ES2318152T3 - Sal monosodica de 5-(((2,3-difluorofenil)metil)tio)-7-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil)amino)tiazolo(4,5-d)pirimidin-2(3h)-ona como agonista de cxcr2. - Google Patents
Sal monosodica de 5-(((2,3-difluorofenil)metil)tio)-7-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil)amino)tiazolo(4,5-d)pirimidin-2(3h)-ona como agonista de cxcr2. Download PDFInfo
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Abstract
5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2 (3H)-ona, sal de monosodio.
Description
Sal monosódica de
5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona
como agonista de CXCR2.
La presente invención se refiere a un compuesto
de tiazolopirimidinona, procesos e intermedios usados en su
preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso
en terapia.
Las quimiocinas juegan un papel importante en
las respuestas imunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades
y trastornos, incluidos asma y enfermedades alérgicas, así como
patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y
aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una
superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14
kDa, caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. En
el momento presente, la superfamilia de quimiocinas comprende tres
grupos que exhiben motivos estructurales característicos, las
familias Cys-X-Cys
(C-X-C), Cys-Cys
(C-C) y
Cys-X_{3}-Cys
(C-X_{3}-C). Las familias
C-X-C y C-C tienen
similitud de secuencia y se distinguen la una de la otra en base a
una única inserción de aminoácido entre el par proximal a NH de
residuos de cisteína. La familia
C-X_{3}-C se distingue de las
otras dos familias en base a tener una triple inserción de
aminoácido entre el par proximal a NH de residuos de cisteína.
Las quimiocinas
C-X-C incluyen varios
quimioatrayentes potentes y activadores de neutrófilos tales como la
interleucina-8 (IL-8) y el péptido
2 activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimiocinas C-C incluyen
potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no
neutrófilos. Los ejemplos incluyen human proteínas quimiotácticas
de los monocitos 1-3 (MCP-1,
MCP-2 y MCP-3), RANTES (Reguladas
en la Activación, Expresadas en T Normal y Secretadas), eotaxina y
las proteínas inflamatorias de macrófagos 1\alpha y 1\beta
(MIP-1\alpha y MIP-\beta).
La quimiocina
C-X_{3}-C (también conocida como
fractalquina) es un potente quimiotrayente y activador de la
microglía en el sistema nervioso central (SNC) así como de
monocitos, células T, células NK y mastocitos.
Estudios han demostrado que las acciones de las
quimiocinas son mediadas por subfamilias de receptores acoplados a
la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores
designados como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6,
CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia
C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la
familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la
familia C-X_{3}-C. Estos
receptores representan buenas dianas para el desarrollo de
fármacos, ya que los agentes que modulan estos receptores serían
útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como
los mencionados anteriormente.
El documento WO-01/25242
describe una serie de compuestos de tiazolopirimidinona útiles como
antagonistas de CXCR2. Un compuesto dentro del alcance del
documento WO-01/25242, pero no específicamente
descrito en éste, ha sido sorprendentemente encontrado ahora que
tiene un mejor perfil farmacológico cuando se compara con los
compuestos estructuralmente más similares del documento
internacional WO-01/25242, es decir, Ejemplos 4 y
7.
La presente invención proporciona por lo tanto
una sal de monosodio del compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (I) es capaz de existir
en forma tautomérica. Los tautómeros y sus mezclas también forman
un aspecto de la presente invención.
\newpage
Según la invención, también se proporciona un
procedimiento para la preparación del compuesto (I) que comprende
la reacción de un compuesto de la fórmula (II):
donde R es alquilo
C_{1-6} con un ácido, y opcionalmente a partir de
éste: formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
Preferiblemente R es etilo o metilo, más
preferiblemente metilo. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo
usando dioxano y HCl. Preferiblemente los compuestos de la invención
se preparan de acuerdo con los procedimientos ejemplificados en
este documento.
El compuesto (II) puede prepararse a partir del
compuesto correspondiente de fórmula (III):
donde R^{2} es halógeno tratando
con un compuesto ROH en presencia de una base. Preferiblemente el
compuesto de fórmula (III) se trata con metóxido de sodio.
Preferiblemente R^{2} es
cloro.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse usando la secuencia siguiente:
Los reactivos adecuados para las etapas de
"a" a "f" serán conocidos por los expertos en la técnica.
Preferiblemente las etapas de "a" a "f" se llevan a cabo
como se ilustra en este documento.
El compuesto de fórmula (II) se piensa que por
sí mismo es nuevo y forma un aspecto más de la invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los
procedimientos de la presente invención puede ser necesario
proteger algunos grupos funcionales, tales como grupos hidroxilo o
amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios mediante
grupos protectores. Así, la preparación del compuesto de la fórmula
(I) puede implicar, en una etapa apropiada, la retirada de uno o
más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe de manera completa en "Protective Groups
in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press
(1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición,
T. W. Greene & P. G. M. Wuts,
Wiley-Interscience (1991).
El compuesto de la fórmula (I) anterior se puede
convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, preferiblemente una sal de adición básica tal como sodio,
potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, zinc, benzatina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina,
meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición ácida tal
como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato,
maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o
p-toluensulfonato.
El compuesto de fórmula (I) tiene actividad como
producto farmacéutico, en particular como modulador de la actividad
del receptor de quimiocina (especialmente CCR4), y se puede usar en
el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de
dolencias/enfermedades en seres humanos y animales no humanos que
son exacerbadas o causadas por la producción excesiva o no regulada
de quimiocinas. Ejemplos de dichas dolencias/enfermedades
incluyen:
(1) enfermedades obstructivas de las vías
respiratorias (tracto respiratorio), que incluyen enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC); tal como: EPOC irreversible;
asma tal como asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco o
por el polvo, particularmente asma crónico o incurable (por ej.,
asma tardío o hiperactividad de las vías respiratorias);
bronquitis; rinitis atrófica aguda, alérgica y rinitis crónica,
incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis
purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa,
incluyendo rinitis seudomembranosa, fibrinosa y pseudomembranosa y
rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis
nerviosa (rinitis polínica) o rinitis vasomotora; sarcoidosis,
pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y
neumonía intersticial idiopática;
(2) (huesos y articulaciones) artritis
reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (incluyendo
espondiloartritis anquilosante, artropatía psoriásica y enfermedad
de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis
sistémica;
(3) (piel) soriasis, dermatitis atópica,
dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis
seborreica, Líquen plano, Pénfigo, pénfigo vesicular,
Epidermolisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis,
eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, Alopecia areata y
conjuntivitis vemal;
(4) (tracto gastrointestinal) enfermedad
celíaca, proctitis, gastro-enteritis eosinofílica,
mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis
indeterminada, colitis microscópica, enfermedad inflamatoria del
intestino, síndrome del intestino irritable, diarrea no
inflamatoria, alergias asociadas a la alimentación que tienen
efectos remotos desde el intestino, por ejemplo, migrañas, rinitis y
eczemas;
(5) Enfermedades neurodegenerativas (sistema
nervioso central y periférico) y trastornos de demencia, p.ej.
enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras
enfermedades neuronales motoras, enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades de priones,
encefalopatía por HIV (complejo de demencia por SIDA), enfermedad
de Huntington, demencia frontotemporal, demencia de cuerpos de Lewy
y demencia vascular; polineuropatías, p.ej. síndrome de
Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía
desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal,
plexopatías; desmielinación del SNC, p.ej. esclerosis múltiple,
encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda, y panencefalitis
esclerosante subaguda; trastornos neuromusculares, p.ej. miastenia
grave y síndrome de Lambert-Eaton; trastornos
espinales, p.ej. paraparesis espástica tropical, y síndrome de
hombre rígido: síndromes paraneoplásicos, p.ej. degeneración
cerebelar y encefalomielitis; trauma del SNC; migraña; y
apoplejía.
(6) (enfermedades en otros tejidos y
sistémicas) aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso,
tiroiditis de Hashimoto, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico,
fascitis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, y
púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones
post-operatorias, y sepsis.
(7) Apoplejía, hemorragia subaracnoide, lesión
de reperfusión en el corazón, cerebro, miembros periféricos y otros
órganos.
(8) (rechazo de aloinjerto) agudo y crónico, por
ejemplo, después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón,
médula ósea, piel y córnea y enfermedad crónica del injerto contra
el hospedador;
\newpage
(9) Canceres, especialmente cáncer de pulmón de
células no pequeñas (NSCLC), melanoma malignante, cáncer de
próstata y sarcoma escamoso y metástasis tumoral;
(10) Enfermedades en las cuales la angiogénesis
está asociada al aumento de niveles de quimiocina de CXCR2 (por
ejemplo, NSCLC, retinopatía diabética).
(11) Fibrosis cística
(12) Quemaduras y úlceras crónicas de la
piel.
(13) Enfermedades reproductivas (p.ej.
trastornos de la ovulación, menstruación e implantación, parto
prematuro, endometriosis).
Así, la presente invención proporciona un
compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, como se definió anteriormente, para uso en
terapia.
Preferiblemente, el compuesto de la invención se
usa para tratar enfermedades en las que el receptor de quimiocina
pertenece a la subfamilia de receptores de quimiocina CXC, más
preferiblemente el receptor de quimiocina diana es el receptor
CXCR2.
Las condiciones particulares que pueden tratarse
con el compuesto de la invención son artritis reumatoide,
enfermedades en las cuales la angiogénesis está asociada con el
aumento de los niveles de quimiocina de CXCR2, y enfermedad
pulmonar obstructiva crónica. Se prefiere que el compuesto de la
invención sea usado para tratar la artritis reumatoide y las
enfermedades respiratorias.
Como un aspecto más de la presente invención, el
compuesto de fórmula (I) puede tener utilidad como un antagonista
del receptor CX3CR1. Tal compuesto se espera que sea particularmente
útil en el tratamiento de trastornos dentro del sistema nervioso
central y periférico y otras condiciones caracterizadas por una
activación de microglía y/o infiltración de leucocitos (por
ejemplo, ictus/isquemia y traumatismo craneal).
En un aspecto más, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se definió
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en
terapia.
Los inventores describen el uso de un compuesto
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo, como se ha definido anteriormente en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones
humanas en el que la modulación de la actividad de los receptores de
quimiocina es beneficiosa.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, la terminología "terapia" también incluye
"profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo
contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente"
deben interpretarse en consecuencia.
Los inventores describen un método para tratar
una enfermedad mediada por quimiocina en la que la quimiocina se
une a un receptor de quimiocina (especialmente CXCR2), que comprende
administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o
su solvato, como se ha definido anteriormente.
Los inventores describen un método para tratar
una enfermedad inflamatoria, especialmente artritis reumatoide,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad respiratoria y
psoriasis, en un paciente que padece de, o en riesgo de, dicha
enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o
solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se ha definido
anterior-
mente.
mente.
Para los usos terapéuticos mencionados
anteriormente la dosis administrada variará, por supuesto, con el
compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento
deseado y el trastorno indicado.
El compuesto de la fórmula (I), o las sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden usar por
sí solos, aunque generalmente se administrarán en la forma de una
composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de la
fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un
adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica
comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en
peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más
preferiblemente de 0,10 a 70% en peso e incluso más preferiblemente
de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando todos los
porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende una sal de monosodio del
compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, en
asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la invención
que comprende mezclar una sal de monosodio del compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo,
como se ha definido anteriormente, con un adyuvante, diluyente o
portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar tópicamente (por ejemplo, a los pulmones y/o vías
respiratorias o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones,
aerosoles de heptafluoroalcanos y formulaciones en polvo seco; o
sistémicamente, por ejemplo por administración oral en forma de
comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por
administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o
por administración subcutánea o por administración rectal en forma
de supositorios o transdérmicamente. Preferiblemente, el compuesto
de la invención se administra por vía oral.
La invención se refiere además a terapias de
combinación en las que una sal de monosodio del compuesto de
fórmula (1), o una composición farmacéutica o formulación que
comprende un compuesto de fórmula (1) es administrada conjuntamente
o secuencialmente con terapia y/o un agente para el tratamiento de
cualquiera de asma, rinitis alérgica, cáncer, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad
inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable,
osteoartritis u osteoporosis.
En particular, para el tratamiento de las
enfermedades inflamatorias la artritis reumatoide, psoriasis,
enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino
irritable, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y rinitis
alérgica pueden combinar los compuestos de la invención con agentes
tales como inhibidores de TNF-\alpha tales como
anticuerpos monoclonales anti-TNF (tal como
Remicade, CDP-870 y D.sub2.E.sub7.) moléculas de
inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel.reg.),
inhibidores de COX-1/COX-2 no
selectivos (tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos
tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e
ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina,
sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona,
salicilatos tales como aspirina), inhibidores de
COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib,
valdecoxib y etoricoxib), metotrexato en baja dosis, lefunomida;
ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina,
auranofina u oro parenteral u oral. Para enfermedad inflamatoria
del intestino y enfermedad del intestino irritable otros agentes
convenientes incluyen sulfasalazina y 5-ASA,
esteroides tópicos y sistémicos, inmunomoduladores e
inmunodepresores, antibióticos, probióticos y
anti-integrinas.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor
de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de la
5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista
de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa
(FLAP) tal como zileuton; ABT-761; fenleuton;
tepoxalin; Abbott-79175;
Abbott-85761;
N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas;
2,6-di-terc-butilfenil-hidrazonas;
metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138;
el compuesto SB-210661; compuestos de
2-cianonaftaleno sustituidos por piridinilo tal
como L-739.010; compuestos de
2-cianoquinolina tales como
L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales
como MK-591, MK-886, y BAY x
1005.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista
de receptor para leucotrienos LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4., y
LTE.sub4. seleccionados del grupo consistente en las
fenotiazin-3-onas tales como
L-651,392; compuestos de amidino tales como
CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast;
bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales
como
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas
del receptor antihistamínico H.sub1. tales como cetirizina,
loratadina, desloratadina, fexofenadina, asmetizol, azelastina, y
clorfeniramina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista
del receptor H.sub2. gastroprotector.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un agente
simpatomimético vasoconstrictor agonista de adrenoceptores
\alpha.sub1. y \alpha.sub2. tal como propilhexedrina,
fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de
nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de
tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de
etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con agentes
anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio; bromuro de
tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con agonistas de
adrenoceptores \beta.sub1. a \beta.sub4. tales como
metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol,
formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de
bitolterol, y pirbuterol; o metilxantinas, que incluyen teofilina y
aminofilina; cromoglicato de sodio; o antagonista del receptor
muscarínico (M1, M2 y M3).
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un compuesto
mimético del factor de crecimiento de tipo I similar a insulina
(IGF-1).
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un
glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos
reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido
de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida,
propionato de fluticasona y furoato de mometasona.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor
de metaloproteasas matriciales (MMPs), es decir, las estromelisinas,
las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa;
especialmente la colagenasa-1
(MMP-1), colagenasa-2
(MMP-\delta-8),
colagenasa-3 (MMP-13),
estromelisina-1 (MMP-3),
estromelisina-2 (MMP-10),
estromelisina-3 (MMP-11) y
MMP-12.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con otros
moduladores de la función de receptores de quimiocinas, tales como
CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10
y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR3, CXCR4 y
CXCR5 (para la familia C-X-C) y
CX_{3}CR1 para la familia
C-X_{3}-C.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con agentes
antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y
compuestos antisépticos tales como Valant.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con agentes
cardiovasculares tales como bloqueantes de canales de calcio,
agentes disminuidores de los lípidos tales como estatinas,
fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de la Ace,
antagonistas del receptor de la angiotensina-2 e
inhibidores de la agregación plaquetaria.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con agentes para
el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos
anti-parkinsonianos (tales como deprenilo,
L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales
como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar,
inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de
la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas
de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y
fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil,
tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o
metrifonato.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con (i)
inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor activador de
plaquetas (PAF); (iii) inhibidores de enzimas conversoras de
interleuquinas (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de
la adhesión de moléculas, que incluyen antagonistas de
VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP
quinasas; (viii) inhibidores de la glucosa-6
fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas del receptor
quini-B.sub1. y B.sub2.; (x) agentes
anti-gota, por ejemplo, colquicina; (xi)
inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii)
agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y
benzobromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento;
(xiv) factor del crecimiento transformante (TGF\beta); (xv) factor
de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de
crecimiento de fibroblasto, por ejemplo, factor de crecimiento de
fibroblasto básico (bFGF); (xvii) factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF);
(xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor
NK.sub1. y NK.sub3. de Taquiquinina, seleccionados del grupo que
consiste en NKP-608C; SB-233412
(talnetant); y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa
seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y
ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima conversora
de TNF\delta (TACE); (xxii) inhibidores de la óxido nítrico
sintasa inducida (iNOS) o (xxiii) molécula quimioatrayente homóloga
de receptores expresada en células TH2, (antagonistas CRTH2).
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en combinación con agentes para la osteoporosis tales como
roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes
inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina,
ciclosporina, azatioprina y metotrexato.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para usarse
en combinación incluyen agentes anti-inflamatorios
no esteroideos estándar (en adelante NSAIDs) tales como piroxicam,
diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno,
fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido
mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales
como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de
COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y
etoricoxib, analgésicos y terapias intra-articulares
tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como
hyalgan y synvisc y antagonistas del receptor P2X7.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para ser usados en
combinación incluyen:
(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos
y combinaciones de los mismos, como se usa en oncología médica,
tales como agentes alquilantes (por ejemplo
cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza
de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas);
antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como
fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur,
raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea,
gemcitabina y paclitaxel (Taxol®); antibióticos antitumorales (por
ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina,
daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C,
dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo
alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y
vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de la
topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y
tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
\global\parskip0.900000\baselineskip
(ii) agentes citostáticos tales como
antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno,
droloxifeno y iodoxifeno), reguladores descendentes de receptores
de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por
ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de
ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo
goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo
acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo
como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de
la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;
(iii) Agentes que inhiben la invasión celular
del cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteínasas como
marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador
del plasminógeno urocinasa);
(iv) inhibidores de la función del factor de
crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del
factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de
crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2
trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo
anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de
farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e
inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de
la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo
inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina
(gefitinib, AZD1839),
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
(erlotinib, OSI-774) y
6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina
(CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de
crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la
familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que
inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular
(por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular
endotelial antivascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos
tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional
WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos
que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida,
inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y
angiostatina);
(vi) agentes que causan daño vascular, tales
como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las
solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO
00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) tratamientos antisentido, por ejemplo los
que están dirigidos a las dianas enumeradas anteriormente, tales
como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) propuestas de tratamiento génico, que
incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes anormales
tales como p53 anormal o BRCA1 ó BRCA2 anormal, propuestas de GDEPT
(tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a genes, por sus
siglas en inglés), tales como los que usan citosina desaminasa,
timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y
propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la
quimioterapia o radioterapia, tal como el tratamiento génico de
resistencia a múltiples fármacos y
(ix) propuestas de inmunoterapia, incluyendo por
ejemplo propuestas ex-vivo e
in-vivo para incrementar la inmunogenicidad
de las células tumorales del paciente, tales como transfección con
citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos,
propuestas para disminuir la energía de células T, propuestas
usando células inmunitarias transfectadas tales como las células
dendríticas transfectadas con citocinas, propuestas que usan líneas
celulares tumorales transfectadas por citocinas y propuestas que
usan anticuerpos anti-idiotípicos.
La invención se ilustrará ahora mediante
referencia a los siguientes ejemplos. En los ejemplos los espectros
de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) fueron medidos en un
espectrómetro de 300 ó 400 MHz Unity Inova de Varian y los
espectros de Espectrometría de Masas (MS) fueron medidos en un
espectrómetro MSD de Agilent. Cuando era necesario, las reacciones
fueron realizadas bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. La
cromatografía fue realizada generalmente usando Matrex Silica 60®
(35-70 micrones) o Prolabo Silica gel 60®
(35-70 micrones) adecuados para cromatografía flash
de gel de sílice. La purificación por cromatografía líquida de alta
resolución fue realizada usando un Sistema de
Auto-Purificación de Gilson. Las abreviaturas p.f. y
DMSO usadas en los ejemplos significan punto de fusión y
dimetil-sulfóxido respectivamente. Los compuestos
fueron denominados usando el programa de nomenclatura ACD/labs
6.0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Fue añadido monohidrato de
4-amino-6-hidroxi-2-mercaptopirimidina
(7,1 g) en porciones a una suspensión agitada de hidruro de sodio
al 60% (2,4 g) en N,N-dimetilformamida seca (70 ml). Después
de 1 hora fue añadida una solución de bromuro de
2,3-difluorobencilo (10 g) en
N,N-dimetilformamida seca (10 ml). Se agita durante el fin
de semana a temperatura ambiente. Se vertió en hielo/agua y el
precipitado fue recogido por filtración para dar 9,6 g del
producto. Rendimiento 81%.
MS (APCI) (+ve) 270 (M+H, 94%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa (a) (28 g) y tiocianato
de potasio (40,5 g) en N,N-dimetilformamida (583 ml) fueron
calentados juntos a 65ºC. Fue añadida piridina (14,5 ml) y la
solución fue enfriada a 5ºC. Se añadió bromo (5,0 ml) lentamente y
la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a
5-10ºC. La mezcla de reacción fue vertida sobre
agua helada (4200 ml), fue agitada durante 1 hora y el sólido fue
recogido por filtración, lavado con agua y éter, para dar 24 g de
producto. Rendimiento 70%.
MS (APCI) (+ve) 327 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa (b) (12,1
g), N,N-dimetilformamida (70 ml) y agua (20 ml) fue calentada
a 120ºC durante 24 horas. Un sólido incoloro precipitó de la
solución, que se dejó enfriar, y el sólido fue recogido por
filtración para dar 8,3 g del producto. Rendimiento 70%. MS (APCI)
(+ve) 327 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa (c) (10,0 g) fue
suspendido en cloruro de fosforilo (55 ml). Fue añadida lentamente
N,N-dimetilanilina (5,5 ml) y la mezcla de reacción
fue calentada a reflujo durante 2 horas. Se dejó enfriar, luego se
vertió en hielo con agitación vigorosa; la temperatura no se dejó
subir por encima de 45ºC (se añadió hielo). Después de
aproximadamente 20 minutos la temperatura se estabilizó a 30ºC. El
sólido que se formó fue recogido por filtración y fue lavado con
agua. Fue purificado por cromatografía de columna (EtOAc al 5% MeOH
en EtOAc) para dar 3,34 g del producto. Rendimiento 31%.
MS: APCI (+ve) 345 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa (d) (1,5 g) fue
suspendido en NMP (10 ml), luego fueron añadidos base de Hunigs (1,5
ml) y
2-amino-2-metilpropanodiol
(1,37 g). La mezcla de reacción fue calentada a 110ºC en N_{2}
durante 4 h. Una alícuota más de
2-amino-2-metilpropanodiol
(0,685 g) fue añadida y la mezcla fue calentada a 110ºC durante 5
h. La mezcla fue vertida en agua (400 ml) y el sólido fue recogido
por filtración. Fue purificado por cromatografía de columna (EtOAc:
Metanol (95:5)) para dar 0,756 g del producto. Rendimiento 42%.
MS: APCI (+ve) 414 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa (e) (0,485 g) fue
suspendido en HCl (18ml) conc. que fue después enfriado a 15ºC. Se
añadió una mezcla de agua (15 ml) y acetonitrilo (25 ml) para dar
una solución. Fue enfriado a 5ºC y fue añadida gota a gota una
solución de nitrito de sodio (0,162 g) en agua (1 ml). Fue agitada a
5ºC durante varias horas luego se dejó calentar durante toda la
noche. La solución fue enfriada a -10ºC y neutralizada con amoniaco,
luego fue concentrada in vacuo. Se recogió el precipitado
amarillo por filtración y se lavó con agua. Fue secado in
vacuo para dar 0,339 g del producto. Rendimiento 67%. MS: APCI
(+ve) 433 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa (f) (0,339 g) fue
suspendido en metanol (32 ml). Fue añadido hidróxido de potasio
(0,088 g) y la mezcla fue agitada a 50ºC durante 20 minutos. Fue
neutralizado con HCl 2N y los disolventes fueron eliminados in
vacuo para dar un residuo naranja. Fue añadida agua para
eliminar sustancias inorgánicas y el sólido amarillo fue recogido
por filtración para dar 0,3 g del producto deseado. Rendimiento
90%.
MS: APCI (+ve) 429 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa (g) (0,3 g) fue
suspendido en una mezcla de dioxano (50 ml) y HCl conc. (1 ml). Fue
añadido agua (1 ml) y la solución resultante fue calentada a 60ºC
durante 12 horas. Se dejó reposar durante el fin de semana. Los
disolventes fueron eliminados in vacuo y el residuo fue
llevado a agua. Se recogió el precipitado amarillo por filtración y
se lavó con agua. Fue purificado usando Acetonitrilo:0,1% de acetato
de amonio Hplc prep. (de 90:10 a 95:5) en 25 minutos para dar 0,063
g del producto deseado. Rendimiento 22%.
MS: APCI (+ve) 415 (M+H).
^{1}H RMN: \delta (DMSO) 1,25 (3H, s),
3,54-3,66 (4H, m), 4,39 (2H, s),
4,65-4,69 (2H, t), 6,34 (1H, s),
7,12-7,20 (1H, m), 7,29-7,41 (2H,
m), 12,43 (1H, s).
PF 230-233ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El producto del Ejemplo 1, etapa (h) (0,87 g)
fue suspendido en agua (80 ml), fue añadido hidróxido de sodio 1,0M
(3,0 ml), luego metanol (15 ml), y la mezcla fue calentada en un
baño de vapor. Cuando la disolución estuvo casi completa, la mezcla
fue filtrada en caliente y el filtrado fue enfriado toda la noche
para dar un precipitado blanco esponjoso después de la filtración.
Esto fue secado en una estufa al vacío toda la noche a 50ºC. (0,60
g).
MS: APCI (+ve) 415 (M+H).
^{1}H RMN: \delta (DMSO) 1,23 (3H, s),
3,47-3,58 (4H, m), 4,37 (2H, s), 4,94 (2H, t), 5,29
(1H, s), 7,14 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,35 (1H,m).
PF 238ºC (dec.).
\vskip1.000000\baselineskip
Fue comprado
[^{125}I]IL-8 (humano, recombinante) en
Amersham, Reino Unido con una actividad específica de 2.000
Ci/mmol. Todos los demás compuestos químicos fueron de grado
analítico. Fueron expresados altos niveles de hrCXCR2 en células
HEK 293 (células 293 de riñón de embrión humano ECACC No. 85120602)
(Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267
pp16283-16291). Fue amplificado el cADN de hrCXCR2 y
fue clonado a partir de mRNA de neutrófilos humanos. El ADN fue
clonado en PCRScript (Stratagene) y los clones fueron identificados
usando ADN. La secuencia de codificación fue
sub-clonada en el vector de expresión eucariótico
RcCMV (Invitrogen). El ADN del plásmido fue preparado usando
Quiagen Megaprep 2500 y fue transfectado en células HEK 293 usando
reactivo de Lipofectamina (Gibco BRL). Las células del clon más
altamente expresantes fueron recolectadas en solución salina
tamponada de fosfato que contiene ácido etilendiamintetraacético
(EDTA) al 0,2%(p/v) y fueron centrifugadas (200 g, 5 min.). El
pelete de células fue resuspendido en tampón de homogenización frío
en hielo [HEPES 10 mM (pH 7,4), ditiotreitol 1 mM, EDTA 1 mM y un
panel de inhibidores de proteasa (fluoruro de fenil metil sulfonilo
1 mM, inhibidor de tripsina de semilla de soja 2 \mug/ml,
benzamidina 3 mM, leupeptina 0,5 \mug/ml y bacitracina 100
\mug/ml)] y las células se dejaron hinchar durante 10 minutos. La
preparación celular fue interrumpida usando un mortero de vidrio de
mano/homogenizador de mortero de PTFE y las membranas celulares
fueron recolectadas por centrifugación (45 minutos, 100.000 g, 4ºC).
La preparación de membranas fue almacenada a -70ºC en tampón de
homogeneización suplementado con solución salina de Tyrode (NaCl 137
mM, KCl 2,7 mM, NaH_{2}PO_{4} 0,4 mM), gelatina al 0,1%(p/v) y
glicerol al 10%(v/v). Todos los ensayos fueron realizados en placas
de filtración de 0,45 \mum de 96 pocillos de MultiScreen
(Millipore, Reino Unido). Cada ensayo contenía
[^{125}I]IL-8 \sim50 pM y membranas
(equivalente a \sim200.000 células) en tampón de ensayo [solución
salina de Tyrode suplementada con HEPES 10 mM (pH 7,4), CaCl_{2}
1,8 mM, MgCl_{2} 1 mM, bacitracina 0,125 mg/ml y gelatina al
0,1%(p/v)]. Además, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con los
Ejemplos fue pre-disuelto en DMSO y fue añadido
para alcanzar una concentración final de DMSO al 1%(v/v). El ensayo
fue iniciado con la adición de membranas y después de 1,5 horas a
temperatura ambiente las membranas fueron recolectadas por
filtración usando un dispositivo de vacio MultiScreen de Millipore y
fue lavado dos veces con tampón de ensayo (sin bacitracina). La
placa trasera fue retirada del ensamblaje de placa MultiScreen, los
filtros fueron secados a temperatura ambiente, limpiados y luego
fueron contadas en un \gamma-contador de Cobra. El
compuesto de fórmula (I) tiene un valor IC_{50} de menos que
(<) 10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron preparados neutrófilos humanos a partir
de sangre periférica tratada con EDTA, como se ha descrito
previamente (Baly et al. (1997) Methods in Enzymology
287 pp 70-72), en tampón de almacenamiento
[solución salina de Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM,
NaH_{2}PO_{4} 0,4 mM) suplementado con glucosa 5,7 mM y HEPES
10 mM (pH 7,4)].
La quimiocina GRO\alpha (humana, recombinante)
fue comprada de R&D Systems (Abingdon, Reino Unido). Todos los
demás compuestos químicos fueron de grado analítico. Los cambios en
el calcio libre intracelular fueron medidos fluorométricamente
cargando neutrófilos con el tinte fluorescente sensible al calcio,
fluo-3, como se ha descrito previamente (Merritt
et al. (1990) Biochem. J. 269, pp
513-519). Las células fueron cargadas durante 1
hora a 37ºC en tampón de carga (tampón de almacenamiento con
gelatina al 0,1%(p/v)) que contenía éster de fluo-3
AM 5 \muM, lavadas con tampón de almacenamiento y luego fueron
resuspendidas en solución salina de Tyrode suplementada con glucosa
5,7 mM, albúmina de suero bovino (BSA) al 0,1%(p/v), CaCl_{2} 1,8
mM y MgCl_{2} 1 mM. Las células fueron pipeteadas en micro placas
de 96 pocillos de fondo redondo de pared negra, (Costar, Boston,
EE.UU.) y fueron centrifugadas (200 g, 5 minutos, temperatura
ambiente).
Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con los
Ejemplos fue pre-disuelto en DMSO y fue añadido a
una concentración final de DMSO al 0,1%(v/v). Los análisis se
iniciaron mediante la adición de una concentración A_{50} de
GRO\alpha y el aumento transitorio en la fluorescencia de
fluo-3 (\lambda_{Ex} = 490 nm y \lambda_{Em}
= 520 nm) fue monitorizada usando un FLIPR (Fluorometric Imaging
Plate Reader - lector de placas por formación de imágenes
fluorométricas, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.).
El compuesto de fórmula (I) fue analizado y se
encontró que era un antagonista del receptor de CXCR2 en neutrófilos
humanos.
Claims (14)
1.
5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2
(3H)-ona, sal de monosodio.
(3H)-ona, sal de monosodio.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para uso como terapia oral en el tratamiento de
condiciones/enfermedades del tracto respiratorio.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para uso como terapia oral en el tratamiento de asma, rinitis
alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad
inflamatoria del intestino, osteoartritis, osteoporosis, artritis
reumatoide o psoriasis.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para uso como un medicamento oral en el tratamiento del
cáncer.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en
terapia oral.
6. Un procedimiento para la preparación del
compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 que comprende
la reacción de un compuesto de fórmula (II):
en el que R es alquilo
C_{1-6}, con un ácido y formar a partir de esto
una sal de monosodio farmacéuticamente
aceptable.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en
una terapia de combinación que comprende administrar oralmente el
compuesto de la reivindicación 1, o una composición farmacéutica o
formulación que comprende el compuesto de la reivindicación 1,
conjuntamente o secuencialmente con otra terapia y/u otro agente
farmacéutico.
8. El uso como se reivindica en la
reivindicación 7 para el tratamiento de condiciones/enfermedades del
tracto respiratorio.
9. El uso como se reivindica en la
reivindicación 7 para el tratamiento de asma, rinitis alérgica,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria
del intestino, síndrome del intestino irritable, osteoartritis,
osteoporosis, artritis reumatoide o psoriasis.
10. El uso como se reivindica en la
reivindicación 7 para el tratamiento del cáncer.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en asociación
con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
12. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 11 para el tratamiento de asma,
rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino
irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide o
psoriasis.
13. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 11 para el tratamiento del
cáncer.
14. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 11-13 que comprende mezclar un
compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
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| US5169161A (en) * | 1991-09-19 | 1992-12-08 | Hail Mary Rubber Co., Inc. | Symmetrical gasket for pipe joints |
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| DE4229609C2 (de) * | 1992-09-04 | 2003-05-08 | Forsheda Stefa Gmbh | Abdichtung zwischen zwei ineinandersteckbaren Teilen |
| US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
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| SE515033C2 (sv) * | 1995-12-27 | 2001-06-05 | Forsheda Ab | Tätningsanordning |
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| MA26659A1 (fr) | 1998-08-06 | 2004-12-20 | Pfizer | Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation. |
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