WO1982001370A1 - N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives - Google Patents
N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- WO1982001370A1 WO1982001370A1 PCT/JP1981/000260 JP8100260W WO8201370A1 WO 1982001370 A1 WO1982001370 A1 WO 1982001370A1 JP 8100260 W JP8100260 W JP 8100260W WO 8201370 A1 WO8201370 A1 WO 8201370A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- compound
- phthalidyl
- water
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- JADGCGSQDUSAED-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 JADGCGSQDUSAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003796 beauty Effects 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- -1 phthalide compound Chemical class 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N isobenzofuranone Natural products C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- KKEBXNMGHUCPEZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-(2-sulfanylethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)N(CCS)CC1C1=CC=CC=C1 KKEBXNMGHUCPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000008601 oleoresin Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGFNQRFPUUACU-UHFFFAOYSA-N 3-bromophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1C(O)=O OIGFNQRFPUUACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGZUCVGMNQGGNA-UHFFFAOYSA-N 7-[5-(2-acetamidoethyl)-2-hydroxyphenyl]-3,5,6,8-tetrahydroxy-9,10-dioxoanthracene-1,2-dicarboxylic acid 7-[5-(2-amino-2-carboxyethyl)-2-hydroxyphenyl]-3,5,6,8-tetrahydroxy-9,10-dioxoanthracene-1,2-dicarboxylic acid 3,5,6,8-tetrahydroxy-7-[2-hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)phenyl]-9,10-dioxoanthracene-1,2-dicarboxylic acid 3,6,8-trihydroxy-1-methyl-9,10-dioxoanthracene-2-carboxylic acid Chemical compound Cc1c(C(O)=O)c(O)cc2C(=O)c3cc(O)cc(O)c3C(=O)c12.OCCc1ccc(O)c(c1)-c1c(O)c(O)c2C(=O)c3cc(O)c(C(O)=O)c(C(O)=O)c3C(=O)c2c1O.CC(=O)NCCc1ccc(O)c(c1)-c1c(O)c(O)c2C(=O)c3cc(O)c(C(O)=O)c(C(O)=O)c3C(=O)c2c1O.NC(Cc1ccc(O)c(c1)-c1c(O)c(O)c2C(=O)c3cc(O)c(C(O)=O)c(C(O)=O)c3C(=O)c2c1O)C(O)=O NGZUCVGMNQGGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLMVCVJLXREAK-UHFFFAOYSA-N Noruron Chemical compound C12CCCC2C2CC(NC(=O)N(C)C)C1C2 YGLMVCVJLXREAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N desyl alcohol Natural products C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical class OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- N-phthalyl-5-phenylamine derivatives especially formula (I)
- R 2 is a phthalidyl group (a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group)
- an alkyl group is a hydrogen atom, an acyl group or a cyclic ether group
- Phthalyl — 5 This is a phenolic derivative, and its purpose is to have an excellent antitumor effect. And to provide a substance that can be used as an anticancer drug.
- Honkiaki has no such shortcomings of the so-called 5-hydroxyphenol derivative, is less toxic, and is stable in oily state. It is melted and absorbed into the body.
- the purpose is to provide useful compounds
- the present invention relates to a compound represented by the formula (I): 3 ′ ⁇
- the compounds provided by the formula (I) of the present invention are, for example,
- substitution position of 5 is not particularly limited, and 1 or more may be substituted at the 4 , 5, 5 or 7 positions of the group, respectively, and is used throughout the present specification.
- alkyl group means a straight-chain or branched alkyl group having about 5 to about 5 carbon atoms, such as methyl, Echinore, F. Mouth pinole, butenole, amino, and hexinole groups: These are straight-chain or branched alquinone groups, respectively.
- Alkoxy group means the above-mentioned alkyl group-substituted alkoxy group.
- the water content of the compound in which R 4 is an acyl group in ( ⁇ ) is water, methanol, ethanol, isobronol, etc. This is done by alcohol.
- the sensitizing medium there may be used, for example, salt, sulfur or the like. Yes, such as bions, may be added.
- the corresponding 10 general formulas ( ⁇ , ( ⁇ )) Is performed by acylating a compound of a hydrogen atom, or equivalent to one or more of N 3 —Asynole 5—Fluoro port
- the reaction is carried out by reacting the sil compound with an ⁇ -genated phthalide compound of the general formula (IV), in which case the acylation is carried out.
- the reaction may be carried out by reacting the corresponding acyl halide or anhydride with such a compound.
- acetyl chloride, sulfide, or the like may be used.
- one phthalate loop 5 fluoroplastic induction force; manufactured; ⁇ ,-, misaligned
- the compounds also have antitumor activity and are useful compounds as! J cancers.
- C SK / He mice were inoculated subcutaneously into the flank of BaI'D mice, and a sample suspended or dissolved in a 0.3% CMC aqueous solution twice a day from the day after inoculation. Oral administration for 20 days and inoculation
- mice for comparison ⁇ - (2-tetrahydrofuranyl-5.—full-year-old. The same was done.
- mice from S to 7 weeks of age were grouped into 10 mice, each sample was orally administered, and the presence or absence of death over 3 weeks was observed, and the LDso value was determined.
- the result is as follows.
- Compound 1 Blood concentration> 2,500 nig / kg>
- N 1—phthalyl 5—fluorouracil ( ⁇ ) and ⁇ , N 3 -diphthalidine 5 1.30 g of full-year-old uracilil were added to 10 ml of D 2 F (dissolved in water, stirred under ice-cooling, and hydrogenated sodium (content 60%) 0.80 g was added. Then, a solution of 4.59 g of 3-bromophthalide dissolved in 5 ml of DI F was added dropwise, and after 15 minutes under ice-cooling, further at room temperature for 3 hours. Stirring Add water 10 O mi and extract with crumb porch.Cloth porch layer is dried with water, water. Was added twice with 50 ml of ⁇ -hexane, and 20 ml of chloroform was added. The precipitated crystals 5 were removed. Ni-phthalyl-5-fluoropropyl Shinore
- N 3 diphthalene 1-5 — ⁇ ⁇ . That is, the first diastereomer was obtained from the first ⁇ ⁇ -form eluate, and this was recrystallized from the vinegar and the melting point was 25. 5 to 2 5 8. To obtain 0.23 g (6%) of colorless granular crystals.
