MXPA05000960A - Derivados de pirimidil sulfonamida como moduladores del receptor de quimiocinas. - Google Patents

Derivados de pirimidil sulfonamida como moduladores del receptor de quimiocinas.

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MXPA05000960A
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hydroxy
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pyrimidin
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Anthony Ronald Cook
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Abstract

Se describe un compuesto de la formula (1), sal, solvato o ester hidrolizable in vivo farmaceuticamente aceptables del mismo: para el tratamiento de asma, rinitis alergica, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, sindrome del intestino irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, psoriasis o cancer.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDIL SULFONAMIDA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE QUIMIOCINAS Descripción de la invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos heterocíel icos , a procedimientos e intermediarios usados en su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia. Las quimiocinas juegan un papel importante en respuestas inmunes e inflamatorias en varios trastornos y enfermedades, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis . Estas moléculas secretadas pequeñas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo de cisteína conservado. Actualmente, la superfamilia de quimiocinas comprende tres grupos que exhiben motivos característicos estructurales, las familias C-X-C, C-C y C-X3-C. Las familias C-X-C y C-C tienen similitud de secuencia y se distinguen unas de otras sobre la base de una sola inserción de aminoácido entre el par NH-proximal de residuos de cisteína. La familia C-X3-C se distingue de las otras dos familias con base en que tiene una triple inserción de aminoácido entre el par NH-proximal de residuos de cisteína . Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimioatractores REF.: 161415 potentes y activadores de neutrofilos tales como interleucina-8 (IL-8) y péptido 2 de activación de neutrofilos (NAP-2) . Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatractores de monocitos y linfocitos pero no de neutrofilos. Ejemplos incluyen proteínas quimiotácticas de monocitos humanos 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (normal T expresada y secretada y regulada en activación) , eotaxina y las proteínas inflamatorias de macrófagos la y 1ß (MIP-la y MIP-115) . La quimiocina C-X3-C (también conocida como fractalquina) es un potente quimioatractor y activador de microglia en el sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) así como de monocitos, células T, células N y células cebadas. Estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas son mediadas por subfamilias de los receptores acoplados a proteína G, entre los cuales están los receptores designados CCR1, CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4 , CCR5 , CCR6 , CCR7, CCR8, CCR9 , CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. Estos receptores representan adecuados objetives para el desarrollo de fármacos ya que agentes que modulan estos receptores son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como aquellos mencionados arriba . La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptables, solvato o éster hidrolizable in vivo de los mismos: (1) en donde R1 es un grupo seleccionado de carbociclilo de alquilo de Ci-B, alquenilo de C2-e Y alquinilo de C2.6; en donde el grupo es sustituido opcionalmente por 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, nitrilo, -0R4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, fenilo o heteroarilo; en donde el fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -0R4, -NRR6, -CONR5R6, -COOR7, -NRBCOR9, -SR1C, -S02R10, - S02NR5R6, -NR8S02R9, alquilo de Ci-6 y trifluorometilo ; en donde R2 es carbociclilo de C3-7, sustituido opcionalmente por 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente de : (a) fluoro, -0R4, -NR5R6 -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9; (b) un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, S, -NR8 y con lo cual el anillo es sustituido opcionalmente por alquilo de o fluoro; o (c) fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -0R4, -NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, -S02NR5R5, -NR8S02R9, alquilo de Ci_e y trifluorometilo ; o R2 es un grupo seleccionado de alquilo de Ci-s, alquenilo de C2.6 o alquinilo de C en donde el grupo es sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi de Ci-6, alquilamino de C1.6l dialquilamino de Ci-6, N- (alquilo de Ci-6) -N- (fenil) amino, N-alquilcarbamoilo de Ci-6, N, N-di (alquilo de Ci-6) carbamoilo, N- (alquilo de Ci-e) -W- fenilcarbamoi lo , carboxi, fenoxicarbonilo, -NReCOR9, -S02R10, -S02NR5R6 y -NR8S02R9; en donde R3 es hidrógeno o independientemente R2 R4 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de Ci y fenilo, en donde el grupo es sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR11 y -NR12R13; R5 y R6 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de Ci_6 y fenilo en donde el grupo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR14, NR15R16, -COOR14, -C0NR15R1S, -NR15COR16, -S02R10, -SONR15R16 y NR15S02R16 o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y nitrógeno, anillo que es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, OR14, -C00R14, - R15R16, -CONR15R16, -NRlsCOR16, -S02R10, -SONR15R16, NR15S02R16 o alquilo de C e (sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, grupos -NR15R16 y -OR17) ; R10 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de Ci o fenilo, en donde el grupo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR17 y -NR15R16; y cada uno de R7, R8, R9, R11, R12, R13, R1*, R15, R16, R17 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6 fenilo; X es hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de Ci (sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR11 y -NR12R13) , -NR5R6, -COOR7, NRBCOR9, tio, alquiltio de Ci_6 (sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR17, -NR15R16) , S02R10 o un grupo seleccionado de carbociclilo de 03.?, alquilo de Ci alquenilo de C2-e o alquinilo de C2-e, en donde el grupo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR4, -NR5R6, C0NR5Rs, -C00R7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5Rs y -NR8S02R9; R* es trifluorometilo, -NR5R6 , fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico en donde un heteroanillo puede ser parcial o comple amente saturado y uno o más átomos de carbono de anillo pueden formar un grupo carbonilo, y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8C0R9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, alquilo de d-e o trifluorometilo ; o Rx es un grupo seleccionado de carbociclilo de C3-7, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2.6 y alquinilo de C con lo cual el grupo es sustituido opcionalmente por 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR4, -NR5Re , -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, S02NR5R5, -NRBS02R9 , fenilo o heteroarilo; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, alquilo de Ci_6 o trifluorometilo; o Rx y X juntos forman un anillo de sulfonamida de 4 a 8 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR4, -NR5R6, -COOR7, -NR8C0R9, -SR10, -S02Rlc, -S02NR5R6, -NR8S02R9, fenilo o heteroarilo; en donde el fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -0R4, -NR5R6 , -CONR5R5, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R1D, -S02NR5R6, -NR8S02R9, alquilo de C1-6 y trifluorometilo . Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas . Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (1) y mezclas de los mismos, incluyendo racematos . La síntesis de las formas ópticamente activas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante la resolución de una forma racémica. Similarmente , la actividad mencionada arriba se puede evaluar usando técnicas de laboratorio estándares mencionadas más adelante en la presente. Dentro de la presente invención se debe entender que un compuesto de la fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de fórmulas en esta descripción pueden representar sólo una de las formas tautoméricas posibles. Se debe entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica y mezclas de las mismas y no debe ser limitada simplemente a cualquiera de las formas tautoméricas utilizadas en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas en esta descripción pueden representar sólo una de las formas tautoméricas posibles y se debe entender que la descripción abarca todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos dibujados no sólo aquellas formas que haya sido posible mostrar gráficamente en la presente. Se debe entender también que ciertos compuestos de la fórmula (1) y sales de los mismos pueden existir en forma solvatada así como en formas no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe entender que la invención abarca todas estas formas solvatadas . La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1) como los definidos anteriormente en la presente así como a las sales de los mismos. Las sales para usarse en las composiciones farmacéuticas serán las sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden, por ejemplo, incluir sales ácídas de adición de los compuestos de la fórmula (1) como los definidos anteriormente en la presente las cuales sean suficientemente básicas para formar estas sales. Estas sales acidas de adición incluyen por ejemplo sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que producen aniones farmacéuticamente aceptables tales como con halogenuros de hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico de los cuales el ácido clorhídrico se prefiere particularmente) o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Las sales adecuadas incluyen clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos , acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos, tartratos, oxalatos, metansulfonatos o p-toluensulfonatos . Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención también pueden incluir sales básicas de adición de los compuestos de la fórmula (1) como los definidos anteriormente en la presente las cuales sean suficientemente ácidas para formar estas sales. Estas sales pueden formarse con una base inorgánica u orgánica que produzca un catión farmacéuticamente aceptables. Estas sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen por ejemplo una sal de metal alcalino, tal como litio, sodio o sal potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal calcio o magnesio, una sal amonio o una sal de amina orgánica, por ejemplo una sal con metilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina . Otras sales básicas de adición incluyen aluminio, zinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína . La presente invención se refiere además a un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (1) . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (1) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéu icamente aceptables que es cortado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol de origen. Estos esteres pueden identificarse al administrar, por ejemplo, intravenosamente a un animal de prueba, el compuesto bajo prueba y al examinar posteriormente el fluido corporal del animal de prueba. Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ásteres alcoximetílicos de Ci-6 por ejemplo esteres metoximetílicos , alcanoiloximetí lieos de Cj-g por ejemplo ésteres pivaloiloximetílicos, esteres ftalidílicos, esteres cicloalcoxicarboniloxi de C3_8-alquílicos de Ci-e por ejemplo 1 -ciclohexilcarboniloxietilo ; ésteres de 1 , 3 -dioxolen-2 -onilmetílicos por ejemplo 5-metil-l , 3 -dioxolen-2 -onilmetílicos y ésteres de alcoxicarboniloxietílieos de Ci-6 por ejemplo 1 -metoxicarboniloxiet ilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres a-aciloxialqullicos y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se degraden para dar los grupos hidroxi de origen. E emplos de éteres a- hidroxialquí1 icos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi . Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo de Ci-io, por ejemplo acetilo; benzoilo; fenilacetilo benzoilo y fenilacetilo sustituidos; alcoxicarbonilo de Ci-i0 (para dar esteres de alquilcarbonato) , por ejemplo etoxicarbonilo; di-alquilcarbamoilo de C1-4 y W-dialquilaminoetilo de C1-4-alquilcarbamoilo de Ci_ (para dar carbamatos) ; di-alquilaminoacetilo de C1-4 y carboxiacetilo . Ejemplos de sustituyentes de anillo en fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquilaminometilo de Ci_4 y dialquilaminometilo de Ci 4, y morfolino o piperazino enlazados de un átomo de nitrógeno de anillo por medio de un grupo de enlace de metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Otros esteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, R"C (O) Oalquilo de Ci-e-CO-, en donde RA es por ejemplo, benciloxialquilo de Ci_4 o fenilo) . Los sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en estos esteres incluyen, por ejemplo, 4-(C1 piperazino-alquilo de C1 piperazinoalquilo de Ci-4 y morfolinoalquilo de C1-4. En esta descripción el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta únicamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como t-butilo son específicas para la versión de cadena ramificada únicamente. Por ejemplo, "alquilo de Ci-3" incluye metilo, etilo, propilo e isopropilo y ejemplos de "alquilo de Ci_6" incluyen los ejemplos de "alquilo de Ci-3" y además t-butilo, pentilo, 2 , 3-dimetilpropilo, 3-metilbutilo y hexilo. Ejemplos de "alquilo de Ci-8" incluyen los ejemplos de "alquilo de Ci-S" y además heptilo, 2,3-dimetilpentilo , 1-propilbutilo y octilo. Una convención análoga aplica a otros términos, por ejemplo "alquenilo de C2-6" incluye vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metilbut-l-enilo, 1-pentenilo y 4-hexenilo y ejemplos de "alquinilo de C2-6" incluyen etinilo, 1-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y l-metilpent-2-inilo. "Carbociclilo de C3 ' es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 a 7 átomos de anillo de carbono en donde un grupo -C¾- puede ser reemplazado opcionalmente por un -C (O) - . Ejemplos adecuados de "carbociclilo" son ciclopropilo , ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclohexenilo , 4 -oxociclohex- 1 - ilo y 3 -oxociclohept -5-en-l-ilo. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo . Ejemplos de "alcoxi de Ci-6" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butiloxi, pentiloxi, 1-etilpropoxi y hexiloxi. Ejemplos de "alquilamino de Ci-6" incluyen metilamino, etilamino, propilamino, butilamino y 2-me ilpropilimino . Ejemplos de "dialquilamino de Ci-6" incluyen dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, W-propil-W-3-met ilbut ilamino . Ejemplos de "N-alquilo de Ci-e-W- fenilamino" incluyen W-metil-W-fenilamino, W-propil-W-fenilamino y N- (2-metilbutil) -N-feni lamino. Ejemplos de "N- (alquilo de Ci-6) carbamoilo" son W-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N- (2-etilbutilcarbamoilo . Ejemplos de "W- (alquilo de Ci_6) -N-fenilcarbamoilo" incluyen N- et il -N-fenilcarbamoilo , JV-butil-W-fenilcarbamoilo y N- (3-metilpentil) -N- (fenil) arbamoilo. Ejemplos de "N, W-dialquilcarbamoilo de Ci_6" incluyen N,N-dimetilcarbamoilo, W-metil-W-etilcarbamoilo y N-propil-N- (2-metilbutil ) carbamoilo . Ejemplos de "alquiltio de Ci-e" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y 2 -metilbutiltio . "Heteroarilo" es un anillo arilo monociclico o bicíclico que contiene 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos de anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo , oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo , triazinilo, benzfurar.ilo , benztieno, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo , bencisotiazolilo, benztriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y naftiridinilo . De manera conveniente heteroarilo se selecciona de imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo o indazolilo. Ejemplos de "un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, S y NR8" incluyen oxetanilo, azetidinilo, benzodiazolilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo y homopiperaziniltetrahidrodioxanilo, tales como oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo y homopiperazinilo, además tales como pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo , piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo . Ejemplos de un "sistema de anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros" incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo . Cuando los sustituyentes opcionales se seleccionan de "1, 2 ó 3" grupos se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se seleccionen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se seleccionen de dos o más de los grupos especificados. Una convención análoga aplica a los sustituyentes seleccionados de "1 ó 2" grupos. Los valores preferidos de R1, R2 , R3 y Rx son los siguientes. Estos valores se pueden usar cuando sea adecuado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente en la presente o más adelante en la presente. En un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (1) como el ilustrado arriba en donde R1 es alquilo de C1-8 sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de nitrilo, fenilo o heteroarilo, en donde fenilo y heteroarilo son sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, -0R4, -SR10, alquilo de Ci_€ y trifluorometilo. En otro aspecto de la invención R1 es bencilo sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3, tal como 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo, metoxi, metilo y trifluorometilo . Un aspecto más de R1 es bencilo. En un aspecto más, R1 es monofluorobencilo tal como 2-fluorobencilo, monoclorobencilo tal como 3 -clorobencilo , difluorobencilo tal como 2 , 3 -difluorobencilo , fluoroclorobenci lo tal como 3 -cloro- 2 - fluorobencilo, trifluorobencilo tal como 2 , 3 , 4 -trifluorobencilo . En un aspecto de la invención R2 es alquilo de Ci-8 sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi de Ci_6, alquilamino de Ci-6 , dialquilamino de Ci-6 , N-alquil -N-fenilamino de Ci-6 , N- alguilcarbamoilo de Ci-6 , N,N-dialguilcarbamoilo de Ci-6 , N- (alquilo de Ci_6 ) -IV-fenilcarbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR8COR9 , -S02R10 , -S02NR5R6 y -NR8S02R9 . En otro aspecto R2 es alquilo de Ci_4 sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxi , convenientemente un grupo hidroxi . En un aspecto más, R2 es 2-hidroxi-l-metiletilo, 1-(hidroximet il ) ropilo, 2 -hidroxi - 1 - (hieroximetil ) etilo o 2-hidroxi - 1 , 1 -dimetiletilo, especialmente 2-hidroxi-l-metiletilo . En un aspecto de la invención R3 es hidrógeno. En un aspecto de la invención R4 es hidrógeno, alquilo de Ci por ejemplo metilo o fenilo. En un aspecto de la invención R5 es hidrógeno, alquilo de Ci o fenilo. En un aspecto de la invención R6 es hidrógeno, alquilo de Ci o fenilo. En un aspecto de la invención R10 es hidrógeno, alquilo de Cx_4 o fenilo. En un aspecto de la invención X es hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, tio, alquiltio de Ci- 6 (sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR17 , -NRl 5R16 ) , alquilo de Ci- e (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -0R4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6 y -NR8S02R9) . En otro aspecto X es hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, tio, alquilo de C1-4 o alcoxi de Ci-4 (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -0R4, -NR5R6, -CONRsR6, -COOR*' , -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5Rs y -NR8S02R9) , alquilt o de d-4 o alquilamino de Ci_ (sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -0R17, -NR15R16) . , En otro aspecto X es hidrógeno, halo o alquilo de Ci_4 (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, , -0R4, -NR5R6, CONR5Rs, -COOR7, -NR8C0R9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6 y -NR8S02R9) . En otro aspecto X es hidrógeno. En un aspecto de la invención Rx es trifluorometilo, -NR5R6, fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico en donde un heteroanillo puede ser parcial o completamente saturado y uno o más átomos de carbono de anillo pueden formar un grupo carbonilo, y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, , OR4, -NR5R6, -C0NR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R1C, -S02NR¾6 y -NR8S02R9) , alquilo de Ci_6 o trifluorometilo; o Rx es un grupo seleccionado de carbociclilo de C3.7, alquilo de Ci_8, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2_s, con lo cual el grupo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, , OR4, -NR5R6 , -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8C0R9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9) , fenilo o heteroarilo ; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, - R5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8C0R9, -SR1C, -S02R10, -S02NR5R6, - R8S02R9) , alquilo de Ci_6 o trifluorometilo ,- En un aspecto más de la invención, Rx es fenilo, heteroarilo, -NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de Ci_8 con lo cual el grupo es sustituido opcionalmente por 1, 2 6 3 sus ituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR4, -NR5R6, -CONR5Re, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9) , fenilo o heteroarilo; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6 , -CONR5R6, -COOR7, -NR8C0R9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9) , alquilo de €-6 o trifluorometilo . En un aspecto más Rx es metilo, fenilo, 1-metilimidazolilo, 1 , 2 -dimetilimidazolilo o isoxazolilo. En un aspecto más Rx es metilo, fenilo o 1-metilimidazolilo o 1 , 2 -dimetilimidazolilo . En un aspecto más Rx es -NR5R6 tal como azetidinilo, pirolidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
Una clase preferida del compuesto de la fórmula (1) es aquella en donde: R1 es alquilo de d-8 sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de nitrilo, fenilo o heteroarilo, en donde fenilo y heteroarilo son sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, -0R4, -SR10, alquilo de C1-6 y trifluorometilo ; R2 es alquilo de Ci-a sustituido por 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi de C1-6, alquilamino de Ci-6 , dialquilamino de Cx_ 6, N- (alquilo de Ci-6) -N-fenilamino, W-alquilcarbamoilo de Ci-6, N, W-dialquilcarbamoilo de Ci-6, N- (alquilo de C1-6) -N-fenilcarbamoilo, carboxi , fenoxicarbonilo , -NR8COR9, -S02R10, -S02NR5R6 y -NR8S02R9; R3 es hidrógeno; R9, R1Ü, R11, R12, R13, R14 , R15 , R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo de {_?- o fenilo; y X es hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, tio, alquiltio de Ci-6 (sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -0R17, -NR15R16 , alquilo de Ci-a (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -0R4, -NRR6, CONR5R6, -C00R7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, y -NR8S02R9) ; RX es -NR5R6 , fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico en donde un heteroanillo puede ser parcial o completamente saturado y uno o más átomos de carbono de anillo pueden formar un grupo carbonilo, en donde cada grupo fenilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, -NRSR6, -CONRR6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NRaS02R9 , alquilo de Ca.6 o trifluorometilo ; o Rx es alquilo de i-a sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR4, -NR5R6, -C0NR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR1C, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, fenilo o heteroarilo; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, -C0NR5Rs, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, alquilo de d-6 o trifluorometilo ; Otra clase preferida de compuesto de la fórmula (1) es aquella en la que: R1 es bencilo sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3, tal como 2, sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo, metoxi , metilo y trifluorometilo; R2 es alquilo de sustitido por 1 ó 2 grupos hidroxi ; R3 es hidrógeno; X es hidrógeno; y R* es metilo, fenilo, 1 -met il imidazolilo , 1,2-dimetilimidazolilo, isoxazolilo o N, W-dimetilamino . Como alternativa, Rx es -NR5R6 tal como azetidinilo, pirolidinilo, piperazinilo , piperidinilo o morfolinilo . En otra clase R1 es bencilo sustituido opcionalmente por 3-cloro-2-fluoro, 2,3-difluoro o 2 , 3 , 4 -trifluoro . R: es 2-hidroxi-l-metiletilo. R3 es hidrógeno; X es hidrógeno; R* es azetidinilo, pirolidinilo o morfolinilo, N, N-dimetilamino, piperidinilo, metilo, 1 -metilimidazolilo y 1,2-dimetilimidazolilo. Los compuestos convenientes de la invención incluyen cada conpuestos ejemplificado, cada sal farmacéuticamente aceptables y ásteres hidrolizables in vivo de los mismos y seleccionados independientemente . Los compuestos particulares de la invención incluyen: N- (2- [ (3-cloro-2-fluorobencil)tio] -6-{ [ (li?) -2-hidroxi-1-me iletil] amino} -pirimidin-43 - il ) metansulfonamida , N- [2- [ (3 -cloro-2 -fluorobencil) tio] -6- [ ( -hidroxi - 1 -metiletil ) amino] -4 -pirimidinil ] -4 -morfol insulfonamida , N- [2- [ [ (3-cloro-2-fluorofenil ) me il ] tio] -6- [ (2-hidroxi-1 -metiletil) amino] -4 -pirimidinil] -1 , 2 -dimetil - 1H- imidazol -4 -sulfonamida, W- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) io] -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino }pirimidin-4 -il ) piperidin-1- sulfonamida, N- (2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ ( li?) -2 -hidroxi- 1 - metiletil] amino } irimidin-4 - il ) pirrolidin- 1 - sul fonam da, N- (2- [ (2 , 3 -difluorobencil) tio] -6 - { [ (IB) -2-hidroxi-l-metiletil] amino}pirimidin-4 - il ) azetidin-l-sulfonamida, N-{6-{[{lR) - 2 -hidroxi-1 -metiletil] amino} -2- [(2,3,4-trifluorobencil) tio] -pirimidin-4-il}morfolin-4-sulfonamida, N- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- { [ {IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino}pirimidin-4 -il ) morfolin-4 - sul fonamida, N- (2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6- { [ (1J?) -2-hidroxi-l-metiletil] amino } -pirimidin-4 - il ) azetidin-l-sulfonamida , N- {6- { [ (IB) -2-hidroxi-l-metiletil] amino} -2- [ (2 , 3 , 4-trifluorobencil ) tio] -pirimidin-4 - il } azetidin- 1- sulfonamida , N'- (2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6- { [{IR) -2-hidroxi-1-metletil] amino} -pirimidin-4-il) -N, ?G-dimetilsulfamida, y N-[2-lí (3-cloro-2-fluorofenil ) metil] tio] -S- [ {R) - (2-hidroxi-l-metiletil) amino] -4-pirimidinil] -1-metil-lH-imidazol-4 - sul fonamida , y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o esteres hidrolizables in vivo de los mismos. Cada uno de los compuestos mencionados arriba y la sal, solvato o éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables de los mismos, individualmente es un aspecto preferido de la invención . Compuestos de la invención particulares y adicionales incluyen : N- (2- [ (2, 3 -difluorobencil) tio] -6-{ [ {IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino }pirimidin-4 -il ) metansulfonamida ; N- {2-[{2 , 3-difluorobencil) tio] -6- { [{IR) -2-hidroxi-l-me iletil] amino }pirimidin-4-il) - 1-metil - lH-imidazol -4 -sulfonamida; N- (2- (benciltio) -6- { [ {IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino}pirimidin-4-il) -metansulfonamida; y N- (2- (benciltio) -6- { [ {IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino}pirimidin-4 -il ) bencensulfonamida; y sales, solvatos o éteres hidrolizables in vivo de los mismos. Cada uno de los compuestos mencionados arriba y la sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables de los mismos, individualmente es un aspecto preferido de la invención. La presente invención proporciona además procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula (1) como los definidos arriba, los cuales comprenden: Procedimiento 1 (a) tratar un compuesto de la fórmula (2) : (2) en donde R1, R2 y R3 son como se definió en la fórmula (1) y X es hidrógeno con cloruro de sulfonilo (RXS02C1) en donde Rx es como se definió en la fórmula (1) , y opcionalmente posteriormente (i) , (ii) , (iii) , (iv) o (v) en cualquier orden; i) remover cualquier grupo protector; ii) convertir el compuesto de la fórmula (1) en un compuesto de la fórmula (1) adicional iii) formar una sal iv) formar un profármaco v) formar un éster hidrolizable in vivo. La reacción de los compuestos de la fórmula (2) en donde R1, R2 y R3 son como se definió en la fórmula (1) y X es hidrógeno con cloruros de sulfonilo (RS02C1) se puede llevar a cabo en presencia de una base y solvente adecuados. Ejemplos de bases adecuadas incluyen trialquilaminas , tales como trietilamina o N, N-diisopropiletilamina o piridina (opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina) . Los solventes adecuados incluyen diclorometano , piridina, N, N-dimetilamidas , l-metil-2-pirrolidona, y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. De preferencia se usa N,N-dimetilformamida . La temperatura de la reacción puede llevarse a cabo entre -10°C y 100°C. De preferencia, se usan N, N-diisopropiletilamina en diclorometano o piridina con 4-dimetilaminopiridina ambos a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (2) en donde R1, R2 y R3 y X son como se definió en la fórmula (1) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (3) en donde R1 y X son como se definió en la fórmula (1) y L es halógeno mediante el tratamiento con aminas nucleofílicas NR2R3 como se definió en la fórmula (1) en presencia de una base y solvente adecuados. (3) Ejemplos de bases adecuadas incluyen trialquilaminas, tales como trietilamina o N, N-diisopropiletilamina . Los solventes adecuados incluyen N, N-dimetilamidas , l-metil-2-pirolidona, y éteres tales como tetrahidrofurano , 1,4-dioxano, glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede llevar a cabo entre 0°C y 150°C. De preferencia, se usa N,N-diisopropiletilamina en l-metil-2-pirroldinona a 120°C. Los compuestos de la fórmula (3) en donde R1 y X son como se definió en la fórmula (1) y L es halógeno pueden prepararse al tratar un compuesto de la fórmula (3) en donde R1 y X son como se definió en la fórmula (1) y L es OH con un agente halogenante tal como oxicloruro de fósforo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una W,AT-dialquilanilina tal como N, W-dimetilanilina a reflujo. Los compuestos de la fórmula (3) en donde R1 y X son como se definió en la fórmula (1) y L es OH; (4) se pueden preparar de compuestos de la fórmula (4) en donde X es como se definió en la fórmula (1) mediante reacción con halogenuros de alquilo (RiA) en donde Ri es como se definió en la fórmula (1) y A es halógeno en presencia de una base y solvente adecuados. Ejemplos de bases adecuadas incluyen los hidróxidos de metal alcalino tales como Li, Na o K, o carbonatos de metal tales como Li, Na, K o Cs, o acetatos de metal tales como Li, Na, K o Cs, o alcóxidos de metal tales como Li, Na, K-ter-butóxido. Los solventes adecuados incluyen ?,?-dimetilamidas, i-metil-2-pirrolidinona, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima y alcoholes tales como metanol, etanol y ter-butanol. Se usa de preferencia hidróxido de potasio en N, A'-dimetilformamida a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (3) en donde R1 y X son como se definió en la fórmula (1) y L es halógeno; (5) también se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (5) en donde x y R1 son como se definió en la fórmula (1) y L es halógeno mediante reacción con solución de hidróxido de amonio concentrado en presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen N-metil-2-pirolidona, acetonitrilo y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede llevar a cabo entre 0°C y 150°C. De preferencia se usa acetonitrilo a 60°C. Los compuestos de la fórmula (5) en donde R1 y X son como se definió en la fórmula (1) y L es halógeno se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (5) en donde R1 y X son como se definió en la fórmula (1) y L es OH mediante reacción con un agente halogenante tal como oxicloruro de fósforo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de N, N-dimetilaminila a reflujo. Los compuestos de la fórmula (5) en donde R1 y X son como se definió en la fórmula (1) y L es OH; (6) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (6) en donde X es como se definió en la fórmula (1) y L es OH mediante reacción con halogenuros de alquilo (RjA) en donde Ri es como se definió en la fórmula (1) y A es halógeno en presencia de una base y solvente adecuados. Ejemplos de bases adecuadas incluyen los hidróxidos de metal alcalino tales como Li, Na o K o carbonatos de metal tales como Li , Na, K o Cs, o acetatos de metal tales como Li, Na, K o Cs , o alcóxidos de metal tales como Li , Na, K- ter-butóxido. Los solventes adecuados incluyen ?,?-dimet ilamidas, l-metil-2-pirrolidona, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima y alcoholes tales como metanol, etanol y ter-butanol . De preferencia se usa hidróxido de potasio en N, W-dimetilformamida a temperatura ambiente. Los compuestos de las fórmulas (4) y (6) están ya sea disponibles comercialmente, se conocen bien en la literatura o se pueden preparar fácilmente usando técnicas conocidas. Procedimiento 2 (b) tratar un compuesto de la fórmula (7) : (7) en donde R1, Rx y X son como se definió en la fórmula (1) , L es un halógeno y Y es ya sea hidrógeno o un grupo protector con aminas nucleofílicas del tipo NR2R3 como las definidas en la fórmula (1) en presencia o ausencia de una base y solvente adecuados , y opcionalmente posteriormente (i), (ii) , (iii), (iv) o (v) en cualquier orden: i) remover cualquier grupo protector; ii) convertir el compuesto de la fórmula (1) en un compuesto de la fórmula (1) adicional üi) formar una sal iv) formar un profármaco v) formar un éster hidrolizable in vivo. Ejemplos de bases adecuadas incluyen trialquilaminas, tales como trietilamina o /,N-diisopropiletilamina . Los solventes adecuados incluyen ?,?-dimetilamidas, lmetil-2- pirolidona, y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede llevar a cabo entre 0°C y 150°C. De preferencia se usa l-metil-2- pirolidinona a 80°C. Los compuestos de la fórmula (7) en donde R1, Rx y X son como se definió en la fórmula (1) y L es halógeno y Y es un grupo protector o hidrógeno; (5) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (5) en donde X y R1 son como se definió en la fórmula (1) y L es un átomo de halógeno mediante la reacción con sulfonamidas o sulfamidas de la fórmula RxS02NH2 en donde Rx es como se definió en la fórmula (1) en presencia de una base o solvente adecuados . Ejemplos de bases adecuadas incluyen los hidruros de metal alcalino tales como Na o K. Los solventes adecuados incluyen N, Itf-dimetilamidas, l-metil-2-pirolidinona, éteres tales como tetrahidrofurano , 1,4-dioxano, glima y diglima. La temperatura de la reacción puede llevarse a cabo entre 0°C y 100°C. De preferencia se emplea hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (5) pueden prepararse como se describió en el procedimiento (1) . Los compuestos de la fórmula RxS02NH2 en donde Rx es NR5R5 pueden prepararse a partir de sulfamida en presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen N, N-dimetilamidas , l-metil-2-pirolidinona, diclorometano, cloroformo, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima y alcoholes tales como metanol, etanol y ter-butanol . De preferencia, se usa 1,4-dioxano a 110°C. Procedimiento 3 (c) tratar un compuesto de la fórmula (8) : (8) en donde R1 , R2, R3 , Rx y X son como se definió en la fórmula (1) y L es halógeno, con sulfonamidas de la fórmula RxS02NH2 en donde R* es como se definió en la fórmula (1) excepto NR5R6 en presencia de una base y solvente adecuados, y opcionalmente después (i), (ii), (iii) , (iv) o (v) en cualquier orden: i) remover cualquier grupo protector; ii) convertir el compuesto de la fórmula (1) en un compuesto de la fórmula (1) adicional iii) formar una sal iv) formar un profármaco v) formar un éster hidrolizable in vivo. Ejemplos de bases adecuadas incluyen los hidruros de metal alcalino tales como Na o K, o alcóxidos de metal tales como Li , Na o K- ter-butóxido, o carbonatos de metal tales como Na, K, Cs . Los solventes adecuados incluyen ÍJ,.N-dimetilamidas, l-metil-2-pirrolidinona, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. De preferencia se emplea hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (8) en donde R1, R2, R3 y X son como se definió en la fórmula (1) y L es halógeno; (5) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (5) en donde X y R1 son como se definió en la fórmula (1) y L es un halógeno mediante reacción con aminas nucleofí1 icas NR2R3 como las definidas en la fórmula (1) en presencia de una base y solvente adecuados. Ejemplos de bases adecuadas incluyen trialquilaminas , tales como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina . Los solventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas , 1-metil -2 -pirolidona, y éteres tales como tetrahidrofurano , 1,4-dioxano, glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede llevar a cabo entre 0°C y 150°C. De preferencia, se usa N, N-diisopropiletilamina en N-metilpirrolidinona a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (5) pueden prepararse como se describió en el procedimiento (1) . Los compuestos de la fórmula RxS02NH2 en donde R* es como se definió en la fórmula (1) , excepto NR5R6, están ya sea disponibles comercialmente o se conocen bien en la literatura o pueden prepararse a partir de los cloruros de sulfonilo disponibles comercialmente o bien conocidos en la literatura correspondientes RXS02C1. Se apreciará por los expertos en la técnica que en los procedimientos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermediarios pueden tener que ser protegidos por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de la fórmula (1) puede implicar, en una etapa adecuada, la remoción de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de los grupos funcionales se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. cOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis" , 2* edición, T. . Greene & P. G. M. uts, Wiley-Interscience (1991) . Los compuestos de las fórmulas (2) , (3) , (4) y (5) , (6), (7) y (8) están ya sea disponibles comercialmente , se conocen bien en la literatura o pueden ser preparados fácilmente usados técnicas conocidas. Un compuesto de la fórmula (1) se puede preparar a partir de otro compuesto de la fórmula (1) mediante modificación química. Ejemplos de modificaciones químicas incluyen alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonilación, fosforilación, halogenación aromática y reacciones de copulación estándares . Estas reacciones pueden usarse para añadir sustituyentes nuevos o para modificar los sustituyentes existentes. Como alternativa, los sustituyentes existentes en los compuestos de la fórmula (1) se pueden modificar al, mediante, por ejemplo, oxidación, reducción, eliminación, hidrólisis u otras reacciones de corte para producir otros compuestos de la fórmula (1) . Los compuestos intermediarios nuevos forman un aspecto más de la invención.
