JP2006503835A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
C−Cケモカインは、単球の強力な走化性物質、およびリンパ球を含むが、好中球を含まない。例は、ヒトの単球の走化性蛋白質 1−3(MCP−1、MCP−2、およびMCP−3)、RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性蛋白質−1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)を含む。
特に本明細書中で開示されていないが、WO 01/25242 の範囲の化合物は、驚くべきことに、WO 01/25242 の構造的に最も類似の化合物と比較して、すなわち実施例4および7の化合物と比較して、改善された薬理学的プロフィールを有することが見出されている。
式(I)の化合物は、互変異性体の形態で存在し得る。互変異性体およびその混合物はまた、本発明の態様を形成する。
そして所望によりその後薬学的に許容される塩を形成することを含む方法を提供する。
式(II)の化合物は、新規であると考えられ、そして本発明のさらなる態様を形成する。
(1) [呼吸管]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む閉塞性気道疾患;喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息、および気道過剰応答);気管支炎;急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎;サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類肺繊維症(fibroid lung)、および特発性間質性肺炎;
(2) [骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症;
(3) [皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎;
(4) [胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎(indeterminate colitis)、顕微鏡性大腸炎(microscopic colitis)、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎、および湿疹;
(5) [中枢および末梢神経系]
神経変性疾患、および痴呆疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、および他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、および他のプリオン疾患、HIV脳症(AIDS性痴呆合併症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性痴呆、レヴィー小体痴呆、および血管性痴呆;多発性神経障害、例えばギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動神経障害、神経叢障害;CNS脱髄、例えば多発性硬化症、急性播種性/出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎;神経筋疾患、例えば重症筋無力症、およびランバート−イートン症候群;脊髄疾患、例えば熱帯性痙攣不全対麻痺、およびスティッフマン症候群;新生物随伴症候群、例えば小脳変性、および脳脊髄炎;CNS外傷;偏頭痛;および卒中;
(6) [その他の組織および全身性疾患]
アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫性らい、および特発性血小板減少性紫斑;手術後癒着、および敗血症;
(7) 卒中、クモ膜下出血、心臓、脳、末梢肢、および他の器官における再灌流傷害;
(8) [同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応;および慢性移植片対宿主病;
(9) 癌、特に非肺小細胞癌(NSCLC)、悪性黒色腫、前立腺癌、および扁平上皮肉腫、および腫瘍転移;
(10) 血管新生がCXCR2ケモカインレベルの上昇を伴う疾患(例えばNSCLC、糖尿病性網膜症);
(11) 嚢胞性線維症;
(12) 火傷 および 慢性皮膚潰瘍;
(13) 生殖系疾患(例えば排卵、月経、および着床の疾患、早産、子宮内膜症など);
を含む。
好ましくは、本発明の化合物をCXCケモカイン受容体サブファミリーに属する疾患、より好ましくは標的ケモカイン受容体がCXCR2受容体である疾患を処置するために用いる。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経模倣薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン(xylometazoline)、および塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、全身性の副作用の減少を伴う吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
(i) 医学的腫瘍学に用いるものとしての抗増殖/抗腫瘍薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素);抗代謝物質(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類などの抗葉酸代謝薬、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、およびパクリタキセル(タキソール(登録商標)));抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン(mithramycin)のようなアントラサイクリン類);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン(vinorelbine)のようなビンカアルカロイド類、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシド(teniposide)、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン類);
(ii) 細胞分裂停止剤(例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば fulvestrant)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、および酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト、またはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン類(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)、およびエキセメスタン)、および5α−レダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド);
(iii) 癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv) 成長因子機能阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体 (例えば抗erbb2抗体 トラスツズマブ [Herceptin(商標)]、および抗erbb1抗体 セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン/トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリー・チロシンキナーゼ阻害剤、例えば N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(gefitinib, AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(erlotinib, OSI 774)、および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、例えば血小板誘導成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤;
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab)[Avastin(商標)])、例えば国際特許出願 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、および WO 98/13354 に開示された化合物)、および他の機構によって働く化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンジオスタチン);
(vi) 血管損傷剤(例えば Combretastatin A4)、および国際特許出願 WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434、および WO02/08213 に開示されている化合物;
(vii) アンチセンス療法、例えば上記標的を指向するもの、例えば ISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii) 遺伝子療法アプローチ(例えば異常な遺伝子を置換するアプローチ(例えば異常なp53、または異常な BRCA1 もしくは BRCA2)を含む)、GDEPT(遺伝子指定酵素プロドラッグ療法)アプローチ(例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロ還元酵素を用いるもの)、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ(例えば多剤耐性遺伝子療法)を含む;ならびに
(ix) 免疫療法アプローチ(患者の腫瘍細胞の免疫原性を高める ex vivo および in vivo アプローチ(例えばサイトカイン類(例えばインターロイキン−2、インターロイキン−4、または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション)を含む)、T細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞を用いるアプローチ(例えばサイトカイン−トランスフェクト樹状細胞)、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞系を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ;
を含む。
5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]アミノ]−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
a)6−アミノ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4(3H)−ピリミジノン
4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(7.1g)を、一度に、撹拌しながら、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(70ml)中の60% 水素化ナトリウム(2.4g)の懸濁液に加えた。1時間後、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の臭化 2,3−ジフルオロベンジル(10g)の溶液を加えた。週末にわたって室温で撹拌した。氷/水に注ぎ、沈殿物を濾過によって集め、9.6gの生成物を得た。
収率81%。
MS (APCI) (+ve) 270 (M+H, 94%).
