SI9300438A - Indole and indoline derivates, process for their preparation and use thereof in the treatment - Google Patents

Description

(57) Razkrite so spojine s formulo:

Sl 9300438 A

v kateri P pomeni kinolinski ali izokinolinski ostanek ali

5- ali 6-členski aromatski heterocikličen obroč, ki vsebuje do tri heteroatome, izbrane izmed dušika, kisika ali žvepla; R¹ je vodik ali Ci-6-alkil; R², R³, R¹⁰ in R¹¹ so neodvisno vodik ali Ci^-alkil, ali tvorita R¹⁰ in R¹¹ skupaj vez ali tvorijo R² in R¹⁰ ali R³ in R¹¹ skupaj C2-6-alkilensko verigo; R⁴ je vodik, Ci-6-alkil, halogen, NR⁸R⁹ ali OR¹², kjer so R⁸, R⁹ in R¹² neodvisno vodik ali Ci-6-alkil; R⁵ je vodik ali Ci-6-alkil; R⁷ je vodik, C-i-e-alktl, OR¹² ali halogen, kjer je R¹² vodik ali Ci -e-alkil; in je n 2 ali 3; in sta skupini R¹³ in R¹⁴ neodvisno vodik ali Ci-e-alkil, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba kot zdravila.

SMITHKLINE BEECHAM pic

NOVE SPOJINE

Ta izum se nanaša na spojine s farmakološko aktivnostjo, na postopek za njihovo pripravo, na pripravke, ki jih vsebujejo, in na njihovo uporabo pri zdravljenju sesalcev.

P. Fludzinski et. al., J. Med. Chem. 1986 29 2415-1418 opisuje N-(l,2-dimetil-3-etillH-indol-5-il)-N’-(3-trifluorometilfenil)sečnino, ki kaže selektivnost za serotoninski receptor fundusa podganjega želodca.

WO 92/05170 opisuje določene derivate sečnine, za katere je opisano, da imajo aktivnost antagonista 5HT_1C receptorja. 5HT_1C receptor so pred kratkim na novo klasificirali kot 5HT_2C receptor [P. Hartig et al., Trends in Pharmacological Sciences (TIPS) 1993],

Sedaj pa smo odkrili strukturno razločen razred spojin, za katere smo ugotovili, da imajo aktivnost antagonista 5HT_2C receptorja. Določene spojine v smislu izuma kažejo tudi aktivnost antagonista 5HT_2B receptorja, pri čemer je bil 5HT_2B receptor doslej znan kot fundusni receptor [P. Hartig et al., Trends in Pharmacological Sciences (TIPS) 1993]. Za antagoniste 5HT_2C/5HT_2B receptorja so mnenja, da so potencialno uporabni pri zdravljenju motenj osrednjega živčenja, kot anksioznosti, depresije, obsesivno kompulzivnih motenj, migrene, anoreksije, Alzheimerjeve bolezni, motenj spanja, bulimije, napadov panike, motenj pri odvajanju od zlorabe drog, kot kokaina, etanola, nikotina in benzodiazepinov, shizofrenije in tudi motenj, ki so v zvezi s poškodbami hrbtenice in/ali poškodbami glave, kot je hidrocefalus.

V skladu s tem daje v prvem vidiku pričujoči izum na razpolago spojino s formulo (I) ali njeno sol:

v kateri

P pomeni kinolinski ali izokinolinski ostanek ali 5- ali 6-členski aromatski heterocikličen obroč, ki vsebuje do tri heteroatome, izbrane izmed dušika, kisika ali žvepla; R¹ je vodik ali C^-alkil;

R², R³, R¹⁰ in R¹¹ so neodvisno vodik ali CM-alkil, ali tvorita R¹⁰ in R¹¹ skupaj vez ali tvorijo R² in R¹⁰ ali R³ in R¹¹ skupaj C2^-alkilensko verigo;

R⁴ je vodik, C^-alkil, halogen, NR⁸R⁹ ali OR¹², kjer so R⁸, R⁹ in R¹² neodvisno vodik ali C^-alkil;

R⁵ je vodik ali C₁₄-alkil;

R⁷ je vodik, C^-alkil, OR¹² ali halogen, kjer je R¹² vodik ali C^-alkil; in je n 2 ali 3; in sta skupini R¹³ in R¹⁴ neodvisno vodik ali C^-alkil.

C^-alkilni deli so lahko nerazvezeni ali razvejeni in so prednostno C_{x 3}-alkil, kot metil, etil, n- in izo-propil.

Primerni halogeni R⁴ in R⁷ vključujejo kloro in bromo.

Primerno je R¹ vodik ali C^-alkil, kot metil, etil ali propil. Prednostno je R¹ metil ali etil.

Primerno so R², R³, R¹⁰ in R¹¹ neodvisno vodik ali C^-alkil, ali R¹⁰ in R¹¹ tvorita skupaj vez, ali R² in R¹⁰ ali R³ in R¹¹ skupaj tvorita C_{2 6}-alkilensko verigo. Prednostno je R² vodik ali metil. Prednostno je R³ vodik.

V indolinski strukturi sta R¹⁰ in R¹¹ prednostno vodik. Najbolj prednostno tvorita R¹⁰ in R¹¹ vez, da nastane indolna struktura.

Primerno je R⁴ vodik, Cj^-alkil, halogen, NR⁸R⁹ ali OR¹², kjer so R⁸, R⁹ in R¹² neodvisno vodik ali C_M-alkil. Prednostno je R⁴ vodik ali metil.

Primerno je R⁵ vodik ali C^-alkil. Prednostno je R⁵ vodik.

Primerno je R⁷ vodik, C^-alkil, OR¹² ali halogen, kjer je R¹² vodik ali C^-alkil. Skupina R⁷ je lahko vezana na katerokoli nezasedeno lego v fenilnem delu indolnega ali indolinskega obroča, to pomeni lego 4, 6 ali 7 indolnega ali indolinskega obroča. Prednostno je R⁷ vodik.

Primerno pomeni P kinolinski ali izokinolinski ostanek ali 5- ali 6-členski aromatski heterociklični obroč, ki vsebuje do tri heteroatome, izbrane izmed dušika, kisika ali žvepla. Če je obroč P 5-členski aromatski heterociklični obroč, vključujejo primerni deli npr. izotiazolil, izoksazolil, tiadiazolil in triazolil. Če je obroč P 6-členski aromatski heterociklični obroč, vključujejo primerni deli npr. piridil, pirimidil ali pirazinil. Če je P kinolinski ali izokinolinski ostanek, je lahko sečninski del vezan v katerikoli legi obroča, prednostno v legi 4.

Prednostno je P 4-kinolinska ali 3-piridilna skupna.

Sečninski del je lahko vezan na atom ogljika ali katerekoli razpoložljivi atom dušika obroča P, prednostno je vezan na atom ogljika.

Primerno tvori skupina -(CR¹³R¹⁴)n- etilensko ali propilensko skupino, od katerih je vsaka lahko substituirana s C^-alkilom. Skupina -(CR¹³R¹⁴)n- je lahko vezana na lego 4 ali 6 indolnega ali indolinskega obroča, prednostno je vezana na lego 6. Pred4 nostno je skupina -(CR¹³R¹⁴)_n- etilen.

Posebno prednostne spojine s formulo (I) vključujejo:

5- metil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol,

6- metil-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol,

5,7-dimetil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol, l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol,

6-metil-3-(4-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol,

6-metil-3-(2-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol,

5-metil-l-(2-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol,

5-metil-l-(4-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol,

5-metil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3,6,7-tetrahidropirolo[2,3-f]indol,

5-etil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol,

5- n-propil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol,

5.6- dimetil4-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol,

6.7- dimetil-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol, l-metil-N-(3-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-pirolo[2,3-g]kinolin-5-karboksamid,

3-metil-N~(3-piridil)-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirolo[2,3-f]kinolm-6-karboksamid,

6- metil-3-(2-metil-4-kinolinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol,

6-metil-3-(5-kmolinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol,

6-metil-3-(3-kinolinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol,

5- metil4-(2-metil-4-kinolinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol,

6.8- dimetil-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol,

6- metil-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3,7,8-tetrahidropirolo[3,2-e]indol,

5-metil-l-(2-pirazinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol,

2.3- dihidro-5-metil-l-(3-metil-5-izotiazolilkarbamoil)-lH-pirolo[3,2-e]indol,

2.3- dihidro-5-metil4-(3-metil-5-izotiazolilkarbamoil)4H-pirolo[2,3-f]indol,

2.3- dihidro-5-metil4-(5-kinolilkarbamoil)4H-pirolo[2,3-f]indol,

2.3- dihidro-5-metil-l-(3-metil-5-izoksazolilkarbamoil)-lH-pirolo[2,3-f]indol, N-(5-izokinolil)-5-metil-2,3-dihidropirolo[2,3-f|indol4-karboksamid, N-(6-kinolil)-5-metil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol-l-karboksamid, ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Spojine s formulo (I) lahko tvorijo kislinske adicijske soli s kislinami, kot so običajne farmacevtsko sprejemljive kisline, npr. maleinska, klorovodikova, bromovodikova, fosforjeva, ocetna, fumarna, salicilna, citronska, mlečna, mandljeva, vinska ali metansulfonska.

Spojine s formulo (I) lahko tvorijo tudi N-okside ali solvate, kot hidrate, in izum obsega tudi te oblike. Kadar govorimo tu o spojini s formulo (I) je mišljeno, da so v tem izrazu vključene tudi te oblike.

Če sta R¹ (v indolu) in/ali R⁵ vodik ali če je R⁴ hidroksi ali NR⁸R⁹ in je vsaj eden izmed R⁸ in R⁹ vodik, lahko obstajajo spojine s formulo (I) tavtomerno v več kot eni obliki. Izum obsega tudi te in katerekoli druge tavtomerne oblike ali njihove zmesi.

Določene spojine s formulo (I) so sposobne obstajati v stereoizomernih oblikah, vključno enantiomerih in izum obsega tudi vsako od teh stereoizomernih oblik in njihove zmesi, vključno racemate. Različne stereoizomerne oblike lahko ločimo drugo od druge po običajnih metodah ali pa lahko katerikoli dani izomer dobimo s stereospecifično ali asimetrično sintezo.

Pričujoči izum daje na razpolago tudi postopek za pripravo spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, ki je označen s tem, da (a) pripojimo spojino s formulo (II)

4'

R

-tPt (ll) na spojino s formulo (III)

13' 14·

(III) kjer vsebujeta A in R⁶ primerno funkcionalno skupino (primerne funkcionalne skupine), ki je potrebna (ki so potrebne), da tvorijo, če so pripojene, del -NR⁵ CO, kjer sta R⁵’in R⁵ definirana kot v formuli (I), ali skupino, ki se jo da pretvoriti vanjo,

N je definiran kot v formuli (I) in spremenljivke R¹’, R²’, R³', R¹⁰’, R¹¹’, R¹³’, R¹⁴’, R⁴’, R⁵’, in R⁷’ so R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R⁴ oz. R⁷, kot so definirane v formuli (I), ali skupine, ki se jih da pretvoriti vanje, in nato v danem primeru in če je potrebno in v kateremkoli primernem vrstnem redu pretvorimo katerokoli od spremenljivk R¹’, R²’, R³’, R¹⁰’, R¹¹’, R¹³’, R¹⁴', R⁴’, R⁵’ in R⁷’, če so različne od R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R⁴, R⁵ oz. R⁷, v R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R⁴, R⁵ in R⁷, pretvorimo R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R⁴, R⁵ in R⁷ drugo v drugo, in tvorimo njeno farmacevtsko sprejemljivo sol; ali (b) cikliziramo spojino s formulo (IV)

kjer so R⁴’, R⁵’, R⁷’ R¹³’ in R¹⁴’ definirani kot v formulah (II) in (III), nje definiran kot v formuli (I) in C in D vsebujeta ustrezno funkcionalno skupino (ustrezne funkcionalne skupine), potrebne, da nastane indolni ali indolinski obroč, substituiran z R¹’, R²', R³’, R¹⁰' in R¹¹’, kot je definirano v formuli (III), in nato v danem primeru in če je potrebno in v kateremkoli vrstnem redu pretvorimo katerokoli od spremenljivk R¹’, R²’, R³’, R¹⁰’, R¹¹’, R¹³’, R¹⁴’, R⁴’, R⁵’ in R⁷’, če so različne od R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R⁴, R⁵ in R⁷, v R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R⁴, R⁵ in R⁷, pretvorimo R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R⁴, R⁵ in R⁷ drugo v drugo in tvorimo farmacevtsko sprejemljivo sol.

Primerni primeri skupin A in R⁶ vključujejo:

(i) A je -N=C=O in R⁶ je -H, (ii) A je -NR⁵’COL in R⁶ je -H, (iii) A je -NHR⁵’ in R⁶ je COL, ali (iv) A je halogen in R⁶je -CONHR⁵, kjer je R⁵’ definiran kot zgoraj in je L odhodna skupina. Primerni primernih odhodnih skupin L vključujejo imidazol, halogen, kot kloro ali bromo, ali fenoksi ali feniltio, ki je v danem primeru substituiran npr. s halogenom.

Če je A -N=C=O in je R⁶ H, izvedemo presnovo primerno v inertnem topilu, npr. diklorometanu ali toluenu, pri sobni temperaturi.

Če je A -NR⁵ COL in je R⁶ H ali če je A -NHR⁵’ in je R⁶ COL, izvedemo presnovo, primerno v inertnem topilu, kot diklorometanu, pri sobni temperaturi, v danem primeru v prisotnosti baze, kot trietilamina, ali v dimetilformamidu pri sobni ali zvišani temperaturi.

Če je A halogen in je R⁶ CONHR⁵’, izvedemo presnovo primerno v inertnem topilu, kot toluenu, pri zvišani temperaturi, v danem primeru v prisotnosti baze.

Ciklizacijo spojine s formulo (IV) za pripravo indolov (R¹⁰ in R¹¹ sta vez) lahko izvedemo ob uporabi standardne metodologije, kot je opisano v Comprehensive Heterocyclic Chemistry 1984 4, 313 in dalje, ali J. Het. Chem. 1988 25, str. 1 in dalje.

Primeri važnejših možnih poti vključujejo Leimgruberjevo sintezo, Fischerjevo sintezo, Japp-Klingemannovo varianto, Madelungovo sintezo in Nordlanderjevo sintezo.

Primeri za skupine C in D pri pripravi indolov vključujejo:

(v) C je NO₂ in D je CH=CH-NZ₂, kjer je vsak Z neodvisno /_₆-alkil ali skupaj pomenita C_{2 7}-alkilen;

(vi) C je NR¹'-N=C(R²’)-CR₂R³’ in D je H;

(vii) C je NH-N=C(CO₂X)-CH₂R³’ in D je H, kjer je X C₁₆-alkil;

(viii) C je NR^rCOR² in D je CH₂R³’;

(ix) C je NHCH₂CR³’(OR)₂ in D je H, kjer je R C_{] 6}-alkilna skupina.

Indoline lahko pripravo tudi z redukcijo indolov, dobljenih po gornjih variantah (vi) do (ix), npr. z NaCNBH₃.

V varianti (v) presnove (Leimgrubeijeva sinteza) pripravimo spojino s formulo (IV) iz 2-metilnitrofenilsečnine z obdelavo z dialkilacetalom dialkilformamida OHCNZ₂ ob segrevanju in produkt s formulo (IV) cikliziramo s hidrogeniranjem na primernem katalizatorju, kot paladiju in oglju, v danem primeru pod tlakom, da dobimo spojino s formulo (I), kjer je R^RM^H.

V varianti (vi) presnove (Fischerjeva sinteza) pripravimo spojino s formulo (IV) iz hidrazinofenilsečnine z dehidratacijo, prednostno s segrevanjem, s primernim ketonom R^COCF^R³ in produkt s formulo (IV) cikliziramo s segrevanjem s kislinskim katalizatorjem, kot klorovodikovo ali žveplovo kislino.

V varianti (vii) presnove (Jepp-Klingemannova sinteza) pripravimo spojino s formulo (IV) iz aminofenilsečnine z diazotiranjem, ki mu sledi obdelava npr. s CH₃COCH(CO₂X)-CH₂R³’, kjer je X C^-alkil, pod bazičnimi pogoji v vodnem alkoholu kot topilu.

Produkt s formulo (IV) lahko nato cikliziramo kot v Fischerjevi sintezi zgoraj.

V varianti (viii) presnove (Madelungova sinteza) cikliziramo spojino s formulo (IV) z bazo v inertnem topilu, v danem primeru ob segrevanju.

V varianti (ix) presnove (Nordlandeijeva sinteza) cikliziramo spojino s formulo (IV) s segrevanjem v zmesi anhidrida trifluoroocetne kisline/trifluoroocetne kisline.

Upoštevali bomo, da če je D vodik, lahko med procesom ciklizacije nastane katerikoli od indolovih izomerov ali oba.