Los compuestos de la fórmula (1) anteriores pueden convertirse en una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se describió arriba. Las sal es de preferencia una sal básica de adición. Los compuestos de la fórmula (1) tienen actividad como farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas (especialmente CXCR2 ) , y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de condiciones/enfermedades en animales humanos y no humanos las cuales sean exacerbadas o causadas por una producción excesiva o subregulada de quimiocinas. Ejemplos de estas condiciones/enfermedades incluyen (cada una tomada independientemente) : 1) (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias incluyendo: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) ; asma, tales como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardío y hiper-sensibilidad de las vías respiratorias) bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa, rinitis escrofulosa; rinitis alérgica perenne, rinitis de temporada incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora; efectos más allá del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eccema; (5) (sistema nervioso central y periférico) enfermedades neurodegenerativas y trastornos de demencia, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, sarcoidosis ; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; pulmón fibroso y neumonía intersticial idiopática; 2) (huesos y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjógren y esclerosis sistémica ; 3) (piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otros dermitidas eccematosos, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo hulloso, epidermólisis hullosa, urticaria, angiodermos, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, alopecia areata y conjuntivitis primaveral; 4) (tracto gastrointestinal) enfermedad de Celiaco, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis indeterminada, colitis microscópica, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable; diarrea inflamatoria, alergias relacionadas con alimentos que tengan efectos más allá del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eccema; (5) (sistema nervioso central y periférico) enfermedades neurodegenerativas y trastornos de demencia, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades priónicas, encefalopatía por VIH (complejo de demencia por SIDA), enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal , demencia de cuerpo de Lewy y demencia vascular, polineuropatías , por ejemplo síndrome de Guillain-Barré , polirradiculoneuropa ía desmielinizadora inflamatoria crónica, neuropatía motora muítifocal, plexopatías, desmielinización del SNC, por ejemplo esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda y panencefalitis esclerosante subaguda, trastornos neuromusculares , por ejemplo miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton, trastornos espinales, por ejemplo paraparésis espástica tropical, y síndrome del hombre rígido, síndromes paraneoplásicos , por ejemplo degeneración cerebelar y encefalomielitis , trauma del SNC, migraña y embolia. 6) (otras enfermedades tisulares y sistémicas) ateroesclerosis , Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofí lica, síndrome hiper IgE, lepra lepromatosa, púrpura trombocitopéníca idiopática, adhesiones postoperativas y sepsis; 7) (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después de, por ejemplo, transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica de injerto contra huésped; (8) Cánceres, especialmente cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) , melanoma maligno, cáncer de próstata y sarcoma escamoso y metástasis tumoral , cáncer de piel no melanoma y metástasis de quimioprevención; O) Enfermedades en las cuales la angiogénesis esté asociada con niveles de quimiocina CXCR2 elevados (por ejemplo, NSCLC, retinopatía diabética) ; (10) fibrosis cística; (11) lesiones por quemaduras y/o úlceras de piel crónicas ; (12) enfermedades reproductivas (por ejemplo, trastornos de ovulación, menstruación e implantes, parto prematuro, endometriosis) ; (13) lesión de reperfusión en el corazón, cerebro, extremidades periféricas u otros órganos, inhibición de aterosclerosis . De esta manera, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (1) , o una sal, solvato o un éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables de los mismos, como los definidos anteriormente en la presente para usarse en terapia. De preferencia, los compuestos de la invención se usan para tratar enfermedades en las cuales el receptor de quimiocina pertenezca a la subfamilia del receptor de quimiocina CXC, muy preferiblemente el receptor de quimiocina objetivo es el receptor CXCR2. Las condiciones particulares que pueden tratarse con los compuestos de la invención son cáncer, enfermedades en las cuales la angiogénesis est asociada con niveles elevados de quimiocina CXCR2 , y enfermedades inflamatorias tales como asma, rinitis alérgica, COPD, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis . Como un aspecto más de la presente invención, ciertos compuestos de la fórmula (1) pueden tener utilidad como antagonistas del receptor CX3CR1. Estos compuestos se espera que sean particularmente útiles en el tratamiento de trastornes dentro del sistema nervioso central y periférico y otras condiciones caracterizadas por una activación de microglia y/o infiltración de leucocitos (por ejemplo, embolia (isquemia y trauma de cabeza) . En un aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (1) , o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo, como el definido anteriormente para usarse como un medicamento . En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de ur. compuesto de la fórmula (1), o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo como el definido anteriormente en la presente, para el tratamiento de enfermedades o condiciones humanas en las cuales la modulación de la actividad del receptor de quimiocina sea benéfica. En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo como el definido anteriormente en la presente, para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis . En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo como el definido anteriormente en la presente, como el definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para usarse en terapia. En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo como el definido anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones humanas en las cuales la modulación de la actividad del receptor de quimiocina sea benéfica. En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (1) , o una sal, solvato o éster hidrolizable ín vivo farmacéuticamente aceptables del mismo como el definido anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis . En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" incluye también "profilaxis" a menos que hayan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben considerarse en consecuencia . La invención proporciona además un método para tratar un trastorno y una enfermedad mediada por quimiocinas en donde la quimiocina se une a un receptor de quimiocina (especialmente CXCR2) , el cual comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (1) , o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo, como el definido anteriormente. La invención proporciona también un método para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente asma, rinitis alérgica, COPD, artritis reumatoide, psoriásis, enfermedades inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis, en un paciente que sufra de, o esté en riesgo de, la enfermedad, el cual comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (1) de la fórmula (1) , o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo f rmacéuticamente aceptables del mismo como el definido anteriormente en la presente. Para los usos terapéuticos mencionados arriba la dosis administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Los compuestos de l fórmula (1) y sales, solvatos, y ésteres hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar por su propia cuenta pero generalmente serán administrados en forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto de la fórmula (1) /sal/solvato/éster (ingrediente activo) esté en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de preferencia de 0.05 a 99% en peso, muy preferiblemente de 0.05 a 80%, aún más preferiblemente de 0.10 a 70% en peso y todavía más preferiblemente de 0.10 a 50% en peso de ingrediente activo, todos los porcentajes en peso siendo a base de la composición total . La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables. La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (1) de la fórmula (1), o una sal, solvato o éster hidrolizable ir¡ vivo farmacéuticamente aceptables del mismo como el definido anteriomente en la presente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o vía aérea o a la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo secas; o sistémicamente , por ejemplo, mediante administración oral en forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal en forma de supositorios o transdérmicamente . De preferencia, los compuestos de la invención se administran oralmente. Además de su uso como medicinas terapéuticas, los compuestos de la fórmula (1) y sus sales, solvatos o esteres hidrolizables in vivo farmacéuticamentes aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación del efecto de la actividad de modulación de quimiocinas en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación para nuevos agentes terapéuticos. La invención se refiere además a terapias en combinación en las que un compuesto de la fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéu icamente aceptables del mismo, o una composición farmacéutica o formulación que comprenda un compuesto de la fórmula (1) se administra concurrentemente o secuencialmente con terapia y/o un agente para el tratamiento de cualquiera de asma, rinitis alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, osteoartritis u osteoporosis . En particular, para el tratamiento de artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, COPD, asma y rinitis alérgica, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores de TNF-oc, tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CPD-870 y D . sub2. E . sub7. ) y moléculas de inmunoglobulina del receptor de TNF (tales como Enbrel . reg. ) , inhibidores de C0X-1/C0X-2 no selectivos (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona , salicilatos tales como aspirina), inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib) metotrexato baja dosis, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroguina , d-penicilamina , auranofina u oro parenteral u oral. Para enfermedades inflamatorias del intestino y síndrome del intestino irritable los agentes convenientes y adicionales incluyen sulfasalazina y 5-ASAs, esteroides tópicos y sistémicos, inmunomoduladores e inmunosupresores , antibióticos, probióticos y anti-integrinas .
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos , inhibidor de 5-lipooxigenasa (5-LO) o proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP) y antagonista tal como zileuton; ABT-76 fenleuton; tepoxalina; Abbott - 79175 Abbott-85761 ; N-{5-sustituidas) -tiofeno-2 -alquilsulfonamidas ; 2 , 6-di - ter-butilfenol hidrazonas, metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661 compuestos de 2-cianonaftalenopiridinil -sustituidos tales como L-739,010; compuestos de 2 -cianoquinolina tales como L-746,530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886 y BAY x 1005.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de receptor para leucotrineso LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4., y LTE.sub4. seleccionado del grupo que consiste en las fenotiazin- 3 -onas tales como L-651,392; compuestos amidino tales como CGS-25019C; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencencarboximidamidas tales como BUL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast , ablukast , montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4 que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antihistamínico y agonistas del receptor H.subl. antihistamínicos tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina . La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor H.sub2. gastroprotector . La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista del adrenoreceptor a. subí.- y a.sub2., tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina , pseudoefedrina , clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefriña . La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratopio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina y telenzepina. La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agonistas del adrenoreceptor S.subl.- a e.sub4. tales como metaproterenol , isoproterenol , isoprenal ina , albuterol, salbutamol , formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina , mesilato de bitolterol y pirbuterol o metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio; o antagonista del receptor muscarínico (MI, M2 y M3) . La presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de la invención junto con un mimético tipo I de factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1) . La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un grupo corticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos tales como prednisona, prednisolona , flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesónido, propionato de fluticsona y fluorato de mometasona.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteinasa de matriz ( MPSs) , es decir, las estromelisinas , las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina- 1 (MMP-3) , estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (M P-11) y MMP-12.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con otros moduladores de la función del receptor de quimiocinas tales como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR , CCR5 , CCR6, CCR7 , CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C) ; CXCR1, CXCR3 , CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X2-C. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisepsis tales como Valant. La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes cardiovasculares tales como bloqueadores de canales de calcio, agentes reductores de lípidos tales como estatinas, fibratos, beta-bloqueadores, inhibidores de Ace, antagonistas del receptor de angiotensina-2 e inhibidores de agregación plaquetaria . La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes para el sistema nervioso central tales como antidepresivos (tales como sertralina) , fármacos contra el Parkinson (tales como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de AOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de Nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal) , así como fármacos contra el Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato . La presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de la invención junto con (i) inhibidores de triptasa (ii) antagonistas de factor activador de plaquetas (PAF) ; (iii) inhibidores de enzima de conversión de interleucina (ICE) ; (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de AP cinasa; (viii) inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas del receptor de cinina-B . subí . y B.sub2. (x) agentes contra la gota, por ejemplo, colchicina; (xi) inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agentes uricosúricos ; por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona ; (xiii) secretagogues de hormona de crecimiento; (xiv) factor de crecimiento de transformación (TGFS) ,- (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) ; (xvii) gfactor estimulador de colonia de macrófagos-granulocitos (GM-CSF) ; (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor NK.subl. y NK.sub3 de taquicinina seleccionados del grupo que consiste de NKP-608C; SB-233412 (talnetant) ; y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidores de enzima de conversión de TNF5 (TACE) ; (xxii) inhibidores de óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) o (xxiii) molécula homologa al receptor quimioatractor expresada en células TH2, (antagonistas de CRTH2 ) . Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes de osteoporosis tales como roloxifen, droloxifen, lasofoxifen o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis . Los agentes adecuados que se usarán en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroidales estándares (en adelante NSAIDs) tales como iroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno , fenorprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona , salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como gcelecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y sinvisc y antagonistas de receptor P2X7. Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de cáncer. Los agentes adecuados que se usarán en combinación incluyen: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como los usados en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatina, carboplatina , ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel (Taxol"') ; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas tales como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo vinca alcaloides tales como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides tales como taxol y taxotere) ; e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano y camptotecina) ; (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen y yodoxifen) , subreguladores del receptor de estrógenos (por ejemplo fulvestrant) , antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina) , progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol) , inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5oc-reductasa tales como finasteride (iii) Agentes que inhiban la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat e inhibidores de la función del receptor de activador de plasminógeno de urocinasa) (iv) inhibidores de la función de factor de crecimiento, por ejemplo los inhibidores que incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos del receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 tratuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , inhibidores de f rnesiltransferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento hepidérmico (por ejemplo inhibidores de la tirosina cinasa de la familia EGFR tales como N- ( 3 -cloro-4 - fluorofenil ) - 7-metoxi - 6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839) , - (3 -etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4 -amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) - 7- { 3 -morfolinopropoxi ) quinazolin-4 -amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos; (v) Agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo de factor de crecimiento de células endoteliales anti-vasculares bevacizumab [Avastin""] , compuestos tales como aquellos descritos en las solicitudes de patente internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina a?ß3 y angiostatina) ; (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional O 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WOOl/92224, WO02/04434 y WO02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas a los objetivos listados arriba, tales como ISIS 2503, un antí-ras antisentido; (viii) enfoques de terapia génica, incluyendo por ejemplo enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 , GDEPT aberrante (terapia de profármaco de enzimas dirigidos a genes) enfoques tales como aquellos que usan citocina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y enfoques para incrementar la intolerancia de los pacientes a quimioterapia o radioterapia tales como terapia génica de resistencia a múltiples fármacos y (ix) enfoques de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, tales como transfección con citocinas, tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulador de colonia de granulocitos-macrófagos , enfoques para reducir la alergia de células T, enfoques que usen células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocina, enfoques que usen lineas de células tumorales transfectadas con citocina y enfoques que usen anticuerpos antiidiotípicos .
Datos farmacológicos Ensayo de unión a ligandos [125]IL-8 (humana, recombinante) se compró de Amersham, R.U. con una actividad específica de 2,000 Ci/mmoles. Todos los demás químicos fueron de grado analítico. Niveles altos de hrCXCR2 fueron expresados en células HEK 293 (células 293 de riñon embrión humano ECACC No. 85120602) (Lee et al. (1992) J Biol. Chem. 267 ppl6283 - 16291 ) . ADNc de hrCXCR2 se amplificó y se clonó a partir de ARNm de neutrófilo humano. El ADN se clonó en PCRScript (Stratagen) y los clones se identificaron usando ADN. La secuencia de codificación fue subclonada en el vector de expresión eucariótico RcCMV (Invitrogen) . Se preparó ADN plasmídico usando Quiagen Megaprep 2500 y se transfectó en células HEK 293 usando el reactivo Lipofectamine (Gibco BRL) . Las células del clon de expresión más alta fueron cosechadas en solución salina de pH regulado con fosfato que contenía 0.2% (p/v) de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y se centrifugaron (200 g, 5 min.) . La pella de células se resuspendió en regulador de pH de homogeneización helado [10 mM de HEPES (pH 7.4], 1 mM de ditiotreitol , 1 mM de EDTA y un panel de inhibidores de proteasa (1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 2 g/ml de inhibidor de tripsina de soya, 3 mM de benzamidina, 0.5 /¿g/ml de leupeptina y 100 µg/ml de bacitracina) ] y las células se dejaron hinchar durante 10 minutos. La preparación de células se rompió usando un homogeneizador con mortero de vidrio/pestilo de PTFE manual y las membranas celulares se cosecharon mediante centrifugación (45 minutos, 100,000 g, 4°C) . La preparación de la membrana se almacenó a -70°C en regulador de pH de homogeneización complementado con solución de sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2.7 mM de KC1 , 0.4 mM de Na¾P04) , 0.1% (p/v) de gelatina y 10% (v/v) de glicerol. Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas de filtración de 0.45 µt? MultiScreen de 96 pocilios (Millipore, R.U.) . Cada ensayo contenía ~50pM de [125I] IL-8 y las membranas (equivalentes a -200,000 células) en regulador de pH de ensayo [solución salina de Tyrode complementada con 10 mM de HEPES (pH 7.4), 1.8 mM de CaCl2 , 1 mM de MgCl2, 0.125 mg/ml de bacitracina y 0.1% (p/v) de gelatina] . Además, un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con los ejemplos fue predisuelto en DMSO y añadido para alcanzar una concentración final de 1% (v/v) de DMSO. El ensayo fue iniciado con la adición de membranas y después de 1.5 horas a temperatura ambiente las membranas fueron cosechadas mediante filtración usando un múltiple de vacío Millipore MultiScreen y se lavaron dos veces con regulador de pH de ensayo (sin bacitracina) . La placa de respaldo se retiró del ensamble de placa MultiScreen, los filtros se secaron a temperatura ambiente, se sacaron y luego se contaron en un contador Cobra. Se encontró que los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con los ejemplos 1-138 tienen valores pIC5o de más de 5.0. Por ejemplo, se encontró que los ejemplos 3, 4 y 116 tienen valores pCIS0 de 7.10, 7.10 y 6.80 respectivamente. Ensayo de movilización de calcio intracelular Neutrófilos humanos se prepararon a partir de sangre periférica tratada con EDTA, como se describió anteriormente (Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pp70-72), en regulador de pH de almacenamiento [solución salina de Tyrode (137 mM de NaCl , 2.7 mM de KC1, 0.4 mM de Na¾P04) complementada con 5.7 mM de glucosa y 10 mM de HEPES (pH 7.4) ] . La quimiocina GR0 (humana, recombinante) se compró de R&D Systemas (Abingdon, R.U.). Todos los demás químicos fueron grado analítico. Los cambios en el calcio libre intracelular se midieron fluorométricamente al cargar neutrófilos con el colorante fluorescente sensible a calcio, fluo-3, como se describió anteriormente (Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp 513-519) . Las células se cargaron durante una hora a 37°C en regulador de pH de carga (regulador de pH de almacenamiento con 0.1% (p/v) de gelatina) que contenía 5 µ? de fluo-3 AM éster, lavado con regulador de pH de carga y luego resuspendidas en solución salina de Tyrode complementada con 5.7 mM de glucosa, 0.1% (p/v) de albúmina de suero bovino (BSA) , 1.8 mM de CaCl2 y 1 mM de MgCl2. Las células se pipetearon en microplacas de 96 pocilios de fondo transparente y paredes negras (Costar, Boston, E.U.A.) y se centrifugaron (200 g, 5 minutos, temperatura ambiente) . Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con los ejemplos fue predisuelto en D SO y se añadió hasta una concentración final de 0.1% (v/v) de DMSO. Los ensayos fueron iniciados con la adición de una concentración A50 de GR05 y el incremento transitorio en la fluorescencia de fluo-3 (d?? = 490 nm y d?? = 520 nm) se monitoreó usando un FLIPR ( Fluorometric Imaging Píate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, E.U.A.) . Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con los ejemplos se probaron y se encontró que eran antagonistas del receptor CXCR2 en neutrófilos humanos. La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitativos en los cuales, a menos que se indique lo contrario: (i) cuando se dan, los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) se midieron en un espectrómetro Varían Unity Inova 300 ó 400 MHz. Los datos de 1H-RMN se citan en forma de los valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS) como una norma interna. (ii) Los espectros de Espectrometría de Masas (MS) se midieron en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o Micromass Platfor . (iii) Los compuestos del título y subtítulo de los ejemplos y métodos fueron nombrados usando el programa ACD/Name (versión 4.55) de Advanced Chemical Development Inc, Canadá. (iv) La cromatografía en columna de fase normal y la HPLC de fase normal se llevó a cabo usando una columna de sílice. La purificación por Cromatografía de Líquidos de Alta Presión y de Fase Inversa (HPLC) se llevó a cabo usando ya sea un aters Micromass LCZ con un controlador de bomba Waters 600, detector Waters 2487 y colector de fracción Gilson FC024 o un Waters Delta Prep 4000 o un Gilson Auto Purification System, usando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, NovaPak o ExTerra . (v) Se usaron las siguientes abreviaturas: AcOH ácido acético CHC13 cloroformo DCM diclorometano DMF N, W-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo Et20 éter dietílico EtOAc acetato de etilo MgS04 sulfato de magnesio NMP l-metilpirrolidin-2 -ona THF tetrahidrofurano ¾0 agua Ejemplo 1 N- (2-[ (2,3-difluorobencil) tio]-6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino )pirimidin- -il) metansul onamida Se añadió cloruro de metansulfonilo (0.16 mi) a una solución del producto del subtitulo de la etapa iv) (0.40 g) y N, A'-diisosopropiletilamina (0.5 mi) en DCM (15 mi) y se mantuvo la agitación durante dos horas. La solución de reacción se extrajo con H20 (2 x 20 mi) y los materiales orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron para producir un aceite café. El residuo se diluyó en THF (10 mi) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1M (THF (2 mi) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se removieron al vacio y el residuo se dividió entre EtOAc (30 mi) y solución saturada de cloruro de amonio (30 mi) . La capa acuosa se extrajo más con EtOAc (2 x 20 mi), los materiales orgánicos se combinaron, se secaron ( gS04) y se concentraron para producir un sólido blanco. Este material se purificó más mediante cromatografía de gel de sílice y luego HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0.02 M (90% a 5% de fase acuosa) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 25 mg. MS APCI(+ve) 405 [M+H] + XH RMN d (DMSO) 7.41-7.12 (3H, m) , 5.79 (1H, s) , 4.70 (1H, br. S) , 4.38 (2H, s) , 3.41-3.25 (2H, m) , 3.22 (3H, s) , 1.05 (3H, d) . Los intermediarios por este compuesto se prepararon como sigue: i ) 6 -Amino-2 - [ (2 , 3 -di fluorobencil ) tio] pi imidin-4 (3H) -ona Una solución acuosa de hidróxido de potasio (4.61 g) en H20 (25 mi) se añadió a una suspensión de monohidrato de 4-amino-6-hídroxi-2-mercaptopirimidina (11.26 g) en DMF (50 mi) . Se mantuvo la agitación durante 30 minutos tiempo durante el cual se obtuvo una solución, antes de la adición por goteo de una solución de bromuro de 2 , 3 -difluorobencilo (14.46 g) en THF (10 mi) . Después de agitar durante 20 horas la suspensión se diluyó con H20 (500 mi) y se agitó durante 30 minutos antes de la filtración. El filtrado se lavó con H20 (4 x 100 mi) e iso-hexano (4 x 100 mi) antes de secar al vacío durante 24 horas para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 14.1 g. MS APCI(+ve) 309 [ +CH3COO"]+ ii) 6-Cloro-2-[(2, 3 -difluorobencil ) tio] pirimidin-4 -amina Se añadió N, W-dimetilanilina (5 mi) a una solución del producto del subtítulo de la etapa i) en oxicloruro de fósforo (50 mi) y se calentó a reflujo durante dos horas. La reacción se dejó enfriar antes de verterla en H20 (500 mi) caliente y agitando la mezcla durante dos horas. Esta mezcla se extrajo con DC (3 x 250 mi) y los materiales orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para producir el compuesto del subtítulo como una espuma verde . Este producto crudo se usó directamente en la etapa iii) . Rendimiento: 12.3 9· MS: APCI(+ve) 329 [M+CH3COO_] * iii) (2R) -2- ( { 6 -amino-2 - [(2,3 -difluorobencil ) tio] -pirimidin-4 -il jamino) ropan- 1 -ol Se añadió N, W-diisopropiletilamina (1.92 mi) a una solución de K-alaninol (2.0 mi) y el producto del subtítulo de la etapa ii) (1.9 g) en MP (10 mi) y se agitó a 100°C durante cinco días antes de verterla en H20 (200 mi) y de la filtración del precipitado. Este sólido se secó al vacío para producir el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 1.80 g. MS: APCI(+ve) 327 [M+H] \ iv) N- ( {IR) -2- { [ter-butil (dimetil) silil1 oxi} -1-metiletil) -2-[(2,3 -difluorobencil) -tio] pirimidin-4 , 6 -diamina Se añadió imidazol (1.2 g) a una solución de cloruro de ter-butildimetilsililo (2.83 g) y el producto del subtítulo de la etapa iii) (1.8 g) en DMF (10 mi) . La reacción se agitó durante 20 horas antes de dividirla entre EtOAc (100 mi) y H20 (200 mi) . La fase acuosa se extrajo más con EtOAc (2 x 100 mi) , los materiales orgánicos se combinaron, se lavaron con ¾0 (100 mi) , salmuera (100 mi) , se secaron (MgSO„) y se concentraron al vacío hasta un sólido crudo. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (50% de Et20/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 1.80 g. MS: APCI (+ve) 441 [ +H]+. Ejemplo 2 N- (2- [(2,3-difluorobeiicil)tio] -6-{ [(IB) -2-hidroxi-l- metiletil] -Lmino)pirimidiii-4-il) -l-metil-lg-imidazol-4- sulfonamida Se añadió cloruro de l-metil-líT-imidazol-4-sulfonilo a una solución del producto del subtítulo del ejemplo 1 etapa iv) (0.40 g) y -dimetilaminopiridina (0.12 g) en piridina (10 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre DCM (50 mi) y solución de sulfato de cobre (II) (60 mi) . La fase acuosa se extrajo más con DCM, los orgánicos se combinaron, se secaron (MgS0 ) y se concentraron al vacío. El aceite resultante se diluyó en THF (10 mi) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 2 mi) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se removieron al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc (20 mi) y solución saturada de cloruro de amonio (20 mi) . La fase acuosa se extrajo más con EtOAc (2 x 20 mi) , los materiales orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron para producir un sólido blanco crudo. Este material se purificó más mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0.02 M (90% a 5% de fase acuosa) ) para producir un compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 60 mg. S APCI(+ve) 471 [M+H] + ¾ RMN d (DMS0) 7.83 (m, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.33 (m, 3H) , 7.11 (m, 2H) , 5.92 (s, 1H) , 4.69 (s, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.96 (s, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.40-3.20 (m, 2H) , 1.03 (d, 3H) . Ejemplo 3 N- (2- (benciltio) -6-{ [ [IR) -2 -hidroxi-1- metiletil] amino}pirimidiii-4-il) -metansulfonamida Una solución del producto del subtítulo de la etapa iii) (0.18 g) en THF (10 mi) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 2 mi) durante dos horas a temperatura ambiente. Se removieron los materiales volátiles al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc (20 mi) y solución saturada de cloruro de amonio (20 mi) . La fase acuosa se extrajo más con EtOAc (2 x 20 mi), los materiales orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron para dar un sólido blanco crudo. Este material se purificó más mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0.02M (90% a 5% de fase acuosa) ) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 25 mg. MS APCI (tve) 369 [M+H] +. ¾ RMN d (DHS0) 7.41 (d, 2H) , 7.30 (t, 2H) , 7.23 (t, 2H) , 5.78 (s, 1H) , 4.71 (t, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.40 (dt, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.18 (s, 3H) , 1.07 (d, 3H) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) (2J?) -2- { [6-amino-2- (benciltio) pirimidin-4 -il] aminojpropan-l-ol N, N-diisopropiletilamina (6.0 mi) se añadió a una solución de U-alaninol (12.0 mi) y 2- (benciltio) -6-cloropirimidin-4-amina (1.9 g) (Nugent, R.A., et al., solicitud internacional de PCT 1996. 252pp. WO 9635678-A1) en NMP (6 mi) y se agitó a 100°C durante tres días antes de verter en H20 (200 mi) y de la filtración del precipitado. Este sólido se secó al vacío para producir el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo arenoso claro. Rendimiento: MS: APCI(+ve) 291 [M+H] + . ii) 2- (Benciltio) -N- ( (IR) -2-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi } -1-metiletil ) pirimidin-4 , 6-diamina Se añadió imidazol (0.29 g) a una solución de cloruro de ter-butildimetilsililo (0.34 g) y el producto del subtítulo de la etapa i) (0.6 g) en DMF (10 mi) . La reacción se agitó durante 24 horas antes de la adición de un equivalente adicional de cloruro de ter-butildimetilsililo e imidazol. Después de agitar durante 24 horas adicionales la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (100 mi) y H20 (200 mi) . La fase acuosa se extrajo más con EtOAc (3 x 100 mi) , los materiales orgánicos se combinaron, se lavaron con ¾0 (100 mi), salmuera (100 mi), se secaron (MgS0 ) y se concentraron hasta un sólido crudo. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (1:1 Et20/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.50 g . MS: APCI(+ve) 405 [M+H]+. iii) N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-{ [ter-but il (dimetil) silil] oxi } - 1 -metiletil) amino] -pirimidin-4 -il jmetansulfonamida Se añadió cloruro de metansulfonilo (85 µ?) a una solución del producto del subtítulo de la etapa ii) (0.20 g) y W,iV-diisopropiletilamina (0.26 mi) en DCM (10 mi) a 0°C. Se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante dos horas. La solución de reacción se extrajo con ¾0 (2 x 20 mi) y los materiales orgánicos se secaron (MgSC ) y se concentraron para producir un aceite café. El residuo se diluyó en metanol (10 mi) y se trató con carbonato de potasio (0.15 g) durante dos horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se removieron al vacio y el residuo se dividió entre EtOAc (20 mi) y H20 (20 mi) . La capa acuosa se extrajo más con EtOAc (2 x 20 mi), los materiales orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO.j) y se concentraron para producir el compuesto del subtitulo como un sólido blanco crudo. Este material se usó directamente en la siguiente etapa. Rendimiento: 0.23 g. MS APCI (+ve) 483 [M+H]+. E emplo 4 N- (2- (beneiltio) -6-( [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino }pirimidin-4-il) bencensul onamida Se añadió cloruro de fenilsulfonilo (0.20 g) a una solución del producto del subtitulo del ejemplo 3 etapa ii) (0.40 g) y 4-dimetilaminopiridina (0.17 g) en piridina (10 mi) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente con solución de carbonato de potasio al 10% (10 mi) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) . El material crudo se disolvió en THF (10 mi) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 5 mi) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente con ácido clorhídrico 1M (10 mi) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) . Los materiales orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mi) , se secaron (MgS0 ) y se concentraron para producir una goma cruda que se purificó mediante cromatografía en columna (2% de metanol/DC ) para dar una goma. Este material se trató con etanol (25 mi) y H20 (5 mi) y los materiales volátiles se removieron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.39 g. S APCI(+ve) 431 [M+H]+. XH R d (DMSO) 7.87 (d, 2H) , 7.60 (m, 3H) , 7.35 (d, 2H) , 7.28 (t, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 5.89 (s, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 4.01 (s, 1H) , 3.40-3.21 (m, 2H) , 1.04 (d, 3H) . Ejemplo 5 N- (2- (benciltio) -6-( [ (IR) -1-ntetilpropil] amino)pirimidin-4 - il) - 3 , 5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida Se añadió cloruro de 3, 5-dimetilisoxazol-4-sulfonilo (0.60 g) a una solución del producto del subtítulo del ejemplo 3, etapa ii) (50 mg) en piridina (0.5 mi) y N, W-dimetilamino-piridina (16 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche. A esta reacción se le añadió un exceso de ácido clorhídrico acuoso (1M) y se agitó durante una hora. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó en EtOAc (100 mi) . Esto se lavó con H20 (2 x 20 mi) y salmuera (10 mi) . La capa orgánica se secó ( gS04) y se concentró para producir un sólido blanco. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 24 mg. MS APCI(+ve) 450 [M+H]+. ¾ RMN 5 (DMS0) 7.26-7-30 (5H, m) , 5.73 (1H, s) ; 5.30 (1H, bs) , 4.30 (2H, s), 4.0 (1H, br . S) , 3.66 (1H, m) , 3.54-3.59 (1H, m) , 2.65 (3H, s) , 2.39 (3H, s) , 1.21 (3H, d) . Ejemplo 6 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (IR) -1-metilpropil] ami-io)priinidi-i-4-il) - 1-fenilmetansulfonamida Se anadió cloruro de fenilmetansulfonilo (0.28 g) a una solución del producto del subtítulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.1 g) en piridina (1 mi) y N, N-dimetilaminopiridina (30 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante seis horas. A la mezcla de reacción se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (7 mi, 1M en THF) y se agitó durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó en EtOAc (100 mi) y ácido clorhídrico (1M) . Esto se lavó con H20 (2 x 20 mi) y salmuera (10 mi) . Los materiales orgánicos se secaron (MgS0 ) y se concentraron para producir un sólido. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02 M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 30 mg. MS APCI(+ve) 445 [?+? XH RMN 8 (CDCI3> 7.24-7.40 (10H, m) , 5.76 (1H, s) , 5.02 (1K, bs) , 4.43 (2H, s) , 4.31 (2H, s) , 4.02 (1H, br . S) , 3.65-3.70 (1H, m) , 3.51-3.56 (1H, m) , 1.21 (3H, d) . Ejemplo 7 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (IR) -1-metilpropil] amino)pirimidin-4-il) - 2 -clorobencensulfonamida El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con un procedimiento del ejemplo 6 usando cloruro de 2- 7 clorobencensulfonilo (0.31 g) , el producto del subtítulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.1 g) , N, N-dimetilamínopiridina (30 mg) y fluoruro de tetrabutilamonio (4 mi, 1M en THF) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 30 mg . S APCI(+ve) 465 [M+H] + . XH RMN d (CDCU) 8.14 (1H, d) , 7.48 (2H, bs) , 7.22-7.35 (6H, m) , 5.84 (1H, s) , 5.03 (1H, bs) , 4.25 (2H, s) , 3.98 (1H, bs) , 3.54-3.66 (1H, m) , 3.49-3.54 (1H, m) , 1.21 (3H, d) . Ejemplo 8 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (IR) -1-metilpropil] amino}pirimidin-4-il) - 4 -cianobencensulfonamida El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 6 usando cloruro de 4-cianobencensulfonilo (0.30 g) , el producto del subtítulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.1 g) , N, W-dimetilaminopiridina (30 mg) y fluoruro de tetrabutilamonio (4 mi, 1M en THF) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 45 mg . MS APCI (+ve) 456 [M+H]+. ¾ RMN d (CDCIS) 8.05 (2H, d) , 7.74 (2H, d) , 7.19-7.34 (5H, m) , 5.85 (1H, s), 5.44 (1H, d) , 4.13 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.68-3.73 (1H, m) , 3.54-3.59 (1H, m) , 1.21 (3H, d) . Ejemplo 9 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (1R) -l-metilpropil] amino†pirimidin-4-il) - 4-clorobencensulfonamida El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 6 usando cloruro de 4-clorobencensulfonilo (0.31 g) , el producto del subtítulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.1 g) , N, W-dimetilaminopiridina (30 mg) y fluoruro de tetrabutilamonio (4 mi, 1M en THF) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 18 mg . MS APCI(+ve) 465 [ +H] \ 1H RMN d (CDCW) 7.80 (2H, d) , 7.40 (2H, d) , 7.20-7.40 (5H, m) , 5.90 (1H, s) , 5.15 (1H, bs) , 4.20 (2H, s) , 4.00 (1H, bs) , 3.6C-3.80 (1H, m) , 3.42-3.60 (1H, m) , 1.21 (3H, d) .
Ejemplo 10 N- (2- (benciltio) -6- { [ (IR) -1-metilpropil] amino}pirimidin-4-il) - 2-cianobencensul onamida Se añadió cloruro de 2-cianobencensulfonilo (0.30 g) a la solución del producto del subtitulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.1 g) en piridina (1 mi) y N, W-dimetilaminopiridina (30 mg¡ . La mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas. A la mezcla de reacción se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4 mi, 1K en THF) y se agitó durante 16 horas. A esta reacción se le añadió ácido clorhídrico acuoso (1 , 30 mi) . El solvente se evaporó y el residuo se diluyó en EtOAc (100 mi) . Esto se lavó con H20 (3 x 20 mi) y salmuera (10 mi) . La capa orgánica se secó (MgSOj) y se concentró para producir un sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano 7:3) seguida por cromatografía en columna (EtOAc) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 30 mg . S APCI(+ve) 456 [M+H]+. :H RM d ( 8.20 (1H, d) , 7.58-7.62 (1H, m) , 7.62-7.78 (1H, m) , 7.78-8.00 (1H, m) , 7.19-7.35 (5H, m) , 5.80 (1H, s), 5.48 (1H, bs), 4.25 (2H, s), 3.50-3.80 (2H, m) , 1.21 (3H, d) .
Ejemplo 11 N- (2- (benciltio) -6-f [ (IR) -1-metilpropil] mino}pirimidin- -il) - 3 -cianobencensulfonamida Se añadió cloruro de 3 -cianobencensulfonilo (0.30 g) a la solución del producto del subtítulo del ejemplo 3 etapa ii) (0.1 g) en piridina (1 mi) y N, W-dimetilaminopiridina (30 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas. A la mezcla de reacción se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4 mi, 1 M en THF) y se agitó durante 16 horas. A esta reacción se le añadió ácido clorhídrico acuoso (1M, 30 mi). El solvente se evaporó y el residuo se diluyó en EtOAc (100 mi) . Esto se lavó con ¾0 (3 x 20 mi) y salmuera (10 mi) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para producir un sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/isohexano 7:3 a 1:1) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 45 mg . MS APCI (+ve) 456 [M+H]+. ¾ RMN d (CDCIS) 8-20 (1H, s) , 8.15 (1H, d) , 7.80 (1H, d) , 7.60 (1H, t), 7.20-7.40 (6H, m) , 5.90 (1H, s) , 5.50 (1H, d) , 4.32 (2H, s) , 3.50-3.80 (2H, m) , 1.21 (3H, d) .
Ejemplo 12 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (IR) -1-metilpropil] amino}pirimidin-4-il) ¦ 3-clorobencensulfonamida Cloruro de 3-clorobencensulfonilo (0.30 g) se añadió a la solución del producto del subtitulo del ejemplo 3 etapa ii) (0.1 g) en piridina (1 mi) y N, W-dimetilaminopiridina (30 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas. A la mezcla de reacción se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4 mi, 1 en THF) y se agitó durante 16 horas. A esta reacción se le añadió ácido clorhídrico acuoso (1 , 30 mi). El solvente se evaporó y el residuo se diluyó en EtOAc (100 mi) . Esto se lavó con H20 (3x 20 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para producir un sólido. Este material se purificó mediante cromatografía de fase inversa (90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo ) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 30 mg . MS APCI (+ve) 465 [M+H] +. XH RMN d (CDCIS) 7.93 (1H, m) , 7.80 (1H, d) , 7.55 (1H, m) , 7.45 (1H, t), 7.20-7.40 (5H, m) , 5.90 (1H, s) , 5.20 (1H, bd) , 4.32 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.60-3.70 (1H, m) , 3.45-3.60 (1H, m) , 1.21 (3H, d) . Ejemplo 13 W- (5-{ [ (2- (benciltio) -6-{ [ (1R) -1-metilpropxl] amino}pirimidin- 4-il) amino] sulfonil}-4-metil-l , 3-tiazol-2-il) cetamida Cloruro de 2- (acetilamino) -1, 3-tiazol-4-sulfonilo (0.19 g) se añadió a una solución del producto del subtitulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.2 g) en piridina (4 mi) y N,N-dimetílaminopiridina (60 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante cuatro días. A esta reacción se le añadió más cloruro de sulfonilo (0.75 g) y se agitó durante dos días. A esta reacción se le añadió ácido clorhídrico acuoso (1M, 20 mi) y THF (20 mi). Esto se agitó durante 18 horas antes de que el solvente se evaporara y el residuo se diluyó en EtOAc (100 mi) . Esto se lavó con H20 (3 x 20 mi) y salmuera (10 mi) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para producir un sólido. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02 M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 20 mg. MS APCI(+ve) 509 [M+H]+. 1H MN d (DMS0) 7.20-7.37 (5H, m) , 5.75 (1H, bs) , 4.69 (1H, bs) , 4.27 (2H, bs) , 3.31-3.39 (2H, m) , 2.50 (3H, s) , 2.12 (3H, s) , 1.21 (3H, d) . Ejemplo 14 N- ( - (benciltio) -6- { [ ( 1R) -1-metilpropil] amino}pirimidin-4 -il) - 2- (metilaulfonil) bencensulfonamida Se añadió cloruro de 2- (metilsulfonil ) bencen-sulfonilo (0.19 g) a una solución del producto del subtítulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.2 g) en piridina (4 mi) y N,N-dime ilaminopiridina (59 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante cuatro días a temperatura ambiente. El solvente se removió, se añadieron THF (2 mi e hidróxido de sodio (10%, 3mi ) y se continuó agitando durante dos horas. Los materiales volátiles se removieron al vacío y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) y se evaporó. A este residuo se le añadió ácido clorhídrico acuoso (1M, 30 mi) y THGF (10 mi) . Esto se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) . Esto se lavó con H20 (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó (MgS04 y se concentró para producir un sólido. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02 M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 30 mg. MS APCI(+ve) 510 [M+H] * XH RM d (cocía) 8.31-8.34 (1H, dd) , 8.23-8.26 (1H, dd) , 7.30-7.40 (2H, d) , 7.18-7.30 (3H, m) , 6.18 (1H, s) , 4.90 (1H, d) , 4.20 (2H, s) , 4.00 (1H, bs) , 3.61-3.65 (1H, m) , 3.45-3.60 (1H, m) , 3.45 (3H, s), 1.21 (3H, d) . Ejemplo 15 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (IR) -1-metilpropil] amino)pirimidin-4-il) - 4- (metilsulfonil) bencensulfonamida El compuesto del titulo se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 14 usando cloruro de 4-metilsulfonilbencensulfonilo (0.19 g) , el producto del subtítulo del ejemplo 3 etapa ii) (0.2 g) y N,N-dimetilaminopiridina (60 mg) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 60 mg. MS APCI(+ve) 510 [?+? XH RMN d (CDCIS) 8.09-8.12 (1H, d) , 7.97-8.00 (2H,d)í 7.20-7.30 (5H, m) , 5.90 (1H, s) , 5.65 (1H, bs) , 4.28 (2H, s) , 4.00 (1H, bs) , 3.69-3.71 (1H, m) , 3.49-3.60 (1H, m) , 3.05 (3H, s) , 1.17-1.19 (3H, d) . Ejemplo 16 N- (2- (benciltio) -6-( [ (IR) -l-metilpropil] amino}pirimidin-4 i1 ) propan- 1 - sulfonamida Cloruro de propan-l-sulfonilo (0.14 g) en DCM (1 mi) se añadió a una solución del producto del subtítulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.2 g) en DCM (3 mi) y N, N-diisopropiletilamina (0.14 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió más N, W-diisopropiletilamina (0.14 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas adicionales. Se removió el DCM bajo presión reducida y el residuo se disolvió en THF (2 mi) . A esta mezcla se le añadió hidróxido de sodio (10%, 2 mi) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) . La capa orgánica se separó de la capa acuosa y se evaporó hasta la sequedad. Al residuo se le añadió ácido clorhídrico acuoso (1M, 30 mi) y THF (10 mi) . Esto se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x 50 mi) . Los materiales orgánicos se lavaron con salmuera (30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 30 mg. MS APCI (+ve) 397 [M+H] \ XH RMN d (cocía) 7.21-7.41 (5H, m) , 5.94 (1H, s), 5.05 (1H, d) , 4.30 (2H, s), 4.10 (1H, bs) , 3.68-3.73 (1H, m) , 3.53-3.60 (lH,m), 3.16-3.21 (2H, t), 1.77-1.90 (2H, ra), 1.21 (3H, d) . 1.00 (3H, t) . Ejemplo 17 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (IR) -1-metilpropil] mino}pirimidin-4-il) - 5-cloro-l , 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonamida Cloruro de 3-cloro-l, 5-dimetil-lfí-pirazol-4-sulfonilo (0.34 g) se añadió al producto del subtitulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.1 g) en piridina (1 mi) y N,N-dimetilaminopiridina (30 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A esta reacción se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4 mi, 1M en THF) y se agitó durante tres horas. A esta mezcla se le añadió ácido clorhídrico acuoso (30 mi, 1M) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi), luego salmuera (20 mi) . La capa orgánica combinada se secó (KgS04) y se concentró. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/isohexano (1:1) a EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 30 mg. MS APCI (+ve) 484 [M+H]+ LH RMN d (CDCI3) 7.22-7.37 (5H, m) , 5.87 (1H, s) , 4.95 (1H, br, s), 4.27 (2H, m) , 4.0 (1H, br. s), 3.80 (3H), 3.66-3.70 (1H, m) , 3.53-3.56 (1H, m) , 2.44 (3H, s), 1.20 (3H, d) . Ejemplo 18 N- (2- (benciltio) -6- { [ (IR) - -metilpropil] amino}pirimidin-4-il) - 1,3, S-trimetil-lH-pirazol- -sulfonamida El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17 usando cloruro de 1 , 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-sulfonilo (0.30 g) , el producto del subtítulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.1 g) , N, N-dimetilaminopiridina (30 mg) y fluoruro de tetrabutilamonio (4 mi, 1M en THF) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 20 mg . MS APCI(+ve) 463 [M+H]+ :H RMN d (cocía) 7.21-7.36 (5H, m) , 5.79 (1H, s), 4.95 (1H, d), 4.27 (2H, s), 4.0 (1H, br, s), 3.70 (3H, s), 3.64- 3.68 (1H, m) , 3.50-3.54 (1H, m) , 2.41 (3H, s) , 2.39 (3H, s) 1.20 (3H, d) . Ejemplo 19 W-{2- (benciltio) -6- [ (2 -hidroxietil) amino]pirimidin-4- il)metansulfonamida Al producto del subtítulo de la etapa iii) (0.20 g) se le añadió etanolamina (3.0 mi) y la reacción se calentó a 100 °C durante una hora. A la reacción se le añadió EtOAc (50 mi) y H20 (50 mi) . La capa orgánica se separó y se lavó con ¾0 (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó (MgS0 ) , los sólidos se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido. Esto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/isohexano 1:1) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 30 mg . MS APCI (+ve) 355 [M+H] + ¾ RMN d (CDCU) 7.19-7.40 (5H, m) , 5.91 (1H, s) , 5.45 (1H, t) , 4.33 (2H, s) , 3.77 (2H, t), 3.52 (2H, m) , 3.13(3H, s) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i ) 2- (benciltio) irimidin-4 , 6-diol Una solución de hidróxido de sodio (3.30 g) en etanol/H20 (60 ml/60 mi) se añadió a 2-mercaptopirimidin-4, 6-diol (10.00 g) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió después por goteo bromuro de bencilo (13.45 g) y la mezcla se calentó a 60°C durante dos horas. La reacción se enfrió a 0°C durante una hora antes de que el precipitado se filtrara y se lavara con H20 (100 mi) y luego se secó al vacio para dar el compuesto del subtítulo como un sólido color crema. Rendimiento: 15.0 g. ¾ RMN d (DMS0) 7.41-7.46 (2H, m) , 7.20-7.40 (4H, m) , 4.39 (2H, s) . ii) 2- (Benciltio) -4 , 6 -dicloropirimidina Se añadió N, W-dimetilanilina (7 mi) a la suspensión del producto del subtítulo de la etapa i) (5.0 g) en oxicloruro de fósforo (35 mi) y se calentó a reflujo durante 10 horas. La reacción se dejó enfriar y se retiró el exceso de oxicloruro de fósforo al vacío antes de verterla sobre hielo. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (200 mi) y se lavó con salmuera (2 x 100 mi), se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/isohexano (10 a 20%) ) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 4.10 g. ¾ RMN d (cocn) 7.40-7.42 (2H, m) , 7.20-7.30 (4H, m) , 4.38 (2H, s) . 83 (1.0 g) y la reacción se calentó a 100°C durante dos días. A la reacción se le añadió EtOAc (50 mi) y H20 (50 mi) . La capa orgánica se separó y se lavó con ¾0 (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se combinó, se secó ( gS04) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido. Este se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/isohexano 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido . Rendimiento: 15 mg . MS APCI(+ve) 382 [M+H] * 1H RMN d (DMSO) 7.2-7.40 (2H, m) , 7.20-7.30 (3H, ra), 5.80 (1H, bs) , 4.80 (1H, bs) , 4.30 (2H, s) , 3.85 (1H, bs) , 3.30-3.45 (2H, m) , 3.20 (3H, s) , 1.41-1.64 (1H, m) , 1.3-1.42 (1H, m) , 0.83 (3H, t) . Ejemplo 21 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (2-hidrxi-l- (hidroximetil) etil] amino)- pirimidin-4 - iDmetansulfonamida A una solución del producto del subtítulo del ejemplo 19, etapa iii) (0.20 g) en NMP (0.5 mi) se le añadió 2-aminopropan- 1 , 3 -diol (1.0 g) y la reacción se calentó a 100°C durante dos días. A la reacción se le añadió EtOAc (50 mi) y H20 (50 mi) . La capa orgánica se separó y se lavó con H20 (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó (MgS0 ) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido. Este se purificó mediante cromatografía en columna (1:1 EtOAc/isohexano después de EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 20 mg. MS APCI(+ve) 385 [M+H] + ¾ RMN d (DMS0) 7.40-7.42 (2H, m) , 7.20-7.30 (3H, m) , 5.85 (1H, s) , 4.63 (1H, s) , 4.32 (2H, s) , 3.40 (4H, bs) , 3.20 (3H, s) . Ejemplo 22 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (2J¾) -2-hidroxipropilj amino"}piriniidii-4- il) metansulfonamida Al producto del subtítulo del ejemplo 19, etapa iii) (0.20 g) en NMP (2 mi) se le añadió (2R) -l-amino-2 -propanol (0.46 g) y la reacción se calentó a 80 °C durante seis horas. A la reacción se le añadió EtOAc (50 mi) y ¾0 (20 mi) . Esta solución se acidificó con ácido clorhídrico acuoso. La capa orgánica se separó y se lavó con H20 (2x20 mi) , salmuera (20 mi) y la capa orgánica se secó ( gS04) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02 /acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 20 mg. MS APCI(+ve) 370 [?+? ¾ RMN d (CDCU) 7.2-7.47 (5H, m) , 5.90 (1H, s) , 5.40 (1H, bs), 4.32 (2H, s) , 3.90-4.10 (1H, m) , 3.40-3.50 (1H, m) , 3.21 (1H, m) , 3.10 (3H, bs) , 1.20 (3H, d) . Ejemplo 23 N' - (2- (benciltio) -6-( [ (1J¾) - 2-hidroxi-l - metiletil] amino}pirimidin- -il ) -W,JV-dimetilsulfamida Al producto del subtítulo de la etapa i) (0.20 g) se le añadió (R) -alaninol (2.0 mi) y la mezcla se calentó a 80°C durante dos días. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (50 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (1M, 20 mi) . La capa acuosa se extrajo más con EtOAc (50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ¾0 (3x20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se separó y se lavó más con H20 (2x20ml), salmuera (20 mi) y la capa orgánica se secó (MgS0 ) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido. Este material se purificó mediante HPLC de fase 67 inversa (90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 20 mg. MS APCI (+ve) 398 [M+H] + ¾ RMN d (cocn) 7.2-7.40 (5H, m) , 5.92 (1H, s) , 4.98 (1H, bd) , 4.32 (2H, s) , 4.07 (1H, bs), 3.58-3.75 (1H, m) , 3.50-3.60 (1H, m) , 2.87 (6H, s) , 1.20 (3H, d) . Los intermediarios para el compuesto del título se prepararon como sigue: i] N'- [2- (benciltio) -6-cloropirimidin-4-il] -N,N-dimetilsulfamida A N, W-dimetilsulfonamida (1.0 g) en DMF (10 mi) se le añadió hidruro de sodio al 60% (0.22 g) a temperatura ambiente y la reacción se calentó a 50°C durante una hora. Esta mezcla se dejó después enfriar a la temperatura ambiente y el producto del subtítulo del ejemplo 19 etapa ii) se añadió en DMF (1 mi) . A la mezcla de reacción se le añadió EtOAc (50 mi) y ácido clorhídrico acuoso (50 mi, 1M) . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/isohexano 1:4) para dar el compuesto del título como una goma amarilla. Rendimiento: 0.48 g. MS APCI (tve) 359 [M+H] + ¾ RMN d (CDC13) 7.40-7.42 (2H, m) , 7.20-7.40 (3H, m) , 6.80 (1H, s) , 4.38 (3H, s), 2.92 (6H, s) . Ejemplo 24 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (1J?) -2-hidroxi-l- metiletil] amino)pirimidin-4-il) -l-metil-2-oxoindolin-6- sulfonamida Cloruro de l-metil-2-oxoindolin-5-sulfonilo (0.74 g) se añadió a la solución enfriada del producto del subtítulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.25 g) en piridina (5 mi) y N,N-dimetilaminopiridina (75 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante tres días a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió ácido clorhídrico acuoso (30 mi, 1M) y se extrajo con EtOAc (2x3 Oml) , salmuera (20 mi ) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02 /acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 10 mg. S APCI(+ve) 500 [M+H]+ ¾ RMN d (DMS0) 7.80 (1H, d) , 7.70 (1H, s) , 7.19-7.32 (5H, m) , 7.06 (1H, d) , 5.82 (1H, s) , 4.65 (1H, t), 4.20 (2H, s) , 3.95 (1H, bs) , 3.57 (2H, s), 3.20-3.41 (2H, m) , 3.10 (3H, s) , 1.21 (3H, d) . Ejemplo 25 1- { [ (2- (benciltio) -6- {[(IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino}pirimidin-4-il) amino] sulfonil } -W,g-dimatil-I.- prolinamida Al producto del subtítulo de la etapa iv) (0.50 g) se le añadió (R) -alaninol (2 mi) y la mezcla se calentó a 80-90°C durante tres días. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc (1L) y se hizo ácida con ácido clorhídrico acuoso (1M, 20 mi) . La fase acuosa se evaporó para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (2% metanol/EtOAc) para dar el compuesto del título que se purificó más mediante HPLC de fase inversa (90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiendo : 20 mg . MS APCI(+ve) 495 [M+H]+ XH RMN d (DMS0) 7.39-7.42 (2H, m) , 7.19-7.32 (3H, m) , 5.70 (1H, s), 5.16 (1H, bs) , 4.70 (1H, t) , 4.30 (2H, m) , 4.32 (2H, s), 3.38-3.45 (1H, m) , 3.20-3.38 (3H, m) , 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 1.95-2.10 (1H, m) , 1.80-1.92 (1H, m) , 1.62-1.80 (2H, m) , 1.07 (3H, d) .
Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) 1- (ter-butoxicarbonil) -N, jV-dimetil-L-prolinamida A 1- ( ter-butoxicarbonil) -L-prolina (5.0 g) en DC (50 mi) a 5 °C se le añadió diciclohexilcarbodiimida (5.22 g) y JV-hidroxisuccinimida (2.91 g) . La mezcla se agitó hasta temperatura durante 16 horas. El sólido se filtró y el filtrado se enfrió a 5°C. A esta mezcla se le añadió trietilamina (9.80 mi) y clorhidrato de dimetilamina (2.80 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se añadió ¾0 (50 mi) y las fases se separaron y los materiales orgánicos se lavaron con carbonato de sodio saturado (2x20ml) y salmuera (20 mi) . Esto se secó después (MgS04) y se evaporó hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 6.0 g. ¾ RMN d (CDCIS) 4.62-4.70 (1/2H, m) , 4.50-4.60 (1/2H, m) , 3.38-3.65 (2H, m) , 3.15 (3H, 2s), 2.98 (3H, 2s), 1.90-2.21 (2H, m) , 1.78-1.90 (2H, m) , 1.40-1.42 (9H, 2s) . ii) Clorhidrato de N, N-dimetil -L-prolinamida Al producto del subtítulo de la etapa i) (5.0 g) se le añadió ácido clorhídrico (20 mi, 4M) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de que el solvente se evaporara para producir el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro. Rendimiento: 3.50 g. iii) 1- (Aminosul onil) -JV, JV-dimetil -¿-prolinamida A una solución del producto del subtítulo de la etapa ii) (3.70 g) en dioxano (50 mi) se le añadió trietilamina (2.02 g) y sulfamida (9.96 g) . La mezcla se calentó a reflujo durante tres días antes de que la mezcla de reacción se enfriara, se filtró y se lavó con metanol (50 mi ) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (2% de metanol/EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 1.70 g. MS APCI(+ve) 222 [M+H] + 1H RMN d (DMS0) 6.63 (2H, bs) , 4.58-4.61 (1H, m) , 3.18-3.34 (2H, m) , 3.04 (3H, s) , 2.80 (3H, s) , 2.00-2.10 (1H, m) , 1.68-1.92 (3H, m) . iv) 1- ( { [2- (benciltio) - 6 -cloropirimidin-4 - il ] amino} sulfonil ) -JV, JV-dimetil -L-prolinamida Hidruro de sodio al 60% (0.42 g) se añadió a una solución del producto del subtítulo de la etapa iii) (1.0 g) en DMF (10 mi) a 0°c. Esta mezcla se agitó durante una hora antes de la adición del producto del subtítulo del ejemplo 19, etapa ii) (1.60 g) en DMF (5 mi) por goteo. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante tres días. A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico acuoso (1M) y se extrajo con EtOAc (2x100 mi) . La capa orgánica se lavó con H20 (2x50ml), la capa orgánica se recogió y se concentró causando que el compuesto del subtítulo se precipitara. Esto se filtró y se lavó con EtOAc (20 mi). Rendimiento: 1.10 g. MS APCI (+ve) 455 [M+H]+ lH RMN 5 (cocía) 7.42-7.46 (2H, m) , 7.20-7.32 (3H, m) , 7.02 (1H, s), 4.85-4.89 (1H, m) , 4.32 (2H, s) , 3.55-3.60 (2H, m) , 3.05 (3H, s), 3.02 (3H, s) , 2.33-2.4 (1H, m) , 1.94-2.13 (3H, m) . Ejemplo 26 l-{ [ (2- (benciltio) -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino)pirimidin-4-il) amino] sulfonil} -N,W-dimetil-D- prolínamida Al producto del subtítulo de la etapa iv) (1.0 g) se le añadió R-alaninol (3 mi) y la mezcla se calentó a 80-90°C durante cuatro días. La mezcla de reacción se trató con EtOAc (100 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (1M, 100 mi) . La fase acuosa se separó y se evaporó para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (10% en metanol/EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Este material se purificó más mediante cromatografía y HPLC de fase inversa (90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02 M/acetonitrilo) . Rendimiento: 70 mg. MS APCI(+ve) 495 [M+H] * ¾ RM d (DMS0) 7.36-7.41 (2H, m) , 7.20-7.30 (3H, m) , 5.70 (1H, s) , 5.23 (1H, bd) , 4.70 (1H, t) , 4.27-4.37 (2H, m) , 3.15-3.31 (4H, m) , 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s) , 2.00-2.10 (1H, m) , 1.80-2.00 (1H, m) , 1.62-1.80 (2H, m) , 1.07 (3H, d) . Los intermediarios para el compuesto anterior se prepararon como sigue: i) 1- (Benciloxicarbonil ) -N, N-dimetil-D-prolinamida El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 25, etapa i) usando 1- (benciloxicarbonil) -D-prolina (3.90 g) en DCM (50 mi) . Rendimiento: 4.45 g. S APCI(+ve) 276 [M+H] + ii) N, -W-dimetil-D-prolinamida Al compuesto del subtítulo de la etapa i) (4.45 g) se le añadió hidróxido de paladio (0.20 g) y metanol (50 mi) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (4 barias) a temperatura ambiente durante tres horas antes de que el catalizador se filtrara a través de celite y el solvente se evaporara para producir el compuesto del subtítulo como un sólido. Rendimiento: 2.25 g. 1H RMN d (CDCIS) 3.81-3.90 (1H, m) , 3.13-3.22 (1H, m) , 3.00 (3H, s) , 2.98 (3H, s), 2.74-2.87 (1H, m) , 2.50 (1H, bs), 2.05-2.20 (1H, m) , 1.59-1.90 (3H, m) . iii) 1- (Aminosulfonil ) -N, JV-dimetil-D-prolinamida A una solución del compuesto del subtítulo de la etapa ii) (2.20 g) en dioxano (25 mi) se le añadió sulfamida (7.20 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 45 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se absorbió sobre gel de sílice y luego se purificó mediante cromatografía en columna (5% de metanol/EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 1.6 g. S APCI(+ve) 222 [M+H] + ¾ RMN d (DMso) 6.63 (2H, bs) , 4.58-4.61 (1H, m) , 3.18-3.40 (2H, m) , 3.04 (3H, s) , 2.80 (3H, s) , 2.00-2.10 (1H, m) , 1.70-2.00 (3H, m) . iv¾ 1- ( { [2- (benciltio) -6-cloropirimidin-4-il] amino} sul onil) -N, A/-dimetil-D-prolinamida Hidruro de sodio al 60% (0.42 g) se añadió a una solución del producto del subtítulo de la etapa iii) (1.50 g) en DMF (20 mi) a 0°C. Esta mezcla se agitó durante una hora y luego una solución del producto del subtítulo del ejemplo 19, etapa ii) (1.60 g) en DMF (5 mi) se añadió por goteo. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó ahí durante dos días. A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico acuoso (100 mi) y el precipitado resultante se filtró. Este sólido se agitó después con EtOAc (200 mi) y se filtró para dar el compuesto del subtítulo como un sólido. Rendimiento: 2.0 g. MS APCI(+ve) 456 [M+H] + XH RMN d (DMS0) Il5l5s) 7.40-7.50 (2H, m) , 7.20-7.40 (2H, m) , 7.21-7.30 (1H, m) 6.70 (1H, s), 5.10-5.20 (1H, m) , 4.32 (2H, s) , 3.20-3.40 (2H, m) , 3.04 (3H, s) , 2.80 (3H, s) , 2.00-2.10 (1K, m) , 1.80-1.88 (1H, m) , 1.70-1.88 (2H, m) . Ejemplo 27 N- (2- [ (3-cloro-2-£luorobencil) tio] -6-{ [ (1R) -2 -hidroxi - 1- metiletil] amino)-pirimidiii-4-il)metaiisulfonamida Cloruro de metansulfonilo (0.15 mi) se añadió a una solución del producto del subtítulo de la etapa iii) (0.40 g) y N, W-diisopropiletilamina (0.53 mi) en DCM (15 mi) y se continuó agitando durante 30 min. Una porción más de cloruro de metansulfonilo (0.15 mi) y N, N-diisopropiletilamina (0.53 mi) se añadieron y se mantuvieron en agitación durante 30 minutos más. La solución de reacción se extrajo con H20 (2 x 20 mi) y los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron para producir un aceite café. El residuo se diluyó en THF (7 mi) y se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio (1.5 mi de una solución 2.5 M) durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con solución de ácido clorhídrico 2M a pH 1 y se continuó agitando durante una hora desde que la mezcla se neutralizara con solución de hidróxido de sodio, se concentrara sobre gel de sílice y se purificara mediante cromatografía en columna (Et20 y después EtOAc) . El producto crudo se purificó después mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0.02M (90% a 5% de fase acuosa) ) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.12 g. S APCI(+ve) 421 [M+H] + ¾ RMN d (Dp,so) 7.57 (1H, t) , 7.48 (1H, t), 7.26 (1H, s), 7.17 (1H, t) , 5.85 (1H, s) , 4.71 (1H, s), 4.38 (2H, s) , 3.98 (1H, s) , 3.43-3.34 (2H, m) , 3.20 (3H, s) , 1.05 (3H, d) . Los intermediarios para el compuesto anterior se prepararon como sigue: i] 6-Amino-2- [ (3 -cloro-2 - fluorobencil ) tio] -pirimidin-4 - (3H) -ona El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, etapa i) tratando con 4-amino-6-hidroxi-2-mercaptopirimidina monohidradata {8.4 g) con bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (11.0 g) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 14.1 g. MS APCI(+ve) 286 [M+H] + ii) 6-Cloro-2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] piri -midin-4 -amina El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa i) (2.00 g) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, etapa ii) para producir el producto del subtítulo como una espuma verde que se usó directamente en la siguiente etapa. MS: APCI (tve) 304 [M+H] * iii) N- { (IR) -2- t [ ter-butil (dimetil) silil ] oxi I - 1-met i letil ) -2- f ( 3-cloro-2-fluoro-bencil) tio] pirimidin-4 , 6-diamina Se añadió N, W-diisopropiletilamina (5.2 mi) a una solución de (R)-alaninol (2.56 mi) y el producto del subtitulo de la etapa ii) en NMP (35 mi) y se agitó a 100°C durante 24 horas y luego a 140°C durante 24 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente se añadieron imidazol (2.60 g) y una solución de cloruro de ter-butildimetilsililo (2.60 g) en THF (10 mi) y se continuó agitando durante una hora. Los materiales volátiles se removieron al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (1:1 de Et20/isohexano) para dar el compuesto del subtitulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 1.70 g. MS: APCI (+ve) 457 [M+H]+ Ejemplo 28 N- (2- [ (2 ,3-diclorobencil) tio] -6-{ [ {IR) -2-hidroxi-l- metilet.il] amino}pirimidin-4-il)metansulfonamida El compuesto del título se sintetizó del producto del subtítulo de la etapa iii) (0.4 g) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 27 para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.15 g.
MS APCI(+ve) 437 [M+H] + 1H R N d (OMSO) 10.55 (1H, s) , 7.66 (1H, d) , 7.55 (1H, dd) , 7.31 (1H, t), 7.26 (1H, s) , 5.78 (1H, s) , 4.71 (1H, s) , 4.46 (2H, s) , 3.99 (1H, s) , 3.41-3.24 (2H, m) , 3.20 (3H, s) , 1.05 (3H, d) . Los intermediarios para el compuesto anterior se prepararon como sigue: i) 6-Amino-2- [ (2 , 3 -diclorobencil ) tio] pirimidin-4 (3H) -ona El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, etapa i) tratando 4-amino-6-hidroxi-2-mercaptopirimidina monohidratada (2.22 g) con bromuro de 2 , 3 -diclorobencilo (3.30) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 3.25 g. MS APCI(+ve) 302 [M+H] * li) 6 -cloro- - [ (2 , 3 -diclorobencil) tio] pirimidin- 4 -amina El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa i) (2.00 g) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, etapa ii) para dar el producto del subtítulo como una espuma verde que se usó directamente en la siguiente etapa. MS: APCI(+ve) 320 [M+H] + iii) N- l (IR) -2- { [ ter-butil (dimetil) silil ] oxi ) - 1 -metiletil ) -2-[ (2 , 3 -diclorobencil ) -tio] pirimidin-4 , 6-diamina El compuesto del subtítulo se sintetizó del producto del subtítulo de la etapa ii) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 27, etapa iii). Rendimiento: 0.4 g. MS: APCI(+ve) 473 [M+H] + Ejemplo 29 N- (2- [ (3-clorobencil) tio] -6- ( [ (1J¾) -2-hidroxi-l- metiletil] amino)pirimidin-4-il) me ansulfonamida El compuesto título se preparó a partir del producto del subtítulo de la etapa iii) (0.4 g) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 27 como un sólido blanco. Rendimiento: 71 mg. MS APCI(+ve) 403 [M+H]+ ? R N d (DMS0) 7.52-7.17 (4H, m) , 5.78 (1H, s), 4.70 (1H, t), 4.32 (2H, dd), 3.97 (1H, s), 3.44-3.24 (2H, m) , 3.18 (3H, s) , 1.06 (3H, d) . Los intermediarios para el compuesto anterior se prepararon como sigue: i) 6-amino-2- [ (3-clorobencil) tio] pirimidin-4 (3fí) -ona El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, etapa i) tratando 4-amino-6-hidroxi-2-mercaptopirimidina monohidratada (10.00 g) con cloruro de 3-clorobencilo (9.98 g) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 15.00 g.
S APCI (+ve) 268 [M+H]+ ii) 6-Cloro-2-[ (3-clQrobencil) tio] irimidin-4-amina El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa i) (2.00 g) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, etapa ii) para dar el producto del subtítulo como una espuma verde que se usó directamente en la siguiente etapa. MS: APCI (tve) 286 [M+H]+ iii) N- { (IR) -2-{ [ ter-butil) dime il) silil] oxi) -1 -metiletil) -2-[ ( 3 -clorobencil ) tio] -pirimidin-4 , 6-diamina El compuesto del subtítulo se sintetizó del producto del subtítulo del ejemplo 29, etapa ii) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 27, etapa iii). Rendimiento: 0.4 g. MS: APCI(+ve) 439 [M+H] * . Ejemplo 30 N- (2-1 (2-fluoro-4-metoxibencil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino } -pirimidin-^-il)matansulfonamida El compuesto del título se sintetizó del producto del subtítulo del ejemplo 30, etapa iii) (0.4 g) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 27 como un sólido blanco. Rendimiento: 35 mg.
MS APCI(+ve) 403 [M+H] + ¾ R N 6(DMS0) 7.45 (1H, t), 7.21 (1H, s) , 5.81 (1H, dd) , 6.73 (1H, dd) , 5.77 (1H, s) , 4.71 (1H, t) , 4.27 (2H, s) , 3.74 (3H, s) , 3.44-3.21 (2H, m) , 3.20 (3H, s) , 1.08 (3H, d) . Los intermediarios para el compuesto anterior se prepararon como sigue: i) 6-Amino-2- [ (2-fluoro-4 -metoxibencil ) tio] -pirimidin-4 (3H) -ona El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, etapa i) tratando 4-amino-6-hidroxi - 2 -mercaptopirimidina monohidratada (1.86 g) con cloruro de 2 - fluoro-4 -metoxibencilo (2.00 g) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 2.64 g. MS APCI(+ve) 282 [M+H] + ii) 6-Cloro-2- [ (2 -fluoro-4-metoxibencil) tio] -pirimidin-4-amina El compuesto del subtítulo se preparó del producto del ejemplo 30, etapa i) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, etapa ii) para dar el producto del subtítulo como una espuma verde que se usó directamente en la etapa subsecuente . MS: APCI (+ve) 300 [M+H]+ iii) N- ( {IR) -2- { 1 ( ter-butil- (dimetil) silil ] oxi ] - 1 -metilet il ) -2- [ (2-fluoro-4-metoxi-bencil) tio] pirimidin-4 , 6-diamina El compuesto del subtítulo se sintetizó del producto del subtitulo de la etapa ii) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 27, etapa iii) . Rendimiento: 0.4 g. S: APCI(+ve) 453 [M+H] + E emplo 31 N- (2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -2 -hidroxi-1- metiletil] amino)-pirimidin-4-il)piperazin-l-sulfonamida El producto del subtítulo de la etapa ii) (0.7 g) se diluyó en (J?) -alaninol (4 mi) y se calentó a 80°C durante 48 horas. El producto se purificó a través de un tapón de gel de sílice (1:1 EtOAc/isohexano, luego 90:9:1 de EtOAc/metanol/N, ?G-dietilisopropilamina) . El producto crudo se diluyó en 1,4-dioxano (40 mi) y se trató con HCl /l , 4 -dioxano (0.5 mi de una solución 4M) durante una hora antes de concentrar al vacío y purificar el producto crudo mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0.02M (90% a 5% de fase acuosa) ) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 49 mg . MS: APCI(+ve) 491 [M+H] + XH RMN 5(DMSo) V.59 (1H, t), 7.46 (1H, t) , 7.15 (1H, t) , 7.06 (lH,s ), 5.85 (1H, s) , 4.69 (1H, t), 4.36 (2H, t) , 3.89 (1H, s) , 3.43-3.23 (2H, m) , 3.05 (4H, m) , 2.71 (4H, m) , 1.05 (3H, d) . Los intermediarios para el compuesto anterior se prepararon como sigue: i) 4- (Aminosulfonil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 4-piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1.47 g! y sulfamida (5.25 g) en 1,4-dioxano (50 mi) se calentó a reflujo durante 48 horas. Los materiales volátiles se removieron al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc (100 mi) y H20 (100 mi) . Los materiales orgánicos se recuperaron y la fase acuosa se extrajo más con EtOAc (3 x 100 mi) . Los materiales orgánicos se combinaron después, se secaron ( gS04) y se concentraron. El material crudo se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.91 g. XH RM 6(DMS0) 6.80 (2H, s) , 3.40 (4H, t) , 2.90 (4H, t), 1.41 (9H, s) . ii ) 2 - [ (3 -Cloro-2 -fluorobencil ) tio] pirimidin-4 , 6-diol El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del ejemplo 19, etapa i) usando 2 -mercaptopirimidin-4, 6-diol (20.0 g) y bromuro de 3 -cloro- -fluorobencilo para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 36.2 g. S: APCI(+ve) 287 [M+H] * iii) 4, 6-Dicloro-2- [ ( 3 -cloro-2 - fluroobencil ) tio] -pirimidina Se añadió N, ?G-dimetilanilina (50 mi) a una suspensión del producto del subtítulo de la etapa ii) (36.2 g) en oxicloruro de fósforo (200 mi) y se calentó a reflujo durante 10 horas. La reacción se dejó enfriar y se retiró el exceso de oxicloruro de fósforo al vacío antes de verter sobre hielo. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (400 mi) y se lavó con salmuera (2 x 100 mi) , los materiales orgánicos se recogieron, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización (EtOAc/isohexano (2 a 5%) ) para producir el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 6.2 g. MS: APCI(-ve) 322 [M-H] + iv) N- {6 -cloro-2- [ (3 -cloro-2 - fluorobencil ) tio] -pirimidin-4 -il }piperazin-l-sulfonamida Hidruro de sodio al 60% (0.22 g) se añadió a una solución del producto del subtítulo de la etapa i) (1.78 g) en DMF (10 mi) a 0°C. La reacción se removió del baño de enfriamiento y se agitó durante una hora antes de añadir el producto del subtítulo de la etapa iii) (1.46 g) como una solución en DMF (5 mi) . La reacción se agitó durante la noche antes de concentrarla al vacío. El residuo se dividió entre H20 (50 mi) y etOAc (50 mi) y los materiales orgánicos se recuperaron, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (20%, luego 30% de EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.7 g. lñr RMN d!3??0) 11.64 (1H, s), 7.63-7.47 (2H, m) , 7.19 (1H, t), 6.70 (1H, s), 4.47 (2H, s), 3.35 (8H, s) , 1.40 (9H, s). Ejemplo 32 W- (2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -1- (hidroxime il) propil] amino} -3-pirimidin-4-il) piperazin-1- sulfonamida El producto del subtítulo de la etapa iv) (0.27 g) se diluyó en ácido trifluoroacético (2 mi) y se agitó durante 20 minutos antes de remover los volátiles al vacío. El residuo se diluyó en DCM (20 mi) y los volátiles se removieron de nuevo al vacío. El producto del título se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0.02M (90% a 5% de fase acuosa) ) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.11 g. MS: APCI(+ve) 505 [?+? XH RMN 5(DMS0| 7.59 (1H, t) , 7.47 (lH,t ), 7.15 (1H, t) , 7.10 (1H, s) , 5.89 (1H, s) , 4.64 (1H, s), 4.36 (2H, s) , 3.43-3.24 (2H, m) , 3.08 (4H, m) , 2.72 (4H, d) , 1.60 (1H, m) , 1.36 (1H, m) , 0.82 (3H,t ) . Los intermediarios para el compuesto anterior se prepararon como sigue: i) 4- [ ( {6-cloro-2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -pirimidin-4 -il } { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil lamino) -sulfonil] piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo Se añadió hidruro de sodio al 60% (44 mg) a una solución del producto del subtítulo del ejemplo 31, etapa iii) (0.40 g) en DMF (6 mi) a 0°C. Se continuó agitando durante 10 minutos antes de la adición de [2- (clorometoxi ) etil ] ( trimet il ) silano . La reacción se removió del baño de enfriamiento y se agitó durante dos horas antes de que la reacción se dividiera entre ¾0 (30 mi) y EtOAc (50 mi) . La fase acuosa se extrajo más con EtOAc (2 x 50 mi), los materiales orgánicos se combinaron, se secaron ( gS04) y se concentraron para dar el producto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.60 g. MS: APCI (+ve) 682 [M+H] + ii) 4 - [ ( (2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] - 6- { [ {IR) -1- (hidroximetil ) -propil] amino)pirimidin-4 -il ) ( [2-(trimetilsilil) etoxi ] metil } amino) sulfonil] -piperazin-1-carboxilato de ter-butilo El producto del subtítulo de la etapa i) (0.60 g) se diluyó en (2R) -2-aminobutan-l-ol (2 mi) y se calentó a 80°C durante 18 horas. El compuesto del subtitulo se recuperó como un aceite incoloro mediante cromatografía en columna por vaporización (EtOAc/isohexano mezclas) . Rendimiento: 0.40 g. MS: APCI(+ve) 735 [M+H]+ Ejemplo 33 N' - (2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hieroxi-l- metiletil] amino} -pirimidin-4-il) -W, W-dimetilsulfamida El producto del subtítulo de la etapa i) (0.7 g) se diluyó en (R)-alaninol (4 mi) y se calentó a 80°C durante 48 horas antes de dividirlo entre EtOAc/ácido clorhídrico 1M. La capa acuosa se extrajo más con EtOAc (3x) , los materiales orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (25%, 40% de EtOAc/isohexano luego EtOAc) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.13 g. MS: APCI(+ve) 450 [M+H] 4 XH RMN 8(D„so) 10.43 (1H, s) , 7.57 (lH,t ), 7.47 (1H, dd) , 7.29 (1H, s), 7.16 (1H, t), 5.87 (1H, s) , 4.70 (1H, s), 4.37 (2H, t) , 4.04 (1H, s) , 3.43-3.24 (2H, m) , 2.77 (6K, s), 1.05 (3H, d) . Los intermediarios para el compuesto anterior se prepararon como sigue: i) N' - { 6 -cloro- 2 - [ (3 -cloro- 2 - fluorobencil ) tío] -pirimidin-4 -il] -iV,.N-dimetil-sul mida Se añadió hidruro de sodio al 60% (0.48 g) a una solución de N, W-dimetilsulfamida (1.05 g) en DMF (15 mi) y se continuó agitando durante 10 minutos antes de la adición del producto del subtítulo del ejemplo 31, etapa iii) (3.56 g) . La reacción se agitó durante 18 hroas antes de que la reacción se dividiera entre H20 (30 mi) y EtOAc (50 mi) . La fase acuosa se extrajo más con EtOAc (2x50ml), los materiales orgánicos se combinaron, se lavaron con ¾0 (100 mi), salmuera (50 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo ae purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (20% luego 30% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.57 g. 1H RMN 5(DMS0) 11.49 (1H, s) , 7.56 (1H, t) , 7.51 (1H, t), 7.19 (1H, t), 6.69 (1H, s) , 4.44 (2H, s), 2.83 (6H, s) .
