CN1681826A - 新的化合物 - Google Patents

新的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1681826A
CN1681826A CNA03822335XA CN03822335A CN1681826A CN 1681826 A CN1681826 A CN 1681826A CN A03822335X A CNA03822335X A CN A03822335XA CN 03822335 A CN03822335 A CN 03822335A CN 1681826 A CN1681826 A CN 1681826A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
acceptable salt
solvate
treatment
pharmacy acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA03822335XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1315848C (zh
Inventor
罗杰·V·邦纳特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1681826A publication Critical patent/CN1681826A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1315848C publication Critical patent/CN1315848C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗。

Description

新的化合物
本发明涉及噻唑并嘧啶酮化合物、制备方法以及用于制备的中间体、包含它们的药物组合物及其在治疗中的用途。
在各类疾病和病症，包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理如类风湿性关节炎以及动脉粥样硬化症的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要的作用。这些小分泌性分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。目前，趋化因子超家族包括3组，各自显示出特性结构基序，Cys-X-Cys(C-X-C)、Cys-Cys(C-C)以及Cys-X3-Cys(C-X3-C)家族。C-X-C和C-C家族序列类似，根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸来区分这两个家族。C-X3-C家族与其它两个家族的不同之处在于在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入有3个氨基酸。
C-X-C趋化因子包括嗜中性白细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性白细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性白细胞)的有效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(活化调节、正常T细胞表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
C-X3-C趋化因子(也为fractalkine)为中枢神经系统(CNS)中小胶质细胞以及单核细胞、T细胞、NK细胞以及肥大细胞的强效化学引诱物和活化剂。
研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中这些受体为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族)以及对C-X3-C家族的CX3CR1。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表药物研制的好的靶标。
WO 01/25242公开一系列用作CXCR2拮抗剂的噻唑并嘧啶酮化合物。已经吃惊地发现：在WO-01/25242范围内但在其中没有具体公开的一种化合物，当与WO-01/25242里结构非常相似的化合物如实施例4和7比较时，具有改进的药理学性质。
因此本发明提供一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
式(I)化合物可以以互变异构体的形式存在。因此其互变异构体及混合物也构成了本发明的一个方面。
根据本发明，还提供制备化合物(I)的方法，包括将式(II)化合物：
其中R是C1-6烷基，与酸反应，
和任选此后形成药学上可接受的盐。
优选R是乙基或甲基，更优选甲基。优选使用二噁烷和HCl进行反应。优选本发明的化合物根据本发明的实施例步骤制备。
化合物(II)可以由相应的式(III)化合物：
Figure A0382233500061
其中R2是卤素，在碱的存在下用化合物ROH处理而制备得到，优选式(III)化合物用甲醇钠处理。优选R2是氯。
式(III)化合物可以使用以下方法制备：
步骤a-f的合适试剂对于本领域技术人员来说是已知的。优选步骤a-f按照本发明实施例进行。
式(II)化合物也被认为是新的并构成本发明的另一个方面。
本领域普通的技术人员将意识到在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团例如羟基或氨基需要用保护基进行保护。因此，式(I)化合物的制备在适当的阶段可能包括一或多个保护基的去除。官能基团的保护和脱保护在‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)以及‘Protective Groups in Organic Synthesis’，2nd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中进行了全面的描述。
上述式(I)化合物可转化成其可药用盐或溶剂合物，优选地碱加成盐例如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、苄星青霉素G、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、丁三醇胺或普鲁卡因，或酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物具有作为药物的活性，特别是作为趋化因子受体(尤其CCR2)活性的调节剂，并可用于治疗(治疗性或预防性)人或非人类动物中的病症/疾病，这些病症/疾病由趋化因子过量或非调节性产生加重或引起。这些病症/疾病的实例包括：
(1)(呼吸道)阻塞性气道疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘，例如支气管、过敏性、内源性、外源性以及粉尘哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘以及气道过反应性)；支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎以及慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎以及药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎以及假膜性鼻炎以及淋巴结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)以及血管运动性鼻炎；结节病、农夫肺以及相关疾病、纤维化肺以及特发性间质性肺炎；
(2)(骨和关节)类风湿[性]关节炎、血清阴性脊椎关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎以及莱特(氏)病)、贝切特(氏)病、Sjogren综合征以及全身性硬化症；