Primerni primeri za skupine R²’, R³’, R⁴’ in R⁷’, ki se jih da pretvoriti v alkilne skupine R², R³, R⁴ oz. R⁷, vključujejo acilne skupine, ki jih uvedemo na običajen način in ki jih lahko pretvorimo v ustrezno alkilno skupino z običajno redukcijo, kot z uporabo natrijevega borohidrida v inertnem topilu, čemur sledi hidrogenoliza v inertnem topilu. Vodikove substituente lahko dobimo iz alkoksikarbonilnih skupin, ki jih lahko pretvorimo v vodik s hidrolizo in dekarboksiliranjem. Če je R⁴ hidroksi, je prednostno zaščiten v spojini s formulo (II), kot npr. benzil, ki ga odstranimo s hidrogeniranjem.

Primerni primeri za skupino R¹, ki se jo da pretvoriti v R¹, vključujejo tipične zaščitne skupine za N, kot alkoksikarbonil, zlasti t-butiloksikarbonil, acetil, trifluoroacetil, benzil in para-metoksibenzil, ki jih pretvorimo v vodik R¹ ob uporabi običajnih pogojev.

Primerni primeri za skupino R⁵’, ki se jo da pretvoriti v R⁵, vključujejo alkoksikarbonil in benzil ali para-metoksibenzil, ki jih pretvorimo v vodik R⁵ ob uporabi običajnih pogojev.

Medsebojne pretvorbe med R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R⁴, R⁵ in R⁷ izvedemo po običajnih načinih dela.

Npr., v primeru da so R¹, R² in R³ C^-alkil in je R⁵ vodik, lahko uvedemo 6alkilno skupino v legi R⁵ z običajnim alkiliranjem ob uporabi 1 molskega ekvivalenta C16-alkilhalida in 1 molskega ekvivalenta primerne baze v inertnem topilu. C₁₆alkilne skupine R¹ lahko uvedemo tudi z običajnim alkiliranjem, npr. ob uporabi Cj ₆-alkilhalida in baze, kot natrijevega hidrida, ali z redukcijo C^-acila.

Halo R⁴ in halo R⁷ lahko uvedemo s selektivnim halogeniranjem obroča P oz. indolnega/indolinskega obroča ob uporabi običajnih pogojev.

Upoštevati je treba, da je lahko potrebno zaščititi katerokoli spremenljivko R¹ do R¹² kot vodik, ki jih ni treba pretvarjati drugo v drugo.

Zaščita, zlasti za vodik R¹’, je lahko potrebna tudi med reakcijo pripajanja (a) in rekacijo tvorbe obroča (b) zgoraj.

Primerne zaščitne skupine in metode za njihovo uvajanje in odstranjevanje so v stroki organske kemije običajne, kot so tiste, opisane v Greene T.W. Protective groups in organic synthesis New York, Wiley (1981).

Vendar pa je prednostno, da skupine R¹ do R¹² uvedemo in pretvorimo drugo v drugo predno pripojimo spojini s formulama (II) in (III) ali predno cikliziramo spojino s formulo (IV).

Spojine s formulo (I), ki so substituirani indoli, in njihove ustrezne derivate lahko pretvorimo v ustrezne indoline in obratno po običajnih metodah, npr. z redukcijo z NaCNBH₃ v ocetni kislini in oksidacijo ob uporabi MnO₂ v inertnem topilu.

Spojine s formulo (II), v kateri je A NHR⁵’, so znane spojine ali jih lahko pripravimo analogno znanim spojinam, glej npr. WO 92/05170.

Spojine s formulo (II) v kateri je A -N=C=O, lahko pripravimo z obdelavo spojine s formulo (II), v kateri je

i) A amino, s fosgenom ali ekvivalentom fosgena v prisotnosti prebitka baze v inertnem topilu.

ii) A acilazid (t.j. CON₃) preko nitrena s termično premestitvijo ob uporabi običajnih pogojev (glej L.S. Trifonov et al., Helv. Chim. Acta 1987 70 262).

iii) A CONH₂, preko nitrenskega intermediata ob uporabi običajnih pogojev.

Spojino s formulo (II), v kateri je A -NR⁵ COL, lahko pripravimo s presnovo spojine s formulo (II), v kateri je A -NHR⁵’, s fosgenom ali ekvivalentom fosgena, v inertnem topilu pri nizki temperaturi, če je potrebno v prisotnosti enega ekvivalenta baze, kot trietilamina.

Spojine s formulo (III) lahko pripravimo:

(a) s ciklizacijo spojin s formulo (V), čemur sledi, če je potrebno, redukcija v amin

kjer je Q CR¹³R¹⁴L, CR¹³O ali CO₂R, kjer je L odhodna skupina sta R¹³ in R¹⁴ definirana kot v formuli (I), m je 1 ali 2, R¹’, R²’, R³’, R⁷’, R¹⁰’, R¹¹’, R¹³’ in R¹⁴’ so definirani kot v zgornji formuli (III), R⁶’ je skupina R⁶, kot je definirana v formuli (III), in Rje aril ali

C₁₆-alkilna skupina, ali (b) s ciklizacijo spojin s formulo (VI)

13' 14' [CR R )_n

R kjer so R⁶’, R⁷’, R¹³’, R¹⁴’ in n definirani kot v formuli (V) in sta C in D definirana kot v gornji formuli (IV).

Ciklizacijo spojine s formulo (V) lahko prikladno izvedemo v inertnem topilu pri sobni ali zvišani temperaturi, v danem primeru v prisotnosti baze. Redukcijo lahko izvedemo ob uporabi običajnih tehnik redukcije. Ciklizacijo spojine s formulo (VI) lahko prikladno izvedemo ob uporabi načinov dela, opisanih zgoraj za ciklizacijo spojine s formulo (IV).

Spojine s formulo (II), v kateri A halogen in je R⁴’ vodik, so komercialno dostopne.

Tudi novi intermediati s formulama (III) in (IV) tvorijo del izuma.

Farmacevtsko sprejemljive soli lahko pripravimo na običajen način s presnovo s primerno kislino ali kislinskim derivatom.

N-okside lahko tvorimo na običajen način s presnovo z vodikovim peroksidom ali perkarboksilnimi kislinami.

Spojine s formulo (I) in njihove farmacevtsko sprejemljive soli imajo aktivnost antagonista 5HT_2C receptorja in določene spojine kažejo aktivnost antagonista 5HT₂₀. Za spojine s formulo (I) zato smatramo, da so potencialno uporabne pri zdravljenju ali profilaksi anksioznosti, depresije, migrene, anoreksije, obsesivnih kompulzivnih motenj, Alzheimerjeve bolezni, motenj spanja, bulimije, napadov panike, motenj pri odvajanju od zlorabe drog, shizofrenije in tudi motenj, ki so v zvezi s poškodbo hrbtenice in/ali poškodbo glave, kot je hidrocefalus.

Zato daje izum na razpolago tudi spojino s formulo (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol za uporabo kot terapevtsko snov, zlasti pri zdravljenju ali profilaksi gornjih motenj.

Izum daje nadalje na razpolago postopek za zdravljenje ali profilakso gornjih motenj, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite množine spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli bolniku.

V še drugem vidiku daje izum na razpolago uporabo spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli pri izdelavi zdravila za zdravljenje ali profilakso gornjih motenj.

Pričujoči izum daje na razpolago tudi farmacevtski pripravek, ki obsega spojino s formulo (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.

Farmacevtski pripravek v smislu izuma, ki ga lahko pripravimo z zmešanjem, prikladno pri sobni temperaturi in atmosferskem tlaku, je običajno prilagojen za oralno, parenteralno ali rektalno dajanje, in je kot tak lahko v obliki tablet, kapsul, oralnih tekočih pripravkov, praškov, granul, pastil, ponovno sestavljivih praškov, raztopin ali suspenzij za injekcije ali infuzije ali supozitorijev. Na splošno so prednostni pripravki, ki se dajejo oralno.

Tablete in kapsule za oralno dajanje so lahko v obliki dozirnih enot in lahko vsebujejo običajne ekscipiente, kot veziva, polnila, lubrikante za tabletiranje, dezintegracijska sredstva in sprejemljiva omočila. Tablete so lahko preslojene v skladu z metodami, ki so v normalni farmacevtski praksi dobro znane.

Oralni tekoči pripravki so lahko npr. v obliki vodnih ali oljnih suspenzij, raztopin, emulzij, sirupov ali eliksirjev, ali pa so lahko v obliki suhega produkta, ki ga pred uporabo ponovno sestavimo z vodo ali drugim primernim nosilcem. Taki tekoči pripravki lahko vsebujejo običajne dodatke, kot suspendirna sredstva, emulgatorje, nevodne nosilce (ki lahko vključujejo užitna olja), konservanse in po želji običajna sredstva za aromo in okus ali barvila.

Za parenteralno dajanje pripravimo tekoče oblike dozirnih enot ob uporabi spojine v smislu izuma ali njene farmacevtsko sprejemljive soli in sterilnega nosilca. V odvisnosti od uporabljenega nosilca in koncentracije je lahko spojina v nosilcu suspen13 dirana ali raztopljena. Pri pripravljanju raztopin lahko spojino za injiciranje raztopimo in steriliziramo s filtriranjem, predno jo napolnimo v primerno fiolo ali ampulo in zatalimo. S pridom raztopimo v nosilcu pomožne snovi, kot lokalni anestetik, konservanse in pufrna sredstva. Da izboljšamo obstojnost, lahko pripravek po napolnjenju v fiolo zamrznemo in vodo odstranimo pod vakuumom. Parenteralne suspenzije pripravimo na v bistvu enak način, le da spojino suspendiramo v nosilcu namesto da bi jo raztopili, in sterilizacije ne moremo izvesti s filtracijo. Spojino lahko steriliziramo tako, da jo izpostavimo etilenoksidu, predno jo suspendiramo v sterilnem nosilcu. S pridom vključimo v pripravek tenzid ali omočilo, da olajšamo enakomerno porazdelitev spojine.

Pripravek lahko vsebuje v odvisnosti od načina dajanja od 0,1 mas. % do 99 mas. %, prednostno od 10 do 60 mas. % aktivne snovi.

Doza spojine, ki jo uporabljamo pri zdravljenju zgoraj omenjenih motenj, bo variirala na običajen način v odvisnosti od resnosti motenj, mase bolnika in drugih podobnih faktorjev. Vendar pa velja kot splošno vodilo, da so lahko primerne dozirne enote 0,05 do 1000 mg, bolj primerno 0,05 do 20,0 mg, npr. 0,2 do 5 mg, in take dozirne enote lahko dajemo več kot enkrat dnevno, npr. dve ali tri dnevno, tako da je skupna dnevna doza v območju od okoli 0,01 do 100 mg, in tako zdravljenje lahko traja več tednov ali mesecev.

Če jih dajemo v skladu z izumom, pri spojinah v smislu izuma ni pričakovati nesprejemljivih toksikoloških učinkov.

Primeri, ki slede, pojasnjujejo pripravo farmakološko aktivnih spojin v smislu izuma. Opisi, ki slede, pojasnjujejo pripravo intermediatov za spojine v smislu pričujočega izuma.

Opis 1 l-acetil-5-aminoindolin (Dl) l-acetil-5-nitroindolin (12,77 g, 62 mmolov), cikloheksen (62 ml, 610 mmolov) in 5-%-ni paladij na oglju (2,34 g) smo mešali ob refluksu pod dušikom 18 h. Nato smo dodali nadaljnji obrok katalizatorja (0,5 g) in z refluksom nadaljevali še 3 h. Zmes smo ohladili, filtrirali skozi diatomit in uparili, da smo dobili naslovno spojino (9,33 g, 85 %) kot oranžno rumeno trdno snov.

NMR (D₆-DMSO) δ: 2,05 (3H, s), 3,0 (2H, t, J 8), 3,97 (2H, t, J 8), 4,97 (2H, bs), 6,33 (IH, dd, J 7,1), 6,46 (IH, d, J1), 7,72 (IH, d, J 7).

Opis 2

N-(l-acetil-5-indolinil)-2,2-dietoksietilamin (D2) l-acetil-5-aminoindolin (Dl) (9,33 g, 53 mmolov), bromoacetaldehid dietil acetal (6,0 ml, 40 mmolov) in natrijev hidrogenkarbonat (4,58 g, 54 mmolov) smo mešali ob refluksu pod dušikom 64 h. Nato smo dodali nadaljnji acetal (2,0 ml, 13 mmolov) in z refluksom nadaljevali še 24 h. Zmes smo ohladili, filtrirali in uparili skoraj do suhega. Kromatografija na silikagelu ob uporabi etil acetata/petrol etra (vrel. 60-80°C) (50100 % etil acetata) je dala naslovno spojino (6,59 g) kot rumeno rjavo trdno snov, poleg ponovno pridobljenega izhodnega amina (3,09 g). Dobitek produkta je bil 63 % na osnovi porabljenega izhodnega materiala.

NMR (CDC1₃) δ: 1,25 (6H, t, J 7), 2,2 (3H, s), 3,13 (2H, t, J 8), 3,22 (2H, d, J 5), 3,53,65 (2H, m), 3,65-3,8 (2H, m), 4,01 (2H, t, J 8), 4,68 (IH, t, J 5), 6,5 (2H, m), 8,03 (lH,d,J7).

Alternativni način dela l-acetil-5-aminoindolin (Dl) smo reduktivno alkilirali z glioksal monometil acetalom v etanolu pri 45°C ob uporabi 10 %-nega paladija na oglju in vodika s 3,5 bar. Odstranitev katalizatorja s filtracijo, ki ji je sledilo uparjenje topila, je dala ustrezni dimetil acetal, ki smo ga namesto dietil acetala uporabili direktno v opisu 3.

Opis 3 l-acetil-5-trifluoroacetil-2.3-dihidropirolof2,3-f]indol (D3)

N-(l-acetil-5-indolinil)-2,2-dietoksietilamin (D2) (6,51 g, 22 mmolov) smo med mešanjem dodali k ledeno mrzli zmesi trifluoroocetne kisline (25 ml) in anhidrida trifluoroocetne kisline (25 ml). Zmes smo mešali pri 0°C pod dušikom 0,5 h, nato pa smo dodali še nadaljnjo trifluoroocetno kislino (40 ml). Zmes smo nato segrevali ob refluksu 64 h, jo ohladili in uparili do suhega. Kromatografija na silikagelu ob uporabi etil acetata/kloroforma (0-60 % etil acetata) je nato dala naslovno spojino (6,28 g, 89 %) kot svetlo rumenkasto trdno snov, ki je pri stanju rahlo potemnela.

NMR (CDC1₃) δ: 2,33 (3H, s), 3,37 (2H, t, J 8), 4,17 (2H, t, J 7), 6,76 (IH, d, J 3), 7,45 (IH, m), 8,27 (IH, s), 8,44 (IH, s).

Opis 4 l-acetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (D4) l-acetil-5-trifluoroacetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (D3) (2,80 g, 9,4 mmola) smo med mešanju suspendirali v metanolu (100 ml) in dodali brezvodni kalijev karbonat (1,96 g, 14,2 mmola). Zmes smo mešali 0,5 h, jo uparili skoraj do suhega in porazdelili med etil acetatom in vodo. Po ločenju smo vodni del ekstrahirali s 5 % metanola/kloroforma in združene organske ekstrakte posušili (Na₂SO₄), filtrirali in uparili, da smo dobili naslovno spojino (1,53 g, 80 %) kot rumenkasto trdno snov.

NMR (D₆-DMSO) δ: 2,15 (3H, s), 3,18 (2H, t, J 8), 4,08 (2H, t, J 8), 6,33 (IH, bs), 7,2 (2H, m), 8,22 (IH, s), 10,9 (IH, bs).

Opis 5 l-acetil-5-metil-2.3-dihidropirolo[2.3-flindol (D5)

Natrijev hidrid (80 %-en, 0,25 g, 8,3 mmola) smo mešali pod dušikom v suhem Ν,Νdimetilformamidu (DMF) (5 ml) in ob efervescenci dodali l-acetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (D4) (1,52 g, 7,6 mmola) v DMF (20 ml). Zmes smo mešali 0,5 h in nato dodali jodometan (0,52 ml, 8,3 mmola) v DMF (5 ml). Po še 1 h mešanja smo prebitek natrijevega hidrida razkrojili z dodatkom vode (1 ml) in zmes porazdelili med etil acetatom in vodo in ločili. Organski del smo sprali z vodo in slanico, posušili (Na₂SO₄) in uparili. Kromatografija na silikagelu ob uporabi etil acetata/kloroforma (0-50 % etil acetata) je nato dala naslovno spojino (0,80 g, 49 %) kot svetlo rumeno trdno snov.

NMR (CDC1₃ zmes rotamerov okoli 5:1 δ:

2,26 (večinski rotamer, 3H, s), 2,51 (manjšinski rotamer, 3H, s), 3,16 (manjšinski rotamer, 2H, t, J 8), 3,3 (večinski rotamer, 2H, t, J 8), 3,74 (večinski rotamer, 3H, s), 3,77 (manjšinski rotamer, 3H, s), 4,1 (večinski rotamer, 2H, t, J 8), 4,19 (manjšinski rotamer, 2H, t, J 8), 6,44 (oba, IH, d, J 2), 6,98 (večinski rotamer, IH, d, J 2), 7,0 (manjšinski rotamer, m), 7,09 (večinski rotamer, IH, s), 7,18 (manjšinski rotamer, IH, s), 7,31 (manjšinski rotamer, IH, s), 8,48 (večinski rotamer, IH, s).

