MXPA05002935A - Compuesto de tiazolopirimidinona, procesos e intermediarios para su preparacion, composiciones que lo contiene y su uso en terapia. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la formula (I) y sales aceptables farmaceuticamente o solvatos de la misma para uso en terapia.

Description

COMPUESTO DE TIAZOLOPIRIMIDINONA, PROCESOS E INTERMEDIARIOS PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES QUE LO CONTIENEN Y SU USO EN TERAPIA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona a un compuesto de tiazolopirimidinona, procesos e intermediarios usados en su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las quimiocinas juegan un papel importante en las respuestas inmune e inflamatorias en varias enfermedades y desórdenes, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, asi como también patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis . Estas pequeñas moléculas secretadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un patrón de cuatro cisternas conservadas . En el momento presente, la superfamilia de quimiocina comprende tres grupos que exhiben patrones estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C) , Cys-Cys (C-C) y Cys-X3-Cys (C-X3-C) . Las familias C-X-C y C-C tienen similitud de secuencia y se distinguen una de la otra en la base de una inserción sencilla de aminoácidos entre el par NH-proximal de residuos de cisteína. La familia C-X3-C se distingue de las otras dos familias en la base de tener una inserción triple de REF: 162396 aminoácidos entre el par NH proximal de residuos de cisteína.

Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes potentes y activadores de neutrofilos tales como interleucin-8 (IL-8) y péptido 2 activador de neutrófilo (NAP-2) . Las quimiocinas C-C incluyen quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos pero no neutrofilos. Ejemplos incluyen proteínas quimiotácticas de monocitos humanos 1-3 (MCP-1) , MCP-2 y MCP-3) , RANTES (regulado en acivación, T expresado y secretado normal) , eotaxina y las proteínas inflamatorias de macrófagos la y 1ß (MIP-la y ???-?ß) . La quimiocina C-X3-C (también conocida como fractalquina) es un quimioatrayente potente y activador de microglia en el sistema nervioso central (SNC) así como también de monocitos, células T, células NK y mastocitos . Los estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas son mediados por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales están los receptores designados CCR1, CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR2, CCR4 , CCR5 , CCR6 , CCR7 , CCR8 , CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3 , CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. Estos receptores representan los buenos objetivos para el desarrollo de fármacos ya que los agentes los cuales modulan estos receptores pueden ser útiles en el tratamiento de desórdenes y enfermedades tales como aquellas mencionadas anteriormente. 2 La solicitud WO-01/25242 describe una serie de compuestos de tiazolopirimidinona útiles como antagonistas de CXCR2. Un compuesto dentro del alcance de la solicitud WO-01/25242, pero no específicamente descrito en la misma, ha sido encontrado ahora para tener un perfil farmacológico mejorado cuando se compara con los compuestos más similares estructuralmente a partir de la solicitud WO-01/25242 es decir los Ejemplos 4 y 7. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención por lo tanto proporciona un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos aceptables farmacéuticamente de los mismos: (D El compuesto de la fórmula (I) es capaz de existir en forma tautomérica. Los tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. De acuerdo a_la invención se proporciona también un proceso para la preparación del compuesto (I) el cual comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) : (ID donde R es alquilo de Cx.s con un ácido, Y opcionalmente después de esto; formar una sal aceptables farmacéuticamente. Preferentemente R es etilo o metilo, más preferentemente metilo. Preferentemente la reacción es llevada a cabo usando dioxano y HCl . Preferentemente los compuestos de la invención se preparan de acuerdo a los procedimientos ejemplificados en la presente. El compuesto (II) puede ser preparado a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (III) : donde R2 es halógeno por tratarlo con un compuesto presencia de una base . Preferentemente el compuesto la fórmula (III) es tratado con metóxido de sodio. Preferentemente R2 es cloro. Los compuestos de la fórmula (III) pueden ser preparados usando la secuencia posterior: reactivos adecuados para las etapas a a f serán conocidos por aquellos expertos en la técnica. Preferentemente las etapas a a f son llevadas a cabo como se ejemplifica en la presente. El compuesto de la fórmula (II) es por si mismo creído para ser novedoso y forma un aspecto adicional de la invención. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuesto intermediario pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. De esta forma, la preparación del compuesto de la fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la remoción de uno o más grupos protectores . La protección y desprotección de grupos funcionales es totalmente descrita en "Protective Groups in Organic Chemistry" , editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Síntesis", 2a edición, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) . El compuesto de la fórmula (I) anterior puede ser convertido a una sal aceptables farmacéuticamente o solvato de la misma, preferentemente una sal de adición básica tal como sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, zinc, benzatina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaina, o una sal de adición de ácido tal como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato . El compuesto de la fórmula (I) tiene actividad como un f rmacéutico, en particular como un modulador de la actividad del receptor de quimiocina (especialmente CXCR2) , y puede ser usado en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de condiciones/enfermedades en animales humanos y no humanos los cuales son exarcebados o provocados por la producción excesiva o no regulada de quimiocinas . Ej emplos de tales condiciones/enfermedades incluyen : (1) (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias incluyendo la enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD por sus siglas en inglés); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía e hiperresponsabilidad de las vías respiratorias) ,- bronquitis, aguda, alérgica, rinitis atrófica y rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo membranosa, fibrinosa y rinitis pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacionaria incluyendo rinitis nerviosa (fiebre de heno) y rinitis vasomotora, sarcoidosis, enfermedades del pulmón del granjero y relacionadas, neumonía intersticial idiopática y del pulmón fibroide; (2) (hueso y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatias seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriática y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica; (3) (piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otros dermitidas eczematosas, dermatisis seborreica, Liquen plano, penfigo, penfigo bullosa, epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitides , eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata y conjuntivitis vernal; (4) (tracto gastrointestinal) enfermedad coélica, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis indeterminada, colitis microscópica, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas a alimentos las cuales tienen efectos remotos a partir