DE60027429T2 - DIHYDROBENZODIAZEPINES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDIA - Google Patents

DIHYDROBENZODIAZEPINES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDIA Download PDF

Info

Publication number
DE60027429T2
DE60027429T2 DE60027429T DE60027429T DE60027429T2 DE 60027429 T2 DE60027429 T2 DE 60027429T2 DE 60027429 T DE60027429 T DE 60027429T DE 60027429 T DE60027429 T DE 60027429T DE 60027429 T2 DE60027429 T2 DE 60027429T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
optionally
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60027429T
Other languages
German (de)
Other versions
DE60027429D1 (en
Inventor
Jean-Jacques Berthelon
Daniel Guerrier
Michel Brunet
Jean-Jacques Zeiller
Francis Contard
Le Musset Bâtiment C - App. 26 Frederic AUSSEIL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of DE60027429D1 publication Critical patent/DE60027429D1/en
Publication of DE60027429T2 publication Critical patent/DE60027429T2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Dihydrobenzodiazepine, die zur Behandlung von Dyslipidämien, Atherosklerose, Diabetes und seinen Komplikationen verwendbar sind.The The present invention relates to dihydrobenzodiazepines for use in treatment of dyslipidaemias, atherosclerosis, Diabetes and its complications are usable.

Kardiovaskulärerkrankung bleibt in den meisten Ländern eine der hauptsächlichen Erkrankungen und die Hauptursache für Mortalität. Etwa ein Drittel der Menschen entwickelt eine größere kardiovaskuläre Erkrankung vor einem Alter von 60 Jahren, wobei Frauen ein geringeres Risiko haben (Verhältnis von 1 zu 10). Mit dem Alter (nach 65 Jahren werden Frauen genauso anfällig für Kardiovaskulärerkrankungen wie Männer) nimmt diese Erkrankung noch an Umfang zu. Gefäßerkrankungen, wie Koronarerkrankung, Hirnschlag, Restenose und periphere Gefäßerkrankung, bleiben weltweit die primäre Ursache für Mortalität und Behinderung.cardiovascular disease stays in most countries one of the main ones Diseases and the main cause of mortality. About a third of the people develops a major cardiovascular disease before the age of 60, women being at lower risk have (ratio from 1 to 10). With age (after 65 years, women become the same susceptible for cardiovascular diseases like men) takes this disease is still too extensive. Vascular diseases, such as coronary disease, Brain stroke, restenosis and peripheral vascular disease, remain worldwide the primary Cause for mortality and disability.

Während Ernährung und Lebensstil die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen beschleunigen können, ist eine genetische Prädisposition, die zu Dyslipidämien führt, ein signifikanter Faktor bei kardiovaskulären Ereignissen und bei Tod. Die Entwicklung von Atherosklerose scheint hauptsächlich mit Dyslipidämie, also anomalen Spiegeln von Lipoproteinen im Blutplasma, zusammenzuhängen. Diese Dysfunktion ist besonders deutlich bei Koronarerkrankung, Diabetes und Obesität.While nutrition and Lifestyle can accelerate the development of cardiovascular disease is a genetic predisposition, those to dyslipidemias leads, a significant factor in cardiovascular events and death. The development of atherosclerosis seems mainly with Dyslipidemia, so abnormal levels of lipoproteins in the blood plasma, to hang together. These Dysfunction is especially evident in coronary disease, diabetes and obesity.

Das zur Erklärung der Entwicklung von Atherosklerose bestimmte Konzept richtete sich hauptsächlich auf den Cholesterinstoffwechsel und den Stoffwechsel von Triglyceriden.The for explanation The concept of the development of atherosclerosis was addressed mainly on the cholesterol metabolism and the metabolism of triglycerides.

Beim Menschen ist Hypertriglyceridämie ein relativ häufiges Problem, wobei 10% der Männer von 35 bis 39 Jahren Plasmakonzentrationen von mehr als 250 mg/dl aufweisen (LaRosa J. C., L. E. Chambless, M. H. Criqui, I. D. Frantz, C. J. Glueck, G. Heiss und J. A. Morisson, 1986. Circulation 73: Suppl. 1.12–29.). Bei bestimmten Individuen ist die Störung genetischen Ursprungs, aber bei anderen herrschen sekundäre Gründe vor, wie übermäßiger Alkoholkonsum, Obesität, Diabetes oder Hypothyreose.At the People is hypertriglyceridemia a relatively common one Problem, with 10% of men from 35 to 39 years plasma concentrations of more than 250 mg / dl LaRosa J.C., L.E. Chambless, M.H. Criqui, I.D. Frantz, C.J. Glueck, G. Heiss and J.A. Morisson, 1986. Circulation 73: Suppl. 1.12-29.). In certain individuals, the disorder is of genetic origin, but others have secondary causes, such as excessive alcohol consumption, obesity, Diabetes or hypothyroidism.

Die eindeutig identifizierten genetischen Ursachen für Hypertriglyceridämie sind Homozygotie für die dysfunktionellen Allele der LPL oder von Apo CII [Fojo S. S., J. L. de Gennes, U. Beisiegel, G. Baggio, S. F. Stahlenhoef, J. D. Brunzell und H. B. Brewer, Jr 1991. Adv. Exp. Med. Biol. 285: 329–333; Brunzell, J. D. 1995. In the Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. Aufl. C. Scriver, A. Sly und D. Valle, Hrsg. McGraw-Hill, Inc., New York. 1913–1932]. Diese Bedingungen gelten jedoch nur für einen Fall pro Million und werden als selten angesehen. Es existieren Hinweise aus Studien, die an LPL-defizienten Menschen und Mäusen durchgeführt wurden [Brunzell, J. D. 1995. In the Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. Aufl. C. Scriver, A. Sly und D. Valle, Hrsg. McGraw-Hill, Inc., New York. 1913–1932; Coleman T. et al. 1995. J. Biol. Chem. 270: 12518–12525; Aalto Setälä K., Weinstock P. H., Bisgaier C. L., Lin Wu, Smith J. D. und Breslow J. L., 1996. Journal of Lipid Research, 37, 1802–1811], die zeigen, dass Heterozygotie für ein dysfunktionelles LPL-Allel zu Hypertriglyceridämie beitragen kann, jedoch mit einer kleinen Häufigkeit des Auftretens in der Population. Die Plasmakonzentration von Apolipoprotein CIII (Apo CIII), die durch Expression des Apo CIII-Gens reguliert wird, kann, ob sie mit einer sekundären Ursache zusammenhängt oder nicht, eine neue und häufigere Ursache für Hypertriglyceridämie beim Menschen sein [Weinstock P. H., C. L. Bisgaier, K. Aalto-Setälä, H. Radner, R. Ramakrishnan, S. Levak-Frank, A. D. Essenburg, R. Zechner und J. L. Breslow, 1995. J. Clin. Invest. 96: 2555–2568].The are clearly identified genetic causes of hypertriglyceridemia Homozygosity for the dysfunctional alleles of LPL or Apo CII [Fojo S.S., J.L. de Gennes, U. Beisiegel, G. Baggio, S.F. Stahlenhoef, J. D. Brunzell and H. B. Brewer, Jr 1991. Adv. Exp. Med. Biol. 285: 329-333; Brunzell, J.D. 1995. In the Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. Ed. C. Scriver, A. Sly and D. Valle, Eds. McGraw-Hill, Inc., New York. 1913-1932]. However, these conditions only apply to one case per million and are considered rare. There are indications from studies, performed on LPL-deficient humans and mice [Brunzell, J.D. 1995. In the Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. Ed. C. Scriver, A. Sly and D. Valle, Eds. McGraw-Hill, Inc., New York. 1913-1932; Coleman T. et al. 1995. J. Biol. Chem. 270: 12518-12525; Aalto Setälä K., vine P.H., Bisgaier C.L., Lin Wu, Smith J.D., and Breslow J.L., 1996. Journal of Lipid Research, 37, 1802-1811], showing that heterozygosity for a dysfunctional LPL allele may contribute to hypertriglyceridemia, however with a small frequency of occurrence in the population. The plasma concentration of apolipoprotein CIII (Apo CIII), which regulates by expression of the Apo CIII gene can, whether it is related to a secondary cause or not, a new and more frequent Cause for hypertriglyceridemia in humans [Weinstock P.H., C.L. Bisgaier, K. Aalto-Setälä, H. Radner, R. Ramakrishnan, S. Levak-Frank, A.D. Essenburg, R. Zechner and J.L. Breslow, 1995. J. Clin. Invest. 96: 2555-2568].

Apo CIII ist eine Komponente der Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL), der Chylomikronen und der High-Density-Lipoproteine (HDL).Apo CIII is a component of very low density lipoproteins (VLDL), chylomicrons and high-density lipoproteins (HDL).

Viele Studien zeigen, dass Apo CIII eine wichtige Rolle im Stoffwechsel der triglyceridreichen Lipoproteine (TGRL) spielt. Klinische Studien zeigen eine starke Korrelation zwischen Plasma-Apo CIII und der Triglyceridkonzentration [Schonfeld. G., P. K. George, J. Miller, P. Reilly und J. Witztum, 1979. 28: 1001–1010; Shoulders C. C. et al. 1991. Atherosclerosis 87: 239–247; Le N-A., J. C. Gibson und H. N. Ginsberg, 1988. J. Lipid Res. 29: 669–677]. Ferner zeigen epidemiologische Studien einen Zusammenhang zwischen bestimmten Allelen von Apo CIII und der Konzentration an Triglyceriden [Rees A., J. Stocks, C. R. Sharpe, M. A. Vella, C. C. Shoulders, J. Katz, N. I. Jowett, F. E. Baralle und D. J. Galton, 1985 J. Clin. Invest. 76: 1090-1095; Aalto-Setälä et al. 1987. Atherosclerosis 66: 145–152; Tas, S. 1989. Clin. Chem. 35: 256–259; Ordovas J. M. et al. 1991. Atherosclerosis 87: 75–86; Ahn, Y. I. et al. 1991. Hum. Hered 41: 281–289; Zeng Q., M. Dammerman, Y. Takada, A. Matsunage, J. I. Breslow und J. Sasaki, 1994. Hum. Genet 95: 371–375].Lots Studies show that Apo CIII plays an important role in metabolism triglyceride-rich lipoproteins (TGRL). Clinical studies show a strong correlation between plasma apo CIII and the Triglyceride concentration [Schonfeld. G., P.K. George, J. Miller, P. Reilly and J. Witztum, 1979. 28: 1001-1010; Shoulders C.C. et al. 1991. Atherosclerosis 87: 239-247; Le N-A., J.C. Gibson and H.N. Ginsberg, 1988. J. Lipid Res. 29: 669-677]. Furthermore, epidemiological studies show a link between certain alleles of Apo CIII and the concentration of triglycerides [Rees A., J. Stocks, C.R. Sharpe, M.A. Vella, C.C. Shoulders, J. Katz, N.I. Jowett, F.E. Baralle and D. J. Galton, 1985 J. Clin. Invest. 76: 1090-1095; Aalto-Setälä et al. 1987. Atherosclerosis 66: 145-152; Tas, S. 1989. Clin. Chem. 35: 256-259; Ordovas J.M. et al. 1991. Atherosclerosis 87: 75-86; Ahn, Y.I. et al. 1991. Hum. Hered 41: 281-289; Zeng Q., M. Dammerman, Y. Takada, A. Matsunage, J.I. Breslow and J. Sasaki, 1994. Hum. Genet 95: 371-375].

Apo CIII ist in der Lage, die Aktivität der Lipoproteinlipase (LPL) zu hemmen [C. S. Wang, W. J. McConnathy, H. U. Kloer und P. Alaupovic, J. Clin. Invest., 75, 384 (1984)] und die Entfernung der "Remnants" der triglyceridreichen Lipoproteine (TGRL) über die Apolipoprotein-E-Rezeptoren zu verringern [F. Shelburne, J. Hanks, W. Meyers und S. Quarfordt, J. Clin. Invest., 65, 652 (1980); E. Windler und R. J. Havel, J. Lipid Res., 26, 556, (1985)]. Bei Apo CIII-defizienten Patienten ist der TGRL-Katabolismus beschleunigt [H. N. Ginsberg, N. A. Le, I. A. Goldberg, J. C. Gibson, A. Rubinstein, P. Wang-Iverson, R. Norum und W. V. Brown, J. Clin. Invest., 78, 1287 (1986)]. Dagegen geht die Überexpression von humanem Apo CIII in transgenen Mäusen mit einer schweren Hypertriglyceridämie einher [Y. Ito, N. Azrolan, A. O'Connell, A. Walsh und J. L. Breslow, Science, 249, 790 (1990)].Apo CIII is able to inhibit the activity of lipoprotein lipase (LPL) [CS Wang, WJ McConnathy, HU Kloer and P. Alaupovic, J. Clin. Invest., 75, 384 (1984)] and to reduce the removal of the "remnants" of the triglyceride-rich lipoproteins (TGRL) via the apolipoprotein E receptors [F. Shelburne, J. Hanks, W. Meyers and S. Quarfordt, J. Clin. Invest., 65, 652 (1980); E. Windler and RJ Havel, J. Lipid Res., 26, 556, (1985)]. In Apo CIII-deficient patients, TGRL catabolism is accelerated [HN Ginsberg, NA Le, IA Goldberg, JC Gibson, A. Rubinstein, P. Wang-Iverson, R. Norum and WV Brown, J. Clin. Invest., 78, 1287 (1986)]. In contrast, overexpression of human Apo CIII in transgenic mice is associated with severe hypertriglyceridemia [Y. Ito, N. Azrolan, A. O'Connell, A. Walsh and JL Breslow, Science, 249, 790 (1990)].

Durch diese Mechanismen führt Apo CIII zu einer Verringerung des TGRL-Katabolismus, was zu einer Zunahme der Konzentration an Triglyceriden führt. Die Verringerung der Plasmakonzentration von Apo CIII scheint somit von gewissem Interesse zu sein, wenn eine Absenkung der Triglyceridämie als Therapieziel bei Risikopopulationen angestrebt wird.By these mechanisms leads Apo CIII leads to a decrease in TGRL catabolism, leading to an increase the concentration of triglycerides leads. The reduction of the plasma concentration of Apo CIII thus seems to be of some interest, though a decrease in triglyceridemia as a therapeutic target in risk populations.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Dihydrobenzodiazepine, die die Sekretion von Apo CIII verringern können.The Compounds of the invention are dihydrobenzodiazepines that reduce the secretion of apo CIII can.

Die erfindungsgemäßen Verbindung haben die Formel I:

Figure 00030001
worin
die gestrichelte Linie das optionale Vorliegen einer Doppelbindung angibt,
R1 gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy oder (C6-C18)-Aryl (das gegebenenfalls mit gegebenenfalls halogeniertem (C1-C10)-Alkyl, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Hydroxy substituiert ist) darstellt,
n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C18)-Aryl, (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C12)-alkyl, (C6-C18)-Aryloxy, (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkoxy, Heteroaryloxy oder Heteroaryl-(C1-C12)-alkoxy darstellen, wobei die Aryl- und Heteroaryl-Anteile dieser Reste gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkoxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkyl, Nitro und Hydroxy substituiert sind,
X für S, O oder -NT steht, wobei T ein Wasserstoffatom, (C1-C12)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl, (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkyl oder (C6-C18)-Arylcarbonyl darstellt,
R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, worin CR6 an X gebunden ist und worin:
R6 ein Wasserstoffatom, (C1-C18)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C6-C18)Aryl, Carboxy-(C1-C12)-alkyl, (C1-C12)-Alkoxycarbonyl-(C1-C12)-alkyl, Heteroaryl, (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkyl und Heteroaryl-(C1-C12)-alkyl darstellt, wobei die Aryl- und Heteroaryl-Anteile dieser Reste gegebenenfalls mit (C1-C12)-Alkyl, (C1-C12)-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Halogen oder Di-(C1-C12)-alkoxyphosphoryl-(C1-C12)-alkyl substituiert sind,
R7 ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Di-(C1-C12)-alkylamino-(C1-C12)-alkyl, gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)-Alkyl, Carboxy, gegebenenfalls mit Amino substituiertes Carboxy-(C1-C12)-alkyl, (C1-C12)-Alkoxycarbonyl, (C6-C18)-Aryl, Heteroaryl, (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkyl oder Heteroaryl-(C1-C12)-alkyl, zu einem ungesättigten Heterocyclus kondensiertes (C6-C18)-Aryl, das gegebenenfalls am Heterocyclus-Anteil mit Oxo substituiert ist, (C3-C12)-Cycloalkyl darstellt,
wobei die Aryl-, Heterocyclus-, Cycloalkyl- und Heteroaryl-Anteile dieser Reste gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C12)-alkoxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkyl, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkoxy, Carboxy, (C1-C12)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Cyano-(C1-C18)-alkyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyloxy, (C2-C12)-Alkylen, (C1-C12)-Alkylendioxy, (C1-C12)-Alkylthio, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertem (C6-C18)-Arylthio, Di-(C1-C12)-alkylamino, einer Gruppe der Formel:
Figure 00050001
substituiert sind, worin p = 1, 2, 3 oder 4 und worin St (C6-C18)-Aryl, -alk-Cy-NH-SO2-Ar, worin alk für (C1-C12)-Alkyl steht, Cy für (C3-C12)-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiert ist, steht und Ar für gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)-Aryl steht, Cy-alk-NH-SO2-Ar, worin Cy, alk und Ar wie vorstehend definiert sind, -alk-Cy, worin alk und Cy wie vorstehend definiert sind, -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk'', worin alk und Cy wie vorstehend definiert sind und alk', alk'' unabhängig für (C1-C12)-Alkyl, Di-(C1-C12)-alkoxyphosphoryl-(C1-C12)-alkyl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)-Aryl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)-Aryloxy, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)-Arylsulfonyl, (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkoxy, dessen Aryl-Anteil gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiert ist, einen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiert ist, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkyl stehen, darstellt,
Su aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkyl und gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkoxy ausgewählt ist,
oder R6 und R7 zusammen eine C3-C12-Alkylen-Kette bilden, die gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom unterbrochen ist, das gegebenenfalls mit (C1-C12)-Alkyl oder (C6-C18)-Aryl oder (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkyl substituiert ist, wobei der durch CR6=CR7 gebildete Ring gegebenenfalls mit (C6-C18)-Aryl kondensiert ist (wobei die Aryl-Anteile dieser Reste gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkyl oder gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkoxy substituiert sind),
und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit Säuren oder Basen,
wobei die folgenden Verbindungen selbstverständlich vom Umfang der Erfindung ausgeschlossen sind:

  • (a) X = S, n = 0, R2 steht für Methyl, und R3 steht für ein Wasserstoffatom, R4 und R5 bilden zusammen die Gruppe -CR6=CR7-, worin CR6 an X gebunden ist, R6 und R7 bilden zusammen eine Kette -(CH2)3- oder -(CH2)4- oder R6 steht für ein Wasserstoffatom oder eine Propylgruppe und R7 ist eine gegebenenfalls durch -OCH3 oder eine Hydroxygruppe substituierte Phenylgruppe.
The compounds of the invention have the formula I:
Figure 00030001
wherein
the dashed line indicates the optional presence of a double bond,
R 1 is optionally halogenated (C 1 -C 18 ) -alkyl, optionally halogenated (C 1 -C 18 ) -alkoxy, halogen, nitro, hydroxy or (C 6 -C 18 ) -aryl (which may be combined with optionally halogenated (C 1 C 10 ) alkyl, optionally halogenated (C 1 -C 12 ) alkoxy, halogen, nitro or hydroxy is substituted),
n is 0, 1, 2, 3 or 4,
R 2 and R 3 are independently hydrogen, optionally halogenated (C 1 -C 18 ) -alkyl, (C 1 -C 18 ) -alkoxy, (C 6 -C 18 ) -aryl, (C 6 -C 18 ) -aryl - (C 1 -C 12 ) -alkyl, heteroaryl, heteroaryl (C 1 -C 12 ) -alkyl, (C 6 -C 18 ) -aryloxy, (C 6 -C 18 ) -aryl (C 1 -C 12 ) alkoxy, heteroaryloxy or heteroaryl (C 1 -C 12 ) alkoxy, wherein the aryl and heteroaryl moieties of these radicals optionally with halogen, optionally halogenated (C 1 -C 12 ) alkoxy, optionally halogenated (C 1 -C 12 ) -alkyl, nitro and hydroxy,
X is S, O or -NT, wherein T is a hydrogen atom, (C 1 -C 12 ) -alkyl, (C 6 -C 18 ) -aryl, (C 6 -C 18 ) -aryl (C 1 -C 12 ) -alkyl or (C 6 -C 18 ) -arylcarbonyl,
R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 - where CR 6 is attached to X and wherein:
R 6 is a hydrogen atom, (C 1 -C 18 ) -alkyl, (C 3 -C 12 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 18 ) -aryl, carboxy- (C 1 -C 12 ) -alkyl, (C 1 - C 12 ) alkoxycarbonyl (C 1 -C 12 ) alkyl, heteroaryl, (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C 12 ) alkyl and heteroaryl (C 1 -C 12 ) alkyl in which the aryl and heteroaryl moieties of these radicals are optionally substituted by (C 1 -C 12 ) -alkyl, (C 1 -C 12 ) -alkoxy, hydroxy, nitro, halogen or di- (C 1 -C 12 ) -alkoxyphosphoryl - (C 1 -C 12 ) -alkyl are substituted,
R 7 is a hydrogen atom, hydroxy, di- (C 1 -C 12 ) -alkylamino (C 1 -C 12 ) -alkyl, optionally halogenated (C 1 -C 18 ) -alkyl, carboxy, optionally substituted by amino carboxy ( C 1 -C 12 ) -alkyl, (C 1 -C 12 ) -alkoxycarbonyl, (C 6 -C 18 ) -aryl, heteroaryl, (C 6 -C 18 ) -aryl (C 1 -C 12 ) -alkyl or heteroaryl (C 1 -C 12 ) -alkyl, (C 6 -C 18 ) -aryl condensed to an unsaturated heterocycle, which is optionally substituted by oxo at the heterocycle portion, (C 3 -C 12 ) -cycloalkyl,
wherein the aryl, heterocycle, cycloalkyl and heteroaryl moieties of these radicals optionally with halogen, hydroxy, hydroxy (C 1 -C 12 ) alkoxy, optionally halogenated (C 1 -C 12 ) alkyl, optionally halogenated (C 1 -C 12 ) -alkoxy, carboxy, (C 1 -C 12 ) -alkoxycarbonyl, nitro, cyano, cyano- (C 1 -C 18 ) -alkyl, (C 1 -C 18 ) -alkylcarbonyloxy, (C 2 - C 12 ) -alkylene, (C 1 -C 12 ) -alkylenedioxy, (C 1 -C 12 ) -alkylthio, optionally substituted by one or more substituents Su, as defined below, substituted (C 6 -C 18 ) -arylthio, di - (C 1 -C 12 ) -alkylamino, a group of the formula:
Figure 00050001
in which p = 1, 2, 3 or 4 and in which St (C 6 -C 18 ) -aryl, -alk-Cy-NH-SO 2 -Ar, wherein alk is (C 1 -C 12 ) -alkyl Cy is (C 3 -C 12 ) -cycloalkyl optionally substituted with one or more substituents Su as defined below and Ar is optionally substituted by one or more substituents Su, as defined below, substituted (C 6 -C 18 ) -aryl, Cy-alk-NH-SO 2 -Ar, wherein Cy, alk and Ar are as defined above, -alk-Cy, wherein alk and Cy are as defined above, -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk '', wherein alk and Cy are as defined above and alk ', alk''independently for (C 1 -C 12 ) -alkyl, di- (C 1 -C 12 ) -alkoxyphosphoryl- (C 1 -C 12 ) -alkyl, optionally substituted by one or more substituents Su, as defined below, substituted (C 6 -C 18 ) -aryl, optionally with one or more substituents Su as defined below, substituted (C 6 -C 18 ) -acyloxy, optionally substituted with one or more substituents Su, as defined below, (C 6 -C 18 ) -arylcarbonyl, optionally with one or more substituents Su, as defined below , substituted (C 6 -C 18 ) -arylsulfonyl, (C 6 -C 18 ) -aryl (C 1 -C 12 ) -alkoxy, whose aryl moiety optionally contains one or more substituents Su, as described below tively defined, is a saturated heterocycle which is optionally substituted by one or more substituents Su, as defined below, optionally substituted by one or more substituents Su, as defined below, substituted (C 6 -C 18 ) -aryl ( C 1 -C 12 ) -alkyl,
Su is selected from hydroxy, halogen, cyano, nitro, optionally halogenated (C 1 -C 12 ) -alkyl and optionally halogenated (C 1 -C 12 ) -alkoxy,
or R 6 and R 7 together form a C 3 -C 12 alkylene chain optionally interrupted by a nitrogen atom optionally substituted by (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 6 -C 18 ) aryl or (C 6 -C 18 ) -aryl (C 1 -C 12 ) -alkyl, where the ring formed by CR 6 = CR 7 is optionally condensed with (C 6 -C 18 ) -aryl (where the aryl Proportions of these radicals are optionally substituted by halogen, nitro, hydroxy, optionally halogenated (C 1 -C 12 ) -alkyl or optionally halogenated (C 1 -C 12 ) -alkoxy),
and their pharmaceutically acceptable salts with acids or bases,
the following compounds are of course excluded from the scope of the invention:
  • (a) X = S, n = 0, R 2 is methyl, and R 3 is a hydrogen atom, R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 - in which CR 6 is bonded to X, R 6 and R 7 together form a chain - (CH 2 ) 3 - or - (CH 2 ) 4 - or R 6 is a hydrogen atom or a propyl group and R 7 is a phenyl group optionally substituted by -OCH 3 or a hydroxy group.

Es sollte selbstverständlich sein, dass die Verbindungen der Formel I, in denen X = S; n = 0; R2 für Methyl steht und R3 für ein Wasserstoffatom steht; R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, worin CR6 an X gebunden ist, R6 und R7 zusammen eine Kette -(CH2)3- oder -(CH2)4- bilden oder R6 ein Wasserstoffatom oder eine Propylgruppe darstellt und R7 eine gegebenenfalls mit -OCH3 oder einer Hydroxygruppe substituierte Phenylgruppe ist, vom Umfang der Erfindung ausgeschlossen sind.It should be understood that the compounds of formula I wherein X = S; n = 0; R 2 is methyl and R 3 is a hydrogen atom; R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 - where CR 6 is attached to X, R 6 and R 7 together form a chain - (CH 2 ) 3 - or - (CH 2 ) 4 - or R 6 represents a hydrogen atom or a propyl group and R 7 is an optionally -OCH 3 or a hydroxy-substituted phenyl group are excluded from the scope of the invention.

Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I mit Säuren oder Basen bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the formula I with acids or bases also form part of the invention.

J. Heterocycl. Chem. 1969, 6 (4), 491 beschreibt Benzodiazepin-Derivate, die eine analoge Struktur zu Tetramisol (DL-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazolhydrochlorid) zeigen, das ein starkes Antihelminthikum ist. Unter diesen Verbindungen, sind diejenigen, deren Struktur der vorstehenden Formel I entspricht, durch Disclaimer vom Umfang der Erfindung ausgeschlossen.J. Heterocycl. Chem. 1969, 6 (4), 491 describes benzodiazepine derivatives, an analogous structure to tetramisole (DL-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo [2,1-b] thiazole hydrochloride) show that is a strong antihelminthic. Among these compounds, are those whose structure corresponds to formula I above, excluded from the scope of the invention by disclaimer.

Die Erfindung betrifft nicht nur die Verbindungen der Formel I, sondern auch ihre Salze.The The invention relates not only to the compounds of the formula I, but also also their salts.

Wenn die Verbindung der Formel I eine Säurefunktion und beispielsweise eine Carbonsäurefunktion umfasst, kann diese ein Salz mit einer mineralischen oder organischen Base bilden.If the compound of formula I has an acid function and, for example comprises a carboxylic acid function, This can be a salt with a mineral or organic base form.

Als Beispiele für Salze mit organischen oder mineralischen Basen lassen sich die mit Metallen und insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Übergangsmetallen (wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium) oder mit Basen, wie Ammoniak oder sekundären oder tertiären Aminen (wie Diethylamin, Triethylamin, Piperidin, Piperazin, Morpholin) oder mit basischen Aminosäuren oder mit Osaminen (wie Meglumin) oder mit Aminoalkoholen (wie 3-Aminobutanol und 2-Aminoethanol) gebildeten Salze nennen.When examples for Salts with organic or mineral bases can be used with Metals and in particular alkali, alkaline earth and transition metals (such as sodium, potassium, calcium, magnesium or aluminum) or with Bases, such as ammonia or secondary or tertiary Amines (such as diethylamine, triethylamine, piperidine, piperazine, morpholine) or with basic amino acids or with osamines (such as meglumine) or with aminoalcohols (such as 3-aminobutanol and 2-aminoethanol).

Wenn die Verbindung der Formel I eine Basenfunktion und beispielsweise ein Stickstoffatom umfasst, kann diese/dieses mit einer organischen oder mineralischen Säure ein Salz bilden.If the compound of the formula I has a base function and, for example a nitrogen atom, this can this with an organic or mineral acid to form a salt.

Die Salze mit organischen oder mineralischen Säuren sind beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Citrat, Maleat, Fumarat, 2-Naphthalinsulfonat und para-Toluolsulfonat.The Salts with organic or mineral acids are, for example, hydrochloride, Hydrobromide, sulphate, bisulphate, dihydrogenphosphate, citrate, Maleate, fumarate, 2-naphthalenesulfonate and para-toluenesulfonate.

Die Erfindung deckt auch die Salze ab, die eine geeignete Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel I gestatten, wie Pikrinsäure, Oxalsäure, oder eine optisch aktive Säure, beispielsweise Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure oder Kamphersulfonsäure.The invention also covers the salts which permit suitable separation or crystallization of the compounds of formula I, such as picric acid, oxalic acid, or an optically active acid, for example Tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid or camphorsulfonic acid.

Die Formel I beinhaltet alle Typen von geometrischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I.The Formula I includes all types of geometric isomers and stereoisomers the compounds of formula I.

Erfindungsgemäß bezeichnet der Begriff "Alkyl" einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome, noch besser von 1 bis 12 Kohlenstoffatome trägt, zum Beispiel 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 6. Beispiele dafür sind insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propy-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl- und Octadecylgruppen.Designated according to the invention the term "alkyl" is a straight or branched hydrocarbon radical, preferably having 1 to 18 carbon atoms, even better from 1 to 12 carbon atoms, for example 1 to 10 and in particular 1 to 6. Examples thereof are in particular methyl, Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, Hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, Tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl and octadecyl groups.

Der Begriff "Alkoxy" steht für eine Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele dafür sind Methoxy-, Ethoxy-, Isopropyloxy-, Butoxy- und Hexyloxyreste.Of the Term "alkoxy" stands for an alkyl group, as defined above, which is bonded to an oxygen atom. Examples of this are methoxy, ethoxy, isopropyloxy, butoxy and hexyloxy.

Unter "gegebenenfalls halogeniert" wird gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert verstanden.By "optionally halogenated" is optionally used understood as substituted by one or more halogen atoms.

Wenn die Alkylgruppe gegebenenfalls halogeniert ist, ist bevorzugt, dass sie Perfluoralkyl und insbesondere Pentafluorethyl oder Trifluormethyl darstellt.If the alkyl group is optionally halogenated, it is preferred that they are perfluoroalkyl and in particular pentafluoroethyl or trifluoromethyl represents.

Wenn die Alkoxygruppe halogeniert ist, ist bevorzugt, dass sie -O-CHF2 darstellt oder perfluoriert ist. Beispiele für perfluorierte Reste sind -OCF3 und -O-CF2-CF3.When the alkoxy group is halogenated, it is preferred that it be -O-CHF 2 or perfluorinated. Examples of perfluorinated radicals are -OCF 3 and -O-CF 2 -CF 3 .

Unter Alkylengruppe werden gerade oder verzweigte Alkylengruppen verstanden, d.h. zweiwertige Reste, die zweiwertige gerade oder verzweigte Alkylketten sind.Under Alkylene group is understood to mean straight or branched alkylene groups, i.e. divalent radicals, the divalent straight or branched alkyl chains are.

Der Begriff "Cycloalkyl" steht für gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, die mono- oder polycyclisch sein können und vorzugsweise 3 bis 18 Kohlenstoffatome, noch besser 3 bis 12 Kohlenstoffatome, zum Beispiel 3 bis 8, enthalten.Of the Term "cycloalkyl" means saturated hydrocarbon groups, which may be mono- or polycyclic, and preferably 3 to 18 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, for Example 3 to 8, included.

Die polycyclischen Cycloalkylgruppen bestehen aus Monocyclen, die jeweils zu zweit kondensiert (zum Beispiel ortho- oder perikon densiert) sind, d.h. mindestens zu zweit zwei Kohlenstoffatome gemeinsam haben.The polycyclic cycloalkyl groups consist of monocycles, respectively condensed in pairs (for example, ortho- or perikon densiert) are, i. have at least two carbon atoms in common.

Es werden ganz besonders monocyclische Cycloalkylgruppen bevorzugt, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl und Cyclododecyl.It especially monocyclic cycloalkyl groups are preferred, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, Cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl.

Unter den polycyclischen Cycloalkylen kann man Adamantyl, Norbornyl oder die Gruppe der Formel:

Figure 00090001
nennen.Among the polycyclic cycloalkylene may be adamantyl, norbornyl or the group of the formula:
Figure 00090001
call.

Erfindungsgemäß wird unter "Cycloalkenyl" eine Cycloalkylgruppe, wie vorstehend definiert, verstanden, die eine oder mehrere Doppelbindungen, vorzugsweise eine Doppelbindung, aufweist.According to the invention, "cycloalkenyl" is a cycloalkyl group, as defined above, the one or more double bonds, preferably a double bond.

Unter "Halogen" wird ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom verstanden.By "halogen" is meant a fluoro, Chlorine, bromine or iodine atom understood.

Unter "Alkenyl" wird eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette verstanden, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält. Beispiele für besonders bevorzugte Alkenylgruppen sind die Alkenylgruppen, die eine einzige Doppelbindung tragen, wie -CH2-CH2-CH=C(CH3)2, Vinyl oder Allyl.By "alkenyl" is meant a straight or branched hydrocarbon chain containing one or more double bonds. Examples of particularly preferred alkenyl groups are the alkenyl groups which carry a single double bond, such as -CH 2 -CH 2 -CH = C (CH 3 ) 2 , vinyl or allyl.

Der Begriff "Aryl" steht für eine mono- oder polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die vorzugsweise 6 bis 18 Kohlenstoffatome, zum Beispiel 6 bis 14 Kohlenstoffatome, insbesondere 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält.Of the Term "aryl" stands for a mono- or polycyclic aromatic hydrocarbon group, preferably From 6 to 18 carbon atoms, for example from 6 to 14 carbon atoms, contains in particular 6 to 10 carbon atoms.

Jede polycyclische Arylgruppe enthält zwei oder mehrere monocyclische aromatische Ringe, die zu zweit kondensiert sind, d.h. zu zweit mindestens zwei Kohlenstoffatome gemeinsam haben.Each polycyclic aryl group contains two or more monocyclic aromatic rings which belong to are secondarily condensed, ie have at least two carbon atoms in common.

Bevorzugte Beispiele für polycyclische aromatische Gruppen sind bicyclische, tricyclische und tetracyclische Gruppen.preferred examples for Polycyclic aromatic groups are bicyclic, tricyclic and tetracyclic groups.

Unter diesen kann man Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Pyrenyl-, Chrysenyl- und Naphthacenylgruppen nennen.Under these can be phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, pyrenyl, Chrysenyl and naphthacenyl groups.

Der Begriff Heteroaryl steht für einen mono- oder polycyclischen aromatischen Rest, der ein oder mehrere Heteroatome umfasst, die aus O, N, S und P ausgewählt sind. Vorzugsweise enthält das Heteroaryl 1 bis 3 aus O, N und S ausgewählte Heteroatome.Of the Term heteroaryl stands for a mono- or polycyclic aromatic radical, the one or comprises a plurality of heteroatoms selected from O, N, S and P. Preferably contains heteroaryl 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S.

Wenn der Rest ein polycyclischer aromatischer Rest ist, besteht dieser aus zwei oder mehreren monozyklischen aromatischen Kernen, die zu zweit kondensiert sind, wobei jeder monocyclische Kern ein oder mehrere endocyclische Heteroatome enthält oder nicht.If the remainder being a polycyclic aromatic radical, this is from two or more monocyclic aromatic nuclei attached to second condensed, wherein each monocyclic core one or more contains endocyclic heteroatoms or not.

Vorzugsweise ist der polycyclische Heteroarylrest bicyclisch oder tricyclisch.Preferably the polycyclic heteroaryl radical is bicyclic or tricyclic.

Vorteilhafterweise bestehen die monocyclische Heteroarylgruppe und die monocyclischen Kerne, die das polycyclische Heteroaryl bilden, aus 5 bis 7 Gliedern. Beispiele für monocyclische Heteroaryle sind Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- und Triazinylgruppen.advantageously, consist of the monocyclic heteroaryl group and the monocyclic Cores forming the polycyclic heteroaryl have 5 to 7 members. examples for monocyclic heteroaryls are furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, Isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, Oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, Pyrazinyl and triazinyl groups.

Beispiele für polycyclische Heteroaryle sind Indolizin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Purin, Chinolizin, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Naphthyridin, Pteridin, Pyrazolotriazin, Thiazolopyrimidin, Pyrazolopyrimidin, Carbazol, Acridin, Phenazin, Phenothiazin, Phenoxazine oder die Gruppe der Formel:

Figure 00100001
worin X O oder S ist.Examples of polycyclic heteroaryls are indolizine, indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, indazole, benzimidazole, benzothiazole, purine, quinolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, naphthyridine, pteridine, pyrazolotriazine, thiazolopyrimidine, pyrazolopyrimidine, carbazole, acridine , Phenazine, phenothiazine, phenoxazine or the group of formula:
Figure 00100001
wherein X is O or S.

Ein Beispiel für ein Heteroaryl ist (C6-C18)-Aryl, das mit einem aromatischen Heterocyclus, wie einem 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1, 2 oder 3 endocyclische, aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält, kondensiert ist.An example of a heteroaryl is (C 6 -C 18 ) -aryl containing an aromatic heterocycle, such as a 5- to 7-membered aromatic heterocycle, containing 1, 2 or 3 endocyclic heteroatoms selected from O, N and S. , is condensed.

Unter gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus wird eine mono- oder polycyclische Gruppe verstanden, die ein oder mehrere, aus O, N, S und P ausgewählte Heteroatome enthält. Es ist bevorzugt, dass der Heterocyclus ein bis drei aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält. Wenn der Heterocyclus polycyclisch ist, enthält er zwei oder mehrere gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vorzugsweise 5- bis 7-gliedrige Kerne, die zu zweit kondensiert sind.Under saturated or unsaturated Heterocycle is understood to mean a mono- or polycyclic group, which contains one or more heteroatoms selected from O, N, S and P. It is preferably that the heterocycle contains one to three heteroatoms selected from O, N and S. contains. When the heterocycle is polycyclic, it contains two or more saturated or unsaturated monocyclic, preferably 5- to 7-membered cores, in twos are condensed.

Wenn der Heterocyclus monocyclisch ist, enthält er 5 bis 7 Glieder.If the heterocycle is monocyclic, it contains 5 to 7 members.

Unter den polycyclischen Heterocyclen sind bicyclische oder tricyclische Heterocyclen bevorzugt.Under The polycyclic heterocycles are bicyclic or tricyclic Heterocycles are preferred.

