UA81257C2 - Thiazolopyrimidinone compounds, pharmaceutical composition containing them and processes for the preparation thereof - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується тіазолопіримідинонової сполуки, способів її приготування, інтермедіатів, що 2 використовуються для її приготування, фармацевтичних композицій, що містять Її, і її використання у терапії.

Хемокіни грають важливу роль в імунних і запальних реакціях при різних хворобах і розладах, включаючи астму і алергічні хвороби, а також аутоімунні патології, наприклад, ревматоїдний артрит і атеросклероз. Ці невеликі створені секрецією молекули утворюють надродину протеїнів (8-14кДа), які характеризуються збереженою 4-цистеїновою структурою. У даний час надродина хемокінів включає три групи, які виявляють 70 характерні структурні особливості: родини Суз-Х-Суз (С-Х-С), Сув-Сув (С-С) і Сувг-Ха-Сув (С-Ха-С). Родини С-Х-С і б-С мають схожі послідовності але їх можна розпізнати за єдиною амінокислотною вставкою між

МН-проксимальною парою цистеїнових залишків. Родина С-Х53-С відрізняється від інших двох родин тим що має три амінокислоти, вставлені між ближчими парами МН цистеїнових залишків.

С-Х-С-хемокіни включають декілька потужних хемоатрактантів і активаторів таких нейтрофілів, як 12 інтерлейкін-8 (ІІ -8) і нейтрофілоактивуючий пептид 2 (МАР-2).

С-С-хемокіни включають потужні хемоатрактанти моноцитів і лімфоцитів, але не таких нейрофілів, як хемотаксичні моноцитові протеїни 1-3 (МСР-1, МСР.-2 і МСР-3), КАМТЕ5 (Регульовані при Активування,

Нормальні Т-експресовані і Секреторні), еотаксин і макрофагові запальні протеїни То; і 18 (МІР-То; ії МІР-1рД) макрофага.

Дослідження показали, що медіаторами дії хемокінінів є підродини приєднаних через ОС-протеїн рецепторів, серед яких є рецептори, позначені ССКІ, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССКЗ, ССК4, ССК5, СС, ССКУ, ССКВ,

СсСкКУ, ССК10,.сСХСКІ, СХСК2, схо і СхХОК4. Ці рецептори є хорошими об'єктами для створення ліків, оскільки агент, що модулює ці рецептори, може бути використаний для лікування згаданих вище розладів і захворювань. с 29 У МУО-01/252421 описано ряд тіазолопіримідинонових сполук, які можуть бути використані як антагоністи Ге)

СХС2. Була виявлена сполука, яка входить в об'єм (МУО-01/25242), але не описана, і яка має поліпшений фармакологічний профіль порівняно з структурно найближчими сполуками |(МО-01/252421), тобто описаними у

Прикладах 4, 7. : с- - - до - зо Винахід стосується сполуки формули (І) і її фармацевтично прийнятних солей або сольватів:

ІС)

ОН сч

Ж - щі ОН о

Е М пр 5 - я о г» Е А, п зей й в (ее) - іме) "7" од "І | Що | що що

Сполука формули (І) може існувати у таутомерній формі. Таутомери і їх суміші входять в об'єм винаходу.

Винахід включає також спосіб приготування сполуки (І), який включає введення сполуки формули (11):

Ф) іме) 60 б5 р

НМ Он

Фе вежа й М ц (Ю) 0 о де К є С..валкілом, у реакцію з кислотою, і, як варіант, подальше утворення фармацевтично прийнятної солі.

Бажано, щоб К була етилом або метилом, більш бажано, коли К - метил. Реакцію бажано проводити, використовуючи діоксан і НОСІ, згідно з описаними тут прикладами відповідних процедур.

Сполуку (Ії) можна приготувати з відповідної сполуки формули (ІП): -

ІС)

ОН сч г, »

ОН г) чх 5 - с Е її ; 2 їв З М (ее) - іме)

Фо (по) що де В2 - галоген, обробкою сполукою КОН у присутності основи. Бажано обробляти сполуку формули (ІП) метоксидом натрію. Бажано, коли 2 - хлор. 59 Сполуку формули (ІІ) можна приготувати за схемою:

Ф) іме) 60 б5

- си Сл о,

Е ц -

Її дян 4 Е. | . он ни ли Е

Е й (1)

Придатні реагенти для операцій а-ї є добре відомими фахівцям. Операції а-ї бажано виконувати, як це сч описано тут. (о)

Сполука формули (ІЇ) вважається нами новою і входить в об'єм винаходу.

Зрозуміло, що у процесах згідно з винаходом деякі функціональні групи, наприклад, гідрокси- або аміногрупи вихідного реагенту або інтермедіати можуть потребувати захисту захисними групами. Отже, м приготування сполуки формули (І) може включати на відповідній стадії видалення однієї або більше захисних груп. Захист і зняття захисту з функціональних груп описано у | "Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс Спетівігу", у. І в)

МУ. Е. МсОтіе, Ріепит Ргезз (1973), і "Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів", 2пй еайіоп, Т. МУ. Сгеепе 5 Р. о.

М. МУцїв, УМПеу-Іпіегвсіепсе (1991)). с

Сполуку формули (І) можна перетворити у її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, бажано, в - основно-адитивну сіль, наприклад, натрію, калію, кальцію, алюмінію, літію, магнію, цинку, бензатину, со хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етаноламіну, етилдіаміну, меглуміну, трометаміну або прокаїну, або у кислотно-адитивну сіль, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або р-толуолсульфонат.