N,N−ジメチルホルムアミド(583ml)中の段階(a)の生成物(28g)およびチオシアン酸カリウム(40.5g)を、一緒に65℃で加熱した。ピリジン(14.5ml)を加え、溶液を5℃に冷却した。臭素(5.0ml)をゆっくりと加え、反応混合物を5〜10℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水(4200ml)に注ぎ、1時間撹拌し、固体を濾過によって集め、水とエーテルで洗浄し、24gの生成物を得た。収率70%。
MS (APCI) (+ve) 327 (M+H).
段階(b)の生成物(12.1g)と、N,N−ジメチルホルムアミド(70ml)と、水(20ml)の混合物を、120℃で24時間加熱した。無色の固体が溶液から沈殿し、それを放置して冷却し、固体を濾過によって集め、8.3gの生成物を得る。収率70%。
MS (APCI) (+ve) 327 (M+H).
段階(c)の生成物(10.0g)を塩化ホスホリル(55ml)に懸濁した。N,N−ジメチルアニリン(5.5ml)をゆっくりと加え、反応混合物を2時間還流した。放置して冷却し、次に勢いよく撹拌しながら氷に注いだ。温度は、45℃以上とならないようにした(氷を加えた)。約20分後、温度を30℃で安定化した。形成した固体を濾過によって集め、水で洗浄した。カラムクロマトグラフィー(EtOAcからEtOAc中5% MeOH)によって精製し、3.34gの生成物を得る。収率31%。
MS: APCI (+ve) 345 (M+H).
段階(d)の生成物(1.5g)をNMP(10ml)に懸濁し、次にHunigs塩基(1.5ml)と2−アミノ−2−メチルプロパンジオール(1.37g)を加えた。反応混合物を110℃でN2下で4時間加熱した。2−アミノ−2−メチルプロパンジオール(0.685g)のさらなるアリコートを加え、混合物を110℃で5時間加熱した。混合物を水(400ml)に注ぎ、固体を精製によって集めた。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:メタノール(95:5))によって精製し、0.756gの生成物を得た。収率42%。
MS: APCI (+ve) 414 (M+H).
段階(e)の生成物(0.485g)を、濃HCl(18ml)に懸濁した。それを次に15℃に冷却した。水(15ml)とアセトニトリル(25ml)の混合物を加え、溶液を得た。5℃に冷却し、水(1ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.162g)の溶液を滴下した。5℃で数時間撹拌し、次に終夜温めた。溶液を−10℃に冷却し、アンモニアで中和し、次に真空で濃縮した。黄色の沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄した。真空で乾燥し、0.339gの生成物を得た。収率67%。
MS: APCI (+ve) 433 (M+H).
段階(f)の生成物(0.339g)をメタノール(32ml)に懸濁した。水酸化カリウム(0.088g)を加え、混合物を50℃で20分間撹拌した。2N HClで中和し、溶媒を真空で除去し、橙色の残渣を得た。水を加えて無機物を除き、黄色の固体を濾過によって集め、0.3gの望ましい生成物を得た。収率90%。
MS: APCI (+ve) 429 (M+H).
段階(g)の生成物(0.3g)を、ジオキサン(50ml)と濃HCl(1ml)の混合物に懸濁した。水(1ml)を加え、得られた溶液を60℃で12時間加熱した。週末にわたって放置した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶かした。黄色の沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄した。分取Hplc(アセトニトリル:0.1% 酢酸アンモニウム(90:10から95:5))を用いて、25分にわたって精製し、0.063gの望ましい生成物を得た。収率22%。
MS: APCI (+ve) 415 (M+H).