Beispiele für gesättigte Heterocyclen sind Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tetrahydropyrrol, Tetrahydrooxazol, Dioxolan, Tetrahydrothiazol, Tetrahydroimidazol, Tetrahydropyrazol, Tetrahydroisoxazol, Tetrahydroisothiazol, Tetrahydrooxadiazol, Tetrahydrotriazol, Tetrahydrothiadiazol, Piperidin, Dioxan, Morpholin, Dithian, Thiomorpholin, Piperazin und Trithian.Examples for saturated heterocycles are tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyrrole, tetrahydrooxazole, Dioxolane, tetrahydrothiazole, tetrahydroimidazole, tetrahydropyrazole, Tetrahydroisoxazole, tetrahydroisothiazole, tetrahydrooxadiazole, tetrahydrotriazole, Tetrahydrothiadiazole, piperidine, dioxane, morpholine, dithiane, thiomorpholine, Piperazine and Trithian.

Unter den gesättigten Heterocyclen lassen sich auch die gesättigten Derivate der polycyclischen Heteroaryle nennen, die vorstehend als bevorzugte Reste aufgezählt sind.Under the saturated one Heterocycles can also be the saturated derivatives of polycyclic Call heteroaryls, which are enumerated above as preferred radicals.

Beispiele für ungesättigte Heterocyclen sind die ungesättigten Derivate der vorstehend genannten gesättigten Heterocyclen sowie die ungesättigten Derivate der vorstehend genannten Heteroaryle.Examples for unsaturated heterocycles are the unsaturated ones Derivatives of the aforementioned saturated heterocycles and the unsaturated ones Derivatives of the above heteroaryls.

Unter ungesättigtem Heterocyclus wird ein nicht-aromatischer Heterocyclus verstanden, der eine oder mehrere ethylenische Ungesättigtheiten enthält.Unsaturated heterocycle is understood to mean a non-aromatic heterocycle which has an or contains several ethylenic unsaturations.

Vorzugsweise enthält der ungesättigte Heterocyclus eine einzige Doppelbindung. Bevorzugte Beispiele für ungesättigte Heterocyclen sind Dihydrofuryl, Dihydrothienyl, Dihydropyrrolyl, Pyrrolinyl, Oxazolinyl, Thiazolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl, Isoxazolinyl, Isothiazolinyl, Oxadiazolinyl, Pyranyl und die monoungesättigten Derivate von Piperidin, Dioxan, Piperazin, Trithian, Morpholin, Dithian und Thiomorpholin sowie Tetrahydropyridazinyl, Tetrahydropyrimidinyl und Tetrahydrotriazinyl.Preferably contains the unsaturated one Heterocycle a single double bond. Preferred examples of unsaturated heterocycles are dihydrofuryl, dihydrothienyl, dihydropyrrolyl, pyrrolinyl, Oxazolinyl, thiazolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, isoxazolinyl, Isothiazolinyl, oxadiazolinyl, pyranyl and the monounsaturated Derivatives of piperidine, dioxane, piperazine, trithiane, morpholine, Dithiane and thiomorpholine, and tetrahydropyridazinyl, tetrahydropyrimidinyl and tetrahydrotriazinyl.

Wenn Z oder R7 (C6-C10)-Aryl enthält oder darstellt, das gegebenenfalls mit einem ungesättigten Heterocyclus kondensiert ist, der gegebenenfalls mit Oxo substituiert ist, hat der ungesättigte Heterocyclus vorzugsweise mindestens eine einzige Ungesättigtheit gemeinsam mit der Arylgruppe.When Z or R 7 contains or represents (C 6 -C 10 ) aryl optionally fused with an unsaturated heterocycle optionally substituted with oxo, the unsaturated heterocycle preferably has at least one single unsaturation together with the aryl group.

Beispiele für diese mit einem ungesättigten Heterocyclus kondensierten Arylgruppen sind insbesondere:Examples for this with an unsaturated one Heterocycle condensed aryl groups are in particular:

Figure 00120001
Figure 00120001

Wenn Z oder R7 eine Gruppe der folgenden Formel enthält:

Figure 00120002
steht vorzugsweise p für 0 oder 1 und St für Phenyl.When Z or R 7 contains a group of the following formula:
Figure 00120002
p is preferably 0 or 1 and St is phenyl.

Vorzugsweise sind die Enden 1 und 2 dieses Rests an zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Aryl-, Heterocyclus-, Cyclalkyl- oder Heteroaryl-Anteils gebunden. Vorzugsweise steht St für Phenyl. Als Beispiel lassen sich der Rest Z der folgenden Formel:

Figure 00120003
und der Rest R7 der Formel:
Figure 00120004
des nachstehenden Beispiels 119 nennen.Preferably, ends 1 and 2 of this group are attached to two adjacent carbon atoms of the aryl, heterocycle, cyclalkyl or heteroaryl moiety. Preferably, St is phenyl. As an example, let the rest Z of the following formula:
Figure 00120003
and the radical R 7 of the formula:
Figure 00120004
of the example below.

Erfindungsgemäß bedeutet der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert mit" allgemein "gegebenenfalls mit einem oder mehreren der genannten Reste substituiert".According to the invention the term "optionally substituted with "general" optionally with substituted one or more of said radicals ".

Wenn R1 für (C6-C10)-Aryl steht, ist die Arylgruppe beispielsweise gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert, die ausgewählt sind aus:

  • – gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)-Alkyl;
  • – (C1-C6)-Alkoxy;
  • – Halogen;
  • – Nitro und
  • – Hydroxyl.
For example, when R 1 is (C 6 -C 10 ) -aryl, the aryl group is optionally substituted with one or more radicals selected from:
  • - optionally halogenated (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • - (C 1 -C 6 ) alkoxy;
  • - halogen;
  • - Nitro and
  • - hydroxyl.

Trotzdem ist die Anzahl der Substituenten durch die mögliche Anzahl der Substitutionen beschränkt.Nevertheless is the number of substituents by the possible number of substitutions limited.

Wenn also R6 und R7 zusammen eine Alkylenkette bilden, die durch ein Stickstoffatom unterbrochen ist, kann diese nur durch einen einzigen, aus Alkyl, Aryl und Arylalkyl ausgewählten Rest substituiert sein.Thus, when R 6 and R 7 together form an alkylene chain interrupted by a nitrogen atom, this may be substituted by only a single radical selected from alkyl, aryl and arylalkyl.

Eine erste Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus tricyclischen Derivaten, wobei R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, wobei selbstverständlich R6 und R7 nicht zusammen eine gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom unterbrochene Alkylenkette bilden.A first group of compounds of the invention consists of tricyclic derivatives wherein R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 -, wherein of course R 6 and R 7 do not together form an alkylene chain optionally interrupted by a nitrogen atom.

Eine zweite Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus tetracyclischen Derivaten, wobei R4 und R5 zusammen eine Gruppe -CR6=CR7- bilden, wobei R6 und R7 zusammen eine gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom unterbrochene Alkylenkette bilden.A second group of compounds of the invention consists of tetracyclic derivatives wherein R 4 and R 5 together form a group -CR 6 = CR 7 -, wherein R 6 and R 7 together form an alkylene chain optionally interrupted by a nitrogen atom.

Wenn R6 und R7 zusammen eine gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom unterbrochene Alkylenkette bilden, kann der durch CR6=CR7 gebildete Ring mit einer (C6-C18)-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Su-Gruppen substituiert ist, kondensiert sein.When R 6 and R 7 together form an alkylene chain optionally interrupted by a nitrogen atom, the ring formed by CR 6 = CR 7 can be substituted by a (C 6 -C 18 ) -aryl group which is optionally substituted by one or more Su groups. be condensed.

Vorzugsweise bildet CR6=CR7 die Gruppe:Preferably, CR 6 = CR 7 forms the group:

Figure 00140001
Figure 00140001

Erfindungsgemäß besteht eine erste Gruppe bevorzugter Verbindung (Gruppe 1) aus Verbindungen der Formel I, wobei X für -NT steht, wobei T wie vorstehend definiert ist, und R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden.According to the invention, a first group of preferred compounds (group 1) consists of compounds of formula I, wherein X is -NT, wherein T is as defined above, and R 4 and R 5 together form -CR 6 = CR 7 -.

Unter diesen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, in denen R6 für ein Wasserstoffatom steht und R7 für Hydroxyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiertes (C6-C10)-Aryl steht.Preferred among these compounds are those in which R 6 is a hydrogen atom and R 7 is hydroxyl or optionally substituted by halogen, nitro, hydroxy, optionally halogenated (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituted (C 6 -C 10 ) -aryl.

Ganz besonders wird R7 aus Hydroxyl und Phenyl ausgewählt.More particularly, R 7 is selected from hydroxyl and phenyl.

Bevorzugte Bedeutungen von T sind ein Wasserstoffatom und (C1-C6)-Alkyl, zum Beispiel Methyl.Preferred meanings of T are a hydrogen atom and (C 1 -C 6 ) -alkyl, for example methyl.

Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen (Gruppe 2) besteht aus Verbindungen der Formel I, wobei X für S steht;
R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7 bilden, worin
R6 ein Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl (das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Nitro, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist), Carboxy-(C1-C6)-alkyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl darstellt und
R7 ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Di-(C1-C6)-alkylamino-(C1-C6)-alkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Aryl, Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl darstellt, wobei die Aryl- und Heteroaryl-Anteile dieser Reste gegebenenfalls mit (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl (wobei Letzteres gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Nitro substituiert ist) oder (C6-C10)-Aryl, das mit einem aromatischen oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringgliedern kondensiert ist, der ein, zwei oder drei endocyclische Heteroatome umfasst, die aus O, N und S ausgewählt sind; substituiert sind, oder R6 und R7 zusammen eine durch ein Stickstoffatom unterbrochene Alkylen-Kette bilden, die gegebenenfalls mit (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl substituiert ist, wobei der Aryl-Anteil gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder Nitro substituiert ist.A second group of preferred compounds (group 2) consists of compounds of formula I wherein X is S;
R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 where
R 6 is a hydrogen atom, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 6 -C 10 ) -aryl (which is optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 1 -C 6 ) Alkoxy), carboxy (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl, and
R 7 is a hydrogen atom, hydroxy, di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 10 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, ( C 6 -C 10 ) -aryl, heteroaryl, (C 6 -C 10 ) -aryl (C 1 -C 6 ) -alkyl, where the aryl and heteroaryl portions of these radicals optionally with (C 1 -C 6 ) Alkoxycarbonyl, halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 6 -C 10 ) -aryl (the latter being optionally substituted by halogen, optionally halogenated (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -) C 6 ) -alkoxy or nitro is substituted) or (C 6 -C 10 ) -aryl condensed with an aromatic or unsaturated heterocycle having 5 to 7 ring members comprising one, two or three endocyclic heteroatoms selected from O, N and S are selected; or R 6 and R 7 together form an alkylene chain interrupted by a nitrogen atom, optionally substituted with (C 6 -C 10 ) -aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the aryl moiety optionally substituted with halogen, optionally halogenated (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, hydroxy or nitro.

Unter diesen Verbindungen sind insbesondere diejenigen bevorzugt, in denen ein oder mehrere der Substituenten R4, R5, R6 und R7 wie folgt definiert ist/sind:

  • • R4 und R5 bilden zusammen -CR6=CR7-, worin einer von R6 oder R7 oder beide wie nachstehend in (i), (ii) oder (iii) definiert ist/sind:
  • (i) R6 steht für ein Wasserstoffatom; (C1-C6)-Alkyl; gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Phenyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder Nitro; Carboxy-(C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-Alkyl;
  • (ii) R7 steht für ein Wasserstoffatom; Hydroxy; Di-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-Alkyl; (C1-C10)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxycarbonyl; Naphthyl; gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Phenyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Phenyl (das selbst gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert ist) oder mit Dihydrofuryl, Dihydrothienyl oder Dihydropyrrolyl kondensiertes Phenyl; Pyridyl; Furyl; Thienyl; Pyrrolyl oder Benzyl;
  • (iii) R6 und R7 bilden zusammen eine durch ein Stickstoffatom unterbrochene Alkylenkette, die gegebenenfalls mit Phenyl-(C1-C6)-Alkyl substituiert ist, wobei der Alkyl-Anteil gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist.
Among these compounds, particular preference is given to those in which one or more of the substituents R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is / are defined as follows:
  • R 4 and R 5 together form -CR 6 = CR 7 - in which one of R 6 or R 7 or both as in (i), (ii) below or (iii) is defined / are:
  • (i) R 6 represents a hydrogen atom; (C 1 -C 6 ) alkyl; optionally halogen-substituted phenyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, hydroxy or nitro; Carboxy (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl;
  • (ii) R 7 is a hydrogen atom; hydroxy; Di (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl; (C 1 -C 10 ) -alkyl; (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl; naphthyl; optionally halogen-substituted phenyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, hydroxy, phenyl (which itself may be substituted by halogen, hydroxy, optionally halogenated (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or nitro is substituted) or dihydrofuryl, dihydro-dihydro-phenyl or dihydropyrrolyl fused phenyl; pyridyl; furyl; thienyl; Pyrrolyl or benzyl;
  • (iii) R 6 and R 7 together form an alkylene chain interrupted by a nitrogen atom, which is optionally substituted by phenyl (C 1 -C 6 ) -alkyl, the alkyl portion optionally being substituted by halogen.

Unter den bevorzugten Verbindungen der Gruppen 1 und 2 ist vorzugsweise mindestens eines von n, R1, R2 und R3 wie nachstehend definiert ist:

  • – R3 steht für ein Wasserstoffatom;
  • – R2 steht für ein Wasserstoffatom oder eine (C6-C10)-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, eine (C1-C6)- Alkoxy-, gegebenenfalls halogenierte (C1-C6)-Alkyl-, Nitro- oder Hydroxylgruppe;
  • – R1 steht für ein Halogenatom;
  • – n steht für 0, 1 oder 2, noch besser steht n für 0 oder 1. Stärker bevorzugt ist n 0.
Among the preferred compounds of Groups 1 and 2, at least one of n, R 1 , R 2 and R 3 is preferably defined as follows:
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 2 represents a hydrogen atom or a (C 6 -C 10 ) -aryl group which is optionally substituted by halogen, a (C 1 -C 6 ) -alkoxy, optionally halogenated (C 1 -C 6 ) -alkyl , Nitro or hydroxyl group;
  • R 1 represents a halogen atom;
  • N is 0, 1 or 2, more preferably n is 0 or 1. More preferably, n is 0.

Die Verbindungen der nachstehenden Beispiele 1 bis 67 sind bevorzugt.The Compounds of Examples 1 to 67 below are preferred.

Unter diesen Verbindungen sind die Folgenden ganz besonders bevorzugt:
3-(Biphenyl-4-yl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (Beispiel 4),
3-(2-Furyl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (Beispiel 43),
3-[4-(Ethoxycarbonyl)phenyl]-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (Beispiel 36),
3-(Biphenyl-3-yl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (Beispiel 38),
3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (Beispiel 59) und
3-(Biphenyl-4-yl)-7-chlor-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (Beispiel 66).Among these compounds, the following are most preferred:
3- (biphenyl-4-yl) -5,6-dihydrothiazolo [2,3-b] -1,3-benzodiazepine (Example 4),
3- (2-furyl) -5,6-dihydrothiazolo [2,3-b] -1,3-benzodiazepine (Example 43),
3- [4- (ethoxycarbonyl) phenyl] -5,6-dihydrothiazolo [2,3-b] -1,3-benzodiazepine (Example 36),
3- (biphenyl-3-yl) -5,6-dihydrothiazolo [2,3-b] -1,3-benzodiazepine (Example 38),
3- (3,4-Dihydroxyphenyl) -5,6-dihydrothiazolo [2,3-b] -1,3-benzodiazepine (Example 59) and
3- (Biphenyl-4-yl) -7-chloro-5,6-dihydrothiazolo [2,3-b] -1,3-benzodiazepine (Example 66).

Die Verbindungen der Formel I können einfach unter Verwendung eines der nachstehenden Verfahren hergestellt werden.The Compounds of the formula I can easily prepared using one of the following methods become.

B) Fall der Verbindungen der Formel I, worin X für S steht, R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden und die gestrichelten Linien für nichts stehen.B) case of the compounds of formula I, wherein X is S, R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 - and the dashed lines represent nothing.

Diese Verbindungen können erfindungsgemäß durch Umsetzung eines α-Halogenketons der Formel IVb: R7-CO-CHR6-Hal3 IVbworin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind und Hal3 für ein Halogenatom steht, mit einem Thion der Formel IIa:

Figure 00170001
worin R1, n, R2 und R3 wie vorstehend für Formel I definiert sind, in einer aliphatischen C2-C6-Carbonsäure als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 90 und 130°C hergestellt werden.These compounds can be prepared according to the invention by reacting an α-haloketone of the formula IVb: R 7 -CO-CHR 6 -Hal 3 IVb wherein R 6 and R 7 are as defined above and Hal 3 is a halogen atom, with a thione of formula IIa:
Figure 00170001
wherein R 1 , n, R 2 and R 3 are as defined above for formula I, in an aliphatic C 2 -C 6 carboxylic acid as solvent at a temperature between 90 and 130 ° C are prepared.

Die genauen Durchführungsbedingungen werden vom Fachmann je nach der Reaktivität der vorhandenen Verbindungen bestimmt.The exact implementation conditions are determined by the skilled person depending on the reactivity of the existing compounds certainly.

Als Beispiele für die Carbonsäure lassen sich Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure und Valeriansäure nennen.When examples for the carboxylic acid can be acetic acid, propionic acid, butyric acid, Pivalic acid and valeric call.

Im Umfang der Erfindung ist es möglich, in Gegenwart eines Gemischs von Lösungsmitteln zu arbeiten, das eine oder mehrere aliphatische Carbonsäuren und gegebenenfalls ein oder mehrere andere polare, mischbare, gegenüber den vorhandenen Verbindungen inerte Lösungsmittel enthält.in the Scope of the invention it is possible to work in the presence of a mixture of solvents, the one or more aliphatic carboxylic acids and optionally one or several other polar, miscible, over existing compounds inert solvent contains.

Derartige zusätzliche Lösungsmittel sind zum Beispiel einwertige aliphatische C2-C6-Alkohole, wie Ethanol, Isopropanol und tert.-Butanol.Such additional solvents are, for example, monohydric aliphatic C 2 -C 6 -alcohols, such as ethanol, isopropanol and tert-butanol.

Ein bevorzugter Temperaturbereich reicht von 100 bis 125°C.One preferred temperature range is from 100 to 125 ° C.

Es kann geeignet sein, bei Lösungsmittelrückfluss zu arbeiten, und insbesondere, wenn das verwendete Lösungsmittel Essigsäure ist.It may be suitable for solvent reflux to work, and in particular, if the solvent used acetic acid is.

C) Fall der Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, X für NH steht, R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden und R7 keine Hydroxygruppe ist.C) Case of the compounds of the formula I in which the dashed lines represent nothing, X is NH, R 4 and R 5 together form -CR 6 = CR 7 - and R 7 is not a hydroxy group.

Erfindungsgemäß können diese Verbindung einfach in zwei Schritten mittels Durchführung des folgenden Verfahrens hergestellt werden.According to the invention, these Simply connect in two steps by performing the following method can be produced.

In einem ersten Schritt wird ein Sulfid der Formel V:

Figure 00180001
worin R1, n, R2 und R3 wie vorstehend für Formel I definiert sind und alk für (C1-C6)-Alkyl steht, mit einem geschützten Derivat des Acetons der Formel VI umgesetzt: NH2-CHR6-CO-R7 VIworin die Carbonylgruppe von R6 mit einer Schutzgruppe geschützt ist, die in saurem Medium labil ist, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind.In a first step, a sulfide of the formula V:
Figure 00180001
in which R 1 , n, R 2 and R 3 are as defined above for formula I and alk is (C 1 -C 6 ) -alkyl, reacted with a protected derivative of the acetone of formula VI: NH 2 -CHR 6 -CO-R 7 VI wherein the carbonyl group of R 6 is protected with a protecting group which is labile in acidic medium, R 6 and R 7 are as defined above.