Сполукам винаходу властива терапевтична активність, зокрема, як модуляторів активності рецептора « дю хемокіну (зокрема, СХСК2), і вони можуть бути використані при лікуванні (терапії або профілактиці) - станів/хвороб тварини або людини, які загострюються або спричиняються надмірним або нерегульованим с продукуванням хемокінів. Прикладами таких станів/хвороб є: :з» (1) (респіраторні шляхи) обструктивні захворювання дихальних шляхів, включаючи: хронічну обструктивну легеневу хворобу (СОРО)) (наприклад, незворотну СОРО)); астму (наприклад, бронхіальну, алергічну, власну, зовнішню або пилову, особливо хронічну і застарілу, наприклад, запізнілу астму або надчутливість дихальних со 15 шляхів); бронхіти наприклад, еозинофільні); гострі, алергічні, атрофічні риніти або хронічні риніти, включаючи творожистий риніт, гипертрофічний риніт, гнійний риніт, сухий риніт або медикаментозний риніт; - мембранні риніти, включаючи фіброзні або псевдомемембранні або золотушні риніти; сезонні риніти, включаючи з риніт пегуоза (сінна лихоманка) і вазомоторний риніт; саркоїдоз; фермерскі легені і супроводжуючі захворювання, фіброз легенів і ідіопатичну внутрішньотканеву пневмонію; 1 20 (2) (кістки і суглоби) ревматичний артрит, серонегативні спондіоартропатії (наприклад, анкілозний -ч спондиліт, псоріазний артрит або хворобу Рейтера), хворобу Бегета, синдром Шегрена або системний склероз; (3) (шкіра) псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматити, себорейний дерматит, плоский лишай, пемфігус, бульйозний пемфігус, бульйозний епідермоліз, уртикарія, кропивниця, ангіобласти, васкулітидні еритеми, шкірні еозинофілії, увеїт, гніздова алопеція або весінній кон'юнктивіт; 59 (4) (шлунковокишковий тракт) архентеронна хвороба, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз,

ГФ) хвороба Крона, виразковий коліт, невизначений коліт, мікроскопічний коліт, запалення кишечнику, хвороба 7 подразненого кишечнику, незапальна діарея, харчові алергії, дія яких не пов'язана з шлунковокишковим трактом (наприклад, мігрень, риніт або екзема); (5) (центральна і периферійна нервові системи) нейродегенеративні хвороби і розлади, пов'язані з бо слабоумством, наприклад, хвороба Альцгеймера, аміотропічний латеральний склероз і інші моторно-нейронні хвороби, хвороба Кройцфельдта-Якоба і інші пріонні хвороби, ВІЛ-енцефалопатія, (комплекс слабоумства СНІД), хвороба Хантингтона, фронтотемпоральне слабоумство, тілесне слабоумство Леві і васкулярне слабоумство; полінейропатії, наприклад, синдром Плена-Барра, хронічна запальна деміелінативна полірадикулонейропатія, мультифокальна моторна невропатія, плексопатії; деміелінація ЦНС, наприклад, множинний склероз, гострий 65 розсіяний/геморагічний енцефаломієліт і субгострий склерозний паненцефаліт; нейром'язові розлади,

наприклад, бульбоспінальний параліч і синдром Ламберта-Ітона; спінальні розлади, наприклад, тропікальний спастичний парапарез і синдром закостеніння; паранеопластичні синдроми, наприклад, мозочкова дегенерація і енцефаломієліт; травми ЦНС; мігрень; і інсульт; (6) (інші тканинні і системні хвороби) атеросклероз, СНІД, туберкульозні розлади шкіри, червона вовчанка, системна вовчанка, еритематоз, тиреоїдит Хашимото, діабет типу І, нефротичний синдром, еозіпорпіїййа Тазсіків, гіпер-І(ЗЕ-синдром, лепроматозна проказа, ідіопатична (пготросуїорепіа ририга, післяопераційні адгезії і сепсис; (7) інсульт, субарахноїдальна кровотеча, реперфузійна травма серця, мозку, периферійних кінцівок і інших органів; 70 (8) (відторгнення алотрансплантату) гострі і хронічні наслідки, наприклад, трансплантації нирок, серця, печінки, легенів, кісткового мозку, шкіри і роговиці; або хвороба конфлікту між трансплантатом і організмом; (9) ракові захворювання, зокрема, рак немалих клітин легенів (М5СІ С), злоякісна меланома, рак простати і луската саркома, і метастази пухлин; (10) хвороби, в яких ангіогенез пов'язаний з підвищенням рівнів хемокіну СХСК2 (наприклад, МЗСІ С, діабетична ретинопатія);. (11) кистозний фіброз; (12) опікові рани і хронічні виразки шкіри; (13) репродуктівні хвороби (наприклад, розлади овуляції, менструації і імплантації, передчасні пологи, ендометріоз).

Отже, винахід включає сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, визначені вище і призначені для застосування у терапії.

Бажано використовувати сполуку винаходу для лікування хвороб, в яких рецептор хемокіну належить до рецептора хемокіну субродини СХС, більш бажаним рецептором-об'єктом хемокіну є рецептор СХСК2О.

Конкретними станами, які можна лікувати сполукою винаходу, є ревматоїдний артрит, хвороби, в яких с ов ангіогенез пов'язаний з підвищеними рівнями хемокіну СХСК2, і СОРО. Бажано використовувати сполуку винаходу для лікування ревматоїдного артриту і респіраторних хвороб. і)

Згідно з одним з аспектів винаходу, сполука формули (І) може бути корисною як антагоніст рецептора

СХЗСК1. Можна сподіватись, що цю сполуку можна використовувати, зокрема, у лікуванні розладів центральної і периферійної нервових систем і інших станів, викликаних активацією мікроглії і/або інфільтрацією лейкоцитів М

Зо (наприклад, при інсульті/ішемії, травмі голови).

