TW201139426A - Salts and hydrates of 4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{n-[(morph-1-olin-4-yl)carbonyl]-n-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, their use as a medicament and the preparation thereof - Google Patents

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201139426 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式（I)化合物

(I)， 其中 X Q表示 X H20、X HC1 或（X 0.5 HC1/X 1.5 H20)， 其具有有價值之藥理特性，尤其對由酪胺酸激酶所介導 之信號轉導有抑制作用；立體選擇性製備該等化合物，尤 其用於吸入適合醫藥調配物之該等化合物的方法；及其用 於治療疾'病，尤其治療腫瘤錢、M生前列腺增生以及肺 及氣管疾病之用途。 【先前技術】 由先前技術已知喹唑啉衍生物作為活性物質例如用於《 療腫瘤疾病以及肺及氣管疾病。製備喹唑啉衍生物之方$ 描述於 W〇 03082290 及 WO 07068552*。 本發明之目標在於提供4_[(3-氣_4_氟_苯基）胺基]_( (順[(嗎h4d幾基]·Ν甲基胺基}•環己·卜基肩 基）·7·甲氧基·㈣狀鹽類及水合物，其因其作為赂胺面 激酶抑制劑之醫藥活性而適用於治療領域，亦即適用於》 153048.doc 201139426 療由酪胺酸激酶機能亢進所引起之病理生理過程。 在本發明中製備之化合物應滿足賦予醫藥活性物質之物 理及化學穩定性及其他特性的要求，諸如足夠之溶解度、 低吸濕性及不存在多形現象，尤其足夠之溶解度及不二在 • 多形現象，以及尤其低吸濕性。 • 因此，本發明之目標在於提供尤其適用於藉由吸入投與 之化合物。本發明亦計劃提供一種製備本發明化合物之立 體選擇性方法以及特定而言根據活性物質及佐劑之適合粒 徑分佈而尤其適用於吸入之醫藥調配物。 【發明内容】 本發明藉由提供描述於下文之尤其適用於粉末吸入之具 有結晶穩定性、低吸濕性、足夠溶解度及低多形現象的式 (I)化合物、其醫藥調配物及合成方法來解決上述問題。 適用於吸入投與之化合物為式（Ι.υ、（Ι·2)、（13)及（6)之 化合物，尤其式（1.1)化合物。 本發明因此係關於式（I)化合物

(I)， 其中 X Q表示 X Η20、X HC1 或（X 0.5 HCl/x 1.5 Η20) 153048.doc 201139426 尤其較佳者為式（I.1)化合物

X 0.5 HCI x1.5 HjO 〇 (Μ) · 較佳為式（1.1)結晶化合物，其中反射在x射線粉末圖中出 現於 16.58 A、5.50 A、5.30 A、4·66 A、4.62 A、4·24 A及 3.4.5 A之 dhki值[A]處。 化合物（Ι·1)因不展現任何多形現象且具有有利之溶解度 而尤其有利地解決所述問題。此外，化合物（U)具有使其 適用作穩定粉末調配物之吸濕特徵。視相對濕度而定，不 會出現粒徑變化或相變。 亦較佳者為式（1.2)化合物

較佳為式（1.2)結晶化合物，其中反射在χ射線粉末圖中出 現於 9.60 A、6 32 A、5 On 又 j “ 6 A 5.00 A、4·68 A、3.63 Α及 3.47 Α之 153048.doc 201139426 dhkl值處。 亦較佳者為式（1.3)化合物

(1.3)， 尤其為呈低溶點或高溶點形式之式（1.3)化合物。 尤其較佳者為式（1.3)化合物之結晶低熔點形式，其中χ 射線粉末圖中反射出現於21.02 A、9.37 A ' 7.1〇人、4.94 人、4.78 A 及 3_44 A 之 dhkl 值處。 尤其較佳者為式（1.3)化合物之結晶高溶點形式，其中χ 射線粉末圖中反射出現於18 89 A、9·12 A、5.86 A、3.81 人及3.52人之〇1111{1值處。 本發明進一步關於一種醫藥組合物，其含有式⑴化合 物’尤其含有式（1.1)化合物。 含有式（I)化合物’尤其含有式（Ι·1)化合物之醫藥組合物 較佳呈適於吸入之粉末混合物形式。亦較佳者為含有式（1) 化合物之醫藥組合物，其特徵在於該醫藥組合物為式化 合物’尤其式（1.1)化合物與乳糖之混合物。 尤其較佳者為含有式（I)化合物之醫藥組合物，其特徵在 於該醫藥組合物為式⑴化合物，尤其式（Li)化合物與乳糖 153048.doc 201139426 之相互作用粉末混合物與聚結簇之混合物。 尤其較佳者為含有式⑴化合物（較佳為式（ι·ι)化合物）之 醫藥組合物（下文稱為「調配物」），其表示微米尺寸化活 性物質與所用乳糖中所含之精細微粒或細粒部分之相互作 用叔末混0物與聚結簇之混合物。相互作用粉末混合物意 §胃各活性物質粒子點附至粗糙冑體佐劑之粉末混合物。此 處描述之聚結簇的尺寸為5至2〇〇 ，較佳為1 〇至1 〇〇 μιη，且其由微米尺寸化活性物質粒子及所用乳糖中所含 之精細微粒組成。 該調配物含有在2至6 mg範圍内之可吸入劑量。關於可 吸入劑量，發現患者吸入運動期間流動速率依賴性宜較 低。流動速率依賴性定義為當使用所討論之吸入器時，在 1 kPa壓降下之可吸入劑量與在4 kpa壓降下之可吸入劑量 的商。所用吸入器可為基於膠囊或基於發泡藥之粉末吸入 器。 咼劑量粉末混合物尤其適用作調配物。其並非相互作用 粉末混合物，但構成微米尺寸化活性物質之相互作用粉末 混合物與聚結簇之混合物。添加粗糙佐劑會使分散性相較 於純微米尺寸化活性物質之分散性而言得以改良。舉例而 言，調配物由經喷射研磨之粒徑分佈具有丨至5 μιη，較佳 2.5至5 μηι之七〇值的活性物質及諸如α_乳糖單水合物之習 知佐劑組成。然而，可使用任何其他無醫藥活性之佐劑， 其選自例如低分子碳水化合物及/或糖醇，尤其海藻糖、 甘露醇、肌醇、異麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖 153048.doc 201139426 醇、赤藻糖醇及内消旋肌醇。佐劑粒徑分佈可為單峰式或 雙峰式。呈單峰式分佈之佐#!粒徑分佈較佳具有2至2〇〇 μπι’較佳30至120叫之“值。佐劑雙峰式分佈由具有2至 1〇 μηι，較佳2至6 μηι之值的細粒部分及具有2〇至2〇〇 μη-較佳40至120叫之‘值的粗粒部分組成。不同佐劑 可形成細粒及粗粒料。對於佐劑之單峰式粒徑分佈而 言，粉末混合物中之活性物質濃度較佳為5%至5〇%，較佳 2〇W。在雙峰式分佈中，活性物質濃度亦為5%至 5㈣，較佳為纖至4G%。佐劑雙峰式分佈中兩個部分的 比率以質量（細粒：粗粒）計為3:1至.1:3，較佳為i:m 粉末混合物之總量較佳為1〇至4〇 mg，視肺所需劑量而 定0 以所稱重之活性物質之量計處於跳請％，較佳處於 30%至50%範圍内的高肺結合分率以及處於^至〗補圍内 之低流動速率依賴性使得達成最大醫藥效能成為可能。 【實施方式】 隨後的製備實例用以以實例方式說明所進行之方法。應 將其理解為本發明之說明’而非將本發明限制為其特定内 容。 醫藥調配物實例 a)含有5 mg活性物質之供粉末吸入用的膠囊 1個膠囊含有： 活性物質 5.0 mg 吸入用乳糖 15.0 mg 153048.doc 201139426 20.0 mg b)含有11 mg活性物質之供粉末吸入用的膠囊 1個膠囊含有： 活性物質 11.0 mg 吸入用乳糖 24.0 mg 35.0 mg 製備調配物 以與構成烤寬麵條（lasagne)相同之方式將活性物質與佐 劑各自交替地經由篩網逐份添加且收集於容器中。隨後將 由此產生之粉末積聚物轉移至第二個容器中，該容器不應 被填充至5 0體積。/〇以上之量。將此容器夾於轉鼓混合器中 且進行混合（例如在30 rpm下30分鐘）。亦有可能使用強制 式混合器。使用由此產生之粉末混合物來填充用於吸入之 膠囊或發泡腔。 本發明進一步關於一種醫藥產品，其中本發明之醫藥組 合物由處於粉末吸入器内之調配物組成。適用於調配物之 吸入器設計包括例如選自HandiHaler、pm_MDPI、貯器式 MDPI、單位劑量DPI及一次性單位劑量Dpi之粉末吸入 器，較佳為 HandiHaler 及 pm-MDPI。 本發明亦關於上述式（I)化合物，尤其式（Ι.υ化合物，其 用作尤其用於治療氣管之發炎性或過敏性疾病，較佳用於 治療COPD及/或慢性支氣管炎的藥物。 本發明進一步關於一種立體選擇性製備式（1.1}化合物之 方法 153048.doc 201139426

χ1·5Η20 (ι·ι)， 該方法包含反應步驟（Α)至（Ε)，其中 (Α)表示氫化式（1)化合物

⑴， 形成式（2)化合物

(B)表示使式（2)化合物

(2)反應， 經由式（3)中間物 153048.doc -11 - 201139426

Cl

形成式（4)化合物

(C)表示使式（4)化合物反應，視情況在先經過純化步驟 之後，形成式（5.1)或（5.2)之化合物

或

153048.doc •12- 201139426 (D)表示使式（5.1)或（5.2)之化合物與嗎啉-4-羰基氣反 應，形成式（Ι·2)化合物

CI

及 (Ε)表示使式（1.2)化合物反應形成式（1.1)化合物

CI

χ1,5 Η20 (Ι·1)， 其中該等步驟（Α)至（Ε)以指定次序依次進行β 在立體選擇性製備式（Ι·1)化合物之較佳方法中，兮+ τ 通方法 由步驟（Ε)組成。 一種立體選擇性製備式（1.1)化合物之尤其較佳方法特徵 在於在步驟（Ε)後使式（1.1)化合物再結晶。 亦較佳者為如下立體選擇性製備式（Ι·1}化合物之方法 153048.doc -13- 201139426 其中步驟（D)替換為依次反應步驟（F)與（G)，其中 (F)表示使式（^”或（5·2)之化合物與雙[12,4]三唑〗旯 甲鋼反應，形成式（7)化合物