del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eczema; (5) (sistema nervioso central y periférico) enfermedades neurodegenerativas y desórdenes demenciales, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades de neuronas motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades de priones, encefalopatía de VIH (complejo de demencia del SIDA) , enfermedad de Huntington, demencia frontotemperal , demencia corporal de Lewy y demencia vascular; polineuropatí s, por ejemplo síndrome de Guillain-Barré, poliradiculoneuropatía desmielante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatías; desmielinización del SNC, por ejemplo, esclerosis múltiples, encefalomielitis disemina/hemorrágica aguda, y panencefalitis esclerosante subaguda; desórdenes neuromusculares, por ejemplo miastenia gravis y síndrome de Lambert-Eaton; desórdenes espinales, por ejemplo paraparesis espástica tropical y síndrome del hombre rígido; trauma del SWC; migraña e infarto. (S) (otros tejidos y enfermedad sistémica) aterosclerosis , síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematosis, tiroiditis de Hashimoto, diabetes del tipo I, síndrome nefrótico, eosinofilia fascitis, síndrome hiper IgE, lepra lepromatosa, y púrpura trombocitopenia idiopática adhesiones post-operativas , y sepsis . (7) Infarto, hemorragia subaracnoide, daño de reperfusión en el corazón, cerebro, extremidades periféricas y otros órganos . (8) (rechazo de aloinjerto) agudo y crónico, después, por ejemplo, del transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; e injerto crónico contra enfermedad del huésped; (9) cánceres, especialmente cáncer de pulmón de célula no jpequeña (NSCLC) , melanoma maligna, cáncer de próstata y sarcoma, sarcoma escamosa, y metástasis tumoral ; (10) enfermedades en las cuales angiogénesis se asocia con niveles de quimiocina CXCR2 incrementados (por ejemplo, NSCLC, retinopatía diabético) . (11) Fibrosas cística (12) Heridas por quemadura y úlceras de la piel crónicas (13) Enfermedades reproductivas (por ejemplo desórdenes de ovulación, menstruación e implantación, labor pretérmino, endometriosis) . De esta forma, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal aceptables farmacéuticamente o solvato de la misma, como se define anteriormente en la presente para uso en terapia. Preferentemente el compuesto de la invención es usado para tratar enfermedades en las cuales el receptor de quimiocina pertenece a la subfamilia del receptor de quimiocina CXC, más preferentemente el receptor de quimiocina objetivo es el receptor CXCR2, Condiciones particulares las cuales pueden ser tratadas con el compuesto de la invención son artritis reumatoide, enfermedades en las cuales angiogénesis se asocia con niveles incrementados de quimiocina CXCR2, y COPD. Es preferido que el compuesto de la invención sea usado para tratar artritis reumatoide y enfermedad respiratoria. Como un aspecto adicional de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I) puede tener utilidad como un antagonista del receptor de CX3CR1. Tal compuesto es esperado para ser particularmente útil en el tratamiento de desórdenes dentro del sistema nervioso central y periférico y otras condiciones caracterizadas por una activación de microglia y/o infiltración de leucocitos (por ejemplo infarto/isquemia y trauma cardiaco) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal aceptables farmacéuticamente o solvato de la misma, como se define anteriormente en la presente en la fabricación de un medicamento para uso en terapia. En todavía un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal aceptables farmacéuticamente o solvato de la misma, como se define anteriormente en la presente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones humanas en la cual la modulación de la actividad del receptor de quimiocina es benéfica. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que se especifiquen indicaciones para lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser construidos por consiguiente . La invención todavía además proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por quimiocina en donde la guimiocina enlaza a un receptor de guimiocina (especialmente CXCR2), el cual comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal aceptables farmacéuticamente o sol ato de la misma, como se define anteriormente en la presente. La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente artritis reumatoide, COPD, enfermedad respiratoria y psoriasis, en un paciente el cual sufre de, o en riesgo de, la enfermedad, el cual comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal aceptables f rmacéuticamente o solvato de la misma, como se define anteriormente en la presente. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente la dosis administrada, será por supuesto, variada con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el desorden indicado. El compuesto de la fórmula (I) y sales aceptables farmacéuticamente y solvatos de la misma pueden ser usados por si mismos pero generalmente serán administrados en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvatq de la fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o portador aceptables farmacéuticamente. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferentemente de 0.05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferentemente de 0.05 a 80% en peso, todavía más preferentemente de 0.10 a 70% en peso, e incluso más preferentemente de 0.10 a 50% en peso, de ingrediente activo, todos los porcentajes en peso que se basan en la composición total . La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal aceptables farmacéuticamente o solvato de la misma, como se define anteriormente en la presente, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador aceptables farmacéuticamente . La invención además proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención el cual comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) , o una sal aceptables farmacéuticamente o solvato de la misma, como se define anteriormente en la presente, con un adyuvante, diluyente o portador aceptables farmacéut camente. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas tópicamente (por ejemplo al pulmón y/o vías respiratorias o a la piel) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de polvo seco; o sistemáticamente, por ejemplo por administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parental en la forma de soluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en la forma de supositorios o transdérmicamente . Preferentemente el compuesto de la invención es administrado oralmente . La invención además se relaciona a terapias de combinación en donde un compuesto de la fórmula (I) o sales aceptables farmacéuticamente, solvato o éster hidrolisable in vivo del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) se administra concurrente o secuencialmente con terapia y/o un agente para el tratamiento de cualquiera de asma, rinitis alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino irritable, osteoartritis u osteoporosis . En particular, para el tratamiento de la artritis reumatoide de enfermedades inflamatorias, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino irritable, COPD, asma y rinitis alérgica los compuestos de la invención pueden ser combinados con agentes tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNf (tales como Remicade, CDP-870 y D . sub2.Esub7) y moléculas de inmunoglobulina del receptor TNF (tales como Enbrel . reg . ) , inhibidores de COX-l/COX-2 no selectivos (tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina) , inhibidores de COX-2 (tales como melxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib) baja dosis de metotrexato, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parental u oral . Para enfermedad inflamatoria intestinal y desorden del intestino irritable además agentes convenientes incluyen sulfasalazina y 5-ASA, esteroides tópicos y sistemáticos, inmunomoduladores e inmunosupresores, antibióticos, probióticos y anti-integrinas . La presente invención se relaciona además todavía a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) ó proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP) antagonista tal como zileuton; ABT-761; fenleuton tepoxalina; Abbott-79175 ; Abbott - 85761 ; N- (5-substituido) -tiofen-2-alquilsulfonamidas ; 2 , 6-di-tert-butilfenol hidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno substituidos con piridinilo tales como L-739,010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746,530 compuestos de indol y guinolina tales como MK-591, Mk-886 y Bay x 1005. La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor para leucotrienos LTB.sub4., LTC.sub4, LTD.sub4, y LTE . sub4 seleccionado del grupo que consiste de las fenotiazin-3-onas tales como L-651, 392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencencarboximidamidas tales como VIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679) , G-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195. La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4 que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D . La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor de H.subl antihistamínico tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, asemizol, azelastinas, y clorfeniramida. La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor H.sub2. gastroprotector. La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor de agonista del a. subí y asub2. adrenoceptor, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinef iña . La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina y telenzepina. La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista del ß-subl. a ß . sub4-adrenoceptor tal como metaproterenol , isoproterenol , isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; o metilxantaniñas incluyendo teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio; o antagonista del receptor muscarínico (MI, M2 y M3) . La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con un factor de crecimiento similar a insulina del tipo I (IGF-1) mimético. La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistemáticos, tales como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonida triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona. La presente invención se relaciona además todavía la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas de matriz ( MP) , es decir, las estromelisinas , las colagenasas y las gelatinasas, así como también agrecanasa, especialmente colagenasa-1 (MMP-1) , colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina-1 (MMP-3) , estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-12. La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con otros moduladores de la función del receptor de quimiocina tales como CCR1, CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4 , CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9 , CCR10 y CCR11 (para la familia C-C) ; CXCR1, CXCR3 , CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes antivirales tales como Viracept, Azt, aciclovir y famciclovir, y compuestos de antisepsis tales como Valant. La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes cardiovasculares tales como blogueadores de canal de calcio, agentes de disminución de lípidos tales como estatinas, blogueadores beta, inhibidores Ace, antagonistas del receptor de angiotensina-2 e inhibidores de agregación de plaquetas. La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes del SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina) , fármacos antiParkinson (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de ???? tales como selegina y rasagilina, inhibidores de compP. Tales como Tasmar, inhibidores A-2, inhibidores de recaptación de dopamina, antagonistas de MDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico neuronal sintasa) , y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezilo, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. La presente invención todavía además se relaciona a la combinación de un compuesto de la invención junto con (i) inhibidores de triptasa (ii) antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF por sus siglas en inglés) ; (iii) inhibidores de enzima convertidora de interleucina (ICE) ; (iv) inhibidores de IMPDH; inhibidores de molécula de adhesión incluyendo antagonistas VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP cinasa ; (viii) inhibidores de glucosa-5 fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas del receptor quinin-B.subl y B.sub2; (x) agentes antigota, por ejemplo, colchicina; (xi) inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agentes uricosuricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona, y benzbromarona; (xiii) secretagogas de la hormona del crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformante (TGFP) ; (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (xvi) factor de crecimiento de fibroblasto, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF) ; (xvii) factor' estimulante de colonia de macrófago de granulocitos (GM-CSF) ; (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor Tachykinin NK.subl y NK.sub3 seleccionados del grupo que consiste de NKP-608C; SB-233412 (talnetant) ; y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste de UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidores de enzima convertidora de TNF8 (TACE por sus siglas en inglés) ; (xxii) inhibidores de óxido nítrico sintasa inducidos (iNOS) o (xxiii) molécula homologa del receptor quimioatrayente expresado en las células TH2 , (antagonistas de CRTH2) . Los compuestos de la presente invención pueden también ser usados en combinación con agentes de osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato. Los compuestos de la invención pueden también ser usados en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis . Agentes adecuados para ser usados en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroidales estándar (posteriormente en la presente NSAID) tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, terapias analgésicas e intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgana y sinvisco y antagonistas del receptor de P2X7. Los compuestos de la invención pueden también ser usados en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Agentes adecuados a ser usados en combinación incluyen: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se usa en oncología médica, tal como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, nitrógeno mostaza, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracil y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósida citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel (Taxol®) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo vinca alcaloides como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere) ; e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etoposido y teniposido, arasacrina, topotecan y camptotecxna) ; (ii) agentes citostásicos tales como antioes régenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , reguladores descentes del receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant) ; antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona, antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina) , progesterona (por ejemplo acetato de megestrol) , inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5oc-reductasa tales como finasterida; (iii) agentes los cuales inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor de activador de plasminógeno de urocinasa ) ; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetoximab [C225], inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo familia EGFR inhibidores de tirosina cinasa tales como N- (3 -cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinpropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839) , N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos ; (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos los cuales inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial antivascular bevacizumab [Avastin™], compuestos tales como aquellos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y o 98/13354) y compuestos que trabajan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina ?ß y angiostatina) ; (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas las cuales se dirigen a los objetivos listados anteriormente, tales como ISIS 2503, un anti-ras antisentido; (viii) procedimientos de terapia de genes, incluyendo por ejemplo procedimientos para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia de profármaco de enzima dirigido a genes) procedimientos tales como aquellos usando citosina deaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y procedimientos para incrementar la tolerancia a quimioterapia o radioterapia tal como terapia de genes de resistencia a multifármacos ; y (ix) procedimientos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo procedimientos ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tales como transfección con citosinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de macrófago de granulocitos, procedimientos para disminuir la anergia de células T, procedimientos que usan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citosina, procedimientos que usan líneas celulares de tumores transfectadas con citosina y procedimientos usando anticuerpos antiidiotípicos . La invención ahora será ilustrada además por referencia a los siguientes ejemplos. En los ejemplos se miden los espectros de resonancia magnética nuclear (N R) en un espectrómetro Varían Uníty Inova 300 ó 400 MHz, y espectros de la espectometría de masa (MS) en un espectrómetro Agilent MSD donde sea necesario, las reacciones son realizadas bajo una atmósfera inerte de ya sea el nitrógeno. La cromatografía es generalmente realizada usando Matrex Silica 60® (35-70 mieras) o Prolabo Silica gel 60® (35-70 mieras) adecuadas para cromatografía de gel de sílice. La purificación por cromatografía de líquidos de alta resolución se realiza usando un sistema de autopurificación Wilson. Las abreviaciones p.f. y DMSO usadas en los ejemplos están para punto de fusión y sulfóxido de dimetilo respectivamente . Se nombran los compuestos usando el programa nombrado ACD/labs 6.0.

