WO1982001370A1 - N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives - Google Patents

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WO1982001370A1
WO1982001370A1 PCT/JP1981/000260 JP8100260W WO8201370A1 WO 1982001370 A1 WO1982001370 A1 WO 1982001370A1 JP 8100260 W JP8100260 W JP 8100260W WO 8201370 A1 WO8201370 A1 WO 8201370A1
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phthalidyl
water
hydrogen atom
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Pharma Co Ltd Grelan
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Kigasawa Kazuo
Wakisaka Kikuo
Hiiragi Mineharu
Nakazato Kikuo
Ichikawa Keiko
Okada Taiji
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • N-phthalyl-5-phenylamine derivatives especially formula (I)
  • R 2 is a phthalidyl group (a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group)
  • an alkyl group is a hydrogen atom, an acyl group or a cyclic ether group
  • Phthalyl — 5 This is a phenolic derivative, and its purpose is to have an excellent antitumor effect. And to provide a substance that can be used as an anticancer drug.
  • Honkiaki has no such shortcomings of the so-called 5-hydroxyphenol derivative, is less toxic, and is stable in oily state. It is melted and absorbed into the body.
  • the purpose is to provide useful compounds
  • the present invention relates to a compound represented by the formula (I): 3 ′ ⁇
  • the compounds provided by the formula (I) of the present invention are, for example,
  • substitution position of 5 is not particularly limited, and 1 or more may be substituted at the 4 , 5, 5 or 7 positions of the group, respectively, and is used throughout the present specification.
  • alkyl group means a straight-chain or branched alkyl group having about 5 to about 5 carbon atoms, such as methyl, Echinore, F. Mouth pinole, butenole, amino, and hexinole groups: These are straight-chain or branched alquinone groups, respectively.
  • Alkoxy group means the above-mentioned alkyl group-substituted alkoxy group.
  • the water content of the compound in which R 4 is an acyl group in ( ⁇ ) is water, methanol, ethanol, isobronol, etc. This is done by alcohol.
  • the sensitizing medium there may be used, for example, salt, sulfur or the like. Yes, such as bions, may be added.
  • the corresponding 10 general formulas ( ⁇ , ( ⁇ )) Is performed by acylating a compound of a hydrogen atom, or equivalent to one or more of N 3 —Asynole 5—Fluoro port
  • the reaction is carried out by reacting the sil compound with an ⁇ -genated phthalide compound of the general formula (IV), in which case the acylation is carried out.
  • the reaction may be carried out by reacting the corresponding acyl halide or anhydride with such a compound.
  • acetyl chloride, sulfide, or the like may be used.
  • one phthalate loop 5 fluoroplastic induction force; manufactured; ⁇ ,-, misaligned
  • the compounds also have antitumor activity and are useful compounds as! J cancers.
  • C SK / He mice were inoculated subcutaneously into the flank of BaI'D mice, and a sample suspended or dissolved in a 0.3% CMC aqueous solution twice a day from the day after inoculation. Oral administration for 20 days and inoculation
  • mice for comparison ⁇ - (2-tetrahydrofuranyl-5.—full-year-old. The same was done.
  • mice from S to 7 weeks of age were grouped into 10 mice, each sample was orally administered, and the presence or absence of death over 3 weeks was observed, and the LDso value was determined.
  • the result is as follows.
  • Compound 1 Blood concentration> 2,500 nig / kg>
  • N 1—phthalyl 5—fluorouracil ( ⁇ ) and ⁇ , N 3 -diphthalidine 5 1.30 g of full-year-old uracilil were added to 10 ml of D 2 F (dissolved in water, stirred under ice-cooling, and hydrogenated sodium (content 60%) 0.80 g was added. Then, a solution of 4.59 g of 3-bromophthalide dissolved in 5 ml of DI F was added dropwise, and after 15 minutes under ice-cooling, further at room temperature for 3 hours. Stirring Add water 10 O mi and extract with crumb porch.Cloth porch layer is dried with water, water. Was added twice with 50 ml of ⁇ -hexane, and 20 ml of chloroform was added. The precipitated crystals 5 were removed. Ni-phthalyl-5-fluoropropyl Shinore
  • N 3 diphthalene 1-5 — ⁇ ⁇ . That is, the first diastereomer was obtained from the first ⁇ ⁇ -form eluate, and this was recrystallized from the vinegar and the melting point was 25. 5 to 2 5 8. To obtain 0.23 g (6%) of colorless granular crystals.

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Description

明 細
N フ タ リ ジ ノレ ー 5 — フ ノレ オ ロ ウ ラ シ ル誘導体 技術分野
こ の発明 ま、 N — フ タ リ ジ ル 一 5 — フ ノレ オ 口 ゥ ラ シ ノレ 誘導体、 特にー設式（ I )
0
F
R 2-N
( I
0人ヘ
R :
〔 式中、 お よび R2は、 いずれか一方がフ タ リ ジル基 ( は.水素原子 ， ハ ロ ゲ ン ϋ·子 ， ア ル コ キ シ
Figure imgf000003_0001
基 ま たはア ル キ ル基から 選ばれた基 ） であ り 、 他の一方 は水素原子 ， ァ シ ル基 ま たは環状エ ー テ ル基 ； およ
.び
Figure imgf000003_0002
と 同 じ を表わす 〕 で示 される ：'： — フ タ リ ジ ル — 5 — フ ノレ オ ロ ウ ラ シ ル 誘導体 に 係 り 、 その 目 的 と する と こ ろは 優れた抗腫瘍作用を有 し 、 制癌剤 と し て い る こ と がで き得 る物質を提供する こ と に あ る。 背景技術
従来か ら 5 '— フ ノレ オ ロ ウ ラ シ ルお よ びその各種誘導侔
が抗腫蕩剤 と し て知ら れている が、 必ず し も期待 し たほ どの効杲を示すも のがな く 、 ま た使用に 際し て免疫抑制
がみ られる と一設に認め ら れてい る。 さ ら に、 5 — フ ノレ
ォ ロ ゥ ラ シ ノレ誘導 のなか には毒性の強い も の も あ り 、 , 副作用のおそれがあ る も の であ っ た。
従 っ て、 本癸明は こ の よ う な淀来の 5 — フ ノレ 才 コ ゥ ラ シ ル誘導体の欠点が存在し ない、 毒性の少な く 、 し：^ も 安定な状態で油 物に溶薛し て 体内 に吸収され、 制癌剤
と して有用な化合物類を提供する こ と を 目 的 と してい る
発明の開示
すなわ ち、 本発明はー設式（ I )で示され る Ν — フ タ リ ジノレ ー 5 ー フ ノレ才 d ゥ ラ シ ル誘導体に 3 ' ο
本発明の一設式（ I )に よ り 提供 され る化合物類は、 例
えば一設式（ H ) , ( ΠΠ
( HI )
Figure imgf000004_0001
〔 式中、 I は水素原子 ， ァ シ ル基 ， 環 ：ヱ 一 テ ル基
( n は 1 ま たは 2 ) ま たは フ タ リ ジル基
Figure imgf000004_0002
f £A 一 G ':？1 、U O 、 Λ ( R3は 水素原子 ， ハ ° ダ ン 原子 ， ア ル コ キ シ
Figure imgf000005_0001
基ま たは ア ル キ ル基から 還ばれた基 ） を表わす 〕 で示さ れ る N — フ タ リ ジ ノレ ー 5 — フ ノレ オ ロ ウ ラ シ ノレ 誇導体であ る こ の場合、 フ タ リ ジ ル基 に け る R 3 ノ
Λ3 0
5 の置換位置は特に 限定 されず、 基の 4 , 5 ， 5 ま たは 7 位に それぞれ 1 ま たはそれ以上が置換 されて いて も 良い ま た、 本明細書中で使周 され る Γァ シ ル基」 と 炭素数
1 〜 6 程度の低級ア ル カ ノ ィ ル基 ， ベ ン ゾ ィ ル基 ま たは 置換ベ ン ゾ ィ ル基を意味 し、 よ り 具 的；.ては、 ホ ル ミ ル 10 ， ァ セ チ ノレ '， フ' 口 ピオ 二 ノレ ， フ' チ ロ イ ノレ ， ベ ン ；/ ィ ノレ ， ト ノレ イ ノレ ，' メ ト キ シベ ン-： / イ ノレ , ク ロ 口 'ベ ン ソ* ィ ノレ基等 であ り 、 「 ア ル キ ル基」 と は炭.素数 丄 〜 5 程 5の 直鎖 ま たは分枝 し た ア ル キ ル基を意味 し、 例えば メ テ ル ， ェ チ ノレ ， フ。 口 ピノレ ， ブテ ノレ ， ア ミ ノレ ， へ キ シ ノレ基 ：こ L、 て " それぞれ直鎖 ま たは分枝 し た ア ル キ ノン基であ る - さ ら に
「 ア ル コ キ シ基」 と は、 前述の ア ル キ ル基置換の ア ル コ キ シ基 を意味す る 。
本発明の一般式（ I で示 される — フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ルォ σ ゥ ラ シ ル誘導 ^は、 具 ^的：て ^の ¾ 法に よ
！。 り 製造 さ れ る。
すなわ ち、 一 ¾式（ n に いて が水素 .！！ 子の化合物 を得 る には、 5 一 フ ル 才 σ ゥ ラ シ ル ：て一 式（ J J) KtA _ O.V.P1
Figure imgf000006_0001
( 式中、 R3は前記定義 と 同一、 X はハ 。 ゲ ン 原子を表わ す ） で示 され るハ α ゲ ン化 フ タ ラ イ ド化合物 を反応 させ る力 、 あ るい（ N i — ァ シル ー 5 — フ ル才 ロ ゥ ラ シ ル に上 5 記ー設式（ IV で示される ハ α ゲ ン化 フ タ ラ ィ ド化合物を 反応 させて得 ら れるー設式（ H に ける I がァ シ ル基の 化合物を加水分解す る こ と に よ っ て得 ら れる。 本 フ タ リ ジル化反応は適当 な溶媒中塩基の存在下行なわれ、 その よ う な溶媒 と し ては反応 に直接の影響を及ぼ さない も の 1 な ら 任意に 選択され、 例えばジ メ チ ル ホ ル-ム ア ミ .ド , ジ メ チ ル ァ セ ト ア ミ ド ， ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド等力'；挙げら れる。 また、 使用する塩基 と し ては炭該ナ ト リ ゥ ム ， 炭 漦カ リ ウ ム ， 水素ィ匕ナ 卜 リ ウ ム ， ナ ト リ ウ ム ア ミ ド ， ナ ト リ ウ ム ア ル コ ラ 一 ト 等が挙げ られ る。 さ ら に、 一設式
1 5 ( Π )におけ る R 4が ァ シ ル基であ る 化合 の加水分 は、 水 あ る 、 メ タ ノ ー ル ， エ タ ノ ー ル ， ィ ソ ブ ロ ノ ノ ー ル 等の ア ル コ ー ルに よ り 行なわれる 。 こ の場合、 該敏媒と し て、 塩餒 ， 硫該な どの無檨該あ る い ギ 該 ， , プ 。 ビオ ン該な どの有檨該を加えて も よ い。
s o 次 に、 一般式（ IH )において が水素原子ある 、は フ タ リ ジ ル基であ る化合物を得 る ため には、 前述し た 5 - フ ル ォ ロ ゥ ラ シ ル の フ タ リ ジ ル化 反 Γ5 に い て 、 く 素 化 ナ ト リ ゥ ム 等の比較的強い塩基の存在下 に一 ¾式（ IV )で示 さ れる ハ α ゲ ンィヒ フ タ ラ イ ド化合物の過剰量 （ 例えば 5 — フ ル ォ ロ ゥ ラ シ ノレ に 対し 2 倍モ ノレ以上 ：） を反応 させれ よ 、 0 N i . N 3— ジ フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ノレ才 ロ ウ ラ シ ノレ 5 の別の製造法 と し て、 一般式（ Π よ び（ 冚 ）に いて I が水素原子であ る Ν — モ ノ フ タ リ ジ ル化合物を さ ら に フ タ リ ジ ル化す る方法 も 採用 される。
— 般式（ Π あ る いは（ ΙΠ )において i が他の 置換基、 例 えばァ シ ル基の化合物を得 る には、 それぞれ相当す る一 0 般式（ π , ( πι )において i が水素原子の化 合物を ァ シ ル ィ匕する こ と に よ っ て行なわれる か、 あ る いは相当す る 一 ま たは N3—ア シ ノレ ー 5 ー フ レ オ 口 ゥ ラ シ ル化合物に一 般式（ IV )のハ α ゲ ン化 フ タ ラ イ ド化合 を反応 さ ·せ る こ . と に よ つ てな され る。 こ の場合ァ シ ル イヒ を行な う には相5 当 する ァ シ ル ハ ラ イ ドあ る いは漦無水物を反応 させれば 良 く 、 その よ う な反応化合物 と し ては ァ セ チ ル ク ° ラ イ ド ， フ' 口 ピ オ - ノレ ク ロ ラ イ ド ， ト ノレ イ ノレ ク ロ ラ イ ド ， ベ ン ゾ ィ ル ク α ラ イ ド ， 無水酢漦等であ る。 こ の 反 Γ5 に お いて も、 反応に 直接の影響を与えな い溶媒の 存在下、 塩
。 基を共存 させる こ と が 良い。 ま た、 ハ 口 ゲ ンィ匕 フ タ ラ イ ド化合物 を反応 させる に は前述の フ タ リ ジル化反 の条 件がその ま ま 適用 され る。
さ ら に、 一設式（ Π )あ る いは（ ΠΠに いて R4が環状ェ — テ ル基 ( u [ 1 ま たは 2 ：) の化合 ¾Jを得る
L(。¾)n
には、 すでに公知の化合物 N — ( 2 - テ ト ラ ヒ ド α フ ラ 二 ノレ ：） 一 あ るいは Ν — 〔 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニ ノレ ） 一 5 — フ ルォ ロ ゥ ラ シ ル に 、 前逮の フ タ リ ジ ル 化反 15 と 同 様の条件下でー設式（ IV )で示 されるハ C ゲ ン化 フ タ ラ ィ ド化合物を反応 させ るか、 あ る いは前逑の製造法に よ つ て得た一般式（ π ) よ び（ ππにおいて i が水素原子であ る化合物に、 一設式（ V )
Figure imgf000008_0001
〔 式中、 II 1 ま た（ 2 , Y はハ ロ ゲ ン原子 ， ァ シ ロ キ シ基 ， 低級ア ル コ キ シ基を表わす ：） で示され る化合物を 反応 させる こ と に よ り 得 る こ と ができ る。
以上の よ う に してー設式（ I )で示され る ：： 一 フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ルォ ロ ゥ ラ シ ル誘導 力'；製造 され る ；^、 -、ず れの化合物 も抗腫瘍作周 を有 し、 !j癌 ¾ と し て有用な化 合物類であ る。
次に本発明で提洪 され る N — フ タ リ ジノン — 5 一 フ ル才 口 ゥ ラ シ ル誘導 について の薬理作^の 果を 示す。
<抗膣瘍効杲〉
(1) P - 3 8 8 ( 1 X 1 0s個 ） を 3 D ?: マ ウ ス ≤t ( 5週令） の腹腔内 に移植し 、 3. 3 % c ι.ί c 水溶 fix ま たは 溶解 し た検体を 接種翌 日 よ り 1 日 1 回、 9 日 間経 口投 与 し、 生存 日 数を測定 し た。 抗腫瘍効杲は、 生存日 数 を コ ン ト α — ル群 と 比較 し、 求めた。 な お、 一群 5 匹 の マ ウ スを 使用 し た。
(2) Me til - A ( 5 X 1 0s個 ， M H - 1 3 4 ( 1 X 1 06Β )
を それぞれ Ba I 'Dノ c . C SK/He マ ウ ス の 側 腹部 皮下 に 接種し、 0. 3 % C MC 水溶液に懸濁 ま たは溶^ した検体 を接種翌日 よ り 1 日 2 回、 2 0 日 間経 口投与 し、 接種
2 1 日 後の腫瘍重量を測定 し た。 抗腫瘍効果 、 腫瘍 重量をコ ン ト α —ル群 と 比較 し て求め た。 な 、 一群
5 〜 6 匹のマ ウ ス を使用 し、 比較のため Ν - （ 2 - テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ニ ル - 5 .— フ ル 才 ロ ウ. ラ シ ノレ て テ ガ フ ー ル 〕 も 同様に行な っ た。
こ れら の結果を第 1 表に 示す。 抗 膣 瘍 効 杲
P— 3 8 8 , Me th— A , MH-1 3 4 に対する 効果
Figure imgf000009_0001
一 OMH
' S
1 化合物 - 治療荐ズ'コ ン ト σ —ル群（ 0ノ 癌 τ¾
20 0 ' 1 5 0 ; 1 0 0 i 5 0 2 5 '
j
化合物 X i 1 09 ！ 一 i 10 2 ！ 9 9 113 ； i
P — 3 8 8
化合物 I 1 11 ！ 一 \ 11 5 j 1 09 104 テガフーノレ 3 2 ！ 5 0 ！ 64 100
j 1 ！
化合物 ！ j 22 i 34
ϊ i
化合物 n 1 ― i 1 7 j 37 ！ 45 77
i ϊ
テガフーノレ 1 死亡 2 3 1 44 1 6 5
Metli - A 化合物 VI ： 死亡 ： 7 a ！ 2 6 ' 5 0
化合物 VI ; 7a ： 1 9 ' 3 7 6 7 a ) 体重減少が認め ら れ 本発明化合物類は-白血病系 よ り も 固型腫癢に-す ぐれた効 禾 不し た。
<急性毒性 >
S 〜 7 週令の I C II マ .ウ ス （≤t ) を一群 1 0 匹 と し、 各 検体を経口投与 し、 3 週間 に げる死亡の有無を観察し、 L D so 値 を求めた。 その結果は次の と お り であ る。
L D 5。 値 ： テ ガフ ーノレ ： 1, β 5 0 ¾ノ kg 化 合 物 VI ： 2, 5 0 0 i¾/kg以上
化 合 物 1 ： 2, 5 0 0 nig/ kg以上 ぐ血中濃度 >
S 週令の B D F i マ ウ ス （ ϋ ) :て各検体を 1 clZkg 経口
OMFI
'。 投与 し、 経時的に血液 を採取、 血清を分輊後、 末変化体 お よ びその代謝物であ る 5 — フ ル ォ ロ ゥ ラ シ ル に分画し た。 次い で、 5 — フ ノレ オ ロ ウ ラ シ ル よ び テ ガ フ 一 ノレ の 濃度 ^: Staphylococus aure s 2 0 9 ？ ¾ , 1/2 量、 感受 性 d i sk 培地 （ エ イ ケ ン ） を用いた薄 層 カ ッ プ法に よ り 測定、 化合物 VIお よ び顶の宋変化 ^は高速液体 ク α マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に よ り 測定し た。 な お、 実赣は一群 ； 3 〜 4 匹 と し て用いた。
その結果を第 2 表お よ び苐 3 表に示 し た。
第 2
代謝物： 5 - フ ルォロ ウ ラ シル ή中美度 （ -"s/mi )
Figure imgf000011_0001
^ς.
未変化体血 中漫度 （ ^ ノ ） 検 体 0. 5 1. 0 2. C , . 0 ί 7.0時間
7"ガフ一ノレ 245二 'コ， ' J ~C.3 = c.3; 50.5x12.5 化合物 VI 5.0土 0.3 4.1 ~" し. 2.C二 .o 二'. 士こ'. 0.5 i 0.1 化合物 VI 92.5±5·8 162.5 = 10.5 丄 丄 — 〜 ■z .onr .c. o. 二丄.9
Ο ίΡΙ I O 発明を実施する ための最良の 形態
本癸明を よ り 詳細に記述する ため に、 以下実旌例に徒 つ て こ れを説明す る。
ぐ実施例 1 >
s N 1— フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ル ォ ロ ウ ラ シル （ Ί ) よ び ι , N3 - ジ フ タ リ ジ ノレ ー 5 一 フ ノレ 才 α ゥ ラ シ ノレ （ ) 5 — フ ル 才 ロ ウ ラ シ ル 1. 3 0 g を D 2 F 1 0 ml (こ溶群し、 氷冷攪捽下水素化ナ ト リ ゥ ム （ 含量 6 0 % ) 0. 8 0 g を 加え、 次いで 3 — ブ ロ モ フ タ リ ド 4. 5 9 g を D i F 5 ml に溶解 した溶液を滴下。 滴下後、 氷冷下 1 5 分 ¾捽した 後室温でさ ら に 3 時間攪拌。 水 1 0 O miを加えて ク cr 口 ホ ル ム で抽 出。 ク ロ 口 ホ ル ム層を水 ¾、 水. ϋ該ナ ト リ ゥ ム で乾燥後溶媒を留去。 残留物を η — へ キ サ ン 5 0 ml で 2 回疣淨後ク □ ロ ホ ノレ 厶 2 0 ml を加え、 析出する結晶5 を 取すれ Ni— フ タ リ ジ ル 一 5 - フ ルォ ロ ゥ ラ シ ノレ
( VUの無色結晶 0. 2 6 g ( 1 0 % ) が得 られる。 こ れを メ タ ノ ー ル — 酢酸ェ チ ルから再結晶 し、 融点 2 9 2 〜
2 9 5 ° ( 分解 ） の無色針状晶を得。
赤外線吸収ス ぺ ク ト ル ： cm— 1 ( K 3 r
1 7 9 0 ， 1 7 0 0 , 1 6 6 0 ( C = 0および C = C ) 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ ： （ CDC二 3 + ie — D .:S〕 ：） -
7.4 3〜 8.1 7 ( 6 H , m , Ar— H よ r —：： ^_ ) 次 、で、 先の Ni— フ タ リ ジ ル 一 5 - フ ル ォ ロ ゥ ラ シ ノレ ( VI) を除いた母液を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一
OMPI に付し、 N i ， N 3 — ジ フ タ リ ジ ノレ 一 5 — フ ノレ 才 ロ ウ ラ シ ノレ 〔 ：)を得 る。 すなわ ち、 始めの ク α α ホ ル ム 溶 出液力 ら —方の ジァ ス テ レ オ マ 一 が得 ら れ、 こ れを酢該ェ チ ノレか ら 再結晶 し、 融点 2 5 5 〜 2 5 8。 の無色粒状晶 0. 2 3 g ( 6 % ) を得 る。
赤外線吸収ス ぺ ク ト ル ： cm -ェ （ KB r )
1 7 8 5 , 1 7 3 0 , 1 6 9 0 , 1 6 7 0 ( C = 0 および C = C )
核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ ： <5 ( cDCi3 + d s — 丄 so )
7. O O C l H , d , J = 6 Hz , 6 - E )
7. 4 3 ~ 8. 2 0 ( 1 O H ， m ， Ar — Hおよび Ar — C H_. '次の ·α α ホ ノレ-厶 溶出液か ら ジ ァ ス テ .レ オマ 一 の混合 物 2. 5 3 g ( 6 4 % ) が得 られ る。 '最'後の溶出 ' か ら 他 方の ジ ァス テ レ オ マ 一が得 ら れ、 こ れを 該ェ チ ルから 再結晶 し 、 融点 2 4 9 ~ 2 5 2 ° の無色粉末 0. 2 8 g ( 7 % ) を得。 ι , — ジ フ タ リ ジ ル — 5 — フ ル 才 ロ ウ ラ シ ル （ W > の総収量 3. 0 4 g 、 つ "/。 。
赤外線吸収ス ぺ ク ト ル ： — 1 ( B r
1 7 7 0 , 1 7 3 0 , 1 6 8 0 ( C = 0 よび C = C ； 核磁気共 8暴ス ぺ ク ト ル ： <5 ( CDCl3 + ci5 — D:.iS 0 )
6. 9 5 C 1 H , d , J = 6 Hz , 6 - H )
7. 4 0 〜 8. 2 ? ( 1 O H , m , ArHおよび Ar - Ί )
ぐ実施例 2 >
N 3 — フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ル ォ □ ゥ ラ シ ノレ（ ：） (i) 1 — ァ セ チ ノレ ー 5 — フ ノレ オ ロ ウ ラ シ ノレ ； 3. 4 4 g を
D M F 8 mi に溶解 し、氷冷攪持下水素化ナ ト リ ゥ ム （ 含 量 6 0 % ； 0. 8 0 g を加え、 次いで 3 — ブ ロ モ フ タ リ ド 4. 6 9 g を D M F 7 M に溶 した も の を滴下。滴下後 室温で 3. 5 時間攪持し た後、 水 1 0 0 mi を加えク α ホ ル ム で抽 出 a ク ロ α ホ ル ム 層を水 ¾、 無水巯漦ナ ト リ ウ ム で乾燥後溶媒を留去。 残留物 を ：！ ^ キ サン
2 5 mi で 2 回疣淨 し、 粗製の — ァ セ チ ルー 3— フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ル ォ α ゥ ラ シ ノレを得 る。 本品 に 0. 0 5 Ν塩酸 5 0 mlお よ びエ タ ノ ー ル 5 0 を加え 1 5 分還 流。 溶媒を留去し残留物に水を加え、 生成する無色の 結晶 を 取。 水洗 ， 乾燥 した後、 ク 。 ホ ル ム 1. 5 mi 中で 3 分間還流後熱時 過し、 無色結晶 2. 6 5 g - ( 5 ϋ % ； を得。 こ れを メ タ ノ 一 ルか ら再結晶 し、 皲 点 2 3 4 〜 2 3 7 ° の無色針状晶を得。
赤外線吸収ス ぺ ク ト ル ： cm- 1 ( S B r )
1 7 8 0 , 1 2 5 , 1 6 ? 5 ( C =こおよび：： == C 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ ： <5 ( CDC 13 ÷ dミ ー D :.: S 0 )
7. 3 8 〜 8. 0 5 ( m , 6 H , Ar— H よび Ar— C ） (ii) 5 — フ ノレ 才 ロ ゥ ラ シ ノレ 0. 5 5 g , 3 — ブ ロ モ フ タ リ
ド 1. 1 7 g ， 炭該 カ リ ウ ム 1. 0 0 g よ び D .：？ 4 0 ml の混合物を 1 0 G 〜 l 1 0 °で 1. 5 間 ¾捽後、铵圧 下溶媒を留去。 残留物 に水を加えて 該ェ チ ル で ¾出 する。 酢酸ヱ テ ル層を水洗、 無水硫 ¾ナ ト リ ウ ム で乾
_ OMPI 麵 - 燥後溶媒を留去。 残 留物を メ タ ノ ー ルか ら 再 晶 し、 融点 2 3 4 〜 2 3 7 °の無色針状晶 C. 2 9 g ( S 2 ) を得。 本品は（i)で得 ら れた（ 1 ) と そ の赤外線 ¾収ス へ ク ト ル ， 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル ， 薄 層 ク α マ ト グ ラ フ ィ 一が全 く 一致 し た。
<実施例 3 〉 ' -
Νι— ァ セ チ ノレ 一 N3 — フ タ リ ジ ノレ ー 5 — フ ノレ 才 ロ ゥ ラ シ ル （ κ )
(i) N3 — フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ル ォ ロ ウ ラ シ ル 1. 3 1 g , 無水酢酸 5 ml よ び ピ リ ジ ン ◦. 2 5 ml の混合 を室温 で 3 0 分攪拌後氷水 1 0 0 ml 中 に注ぎ、 3 分間漦 し く 攪拌。 析 出す.る結晶 を 取 し 水洗、 乾 、·後 2ェ チ ル から再結晶 し、 融点 1 8 7 〜 1 9 '0。 の ^色 ¾ '晶
1. 1 0 g ( 7 2 % ) を得。
赤外線吸収ス ぺ ク ト ル ： u 1 ( ?:3 r
1 7 7 5 ， 1 7 5 0 , 1 7 2 5 , 1 6 9 0 ( ': = 0 および
C = C
核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル ： 3 ( CDC 13 + ά 6 - liS Q )
2. 6 5 ( 3 H ， s , CCCHs )
7. 4 5 ~ 8.1 8 ( 5 H ， 二 ， — Hおよび ：： 一 CJi. )
8. 1 ( 1" H , d , J = 7 Hz , 5 - H )
(ii) 実施例 2 - (i) の フ タ リ ジ ル化反 で得 ら れた成績体 を酢酸ェ チ ルか ら 再結晶 し 、 ¾点 1 8 7 〜 1 S 0 ° の無 色結晶 を得。 本品は（i) で得 られた（ K ) と そ の赤外線吸
C iF ス ぺ ク ト ル ， 核磁気兵 S ス ぺ ク ト ル ， 薄層ク ロ マ ト グ ラ フ ィ — 等が全く 一致 し た。
<実施例 4 >
Νι— フ タ リ ジ ノレ 一 Ν 3 — ( 0 — ト ノレ イ ノレ ） 一 5 — フ ノレ 才 σ ゥ ラ シ ル （ X )
Π) Ν3 - ( ο 一 ト ル ィ ノレ ） 一 5 — フ ノレ 才 ロ ウ ラ シ ノレ
1. 2 2 g ， 3 — ブ ロ モ フ タ リ ド 1. 1 7 g ， 炭漦力 リ ウ 厶 1. 0 0 g よ び D M F 1 0 ml の混合物を室温で 1 時 間攪拌後、 減圧下溶媒を留去。 残留物に水 5 0 ml を加 えて ク α σ ホ ル ム で抽 出。 ク ロ σ ホ ル ム 層を水洗、 無 水硫漦ナ ト リ ゥ ム で乾燥後溶媒を留去。 残留物にェ 一 , テノレ 3 0 nii を加え る と 淡褐色結'晶 1. 4 3 g .( 7 5 % が析出する。 こ れを酢酸ェチ レか ら再結晶 し、 融点 1 9 9 〜 2 0 2° の無色粉末を得。
赤外線吸収ス ぺ ク ト ノレ ： cm- 1 ( KB r )
1 7 8 0 , 1 7 4 5 , 1 7 1 0 , 1 6 8 0 , 1 6 6 0 ( C= 0および C =C )
核磁気共鳴ス べ ク ト ル ： 3 ( C DC 13 )
2.7 2 ( 3 H , s , CH3 ； - 6.7 0 ( 1 H , d , J =6 Hz , 6 - H )
7.1 ？ 〜 8· 3 3 ( 9 H , ni ， Ar — Hおよび Ar— C ) (ii) Ni— フ タ リ ジ ソレ 一 5 — フ ノレ才 α ゥ ラ シ ノレ 0. 2 6 g を ジ ォ キ サ ン 2 0 に溶解 し、 0 〜 5 C で攪捽下 0 - ト ル イ ル ク 口 ラ イ ド 0. 1 9 g を力 えた後 ト リ ェ チ ノレア ミ
Οΐ.ίΡΙ ン O. 1 1 g を滴下。 滴下後 0 〜 5 Cで 2 時 間攪拌 し た 後溶媒を留 去。 残留物を n - へ キ サ ン で洗净、 次いで 酢酸ェ チ ルから 再結晶 し、 融点 1 9 9〜 2 0 2 ° の無色 粉末状晶 0. 1 7 g C 4 5 % ) を得。 本品は Π)で得 られ た（ X ) と そ の赤外線吸収ス べ ク ト ル ， 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル ， 薄層ク 。 マ ト グ ラ フ ィ 一 が全 く 一致 し た。
ぐ実施例 5 〉
N3 - フ タ リ ジ ノレ 一 Ni— ( 2 — テ ト ラ ヒ ド α フ ラ ニ ル） ― 5 一 フ ル ォ ロ ゥ ラ シ ル （ XI )
i) Ni - ( 2 ー テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ニ ル ） 一 5 — フ ノレ オ σ ゥ ラ シ ノレ 1. 0 0 g を D M F 2 m丄 に溶 し、 氷冷下水素 化ナ ト リ ゥ ム （ 含量 6 0 %% ) C. 2 0 g を加えた後、 3
— ブ ロ モ フ タ リ ド 1. 1 7 g を D M F 3 に溶解 し た溶 液を滴下 し、 滴下後室温で 時間攪拌。 反応混合物に 水 5 0 を力 Πえて ク ロ σ ホ ル ム で抽出。 ク 口 σ ホ ノレ ム 層を水洗、 無水硫漦 ナ ト リ ゥ ム で乾燥後溶媒を留去。 残留物を η — へキ サ ン 2 5 mi で 2 回洗 ^後、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト ク' ラ フ ィ ー に付す。 ク 口 ロ ホ ノレ ム流 出液から 得 られ る無色油状物は少量の酢酸ェ チ ル をカロ えて剠漦する こ と に よ り 固化す る。 収量 1. 2 2 g
( 7 4 % ) れを酢該ェ チ ルか ら再結晶 し、 融点
1 5 4 〜 1 5 7 ° の無色粒状晶を得。
赤外線 吸収ス ぺ ク ト ル ： cm— 1 C KB r )
1 7 6 5 ， 1 1 5 ， 1 6 5 0 ( C = 0および C =C ) I 6
核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル ： ( CDC 13 )
1.5 2 ~ 2.5 3 ( 4 H ， ， 3' よび 4'一 CH2 - ； 3.7 2 〜 4.5 2 ( 2 Η , : , 5'— CH2 )
5.7 2 〜 6.1 2 ( 1 H ， m , 2'-K )
5 7.3 2 〜 8.1 5 ( 6 Η , 二 ， 6— Η , Ar—:，： よび
A r - C Η )
(ϋ) N3— フ タ リ ジ ル ー 5 — フ ルォ ロ ウ ラ シ ル 2. 0 2 g ， 2 — 1; — ブチ ル ォ キ シ テ ト ラ ヒ ド α フ ラ ン 1. 6 8 g よ び D M F 5 Mの混合物を 1 5 0〜 1 S 5 Cで 5 時間攪0 拌後、 D M F お よ び過剰の 2 — — ブチ ル ォ キ シ テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンを 留去。 残音物に を加えて ク ロ α ホ . ル ム で抽 出。 ク ° ロ ホノレ ム 層を水 ^、 ^ ¾該ナ ト リ ゥ ム で乾燥後溶媒を留去。 残留物をク 。 ° ホ ル ム を流 出液 と し た シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に付s すこ と に よ り 、 無色油状物 1. 5 6 s ( 6 1 % 〕 が得 ら れる。 こ れを酢該ェ チル カゝ ら結晶化 し、 . 点 1 5 4 〜 1 5 7 °の無色粒状晶 を得。 本品.は、 U)で得 られた（ XI ) と その赤外線吸収ス べ ク ト ル ， 核 ¾気共鳴ス ぺ ク ト ル ， 薄層 ク ^ マ ト グ ラ フ ィ 一 が全 く 一 ¾ し た。
。 ぐ実施例 s >
— フ タ リ ジ ノレ 一 5 — フ ノレ オ 口 ゥ ラ シ ノレ （ Ί )
N 3— ベ ン ゾ ィ ノレ 一 5 一 フ ノレ才 ロ ゥ ラ シ ノレ 4.5 3 を D F 5 mi に溶解 し .、 氷冷攪捽下水素化 ナ ト リ ゥ ム （ 含量 5 0 % ) 0, 8 0 g を力 [Iえ、 次いで 3 — ブコ モ フ タ リ ド 4. 6 7
ル 。 g を D M F 1 U mi に.溶解 し た溶液を滴下。 滴下後、 氷冷 下 1 5 分間攪拌し た後室温で さ ら に 1 時間攪拌。 反応混 合物を水 2 0 0 mi に 注 し 、 ク α 。 ホ ノレ ム で抽 出。 有機 層を水洗、 無水硫酸 ナ ト リ ゥ ム で乾燥後溶媒を留去 し、 残留物 を石油エ ー テ ル で洗 ^。 得 ら れた結晶 を詐 ェチ ルから 再結晶 し 、 融点 2 0 7〜 2 1 0 ° の無色粉末 3. 6 ； 3 g ( 5 0 % を得、 さ ら に母液を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト ク" ラ フ ィ 一 に て溶 出 し 、 結晶 〇. 6 7 g ( 9 % ) を得 た。 合計 4. 3 0 g ( 5 9 % ) の N3—ベ ン ゾ ィ ル— — フ タ リ ジ ル ー 5 一 フ ル ォ ロ ゥ ラ シ ル を得た。
. 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル ： ™- 1 C KB r )
1 7 8 0 , 1 7 5 0 , 1. 7 1 0 ， 1 6 8 0 , 1 6 6 0 ( C = 0 および C= C )
核磁気共鳴 ス ぺ ク ト ノレ ： S ( CDC I 3 )
6. 8 5 ( 1 H , d , J = 6 Ha , 6 ~ Ε )
7. 4 3 〜 8. 2 6 ( 1 0 Η , m , Ar - Ηおよび Ar — C H_； 次いで、 上記ィ匕合物 3. 0 g , エ タ ノ ー ル 4 5 0 m丄 お よ び 酢酸 2 5 mi の混合物を ； 3 5 時間還流。 放冷後析出す る無 色結晶 を ^取 し、 ヱ 一 テ ル で洗淨す る こ と に よ り — フ タ リ ジ ル 一 5 — フ ル ォ 。 ゥ ラ シ ル （ VI ) 0. 6 9 g を得、 さ ら に母液 よ り 0. 4 8 g を得 る。 合計 1. 0 7 g ( 5 % ； メ タ ノ ー ル — 酢酸ェ チ ルか ら再結晶 し、 融点 2 9 2 〜 2 9 6 ° ( 分解 ） の無色針状晶 を得 、 本品は実旌例 1 で 得 た（ VUと その赤外線吸収ス ぺ ク 卜 ル ， 核磁気共鳴ス ぺ
ク ト ル ， 薄層 ク 。 マ ト グ ラ フ ィ 一 が全 く 一致 し た
G::n. VIPO

Claims

82/01370
1 9 請求の範 囲
. ― i ( I )
Figure imgf000021_0001
〔 式中、 ，R lお よ び R2は、 いずれか一方が フ タ リ ジ ル基 ；
( R 3は水素原子 ， ハ α ゲ ン原子 ， ア ル コ キ シ
Figure imgf000021_0002
基 ま たはア ル キ ル基から 選ばれた基 ） であ り 、 他の一方 は水素原子 ， ァ シ ル基 ま たは環状エ ー テ ル基 ； 、 あ る いは お よ び ( R3は前記定 fe
Figure imgf000021_0003
と 同 じ ） を表わす 〕 で示 される N — フ タ リ シ ル — 5 — フ ノレ ォ ロ ゥ ラ シ ノレ誘導体。
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