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Thin Film Transistor (AREA)
Description
明 細
N フ タ リ ジ ノレ ー 5 — フ ノレ オ ロ ウ ラ シ ル誘導体 技術分野
こ の発明 ま、 N — フ タ リ ジ ル 一 5 — フ ノレ オ 口 ゥ ラ シ ノレ 誘導体、 特にー設式( I )
0
F
R 2-N
( I
0人ヘ
R :
基 ま たはア ル キ ル基から 選ばれた基 ) であ り 、 他の一方 は水素原子 , ァ シ ル基 ま たは環状エ ー テ ル基 ; およ
.び
と 同 じ を表わす 〕 で示 される :': — フ タ リ ジ ル — 5 — フ ノレ オ ロ ウ ラ シ ル 誘導体 に 係 り 、 その 目 的 と する と こ ろは 優れた抗腫瘍作用を有 し 、 制癌剤 と し て い る こ と がで き得 る物質を提供する こ と に あ る。
背景技術
従来か ら 5 '— フ ノレ オ ロ ウ ラ シ ルお よ びその各種誘導侔
が抗腫蕩剤 と し て知ら れている が、 必ず し も期待 し たほ どの効杲を示すも のがな く 、 ま た使用に 際し て免疫抑制
がみ られる と一設に認め ら れてい る。 さ ら に、 5 — フ ノレ
ォ ロ ゥ ラ シ ノレ誘導 のなか には毒性の強い も の も あ り 、 , 副作用のおそれがあ る も の であ っ た。
従 っ て、 本癸明は こ の よ う な淀来の 5 — フ ノレ 才 コ ゥ ラ シ ル誘導体の欠点が存在し ない、 毒性の少な く 、 し:^ も 安定な状態で油 物に溶薛し て 体内 に吸収され、 制癌剤
と して有用な化合物類を提供する こ と を 目 的 と してい る
発明の開示
すなわ ち、 本発明はー設式( I )で示され る Ν — フ タ リ ジノレ ー 5 ー フ ノレ才 d ゥ ラ シ ル誘導体に 3 ' ο
本発明の一設式( I )に よ り 提供 され る化合物類は、 例
えば一設式( H ) , ( ΠΠ
( HI )
〔 式中、 I は水素原子 , ァ シ ル基 , 環 :ヱ 一 テ ル基
( n は 1 ま たは 2 ) ま たは フ タ リ ジル基
基ま たは ア ル キ ル基から 還ばれた基 ) を表わす 〕 で示さ れ る N — フ タ リ ジ ノレ ー 5 — フ ノレ オ ロ ウ ラ シ ノレ 誇導体であ る こ の場合、 フ タ リ ジ ル基 に け る R 3 ノ
Λ3 0
5 の置換位置は特に 限定 されず、 基の 4 , 5 , 5 ま たは 7 位に それぞれ 1 ま たはそれ以上が置換 されて いて も 良い ま た、 本明細書中で使周 され る Γァ シ ル基」 と 炭素数
1 〜 6 程度の低級ア ル カ ノ ィ ル基 , ベ ン ゾ ィ ル基 ま たは 置換ベ ン ゾ ィ ル基を意味 し、 よ り 具 的;.ては、 ホ ル ミ ル 10 , ァ セ チ ノレ ', フ' 口 ピオ 二 ノレ , フ' チ ロ イ ノレ , ベ ン ;/ ィ ノレ , ト ノレ イ ノレ ,' メ ト キ シベ ン-: / イ ノレ , ク ロ 口 'ベ ン ソ* ィ ノレ基等 であ り 、 「 ア ル キ ル基」 と は炭.素数 丄 〜 5 程 5の 直鎖 ま たは分枝 し た ア ル キ ル基を意味 し、 例えば メ テ ル , ェ チ ノレ , フ。 口 ピノレ , ブテ ノレ , ア ミ ノレ , へ キ シ ノレ基 :こ L、 て " それぞれ直鎖 ま たは分枝 し た ア ル キ ノン基であ る - さ ら に
「 ア ル コ キ シ基」 と は、 前述の ア ル キ ル基置換の ア ル コ キ シ基 を意味す る 。
本発明の一般式( I で示 される — フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ルォ σ ゥ ラ シ ル誘導 ^は、 具 ^的:て ^の ¾ 法に よ
!。 り 製造 さ れ る。
( 式中、 R3は前記定義 と 同一、 X はハ 。 ゲ ン 原子を表わ す ) で示 され るハ α ゲ ン化 フ タ ラ イ ド化合物 を反応 させ る力 、 あ るい( N i — ァ シル ー 5 — フ ル才 ロ ゥ ラ シ ル に上 5 記ー設式( IV で示される ハ α ゲ ン化 フ タ ラ ィ ド化合物を 反応 させて得 ら れるー設式( H に ける I がァ シ ル基の 化合物を加水分解す る こ と に よ っ て得 ら れる。 本 フ タ リ ジル化反応は適当 な溶媒中塩基の存在下行なわれ、 その よ う な溶媒 と し ては反応 に直接の影響を及ぼ さない も の 1 な ら 任意に 選択され、 例えばジ メ チ ル ホ ル-ム ア ミ .ド , ジ メ チ ル ァ セ ト ア ミ ド , ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド等力';挙げら れる。 また、 使用する塩基 と し ては炭該ナ ト リ ゥ ム , 炭 漦カ リ ウ ム , 水素ィ匕ナ 卜 リ ウ ム , ナ ト リ ウ ム ア ミ ド , ナ ト リ ウ ム ア ル コ ラ 一 ト 等が挙げ られ る。 さ ら に、 一設式
1 5 ( Π )におけ る R 4が ァ シ ル基であ る 化合 の加水分 は、 水 あ る 、 メ タ ノ ー ル , エ タ ノ ー ル , ィ ソ ブ ロ ノ ノ ー ル 等の ア ル コ ー ルに よ り 行なわれる 。 こ の場合、 該敏媒と し て、 塩餒 , 硫該な どの無檨該あ る い ギ 該 , , プ 。 ビオ ン該な どの有檨該を加えて も よ い。