CI

及 (G)表示使式（7)化合物與嗎啉反應形成式（L2)化合物。 尤其較佳者為如下立體選擇性製備式（^)化合物之方 法，其中該方法由步驟（G)組成。 本發明進一步關於式（5.J)之中間物。 (5.1) 本發明進一步關於式（5.2)之中 間物

153048.doc 201139426 本發明進一步關於式（6)化合物之無水結晶形式，其中X 射線粉末圖中反射出現於5.66 A、5.33 Λ、5.89 A、4.76 A、3.92 A及3.31 A之dhk丨值處

及其藥理學上可接受之鹽類、水合物、溶劑合物及共晶 體。 本發明進一步關於式（I)化合物及其藥理學上可接受之水 合物、溶劑合物及共晶體。 在本發明之範疇内，共晶體意謂在同一晶格内含有兩個 或兩個以上不同分子的分子複合物（Crystal Growth & Design, 2009，第 9 卷，第 6 期，2950-2967 ； Stahly, G. P. Cryst. Growth Des. 2007, 7，1007-1026)，尤其，分子型或 離子型醫藥活性物質分子與在環境溫度下以固體形式存在 之共晶體形成劑之間形成的共晶體（Jones, W.; Motherwell， W. D.; Trask, A. V. MRS Bull. 2006, 341, 875-879 ；

Vishweshwar, P.; McMahon, J. A.; Bis, J. A.; Zaworotko, M. J.，c/· P/zarm. «Sc/· 2006, P5, 499-516)。 在本發明之範疇内，表述具有「低吸濕性」之化合物係 153048.doc -15- 201139426 指化合物在本文所述之吸水性測試中在所測試之整個濕度 範圍（10%-90。/。相對濕度）内吸收少於3%之水且此外並未展 現因吸收或釋放水而引發之任何相變。 在方法步驟A中使用催化劑，其較佳選自Pd/C或 Pd(〇H)2，較佳為 pd/c。 亦尤其較佳者為在步驟（B)中使用選自以下之氣化劑的 方法，亞硫醜氣、氧氣化磷、N-氣丁二醯亞胺/三苯基磷 烷、N-氣鄰苯二甲醯亞胺/三苯基磷烷；丨，]-二氣_5,5_二曱 基乙内酿脲/三苯基磷烷或三氣異三聚氰酸/三苯基磷烷組 合及四氣化碳/三苯基磷烷組合。此等氣化劑係在適合有 機或無機驗存在下使用，諸如三級胺，例如三乙胺、二異 丙基乙胺、二乙基苯胺或無機碳酸鹽、無機碳酸氫鹽或無 機碟酸鹽。亦尤其較佳者為步驟（B)須在有機或無機鹼（諸 如三級胺，例如三乙胺、二異丙基乙胺或二乙基苯胺、無 機奴酸鹽、無機碳酸氫鹽或無機磷酸鹽）存在下進行的方 法。 在步驟（C)中’可使用HC1以例如移除保護基，尤其移除 B〇C基團。選自硫酸、甲酸、磷酸、對甲苯磺酸（PTSA)、 苯續酸及樟腦磺酸之強酸亦適用於此。 在步驟（D)中，反應亦可在適合鹼存在下，例如除二異 丙基乙胺之外亦在其他三級胺（諸如三乙胺或二乙基苯 胺）、無機碳酸鹽、無機碳酸氫鹽或無機磷酸鹽存在下進 行。 其他離去基，諸如1H•咪唑環、m_12 4_三唑、 153048.doc 201139426 1，2,3-三唑或1H_苯并三唑環可置換4·(ν_嗎啉基）羰基氣中 之氣原子。 在步驟（F)中，反應可在適合鹼（例如二異丙基乙胺、其 他一、’及胺（諸如二乙胺或二乙基笨胺）、無機碳酸鹽、無機 碳酸氫鹽或無機磷酸鹽）存在下進行。 在上述方法步驟中較佳使用下列選自在各狀況下指定之 群的溶劑： 在步驟A中：異丙酵、四氫β夫喃、甲基四氫。夫。南、正丙 醇乙醇、乙酸丁酯、水或其由兩種或兩種以上組分組成 之混合物， 在步驟Β中：乙腈、二氯曱烷、四氫呋喃、乙酸丁酯、甲 本及其混合物， 在步驟C中：異丙醇、曱醇、冰醋酸、四氫呋喃、乙酸丁 醋、甲苯及其由兩種或兩種以上組分組成之混合物， 在步驟D中.乙腈、二氯甲烧、四氫吱味、乙酸丁酯、甲 笨及其由兩種或兩種以上組分組成之混合物， 在步驟Ε中：乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、 正丙醇、水及其由兩種或兩種以上組分組成之混合物， 在步驟F中：四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸丁酯、甲苯、乙 醇及其由兩種或兩種以上組分組成之混合物， 在步驟G中：Ν-甲基吡咯啶酮、Ν-乙基吡咯啶酮、二甲基 甲酿胺、二甲亞砜、甲苯及二甲苯。 上述方法步驟較佳在以下溫度範圍内進行·· 在步驟Α中：較佳2〇°C至i20°C，尤其較佳8(TC至11(TC， 153048.doc 17 201139426 在步驟B1中··較佳“艽至⑺❹乞，尤其較佳3〇。(：至5〇。(：， 在步驟B2中：較佳(^至肋乞，尤其較佳汕七至別力， 在步驟C中：較佳”。匚至⑺❹艽，尤其較佳“它至卯七， 在步驟D中：較佳(^至肋勺，尤其較佳汕^至的^， 在步驟E中：較佳20它至8(^，尤其較佳“它至”^， 在步驟F中：較佳(^至⑽^，尤其較佳^它至^它， 在步驟G中：較佳牝艽至丨⑼乞，尤其較佳丨⑽它至丨川^。 在本發明之方法中，較佳使用選自三氟乙醯基、乙醯 基、苯甲醯基、B°c、甲氧幾基、乙氧幾基及2,2,2-三氣乙 氧幾基之保護基’較佳使用Boc。 本文（包括結構式）中所用之縮寫Sg表示保護基。縮寫 Boc表示胺基甲酸第三丁基酯。 本文中所用之術語「G·水」表示「去離子滅菌水」。 流程1說明本發明之合成。 153048.doc 201139426 流程1 :製備式（1.1)化合物之合成步驟（A)至（G)

以下實例用以以實例方式說 該等實分m為對本發明之說明 的物。 實例1 明製備式（I)化合物之方法。 ，而非將本發明限制為其標 製備化合物（2)_步驟（A) 153048.doc 201139426

將 15.00 kg(30.39 加90.〇 L異丙醇。將〖5〇 kg&_炭（1〇%，5〇%水含量）懸浮 於5.0 L G-水中，抽吸至反應器中且以8〇 L異丙醇沖洗。 隨後在10巴、10(rc之内部溫度下進行氫化，直至不再偵 測到氫氣吸收為止。在反應完成（由HPLC監測）後，濾除催 化劑且以26.0 L異丙醇洗滌。 將氫化溶液置於反應器中且以4.0L異丙醇沖洗容器。在 常壓下蒸餾出75.0 L溶劑。添加150.0 L正庚烷且在常壓下 再蒸館出（以共沸方式）75.0 L溶劑，隨後添加112 5 l正庚 院’冷卻混合物至5。(：且在5°C下攪拌30分鐘。離心產物， 以30.0 L正庚烷洗滌且在5〇。(：下於真空乾燥器中乾燥。 熔點215°C(分解）。 質譜（ESI+): m/z=m/z 404 [M+H]+。 TLC矽膠 60 Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1)=0.30。 W-NMR 所選數據（DMSO-d6): 12.0 (1H，s)，7.97 (1H，s)， 7.50 (1H, s), 7.16 (1H, s), 4.65 (1H, m), 3.92 (3H, s), 2.70 (3H，s)。 實例2 製備化合物（3)及（4)-步驟（B)

(3) 153048.doc •20- 201139426

Ο , 將10.00 kg(24.78 mol)化合物（2)置於40公升乙腈中β隨 後添加4.75 kg(30_98 mol)氧氯化磷且用5公升乙腈將進料 器沖洗乾淨。加熱懸浮液至4(TC且在無水條件下計量放入 3.13 kg(30.98 mol)三乙胺。用5 L乙腈將進料器沖洗乾淨 且在40°C下攪拌1小時。冷卻所得溶液至2(rc且在此溫度 下計量放入4.87 kg(33,46 mol)3-氣-4-氟笨胺於15公升乙腈 中之溶液。以5公升乙腈沖洗所形成之混合物，加熱懸浮 液至40C且搜拌60分鐘。在40C下，計量反應混合物置於 30 L乙腈、8.44 kg(123_92 mol)工業級氨（25%)及 40 公升 G- 水之混合物上。隨後以10 L乙腈沖洗反應混合物。以2〇公 升G-水稀釋懸浮液’冷卻至30°C且授拌30分鐘。離心出產 物且以10公升G-水及20公升乙腈之混合物洗滌。在”艽下 於乾燥櫃中乾燥產物。 純化化合物（4): a)自乙腈中萃取 將10.00 kg(18.8 mol)化合物（4)置於50公升乙腈中。加熱 懸浮液至80°C且在此溫度下攪拌30分鐘。將其冷卻至 5 0 °C，在此溫度下授拌3 0分鐘且離心。在離心機中以2 〇 l 乙腈洗滌產物。 153048.doc -21 · 201139426 b)自G-水中萃取 使步驟a)之濕產物懸浮於50 L G_水中。隨後將其加熱至 80°C且在此溫度下攪拌30分鐘。隨後將其冷卻至5〇<t，在 此溫度下授拌15分鐘且離心。在離心機中用4〇 l G_水洗務 產物。在50°C下於乾燥櫃中乾燥產物。 熔點227°C (分解）。 質譜（ESI+): m/z=m/z 531·533 [M+H]+。 TLC碎膠 60 Rf (CHzClz/MeOH 90:10): 0.65。 ^-NMR 所選資料（DMSO-d6): 9.96 (1H，s)，8.13 ΠΗ，dd J=7.4及 2.5 Hz)，8.10 (1H，s)，7.80 (1H，m)，7.45 (1H，t，

