 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 7.39 (2H, d), 7.28 (3H, m), 7.05 (2H, bs), 5.93 (1H, vbs), 4.78 (1H, bs), 4.35 (2H, bs), 4.13 (1H, vbs), 3.40 (2H, m), 3.09 (3H, bs), 2.95 (3H, bs), 1.07 (3H, d)。
i)5−{[(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]スルホニル}−N,N−ジメチル−2−フラミド
実施例130工程i)の副題生成物(0.37g)と40%水性ジメチルアミン(4.2ml)との溶液を18時間撹拌した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して副題化合物を黄色ゴム状物質として得た。収量:0.14g。
MS APCI(+ve) 606 [M+H]+
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
MS APCI(+ve) 519 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.59 (1H, t), 7.47 (1H, p), 7.15 (1H, s), 5.80 (1H, s), 4.67 (1H, t), 4.35 (2H, s), 3.90 (1H, bs), 3.57 (2H, s), 3.38 (4H, m), 2.24 (2H, t), 1.04 (3H, d), 0.94 (6H, d)。
i)シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
シス−2,6−ジメチルピペラジン(5.0g)、スルファミド(10.0g)および1,4−ジオキサン(100ml)からなる溶液を72時間110℃で撹拌した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をEtOAcに懸濁した。濾液を蒸発させ、黄色固体(4.3g)とした。この物質1gをメタノールに溶かし、SCXカートリッジ(10g)に通した。カートリッジを50%水性メタノール(200ml)で洗浄し、副題生成物を5%水酸化アンモニウム溶液/メタノール(200ml)で溶出した。溶媒を減圧下に除去し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.46g。
MS APCI(+ve) 194 [M+H]+
工程i)の副題生成物(0.45g)とDMF(4.2ml)との撹拌溶液に、60%水素化ナトリウム(0.19g)を0℃で加えた。冷却浴を除いて15分間後に再度0℃に冷却して、実施例31工程iii)の副題生成物(0.76g)/DMF(2ml)溶液を添加した。室温で3時間撹拌した後、反応液を2M塩酸でpH4の酸性とし、揮発性成分を減圧下除去した。残債をメタノールに溶かし、SCXカートリッジ(10g)に通した。カートリッジをメタノール(200ml)で洗浄し、副題生成物を10%トリエチルアミン/メタノール(300ml)で溶出した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEt2O中で破砕して副題生成物を黄色固体として得た。収量:0.37g。
MS APCI(+ve) 480/482/484 [M+H]+
MS APCI(+ve) 519 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.16 (2H, bt), 5.86 (1H, s), 4.69 (1H, bm), 4.36 (2H, t), 3.91 (1H, vbs), 3.38 (2H, m), 3.12 (4H, bs), 2.28 (6H, m), 1.05 (3H, d), 0.96 (3H, t).
i)4−エチルピペラジン−1−スルホンアミド
N−エチルピペラジン(5.0g)、スルファミド(10.0g)および1,4−ジオキサン(100ml)からなる溶液を110℃で72時間撹拌した。揮発性成分を減圧下除去し、5gの残渣をメタノールに溶かしてSCXカートリッジ(70g)に通した。カートリッジを50%水性メタノール(200ml)で洗浄し、副題生成物を10%トリエチルアミン/メタノール(100ml)で溶出した。溶媒を減圧下に除去し、副題化合物を灰白色固体として得た。収量:3.0g。
MS APCI(-ve) 192 [M-H]-
副題化合物は、実施例133工程ii)に記載の方法に従い、工程i)の副題生成物(3.0g)、60%水素化ナトリウム(1.24g)および実施例31工程iii)の副題生成物(5.0g)を用いて調製し、橙色ゴム状物質として得た。収量:0.73g。
MS APCI(+ve) 480 [M+H]+
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル)−シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
MS APCI(+ve) 533 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.58 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.17 (1H, t), 5.88 (1H, s), 4.36 (2H, s), 3.46 (4H, m), 2.73 (2H, bs), 2.30 (2H, t), 1.21 (6H, s), 0.97 (6H, d)。
i)N−{6−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−シス−3,5−ジメチル−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ピペラジン−1−スルホンアミド
副題化合物は、実施例39工程iii)に記載の方法に従い、実施例133工程i)の副題生成物(2.6g)、実施例31工程iii)の副題生成物(4.35g)、60%水素化ナトリウム(0.99g)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(2.38ml)を使用して調製し、黄色ゴム状物質として得た。収量:3.4g。
MS APCI(+ve) 610 [M+H]+
MS APCI(+ve) 383 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.45 (2H, d), 7.33 (2H, t), 7.24 (1H, m), 5.77 (1H, bs), 4.93 (1H, q), 4.71 (1H, bs), 3.41 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.23 (3H, bs), 1.67 (3H, dd), 1.07 (3H, dd)。
i)6−アミノ−2−[(1−フェニルエチル)チオ]ピリミジン−4−オール
副題化合物は、実施例1工程i)に記載の方法に従い、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(5.0g)を臭化α−メチルベンジル(5.74g)で処理して調製した;これをそのまま次工程にて使用した。
MS APCI(+ve) 352 [M+H]+
副題化合物は、実施例1工程ii)に記載の手法に従い、工程i)の生成物から緑色泡状物として得た;次いで、これを(R)−アラニノール(12.2ml)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.8ml)およびNMP(16ml)に希釈し、130℃で3日間撹拌した後、H2OとDCMに分配した。有機層をH2Oで洗い、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮して残渣を得た;これをカラムクロマトグラフィー(8:2EtOAc/イソヘキサン)により精製した。残渣をイミダゾール(2.7g)および塩化tert−ブチルジメチルシリル(5.95g)とDMF(30ml)との溶液で処理し、18時間撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcおよびH2Oに分配し、有機層を回収して乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(6:4E2tO/イソヘキサン)により精製し、副題化合物をゴム状物質として得た。収量:1.3g。
MS: APCI(+ve) 419 [M+H]+
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+
N−[2−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(R)−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
MS APCI(+ve) 488 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.85 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 7.50 (2H, m), 7.18 (1H, m), 5.91(1H, m), 4.36 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.30 (2H, m), 1.10 (3H, d)。
Claims (21)
- 式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル:
R1はC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択される基である;ただし、該基はフルオロ、ニトリル、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;ただし、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
R2は以下の基から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されているC3−7カルボシクリルである:
(a)フルオロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9;
(b)O、S、−NR8から選択される1個、2個または3個の原子を所望により含む3員ないし8員環;該環はC1−3アルキルまたはフルオロによって所望により置換されている;