s o 次 に、 一般式( IH )において が水素原子ある 、は フ タ リ ジ ル基であ る化合物を得 る ため には、 前述し た 5 - フ ル ォ ロ ゥ ラ シ ル の フ タ リ ジ ル化 反 Γ5 に い て 、 く 素 化 ナ
ト リ ゥ ム 等の比較的強い塩基の存在下 に一 ¾式( IV )で示 さ れる ハ α ゲ ンィヒ フ タ ラ イ ド化合物の過剰量 ( 例えば 5 — フ ル ォ ロ ゥ ラ シ ノレ に 対し 2 倍モ ノレ以上 :) を反応 させれ よ 、 0 N i . N 3— ジ フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ノレ才 ロ ウ ラ シ ノレ 5 の別の製造法 と し て、 一般式( Π よ び( 冚 )に いて I が水素原子であ る Ν — モ ノ フ タ リ ジ ル化合物を さ ら に フ タ リ ジ ル化す る方法 も 採用 される。
— 般式( Π あ る いは( ΙΠ )において i が他の 置換基、 例 えばァ シ ル基の化合物を得 る には、 それぞれ相当す る一 0 般式( π , ( πι )において i が水素原子の化 合物を ァ シ ル ィ匕する こ と に よ っ て行なわれる か、 あ る いは相当す る 一 ま たは N3—ア シ ノレ ー 5 ー フ レ オ 口 ゥ ラ シ ル化合物に一 般式( IV )のハ α ゲ ン化 フ タ ラ イ ド化合 を反応 さ ·せ る こ . と に よ つ てな され る。 こ の場合ァ シ ル イヒ を行な う には相5 当 する ァ シ ル ハ ラ イ ドあ る いは漦無水物を反応 させれば 良 く 、 その よ う な反応化合物 と し ては ァ セ チ ル ク ° ラ イ ド , フ' 口 ピ オ - ノレ ク ロ ラ イ ド , ト ノレ イ ノレ ク ロ ラ イ ド , ベ ン ゾ ィ ル ク α ラ イ ド , 無水酢漦等であ る。 こ の 反 Γ5 に お いて も、 反応に 直接の影響を与えな い溶媒の 存在下、 塩
。 基を共存 させる こ と が 良い。 ま た、 ハ 口 ゲ ンィ匕 フ タ ラ イ ド化合物 を反応 させる に は前述の フ タ リ ジル化反 の条 件がその ま ま 適用 され る。
さ ら に、 一設式( Π )あ る いは( ΠΠに いて R4が環状ェ
— テ ル基 ( u [ 1 ま たは 2 :) の化合 ¾Jを得る
L(。¾)n
には、 すでに公知の化合物 N — ( 2 - テ ト ラ ヒ ド α フ ラ 二 ノレ :) 一 あ るいは Ν — 〔 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニ ノレ ) 一 5 — フ ルォ ロ ゥ ラ シ ル に 、 前逮の フ タ リ ジ ル 化反 15 と 同 様の条件下でー設式( IV )で示 されるハ C ゲ ン化 フ タ ラ ィ ド化合物を反応 させ るか、 あ る いは前逑の製造法に よ つ て得た一般式( π ) よ び( ππにおいて i が水素原子であ る化合物に、 一設式( V )
〔 式中、 II 1 ま た( 2 , Y はハ ロ ゲ ン原子 , ァ シ ロ キ シ基 , 低級ア ル コ キ シ基を表わす :) で示され る化合物を 反応 させる こ と に よ り 得 る こ と ができ る。
以上の よ う に してー設式( I )で示され る :: 一 フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ルォ ロ ゥ ラ シ ル誘導 力';製造 され る ;^、 -、ず れの化合物 も抗腫瘍作周 を有 し、 !j癌 ¾ と し て有用な化 合物類であ る。
次に本発明で提洪 され る N — フ タ リ ジノン — 5 一 フ ル才 口 ゥ ラ シ ル誘導 について の薬理作^の 果を 示す。
<抗膣瘍効杲〉
(1) P - 3 8 8 ( 1 X 1 0s個 ) を 3 D ?: マ ウ ス ≤t ( 5週令) の腹腔内 に移植し 、 3. 3 % c ι.ί c 水溶 fix ま たは
溶解 し た検体を 接種翌 日 よ り 1 日 1 回、 9 日 間経 口投 与 し、 生存 日 数を測定 し た。 抗腫瘍効杲は、 生存日 数 を コ ン ト α — ル群 と 比較 し、 求めた。 な お、 一群 5 匹 の マ ウ スを 使用 し た。
(2) Me til - A ( 5 X 1 0s個 , M H - 1 3 4 ( 1 X 1 06Β )
を それぞれ Ba I 'Dノ c . C SK/He マ ウ ス の 側 腹部 皮下 に 接種し、 0. 3 % C MC 水溶液に懸濁 ま たは溶^ した検体 を接種翌日 よ り 1 日 2 回、 2 0 日 間経 口投与 し、 接種
2 1 日 後の腫瘍重量を測定 し た。 抗腫瘍効果 、 腫瘍 重量をコ ン ト α —ル群 と 比較 し て求め た。 な 、 一群
5 〜 6 匹のマ ウ ス を使用 し、 比較のため Ν - ( 2 - テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ニ ル - 5 .— フ ル 才 ロ ウ. ラ シ ノレ て テ ガ フ ー ル 〕 も 同様に行な っ た。
こ れら の結果を第 1 表に 示す。 抗 膣 瘍 効 杲
P— 3 8 8 , Me th— A , MH-1 3 4 に対する 効果
'
S
1 化合物 - 治療荐ズ'コ ン ト σ —ル群( 0ノ 癌 τ¾
20 0 ' 1 5 0 ; 1 0 0 i 5 0 2 5 '
j
化合物 X i 1 09 ! 一 i 10 2 ! 9 9 113 ; i
P — 3 8 8
化合物 I 1 11 ! 一 \ 11 5 j 1 09 104 テガフーノレ 3 2 ! 5 0 ! 64 100
j 1 !