Згідно з іншим аспектом, винахід включає використання сполуки формули (І) або її фармацевтично о прийнятної солі або сольвату, визначених вище, у виготовленні медикаменту, призначеного для застосування у с терапії.

В іншому аспекті винахід включає використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі -- з5 або сольвату, визначених вище, у виготовленні медикаменту, призначеного для лікування людських хвороб або (Ху станів, при яких сприятливою є модуляція активності рецептора хемокіну.

У цьому описі термін "терапія", якщо не визначено інше, включає "профілактику". Терміни "терапевтичний" і "терапевтично" слід інтерпретувати відповідно.

Винахід також включає спосіб лікування опосередкованих хемокіном хвороб, в яких хемокін зв'язується з « рецептором хемокіну (особливо СХСК2), який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості з с сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, визначених вище.

Винахід включає також спосіб лікування запальних хвороб, зокрема, ревматоїдного артриту, СОРО, ;» респіраторних хвороб і псоріазу, у пацієнта, що страждає від зазначених хвороб, або має схильність до них, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, визначених вище. о При зазначеному вище терапевтичному застосуванні доза, яку вводять пацієнту, може варіюватись залежно від сполуки, способу введення, бажаного лікування і розладу. - Сполуку формули (І) і її фармацевтично прийнятні солі і сольвати можна використовувати у чистому вигляді, ко але звичайно їх використовуватимуть у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука/сіль/сольват формули 5о (активний інгредієнт) міститься разом з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм. о Залежно від способу введення, бажано, щоб фармацевтична композиція містила 0,05-9995 (за масою), більш "М бажано, 0,05-80905 (за масою), краще 0,10-7095 (за масою) і найкраще 0,10-5095 (за масою) активного інгредієнта від повної композиції.

Винахід також включає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично ов прийнятні сіль або сольват, визначені вище, разом з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

Ф) Крім того, винахід включає спосіб приготування фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) ка або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, визначені вище, разом з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм. во Фармацевтичні композиції можна вводити локально (наприклад, у легені і/або дихальні шляхи або у шкіру) У формі розчинів, суспензій, гептафлуоралканових аерозолів і сухих рецептур; або системно, наприклад, орально, у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або парентерально, у формі розчинів або суспензій, або підшкірно, або ректально у формі супозиторіїв, або транодермально. Бажаним способом введення є оральний. 65 Винахід також включає спосіб приготування фармацевтичної композиції, який включає змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату, визначених вище, з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

Фармацевтичні композиції можна вводити пацієнту локально (наприклад, у легені і/або дихальні шляху, або у шкіру) У формі розчинів, суспензій, гептафлуоралканових аерозолів і сухих порошкових рецептур; або системно, наприклад, орально, у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або парентерально, у формі розчинів або суспензій, або підшкірно, або ректально у формі супозиторіїв, або трансдермально. Бажаним способом введення є оральний.

Винахід стосується також комбінованих терапій, при яких сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або естер, здатний до гідролізу іп мімо, або фармацевтичну композицію або склад, що 7/0 Містить сполуку формули (1), застосовують одночасно або у послідовності разом з терапією і/або агентом для лікування астми, алергічного риніту, раку, СОРО, ревматоїдного артриту, псоріазу, запальної кишкової хвороби, синдрому подразнення кишечнику, остеоартриту або остеопорозу.

Зокрема, для лікування запальних хвороб, ревматоїдного артриту, псоріазу, запальної кишкової хвороби, синдрому подразнення кишечнику, СОР, астми і алергічного риніту сполуки винаходу можуть бути об'єднані з іншими агентами-інгібіторами ТМЕ-о, наприклад, анти-ТМЕ моноклональними антитілами (наприклад, Кетісаде,

СОР-870 і О.8цр2.Е.зиб7.) і імуноглобуліновими молекулами рецептора ТМЕ (наприклад, Епрбге.гед.), неселективними інгібіторами СОХ-1/СОХ-2 (прикладами є піроксам, диклофенак, пропіонові кислоти, наприклад, напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібурофен, фенатами, наприклад, рефенамова кислота, індометацин, суліндак, апазон, піразолони, наприклад, фенілбутазон, силіцилати, наприклад, аспірин), інгібітори СОХ-2 (наприклад, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб і еторикоксиб), метотресатом у малих дозах, лефуномідом; циклесонідом; гідроксихлорхіном, а-пеніциламіном, ауранофіном або золотом парентерально або орально. Придатними агентами для запальної кишкової хвороби і розладу подразнення кишечника є сульфазалазин і 5-АБА, топікальні і системні стероїди, імуномодулятори і імуносупресанти, антибіотики, пробіотики і антиінтегрини. с

Крім того, винахід стосується комбінації сполуки винаходу з інгібітором біосинтезу лейкотрієну, інгібітором 5-ліпоксигенази (5-ГО) або антагоністом протеїну активування 5-ліпоксигенази (РГАР), наприклад, о зілейтоном; АВТ-761; фенлейтоном; тепоксаліном; Аррон-79175; Аррон-85761;

М-(5-заміщений)-тіопрофен-2-алкілсульфонамідами; 2,6-ди-трет-бутилфенолгідразонами; метокситетрагідропіранами, наприклад, 7лепеса 20-2138; сполукою 5В-210661; заміщеними піридинілом ча 2-ціанонафталіновими сполуками, наприклад, 1-739,010; 2-ціанохіноліновими сполуками, наприклад, 1-746,530; індолом і хіноліновими сполуками, наприклад, МК-591, МК-886, і ВАХ х 1005. юю

Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу з антагоністом рецептора для лейкотрієнів І ТВ.5!1иБ4., Га

Ї ТС.вцвра4., 1 ТО.8цЦБ4. і І ТЕ.зир4., вибраним з групи, яку складають фенотіазин-3-они, наприклад, 1-651,392; амідинові сполуки, наприклад, СО5-25019с; бензоксаламіни, наприклад, онтазоласт; бензолкарбоксимідаміди, -

Зз5 наприклад, ВОЇ. 284/260; і такі сполуки, як зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст Ге) (МК-679), КО-12525, Ко-245913, іралукаст (СОР 45715А) і ВАМ х 7195.

Крім того, винахід стосується комбінації сполуки винаходу з інгібітором РОЕ4, включаючи інгібітори ізоформного РОЕ40.

Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу з антагоністами рецептора антигістамінового Н.зибі, « наприклад, цетиризином, лоратадином, деслоратидином, фексофенадином, астемізолом, азеластином і Пд с хлорфеніраміном. й Крім того, винахід стосується комбінації сполуки винаходу з гастрозахисним антагоністом рецептора Н.зибБ2. «» Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу з судиностискаючим симпатоміметичним агентом-агоністом адренорецептора о.8!ИБбІ- і о.810Б52.-, наприклад, пропілгекседрином, фенілефріном, фенілпропаноламіном, псевдоефедрином, нафтазолінгідрохлоридом, оксиметазолінгідрохлоридом, (оо) тетрагідрозолінгідрохлоридом, ксилометазолінгідрохлоридом і етилнорепінефрінгідрохлоридом. -3з Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з антихолінергічними агентами, наприклад, іпратропійбромідом; тіотропійбромід; окситропійбромідом; пірезепіном; і телезепіном. ко Крім того, винахід стосується комбінації сполуки винаходу з гастрозахисним антагоністами адренорецептора Др.зибі.-р.зиБа4., наприклад, метапротеренолом, ізопротеренолом, ізопреналіном, і-й альбутеролом, сальбутамолом, формотеролом, сальметеролом, тербуталіном, орсипреналіном, що бітолтеролмезилатом і пірбутеролом; або метилксантанінами, включаючи теофілін і амінофілін; кромоглікат натрію; або з антагоністом мускаринового рецептора (М1, М2 і М3).

Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з міметиком інсуліноподібного фактору росту типу (ІСЕ-1).

Крім того, винахід стосується комбінації сполуки винаходу з інгаляційним глюкокортикоїдом з зниженими і) системними побічними ефектами, наприклад, преднізоном, преднізолоном, флунізолідом, іме) триамцинолонацетонідом, дипропіонатом беклометазону, будесоніду, пропіонатом флутиказону і фуроатом мометазону. 60 Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з інгібітором матричних протеаз (ММР), тобто стромелізинів, колагеназ і желатиназ, а також агреканази; зокрема колагенази-1 (ММР-1), колагенази-2 (ММР-8), колагенази-3 (ММР-13), стромелізину-1 (ММР-3), стромелізину-2 (ММР-10) і стромелізину-З3 (ММР-11) ії ММР-12.

Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з іншими модуляторами функції рецептора хемокіну, наприклад, ССК1, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССЗ, ССК4І, ССК5, ССв, ССК7, ССвВ, ССО, ССК10 ії ССК11 (для 65 родини С-С); СХСКІ, СХСКЗ, СХОКА і СХОСК5 (для родини С-Х-С) і СХЗСНКІ для родини С-Х 5-0.

Крім того, винахід стосується комбінації сполуки винаходу з антивірусними агентами, наприклад, Мігасері,

АТ, ацикловіром і фамцикловіром і антисептичними сполуками, наприклад, Маїапі.

Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з серцево-судинними агентами, наприклад, блокаторами каналу кальцію, ліпідознижуючими агентами, наприклад, статинами, фібратами, бета-блокаторами, інгібіторами Асе, антагоністами рецептора Апдіоіепвіп-2 і інгібіторами агрегації тромбоцитів.

Крім того, винахід стосується комбінації сполуки винаходу з ЦНОС-агентами, наприклад, антидепресантами (наприклад, сертраліном), антипаркінсоновими ліками (наприклад, депренілом, 1-допа, Кедиір, Мігарех, інгібіторами МАОВ, наприклад, селегіном і разагілином, інгібіторами сотР, наприклад, Тазтаг, інгібіторами

А-2, інгібіторами повторного поглинання допаміну, антагоністами ММБА, агоністами нікотину, агоністами 7/0 допаміну і інгібіторами синтази нейронного нітрооксиду), і антиальцгеймеровими ліками, наприклад, донепезилом, інгібіторами СОХ-2, пропентофіліном або метрифонатом.

Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з (ї) інгібіторами триптази; (ії) антагоністами фактора активізації тромбоцитів (РАБ); (ії) інгібіторами ензиму перетворення інтерлейкіну (ІСЕ); (ім) інгібіторами ІМРОН; (М) інгібіторами адгезії молекул, включаючи антагоністи МІ А-4; (мі) катепсинами; (мії) інгібіторами кінази МАР; (мії) інгібіторамидегідрогенази фосфату глюкози-б; (їх) антагоністами рецептора кініну-«В.зИиБІ. і В.8вир2.; (х) антиподагричними агентами, наприклад, колхіцином; (хі) інгібіторами оксидази ксантину, наприклад, алопуринолом; (хії) сечогінними агентами, наприклад, пробенецидом, сульфінпіразоном і бензобромароном; |(хіїї) збуджувачами гормону росту; (хім) трансформуючим фактором росту (ТОЕР); (хм) тромбоцитним фактором росту (РОС); (хмі) фібробластовим фактором росту, наприклад, базовим фібробластовим фактором росту (БЕСР); (хмії) фактором стимуляції макрофагової колонії гранулоцитів (ОМ-СЗ5Р); (хмії) капсаїциновим кремом; (хіх) антагоністами рецептора ТаспукКіпіпМК.вирі. і МКіІ виБ5., вибраними з групи, яку складають МКР-608С; 58-233412 (тальнетант); і 0-4418; (хх) інгібіторами еластази, вибраними з групи, яку складають ИТ-77 і 2700-0892; (ххі) ТМЕЗ інгібіторами ензиму перетворення ТМЕ5 (ТАСЕ); (ххії) інгібіторами синтази індукованого нітрооксиду (МОЗ) або (ххії) молекулою рецептора-гомолога сч об Хемоатрактанту, експресованого на клітинах ТН2 (антагоніста СКТН2).

Сполуки винаходу можуть також бути використані у комбінації з остеопорозними агентами, наприклад, і) ролоксифеном, дролоксифеном, лазофоксифеном або фозомаксом і імуносупресантами, наприклад, ЕК-506, рапаміцином, циклоспорином, азатіоприном і метотрексатом;

Сполуки винаходу також можуть бути використані у комбінації з існуючими терапевтичними агентами для М зо лікування остеоартриту. Придатними для цього агентами можуть бути, наприклад, стандартні нестероїдні анти-запальні агенти (М5А!ІВ), наприклад, піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, наприклад, напроксен, що) флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібурофен, фенамати, наприклад, мефенамова кислота, індометрацин, с суліндак, апазон, піразолони, наприклад, фенілбутазон, саліцилати, наприклад, аспірин, інгібітори СОХ-2, наприклад, целекоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб і еторикоксиб, анальгезійні і внутрішньосуглобні терапії, (7

Зв наприклад, кортикостероїди і гіалуронові кислоти, наприклад, гіалган і синвіск і антагоністи рецептора Р2Х7. со

Сполуки винаходу можуть також бути використані у комбінації з існуючими терапевтичними агентами лікування раку. Придатні для цього агенти включають: () антипроліферативні/антинеопластичні ліки і їх комбінації, які використовуються у медичній онкології, наприклад, алкілуючі агенти (зокрема, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамід, нітрогірчиця, мелфалан, « хлорамбуцил, бусульфан і нітрозомочевини); антиметаболіти (наприклад, антифолати, зокрема, ще) с флуорпіримідини, наприклад, 5-флуорурацил і тегафур, ральтитрексед, метотрексат, цитозинарабінозид, гідроксимочевина, гемцитабін і паклітаксел (ТахоІ!Ф); антипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, ;» зокрема, адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин і мітраміцин); антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди, зокрема, вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорельбін і таксоїди, наприклад, таксол і таксотер); і інгібітори топоіїзомерази (наприклад,

Го! епіподофілотоксини, зокрема, етопоцид і теніпоцид, амсакрин, топотекан і камптотецин); (ї) цитостатичні агенти, наприклад, антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, - дролоксифен і йодоксифен), знижуючі регулятори рецептора естрогену (наприклад, фульвестрант), ко антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротеронацетат), антагоністи або агоністи | НКН 5р (наприклад, госерелін, лейпрорелін і бусерелін), прогестерони (наприклад, мегестеролацетат), інгібітори о ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол і екземестан) і інгібітори Б5о-редуктази, наприклад, "І фінастерид; (її) агенти, що інгібують інвазію ракових клітин (наприклад, інгібітори металопротеїнази, зокрема, маримастат і інгібітори функції рецептора-активатора плазмогену урокінази); (ім) інгібітори функції фактора росту, наприклад, антитіл фактора росту, антитіл рецептора фактора росту (наприклад, антитіла трастузамабу апіі-егрр2 (|Негсеріїптм| і апіі-егррі антиліла цетуксимабу І|С225)), о інгібітори транчферази фарнезилу, інгібітори кінази тирозину і інгібітори кінази серину/греоніну, наприклад, ко родина інгібіторів епідермального фактора росту (наприклад, родина ЕСЕК інгібіторів кінази тирозину, зокрема,

М-(З-хлор-4-флуорфеніл)-7-метокси-6-(З-тогрпо| іпопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, А20О1839), бо М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, О51-774) і б-акриламідо-М-(З-хлор-4-флуорфеніл)-7-(3-морфолінпропокси)-хіназолін-4-амін, (С11033)), наприклад, родина інгібіторів росту тромбоцитів і родина інгібіторів фактора росту гепатоцитів; (М) антиангіогенічні агенти наприклад, такі, що інгібують дію судинно-ендотеліального фактора росту (наприклад, антитіло бевацизумаб судинно-ендотеліального фактора росту клітин (Амавііптм)|, сполуки, 65 наприклад, описані у |міжнародних заявках УМО 97/22596, МО 97/30035, МО 97/32856 і УМО 98/133541) і сполуки, що діють через інші механізми (наприклад, ліномід, інгібіториункції інтегрин-о Мр і ангіостатин);

(мі) агенти пошкодження судин наприклад, Сотьгеїйазіайіп А4 і сполуки, описані у міжнародних заявках УМО 99/02166, УУО 00/40529, УМО 00/41669, УМО 01/92224, МО 02/04434 ії МО 02/082131; (мії) антисенсибілізуючі терапії, наприклад, спрямовані на об'єкти, перелічені вище, зокрема, ІЗІЗ 2503, антисенсибілізатори апії-гав; (мії) варіанти генної терапії, включаючи, наприклад, заміну аберантних генів, наприклад, аберантного