Beispiele für Schutzgruppen für die Carbonylfunktion, die in saurem Medium labil sind, sind in "Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. und Wuts P. G. M., Hrsg. John Wiley and Sons, 1991 und in Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag angegeben.Examples for protecting groups for the Carbonyl function, which are labile in acidic medium, are described in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. and Wuts P.G.M., eds. John Wiley and Sons, 1991 and in Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag specified.

Ganz besonders vorteilhaft kann die Carbonylgruppe in Form eines cyclischen oder nichtcyclischen Ketals geschützt werden.All the carbonyl group can be particularly advantageous in the form of a cyclic or non-cyclic ketals.

So hat das geschützte Derivat des Ketons der Formel VI, das mit dem Sulfid V umgesetzt wird, vorzugsweise die folgende Formel VIa:

Figure 00180002
worin R6 und R7 wie vorstehend für Formel I definiert sind und Ra und Rb unabhängig (C1-C6)-Alkyl sind oder zusammen eine gerade oder verzweigte (C2-C6)-Alkylenkette, vorzugsweise eine (C2-C3)-Alkylenkette bilden.Thus, the protected derivative of the ketone of formula VI, which is reacted with the sulfide V, preferably has the following formula VIa:
Figure 00180002
wherein R 6 and R 7 are as defined above for formula I and R a and R b are independently (C 1 -C 6 ) alkyl or together form a straight or branched (C 2 -C 6 ) alkylene chain, preferably a (C 2 -C 3 ) alkylene chain.

Die bevorzugten Ketale sind insbesondere 1,3-Dioxolane und Methylketale.The preferred ketals are in particular 1,3-dioxolanes and methyl ketals.

Es kann trotzdem in Betracht gezogen werden, die Carbonylgruppe durch andere Schutzgruppen, wie Dithio- und Hemithioketale, oder durch Bildung von Enolether, Thioenolether, Thiazolidinen oder Imidazolidinen zu schützen.It can still be considered, the carbonyl group by other protecting groups, such as dithio and hemithioketals, or by Formation of enol ethers, thioenol ethers, thiazolidines or imidazolidines to protect.

Das für diese Umsetzung verwendete Lösungsmittel ist ein polares Lösungsmittel, das die vorhandenen Reagenzien lösen kann. Als Lösungsmittel kann man somit ein Nitril, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, auswählen.The for this Reaction used solvents is a polar solvent, that solve the existing reagents can. As a solvent Thus, one can choose a nitrile, such as acetonitrile or isobutyronitrile.

Wenn die Umsetzung ausgehend von dem Ketal VIa durchgeführt wird, erhält man am Ende des ersten Schritts die Verbindung der Formel:

Figure 00190001
worin n, R1, R2, R3, R6, R7, Ra und Rb wie vorstehend für die Formeln I und VIa definiert sind. Die aus der Umsetzung von II mit dem geschützten Derivat des Ketons der Formel VI hervorgehende Verbindung, zum Beispiel die vorstehende Verbindung VII, wird dann in saurem Medium behandelt, um die Cyclisierung zu bewirken.When the reaction is carried out starting from the ketal VIa, the compound of the formula is obtained at the end of the first step:
Figure 00190001
wherein n, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R a and R b are as defined above for the formulas I and VIa. The compound resulting from the reaction of II with the protected derivative of the ketone of formula VI, for example the above compound VII, is then treated in acidic medium to effect the cyclization.

Zu diesem Zweck kann man gleichermaßen eine Brönsted-Säure oder eine Lewis-Säure, eine Mineralsäure oder eine organische Säure verwenden.To For this purpose one can equally a Brönsted acid or a Lewis acid, a mineral acid or an organic acid use.

Beispiele für geeignete Säuren sind insbesondere Essigsäure, Ameisensäure, Oxasäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure, Lewis-Säuren, wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, Bortribromid oder Salzsäure.Examples for suitable acids are especially acetic acid, formic acid, oxalic acid, methane, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic, trifluoromethanesulfonic, Lewis acids, such as boron trichloride, boron trifluoride, boron tribromide or hydrochloric acid.

Die Umsetzung wird gewöhnlich zwischen 15 und 50°C, insbesondere zwischen 20 und 30°C durchgeführt.The Implementation becomes common between 15 and 50 ° C, in particular between 20 and 30 ° C carried out.

Das für die Umsetzung verwendete Lösungsmittel hängt von der eingesetzten Säure ab. Wenn die Säure Salzsäure ist, wird die Umsetzung vorteilhafterweise in einem (C1-C6)-Alkanol, wie Ethanol, durchgeführt.The solvent used for the reaction depends on the acid used. When the acid is hydrochloric acid, the reaction is advantageously carried out in a (C 1 -C 6 ) -alkanol, such as ethanol.

Das vorstehende Verfahren führt zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin T ein Wasserstoffatom darstellt.The leading method leads for the preparation of compounds of the formula I, wherein T is a hydrogen atom represents.

Um die entsprechende Verbindung der Formel I zu synthetisieren, worin T für (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl oder (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl steht, wird die erhaltene Verbindung I, in der T für Wasserstoff steht, mit einem Halogenreagenz der Formel Hal-T, worin T für (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl oder (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl steht und Hal ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt.In order to synthesize the corresponding compound of the formula I in which T is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 6 -C 10 ) -aryl or (C 6 -C 10 ) -aryl (C 1 -C 6 ) - alkyl, the resulting compound I, wherein T is hydrogen, with a halogen reagent of the formula Hal-T, wherein T is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) -aryl or (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl and Hal represents a halogen atom, reacted in the presence of a suitable base.

Beispiele für die Base sind insbesondere organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-(1-Pyrrolidinyl)pyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin.Examples for the Bases are in particular organic bases, such as N-methylmorpholine, Triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4- (1-pyrrolidinyl) pyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline.

Die Bedingungen zur Durchführung dieser Umsetzung sind dem Fachmann bekannt.The Conditions for implementation this reaction are known in the art.

D) Fall der Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, X für -NT steht, worin T kein Wasserstoffatom ist, R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden und R7 für Hydroxy steht.D) case of the compounds of formula I, wherein the dashed lines represent nothing, X is -NT, wherein T is not a hydrogen atom, R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 - and R 7 is hydroxy stands.

Diese Verbindungen können durch Umsetzen eines Sulfids der Formel V:

Figure 00200001
worin n, R1, R2, R3, R4 und alk wie vorstehend definiert sind, mit einem Derivat der Formel VIII: HTN-CHR6-CO-Y VIIIworin T und R6 wie vorstehend für Formel I definiert sind und Y eine Abgangsgruppe ist, bei einer Temperatur zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise einer Temperatur zwischen 60 und 100°C, hergestellt werden.These compounds can be prepared by reacting a sulfide of the formula V:
Figure 00200001
wherein n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and alk are as defined above, with a derivative of the formula VIII: HTN-CHR 6 -CO-Y VIII wherein T and R 6 are as defined above for formula I and Y is a leaving group at one temperature between 50 and 150 ° C, preferably a temperature between 60 and 100 ° C, are prepared.

Als Abgangsgruppe kann man ein Halogenatom, eine (C1-C6)-Alkoxygruppe, eine Imidazolylgruppe oder eine (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxygruppe nennen.As the leaving group, there may be mentioned a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, an imidazolyl group or a (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy group.

Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem polaren Lösungsmittel und insbesondere einem Nitril, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, durchgeführt. Vorzugsweise wird Acetonitril als Lösungsmittel verwendet.These Implementation becomes common in a polar solvent and in particular a nitrile, such as acetonitrile or isobutyronitrile, carried out. Preferably, acetonitrile is used as the solvent.

F) Fall der Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, X = S, R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden und R7 für Hydroxyl steht.F) case of the compounds of the formula I in which the dashed lines represent nothing, X = S, R 4 and R 5 together form -CR 6 = CR 7 - form and R 7 is hydroxyl.

Diese Verbindungen werden einfach durch Umsetzen eines Thions der Formel IIa:

Figure 00210001
worin n, R1, R2 und R3 wie vorstehend für Formel I definiert sind, mit einem Halogenderivat der Formel X: Hal4-CHR6-CO-Y Xworin Hal4 für Halogen steht und R6 und Y wie vorstehend für Formel VIII definiert sind, hergestellt.These compounds are prepared simply by reacting a thione of Formula IIa:
Figure 00210001
in which n, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above for formula I, with a halogen derivative of the formula X: Hal 4 -CHR 6 -CO-YX wherein Hal 4 is halogen and R 6 and Y are as defined above for formula VIII.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem aromatischen C6-C10-Kohlenwasserstoff des Toluol- oder Benzoltyps durchgeführt. Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, beträgt gewöhnlich zwischen 80 und 130°C, zum Beispiel zwischen 100 und 120°C. Bevorzugte Bedingungen sind zum Beispiel Toluol-Rückfluss.This reaction is preferably carried out in a toluene- or benzene-type aromatic C 6 -C 10 hydrocarbon. The temperature at which the reaction is carried out is usually between 80 and 130 ° C, for example between 100 and 120 ° C. For example, preferred conditions are toluene reflux.

G) Fall der Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, X = S und R4 und R5 zusammen -CH=CH- bilden.G) case of the compounds of the formula I in which the dashed lines represent nothing, X = S and R 4 and R 5 together form -CH = CH-.

Erfindungsgemäß werden diese Verbindung hergestellt, indem man mit dem nachstehenden Thion der Formel XI:

Figure 00210002
worin n, R1, R2, R3, Ra und Rb wie vorstehend für die Formeln I und VII definiert sind, mit einer starken Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder auch mit einer der vorstehend im Fall der Variante C aufgelisteten Säuren reagieren lässt.According to the invention, these compounds are prepared by reacting with the following thione of the formula XI:
Figure 00210002
wherein n, R 1 , R 2 , R 3 , R a and R b are as defined above for the formulas I and VII, with a strong acid, such as sulfuric acid or hydrochloric acid, or with one of those listed above in the case of variant C. Acids react.

Bei diesem Verfahren hängt die benötigte Reaktionstemperatur von der Stärke der verwendeten Säure ab.at depends on this method the needed Reaction temperature of the starch the acid used.

Gewöhnlich ist eine Temperatur zwischen 10 und 40°C, zum Beispiel zwischen 20 und 30°C, ausreichend.Usually is a temperature between 10 and 40 ° C, for example between 20 and 30 ° C, sufficient.

Diese Umsetzung kann in wässrigem Medium durchgeführt werden. In diesem Fall muss das erhaltene Reaktionsmedium homogen sein.These Reaction can be in aq Medium performed become. In this case, the reaction medium obtained must be homogeneous be.

H) Fall der Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, X für O steht, R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden.H) case of the compounds of the formula I in which the dashed lines represent nothing, X is O, R 4 and R 5 together form -CR 6 = CR 7 -.

Diese Verbindungen werden durch thermische Cyclisierung einer Verbindung der Formel XII:

Figure 00220001
worin n, R1, R2, R3, R6 und R7 wie vorstehend für Formel I definiert sind und alk für (C1-C6)-Alkyl steht und anschließende Dehydrierung der erhaltenen Verbindung der Formel XIII:
Figure 00220002
nach herkömmlichen Verfahren der organischen Chemie hergestellt, um die erwartete Verbindung der Formel I zu erhalten. Die thermische Cyclisierung kann zum Beispiel in einem einwertigen aliphatischen C2-C6-Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 80 und 160°C durchgeführt werden.These compounds are prepared by thermal cyclization of a compound of formula XII:
Figure 00220001
wherein n, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and R 7 are as defined above for formula I and alk is (C 1 -C 6 ) -alkyl and subsequent dehydrogenation of the resulting compound of formula XIII:
Figure 00220002
prepared according to conventional methods of organic chemistry to obtain the expected compound of formula I. The thermal cyclization can be carried out, for example, in a monohydric aliphatic C 2 -C 6 -alcohol, such as ethanol, isopropanol or tert-butanol, as solvent at a temperature between 80 and 160 ° C.

I) Fall der Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien das Vorliegen einer Doppelbindung anzeigen.I) case of connections of the formula I, wherein the dashed lines indicate the presence of a Show double bond.

Diese Verbindungen werden durch Dehydrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, hergestellt.These Compounds are formed by dehydration of the corresponding compounds of formula I wherein the dashed lines indicate nothing.

Diese Dehydrierungsreaktion wird auf an sich bekannte Weise durchgeführt, zum Beispiel durch Einwirkung von:

  • – Schwefel (vgl. Organic Synthesis, Bd. 2, herausgegeben von John Wiley & Sons, 1988, Seite 423; Organic Synthesis, Bd. 3, herausgegeben von John Wiley & Sons, 1988, Seite 729);
  • – 5% Palladium auf Kohle unter Decalin-Rückfluss (vgl. Organic Synthesis, Bd. 4, herausgegeben von John Wiley & Sons, 1988, Seite 536);
  • – 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder DDQ (vgl. Organic Synthesis, Bd. 5, herausgegeben von John Wiley & Sons, 1988, Seite 428; Synthesis, 1983, 310).
This dehydrogenation reaction is carried out in a manner known per se, for example by the action of:
  • - Sulfur (See Organic Synthesis, Vol. 2, edited by John Wiley & Sons, 1988, page 423; Organic Synthesis, Vol. 3, edited by John Wiley & Sons, 1988, page 729);
  • 5% palladium on carbon under decalin reflux (see Organic Synthesis, Vol. 4, edited by John Wiley & Sons, 1988, page 536);
  • 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone or DDQ (see Organic Synthesis, Vol. 5, edited by John Wiley & Sons, 1988, page 428, Synthesis, 1983, 310).

Die Thione der Formeln II und IIa sind Verbindungen, die leicht durch organische Synthese aus kommerziellen Produkten hergestellt werden.The Thione of Formulas II and IIa are compounds that are easily transmitted through organic synthesis can be made from commercial products.

Die Thione der Formel IIa sind Thione der Formel II, worin R4 ein Wasserstoffatom darstellt.The thiones of the formula IIa are thiones of the formula II in which R 4 represents a hydrogen atom.

Diese Verbindungen können insbesondere gemäß und gegebenenfalls durch Anpassung eines der Verfahren hergestellt werden, die beschrieben sind in:

  • – Spindler Jürgen; Kempter Gerhard; Z. Chem.; 27; 1. 1987; 36–37 oder
  • – Setescak Linda L.; Dekow Frederick W.; Kitzen Jan M.; Martin Lawrence L.; J. Med. Chem.; 27; 3; 1984; 401–404.
In particular, these compounds may be prepared according to and optionally by adaptation of one of the methods described in:
  • - Spindler Jürgen; Kempter Gerhard; Z. Chem .; 27; 1. 1987; 36-37 or
  • - Setescak Linda L .; Dekow Frederick W .; Kitzen Jan M .; Martin Lawrence L .; J. Med. Chem .; 27; 3; 1984; 401-404.

Diese beiden Veröffentlichungen beschreiben insbesondere die Synthese von 1,3,4,5-Tetrahydro-(1H,3H)-1,3-benzodiazepin-2-thion, 1,3,4,5-Tetrahydro-(1H,3H)-4-phenyl-1,3-benzodiazepin-2-thion und 1,3,4,5-Tetrahydro-(1H,3H)-3-methyl-4-phenyl-1,3-benzodiazepin-2-thion.These both publications describe in particular the synthesis of 1,3,4,5-tetrahydro- (1H, 3H) -1,3-benzodiazepine-2-thione, 1,3,4,5-tetrahydro- (1H, 3H) -4-phenyl -1,3-benzodiazepine-2-thione and 1,3,4,5-tetrahydro- (1H, 3H) -3-methyl-4-phenyl-1,3-benzodiazepine-2-thione.

Wenn R2 für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht und R3 für H steht, ist ein beispielhafter Syntheseweg für das Thion der Formel II, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, im nachstehenden Schema 1 dargestellt.When R 2 is optionally substituted aryl or heteroaryl and R 3 is H, an exemplary synthetic route for the thione of formula II wherein the dashed lines represent nothing is shown in Scheme 1 below.

Figure 00240001
SCHEMA 1
Figure 00240001
SCHEMA 1

Das Keton XIV wird unter üblichen Bedingungen mit einem Grignard-Reagenz der Formel CH3MgHal6, worin Hal6 ein Halogenatom ist, behandelt. Man arbeitet zum Beispiel in einem Ether, vorzugsweise einem aliphatischen Ether, wie Diethylether oder Diisopropylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 20 und 50°C, vorzugsweise zwischen 30 und 40°C.The ketone XIV is treated under standard conditions with a Grignard reagent of the formula CH 3 MgHal 6 in which Hal 6 is a halogen atom. It works, for example, in an ether, preferably an aliphatic ether, such as diethyl ether or diisopropyl ether or tetrahydrofuran, at a temperature between 20 and 50 ° C, preferably between 30 and 40 ° C.

Nach Dehydrierung des Alkohol-Zwischenprodukts (in saurem medium) wird die Verbindung XV in Form des Salzes gewonnen. Die Art des Gegenions in der Verbindung XV (wobei das Gegenion im Schema 1 nicht dargestellt ist) hängt von der zur Dehydrierung verwendeten Säure ab. Im folgenden Schritt wird die Verbindung XV mit Natriumnitrit in Gegenwart einer starken Säure, wie Salzsäure, behandelt, dann wird die Zwischenverbindung mit einer Base und zuvor mit einem Hydroxid des Alkalimetall- oder Ammoniumhydroxid-Typs behandelt.To Dehydration of the alcohol intermediate (in acid medium) is won the compound XV in the form of salt. The nature of the counterion in compound XV (where the counterion is not shown in Scheme 1) is) hangs from the acid used for dehydration. In the following step the compound XV is treated with sodium nitrite in the presence of a strong Acid, like hydrochloric acid, then the intermediate compound is treated with a base and before with a hydroxide of the alkali metal or ammonium hydroxide type treated.

Die erhaltene Diazoverbindung der Formel XVI wird anschließend in einem Lösungsmittel des polaren Typs, wie einem (C1-C6)-Alkanol oder einem Amid des Dimethylformamid-Typs, bei einer Temperatur zwischen 30 und 100°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 70°C, einer Hydrierung in Gegenwart von Nickel unterzogen.The resulting diazo compound of the formula XVI is then dissolved in a polar type solvent such as a (C 1 -C 6 ) alkanol or a dimethylformamide type amide at a temperature between 30 and 100 ° C, preferably at a temperature of 50 to 70 ° C, subjected to hydrogenation in the presence of nickel.

Das Thion wird schließlich hergestellt, indem man die hydrierte Verbindung XVII mit Kohlenstoffdisulfid unter geeigneten Bedingungen, wie zum Beispiel unter Rückfluss eines aliphatischen C1-C6-Alkohols, beispielsweise unter Ethanol-Rückfluss, umsetzt.The thione is finally prepared by reacting the hydrogenated compound XVII with carbon disulfide under suitable conditions, such as, for example, refluxing a C 1 -C 6 aliphatic alcohol, for example under ethanol reflux.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Thionen der Formel II, worin R2 und R3 beide für ein Wasserstoffatom stehen und die gestrichelten Linien für nichts stehen, ist im nachstehenden Schema 2 veranschaulicht.Another method for preparing thiones of the formula II wherein R 2 and R 3 are both hydrogen and the dashed lines are not shown is illustrated in Scheme 2 below.

Figure 00260001
SCHEMA 2
Figure 00260001
SCHEMA 2

Das Amin der Formel XXIa wird auf herkömmliche Weise durch Einwirkung von Thionylchlorid, dann von Ammoniak und schließlich durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel hergestellt.The Amine of formula XXIa is prepared in a conventional manner by action of thionyl chloride, then of ammonia and finally by catalytic hydrogenation produced in the presence of Raney nickel.

Dann wird die Reduktion der Carbonylfunktion der Verbindung XXIa durch Einwirkung eines geeigneten Reduktionsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Hydride (wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, BH3/BF3-Et2O und Et3SiH), Zink in Salzsäuremedium, Lithium in ammoniakalischem Medium oder Raney-Nickel in ethanolischem Medium.Then, the reduction of the carbonyl function of the compound XXIa is carried out by the action of a suitable reducing agent. Examples of suitable reducing agents are hydrides (such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, BH 3 / BF 3 -Et 2 O and Et 3 SiH), zinc in hydrochloric acid medium, lithium in ammoniacal medium or Raney nickel in ethanolic medium.