Ejemplo 34 N- (2- [ (3-cloro-2-f uorobencil) tio] -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino}pirimidin-4-il) -2- (dimetilami.no) etansulfonamida El producto del subtítulo de la etapa iv) (0.7 g) se diluyó en (?) -alaninol (2.25 mi) y se calentó a 80°C durante 48 horas. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitriio/hidróxido de amonio 0.02M (90% a 5% de fase acuosa) ) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 46 rag . MS: apci(+VE) 478 [m+h]+ XH RMN 6ÍMÍS0) 7.43 (1H, t), 7.15 (1H, t) , 6.64 (1H, br, s), 5.54 (1H, s) , 4.35 (2H, s), 3.80 (1H, s), 3.41-3.11 (6H, rr.) , 2.09 (6H, s) y 1.08 (3H, d) . Los intermediarios para el compuesto anterior se prepararon como sigue: i) 2- ( Dimetilamino ) etansulfonato de sodio Etilensulfonato de sodio (18.2 mi, solución acuosa al 25% p/p) y dimetilamina (4.43 mi, solución acuosa al 40% p/p) se calentaron en un tubo largo y sellado a 105°C durante 48 horas antes de concentrar al vacío para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 9.80 g. 1H RMN 5,CD30D) 3.05 (2H, m) , 2.84 (2H, m) y 2.30 (6H, s) . ii) Cloruro de 2 - (dimetilamino) etansulfonilo Se añadió fosgeno (12 mi, 1M en tolueno) a una solución del producto del subtítulo de la etapa i) en DC (20 mi) y DMF (2.5 mi) y se agitó durante 3 horas antes de concentrar al vacío para producir el compuesto del subtítulo como un aceite que se usó directamente en la siguiente etapa. H RMN ,CD3OD> 3.30 (2H, m) , 2.80 (2H, m) y 2.31 (6H, s) . iii) 2- (Dimetilamino) etansulfonamida Se añadió cuidadosamente amoníaco a una solución enfriada del producto del subtítulo de la etapa ii) en THF (50 mi) y se continuó agitando hasta que todo el amoníaco se hubiera evaporado antes de filtrar el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 0.88 g. ¾ RMN 6 3.20 (2H, t), 2.86 (2H, m) y 2.30 (6H, s) . iv) JV-{ (6-cloro-2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -pirimidin-4 -il} -2- (dimetilamino) etansulfonamida El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del ejemplo 33, etapa i) a partir de la reacción del producto del subtítulo de la etapa iii) (0.8 g) y el producto del subtítulo del ejemplo 31, etapa iii) (1.1 g) y se usó directamente en la siguiente etapa. Rendimiento 0.7 g. XH RMN 6,CDC13) 7.48 (1H, t), 7.31 (1H, t), 7.02 (1H, t) , 6.87 (1H, s) , 4.38 (2H, s) , 3.21 (2H, m) , 2.83 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.25 (3H, s) . Ejemplo 35 N- (2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6- { [ (1R) -2-hidroxi-l-metiletil] amino )pirimidin-4-il) -4-metilpiperazin-l-s lfonamida Una solución del producto de la etapa iv) (1.5 g) en (í?) -alaninol (3 mi) se calentó a 80°C durante cuatro días. La mezcla resultante se diluyó con acetonitrilo (5 mi) y se purificó mediante HPLC de fase inversa (50% a 5% de hidróxido de amonio 0.02M/metanol ) para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.0 g. MS APCI(+ve) 506 [M+H]+ lU RM d,0?,0! 10.60 (1H, bd) , 7.60 (1H, m) , 7.55 (1H, m) , 7.47 (1H, bs), 7.19 (1H, t), 5.88 (1H, s), 4.72 <1H, t), 4.37 (2H, s), 3.40 (1H, m) , 3.30 (2H, m) , 3.10 (4H, m) , 2.30 (4H, m) , 2.10 (3H, s) , 1.05 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i ) -Met il -1 -pipera zinsulfonamida W-metil-piperazina (5 mi) y sulfamida (11.26 g) en 1,4-dioxano (100 mi) se calentaron a reflujo durante 48 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el sólido resultante se disolvió en una mezcla de metanol y agua y se aplicó a un tapón de SCX-sílice seguido por la elución adicional con metanol acuoso. Esto fue seguido después por la elución con amoníaco 1M en metanol (x4) y estas fracciones se recogieron y el solvente se evaporó hasta la sequedad dejando un sólido blanco. Esto se trituró con Et20 y se filtró dejando un compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 5.0 g. ¾ RMN 5(D„so) 6.75 (2H, s) , 2.90 (4H, m) , 2.40 (4H, m) , 2.20 (3H, s) . ii) 2- [ (3-Cloro-2-fluorobencil) tio] -4, 6 -pirimidindiol A una suspensión de 2 -mercapto-4 , 6-pirimidindiol (64.6 g) en etanol (387 mi) y H20 (387 mi) se le añadió hidróxido de sodio (18 g) en H20 (82 mi) causando una solución casi completa que se formara. Se añadió después por goteo bromuro de 2 -fluoro-3 -cloro-bencilo (100 g) en etanol (82 mi) durante 30 minutos causando que se formara un precipitado espeso. Se continuó agitando durante 4 horas más y todo se enfrió después a 0°C antes de filtrar la solución blanca formada y luego de lavarla con agua. El sólido recogido se secó al vacío a 50°C durante 48 horas dejando el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 125.7 g. MS APCI(+ve) 287 [M+H] + iii) 4 , 6-Dicloro-2- [ (3 -cloro-2 - fluorobencil ) tio] -pirimidina El producto del subtítulo de la etapa ii) (125.67 g) se añadió lentamente a oxicloruro de fósforo (1L) durante 10 minutos con agitación. Después de que se completó la adición, N, N-dimetilanilina (92 mi) se añadió en porciones con cuidado durante 10 minutos causando que se formara una solución completa. Esto se agitó después a 120°C durante 15 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió después sobre hielo triturado y se extrajo con EtOAc (x3) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó dejando un aceite café que se purificó mediante cromatografía en columna (2% de EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 113 g. ¾ RMN 6( 7.41 (1H, m) , 7.30 (1H, m) , 7.0 (2H, m+s) , 4.40 (2H, s) . iv) -[6-cloro-2-[(3 -cloro-2 -fluorobencil ) tio] -4 -pirimidinil] -4 -met il - 1 -piperazinsulfonamida A una solución del producto del subtítulo de la etapa i) (2.0 g) en DMF seco (20 mi) a 0°C se le añadió hidruro de sodio al 60% (0.9 g) en porciones durante 5 minutos. Después una agitación más a 0°C durante 30 minutos el producto del subtítulo de la etapa iii) (3.6 g) en DMF (10 mi) se añadió y todo se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente en forma cuidadosa con ácido clorhídrico acuoso 2 M hasta un pH de 7.4. El solvente se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en una mezcla de met nol/EtOAc y se aplicó a una columna SCX seguido por elución adicional con EtOAc . Esto fue seguido después por la elución con EtOAc/trietilamina y mezclas y estas fracciones se evaporaron hasta la sequedad. El compuesto del subtítulo se obtuvo puro mediante trituración con Et20 y filtración, dejando un sólido blanco. Rendimiento: 1.5 g. MS APCI(+ve) 467 [M+H] * Ejemplo 36 N- [2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6- [ (2 -hidroxi-1- metiletil) amino] -4-pirimidinil] -4-morfolinsulfonamida El compuesto del título se preparó del compuesto de la etapa ii) (1.0 g) y [R) -alaninol (5 mi) de acuerdo con el procedimiento usado en el ejemplo 35 como un sólido blanco. Rendimiento: 0.68 g. MS APCI(+ve) 493 [M+H] + ¾ RM 8(DMS0) 10.60 (1H, bs ) , 7.60 (1H, m) , 7.50 (1H, m) , 7.30 (1H, bs) , 7.19 (1H, m) , 5.90 (1H, s) , 4.70 (1H, m) , 4.20 (2H, s) , 4.0 (1H, m) , 3.80 (4H, m) , 3.40 (2H, m) , 3.10 (4H, m) , 1.10 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) 4-Mor£olinaulfonamida Morfolina (5 mi) y sulfamida (11 g) en 1,4-dioxano (100 mi) se calentaron a reflujo durante 48 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el sólido resultante se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo más con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo resultante se trituró con Et20 y se filtró para dar el compuesto del subtítulo como un sólido cristalino blanco. Rendimiento: 2.1 g. 1H RM 6(DHSO) 6.82 (2H, s) , 3.66 (4H, m) , 2.90 (4H, m) . ii) N- [6-cloro-2- [ ( 3 -cloro-2 - fluorobencil ) tío] -4-piritnidinil] - -morfolinsulfonamida A una solución del producto de la etapa i) (2.1 g) en D F seco (20 mi) a 0°C bajo nitrógeno se le añadió hidruro de sodio al 60% (1.1 g) en porciones durante 5 minutos. Después de agitar más a 0°C durante 30 minutos el producto del ejemplo 31, etapa iii) (4 g) en DMF (10 mi) y todo se dejó agitar más a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente en forma cuidadosa con ácido clorhídrico acuoso 2M hasta un pH de 7.4. El solvente se evaporó hasta la sequedad y el residuo se dividió entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se recogió, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido gumoso . Rendimiento: 1.3 g.
MS APCK+ve) 454 [M+H] * Ejemplo 37 N- [2 - [ [ (3-cloro-2-fluorofenil)metil] tio] -6- [ (2 -hidroxi - 1 - metiletil) amino] -4-pirimidiiiil] -1, 2-dimetil-lH-imidazol-4- A una solución del producto del ejemplo 27, etapa iii) (1.3 g) en piridina seca (10 mi) y 4 -N, JV-dimetilaminopiridina (0.48 g) bajo nitrógeno se le añadió cloruro de 1,2-dimetil- lH-imidazol-4-sulfonilo (1.0 g) . La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante cinco días. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre EtOAc y ácido clorhídrico 1M. Las fases orgánicas se recogieron, se secaron ( gS04) y el solvente se evaporó hasta la sequedad. La goma resultante se disolvió en acetonitrílo (15 mi) y se trató con ácido clorhídrico 2M (5 mi) y todo se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad dejando un residuo gomoso. La purificación mediante cromatografía en columna (DCM / metanol / ácido acético 190:10:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: l.Og. MS APCI(+ve) 501 [M+H] ¾ RMN 5,DM30) 7.85 (1H, bs) , 7.50 (2H, m) , 7.18 (1H, m) , 5.91 (1H, m) , 4.36 (2H, s), 3.60 (3H, s) , 3.30 (2H, m) , 2.30 (3H, s ( ) , 1.10 (3H, d) . Ejemplo 38 N- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-( [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino} -pirimidin-4-il) piperazin-l-sulfonamida El producto del subtítulo de la etapa i) (2.0 g) se diluyó en DCM/ácido trifluoroacético (10:1) durante una hora antes de concentrar al vacío y de purificar el producto crudo mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0.02M (90% a 5% de fase acuosa)) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 6 mg . MS APCI(+ve)475 [M+H]+ XH RMN 5!DKSo) 7.41 (1H, m) , 7.31 (1H, m) , 7.14 (1H, m) , 5.87 (1H, s), 4.70 (1H, t) , 4.38 (2H, s), 3.93 (1K, br. s), 3.44-3.26 (4H, m) , 2.81-2.67 (5H, m) , 2.42 (1H, m) , 1.05 (3H, d) . Se prepararon como sigue los intermediarios para el compuesto anterior: i ) Piperazin- 1 -sulfonamida-4 , 6-dicloro-2 - [ ( 3 -cloro- 2 -fluorobencil) tío] -pirimidina Se añadió hidruro de sodio al 60% (0.26 g) a una solución del producto del subtítulo del ejemplo 31 etapa i) (3.11 g) en DMF (10 mi) a 0°C. La reacción se removió del baño de enfriamiento y se agitó durante una hora antes de añadir el producto del subtitulo del ejemplo 39, etapa ii) (5.0 g) como una solución en DMF (5 mi) . La reacción se agitó durante la noche antes de concentrar al vacío. El residuo se dividió entre H20 (50 mi) y EtOAc (50 mi) y los materiales orgáicos se recuperaron, se secaron (MgS0 ) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (20%, 25% luego 30% de EtOAc/isohexano) para producir el intermediario como un sólido blanco. Este material se diluyó en (R) -alaninol (12 mi) y se calentó a 80°C durante dos horas. El residuo se dividió entre H20 (50 mi) y EtOAc (50. mi) y los materiales orgánicos se recuperaron, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 2.0 g. ?? RMN 6(D„S0) 7.15-6.93 (3H, m) , 6.20 (1H, s) , 5.00 (1H, d) , 4.29 (2H, s) , 3.71 (1H, dd) , 3.57 (1H, dd) , 3.42 (4H, t) , 3.20 (4H, t) , 1.46 (9H, s) , 1.21 (3H, d) .
Ejemplo 39 N- (2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino}pirimidin-4-il) azetidin-l-sulfonamida Una solución del producto del subtítulo de la etapa ii) (0.5 g) en (K)-alaninol (1.2 mi) se calentó a 80°C durante 18 hroas antes de dividirla entre EtOAc y H20. Los materiales orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (1:90:109 de AcOH/EtOAc/isohexano) antes de tratar el material crudo con ácido trifluoroacético (2 mi) y agitar durante 12 minutos para enfriar después la reacción mediante la adición de solución de hidróxido de sodio 1M a pH>10. Después se añadió una solución saturada de cloruro de amonio a pH 4 y los materiales orgánicos se recuperaron al extraer con EtOAc (3 x 20 mi). Los materiales orgánicos se secaron (MgSO¾) y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (95% a 20% de hidróxido de amonio 0.02 M / acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 90 mg. MS APCI (+ve) 46 [M+H] + ? RMN d 7.24-7.21 (1H, m) , 7.08-6.97 (2H,m), 6.01 (1H, s) , 5.06-4.95 (1H, m) , 4.35 (2H, s), 4.20-4.05 (1H, m) , 3.98 (4H, t) , 3.74-3.70 (1H, m) , 3.60-3.56 (1H, m) , 2.23 (2H, quin. ) , 1.22 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue : i) 2 - [ (2 , 3 -difluorobencil ) tio] pirimidin-4 , 6-diol Una solución de hidróxido de potasio (5.67 g) se añadió por goteo a una suspensión de 2 -mercaptopirimidin-4 , 6 -diol (14.56 g) en D F (78 mi) y H20 (39 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después se añadió por goteo una solución de bromuro de 2 , 3-difluorobencilo (20.86 g) en THF (16 mi) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió después a 0°C y el precipitado se filtró y se lavó con H20 (4 x 100 mi) antes de secar al vacío para producir el compuesto del subtítulo como un sólido color crema. Rendimiento: 22.4 g. ii ) 4 , 6 -dicloro-2 - [ (2, 3 -difluorobencil ) tio] piri -midina Se añadió N, W-dimetilanilina (10.3 mi) a una suspensión del producto del subtítulo de la etapa i) (10.0 g) en oxicloruro de fósforo (55 mi) y la solución se calentó a reflujo durante 10 horas. La reacción se dejó enfriar y se removió el exceso de oxicloruro de fósforo al vacío antes de dividir entre Et20 (110 mi) y H20 (275 mi) y de agitar durante una hora. Las capas se separaron y los materiales orgánicos se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (4% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 9.10 g. ¾ RM 6(D„so) 7.74 (1H, s9, 7.39-7.32 (2H, m) , 7.21-7.15 (1H, m) , 4.48 (2H, s) . iii) N- {6-cloro-2- [ (2 , 3 -difluorobencil ) tío] -pirimidin-4-il } -N-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }azetidin-l-sulfonamida A una solución del producto del ejemplo 40, etapa i) (0.33 g) en D F seca (4 mi) a 0°C bajo nitrógeno se le añadió hidruro de sodio al 60% (0.20 g) . La reacción se dejó calentar fuera del baño de enfriamiento durante 15 minutos antes de volverla a enfriar a 0°C y la adición del producto de la etapa ii) (0.75 g) en DMF (2 mi) y todo se dejó agitar más a temperatura ambiente durante tres horas. La reacción se enfrió rápidamente con cloruro de 2 -( rimetilsilil ) etoximetilo (0.86 mi) y se dejó agitar durante 18 horas antes de la remoción de los materiales volátiles al vacío y de dividir el residuo entre EtOAc (100 mi) y H20 (200 mi) . La fase acuosa se lavó más con EtOAc (2 x 100 mi) y los materiales orgánicos se combinaron, se secaron (MgS0 ) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatograría en columna (1:22:177 AcOH/EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.65 g. 1H RMN 5( 7.34-7.30 (1H, m) , 7.19 (1H, s) , 7.13-7.02 (2H, m) , 5.42 (2H, s) , 4.45 (2H, s) , 4.06 (4H, t) , 3.65 (2H, t) , 2.27 (2h, quin.), 0.93 (2H, t) , 0.00 (9H, s) .
Ejemplo 40 N- (2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino}-pirimidin-4-il) azetidin-l-sulfonamida Una solución del producto del subtitulo de la etapa vi) (0.5 g) en ácido trifluoroacético (5 mi) se agitó durante 15 minutos antes de la adición de una solución de hidróxido de sodio 2M hasta pH > 10. La fase acuosa se extrajo después con Et2Ü (20 mi) antes de acidificar la fase acuosa a pH 4 con ácido clorhídrico 2M y de extraer con EtOAc (2 x 20 mi) . Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron. ?1 material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa {90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 10 mg . MS APCI (+ve) 462 [M+H]+ XH RMN 5(DMSo) 7.59 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.15 (1H, t), 5.90 (1H, s), 4.69 (1H, t), 4.37 (2H, s), 3.95 (1H, br.s), 3.81 (4H, m) , 3.44-3.21 (2H, m) , 2.12 (2H, m) , 1.05 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: ?) Azetidin-l-sulfonamida Se añadió azetidina (4.23 g) a una solución de sulfamida (7.48 g) en 1,4-dioxano (120 mi) y se calentó a reflujo durante 24 horas. Los materiales volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se suspendió en CHC13 (500 mi) durante 10 minutos antes del decantado. El residuo se suspendió de nuevo en CHC13 (500 mi) caliente durante 10 minutos antes del decantado. Los filtrados se combinaron y se concentraron al vacío para dar el producto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 4.1 g. ?? RMN d(0?30) 6.91 (2H, s) , 3.74 (4H, t) , 2.15 (2H, quin . ) . ii) N- [2- (benciltio) -6-cloropirimidin-4-il] -N- { [2- ( trimetilsilil ) etoxi] me il } -azetidin-1 - sul fonamida El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite amarillo mediante el método del ejemplo 32, etapa i) al hacer reaccionar el producto del subtítulo de la etapa i) (4.6 g) con el producto del subtítulo del ejemplo 19, etapa ii) (12.9) . Rendimiento: 12.9 g. MS APCI (+ve) 537 [ +H] * iii) N- (2- (benciltio) -6- { [(IR) -2 -hidroxi-1 -metiletil] amino}pirimidin-4-il ) -N- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } azetidin-1- sulfonamida El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite amarillo mediante el método del ejemplo 32, etapa ii) al hacer reaccionar el producto del subtítulo de la etapa ii) (12.2 g) con (R) -alaninol (18 mi) . Rendimiento: 11.3 g. MS APCI(+ve)540 [M+H] + iv) N- (2- (bencilsulfonil) -6- { [(IR) -2 -hidroxi - 1 -metiletil] amino )pirimidin-4-il ) -N- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil }azetidin-l-sulfonamida Ácido m-cloroperbenzoico se añadió como una sola porción a una solución del producto del subtítulo de la etapa iii) (11.3 g) en DCM (500 mi) y se agitó durante una hora. Se añadió solución saturada de tiosulfato de sodio (100 mi) y se agitó vigorosamente hasta que no se detectara peróxido. Los materiales orgánicos se separaron y se extrajeron con solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) y salmuera (50 mi) , se secaron ( gS04) y se concentraron para producir el compuesto del subtítulo como un sólido crudo. Rendimiento: 10.9 g. MS APCI(+ve)572 [M+H] + v) 4- ( (azetidin-1-ilsulfonil) { [2- (trimetilsilil) -etoxi] metil } amino) - 6 - { [ (IR) -2 -hidroxi- 1-metilet il ] amino) -pirimidin-2-tiolato de sodio Se añadió hidrosulfuro de sodio hidratado (1.18 g) a una solución del producto del subtítulo de la etapa iv) (8.0 g) en DMSO (67 mi) y la solución verde se agitó durante dos horas. Se añadió una alícuota adicional de hidrosulfuro de sodio hidratado (0.79 g) y se agitó durante una hora. Esta adición de la alícuota se repitió dos veces más antes de calentar la solución a 50°C durante 30 minutos. La solución de reacción resultante se usó directamente en la siguiente etapa. El compuesto del subtítulo también se mantuvo como una solución de abastecimiento para la reacción adicional con halogenuros de alquilo, descrito en los ejemplos 41-42. ?? APCI(+ve)450 [M+H] * vi) JV- (2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -2 -hidroxi - 1 -metiletil] amino) -pirimidin- - i 1 ) -N- { [2-(trimetilsilil) etoxi] me il jazetidin- 1 -sulfonanida Se añadió bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (3.13 g) a una alícuota de la solución de reacción de la etapa v) (18 mi) que contenía el producto del subtítulo de la etapa v) y la reacción se agitó durante una hora. La reacción se dividió entre EtOAc (20 mi) y ¾0 (20 mi) y los materiales orgánicos se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (20%, luego 40% de EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite que se usó directamente en las etapas subsecuentes. MS APCI (+ve) 592 [M+H] * Ejemplo 41 y-{6-{ [ (IR) -2-hioVroxi-l-metiletil]amino}-2- [ (2,3,4- trif uorobencxl) tio] -pirimidin-4-il}azetidin-l-sulfonamida Una solución del producto del subtítulo de la etapa i) en ácido trifluoroacético (5 mi) se agitó durante 15 minutos antes de la adición de solución de hidróxido de sodio 2M hasta pH >10. La fase acuosa se extrajo después con Et20 (20 mi) seguida por EtOAc (2 x 2C mi) . Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 51 mg . MS APCI(+ve)464 [M+H]+ XH RMN d(??3?) 10.50 (1H, br.s), 7.47 (1H, m) , 7.25 (2H, m) , 5.94 (1H, m) , 4.70 (1H, br.s), 4.36 (2H, s) , 4.04 (1H, br.s), 3.86 (4H, m) , 3.40-3.25 (2H, m) , 2.10 (2H, m) , 1.05 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) N-{6-{ [{IR) -2 -hidroxi-1 -metiletil] amino} -2- [(2,3,4-trifluorobencil ) tio] -pirimidin-4-il}-JJ-( [2 (trimetilsilil ) etoxi] metil j azetidin-1 -sulfonamida Se añadió bromuro de 2 , 3 , 4 -trifluorobencilo (3.15 g) a una alícuota de la solución de reacción de la etapa v) (18 mi) que contenía el producto del subtítulo de la etapa v) y la reacción se agitó durante una hora. La reacción se dividió entre EtOAc (20 mi) y H20 (20 mi) y los materiales orgánicos se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (20%, luego 40% de EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite que se usó directamente en la etapa subsecuente. S APCI (+ve) 594 [M+H] + Ejemplo 42 N- (2- [ (2, 3-difluoro-4-metilbencil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino} -pirimidin-4-il) azetidin-1 -sulfonamida Una solución del producto del subtítulo de la etapa i) en ácido trifluoroacético (5 mi) se aisló durante 15 minutos antes de la adición de solución de hidróxido de sodio 2M hasta pH > 10. La fase acuosa se extrajo después con Et20 (20 mi) seguida por EtOAc (2 x 20 mi) . Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron (MgS0 ) y se concentraron. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 42 mg . MS APCI (+ve) 460 [M+H] + ¾ RMN 6(DMS0) 7.29 (1H, t), 7.02 (1H, t) , 5.93 (1H, s) , 4.70 (1H, t) , 4.34 (2H, s) , 4.05 (1H, br.s), 3.85 (4H, m) , 3.41 (1H, m) , 3.28 (1H, m) , 2.25 (3H, s), 2.10 (2H, quin . ) , 1.06 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) N- (2- [ (2 , 3-di luoro-4-metilbencil) tio] -6- { [(IR) -2-hidroxi-1-metiletil] amino }-pirimidin-4-il) -N- { [2- (trime ilsilil) etoxi] metil }azetidin-l-sulfonamida Se añadió bromuro de 2 , 3 -difluoro-4 -metilbencilo (3.10 g) a una alícuota de la solución de reacción de la etapa v) (18 mi) que contenía el producto del subtítulo de la etapa v) y la reacción se agitó durante una hora. La reacción se dividió entre EtOAc (20 mi) y H20 (20 mi) y los materiales orgánicos se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (20% después 40% de EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite que se usó directamente en la etapa subsecuente. MS APCI (tve) 590 [M+H] + Ejemplo 43 N- (2- [ (2-fluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil]amino}pirimidin-4-il)met.ansulfonamida El producto del título se preparó de una solución del producto de la etapa iv) (4 mi) y enfriado rápidamente con bromuro de 2-fluorobencilo (0.5 g) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (20 mi) y salmuera saturada (20 mi) . La capa orgánica se recogió y el solvente se evaporó hasta la sequedad. El residuo se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (1:1 de EtOAc/isohexano) para dar el producto intermediario como una goma. Esta se disolvió en acetonitrilo (10 mi) y se trató con ácido clorhídrico 1M con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se removieron los materiales volátiles al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa dirigida por masas para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 5 mg. MS APCI(+ve) 387 [?+? Los intermediarios para este compuesto se prepararon come sigue: i) N- [2- (benciltio) -6-cIoropirimidin-4 -il] -N- { [2- ( trimetilsilil ) etoxi ] metil ) -metansulfonamida A una solución de metansulfonamida (4.63 g) en DMF seca (60 mi) a 0°C bajo nitrógeno se le añadió hidruro de sodio al 60% (3.9 g) en porciones durante cinco minutos. Después de la adición completa se removió el baño de hielo durante 15 minutos y luego regresó. Una solución del producto del subtitulo del ejemplo 19, etapa ii) en DMF (30 mi) se añadió por goteo durante cinco minutos. Después de la adición completa el baño de hielo se removió y todo se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. El baño de hielo se regresó antes de añadir cloruro de trimetilsililetoximetilo (8.6 mi) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó más durante 24 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H20. La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío para dejar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 21.2 g. MS APCI (+ve) 460 [M+H] + ii) N- (2- (benciltio) -6- { [(IR) -2 -hidroxi - 1 -metiletil] amino¾pirimidin-4 - il ) -N- { [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil }metansulfonamida A una solución del producto de la etapa i) (21.2 g) en NMP (40 mi) se le añadió (R) -alaninol (10 g) y todo se calentó a 80°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se dividió después entre EtOAc y ¾C. La fase orgánica se recogió, se secó ( gS04) y el solvente se removió para dejar un aceite amarillo claro. Éste se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (60:40 isohexano/EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 13.9 g. S APCI(+ve)499 [M+H] + iii) N- (2 - (bencilsulfonil) - 6- { [ {IR) -2 -hidroxi - 1 -metiletil ] amino}pirimidin-4 - il ) -N-{ [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil jmetansulfonamida A una solución del producto de la etapa li) (6.8 g) en DCM (300 mi) se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (8 g) a temperatura ambiente con agitación. Después de seis horas se añadió una solución concentrada de tiosulfato de sodio (50 mi) y la fase orgánica se recogió. La fase orgánica se lavó después con solución saturada de bicarbonato de sodio (x2) seguida por salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se evaporó para dejar el compuesto del subtítulo como una espuma incolora. Rendimiento: 7.0 g. MS APCI (+ve) 531 [M+H]+, MS APCI ( -ve) 529 [M-H] + iv) 4 - f [{IR) -2 -hidroxi -1 -metiletil] amino} - 6- ( (metilsulfonil) { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil jamino) irimidin-2-tiolato de sodio A una solución del producto de la etapa iii) (3.97 g) en DMSO (30 mi) se le añadió hidrosulfuro de sodio hidratado (0.84 g) . Se continuó agitando durante dos horas adicionales y alícuotas adicionales de 0.42 g de hidrosulfuro de sodio se añadieron hasta la desaparición completa del material de partida evaluada mediante HPLC-MS de fase inversa. El compuesto del subtítulo se mantuvo también como una solución de abastecimiento para su reacción adicional con halogenuros de alquilo descritos en los ejemplos 43-53 y 137. MS APCI(-ve)407 [M-H]+ Ejemplo 44 N- (2- [ (2 , 5-difluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino}piri-nidin-4-il)metansul onamida El compuesto del título se preparó a partir de una solución del producto del ejemplo 43, etapa iv) (4 mi) y enfriando rápidamente con bromuro de 2 , 5-difluorobencilo (0.5 g) usando el método descrito para el ejemplo 43 para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 5 mg . M3 A?CI(+ve)405 [M+H] +, MS APCI(-ve) 403 [M-H]+ Ejemplo 45 N- (2- [ (2 , 4-difluorobencil) tio] -6- { [ (Ir) -2-hidroxi-l- metiletil] amino }pirimidin-4-il) metansul onamida El compuesto del título se preparó de una solución del producto del ejemplo 43, etapa iv) (4 mi) y enfriando rápidamente con bromuro de 2, -difluorobencilo (C.5 g) usando el método descrito para el ejemplo 43 para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 12 mg. MS APCI (+ve) 405 [M+H]+, MS APCI (-ve) 403 [M-H]+ Ejemplo 46 N- (2- [ (2 , 6-difluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino }pirimidin-4-il) metansulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de una solución del producto del ejemplo 43, etapa iv) (4 mi) y enfriando rápidamente con bromuro de 2 , 6-difluorobencilo (0.5 g) usando el método descrito para el ejemplo 43 para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 10 mg . KS APCI (+ve) 405 [M+H]+, MS APCI (-ve) 403 [M-H ] * Ejemplo 47 N- (2- [ (2 , 3 , 6-trifluorobencil) tio] -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] a ino} -pirimidin-4-il)metansulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de una solución del producto del ejemplo 43, etapa iv) (4 