JP2006526620A - ケモカイン受容体活性（ｃｃｒ４）を調節するスルホンアミド化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、治療に使用するためのチエニルスルホンアミドを提供する。

Description

本発明は、スルホンアミド化合物、その製造方法、およびその製造に用いられる中間体、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。

ケモカインは、喘息およびアレルギー疾患、および自己免疫病状(例えばリウマチ性関節炎およびアテローム硬化症)を含む、種々の疾患および障害において、免疫応答および炎症応答に重要な役割を果たしている。これらの分泌された小分子は、保存された４個のシステイン・モチーフによって特徴付けられる８〜１４kDaの増大しつつあるスーパーファミリーである。現在、ケモカイン・スーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す３つのグループ、すなわちＣｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ)、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ)、およびＣｙｓ−Ｘ_３−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ_３−Ｃ)ファミリーを含む。Ｃ−Ｘ−ＣおよびＣ−Ｃファミリーは、配列類似性を有し、システイン残基のＮＨ−隣接ペアの間への１個のアミノ酸の挿入に基づいて互いに区別される。Ｃ−Ｘ_３−Ｃファミリーは、システイン残基のＮＨ−隣接ペアの間への３個のアミノ酸の挿入に基づいて、他の２つのファミリーから区別される。

Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、好中球の幾つかの強力な化学誘引物質およびアクチベーター、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド−２(ＮＡＰ−２)を含む。

Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含むが、好中球の化学誘引物質は含まない。その例は、ヒトの単球走化性蛋白質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性蛋白質 １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)、胸腺および活性化制御ケモカイン(ＴＡＲＣ, ＣＣＬ１７)、およびマクロファージ誘発性ケモカイン(ＭＤＣ, ＣＣＬ２２)を含む。Ｃ−Ｘ_３−Ｃケモカイン(フラクタルカインとしても知られる)は、中枢神経系(ＣＮＳ)における小膠細胞の、および単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および肥満細胞の、強力な化学誘引物質およびアクチベーターである。

研究の結果、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおける)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおける)、およびＣＸ_３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ_３−Ｃファミリーにおける)と名付けられた受容体の間で、Ｇ蛋白質結合受容体のサブファミリーによって媒介されていることが証明された。これらの受容体を調節する薬剤が上記の障害および疾患の処置に有用であることから、これらの受容体は薬物開発に好適な標的である。

WO 03/051870 および WO 03/059893 は、種々の疾患を処置するのに有用であると言われる一連のスルホンアミド化合物を開示している。現在、驚くべきことに、WO 03/051870 に一般的に開示されている狭い一群の化合物は、WO 03/051870 に開示されている誘導体より強力であるという有益な性質を示すことが見出された。それらはまた、ヒトの血漿中での血漿蛋白質結合性が低く、in vivo での使用に有効であることが示されている。

本発明は、従って、式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ^１は、水素またはクロロであり；そして
Ｒ^２は、水素、メチル、クロロ、またはブロモである]の化合物、およびその薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を提供する。

式(Ｉ)のある種の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物を含むと解される。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。

好ましくは、Ｒ^１は水素である。
好ましくは、Ｒ^２は、水素またはメチルである。最も好ましくはＲ^２は水素である。

望ましい式(Ｉ)の化合物は、
３,４,５−トリクロロ−Ｎ−(３−メトキシピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
３,４−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
３,４,５−トリクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
３,４−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル)−３,４−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル)−３,４,５−トリクロロチオフェン−２−スルホンアミド；
３,４,５−トリクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
３,４−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
およびその薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物を含む。

本発明の化合物は、WO 03/051870 に記載の方法と類似した方法を用いて、または下記の化学を用いることによって製造され得る。

詳細な反応条件は、本明細書中の実施例に示されている。

本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物中のある種の官能基は、保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者に認識されるであろう。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階で、１個以上の保護基の除去を含んでもよい。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, WileyInterscience (1999) に完全に記載されている。

上記の式(Ｉ)の化合物は、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に、好ましくは塩基付加塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミン、またはプロカインの塩、または酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。

式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ４)活性のモジュレーターとして活性を有し、ヒトおよび非ヒト動物における、ケモカインの過剰生産もしくは制御されない生産によって増悪するまたは引き起こされる状態／疾患の処置(治療もしくは予防)で使用され得る。

該状態／疾患の例は、
(１)[呼吸管]
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む閉塞性気道疾患；喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過剰応答)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類肺繊維症(fibroid lung)、および特発性間質性肺炎；
(２)[骨および関節]
痛風、リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症；
(３)[皮膚]
掻痒症(pruritus)、強皮症、耳炎(otitus)、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎、狼瘡；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹；
(５)[中枢および末梢神経系]
神経変性疾患および痴呆疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳症(ＡＩＤＳ性痴呆合併症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性痴呆、レヴィー小体痴呆および血管性痴呆；多発性神経障害、例えばギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動神経障害、神経叢障害；ＣＮＳ脱髄、例えば多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎；神経筋疾患、例えば重症筋無力症およびランバート−イートン症候群；脊髄疾患、例えば熱帯性痙攣不全対麻痺、およびスティッフマン症候群；新生物随伴症候群、例えば小脳変性および脳脊髄炎；ＣＮＳ外傷；偏頭痛；卒中およびコレクタム病(correctum diseases)、例えば髄膜炎；
(６)[その他の組織および全身性疾患]
肝炎、脈管炎、脊椎関節症(spondyloarthopathy)、膣炎、糸球体腎炎、筋炎、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、および 特発性血小板減少性紫斑；手術後癒着、および敗血症；
(７)[同種移植片および異種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
(８)膀胱、胸部、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺および皮膚のものを含む、癌、癌腫および腫瘍転移、特に非肺小細胞癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺癌および扁平上皮肉腫；急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病を含む、リンパ系造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血性腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起原の腫瘍、および 黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫(tetratocarcinoma)、神経芽腫、および神経膠腫を含むその他の腫瘍；
(９)免疫系の全身性不均衡によって起こる全ての疾患、およびアトピー性炎症反応の増強を起こす全ての疾患；
(１０)嚢胞性線維症；心臓、脳、末梢肢、および他の器官における再灌流傷害；
(１１)火傷および慢性皮膚潰瘍；
(１２)性器疾患(例えば排卵、月経、および着床の疾患、早産、子宮内膜症など)；
(１３)血栓症；
(１４)感染症、例えばＨＩＶ感染やその他のウイルス感染、細菌感染；
を含む。

従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣ−Ｃケモカイン受容体サブファミリーに属する、より好ましくは標的ケモカイン受容体がＣＣＲ４受容体である疾患を処置するために用いられる。

本発明の化合物で処置され得る特定の状態は、喘息、鼻炎、および炎症性皮膚疾患、ＴＡＲＣ、ＭＤＣまたはＣＣＲ４レベルが上昇する疾患である。本発明の化合物は、喘息および鼻炎を、特に喘息を処置するために用いられることが望ましい。

さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。

さらにさらなる態様において、本発明は、ケモカイン受容体活性の、特にＣＣＲ４活性の調節が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置する医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。

本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語も、それに応じて解釈されるべきである。

本発明は、さらに、ケモカインがケモカイン(特にＣＣＲ４)受容体に結合するケモカイン介在疾患を処置する方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、呼吸器疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、呼吸器疾患、例えば喘息および鼻炎、特に喘息を処置する方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で該患者に投与することを含む方法を提供する。

上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物は、それ自身で用いてもよいが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わされている、医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から７０％ｗ、いっそうより好ましくは０.１０から５０％ｗの、活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。

本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わされている、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。

医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺および／または気道へ、または皮膚へ)；または全身に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉剤、または顆粒の形態で、経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で投与され得る。好ましくは、本発明の化合物は、経口で投与される。

本発明は、さらに、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、アレルギー性鼻炎、または癌、または神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、もしくは卒中の何れか１つの処置のための組み合わせ治療に関する。

リウマチ性関節炎の処置のために、本発明の化合物は、“生物学的薬剤”、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば Remicade、CDP-870、および Humira)、およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel.reg.)、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト(例えばアナキンラ(Anakinra))、およびＩＬ−１トラップ、ＩＬ−１８受容体、抗ＩＬ−６ Ａｂ、抗ＣＤ２０ Ａｂ、抗ＩＬ−１５ Ａｂ、およびＣＴＬＡ４Ｉｇと組み合わされ得る。

組み合わせに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib))、およびシクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)、および“疾患修飾剤”(ＤＭＡＲＤ)、例えばメトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリン Ａ、レフノミド(lefunomide)、シクレソニド(ciclesonide)、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金を含む。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、ジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールおよびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 からなる群から選択される、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストとの組み合わせに関する。

本発明の化合物は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−オン、例えば L-651,392；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 からなる群から選択される、ロイコトリエン ＬＴＢ_４、ＬＴＣ_４、ＬＴＤ_４、およびＬＴＥ_４における受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、セチリジン、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む、抗ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、胃保護Ｈ_２受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン(xylometazoline)塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む、α_１−およびα_２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンを含む抗コリン作動薬との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、およびピルブテロールを含むβ_１−からβ_４−アドレナリン受容体アゴニスト；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン(methylxanthanine)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ_３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ_３−Ｃファミリーにおいて)の、ケモカイン受容体機能の他のモジュレーターとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣薬との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン プロピオネート、およびフランカルボン酸モメタゾンを含む、全身の副作用を減らした吸入グルココルチコイドとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、
(ａ) トリプターゼ阻害剤；
(ｂ) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(ｃ) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(ｄ) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(ｅ) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(ｆ) カテプシン；
(ｇ) ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
(ｈ) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ｉ) キニン−Ｂ_１−および−Ｂ_２−受容体アンタゴニスト；
(ｊ) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(ｋ) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(ｌ) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；
(ｍ) 成長ホルモン分泌促進物質；
(ｎ) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(ｏ) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(ｐ) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(ｑ) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(ｒ) カプサイシン クリーム；
(ｓ) NKP-608C、SB-233412 (talnetant)、および D-4418 からなるグループから選択されるタキキニン ＮＫ_１およびＮＫ_３受容体アンタゴニスト；
(ｔ) UT-77 および ZD-0892 からなるグループから選択されるエラスターゼ阻害剤；
(ｕ) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；または
(ｖ) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)の阻害剤との組み合わせに関する。

本発明の化合物はまた、骨関節炎の処置のための現存する治療薬と組み合わされ得る。組み合わせに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ阻害剤)、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ(etoricoxib)、およびシクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)、鎮痛剤(例えばアセトアミノフェンおよびトラマドール)、軟骨欠乏剤(cartilage sparing agent)、例えばジアセレイン(diacerein)、ドキシサイクリン、およびグルコサミン、および関節内治療、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えば hyalgan およびシンビスク(synvisc)、およびＰ２Ｘ７アンタゴニストを含む。

本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)の処置のための現存する治療薬と組み合わされ得る。用いられるのに適切な薬剤は、スルファサラジン、５−アミノサリチレート、チオプリン、アザチオプリン、および６−メルカプトプリン(6-mecaptorurine)、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドを含む。

本発明の化合物はまた、抗癌剤、例えばエンドスタチンおよびアンジオスタチン、または細胞毒性薬物、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール、およびファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、ＶｅｇＦ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、および代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、抗悪性腫瘍薬、特にビンカ アルカロイド(例えばビンブラスチンおよびビンクリスチン)を含む有糸分裂阻害剤と組み合わされ得る。

本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤、例えばビラセプト(Viracept)、AZT、アシクロビル、およびファムシクロビル(famciclovir)、および抗敗血症化合物、例えば Valant と組み合わされ得る。

本発明の化合物はまた、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、抗高脂血症薬、例えばスタチン、フィブレート、β−ブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、および血小板凝集阻害剤と組み合わされ得る。

本発明の化合物はまた、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン(rasagiline))、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、および抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)と組み合わされ得る。

本発明の化合物はまた、骨粗鬆症薬、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、またはフォソマックス(fosomax)、および免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキセートと組み合わされ得る。

本発明の化合物はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。組み合わせに適した薬剤は
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルおよびテガフールなど)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、およびパクリタキセル(Taxol(登録商標))；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン(アドリアマイシンなど)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(ビンクリスチン(vincristine)など)、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、およびタキソイド(taxoid)(タキソールおよびタキソテールなど)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(エトポシドおよびテニポシド(teniposide)など)、アムサクリン、トポテカン(topotecan)、およびカンプトテシン)などの医学的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ；

(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント(fulvestrant))、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、および酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)、およびエキセメスタンとして)、および５ａ−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタット(marimastat)など)およびウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；

(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ(cetuximab)[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、およびセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib), ＯＳＩ ７７４)、および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および、例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む阻害剤；

(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab) [Avastin(商標)]、例えば国際特許出願 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、および WO 98/13354に開示された化合物)、および他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン)；

(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチン(combretastatin) Ａ４、および国際特許出願 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、および WO 02/08213 で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療(例えば上記で挙げた標的に指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；

(viii) 例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療))アプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、または微生物性ニトロ還元酵素を用いるもの)、および化学療法もしくは放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)を含む遺伝子治療アプローチ；および

(ix) 例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ(例えば、サイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション)、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む、免疫治療アプローチ；
を含む。
下記の実施例は、本発明を説明する。

実施例１
３,４,５−トリクロロ−Ｎ−(３−メトキシピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド
ａ) 塩化 ３,４,５−トリクロロチオフェン−２−スルホニル

乾燥エーテル(１００ml)中のテトラクロロチオフェン(１０.０ｇ)を、ｎ−ブチル リチウム(ヘキサン中１.３Ｍ溶液, ３５ml)で−４５℃で処理し、乾燥窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。溶液を−７８℃まで冷却した。エーテル(２０ml)中の二酸化硫黄の飽和溶液で処理した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に９０分にわたって室温に至らしめた。得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸(３５ml)および水(３５ml)に再度溶解した。得られた溶液にＮ−クロロスクシンイミド(６.０ｇ)を０℃で少しずつ加え、次に室温で１時間撹拌した。懸濁した固体を濾過によって取り、空気中で乾燥し、副題化合物を橙色の粉末として得た(９.７ｇ)。
m/e 284/286/288 (M⁺), 100%.
MP 56℃.

ｂ) ３,４,５−トリクロロ−Ｎ−(３−メトキシピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド

乾燥テトラヒドロフラン(３５ml)中の、３−メトキシピラジン−２−アミン(３.５ｇ)、および段階(ａ)の生成物(８.０ｇ)の溶液を、カリウム ｔ−ブトキシド(テトラヒドロフラン中１Ｍ, ６２ml)で、０℃で窒素雰囲気下で滴下した。褐色の懸濁液を２時間にわたって室温に至らしめ、次に２Ｍ 塩酸に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機抽出物を、フラッシュ・シリカのパッドで精製し、それを酢酸エチルで溶出した。溶媒を濃縮し、表題化合物を褐色の粉末として得た(８.４ｇ)。
m/e 374/376 (M-1)^-, 100%.
¹H NMR (D6-DMSO) δ 7.79 (1H, br), 7.69 (1H, br), 3.92 (3H, s).
MP 212-214℃.
元素分析：
理論値：C 28.85, H 1.61, N 11.22 %
実測値：C 28.72, H 1.88, N 11.23 %

実施例２
３,４−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド

乾燥テトラヒドロフラン(５８０ml)中の実施例１段階(ｂ)の生成物(９.６ｇ)の溶液を、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム(鉱物油中６０％懸濁液, １.５ｇ)で、０℃で処理し、１０分間撹拌し、次に３０分間で室温に至らしめた。溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチル リチウム(ヘキサン中１.３Ｍ溶液, ２２ml)で滴下し、懸濁液を得た。それを−７８℃で６０分間撹拌した。メタノール(５ml)を加え、次に混合物を９０分にわたって室温に至らしめた。得られた懸濁液を２Ｍ 塩酸に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。有機相を濃縮し、褐色の固体を得た。それをシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶媒としてイソヘキサン：エタノール：酢酸(９４：５：１)を用いて精製した。イソプロパノールから再結晶し、表題化合物を薄黄色の結晶として得た(２.９ｇ)。
m/e 338/340 (M-1)^-, 100%.
¹H NMR (D6-DMSO + D4-NH₃OH) δ 7.76 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.23 (1H, d), 3.78 (3H, s).
MP 151.5-152.5℃.
元素分析：
理論値：C 31.77, H 2.07, N 12.35 %
実測値：C 31.56, H 1.99, N 12.41 %

実施例３
３,４,５−トリクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド

３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミン(０.３３ｇ)および実施例１段階(ａ)の生成物を、実施例１段階(ｂ)に記載された手順に付し、生成物を薄黄色の固体として得た(０.６８ｇ)。
m/e 389 (M+1)⁺, 100%.
¹H NMR (CDCl3) δ 7.8 (1H, br), 7.58 (1H, br), 4.01 (3H, s), 2.35 (3H, s).
MP 146-147℃.
元素分析：
理論値：C 30.90, H 2.07, N 10.81 %
実測値：C 31.12, H 2.00, N 10.79 %

実施例４
３,４−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド

実施例３の生成物(０.５４ｇ)を、実施例２に記載された手順に付し、生成物を薄黄色の固体として得た。それをエタノールから結晶化した(０.４ｇ)。
m/e 352 (M-1)^-, 100%.
¹H NMR (D6-DMSO + D4-NH₃OH) ) δ 7.72 (1H, s), 7.18 (1H, s), 3.75 (3H, s), 2.19 (3H, s).
MP 117-118℃.
元素分析：
理論値：C 33.91, H 2.56, N 11.86 %
実測値：C 34.12, H 2.52, N 11.79 %

実施例５
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル)−３,４−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド, アンモニウム塩
ａ) 塩化 ３,４−ジクロロチオフェン−２−スルホニル

乾燥テトラヒドロフラン(３０ml)中の３,４−ジクロロチオフェン(１.０ｇ)を、ｎ−ブチル リチウム(ヘキサン中１.３Ｍ溶液, ５.５ml)で、−７８℃で処理し、乾燥窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン(３ml)中の二酸化硫黄の飽和溶液を加え、混合物を−７８℃で７５分間、次に室温で２時間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸(５ml)および水(５ml)に再度溶解した。その溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド(０.８７ｇ)を０℃で少しずつ加え、次に室温で１時間撹拌した。油性混合物を水で希釈し、イソヘキサンで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、溶媒として１０％ジクロロメタン／イソヘキサンを用いて精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(０.５５ｇ)。
m/e 250/252/254 (M⁺), 215 (100%).

ｂ) Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル)−３,４−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド, アンモニウム塩

１,２−ジメトキシエタン(８ml)中の３−メトキシ−５−ブロモピラジン−２−アミン(０.２０ｇ)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中６０％懸濁液, ０.２ｇ)を０℃で加え、窒素雰囲気下で１５分間撹拌した。混合物を１５分間で室温に至らしめ、次に０℃まで再冷却し、１,２−ジメトキシエタン(８ml)中の段階(ａ)の生成物(０.３ｇ)の溶液で、１時間にわたって処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、次に水性希塩酸に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を濃縮して暗色のゴム状物質を得た。それをジメチルスルホキシドに溶解し、Waters Symmetry C8 column (19×50mm)での逆相ＨＰＬＣによって、溶媒としてアセトニトリルおよび０.１％酢酸アンモニウム水溶液を用いて精製した。表題化合物を白色の粉末として得た(０.０９１ｇ)。
m/e 418/420/422 (M+1)⁺, 100%.
¹H NMR (D6-DMSO) δ 8.00 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.10 (v br m), 3.85 (3H, s).
MP 204℃ 分解.

ｂ) Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル)−３,４−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド, アンモニウム塩

実施例６
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル)−３,４,５−トリクロロチオフェン−２−スルホンアミド, アンモニウム塩

表題化合物(０.０５ｇ)を、実施例５における反応から、第２生成物として得た。
m/e 452/454/456 (M+1)⁺, 100%.
¹H NMR (D6-DMSO) δ 7.68 (1H, s), 7.09 (v br m), 3.84 (3H, s).
MP 211℃ 分解.

実施例７
３,４,５−トリクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド

５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−アミン(０.３８ｇ)および実施例１段階(ａ)の生成物を、実施例１段階(ｂ)に記載された手順に付し、生成物を薄黄色の固体として得た。それをイソプロピルアルコールから結晶化した(０.４７ｇ)。
m/e 408 (M-1)^-.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.87 (1H, br), 7.77 (1H, s), 4.07 (3H, s).
MP 178-179℃.
元素分析：
理論値：C 26.42, H 1.23, N 10.27 %
実測値：C 26.66, H 1.21, N 10.24 %

実施例８
３,４−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド

実施例７の生成物(０.４ｇ)を、実施例２に記載された手順に付し、生成物を薄黄色の固体として得た。それを酢酸エチル／石油から結晶化した(０.０７ｇ)。
m/e 373 (M-1)^-.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.89 (1H, br), 7.73 (1H, s), 7.54 (1H, s), 4.07 (3H, s).
MP 116-117℃.
元素分析：
理論値：C 28.85, H 1.61, N 11.22 %
実測値：C 29.26, H 1.58, N 11.10 %

薬理学的データ
ＦＭＡＴ全細胞結合アッセイ
細胞
ヒトのリコンビナントＣＣＲ４受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞(Euroscreen; Brussels, Belgium)を、１０％(v/v) ウシ胎児血清および４００μｇ/ml ジェネテシンを含む glutamax-1 と共に、NUT.MIX.F_12(HAM)培地中で培養した。

細胞を、細胞解離緩衝液で処理することによって、約７０％ コンフルエントで回収し、５×１０^３細胞/１００μｌ培養培地で、Costar 黒色透明底９６ウェル・マイクロタイタープレートのウェルに接種した。プレートを３７℃で５％ ＣＯ_２中で終夜インキュベートし、その翌日に用いた。

アッセイ
使用前に、細胞プレートを１００μｌ ハンクス平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)で２回洗浄した。次に、それぞれのウェルに、６５μｌのＨＢＳＳ、１０μｌのＨＢＳＳ中の１０％ＤＭＳＯ±試験化合物を、次に２５μｌの２.８ｎＭ ＦＢ−ＭＤＣ(Applied Biosystems)を加えた。この蛍光プローブを、０.０８％(v/v) ＴＦＡ/１６％(v/v) アセトニトリル中の１０μＭ ストックから、ＨＢＳＳで希釈して製造した。

暗室中、室温で２時間インキュベーション後、プレートを FMAT8100 reader (Applied Biosystems)で分析し、ＦＢ−ＭＤＣの細胞への結合に関連する蛍光を測定した。化合物活性を、コントロールおよびバックグラウンド・ウェルの蛍光と比較して、ｐＩＣ_５０ [ｌｏｇ(５０％阻害を生じる化合物の濃度)]として決定した。

典型的データ
実施例の化合物は全て５.０以上のｐＩＣ_５０を有する。

Claims (13)

1. 式(Ｉ)：
   

   

   [式中、
   Ｒ^１は、水素またはクロロであり；そして
   Ｒ^２は、水素、メチル、クロロ、またはブロモである]の化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
2. Ｒ^１が水素である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２が水素またはメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. ３,４,５−トリクロロ−Ｎ−(３−メトキシピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
   ３,４−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
   ３,４,５−トリクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
   ３,４−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
   Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル)−３,４−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド；
   Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル)−３,４,５−トリクロロチオフェン−２−スルホンアミド；
   ３,４,５−トリクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
   ３,４−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
   およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
5. 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、請求項１から４の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
6. 治療に使用するための、請求項１から４の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
7. 治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
8. ケモカインが１個以上のケモカイン受容体に結合するケモカイン介在疾患を処置する方法であって、請求項１から４の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法。
9. ケモカイン受容体がＣＣＲケモカイン受容体サブファミリーに属している、請求項８に記載の方法。
10. ケモカイン受容体がＣＣＲ４受容体である、請求項８または９に記載の方法。
11. 炎症性疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、炎症性疾患を処置する方法であって、請求項１から４の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で、該患者に投与することを含む方法。
12. 該疾患が喘息である、請求項１１に記載の方法。
13. 式(Ｉ)：
    

    

    [式中、
    Ｒ^１は、水素であり；そして
    Ｒ^２は、水素、メチル、クロロ、またはブロモである]の化合物の製造方法であって、Ｒ^１がクロロである式(Ｉ)の化合物を、リチオ化試薬と反応させ、次にプロトン化し、所望によりその後薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成することを含む方法。