化合物 ! j 22 i 34
ϊ i
化合物 n 1 ― i 1 7 j 37 ! 45 77
i ϊ
テガフーノレ 1 死亡 2 3 1 44 1 6 5
Metli - A 化合物 VI : 死亡 : 7 a ! 2 6 ' 5 0
化合物 VI ; 7a : 1 9 ' 3 7 6 7 a ) 体重減少が認め ら れ 本発明化合物類は-白血病系 よ り も 固型腫癢に-す ぐれた効 禾 不し た。
<急性毒性 >
S 〜 7 週令の I C II マ .ウ ス (≤t ) を一群 1 0 匹 と し、 各 検体を経口投与 し、 3 週間 に げる死亡の有無を観察し、 L D so 値 を求めた。 その結果は次の と お り であ る。
L D 5。 値 : テ ガフ ーノレ : 1, β 5 0 ¾ノ kg 化 合 物 VI : 2, 5 0 0 i¾/kg以上
化 合 物 1 : 2, 5 0 0 nig/ kg以上 ぐ血中濃度 >
S 週令の B D F i マ ウ ス ( ϋ ) :て各検体を 1 clZkg 経口
OMFI
'。
投与 し、 経時的に血液 を採取、 血清を分輊後、 末変化体 お よ びその代謝物であ る 5 — フ ル ォ ロ ゥ ラ シ ル に分画し た。 次い で、 5 — フ ノレ オ ロ ウ ラ シ ル よ び テ ガ フ 一 ノレ の 濃度 ^: Staphylococus aure s 2 0 9 ? ¾ , 1/2 量、 感受 性 d i sk 培地 ( エ イ ケ ン ) を用いた薄 層 カ ッ プ法に よ り 測定、 化合物 VIお よ び顶の宋変化 ^は高速液体 ク α マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に よ り 測定し た。 な お、 実赣は一群 ; 3 〜 4 匹 と し て用いた。
その結果を第 2 表お よ び苐 3 表に示 し た。
第 2
代謝物: 5 - フ ルォロ ウ ラ シル ή中美度 ( -"s/mi )
^ς.
未変化体血 中漫度 ( ^ ノ ) 検 体 0. 5 1. 0 2. C , . 0 ί 7.0時間
7"ガフ一ノレ 245二 'コ, ' J ~C.3 = c.3; 50.5x12.5 化合物 VI 5.0土 0.3 4.1 ~" し. 2.C二 .o 二'. 士こ'. 0.5 i 0.1 化合物 VI 92.5±5·8 162.5 = 10.5 丄 丄 — 〜 ■z .onr .c. o. 二丄.9
Ο ίΡΙ I O
発明を実施する ための最良の 形態
本癸明を よ り 詳細に記述する ため に、 以下実旌例に徒 つ て こ れを説明す る。
ぐ実施例 1 >
s N 1— フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ル ォ ロ ウ ラ シル ( Ί ) よ び ι , N3 - ジ フ タ リ ジ ノレ ー 5 一 フ ノレ 才 α ゥ ラ シ ノレ ( ) 5 — フ ル 才 ロ ウ ラ シ ル 1. 3 0 g を D 2 F 1 0 ml (こ溶群し、 氷冷攪捽下水素化ナ ト リ ゥ ム ( 含量 6 0 % ) 0. 8 0 g を 加え、 次いで 3 — ブ ロ モ フ タ リ ド 4. 5 9 g を D i F 5 ml に溶解 した溶液を滴下。 滴下後、 氷冷下 1 5 分 ¾捽した 後室温でさ ら に 3 時間攪拌。 水 1 0 O miを加えて ク cr 口 ホ ル ム で抽 出。 ク ロ 口 ホ ル ム層を水 ¾、 水. ϋ該ナ ト リ ゥ ム で乾燥後溶媒を留去。 残留物を η — へ キ サ ン 5 0 ml で 2 回疣淨後ク □ ロ ホ ノレ 厶 2 0 ml を加え、 析出する結晶5 を 取すれ Ni— フ タ リ ジ ル 一 5 - フ ルォ ロ ゥ ラ シ ノレ
( VUの無色結晶 0. 2 6 g ( 1 0 % ) が得 られる。 こ れを メ タ ノ ー ル — 酢酸ェ チ ルから再結晶 し、 融点 2 9 2 〜
2 9 5 ° ( 分解 ) の無色針状晶を得。
赤外線吸収ス ぺ ク ト ル : cm— 1 ( K 3 r
1 7 9 0 , 1 7 0 0 , 1 6 6 0 ( C = 0および C = C ) 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ : ( CDC二 3 + ie — D .:S〕 :) -
7.4 3〜 8.1 7 ( 6 H , m , Ar— H よ r —:: ^_ ) 次 、で、 先の Ni— フ タ リ ジ ル 一 5 - フ ル ォ ロ ゥ ラ シ ノレ ( VI) を除いた母液を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一
OMPI
に付し、 N i , N 3 — ジ フ タ リ ジ ノレ 一 5 — フ ノレ 才 ロ ウ ラ シ ノレ 〔 :)を得 る。 すなわ ち、 始めの ク α α ホ ル ム 溶 出液力 ら —方の ジァ ス テ レ オ マ 一 が得 ら れ、 こ れを酢該ェ チ ノレか ら 再結晶 し、 融点 2 5 5 〜 2 5 8。 の無色粒状晶 0. 2 3 g ( 6 % ) を得 る。
赤外線吸収ス ぺ ク ト ル : cm -ェ ( KB r )
1 7 8 5 , 1 7 3 0 , 1 6 9 0 , 1 6 7 0 ( C = 0 および C = C )
核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ : <5 ( cDCi3 + d s — 丄 so )
7. O O C l H , d , J = 6 Hz , 6 - E )
7. 4 3 ~ 8. 2 0 ( 1 O H , m , Ar — Hおよび Ar — C H_. '次の ·α α ホ ノレ-厶 溶出液か ら ジ ァ ス テ .レ オマ 一 の混合 物 2. 5 3 g ( 6 4 % ) が得 られ る。 '最'後の溶出 ' か ら 他 方の ジ ァス テ レ オ マ 一が得 ら れ、 こ れを 該ェ チ ルから 再結晶 し 、 融点 2 4 9 ~ 2 5 2 ° の無色粉末 0. 2 8 g ( 7 % ) を得。 ι , — ジ フ タ リ ジ ル — 5 — フ ル 才 ロ ウ ラ シ ル ( W > の総収量 3. 0 4 g 、 つ "/。 。
赤外線吸収ス ぺ ク ト ル : — 1 ( B r
1 7 7 0 , 1 7 3 0 , 1 6 8 0 ( C = 0 よび C = C ; 核磁気共 8暴ス ぺ ク ト ル : <5 ( CDCl3 + ci5 — D:.iS 0 )
6. 9 5 C 1 H , d , J = 6 Hz , 6 - H )
7. 4 0 〜 8. 2 ? ( 1 O H , m , ArHおよび Ar - Ί )
ぐ実施例 2 >
N 3 — フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ル ォ □ ゥ ラ シ ノレ( :)
(i) 1 — ァ セ チ ノレ ー 5 — フ ノレ オ ロ ウ ラ シ ノレ ; 3. 4 4 g を