mi) y enfriando rápidamente con bromuro de 2 , 3, 6-trifluorobencilo (0.5 g) usando el método descrito para el ejemplo 43 para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 14 mg. MS APCI(+ve)423 [M+H]\ MS APCI(-ve) 421 [M-H]+ Ejemplo 48 N- (2- [ (5-eloro-2-fluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino} -pirimidin-4-il)metansulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de una solución del producto del ejemplo 43, etapa iv) (4 mi) y enfriado rápidamente con bromuro de 5-cloro-2 -fluorobencilo (0.5 g) usando el método descrito para el ejemplo 43 para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 8 mg . MS APCI(+ve)421 [M+H]+, MS APCI(-ve) 419 [M-H] * Ejemplo 49 W- {6 - { [ ( IR) -2-hidroxi-l-metiletil [antino)-2- [(2,4,5- trifluorobencil) tio] -pirimidin-4-il}metansul£onamida El compuesto del título se preparó a partir de una solución del producto del ejemplo 43, etapa iv) (4 mi) y enfriando rápidamente con bromuro de 2 , 4 , 5 -tri flurobencilo (0.5 g) usando el método descrito para el ejemplo 43 para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 7 mg. MS APCI(+ve)423 [M+H]+, MS APCI(-ve) 421 [M-H] * Ejemplo 50 N- (2- [ (3-cloro-2 , 6-difluorobencil) tio] -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino} -pirimidin-4-il)metansulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de una solución del producto del ejemplo 43, etapa iv) (4 mi) y enfriando rápidamente con bromuro de 3-cloro-2,6-difluorobencilo (0.5 g) usando el método descrito por el ejemplo 43 para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 27 mg. MS APCI (tve) 439 [M+H] + Ejemplo 51 N-{6-{[ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino} -2- [(2,4,6- tr fluorobencil) io] -pirimidin- -il }metansulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de una solución del producto del ejemplo 43, etapa iv) (4 mi) y enfriando rápidamente con bromuro de 2 , , 6-trifluorobencilo (0.5 g) usando el método descrito para el ejemplo 43 para dar 1 el compuesto del titulo como una espuma blanca. Rendimiento: 42 mg. MS APCI(+ve)423 [M+H]+ Ejemplo 52 N- (2- [ (2 -cloro-3, 6-difluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino } -pirimidin-4-il) me ansulfonamida F El compuesto del titulo se preparó a partir de una solución del producto del ejemplo 43, etapa iv) (4 mi) y enfriando rápidamente con bromuro de 2-cloro-3r6-difluorobencilo (0.5 g) usando el método descrito para el ejemplo 43 para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca. Rendimiento: 40 mg. MS APCI(+ve)439 [M+H]+ Ejemplo 53 W-(2-[ (2-cloro-6- luorobencil) io] -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino} -pirimidin-4-il) metansul onamida El compuesto del título se preparó a partir de una solución del producto del ejemplo 43, etapa iv) (4 rali y enfriando rápidamente con bromuro de 2-cloro-6-fluorobencilo (0.5 g) usando el método descrito para el ejemplo 43 para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 32 mg . MS APCI (+ve) 21 [M+H] + Procedimiento General para la síntesis de los ejemplos 54 a 99 Al cloruro de sulfonilo requerido (0.15 mM) se le añadió una solución del producto del subtítulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.05 mM) en piridina (0.4 mi) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0.05 mM) en piridina (0.2 mi) antes de que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante tres días. Se añadió ácido clorhídrico 3M (0.2 mi) y se continuó la agitación durante 18 horas antes de que el solvente se removiera bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO/H20 (400 µ?; 3:1), se filtró a través de un filtro PORVAIR y el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa dirigida por masas para dar los productos del titulo de los ejemplos 54 a 99. Ejemplo 54 W-(2- (benciltio) -6- [ ( {IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino]pirimxdin-4-il } -4-me ilbencensulfonamida Rendimiento: 7 mg . MS APCI (+ve) 369 [M+H] + Ejemplo 55 N- (2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino] pirimidin-4-il ) -2 , 4 , 6- trimetilbencensulfonamida Rendimiento: 11 mg. MS APCI(+ve)473 [M+H]+ Ejemplo 56 N-{2- (benciltio) -6-[ ( (IR) -2-hidroxi-l-metiletil) amino] pirimidin-4-il}naf alen-2-sulfonamida Rendimiento: 14 mg . MS APCI (+ve) 481 [M+H]+ Ejemplo 57 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] aminolpirimi Hi ?-4-il) -1- (R, S) - (1 , 3-dioxo-l , 3- dihidro-2H-xsoindol-2-il) etansulfonamida Rendimiento: 4 mg . MS APCI (+ve) 528 [M+H]+ Ejemplo 58 N- (2- (benciltio) -6- [ ( {IR) -2-hidroxi-l-metiletil) amino] pirimidin-4-il } -4-bromobencensulfonamida Rendimiento: 7 mg. MS APCI (+ve) 509/511 [M+H]+ Ejemplo 59 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IB) -2-hidroxi-l-metiletil) amino]pirimidin-4-il } -4- ter-butilbencensulfonamida Rendimiento: 14 mg. MS APCI (+ve) 487 [M+H] * Ejemplo 60 N-{ 2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino]pirimidin-4-il ) -2-bromobencensulfonamida KS APCI (+ve) 509/511 [M+H ] " Ejemplo 61 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi metiletil) amino]pirimidin-4-il) -4- (trifluorometil) bencensul namida Rendimiento: 14 mg. MS APCI (+ve) 99 [M+H]+ Ejemplo 62 W-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino] pirimidin-4-il } -3- (trifluorometil) bencensulfonamida Rendimiento: 9 mg. MS APCI ( +ve) 99 [M+H]* Ejemplo 63 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l-metiletil) amino] pirimidin-4-il} -2 , 5-dimetoxibencensulfonamida Rendimiento: 13 mg. MS APCI ( +ve) 91 [M+H]+ Ejemplo 64 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino]pirimidin-4-il }-2 , 1 , 3-benzoxadi sulfonamida Rendimiento: 4 mg . MS APCI (+ve) 73 [M+H]+ Ejemplo 65 N-{2- (benciltio) -6-[ ( (IR) -2-hidroxi-l-metiletil) mino]pirimidin-4-il} -5-isoxazol-3-iltiofen-2- sulfonamida Rendimiento: S mg . MS APCI (+ve) 504 [M+H] Ejemplo 66 W- {2- (beneiltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-limetiletil) amino] pirimidin-4-il} -2 , 6-diclorobencensul onamida Rendimiento: 1 M3 APCI (+ve) 99/501/503 [M+H ] 4 Ejemplo 67 N-{2- (beneiltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l-metiletil) amino] pirimidin-4-il} -2 , 6-difluorobencensulfonamida Rendimiento: 7 mg. ?? APCI (+ve) 467 [M+H]+ Ejemplo 68 W- (2- (beneiltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino]pirimidin-4-il } -4- (1 , 1- dimetilpropil) bencensulfonamida Rendimiento: 13 mg. MS APCI (+ve) 501 [M+H] + Ejemplo 69 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l-metiletil) amino]pirimidin-4-il} -2-eloro-4- luorobencensulfonamida Rendimiento: 9 mg . MS APCI (+ve) 483/485 [M+H]+ Ejemplo 70 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l-metiletil) amino3 irimidin-4-il) -3-cloro-4- fluorobencensul onamida Rendimiento: 15 mg. MS APCI (+ve) 483/485 [M+H]+ Ejemplo 71 N-{2- (beneiltio) -6- [ ( (1JÍ) -2-hidroxi-l-metiletil) amino]pirimidin-4-il}-2 , 5-diclorobencensulfonamida Rendimiento: 11 mg . MS APCI (+ve) 499/501/503 [M+H] * Ejemplo 72 W-{2- (beneiltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino]pirimidin-4-il}-4-propilbencensulfonamida Rendimiento: 14 mg . MS APCI(+ve)473 [M+H]+ Ejemplo 73 N- {2- (beneiltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) mino]pirimidin-4-il } -3-bromobencensul onamida Rendimiento: 17 mg. MS APCI (+ve) 509/511 [M+H]+ Ejemplo 74 W- (2- (benciltio) -6- [ ( {IR) -2-hidroxi-l- metiletil) aunino]pirimidin-4-il}-3-cloro-2- metilbencensulfonamida Rendimiento: 13 mg. S APCI(-ve) 479/481 [M+H]+ Ejemplo 75 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l-metiletil) amino] pirimidin-4-il ) -2 , 5-diclorotiofen-3- sulfonamida Rendimiento: 6 mg. MS APCI (+ve) 505/507/509 [M+H] + Ejemplo 76 N-12- (beneiltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l-metiletil) amino]pirimidln-4-il } -3 , -dimetoxibencensulfonamida Rendimiento: 11 mg . MS APCI (+ve) 491 [M+H] + Ejemplo 77 N-{2- (beneiltio) -6- [((IR) -2-hidroxi-l- metiletil) a ino] pirimidin-4-i} -2 , 3-diclorobencensulfonamida Rendimiento: 11 mg . MS APCI <+ve) 499/501/503 [M+H]+ Ejemplo 78 N-{2- (beneiltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino] pirimidin-4-il ) -5-clorotiofen-2-sul onamida Rendimiento: 8 mg . S APCI(+ve) 471/473 [M+H] + Ejemplo 79 N-{2- (benciltio) -6- [ ( {IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino]pirimidin-4-il)-2-cloro-6- metilbencensulfonamida Rendimiento : 7 mg . S APCI (+ve) 479/481 [M+H] + Ej emplo 80 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2 -hidroxi- 1-metiletil) amino] pirimidin-4-il}-3, 4-diclorobencensulfonamida Rendimiento: 13 mg . MS APCI(+ve) 499/501/503 [M+H] * Ejemplo 81 W- {2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino]pirimidin-4-il } -3 , 5-diclorobencensulfonamida Rendimiento: 14 mg. MS APCI(+ve) 499/501/503 [M+H] + Ejemplo 82 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IB) -2-hidroxi-l- me iletil) amino]pirimidin-4-il } -2 , -dicloro-5- metilbencensulfonamida Rendi MS APCI(+ve) 513/515/517 [M+H]+ Ejemplo 83 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l-metiletil) amino] pirimidin-4-il } -3 , 4-di luorobencensulfonamida HN-^OH Rendimiento: 15 mg. MS APCI (+ve) 467 [M+H] + Ejemplo 84 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino] pirimidin-4-il } -2-metilbencensulfonamida Rendimiento: 14 mg. MS APCI(+ve) 445 [M+H]+ Ejemplo 85 W-{2- (benciltio) -6-[ ( (IR) -2-hidroxi-l-metiletil) amino] pirimidin-4-il} -3-metoxibencensulfonamida Rendimiento: 16 mg. MS APCI (+ve) 461 [M+H]+ Ejemplo 86 W-{ 2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l-metiletil) amino] pirimidin-4-il} -2 , 5-difluorobencensulfonamida Rendimiento: 12 mg . MS APCI (+ve) 467 [M+H] + Ejemplo 87 N-{2- (benciltio) -6-[ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino] pirimidin-4-il } -4-cloro-2 , 5- dimetoxibencensulfonamida Rendimiento: 9 mg . MS APCI(+ve) 525/527 [M+H]+ Ejemplo 88 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino] pirimidin-4-il } tio en-3-sulfonamida Rendimiento: 18 rag . MS APCI (tve) 437 [M+H]+ Ejemplo 89 4-Acetil-tf-{2- (benciltio) -6- [ ( {IR) -2-hidroxi metiletil) mino]pirimidin-4-il}bencensulfonamida Rendimiento: 6 mg. MS APCI(+ve) 473 [M+H]+ Ejemplo 90 N-{ 2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino] pirimidin-4-il} -2-eloro-4 , 5- difluorobencens lfonamida Rendimiento: 5 mg. MS APCI(+ve) 501/503 [M+H]+ Ejemplo 91 W-{2-(benciltio) -6- [ ( (1J?) -2-hidroxi-l-metiletil) amino] pirimidin-4-il } -5-cloro-2 , 4- difluorobencensulfonamida Rendí ?? APCI(+ve) 501/503 [M+H]+ Ejemplo 92 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l-metiletil) amino] pirimidin-4-il } -4-cloro-2 , 5- difluorobencensulfonamida Rendimiento: 9 mg. MS APCI(+ve) 501/503 [M+H]+ Ejemplo 93 N-{2- (benciltio) -6- [ ( -2 -hidroxi- 1-metiletil) amino] pirimidin-4 -il}bifenil -4- sulfonamida Rendimiento: 14 mg. MS APCI(+ve) 507 [M+H] + Ejemplo 94 N-{2- (benciltio) -6- [ ( [IR) -2 -hidroxi- 1- metiletil) amino] pirimidin-4-il}-2-metoxi-4- metilbencensulfonamida Rendimiento: 10 mg . MS APCI(+ve) 475 [M+H] + Ejemplo 95 N-{2-(benciltio)-6-[ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino]pirimidin-4-il } -3-cloro-4- metilbencensulfonamida 5 10 Rendimiento: 14 mg. MS APCI(+ve) 479/481 [M+H]+ Ejemplo 96 W-(2-(benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino] pirijnidin-4-il} -4-bromo-2- metilbencensulfonamida Rendimiento: 5 mg. MS APCI(+ve) 523/525 [M+H]+ 25 Ejemplo 97 W-{2-(benciltio)-6-[ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino] pirimidin-4-il} -4-fenoxibeneensulfonamida Ejemplo 98 N-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) amino] pirimidin-4-il } -4-cloro-2 , 5- dimetil encensulfonamida Rendimiento: 14 mg. MS APCI(+ve) 493/495 [M+H]+ Ejemplo 99 W-{2- (benciltio) -6- [ ( (IR) -2-hidroxi-l- metiletil) iQÍno]pir midin-4-il } -2 , 3 , 4- trifluorobencensulfonamida Rendimiento: 5 mg. MS APCI (tve) 485 [M+H] 4. Procedimiento general para la síntesis de los ejemplos 100 a 105 Al cloruro de sulfonilo requerido (0.15 mM) se le añadió una solución del producto del subtítulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.05 mM) en piridina (0.4 mi) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0.05 mM) en piridina (0.2 mi) antes de que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante tres días. Se añadió ácido clorhídrico 3 M (0.2 mi) y se continuó agitando durante 18 horas antes de que el solvente se removiera bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO/H20 (400 µ?; 3:1) y se filtró a través de un filtro de aire PORVAIR antes de que el producto se purificara mediante HPLC de fase inversa dirigida por masas para dar los productos del título de los ejemplos 100 a 105 como muestras en lución . Ejemplo 100 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- mefciletil] amino}pirimidin-4-il) -4-metoxibencensulfonamida MS APCI (+ve) 461 [M+H]+ Ejemplo 101 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino}pirimidin-4-il) -2 , 4-diclorobencensulfonamida MS APCI (+ve) 499 [M+H] + Ejemplo 102 N- (2- (benciltio) -6-( [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino)pirimidin-4-il) tiofen-2-sulfonamida MS APCI(+ve) 437 [M+H]+ Ejemplo 103 N- (2- (benciltio) -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] mino}pirimidin-4-il) -2 , 5-dimetilbencensulfonamida MS APCI(+ve) 459 [M+H] * Ejemplo 104 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino}pirimidin-4-il) -1 , 2-dimetil-lH-imidazol-4 sulfonamida MS APCI i+ve) 449 [M+H]+ Ejemplo 105 N- (2- (benciltio) -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino }pirimidin-4-il) bu an-l-sulfonamida MS APCI (+ve) 411 [M+H] + Ejemplo 106 N- (2- [ (2,3-difluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino}pirimidin-4-il)morfolin-4-sulfonamida Se añadió bromuro de 2 , 3-difluorobencilo (0.95 g) a una alícuota de la solución de reacción de la etapa iv) (2 mi) que contenía el producto del subtítulo de la etapa iv) y la reacción se agitó durante dos horas. La reacción se dividió entre EtOAc (20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) y los materiales orgánicos se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (30%, después 40% de EtOAc/ isohexano) para dar el producto del subtítulo como un aceite que se diluyó en acetonitrilo (5 mi) y ácido clorhídrico 2 (5 mi) y se agitó durante la noche antes de la remoción de los materiales volátiles al vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 20% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.17 g- MS APCI(+ve) 476 [M+H] * ¾ RMN 6(DMSO) 10.57 (1H, bs), 7.40 (1H, bt), 7.32 (2H, m) , 7.15 (1H, m) , 5.90 (1H, s), 4.71 (1H, bs), 4.39 (2H, t) , 4.02 (1H, bs) , 3.60 (4H, t) , 3.40 (1H, m) , 3.30 (1H, m) , 3.18 (4H, bs) , 1.06 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) N- {6-cloro-2- [benciltio] pirimidin-4 - il ) -N- { [2- ( rimetilsilil ) -etoxi] metil }mor olin- -sulfonamida El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite mediante el método del ejemplo 32, etapa i) (8.9 g) usando el producto del subtitulo del ejemplo 19, etapa ii) y el producto del subtítulo del ejemplo 36, etapa i) (4.7 g) y cloruro de 2-(trimetilsilil) etoximetilo (6.1 g) . Rendimiento: 11.8 g. MS APCI(+ve) 401 [M+H] + ii) N- (2- [benciltio] -6- { [ {IR) -2 -hidroxi - 1 -metiletil ] amino} -pirimidin-4 -il) -n- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }morfolin-4 -sul onamida El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite amarillo mediante el método del ejemplo 43, etapa ii) al hacer reaccionar el producto del subtítulo de la etapa i) (11.75 g) con (R) -alaninol (3.4 mi) en NMP (30 mi) . Rendimiento: 12.2 g. MS APCI(+ve) 570 [M+H] * iii) N- (2- [bencilsulfonil] -6-{ [ (IR) -2 -hidroxi - 1-metiletil] amino} -pirimidin-4 - il ) -N-{ [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil }mor olin-4 -sulfonamida Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (5.87 g) como una sola porción a una solución del producto del subtítulo de la etapa iii) (5.83 g) en DCM (220 mi) y se agitó durante 2.5 horas. Una alícuota adicional de ácido m-cloroperbenzoico (1.0 g) se añadió y se continuó agitando durante una hora. Se añadió una solución saturada de tiosulfato de sodio (100 mi) y se agitó vigorosamente hasta que no se detectaran peróxidos. Los materiales orgánicos se separaron y se extrajeron con solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) y salmuera (50 mi) , se secaron (MgS04) y se concentraron para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco beige crudo. Rendimiento: 5.6 g. MS APCI (+ve) 602 [M+H] + iv) 4- { [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino} -6- ( (morfolin-4-ilsulfonil) { [2- ( trimetilsilil ) etoxi ] metil } amino) pirimidin-2 -tiolato de sodio Se añadió hidrosulfuro de sodio hidratado (0.62 g) a una solución del producto del subtitulo de la etapa iii) (2.5 g) en DMSO (5 mi) y la solución verde se agitó durante 1.25 horas. Se añadió una alícuota más de hidrosulfuro de sodio hidratado (0.28 g) y se agitó durante 45 minutos. Se añadió una alícuota más de hidrosulfuro de sodio hidratado (0.32 g) y se agitó durante 1.25 horas antes de la adición de una alícuota final de hidrosulfuro de sodio hidratado (0.10 g) en DMSO (1 mi) . La reacción resultante se diluyó con DMSO (10 mi) y se usó directamente en la siguiente etapa. El compuesto del subtítulo se mantuvo también como una solución de abastecimiento para la reacción adicional con halogenuros de alquilo, descrito en los ejemplos 107-110. Ejemplo 107 N-{6-( [ (1K) -2-hidroxi-l-metiletil3amino}-2- [ (2,3,4- trifluorobencil) tio] -pirimidin-4-il }morfolin-4-sulfonamida Se añadió bromuro de 2 , 3, 4-trifluorobencilo (1.04 g) a una alícuota de la solución de reacción del ejemplo 106, etapa iv) (2 mi) que contenía el producto del subtítulo del ejemplo 106, etapa iv) y la reacción se agitó durante dos horas. La reacción se dividió entre EtOAc (20 mi) y salmuera (20 mi) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) y los materiales orgánicos se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50% luego 60% de EtOAc/isohexano ) para dar el producto del subtítulo como un aceite que se diluyó en acetonitrilo (5 mi) y ácido clorhídrico 2 M (5 mi) y se agitó durante la noche antes de la remoción de los materiales volátiles al vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 20% de hidróxido de amonio 0.02 M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
Rendimiento: 0.14 g. MS APCI (+ve) 494 [M+H]+ 1H RMN 6(DKSo) 10.57 (1H, bs), 7.45 (1H, bs), 7.25 (2H, m) , 5.9C (1H, s), 4.71 (1H, bs) , 4.36 (2H, s) , 4.02 (1H, s), 3.60 (4H, bs), 3.38 (1H, m) , 3.30 (1H, m) , 3.15 (4H, bs), 1.07 (3H, d) . Ejemplo 108 N-{6-{ [ (IB) -2-hidroxi-l-metiletil]amino}-2- [ (2,3,5- trifluorobencil) tio] -pirimidin-4-il}morfolin-4-sulfonamida Se añadió bromuro e , , -tr uorofencilo (1.04 g) a una alícuota de la solución de reacción del ejemplo 106, etapa iv) (2 mi) que contenía el producto del subtítulo del ejemplo 106, etapa iv) y la reacción se agitó durante dos horas. La reacción se dividió entre EtOñc (20 mi) y salmuera (20 mi) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) y los materiales orgánicos se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50%, luego 60% de EtOAc/isohexano) para dar el producto del subtítulo como un aceite que se diluyó en acetonitrilo (5 mi) y ácido clorhídrico 2M (5 mi) y se agitó durante la noche antes de la remoción de los materiales volátiles al vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 20% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.16 g- MS APCI (-ve) 492 [M-H] " 1H RMN 5;DMS0, 10.61 (1H, bs), 7.38 (3H, bm) , 5.91 (1H, s) , 4.71 (1H, bs) , 4.36 (2H, t), 4.02 (1H, bs) , 3.59 (4H, bs) , 3.37 (1H, m) , 3.30 (1H, m) , 3.14 (4H, bs), 1.05 (3H, d) . Ejemplo 109 N- (2- [ (2 , 3-difluoro-4-metilbeneil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metilet.il [amino}pirimidin-4-il)morfolin-4-sulfonamida Se añadió bromuro de 2 , 3-difluoro-4 -metilbencilo (1.02 g) a una alícuota de la solución de reacción del ejemplo 106, etapa iv) (2 mi) que contenía el producto del subtítulo del ejemplo 106, etapa iv) y la reacción se agitó durante dos horas. La reacción se dividió entre EtOAc (20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) y los materiales orgánicos se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (70% de EtOAc/isohexano) para dar el producto del subtítulo como un aceite que se diluyó en acetonitrilo (5 mi) y ácido clorhídrico 2M (5 mi) y se agitó durante la noche antes de la remoción de los materiales volátiles al vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 20% de hidróxido de amonio 0.02 M/acetonitrilo) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.12 g- MS ¾PCI (-ve) 488 [M-H] " ?? R 6¡DKS0) 10.57 (1H, bs), 7.28 (2H, bs¡, 7.02 (1H, t), 5.90 (1H, bs), 4.71 (1H, bs), 4.34 (2H, bm.) , 4.03 (1H, bs), 3.59 (4H, bs), 3.39 (1H, m) , 3.30 (1H, m¡ , 3.15 Í4H, bs) , 2.24 (3H, s) , 1.07 (3K, d) . Ejemplo 110 N- (2-[ (4-eloro-2-fluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino } -pirimidin-4-il)morfolin-4-sul onamida Se añadió bromuro de 4-cloro-2-fluorobencilo (1.03 g) a una alícuota de la solución de reacción del ejemplo 106, etapa iv) (2 mi) que contenía el producto del subtítulo del ejemplo 106, etapa iv) y la reacción se agitó durante dos horas. La reacción se dividió entre EtOAc (20 mi) y salmuera (20 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) y los materiales orgánicos se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (66% de EtOAc/isohexano } para dar el producto del subtítulo como un aceite que se diluyó en acetonitrilo (5 mi) y ácido clorhídrico 2 (5 mi) y se agitó durante la noche antes de la remoción de los volátiles al vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 20% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 90 mg. MS APCI (-ve) 490 [?-?G JH RMN 5(DMSoi 10.56 (1H, bs), 7.63 (1H, bt), 7.42 (1H, d) , 7.31 (1H, bs), 7.23 (1H, d) , 5.90 (1H, s), 4.72 (1H, bs), 4.32 (2H, bs), 4.30 (1H, bs), 3.59 (4H, bs), 3.40 (1H, m) , 3.30 (1H, m) , 3.15 (4H, bs) , 1.06 (3H, d) . Ejemplo 111 N- (2- [ (2, 3-difluorobencil) tio]-6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino )pirimidin-4-il) pirrolidin-l-sulfonamida Se añadió bromuro de 2, 3-difluorobencilo (2.65 g) a una alícuota de la solución de reacción de la etapa v) (12.6 mi) que contenía el producto del subtitulo de la etapa v) y la reacción se agitó durante una hora. La reacción se dividió entre EtOAc (20 mi) y H20 (20 mi), los materiales orgánicos se recuperaron, se secaron ( gS04) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (650:350:1 isohexano/EtOAc/AcOH) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite que se diluyó en ácido trifluoroacético (2 mi) y se agitó durante 12 minutos antes de enfriar la reacción mediante la adición de solución de hidróxido de sodio 1M a pH>10. La fase acuosa se lavó con Et20 antes de que se añadiera solución saturada de cloruro de amonio para acidificar la fase acuosa a pH 4 seguida por la extracción con EtOAc (3 x 20 mi) . Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron (MgS0 ) y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 20% de hidróxido de amonio 0.02 /acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.52 g. MS APCI(+ve) 460 [M+H] + ¾ RM 6(CDC13.» 7.25-7.20 (1H, m) , 7.08-6.97 (2H, m) , 5.95 (1H, s) , 4.98 (1H, d) , 4.34 (2H, s) , 4.15-4.01 (1H, m) , 3.73-3.69 (1H, m) , 3.60-3.55 (1H, m) , 3.39 (4H, t), 1.93-1.90 (4H, m) , 1.21 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) Pirrolidin-l-sulfonamida Se calentaron pirrolidina (3.37 g) y sulfamida (7.10 g) en 1,4-dioxano (110 mi) a reflujo durante 24 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el sólido resultante se suspendió en CHC13. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 5.35 g. ¾ R N 5 4.46 (2H, s), 3.31 (4H, t), 1.96-1.92 (4H, m) . ii) N- [2- (benciltio) -6-cloropirimidin-4-il] -N- { [2- ( trimetilsilil) etoxi ] metil } -pirrolidin- 1 -sulfonamida A una solución del producto de la etapa i) (5.0 g) en DMF seca (60 mi) a 0°C bajo nitrógeno se le añadió hidruro de sodio al 60% (2.66 g) . La reacción se dejó calentar fuera del baño de enfriamiento durante 15 minutos antes de volverla a enfriar a 0°C y la adición del producto del ejemplo 19, etapa ii) (9.03 g) en DMF (20 mi) y todo se dejó agitar más a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se enfrió rápidamente con cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (6.50 mi) y se dejó agitar durante 18 horas antes de la remoción de los materiales volátiles al vacío y de dividir el residuo entre EtOAc (100 mi) y ¾0 (200 mi) . La fase acuosa se lavó más con EtOAc (2 x 100 mi) y los materiales orgánicos se combinaron, se secaron (MgSC ) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (1:18:181 AcOH/EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 8.26 g. MS APCI(+ve) 515 [ +H] + iii) N- [2- (benciltio) - 6- { [ (1R) -2 -hidroxi - 1 -metiletil] amino}pirimidin-4-il) -N- { [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil }pirrol idin- 1-sulfonamida El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite amarillo mediante el método del ejemplo 43, etapa ii) al hacer reaccionar el producto del subtítulo de la etapa ii) (8.26 g) con (í?) -alaninol (3.61 g) en N P (60 mi) . Rendimiento: 7.6 g. ?? APCI (+ve) 554 [M+H] + iv) N- (2- (bencilsulfonil) -6- { [ {IR) -2 -hidroxi - 1 -metiletil] aminojpirimidin-4 -il ) -N- { [ (2- ( trimetilsilil) etoxi] metil }pirrolidin- 1-sulfonamida Ácido ?t?-cloroperbenzoico (11.07 g) se añadió como una sola porción a una solución del producto del subtítulo de la etapa iii) (9.41 g) en DCM (44 mi) y se agitó durante seis horas. Se añadió solución saturada de tiosulfato de sodio (100 mi) y se agitó vigorosamente hasta que no se detectaran peróxidos . Los materiales orgánicos se separaron y se extrajeron con solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) y salmuera (50 mi) , se secaron (MgS04) y se concentraron para producir el compuesto del subtítulo como una espuma incolora. Rendimiento: 1.0 g. MS APCI(+ve) 531 [M+H] + v_! 4-{ [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino}-6- ( (pirrolidin-1-ilsulfonil ) { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } amino ) pirimidin-2-tiolato de sodio Se añadió hidrosulfuro de sodio hidratado (2.15 g) a una solución del producto del subtitulo de la etapa iii) (4.5 g) en DMSO (37.8 mi) y la solución verde se agitó durante una hora. Se añadió una alícuota más de hidrosulfuro de sodio hidratado (0.1 g) y se agitó durante una hora. Se añadió una alícuota más de hidrosulfuro de sodio hidratado (0.1 g) y se agitó durante dos horas antes de la adición de una alícuota final de hidrosulfuro de sodio hidratado (0.05 g) . La solución de reacción resultante se usó directamente en la siguiente etapa. El compuesto del subtítulo también se mantuvo como una solución de abastecimiento para su reacción adicional con halogenuros de alquilo, descrita en los ejemplos 112-113. MS APCI (+ve) 351 [M+H] + Ejemplo 112 N-{6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino} -2- [(2,3,4- trifluorobeneil) tio] -pirimidin-4-il}pirrolidin-l-sul onamida El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del ejemplo 111 usando el producto 17 del subtítulo del ejemplo 111, etapa v) (12.6 mi) y bromuro de 2 , 3 , 4-trifluorobencilo (2.B8 g) . Rendimiento: 0.12 g. MS APCI (+ve) 478 [M+H] + :H RMN 6 7.22-7.16 ¡1H, m) , 7.01-6.86 !2H, mi, 5.95 (1H, s), 5.01 (1H, d), 4.30 (2H, s), 4.07 (1H, rr.) , 3.74-3.70 (1H, m) , 3.60-3.56 (1H, m) , 3.39 (4H, t), 1.94-1.90 (4H, m) , 1.23 ( 3H , d) . Ejemplo 113 N- (2- [ (2 , 3-difluoro-4-metilbencil) tio] -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino} -pirimidin-4-il) pirrolidin-l-sulfonamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco mediante el método del ejemplo 111 usando el producto del subtítulo del ejemplo 111, etapa v; (12.6 mi) y bromuro de 2, 3-dif l oro-4-metilbencilo (2.83 g) . Rendimiento: 40 mg . MS APCI (-ve) 372 [M-H] " JH RMN 6 10.36 (1H, s), 7.27 (1H, t), 7.01 (1H, t), 5.78 (1H, , 4.69 (1H, t), 4.32 ¡2H, s), 4.03-3.87 (1H, m) , 3.33-3.25 (1H, m) , 3.28-3.22 (4H, m) , 2.24 (3H, s), 1.78-1.75 (4H, m¡ , 1.06 (3H, d) .