Opis 6

5-metil-2,3-dihidropirolo[2,3-flindol (D6) l-acetil-5-metil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (D5), (0,70 g, 3,3 mmola) smo mešali ob refluksu pod dušikom v 10 %-ni raztopini natrijevega hidroksida (50 ml) 4 h. Zmes smo ohladili, razredčili z vodo (200 ml) in ekstrahirali z etil acetatom. Ekstrakt smo posušili (Na^OJ in uparili, da smo dobili naslovno spojino (0,58 g) kot svetlo rjavo smolo, ki je še vedno vsebovala okoli 20 % izhodnega amida (NMR). Ta material smo brez čiščenja uporabili v naslednji stopnji.

NMR (CDC1₃) δ: 3,12 (2H, t, J 9), 3,33 (IH, bs), 3,56 (2H, t, J 9), 3,7 (3H, s), 6,27 (IH, d, J 3), 6,85 (IH, s), 6,9 (IH, d, J 3), 7,08 (IH, s).

Opis 7 (l-metil-5-nitro-4-indolil)acetonitril (D7) l-metil-5-nitroindol (0,77 g, 4,4 mmola) in (4-klorofenoksi)acetonitril (0,88 g, 5,2 mmola) smo mešali v suhem DMF (10 ml) pri 0°C in dodali kalijev t-butoksid (1,47 g, 13,1 mmola) v suhem DMF (10 ml). Zmes smo mešali pri 0°C 15 min, zlili v 1 M klorovodikovo kislino (200 ml) in mešali, dokler se oborina ni skepila. Trdno snov smo nato odfiltrirali in posušili. Kromatografija na silikagelu ob uporabi kloroforma je nato dala naslovno spojino (0,48 g, 51 %) kot rumeno trdno snov.

NMR (CDC1₃) δ: 3,9 (3H, s,), 4,37 (2H, s), 6,78 (IH, d, J 3), 7,31 (IH, d, J 3), 7,38 (IH, d, J 8), 8,12 (IH, d, J 8).

Opis 8

2-(l-metil-5-nitro-4-indolil)etanol

1- metil-5-nitro-4-indolil)acetonitril (D7) (3,36 g, 15,6 mmola) smo mešali v suhem tetrahidrofuranu (THF) (100 ml) pod dušikom in dodali diizobutilaluminijev hidrid (1,5 M v toluenu, 21 ml, 31,5 mmola). Zmes smo mešali 6 h in dodali metanol (25 ml). Po nadaljnjih 5 min smo razredčili z vodo (500 ml), nakisali s 5 M klorovodikovo kislino in ekstrahirali s kloroformom. Ekstrakt smo posušili (Na₂SO₄), uparili do črnikaste smole in suspendirali v etanolu (100 ml). Dodali smo natrijev borohidrid (0,88 g, 23,1 mmola) in zmes mešali 0,5 h, ko smo dodali drug podoben obrok natrijevega borohidrida. Po nadaljnjih 0,5 h smo zmes razredčili z vodo (500 ml), nakisali s 5 M klorovodikovo kislino in ekstrahirali s kloroformom. Ekstrakt smo sprali dvakrat s slanico, posušili (Na₂SO₄) in uparili do rjave smole. Kromatografija na silikagelu ob uporabi etil acetata/petrol etra (vrel. 60-80°C) (20-60 % etil acetata) je dala naslovno spojino (0,50 g, 15 %) kot ijavo olje.

NMR (CDC1₃) δ: 3,47 (2H, t, J 7), 3,78 (3H, s), 4,02 (2H, t, J 7), 6,73 (IH, d, J 3), 7,2 (2H, m), 7,89 (IH, d, J 8).

Opis 9

2- (l-metil-5-nitro-4-indolil)etil metansulfonat (D9)

2-(l-metil-5-nitro-4-indolil)etanol (D8) (0,50 g, 2,3 mmola) in trietilamin (0,38 ml, 2,7 mmola) smo mešali v diklorometanu (10 ml) in dodali metansulfonil klorid (0,21 ml, 2,7 mmola). Zmes smo mešali 10 min, dodali vodo (10 ml) in nato močno mešali še 10 min. Po nakisanju s 5 M klorovodikovo kislino smo sloja ločili in organski del posušili (Na₂SO₄) in uparili, da smo dobili temno olje. Kromatografija na silikagelu ob uporabi kloroforma in nato diklorometana je dala naslovno spojino (0,54 g, 79 %) kot oranžno trdno snov.

NMR (CDC1₃) δ: 2,44 (3H, s), 3,68 (2H, t, J 7), 3,85 (3H, s), 4,63 (2H, t, J 7), 6,81 (IH, d, J 3), 7,25 (IH, d, J 3), 7,3 (IH, d, J 8), 8,0 (IH, d, J 8).

Opis 10

6-metil-2.3-dihidropiroIo[3.2-e1indol (D10)

2-(l-metil-5-nitro-4-indolil)etil metansulfonat (D9) (0,38 g, 1,3 mmola) smo hidrogenirali nad 5 %-nim paladijem na oglju (0,23 g) v suhem DMF (20 ml) pri 5,6 bar Hj 2 h, razredčili z etanolom (80 ml), filtrirali skozi diatomit in uparili do rjave smole. Naslovno spojino lahko očistimo s pripravo soli s HCI, da dobimo 6-metil-2,3dihidropirolo[3,2-e]indolhidroklorid.

Opis 11

N-(l-acetil-5-indolinil)-2-kloroalilamin (Dll) l-acetil-5-aminoindolin (Dl) (4,36 g, 24,8 mmola), brezvodni kalijev karbonat (5,1 g, 37 mmolov) in 2,3-dikloro-l-propen (4,5 ml, 48,9 mmola) smo mešali v suhem DMF (50 ml) pri 70°C 16 h. Zmes smo nato razredčili z vodo (500 ml) in mešali 10 min. Filtracija in zračno sušenje je nato dalo naslovno spojino (5,71 g, 92 %) kot temno olivno trdno snov.

NMR (CDC1₃) δ: 2,19 (3H, s), 3,13 (2H, t, J 8), 3,9-4,2 (5H, m), 5,32 (IH, m), 5,41 (IH, m), 6,4-6,6 (2H, m), 8,05 (IH, d, J 9).

Opis 12

N-(l-acetil-5-indolmil)-2-kloro-N-trifluoroacetilalilamin (D12) l-(l-acetil-5-indolinil)-2-kloroalilamin (Dll) (5,71 g, 24,8 mmola) in trietilamin (3,8 ml, 27,3 mmola) smo mešali v kloroformu (100 ml) in v teku 1 min po kapljicah dodali anhidrid trifluoroocetne kisline (3,8 ml, 27,3 mmola). Zmes smo mešali 1 h in dodali vodo (100 ml). To zmes smo močno mešali 20 min, nakisali s 5 M klorovodikovo kislino in ločili. Organski del smo posušili (Na₂SO₄) in uparili, da smo dobili naslovno spojino kot temno olje (7,49 g, 95 %), ki se je pri stanju strdilo.

NMR (CDCL) δ: 2,25 (3H, s), 3,24 (2H, t, J 8), 4,16 (2H, t, J 8), 4,52 (2H, s), 5,23 (IH, s), 5,36 (IH, s), 7,1 (2H, m), 8,23 (IH, d, J 8).

Opis 13 l-acetil-7-metil-5-trifluoroacetil-2,3-dihidropirolo[2,3-flindol (D13)

N-(l-acetil-5-indolinil)-2-kloro-N-trifluoroacetilalilamin (D12) (7,63 g, 22 mmolov) smo mešali v polifosforjevi kislini (38 g) pri 140°C 1,5 h. Zmes smo ohladili, dispergirali v vodi (200 ml) in ekstrahirali z etil acetatom. Ekstrakt smo filtrirali skozi diatomit, posušili (Na₂SO₄) in uparili, da smo dobili temno smolo (okoli 3 g). Kromatografija na silikagelu ob eluiranju z 0-20 % etil acetata v kloroformu je dala naslovno spojino (0,49 g, 7 %) kot svetlo rumeno trdno snov.

NMR (CDC1₆) δ: 2,28 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,36 (2H, t, J 8), 4,18 (2H, t, J 8), 7,19 (IH, s), 8,24 (IH, s), 8,36 (IH, s).

Opis 14 l-acetil-7-metil-2.3-dihidropirolo[2,3-f]indol (D14)

Pripravimo ga iz l-acetil-7-metil-5-trifluoroacetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D13) (0,49 g, 1,58 mmola) po načinu dela iz opisa 4, le da smo predelali z razredčenjem z vodo. Naslovno spojino (0,31 g, 91 %) smo nato izolirali s filtracijo in sušenjem kot rumeno trdno snov.

NMR (D₆-DMSO) δ: 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,17 (2H, t, J 8), 4,09 (2H, t, J 8), 7,00 (IH, s), 7,14 (IH, s), 8,16 (IH, s), 10,55 (IH, b s).

Opis 15 l-acetil-5,7-dimetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (D15)

Pripravili smo ga iz l-acetil-7-metil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D14) (0,31 g, 1,46 mmola) po načinu dela iz primera 5, le da smo predelali z razredčenjem z vodo. Naslovno spojino (0,26 g, 79 %) smo nato izolirali s filtracijo in sušenjem kot oranžno rumeno trdno snov.

NMR (CDC1₃) zmes rotamerov okoli 5:1, δ:

2,27 in 2,30 (večinski, 3H, s + oba, 3H, s), 2,53 (manjšinski, 3H, s), 3,15 (manjšinski, 2H, t, J 8), 3,30 (večinski, 2H, t, J 8), 3,68 (večinski, 3H, s), 3,70 (manjšinski, 3H, s), 4,10 (večinski, 2H, t, J 8), 4,20 (manjšinski, 2H, t, J 8), 6,76 (večinski, IH, s), 6,80 (manjšinski, IH, s), 7,05 (večinski, IH, s), 7,13 (manjšinski, IH, s), 7,19 (manjšinski, IH, s), 8,42 (večinski, IH, s).

Opis 16

5,7-dimetil-2.3-dihidropirolo[2.3-f]indol (D16)

Pripravili smo ga iz l-acetil-5,7-dimetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D15) (0,44 g, 1,93 mmola) po načinu dela iz primera 6, pri čemer smo uporabili kot topilo zmes 10 %-ne raztopine natrijevega hidroksida/etanola 5:1. NMR po reakcijskem času 7 h je pokazal okoli 60 %-no presnovo, vendar smo ta material (0,30 g) uporabili v naslednji stopnji brez ločenja izhodnega materila.

Opis 17 l-acetil-5-etil-2,3-dihidropirolo[2,3-flindol (D17)

Naslovno spojino smo pripravili iz l-acetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D4), natrijevega hidrida in etil jodida z 90 %-nim dobitkom ob uporabi načina dela, podobnega tistemu za D5.

NMR (CDC1₃) (zmes rotamerov) δ glavni signali:

1,44 (3H, t, J 8), 2,23 (3H, s), 3,29 (2H, t, J 10), 4,0-4,25 (4H, m), 6,43 (IH, d, J 3), 7,03 (IH, d, J 3), 7,10 (IH, s), 8,48 (IH, s).

Opis 18

5-etil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (D18)

Naslovno spojino smo pripravili iz l-acetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D17) s 100 %-nim dobitkom ob uporabi načina dela, podobnega tistemu za D6.

NMR (CDClj) δ: 1,41 (3H, t, J 8), 3,12 (2H, t, J 10), 3,58 (2H, t, J 10), 4,08 (2H, q,

J 8), 6,26 (IH, d, J 3), 6,84 (IH, s), 6,97 (IH, d, J 3), 7,12 (IH, s).

Opis 19 l-acetil-5-n-propil-2,3-dihidropirolo[2,3-f|indol (D19)

Pripravili kot v opisu 5 ob uporabi natrijevega hidrida (80 %-en, 0,08 g, 2,8 mmola), l-acetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D4) (0,4 g, 2 mmola) in 1-jodopropana (0,27 ml, 2,8 mmola). Zmes smo porazdelili med eter/H₂O, organski sloj smo ločili, posušili in uparili, da smo dobili naslovno spojino (0,48 g, 99 %) kot rumeno trdno snov.

NMR (CDC1₃) zmes rotamerov (okoli 4:1) δ:

0,92 (t, 3H, J=8,4 Hz), 1,84 (m, 2H, J=8,4 Hz), 2,25 (večinski, s, 3H), 2,50 (manjšinski, s, 3H), 3,14 (manjšinski, t, 2H, J=8,4 Hz), 3,29 (večinski, t, 2H, J=8,4 Hz), 4,02 (t, 2H, J=8,4Hz), 4,09 (večinski, t, 2H, J=8,4Hz), 4,19 (manjšinski, t, 2H, J=8,4Hz), 6,4 (d, IH, J=5Hz), 7,02 (d, IH, J=5Hz), 7,10 (s, IH), 8,46 (s, IH).

Opis 20

5-n-propil-2,3-dihidropirolo[2,3-f|indol (D20)

Pripravili kot v opisu 6 ob uporabi l-acetil-5-propil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D19) (0,48 g, 1,9 mmola) v etanolu (30 ml) in 10 %-ni raztopini NaOH (5 ml). Kromatografija preko silikagela ob eluiranju s 3 % MeOH/CH₂Cl₂ je dala naslovno spojino (0,23 g, 60 %).

NMR (CDC1₃) δ: 0,93 (t, 3H, J=8,4Hz), 1,86 (m, 2H, J=8,4 Hz), 3,12 (t, 2H, J=8,4Hz), 3,56 (t, 2H, J=8,4Hz), 4,01 (t, 2H, J=8,4Hz), 6,27 (d, IH, J=5Hz), 6,87 (s, IH), 6,97 (d, IH, J=5Hz), 7,02 (s, IH).

Opis 21

N-(l-acetil-5-indolinil)-2-kloro-N-metilalilamin (D21)

Formaldehid (40 %-na vodna raztopina, 2,8 ml, 36 mmolov) in 3 M žveplovo kislino (5 ml, 15 mmolov) smo mešali na ledu. Temu smo dodali po obrokih suspenzijo natrijevega borohidrida (1,66 g, 44 mmolov) in N-(l-acetil-5-indolinil)-2kloroalilamina (Dll) (3,08 g, 12,2 mmola) v tetrahidrofuranu (60 ml), pri čemer smo vzdrževali temperaturo pod 20°C. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 0,25 h in jo naalkalili s prebitnim trdnim natrijevim hidroksidom. Supernatant smo dekantirali in trdni preostanek raztopili v vodi (150 ml) in ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske ekstrakte smo posušili (Na₂SO₄) in uparili do rjavega katrana, ki smo ga raztopili v kloroformu, ponovno posušili (Na₂SO₄), filtrirali in uparili, da smo dobili naslovno spojino (3,80 g > 100 %) kot rjavo trdno snov. To smo uporabili brez čiščenja.

NMR (CDC1₃) 5: 2,20 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,16 (2H, t, J 7), 3,95-4,20 (4H, m), 5,22 (IH, m), 5,30 (IH, m), 6,56 (2H, m), 8,08 (IH, d, J 8).

Opis 22 l-acetil-5,6-dimetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f1indol in l-acetil-6,7-dimetil-2,3dihidropirolol3.2-e]indol (D22)

N-(l-acetil-5-indolinil)-2-kloro-N-metilalilamin (D21) (2,1 g, 7,9 mmola) smo mešali v polifosforjevi kislini (44 g) pri 140°C 24 h, ohladili, dispergirali v vodi (200 ml) in ekstrahirali z etil acetatom. Ekstrakt smo sprali s slanico, posušili (Na₂SO₄) in uparili, da smo dobili rožnato trdno snov. Kromatografija na silikagelu ob eluiranju z 0-20 % etil acetata v diklorometanu je dala:

1) material, ki se hitreje eluira, linearni [2,3-f]indol (0,21 g, 11,6 %) kot belo trdno snov; NMR je pokazala zmes rotamerov v približnem razmerju 5:1

NMR (CDC1₃) δ: 2,25 (3H, večinski, s), 2,39 (3H, večinski, s), 2,41 (3H, manjšinski, s), 2,50 (3H, manjšinski, s), 3,15 (2H, manjšinski, t, J 7), 3,29 (2H, večinski, t, J 7), 3,62 (3H, večinski, s), 3,64 (3H, manjšinski, s), 4,10 (2H, večinski, t, J 7), 4,19 (2H, manjšinski, t, J 7), 6,22 (IH, oba, s), 7,03 (IH, večinski, s), 7,11 (IH, manjšinski, s), 7,21 (IH, manjšinski, s), 8,38 (IH, večinski, s);

2) material, ki se počasneje eluira, angulami [3,2-e]indol (0,10 g, 5,5 %) kot belo trdno snov; NMR je pokazala zmes rotamerov v približnem razmerju 8:1

NMR (CDC1₃) δ: 2,25 (3H, večinski, s), 2,4-2,5 (3H, manjšinski + 3H, oba:m), 3,18 (2H, manjšinski, t, J 8), 3,33 (2H, večinski, t, J 8), 3,56 (3H, oba, s), 4,15 (2H, večinski, t, J 8), 4,26 (2H, manjšinski, t, J 8), 6,1 (IH, oba, m), 7,0-7,15 (IH, oba +

IH manjšinskim), 8,20 (IH, večinski, d, J 8).