1H NMR: δ (DMSO) 1.25 (3H, s), 3.54-3.66 (4H, m), 4.39 (2H, s), 4.65-4.69 (2H, t), 6.34 (1H, s), 7.12-7.20 (1H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 12.43 (1H, s).
mp 230-233 ℃.
5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]アミノ]−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン, 一ナトリウム塩
実施例1の段階(h)の生成物(0.87g)を、水(80ml)に懸濁し、1.0M 水酸化ナトリウム(3.0ml)を加え、次にメタノール(15ml)を加え、混合物を蒸気浴で加熱した。溶解がほぼ完了したら、混合物を熱濾過し、濾液を終夜冷蔵し、濾過後綿状の白色の沈殿物を得た。これを、真空オーブン中で、50℃で、終夜乾燥した(0.60g)。
MS: APCI (+ve) 415 (M+H).
1H NMR: δ (DMSO) 1.23 (3H, s), 3.47-3.58 (4H, m), 4.37 (2H, s), 4.94 (2H, t), 5.29 (1H, s), 7.14 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.35 (1H,m).
mp 238℃ (分解).
リガンド結合アッセイ
2,000Ci/mmolの比活性を有する[125I]IL−8(ヒト, リコンビナント)を Amersham, U.K. から購入した。全ての他の化学薬品も分析用であった。高レベルのhrCXCR2を、HEK 293細胞(ヒト胎児腎臓 293細胞 ECACC No. 85120602)中で発現した(Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp.16283-16291)。hrCXCR2 cDNAを増幅し、ヒトの好中球のmRNAからクローニングした。DNAをPCRスクリプト(Stratagene)にクローニングし、クローンをDNAを用いて同定した。コード配列を真核生物の発現ベクター RcCMV (Invitrogen)にサブクローニングした。プラスミドDNAを、Quiagen Megaprep 2500 を用いて製造し、Lipofectamine reagent (Gibco BRL)を用いて、HEK 293細胞にトランスフェクトした。最も高くクローンを発現した細胞を、0.2%(w/v)エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)を含むリン酸緩衝食塩水に集め、遠心分離した(200G, 5分)。細胞ペレットを氷冷したホモジニゼーション緩衝液[10mM HEPES(pH7.4), 1mM ジチオスレイトール(threitol), 1mM EDTA、およびプロテアーゼ阻害剤のパネル(1mM フッ化フェニルメチルスルホニル, 2μg/ml 大豆トリプシン阻害剤, 3mM ベンズアミジン, 0.5μg/ml ロイペプチン、および100μg/ml バシトラシン)]中で再度懸濁し、細胞を10分間膨潤させた。細胞調整液を手持ちガラスモーター/PTFE 乳棒ホモジナイザーを用いて破砕し、細胞膜を遠心分離(45分間, 100,000G, 4℃)によって得た。Tyrode's 塩溶液(137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.4mM NaH2PO4)、0.1%(w/v) ゼラチン、および10%(v/v) グリセロールを加えたホモジニゼーション緩衝液中で、膜調整液を−70℃で保存した。
式(I)の化合物は、10μM未満のIC50値を有する。
ヒトの好中球を、以前に記載された通りに、保存緩衝液[5.7mM グルコース、および10mM HEPES(pH 7.4)を含む、Tyrode's 塩溶液(137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.4mM NaH2PO4)]中、EDTA処理した末梢血から得た(Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pp.70-72)。
式(I)の化合物を試験し、ヒトの好中球におけるCXCR2受容体のアンタゴニストであることを見出した。
Claims (16)
- 治療に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬を処置する医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解可能なエステル。
- 癌を処置する医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解可能なエステル。
- 治療に使用するための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物の使用。
- ケモカインが1個以上のケモカイン受容体に結合するケモカイン介在疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、患者に投与することを含む方法。
- 炎症性疾患に罹患している もしくはそのリスクがある患者において、炎症性疾患を処置する方法であって、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を、治療上有効な量で、該患者に投与することを含む方法。
- 血管新生がCXCR2ケモカイン・レベルの上昇に関連する疾患、もしくは該疾患のリスクがある状態を処置する方法であって、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を、治療上有効な量で、該患者に投与することを含む方法。
- 式(1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解可能なエステル、または式(1)の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を他の治療および/または別の医薬物質と、同時にもしくは連続して、投与することを含む組み合わせ治療。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節炎、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬を処置するための、請求項10に記載の組み合わせ治療。
- 癌を処置するための、請求項10に記載の組み合わせ治療。
- 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節炎、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬を処置するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 癌を処置するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、請求項13に記載の医薬組成物の製造方法。
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