J = 9.1), 7.25 (1H, s), 4.86 (1H, m), 3.97 (3H, s), 2.72 (3H

將10.00 kg( 18.83 mol)化合物（4)置於140公升異丙醇中。 加熱懸浮液至70°C且計量放入9.05 kg(94.16 mol)曱院續 酸。用10 L異丙醇將進料器沖洗乾淨且加熱反應混合物至 回流溫度。在回流溫度下攪拌至少3 0分鐘且完全反應（由 HPLC監測）之後，冷卻懸浮液至20°C。隨後擾拌懸浮液3〇 153048.doc -22- 201139426 分鐘。離心出產物且以總共40公升異丙醇洗滌。在60°C下 於乾燥櫃中乾燥產物。 熔點282°C (分解）。 質譜（ESI+): m/z=431-433 [M+H]+。 TLC矽膠 60 Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1): 0.14。 ’H-NMR所選數據：li.oo (iH，s)，8·90 (1H，s)，8.50 (2H，s)， 8·14 (1H，s)，7.98 (1H，dd，J=6.7及2.5 Hz)，7.70 (1H，m)， 7.56 (1H, t, J=9.2), 7.43 (1H, s), 4.89 (1H, m), 4.02 (3H, s), 2·40 (6H，s) 〇 製備化合物（5.2)-步驟（C) 或者可使用溴化氫將化合物（S)以二氫溴化物（化合物 (5.2))形式分離。

將1.0 g(1.88 mmol)化合物（4)置於14 mL冰醋酸中。添加 1.34 mL(7.42 mmol)溴化氫（33%)之冰醋酸溶液，加熱懸浮 液至74。(：且在1.5小時後冷卻懸浮液至2〇。(：。添加22 mL乙 酸乙6旨。隨後攪拌懸浮液2小時。抽吸過濾產物懸浮液， 以第三丁基曱基醚洗滌且在45它下於真空乾燥櫃中乾燥。 tNMR 所選數據："jo (1H，s)，8.92 (1H，s)，8.63 (2H，s), 8·43 (1H，s)，8.01 (1H，dd，J=6.4及2.6 Hz)，7.75 (1H，m)· 153048.doc -23· 201139426 7.56 (1H，t，J=8.8)，7·43 (1H，s)，5.03 (1H，m)，4.03 (3H， s) o 實例4 製備化合物（1.2)-步驟（D)

將12.00 kg(19.26 mol)化合物（5·ι)懸浮於6〇 〇 L乙腈中。 添加10.45 kg(80.88 mol)二異丙基乙胺且以6〇 L乙腈沖洗 混合物。加熱反應混合物至50〇c且在5〇〇c下添加4 32 kg(28.89 mol)4-(N-嗎啉基）幾基氣。以6 〇 L乙腈沖洗混合 物。在50°C下攪拌反應混合物2-3小時。在反應完成（由 HPLC監測）後，將混合物添加至120.0 l G-水中且隨後調 節產物溫度至25 C。在25°C下授拌懸浮液3〇分鐘。濾出產 物’以2x36.0 L G-水洗滌且在70°C下於過濾乾燥器中藉由 吸走氣體真空乾燥。 熔點247°C。 質譜（ESI+): m/z=544-546 [M+H]+。 TLC矽膠 60 Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1): 0.64。 ^-NMR 所選數據（DMSO-d6): 9.50 (1H，s)，8.50 (1H，s) 8.11 (1H，dd，J=6.7及 2.6 Hz)，7.93 (1H，s)，7.79 (1H，m) 7.44 (1H，t，J=9.5 Hz)，7.24 (1H，s)，4.80 (1H，m)，3.96 153048.doc •24- 201139426 (3H, s), 3.71 (1H, m), 3.60 (4H, br t, J=4.2 Hz), 3.08 (4H, br t, J=4.2 Hz)。 實例5 製備化合物（1.1)-步驟（E)

將10.00 kg(18.3 8 mol)化合物（1.2)懸浮於95.0 L無水乙醇 中且加熱至75°C。在75°C下’添加8.66 kg(9.26 mol)鹽酸 (3.90%)。以2.5 L G-水及5_0 L無水乙醇沖洗進料器。使反 應器内容物回流且攪拌直至獲得溶液為止。冷卻溶液至 70°C ’經由壓力過濾器澈底過濾至第二個反應器中，以 20.0 L無水乙醇沖洗且真空蒸鶴出60.0 L溶劑。冷卻反應 器内容物至22°C且在22°C下攪拌懸浮液30分鐘。濾出產物 (化合物（1.1))’以2x1 5.0 L G-水洗條且在6CTC下於過濾乾 燥器中藉由吸走氣體真空乾燥。 可視情況使產物如下文所述再結晶： 將10.00 kg(l 7.78 mol)化合物（1.1)懸浮於72 〇 [無水乙醇 及18 L G-水中。使反應器内容物回流且攪拌直至獲得溶液 為止。冷卻溶液至70°C，經由壓力過濾器澈底過濾至第_ 個反應器中且以16.0 L無水乙醇BPH及4 L G-水之混合物沖 153048.doc •25- 201139426 洗。冷卻反應器内容物至22°C且在22°C下攪拌懸浮液30分 鐘。濾出產物，以2x20.0 L G-水洗滌且在60°C下於過濾乾 燥器中藉由吸走氣體真空乾燥。 W-NMR 所選數據（DMSO-d6)M0.7 (1H，br s)，8.68 (1H，s)， 8.28 (1H，s)，8.10 (1H，dd，J=6.7及 2.6 Hz)，7.80 (1H，m)， 7.48 (1H, t, J=9.2 Hz), 7.31 (1H, s), 4.93 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.70 (1H, m), 3.59 (4H, br t, J=4.4 Hz), 3.08 (4H, br t, J=4.4 Hz) o 質譜（ESI+): m/z=544-546 [M+H]+。 TLC矽膠 60 Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1): 0·64。 實例6 製備化合物（7)-步驟（F)

將10 g(含量約90%，15.2 mmol)化合物（5.2)懸浮於100 mL THF(四氫呋喃）及6.5 mL二異丙基乙胺（38.0 mmol)中。 在室溫下添加1，1·-羰基二（1，2,4-三唑）（3.95 g，25.3 mmol)。20小時後，再添加ι，ι，_羰基二（1，2,4-三唑）（0.13 g，0.79 mmol)。20分鐘後，逐滴添加1〇〇 mL水。在室溫 下授拌反應混合物4小時且隨後冷卻至5。 抽吸過濾沈澱物且用10 mL水：THF之1:1混合物洗滌兩 153048.doc -26 - 201139426 次。在50°C下於循環空氣乾燥器中乾燥產物（化合物（7))。 質譜（ESI+): m/z=526-528 [M+H]+。 1H-NMR 所選數據（DMSO_d6): 9.5〇 (1H，s)，9〇6 (lH，s)， 8.51 (1H，s)，8.24 (1H，s)，8.12 (1H，dd，J=7.1 及 2.5 Hz)， 7.96 (1H，s)’ 7.78 (1H，m)，7.44 (1H，t，J=8.98 Hz)，7-25 (1H，s). 4.82 (1H，m)，3.98 (3H，s)。 實例7 製備化合物（1.2)-步驟（G)

o 將24 g化合物（7)(45.6 mmol)置於72 mL N-甲基》比洛咬酮 中且與12 mL嗎琳（137.7 mmol)混合。在12〇〇C下搜拌所得黃 色溶液。在此溫度下5小時後’冷卻反應溶液至9〇°c _80°C。

逐滴緩慢添加水（360 mL)。再添加20 mL水之後，在78°C 下開始結晶。在室溫下擾拌懸浮液隔夜。抽吸過濾沈澱物 且用2 0 mL水洗務二次。在50C下於循環空氣乾燥器中乾 燥產物。 質譜（ESI+): m/z=544-546 [M+H]+。 i-NMR 所選數據（DMSO-d6): 9.50 (1H，s)，8.50 (1H，s)， 8.11 (1H, dd，J=6.7及 2·6 Hz)，7.93 (1H, s)，7.79 (1H，m)， 7.44 (1H, t, J=9.5 Hz), 7.24 (1H, s), 4.80 (1H, m), 3.96 153048.doc -27- 201139426 (3H, s), 3.71 (1H, m), 3.60 (4H, br t, J=4.2 Hz), 3.08 (4H, br t，J=4.2 Hz)。 TLC矽膠 60 Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1): 0.64。 實例8 製備化合物（I.2)及（6) 將（3-氣-4-氟-苯基）-[7-曱氧基-6-(4-甲基胺基-環己氧 基）-喹唑啉-4-基]-胺二鹽酸鹽（20.2 g，40.0 mmol)懸浮於 乙腈（180 mL)及N，N-二異丙基胺（29.0 mL，166.4 mmol)之 混合物中且在5°C下以N-嗎啉基羰基氯（6·8 mL，58.3 mmol)於乙腈（20 mL)中之溶液處理l〇分鐘。將所得混合物 緩慢加熱至環境溫度，攪拌隔夜且最後以0.1 m〇l/L氫氧化 鈉水溶液（50 mL)處理。緩慢添加水（200 mL)至異質反應混 合物中且在攪拌1小時後濾出固體。以水（2x50 mL)洗滌所 得濾餅。將粗產物在回流溫度下溶解於水（3〇 mL)與乙醇 (330 mL)之混合物中。熱過濾溶液且隨後緩慢冷卻至環境 溫度，隨後最終冷卻至l〇t。濾出結晶產物（1.2)且以乙醇/ 水之1:1混合物（20 mL)洗務並最後在50°C下真空乾燥。 加熱由此獲得之產物（1.2)至140它且在此溫度下烘焙約5 分鐘，形成無水產物（6) 〇 或者可藉由使化合物（1.2)自無水異丙醇中再結晶來獲得 無水形式（6)。 實例9 製備化合物（1.1) 將化合物（1.2)(1.03 kg, 1.83 mol)懸浮於乙醇（5 76 1)中且 153048.doc • 28 - 201139426 加熱所得混合物至75t_76t:。在沸點溫度下，添加水（〇 5 1)，接著添加1.0 m〇l/L鹽酸水溶液（〇 91〗，〇 91 m〇i)。隨後 冷卻所得溶液至18°c且維持在該溫度下5小時以便達成完 全、π BB。渡出結晶產物且以乙醇/水之8 _·2混合物（〗1)洗務 並最後在5CTC下真空乾燥。 實例10 製備化合物（I.3)之低熔點形式 將150 mg化合物（J.J)在加熱下溶解於35 ml乙醇中。緩 慢冷卻所得溶液至環境溫度直至觀察到結晶為止。隨後將 所得懸浮液儲存於4t冰箱中隔夜。繼而濾出所得晶體（化 合物（1.3)之低熔點形式）且在環境條件下於排氣罩中乾燥 隔夜。 實例11 製備化合物（1.3)之高溶點形式 將化合物（1.2)(32.6 g，60_0 mmol)懸浮於乙醇（210 mi)中 且加熱所得混合物至75t-76t：。隨後添加丨〇 m〇"L鹽酸 水溶液（60.0 „d’ 60 mm〇1)。緩慢冷卻所得溶液至環境溫 度。接著濾出結晶產物（化合物3)之高熔點形式）且以乙 醇/水之8:2混合物（2x30 ml)洗蘇且隨後在5〇π下真空乾 燥。 表 1至 6及圖 la-ld、2a_c、3a_d、4a_d、5a (^6a-d展示 與本發明化合物有關之其他表徵資料： 表1:化合物（6)之無水形式的包括校正強度之粉末χ射線 峰值（直至30°2Θ；) 153048.doc •29· 201139426 之指標化粉末X射線峰 表2:化合物(Ι·2)的包括校正強度之指標化 值（直至30°2Θ；)