Opis 23

5.6- dimetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (D23)

Pripravili smo ga iz l-acetil-5,6-dimetil-2,2-dihidropirolo[2,3-f]indola (D22) (0,42 g, 1,84 mmola) po načinu dela za D6. To je dalo naslovno spojino (0,30 g) kot rjavo smolo. NMR je pokazala okoli 60 %-no pretvorbo v želeni material. Uporabili smo ga brez čiščenja.

NMR (CDC1₃) δ: 2,36 (3H, s), 3,12 (2H, t, J 7), 3,56 (2H, t, J 7), 3,58 (3H, s), 6,06 (IH, s), 6,78 (IH, s), 7,03 (IH, s).

Opis 24

6.7- dimetil-2,3-dihidropirolol3,2-e1indol (D24)

Pripravili smo ga iz l-acetil-6,7-dimetil-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indola (D22) (0,156 g, 0,68 mmola) po načinu dela za D6. To je dalo naslovno spojino (0,124 g, 97 %) kot temno olje.

NMR (CDC1₃) δ: 2,38 (3H, s), 3,16 (2H, t, J 7), 3,6 (5H, m), 6,04 (IH, s), 6,63 (IH, d, J 8), 6,95 (IH, d, J 8).

Opis 25

N-(6-kmolil)trifluoroacetamid (D25)

6-aminokinolin (5,75 g, 40 mmolov) in trietilamin (6,7 ml, 48 mmolov) smo mešali v kloroformu (100 ml) in v teku 2 min dodali anhidrid trifluoroocetne kisline (6,7 ml, 48 mmolov). Zmes smo mešali 1 h in dodali vodo (100 ml). Po 5 min mešanja smo smolasto oborino odfiltrirali, sprali s kloroformom in vodo in posušili v vakuumu pri 50°C. Tako smo dobili naslovno spojino (7,68 g, 80 %) kot poltrdno snov slamnate barve, kije vsebovala preostali trietilamin (NMR).

NMR (CDC1₃) δ: 7,57 (IH, dd, J 9, 4), 7,97 (IH, dd, J 9,2), 8,08 (IH, d, J 9), 8,4 (2H,

m), 8,90 (IH, dd, J 5,2), 11,63 (IH, s).

Opis 26

N-(l,2.3,4-tetrahidro-6-kinolil)trifluoroacetamid (D26)

N-(6-kinolil)trifluoroacetamid (D25) (6,84 g, 28,5 mmola) in nikljev klorid heksahidrat (1,36 g, 5,71 mmola) smo mešali v metanolu (100 ml) in dodali natrijev borohidrid (4,3 g, 113 mmolov) po obrokih v teku 0,5 h. Po še 0,5 h mešanja smo dodali še en obrok natrijevega borohidrida (1,0 g, 26 mmolov). Po nadaljnjih 0,5 h smo zmes uparili do suhega, porazdelili med 5 M klorovodikovo kislino (25 ml) in etil acetatom (100 ml) in mešali, dokler se ni zbistrilo. Zmes smo nevtralizirali s prebitnim natrijevim hidrogenkarbonatom in ločili. Vodni del smo ekstrahirali z nadaljnjim etil acetatom in združene organske ekstrakte sprali s slanico, posušili (Na₂SO₄) in uparili. Kromatografija na silikagelu ob eluiranju z 0-30 % etilacetata/kloroforma je dala naslovno spojino (5,07 g, 73 %) kot svetlo zelenkasto trdno snov.

NMR (CDC1₃) δ: 1,44 (2H, m), 2,75 (2H, t, J 6), 3,31 (2H, t, J 6), 3,92 (IH, b s), 6,45 (IH, d, J 9), 7,09 (IH, dd, J 9, 2), 7,16 (IH, d, J 2), 7,65 (IH, b s).

Opis 27

N-(l-acetil-1.2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)trifluoroacetamid (D27)

N-(l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)trifluoroacetamid (D26) (5,64 g, 23,1 mmola) in acetil klorid (2,0 ml, 28 mmolov) smo mešali v diklorometanu (100 ml) in dodali piridin (2,25 ml, 28 mmolov). Zmes smo mešali 0,5 h in dodali vodo (100 ml). Po 0,25 h močnega mešanja smo nakisali s 5 M klorovodikovo kislino in ločili. Organski del smo sprali s slanico, posušili (Na₂SO₄) in uparili, da smo dobili naslovno spojino (5,24 g, 79 %) kot rumenkasto trdno snov.

NMR (CDC1₃) δ: 1,99 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,57 (2H, t, J 6), 3,78 (2H, t, J 6), 7,3 (b), 7,52 (IH, b s), 8,08 (IH, b s).

Opis 28 l-acetil-6-amino-l,2,3,4-tetrahidrokinolin (D28)

N-(l-acetil-l,2,3,4-tetrahidro-6-kinolil)trifluoroacetamid (D27) (1,85 g, 6,5 mmola) smo mešali v etanolu (15 ml) in dodali natrijev hidroksi (0,52 g, 13,0 mmola) v vodi (3 ml). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 0,5 h in nato segreli do refluksa v teku 0,25 h. Po 0,5 h pri refluksu smo zmes ohladili, nakisali s 5 M klorovodikovo kislino, naalkalili s trdnim natrijevim karbonatom, razredčili z vodo (100 ml) in ekstrahirali s kloroformom. Ekstrakt smo posušili (Na₂SO₄) in uparili, da smo dobili naslovno spojino (1,38 g > 100 %) kot rjavo olje, ki vsebovalo preostali kloroform (NMR).

NMR (CDC1₃) 5: 1,92 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,60 (2H, m), 3,67 (2H, b, s), 3,79 (2H, b m), 6,5 (2H, m), 6,87 (IH, b d, J 6).

Opis 29 l-acetil-6-(2,2-dietoksietil)amino-l,2,3₁4-tetrahidrokinolin (D29) l-acetil-6-amino-l,2,3,4-tetrahidrokinolin (D28) (2,35 g, 12,4 mmola) in N,N-diizopropiletilamin (2,7 ml, 15,5 mmola) smo mešali v 1,2-dikloroetanu (50 ml) pod Ar. V teku 5 min smo po kapljicah dodali 2,2-dietoksietil trifluorometansulfonat (3,78 g, čistota okoli 90 %, okoli 13 mmolov). Zmes smo nato mešali ob refluksu 0,5 h, ohladili, sprali z vodo, posušili (Na₂SO₄) in uparili, da smo dobili črno olje. Ta material smo združili z materialom, dobljenim z enakim načinom dela ob uporabi 1,40 g amino-kinolinskega reagenta in kromatografirali na silikagelu ob uporabi 0-100 % etil acetata/kloroforma. To je dalo naslovno spojino (3,72 g, 61 %) kot jantarjasto olje, kije bilo onečiščeno z malo dialkiliranega materiala (NMR).

NMR (CDC1₃) δ: 1,25 (6H, t, J 7), 1,92 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,63 (2H, b, m), 3,25 (2H, t, J 5), 3,5-3,9 (7H, m), 4,69 (IH, t, J 6), 6,45 (2H, m), 6,89 (IH, b d, J 6).

Opis 30

5-acetil-l-trifluoroacetil-5,6,7.8-tetrahidro-lH-pirolo[2,3-glkinolin (D30) l-acetil-6-(2,2-dietoksietil)amino-l,2,3,4-tetrahidrokinolin (D29) (3,72 g, 12,2 mmola) smo mešali pri 0°C pod Ar v zmesi trifluoroocetne kisline (20 ml) in anhidrida trifluoroocetne kisline (20 ml) 0,5 h. Dodali smo nadaljnjo trifluoroocetno kislino (30 ml) in raztopino nato mešali pri refluksu 90 h, ohladili in uparili, da smo dobili črno smolo. Kromatografija na silikagelu je ob eluiranju z 0-60 % etil acetata/ kloroforma dala naslovno spojino (2,77 g, 73 %) kot jantarjasto olje.

NMR (CDC1₃/D₆-DMSO) δ: 2,03 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,87 (2H, t, J 6), 3,80 (2H, t, J 7), 6,83 (IH, d, J 4), 7,51 (2H, m), 8,25 (IH, s).

Opis 31

5-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-lH-pirolo[2,3-g]kinolin (D31)

5-acetil-l-trifluoroacetil-5,6,7,8-tetrahidro-lH-pirolo[2,3-g]kinolin (D30) (2,76 g, 8,9 mmola) in brezvodni kalijev karbonat (3,7 g, 27 mmolov) smo mešali v metanolu (50 ml) 1 h. Zmes smo nato koncentrirali v vakuumu, razredčili z vodo (100 ml) in ekstrahirali s kloroformom. Ekstrakt smo posušili (Na₂SO₄) in uparili, da smo dobili naslovno spojino (1,40 g, 73 %) kot oranžno rjavo trdno snov. NMR je pokazala zmes rotamerov v približnem razmerju 9:1.

NMR (CDC1₃) δ: 1,97 (2H, večinski, m), 2,07 (2H, manjšinski, m), 2,22 (3H, oba, s), 2,73 (2H, večinski, t, J 6), 3,01 (2H, manjšinski, t, J 6), 3,86 (2H, oba, t, J 7), 6,52 (IH, oba, m), 7,20 (2H, oba, m), 7,34 (IH, večinski, s), 8,33 (IH, oba, b).

Opis 32

5-acetil-l-metil-5,6,7,8-tetrahidro-lH-pirolo[2,3-glkinolin (D32)

5-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-lH-pirolo[2,3-g]kinolin (D31) (1,39 g, 6,5 mmola) v suhem dimetilformamidu (DMF) (20 ml) smo dodali ob mešanju pod Ar k suspenziji natrijevega hidrida (80 %-na v mineralnem olju, 0,25 g, 8,3 mmola) v DMF (5 ml). Po 20 min mešanja smo dodali jodometan (0,61 ml, 9,8 mmola). Nastalo suspenzijo smo mešali 1 h, razredčili z vodo (100 ml) in ekstrahirali z etil acetatom. Ekstrakt smo sprali z vodo in slanico, posušili (Na^C^) in uparili, da smo dobili smolo. Kromatografija na silikagelu je ob eluiranju z 0-100 % etil acetata/kloroforma dala naslovno spojino (0,97 g, 65 %) kot olje svetlo slamnate barve, ki se strdilo pri stanju.

NMR je pokazala zmes rotamerov v približnem razmerju 6:1.

NMR (CDC1₃) δ: 1,97 (2H, oba, m), 2,20 (3H, oba, s), 2,75 (2H, večinski, t, J 6), 2,98 (2H, manjšinski, t, J 6), 3,78 (3H, oba, s), 3,84 (2H, oba, t, J 7), 6,45 (IH, oba, d, J 3), 7,04 (IH, oba, d, J 3), 7,12 (IH, oba s), 7,31 (IH, oba, s).

Opis 33

1- metil-5,6,7,8-tetrahidro-lH-piroloi2,3-glkinolin (D33)

5-acetil-l-metil-5,6,7,8-tetrahidro-lH-pirolo[2,3-g]kinolin (D32) (0,96 g, 4,2 mmola) smo raztopili v etanolu (10 ml) in dodali 2,5 M natrijev hidroksid (90 ml). To zmes smo mešali ob refluksu pod Ar 23 h, ohladili, razredčili z vodo (200 ml) in ekstrahirali z etil acetatom. Ekstrakt smo posušili (Na₂SO₄) in uparili, da smo dobili naslovno spojino (0,64 g, 81 %) kot svetlo rjavo smolo.

NMR (CDC1₃) δ: 2,00 (2H, m), 2,95 (2H, t, J 6), 3,0 (IH, b), 3,30 (2H, t, J 5,5), 3,68 (3H, s), 6,20 (IH, d, J 3), 6,72 (IH, s), 6,87 (IH, d, J 3), 6,92 (IH, s).

Opis 34

3-(l-metil-5-nitro-4-indolil)propionitril (D34)

2- (l-metil-5-nitro-4-indolil)etan metansulfonat (D9) (1,60 g, 5,4 mmola) in natrijev cianid (0,53 g, 10,8 mmola) smo mešali v suhem dimetil sulfoksidu (15 ml) pri 100°C pod Ar 5 h. Po ohlajenju smo zmes razredčili z etil acetatom (150 ml), sprali z vodo, posušili (Na₂SO₄) in uparili, da smo dobili naslovno spojino (1,16 g, 94 %) kot rjavo trdno snov.

NMR (CDC1₃) δ: 2,93 (2H, t, J 7), 3,60 (2H, t, J 7), 3,87 (3H, s), 6,80 (IH, d, J 3), 7,3 (2H, m), 8,05 (IH, d, J 8).

Opis 35

3- (l-metil-5-nitro-4-indolil)propanojska kislina (D35)

3-(l-metil-5-nitro-4-indolil)propionitril (D34) (1,16 g, 5,1 mmola) smo mešali pri refluksu v koncentrirani klorovodikovi kislini (150 ml) 7,5 h. Po ohlajenju smo temno zmes ekstrahirali z etil acetatom, ekstrakt posušili (Na₂SO₄) in uparili, da smo dobili naslovno spojino (0,74 g, 59 %) kot rjavo trdno snov.

NMR (CDC1₃) δ: 2,88 (2H, t, J 7), 3,55 (2H, t, J 7), 3,84 (3H, s), 6,76 (IH, d, J 3), 7,21 (IH, d, J 3), 7,25 (IH, d, J 8), 7,98 (IH, d, J 8).

Opis 36

Metil 3-(l-metil-5-nitro-4-indolil)propanoat (D36)

3-(l-metil-5-nitro-4-indolil)propanojsko kislino (D35) (0,94 g, 3,8 mmola) smo mešali v metanolu (10 ml) in po kapljicah dodajali tionil klorid (1 ml). Zmes smo nato mešali ob refluksu 2 h in uparili do temnega olja. Kromatografija na silikagelu ob eluiranju z diklorometanom je dala naslovno spojino (0,58 g, 58 %) kot svetlo rumeno trdno snov.

NMR (CDC1₃) δ: 2,81 (2H, t, J 7), 3,55 (2H, t, J 7), 3,70 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,73 (IH, d, J 3), 7,20 (IH, d, J 3), 7,24 (IH, d, J 8), 7,97 (IH, d, J 8).

Opis 37

3-(l-metil-5-nitro-4-indolil)-l-propanol (D37)

Metil-3-(l-metil-5-nitro-4-indolil)propanoat (D36) (0,46 g, 1,8 mmola) smo mešali pod Ar v tetrahidrofuranu (25 ml), ko smo po obrokih dodali litijev aluminijev hidrid (0,10 g, 2,6 mmola). Po 3 h smo zapored dodali vodo (0,5 ml), 2,5 M raztopino natrijevega hidroksida (0,75 ml) in vodo (1,5 ml). Zmes smo nato posušili (Na₂SO₄) in uparili do rjavega olja. Kromatografija na silikagelu je ob eluiranju z 0-20 % etil acetata v diklorometanu nato dala naslovno spojino (0,39 g, 95 %) kot oranžno trdno snov.

NMR (CDC1₃) δ: 2,05 (2H, m), 3,34 (2H, t, J 7), 3,78 (2H, q, J 6), 3,85 (4H, m), 6,77 (IH, d, J 3), 7,18 (IH, d, J 3), 7,22 (IH, d, J 8), 7,96 (IH, d, J 8).

Opis 38

3-(l-metil-5-nitro-4-indolil)-l-propil metansulfonat (D38)

Pripravili smo ga iz 3-(l-metil-5-nitro-4-indolil)-l-propanola (D37) (0,39 g, 1,7 mmola) po načinu dela iz opisa 8. To je dalo naslovno spojino (0,54 g > 100 %) kot rjavo olje, ki smo ga uporabili brez čiščenja.

NMR (CDC1₃) δ: 2,25 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,36 (2H, t, J 7), 3,84 (3H, s), 4,37 (2H, t, J 7), 6,73 (IH, d, J 3), 7,21 (IH, d, J 3), 7,25 (IH, d, J 8), 7,98 (IH, d, J 8).

Opis 39

3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirolo[3,2-flkinolin (D39)

Pripravili smo ga iz 3-(l-metil-5-nitro-4-indolil)-l-propil metansulfonata (D38) (0,54 g, 1,7 mmola) po načinu dela iz opisa 10. Nevtralizacija z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata je dala naslovno spojino (0,21 g, 65 %) kot rjavo olje.

NMR (CDC1₃) δ: 2,05 (2H, m), 2,95 (2H, t, J 6), 3,32 (2H, t, J 6), 3,63 (IH, b), 3,73 (3H, s), 6,70 (IH, d, J 3), 6,86 (IH, d, J 8), 6,96 (IH, d, J 3), 7,00 (IH, d, J 8).

Opis 40

6-metil-8-(N.N-dimetilaminometil)-3-(3-piridil-karbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-elindol (D40)

6-metil-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol (D2) (0,65 g, 0,0022 mola), suspendiran v 1,4-dioksanu (10 ml), smo ob mešanju pri 5°C dodali k zmesi 37 %-nega vodnega formaldehida (0,2 ml) in 33 %-nega dimetilamina v etanolu (0,46 ml) v zmesi 1,4-dioksana (3,5 ml) in ledaste ocetne kisline (3,5 ml). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 20 h in jo nato razredčili z vodo (80 ml) in naalkalili z 10 %-nim vodnim natrijevim hidroksidom. Filtracija je dala naslovno spojino (D40) (0,66 g, 85 %) kot sivo belo trdno snov.

NMR (D₆-DMSO) δ: 2,17 (6H, s), 3,41 (2H, s), 3,50 (2H, t, J=8Hz), 3,71 (3H, s),

4,19 (2Η, t, J=8Hz), 7,11-7,17 (IH, m), 7,26-7,34 (IH, m), 7,88 (IH, d, J=8Hz), 7,95-8,01 (IH, m), 8,16-8,22 (IH, m), 8,58 (IH, s), 8,74 (IH, d, J=4Hz).

Opis 41

2,3-dihidro-l-(l-imidazolilkarbonil)-5-metil-lH-piroloF2,3-f|indol (D41)

K raztopini karbonildimidazola (0,71 g, 4,4 mmola) v DMF (25 ml) smo dodali dihidropiroloindol (D6) (0,69 g, 4 mmole) v DMF (5 ml). Zmes smo mešali 1 h pri 110-140°C, nato pa ohladili in zlili v vodo. Potem ko smo pustili, da je nastala oborina, smo trdni material odfiltrirali, sprali z vodo in posušili. Neprečiščeni produkt smo prekristalizirali iz diklorometana/bencina, da smo dobili naslovno spojino (0,45 g, 42 %), tal. 178-180°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 3,22 (2H, t, J=8), 3,77 (3H, s), 4,24 (3H, t, J=8), 6,40 (IH, d, J=4), 7,08 (IH, s), 7,28 (IH, d, J=4), 7,38 (IH, s), 7,69 (IH, s), 7,83 (IH, širok s), 8,24 (IH, s).

Opis 42

1- acetil-2-metilindolin (D42

2- metilindolin (5,0 g, 0,037 mola) anhidridu ocetne kisline (40 ml) in piridinu (2 ml) smo segrevali pod argonom ob refluksu 4 h. Zmes smo ohladili, zlili v vodo (100 ml), pustili stati 30 min, ekstrahirali (EtOAc, 2 x 250 ml), združeno organsko raztopino sprali (raztopina K^CO^ in posušili (Na₂SO₄). Raztopino smo filtrirali, uparili do suhega pod zmanjšanim tlakom in očistili s kolonsko kromatografijo (SiO₂, Et₂O), da smo dobili produkt kot rumeno olje (6,57 g, 96 %), ki je pri stanju kristaliziralo.

NMR (CDC1J δ: 1,30 (3H, d), 2,30 (3H, s), 2,68 (IH, d), 3,41 (IH, dd), 4,49 (IH, m), 7,04 (IH, t), 7,24 (2H, m), 8,18 (IH, d).

Opis 43 l-acetil-2-metil-5-nitroindolin (D43) l-acetil-2-metilindolin (D42) (6,57 g, 37,5 mmola) smo raztopili v AcOH (56 ml) in dodali zmes konc. HNO₃ (16 ml) in AcOH (8 ml). Modro raztopino smo segreli na 50°C pod Ar, nakar je bila raztopina rdeče rjava in je začela oddajati rjave pare. Po 2 h mešanja pri 50°C smo raztopino zlili v vodo (500 ml), ekstrahirali z EtOAc (300 ml), sprali z nasičeno vodno raztopino I^COj (200 ml), posušili (Na₂SO₄) in uparili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili oranžno olje. To smo očistili s kolonsko kromatografijo (SiO₂), da smo dobili oranžno olje (7,82 g, 95 %), ki se je pri stanju strdilo.

NMR (CDC1₃) δ: 1,3 (3H, d), 2,30 (3H, s), 2,72 (IH, d), 3,41 (IH, dd), 4,58 (IH, m), 8,10 (2H, m).

Opis 44 l-acetil-5-amino-2-metilindolin (D44) l-acetil-2-metil-5-nitroindolin (D43), (16 g, 0,073 mola) smo raztopili v EtOH (180 ml), dodali 10 % Pd-C (0,3 g) in suspenzijo hidrogenirali pri 50°C in 3,5 bar v Parrovem stresalnem hidrogenatoiju 6 h. Zmes smo filtrirali skozi Celite in uparili do suhega, da smo dobili produkt (D44) (14,0 g, 100 %) kot rdeče olje.

NMR (CDC1₃) δ: 1,30 (3H, d), 2,24 (3H, s), 2,58 (IH, d), 3,38 (IH, dd), 4,41 (IH, m), 6,58 (2H, m), 7,98 (IH, d).

Opis 45 l-acetil-5-i(2,2-dimetoksietil)-amino]-2-metilindolin (D45) l-acetil-5-amino-2-metilindolin (D44), (5,0 g, 0,027 mola) smo raztopili v EtOH (100 ml), dodali 10 % Pd-C (0,5 g) in nato glikolaldehid dimetilacetal (5,53 g 60 %-ne raztopine v vodi, 1,2 ekviv.). Zmes smo hidrogenirali pri sobni temperaturi in tlaku med mešanjem preko noči, filtrirali skozi Celite, uparili skoraj do suhega, prevzeli v EtOAc (200 ml), sprali (H₂O, slanica), posušili (Na₂SO₄) in uparili do suhega pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili produkt (D45) kot rjavo olje (7,69 g, 95 %).

NMR (CDC1₃) δ: 1,30 (3H, d), 2,24 (3H, s), 2,58 (IH, d), 3,23 (2H, d), 3,33 (IH, dd), 3,41 (6H, s), 4,41 (IH, m), 4,58 (IH, t), 6,51 (2H, m), 7,98 (IH, d).

Opis 46 l-acetil-2-metil-2,3-dihidropiroloi2,3-f|indol (D46)

1- acetil-5-[(2,2-dimetoksietil)amino]-2-metilindolin (D45) (7,5 g, 0,027 mola) smo raztopili v TFA (32 ml) in ohladili na 0°C pod Ar. Dodali smo TFAA (30 ml) in rjavo raztopino mešali pri 0°C 30 min. Dodali smo TFA (50 ml) in zmes segrevali ob refluksu 6 dni, uparili do suhega in očistili s kolonsko kromatografijo (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 0,5-0,75 %), da smo dobili produkt kot svetlo rožnato trdno snov (4,84 g, 58 %). 2,84 g (9,2 mmola) smo raztopili v MeOH (70 ml) in dodali brezvodni K^COg (1,90 g, 1,5 ekviv.). Zmes smo močno mešali 1 h, kratko segreli na 40°C, ohladili, uparili do suhega in porazdelili med vodo in CHC1₃. Organski sloj smo posušili (Na₂SO₄) in pod zmanjšanim tlakom uparili do suhega, da smo dobili produkt (D46) (1,89 g, 96 %) kot svetlo rjavo trdno snov.

NMR (CDC1₃) 5: 0,72 (3H, d), 2,17 (IH, d), 2,52 (3H, s), 2,91 (IH, m), 3,98 (IH, m), 5,80 (IH, s), 6,58 (IH, s), 6,68 (IH, s), 7,70 (IH, s), 9,95 (IH, s,N-H).

Opis 47

2- metil-2,3-dihidropiroIo[2,3-flindol (D47) l-acetil-2-metil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (D46) (2,55 g, 0,0119 mola) v EtOH (30 ml) in 10 %-nem NaOH (120 ml) smo segrevali ob refluksu pod Ar preko noči. Zmes smo ekstrahirali z EtOAc (2 x 200 ml), organsko raztopino posušili (Na₂SO₄), uparili do suhega in očistili s kolonsko kromatografijo (SiO₂, Et₂O/MeOH 1 %), da smo dobili produkt (D47) (1,4 g, 68 %).

NMR (CDC1₃) δ: 1,32 (3H, d), 2,71 (IH, dd), 3,19 (IH, dd), 3,98 (IH, m), 6,38 (IH, s), 6,83 (IH, s), 7,07 (IH, s), 7,12 (IH, s), 7,92 (IH, bs, NH).

Opis 48 l-acetil-2₁5-dimetil-2,3-dihidro-pirolo[2₁3-f1indol (D48)

Kot v opisu 5 ob uporabi l-acetil-2-metil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D46) (1,35 g, 6,3 mmola) v suhem DMF (10 ml), NaH (265 mg 80 %-ne suspenzije v olju) v

DMF (10 ml) in MeJ (0,55 ml, 1,4 ekviv.). Po končani presnovi smo zmes uparili do suhega, porazdelili med nasično vodno raztopino I^CC^ (100 ml) in CH₂C1₂ (3 x 100 ml), organske raztopine posušili, združili in uparili do suhega in nato očistili s kolonsko kromatografijo (SiO₂, Et₂O/MeOH 2-20 %), da smo dobili produkt (D48) kot svetlo rumeno trdno snov (1,16 g, 81 %).

NMR (CDC1₃) 5: 1,30 (3H, d), 2,32 (3H, s), 2,40 (IH, d), 2,75 (IH, dd), 3,76 (3H, s, NMe), 4,50 (IH, m), 6,47 (IH, s), 7,00 (IH, s), 7,12 (IH, s), 8,41 (IH, s).

Opis 49

2,5-dimetil-2,3-dihidropirolo(2,3-f]indol (D49) l-acetil-2,5-dimetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (D48) (1,1 g, 4,82 mmola) v EtOH (40 ml) in 10 %-nem NaOH (3,45 ml, 1,8 ekviv.) s trdnim NaOH (1,93, 10 ekviv.) smo segrevali pod refluksom pod atmosfero Ar (Firestonov ventil) 6 h, porazdelili med H₂O in CH₂C1₂, organske raztopine posušili (Ni^SO*), uparili do suhega in očistili s kolonsko kromatografijo (SiO₂, CHCl₃/MeOH 10 %), da smo dobili produkt kot olje (370 mg, 37 %).

NMR (CDC1₃) δ: 1,30 (3H, d), 2,72 (IH, dd), 3,22 (IH, dd), 3,78 (3H, s, NMe), 4,00 (IH, m), 6,28 (IH, d), 6,89 (IH, d), 6,80 (IH, s), 7,08 (IH, s).

Primer 1

5-metil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f1indol (El)

Nikotinoil azid (0,56 g, 3,8 mmola) smo mešali ob refluksu pod dušikom v suhem toluenu (20 ml) 0,75 h in ohladili na sobno temperaturo. Med mešanjem smo dodali 5-metil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (D6) (0,59 g, nominalno 3,4 mmola) v diklorometanu (20 ml) ob takojšnjem obarjanju. Suspenzijo smo mešali 2,5 h in trdno snov nato odfiltrirali, sprali z diklorometanom/toluenom 1:2 in temeljito posušili. To je dalo naslovno spojino (0,60 g, 60 %) kot svetlo siv prah.

NMR (D₆-DMSO) S: 3,28 (2H, t, J 8), 3,73 (3H, s), 4,17 (2H, t, J 8), 6,81 (IH, d, J 3), 7,1-7,35 (3H, m), 8,0 (IH, m), 8,03 (IH, s), 8,21 (IH, m), 8,63 (IH, s), 8,76 (IH, d, J

2).

Ugot: C 70,1; H 5,6; N 18,8 %

C₁₇H₁₆N₄O zahteva C 69,8; H 5,5; N 19,2 % Ugot.: M⁺ 292, C_1?H₁₆N₄O zahteva 292

Primer 2

6-metil-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol (E2)

2-(l-metil-5-nitro-4-indolil)etil metansulfonat (D9) (0,38 g, 1,3 mmola) smo hidrogenirali nad 5 %-nim paladijem na oglju (0,23 g) v suhem DMF (20 ml) pri 5,6 bar H₂ 2 h, razredčili z etanolom (80 ml), filtrirali skozi diatomit in uparili do rjave smole. To smo raztopili v diklorometanu (10 ml) in presnovili s 3-piridil izocianatom, dobljenim s pirolizo nikotinoil azida (0,20 g, 2,35 mmola), kot je opisano v primeru 1, le da smo pred dodatkom neprečiščene mezilatne soli dodali izocianatu trietilamin (0,18 g, 1,3 mmola). Po reakcijskem času 16 h je filtracija, spiranje in sušenje kot prej dala naslovno spojino (0,16 g, 44 %) kot svetlo zelen prah.

NMR (D₆-DMSO) δ: 3,33 (2H, t, J 8), 3,77 (3H, s), 4,22 (2H, t, J 8), 6,28 (IH, d, J 3), 7,23 (IH, d, J 8), 7,3 (2H, m), 7,89 (IH, d, J 8), 8,0 (IH, d, J 8), 8,2 (IH, d, J 5), 8,61 (IH, s), 8,75 (IH, d, J 2).

Ugot: C 66,1; H 5,4; N 17,8%

C₁₇H₁₆N₄O.H₂O zahteva C 65,8; H 5,8; N 18,0%

Ugot.: M⁺ 292, C_1?H₁₆N₄O zahteva 292

Primer 3

5,7-dimetil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2.3-flindol (E3)

Pripravili smo ga iz 5,7-dimetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D16) (0,30 g, nominalno 1,6 mmola) po načinu dela iz primera 1. To je dalo naslovno spojino (0,19 g, 42 % iz (D 15)) kot belo trdno snov, ki je še vedno vsebovala sledove toluena (NMR).

NMR (D₆-DMSO) 5: 2,19 (3H, s), 3,27 (2H, t, J 8), 3,67 (3H, s), 4,18 (2H, t, J 8), 6,96 (IH, s), 7,21 (IH, s), 7,32 (IH, dd, J 7, 4), 8,00 (IH, s), 8,02 (IH, dd, J 7, 2), 8,22 (IH, dd, J 4,2), 8,62 (IH, s), 8,77 (IH, s).

Ugot.: C 70,6; H 6,0 %, C_lgH_lgN₄O zahteva C 70,6; H 5,9 % Ugot.: M⁺ 306, C_lgH₁₈N₄O zahteva 306

Primer 4 l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (E4)

Ta material smo izolirali s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z 0-5 % metanola v kloroformu kot nečistoto v vzorcu 5-metil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (El). Prekristalizacija iz etanola/petrol etra (vrel. 60-80°C) je dala spojino kot fine sive iglice, tal. 207-208°C (razkroj), ki so še vedno vsebovale kristalizacijski etanol. Pripravimo jo lahko tudi s hidiroliziranjem D4 in nato pripajanjem na 3-piridilizocianat.

NMR (D₆-DMSO) δ: 1,15 (t, J 7; EtOH), 3,34 (2H, t, J 8), 3,55 (kvintet, J 7; EtOH), 4,26 (2H, t, J 8), 4,48 (t, J 6; EtOH), 6,42 (IH, s, 7,31 (2H, s), 7,42 (IH, dd, J 7, 4), 8,05-8,2 (2H, m), 8,31 (IH, d, J 4), 8,72 (IH, s), 8,86 (IH, s), 10,95 (IH, s).

Ugot.: C 67,2; H 6,1; N 17,6%

C₁₆H₁₄N₄O.0,75(C₂H₆O) zahteva C 67,2; H 6,0; N 17,9 %

Ugot.: M⁺ 278, C₁₆H₁₄N₄O zahteva 278

Primer 5

6-metil-3-(4-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-elindol (E5)

Naslovno spojino smo pripravili iz 4-aminopiridina, l,l’-karbonildiimidazola, 6-metil-(2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol)hidroklorida (D10) in trietilamina v metilen kloridu/dimetilformamidu. Reakcijsko zmes smo zlili na vodo, da smo dobili naslovno spojino z 98 %-nim dobitkom, tal. > 230°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 3,30 (2H, t, J 7), 3,75 (3H, s), 4,25 (2H, t, J 7), 6,30 (IH, d, J 4),

7,21 (IH, d, J 10), 7,30 (IH, d, J 4), 7,58 (IH, s), 7,62 (IH, s), 7,90 (IH, d, J 10), 8,31 (IH, s), 8,36 (IH, s), 8,75 (IH, s).

Ugot.: C 69,5; H 5,6; N 19,1 % C_1?H₁₆N₄O zahteva C 69,8; H 5,5; N 19,1 %

Ugot.: M⁺ 292, C₁₇H₁₆N₄O zahteva 292.

Primer 6

6-metil-3-(2-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e1indol (E6)

Naslovno spojino smo pripravili iz 2-aminopiridina, Ι,Γ-karbonildiimidazola, 6metil-(2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol)hidroklorida (D10) in trietilamina ob uporabi načina dela, podrobnega tistemu, ki je opisan za primer 5, z 39 %-nim dobitkom, tal. 143-144°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 3,35 (2H, t, J 7), 3,85 (3H, s), 4,38 (2H, t, J 7), 6,40 (IH, d, J 4), 7,08-7,15 (IH, m), 7,33 (IH, d, J 7), 7,41 (IH, d, J 4), 7,79-7,89 (IH, m), 7,95-8,05 (2H, m), 8,39 (IH, d, J 4), 9,00 (IH, s).

Ugot.: C 69,6; H 5,6; N 19,1 % C_1?H₁₆N₄O zahteva C 69,8; H 5,5; N 19,2 %

Ugot.: M⁺ 292, C_1?H₁₆N₄O zahteva 292.

Primer 7

5-metil-l-(2-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-flindol (E7)

Naslovno spojino smo pripravili iz 2-aminopiridina, Ι,Γ-karbonildiimidazola in 5-metil-(2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D7) ob uporabi načina dela, podobnega tistemu, kije opisan za primer 5, s 75 %-nim dobitkom, tal. 137-138°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 3,25 (2H, t, J 7), 3,75 (3H, s), 4,21 (2H, t, J 7), 6,31 (IH, d, J 4), 7,03 (IH, t, J 4), 7,20 (IH, s), 7,30 (IH, s), 7,75 (IH, t, J 7), 7,95 (IH, d, J 7), 8,04 (IH, s), 8,30 (IH, d, J 4), 8,95 (IH, s).

Ugot.: C 66,0; H 5,6; N 18,0 % C^H^O.I^O zahteva C 65,8; H 5,8; N 18,0 %

Ugot.: M⁺ 292, C_1?H₁₆N₄O zahteva 292.

Primer 8

5-metil-l-(4-piridilkarbamoiD-2,3-dihidropirolo[2,3-flindol (E8)

Naslovno spojino smo pripravili iz 4-aminopiridina, Ι,Γ-karbonildiimidazola in 5-metil-(2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D7) ob uporabi načina dela, podobnega tistemu, kije opisan za primer 5, s 84 %-nim dobitkom, tal. 251-253°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 3,25 (2H, t, J 7), 3,72 (3H, s), 4,18 (2H, t, J 7), 6,32 (IH, d, J 4), 7,18 (IH, d, J 4), 7,27 (IH, s), 7,62 (2H, d, J 7), 8,05 (IH, s), 8,35 (2H, d, J 7), 8,85 (IH, s).

Ugot.: C 69,2; H 5,7; N 19,0 % C_1?H₁₆N₄O zahteva C 69,8; H 5,5; N 19,2 %

Ugot.: M⁺ 292, C_1?H₁₆N₄O zahteva 292.

Primer 9

5-metil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3,6,7-tetrahidropirolo[2,3-f]indol (E9)

5-metil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (El) (0,8 g, 2,7 mmola) smo obdelovali z natrijevim cianoborohidridom (0,86 g, 13,7 mmola) v ledasti ocetni kislini (20 ml) pri sobni temperaturi 4 h. Dodali smo vodo (100 ml) in zmes naalkalili z 10 %-nim vodnim natrijevim hidroksidom. Ekstrakcija z diklorometanom, ki ji je sledilo sušenje (Na₂SO₄) in upaijenje do suhega, je dala trdno snov. Prekristalizacija iz metanola/60-80 bencina je dala naslovno spojino (E9) (0,43 g, 53 %) kot belo kristalinčno trdno snov s tal. 153-155°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 2,62 (3H, s), 2,80 (2H, t, J 8), 3,05 (2H, t, J 8), 3,17 (2H, t, J 8), 4,10 (2H, t, J 8), 6,40 (IH, s), 7,30 (IH, q, J 4), 7,65 (IH, s), 7,91-7,98 (IH, m), 8,19 (IH, d, J 4), 8,55 (IH, s), 8,72 (IH, d, J 4).

Ugot.: C 68,7; H 6,2; N 18,9 % C₁₇H_lgN₄O zahteva C 69,4; H 6,2; N 19,0 % Ugot.: M⁺ 294, C₁₇H_lgN₄O zahteva 294.

Primer 10

5-etil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropiroloi2,3-f1indol (E101

Naslovno spojino smo pripravili iz 5-etil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D18) in

3-piridilizocianata (pripravljenega in situ iz nikotinoil azida) z 58 %-nim dobitkom ob uporabi načina dela, podobnega tistemu za El, tal. 202-203°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 1,33 (3H, t, J 8), 3,28 (2H, t, J 10), 4,16 (4H, m), 6,31 (IH, d,

J 3), 7,24 (IH, d, J 3), 7,30 (IH, s), 7,32 (IH, m), 8,00 (IH, m), 8,03 (IH, s), 8,22 (IH, m), 8,65 (IH, s), 8,77 (IH, s).

Ugot.: C 70,70; H 6,01; N 18,46 %, C_lgH₁₈N₄O zahteva C 70,57; H 5,92; N 18,29 % Ugot.: M⁺ 306, C_lgH_lgN₄O zahteva 306.

Primer 11

5-n-propil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (Eli)

Pripravljen kot v primeru 1 ob uporabi nikotinoil azida (0,19 g, 1,4 mmola) in 5-propil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (0,23 g, 1,2 mola). Kromatografija preko silikagela ob eluiranju s 5 % MeOH/CH₂Cl₂ je dala naslovno spojino (0,27 g, 70 %) kot svetlo zelen prah.

NMR (CDC1₃) δ: 0,93 (t, 3H, J=8,4Hz), 1,87 (m, 2H, J=8,4Hz), 3,31 (t, 2H, J=8,4Hz), 4,05 (t, 2H, J=8,4Hz), 4,28 (t, 2H, J=8,4Hz), 6,45 (d, IH, J=2,8Hz), 6,77 (br s, IH), 7,06 (d, IH, J=2,8Hz), 7,18 (s, IH), 7,29 (m, IH), 7,92 (s, IH), 7,85 (m, IH), 8,30 (dd, IH, J=2,8Hz), 8,51 (s, IH).

Ugot.: C 70,54; H 6,34; N 17,39 % ^Ci9^H20^N4°-^1/6 Πζ^{0 c 70}>⁵⁸; ^H 6,39;^{N 17}>^{33 %}

Ugot.: M⁺ 320, C^H^^O zahteva 320.

Primer 12

5,6-dimetil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropiroloi2,3-f1indol (E12)

Pripravili smo ga iz 5,6-dimetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D23) (0,30 g, nominalno 1,61 mmola) po načinu dela iz primera 1. Tako smo dobili naslovno spojino (0,219 g, 39 % iz D22) kot rjavo rumen prah, ki je vseboval preostali CH₂C1₂ (NMR) in ki seje razkrajal pri okoli 225°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 2,36 (3H, s), 3,26 (2H, t, J 8), 3,60 (3H, s), 4,17 (2H, t, J 8), 6,11 (IH, s), 7,21 (IH, s), 7,32 (IH, dd, J 7, 4), 7,93 (IH, s), 8,00 (IH, d, J 7), 8,21 (IH, d, J 4), 8,63 (IH, s), 8,75 (IH, d, J 2).

Ugot.: C 69,2; H 5,9; N 17,6 %,

C₁₈H₁₈N₄O.(0,08 CT^CLj) zahteva C 69,3; H 5,8; N 17,9%

Ugot.: M⁺ 306, C_lgH_lgN₄O zahteva 306.

Primer 13

6,7-dimetil-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihiidropirolo[3,2-e]indol (E13)

Pripravili smo ga iz 6,7-dimetil-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indola (D24) (0,124 g, 0,67 mmola) po načinu dela iz primera 1. To je dalo naslovno spojino (0,128 g, 62 %) kot svelo rjav prah, kije vseboval preostali CH₂C1₂ (NMR), tal. 216-218°C (razkr.).

NMR (D₆-DMSO) δ: 2,45 (3H, s), 3,33 (2H, t, J 8), 3,70 (3H, s), 4,28 (2H, t, J 8), 6,15 (IH, s), 7,21 (IH, d, J 9), 7,37 (IH, dd, J 8, 5), 7,86 (IH, d, J 9), 8,06 (IH, dm, J 9), 8,26 (IH, d, J 5), 8,67 (IH, s), 8,81 (IH, d, J 2).

Ugot.: C 69,4; H 5,9; N 17,7 %,

C_lgH_lgN₄O.(0,08 CH₂C1₂) zahteva C 69,3; H 5,8; N 17,9%

Ugot.: M⁺ 306, C_lgH_lgN₄O zahteva 306.

Primer 14 l-metil-N-(3-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-pirolo[2,3-g]kinolin-5-karboksamid (E14)

Ta material smo pripravili iz l-metil-5,6,7,8-tetrahidro-lH-pirolo[2,3-g]kinolina (D33) (0,64 g, 3,4 mmola) po načinu dela iz primera 1. To je dalo svetlo oranžno trdno snov (0,64 g, 60 %). Prekristalizacja iz etanola/petrol etra (vrel. 60-80°C) je dala sijajne svetlo oranžne ploščice (0,56 g), tal. 154,5-155,5°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 1,93 (2H, m), 2,80 (2H, t, J 7), 3,72 (2H, t, J 7), 3,77 (3H, s), 6,34 (IH, d, J 3), 7,25 (3H, m), 7,49 (IH, s), 7,89 (IH, dt, J 8,2), 8,15 (IH, dd, J 4,2), 8,65 (2H, m).

Ugot.: C 70,2; H 5,4; N 18,0 %, C₁₈H₁₈N₄O zahteva C 70,6; H 5,9; N 18,3 %

Ugot.: M⁺ 306, C₁₈H₁₈N₄O zahteva 306.

Primer 15

3-metil-N-(3-piridil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirolof3,2-f1kinolin-6-karboksamid (E15)

Pripravili smo ga iz 3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirolo[3,2-f]kinolina (D39) (0,21 g, 1,1 mmola) po načinu dela iz primera 1. Reakcijsko zmes smo predelali z uparevanjem, da smo dobili rjavo olje, ki smo ga kromatografirali na silikagelu in eluirali z 0 do 10 % metanola/diklorometana. Končno je dala prekristalizacija iz etanola/petrol etra (vrel. 60-80°C) naslovno spojino (0,26 g, 75 %) kot rumenkasto trdno snov, tal. 174-175°C, kije vsebovala preostali etanol (NMR).

NMR (D₆-DMSO) δ: 1,98 (2H, m), 2,94 (2H, t, J 7), 3,75 (5H, m), 6,41 (IH, d, J 3), 7,13 (IH, d, J 8), 7,23 (IH, d, J 8), 7,25-7,30 (2H, m), 7,89 (IH, m), 8,15 (IH, d, J 3), 8,64 (IH, m), 8,77 (IH, s).

Ugot.: C 70,2; H 6,1; N 17,8 %,

C_lgH₁₈N₄O.(0,14 C₂H₆O) zahteva C 70,2; H 6,1; N 17,9%

Ugot.: M⁺ 306, C_lgH_lgN₄O zahteva 306.

Primer 16

6-metil-3-(2-metil-4-kinolinilkarbamoin-2,3-dihidro-pirolof3,2-elindol (E16)

Naslovno spojino smo pripravili iz 2-metil-4-aminokinolina, Ι,Γ-karbonil diimidazola, 6-metil-(2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol)hidroklorida (D10) in trietilamina s 76 %-nim dobitkom, tal. > 230°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 2,60 (3H, s), 3,34 (2H, t, J 7), 3,75 (3H, s), 4,42 (2H, t, J 7), 6,31 (IH, d, J 3), 7,25 (IH, d, J 8), 7,35 (IH, d, J 3), 7,52 (IH, t, J 7), 7,70 (IH, t, J 7), 7,80 (IH, s), 7,88 (IH, s), 7,92 (IH, s), 8,17 (IH, d, J 7), 8,70 (IH, s).

Ugot.: C 73,3; H 5,8; N 15,5 %,

C^H^OJA H₂O zahteva C 73,3; H 5,7; N 15,5 %

Ugot.: M⁺ 356, C₂₂H₂₀N₄O zahteva 356.

Primer 17

6-metil-3-(5-kinolinilkarbamoil)-2.3-dihidro-pirolo[3,2-elindol (E17)

Naslovno spojino smo pripravili iz 5-aminokinolina, Ι,Γ-karbonildiimidazola, 6-metil-(2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol)hidroklorida (D10) in trietilamina z 42 %-nim dobitkom, tal. > 240°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 3,35 (2H, t, J 7), 3,75 (3H, s), 4,38 (2H, t, J 7), 6,30 (IH, d, J 4), 7,19 (IH, d, J 8), 7,30 (IH, d, J 4), 7,50-7,58 (IH, m), 7,62 (IH, d, J 7), 7,75 (IH, t, J 7), 7,83-7,93 (2H, m), 8,45 (IH, d, J 7), 8,70 (IH, s), 8,92 (IH, d, J 4).

Ugot.: C 73,6; H 5,50; N 16,3 %

C₂₁H₁₈N₄O zahteva C 73,7; H 5,3; N 16,4 %

Ugot.: M⁺ 342, C₂₁H_lgN₄O zahteva 342.

Primer 18

6-metil-3-(3-kinolinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol (E18)

Naslovno spojino smo pripravili iz 3-aminokinolina, Ι,Γ-karbonil diimidazola, 6-metil-(2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol)hidroklorida (D10) in trietilamina s 53 %-nim dobitkom, tal. 222-224°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 3,35 (2H, d, J 7), 3,78 (3H, s), 4,32 (2H, d, J 7), 6,30 (IH, d, J 4), 7,25 (IH, d, J 8), 7,32 (IH, d, J 4), 7,50-7,68 (2H, m), 7,83-8,00 (3H, m), 8,54 (IH, d, J 4), 8,82 (IH, s), 9,05 (IH, s).

Ugot.: C 72,9; H 5,5; N 16,2 %

C₂₁H₁₈N₄O. 'A II₂O zahteva C 72,7; H 5,3; N 16,2 % Ugot.: M⁺ 342, C₂₁H_lgN₄O zahteva 342.

Primer 19

5- metil-l-(2-metil-4-kinolinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-flindol (E19)

Naslovno spojino smo pripravili iz 2-metil-4-aminokinolina, Ι,Γ-karbonil diimidazola in 5-metil-(2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola (D6) s 57 %-nim dobitkom, tal. > 240°C.

NMR (D₆-DMSO) S: 2,64 (3H, s), 3,30 (2H, t, J 7), 3,72 (3H, s), 4,38 (2H, t, J 7), 6,3 (IH, d, J 4), 7,20 (IH, d, J 4), 7,30 (IH, s), 7,53 (IH, t, J 7), 7,70 (IH, t, J 7), 7,78 (IH, s), 7,90 (IH, d, J 7), 8,08 (IH, s), 8,15 (IH, d, J 7), 8,73 (IH, s).

Primer 20

6,8-dimetil-3-(3-piridilkarbamoil)-2.3-dihidropirolo[3,2-e]indoI (E20)

6- metil-8-(N,N-dimetilaminometil)-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-ejindol (D40) (0,5 g, 0,0014 mola) smo hidrogenirali pri STP v etanolu (50 ml) nad 10 %-nim paladijem na oglju kot katalizatorjem (0,5 g) 24 h in nato pri 3,5 bar 4 h. Filtracija skozi diatomit, ki jih sledilo uparevanje do suhega, je dala surovi produkt. Bliskovita kromatografija na silikagelu ob eluiranju z 0-5 % metanola/diklorometana, ki ji je sledila prekristalizacija iz etil acetata/metanola, je dala naslovno spojino (E20) (0,174 g, 40 %) kot bele kristale s tal. 228-230°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 2,32 (3H, s), 3,55 (2H, t, J=8Hz), 3,65 (3H, s), 4,21 (2H, t, J= 8Hz), 7,00 (IH, s,), 7,10 (IH, d, J=8Hz), 7,24-7,33 (IH, m), 7,83 (IH, d, J=8Hz), 7,94-8,03 (IH, m), 8,19 (IH, d, J=4Hz), 8,57 (IH, s), 8,73 (IH, d, J=3Hz).

Ugot.: C 69,77; H 6,00; N 18,08 %,

C_lgH₁₈N₄0.1/5 H₂O zahteva C 69,77; H 5,94; N 18,09 %

Ugot.: M⁺ 306, C_lgH_lgN₄O zahteva 306.