Die Reduktion kann auch durch katalytische Hydrierung, zum Beispiel in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder Platinoxid, durchgeführt werden.The Reduction can also be achieved by catalytic hydrogenation, for example in the presence of palladium on carbon or platinum oxide.

Vorzugsweise wird in Gegenwart von LiAlH4 gearbeitet. Die Reduktion der Verbindung XXIa führt zur Verbindung XXIb.Preferably, work is carried out in the presence of LiAlH 4 . Reduction of compound XXIa leads to compound XXIb.

Anschließend wird das Amin XXIb mit Kohlenstoffdisulfid umgesetzt, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel des C1-C6-Alkanoltyps (wie zum Beispiel Ethanol) bei einer Temperatur zwischen 80 und 150°C am Ende der Umsetzung.Subsequently, the amine XXIb is reacted with carbon disulfide, preferably in a polar solvent of the C 1 -C 6 alkanol type (such as ethanol) at a temperature between 80 and 150 ° C at the end of the reaction.

Die Sulfide der Formel Va werden leicht aus den entsprechenden Thionen der Formel II erhalten.The Sulfides of formula Va are readily derived from the corresponding thiones of formula II.

Ein möglicher Syntheseweg besteht aus der Umsetzung des geeigneten Thions der Formel II:

Figure 00270001
worin n, R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, mit einem Halogenid Hal5-alk, worin Hal5 ein Halogenatom darstellt und alk für (C1-C6)-Alkyl steht, in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, zum Beispiel einem (C1-C6)-Alkanol. Es ist sehr wünschenswert, dass die Alkylkette des als Lösungsmittel verwendeten Alkohols genau der Kette alk des Halogenderivats entspricht.A possible synthetic route consists of the reaction of the appropriate thione of formula II:
Figure 00270001
wherein n, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, with a halide Hal 5 -alk, wherein Hal 5 represents a halogen atom and alk is (C 1 -C 6 ) alkyl, in a polar protic solvents, such as an aliphatic alcohol, for example, a (C 1 -C 6 ) alkanol. It is highly desirable that the alkyl chain of the alcohol used as solvent corresponds exactly to the chain alk of the halogenated derivative.

Die Umsetzung des Thions II mit diesem Halogenderivat erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 15 und 50°C, vorzugsweise zwischen 20 und 30°C, zum Beispiel bei Umgebungstemperatur.The Reaction of the thione II with this halogen derivative is preferably carried out at a temperature between 15 and 50 ° C, preferably between 20 and 30 ° C, for example at ambient temperature.

Dieses Verfahren ist besonders vorteilhaft zur Herstellung von Verbindungen der Formel Va, wobei alk für Methyl steht.This Process is particularly advantageous for the preparation of compounds of the formula Va, where alk is for Methyl stands.

Vorzugsweise stellt Hal5 ein Iodatom dar.Preferably, Hal 5 represents an iodine atom.

Die Verbindungen der Formel XI, worin R3 ein Wasserstoffatom darstellt, können unter Verwendung des im nachstehenden Schema 3 veranschaulichten Verfahrens hergestellt werden.The compounds of formula XI wherein R 3 represents a hydrogen atom, can be prepared using the process illustrated in the following Scheme 3 process are prepared.

Figure 00290001
SCHEMA 3
Figure 00290001
SCHEMA 3

Das Amid der Formel XXIV wird auf herkömmliche Weise ausgehend von der Säure der Formel XXII durch Einwirkung von Thionylchlorid und des entsprechenden Amins der Formel NH2-CH2-CH(ORa)(ORb), worin Ra und Rb wie vorstehend für Formel XI definiert sind, hergestellt.The amide of formula XXIV is prepared in a conventional manner from the acid of formula XXII by the action of thionyl chloride and the corresponding amine of the formula NH 2 -CH 2 -CH (OR a ) (OR b ) wherein R a and R b are as above are defined for formula XI.

Dann wird das Amid XXIV einer Hydrierungsreaktion in Gegenwart von Palladium auf Kohle unterzogen, um die Nitrofunktion in eine Aminfunktion umzuwandeln. Diese Umwandlung erfolgt unter herkömmlichen Bedingungen der organischen Chemie.Then the amide becomes XXIV a hydrogenation reaction in the presence of palladium on carbon subjected to the nitrile function in an amine function convert. This conversion occurs under conventional conditions of organic Chemistry.

Die Carbonylfunktion der erhaltenen Amins wird anschließend durch Einwirkung eines geeigneten Hydrids, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, reduziert.The Carbonyl function of the resulting amine is then by Action of a suitable hydride, for example lithium aluminum hydride, Sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or diisobutylaluminum hydride, reduced.

Dann wird das erhaltene Amin, XXVI, unter den gleichen Bedingungen, wie vorstehend im Fall der Verbindung XVII (Schema 1) oder im Fall der Verbindung XXIb (Schema 2) beschrieben, mit Kohlenstoffdisulfid behandelt.Then the resulting amine, XXVI, under the same conditions, as in the case of compound XVII (Scheme 1) or in the case of Compound XXIb (Scheme 2) treated with carbon disulfide.

Die Verbindungen der Formel XII, worin R3 für Wasserstoff steht, können mittels Durchführung des im folgenden Schema 4 veranschaulichten Verfahrens synthetisiert werden:The compounds of formula XII in which R 3 is hydrogen can be synthesized by carrying out the process illustrated in the following scheme 4:

Figure 00310001
SCHEMA 4
Figure 00310001
SCHEME 4

Das Amin der Formel XXVII wird einfach mittels Umsetzung eines Amins der Formel NH2-CHR7-CHR6-OH, worin R6 und R7 wie vorstehend für Formel I definiert sind, mit dem Säurechlorid der Formel XXIII hergestellt. Diese Umsetzung wird unter herkömmlichen Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base und bevorzugt einer organischen Base, durchgeführt. Die drei folgenden Schritte, die zur Verbindung der Formel XXX führen, erfolgen unter Bedingungen, die mit dem Fall der Umwandlung der Verbindung XXIV in die Verbindung XI (Schema 3) vergleichbar sind. Dann wird die Verbindung XXX mit Hal7-alk, worin Hal7 ein Halogenatom darstellt und alk (C1-C6)-Alkyl ist, umgesetzt. Diese Umsetzung kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die vorstehend für die Umwandlung des Thions II in das Sulfid der Formel Va angegeben sind. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in einem C1-C6-Alkanol, dessen Alkylkette genau der Kette alk von alk-Hal7 entspricht, und mit einem Halogenid alk-Hal7 durchgeführt, worin Hal7 für ein Iodatom steht.The amine of formula XXVII is prepared simply by reacting an amine of the formula NH 2 -CHR 7 -CHR 6 -OH, wherein R 6 and R 7 are as defined above for formula I, with the acid chloride of formula XXIII. This reaction is carried out under conventional conditions, preferably in the presence of a base and preferably an organic base. The following three steps, which result in the connection of Formula XXX, occur under conditions that are associated with the case of conversion of the connection XXIV are comparable to the compound XI (Scheme 3). Then, Compound XXX is reacted with Hal 7 -alk, wherein Hal 7 is a halogen atom and alk (C 1 -C 6 ) alkyl. This reaction can be carried out under the conditions given above for the conversion of the thione II to the sulfide of the formula Va. This reaction is preferably carried out in a C 1 -C 6 -alkanol whose alkyl chain corresponds exactly to the alk chain of alk-Hal 7 and with a halide alk-Hal 7 in which Hal 7 is an iodine atom.

Die lipidsenkende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus ihrer Fähigkeit, die Sekretion von Apo CIII zu verringern. Der folgende biologische Test wurde entwickelt, um diese Aktivität zu demonstrieren. Er zeigt die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Sekretion von Apo CIII durch eine humane Hep G2-Hepatozytenzelllinie in Kultur zu verringern.The lipid-lowering activity the compounds of the invention stems from her ability to reduce the secretion of Apo CIII. The following biological Test was developed to demonstrate this activity. He shows the ability the compounds according to the invention, the secretion of Apo CIII by a human Hep G2 hepatocyte cell line to decrease in culture.

Die Hep G2-Zelllinie stammt von einem humanen Leberkarzinom (Bez. ECACC Nr. 85011430).The Hep G2 cell line derived from a human liver carcinoma (ref. ECACC No. 85011430).

Die Zellen werden bei 37°C, 5% CO2 in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen zu 40000 Zellen (200 μl) pro Vertiefung in DMEM-Puffer, 10% fötalem Kälberserum, 1% Glutamax + Antibiotika für 24 Stunden kultiviert. Das Kulturmedium wird anschließend entfernt und durch das gleiche Medium, das die Testsubstanzen in einer Konzentration von 10 μM enthält, ersetzt. Die Zellen werden für 24 Stunden bei 37°C, 5% CO2 inkubiert, dann wird das Medium entfernt.Cells are cultured at 37 ° C, 5% CO 2 in 96-well microtiter plates to 40000 cells (200 μl) per well in DMEM buffer, 10% fetal calf serum, 1% glutamax + antibiotics for 24 hours. The culture medium is then removed and replaced with the same medium containing the test substances at a concentration of 10 μM. The cells are incubated for 24 hours at 37 ° C, 5% CO 2 , then the medium is removed.

Die Menge an in das Medium sezerniertem Apolipoprotein CIII wird mithilfe eines Tests des ELISA-Typs gemessen. Jede Probe des Kulturmediums wird in 100 mM Phosphat-Puffer, 1% BSA 1/5 verdünnt. 100 μl jeder Verdünnung werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen, die zuvor für 18 Stunden mit einem polyklonalen Antihuman-Apo CIII-Antikörper sensibilisiert und zu 1 μg pro Vertiefung in 100 mM PBS passiviert wurden, eingebracht und mit 200 μl 100 mM PBS, 1% BSA für 1 Stunde bei 20°C passiviert.The Amount of apolipoprotein CIII secreted into the medium is used a test of the ELISA type. Each sample of the culture medium is diluted 1/5 in 100 mM phosphate buffer, 1% BSA. 100 μl of each dilution are added to the wells of 96-well microtiter plates previously for 18 hours sensitized with a polyclonal anti-human Apo CIII antibody and to 1 μg per Well in 100 mM PBS were passivated, introduced and with 200 μl 100 mM PBS, 1% BSA for 1 hour at 20 ° C passivated.

Jede Mediumverdünnung wird für 2 Stunden bei 37°C inkubiert, dann werden die Vertiefungen mit 4 Bädern 100 mM PBS, 0,3% Tween 20 gewaschen. 100 μl einer in 100 mM PBS, 1% BSA verdünnten Lösung polyklonaler, an Peroxidase gekoppelter Anti-Apo-CIII-Antikörper werden zu jeder Vertiefung gegeben und für 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach einer neuen, zur vorhergehenden identischen Wäsche werden 100 μl 50 mM Phosphat-Puffer, 15 mM Citrat, pH = 5,5 mit 1,5 mg/ml ortho-Phenylendiamin und 0,5 μl/ml Wasserstoffperoxid (H2O2) zu jeder Vertiefung hinzugefügt. Die Platte wird für 20 Minuten im Dunkeln inkubiert, dann wird die Reaktion durch Zugabe von 100 μl 1 N HCl gestoppt.Each medium dilution is incubated for 2 hours at 37 ° C, then the wells are washed with 4 baths of 100mM PBS, 0.3% Tween 20. 100 μl of a solution of polyclonal peroxidase-coupled anti-Apo-CIII antibody diluted in 100 mM PBS, 1% BSA are added to each well and incubated for 2 hours at 37 ° C. After a new wash identical to the previous one, 100 μl of 50 mM phosphate buffer, 15 mM citrate, pH = 5.5 with 1.5 mg / ml ortho-phenylenediamine and 0.5 μl / ml hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) added to each well. The plate is incubated for 20 minutes in the dark, then the reaction is stopped by adding 100 μl of 1 N HCl.

Die optische Dichte wird direkt im Spektralphotometer bei 492 nm abgelesen. Die Menge an Apo CIII wird anhand einer Kalibrierungskurve berechnet, die aus einem humanen Serum hergestellt wird, das mit Apo CIII titriert und unter den gleichen Bedingungen, wie das im Kulturmedium enthaltene Apo CIII, verdünnt wurde.The optical density is read directly in the spectrophotometer at 492 nm. The amount of Apo CIII is calculated from a calibration curve which is made from a human serum that titrates with Apo CIII and under the same conditions as that contained in the culture medium Apo CIII, diluted has been.

In Abwesenheit einer chemischen Behandlung beträgt die Antwort der Zellen 100% (0% Hemmung). Unter den verwendeten Bedingungen ist die Wirkung von DMSO auf die Zellen vernachlässigbar. Die Toxizität der chemischen Substanzen auf die Zellen wird mit der Neutralrot-Färbetechnik gemessen.In Absence of a chemical treatment, the response of the cells is 100% (0% inhibition). Under the conditions used is the effect negligible by DMSO on the cells. The toxicity of the chemical substances on the cells is measured by the neutral red staining technique.

Die Wirkstoffe erzielen eine Verringerung der Sekretion von Apo CIII in das Medium durch die anhaftenden Zellen. Die Apo CIII-Konzentration wird für jede Behandlung gemessen und mit dem Bezugstest (ohne Behandlung) verglichen.The Active ingredients achieve a reduction in the secretion of Apo CIII into the medium through the adherent cells. The Apo CIII concentration is for each treatment measured and with the reference test (without treatment) compared.

Die prozentuale Hemmung wird gemäß der folgenden Gleichung berechnet:The Percent inhibition will be according to the following Equation calculated:

Figure 00340001
Figure 00340001

Die prozentuale Hemmung wird nur für die Substanzen berechnet, die keine Toxizität für die Hep G2-Zellen zeigen.The Percent inhibition is only for calculates the substances that show no toxicity to the Hep G2 cells.

Als Beispiel beträgt die prozentuale Hemmung, die für die Verbindung der Formel I, worin X = S; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R7 = 4-Biphenyl und R4 und R5 zusammen -CR6=CR7 bilden, (nachstehendes Beispiel 4) gemessen wurde, 80 bis 100 Mikromol-%. Die Konzentration der Verbindung des Beispiels 4, die zu einer 50%igen Hemmung der Sekretion von Apo CIII in diesem Test führt, ist 17,4 μM. Mit der Verbindung des Beispiels 4 wird für die untersuchten Konzentrationen keine Zelltoxizität beobachtet.As an example, the percent inhibition that is available for the compound of formula I wherein X = S; n = 0; R 2 = R 3 = R 6 = H; R 7 = 4-biphenyl and R 4 and R 5 taken together to form -CR 6 = CR 7 , (Example 4 below) measured 80 to 100 micromoles. The concentration of the compound of Example 4 which results in a 50% inhibition of the secretion of Apo CIII in this assay is 17.4 μM. With the compound of Example 4 no cell toxicity is observed for the concentrations tested.

Die Erfindung wird im Folgenden mithilfe von Herstellungen und Beispielen veranschaulicht. Sie soll durch die Offenbarung dieser spezifischen Beispiele nicht beschränkt werden.The invention is illustrated below by means of preparations and examples. she should are not limited by the disclosure of these specific examples.

HERSTELLUNG 1PREPARATION 1

Herstellung des Thions der Formel IIa, worin n = 0 und R2 = R3 = HPreparation of the thione of formula IIa, wherein n = 0 and R 2 = R 3 = H

Die Titelverbindung wird mittels Durchführung des in Spindler Jürgen; Kempter Gerhard; Z. Chem.; 27; 1; 1987; 36–37 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Ihr Schmelzpunkt beträgt 195°C.The Title connection is made by carrying out the in Spindler Jürgen; Kempter Gerhard; Z. Chem .; 27; 1; , 1987; 36-37 described method produced. Its melting point is 195 ° C.

HERSTELLUNG 2PREPARATION 2

Herstellung des Thions der Formel IIa, worin n = 0; R2 = -C6H5 und R3 = HPreparation of the thione of formula IIa, wherein n = 0; R 2 = -C 6 H 5 and R 3 = H

Die Titelverbindung wird gemäß der Lehre von FR 2 528 838 hergestellt.The title compound is according to the teaching of FR 2 528 838 produced.

HERSTELLUNG 3PREPARATION 3

Herstellung des Thions der Formel XI, worin n = 0; R2 = R3 = H; Ra = Rb = -CH3 Preparation of the thione of formula XI, wherein n = 0; R 2 = R 3 = H; R a = R b = -CH 3

(a) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-2-(2-nitrophenyl)acetamid(a) N- (2,2-Dimethoxyethyl) -2- (2-nitrophenyl) acetamide

In einen Reaktor werden 21,0 g (0,2 mol) Aminoacetaldehyddimethylacetal, gelöst in 200 ml Chloroform, zusammen mit 22,2 g (0,22 mol) Triethylamin eingebracht. Das Reaktionsmedium wird auf 10°C gebracht und dabei gehalten. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 0,2 mol 2-Nitrophenylessigsäurechlorid in 200 ml Chloroform gegeben. Man lässt das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur zurückkehren, und das Rühren wird für 12 Stunden fortgesetzt.In a reactor is 21.0 g (0.2 mol) of aminoacetaldehyde dimethyl acetal, solved in 200 ml of chloroform, along with 22.2 g (0.22 mol) of triethylamine brought in. The reaction medium is brought to 10 ° C and held. To this solution becomes a solution of 0.2 mol of 2-nitrophenylacetic acid chloride in 200 ml of chloroform. It leaves the reaction medium Return to ambient temperature, and stirring is for Continued for 12 hours.

Dann wird eine wässrige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, man lässt die organische Phase sich absetzen und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wird ein beiger Feststoff erhalten, der aus einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat umkristallisiert wird. So werden 35 g eines Feststoffs mit einem Schmelzpunkt zwischen 89 und 90°C isoliert.Then becomes an aqueous sodium hydroxide added you leave The organic phase settle and dries it over anhydrous Sodium sulfate. After evaporation of the solvent under reduced Pressure is a beige solid obtained from a mixture is recrystallized from hexane and ethyl acetate. So will be 35 g a solid having a melting point between 89 and 90 ° C isolated.

(b) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-2-(2-aminophenyl)acetamid(b) N- (2,2-Dimethoxyethyl) -2- (2-aminophenyl) acetamide

Die Hydrierung von 40 g der im vorstehenden Schritt (a) erhaltenen Verbindung, gelöst in 750 ml Ethanol, wird in einem Autoklaven in Gegenwart von 5 g 5% Palladium auf Kohle bei einem Druck von 120 bar Wasserstoff durchgeführt.The Hydrogenation of 40 g of the compound obtained in the above step (a), solved in 750 ml of ethanol, in an autoclave in the presence of 5 g 5% palladium on carbon carried out at a pressure of 120 bar hydrogen.

Nach Filtration des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittel werden 35 g eines Öls erhalten, das im rohen Zustand in der nachfolgenden Synthese verwendet wird.To Filtration of the catalyst and evaporation of the solvent are obtained 35 g of an oil is used in the crude state in the subsequent synthesis.

(c) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-2-(2-aminophenyl)ethylamin(c) N- (2,2-Dimethoxyethyl) -2- (2-aminophenyl) ethylamine

In einen unter inerter Atmosphäre gehaltenen 1-Liter-Reaktor werden 28,1 g (0,74 mol) Lithiumaluminiumhydrid, suspendiert in 280 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, eingebracht.In an under inert atmosphere 1 liter reactor are charged with 28.1 g (0.74 mol) of lithium aluminum hydride, suspended in 280 ml of anhydrous tetrahydrofuran, introduced.

Das Reaktionsmedium wird auf eine Temperatur unter 10°C abgekühlt, und in diese Lösung, die bei dieser Temperatur gehalten wird, werden 35,3 g der im Schritt (b) erhaltenen Verbindung, gelöst in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, hinzugefügt. Das Ganze wird für 8 Stunden unter Rühren auf Lösungsmittelrückfluss gebracht.The Reaction medium is cooled to a temperature below 10 ° C, and in this solution, which is kept at this temperature, 35.3 g in the step (b) the compound obtained, dissolved in 350 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The whole thing will last for 8 hours with stirring on solvent reflux brought.