30°2Θ)

線峰值（直至30°2Θ) 之粉末X射 之粉末X射 表5:化合物（Ι·3)高熔點形式的包括校正強度之 線峰值（直至30°2Θ；) 表6 :化合物⑴及化合物（6)之不同結晶形式於水中之溶 解度 使用以下裝置及測試條件獲得附錄中提供之資料： X射線粉末繞射儀 具有有彎曲鍺（111)初級單色器之透射模式位置敏感偵測器 的STOE Stadi Ρ X射線粉末繞射儀；使用波長：λ=1 54〇598 Α 之CuKai ;在40 kV、40 mA下操作X射線管；2Θ範圍：3。-40〇。 若可獲得單晶資料’則使用TREOR程式（其為STOE Stadi P套裝軟體之一部分）指標化X射線粉末圖，表2_5列 出2Θ直至30°下具有特徵性及經校正的X射線反射。相關X 射線粉末圖展示於附錄圖2a-5a中。 用以下參數指標化化合物（1.2)之X射線粉末圖： 具有以下晶格常數之單斜晶胞（空間群P2,/c): a=ll.445(3) A > b=23.737(7) A > c=ll.080(3) A > a=9〇° » β=113.16(2)0，γ=90ο，V=2768(l) A3。 指示之「優值（figure of merit)」為55.3。 153048.doc -30· 201139426 熱分析設備 使用Mettler Toledo製造之DSC 822。使用以下量測參 . 氣 數：加熱速率：10 K/min ;坩堝類型：穿孔鋁对调’ 圍：N2，80 ml/min流動速率；典型重量：3-10 mg ° 使用Mettler Toledo製造之TGA/SDTA 851 ’其揭接系