Primer 21

6-metil-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3,7,8-tetrahidropirolo[3,2-e]indol (E21)

6-metil-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indol (E2) (1,0 g, 0,0034 mola) smo raztopili v ledasti ocetni kislini (25 ml) in obdelali pri sobni temperaturi z natrijevim cianoborohidridom (1,0 g, 0,016 mola). Zmes smo mešali 4 h in nato razredčili z vodo (100 ml). Zmes smo naalkalili z 10 %-nim vodnim natrijevim hidroksidom in produkt ekstrahirali v diklorometan in posušili z natrijevim sulfatom. Uparjenje topila, ki mu sledila bliskovita kromatografija na silikagelu ob eluiranju z 0-5 % metanola/diklorometana, je dalo bel trden preostanek. Prekristalizacija iz etil acetata/bencina (vrel. 60-80°C) je dala naslovno spojino (E21) kot belo kristale (0,68 g, 67 %), tal. 201-203°C.

NMR (D₆-DMSO) S: 2,75 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=8Hz), 3,15 (2H, t, J=8Hz), 3,31 (2H, t, J= 8Hz), 4,22 (2H, t, J=8Hz), 6,40 (IH, d, J=7Hz), 7,33-7,45 (IH, m), 7,70 (IH, d, J=7Hz), 8,03-8,12 (IH, m), 8,30 (IH, d, J=4Hz), 8,65 (IH, s), 8,85 (IH, d, J=4Hz).

Ugot.: C 69,07; H 6,29; N 18,90 %,

C₁₇H_lgN₄O zahteva C 69,37; H 6,16; N 19,03 %

Ugot.: M⁺ 294, C₁₇H_lgN₄O zahteva 294.

Primer 22

5-metil-l-(2-pirazinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (E22)

Naslovno spojino smo pripravili iz aniona 2-aminopirazina (pripravljenega ob uporabi natrijevega hidrida), l,l’-karbonildiimidazola in 5-metil-2,3dihidropirolo[2,3-f]indola v dimetilformamidu ob uporabi načina dela, podobnega tistemu, kije opisan za primer 5, s 75 %-nim dobitkom, tal. 196-198°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 3,26 (2H, t, J=10), 3,76 (3H, s), 4,25 (2H, t, J= 10), 6,33 (IH, d, J=3), 7,20 (IH, d, J=3), 7,28 (IH, s), 8,07 (IH, s), 8,28 (IH, d, J=2), 8,37 (IH, d, J=2), 9,19 (IH, m), 9,38 (IH, s).

Ugot.: C 65,55; H 5,36; N 23,54 %,

C₁₆H₁₅N₅O zahteva C 65,52; H 5,15; N 23,88 %

Ugot.: M⁺ 293, C₁₆H₁₅N₅O zahteva 293.

Primer 23

2,3-dihidro-5-metil-l-(3-metil-5-izotiazolilkarbamoil)-lH-pirolo[3,2-e]indol (E23)

Z ledom ohlajeni raztopini karbonildiimidazola (DCI) (0,445 g, 2,75 mmola) v diklorometanu (15 ml) smo dodali raztopino 5-amino-3-metilizotiazol hidroklorida (0,38 g, 2,5 mmola) in trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmola) v diklorometanu (15 ml). Zmes smo mešali 1 h pri 0°C in jo nato uparili do suhega. Preostanek smo raztopili v dimetil formamidu (DMF) (15 ml) in tej raztopini dodali dihidropiroloindol hidroklorid (D10) (0,52 g, 2,5 mmola) in trietilamin (0,35 ml) v DMF (2,5 ml). Zmes smo segrevali med mešanjem 1 h pri okoli 130°C, jo nato ohladili in zlili v vodo. Trdni produkt smo odfiltrirali, sprali z vodo in posušili, nato pa triturirali z diklorometanom/metanolom. Lužnico po trituriranju smo koncentrirali ob dodatku bencina, da smo dobili oborino, ki smo ga odfiltrirali in združili s preostankom iz trituriranja. Sušenje v vakuumu je dalo naslovno spojino (0,42 g, 54 %), tal. > 250°C.

NMR (D₆-DMSO) S: 2,29 (3H, s), 3,33 (2H, t, J= 7), 3,75 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=7), 6,29 (IH, d, J=4), 6,74 (IH, s), 7,25 (IH, d, J=9), 7,32 (IH, d, J=4), 7,90 (IH, d, J=9), 10,41 (IH, s).

Ugot.: C 61,13; H 5,16; N 17,84 %,

C₁₆H₁₆N₄OS zahteva C 61,52; H 5,16; N 17,93 %

Primer 24

2,3-dihidro-5-metil-l-(3-metil-5-izotiazolilkarbamoil)-lH-piroloi2,3-f1indol (E24)

Naslovno spojino smo pripravili po metodi iz E23 ob uporabi 5-amino-3metilizotiazol hidroklorida (0,60 g, 4 mmoli), CDI (0,71 g, 4,4 mmola), trietilamina (0,56 ml, 4 mmoli) in dihidropiroloindola (D6) (0,69 g, 4 mmoli). Trietilamin smo dodali le z izotiazol hidrokloridom.

Potem ko smo končno zmes zlili v vodo in produkt odfiltrirali, smo surovi material prekristalizirali iz diklorometana/metanola/bencina, da smo dobili naslovno spojino (0,76 g, 61 %), tal. 254-255°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 2,30 (3H, s), 3,30 (2H, t, J=7), 3,74 (3H, s), 4,14 (2H, t, J=7), 6,35 (IH, d, J=4), 6,76 (IH, s), 7,20 (IH, d, J=4), 7,29 (IH, s), 8,08 (IH, s), 10,48 (IH, s).

Ugot.: C 61,31; H 5,24; N 17,74 %,

C₁₆H₁₆N₄OS zahteva C 61,52; H 5,15; N 17,93 %

Primer 25

2,3-dihidro-5-metil-l-(5-kinolilkarbamoil)-lH-piroloi2,3-flindol (E25)

Naslovno spojino smo pripravili po metodi iz E23, ob uporabi 5-aminokinolina (0,58 g, 4 mmoli), CDI (0,71 g, 4,4 mmola) in dihidropiroloindola (D6) (0,69 g, 4 mmoli). Trietilamina nismo uporabili in začetno reakcijsko zmes smo mešali 1 h pri 0°C in 0,5 h pri sobni temperaturi.

Potem ko smo končno zmes zlili v vodo in produkt odfiltrirali, smo surovi material prekristalizirali iz diklorometana/metana/bencina, da smo dobili naslovno spojino (0,48 g, 35 %), tal. 240-243°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 3,43 (2H, t, J=8), 3,84 (3H, s), 4,42 (2H, t, J=8), 6,37 (IH, d, J=4), 7,27 (IH, d, J=4), 7,38 (IH, s), 7,63 (IH, dd, J=8,5), 7,72 (IH, d, J=8), 7,87 (IH, t, J=8), 7,99 (IH, d, J=8), 8,08 (IH, s), 8,55 (IH, d, J=8), 8,84 (IH, s), 9,00 (IH, d, J=5).

Ugot.: C 72,85; H 5,45; N 16,36 %,

C₂₁H₁₈N₄O zahteva C 73,67; H 5,30; N 16,36 %.

Primer 26

2,3-dihidro-5-metil-l-(3-metil-5-izoksazolilkarbamoil)-lH-piroloi2,3-f]indol (E261

K suspenziji natrijevega hdirida (80 %-na v olju, 40 mg, 1,33 mmola) v suhem DMF (10 ml) smo dodali 5-amino-3-metilizoksazol (0,12 g, 1,24 mmola) in zmes mešali 20 min pri 0°C. Nato smo dodali imidazolilkarbamoil piroloindol (D41) (0,32 g, 1,20 mmola) in zmes mešali 1,5 h pri 100-130°C, nato pa ohladili in zlili v vodo. Oborino smo odfiltrirali, sprali z vodo in posušili, da smo dobili naslovno spojino (0,17 g, 48 %), tal. 212-215°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 2,19 (3H, s), 3,24 (2H, t, J=7), 3,73 (3H, s), 4,14 (2H, t, J=7), 6,07 (IH, s), 6,33 (IH, d, J=4), 7,20 (IH, d, J=4), 7,28 (IH, s), 8,05 (IH, s), 10,20 (IH, s).

Ugot: C 64,83; H 5,51; N 18,83 %,

C₁₆H₁₆N₄O₂ zahteva: C 64,85; H 5,44; N 18,91 %.

Primer 27

N-(5-izokinolil)-5-metil-2,3-dihidropiroloi2,3-fJindol-l-karboksamid (E27)

Naslovno spojino smo pripravili iz 5-aminoizokinolina, karbonil diimidazola in l-amino-5-metil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola ob uporabi načina dela, podobnega tistemu, kije opisan za primer 25, s 15 %-nim dobitkom, tal. 245-250°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 3,48 (2H, t, J=6), 3,86 (3H, s), 4,42 (2H, t, J=6), 6,38 (IH, d, J=2), 7,28 (IH, d, J=2), 7,40 (IH, s), 7,80 (IH, t, J=6), 7,91 (IH, d, J=6), 7,99 (IH, d, J=6), 8,08 (2H, d, J=6), 8,60 (IH, d, J=6), 8,79 (IH, s), 9,42 (IH, s).

Ugot.: M⁺ 342,40, C₂₁H_lgN₄O zahteva: 342,40.

Primer 28

N-(6-kinolil)-5-metil-2,3-dihidro-pirolor2,3-f|indol-l-karboksamid (E28)

Naslovno spojino smo pripravili iz 6-aminokinolina, karbonil diimidazola in l-amino-5-metil-2,3-dihidro-pirolo[2,3-f]indola ob uporabi načina dela, podobnega tistemu, kije opisan za primer 25, z 12 %-nim dobitkom, tal. 217-220°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 3,30 (2H, t, J=6), 3,74 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=6), 6,32 (IH, d,

J=2), 7,20 (IH, d, J=2), 7,29 (IH, s), 7,42-7,49 (IH, m), 7,94 (2H, s), 8,09 (IH, s),

8,27 (2H, m), 8,74-8,79 (2H, m).

Ugot.: M⁺ 342,40, C₂₁H_lgN₄O zahteva: 342,40.

Primer 29

2-metil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2.3-f]indol (E29)

Nikotinoil azid (0,142 g, 0,96 mmola) smo mešali ob refluksu pod Ar v suhem toluenu (40 ml) 1 h, pustili ohladiti in dodali 2-metil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (D47) (0,15 g, 0,87 mmola) v suhem toluenu (10 ml). Raztopino smo mešali 1 h, nastalo oborino odfiltrirali, sprali z majhno množino Et₂O in temeljito posušili, da smo dobili naslovno spojino (E29) (70 mg, 28 %).

NMR (D₆-DMSO) δ: 1,25 (3H, d) 2,75 (IH, d), 3,46 (IH, dd), 4,82 (IH, m), 6,32 (IH, s), 7,20 (IH, s), 7,33 (IH, dd), 8,01 (IH, m), 8,01 (IH, s), 8,21 (IH, d), 8,68 (IH, s), 8,78 (IH, d), 10,83 (IH, bs, NH).

Ugot.: C 69,69; H 5,71; N 19,16 %

C₁₇H₁₆N₄O zahteva C 69,85; H 5,52; N 19,16 %

Ugot.: M⁺ 292, C₁₇H₁₆N₄O zahteva: 292.

Primer 30

2,5-dimetil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-flindol (E30)

Nikotinoil azid (28,7 mg, 1,1 ekv.) smo mešali ob refluksu pod Ar v suhem toluenu (40 ml) 1 h, pustili ohladiti in dodali 2,5-dimetil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (D49) (0,37 g, 1,76 mmola) v suhem toluenu (10 ml). Raztopino smo mešali 1 h, jo uparili do suhega in očistili s kolonsko kromatografijo (SiO₂, CHCl₃/MeOH 9:1), da smo dobili produkt kot svetlo rumeno olje, ki smo ga triturirali z Et₂O, da smo dobili svetlo rumeno trdno snov (170 mg).

NMR (CDC1₃) δ: 1,33 (3H, d) 2,89 (IH, d), 3,62 (IH, dd), 3,84 (3H, s, NMe), 4,96 (IH, m), 6,42 (IH, d), 7,30 (IH, d), 7,39 (IH, s), 7,42 (IH, dd), 8,08 (IH, s), 8,13 (IH, s), 8,32 (IH, d), 8,80 (IH, s), 8,85 (IH, s, NH).

Ugot.: C 69,98; H 6,11; N 17,72 %

C₁₈H₁₈N₄O.l/6 H₂O zahteva C 69,90; H 6,04; N 18,10 % Ugot.: M⁺ 306, C_lgH_lgN₄O zahteva: 306.

Primer 31

5-etil-l-(3-piridilkarbamoil)-2.3.6,7-tetrahidropirolo[2,3-f]indol (E31)

5-etil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-fjindol (E10) (0,7 g, 0,0023 mola) smo raztopili v ledasti ocetni kislini (15 ml) in obdelali z natrijevim cianoborohidridom (0,72 g, 0,0114 mola) pri sobni temperaturi ob mešanju. Zmes smo mešali 1 h, jo nato razredčili z vodo (100 ml), naalkalili z 10 %-nim vodnim natrijevim hidroksidom in ekstrahirali z diklorometanom (2 x 100 ml). Organsko raztopino smo posušili (Na₂SO₄), filtrirali in uparili do suhega. Bliskovita kromatografija na silikagelu ob eluiranju z 2-5 % metanola/diklorometana, ki ji je sledila prekristalizacija dobljene trdne snovi iz etil acetata/bencina z vrel. 40-60°C, je dala naslovno spojino (E31) kot belo kristalno trdno snov (0,45 g, 64 %), tal. 151-153°C.

NMR (D₆-DMSO) 5: 1,10 (3H, t, J 7) 2,81 (2H, t, J 7), 2,98-3,11 (4H, m), 3,21 (2H, t, J 7), 4,07 (2H, t, J 7), 6,41 (IH, s), 7,29 (IH, q, J 5), 7,62 (IH, s), 7,93-7,96 (IH, m), 8,19 (IH, d, J 2), 8,51 (IH, s), 8,70 (IH, s).

Ugot.: C 69,56; H 6,50; N 18,04 % (^Η^Ο.Ι/δ H₂O zahteva: C 69,58; H 6,57; N 18,03 %

Ugot.: M⁺ 308, C_lgH₂₀N₄O zahteva: 308.

Primer 32

5-metil-l-(2-metil-4-kinolinilkarbamoil)-2,3,6,7-tetrahidropirolo[2,3-f1indol (E32)

5-metil-l-(2-metil-4-kinolinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol (E19) (0,7 g, 0,002 mola) v ledasti ocetni kislini (15 ml) smo obdelali z natrijevim cianoborohidridom (0,58 g, 0,009 mola) kot v metodi iz primera 9, da smo dobili naslovno spojino (E32) kot svetlo rumene kristale (0,44 g, 63 %), tal. 242-244°C.

NMR (D₆-DMSO) δ: 2,61 (3H, s), 2,69 (3H, s), 2,80 (2H, t, J 7), 3,10-3,22 (4H, m), 4,29 (2H, t, J 7), 6,45 (IH, s), 7,45-7,53 (IH, m), 7,64-7,77 (3H, m), 7,88 (IH, d, J 8), 8,12 (IH, d, J 8), 8,54 (IH, s).

Ugot.: C 72,69; H 6,37; N 15,36 %

C^EL^O.l/⁴ H₂O zahteva: C 72,83; H 6,21; N 15,45 %

Ugot.: M⁺ 358, C₂₂H₂₂N₄O zahteva: 358.

Primer 33

5-metil-l-(2-metil-4-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-flindol (E33)

Naslovno spojino smo pripravili iz 2-metil-4-aminopiridinskega aniona (pripravljenega z uporabo natrijevega hidrida), Ι,Γ-karbonildiimidazola in 5-metil-2,3dihidropirolo[2,3-f]indola v dimetilformamidu ob uporabi načina dela, podobnega tistemu, kije opisan za primer 5, s 45 %-nim dobitkom.

NMR (D₆-DMSO) δ: 2,40 (3H, s), 3,27 (2H, t, J 7), 3,72 (3H, s), 4,18 (2H, t, J 7), 6,32 (IH, d, J 3), 7,19 (IH, d, J 3), 7,26 (IH, s), 7,43 (IH, d, J 8), 7,50 (IH, s), 8,05 (IH, s), 8,22 (IH, d, J 8), 8,74 (IH, s).

Ugot.: M⁺ 306, C_lgH_lgN₄O zahteva: 306.

Primer 34

Farmacevtske pripravke za oralno dajanje lahko pripravimo tako, da kombiniramo naslednje:

1) Trdni pripravek za doziranje

spojina s formulo 1	% mas/mas 10%
magnezijev stearat	0,5%
škrob	2,0%
HPM celuloza	1,0%
mikrokristalinična celuloza	86,5 %

Zmes lahko stisnemo v tablete ali napolnimo v trde želatinske kapsule.

Tableto lahko preslojimo tako, da nanesemo suspenzijo tvorca filma (npr. HPM celuloze), pigmenta (npr. titanovega dioksida) in plastifikatorja (npr. dietil ftalata) in film posušimo z upaijenjem topila. Prevleka filma lahko obsega 2,0 % do 6,0 % mase tablete, prednostno okoli 3,0 %.