Ej emplo 1 5-[[ (2 , 3 -difluorofeni1)meti1]tio]-7-[[2-hidroxi-2 -(hidroximetil) lmetiletil]amino]-tiazol[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona a) 6-amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4 (3H) -pirimidinona Se agrega en porciones el monohidrato de 4-amino-6-hidroxi-2-mercaptopirimidina (7.1 g) a una suspensión agitada de hidruro de sodio al 60% (2.4 g) en N, -dimetilformamida seca (70 mi) . Después de 1 hora se agrega una solución de bromuro de 2 , 3-difluorobencilo (10 g) en N, -dimetilformamída seca (10 mi) . Se agita un fin de semana en temperatura ambiente. Se vacía en hielo/agua y se recolecta el precipitado por filtración para dar 9.6 g del producto. Rendimiento al 81%. S (APCI) ('ve) 270 ( 'H, 94%) b) ácido tiociánico del áster 4-amino-2 -[[ (2 , 3 -difluorofenil)metil]tio]-l, 6-dihidro-6-oxo-5-pirimidinilo El producto de la etapa (a) - "(28 g) y tiocianato de potasio (40.5 g) en N,N-dimetilformamida (583 mi) se calientan juntos en 65 °C. Se agrega la piridina (14.5 mi) y se enfría la solución a 5°C. Se agrega lentamente el bromo (5.0 mi) y la mezcla de' reacción se agita por 2 horas en 5-10°C. Se vacía la mezcla de reacción en agua de hielo (4200 mi) , se agita por 1 hora y se recolecta el sólido por filtración, se lava con agua y éter, para dar 24 g del producto, 70% de rendimiento. MS (APCI) (+ve) 327 (M+H) c) 2-amino-5-[[ (2 , 3 -difluorofenil) metil]tio]-tiazol[4, 5-d]pirimidin-7 (6H) -ona Una mezcla del producto de la etapa (b) (12.1 g) , N,N-dimetilformamida (70 mi) y agua (20 mi) se calienta a 120°C por 24 horas. Un sólido incoloro precipita de la solución, el cual se permite enfriar, y el sólido recolectado por filtración da 8.3 g del producto. 70% de rendimiento. MS (APCI) (+ve) 327 (M+H) d) 7-cloro-5-[[(2, 3 -difluorofenil) metil]tio]tiazol-[4 , 5-d]-pirimidin-2 -amina Se suspende el producto de la etapa (c) (10.0 g) en cloruro de fosforilo (55 mi) . Se agrega lentamente la N,N-dimetilanilina (5.5 mi) y se calienta la mezcla de reacción en reflujo por 2 horas. Se permite enfriar, después se vacía en hielo con agitación vigorosa; la temperatura no se permite ir arriba de 45°C (hielo agregado) . Después de aproximadamente 20 minutos la temperatura se estabiliza en 30°C. El sólido que forma se recolecta por filtración y se lava con agua. Se purifica por cromatografía de columna (EtOAc a MeOH al 5% en EtOAc) para dar 3.34 g del producto. 31% de rendimiento. MS:APCI (+ve) 345 (M+H) e) 2-[[2-amino-5-[[(2, 3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-7-il]amino]-2-metil-1, 3 -propanodiol Se suspende el producto de la etapa (d) (1.5 g) en MP (10 mi), después se agrega la base Hunigs (1.5 mi) y 2-amino-2-metilpropanodiol (1.37 g) . Se calienta la mezcla de reacción a 110°C bajo N2 por 4 horas. Se vacia la mezcla en agua (400 mi) y se recolecta el sólido por filtración. La purificación por cromatografía de columna (EtOAc: Metanol (95:5)) da 0.756 g del producto. 42% de rendimiento. MS:APCI (+ve) 414 (M+H) f) 2-[[2-cloro-5-[[(2,3-difluorofenil) metil]tio]tiazol[4 , 5 -d]pirimidin-7 - il]amino]-2 -metil-1, 3 -propanodiol El producto de la etapa (e) (0.485 g) se suspende en HC1 concentrado (18 mi) el cual se enfría entonces a 15°C. Se agrega una mezcla de agua (15 mi) y acetonitrilo (25 mi) para dar una solución. Se enfría a 5°C y una solución de nitrito de sodio (0.162 g) en agua (1 mi) se agrega en gotas. Se agita en 5°C por varias horas después se permite calentar durante la noche. La solución se enfría a -10 °C y se neutraliza con amoniaco, después se concentra in vacuo. El precipitado amarillo se recolecta por filtración y se lava con agua. Se seca in vacuo para dar 0.339 g del producto. 67% de rendimiento . MS:APCI (+ve) 433 (M+H) g) 2 -[[5-[[ (2 , 3 -difluorofenil) metil]tio]-2 -metoxitiazol[4, 5-d]pirimidin-7-il]amino]-2-metil-l, 3 -propanodiol Se suspende el producto de la etapa (f) (0.339 g) en metanol (32 mi) . Se agrega el hidróxido de potasio (0.088 g) y se agita la mezcla en 50 °C por 20 minutos. Se neutraliza con HC1 2N y se remueven los solventes in vacuo para dar un residuo anaranjado. Se agrega agua y se remueven los inorgánicos y se recolecta el sólido amarillo por filtración para dar 0.3 g del producto deseado: 90% de rendimiento. S:APCI (+ve) 429 (M+H) h) 5-[[ (2 , 3 -difluorofenil) meti1]tio]-7 -[[2 -hidroxi-1- (hidroximetil) -l-metiletil]amino]-tiazol[4,5-d]pirimidin-2 (3H) -ona Se suspende el producto de la etapa (g) 0.3 g) en una mezcla de dioxano (50 mi) y HCl concentrado (1 mi) . Se agrega el agua (1 mi) y se calienta la solución resultante en 60°C por 12 horas. Se permite reposar durante el fin de semana. Se remueven los solventes in vacuo y se toma el residuo en agua. El precipitado amarillo se recolecta por filtración y se lava con agua. Se purifica usando Hpc prep . acetonitrilo : acetato de amonio al 0.1% (90:10 a 95:5) sobre 25 minutos para dar 0.063 g del producto deseado. 22% de rendimiento. MS:APCI (+ve) 415 (M+H) ¾ NMR: d (DMSO) 1.25 (3H, s) , 3.54-3.66 (4H, m) , 4.39 (2H, s) , 4.65-4.69 (2H, t) , 6.34 (1H, s) , 7.12-7.20 (1H, m) , 7.29-7.41 (2H, m) , 12.43 (1H, s) . p.f. 230 - 233°C Ej emplo 2 5-[[ (2 , 3 -difluorofenil)metil]tio]-7 -[[2 -hidroxi-1- (hidroximetil) -l-metiletil]amino]-tiazol[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona, sal de monosodio Se suspende el producto del Ejemplo 1, etapa (h) (0.87 g) en agua (80 mi). Se agrega el hidróxido de sodio 1.0 (3.0 mi) , después metanol (15 mi) y se calienta la mezcla en un baño de vapor. Cuando la disolución es casi completa, se filtra la mezcla en caliente y el filtrado se enfría durante la noche para dar un precipitado blanco esponjoso después de la filtración. Esto se seca en un horno de vacio durante la noche en 50°C. (0.60 g) . MS:APCI (+ve) 415 (M+H) ¾ MR: d (DMSO) 1.23 (3H, s) , 3.47-3.58 (4H, m) , 4.37 (2H, s) , 4.94 (2h, t) , 5.29 (1H, s) , 7.14 (1H, m) , 7.31 (1H, m) , 7.35 (1H, m) p.f 238°C (dec.) Datos farmacológicos Ensayo de enlace de ligando Se compra [125l]Il-8 (humano, recombinante) de Amersham, U.K. con una actividad específica de 2,000 Ci/mmol. Todos los otros químicos son de grado analítico. Altos niveles de hrCXCR2 se expresan en células HEK 293 (células 293 de riñon embriónicas humanas ECACC NO. 85120602) (Lee et al. (1992) J.