ВКСАТ або ВКСА2, СОЕРТ (проліки для ензиму, спрямованого на ген), наприклад, ті, що використовують деаміназу цитозину, кіназу тимідину або бактеріальний ензим нітроредуктази і способи підвищення толерантності пацієнта до хемо- або радіотерапії, наприклад, генну терапію, спрямовану на резистентність до 70 багатьох ліків; і (їх) варіанти імунотерапії включаючи, наприклад, методи ех-мімо і іп-мімо для підвищення імуногенетичності клітин пухлини пацієнта, наприклад, трансфекцію цитокінами, наприклад, інтерлейкіном 2, інтерлейкіном 4 або фактором стимуляції гранулоцитно-макрофагової колонії, зниження енергії Т-клітин, використання трансфектованих імунних клітин, наприклад, трансфектованих цитокіном дендритних клітин, /5 Використання трансфектованих цитокіном ліній пухлинних клітин і використання антиідіорупічних антитіл.

Винахід ілюструється прикладами, в яких спектр ЯМР виміряють на спектрометрі Магіап Опійу Іпома 300 або 40ОМГЦц і мас-спектрометрію (МС) виконують на спектрометрі Адіепі МСО. За необхідності реакції проводять в інертній атмосфері або у нітрогені. Хроматографію звичайно виконують на Маїгех Зійса 609 (35-70мкм) або

Ргоїаро Зійсаде! 605 (35-7Омкм), придатних для флеш-хроматографії на силікагелі РХВР (рідинна Хроматографія високого розрізнення) виконують на біївоп Ашіо-Ригійсайоп Зувіет. ДМСО -диметилсульфоксид.

Сполуки іменовані з використанням програми АСОЛабрз 6,0.

Приклад 1 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)-1-метилетиліаміно|-тіазоло|4,5-сі|піримі дин-2(ЗН)-он сч а) 6-аміно-2-((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|-4(ЗН)-піримідинон 4-аміно-б-гідрокси-2-меркаптопіримідин моногідрат (7,1г) додають порціями з перемішуванням до суспензії і) 6090 гідриду натрію (2,4г) у сухому М,М-ДМФ (7Омл). Через 1год. додають розчин 2,3-дифлуорбензилброміду (10г) у сухому М,М-ДМФ (1Омл). Перемішують протягом 2 діб при кімнатній температурі, вливають у лід/воду, осад збирають фільтруванням і отримують 9,6бг продукту. Вихід 8195. МС (АРСІ) (ме) 270 (МАН, 9496) ч- зо в) 4-аміно-2-І((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|-1,6-дигідро-6-оксо-5-піримідинуловий естер тіоціанової кислоти

Продукт операції (а) (28Гг) і тіоціанат калію (40,5г) у М,М-ДМФ (58Змл) гріють разом при 6520. Додають піридин о (14,5мл) і розчин охолоджують до 520. Повільно додають бром (5,Омл) і реакційну суміш перемішують 2год. при су 5-102С, потім вливають у льодяну воду (4200мл), перемішують год. і тверду речовину збирають фільтруванням, промивають водою і етером і отримують 24г продукту. Вихід 7095. МО (АРСІ) (яме) 327 (М.Н). -- с) 2-аміно-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|-тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7(6Н)-он (се)

Суміш продукту операції (Б) (12,1г), М,М-ДМФ (7Омл) і воду (20мл) гріють при 120202 24 год. Розчин залишають охолонути, потім фільтруванням збирають безбарвний твердий осад і отримують 8,3г продукту. Вихід 7095. МС (АРСІ) (ме) 327 (МАН) « а) 7-хлор-5-(І(2,3-дифлуорфеніл)метилі/гіо|-тіазоло|4,5-4|піримідин-2-амін

Продукт операції (с) (10,0г) суспендують у фосфорилхлориді (55мл). Повільно додають М,М-диметиланілін - с (5,5мл) і реакційну суміш гріють під зворотним холодильником 2год. Залишають охолонути, потім вливають на и лід з енергійним перемішуванням; температуру підтримують нижче 452С (доданням льоду). Через приблизно » 20хвил. температура встановлюється на рівні 302. Тверду речовину збирають фільтруванням і промивають водою. Очищають колонною хроматографією (ЕЮАс-»596 МеонН в ЕЮАс) і отримують 3,34г продукту. Вихід 3195.

МС: АРСІ (ме) 345 (МАН) со е) 2-(2-аміно-5-|(2,3-дифлуорфеніл)метил)/ гіо|тіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІіаміно|-2-метил-1,3-пропандіол - Продукт операції (4) (1,5г) суспендують у ММР (1Омл), потім додають основу Гуніга (1,5мл) і 2-аміно-2-метилпропандіол (1,37г). Реакційну суміш гріють при 1109 під Мо протягом 4год., потім додають о аліквоту 2-аміно-2-метилпропандіолу (0,685г) і суміш гріють при 11095 5год. Суміш вливають у воду (40Омл) і с 50 тверду речовину збирають фільтруванням. Очищають колонною хроматографією (ЕФАс:метанол (95:5)) і . отримують 0,756г продукту. Вихід 4295. МС: АРСІ (ме) 414 (М.Н). і У 2-(2-хлор-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|)гіазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-аміно|-2-метил-1,3-пропандіол