Das Reaktionsmedium wird erneut auf eine Temperatur unter 10°C abgekühlt, und 100 ml Wasser werden langsam in diese Lösung gegeben, um den vorhandenen Hydridüberschuss zu zerstören. Man lässt die gebildeten Aluminiumhydroxide abtropfen, und sie werden mit Chloroform gespült.The Reaction medium is cooled again to a temperature below 10 ° C, and 100 ml of water are slowly added to this solution to the existing Hydridüberschuss to destroy. You leave The formed aluminum hydroxides drain, and they are with Rinsed with chloroform.

Die abgetrennten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingedampft. So werden 23 g eines Öls isoliert, das in roher Form im folgenden Schritt verwendet wird.The separated organic phases are washed over anhydrous sodium sulfate dried and then evaporated under reduced pressure. So be 23 g of an oil isolated, which is used in raw form in the following step.

(d) 3-(2,2-Dimethoxyethyl)-4,5-dihydro-(1H,3H)-1,3-benzodiazepin-2-thion(d) 3- (2,2-Dimethoxyethyl) -4,5-dihydro- (1H, 3H) -1,3-benzodiazepine-2-thione

In einen 500 ml-Reaktor werden 22,6 g (0,298 mol) Kohlenstoffdisulfid, gelöst in 180 ml Ethanol, eingebracht.In a 500 ml reactor becomes 22.6 g (0.298 mol) of carbon disulfide, solved in 180 ml of ethanol.

In diese Lösung werden bei Umgebungstemperatur 0,149 mol der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, gelöst in 150 ml Ethanol, gegeben. Die Temperatur steigt von 18 auf 22°C. Das Reaktionsmedium wird für 12 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Rühren belassen, dann wird das Reaktionsmedium für 6 Stunden auf Lösungsmittelrückfluss gebracht. Man lässt es anschließend auf Raumtemperatur zurückkehren, dann wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Ein dickes grünes Öl wird erhalten, das aus 100 ml Ethanol umkristallisiert wird. So werden 21 g eines Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 81°C isoliert.In this solution be at ambient temperature 0.149 mol of the previous step obtained compound, dissolved in 150 ml of ethanol. The temperature rises from 18 to 22 ° C. The reaction medium is for The mixture is allowed to stir for 12 hours at ambient temperature Reaction medium for 6 hours for solvent reflux brought. You leave it afterwards return to room temperature, then the solvent becomes evaporated under reduced pressure. A thick green oil is obtained which is recrystallized from 100 ml of ethanol. So will be 21 g of a Solid with a melting point of 79 to 81 ° C isolated.

HERSTELLUNG 4PREPARATION 4

Herstellung des Thions der Formel XXX, worin n = 0; R2 = R6 = H; R7 = -C6H5 Preparation of the thione of formula XXX wherein n = 0; R 2 = R 6 = H; R 7 = -C 6 H 5

Die Titelverbindung wird gemäß der Lehre von FR 2 518 544 hergestellt.The title compound is according to the teaching of FR 2 518 544 produced.

HERSTELLUNG 5PREPARATION 5

Herstellung der Verbindung der Formel XIII, worin n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R7 = -C6H5 Preparation of the compound of formula XIII wherein n = 0; R 2 = R 3 = R 6 = H; R 7 = -C 6 H 5

In einen 250 ml-Reaktor werden 11,6 g (0,039 mol) 3-(2-Hydroxy-1-phenylethyl)-(1H,3H)-1,3-benzodiazepin-2-thion, suspendiert in 120 ml Ethanol, eingebracht.In A 250 ml reactor is charged with 11.6 g (0.039 mol) of 3- (2-hydroxy-1-phenylethyl) - (1H, 3H) -1,3-benzodiazepine-2-thione, suspended in 120 ml of ethanol.

Zu dieser Lösung werden 11,0 g (0,078 mol) Methyliodid gegeben, dann wird das Reaktionsmedium für 1 Stunde auf Lösungsmittelrückfluss gebracht. Man beobachtet erhebliche Entwicklung von Methylmercaptan.To this solution 11.0 g (0.078 mol) of methyl iodide are added, then the reaction medium for 1 hour on solvent reflux brought. Considerable development of methylmercaptan is observed.

Man lässt das Ganze dann auf Raumtemperatur zurückkehren, dann wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Diethylether und einer verdünnten wässrigen Ammoniumhydroxidlösung aufgenommen. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der mittels Abtropfen isoliert wird. Man erhält 7,6 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139°C, das aus einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat umkristallisiert wird. Das so isolierte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 142 bis 144°C.you lets that go Whole then return to room temperature, then the solvent evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in diethyl ether and a diluted one aqueous ammonium hydroxide solution added. It forms a white precipitate, which means Drainage is isolated. You get 7.6 g of a product having a melting point of 137 to 139 ° C, consisting of is recrystallized from a mixture of hexane and ethyl acetate. The thus isolated product has a melting point of 142 to 144 ° C.

Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert aus Aceton und besitzt einen Schmelzpunkt von 132 bis 135°C.The Hydrochloride of the title compound crystallizes from acetone and has a melting point of 132 to 135 ° C.

HERSTELLUNG 6PREPARATION 6

Herstellung des Sulfids der Formel V, worin n = 0; R2 = R3 = H und alk = -CH3 Preparation of the sulfide of formula V wherein n = 0; R 2 = R 3 = H and alk = -CH 3

In einen 1 l-Reaktor werden 33,2 g (0,1862 mol) des in Herstellung 1 erhaltenen Thions und 300 ml Methanol eingebracht. Das Gemisch wird bis zum vollständigen Lösen gerührt. Dann werden tropfenweise 23,2 ml (0,3724 mol, 2 Äq.) CH3I, gelöst in 50 ml Methanol, zu diesem Gemisch gegeben.In a 1 l reactor, 33.2 g (0.1862 mol) of the thione obtained in Preparation 1 and 300 ml of methanol are introduced. The mixture is stirred until completely dissolved. Then, dropwise, 23.2 ml (0.3724 mol, 2 eq.) Of CH 3 I dissolved in 50 ml of methanol are added to this mixture.

Das Reaktionsmedium wird auf Rückfluss gebracht. Nach 1 Std. wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, dann wird der Rückstand in 500 ml Diethylether aufgenommen. Es bildet sich ein Niederschlag, der gelöst, dreimal mit 50 ml Diethylether gewaschen und dann unter verringertem Druck getrocknet wird. So werden 59,3 g eines cremefarbenen Produkts (Ausbeute = 99.4%) mit einem Schmelzpunkt von 171–173°C isoliert.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
11,42 (1H, s); 10,10 (1H, s); 7,45–7,24 (4H, m); 3,80–3,77 (2H, m); 3,27–3,24 (2H, m); 2,85 (3H, s).The reaction medium is brought to reflux. After 1 h, the solvent is evaporated under reduced pressure, then the residue is taken up in 500 ml of diethyl ether. A precipitate forms, which is dissolved, washed three times with 50 ml of diethyl ether and then dried under reduced pressure. Thus, 59.3 g of a cream-colored product (yield = 99.4%) with a melting point of 171-173 ° C isolated.
1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
11.42 (1H, s); 10,10 (1H, s); 7.45-7.24 (4H, m); 3.80-3.77 (2H, m); 3.27-3.24 (2H, m); 2.85 (3H, s).

BEISPIEL 1EXAMPLE 1

Herstellung der Verbindung der Formel I, worin X = -NCH3; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R4 + R5 = -CR6=CR7-; R7 = -OHPreparation of the compound of formula I, wherein X = -NCH 3 ; n = 0; R 2 = R 3 = R 6 = H; R 4 + R 5 = -CR 6 = CR 7 -; R 7 = -OH

In einen 250 ml-Reaktor, der unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 8,5 g (0,0264 mol) des in Herstellung 6 erhaltenen Sulfids der Formel V, 125 ml über Molekularsieben (4 Å) getrocknetes Acetonitril und 6,8 g Ethylsarcosinat eingebracht. Das Gemisch wird für 15 Std. bei Umgebungstemperatur unter Rühren belassen, dann werden von Neuem 2 g Ethylsarcosinat hinzugefügt, und das Reaktionsmedium wird für 6 Std. auf Rückfluss gebracht. Anschließend werden weitere 2 g Ethylsarcosinat zum Reaktionsmedium gegeben, und das Ganze wird erneut 14 Std. unter Rückfluss gehalten. Nach dieser Reaktionsdauer wird keine Entwicklung von CH3SH mehr beobachtet.Into a 250 ml reactor maintained under a nitrogen atmosphere are added 8.5 g (0.0264 mol) of the sulfide of Formula V obtained in Preparation 6, 125 ml of acetonitrile dried over molecular sieves (4 Å) and 6.8 g Ethyl sarcosinate introduced. The mixture is left under stirring for 15 h at ambient temperature, then 2 g of ethyl sarcosinate are added anew, and the reaction medium is brought to reflux for 6 h. Subsequently, another 2 g of ethyl sarcosinate are added to the reaction medium, and the whole is again held under reflux for 14 hours. After this reaction time, no further development of CH 3 SH is observed.

Das Reaktionsmedium wird dann durch Verdampfen unter verringertem Druck eingeengt, dann wird der erhaltene beige Feststoff in 200 ml Wasser plus 30 ml einer wässrigen 7%igen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann werden die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gemischs von Dichlormethan/Ethylacetat 4/1 gereinigt. So werden 3,4 g eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 132–134°C isoliert. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von 30 ml Hexan und 40 ml Ethylacetat werden 2,7 g eines blassgelben Feststoffs (Ausbeute = 47,5%) mit einem Schmelzpunkt von 132–134°C isoliert.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
7,30–7,27 (1H, m); 7,22–7,16 (2H, m); 7,05–6,99 (1H, m); 4,18 (2H, s); 3,88 (2H, s); 3,14 (3H, s); 3,12–3,07 (2H, s).The reaction medium is then concentrated by evaporation under reduced pressure, then the resulting beige solid is taken up in 200 ml of water plus 30 ml of an aqueous 7% sodium bicarbonate solution. The solution is extracted with dichloromethane and dried over anhydrous sodium sulfate, then the solvents are evaporated. The residue is then purified by chromatography on silica gel using a 4/1 dichloromethane / ethyl acetate mixture. Thus, 3.4 g of a yellow solid having a melting point of 132-134 ° C are isolated. After recrystallization from a mixture of 30 ml of hexane and 40 ml of ethyl acetate, 2.7 g of a pale yellow solid (yield = 47.5%) with a melting point of 132-134 ° C are isolated.
1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
7.30-7.27 (1H, m); 7.22-7.16 (2H, m); 7.05-6.99 (1H, m); 4:18 (2H, s); 3.88 (2H, s); 3.14 (3H, s); 3.12-3.07 (2H, s).

BEISPIEL 2EXAMPLE 2

Herstellung der Verbindung der Formel I, worin X = -NH; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R4 + R5 = -CR6=CR7-; R7 = -C6H5 Preparation of the compound of formula I, wherein X = -NH; n = 0; R 2 = R 3 = R 6 = H; R 4 + R 5 = -CR 6 = CR 7 -; R 7 = -C 6 H 5

a) Herstellung der Verbindung der Formel VII, worin R6 = R2 = R3 = H; n = 0; R7 = -C6H5; Ra und Rb zusammen -CH2-CH2- bildena) Preparation of the compound of formula VII wherein R 6 = R 2 = R 3 = H; n = 0; R 7 = -C 6 H 5 ; R a and R b together form -CH 2 -CH 2 -

In einen unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen 100 ml-Reaktor werden 4,4 g (0,01381 mol) des in Herstellung 6 erhaltenen Sulfids, 80 ml Acetonitril und 5,2 g (0,029 mol; 2,1 Äq.) des folgenden Amins:

Figure 00390001
eingebracht.Into a 100 ml reactor maintained under a nitrogen atmosphere are added 4.4 g (0.01381 mol) of the sulfide obtained in Preparation 6, 80 ml of acetonitrile and 5.2 g (0.029 mol, 2.1 eq) of the following amine:
Figure 00390001
brought in.

Das Ganze wird für 12 Std. auf 50°C gebracht, dann lässt man das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur (20°C) zurückkehren. Dann werden 100 ml Diethylether zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird bei 20°C filtriert und 3 Mal mit 15 ml Diethylether gewaschen, dann unter verringertem Druck getrocknet. So werden 5,5 g eines cremefarbenen festen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 220°C erhalten. Der Rückstand wird in einer wässrigen 7%igen Natriumbicarbonatlösung (100 ml) aufgenommen und für 30 min unter Rühren belassen, dann filtriert, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet.The Whole is for 12 hours at 50 ° C brought, then let to return the reaction medium to ambient temperature (20 ° C). Then 100 ml of diethyl ether are added. The precipitate formed becomes at 20 ° C filtered and washed 3 times with 15 ml of diethyl ether, then under dried under reduced pressure. So are 5.5 g of a cream-colored solid product having a melting point of 220 ° C. The residue is in an aqueous 7% sodium bicarbonate solution (100 ml) and for With stirring for 30 minutes leave, then filtered, washed with water and under reduced Pressure dried.

So werden 4,5 g eines cremefarbenen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 217–219°C erhalten. Nach Umkristallisation aus 100 ml Ethanol werden 4,3 g eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 217–219°C isoliert. Diese Verbindung ist das Hydroiodidsalz der Titelver bindung, wie die Elementaranalyse des erhaltenen Produkts zeigt (Ausbeute = 69%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
9,39 (s, 1H); 8,36 (1H, s); 7,32–7,00 (7H, m); 6,87 (2H, t, J = 7 Hz); 3,9–3,88 (2H, m); 3,62–3,60 (2H, m); 3,48 (2H, s); 3,26 (2H, t, J = 4,5 Hz); 2,80 (2H, t, J = 4,6 Hz).Thus, 4.5 g of a cream-colored solid having a melting point of 217-219 ° C is obtained. After recrystallization from 100 ml of ethanol, 4.3 g of a white solid with a melting point of 217-219 ° C are isolated. This compound is the title compound hydroiodide salt, as shown by elemental analysis of the resulting product (Yield = 69%).
1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
9.39 (s, 1H); 8.36 (1H, s); 7.32-7.00 (7H, m); 6.87 (2H, t, J = 7 Hz); 3.9-3.88 (2H, m); 3.62-3.60 (2H, m); 3.48 (2H, s); 3.26 (2H, t, J = 4.5 Hz); 2.80 (2H, t, J = 4.6 Hz).

b) Herstellung der Verbindung der Formel I, worin X = NH; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R4 + R5 = -CR6=CR7-; R7 = -C6H5 b) preparation of the compound of formula I wherein X = NH; n = 0; R 2 = R 3 = R 6 = H; R 4 + R 5 = -CR 6 = CR 7 -; R 7 = -C 6 H 5

In einen unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen 500 ml-Reaktor werden 3 g der im vorstehenden Schritt a) erhaltenen Verbindung (0,009277 mol), 200 ml Ethanol und 200 ml 5 N HCl eingebracht. Das Ganze wird für 5 Std. auf Rückfluss gebracht, dann wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Zum Rückstand werden 200 ml Wasser gegeben, und es wird 2 Mal mit 150 ml Diethylether gewaschen. Die Lösung wird mit einer wässrigen 30%igen Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wird. Der gebildete cremefarbene Niederschlag wird filtriert, dann mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck bei 80°C getrocknet. So werden 1,8 g (Ausbeute = 73,8%) eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 194–206°C isoliert.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
9,18 (1H, s); 7,28–7,11 (8H, m); 6,67–6,65 (1H, m); 6,55 (1H, s); 3,94 (2H, t, J = 4,7 Hz); 2,91 (2H, t, J = 4,6 Hz).Into a 500 ml reactor kept under a nitrogen atmosphere are charged 3 g of the compound (0.009277 mol) obtained in the above step a), 200 ml of ethanol and 200 ml of 5N HCl. The whole is brought to reflux for 5 hours, then the solvent is evaporated under reduced pressure. 200 ml of water are added to the residue, and it is washed twice with 150 ml of diethyl ether. The solution is basified with an aqueous 30% sodium hydroxide solution, keeping the temperature below 20 ° C. The resulting cream-colored precipitate is filtered, then washed with water and dried at 80 ° C under reduced pressure. Thus, 1.8 g (yield = 73.8%) of a cream-colored solid having a melting point of 194-206 ° C isolated.
1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
9.18 (1H, s); 7, 28-7, 11 (8H, m); 6.67-6.65 (1H, m); 6.55 (1H, s); 3.94 (2H, t, J = 4.7 Hz); 2.91 (2H, t, J = 4.6 Hz).

BEISPIEL 3EXAMPLE 3

Herstellung der Verbindung der Formel I, worin X = NCH3; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R4 + R5 = -CR6=CR7; R7 = -C6H5 Preparation of the compound of formula I, wherein X = NCH 3 ; n = 0; R 2 = R 3 = R 6 = H; R 4 + R 5 = -CR 6 = CR 7 ; R 7 = -C 6 H 5

In einen 100 ml-Reaktor werden 1,4 g (0,00531 mol) der im Beispiel 2 erhaltenen Verbindung und 46 ml über Molekularsieben (4 Å) getrocknetes Dimethylformamid eingebracht. Das Ganze wird bis zum vollständigen Lösen gerührt. Dann werden bei 20°C 0,22 g einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl (0,005575; 1,05 Äq.) hinzugefügt, und das Ganze wird unter Rühren für 30 min umgesetzt. Anschließend werden 0,4 ml (0,006372; 1,2 Äq.) Methyliodid auf einmal zugegeben. Das Ganze wird für 48 Std. unter Rühren belassen, dann wird das Reaktionsmedium in 600 ml Wasser gegossen und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft. Es werden 1,1 g eines gelben Öls erhalten. Das Maleatsalz dieser Verbindung wird durch Einwirkung eines Äquivalents Maleinsäure in Methanol bei Umgebungstemperatur hergestellt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So werden 0,78 g (Ausbeute = 37,5%) eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 173–175°C isoliert.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
7,51–7,23 (10H, m); 6,10 (2H, s); 4,11–4,08 (2H, m); 3,54 (3H, s); 3,19 (2H, t, J = 5,1 Hz).In a 100 ml reactor, 1.4 g (0.00531 mol) of the compound obtained in Example 2 and 46 ml of dimethylformamide dried over molecular sieves (4 Å) are introduced. The whole is stirred until completely dissolved. Then, at 20 ° C, 0.22 g of a 60% dispersion of sodium hydride in oil (0.005575, 1.05 eq.) Is added and the whole is reacted with stirring for 30 min. Subsequently, 0.4 ml (0.006372, 1.2 eq.) Of methyl iodide are added all at once. The whole is left under stirring for 48 hours, then the reaction medium is poured into 600 ml of water and the solution is extracted with dichloromethane. The combined extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. There are obtained 1.1 g of a yellow oil. The maleate salt of this compound is prepared by the action of one equivalent of maleic acid in methanol at ambient temperature. The solvent is evaporated and the residue is recrystallized from methanol. Thus, 0.78 g (yield = 37.5%) of a white solid having a melting point of 173-175 ° C is isolated.
1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
7.51-7.23 (10H, m); 6,10 (2H, s); 4,11-4,08 (2H, m); 3.54 (3H, s); 3.19 (2H, t, J = 5.1 Hz).