Nicolet FT-IR 4700光譜儀（用於分析揮發部分）。使用 量測參數：加熱速率：10 K/min ;坩堝類型：開口式氣彳匕銘 & . 15-25 坩堝；氛圍：N2，20 mL/min流動速率；典型重量· mg » 不同形式之熔點可見於附錄中之DSC/TG圖（圖1b_5b) 中〇 吸水性測試設備 t r c 1 使用 Surface Measurement Systems(=SMS)製造之 也丄 研究吸濕特徵：使用以下濕度概況：記錄在10%-9〇%相 濕度（以ίο%為一級）下吸附及解吸附概況，典型重量：10_2ί) mg。 不同形式之對應圖式（動力學及等溫曲線）展示於圖1 c+d_ 5c+d 中 〇 溶解度測試 如下測定式（I)或（6)之不同結晶形式於水中之溶解度： 將約5 mg對應形式添加至5 ml水中。在環境溫度下，於 Heidolph公司製造之頂置式振盪器中振盪混合物2小時。 隨後經由0.45 μπι PTFE過濾器濾除未溶解部分。藉由UV 光譜儀測定濾液中之溶解部分。另外，亦使用標準pH電極 153048.doc •31 · 201139426 量測飽和水溶液之pH值。 對應資料列於表6中。 關於經喷射研磨及喷霧乾燥之活性物質的穩定性測試 在正常天氣條件（25°C /60%相對濕度）下及在極端天氣條 件（40 C /75%相對濕度）下將結晶狀經喷射研磨純活性物質 以及非晶形經噴霧乾燥純活性物質經至少3 2週之時段開放 式儲存，其未展示出幾何粒徑分佈（di(>、七❶、心❹）的顯著 變化。 生物測試 舉例而言，如下研究化合物（j)之生物特性： 可例如用表現人類EGF-R且存活與增殖依賴於受egf或 TGF-α刺激之細胞來論證對£(}1?_11介導之信號傳遞的抑制 作用。鼠類造血細胞株經遺傳修飾以表現功能性人類eGF_ R。該細胞株之增殖因此可受EGF刺激。 此測試如下進行： 在RPMI/164〇培養基中培養細胞。用2〇 ng/mi人類 EGF(Pr〇mega)刺激增殖。為研究本發明化合物之抑制活 性，將此等化合物溶解於100〇/〇二曱亞颯（DMS〇)中且於各 種稀釋液中添加於培養物中，最大DMSO濃度為1%。在 3 7 C下培育培養物4 8小時。 為測定本發明化合物之抑制活性，使用CeU Titer 96TM AQueous非放射性細胞增殖檢定（Promega)以〇 D單 位量測相對細胞數。相對細胞數係計算為佔對照之百分 比’且自其得出活性物質抑制5〇%細胞增殖的濃度 153048.doc •32· 201139426 (IC50) 〇 化合物 抑制EGFR依賴性增殖 IC5〇[nM] (1.1) 10 適應症 如所發現’式（Ι)(尤其式（Ι·ι))化合物特徵在於其在治療 領域中的多功能性。應特別提及本發明之式（1)(尤苴式 (1.1))化合物基於其用作酪胺酸抑制劑之醫藥功效，而較 適合用於可能應用。 如由人類EGF受體之實例所證明，本發明之通式（1)化合 物因此抑制酪胺酸激酶信號轉導，且因此適用於治療由路 胺酸激酶機能亢進所引起之病理生理過程。此等病理生理 過程為例如良性或惡性腫瘤，尤其為上皮及神經上皮起源 之腫瘤；癌轉移及血管内皮細胞異常增殖（血管新生）。 本發明之化合物（1)亦適用於預防及治療伴有由酪胺酸激 酶刺激所引起增加或改變黏液產生的氣管及肺疾病，例如 發炎性氣管病’諸如慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管 炎、哮喘、支氣管擴張症、過敏性或非過敏性鼻炎或竇 炎、囊性纖維化、‘抗騰蛋白酶缺陷、或咳漱、肺氣 腫、肺纖維化及氣管過度反應。 化合物⑴亦適用於治療與㈣酸激酶活性♦亂有關之胃 腸道及膽管與膽囊疾病，⑽胺酸激酶活性I亂諸如可見 於例如慢性發炎性變化’諸如膽囊炎、克隆氏病(Cr—，S disease)、，貝瘍性結腸炎及胃腸道潰瘍，或諸如可存在於 153048.doc •33- 201139426 與分泌增強有關之胃腸道疾病中，諸如梅内特里耶病 (M6n6trier's disease)、分泌性腺瘤及蛋白質流失症候群。 另外，化合物（I)可用於治療其他由酪胺酸激酶功能異常 所引起之疾病，諸如表皮過度增殖（牛皮癖）、良性前列腺 增生（BPH)、發炎過程、免疫系統疾病、造血細胞過度增 殖、治療鼻息肉等。 組合 式（1)(尤其式（1.1))化合物可單獨使用或與其他活性物質 組合使用。此等組合可同時投與或依次投與。式（1.1)化合 物亦可視情況與W組合使用，其中W表示藥理活性物質且 選自（例如）β模擬劑、抗膽鹼激導性劑、皮質類固醇、 PDE4-抑制劑、LTD4-受體（CysLTl、CysLT2、CysLT3)拮 抗劑、LTB4-受體（BLT1、BLT2)拮抗劑、MAP激酶（諸如 p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3 或 SAP)抑制劑、 緩激肽（BK1、BK2)受體拮抗劑、内皮素受體拮抗劑、 CXCR1及/或CXCR2受體拮抗劑及止咳物質。 另外，可將W之二元或三元組合與式（I)化合物組合。W 與式1化合物之組合的實例可為： • W表示β模擬劑與抗膽鹼激導性劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-受體拮抗劑之組合， • W表示抗膽鹼激導性劑與β模擬劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-受體拮抗劑之組合， • W表示皮質類固醇與PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或 LTD4-受體拮抗劑之組合， 153048.doc • 34· 201139426 • W表示PDE4··抑制劑與EGFR-抑制劑或LTD4-受體拮抗劑 之組合， • W表示EGFR-抑制劑與抗膽鹼激導性劑之組合。 此處可使用之β模擬劑之實例較佳包括選自以下之化合 物：阿福莫特羅（arformoterol)、卡莫特羅（carmoterol)、福 莫特羅（formoterol) '茚達特羅（indacaterol)、沙美特羅 (salmeterol)、沙 丁胺醇（albuterol)、班布特羅（bambuterol)、 比托特羅（bitolterol)、演沙特羅（broxaterol)、卡布特羅 (carbuterol)、克侖特羅（clenbuterol)、非諾特羅 (fenoterol)、己烧雙異丙腎上腺素（hexoprenalin)、異丁特 羅（ibuterol)、乙基異丙腎上腺素（isoetharin)、異丙腎上腺 素（isoprenalin)、左沙 丁胺醇（levosalbutamol)、馬布特羅 (mabuterol)、美盧君（meluadrin)、羧異丙腎上腺素 (metaproterenol)、米浮特羅（milveterol)、奧西那林 (orciprenalin) 、η比布特羅（pirbuterol)、丙卡特羅 (procaterol)、瑞普特羅（reproterol)、利米特羅 (rimiterol)、利托君（ritodrin)、沙曱胺醇（salmefamol)、索 特瑞醇（soterenol)、沙芬特羅（sulphonterol)、特布他林 (terbutalin)、替拉米（tiaramid)、托魯布特羅（tolubuterol)、 淨特羅（zinterol)及 6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基）-1，1-二甲基-乙基 胺基]-乙基}-4H-笨并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(2,4-二氟·苯 基）-1，1_二曱基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮、8-{2·[2-(3,5-二氟-苯基）-1，1-二曱基·乙基 153048.doc -35- 201139426 胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪_3-酮、8-{2-.[2-(4-乙氧基-苯基）_M-二曱基-乙基胺基]-1-羥基-乙基ιό-羥基-4H· 苯并 [1，4] 噁嗪-3-酮、 8-{2-[2-(4-氟-苯基 二曱基-乙基胺基]-1-羥基-乙基-羥基_4H-苯并[1,4]噁 嗪-3-酮、N-(5-{2-[3-(4,4_ 二乙基·2-側氧基-4H-苯并 [d][l，3]噁嗪-1-基）-1，1-二甲基-丙基胺基]_卜羥基_乙基卜2_ 羥基-苯基）-甲烷磺醯胺、1<[-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-側氧基-4H-苯并[d][l，3]噁嗪-1-基）_ι,ι_二曱基_丙基胺基]_ 1- 羥基·乙基}-2-羥基-笨基）·甲烷磺醯胺、N-(5-{2-[3·(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-側氧基-4H-苯并[d][l，3]噁嗪-l-基）-l，l-二甲基-丙基胺基]-l-羥基-乙基}_2-羥基-苯基）-甲烷磺 醯胺、Ν-(5-{2-[1，1-二曱基-3-(2-側氧基-4,4-二丙基-4H-苯 并[d][l，3]噁嗪-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯 基）-曱烷磺醯胺、8-{2-[1，1·二曱基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二曱基-3-(6-曱基-2-側氧基-2,3-—氮-本并**米°坐_1·基）_丙基胺基]-1 -經基-乙基} - 6 -經基-4 Η · 苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二曱基-3-(2-側氧基-5-三氟 甲基· 2，3 -二氮-本并味°坐-1-基）-丙基胺基]-1 -經基-乙基} - 6 · 羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基- 2- 側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙 基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、N-[2-羥基-5-((lR)-l-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基）-苯基]-乙基胺基}-乙基）-苯基]-甲醯胺、8-羥基-5-((lR)-l-羥基-2-{2-[4·(6-曱 153048.doc •36- 201139426 氧基-聯苯-3-基胺基）-苯基]-乙基胺基}_乙基）-lH-喹啉-2-酮、8_羥基-5-[(lR)-l-羥基-2-(6-苯乙基胺基-己基胺基）-乙 基]-1H-喹啉-2-酮、5-[(lR)-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙 氧基）-苯胺基]-苯基}-乙基胺基）-1-羥基·乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、[3-(4_{6-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥曱基-笨 基）-乙基胺基]-己氧基}-丁基）-5-曱基-苯基]-脲、4-((lR)-2-{6-[2-(2,6-二氯-苯甲氧基）-乙氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基）-2-羥甲基-苯酚、3-(4-{6-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基）-乙基胺基]-己氧基卜丁基）-苯磺醯胺、3-(3-{7-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥曱基-苯基）_乙基胺基]-庚 氧基}-丙基）-苯磺醯胺、4-((lR)-2-{6-[4-(3-環戊烷磺醢基-苯基）-丁氧基]-己基胺基}-1-羥基·乙基）-2-羥甲基-苯酚、 AM-金剛烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥 甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]苯基}乙醯胺、（lR)-5-{2-[6-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基）-己基胺基]-1-羥基-乙基}-8-羥 基-1H-喹啉-2-酮、（R，S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基） 己基]胺基卜1-羥基-乙基）-2-(羥曱基）苯酚、（R，S)-4-(2-{[6-(2,2 - 一氣-2 -本基乙氧基）己基]胺基}-1-經基-乙基）-2-(經曱 基）苯酚、（R，S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基）己基]胺 基}-1_羥基-乙基）-2-(羥甲基）苯酚、（R，S)-4-(2-{[6-(4,4-: 氟-4-苯基丁氧基）己基]胺基卜ι·羥基-乙基）-2-(羥曱基）笨 酚、（R，S)-5-(2-{[6-(2,2·二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基}·ι· 羥基-乙基）·8-羥基喹啉-2(1Η)-酮、（R，S)-[2-({6-[2,2-二氟_ 2-(3-甲基苯基）乙氧基]己基}胺基兴丨-羥乙基]_2-(羥曱基）笨 153048.doc -37· 201139426 酚、4-(lR)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基卜^ 羥乙基）-2-(羥甲基）苯酚、（r，s)-2-(羥甲基）-4-(1-羥基-2-{[4,4,5I5-四氟-6-(3-苯基丙氧基）己基]胺基}乙基）苯酚、 (11，8)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基}-1_羥 基-乙基）-2-羥基苯基]曱醯胺、（R，S)_4_[2-({6-[2-(3-溴苯 基）-2,2-二氟乙氧基]己基}胺基）_丨·羥乙基]_2_(羥曱基）苯 酚、（R，S)-N-[3-(l，l-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥 曱基）苯基]乙基}胺基）己基]氧基}乙基）苯基]-脲、3_[3_ (1，1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基} 胺基）己基]氧基}乙基）苯基]咪唑啶-2,4-二酮、（R，S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-曱氧苯基）乙氧基]己基}胺基）_丨·羥乙 基]-2-(羥甲基）苯酚、5-((lR)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧 基）己基]胺基}-1-羥乙基）-8-羥基喹啉-2(1H)-酮、4-((1 R)-2-{[4,4-一敗- 6-(4 -苯基丁氧基）己基]胺基}_1_經基-乙基）_ 2-(羥曱基）苯酚、（R，S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基） 己基]胺基}-1-羥基-乙基）-2-(羥甲基）苯酚、（R，S)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）-4,4-二氟己基]胺基}-l-羥乙基）_ 2-(經甲基）苯酚、（尺，3)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基） 己基]胺基}-1-羥乙基）-2-(羥曱基）苯酚、3-[2-(3-氣-苯基）-乙氧基]-N-(2-二乙胺基-乙基）_ν·{2-[2-(4·羥基-2-側氧基· 2,3-二氫-苯并噻唑-7-基）-乙基胺基]-乙基}_丙醯胺、Ν-(2-二乙胺基-乙基）-斗{2-[2-(4-羥基_2-側氧基-2,3-二氫-苯并 噻唾-7-基）-乙基胺基]•乙基丨^兴^萘-卜基-乙氧基）_丙醯 胺、7-[2-(2-{3-[2-(2-氣-笨基）·乙基胺基]•丙磺醯基卜乙基 153048.doc •38· 201139426 胺基）-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑_2-嗣， 其視情況呈外消旋物、對映異構體、非對映異構體形式且 視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合 物形式。本發明之β模擬劑之酸加成鹽較佳係選自鹽酸 鹽、氫演酸鹽、氫块酸鹽、硫酸氫鹽、碌酸氫鹽、甲烧續 酸氫鹽、硝酸氫鹽（hydronitrate)、順丁烯二酸氫鹽、乙酸 氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氩鹽、酒石酸氫鹽、草酸 氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 此處可使用之抗膽鹼激導性劑之實例較佳包括選自以下 之化合物：噻托銨鹽（tiotropium salt)，較佳為噻托溴錄 鹽；氧托銨鹽（oxitropium salt)，較佳為氧托溴銨鹽；氣托 銨鹽（flutropium salt)，較佳為氟托溴銨鹽；異丙托銨鹽 (ipratropium salt)，較佳為異丙托溴銨鹽；阿地銨鹽 (aclidinium salt)，較佳為阿地溴銨鹽；格隆銨鹽 (glycopynrcmium salt)，較佳為格隆溴銨鹽，曲司銨鹽 (trospium salt)，較佳為曲司氣銨鹽；托特羅定 (tolterodine) ; (3R)-1-苯乙基 _3_(9h_ 二苯并哌喃 _9 羰基氧 基）-1-氮鎢雙環[2,2,2]辛烷_鹽。在上述鹽類中，陽離子為 藥理活性成分。上述鹽類可較佳含有氣離子、溴離子 '碟 離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二 酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草 酸根、丁二酸根、苯甲酸根或對甲苯磺酸根作為χ_陰離 子’而氯離子、'㈣子、峨離子m ^烧項酸根或 對甲苯磺酸根較佳作為相對離子。所有鹽類中氣離子、溴 153048.doc •39- 201139426 離子、碘離子及曱烷磺酸根尤其較佳。 其他特定化合物為：托品醇（tr〇pen〇l)2,2_二苯基丙酸酯 甲溴化物、茛菪品鹼（SCOpine)2,2-二苯基丙酸酯曱溴化 物、茛菪品鹼2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物、托品醇2_ 氟-2,2 - 一本基乙酸醋曱漠化物、托品醇3,3',4,4'-四I二苯 基乙醇酸酯甲溴化物、茛菪品鹼3,3，，4,4，_四氟二苯基乙醇 酸Sa甲溴化物、托品醇4,4'-二氟二苯基乙醇酸酯曱溴化 物、茛宕。。驗4,4'-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、托品醇 3’3·-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、茛菪品鹼3,3二氟二 苯基乙醇酸酯曱溴化物、托品醇9_羥基_第_9_甲酸酯曱溴 化物、托品醇9-氟-薙-9-曱酸酯甲溴化物、茛菪品鹼9_羥 基-苐-9-曱酸酯曱溴化物、茛菪品鹼9_氟_苐_9_曱酸酯甲溴 化物、托品醇9-曱基·苐-9-曱酸酯曱溴化物、茛菪品鹼9_ ^^^^〇^(ογο1ορΓΟργ1ΐΓ〇ρίη6) 二苯基乙醇酸酯甲溴化物、環丙基托品鹼2,2-二苯基丙酸 酯甲溴化物、環丙基托品鹼9_羥基_二苯并哌喃_9_曱酸酯 甲溴化物&丙基托品驗9-甲基-苐_9-甲酸酯甲溴化物、 環丙基托品鹼9·甲基-二苯并哌喃_9_甲酸酯甲溴化物、環 丙基托品驗9·經基-第_9·曱酸醋甲演化物、環丙基托品驗 4,4'_一氟二苯基乙醇酸甲酯甲溴化物、托品醇9-羥基-二苯 并旅喃_甲溴化物、Κ菪品驗9-經基·二苯并㈣_ 9-甲酸酯甲溴化物、托品醇9_甲基_二苯并哌喃冬曱酸酯 甲漠化物、K菪品驗9-曱基·二苯并旅喃冬甲酸酿曱漠化 物、托醇9.乙基·二苯并μ _9_甲酸g| f壤化物、托品 153048.doc •40, 201139426 醇9-二氟曱基-二苯并哌喃-9-甲酸酯甲溴化物、茛菪品鹼 9-羥基甲基-二苯并哌喃-9-甲酸酯曱溴化物。上述化合物 亦可以本發明範疇内之鹽類形式使用，同時可使用曱氧· X(metho-X)鹽類替代甲溴化物，其中X可具有上文對於χ_ 給出之意義。 可用作皮質類固酵之化合物較佳為選自以下之彼等化合 物：倍氯米松（beclomethasone)、倍他米松（betamethas〇ne)、 布地奈德（budesonide)、布替可特（butixoc〇rt)、環索奈德 (ciclesonide)、地夫可特（deflazacort)、地塞米松 (dexamethasone)、埃替潑諾（etiprednol)、氣尼縮松 (flunisolide) 氟替卡松（fluticasone)、氣替潑諾 (loteprednol)、莫美他松（mometasone)、潑尼龍 (prednisolone) 強的松（prednisone)、羅氣奈德 (rofleponide)、曲安西龍（triamcinolone)、替潑尼旦 (以？代0&116)及孕甾-1，4-二烯-3.20-二酮、6-氟-11-經基_ 16，17-[(1-曱基亞乙基）雙（氧基(硝基氧基）甲基] 苯甲醯基]氧基]-(6-a，ll-p，16-a)-(9CI)(NCX-1024)、16，17-亞丁基二氧基-6,9-二氟-11-羥基·17·(甲硫基）雄留-4-烯-3-酮 （RPR-106541) 、 （S)-6,9-二氟 -ΐ7-[(2·呋喃基 羰基）氧基]· 11-羥基-16-甲基-3-側氧基-雄留- ΐ，4·二烯-17-硫代甲酸氟 甲酯、（S)-6,9-二氟-11-羥基_16_曱基_3_側氧基· 17_丙醯氧 基-雄留-1，4-二烯-17-硫代曱酸（2-側氧基-四氫-呋喃-3S-基） 酯、6-a，9-a-二氟-ll-β-羥基-16a-甲基-3_ 側氧基·17α_ (2,2,3,3-四甲基環丙基羰基）氧基-雄留-L4-二烯- ρβ-曱酸 153048.doc •41 · 201139426 氰基甲g旨， 其視情況呈其外消旋物、對映異構體或非對映異構體形式 且視情況呈其鹽類及衍生物、其溶劑合物及/或水合物形 式°任何對類固醇之提及包括對其可能存在的任何鹽類或 衍生物、水合物或溶劑合物的提及。類固醇之可能鹽類及 衍生物的實例可為：鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；磺基苯 甲酸鹽，填酸鹽；異终驗酸鹽；乙酸鹽；二氯乙酸鹽；丙 酸鹽；磷酸二氫鹽；棕櫚酸鹽；特戊酸鹽；或糠酸鹽。 可使用之PDE4-抑制劑較佳為選自以下之化合物：蒽朴 菲林（enprofyllin)、茶驗（theophyllin)、羅氟司特 (roflumilast)、阿里氟洛（arifl〇)(西洛司特（cilomilast))、妥 非司特（tofimilast)、普馬芬群（pumafentrin)、利米司特 (lirimilast)、阿普司特（apremilast)、阿羅茶鹼（arofyllin)、 阿替唑蘭（atizoram)、奥格司特（oglemilastum)、替托司特 (tetomilast)及 5-[(N-(2,5-二氯-3-吡啶基）-曱醯胺]-8-曱氧基-喹啉（D-4418)、[N-(3,5-二氣-1-氧離子基-4-吡啶基）-曱醯胺]-8-甲 氧基-2-(三氟甲基）-喹啉（D-4396(Sch-35 1591))、N-(3,5-二 氣。比啶-4-基）-[1-(4-氟苯甲基）-5-羥基-吲哚-3-基]乙醛酸醯 胺（AWD-12-281(GW-842470))、9-[(2-氟苯基）甲基]-N-甲 基-2-(三氟甲基）-9H-嘌呤-6-胺（NCS-613)、4-[(2R)-2-[3-(環戊氧基）-4·甲氧苯基]-2-苯乙基]比啶（CDP-840)、 四氫-9-曱基-4-側氧基-1-苯基 吡咯并 [3,2,1-】幻[1,4]苯并二氮呼-3-基]_4-吡啶甲醯胺（？〇-168787)、4· 153048.doc •42- 201139426 [6,7-二乙氧基-2,3-雙（羥曱基）-卜萘基]-1-(2-甲氧乙基）· 2(1H)-吼啶酮（T-440)、2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙（羥甲基）· 1-萘基]-2-"比啶基]-4-(3-°比啶基）-1(2Η)-酞嗪酮（T-2585)、 (3-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯曱基）-6-乙基胺基-8-異丙基-3H-嘌呤（V-11294A)、β-[3-(環戊氧基）-4-曱氧苯基]-1，3-二 氫-1,3-二侧氧基-2H-異吲哚-2-丙醯胺（CDC-801)、咪唑并 [l，5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮、9-乙基-2-甲氧基-7-甲 基-5-丙基-(D-22888)、5-[3-(環戊氧基）_4_曱氧苯基]-3-[(3-甲基苯基）甲基](3S，5S)-2-哌啶酮（HT-0712)、4-[l-[3,4-雙 (二氟甲氧基）苯基]-2-(3-曱基-1-氧離子基_4-n比咬基）乙基]-α，α-雙（三氟甲基）-苯曱醇（L-826141)、N-(3,5-二氯-1-側氧 基-D比啶-4-基）-4-二氟甲氧基-3-環丙基曱氧基苯甲醯胺、 (-)p-[(4aR*’l(^S*)-9·乙氧基-1，2,3,4,4&，1015-六氫-8_曱氧 基-2-曱基本并[s][l，6]峰咬-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酿 胺、（R)-(+)-l-(4-溴苯甲基）-4-[(3·環戍氧基）_4_甲氧苯基]_ 2-。比咯啶酮、3-(環戊氧基_4_甲氧苯基氰基_ S-甲基-異硫脲基]笨甲基）-2·吡咯啶酮、順[4·氰基_4_(3_環 戍氧基-4-曱氧苯基）環己烧小曱酸]、2_甲氧羰基_4_氮基_ 4-(3-環丙基甲氧基-4-二氣曱氧基苯基）環己小綱、順[4-氮 基-4-(3-環丙基甲氧基_4_二氟甲氧基苯基）環己_丨_醇]、 -2-亞基]乙酸乙 (R)-(+)-[4-(3-環戊氧基_4_甲氧笨基）0比咯咬 6旨、（SH-H4-(3-環戊氧基笨基）^各咬_2_亞基]乙 酸乙醋、9-環戊基-5,6·二氫_7_乙基_3_(2·嗟吩基心比峻 并[3’4-c]-l，2,4-三唾并[4,3♦比咬、9-環戊基二氮 153048.doc -43 - 201139426 乙基-3-(第三丁基）_9仏吡唑并4 ^ 2 4三唑并[4,3丑] 0比咬， 其視情況呈其外消旋物、對映異構體、非對映異構體形式 且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水 合物形式。根據本發明，較佳酸加成鹽係選自鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫 鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫 鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫 鹽、笨曱酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 此處所用之LTB4·受體拮抗劑較佳為選自例如阿米布蘭 (_bUlant)W[4-[[3-[[4_[W4，基苯基）小甲基乙基]苯氧 基]甲基]苯基]甲氧基]笨基]亞胺甲基]_胺基甲酸乙酯）之化 合物，其視情況呈其外消旋物、對映異構體、非對映異構 體形式且視情^兄呈其藥理學上可接受之酸加&鹽、溶劑合 物、前藥或水合物形式。根據本發明，較佳酸加成鹽係選 自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、 甲烧續酸氫鹽“肖酸氫鹽、順τ烯二酸氫鹽、乙酸氮鹽、 檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、 丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲笨磺酸氫鹽。 此處所用之LTD4-受體拮抗劑較佳為選自以下之化合 物：孟魯司特（m〇ntelukast)、普魯司特（praniukast)、紫魯 司特（z—t)及⑻-8-[2_[4.[4_(4·說苯基）丁氧基]苯基] 乙稀基]_2-(1Η-四。坐_5_基ΜΗ小笨并哌喃_4·酮（μεν_ 91 507)、4-[6-乙酿基-3-[3-(4-乙醢基·3_經基_2丙基苯硫 153048.doc -44 - 201139426 基）丙氧基]_2-丙基苯氧基]丁酸（MN-001)、1-(((κ^·(3_(2_ (6,7-一氟-2-啥琳基）乙稀基）苯基）-3-(2-(2-經基-2 -丙基）笨 基）硫基）曱基環丙烷乙酸、1-(((1(r)_3(3-(2-(2,3·二氯噻吩 并[3,2-b]吼啶-5-基）-(E)-乙烯基）苯基）-3-(2-(1-羥基甲基 乙基）苯基）丙基）硫基）甲基）環丙烷乙酸、[2-[[2-(4-第三丁 基-2-噻吐基）-5-苯并呋喃基]氧曱基]笨基]乙酸，其視情況 呈其外消旋物、對映異構體、非對映異構體形式且視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形 式。根據本發明，較佳酸加成鹽係選自鹽酸鹽、氫漠酸 鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱烷磺酸氫鹽、确 酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁 稀一酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、笨甲 酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 LTD4-受體拮抗劑視情況能夠形成之鹽類或衍生物意謂 例如：鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽；續基苯 曱酸鹽；磷酸鹽；異菸鹼酸鹽；乙酸鹽；丙酸鹽；構酸二 氫鹽；棕櫚酸鹽；特戊酸鹽；或糠酸鹽。 所用MAP激酶抑制劑較佳為選自以下之化合物： 本塔馬莫（bentamapimod)(AS-602801)、達馬莫德 (doramapimod)(BIRB_796)、5-胺甲醯基吲哚（SD-169)、6- [(胺基羰基）(2,6-二氟苯基）胺基]-2-(2,4-二氟笨基）_3-〇比咬 曱醯胺（VX-702)、α-[2-[[2-(3-°比咬基）乙基]胺基]_4-嘴咬 基]-2-苯并噻唑乙腈（AS-601245)、9，12-環氧-1Η-二。弓卜朵并 [1，2,3々:3，，2，，1，41]吡咯并[3,4-1][1.6]苯并二氮啐_10_曱酸 153048.doc -45- 201139426 (CEP-1347)、4-[3-(4-氣苯基）-5-(1-曱基-4-略咬基）_iH-n 比 唑-4-基]-嘧啶（SC-409)， 其視情況呈其外消旋物、對映異構體、非對映異構體形式 且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合 物或水合物形式。 可使用之緩激肽受體括抗劑較佳為選自以下之化合物： 艾替班特（icatibant)及1-〇底嗓戊敍；δ-胺基-4-[[4-[[[2,4-二 氣-3-[[(2,4-二曱基_8_喹啉基）氧基]甲基]苯基]磺醯基]胺 基]四氫-211-哌喃-4-基]幾基]-N，N，N-三甲基-ε_側氧基，氣 化物’鹽酸鹽（1:1:1) ; 0SHMEN-16132)，其視情況呈其 外消旋物、對映異構體及非對映異構體形式且視情況呈其 藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物形 式。 可使用之内皮素拮抗劑較佳為選自以下之化合物：艾特 林-Uactelion-l)、安倍生坦（ambrisentan)、斯塔生坦 (sitaxSentan)、Ν_(2·乙醯基 _46_ 二甲基苯基）·3[[(4·氣 _3_ 曱基-5-異°惡唾基）胺基]墙醯基]_2_η塞吩甲酿胺（Tbc-3214) 及波生坦（bosentan)，其視情況呈其外消旋物、對映異構 體及非對映異構體形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸 加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物形式。 了使用之止咳物質較佳為選自氫可酮（hydrocodone)、卡 拉美芬（caramiphen)、喷托維林（carbetapentane)及右美沙 务（dextramethorphan)之化合物，其視情況呈其外消旋物、 對映異構體及非對映異構體形式且視情況呈其藥理學上可 153048.doc -46- 201139426 接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物形式。 可使用之較佳CXCR1及/或CXCR2受體拮抗劑物質較佳 為諸如3-[[3-[(二甲基胺基）幾基]-2-經基苯基]胺基]_4_ [[(R)-l-(5-曱基呋喃-2-基）丙基]胺基]環丁 -3-烯-12-二_ (SCH-527123)之化合物’其視情況呈其外消旋物、對映異 構體及非對映異構體形式且視情況呈其藥理學上可接受之 酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物形式。 根據本發明，較佳使用上述β模擬劑、抗膽鹼激導性 劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、LTB4(BLT1、BLT2)受體 拮抗劑、LTD4(CysLTl、CysLT2、CysLT3)受體拮抗劑、 map激酶（諸如 p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3 或SAP)抑制劑、緩激肽受體拮抗劑、内皮素受體拮抗劑、 止咳物質、CXCR1及/或CXCR2受體拮抗劑之酸加成鹽， 該等酸加成鹽亦選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸 氫鹽、磷酸氫鹽、曱烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸 氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸 氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、笨甲酸氫鹽及對甲苯磺酸 氣鹽。 其他醫藥組合物 本發明之化合物（I)可藉由經口、經皮、吸入、非經腸或 舌下途徑投與，較佳吸入投與。其作為活性成分存在於習 知製劑中，例如存在於基本上由惰性醫藥載劑及有效劑量 之活性物質組成之組合物中，諸如錠劑、包衣錠劑、膠 囊口含錠、粉末、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、栓劑、 153048.doc •47· 201139426 經皮系統等。對於吸入而言，含有1%至麵活性物質之 溶液或粉末（較佳為粉末）根據本發明剌。可能之粉末調 配物可為⑴經喷射研磨之活性物質與載體㈣之混合物或 ⑺由含活性物質及/或佐劑之溶液的喷霧乾燥粒子組成之 微米尺寸化物質或（3)經喷射研磨之純活性物質粒子。在粉 末混合物之狀況下，調配物較佳含有1〇%至5〇%，尤其較 佳含有20%至40。/。之活性物質。在由喷霧乾燥粒子獲得之 調配物之狀況下，調配物含有25%至i 〇〇%，較佳含有4〇%_ 60%之活性物質。適用於吸入之粒徑分佈在i μιη與5 μιη空 氣動力學粒#分佈之間（P.R. Byron，Dmg Dev. Ind. Pharm. 12:993-1015 (1986)/ G. Scheuch, Adv. Drug Del. Systems 996-1008 (2006))。 以下實例說明本發明，然而並不限制其範疇： 醫藥調配物實例1 含有5 mg活性物質（例如化合物的供粉末吸入用之 膠囊， 1個膠囊含有： mg mg mg 活性物質（經喷射研磨） 5.0 吸入用乳糖 15 〇 20.0 製備： 將活性物質與吸入用乳糖混合。在膠囊製造機中，將混 合物封裝於膠囊中（空膠囊重量為約100 mg)。 膠囊重量：120.0 mg 153048.doc -48- 201139426 膠囊尺寸：3 醫藥調配物實例2 含有7.5 mg活性物質（例如化合物（ld)之供粉末吸入用 之膠囊， 1個膠囊含有： mg mg mg mg 7.5 15.0 3〇.〇 活性物質（經喷射研磨） 乳糖（經研磨） 吸入用乳糖 製備： 將活性物質與㈣（經研磨成合且隨後與吸人用乳糖混 。在膠囊製也機中’將混合物封裝於膠囊中(空膠囊重 量為約100 mg)。 膠囊重量：130.0 mg 膠囊尺寸：3 醫藥調配物實例3 含有10 mg活性物質（例如化合物（11))之#粉末吸入用之 膠囊， 1個膠囊含有： 活性物質（經喷射研磨）製備： 噴射研磨活性物質（例如 中’將其封裝於膠囊中（空膠 10.0 mg 10.0 mg 合物（I.1))且在膠囊製造機 重量為約100 mg)。 153048.doc •49· 201139426 膠囊重量：110.0 mg 膠囊尺寸：3 醫藥調配物實例4 含有10 mg活性物質（例如化合物（1.1))之供粉末吸入用之 膠囊， 1個膠囊含有： 活性物質（經噴霧乾燥） 10.0 mg 10.0 mg 製備： 喷射研磨活性物質（例如化合物（U))且在膠囊製造機 中’將其封裝於膠囊中（空膠囊重量為約10〇 mg)。 膠囊重量：110.0 mg 膠囊尺寸：3 醫藥調配物實例5 含有5 mg活性物質（例如化合物（jj))之供粉末吸入用之 膠囊， 1個膠囊含有： /舌哇物質（5 mg)及佐劑（5 mg)(共同經噴霧乾燥） 10.0 mg 製備： 將活性物質及佐劑溶解於溶劑中且喷霧乾燥。使用膠囊 製造機封裝所得粉末(空膠囊重量為約100 mg)。 膠囊重量：110.0 mg 膠囊尺寸：3 I53048.doc •50- 201139426 具有較佳特性之調配物的實例及其測試 根據調配物實例1，製備25%經喷射研磨之活性物質粒 子（例如化合物（1.1))及作為載體佐劑之乳糖（2〇〇 M)之粉末 混合物，將其封裝於膠囊中且使用HandiHaler測試： 使用新一代衝擊器（Next Generation Impactor)(裝置 5 ; USP-NF總章<601 >)測定構成自HandiHaler獲得的具有小於 5 μιη之空氣動力學粒徑分佈之粒子部分的可吸入部分 (Guidance for Industry Metered Dose Inhaler (MDI) and

Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products; CDER, FDA, U.S. Dept of Health and Human Services; 1998年 10月）。藉由液 相層析測定在衝擊器各別沈澱台上活性物質之化學身分或 其含量： 可吸入部分（4 kPa): 1.84 mg 可吸入部分（lkPa): 1.36 mg 流動速率依賴性：0.74 153048.doc -51 201139426 表1 :化合物（6)無水形式的包括校正強度之粉末X射線峰 值（直至30°2Θ) 2Θ dhkl I/I〇 Η [Al 6.97 12.68 5 7.81 11.32 23 9.14 9.67 13 10.22 8.65 27 11.96 7.39 11 12.35 7.16 29 13.00 6.81 4 13.37 6.62 5 13.94 6.35 4 14.20 6.23 11 14.96 5.92 10 15.63 5.66 89 16.62 5.33 40 17.38 5.10 32 17.84 4.97 11 18.00 4.92 32 18.12 4.89 51 18.31 4.84 10 18.63 4.76 86 19.22 4.61 20 19.39 4.57 35 19.92 4.45 7 20.54 4.32 3 20.81 4.27 11 21.35 4.16 16 21.85 4.07 28 22.43 3.96 14 22.66 3.92 100 22.92 3.88 18 23.33 3.81 7 23.54 3.78 6 23.82 3.73 6 24.05 3.70 12 24.33 3.65 9 24.89 3.57 4 25.76 3.46 3 26.14 3.41 4 26.70 3.34 9 26.89 3.31 37 27.56 3.23 2 28.44 3.14 4 29.39 3.04 5 30.15 2.96 16 153048.doc -52- 201139426 表2 :化合物（Ϊ.2)的包括校正強度之指標化粉末X射線峰 值（直至30°2Θ) 2Θ dhki m0 指標化 20〇bs~20calc Η fAl h k 1 [Ί 7.44 11.87 18 0 2 0 -0.002 8.39 10.52 6 1 0 0 -0.002 9.20 9.60 44 1 1 0 0.017 10.15 8.71 3 -1 1 1 0.033 11.25 7.86 12 1 2 0 0.02 11.44 7.73 10 0 2 1 -0.003 12.02 7.36 17 -1 2 1 0.011 14.01 6.32 46 1 3 0 0.014 14.90 5.94 27 0 4 0 -0.018 16.08 5.51 25 -2 1 1 0.026 16.49 5.37 2 -1 1 2 -0.004 16.85 5.26 3 2 0 0 0.007 17.39 5.10 31 0 0 2 -0.008 17.72 5.00 53 -1 2 2 <0.001 18.16 4.88 39 1 3 1 0.002 18.42 4.81 13 2 2 0 -0.009 18.95 4.68 100 0 2 2 0.002 19.23 4.61 28 -2 3 1 -0.008 19.62 4.52 36 -1 3 2 0.008 20.30 4.37 11 -2 2 2 -0.014 20.51 4.33 13 1 5 0 0.002 20.63 4.30 24 0 5 1 <0.0010 20.95 4.24 13 -1 5 1 -0.001 21.65 4.10 2 -2 4 1 -0.011 22.00 4.04 10 -2 3 2 0.017 22.16 4.01 12 2 1 1 0.006 22.99 3.87 17 0 4 2 -0.001 23.63 3.76 4 -3 1 1 0.001 24.50 3.63 48 -3 0 2 0.015 24.78 3.59 11 -3 1 2 0.005 25.36 3.51 8 3 0 0 -0.014 25.63 3.47 62 -3 2 2 <0.001 26.50 3.36 3 3 2 0 0.024 26.83 3.32 14 1 4 2 0.006 26.99 3.30 25 -3 3 2 0.001 27.43 3.25 9 -2 3 3 -0.006 27.72 3.22 11 0 7 1 0.019 28.51 3.13 3 -1 4 3 0.011 28.73 3.11 8 -3 1 3 -0.005 29.50 3.03 4 -3 2 3 0.03 30.02 2.97 8 1 7 1 0.008 153048.doc -53· 201139426 表3 :化合物（1.1)的包括校正強度之粉末X射線峰值（直至 30°2Θ) 2Θ dhkl I/I„ Η 【A1 5.32 16.58 72 7.10 12.43 38 8.04 10.99 12 9.59 9.22 28 10.29 8.59 28 10.65 8.30 11 11.62 7.61 30 13.89 6.37 32 14.68 6.03 21 15.39 5.75 46 15.62 5.67 14 16.12 5.50 69 16.70 5.30 92 17.36 5.10 28 18.54 4.78 27 19.01 4.66 100 19.20 4.62 81 19.36 4.58 24 19.77 4.49 34 20.57 4.31 32 20.92 4.24 72 21.61 4.11 55 21.84 4.07 26 22.06 4.03 53 22.36 3.97 27 22.59 3.93 18 23.02 3.86 10 23.25 3.82 9 23.39 3.80 11 23.85 3.73 12 24.05 3.70 27 24.50 3.63 15 24.74 3.60 6 25.05 3.55 17 25.25 3.52 8 25.81 3.45 60 26.37 3.38 23 26.80 3.32 65 27.07 3.29 72 27.61 3.23 36 27.97 3.19 7 28.16 3.17 17 28.40 3.14 14 28.68 3.11 8 28.92 3.08 26 29.05 3.07 23 29.42 3.03 8 29.96 2.98 7 153048.doc •54· 201139426 表4 :化合物（1.3)低熔點形式的包括校正強度之粉末X射 線峰值（直至30°2Θ) 2Θ dhkl I/I〇 Η [A] 4.20 21.02 100 9.43 9.37 37 10.09 8.76 6 12.46 7.10 27 13.52 6.54 15 14.29 6.19 3 15.35 5.77 4 15.92 5.56 13 16.38 5.41 9 16.83 5.26 9 17.93 4.94 32 18.54 4.78 32 19.49 4.55 6 20.29 4.37 6 21.25 4.18 8 21.65 4.10 11 22.32 3.98 2 22.59 3.93 3 22.89 3.88 6 24.80 3.59 11 25.85 3.44 41 26.18 3.40 32 27.05 3.29 4 27.58 3.23 9 27.81 3.21 16 153048.doc -55· 201139426 表5 :化合物（1.3)高熔點形式的包括校正強度之粉末X射 線峰值（直至30°2Θ) 2Θ dhkl I/I〇 [°] [A] 4.68 18.89 100 9.33 9.47 3 9.69 9.12 36 11.01 8.03 10 11.72 7.55 11 13.94 6.35 2 14.80 5.98 17 15.09 5.86 48 15.50 5.71 12 16.18 5.47 17 17.91 4.95 12 18.30 4.84 3 18.51 4.79 7 18.92 4.69 5 19.40 4.57 15 21.11 4.20 9 21.48 4.13 5 22.14 4.01 12 22.94 3.87 9 23.09 3.85 8 23.34 3.81 37 23.98 3.71 24 24.26 3.67 11 24.69 3.60 6 25.31 3.52 37 25.81 3.45 2 26.74 3.33 4 27.96 3.19 21 28.69 3.11 4 29.27 3.05 3 29.62 3.01 5 153048.doc 56- 201139426 表6 :化合物（I)及化合物（6)之不同結晶形式於水中之溶 解度 形式 溶解度 [mg/ml] 飽和溶液之 固有pH值 無水游離驗(6) <0.001 5.9 單水合物游離鹼(1.2) <0.001 5.9 半鹽酸鹽半水合物(1.1) 0.17 6.5 低熔點形式單鹽酸鹽(1.3) 0.047 4.0 高熔點形式單鹽酸鹽(1.3) 0.041 3.3 【圖式簡單說明】 圖la :化合物（6)之X射線粉末圖 圖lb :彳匕合物（6)之DSC/TG圖 圖lc :化合物（6)之DVS圖（動力學曲線） 圖Id:化合物（6)之DVS圖（等溫曲線） 圖2a :化合物（1.2)之X射線粉末圖 圖2b:化合物（1.2)之DSC/TG圖 圖2c :彳匕合物（1.2)之DVS圖（動力學曲線） 圖2d:彳匕合物（1.2)之DVS圖（等溫曲線） 圖3a:化合物（1.1)之X射線粉末圖 圖3b:化合物（1.1)之DSC/TG圖 圖3c :化合物（1.1)之DVS圖（動力學曲線） 圖3d:化合物（1.1)之DVS圖（等溫曲線） 圖4a:彳匕合物（1.3)低熔點形式之X射線粉末圖 圖4b :化合物（1.3)低熔點形式之DSC/TG圖 圖4c :化合物（1.3)低熔點形式之DVS圖（動力學曲線） 153048.doc -57- 201139426 圖4d .化合物（1.3)低熔點形式之DVS圖（等溫曲線） 圖5a.化合物（1.3)向熔點形式之χ射線粉末圖 圖5b .化合物（1.3)尚熔點形式之DSC/TG圖 圖5c .化合物（1.3)高熔點形式之Dvs圖（動力學曲線） 圖5d .化合物（1.3)咼熔點形式之DVS圖（等溫曲線） 圖6a ·化合物（1.1)之結晶狀經喷射研磨純活性物質在 25°C /60%相對濕度下的粒徑分佈變化 圖6b .化合物（1.1)之結晶狀經噴射研磨純活性物質在 40°C /75%相對濕度下的粒徑分佈變化 圖6c :化合物（1.1)之非晶形經噴霧乾燥純活性物質在 25乞/60%相對濕度下的粒徑分佈變化 圖6d :化合物（1.1)之非晶形經噴霧乾燥純活性物質在 40°C /75%相對濕度下的粒徑分佈變化 153048.doc .58·

Claims (1)

1. 201139426 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物

   (I)， 其中 X Q表示 X H20、X HC1 或（X 0.5 HC1/X 1.5 H2〇)。 2.如請求項1之化合物，其具有式（1.1) CI 【0·5 HCI :1.5 Η20 Ο (ι·ι) 3. 一種式（Ι·1)之結晶化合物’其特徵在於在乂射線粉末圖 中反射出現於16.58人、5.50 A、5.30人、4 Μ A .〇t) A、4.62 A、4.24 A 及 3.45 A 之 dhk丨值處。 4. 如吻求項1至3中任—項之化合物，其係用作藥物。 5·::求項1至艸任一項之化合物’其係用於治療氣管之 發炎性或過敏性疾病。 6.如請求項1至3中任一項化合物，复 孭之化口物其係用於治療c〇PD 及/或慢性支氣管炎。 153048.doc 201139426 一種立體選擇性製備如請求項1至3之式（1.1)化合物之方 法： CI Ο 【0.5 HCI [1.5 H20 (Μ) 其特徵在於該方法包括反應步驟（A)至（E)，其中 (A)表示氫化式（1)化合物 PIT (1) 得到式（2)化合物

   (2)， (B)表示使式（2)化合物

   (2)反應， 經由式（3)中間物 153048.doc 201139426

   (C)表示使該式（4)化合物反應，視情況在先經過純化步 驟之後，得到式（5.1)或（5.2)之化合物

   或

   (D)表示使該式（5.1)或（5.2)之化合物與嗎啉-4-羰基氣反 應，得到式（1.2)化合物 153048.doc 201139426

   Ο (Ι·2)， (Ε)表示使該式（Ι.2)化合物反應，得到式化合物

   χ1,5 Η20 (ι·ι)， 其中步驟（A)至（E)依該指定次序依次進行β 8·如請求項7之立體選擇性製備式（1.1)化合物之方法，其 特徵在於該方法由步驟（Ε)組成》 9. 如請求項7或8之立體選擇性製備式（1.1)化合物之方法， 其特徵在於在步驟（Ε)後，使該式（1.1)化合物再結晶。 10. 如請求項7之立體選擇性製備式（1.1)化合物之方法，其 特徵在於步驟（D)改換為依次反應步驟（F)及（G)，其中 (F)表示使該式（5.1)或（5.2)之化合物與雙[1，2,4]三唑一 1-基-甲酮反應，形成式（7)化合物 153048.doc -4- 201139426

   (G)表示使式（7)與嗎啉反應，形成該式（I.2)化合物。 11. 12. 如凊求項7之立體選擇性製備式（1·”化合物之方法，其 特徵在於該方法由步驟（G)組成。 一種式（5·1)或（S.2)之中間物 CI 13.

   153048.doc 201139426 其特徵在於在x射線粉末圖中反射出現於5 66 A、5 33 入、5.89 A、4.76 A、3.92 A 及 3.31 A 之 dhkl 值處。 14. 15. 16. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1或2之式（1)化合物。 如請求項14之含有如請求項1或2之式⑴化合物的醫藥組 合物’其特徵在於其為式（1)化合物與乳糖之混合物。 一種醫藥組合，其中除了一或多種如請求項丨或2中住一 項之式（I)化合物之外，亦含有一或多種選自以下類別之 化合物作為其他活性物質：β模擬劑、抗膽鹼數導性 劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、LTD4受體拮打無 ^ 、 LTB4受體拮抗劑、MAP激酶抑制劑、緩激肽受體择〆 劑、内皮素受體拮抗劑、CXCR1及/或CXCR2受艘择几 劑及止咳物質’或其二元或三元組合。 几 153048.doc