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎以及其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平红苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病(angiodermas)、血管炎、红斑、皮肤性嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、斑秃以及春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、不确定的结肠炎(indeterminate colitis)、微观的结肠炎(microscopic colitis)、炎症性肠病、过敏性肠综合征、非炎性腹泻、在远离消化道起作用的食物相关的变态反应，例如、偏头痛、鼻炎以及湿疹；
(5)(中枢以及外周神经系统)神经变性疾病以及痴呆病症，例如阿耳茨海默(氏)病、肌萎缩性侧索硬化以及其它运动神经疾病、Creutzfeldt-Jacob病以及其它朊病毒疾病、HIV脑病(AIDS痴呆综合征)、亨延顿(氏)舞蹈病、额颞痴呆、卢伊体痴呆以及血管性痴呆；多神经病，例如吉兰-巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病、多病灶运动神经病、神经丛病；CNS脱髓鞘，例如多发性硬化症、急性播散性/出血性脑脊髓炎，以及亚急性硬化性全脑炎；神经肌肉疾病，例如重症肌无力以及兰伯特-伊顿综合征；脊髓疾病，例如热带痉挛性下肢轻瘫以及僵体综合征：类肿瘤性综合征，例如小脑退化以及脑脊髓炎；CNS外伤；偏头痛；中风。
(6)(其它组织以及全身性疾病)动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、全身性红斑狼疮(eryhematosus)、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风以及特发性血小板减少性紫癫；术后粘连以及脓毒症。
(7)中风，蛛网膜下出血，心脏，脑，外周肢及其他器官的再灌注损伤。
(8)(同种异体以及异种移植物排斥)下列的急性和慢性疾病：例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；
(9)癌，特别是非-小细胞肺癌(NSCLC)，恶性黑色素瘤，前列腺癌和鳞状肉瘤，和瘤转移；
(10)与CXCR2趋化因子水平升高有关的血管生成疾病(例如，NSCLC，糖尿病性视网膜病)；
(11)囊性纤维化；
(12)灼伤和慢性皮肤溃疡；
(13)生殖疾病(例如排卵、月经以及着床失调、早产、子宫内膜异位)；
因此，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其可用于治疗。
优选本发明的化合物用于治疗疾病，该疾病中趋化因子受体属于CXC趋化因子受体亚族，更优选靶向趋化因子受体是CXCR2受体。
使用本发明的化合物可以治疗的特定疾病是类风湿性关节炎，其中血管生成与CXCR2趋化因子水平提高有关的疾病，和慢性阻塞性肺病(COPD)。优选本发明的化合物用于治疗类风湿性关节炎和呼吸道疾病。
作为本发明的另一方面，式(I)化合物也可以用作CX3CR1受体的拮抗剂。期望这样的化合物特别用于治疗中枢和外周神经系统及其他以小神经胶质的活化和/或白血球浸润为特征的病症(例如：中风/局部缺血和头部创伤)。
另一方面，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗人类疾病或病症的药物中的用途，该疾病或病症可通过调节趋化因子受体活性而改善。
在本说明书的上下文中，术语″治疗″也包括″预防″，除非另有与此相反的说明。术语″治疗的″以及″治疗地″也应该做相应的解释。
本发明更进一步提供治疗趋化因子介导疾病的方法，其中趋化因子与趋化因子(特别是CXCR2)受体结合，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
本发明也提供一种治疗患者炎性疾病的方法，特别是类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道疾病或牛皮癣，所述患者患有所述疾病或有患所述疾病的危险。所述方法包括给予患者治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
对于上述治疗用途，所施用的剂量当然地将随应用的化合物、给药方式、期望的治疗以及显示的疾病而变化。
式(I)化合物和其可药用盐以及溶剂合物可以其自身使用但通常以药物组合物的形式进行施用，其中式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与可药用佐剂、稀释剂或载体结合。取决于给药方式，药物组合物优选含有0.05-99％w(重量百分比)，更优选0.05-80％w，更优选0.10-70％w，并且甚至更优选0.10-50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明也提供了一种药物组合物，包括如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
本发明进一步提供了一种制备本发明药物组合物的方法，包括将如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物与可药用佐剂、稀释剂或载体混合。
本发明的药物组合物可以溶液、悬浮液、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式进行局部给药(如对肺和/或气道或对皮肤)；或进行全身给药，例如，以片剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒进行口服给药，或以溶液或悬浮液的形式进行肠胃外给药，或皮下给药或以栓剂的形式直肠给药或经皮给药。优选地本发明化合物经口给药。
本发明进一步涉及联合疗法，其中，将式(1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或体内可水解的酯，或含有式(1)化合物的药物组合物或药剂，与治疗或药物同时或依次地给予，用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、过敏性肠综合征、骨关节炎或骨质疏松症中的任何一种。
特别地，为了治疗类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、过敏性肠综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、过敏性鼻炎的炎性疾病，本发明的化合物可以与药物如TNF-α抑制剂如抗-TNF单克隆抗体(如Remicade，CDP-870和D.sub2.E.sub7.)和TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbrel.reg.)，)，非选择性的COX-1/COX-2抑制剂(如吡罗昔康(piroxicam)，双氯芬酸(diclofenac)，丙酸如萘普生(naproxen)，氟苯布洛芬(flubiprofen)，非诺洛芬(fenoprofen)，酮基布洛芬(ketoprofen)和布洛芬(ibuprofen)，灭酸如甲灭酸(mefenamic acid)，消炎痛(indomethacin)，舒林酸(sulindac)，阿扎丙宗(apazone)，吡唑酮如保泰松(phenylbutazone)，水杨酸盐如乙酰水杨酸(aspirin)，COX-2抑制剂(如美洛昔康(meloxicam)、塞来昔布(celecoxib)、罗非克西(rofecoxib)、valdecoxib和etoricoxib)低剂量氨甲蝶呤，lefunomide；环索奈德(ciclesonide)；羟氯奎(hydroxychloroquine)，d-青霉胺(d-penicillamine)，auranofin或安泰乐(parenteral)或口服金(oral gold)合用。对于肠炎疾病和刺激性肠疾病，更简便的试剂包括柳氮磺胺吡啶和5-ASAs，局部和全身类固醇，免疫调节剂和免疫抑制剂、抗生素、生态制剂(probiotics)和抗整合素(anti-integrins)。