D M F 8 mi に溶解 し、氷冷攪持下水素化ナ ト リ ゥ ム ( 含 量 6 0 % ; 0. 8 0 g を加え、 次いで 3 — ブ ロ モ フ タ リ ド 4. 6 9 g を D M F 7 M に溶 した も の を滴下。滴下後 室温で 3. 5 時間攪持し た後、 水 1 0 0 mi を加えク α ホ ル ム で抽 出 a ク ロ α ホ ル ム 層を水 ¾、 無水巯漦ナ ト リ ウ ム で乾燥後溶媒を留去。 残留物 を :! ^ キ サン
2 5 mi で 2 回疣淨 し、 粗製の — ァ セ チ ルー 3— フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ル ォ α ゥ ラ シ ノレを得 る。 本品 に 0. 0 5 Ν塩酸 5 0 mlお よ びエ タ ノ ー ル 5 0 を加え 1 5 分還 流。 溶媒を留去し残留物に水を加え、 生成する無色の 結晶 を 取。 水洗 , 乾燥 した後、 ク 。 ホ ル ム 1. 5 mi 中で 3 分間還流後熱時 過し、 無色結晶 2. 6 5 g - ( 5 ϋ % ; を得。 こ れを メ タ ノ 一 ルか ら再結晶 し、 皲 点 2 3 4 〜 2 3 7 ° の無色針状晶を得。
赤外線吸収ス ぺ ク ト ル : cm- 1 ( S B r )
1 7 8 0 , 1 2 5 , 1 6 ? 5 ( C =こおよび:: == C 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ : <5 ( CDC 13 ÷ dミ ー D :.: S 0 )
7. 3 8 〜 8. 0 5 ( m , 6 H , Ar— H よび Ar— C ) (ii) 5 — フ ノレ 才 ロ ゥ ラ シ ノレ 0. 5 5 g , 3 — ブ ロ モ フ タ リ
ド 1. 1 7 g , 炭該 カ リ ウ ム 1. 0 0 g よ び D .:? 4 0 ml の混合物を 1 0 G 〜 l 1 0 °で 1. 5 間 ¾捽後、铵圧 下溶媒を留去。 残留物 に水を加えて 該ェ チ ル で ¾出 する。 酢酸ヱ テ ル層を水洗、 無水硫 ¾ナ ト リ ウ ム で乾
_ OMPI 麵 -
燥後溶媒を留去。 残 留物を メ タ ノ ー ルか ら 再 晶 し、 融点 2 3 4 〜 2 3 7 °の無色針状晶 C. 2 9 g ( S 2 ) を得。 本品は(i)で得 ら れた( 1 ) と そ の赤外線 ¾収ス へ ク ト ル , 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル , 薄 層 ク α マ ト グ ラ フ ィ 一が全 く 一致 し た。
<実施例 3 〉 ' -
Νι— ァ セ チ ノレ 一 N3 — フ タ リ ジ ノレ ー 5 — フ ノレ 才 ロ ゥ ラ シ ル ( κ )
(i) N3 — フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ル ォ ロ ウ ラ シ ル 1. 3 1 g , 無水酢酸 5 ml よ び ピ リ ジ ン ◦. 2 5 ml の混合 を室温 で 3 0 分攪拌後氷水 1 0 0 ml 中 に注ぎ、 3 分間漦 し く 攪拌。 析 出す.る結晶 を 取 し 水洗、 乾 、·後 2ェ チ ル から再結晶 し、 融点 1 8 7 〜 1 9 '0。 の ^色 ¾ '晶
1. 1 0 g ( 7 2 % ) を得。
赤外線吸収ス ぺ ク ト ル : u 1 ( ?:3 r
1 7 7 5 , 1 7 5 0 , 1 7 2 5 , 1 6 9 0 ( ': = 0 および
C = C
核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル : 3 ( CDC 13 + ά 6 - liS Q )
2. 6 5 ( 3 H , s , CCCHs )
7. 4 5 ~ 8.1 8 ( 5 H , 二 , — Hおよび :: 一 CJi. )
8. 1 ( 1" H , d , J = 7 Hz , 5 - H )
(ii) 実施例 2 - (i) の フ タ リ ジ ル化反 で得 ら れた成績体 を酢酸ェ チ ルか ら 再結晶 し 、 ¾点 1 8 7 〜 1 S 0 ° の無 色結晶 を得。 本品は(i) で得 られた( K ) と そ の赤外線吸
C iF
ス ぺ ク ト ル , 核磁気兵 S ス ぺ ク ト ル , 薄層ク ロ マ ト グ ラ フ ィ — 等が全く 一致 し た。
<実施例 4 >
Νι— フ タ リ ジ ノレ 一 Ν 3 — ( 0 — ト ノレ イ ノレ ) 一 5 — フ ノレ 才 σ ゥ ラ シ ル ( X )
Π) Ν3 - ( ο 一 ト ル ィ ノレ ) 一 5 — フ ノレ 才 ロ ウ ラ シ ノレ
1. 2 2 g , 3 — ブ ロ モ フ タ リ ド 1. 1 7 g , 炭漦力 リ ウ 厶 1. 0 0 g よ び D M F 1 0 ml の混合物を室温で 1 時 間攪拌後、 減圧下溶媒を留去。 残留物に水 5 0 ml を加 えて ク α σ ホ ル ム で抽 出。 ク ロ σ ホ ル ム 層を水洗、 無 水硫漦ナ ト リ ゥ ム で乾燥後溶媒を留去。 残留物にェ 一 , テノレ 3 0 nii を加え る と 淡褐色結'晶 1. 4 3 g .( 7 5 % が析出する。 こ れを酢酸ェチ レか ら再結晶 し、 融点 1 9 9 〜 2 0 2° の無色粉末を得。
赤外線吸収ス ぺ ク ト ノレ : cm- 1 ( KB r )
1 7 8 0 , 1 7 4 5 , 1 7 1 0 , 1 6 8 0 , 1 6 6 0 ( C= 0および C =C )
核磁気共鳴ス べ ク ト ル : 3 ( C DC 13 )
2.7 2 ( 3 H , s , CH3 ; - 6.7 0 ( 1 H , d , J =6 Hz , 6 - H )
7.1 ? 〜 8· 3 3 ( 9 H , ni , Ar — Hおよび Ar— C ) (ii) Ni— フ タ リ ジ ソレ 一 5 — フ ノレ才 α ゥ ラ シ ノレ 0. 2 6 g を ジ ォ キ サ ン 2 0 に溶解 し、 0 〜 5 C で攪捽下 0 - ト ル イ ル ク 口 ラ イ ド 0. 1 9 g を力 えた後 ト リ ェ チ ノレア ミ
Οΐ.ίΡΙ
ン O. 1 1 g を滴下。 滴下後 0 〜 5 Cで 2 時 間攪拌 し た 後溶媒を留 去。 残留物を n - へ キ サ ン で洗净、 次いで 酢酸ェ チ ルから 再結晶 し、 融点 1 9 9〜 2 0 2 ° の無色 粉末状晶 0. 1 7 g C 4 5 % ) を得。 本品は Π)で得 られ た( X ) と そ の赤外線吸収ス べ ク ト ル , 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル , 薄層ク 。 マ ト グ ラ フ ィ 一 が全 く 一致 し た。
ぐ実施例 5 〉
N3 - フ タ リ ジ ノレ 一 Ni— ( 2 — テ ト ラ ヒ ド α フ ラ ニ ル) ― 5 一 フ ル ォ ロ ゥ ラ シ ル ( XI )
i) Ni - ( 2 ー テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ニ ル ) 一 5 — フ ノレ オ σ ゥ ラ シ ノレ 1. 0 0 g を D M F 2 m丄 に溶 し、 氷冷下水素 化ナ ト リ ゥ ム ( 含量 6 0 %% ) C. 2 0 g を加えた後、 3
— ブ ロ モ フ タ リ ド 1. 1 7 g を D M F 3 に溶解 し た溶 液を滴下 し、 滴下後室温で 時間攪拌。 反応混合物に 水 5 0 を力 Πえて ク ロ σ ホ ル ム で抽出。 ク 口 σ ホ ノレ ム 層を水洗、 無水硫漦 ナ ト リ ゥ ム で乾燥後溶媒を留去。 残留物を η — へキ サ ン 2 5 mi で 2 回洗 ^後、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト ク' ラ フ ィ ー に付す。 ク 口 ロ ホ ノレ ム流 出液から 得 られ る無色油状物は少量の酢酸ェ チ ル をカロ えて剠漦する こ と に よ り 固化す る。 収量 1. 2 2 g
( 7 4 % ) れを酢該ェ チ ルか ら再結晶 し、 融点
1 5 4 〜 1 5 7 ° の無色粒状晶を得。
赤外線 吸収ス ぺ ク ト ル : cm— 1 C KB r )
1 7 6 5 , 1 1 5 , 1 6 5 0 ( C = 0および C =C )
I 6
核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル : ( CDC 13 )
1.5 2 ~ 2.5 3 ( 4 H , , 3' よび 4'一 CH2 - ; 3.7 2 〜 4.5 2 ( 2 Η , : , 5'— CH2 )
5.7 2 〜 6.1 2 ( 1 H , m , 2'-K )
5 7.3 2 〜 8.1 5 ( 6 Η , 二 , 6— Η , Ar—:,: よび
A r - C Η )
(ϋ) N3— フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ルォ ロ ウ ラ シ ル 2. 0 2 g , 2 — 1; — ブチ ル ォ キ シ テ ト ラ ヒ ド α フ ラ ン 1. 6 8 g よ び D M F 5 Mの混合物を 1 5 0〜 1 S 5 Cで 5 時間攪0 拌後、 D M F お よ び過剰の 2 — — ブチ ル ォ キ シ テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンを 留去。 残音物に を加えて ク ロ α ホ . ル ム で抽 出。 ク ° ロ ホノレ ム 層を水 ^、 ^ ¾該ナ ト リ ゥ ム で乾燥後溶媒を留去。 残留物をク 。 ° ホ ル ム を流 出液 と し た シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に付s すこ と に よ り 、 無色油状物 1. 5 6 s ( 6 1 % 〕 が得 ら れる。 こ れを酢該ェ チル カゝ ら結晶化 し、 . 点 1 5 4 〜 1 5 7 °の無色粒状晶 を得。 本品.は、 U)で得 られた( XI ) と その赤外線吸収ス べ ク ト ル , 核 ¾気共鳴ス ぺ ク ト ル , 薄層 ク ^ マ ト グ ラ フ ィ 一 が全 く 一 ¾ し た。
。 ぐ実施例 s >
— フ タ リ ジ ノレ 一 5 — フ ノレ オ 口 ゥ ラ シ ノレ ( Ί )
N 3— ベ ン ゾ ィ ノレ 一 5 一 フ ノレ才 ロ ゥ ラ シ ノレ 4.5 3 を D F 5 mi に溶解 し .、 氷冷攪捽下水素化 ナ ト リ ゥ ム ( 含量 5 0 % ) 0, 8 0 g を力 [Iえ、 次いで 3 — ブコ モ フ タ リ ド 4. 6 7
ル 。
g を D M F 1 U mi に.溶解 し た溶液を滴下。 滴下後、 氷冷 下 1 5 分間攪拌し た後室温で さ ら に 1 時間攪拌。 反応混 合物を水 2 0 0 mi に 注 し 、 ク α 。 ホ ノレ ム で抽 出。 有機 層を水洗、 無水硫酸 ナ ト リ ゥ ム で乾燥後溶媒を留去 し、 残留物 を石油エ ー テ ル で洗 ^。 得 ら れた結晶 を詐 ェチ ルから 再結晶 し 、 融点 2 0 7〜 2 1 0 ° の無色粉末 3. 6 ; 3 g ( 5 0 % を得、 さ ら に母液を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト ク" ラ フ ィ 一 に て溶 出 し 、 結晶 〇. 6 7 g ( 9 % ) を得 た。 合計 4. 3 0 g ( 5 9 % ) の N3—ベ ン ゾ ィ ル— — フ タ リ ジ ル ー 5 一 フ ル ォ ロ ゥ ラ シ ル を得た。
. 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル : ™- 1 C KB r )
1 7 8 0 , 1 7 5 0 , 1. 7 1 0 , 1 6 8 0 , 1 6 6 0 ( C = 0 および C= C )
核磁気共鳴 ス ぺ ク ト ノレ : S ( CDC I 3 )
6. 8 5 ( 1 H , d , J = 6 Ha , 6 ~ Ε )
7. 4 3 〜 8. 2 6 ( 1 0 Η , m , Ar - Ηおよび Ar — C H_; 次いで、 上記ィ匕合物 3. 0 g , エ タ ノ ー ル 4 5 0 m丄 お よ び 酢酸 2 5 mi の混合物を ; 3 5 時間還流。 放冷後析出す る無 色結晶 を ^取 し、 ヱ 一 テ ル で洗淨す る こ と に よ り — フ タ リ ジ ル 一 5 — フ ル ォ 。 ゥ ラ シ ル ( VI ) 0. 6 9 g を得、 さ ら に母液 よ り 0. 4 8 g を得 る。 合計 1. 0 7 g ( 5 % ; メ タ ノ ー ル — 酢酸ェ チ ルか ら再結晶 し、 融点 2 9 2 〜 2 9 6 ° ( 分解 ) の無色針状晶 を得 、 本品は実旌例 1 で 得 た( VUと その赤外線吸収ス ぺ ク 卜 ル , 核磁気共鳴ス ぺ
ク ト ル , 薄層 ク 。 マ ト グ ラ フ ィ 一 が全 く 一致 し た
G::n. VIPO
Claims
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BR8108842A BR8108842A (pt) | 1980-10-09 | 1981-09-30 | Derivados da n-ftalidil-5-fluoruracila |
HU813269A HU188152B (en) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | Process for the preparation of anticancer n-phthalidyl-5-fluoro-uracile derivatives |
AT81902732T ATE13764T1 (de) | 1980-10-09 | 1981-09-30 | N-phthalidyl-5-fluor-uracil-abkoemmlinge. |
DE8181902732T DE3170942D1 (en) | 1980-10-09 | 1981-09-30 | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives |
DK256982A DK151630B (da) | 1980-10-09 | 1982-06-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phthalidyl-5-fluoruracilderivater |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP55140509A JPS5767578A (en) | 1980-10-09 | 1980-10-09 | N-phthtalidy-5-fluorouracil derivative |
JP80/140509801009 | 1980-10-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO1982001370A1 true WO1982001370A1 (en) | 1982-04-29 |
Family
ID=15270296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP1981/000260 WO1982001370A1 (en) | 1980-10-09 | 1981-09-30 | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4528372A (ja) |
EP (1) | EP0062068B1 (ja) |
JP (1) | JPS5767578A (ja) |
AT (1) | ATE13764T1 (ja) |
AU (1) | AU543835B2 (ja) |
BR (1) | BR8108842A (ja) |
DE (1) | DE3170942D1 (ja) |
DK (1) | DK151630B (ja) |
SU (1) | SU1258325A3 (ja) |
WO (1) | WO1982001370A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018080161A1 (ko) * | 2016-10-25 | 2018-05-03 | 경북대학교 산학협력단 | 항병원성 활성 및 바이오필름 형성 억제 효과를 나타내는 화합물의 신규한 용도 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5993075A (ja) * | 1982-11-18 | 1984-05-29 | Shionogi & Co Ltd | 1−フタリジル−5−フルオロウラシル誘導体の製造法 |
US4864021A (en) * | 1984-10-30 | 1989-09-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-fluorouracil derivatives |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2997481A (en) * | 1958-09-02 | 1961-08-22 | Dow Chemical Co | Phthalides |
JPS5324951B2 (ja) * | 1973-11-28 | 1978-07-24 | ||
GB1518391A (en) * | 1976-01-07 | 1978-07-19 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Anti-tumour composition |
US4196202A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-01 | Taiji Okada | Carcinostatic composition containing 3-N-o-toluyl-5-fluorouracil producing the same |
JPS5716881A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-28 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
JPS5732271A (en) * | 1980-08-05 | 1982-02-20 | Shionogi & Co Ltd | Preparation of 1-substituted-5-halogenated uracil |
JPS5732270A (en) * | 1980-08-05 | 1982-02-20 | Shionogi & Co Ltd | Preparation of 3-substituted-5-halogenated uracil |
-
1980
- 1980-10-09 JP JP55140509A patent/JPS5767578A/ja active Granted
-
1981
- 1981-09-30 WO PCT/JP1981/000260 patent/WO1982001370A1/ja active IP Right Grant
- 1981-09-30 AU AU76411/81A patent/AU543835B2/en not_active Ceased
- 1981-09-30 EP EP81902732A patent/EP0062068B1/en not_active Expired
- 1981-09-30 US US06/385,379 patent/US4528372A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-30 AT AT81902732T patent/ATE13764T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-30 DE DE8181902732T patent/DE3170942D1/de not_active Expired
- 1981-09-30 BR BR8108842A patent/BR8108842A/pt unknown
-
1982
- 1982-06-08 SU SU3451505A patent/SU1258325A3/ru active
- 1982-06-08 DK DK256982A patent/DK151630B/da not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