2) Kapsula spojina s formulo 1 polietilen glikol % mas/mas 20%

80%

Zdravilno spojino dispergiramo ali raztopimo v tekočem nosilcu ob dodatku zagostila, če je potrebno. Pripravek nato zapremo s primerno tehnologijo v mehko želatinsko kapsulo.

Primer 35

Farmacevtski pripravek za parenteralno dajanje lahko pripravimo s kombiniranjem sledečega:

Prednostna množina spojina s formulo 1 fiziološka raztopina

1,0% 99,0 %

Raztopino steriliziramo in neprodušno zapremo v sterilne posode.

Farmakološki podatki

Vezava i-H]-mezulergina na podganje ali človeške klone 5-HT_2C, izražene v celicah 293 in vitro

Dokazi iz literature kažejo na to, da bi antagonisti 5-HT_2C lahko imeli več terapevtskih incikacij, vključno za zdravljenje anksioznosti, migrene, depresije, motenj pri prehrani in obsesivnih kompulzivnih motenj (Curzon in Kennett, 1990; Fozard in Gray, 1989) v AIzheimer’s Disease (Lawlor, 1989, J. Arch. Gen. Psychiat. Vol. 46, str. 542).

Afiniteto testnih zdravil za mesto vezave 5-HT_2C lahko določimo z ugotavljanjem njihove sposobnosti, da izpodrinejo [³H]-mezulergin iz klonov 5-HT_2C, izraženih v celicah 293 (Julius et al., 1988). Uporabljena metoda je bila podobna metodi Pazosa et al., 1984.

Celično suspenzijo (400 ml) smo inkubirali s [³H]-mezulerginom (0,5 nM) v Tris HC1 puferju (pH 7,4) pri 37°C 30 min. Nespecifično vezavo smo izmerili v prisotnosti mianserina (ΙΟ^Μ). V volumnu 50 ml smo dodali 10 koncentracij testnega zdravila (3 x 10'⁹ do končne koncentracije 10⁴M). Celotni volumen pri analizi je bil 500 ml. Inkubacijo smo prekinili s hitro filtracijo ob uporabi Brandelovega zbiralnika celic in s scintilacijskim števcem izmerili radioaktivnost. Vrednosti IC₅₀ smo določili ob uporabi logističnega programa s 4 parametri (DeLean 1978) in izračunali pK (negativni logaritem inhibicijske konstante) iz Cheng Prusoffove enačbe, kjer je:

+ C Kd

K = inhibicijska konstanta.

C = koncentracija [³H]-mezulergina

Kd = afiniteta mezulergina za mesta vezave 5-HT_2C

Curzon, G.A. in Kennett, G.A. (1990). TIPS, Vol. 11,181-182. Fozard, J. R. in Gray, J. A. (1989). TIPS, Vol. 10, 307-309. Pazos, A. et al. (1984). Eur. J. Pharmacol., 106, 531-538.

Julius et al. (1988) Science 241,558-564.

DeLean A, Munson P.J., Rodbaud D (1978) Am. J. Physiol 235, E97-E102.

Rezultati: Spojine iz primerov 1 do 11 imajo vrednosti pK. od 6,04 do 9,29.

Reverzija z mCPP povzročene hipolokomocije

Dajanje m-(klorofenil)piperazina (mCPP) sproži pri podganah hipolokomocijo (Kennett in Curzon 1988, Luckie et al. 1989), kot je razvidno s sorodnim zdravilom l-(m-triflurometilfenil)piperazinom (TFMPP) (Lučki in Frazer 1982, Kennett in Curzon 1988). Ta učinek so blokirali antagonisti nespecifičnega 5-HT_2C/5-HT_2A receptorja mianserin, ciproheptadin in metergolin in mogoče mezulergin. Nista pa ga blokirala niti antagonista 5-HT^ receptorja ketanserin in ritanserin pri ustreznih dozah (Kennett in Curzon 1991) niti antagonisti adrenergnih 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT₃ a₂ receptorjev ali dopaminskih D₂ receptorjev. Zato se smatra, da posredujejo učinek m-(klorofenil)-piperazina 5-HT_2c receptorji (Kennett in Curzon 1988), kar so potrdile kasnejše raziskave (Lučki et al., 1989). Ker povzroča mCPP hipolokomocijo, če ga infundiramo v možganske ventrikule, se ta učinek verjetno posreduje centralno (Kennett in Curzon 1988).

Z mCPP povzročeno hipolokomocijo smo izmerili v avtomatiziranih kletkah za lokomocijo z dolžino 56 cm, širino 16,5 cm in višino 25 cm, izdelanih iz črnega Perspexa. Kletke sta na obeh koncih v višini tal prečkala po širini dva svetlobna žarka. Zaporedne prekinitve teh žarkov so omogočile merjenje števila prehodov skozi kletko.

Podganje samce Sprague Dawley (200-250 g) (Charles River) smo nastanili v skupinah po 6.1 h pred testom smo jim dali oralno zdravila, 40 min kasneje pa mCPP (7 mg/kg i.p.)· Čez nadaljnjih 20 min smo jih dali pod rdečo svetlobo v sosednjem prostoru v posamezne avtomatizirane kletke v skupinah po štiri. Po 10 min je bil test končan. Reverzijo z mCPP povzročene hipolokomocije smo smatrali kot dokaz lastnosti centralnega anatagonista 5-HT_2C receptorjev in vivo.

Kennett, G. A., Curzon, G., (1991). Brit. J. Pharmacol. 103,2016-2020.

Lučki, I., Frazer, A., (1982). Am. Soc. Neurosci. 8 (abstr.), 101.

Lučki, I., Ward, H.R., Frazer, A., (1989). J. Pharmacol. Exp. Therap. 249,155-164.

Rezultati: Spojine in primerov 1, 2 in 4 so imele vrednosti ID₅₀ od 5,5 do 22,3 mg/kg

p.o.

Test socialne interakcije

Potencialne anksiolitične lastnosti smo določili ob uporabi testa socialne interakcije, ki temelji na testu, ki ga je opisal File (1980 J. Neurosci. Meth., 2, 219). Aktivno socialno interakcijo med podganjimi samci kvantificiramo običajno s štetjem interaktivnih vedenj, kot so spremljanje, negovanje, ovohavanje, plezanje prek in pod, grizenje, naskakovanje in suvanje. To vedenje je potlačeno, če se podgane srečujejo med seboj v okolju, kije novo in močno osvetljeno. V teh okoliščinah bo anksiolitično zdravilo izboljšalo raven socialne interakcije.

Podgane smo imeli 8 dni nastanjene v skupinah po 8 v prostoru za zadrževanje, ki je ležal ob poskusni komori. 3 dni pred dnevom poskusa smo jih posamično nastanili v istem prostoru. Na dan poskusa smo podganam 1 h pred testom injicirali p.o. nosilec ali zdravilo paroma v 15 min presledkih, začenši ob 10.00 dopoldne. 60 min kasneje smo jih dali skupaj z enako težkim samcem (s katerim so se srečah prvič) v zabojček za socialno interakcijo v ločenem prostoru. Zabojček je bil izdelan iz belega Perspexa z dimenzijami 54 x 37 x 26 cm in je bil brez pokrova. Dno je bilo razdeljeno v 24 enakih kvadratov in kletka je bila močno osvetljena. Aktivno socialno interakcijo smo beležili v teku naslednjih 15 min z daljinsko video kontrolo, da smo dobili skupno število interakcij. Zabeležili smo tudi število kvadratov, ki jih je prečkala vsaka podgana, in števila sešteli. Po koncu vsakega testa smo zabojček skrbno obrisali z vlažno krpo. Za razliko od anksiolitičnih zdravil bodo zdravila, ki izboljšajo socialno interakcijo s stimulativnim delovanjem, povečala tudi lokomocijo. Zdravila, ki so sedativna, zmanjšajo lokomocijo.

Spojine iz primera 2 so pokazale signifikantno povečanje socialne interakcije pri dozah 10 mg/kg.

Geller-Seifterjev postopek

Potencialno anksiolitične lastnosti določimo ob uporabi Geller-Seifterjevega postopka, ki temelji na tistem, ki sta ga prvotno opisala Geller in Seifter, (1960) Psychopharmacologia, 1, 482-492. Ta postopek se je pokazal kot selektiven za zdravila z anksiolitičnimi lastnostmi (Cook in Sepinwall, (1975) Mechanism of Ac54 tion of Benzodiazepines ed. Costa, E. and Greengard, P., Raven Press, New York, str. 1-28).

Podgane treniramo po 30-sekundni shemi z variabilnim intervalom (VI30), da pritisnejo na vzvod, da bi dobile nagrado v obliki hrane. 5-minutne učne ure po shemi VI30 se izmenjujejo z 2-5 minutami sheme (FR5), v kateri sledi vsakemu petemu pritisku na vzvod obdaritev s kroglico hrane, ki pa je združena z 0,5 sekundnim rahlim sunkom v taco. Celotno učenje traja 30 min. Podgane se tipično odzivajo z visoko mero pritiskanja na vzvod v shemi VI30 in nizko mero odzivanja v konfliktni učni uri FR5. Anksiolitična zdravila povečajo potlačene odzive podgan v konfliktni učni uri.

Zdravila damo 30 min pred testiranjem intraperitonealno ali oralno skupinam s po 3 do 8 podganami. Rezultate izrazimo kot procentno povečanje kvadratnega korena skupnega števila pritiskov na vzvod v konfliktni učni uri FR5. Pretvorba v kvadratni koren je potrebna, da normaliziramo podatke za statistično analizo z uporabo parametrskih metod.

Spojina iz primera 2 je pokazala signifikantno povečanje odzivanja v konfliktni učni uri pri množinah doze v območju 5 mg/kg p.o.

Za

SMITHKLINE BEECHAM pic:

FATENTNA PISARRA

Claims (10)

1. v kateri

   P pomeni kinolinski ali izokinolinski ostanek ali 5- ali 6-členski aromatski heterocikličen obroč, ki vsebuje do tri heteroatome, izbrane izmed dušika, kisika ali žvepla; R¹ je vodik ali Cj^-alkil;

   R², R³, R¹⁰ in R¹¹ so neodvisno vodik ali C^-alkil, ali tvorita R¹⁰ in R¹¹ skupaj vez ali tvorijo R² in R¹⁰ ali R³ in R¹¹ skupaj C₂₆-alkilensko verigo;

   R⁴ je vodik, C^-alkil, halogen, NR⁸R⁹ ali OR¹², kjer so R⁸, R⁹ in R¹² neodvisno vodik ali C^-alkil;

   R⁵ je vodik ali C₁₆-alkil;

   R⁷ je vodik, C₁₄-alkil, OR¹² ali halogen, kjer je R¹² vodik ali C^-alkil; in je n 2 ali 3; in sta skupini R¹³ in R¹⁴ neodvisno vodik ali C^-alkil.
2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R¹ metil ali etil.
3. 3. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, da R² in R³ vodik in R¹⁰ in R¹¹ skupaj tvorita vez.
4. 4. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, da je R⁴ vodik ali metil.
5. 5. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, da sta R⁵ in R⁷ vodik.
6. 6. Spojina po zahtevku 5, označena s tem, da je (CHR¹³)_n etilenska skupina.
7. 7. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je izbrana izmed

   5- metil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola,

   6- metil-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indola,

   5,7-dimetil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola, l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola,

   6-metil-3-(4~piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indola,

   6-metil-3-(2-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indola,

   5-metil-l-(2-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola,

   5-metil-l-(4-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola,

   5-metil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3,6,7-tetrahidropirolo[2,3-f]indola,

   5-etil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola,

   5- n-propil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola,

   5.6- dimetil-l-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola,

   6.7- dimetil-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indola, l-metil-N-(3-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-lH-pirolo[2,3-g]kinolin-5-karboksamida,

   3-metil-N-(3-piridil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH-pirolo[2,3-f]kinolin-6-karboksamida,

   6- metil-3-(2-metil-4-kinolinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indola,

   6-metil-3-(5-kinolinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indola,

   6-metil-3-(3-kinolinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indola,

   5- metil-l-(2-metil-4-kinolinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola,

   6.8- dimetil-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[3,2-e]indola,

   6- metil-3-(3-piridilkarbamoil)-2,3,7,8-tetrahidropirolo[3,2-e]indola,

   5-metil-l-(2-pirazinilkarbamoil)-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indola,

   2.3- dihidro-5-metil-l-(3-metil-5-izotiazolilkarbamoil)-lH-pirolo[3,2-e]indola,

   2.3- dihidro-5-metil-l-(3-metil-5-izotiazolilkarbamoil)-lH-pirolo[2,3-f]indola,

   2.3- dihidro-5-metil-l-(5-kinolilkarbamoil)-lH-pirolo[2,3-f]indola,

   2.3- dihidro-5-metil-l-(3-metil-5-izoksazolilkarbamoil)-lH-pirolo[2,3-f]indola, N-(5-izokinolil)-5-metil-2,3-dihidropirolo[2,3-f]indol-l-karboksamida, N-(6-kinoIil)-5-metil-2,3-dihidropirolo[2,3-fjindol-l-karboksamida, ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
8. 8. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 7 za uporabo v zdravljenju.
9. 9. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da obsega spojino po kateremkoli od zahtevkov 1-7 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali ekscipient.
10. 10. Postopek za pripravo spojine s formulo (I) ali njene soli, označen s tem, da (a) pripojimo spojino s formulo (II) na spojino s formulo (III)

    4'

    R

    A (||) (lil) kjer vsebujeta A in R⁶ primemo funkcionalno skupino (primerne funkcionalne skupine), ki je potrebna (ki so potrebne), da tvorijo, če so pripojene, del -NR⁵’CO, kjer sta R^s’in R⁵ definirana kot v formuli (I), ali skupino, ki se jo da pretvoriti vanjo, N je definiran kot v formuli (I) in spremenljivke R¹’, R²’, R³’, R¹⁰’, R¹¹’, R¹³’, R¹⁴’, R⁴’, R⁵’, in R⁷’ so R¹, R², R³, R¹⁰, Rⁿ, R¹³, R¹⁴, R⁴ oz. R⁷, kot so definirane v formuli (I), ali skupine, ki se jih da pretvoriti vanje, in nato v danem primeru in če je potrebno in v kateremkoli primernem vrstnem redu pretvorimo katerokoli od spremenljivk R¹’, R²’, R³’, R¹⁰’, R¹¹’, R¹³’, R¹⁴’, R⁴’, R⁵’ in R⁷’, če so različne od R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R⁴, R⁵ oz. R⁷, v R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R⁴, R⁵ in R⁷, pretvorimo R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R⁴, R⁵ in R⁷ drugo v drugo, in tvorimo njeno farmacevtsko sprejemljivo sol; ali (b) cikliziramo spojino s formulo (IV) (IV) kjer so R⁴’, R⁵’, R⁷’ R¹³’ in R¹⁴’ definirani kot v formulah (II) in (III), n je definiran kot v formuli (I) in C in D vsebujeta ustrezno funkcionalno skupino (ustrezne funkcionalne skupine), potrebne, da nastane indolni ali indolinski obroč, substituiran z R¹’, R²’, R³’, R¹⁰’ in R¹¹’, kot je definirano v formuli (III), in nato v danem primeru in če je potrebno in v kateremkoli vrstnem redu pretvorimo katerokoli od spremenljivk R¹’, R²’, R³’, R¹⁰', R^ir, R¹³’, R¹⁴’, R⁴*, R⁵’ in R⁷’, če so različne od R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R⁴, R⁵ in R⁷, v R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R⁴, R⁵ in R⁷, pretvorimo R¹, R², R³, Rio, R⁴⁴, R¹³, R¹⁴, R⁴, RS in R⁷ drugo v drugo in tvorimo farmacevtsko sprejemljivo sol.

    Za

    SMITHKLINE BEECHAM pic:

    HTERTHA RISARKA

    LJUBLJANA/ »

    23000-VIII-93-KA

    POVZETEK

    Nove spojine

    Razkrite so spojine s formulo (I) v kateri

    P pomeni kinolinski ali izokinolinski ostanek ali 5- ali 6-členski aromatski heterocikličen obroč, ki vsebuje do tri heteroatome, izbrane izmed dušika, kisika ali žvepla; R¹ je vodik ali C^-alkil;

    R², R³, R¹⁰ in R¹¹ so neodvisno vodik ali C^-alkil, ali tvorita R¹⁰ in R¹¹ skupaj vez ali tvorijo R² in R¹⁰ ali R³ in R¹¹ skupaj C₂^-alkilensko verigo;

    R⁴ je vodik, C^-alkil, halogen, NR⁸R⁹ ali OR¹², kjer so R⁸, R⁹ in R¹² neodvisno vodik ali C^-alkil;

    R⁵ je vodik ali C^-alkil;

    R⁷ je vodik, C^-alkil, OR¹² ali halogen, kjer je R¹² vodik ali C^-alkil; in je n 2 ali 3; in sta skupini R¹³ in R¹⁴ neodvisno vodik ali C^-alkil, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba kot zdravila.