Ejemplo 114 N- (2-[ (2,3-difluorobencil) txo] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino}pirin)i.din-4-il) piperidin-l-su fonamida El producto del subtítulo de la etapa ii) se calentó en (R) -alaninol (2 ral) durante 8 días a 80°C antes de dividirlo entre EtOAc (50 mi) y H2O (50 mi) . Los materiales orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO^) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (550:450:1 EtOAc/isohexano/AcOH) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 106 mg. ?? APCI(+ve) 474 [M+H]+ JH RMN 5,CDCI3Í 7.24-7.20 (1H, m) , 7.08-6.98 (2H, m) , 6.02 (1H, s), 4.36 (2H, s), 4.18-3.96 (1H, m) , 3.74-3.70 (1H, m) , 3.61-3.57 (1H, m) , 3.26 (4H, t), 1.65-1.59 (4H, m) , 1.5-1.51 (2H, m) , 1.22 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: 1) Piperidin-l-sulfonamida Piperidina (3.0 g) y sulfamida (5.93 g) en 1,4-dioxano (100 mi) se calentaron a reflujo durante 24 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el sólido resultante se suspendió en CHC13. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco: Rendimiento: 3.85 g. XH RMN 6(DMS0) 6.65 (2H, s) , 2.92 (4H, t), 1.59-1.53 (4H, m) , 1.45-1.40 (2H, m) . ii) N- {3 -cloro- 5- [ (2 , 3 -difluorobencil ) tío] fenil } -piperidin- 1 -sulfonamida Se añadió hidruro de sodio al 60% (0.20 g) a una solución del producto del subtítulo de la etapa i) (0.4 g) en DMF (6.7 mi) a 0°C. La reacción se dejó calentar fuera del baño de enfriamiento durante 15 minutos antes de volver a enfriar a 0°C durante 15 minutos. Después se añadió una solución del producto del subtítulo del ejemplo 39, etapa ii) (0.75 g) en DMF (2 mi) y se continuó agitando durante tres horas. La mezcla de reacción se neutralizó con cloruro ácido metanólico antes de concentrar al vacío. El residuo se dividió entre EtOAc (100 mi) y H20 (200 mi) y los materiales orgánicos se recuperaron, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (1:20:79 AcOH/EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 1.3 g. MS APCI(+ve) 435 [M+H] * Ejemplo 115 tí- (2- [ (2-fluoro-3-metilbeneil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metileti1] amino } -pirimidin- -il) metansulfonamida Una solución del producto del subtitulo de la etapa iii) (1.0 g) en (.R) -alaninol (1.5 mi) se calentó a 80°C durante 18 horas antes de dividirla entre EtOAc y ¾0. Los materiales orgánicos se recuperaron, se secaron ( gS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (1:76:133 AcOH/EtOAc/isohexano) antes de diluir el material crudo en ácido trifluoroacéitico (2 mi) y de agitar durante 12 minutos antes de enfriar rápidamente la reacción por la adición de solución de hidróxido de sodio 1M a pH>10. La capa acuosa se extrajo con Et2Ü antes de ser acidificada con solución saturada de cloruro de amonio a pH 4 y de extraer con EtOAc (3 x 20 mi) . Los extractos de EtOAc se secaron (MgSOj) y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 20% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.33 g . MS APCI(+ve) 401 [M+H]+ ¾ RMN 5 (DMSO) 10.53 (1H, s) , 7.36 (1H, t) , 7.17 (1H, t) , 7.01 (1H, t) , 5.77 (1H, s) , 4.70 (1H, s) , 4.33 (2H, s) , 4.01 (1H, s) , 3.42-3.37 (1H, m) , 3.32 (3H, s) , 3.31-3.26 (1H, m) , 2.23 (3H, s) , 1.07 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue : i) 2- [ (2-fluoro-3-metilbencil) tio] pirimidin-4 , 6 -diol El compuesto del subtítulo se preparó como un sólido amarillo mediante el método del ejemplo 39, etapa i) usando bromuro de 2-fluoro-3-metilbencilo (7.0 g) , 2-mercaptopirimidin- , 6-diol (5.0 g) e hidróxido de potasio (1.93 g) . Rendimiento: 8.36 g. MS APCI(+ve) 267 [M+H] + ii) 4,6-Dicloro-2-[(2 - fluoro-3 -metilbencil ) tio] -pirimidina El compuesto del subtítulo se preparó como cristales blancos mediante el método del ejemplo 39, etapa ii) usando el producto del subtítulo de la etapa i) (8.36 g) , oxicloruro de fósforo (47 mi) y N, N-dimetilanilina (8.9 mi). Rendimiento: 7.32 g. ¾ RMN 5 7.32 (1H, t), 7.10 (1H, t) , 7.03 (1H, s) , 6.96 (1H, t) , 4.40 (2H, s) , 2.28 (3H, s). iii) N- { 6 -cloro- 2 - [ (2 - fluoro- 3 -metilbencil ) tio] -pirimidin-4 -il } -N- { [ (2 - (trimetilsilil) etoxi] metil jazetidin- 1-sulfonamida El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite incoloro mediante el método del ejemplo 39, etapa iii) usando el producto del subtitulo de la etapa ii) (2.45 g), metansulfonamida (0.76 g) , hidrro de sodio al 60% (0.64 g) y cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (1.42 mi) .
Rendimiento: 3.14 g. MS APCI (+ve) 434 [M+H]+ Ejemplo 116 N-{2-[ (2- luoro-3-metilbencil) tio] -6-[ (2-hidroxi-l , 1- dimetiletil) amino] -pirimidin-4-il}metansulfonamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco mediante el método del ejemplo 115 usando el producto del subtitulo del ejemplo 115, etapa iii) (1.0 g) , 2-amino-2-metil-l-propanol (1.5 mi) y ácido trifluoroacético (2 mi) . Rendimiento: 0.19 g. MS APCI(+ve) 415 [M+H] + XH RMN 5(CDCI3) 7.25 (1H, t) , 7.08 (1H, t), 6.97 (1H, t) , 5.95 (1H, s), 4.94 (1H, s), 4.34 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.36 (6H, s) .
Ejemplo 117 W- (2-[ (2-fl oro-3-metilbeneil) tio] -6-{ [ (1.R) -1- (hidroximetil) ropil] amino} -pirimidin-4-il)metansulfonamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco mediante el método del ejemplo 115, usando el producto del subtitulo del ejemplo 115, etapa iii) (1.0 g) , ( ?) — ( — ) —2— amino-l-butanol (1.5 mi) y ácido trifluoroacético (2 mi) . Rendimiento: 0.19 g. MS APCI (+ve) 415 [M+H]+ :H RMN d(830) 10.52 (1H, s), 7.36 (1H, t) , 7.17 (1H, t) , 7.01 (1K, t), 5.81 (1H, s) , 4.65 (1H, s) , 4.32 (2H, s) , 3.92 (1H, s), 3.42-3.37 (1H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.34-3.29 (1H, m) , 2.23 (3H, s), 1.65-1.56 (1H, m) , 1.41-1.32 (1H, m) , 0.84 (3H, t) . Ejemplo 118 N- (2-{ [2-fluoro-3- (trifluorometil)bencil] io}-6-{ [ (IR) -2- hidroxi-l-metiletil] -amino}pirimidin-4-il) metansulfonamida El compuesto del titulo se preparó como cristales amarillo claro mediante el método del ejemplo 115 usando el producto del subtítulo de la etapa iii) (0.21 g) y (i?) -alaninol (0.3 mi) . Rendimiento: 0.12 g. MS APCI(+ve) 455 [M+H] * XH RMN 5(CDCI3) 7.71 (1H, t) , 7.49 (1H, t), 7.19 (1H, t), 5.95 (1H, s) , 5.07 (1H, s) , 4.35 (2H, s) , 3.74-3.69 (1H, m) , 3.59-3.54 (1H, m) , 3.15 (3H, s), 1.20 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue : i) 2 - { [2 - fluoro-3 - (trifluorometil) bencil] tio} -pirimidin-4 , 6-diol El compuesto del subtítulo se preparó como un sólido amarillo mediante el método del ejemplo 39, etapa i) usando bromuro de 2 -fluoro-3 -( trifluorometil ) bencilo (2.0 g) , 2-mercaptopirimidin-4 , 6-diol (1.12 g) e hidróxido de potasio (0.44 g) . Rendimiento: 2.23 g. MS APCI (+ve) 321 [M+H] + ii) 4 , 6-dicloro-2- [ (2 -fluoro- (3 - trifluorometil ) -bencil ) tio] pirimidina El compuesto del subtítulo se preparó como cristales blancos mediante el método del ejemplo 39, etapa íi) usando el producto del subtítulo de la etapa i) (2.23 g) , oxicloruro de fósforo (10.4 mi) y N, W-dimetilanilina (2.0 mi) . Rendimiento: 1.7 g. ¾ RMN 6(CDC13) 7.75 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.06 (1H, s) , 4.43 (2H, s) . iii ) JV- (6-cloro-2-{ [2-fIuoro-3- (trifluorometil) -bencil] tio}pirimidin-4-il) -N- { [2- (trimetilsilil) etoxi ] metil } -metansulfonamida El compuesto del subtitulo se preparó como un aceite incoloro mediante el método del ejemplo 39, etapa iii) usando el producto del subtitulo de la etapa ii) (0.57 g) , metansulfonamida (0.15 g) , hidruro de sodio al 60% (0.26 g) y cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (0.3 mi) . Rendimiento: 0.21 g. JH RHN 8{CDc:3) 7.77 (1H, t), 7.53 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.12 (1H, s), 5.32 (2H, s), 4.45 (2H, s), 3.66 (2H, t) , 3.32 (3H, s), 0.93 (2H, t), 0.00 (9H, s) . Ejemplo 119 N- (2- [ (2 , 3-difluoro-4-metilbencil) tio] -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino} -pirimidin-4-il)metansulfonamida El compuesto del titulo se preparó a partir de una solución del producto del ejemplo 43, etapa iv) (4 mi) y enfriando rápidamente con bromuro de 2 , 3-difluoro-4-metilbencilo (1.46 g) usando el método descrito para el ejemplo 43 para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 4 mg. MS APCI (+ve) 419 [M+H]+ LH RMN 5 7.27-7.23 (1H, m) , 6.93-6.89 (1H, m) , 5.56 (1H, s), 4.41 (2H, s), 3.91-3.81 (1H, m) , 3.55-3.50 (1H, m) , 3.48-3.43 (1H, m) , 3.03 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.16 (3H, d) . Ejemplo 120 N- (2- [ (2- luoro-3-metoxibencil) tio] -6-{ [ (IR) -2- idroxi-l- metiletil] amino}-pirimidin-4-il)metansulfonainida El compuesto del titulo se preparó como una espuma blanca mediante el método del ejemplo 40, usando el producto del subtitulo de la etapa vii) (0.24 g) y ácido trifluoroacético (1.0 mi) . Rendimiento: 0.11 g. MS APCI(+ve) 417 [M+H]+ 1H RMN 6(DMSo) 7.24 (1H, bs), 7.06 (3H, m) , 5.77 (1H, s), 4.70 (1H, bt), 4.33 (2H, t) , 4.00 (1H, bs), 3.82 (3H, s) , 3.40 (1H, m) , 3.28 (1H, m) , 3.20 (3H, s), 1.06 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) Ácido 2-fluoro-3-metoxibenzoico Se añadió pentametilendietilentetramina (31.2 mi) a una solución de 2-fluoroanisol (15.0 g) en THf (450 ML) . La Mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió por goteo n-butillitio (59.6 mi, solución 2.5 M en hexanos) . La agitación se mantuvo durante dos horas antes de que la solución se añadiera en una forma por goteo a un matraz que contenía gránulos de dióxido de carbono sólido. Después de la adición completa (30 min.) la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente antes de la remoción de los materiales volátiles al vacío. El residuo se disolvió en solución de hidróxido de sodio al 10% (300 mi) y se extrajo con Et20 (3x) . La capa acuosa se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado antes de extraer con DCM. Los materiales orgánicos se lavaron con H20, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 7.1 g. ¾ RMN 6ICDci3¡ 7.50 (1H, m) , 7.12 (2H, m) , 3.91 (3H, s) . ii) (2 -Fluoro- 3 -metoxifenil ) metanol Hidruro de litio-aluminio (83.5 mi, solución 1M en THF) se añadió por goteo a una suspensión del producto del subtítulo de la etapa i) (7.1 g) en Et20 (180 mi) a una velocidad que mantuviera un reflujo suave. Después de que se completó la adición la reacción se agitó durante 1.5 horas. Se añadió por goteo una solución de hidróxido de sodio al 15% hasta que no se observara efervescencia. El precipitado blanco resultante se filtró y el filtrado se diluyó con H20 (100 mi) . Los materiales orgánicos se removieron al vacío y el residuo se extrajo con Et20 (100 mi) . Los materiales orgánicos se lavaron con solución de hidróxido de sodio 2M (150 mi) , H20 (150 mi) , salmuera (150 mi) , se secaron (MgS0 ) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido cristalino blanco. Rendimiento: 5.5 g. 1H RMN 6(CDC13) 7.00 (3H, m) , 4.77 (2H, d) , 3.89 (3H, s) , 1.77 (1H, t) . iii) 1- (Bromometil) - 2 - fluoro-3 -metoxibenceno Se añadió trifenilfosfina (11.1 g) a una solución del producto del subtitulo de la etapa ii) (5.0 g) en DCM (200 mi) seguida por la adición en porciones de tetrabromuro de carbono (14.0 g) . La reacción se agitó durante cuatro horas antes de la adición de trifenilfosfina adicional (2.0 g) y tetrabromuro de carbono (2.0 g) y se continuó agitando durante una hora. La mezcla se concentró a un volumen de 30 mi y se diluyó en Et20 (300 mi) . El precipitado sólido se filtró y se lavó con Et20 (3x) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (10% de Et20/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite transparente. Rendimiento: 5.2 g. ¾ RMN d,cocía) 7.05 (1H, m) , 6.93 (2H, m) , 4.52 (2H, s) , 3.89 (3H, s) . iv) 2 - [ (2 -fluoro-3 -metoxibencil) tio] irimidin-4 , 6-diol El compuesto del subtítulo se preparó como un sólido blanco mediante el método del ejemplo 39, etapa i) usando 1- (bromometil ) -2 -fluoro-3 -metoxibenceno (4.5 g) , 2-mercaptopirimidin-4 , 6 -diol (2.96 g) e hidróxido de potasio (1.15 g) . Rendimiento: 5.0 g. ¾ RMN 5(D„so) 7.10 (3H, m) , 5.21 (1H, bs) , 4.38 (2H, s) , 3.83 (3H, s) . v) 4 , e-Dicloro- - [ (2 -fluoro-3 -metoxibencil ) tio] -pirimidina El compuesto del subtítulo se preparó como un sólido blanco mediante el método del ejemplo 39, etapa ii) usando el producto del subtítulo de la etapa iv) (4.91 g) , oxicloruro de fósforo (42.6 mi) y N, W-dimeti1anilina (4.9 mi) . Rendimiento: 4.1 g. XH RMN 6(DMS0) 7.74 (1H, s) , 7.09 (3H, m) , 4.43 (2H, s) , 3.83 (3H, s) . vi ) N- { 6 -eloro -2 - [ (2 - fluoro-3 -metoxibencil ) tio] -pirimidin- -il } -N- { [2 - ( trimetilsilil ) etoxi] metil } -metansulfonamida El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite incoloro mediante el método del ejemplo 39, etapa iii) usando el producto del subtítulo de la etapa v) (2.0 g) , metansulfonamida (0.60 g) , hidruro de sodio al 60% (0.50 g) y cloruro de 2 - (trimetilsilil) etoximetilo (1.11 mi) . Rendimiento: 2.42 g. MS APCI (+ve) 509 [M+H] + vii) N- { 6 -cloro -2 - [ (2 - fluoro- 3 -metoxibencil ) tio] -pirimidin- -il}-J7-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-metansulfonamida Una solución del producto del subtítulo de la tapa vi) (0.3 g) en (R) -alaninol (1.5 mi) se agitó a 90°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (50 mi) y se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50% de EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como una goma. Rendimiento: 0.24 g. MS ñPCI(+ve) 547 [M+H ] * Ejemplo 121 N- (2- [ (2-fluoro-3-metoxibeneil) io] -6-{ [ (IR) -1- (hidroximetil) propil] amino) -pirimidin-4-il)metansulfonamida El compuesto del título se preparó como una espuma blanca mediante el método del ejemplo 40 usando el producto del subtítulo de la etapa i) (0.24 g) y ácido trifluoroacético (1.0 mi). Rendimiento: 0.11 g. MS APCI(+ve) 431 [M+H] + :H RMN 8(DM3o) 7.10 (1H, bs) , 7.06 (3H, ) , 5.80 (1H, bs), 4.64 (1H, bs), 4.30 (2H, t), 3.85 (1H, bs), 3.82 (3H, s), 3.39 (1H, bm) , 3.20 (3H, bs), 1.61 (1H, p) , 1.36 (1H, p) , 0.83 (3H, t) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) N-{2-[ (2-fluoro-3-metoxibencil) tio] -{ 6-( [ (IR) -1- ( hidroximetil ) propil] amino } -pirimidin-4 -il ) -N- i [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil )metans'jl£onamida Una solución del compuesto del subtitulo del ejemplo 120, etapa vi) (0.3 g) en (2R) -2-aminobutan-l-ol (1.5 mi) se agitó a 90°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (50 mi) y se lavó con ¾0 y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50% de EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como una goma. Rendimiento: 0.26 g. MS APCI (+ve) 561 [?+? Ejemplo 122 N-{6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino} -2- [ (3-metoxi-2- metilbencil) tio] -pirimidin-4-il } - ,2-dimetil-lH-imidazol-4- sulfonamida Una solución del compuesto del subtítulo de la etapa i) (0.4 g) y (.R) -alaninol (0.11 mi) en NMP (1.0 mi) se agitó a 90°C durante dos horas. Después del enfriamiento la mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (4 mi) y ácido clorhídrico 2 (1 mi) y se mantuvo la agitación durante 10 minutos. El solvente se evaporó parcialmente bajo presión reducida y la mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (50 mi) y se lavó con H20 (5 mi) , se secó (MgS0 ) y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 90% a 5% de hidróxido de amonio 0.02 /acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 12 mg. MS APCI(+ve) 497 [M+H] + ¾ RMN 6(DMSo¡ 7.70 (1H, bs) , 7.03 (4H, m) , 5.88 (1H, bs), 4.69 (2H, bs) , 3.90 (1H, bs) , 3.54 (3H, s), 3.37 (1H, m) , 3.28 (3H, s) , 3.25 (1H, m) , 2.26 (3H, s) , 1.03 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i ) N- { 6 -cloro- 2 - [ ( 3 -metoxi - 3 -metilbencil )tio] -pirimidin-4-il}-1 , 2-dimetil -N- { [2- (trimetilsilil) etoxi] -metil ) - 1H- imidazol -4 -sulfonamida El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite incoloro mediante el método del ejemplo 39, etapa iii) usando el producto del subtítulo del ejemplo 120, etapa v) (2.3 g) , 1 , 2 -dimetil-líT-imidazol-4 -sulfonamida (0.60 g) , hidruro de sodio al 60% (0.87 g) y cloruro de 2-(trimetilsilil) etoximetilo (1.5 mi) . Rendimiento: 2.2 g. MS APCI(+ve) 646 [M+H] + Ejemplo 123 N-{6- [ (2-hidroxi-l,l-dimetiletil)amino] -2- [ (3-metoxi-2- metilbencil) tio]pirimidin-4-il)-l , 2-dimetil-lff-imidazol-4- sulfonamida El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del ejemplo 122 usando el producto del subtítulo del ejemplo 122, etapa i) (0.40 g) y 2-amino-2-metilpropar.-l-ol (0.20 mi) y luego ácido clorhídrico 2M (1.0 mi) . Rendimiento: 13 mg. MS APCI(+ve) 511 [M+H]+ ?? RMN 6fDMS0; 7.28 (1H, bs), 7.04 (3H, m) , 5.23 (1H, bs) , 5.72 (1H, s), 4.23 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.52 (3H, s) , 3.35 (2H, bs) , 2.25 (3H, s) , 1.18 (6H, s) . Ejemplo 124 W-{6-{ [ {IR) -1- (hidroximetil)propil] amino}-2- [ (3-metoxi-2- metilbencil) io]pirimidin-4-il} -1 , 2-d-Lmetil-lff-imidazol-4- sul onamida El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del ejemplo 122 usando el producto del subtitulo del ejemplo 122, etapa i) (0.40 g) y {R)-2-aminobutanol (0.19 mi) y luego ácido clorhídrico 2M (1.0 mi) . Rendimiento: 46 mg . MS APCI (+ve) 511 [M+H]+ !H RMN 6;DMS0) 7.72 (1H, bs), 7.03 (1H, bs), 7.00 (3H, bs), 5.92 (1H, bs), 4.62 (1H, bs), 4.26 (2H, s) , 3.82 (4H, bs + s), 3.54 (3H, s), 3.36 (1H, m) , 2.27 (3H, s) , 1.57 (1H, m) , 1.35 (1H, m) , 0.81 (3H, t) . Ejemplo 125 N- (2- (beneiltio) -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] a-nino)pxrimidin-4-il) -1,1,1- trifluorome ansulfonamida Se añadió anhídrido tríflico (0.38 mi) por goteo a una solución del producto del subtítulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.4 g) y N,W-diisopropiletilamina (1.7 mi) en DCM a -10°C. Después de 15 minutos se añadió bicarbonato de sodio saturado (10 mi) y los materiales orgánicos se recuperaron a través de la extracción con DCM (2 x 10 mi) . Los materiales orgánicos se combinaron, se lavaron con ¾0, salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en THF (10 mi) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (5 mi, 1 en THF) durante 15 minutos antes de acidificar a pH 1 con ácido clorhídrico 1M. Se añadió EtOAc {10 mi) antes de que los materiales orgánicos se lavaran con salmuera, se secaran (MgS04) y se concentraran al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (2% de metanol/DCM) para dar una goma que se secó por congelación a partir de dioxano (20 mi) para producir el compuesto del título como una espuma. Rendimiento: 0.37 g. MS APCI (+ve) 422 [?+? XH RMN 8,DMSo) 13.30 (1H, s) , 8.44 (1H, d) , 7.42 (2H, d) , 7.37-7.24 (3H, m) , 6.20 (1H, s), 4.48-4.41 (2H, m) , 4.28-4.16 (1H, m) , 3.46-3.28 (2H, m) , 1.09 (3H, d) . Ejemplo 126 N- (2- (benciltio) -5-cloro-6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino}plrimidin-4-il)metansulfonamida El compuesto del título del ejemplo 3 (0.4 g) se disolvió en DCM (20 mi) y se trató con W-clorosuccinimida (0.14 g) durante dos horas. Se removieron ios materiales volátiles al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa ( (gradiente 95% a 20% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) ) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.25 g. MS APCI (-ve) 402 [M-H] " XH RMN 5( 10.33 (1H, s) , 7.41 (2H, d) , 7.35-7.20 (3H, m) , 6.76 (1H, d) , 4.79 (1H, t) , 4.39-4.29 (2H, m¡ , 4.28-4.16 (1H, m), 3.50-3.31 (2H, m) , 1.12 (3H, d) . Ejemplo 127 W- (2- (benciltio) -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] éunino)pirimidin-4-il) -2-clorobencensulfonamida Se añadió cloruro de 2-clorofenilmetansulfonilo (0.17 g) a una solución del producto del subtitulo del ejemplo 3, etapa ii) (66 mg) en piridina (2 mi) y N,N-dimetilaminopiridina (24 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Los materiales volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se diluyó en THF (5 mi) y se trató con ácido clorhídrico 2M (5 mi) durante cinco minutos. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre DCM y se trató con bicarbonato de sodio saturado a un pH neutro. La capa orgánica se lavó con ¾0 y salmuera. Los materiales orgánicos se secaron (MgSO^) y se concentraron para producir un sólido. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (20% de EtOAc/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado. Rendimiento: 19 mg. MS APCI(+ve) 464 [M+H] * XH RMN d(G?30) 10.88 (1H, s) , 8.07 (ÍH, d) , 7.66 (2H, m) , 7.56 (1H, m) , 7.27 (5H, m) , 6.45 (1H, bd) , 6.09 (1H, s) , 5.91 (1H, s), 4.24 (2H, q), 3.85 (1H, bt), 3.30 (2H, m) , 1.02 (3H, d) . Ejemplo 128 N- (2- [ (3,4-difluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino}pirimidin-4-il)metansulfonamida El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 27 usando el producto del subtítulo de la etapa iii) (0.3 g) y cloruro de metansulfonilo (0.16 mi) . Rendimiento: 77 mg. MS APCI (tve) 405 [M+H]+ :H RMN 5(DMso) 7.51 (1H, m) , 7.33 (2H, m) , 5.78 (1H, s), 4.70 (1H, bs), 4.30 (2H, q) , 3.95 (1H, bs), 3.33 (2H, m) , 3.20 (3H, s) , 1.05 (3H, d) . Los intermediarios para el compuesto anterior se prepararon como sigue: i) 6-Amino-2 - [ (3 , 4 -difluorobencil ) tío] irimidin-4 -ol El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, etapa i) tratando 4-amino-6-hidroxi- 2 -mercaptopirimidina monohidratada (2.0 g) con bromuro de 3 , 4 -difluorobencilo (2.66 g) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 3.35 g. 1H RMN 5,DMSo) 7.54 (1H, m) , 7.32 {2H, m) , 6.58 (2H, bs) , 4.96 (1H, bs) , 4.29 (2H, s) . i i ) 6 -Cloro- 2 - [ (3 , 4 -difluorobencil) tio] irimidin-4 -amina El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa i) (3.35 g) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, etapa ii) para dar el producto del subtítulo como una espuma verde que se usó directamente en la etapa subsecuente. MS APCI (+ve) 368 [M+H] + iii) N- ( (IR) -{ [ter-butil) dimetil) silil] oxi } -1-metiletil) -2- [(3,4 -difluorobencil ) -tio] irimidin-4, 6 -diamina Se añadió N, N-diisopropiletilamina (4.9 mi) a una solución de (J?) -alaninol (5.0 mi) y el producto del subtítulo de la etapa ii) y se agitó a 120°C durante 7 días antes de dividir entre H20 y DCM. Los materiales orgánicos se lavaron con H20, salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (8:1 EtOAc/isohexano) . El residuo se trató con imidazol (0.29 g) y una solución de cloruro de tejr- butildimetilsililo (0.63 g) en DMF (1.5 mi) y se mantuvo la agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H20 y los materiales orgánicos se recuperaron, se secaron (MgS0¾) y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (6:4 Et20/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como una goma anaranjada. Rendimiento: 0.61 g. MS APCI (+ve) 441 [M+H]* Ejemplo 129 N- (2- (benci tio) -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino} - pirimidin-4-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 127 usando el producto del subtítulo del ejemplo 3, etapa ii) (0.2 g) y cloruro de 2- ( trifluoroacetil ) -1 , 2 , 3 , -tetrahicroisoquinolin-7-sulfonilo (0.49 g) . Rendimiento: 84 mg. MS APCI(+ve) 486 [M+H]+ 'H RMN 5(DMS 7.59 (1H, d) , 7.55 (1H, s), 7.27 (6H, m¡ , 5.65 (1H, s), 4.17 (2H, t), 4.01 (2H, s) , 3.81 (1H, bs) , 3.37 (1H, m) , 3.24 (1H, m) , 3.09 (2H, t), 2.84 (2H, t) , 1.03 (3H, d) .