Продукт операції (е) (0,485г) суспендують у конц. НСІ (18мл) і потім охолоджують до 1590. Додають суміш води (15мл) і ацетонітрилу (25мл) і отримують розчин, який охолоджують до 52С, і додають краплями розчин нітриту натрію (0,162г) у воді (1Імл). Перемішують при 59С декілька год., потім залишають на ніч нагрітись. (Ф) Розчин охолоджують до -102С і нейтралізують амонієм, потім концентрують у вакуумі. Жовтий осад збирають ка фільтруванням і промивають водою, сушать у вакуумі і отримують 0,339г продукту. Вихід 6795. МС: АРСІ (ме) 433 (М.Н). 60 а) 2-І(5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-2-метокситіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІаміно|-2-метил-1,3-пропандіол

Продукт операції () (0,339г) суспендують у метанолі (32мл). Додають гідроксид калію (0,088г) і суміш перемішують при 5022 20хвил. Нейтралізують 2М НОСІЇ, розчинники видаляють у вакуумі і отримують оранжевий залишок. Додають воду для видалення неорганіки, жовту тверду речовину збирають фільтруванням і отримують 0О,Зг бажаного продукту. Вихід 9095. МС: АРСІ (ме) 429 (М.'-Н). бе) 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)-1-метилетиліаміно|-тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2

(ЗН)-он

Продукт операції (г) (О,9г) суспендують у суміші діоксану (5Омл) і конц. НСІ (Імл). Додають воду (мл) і розчин гріють при 609 12год. і потім відстоюють протягом 2 діб. Розчинники видаляють у вакуумі і залишок вносять у воду. Жовтий осад збирають фільтруванням і промивають водою. Очищають препаративною

РХВР:О,196амонійцетат (90:10. 595:5) протягом 1Охвил. і отримують 0,063г бажаного продукту. Вихід 22905. МС:

АРСІ (ме) 415 (М'-Н).

ТН ЯМР: 5 (ДМСО) 1,25 (ЗН, 5), 3,54-3,66 (4Н, т), 4,39 (2Н, в), 4,65-4,69 (2Н, 0, 6,34 (1Н, з), 7,12-7,20 (1Н, т), 7,29-7,41 (2Н, т), 12,43 (1Н, 5). Точка плавл. 230-23320.

Приклад 2

Мононатрієва сіль 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)-1-метилетиліаміно|-тіазоло|4,5-с1|піримідин- 2(3Н)-ону

Продукт Прикладу 1, опер, (п), (0,87г) суспендують у воді (8ВОмл). Додають 1,0М гідроксиду натрію (З3,Омл), потім метанол (15мл), і суміш гріють у паровій бані. Коли розчинення майже завершене, суміш фільтрують гарячою і фільтрат охолоджують протягом ночі, отримуючи пухнастий білий осад, який сушать протягом ночі у вакуумній печі при 502С. Вихід (0,60г). МС: АРСІ (ме) 415 (МАН)

ТН яЯМР: 5 (ДМСО) 1,23 (ЗН, 8), 3,47-3,58 (4Н, т), 4,37 (2Н, 8), 4,94 (2Н, 9, 5,29 (1Н, в), 7,14 (1Н, т), 7,31 (1Н, т), 7,35 (1Н, т).

Точка плавл. 2382 (розклад.)

Фармакологічні дані

Аналіз зв'язування ліганду

Г2510І-8 (людський, рекомбінантний) від Атегейат, О.К. з питомою активністю 2000Ки/ммоль. Всі інші сч ов реактиви - придатні для аналізу. Високі рівні НГСХСКО були експресовані у клітинах НЕК 293 (клітини нирки ембріону людини 293, ЕСАСС Мо. 85120602) |і ее еї а/!., (1992) 9. ВіоІ. Спет. 267 рр.16283-162911. сднК СХ (о) була підсилена і клонована з людського нейтрофілу КМА. ДНК була клонована у РСКботгірі (Зігаїадепе) і клони були ідентифіковані з використанням ДНК. Кодова послідовність була субклонована в еукаріотний вектор експреси КССММ (Іпмігодеп). Плазмід ДНК готували за допомогою Оціадеп Медаргер 2500 і трансфектували у чн зо клітини НЕК 293, використовуючи реагент І іроїтесіатіп (сСірсо ВК). Клітини найвищого експресованого клону збирали у буферований фосфатом буфер з розсолом, який містив 0,295 (маса/об'єм) етилендіамінтетраоцтової КЗ кислоти (ЕОТА) і центрифугували (2009, 5хвил.). Гранули клітин суспендували у льодяному гомогенізаційному с буфері (10ММ НЕРЕБ (рН 7,4), ї1мМ дитіотреїйтолу, їмММ БЕТА і панель інгібіторів протеази (1мМ фенілметилсульфонілфлуориду), 2нг/мл інгібітору соєвого трипсину, ЗММ бензамідину, О,5мкг/мл лейпептину ЇЙ (ж 10Омкг/мл бацитрацину) і клітини залишили розбухати на 1Охвил. Приготовлені клітин були зруйновані за со допомогою ручної скляної ступки з пестиком РТЕЕ як гомогенізатора і клітинні мембрани зібрали центрифугуванням (4Ббхвил., 71000009, 4 2С). Приготовлені мембрани були збережені при -706С0 у гомогенізаційному буфері з сольовим розчином Тайрода (137мМ Масі, 2,7мМ КСІ, 04мМ МаньРо,), 0,195 (маса/об'єм) желатину і 1095 (об'єм/об'єм) гліцеролу. Всі аналізи були виконані у 96-коміркових фільтраційних « платах Миїзсгтееп 0,45мкм (МіПіроге, О.К.). Кожний аналіз містив прибл. 50пМ Г25ЦІ-8 і мембрани (еквівалент ЩЕ с прибл. 200000 клітин) у буфері аналізу (сольовий розчин Тайрода, доповнений 10ММ НЕРЕЗ (рН 7,4), 1,6мММ ц Сасі», 1мММ Масі», 0,125мг/мл бацитрацину і 0,195 (маса/об'єм) желатину). Крім того, сполуку формули (1) "» (див. Приклади) заздалегідь розчиняли у ДМСО і додавали до кожної фінальної концентрації 190 (об'єм/об'єм)