(c)フェニルまたはヘテロアリール;そのそれぞれはハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−NR8COR9、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
または、R2はC1−8アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルから選択される基である;ただし、該基はヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)アミノ、N−C1−6アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−NR8COR9、−SO2R10、−SO2NR5R6および−NR8SO2R9から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されている;
R3は水素または独立してR2である;
R4は水素またはC1−6アルキルおよびフェニルから選択される基である;ただし、該基はハロ、フェニル、−OR11および−NR12R13から独立して選択される1個または2個の置換基によって所望により置換されている;
R5およびR6は独立して水素であるかまたはC1−6アルキルおよびフェニルから選択される基である;ただし、該基はハロ、フェニル、−OR14、−NR15R16、−COOR14、−CONR15R16、−NR15COR16、−SO2R10、−SONR15R16およびNR15SO2R16から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;または
R5およびR6はそれらが結合する窒素原子とともに、さらに酸素および窒素原子から選択される1個のヘテロ原子を所望により含む4員ないし7員の飽和ヘテロシクリル環系を形成し、該環はフェニル、−OR14、−COOR14、−NR15R16、−CONR15R16、−NR15COR16、−SO2R10、−SONR15R16、NR15SO2R16またはC1−6アルキル(ハロ、−NR15R16および−OR17基から独立して選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
R10は水素またはC1−6アルキルまたはフェニルから選択される基である;ただし、該基はハロ、フェニル、−OR17および−NR15R16から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;および
R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17のそれぞれは独立して水素、C1−6アルキルまたはフェニルである;
Xは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ(ハロ、−OR11および−NR12R13から選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)、−NR5R6、−COOR7、−NR8COR9、チオ、C1−6アルキルチオ(ハロ、−OR17、−NR15R16から選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)、−SO2R10またはC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルから選択される基である;ただし、該基はハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6および−NR8SO2R9から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
Rxはトリフルオロメチル、−NR5R6、フェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールである;ただし、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてもよく、また1個以上の環内炭素原子がカルボニル基を形成してもよい;また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
またはRxはC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択される基であり、その場合の基はハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;または
RxおよびXは一緒になって、ハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている4員ないし8員のスルホンアミド環を形成する;ただし、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている。 - R2が1個または2個のヒドロキシ置換基によって所望により置換されているC1−8アルキルである、請求項1記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
- R1がフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されているベンジルである請求項1記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
- R3が水素である化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
- Xが水素である化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
- Rxがメチル、1−メチルイミダゾリル、1,2−ジメチルイミダゾリル、N,N−ジメチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルである化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
- 以下の化合物群から選択される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル:
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
N−[2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−4−モルホリンスルホンアミド
N−[2−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ピロリジン−1−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}モルホリン−4−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)モルホリン−4−スルホンアミド
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}アゼチジン−1−スルホンアミド
N'−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルスルファミド
N−[2−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(R)−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド。 - 医薬として使用する請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、または乾癬の処置用医薬として使用する請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
- 癌の処置用医薬として使用する請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
- ケモカインレセプター活性の調節が有益であるヒトの疾患または症状の処置用医薬の製造における請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、または乾癬の処置用医薬の製造における請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
- 癌の処置用医薬の製造における請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル、および医薬的に許容し得る賦形剤または担体を含有してなる医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物の製造法であって、
a)式(2):
で示される化合物を塩化スルホニル(RxSO2Cl;ただし、Rxは請求項1に定義のとおり)で処理する工程;または
b)式(7):
で示される化合物を式(1)で定義したNR2R3タイプの求核性アミンで、適切な塩基および溶媒の存在下または不存在下に、処理する工程;または
c)式(8):
で示される化合物を式RxSO2NH2(ただし、Rxは式(1)に定義のとおりであるが、NR5R6以外のものである)で示されるスルホンアミドで、適切な塩基および溶媒の存在下または不存在下に、処理する工程;
および
変法工程a)、b)またはc)のそれぞれに独立して、その後の任意工程として、いずれかの順序で
i)保護基を除去する工程;
ii)式(1)で示される化合物をさらなる式(1)で示される化合物に変換する工程;
iii)塩形成工程;
iv)プロドラッグの形成工程;
v)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程;
を実施することを特徴とする方法。 - 式(1)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはインビボで加水分解可能なエステル、または式(1)で示される化合物を含有してなる医薬組成物もしくは製剤を、他の療法および/または他の薬剤と同時に、または連続して投与することを特徴とする併用療法。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、または乾癬処置用の請求項16記載の併用療法。
- 癌処置用の請求項16記載の併用療法。
- 式(1)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはインビボで加水分解可能なエステルと、他の薬剤とを含有してなる医薬組成物。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、または乾癬処置用の請求項19記載の医薬組成物。
- 癌処置用の請求項19記載の医薬組成物。
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