Ejemplo 130 Ácido 5- { [ (2- (beneiltio) -6-{ [ -2-hidroxi-l- metiletil] amino)pirimidin-4-il) amino] sulfonil} -2-furoico Se añadió cloruro de hidrógeno (2 mkl, 4 M en dioxano) al producto del subtitulo de la etapa ii) (30 mg) y se agitó durante dos horas. Se removieron los materiales volátiles al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 50% de hidróxido de amonio 0.02 M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 20 mg. S APCI(+ve) 436 [M+H]+ *? RMN 6(DMSO) 7.40 (2H, d) , 7.30 (3H, m) , 6.97 (1H d) , 6.91 (1H, d) , 5.85 (1H, s), 4.34 (2H, q) , 4.02 (1H, bs), 3.39 (1H, m) , 3.30 (1H, m) , 1.07 (3H, d) . Los intermediaros para este compuesto se prepararon como sigue: i) 5- [ ( {2- (beneiltio) -6- [ ( {IR) -2-( [ter-butil (dimetil ) silil] oxi } -1-metiletil ) amino] pirimidin-4-il } amino ) sulfonil ] -2-furoato de metilo 5- (Clorosulfonil) -2-furoato de metilo (0.54 g) se añadió a la solución del producto del subtítulo del ejemplo 3, 1 etapa ii) (0.5 g) en piridina (15 mi) y N,N-dimetilaminopiridina (0.15 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Una alícuota más del cloruro de sulfonilo (0.27 g) se añadió y se mantuvo la agitación durante 18 horas más. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (25% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo como un cristal amarillo. Rendimiento: 0.24 g. XH RMN 5{D„S0) 7.38 (7H, m) , 7.09 (1H, bs) , 5.95 (1H, s), 4.42 (2H, s) , 4.26 (1H, bs) , 3.87 (3H, s) , 3.54 (2H, bm) , 1.12 (3H, d) , 0.85 (9H, s) , 0.01 (6H, m) . ii) Ácido 5 - [ ( {2 - (benciltio) -6- [ ( (IR) - 2- { [ter-butil (dimetil ) eilil] oxi } -1-metiletil) amino] pirimidin-4 -iljamino) sulfonil] -2-furoico Se añadió hidróxido de litio (33 mg) a una solución del producto del subtítulo de la etapa i) (0.25 g) en THF/H20 (1 ml/lml) y se mantuvo la agitación durante una hora. Se removió el THF al vacío y el residuo se neutralizó con AcOH antes de extraer con EtOAc. Los materiales orgánicos se lavaron después con H20, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 20% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0.14 g. H RMN 6(DMSO) 7.13 (6H, m) , 6.84 (2H, d) , 5.72 (1H, s), 4.26 (2H, s), 3.93 (1H, bs) , 3.58 (1H, m) , 3.34 (1H, m) , 1.07 (3H, d), 0.84 (9H, s), 0.00 (6H, s). Ejemplo 131 N- (2- (beneiltio) -6- { [ (1R) -2-hidroxi-l- metiletil3amino}pirimidin-4-il) -5- (piperazin-1- ilcarbonil) furan-2-sulfonamida Se añadió cloruro de ácido (2 mi, 4M en dioxano) al producto del subtitulo de la etapa i) (0.12 g) y se agitó durante dos horas. Se removieron los materiales volátiles al vacio y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 50% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 68 mg. MS APCI(+ve) 533 [M+H]~ ¾ RMN 5,DMSo¡ 7.35 (2H, d) , 7.24 (3H, m) , 7.02 (1H, d) , 6.86 (1H, d) , 5.68 (1H, s), 4.21 (2H, t), 3.84 (1H, bs) , 3.73 (4H, bs), 3.38 (1H, m) , 3.25 (1H, m) , 3.01 (4H, bs), 1.05 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) 4-[ ( (2- (benciltio) -6- [ { (IR) -2 - { [ter-butil- (dimetil) silil ] oxi } -l-metil-etil ) amino] -pirimidin-4-il ) amino) sulfonil ] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo 1-Carboxilato de ter-butilpiperazina (45 mg) , N-hidroxibenzotriazol (33 mg) y luego diciclohexilcarbodiimida (50 mg) se añadieron a una solución del producto del subtitulo del ejemplo 130, etapa ii) (0.14 g) en DCM (5 mi) . Después de una hora la reacción se filtró y se lavó bien con DCM. Los filtrados combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (40% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.17 g. S APCI (+ve) 747 [M+H] + Ejemplo 132 5-{ [ (2- (benciltio) -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino )pirimidin-4-il) amino] sulfonil) -N, iy-dimefcil-2- furamida Se añadió ácido clorhídrico 2M (10 mi) a una solución del producto del subtítulo de la etapa i) (0.20 g) en THF (10 mi) y se agitó durante tres horas. Los materiales volátiles se removieron al vacío y el residuo se extrajo con DCM. Los materiales orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 50% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 31 mg . MS APCI(+ve) 490 [M+H] + ¾ RMN 5!DMS0) 7.39 (2H, d) , 7.28 (3H, m) , 7.05 (2H, bs) , 5.93 (1H, vbs) , 4.78 (1H, bs) , 4.35 (2H, bs), 4.13 (1H, bs) , 3.40 (2H, m) , 3.09 (3H, bs) , 2.95 (3H, bs) , 1.07 (3H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) 5- [ ( (2- (benciltio) - 6 - [ ( ( IR) -2 - { [ter-butil (dimetil ) silil] oxi } -1-metiletil) amino] -pirimidin-4 -il } amino) sul fonil ] -N, JJ-dimetil -2 -fu amida Una solución del producto del subtítulo del ejemplo 130, etapa i) (0.37 g) en dimetilamina acuosa al 40% (4.2 mi) se agitó durante 18 horas. Se removieron los materiales volátiles al vacío y el residuo se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo como una goma amarilla. Rendimiento: 0.14 g. MS APCI (+ve) 606 [M+H] * Ejemplo 133 N- (2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino}pirimidin-4-il) -cis-3 , 5-dimetilpiperazin-l- sulfonamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco mediante el método del ejemplo 39 usando el producto del subtitulo de la etapa ii) (0.37 g) y (R)-alaninol (1 mi). Rendimiento: 6 mg . MS APCI (+ve) 519 [M+H] * XH RMN 5(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.47 (1H, p) , 7.15 (1H, s), 5.80 (1H, s), 4.67 (1H, t) , 4.35 (2H, s) , 3.90 (1H, bs) , 3.57 (2H, s), 3.38 (4K, m) , 2.24 (2H, t) , 1.04 (3H, d) , 0.94 (6H, d) .
Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) Cis-3, 5-dimetilpiperazin-l-sulfonamida Una solución de cis-2 , 6-dimetilpiperazina (5.0 g) y sulfamida (10. Og) en 1,4-dioxano (100 mi) se agitó durante dos horas a 110 °C. Se removieron los materiales volátiles al vacio y el residuo se suspendió en EtOAc. El filtrado se evaporó para producir un sólido amarillo (4.3 g) . Se disolvió un gramo de este material en metanol y se aplicó a un cartucho SCX (10 g) . El cartucho se lavó con metanol acuoso al 50% (200 mi) antes de que el producto del subtítulo fuera eluido con solución de hidróxido de amonio 5%/metanol (200 mi) . El solvente se removió bajo presión reducida para producir el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.46 g. MS APCI(+ve) 194 [M+H] * ii) N- (6-cloro-2- [ (3 -cloro-2 -fluorobencil ) tio] -pirimidin-4-il) -cis-3 , 5-dimetil-piperazin-l-sulfonamida Se añadió hidruro de sodio al 60% (0.19 g) a una solución agitada del producto del subtítulo de la etapa i) (0.45 g) en DMF (4.2 mi) a 0°C. Se retiró el baño de enfriamiento durante 15 minutos antes de volver a enfriar a 0°C y de la adición de una solución del producto del subtítulo del ejemplo 31, etapa iii) (0.76 g) en DMF (2 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante tres horas la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH 4 y se removieron los materiales volátiles al vacío. El residuo se disolvió en metanol y se aplicó a un cartucho de SCX (10 g) . El cartucho se lavó con metanol (200 mi) antes de que el producto del subtítulo fuera eluido con trietilamina al 10%/metanol (300 mi) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se trituró de Et20 para producir el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.37 g. MS APCI(+ve) 480/482/484 [M+H]+ Ejemplo 134 N- (2- [ (3-eloro-2-fluorobencil) t o] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino}pirimidin-4-il) -4-etilpiperazin-l-s lfonamida Una solución del producto del subtitulo de la etapa ii) (1.92 g) en (R) -alaninol (5 mi) se calentó a 80°C durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó después en metanol y se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 60% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del titulo como un cristal amarillo. Rendimiento: 90 mg. MS APCI (+ve) 519 [M+H ] * ? RMN 5(DMS0; 7.59 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.16 (2H, bt), 5.86 (1H, s), 4.69 (1H, bm) , 4.36 (2H, t), 3.91 (1H, vbs), 3.38 (2H, m) , 3.12 (4H, bs) , 2.28 (6H, m) , 1.05 (3H, d) , 0.96 (3H, t) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) 4-Etilpiperazin-l-sulfonamida Una solución de N-etilpiperazina (5.0 g) y sulfamida (10.0 g) en 1,4-dioxano (100 mi) se agitó durante dos horas a 110°C. Se removieron los materiales volátiles al vacio y 5 g del residuo se disolvieron en metanol y se aplicaron a un cartucho SCX (70 g) . El cartucho se lavó con metanol acuoso al 50% (200 mi) antes de que el producto del subtitulo fuera eluido con trietilamina al 10%/metanol (100 mi) . El solvente se removió bajo presión reducida para producir el compuesto del subtitulo como un sólido beige pálido. Rendimiento: 3.0 g. MS APCI(-ve) 192 [M-H] " ii ) N- { 6-cloro-2- [ ( 3-cloro-2-fluorobencil) tio] -pirimidin-4-il ) -4-etilpiperazin-l-sulfonamida El compuesto del subtitulo se preparó como una goma naranja mediante el método del ejemplo 133, etapa ii) usando el producto del subtitulo de la etapa i) (3.0g), hidruro de sodio al 60% (1.24 g) y el producto del subtitulo del ejemplo 31, etapa iii) (5.0 g) . Rendimiento: 0.73 g. MS APCI (+ve) 480 [M+H]+ Ejemplo 135 W- { 2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6- [ (2-hidroxi-l , 1-dimetiletil) amino] -pirimidin-4-il}-cis-3 , 5-dimetilpiperazin-l- sulfonamida Una solución del producto del subtítulo de la etapa i) (0.26 g) en 2 -amino-2 -metilpropanol (1 mi) se calentó a 90°C durante 3.5 horas y luego 55°C durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó después en EtOAc y se lavó con ¾0, se secó (Na2S04) y se concentró al vacio. El residuo se diluyó en ácido trifluoroacético (2 mi) y se agitó durante 15 minutos antes de la remoción de los materiales volátiles al vacío y de la destilación azeotrópica del residuo con tolueno (2x) . El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 50% de hidróxido de amonio 0.02 M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 48 mg. S APCI(+ve) 533 [M+H] + XH RMN 5(DMS0) 7.58 (1H, t), 7.47 (1H, t) , 7.17 (1H, t), 5.88 (1H, s) , 4.36 (2H, s) , 3.46 (rH, m) , 2.73 (2H, bs) , 2.30 (2H, t), 1.21 (6H, s) , 0.97 (6H, d) . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: i) N- { 6 -cloro- 2 - [ (3 -cloro -2 - fluorobencil ) tio] -pirimidin-4 - il } -cí s-3 , 5-dimetil -N- { [2 - (trimetilsilil) etoxi] -metil }piperazin-l-sulfonamida El compuesto del subtítulo se preparó como una goma amarilla mediante el método del ejemplo 39, etapa iii) usando el producto del subtítulo del ejemplo 133, etapa i) (2.6 g) , el producto del subtítulo del ejemplo 31, etapa iii) (4.35 g) , hidruro de sodio al 60% (0.99 g) y cloruro de 2- (triraetilsilil) etoximetilo (2.38 mi) . Rendimiento: 3.4 g. MS APCI(+ve) 610 [M+H]+ Ejemplo 136 N-{6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletiljamino}-2- (R,S) - [ (1- feniletil) tio]pirimidin-4-il }metansulfonamida Se añadió cloruro de metansulfonilo (0.16 mi) a una solución agitada del producto del subtitulo de la etapa ii) (0.29 g) y N, N-diisopropiletilamina (0.36 mi) en DCM (5 mi) . Después de agitar durante 18 horas los materiales volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se diluyó en THF (8 mi) y se trató con solución de hidróxido de sodio 1M (4.2 mi) . Después de seis horas se añadió ácido clorhídrico 2M a pH 1 y se mantuvo la agitación durante tres días. La mezcla de reacción se neutralizó después con solución saturada de bicarbonato de sodio y el producto se extrajo con DCM. Los materiales orgánicos se lavaron con H20, se secaron (Na2SC y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% a 25% de hidróxido de amonio 0.02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 90 mg.
MS APCI(+ve) 383 [M+H] * ¾ RMN 8,DMS0) 7.45 (2H, d) , 7.33 (2H, t) , 7.24 (1H, m) , 5.77 (1H, bs) , 4.93 (1H, q) , 4.71 (1H, bs), 3.41 (1H, m) , 3.30 (1H, m) , 3.23 (3H, bs) , 1.67 (3H, dd) , 1.07 (3H, dd) . Los intermediarios para el compuesto del título se prepararon como sigue: i) 6-Amino-2- [ ( 1- feniletil ) tio] pirimidin-4 -ol El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, etapa i) tratando 4-amino-6-hidroxi -2 -mercaptopirimidina monohidratada (5.0 g) con bromuro de U-metilbencilo (5.74 g) para dar el compuesto del subtítulo el cual se usó directamente en la etapa subsecuente. MS APCI(+ve) 352 [M+H] + ii) N- ( (IR) -2 - { [ ter-butil) dimetil) silil] oxi) -l-metiletil) -2-(R, S) - [ (1-feniletil) tio] -pirimidin-4 , 6 -diamina El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa i) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, etapa ii) para dar el producto del subtítulo como una espuma verde que se diluyó después en [R) -alaninol (12.2 mi), N, W-diisoropiletilamina (11.8 mi) y NMP (16 mi) y se agitó a 130°C durante 3 días antes de dividir entre H20 y DCM. Los materiales orgánicos se lavaron con H20, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (8:2 de EtOAc/isohexano) . El residuo se trató con imidazol (2.7 g) y una solución de cloruro de ter-butildimetilsililo (5.95 g) en DMF (30 mi) y se mantuvo la agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H20 y los materiales orgánicos se recuperaron, se secaron (MgS0 ) y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (6:4 Et20/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como una goma. Rendimiento: 1.3 g. MS APCI (+ve) 419 [M+H]+ Ejemplo 137 N-{6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletiljamino}-2-[ (2,3,4- trifluorobencil) tío] -pirimidin-4-il }metansulfonamida El producto del título se preparó a partir de una solución del producto del ejemplo 43, etapa iv) (4 mi) y enfriando rápidamente con bromuro de 2 , 3, 4-trifluorobencilo (0.5 g) usando el método descrito para el ejemplo 43 para dar el compuesto del título cerno una espuma blanca. Rendimiento: 32 mg . MS APCI (tve) 423 [M+H] + Ejemplo 138 N- [2- [ [ (3-cloro-2-fluorofenil)metil] tio] -6- [ (R) - (2-hidroxi-l- metiletil) amino] -4-pirimidinil] -l-metil-lH-imidazol-4- sul onamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco mediante el método del ejemplo 37 a partir del producto del ejemplo 27, etapa iii) (1.4 g) usando cloruro de 1-metil-lH-imidazol-4 -sulfonilo (1.0 g) . La purificación fue mediante cromatografía en columna ( DCM/metanol/AcOH 190:10:1). Rendimiento: 1.0 g. MS APCI (+ve) 488 [?+? 1H RKN d,???0:, 7.85 (1H, bs), 7.75 (1H, s) , 7.50 (2H, ra), 7.18 (1K, m) , 5.91 (1H, m) , 4.36 (2H, s), 3.60 (3H, s) , 3.30 (2H, m) , 1.10 (3H, d) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (I), una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo: (1) en donde R1 es un grupo seleccionado de carbociclilo de C3-7, alquilo de Ci_8, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-s; en donde el grupo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, nitrilo, -0R4, -NR5R6, -CONR¾6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, fenilo o heteroarilo en donde el fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NRR6, -NRBS02R9, alquilo de d-s y trifluorometilo en donde R2 es carbociclilo de C3-7, sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: (a) fluoro, -0R\ -NR5R* -CONE5R\, -COOR', -NR*C0R"', -SR;C, (b) un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 6 3 átomos seleccionados de 0, S, ~NRB y con lo cual el anillo es sustituido opcionalmente por alquilo de (Ti o fluoro; o (c) fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sus ituyent.es seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR"1, -S02NR¾R6, -NR5S02R9, alquilo de Cj-t Y tri fluorcmet i lo ; o R" es un grupo seleccionado de alquilo de Cj-e, alquenilo de C2.f, o alquinilo de C2_6 en donde el grupo es sustituido por 1, 2 ó 3 sust i tuyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi de cx e, alquilaraino de Cj dialqui lamino de C¿ ¾, JV- (alquilo de Ci.e) -W- {fenil) amino, N-a 1 qui Icarbamoilo de Ci-«, N,N-ái (alquilo de : fl) carbamciio, JV- ¡alquilo de CV6) -?"- íenilcarbamoilo, carboxi , fenoxicarbonilo, -NR^COR9, -S02R10, -SO; RSRS y -NRES02R*; er. donde R' es hidrógeno o independientemente R-; R"* es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de C; .-, y fer.i o, en donde el grupo es sustituido opcionalmente sor 1 ó 2 sust i tuyentes seleccionados independientemente de hu.o, ieiuio, -OR'" y -NR,:'P.'f; R~ y ?.'' sor: independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de C , y fcnilo en donde el grupo s sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR1", NR'-V6, -COOR", -CONR^'R1' , -NR1 COR16, -SC R13, - S0NR15R1C y NR^SO-R14 o R= y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y nitrógeno, anillo que es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sust i tuyentes seleccionados independientemente de fenilo, OR14, -C00R 4, -NR'-'R16, -CO RLF,RLS, -NR1¾COR16 , -SO,R10, -SONR15R16, NRL3S02R'6 o alquilo de C]-c (sustituido opcionalmente por i ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, grupos -NR15RI6 y -OR17) ; R1U es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de C'i.¿ o fenilo, en donde el grupo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR17 y -NR15R16; y cada uno de R7, R3 , R9, R", R' " , Rl ' , R'\ R1'1, R1,1 , R17 es ir.depondiei¡l emente hidrógeno, alquilo de C; G o temió; X es hidrógeno, halo, cia.no, nitro, hidroxi , élcox: de C. . ¡sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes ó 2 susticuyentes seleccionados de halo, -0R*' , -NR' ' '"; , KOjRl o un grupo seleccionado de carbociclilo de C¡.-:, alquilo de Ci-e, alquenilo de C -6 o alqumiio de Cj-e, en donde el grupo es sustituido opc ionalrnente por 1, 2 ó 3 sust tuyentes seleccionados independientemente de halo, -OR4, -NR'R0, CO RsRs, -COOR7, -NR8C0P.9, -SR10, -SO2R:0, -S03NR5R6 V -NR¿SO:R'; Rx es t ri fluorometilo , -NR^P', fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico en donde un heteroanillo puede ser parcial o completamente saturado y uno o más átomos de carbono de arillo pueden formar un grupo carbonilo, y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente per 1, 2 ó 3 sust i tuyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR5COR9, -SR10, -SO,Rlc, -S02NR5R6, NR8SOrRs', alquilo de o t ri fluoroinet io ; o ?' es un grupo seleccionado de carbociclilo de C3.7, alquilo de C: 6, alquenilo de C2.¾ y alqumiio de C2 e, con lo cual el grupo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sust i *_ uyent es seleccionados independientemente de halo, -0R*, -NR'R'', -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NRBCOR", SR10, -S02RK, SO~NR 'R*' , -NR"SO:R'', fenilo o heteroar: lo; y en donde cada grupo f'-rl a o heteroaril es sustituido opc ion lrnente por 1, 2 ó 3 sus i uyentes seleccionados independí entemente de halo, ciano, o Rx y X juntos forman un anillo de sulfonamida de 4 a 8 miembros sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -0R4, -NR5R6 , CONR R6 , - COOR7 , -NR8COR9 , - SR10 , -S02R10 , -S02NR5R6 , -NR8S02R9 , fenilo o heteroarilo; en donde el fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -0R4, -NR5R5 , - CONR5R6 , - COOR7 , -NR8COR9 , -SR10 , -S02R10 , -S02NR5R6 , -NR8S02R9 , alquilo de Ci- S y trifluorometilo . 2. El compuesto, sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo de Ci _ B sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes hidroxi.
  3. 3. El compuesto, sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es bencilo sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3, sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo, metoxi, metilo y trifluorometilo .
  4. 4. Un compuesto, sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
  5. 5. Un compuesto, sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque X es hidrógeno.
  6. 6. Un compuesto, sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque Rx es metilo, 1 -metilimidazolilo , 1,2-dimetilimidazolilo, N, N-dimetilamino , azetidinilo, pirolidinilo , morfolinilo y piperidinilo .
  7. 7. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N- (2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6- { [ (IR) -2-hidroxi-1 -metiletil] amino } -pirimidin-43 - il ) metansulfonamida, N- [2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6- [ (2-hidroxi-l-metiletil) amino] -4-pirimidinil] -4 -morfolinsulfonamida, N- [2- [ [ (3-cloro-2-fluorofenil)metil] tio] -6- [ (2-hidroxi-l-metiletil) amino] -4 -pirimidinil] -1 , 2-dimetil - 1H- imidazol -4 -sulfonamida, N- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino}pirimidin-4- il ) piperidin- 1 -sulfonamida , N- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino }pirimidin-4-il) pirrolidin- 1-sulfonamida, N- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- { [ (IB) -2-hidroxi-l-metiletil] amino}pirimidin-4-il) azetidin-l-sulfonamida, N-{6-{ í (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino} -2- [ (2,3,4-trifluorobencil) tio] -pirimidin-4 -il }morfolin-4 -sulfonamida, N- (2 - [ (2 , 3-difluorobencil) io] -6- { [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino}pirimidin-4-il) morfolin-4 -sulfonamida, N-(2-[ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6- { [ (IR) -2-hidroxi- 1 -metiletil] amino} -pirimidin-4 - il ) azetidin- 1 -sulfonamida , N- {6- { [{IR) -2 -hidroxi-1-metiletil] amino} -2- [(2,3,4-trifluorobencil) tio] -pirimidin-4-il}azetidin-l-sulfonamida, N'- (2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) io] -6-{ [ (IR) -2-hidroxi- 1-metletil] amino} -pirimidin-4 - il ) -W,i\r-d metilsulfamida, y N-[2-[[ (3-cloro-2-fluorofenil) metil] tio] -6- [ (R) - (2-hidroxi-l-metiletil) amino] -4 -pirimidinil ] -1-metil-lH-imidazol- 4 - sulfonamida , y una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo.
  8. 8. El compuesto, sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es para usarse como un medicamento.
  9. 9. El compuesto, sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es para usarse como un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis , osteoporosis , artritis reumatoide o psoriasis .
  10. 10. El compuesto, sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es para usarse como un medicamento para el tratamiento de cáncer .
  11. 11. El uso de un compuesto, sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones humanas en las cuales sea benéfica la modulación de la actividad del receptor de quimiocinas.
  12. 12. El uso de un compuesto, sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis , osteoporosis , artritis reumatoide o psoriasis.
  13. 13. El uso de un compuesto, sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
  14. 14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto, sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
  15. 15. Un procedimiento para la preparación del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) tratar un compuesto de la fórmula (2) (2) en donde R1, R2 y R3 son como se definió en la reivindicación 1, con cloruros de sulfonilo (RXS02C1) en donde Rx es como se definió en la reivindicación 1; o (b) tratar un compuesto de la fórmula (7) : (7) en donde R1, Rx y X son como se definió en la fórmula (1) , L es un halógeno y Y es ya sea idrógeno o un grupo protector con aminas nucleofílicas del tipo NR2R3 como las definidas en la fórmula (1) en presencia o ausencia de una base y solvente adecuados; o (c) tratar un compuesto de la fórmula (8) : (8) en donde R1, Rx y X son como se definió en la fórmula (1) y L es halógeno, con sulfonamidas de la fórmula RxS02NH2 en donde Rx es como se definió en la fórmula (1) excepto NR5RS en presencia de una base y solvente adecuados, y independientemente para cada una de las variantes del procedimiento a) , b) o c) , opcionalmente después (i) , (ii) , (iii) , (iv) o (v) en cualquier orden: i) remover cualquier grupo protector; ii) convertir el compuesto de la fórmula (1) en un compuesto de la fórmula (1) adicional iii) formar una sal iv) formar un profármaco v) formar un éster hidrolizable in vivo.
  16. 16. Una terapia en combinación caracterizada porque comprende administrar un compuesto, sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I), concurrente o secuencialmente con otra terapia y/u otro agente farmacéutico.
  17. 17. La terapia en combinación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque es para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis , osteoporosis , artritis reumatoide o psoriasis .
  18. 18. La terapia en combinación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque es para el tratamiento de cáncer.
  19. 19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o áster h drolizable in vivo farmacéuticamente aceptables del mismo en conjunto con otro agente farmacéutico.
  20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque es para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis , osteoporosis, artritis reumatoide o psoriasis .
  21. 21. lia composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque es para el tratamiento de cáncer.
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