BEISPIEL 4EXAMPLE 4

Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X = S; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R7 = p-(Phenyl)phenyl; R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bildenPreparation of a compound of formula I wherein X = S; n = 0; R 2 = R 3 = R 6 = H; R 7 = p- (phenyl) phenyl; R 4 and R 5 together form -CR 6 = CR 7 -

In einen mit einem Kühler ausgestatteten 500 ml-Reaktor werden 16,5 g (92,5 mmol) des in Herstellung 1 erhaltenen Thions, 390 ml Eisessig und 25,5 g (92,5 mmol) (Brommethyl)(para-phenylphenyl)keton eingebracht. Das Ganze wird nach und nach unter Rühren auf Rückfluss gebracht und für 3 Std. unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsmedium wird dann auf 15°C abgekühlt. Der Niederschlag (Hydrobromid) wird filtriert, mit Diethylether gespült und getrocknet. Der Rückstand wird in 200 ml Eiswasser aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird durch Zugabe einer wässrigen 30%igen Natriumhydroxidlösung unter starkem Rühren langsam basisch gemacht. So wird die benötigte Menge an Natriumhydroxid zugegeben, dass Stabilität des alkalischen pH beobachtet wird. Die Lösung wird anschließend 2 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Dann werden die Extrakte mit Wasser gespült und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. So wird ein blassgelber Feststoff isoliert (Ausbeute = 85%), der aus Toluol umkristallisiert wird, um die Titelverbindung in reiner Form zu erhalten, die einen Schmelzpunkt von 199,5–200°C aufweist (Beispiel 4).In one with a cooler equipped 500 ml reactor are 16.5 g (92.5 mmol) of the in preparation 1 of thione obtained, 390 ml of glacial acetic acid and 25.5 g (92.5 mmol) of (bromomethyl) (para-phenylphenyl) ketone brought in. The whole thing is gradually stirred up backflow brought and for Refluxed for 3 hours. The reaction medium is then cooled to 15 ° C. Precipitation (hydrobromide) is filtered, rinsed with diethyl ether and dried. The residue is taken up in 200 ml of ice water, and the resulting solution is by adding an aqueous 30% sodium hydroxide solution slowly with vigorous stirring made basic. So will the needed Amount of sodium hydroxide added that stability of the alkaline pH is observed. The solution will follow Extracted twice with methylene chloride. Then the extracts are with Water rinsed and over dried anhydrous sodium sulfate, then the solvent evaporated under reduced pressure. This turns a pale yellow solid isolated (yield = 85%), which is recrystallized from toluene, to obtain the title compound in pure form, which has a melting point of 199.5-200 ° C (Example 4).

Das Hydrochloridsalz dieser Verbindung wird durch Zugabe einer 33%igen Salzsäurelösung in Ethanol hergestellt. Der Schmelzpunkt dieses Salzes beträgt 299,5–300°C (Beispiel 44).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):
3,02 (2H, m); 3,97 (2H, m); 6,4 (1H, s); 6,8 (1H, m); 7 (2H, m); 7,1 (1H, m); 7,4–7,6 (5H, m); 7,7–7,9 (4H, m).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) des Hydrochlorids:
3 (2H, m); 4 (2H, m); 6,8–7,7 (14H); 13 (1H, austauschbares s).The hydrochloride salt of this compound is prepared by adding a 33% hydrochloric acid solution in ethanol. The melting point of this salt is 299.5-300 ° C (Example 44).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6):
3.02 (2H, m); 3.97 (2H, m); 6.4 (1H, s); 6.8 (1H, m); 7 (2H, m); 7.1 (1H, m); 7.4-7.6 (5H, m); 7.7-7.9 (4H, m).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) of the hydrochloride:
3 (2H, m); 4 (2H, m); 6.8-7.7 (14H); 13 (1H, exchangeable s).

BEISPIEL 6EXAMPLE 6

Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X = S; n = 0; R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden; R2 = -C6H5; R3 = H; R6 = H; R7 = -OHPreparation of a compound of formula I wherein X = S; n = 0; R 4 and R 5 together form -CR 6 = CR 7 -; R 2 = -C 6 H 5 ; R 3 = H; R 6 = H; R 7 = -OH

In einen 250 ml-Reaktor, der 125 ml Essigsäure enthält, werden 10 g (0,039 mol) des in Herstellung 2 erhaltenen Thions eingebracht. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 7,9 g (0,047 mol) Ethylbromacetat zugegeben, und das Reaktionsmedium wird für 9 Stunden auf Rückfluss gebracht. Es bildet sich ein weißer Niederschlag. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur lässt man das gebildete Hydrobromid abtropfen. Das Produkt wird getrocknet und in Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wird eine 30%ige Ammoniumhydroxidlösung bis zu einem basischen pH hinzugefügt. Man lässt das Produkt abtropfen, dann wird es getrocknet, bevor eine Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat durchgeführt wird. So werden 8,2 g der Titelverbindung, die einen Schmelzpunkt von 156–158°C aufweist, isoliert.In a 250 ml reactor containing 125 ml of acetic acid, 10 g (0.039 mol) of the obtained in Preparation 2 Thions introduced. To be this solution added dropwise 7.9 g (0.047 mol) of ethyl bromoacetate, and the Reaction medium is used for 9 hours at reflux brought. It forms a white precipitate. After cooling to Ambient temperature drain the hydrobromide formed. The product is dried and suspended in water. To this suspension is added a 30% ammonium hydroxide solution added to a basic pH. The product is allowed to drain, then it is dried before recrystallization from a Mixture of hexane and ethyl acetate is performed. So will be 8.2 g of Title compound having a melting point of 156-158 ° C isolated.

BEISPIEL 7EXAMPLE 7

Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X = S; n = 0; R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden; R2 = R3 = R6 = H; R7 = OHPreparation of a compound of formula I wherein X = S; n = 0; R 4 and R 5 together form -CR 6 = CR 7 -; R 2 = R 3 = R 6 = H; R 7 = OH

In einen 250 ml-Dreihalskolben werden 3,0 g (0,0168 mol) 2-Thion-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepin und 3,75 ml (0,0336 mol) Ethylbromacetat in 50 ml Toluol eingebracht.In A 250 ml three-necked flask is charged with 3.0 g (0.0168 mol) of 2-thion-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine and 3.75 ml (0.0336 mol) of ethyl bromoacetate in 50 ml of toluene.

Das Reaktionsgemisch wird anschließend für 1 Stunde unter Rühren auf Rückfluss gebracht. Man lässt das Ganze auf Umgebungstemperatur zurückkehren, dann werden Wasser und eine wässrige Ammoniumhydroxidlösung zum Reaktionsmedium gegeben, und es wird mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der verschiedenen organischen Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Reaktionsmedium verdampft. So werden 1,4 g eines ockerfarbenen Feststoffs isoliert, der aus Ethanol umkristallisiert. Nach der Umkristallisation beträgt der Schmelzpunkt dieses Feststoffs 111 bis 112°C.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,23–3,25 (2H, m); 4,18 (4H, s); 7,26–7,3 (2H, m); 7,43–7,5 (2H, m).The reaction mixture is then brought to reflux for 1 hour with stirring. The whole is allowed to return to ambient temperature, then water and an aqueous ammonium hydroxide solution are added to the reaction medium and extracted with ethyl acetate. After drying the various organic extracts over anhydrous sodium sulfate, the reaction medium is evaporated. Thus, 1.4 g of an ocher solid isolated, which recrystallized from ethanol. After recrystallization, the melting point of this solid is 111 to 112 ° C.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 3.23 to 3.25 (2H, m); 4:18 (4H, s); 7.26-7.3 (2H, m); 7.43-7.5 (2H, m).

BEISPIEL 8EXAMPLE 8

Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X = S; n = 0; R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden; R2 = R3 = R6 = R7 = HPreparation of a compound of formula I wherein X = S; n = 0; R 4 and R 5 together form -CR 6 = CR 7 -; R 2 = R 3 = R 6 = R 7 = H

In einen 250 ml-Reaktor werden 14,0 g der in Herstellung 3 erhaltenen Verbindung in 140 ml einer wässrigen 50%igen Schwefelsäurelösung eingebracht. Das Ganze wird für 2 Stunden auf Lösungsmittelrückfluss gebracht. Man lässt das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur zurückkehren, dann wird es auf ein Gemisch von Wasser und Eis gegossen. Nach Extraktion mit Chloroform und Trocknen der Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft. So werden 9 g eines dicken Öls erhalten. Dieses Öl wird in 100 ml Aceton gelöst. Dann werden 5,7 g Maleinsäure hinzugefügt. Das nach Einengen der Lösung erhaltene Produkt ist das Maleat der Titelverbindung. Es wird aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene Produkt hat einem Schmelzpunkt zwischen 121 und 123°C.In A 250 ml reactor will contain 14.0 g of that obtained in Preparation 3 Compound in 140 ml of an aqueous 50% sulfuric acid solution introduced. The whole thing is for 2 hours for solvent reflux brought. You leave the reaction medium return to ambient temperature, then it is on Mixture of water and ice poured. After extraction with chloroform and drying the extracts over anhydrous Sodium sulfate becomes the solvent evaporated. So 9 g of a thick oil are obtained. This oil is in Dissolved 100 ml of acetone. Then 5.7 g of maleic acid added. This after concentrating the solution product obtained is the maleate of the title compound. It is going out Acetone recrystallized. The product obtained has a melting point between 121 and 123 ° C.

Die Verbindungen der folgenden Beispiele 9 bis 192 wurden unter Verwendung der in den vorstehenden Beispielen 1 bis 8 veranschaulichten Verfahren erhalten.The Compounds of the following Examples 9 to 192 were used the method illustrated in the above Examples 1 to 8 receive.

Die folgenden Tabellen 3 bis 5 nennen die für jede dieser Verbindungen erhaltenen Charakterisierungsdaten.The Tables 3 to 5 below list those for each of these compounds obtained characterization data.

Schmp. bezeichnet den Schmelzpunkt.Mp. denotes the melting point.

Die NMR-Spektren wurden bei 300 MHz im Lösungsmittel S aufgenommen.The NMR spectra were recorded at 300 MHz in solvent S.

Die Abkürzungen s, d, t und m haben die folgenden Bedeutungen:

s:
Singulett
d:
Dublett
t:
Triplett
m:
Multiplett.
The abbreviations s, d, t and m have the following meanings:
s:
singlet
d:
doublet
t:
Triplett
m:
Multiplet.

Figure 00450001
Figure 00450001

Figure 00460001
Figure 00460001

Figure 00470001
Figure 00470001

Figure 00480001
Figure 00480001

Figure 00490001
Figure 00490001

Die folgende Tabelle 4 veranschaulicht zudem die Herstellung von der Verbindungen der folgenden Formel:The Table 4 below also illustrates the preparation of the Compounds of the following formula:

Figure 00510001
Figure 00510001

Figure 00520001
Figure 00520001

BEISPIEL 66EXAMPLE 66

Unter Verwendung der in den vorhergehenden Beispielen veranschaulichten Verfahren wird die Verbindung der Formel:

Figure 00530001
mit einem Schmelzpunkt von 184–185°C hergestellt.Using the method illustrated in the previous examples, the compound of the formula:
Figure 00530001
produced with a melting point of 184-185 ° C.

Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Vehikel enthalten.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising an effective amount of at least one compound of formula I as defined above in association with at least one phar contain pharmaceutically acceptable vehicle.

Unter einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, zur Herstellung eines Medikaments, das zur Vorbeugung oder Behandlung von Dyslipidämien, Atherosklerose, Diabetes oder dessen Komplikationen bestimmt ist.Under In another aspect, the invention relates to the use of a A compound of the formula I as defined above for the preparation a drug used to prevent or treat dyslipidaemias, atherosclerosis, Diabetes or its complications is determined.

Figure 00540001
Figure 00540001

Figure 00550001
Figure 00550001

Figure 00560001
Figure 00560001

Figure 00570001
Figure 00570001

Figure 00580001
Figure 00580001

Figure 00590001
Figure 00590001

Figure 00600001
Figure 00600001

Figure 00610001
Figure 00610001

Figure 00620001
Figure 00620001

Figure 00630001
Figure 00630001

Claims (16)