No relevant documents have been disclosed * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018080161A1 (ko) * | 2016-10-25 | 2018-05-03 | 경북대학교 산학협력단 | 항병원성 활성 및 바이오필름 형성 억제 효과를 나타내는 화합물의 신규한 용도 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7641181A (en) | 1982-05-11 |
AU543835B2 (en) | 1985-05-02 |
EP0062068A4 (en) | 1983-02-09 |
US4528372A (en) | 1985-07-09 |
ATE13764T1 (de) | 1985-06-15 |
DK256982A (da) | 1982-06-08 |
DK151630B (da) | 1987-12-21 |
JPS6348273B2 (ja) | 1988-09-28 |
JPS5767578A (en) | 1982-04-24 |
BR8108842A (pt) | 1982-09-21 |
DE3170942D1 (en) | 1985-07-18 |
SU1258325A3 (ru) | 1986-09-15 |
EP0062068A1 (en) | 1982-10-13 |
EP0062068B1 (en) | 1985-06-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69232093T2 (de) | Methylenoxindolderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
CN101117348B (zh) | A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途 | |
Kernan et al. | The luffariellins, novel antiinflammatory sesterterpenes of chemotaxonomic importance from the marine sponge Luffariella variabilis | |
Csókás et al. | Synthesis, spectroscopy, X-ray analysis and in vitro antiproliferative effect of ferrocenylmethylene-hydrazinylpyridazin-3 (2H)-ones and related ferroceno [d] pyridazin-1 (2H)-ones | |
WO1982001370A1 (en) | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives | |
JP3466527B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤 | |
CN117466899A (zh) | Kif18a抑制剂及用途 | |
CN111018772A (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物 | |
Konieczny et al. | Synthesis and cytostatic activity of 4, 7-dihydroxythioaurone derivatives. Effect of B ring substitution on the activity | |
JPH0561271B2 (ja) | ||
CN101117349B (zh) | A环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其制备方法和用途 | |
JPH06184109A (ja) | スクアリリウム系化合物 | |
CN112824390B (zh) | 一种环丙沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用 | |
JPH0340037B2 (ja) | ||
CN101108791B (zh) | 取代的苯丙烯类衍生物及其制备方法和用途 | |
JP3432880B2 (ja) | 光学活性アザスピロ化合物の製法 | |
Goldschmidt et al. | The reaction of 4‐(p‐nitrobenzyl) pyridine with some electrophiles | |
Lindeman et al. | Crystal Structure of 1-Ferrocenyl-3-(4-nitrophenyl)-2-propen-1-OIT E, C19Hg FeNO | |
Spivak et al. | Synthesis and Cytotoxic Activity of the Conjugate of an Oxygenated Betulinic Acid Analog with the Delocalized Lipophilic Cationic Compound F16 | |
JPS6061593A (ja) | 2’−デオキシ−5−トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 | |
JP3857353B2 (ja) | ピロロキノリン誘導体 | |
KR0169357B1 (ko) | 신규한 2-이미다졸론유도체 및 그의 제조방법 | |
JPH04243888A (ja) | イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体、その製造方法及びその中間体としてのα−ハロケトン誘導体 | |
JP2737240B2 (ja) | 新規白金錯体および腫瘍治療剤組成物 | |
JPS61183264A (ja) | ピロリドニルブチルベンゼン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AK | Designated states |
Designated state(s): AU BR DK HU SU US |
|
AL | Designated countries for regional patents |
Designated state(s): AT CH DE FR GB LU NL SE |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 1981902732 Country of ref document: EP |
|
WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 1981902732 Country of ref document: EP |
|
WWG | Wipo information: grant in national office |
Ref document number: 1981902732 Country of ref document: EP |