本发明更进一步涉及本发明化合物和白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂如齐留通(zileuton)；ABT-761；芬留顿(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔-丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶-取代的-2-氰基萘化合物如L-739，010；2-氰基喹啉化合物如L-746，530；吲哚和喹啉化合物如MK-591，MK-886，和BAY x 1005的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和白细胞三烯LTB.sub4.、LTC.sub4.、LTDsub4.和LTEsub4.受体拮抗剂的组合，所述拮抗剂选自吩噻嗪-3-酮如L-651，392；脒基化合物如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamines)如昂唑司特(ontazolast)；benzenecarboximidamides如BIIL 284/260；和化合物如扎鲁司特(zafirlukast)，阿鲁司特(ablukast)，孟鲁司特(montelukast)，普仑司特(pranlukast)，维鲁司特(verlukast)(MK-679)，RG 12525，Ro-245913，伊拉司特(iralukast)(CGP 45715A)，和BAY x 7195。
本发明更进一步涉及本发明化合物和PDE4抑制剂包括同源PDE4D抑制剂的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和抗组胺的H.sub1受体拮抗体如西替利嗪(cetirizine)，氯雷他定(loratadine)，地氯雷他定(desloratadine)，非索非那定(fexofenadine)，阿司咪唑(astemizole)，氮卓司丁(azelastine)，和氯苯那敏(chlorpheniramine)的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和保护肠胃的H.sub2受体拮抗剂的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和α.sub1.和α..sub2.肾上腺素能受体激动剂收缩血管的拟交感神经药物，如丙己君(propylhexedrine)，苯肾上腺素(phenylephrine)，苯丙醇胺(phenylpropanolamine)，假麻黄碱(pseudoephedrine)，盐酸萘唑啉(naphazoline hydrochloride)，盐酸氧甲唑啉(oxymetazoline hydrochloride)，盐酸四氢唑啉(tetrahydrozoline hydrochloride)，盐酸木甲唑啉(xylometazoline hydrochloride)和盐酸乙基去甲肾上腺素(ethylnorepinephrine hydrochloride)的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和抗胆碱能药物如异丙托溴铵(ipratropium bromide)噻托溴铵(tiotropium bromide)；溴乙东莨菪碱(oxitropiumbromide)；哌仑西平(pirenzepine)；和替仑西平(telenzepine)的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和.sub1.-至.sub4.-肾上腺素能受体激动剂如间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)，异丙基肾上腺素(isoproterenol)，喘息定(isoprenaline)，沙丁胺醇(albuterol)，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特罗(formoterol)，沙美特罗(salmeterol)，特布他林(terbutaline)，奥西那林(orciprenaline)，双甲苯喘定甲磺酸盐(bitolterol mesylate)，和吡布特罗(pirbuterol)；或methylxanthanine包括荼碱(theophylline)和氨茶碱；咳乐钠(sodium cromoglycate)；或毒蕈碱受体(M1，M2，和M3)拮抗剂的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和胰岛素-类生长因子I型(IGF-1.)模拟物的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和具有降低的全身副作用的吸入糖皮质激素，如强的松(prednisone)，氢化泼尼松(prednisolone)，氟尼缩松(flunisolide)，曲安缩松(triamcinolone acetonide)，二丙酸氯地米松(beclomethasone dipropionate)，布地奈德(budesonide)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)，和莫米松糠酸酯(mometasone furoate)的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和间质金属蛋白酶(MMPs)，即，间质溶解素(stromelysins)，胶原蛋白酶(collagenases)，和明胶酶(gelatinases)以及(aggrecanase)；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，stromelysin-1(MMP-3)，stromelysin-2(MMP-10)，和stromelysin-3(MMP-11)和MMP-12的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和其它的趋化因子受体功能调节剂如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对C-C家族)；CXCR1、CXCR3，CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族)和CX3CR1(对C-X3-C家族)的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和抗病毒剂如奈非那韦(Viracept)，AZT，阿昔洛维(aciclovir)和泛昔洛韦(famciclovir)，和抗菌化合物如Valant的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和心血管药物如钙离子通道阻断剂，降脂类药物如他汀类药物(statins)，贝特类药物(fibrates)，β-阻断剂，Ace抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗体和血小板凝聚抑制剂的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和CNS药物如抗抑郁药(如舍曲林)，抗帕金森症药物(如塞利吉林(deprenyl)，左旋多巴，Requip，Mirapex，MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰(rasagiline)，comP抑制剂如Tasmar，A-2抑制剂，多巴胺重摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和烟胺比林一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase)抑制剂)，和抗阿尔茨海默药物如烟胺比林(donepezil)，塔克林(tacrine)，COX-2抑制剂，丙戊荼碱(propentofylline)或metryfonate的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物和(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)细胞分裂素-B.sub1.-和B.sub2.-受体拮抗体；(x)抗痛风试剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇(allopurinol)；(xii)促尿酸排泄药物，例如，丙磺舒probenecid，苯磺唑酮(sulfinpyrazone)，和苯溴马隆(benzbromarone)；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如，基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒性白细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK.sub1.和NK.sub3.受体拮抗体，选自NKP-608C、SB-233412(talnetant)、和D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFd转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶抑制剂(induced nitric oxide synthase inhibitors)(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)的组合。
本发明化合物也可以与骨质疏松症药物如roloxifene，屈洛昔芬(droloxifene)，拉索昔芬(lasofoxifene)或fosomax，和免疫抑制剂如FK-506，雷帕霉素(rapamycin)，环孢霉素(cyclosporine)，硫唑嘌呤(azathioprine)，和甲氨蝶呤(methotrexate)联合使用。
本发明的化合物也可以与用于治疗骨关节炎的现有治疗药物联合使用。用于联合使用的合适药物包括标准非甾体消炎剂(以下称为NSAID′s)如吡罗昔康(piroxicam)，双氯芬酸(diclofenac)，丙酸如萘普生(naproxen)，氟苯布洛芬(flubiprofen)，非诺洛氟(fenoprofen)，酮基布洛芬(ketoprofen)和布洛芬(ibuprofen)，灭酸如甲灭酸(mefenamic acid)，消炎痛(indomethacin)，舒林酸(sulindac)，阿扎丙宗(apazone)，吡唑酮如保泰松(phenylbutazone)，水杨酸盐如乙酰水杨酸(aspirin)，COX-2抑制剂如美洛昔康(celecoxib)，塞来昔布(valdecoxib)，伐地考昔(rofecoxib)，艾托考昔(etoricoxib)，止痛剂和关节内治疗药物如皮质激素和透明质酸如海尔根(hyalgan)和synvisc，和P2X7受体拮抗剂。
本发明的化合物也可以与用于治疗癌的现有治疗药物联合使用。用于联合使用的合适药物包括：
(i)在医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如烷化剂(例如顺铂，碳铂，环磷酰胺，氮芥(nitrogen mustard)，美法仑(melphalan)，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，白消安(busulphan)和亚硝基脲(nitrosoureas))；抗代谢药物(例如抗叶酸剂如氟嘧啶比如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)，雷替曲塞(raltitrexed)，甲氨蝶呤(methotrexate)，阿糖胞苷(cytosine arabinoside)，羟基脲(hydroxyurea)，吉西他滨(gemcitabine)和紫杉醇(Taxol)；抗肿瘤(antitumour)抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素(adriamycin)，博来霉素(bleomycin)，羟基柔红霉素(doxorubicin)，道诺霉素(daunomycin)，表柔比星(epirubicin)，去甲氧基柔红霉素(idarubicin)，丝裂霉素C(mitomycin-C)，放线菌素D和光辉霉素(mithramycin))；抗有丝分裂剂(例如长春花碱类如长春新碱(vincristine)，长春碱(vinblastine)，长春花碱酰胺(vindesin)e和长春瑞滨(vinorelbine)，以及紫杉烷(taxoids)如红杉醇(taxol)和泰索帝(taxotere)；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙(epipodophyllotoxins)如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)，安吖啶(amsacrine)，托泊替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素作用药(例如他莫昔芬(tamoxifen)，托瑞米芬(toremifene)，雷洛昔芬(raloxifene)，屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)，雌激素受体负调节剂(oestrogen receptor down regulators)(例如氟维司群(fulvestrant)，抗雄激素药(例如比卡鲁胺(bicalutamide)，氟他米特(flutamide)，尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙氯地孕酮(cyproterone acetate)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)，亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin)，孕激素类例如醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)，芳香酶抑制剂例如阿那曲唑(anastrozole)，来曲唑(letrozole)，vorazole和依西美坦(exemestane)和5α-还原酶抑制剂如非那司提(finasteride)；
(iii)抑制癌细胞侵入的试剂(例如金属蛋白酶抑制剂类马立马司他(marimasta)t和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如，这样的抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体(例如anti-erbb2抗体trastuzumab[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体cetuximab[C225]，法尼基(famesyl)转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子类抑制剂；
(v)抗血管生成药物如抑制血管内皮生长因子效果的药物，(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体bevacizumab[AvastinTM]，国际专利申请wo97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354公开的化合物)和由其他的机制起作用的化合物(例如利诺胺，整联蛋白αvβ3功能和血管抑制素抑制剂)；
(vi)血管损伤试剂如Combretastatin A4和国际专利申请WO 99/02166，WO00/40529，WO 00/41669，WO01/92224，WO02/04434 and WO02/08213所公开的化合物；
(vii)反义疗法(antisense therapies)，例如那些直接针对上文列出的靶标的药物，如ISIS 2503，一种抗-ras的反义药物；
(viii)基因治疗方法，包括例如替换突变基因的方法如突变p53或突变BRCA1或BRCA2，GDEPT(基因定向酶前药法)方法如那些使用胞嘧啶脱氨酶，胸苷激酶或细菌性的硝基还原酶的方法，和增加患者对化疗或放疗耐受性的方法如多元抗药性基因疗法(multi-dmg resistance gene therapy)；和
(ix)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，减少T细胞无变应性的方法，使用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
现在本发明将通过参考以下实施例作进一步的阐述。在实施例中，当需要时，核磁共振(NMR)光谱通过Varian Unity Inova 300或400MHz光谱仪测量，质谱(MS)光谱通过Agilent MSD光谱仪测量，反应在氮气或其他惰性气体下进行。色谱法通常使用适合快速硅胶色谱法的Matrex silica 60(35-70微米)或者Prolabo Silica 60(35-70微米)进行。高效液相色谱纯化使用Gilson自动纯化系统进行。在实施例中使用的缩写m.p.和DMSO分别代表熔点和二甲基亚砜。化合物命名使用ACD/labs 6.0命名法。
实施例1
5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮
a)6-氨基-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-4(3H)-嘧啶酮
4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶一水化物(7.1g)分批加入到60％氢化钠(2.4g)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(70ml)的搅拌的悬浮液中。1小时后加入2，3-二氟苄基溴化物(10g)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液。溶液在室温下搅拌过周末，倒在冰/水上，过滤收集沉淀物，得标题化合物9.6g。产率81％。
MS(APCI)(+ve)270(M+H，94％))
b)硫氰酸4-氨基-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-1，6-二氢-6-氧代-5-嘧啶基酯
步骤(a)的产物(28g)和硫氰酸钾(40.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(583ml)中的混合物加热到65℃，加入吡啶(14.5ml)并且溶液冷却到5℃。缓慢加入溴(5.0ml)并且反应混合物在5-10℃搅拌2小时。倾倒于冰水(4200ml)上，搅拌1小时并且过滤收集固体，用水和醚洗涤，得标题化合物24g。产率70％。
MS(APCI)(+ve)327(M+H))
c)2-氨基-5[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤(b)的产物(12.1g)，N，N-二甲基甲酰胺(70ml)以及水(20ml)的混合物于120℃加热24小时。从溶液中沉淀得无色固体。混合物冷却以及过滤收集固体得标题化合物8.3g。产率70％。
MS(APCI)(+ve)327(M+H))
d)7-氯-5[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-胺
步骤(c)的产物(10.0g)悬浮在磷酰氯(55ml)中。缓慢加入N，N-二甲苯胺(5.5ml)，反应混合物加热回流2小时。混合物冷却，倾倒于冰上伴随剧烈搅拌。确保温度不超过45℃(加冰)。大约20分钟后温度稳定在30℃。过滤收集固体和用水洗涤。用柱色谱法纯化(乙酸乙酯至5％MeOH的乙酸乙酯溶液)，得标题化合物3.34g。产率31％。
MS：APCI(+ve)345(M+H))
e)2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1，3-丙二醇
步骤(d)的产物(1.5)悬浮在NMP(10ml)中，加入Hunigs碱(1.5ml)和2-氨基-2-甲基丙二醇(1.37g)。混合物在N2氛下于110℃加热4小时。进一步加入等份的2-氨基-2-甲基丙二醇(0.685g)，并且混合物在110℃下加热5小时。混合物倒入水(400ml)中，过滤收集固体。用柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇(95∶5))得产物0.756g。产率42％。
MS：APCI(+ve)414(M+H))
f)2-[[2-氯-5-[[2，3-二氟苯基]甲基]硫代]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1，3-丙二醇
步骤(e)的产物(0.485g)悬浮在浓HCl(18ml)中，然后冷却到15℃。加入水(15ml)和乙腈(25ml)的混合物得到溶液。冷却到5℃并滴加亚硝酸钠(0.162g)的水溶液(1ml)。在5℃搅拌数小时后温热过夜。冷却到-10℃并用氨水中和，然后真空浓缩。过滤收集黄色沉淀物并用水洗涤，真空干燥得产物0.339g。产率67％。
MS：APCI(+ve)433(M+H)
g)2-[[5-[[2，3-二氟苯基]甲基]硫代]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1，3-丙二醇
步骤(f)的产物(0.339g)悬浮在甲醇(32ml)中。加入氢氧化钾(0.088g)并且混合物在50℃搅拌20分钟。用2N HCl中和并且在真空中除去溶剂得到橙色残余物。加水除去无机物并过滤收集黄色固体，得到所需产物0.3g。产率90％。
MS：APCI(+ve)429(M+H)
h)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮
步骤(g)的产物(0.3g)悬浮在二噁烷(dioxan)(50ml)和浓HCl(1ml)的混合物中。加入水(1ml)，得到的溶液在60℃加热12小时。静置过周末。在真空中除去溶剂并且残余物溶于水中，过滤收集得固体并水洗。使用HPLC方法纯化25分钟，其中使用乙腈：0.1％的醋酸铵作为洗脱液(90∶10至95∶5)，得所需产物0.063g。产率22％。
MS：APCI(+ve)415(M+H)
1H NMR：δ(DMSO)1.25(3H，s)，3.54-3.66(4H，m)，4.39(2H，s)，4.65-4.69(2H，t)，6.34(1H，s)，7.12-7.20(1H，m)，7.29-7.41(2H，m)，12.43(1H，s).
mp 230-233℃
实施例2
5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，单钠盐。
实施例1步骤(h)的产物(0.87g)悬浮在水中(80ml)，加入1.0M氢氧化钠(3.0ml)，然后加入甲醇(15ml)，混合物用蒸气浴加热。当溶解基本完全时，将混合物热过滤，滤液冷却过夜，过滤得绒毛状的白色沉淀物。
沉淀物在真空烘箱中50℃干燥过夜。(0.60g)。
MS：APCI(+ve)415(M+H)
1H NMR：δ(DMSO)1.23(3H，s)，3.47-3.58(4H，m)，4.37(2H，s)，4.94(2H，t)，5.29(1H，s)，7.14(1H，m)，7.31(1H，m)，7.35(1H，m).
mp 238℃(dec.)
药理数据
配体结合试验
从Amersham，U.K.购买具有比活度为2,000Ci/mmol的[125I]IL-8(人类，重组体)。所有其它化学试剂均为分析纯等级。在HEK 293细胞(人胚肾293细胞ECACC No.85120602)中高水平表达hrCXCR2(Lee等(1992)J.Biol.Chem.267 pp16283-16291)。hrCXCR2 cDNA由人类嗜中性白细胞mRNA扩增并克隆。DNA克隆到PCRScript(Stratagene)中并且克隆使用DNA识别。编码序列亚克隆进入真核表达载体RcCMV(Invitrogen)。用Quiagen Megaprep2500制备质粒DNA并且使用Lipofectamine试剂(Gibco BRL)转染HEK 293细胞。最高表达克隆的细胞收集于含0.2％(w/v)乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸盐缓冲盐水中，并进行离心(200g，5分钟)。细胞粒再悬浮在冰冷却的均质缓冲液中[10mM HEPES(pH 7.4)，1mM二硫苏糖醇，1mM EDTA和一组蛋白酶抑制剂(1mM苯基甲基磺酰氟，2μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂，3mM苯甲脒，0.5μg/ml亮肽素和100μg/ml杆菌肽)]并且细胞留待溶胀10分钟。使用手持玻璃研钵/PTFE研棒匀浆器打碎细胞制品以及通过离心收集细胞膜(45分钟，100,000g，4℃)。膜制品保存在-70℃的补充有的Tyrode’s盐溶液(137mM NaCl，2.7mM KCl，0.4mM NaH2PO4)，0.1％(w/v)明胶以及10％(v/v)甘油的均质缓冲溶液中。所有的试验在96-孔多筛0.45μm过滤板(Millipore，U.K.)中进行。在试验缓冲液[补充有10mM HEPES(pH 7.4)，1.8mM CaCl2，1mM MgCl2，0.125mg/ml杆菌肽以及0.1％(w/v)明胶的Tyrode′s盐溶液]中，各个试验含有～50pM[125I]IL-8和薄膜(相当于～200,000细胞)。另外，实施例的式(I)化合物预先溶解在DMSO中，并加入达到1％(v/v)DMSO的终浓度。通过加入膜开始试验，室温下1.5小时后，使用Millipore MultiScreen真空装置过滤收集膜，并用试验缓冲液(没有杆菌肽)洗两遍。从多筛板装置中移去底板，过滤器在室温下干燥，弹出，然后用Cobraγ-计数器计算。
式(I)化合物具有小于(＜)10μM的IC50值。
细胞内钙动员试验
从EDTA-处理的外周血液制备得到人类嗜中性白细胞，如(Baly等(1997)Methods in Enzymology 287 pp70-72)所述，处于补充有5.7mM葡萄糖和10mM HEPES(pH7.4)]的存储缓冲溶液[Tyrode’s盐溶液(137mM NaCl，2.7mM KCl，0.4mM NaH2PO4)中。
趋化因子GROα(人类，重组体)购自R&D Systems(Abingdon，U.K.)。所有其它化学试剂具有分析等级。如前所述，细胞内游离钙的变化用荧光测定法测定，是通过在嗜中性粒细胞上加载钙敏感的荧光染料，fluo-3，如(Merritt等(1990)Biochem.J.269，pp513-519)所述。细胞在37℃含有5μMfluo-3AM酯的加载缓冲液(具有0.1％(w/v)明胶的存储缓冲液)中加载1小时，用加载缓冲液洗涤，然后再悬浮在补充有5.7mM葡萄糖，0.1％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)，1.8mM CaCl2和1mM MgCl2的Tyrode’s盐溶液中。细胞被吸取到黑色内壁，透明底部，96孔的微板(Costar，Boston，U.S.A.)并进行离心(200g，5分钟，室温)。
另外，根据实施例的式(I)化合物预先溶解在DMSO中，并加入达到终浓度为0.1％(v/v)DMSO。通过加入A50浓度的GROα开始试验，并且使用FLIPR(荧光的成像板读出器，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A.)监测fluo-3荧光的瞬时增大(λEx＝490nm，λEm＝520nm)。
式(I)化合物经试验发现是人类嗜中性粒细胞CXCR2受体的一种拮抗剂。

Claims (16)

1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A038223350002C1
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗。
3.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂合物或体内可水解的酯，用作治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎症性肠病、骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、或牛皮癣的药物。
4.根据权利要求1的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物或体内可水解的酯，用作治疗癌的药物。
5.如权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
6.治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子结合一种或多种趋化因子受体，所述方法包括给予患者治疗有效量的如权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.治疗患者炎症疾病的方法，其中患者患上所述疾病或具有患所述疾病危险，所述方法包括给予患者治疗有效量的如权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
8.治疗其中血管生成与CXCR2趋化因子水平提高相关的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的如权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
9.式(I)化合物的制备方法，包括式(II)化合物
其中R为C1-6烷基，和酸反应，
和任选此后形成药学上可接受的盐。
10.一种联合疗法，包括给予式(1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或体内可水解的酯，或含有式(1)化合物的药物组合物或药剂，同时或依次地给予其它的治疗和/或别的药物。
11.如权利要求10的联合疗法，用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎症性肠病、过敏性肠综合征、骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、或牛皮癣。
12.如权利要求10的联合疗法，用于治疗癌。
13.一种药物组合物，含有如权利要求1所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
14.如权利要求13的药物组合物，用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎症性肠病、过敏性肠综合征、骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、或牛皮癣。
15.如权利要求13的药物组合物，用于治疗癌。
16.权利要求13的药物组合物的制备方法，包括将如权利要求1所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
CNB03822335XA 2002-09-20 2003-09-16 新的化合物 Expired - Fee Related CN1315848C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0221828.7 2002-09-20
GBGB0221828.7A GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-09-20 Novel compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1681826A true CN1681826A (zh) 2005-10-12
CN1315848C CN1315848C (zh) 2007-05-16

Family

ID=9944428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB03822335XA Expired - Fee Related CN1315848C (zh) 2002-09-20 2003-09-16 新的化合物

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7585867B2 (zh)
EP (1) EP1543013B1 (zh)
JP (1) JP4619787B2 (zh)
KR (1) KR20050057427A (zh)
CN (1) CN1315848C (zh)
AR (1) AR041340A1 (zh)
AT (1) ATE419254T1 (zh)
AU (1) AU2003267571B2 (zh)
BR (1) BR0314844A (zh)
CA (1) CA2498762A1 (zh)
DE (1) DE60325614D1 (zh)
DK (1) DK1543013T3 (zh)
ES (1) ES2318152T3 (zh)
GB (1) GB0221828D0 (zh)
HK (1) HK1077060A1 (zh)
IS (1) IS7793A (zh)
MX (1) MXPA05002935A (zh)
NO (1) NO20051892L (zh)
NZ (1) NZ538826A (zh)
PL (1) PL375952A1 (zh)
PT (1) PT1543013E (zh)
RU (1) RU2342389C2 (zh)
SI (1) SI1543013T1 (zh)
TW (1) TW200413395A (zh)
UA (1) UA81257C2 (zh)
WO (1) WO2004026880A1 (zh)
ZA (1) ZA200502272B (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359551A (en) * 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102716D0 (sv) * 2001-08-14 2001-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0221829D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0328243D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
AR053347A1 (es) 2005-04-06 2007-05-02 Astrazeneca Ab Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos
UA90707C2 (en) 2005-04-06 2010-05-25 Астразенека Аб Novel 5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
WO2007019191A2 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thiazolopyrimidine kinase inhibitors
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
TW200820973A (en) 2006-09-29 2008-05-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 480
TW200942549A (en) 2007-12-17 2009-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
AR071036A1 (es) * 2008-03-26 2010-05-19 Astrazeneca Ab Derivados 5, 7-disustituidos de [1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3h)-ona, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor cx3cr1.
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
EP2516416A1 (en) 2009-12-23 2012-10-31 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130259830A1 (en) 2010-07-12 2013-10-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2924472A (en) 1957-06-27 1960-02-09 Gen Motors Corp Pipe joint seal
GB1009477A (en) 1962-02-13 1965-11-10 Smith Kline French Lab Novel process for preparing heterocyclic compounds
US3318900A (en) 1964-05-06 1967-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzimidazolinyl piperidine
BE668603A (zh) 1964-08-20
DE2331223C2 (de) 1972-06-19 1984-11-22 Kohjin Co., Ltd., Tokio / Tokyo S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
US4120521A (en) 1975-08-28 1978-10-17 Rieber & Son Plastic-Industri A/S Combined mould element and sealing ring
EG12406A (en) 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
GB1600293A (en) 1977-02-04 1981-10-14 British Oceanics Ltd Sealing arrangements
US4188040A (en) 1977-04-06 1980-02-12 Firma WOCO Franz-Josef Wolf & Co. Sealing ring
DE2726959A1 (de) 1977-06-15 1979-01-18 Arlt Christian Dichteinsatz zum dichten verbinden von zwei rohren
FR2421899A1 (fr) 1978-01-16 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
US4410528A (en) 1980-05-16 1983-10-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hypotensive piperidine derivatives
DE3219522A1 (de) 1981-10-28 1983-12-01 Denso-Chemie Wedekind Kg, 5090 Leverkusen Steckmuffendichtung fuer rohre
FR2547888B1 (fr) 1983-06-22 1985-12-13 Sabla Sa Bague d'etancheite a implants pour tuyaux a emboitement
CA1338012C (en) 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
SE8800348L (sv) 1988-02-03 1989-08-04 Forsheda Ab Taetningsring och verktyg foer framstaellning daerav
FR2659656B1 (fr) 1990-03-15 1994-09-09 Sanofi Sa Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant.
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5169161A (en) 1991-09-19 1992-12-08 Hail Mary Rubber Co., Inc. Symmetrical gasket for pipe joints
DE4134089C2 (de) 1991-10-15 1994-10-13 Dueker Eisenwerk Schubgesicherte Muffenverbindung
JPH05188994A (ja) 1992-01-07 1993-07-30 Sony Corp 騒音抑圧装置
DE4229609C2 (de) 1992-09-04 2003-05-08 Forsheda Stefa Gmbh Abdichtung zwischen zwei ineinandersteckbaren Teilen
US5521197A (en) 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
DE69628804T2 (de) 1995-12-08 2003-12-18 Pfizer Inc., New York Substitutierte heterozyclische Derivate als CRF Antagonisten
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
SE515033C2 (sv) 1995-12-27 2001-06-05 Forsheda Ab Tätningsanordning
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
CN1116286C (zh) 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4－苯胺基喹唑啉衍生物
AU2388697A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Neurosearch A/S 1-(4-piperidyl)-benzimidazoles having neurotrophic activity
CN1227554A (zh) 1996-08-28 1999-09-01 辉瑞大药厂 取代的6,5－杂二环衍生物
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
JP2002510327A (ja) 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
AR013669A1 (es) 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
NZ504800A (en) 1997-11-28 2001-10-26 Sumitomo Pharma 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof
PT1049689E (pt) 1998-01-19 2002-09-30 Pfizer Compostos de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina como agonistas do receptor orl1
AU747508B2 (en) 1998-03-19 2002-05-16 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Arylpiperidine derivatives and use thereof
AU3213699A (en) 1998-04-03 1999-10-25 Du Pont Pharmaceuticals Company Thiazolo(4,5-d)pyrimidines and pyridines as corticotropin releasing factor (CRF)antagonists
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
SE9802729D0 (sv) 1998-08-13 1998-08-13 Astra Pharma Prod Novel Compounds
US5988695A (en) 1998-08-26 1999-11-23 S&B Technical Products, Inc. Pipe gasket with embedded ring
PE20001420A1 (es) 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
AU770551B2 (en) 1998-12-28 2004-02-26 4-Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
EP1187615A2 (en) 1999-02-02 2002-03-20 K.U. Leuven Research & Development Immunosurpressive effects of pteridine derivatives
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6142484A (en) 1999-04-15 2000-11-07 Vassallo Research & Development Corporation Composite multi-pressure gasket
US6432981B1 (en) 1999-06-11 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
MXPA02001108A (es) 1999-09-15 2002-08-20 Warner Lambert Co Pieridinonas como inhibidores de la cinasa.
PE20010628A1 (es) 1999-10-01 2001-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE60023100T2 (de) 2000-01-05 2006-07-06 Pfizer Inc. Benzimidazol-Verbindungen zur Verwendung als ORL1-Rezeptor-Antagonisten
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
ATE255584T1 (de) 2000-02-11 2003-12-15 Astrazeneca Ab Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität
GB2359079A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2001070689A1 (fr) 2000-03-24 2001-09-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE LA DIPHENYLALKYLAMINE UTILES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR DE L'OPIOIDE $g(d)
IL152682A0 (en) 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
PL359181A1 (en) 2000-07-07 2004-08-23 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
CN1255391C (zh) 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管破坏剂的colchinol衍生物
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0004110L (sv) 2000-11-10 2002-05-11 Forsheda Ab Tätningsring
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102716D0 (sv) 2001-08-14 2001-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0221829D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
KR20060120014A (ko) 2003-10-07 2006-11-24 아스트라제네카 아베 케모킨, 특히 ｃｘ3ｃｒ1 수용체 길항제로서 유용한 신규한2-치환된 4-아미노-티아졸로[4,5-ｄ]피리미딘
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
WO2005082865A1 (ja) 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体
JP2008524186A (ja) 2004-12-17 2008-07-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体活性の調節のためのチアゾロピラミジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
GB0221828D0 (en) 2002-10-30
WO2004026880A1 (en) 2004-04-01
MXPA05002935A (es) 2005-05-27
JP4619787B2 (ja) 2011-01-26
DE60325614D1 (de) 2009-02-12
CA2498762A1 (en) 2004-04-01
JP2006503835A (ja) 2006-02-02
NZ538826A (en) 2006-12-22
RU2342389C2 (ru) 2008-12-27
PT1543013E (pt) 2009-02-27
UA81257C2 (en) 2007-12-25
US20060100221A1 (en) 2006-05-11
SI1543013T1 (sl) 2009-04-30
DK1543013T3 (da) 2009-03-09
EP1543013B1 (en) 2008-12-31
HK1077060A1 (en) 2006-02-03
BR0314844A (pt) 2005-08-09
ZA200502272B (en) 2005-09-19
KR20050057427A (ko) 2005-06-16
AR041340A1 (es) 2005-05-11
AU2003267571A1 (en) 2004-04-08
ATE419254T1 (de) 2009-01-15
US20080306262A1 (en) 2008-12-11
NO20051892L (no) 2005-06-17
ES2318152T3 (es) 2009-05-01
RU2005106356A (ru) 2005-11-20
CN1315848C (zh) 2007-05-16
EP1543013A1 (en) 2005-06-22
IS7793A (is) 2005-04-11
PL375952A1 (en) 2005-12-12
TW200413395A (en) 2004-08-01
US7585867B2 (en) 2009-09-08
AU2003267571B2 (en) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1315848C (zh) 新的化合物
JP4709758B2 (ja) 呼吸器系疾患の処置用医薬組成物のための置換インドール誘導体
JP4541361B2 (ja) 新規３位硫黄置換インドール
CN1681787A (zh) 新的化合物
JP2007512299A (ja) 呼吸器系疾患の処置に有用な１−酢酸−インドール、−インダゾールおよび−ベンズイミダゾール誘導体
US20090239882A1 (en) Thiazolopyramidine Compounds for the Modulation of Chemokine Receptor Activity
JP2007503432A (ja) 新規な縮合ｎ−ピラジニル−スルホンアミドおよびケモカイン介在疾患の処置におけるそれらの使用
JP2006526620A (ja) ケモカイン受容体活性（ｃｃｒ４）を調節するスルホンアミド化合物
KR20110031462A (ko) 피리미딜 술폰아미드 유도체 및 케모카인 매개 질환의 치료를 위한 그의 용도
CN1926119A (zh) 作为趋化因子受体调节剂的磺酰胺取代的三嗪化合物
JP2006526619A (ja) ケモカイン受容体活性（ｃｃｒ４）を調節するスルホンアミド化合物
CN101120005A (zh) 用于调节趋化因子受体活性的噻唑并嘧啶化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070516

Termination date: 20130916