Benzodiazepin-Derivat der Formel I:
Figure 00640001
worin die gestrichelte Linie das optionale Vorliegen einer Doppelbindung angibt, R1 gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)Alkyl, gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy oder (C6-C18)Aryl (das gegebenenfalls mit gegebenenfalls halogeniertem (C1-C10)Alkyl, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkoxy, Halogen, Nitro oder Hydroxy substituiert ist) bedeutet; n 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff; gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)Alkyl; (C1-C18)Alkoxy; (C6-C18)Aryl; (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkyl; Heteroaryl; Heteroaryl(C1-C12)alkyl; (C6-C18)Aryloxy; (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkoxy; Heteroaryloxy; oder Heteroaryl(C1-C12)alkoxy bedeuten; wobei die Aryl- und Heteroarylteile dieser Reste gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkoxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkyl, Nitro und Hydroxy substituiert sind; X S, O oder -NT bedeutet, wobei T ein Wasserstoffatom, (C1-C12)Alkyl, (C6-C18)Aryl, (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkyl oder (C6-C18)Arylcarbonyl bedeutet; R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, worin CR6 an X gebunden ist und worin: R6 ein Wasserstoffatom; (C1-C18)Alkyl; (C3-C12)Cycloalkyl; (C6-C18)Aryl; Carboxy(C1-C12)alkyl; (C1-C12)Alkoxycarbonyl(C1-C12)alkyl; Heteroaryl; (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkyl; und Heteroaryl(C1-C12)aryl bedeutet; wobei die Aryl- und Heteroarylteile dieser Reste gegebenenfalls mit (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Halogen oder Di(C1-C12)alkoxyphosphoryl(C1-C12)alkyl substituiert sind; R7 ein Wasserstoffatom; Hydroxy; Di(C1-C12)alkylamino(C1-C12)alkyl; gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)Alkyl; Carboxy; gegebenenfalls mit Amino substituiertes Carboxy(C1-C12)alkyl; (C1-C12)Alkoxycarbonyl; (C6-C18)Aryl; Heteroaryl; (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkyl; oder Heteroaryl(C1-C12)alkyl; an ein ungesättigtes Heterocyclus kondensiertes (C6-C18)Aryl, das gegebenenfalls am Heterocyclusteil mit Oxo substituiert ist; (C3-C12)Cycloalkyl bedeutet; worin die Aryl-, Heterocyclus-, Cycloalkyl- und Heteroarylteile dieser Reste gegebenenfalls mit Halogen; Hydroxy; Hydroxy(C1-C12)alkoxy; gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkyl; gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkoxy; Carboxy; (C1-C12)Alkoxycarbonyl; Nitro; Cyano; Cyano(C1-C18)alkyl; (C1-C18)Alkylcarbonyloxy; (C2-C12)Alkylen; (C1-C12)Alkylendioxy; (C1-C12)Alkylthio; gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Arylthio; Di(C1-C12)alkylamino; einer Gruppe der Formel:
Figure 00650001
worin p = 1, 2, 3 oder 4 und wobei St (C6-C18)Aryl bedeutet; -alk-Cy-NH-SO2-Ar, wobei alk (C1-C12)Alkyl bedeutet, Cy (C3-C12)Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiert ist, bedeutet und Ar gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Aryl bedeutet; Cy-alk-NH-SO2-Ar, wobei alk und Ar wie vorstehend definiert sind; -alk-Cy, wobei alk und Cy wie vorstehend definiert sind; -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk'', wobei alk und Cy wie vorstehend definiert sind und alk', alk'' unabhängig (C1-C12)Alkyl bedeuten; Di(C1-C12)alkoxyphosphoryl(C1-C12)alkyl; gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Aryl; gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Aryloxy; gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Arylcarbonyl; gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Arylsulfonyl; (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkoxy, dessen Arylteil gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiert ist; einen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiert ist; gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkyl; substituiert sind; Su aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkyl und gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkoxy ausgewählt ist, oder auch R6 und R7 zusammen eine C3-C12-Alkylen-Kette bilden, die gegebenenfalls durch ein gegebenenfalls mit (C1-C12)Alkyl oder (C6-C18)Aryl oder (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkyl substituiertes Stickstoffatom unterbrochen ist, wobei der durch CR6=CR7 gebildete Ring gegebenenfalls an (C6-C18)Aryl kondensiert ist (wobei die Arylteile dieser Reste gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkyl oder gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkoxy substituiert sind), und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit Säuren oder Basen, wobei die folgenden Verbindungen selbstverständlich vom Umfang der Erfindung ausgeschlossen sind: (a) X = S, n = 0, R2 Methyl bedeutet, und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, worin CR6 an X gebunden ist, R6 und R7 zusammen eine Kette -(CH2)3- oder -(CH2)4- bilden oder R6 ein Wasserstoffatom oder eine Propylgruppe bedeutet und R7 eine gegebenenfalls mit -OCH3 oder einer Hydroxygruppe substituierte Phenylgruppe ist.Benzodiazepine derivative of the formula I:
Figure 00640001
wherein the dashed line indicates the optional presence of a double bond, R 1 is optionally halogenated (C 1 -C 18 ) alkyl, optionally halogenated (C 1 -C 18 ) alkoxy, halogen, nitro, hydroxy or (C 6 -C 18 ) aryl ( optionally substituted with optionally halogenated (C 1 -C 10 ) alkyl, optionally halogenated (C 1 -C 12 ) alkoxy, halogen, nitro or hydroxy); n is 0, 1, 2, 3 or 4; R 2 and R 3 are independently hydrogen; optionally halogenated (C 1 -C 18 ) alkyl; (C 1 -C 18 ) alkoxy; (C 6 -C 18 ) aryl; (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C 12 ) alkyl; heteroaryl; Heteroaryl (C 1 -C 12 ) alkyl; (C 6 -C 18 ) aryloxy; (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C 12 ) alkoxy; heteroaryloxy; or heteroaryl (C 1 -C 12 ) alkoxy; wherein the aryl and heteroaryl portions of these groups are optionally substituted with halogen, optionally halogenated (C 1 -C 12 ) alkoxy, optionally halogenated (C 1 -C 12 ) alkyl, nitro and hydroxy; X is S, O or -NT, where T is a hydrogen atom, (C 1 -C 12 ) alkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 6 -C 18 ) arylcarbonyl; R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 - where CR 6 is attached to X and wherein: R 6 is a hydrogen atom; (C 1 -C 18 ) alkyl; (C 3 -C 12 ) cycloalkyl; (C 6 -C 18 ) aryl; Carboxy (C 1 -C 12 ) alkyl; (C 1 -C 12 ) alkoxycarbonyl (C 1 -C 12 ) alkyl; heteroaryl; (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C 12 ) alkyl; and heteroaryl (C 1 -C 12 ) aryl; where the aryl and heteroaryl portions of these groups are optionally substituted by (C 1 -C 12 ) alkyl, (C 1 -C 12 ) alkoxy, hydroxy, nitro, halogen or di (C 1 -C 12 ) alkoxyphosphoryl (C 1 -C 12 ) alkyl are substituted; R 7 is a hydrogen atom; hydroxy; Di (C 1 -C 12 ) alkylamino (C 1 -C 12 ) alkyl; optionally halogenated (C 1 -C 18 ) alkyl; carboxy; optionally substituted with amino carboxy (C 1 -C 12 ) alkyl; (C 1 -C 12 ) alkoxycarbonyl; (C 6 -C 18 ) aryl; heteroaryl; (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C 12 ) alkyl; or heteroaryl (C 1 -C 12 ) alkyl; (C 6 -C 18 ) aryl fused to an unsaturated heterocycle and optionally substituted by oxo at the heterocycle portion; (C 3 -C 12 ) cycloalkyl; wherein the aryl, heterocyclic, cycloalkyl and heteroaryl moieties of these radicals are optionally halogenated; hydroxy; Hydroxy (C 1 -C 12 ) alkoxy; optionally halogenated (C 1 -C 12 ) alkyl; optionally halogenated (C 1 -C 12 ) alkoxy; carboxy; (C 1 -C 12 ) alkoxycarbonyl; nitro; cyano; Cyano (C 1 -C 18 ) alkyl; (C 1 -C 18 ) alkylcarbonyloxy; (C 2 -C 12 ) alkylene; (C 1 -C 12 ) alkylenedioxy; (C 1 -C 12 ) alkylthio; optionally substituted with one or more substituents Su, as defined below, (C 6 -C 18 ) arylthio; Di (C 1 -C 12 ) alkylamino; a group of the formula:
Figure 00650001
wherein p = 1, 2, 3 or 4 and wherein St is (C 6 -C 18 ) aryl; -alk-Cy-NH-SO 2 -Ar, where alk is (C 1 -C 12) alkyl, Cy (C 3 -C 12) cycloalkyl, which is optionally defined by one or more substituents Su as follows substituted, and Ar is optionally substituted with one or more substituents Su, as defined below, substituted (C 6 -C 18 ) aryl; Cy-alk-NH-SO 2 -Ar, wherein alk and Ar are as defined above; -alk-Cy, wherein alk and Cy are as defined above; alk-Cy'-NH-CO-alk '', wherein alk and Cy are as defined above, and alk ', alk''are independently (C 1 -C 12 ) alkyl; Di (C 1 -C 12 ) alkoxyphosphoryl (C 1 -C 12 ) alkyl; optionally substituted with one or more substituents Su, as defined below, (C 6 -C 18 ) aryl; optionally substituted with one or more substituents Su, as defined below, substituted (C 6 -C 18 ) aryloxy; optionally substituted with one or more substituents Su, as defined below, (C 6 -C 18 ) arylcarbonyl; optionally substituted with one or more substituents Su, as defined below, (C 6 -C 18 ) arylsulfonyl; (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C 12 ) alkoxy, the aryl part of which is optionally substituted by one or more substituents Su, as defined below; a saturated heterocycle optionally substituted with one or more substituents Su as defined below; optionally substituted with one or more substituents Su, as defined below, (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C 12 ) alkyl; substituted; Su is selected from hydroxy, halogen, cyano, nitro, optionally halogenated (C 1 -C 12 ) alkyl and optionally halogenated (C 1 -C 12 ) alkoxy, or also R 6 and R 7 together form a C 3 -C 12 alkylene Chain optionally interrupted by a nitrogen atom optionally substituted by (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 6 -C 18 ) aryl or (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C 12 ) alkyl, wherein the ring formed by CR 6 = CR 7 is optionally fused to (C 6 -C 18 ) aryl (the aryl portions of these groups being optionally substituted by halogen, nitro, hydroxy, optionally halogenated (C 1 -C 12 ) alkyl or optionally halogenated ( C 1 -C 12 ) alkoxy), and their pharmaceutically acceptable salts with acids or bases, the following compounds being of course excluded from the scope of the invention: (a) X = S, n = 0, R 2 is methyl, and R 3 represents a hydrogen atom, R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 -, wherein CR 6 is attached to X, R 6 and R 7 together form a chain - (CH 2 ) 3 - or - (CH 2 ) 4 - form or R 6 represents a hydrogen atom or a propyl group and R 7 is optionally substituted with -OCH 3 or a hydroxy group phenyl group. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X -NT bedeutet, worin T wie im Anspruch 1 definiert ist, und R4 und R5 zusammen -CR6=CR7 bilden.A compound according to claim 1, characterized in that X represents -NT, wherein T is as defined in claim 1, and R 4 and R 5 together form -CR 6 = CR 7 . Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.A compound according to claim 1 or claim 2, characterized in that R 3 represents a hydrogen atom. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit Halogen substituierte (C6-C10)Aryl-, (C1-C6)Alkoxy-, gegebenenfalls halogeniertes (C1-C6)Alkyl-, Nitro- und Hydroxy-Gruppe bedeutet.A compound according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R 2 is a hydrogen atom, an optionally halogen-substituted (C 6 -C 10 ) aryl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, optionally halogenated (C 1 -C 6 ) alkyl, nitro and hydroxy group. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass n 0 oder 1 ist und R1 ein Halogenatom bedeutet.A compound according to any one of claims 1 to 4, characterized in that n is 0 or 1 and R 1 represents a halogen atom. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X S bedeutet; R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7 bilden, worin R6 ein Wasserstoffatom, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl (das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Nitro, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy substituiert ist), Carboxy(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkyl bedeutet; und R7 ein Wasserstoffatom; Hydroxy; Di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl; (C1-C10)Alkyl; (C1-C6)Alkoxycarbonyl; (C6-C10)Aryl; Heteroaryl; (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl bedeutet, wobei die Aryl- und Heteroarylteile dieser Reste gegebenenfalls mit (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl (das gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Nitro substituiert ist) oder (C6-C10)Aryl, das an ein aromatisches oder ungesättigtes Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringgliedern, der ein, zwei oder drei aus O, N und S ausgewählte endocyclische Heteroatome enthält, kondensiert ist, substituiert sind, oder R6 und R7 zusammen auch eine Alkylen-Kette bilden, die durch ein gegebenenfalls mit (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl substituiertes Stickstoffatom unterbrochen ist, wobei der Arylteil gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)Alkoxy, Hydroxy oder Nitro substituiert ist.Compound according to one of Claims 1 and 3 to 5, characterized in that X represents S; R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 , wherein R 6 is a hydrogen atom, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (which is optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro, ( C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy), carboxy (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl; and R 7 is a hydrogen atom; hydroxy; Di (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl; (C 1 -C 10 ) alkyl; (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl; (C 6 -C 10 ) aryl; heteroaryl; (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, where the aryl and heteroaryl parts of these radicals are optionally substituted by (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (which is optionally substituted by halogen, optionally halogenated (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or nitro) or (C 6 -C 10 ) aryl, the an aromatic or unsaturated heterocycle having 5 to 7 ring members which contains one, two or three endocyclic heteroatoms selected from O, N and S, is fused, or R 6 and R 7 together also form an alkylene chain formed by an optionally substituted with (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl nitrogen atom is interrupted, wherein the aryl moiety optionally with halogen, optionally halogenated (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally halogenated (C 1 -C 6 ) Alkoxy, hydroxy or nitro substituted. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X -NT bedeutet und R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, worin R6 ein Wasserstoffatom bedeutet und R7 Hydroxy oder gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Hydroxy substituiertes (C6-C10) Aryl, gegebenenfalls halogeniertes (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet.Compound according to one of Claims 1 to 5, characterized in that X represents -NT and R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 -, in which R 6 denotes a hydrogen atom and R 7 denotes hydroxyl or optionally with halogen, Nitro, hydroxy-substituted (C 6 -C 10 ) aryl, optionally halogenated (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy. Verbindung nach Anspruch 1, die aus: 3-(Biphenyl-4-yl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin; 3-(2-Furyl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin; 3-[4-(Ethoxycarbonyl)phenyl]-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin; 3-(Biphenyl-3-yl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin; 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin; und 3-(Biphenyl-4-yl)-7-chlor-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin, ausgewählt istA compound according to claim 1 which consists of: 3- (biphenyl-4-yl) -5,6-dihydrothiazolo [2,3-b] -1,3-benzodiazepine; 3- (2-furyl) -5,6-dihydrothiazolo [2,3-b] -1,3-benzodiazepine; 3- [4- (ethoxycarbonyl) phenyl] -5,6-dihydrothiazolo [2,3-b] -1,3-benzodiazepine; 3- (biphenyl-3-yl) -5,6-dihydrothiazolo [2,3-b] -1,3-benzodiazepine; 3- (3,4-dihydroxyphenyl) -5,6-dihydrothiazolo [2,3-b] -1,3-benzodiazepine; and 3- (biphenyl-4-yl) -7-chloro-5,6-dihydrothiazolo [2,3-b] -1,3-benzodiazepine, is selected Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X S bedeutet und R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, umfassend die Umsetzung eines Thions der Formel IIa:
Figure 00680001
worin n, R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem α-Halogenketon der Formel IVb: R7-CO-CHR6-Hal3 IVbworin R6 und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind und Hal3 ein Halogenatom bedeutet, in einer aliphatischen C2-C6-Carbonsäure bei einer Temperatur zwischen 90 und 130°C.A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, wherein X is S and R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 -, comprising the reaction of a thione of formula IIa:
Figure 00680001
wherein n, R 1 , R 2 and R 3 are as defined in claim 1, with an α-haloketone of the formula IVb: R 7 -CO-CHR 6 -Hal 3 IVb wherein R 6 and R 7 are as defined in claim 1 and Hal 3 is a halogen atom, in an aliphatic C 2 -C 6 carboxylic acid at a temperature between 90 and 130 ° C. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der aliphatischen Carbonsäure um Essigsäure handelt.Method according to claim 11, characterized in that that the aliphatic carboxylic acid is acetic acid. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur zwischen 100 und 125°C gehalten wird.Method according to one of claims 9 to 10, characterized that the temperature is maintained between 100 and 125 ° C. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X -NH bedeutet, R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden und R7 nicht Hydroxy ist, umfassend die Umsetzung eines Sulfids der Formel V:
Figure 00690001
worin n, R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden und alk (C1-C6)Alkyl bedeutet, mit einem geschützten Derivat des Ketons der Formel VI: NH2-CHR6-CO-R7 VIworin die Carbonylgruppe durch eine in saurem Medium labile Schutzgruppe geschützt ist, R6 und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind, und die anschließende Behandlung der so erhaltenen Verbindung mit einer Säure.A process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1, wherein X is -NH, R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 - and R 7 is not hydroxy, comprising the reaction of a sulfide of the formula V:
Figure 00690001
wherein n, R 1 , R 2 and R 3 are as defined in claim 1, R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 - and alk (C 1 -C 6 ) alkyl, with a protected derivative of the ketone of formula VI: NH 2 -CHR 6 -CO-R 7 VI wherein the carbonyl group is protected by a labile protecting group in an acidic medium, R 6 and R 7 are as defined in claim 1, and then treating the compound thus obtained with an acid. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X -NT bedeutet, wobei T kein Wasserstoffatom ist, R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden und R7 Hydroxy bedeutet, umfassend die Umsetzung eines Sulfids der Formel V:
Figure 00690002
worin n, R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind und alk (C1-C6)Alkyl bedeutet, mit einem Derivat der Formel VIII: HTN-CHR6-CO-Y VIIIworin T und R6 wie im Anspruch 1 definiert sind und Y eine Abgangsgruppe ist, bei einer Temperatur zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60 und 100°C.A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, wherein X is -NT, where T is not a hydrogen atom, R 4 and R 5 together form the group -CR 6 = CR 7 - and R 7 is hydroxy, comprising the reaction of a Sulfides of the formula V:
Figure 00690002
wherein n, R 1 , R 2 and R 3 are as defined in claim 1 and alk (C 1 -C 6 ) alkyl, with a derivative of formula VIII: HTN-CHR 6 -CO-Y VIII wherein T and R 6 are as defined in claim 1 and Y is a leaving group, at a temperature between 50 and 150 ° C, preferably at a temperature between 60 and 100 ° C. Verfahren nach Anspruch 12, umfassend ferner die Umsetzung der Verbindung, die mittels Durchführung des Verfahren des Anspruchs 12 erhalten wird, mit einem halogenierten Reagenz der Formel Hal-T, worin T (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl oder (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl bedeutet und Hal ein Halogenatom ist, in Gegenwart einer Base, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu synthetisieren, worin T (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl oder (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl bedeutet.The process of claim 12 further comprising reacting the compound obtained by carrying out the process of claim 12 with a halogenated reagent of formula Hal-T, wherein T is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl or (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl and Hal is a halogen atom, in the presence of a base, to the corresponding To synthesize a compound of formula I wherein T is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl or (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.Pharmaceutical composition that is an effective Quantity of at least one compound of the formula (I) according to one of claims 1 to 8 in conjunction with at least one pharmaceutically acceptable carrier contains. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Vorbeugung oder Behandlung von Dyslipidämien, Atherosklerose, Diabetes und deren Komplikationen bestimmt ist.Use of a compound of the formula I according to one the claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of dyslipidaemias, Atherosclerosis, diabetes and its complications is determined.
DE60027429T 1999-07-06 2000-07-04 DIHYDROBENZODIAZEPINES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDIA Expired - Lifetime DE60027429T2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9908714A FR2796070B1 (en) 1999-07-06 1999-07-06 BENZODIAZEPINES DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF DYSLIPIDEMIA, ATHEROSCLEROSIS AND DIABETES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND METHODS OF PREPARATION
FR9908714 1999-07-06
PCT/EP2000/006230 WO2001002373A1 (en) 1999-07-06 2000-07-04 Dihydrobenzodiazepins and their use for treating dyslipidemia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60027429D1 DE60027429D1 (en) 2006-05-24
DE60027429T2 true DE60027429T2 (en) 2006-12-14

Family

ID=9547763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60027429T Expired - Lifetime DE60027429T2 (en) 1999-07-06 2000-07-04 DIHYDROBENZODIAZEPINES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDIA

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7323458B1 (en)
EP (1) EP1189890B1 (en)
JP (1) JP4699663B2 (en)
KR (1) KR20020022763A (en)
CN (1) CN1359377A (en)
AR (1) AR031071A1 (en)
AT (1) ATE323685T1 (en)
AU (1) AU767016B2 (en)
BR (1) BR0012169A (en)
CA (1) CA2378165C (en)
CZ (1) CZ20014604A3 (en)
DE (1) DE60027429T2 (en)
ES (1) ES2258975T3 (en)
FR (1) FR2796070B1 (en)
HU (1) HUP0201785A3 (en)
MX (1) MXPA01013457A (en)
NO (1) NO20020031L (en)
PL (1) PL352333A1 (en)
RU (1) RU2247115C2 (en)
SK (1) SK19142001A3 (en)
WO (1) WO2001002373A1 (en)
ZA (1) ZA200201008B (en)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10142660A1 (en) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Use of derivatives of C2-substituted indan-1-ol systems for the preparation of medicaments for the prophylaxis or treatment of obesity
US6677303B2 (en) 2001-04-30 2004-01-13 Syn X Pharma Biopolymer marker indicative of disease state having a molecular weight of 1097 daltons
US6900218B2 (en) * 2001-05-03 2005-05-31 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate derivatives
DE10142668A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Use of C2-substituted indan-1-one systems for the preparation of medicaments for the prophylaxis or treatment of obesity
DE10142722A1 (en) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh C2-substituted indan-1-ones and their derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DE10142659A1 (en) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Use of multiply substituted indan-1-ol. Systems for the preparation of medicaments for the prophylaxis or treatment of obesity
DE10320732A1 (en) * 2003-05-05 2004-12-09 Friedrich-Schiller-Universität Jena Büro für Forschungstransfer Rapid-acting anesthetics with short duration of action, especially useful during surgical intervention, comprises thiazolo-(3,2-a)-(1,3)-diazepine-3-carboxylic acid derivatives
CN1819996B (en) * 2003-07-10 2010-10-27 Osi制药公司 Naphthylene derivatives as cytochrome P450 inhibitors
JP4679517B2 (en) * 2003-07-23 2011-04-27 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Azepine derivatives as drugs
CN1886393A (en) * 2003-10-08 2006-12-27 沃泰克斯药物股份有限公司 Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
US7662844B2 (en) 2004-07-12 2010-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Naphthylene derivatives as cytochrome P450 inhibitors
EP1819669A2 (en) * 2004-12-09 2007-08-22 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
KR102585191B1 (en) * 2020-08-25 2023-10-04 경기대학교 산학협력단 Novel benaodiazepin-3-one derivatives and phamarceutical composition for treating or preventing of diabetic peripheral neuropathy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780023A (en) * 1972-06-30 1973-12-18 J Suh 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines
US5260339A (en) 1978-10-05 1993-11-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 4-phenyl-1,3-benzodiazepines and 2-amino-α-phenylphenethylamines for treating convulsions and protecting neurons
ES484553A1 (en) 1978-10-05 1980-05-16 Hoechst Ag 4-Phenyl-1,3-benzodiazepines, method for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the compounds for use as medicaments.
FR2540871B1 (en) 1983-02-16 1986-01-10 Lipha AMINO-2 PHENYL-5 BENZODIAZEPINES-1,3; PREPARATION PROCESS AND MEDICINES CONTAINING THEM
FR2550199B1 (en) * 1983-08-02 1985-11-29 Lipha IMIDAZO AND PYRIMIDO (2,1-B) BENZODIAZEPINES-1,3, METHODS OF PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM
ZA956647B (en) * 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1189890A1 (en) 2002-03-27
HUP0201785A3 (en) 2003-02-28
AR031071A1 (en) 2003-09-10
RU2247115C2 (en) 2005-02-27
CN1359377A (en) 2002-07-17
ATE323685T1 (en) 2006-05-15
ZA200201008B (en) 2003-08-27
MXPA01013457A (en) 2002-07-22
NO20020031L (en) 2002-03-05
AU5981400A (en) 2001-01-22
CZ20014604A3 (en) 2002-08-14
FR2796070A1 (en) 2001-01-12
CA2378165A1 (en) 2001-01-11
WO2001002373A8 (en) 2001-06-14
AU767016B2 (en) 2003-10-30
PL352333A1 (en) 2003-08-11
JP2003503483A (en) 2003-01-28
CA2378165C (en) 2010-08-17
BR0012169A (en) 2002-03-19
NO20020031D0 (en) 2002-01-04
US7323458B1 (en) 2008-01-29
JP4699663B2 (en) 2011-06-15
HUP0201785A2 (en) 2002-12-28
ES2258975T3 (en) 2006-09-16
WO2001002373A1 (en) 2001-01-11
KR20020022763A (en) 2002-03-27
FR2796070B1 (en) 2003-02-21
EP1189890B1 (en) 2006-04-19
SK19142001A3 (en) 2002-06-04
DE60027429D1 (en) 2006-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60027429T2 (en) DIHYDROBENZODIAZEPINES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDIA
DE60118564T2 (en) PROPANE-1,3-DIONE DERIVATIVES
DE60018037T2 (en) SUBSTITUTED 2-ARYL-3- (HETEROARYL) -IMIDAZO [1,2-ALPHA] PYRIMIDINE AND ITS RELATED MEDICAMENT AND METHOD
DE69821633T2 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ANTITUARY AGENTS THAT CONTAIN IT AS AN ACTIVE ACTIVE SUBSTANCE
DE69111029T2 (en) Condensed heterocyclic compounds, their preparation and use.
DE69013601T2 (en) Heteroaryl piperazines as an antipsychotic agent.
CZ104795A3 (en) Benzimidazole derivative, process of its preparation, its use for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical composition containing thereof
DE60307875T2 (en) IMIDAZOPYRINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEY
DE69819903T2 (en) BICYCLIC COMPOUNDS AS LIGANDS OF 5-HT1 RECEPTORS
DE69938258T2 (en) 4,5-PYRAZINOXINDOLE AS PROTEIN KINASE INHIBITOR
DD213920A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIHYDROPYRIDINES
EP0221376B1 (en) N-substituted diphenyl piperidines
DE69533194T2 (en) PYRAZOLO (3,4-g) CHINOXALINE AS PDGF RECEPTOR PROTEIN TYROSINE KINASE INHIBITORS
DE69815700T2 (en) TETRAHYDRO GAMMA CARBOLINE
DE602005006018T2 (en) ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS DOPAMINE D3 RECEPTOR SELECTIVE LIGANDS
DE60017446T2 (en) Isoquinoline and quinazoline derivatives with combined 5-HT1A, 5-HT1B and 5-HT1D receptor affinity
DE69736890T2 (en) CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ITS PHARMACEUTICAL USE
EP0185909B1 (en) 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazino alkylpyrazolin-3-one compounds as well as processes and intermediates for their preparation and medicaments containing these compounds
DE2333847A1 (en) TETRAHYDRONAPHTHOLS, THEIR SALTS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE3615180C2 (en) Disubstituted 1,4-piperazinyl derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE60010126T2 (en) BRANCHED SUBSTITUTED AMINO DERIVATIVES OF 3-AMINO-1-PHENYL-1H (1,2,4) TRIAZOL, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
DE69814563T2 (en) Pyrrolo- (3,2-b) pyridines and their use as 5-HT1F agonists
DE69433005T2 (en) benzothiazine derivatives
DE60013716T2 (en) Tetrahydroquinazoline-2,4-diones for use as therapeutic drugs
CZ15997A3 (en) 3-substituted derivatives of 3h-2-3-benzodiazepine, process of their preparation, their use in medicaments and pharmaceutical composition containing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition