CN1969835A - 含羧基非甾体解热镇痛药物的盐 - Google Patents
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Abstract
我们合成了含羧基的非甾体解热镇痛抗炎药洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、噻洛芬酸、布替布芬、奥米洛芬、安酚酸、丁布酚、西可布洛芬、环氧茚酸、氯噻布洛芬、氯灭酸、烟甲氯灭酸、氯本吡乙酸、氯灭酸酯、菲诺洛芬、氟苯乙酰水杨酸、环氧洛芬、氨氯酚、氟吡洛芬、阿明洛芬、布氯酸、舒林酸、齐多美辛、阿西美辛、酮咯酸、利噻磷酸、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、阿司匹林、氟洛芬或噻布洛芬的钠、钙、锌、镁、葡辛胺、精氨酸、赖氨酸或氨丁三醇盐。综合评价理化性质、溶解度、稳定性、局部刺激性、血管刺激、口服给药的生物利用度认为氨丁三醇盐为最优选择。
Description
技术领域：
本发明涉及一种含羧基非甾体解热镇痛药物的盐及其制备方法和用途。
背景技术：
炎症(inflammation)是最重要的基本病理过程。炎症产生时，可以出现红、肿、热、痛和功能障碍的局部表现，并伴有体温升高、外周血自细胞数目变化等全身症状。对于炎症的治疗，人们早期曾使用糖皮质激素类甾体抗炎药(steroidal anti-inflammatory drugs，SAIDs)。但前期使用可产生依赖性.而且易引起肾上腺皮质功能衰退等副作用。20世纪50年代后期便转向了非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs)的研究，并使之迅速发展成为一类品种多、数量大且有较优良抗炎、抗风湿作用的治疗药物，在世界医药产量中居领先地位。但是.目前临床上应用的NSAIDs胃肠道毒副作用较普遍，因此国内外药物化学家一直致力于寻找高效低毒的新抗炎药。
现有非甾体解热镇痛药物应用多年，其安全性得到了验证，但是又各自存在着一些问题，比如不溶于水，生物利用度低，长期使用毒副作用大，耐药性等等问题。基于已有解热镇痛抗炎药物的开发，是一条重要的途径。我们通过大量的试验，将现有非甾体解热镇痛抗炎药物制成衍生物，发现其具有了意想不到的性质，这不是普通技术人员不经过创造性劳动就能发现的，更不是显而易见的。
发明内容：
本发明的目的是提供非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，用于制备解热镇痛抗炎药物，毒副作用小。
为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
我们合成了一种非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，是由含羧基的解热镇痛药制成的盐。
上述衍生物可以是含羧基的解热镇痛药的钠、钙、锌、镁、葡氨、赖氨酸、精氨酸或氨丁三醇盐。
含羧基的解热镇痛药可以是水杨酸类、邻氨基苯甲酸类或芳基烷酸类解热镇痛药物。
含羧基的解热镇痛药具体可以是：洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、双氯酚酸、噻洛芬酸、布替布芬、烯氯苯乙酸、奥米洛芬、安酚酸、萘吲酸、萘 布洛芬、环己本丁酸、丁布酚、卡唑布洛芬、西可布洛芬、环氧茚酸、氯噻布洛芬、氯灭酸、烟甲氯灭酸、氯本吡乙酸、氯灭酸酯、双氯苯氧乙酸、环己氯苯乙酸、芬克洛酸、苯吲哚水杨酸、菲诺洛芬、氟苯乙酰水杨酸、苯氟诺洛芬、吩噻嗪氟甲酸、去甲布洛芬、布洛芬、吲哚布洛芬、甲灭酸、密诺洛芬、氮氟灭酸、酰羟氢吡咯酸、吲哚克塞米酸、吩噻嗪丙酸、舒林酸、噻酰布洛芬、甲氯灭酸酯、单氯甲灭酸、吡氟灭酸、三氟米酯、环氧洛芬、氨氯酚、依托度酸、苯丙嗪、醋氯酚酸、氟尼克辛、carpofen、美他酚、氟灭酸、氟诺洛芬、氟吡洛芬、匹美洛芬、三苯唑酸、阿明洛芬、布氯酸、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、fenbuprofen、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、甲酚那酸、甲氯酚酸、托灭酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、匹酮洛芬、阿尔米诺洛芬、酮咯酸、利噻磷酸、oxpinac、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、阿司匹林、联苯乙酸、氟洛芬或噻布洛芬。
其中优选氨丁三醇的盐。
实验证明，更优选噻洛芬酸氨丁三醇盐，结构式为：
或阿氯芬酸噻洛芬酸氨丁三醇盐，结构式为：
我们优选合成方法成功制备了非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，并将其应用到解热镇痛抗炎药物的制备中。溶解度实验证明我们制备的非甾体解热镇痛抗炎药物衍生物溶于水、乙醇、甲醇等极性溶剂，药理实验证明其具有较好的药理作用，并且毒副作用小。
具体实施例：
实施例1：赛洛芬酸氨丁三醇盐的制备
于500ml干燥洁净的三口瓶中，加入30g塞洛芬酸与300ml无水苯，加热搅拌至全溶，在全溶状况下加入13g氨丁三醇，加热回流混合物3小时，TLC薄层鉴别反应完全(展开剂：乙酸乙酯∶乙醇∶冰醋酸＝5∶5∶0.5)，稍冷却混合物加入200ml无水乙醇，把混合物放入冰箱中充分冷却，抽滤析出的白色结晶，用少量冷的无水乙醚洗涤固体。80℃真空烘干，得29g塞洛芬酸氨丁三醇盐，收率87.9％，mp：186-188℃，产品经四大光谱验证：uv：254nm处有最大吸收，289nm处有最大吸收。
实施例2：阿氯芬酸氨丁三醇盐的制备
于250ml三口瓶中，加入50g阿氯芬酸于200ml甲醇，在避光的条件下，使搅拌升温至30℃，混合物溶解，这时加入38g氨丁三醇，搅拌反应至澄清，反应8小时，TLC鉴别反应完全(展开剂：正己烷∶丙酮∶冰醋酸＝10∶5∶0.2)，反应完毕后，加入60ml乙醚，冷却混合物，得白色结晶性粉末，抽滤固体用少量乙醚洗涤。50℃真空干燥为79g，产率为89.8％，mp：110-111℃，产品经四大光谱确证：UV：在286nm处有最大吸收。
实施例3：阿氯芬酸氨丁三醇盐溶解性实验
按表1所示分别取阿氯芬酸氨丁三醇盐，分别加入对应的溶剂，每隔5分钟强力振摇5秒钟，30分钟后观察，结果见表1：
表1：阿氯酚酸氨丁三醇盐溶解性实验
| 溶剂 | 溶剂量(m1) | 样品量(g) | 溶质/溶剂(g/ml) | 溶解情况 | 结论 |
| 水 | 36 | 1.0081.006 | 1/31/6 | 不全溶全溶 | 易溶 |
| 0.1mol/ml盐酸0.1mol/ml氢氧化钠丙酮乙醚乙醇 | 363630100100030100 | 0.9030.1041.0321.0241.0041.0020.10011.0081.023 | 1/31/61/31/61/301/1001/10001/301/100 | 不全溶全溶不全溶全溶不全溶全溶不全溶不全溶全溶 | 易溶易溶略溶几乎不溶略溶 |
实验结果表明：阿氯酚酸与氨丁三醇成盐后易溶于水、0.1mol/ml盐酸、0.1mol/ml氢氧化钠，在丙酮和乙醇中略溶，在乙醚中不溶。
实施例4：噻洛酚酸氨丁三醇盐的溶解性实验
按表2所示，分别取噻洛芬酸氨丁三醇盐，分别加入对应的溶剂，每隔5分钟强力振摇5秒钟，30分钟后观察，结果见表2：
表2：噻洛芬酸氨丁三醇盐溶解性实验
| 溶剂 | 溶剂量(ml) | 样品量(g) | 溶质/溶剂(g/ml) | 溶解情况 | 结论 |
| 水甲醇乙醇 | 49207060150 | 1.0021.0131.0011.1021.0181.093 | 1/41/91/201/701/601/150 | 不全溶全溶不溶解全溶不溶解全溶 | 易溶溶解略溶 |
| 0.1mol/ml氢氧化钠乙醚甲酸 | 31010001540 | 1.0031.0090.1231.0321.041 | 1/31/101/100001/151/40 | 不溶解全溶不溶解不溶解全溶 | 易溶几乎不溶溶解 |
结论：由实验结果可以看出，噻洛芬酸与氨丁三醇成盐后易溶于水、0.1mol/ml氢氧化钠，溶解于甲醇和甲酸，乙醇中略溶，乙醚中几乎不溶。
实施例5：噻洛芬酸氨丁三醇盐的急性毒性试验
我们分别用昆明鼠和大鼠，对药物进行了口服、腹膜和皮下注射试验，并分别用了不同的剂量。上述动物试验共用了10只实验鼠，其中5只为公鼠，5只为母鼠。根据7天内的死亡记录，找出了不同的LD50数值。
表3：急性毒性实验结果
| 实验动物 | 实验途径 | LD50 | (信任极限95％) |
| 昆明鼠昆明鼠昆明鼠大鼠大鼠大鼠 | 静脉腹膜内皮下静脉腹膜内皮下 | 651824786349288317 | (610-704)(758-908)(742-837)(319-388)(256-322)(285-359) |
急性毒性试验表明，该化合物安全范围较宽。
实施例6：噻洛芬酸氨丁三醇盐的长期毒性试验
用鼠和犬两种动物研究化合物的长期毒性
1)大鼠试验
四组动物，每组各20只鼠，其中10只公鼠，10只母鼠，试验前的重量为100±5克，每天进行药物处理，试验进行了24周，具体为：
第1组：对照用的鼠(未做药物处理)
第2组：噻洛芬酸氨丁三醇盐(口服，25毫克/千克)做实验
第3组：对照用的鼠(腹膜内生理学实验)
第4组：噻洛芬酸氨丁三醇盐(腹膜内，25毫克/千克)做实验
实验期间，每天都检查实验动物的总体状态，包括动物的行为表现和精神状态。每周检查动物的体重和食物消耗量。实验结束时，对实验动物的血液和尿液进行一次全面检测，包括目测和尸解检测。
实验结论：总体上，所有动物鼠都处于正常的状态，未观察到任何痛苦迹象。此外，试验鼠在通过两种不同方法经受噻洛芬酸氨丁三醇盐药物的试验时，与参照动物相比，状态均保持良好。在规定的伺养条件和较长时间的药物处理条件下，每种动物的死亡率都在正常的限度内。无论是通过口服还是腹膜注射药物的实验鼠，也无论是公鼠还是母鼠，与参照鼠相比其体重均无变化。
每一组实验鼠中，无论是公鼠还是母鼠，其血液病学和血液化学的生理学参数，与用作参照的健康鼠相比均无明显的变化。用肉眼或通过显微镜观察内脏器官，没有发现任何药物处理导致的病变。
2)猎犬试验
我们用四组小猎犬(每组各有一头公犬和一头母犬)，做了口服、肌肉注射和直肠试验，剂量为25毫克/千克。另一组用作参照的健康犬未受药物处理。在24周内每天进行药物处理。每天检查动物的总体状态，包括其表现和精神状态。每隔15天，检查一次体重。在开始阶段和在试验中间及试验结束时，都作了一次血液和尿液情况的全面检查。还对实验动物的主要器官做了直观和生理解剖检查。
实验结果：所有实验动物的总体状况均良好。未发现痛苦或任何异常的迹象。四组实验动物的体重变化大体相同。其血液病学和血液化学检验和尿液检验未发现任何病理学问题。经对主要器官进行直观和显微镜检查，未发现可归咎于本发明合成药物的病变。
实施例5：噻洛芬酸氨丁三醇抗炎作用
我们按照以下方法，把噻洛芬酸氨丁三醇与m-苯甲酸-水合物的抗炎作用进行了比较：
每种试验都使用了7组各10只SD大白鼠，具体的药物处理如下：
第1组：参照动物
第2组：噻洛芬酸氨丁三醇盐(2.5毫克/千克，口服)
第3组：m-苯甲酸-水合物(2.5毫克/千克，口服)
第4组：噻洛芬酸氨丁三醇盐(2.5毫克/千克，肌肉注射)
第5组：m-苯甲酸-水合物(2.5毫克/千克，肌肉注射)
第6组：噻洛芬酸氨丁三醇盐(2.5毫克/千克，直肠)
第7组：m-苯甲酸-水合物(2.5毫克/千克，直肠)
结果：
下表显示了噻洛芬酸氨丁三醇在每个试验中的抗炎作用。
表4：噻洛芬酸氨丁三醇抗炎作用结果
| 组别 | 引起的浮肿药物(克)处理后的扩散情况 | 引起的脓肿浓重重量(克) | 肉穿肿肉芽肿重量(克) | 渗出液的量(毫升) |
| 1234567 | 104.2±4.227.2±2.741.7±3.925.4±3.138.2±4.436.9±4.047.8±5.1 | 2.572±0.1021.079±0.0381.326±0.0511.004±0.0471.282±0.0251.268±0.0611.531±0.053 | 7.145±0.3144.831±0.3815.147±0.1834.972±0.1425.103±0.1795.283±0.1825.513±0.174 | 18.6±0.99.6±0.511.8±0.79.8±0.711.4±0.410.7±0.612.4±0.5 |
每一种实验都表明，无论是口服还是肌肉注射或直肠试验，噻洛芬酸氨丁三醇盐的统计数据都优于m-苯甲酸-水合物。
实施例6：噻洛芬酸氨丁三醇镇痛作用
对于本项合成药物噻洛芬酸氨丁三醇盐的镇痛作用，我们通过大白鼠做了动物试验，我们使用了7组动物，每组10只白鼠，具体如下：
第1组：参照动物
第2组：噻洛芬酸氨丁三醇盐(5毫克/千克，口服)
第3组：m-苯甲酸-水合物(5毫克/千克，口服)
第4组：噻洛芬酸氨丁三醇盐(5毫克/千克，肌肉注射)
第5组：m-苯甲酸-水合物(5毫克/千克，肌肉注射)
第6组：噻洛芬酸氨丁三醇盐(5毫克/千克，直肠)
第7组：m-苯甲酸-水合物(5毫克/千克，直肠)
结果：根据下表的数据，该化合物在各种试验中都表明，它具有与同类酸相当的镇痛作用。
表5：噻洛芬酸氨丁三醇盐镇痛作用
| 组别 | 镇痛试验的动物(％) |
| 1234567 | 0807080905060 |
实施例7：噻洛芬酸氨丁三醇的退烧作用实验
我们用四组家兔，每组5只家兔，做了人工发烧试验，再在家兔的耳朵上注射常规抗炎针剂，8小时后，进行了以下药物处理：
第1组：未作任何处理(参照动物)
第2组：噻洛芬酸氨丁三醇(2.5毫克/千克，口服)
第3组：噻洛芬酸氨丁三醇(2.5毫克/千克，肌肉注射)
第4组：噻洛芬酸氨丁三醇(2.5毫克/千克，直肠)
在注射针剂前(时间0)一小时，以及在进行药物处理时(时间1)和在处理后四小时(时间2)都测量了体温。
表6：噻洛芬酸氨丁三醇退烧作用实验结果
| 组别1234 | 各时间段测得的体温℃ | ||
| 0 | 1 | 2 | |
| 39.15±0.238.9±0.339.4±0.239.2±0.2 | 40.85±0.340.55±0.440.75±0.440.70±0.4 | 40.95±0.239.10±0.239.50±0.339.35±0.3 | |
实验表明塞洛芬酸氨丁三醇具有显著的退烧功能。
Claims (6)
1、一种非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，是由含羧基的解热镇痛药制成的盐。
2、如权利要求1所述的非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，其特征是由含羧基的解热镇痛药的钠、钙、锌、镁、葡氨、赖氨酸、精氨酸或氨丁三醇盐。
3、如权利要求2所述的非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，其特征是含羧基的解热镇痛药可以是水杨酸类、邻氨基苯甲酸类或芳基烷酸类解热镇痛药物。
4、如权利要求3所述的非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，其特征是含羧基的解热镇痛药具体可以是：洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、双氯酚酸、噻洛芬酸、布替布芬、烯氯苯乙酸、奥米洛芬、安酚酸、萘吲酸、萘布洛芬、环己本丁酸、丁布酚、卡唑布洛芬、西可布洛芬、环氧茚酸、氯噻布洛芬、氯灭酸、烟甲氯灭酸、氯本吡乙酸、氯灭酸酯、双氯苯氧乙酸、环己氯苯乙酸、芬克洛酸、苯吲哚水杨酸、菲诺洛芬、氟苯乙酰水杨酸、苯氟诺洛芬、吩噻嗪氟甲酸、去甲布洛芬、布洛芬、吲哚布洛芬、甲灭酸、密诺洛芬、氮氟灭酸、酰羟氢吡咯酸、吲哚克塞米酸、吩噻嗪丙酸、舒林酸、噻酰布洛芬、甲氯灭酸酯、单氯甲灭酸、吡氟灭酸、三氟米酯、环氧洛芬、氨氯酚、依托度酸、苯丙嗪、醋氯酚酸、氟尼克辛、美他酚、氟灭酸、氟诺洛芬、氟吡洛芬、匹美洛芬、三苯唑酸、阿明洛芬、布氯酸、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、甲酚那酸、甲氯酚酸、托灭酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、匹酮洛芬、阿尔米诺洛芬、酮咯酸、利噻磷酸、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、阿司匹林、联苯乙酸、氟洛芬或噻布洛芬。
5、如权利要求4所述的非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，其特征是为噻洛芬酸氨丁三醇盐，结构式为：
6、如权利要求4所述的非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，其特征是为阿氯芬酸氨丁三醇盐，其结构式为：
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|---|---|---|---|---|
| CN111454271A (zh) * | 2019-09-12 | 2020-07-28 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法 |
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2006
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| CN111454271B (zh) * | 2019-09-12 | 2022-04-01 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法 |
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