Biol. Chem. 267 pag 16283-16291). Se amplifica el ADNc hrCXCR2 y se clona de ARNm de neutrófilos humanos . Se clona el ADN en PCRScript (Stratagene) y se identifican los clones usando ADN. Se subclona la secuencia de codificación en el vector de expresión eucariótico RcCMV (invitrogen) . Se prepara el ADN de plásmido usando Quiagen Megaprep 2500 y se transfecta en células HEK 203 usando el reactivo de Lipofectamina (Gibco BRL) . Las .células del clon de expresión más alta se cosechan en solución salina amortiguada con fosfato que contiene ácido etilendiamintetraacético al 0.2% (p/v) (EDTA) y se centrífuga (200 g, 5 minutos) . Se resuspende el gránulo celular en el amortiguador de homogenización enfriado en hielo [HEPES 10 mM (pH 7.4)], ditiotreitol 1 mM, EDTA 1 mM y un panel de inhibidores de proteasa (fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM, 2 µg/ml de inhibidor de tripsinade fríjol de soya, benzamidina 3 mM, leupeptina 0.5 9/?t?1 de leupeptina y 100 µ9/p?1 de bacitracina) y se dejan hinchar las células por 10 minutos. La preparación celular es alterada usando un mortero de vidrio sujetado a mano/homogenizador de pistilo PTFE y membranas celulares cosechadas por centrifugación (45 minutos, 100,000 g 4°C) . Se almacena la preparación de membrana en -70°C en amortiguador de homogenización complementado con solución de sal de Tyrode (137 mM, NaCl, 2.7 mM KCl, 0.4 mM de Na¾P04) , 0.1% (p/v) gelatina y 10% (v/v de glicerol . Se realizan todos los ensayos en placas de filtración de 0.45 µt? de MultiScreen de 96 pozos (Millipore, U.K). Cada ensayo contiene ~50 pM [125I]IL-8 y membranas (equivalente a -200,000 células) en un amortiguador de ensayo [solución de sal de Tyrode complementada con HEPES 10 mM (pH 7.4), 1.8 mM de CaCl2, MgCl2 1 mM, bacitracina 0.125 mg/ml y 0.1% /p/v) de gelatina]. Además, un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a los ejemplos se predisuelve en DMSO y se agrega para alcanzar una concentración final de 1% (v/v) de DMSO. El ensayo se inicia con la adición de membranas y después de 1.5 horas en temperatura ambiente se cosechan las membranas por filtración usando un múltiple de vacío MultiScreen Millipore y se lava dos veces con amortiguador de ensayo (sin bacitracina) . Se remueve la placa de hornear del ensamble de placa MultiScreen, se secan los filtros en temperatura ambiente, se perforan y después se cuentan en un contador ? Cobra. El compuesto de la fórmula (I) tiene un valor IC50 de menos de (<) 10 µ?. Ensayo de movilización de calcio intracelular Se preparan los neutrófilos humanos de sangre periférica tratada con EDTA, como se describe previamente (Baley et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pág. 70-72), en amortiguador de almacenamiento [solución de sal de Tyrode (137 mM NaCl, KCl 2.7 mM, _ NaH2P04) complementada con glucosa 5.7 mM y HEPES 10 mM, (pH 7.4)]. Se compra la guimiocina GROa (humano, recombinante) de R&D Systems (Abingdon, u.K.) . Todos los otros químicos son de grado analítico. Los cambios en calcio libre intracelular son medidos fluorométricamente con la carga de neutrófilos con el tinte fluorescente sensible al calcio, fluo-3, como se describe previamente (Merrit et al. (1990) Biochem, J. 269, pág 513-519) . Se cargan las células por 1 hora en 37°C en amortiguador de carga (amortiguador de almacenamiento con 0.1% (p/v) gelatina) que contiene 5 µ? fluo-3 éster AM, lavado con amortiguador de carga y después se resuspende en solución de sal de Tyrode complementada con glucosa 5.7 mM, albúmina de suero bovino al 0.15 (p/v) (BSA por sus siglas en inglés), CaCl2 1.8 mM, y MgCl2 1 mM. Se pipetean las células en microplacas de 96 pozos, de pared negra, de fondo claro (Costar, Bston, U.S.A.) y se centrifugan (200 g, 5 minutos, temperatura ambiente) . Se predisuelve un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a los Ejemplos en DMSO y se agrega a una concentración final de DMSO al 0.1% (v/v) . Se inician los ensayos por la adición de una concentración A50 de GROot y el incremento temporal en fluorescencia fluo-3 (???=490 nm y = 520 nra) monitoreada usando FLIPR (lector de placa de imagen fluorométrica, dispositivos moleculares, Sunnyvale, u.S.A.9. Se prueba el compuesto de la fórmula (I) y se encuentra que es un antagonista del receptor CXCR2 en neutrófilos humanos .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I) y sales aceptables farmacéuticamente o solvatos de la misma:

2. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal aceptables farmacéuticamente o solvato de la misma, como se reclama de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para uso en terapia.

3. Un compuesto, sal aceptables farmacéuticamente, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para uso como ' un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad inflamatoria intestinal, osteoartritis , osteoporosis, artritis reumatoide, o psoriasis.

4. Un compuesto, sal aceptables farmacéuticamente, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue es para uso como un medicamento para el tratamiento del cáncer.

5. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal aceptables farmacéuticamente o solvato de la misma, de conformidad con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.

6. Un método de tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocina, caracterizado porque la quimiocina se enlaza a uno o más receptores de quimiocina s, el cual comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal aceptables farmacéuticamente o solvato de la misma, de conformidad con la reivindicación 1.

7. Un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un paciente que sufre de, o está en riesgo de, la enfermedad, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal aceptables f rmacéuticamente o solvato de la misma, de conformidad con la reivindicación 1.

8. Un método de tratamiento de una enfermedad en la cual se asocia la angiogénesis con niveles de quimiocina de CXCR2 incrementados, o en riesgo de la enfermedad, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal aceptables farmacéuticamente o solvato de la misma, de conformidad con la reivindicación 1.

9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) , caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) : en donde R es alquilo de Ci-6 con un ácido, Y opcionalmente después del mismo formar una sal aceptables farmacéuticamente.

10. Una terapia de combinación, caracterizada porque comprende administrar un compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptables farmacéuticamente, solvato o un éster hidrolisable in vivo del mismo, o una composición farmacéutica o formulación el cual comprende un compuesto de la fórmula (1) , concurrente o secuencialmente con otra terapia y/u otro agente farmacéutico.

11. Una terapia de combinación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino irritable, osteoartritis , osteoporosis, artritis reumatoide, o psoriasis.

12. Una terapia de combinación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es para el tratamiento de cáncer.

13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal aceptables farmacéuticamente o solvato de la misma, de conformidad con la reivindicación 1 en asociación con un adyuvante, diluyente o portador aceptables farmacéuticamente.

14. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque es para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPO, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, o psoriasis.

15. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque es para el tratamiento del cáncer.

16. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) , o una sal aceptables farmacéuticamente o solvato de la misma, de conformidad con la reivindicación 1 con un adyuvante, diluyente o portador aceptables farmacéuticamente.