ДМСО. Аналіз ініціювали доданням мембран і через 1,5год. при кімнатній температурі мембрани збирали фільтруванням за допомогою МіПіроге Мийізсгееп масишт тапіїід і промивали двічі буфером аналізу (без

Ге | бацитрацину). З набору плат МийіЗсгееп видаляли задні плати, фільтри сушили при кімнатній температурі, з вибивали і виконували підрахунок у-лічильником Собга. Сполука формули (1) має значення ІК5о менше 10мкм.

Аналіз на мобілізацію внутрішньоклітинного кальцію ко Нейтрофіли людини приготували з обробленої ЕОТА периферійної крові див. Ваїу еї а!. (1997) Меїйпоаз іп сл 50 Еплутоіоду 287, рр.70-72), у буфері зберігання (сольовий розчин Тайрода (137мМ Масі, 2,7мМ КСІ, 04ммМ

Ман»оРО,), доповнений 5,7мММ глюкози І 10ММ ЕРЕЗБ (рН 74)). "і ОКО хемокіну (людський, рекомбінантний) був придбаний від КЯО Зувіетез (АбБіпддоп, О.К.) Всі інші реагенти були якості, придатної для аналізу. Зміни у внутрішньоклітинному кальції визначали флуорометрією, завантажуючи чутливим до кальцію флуоресцентним забарвлювачем, Пшо-3 див. Мегтік еї а!. (1990) Віоспет. У. 269, рр.513-519). Клітини протягом Тгод. при 372С завантажували у завантажувальний буфер (буфер зберігання о з 0,195 (маса/об'єм) желатину), який містив 5мМкМ Яцо-3 АМ естеру, промивали завантажувальним буфером і потім суспендували у сольовому розчині Тайрода, доповненому 5,7ММ глюкози, 0,195 (маса/об'єм) альбуміну ко бичачої сироватки (ВЗА), 1,9мМ Сасі» і 1мМ МаосСі». Клітини піпеткою вносили на прозоре дно з чорними стінками у 96-коміркові плати (Совіаг, Вовіоп, О.5.А.) і центрифугували (200г, 5хвил., кімн. температура). бо Сполуку формули (І) згідно з Прикладами заздалегідь розчиняли у ДМСО і додавали до кінцевої концентрації 0,195 (об'єм/об'єм) ДМСО. Аналіз ініціювали доданням ОКО о у концентрації Аво і вели моніторинг перехідного підвищення флюоресценції Яцо-3 (7ех-49Онм і Хет-22Онм) за допомогою ЕГІРК (Флуорометричий зчитувач для плат від МоЇесшаг Оемісев, Зуиппумаїе, О.5.А.).

Випробування сполуки формули (І) показали, що вона є антагоністом рецептора СХСК2 у нейтрофілах бо людини.

Claims (11)

Формула винаходу сш - . .

1. Сполука формули (І) і її фармацевтично прийнятні солі або сольвати: ан (). у он НУ Е мя є АД

ТД.

2. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 1, яка відрізняється тим, що призначена для застосування у терапії.

З. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або естер, здатний до гідролізу іп мімо, за п. 1, яка відрізняється тим, що призначена для застосування як медикамент для лікування астми, алергічного риніту, СОРО, запальної кишкової хвороби, остеоартриту, остеопорозу, ревматоїдного артриту або псоріазу.

4. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або естер, здатний до гідролізу іп мімо, за п. 1, яка відрізняється тим, що призначена для використання як медикамент у лікуванні раку. Ге

5. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 1, яка відрізняється тим, що (5) призначена для виготовлення медикаменту для застосування у терапії.

6. Спосіб лікування опосередкованих хемокіном хвороб, в яких хемокін зв'язується з одним або декількома рецепторами хемокіну, у якому пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично - прийнятної солі або сольвату за п. 1. ою

7. Спосіб лікування запальної хвороби у пацієнта, що страждає від такої хвороби або має схильність до неї, у якому цьому пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично СМ прийнятної солі або сольвату за п. 1. -

8. Спосіб лікування хвороби, в якій ангіогенез пов'язаний з підвищенням рівнів хемокіну СХСК2 хемокін, або усунення ризику зазначеної хвороби, (ее) у якому пацієнту вводять ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за п. 1.

9. Спосіб одержання сполуки формули (І), у якому здійснюють взаємодію сполуки формули (ІЇ): « он ; (1)

Ж. - с ан ц НМ и? Е мя ЕК А - й- ок со втоми м - о в якій К є С. валкілом, с 20 з кислотою, і, як варіант, з подальшим утворенням фармацевтично прийнятної солі. . 10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або і сольват за п. 1 разом з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що призначена для лікування астми, алергічного риніту, СОРО, запальної кишкової хвороби, синдрому подразнення кишечнику, остеоартриту, 99 остеопорозу, ревматоїдного артриту або псоріазу. ГФ) 12. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що призначена для лікування раку. юю 13. Спосіб приготування фармацевтичної композиції за п. 10, у якому змішують сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за п. 1 з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм. 60 Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 21, 25.12.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5