BR112014005989B1 - compostos fungicidas piperidina-pirazoles, seus usos, método e composição para controlar fungos fitopatogênicos prejudiciais, e método para produzir composições - Google Patents

Abstract

resumo da patente de invenção para: "piperidina-pirazoles como fungicidas". a invenção diz respeito a derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina, aos seus sais ativos sob o ponto de vista agroquímico, à sua utilização e também a métodos e composições para o controlo de fungos fito patogênicos prejudiciais em e/ou sobre plantas ou em e/ou sobre sementes de plantas, a métodos para produzir tais composições e a sementes tratadas, bem como à sua utilização para o controlo de plantas fitopatogênicas prejudiciais em agricultura, em horticultura e em florestas, em saúde animal, em proteção de materiais e também nos setores doméstico e de higiene. a presente invenção diz ainda respeito a um método para a produção de derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina.

Description

COMPOSTOS FUNGICIDAS PIPERIDINA-PIRAZOLES, SEUS USOS, MÉTODO E COMPOSIÇÃO PARA CONTROLAR FUNGOS FITOPATOGÊNICOS PREJUDICIAIS, E MÉTODO PARA PRODUZIR COMPOSIÇÕES [001] A invenção diz respeito a derivados de heteroaril-piperidina e piperazina, aos seus sais ativos sob o ponto de vista agroquímico, à sua utilização e também a métodos e composições para o controlo de fungos fito patogênicos prejudiciais em e/ou sobre plantas ou em e/ou sobre sementes de plantas, a métodos para produzir tais composições e a sementes tratadas, bem como à sua utilização para o controlo de plantas fitopatogênicas prejudiciais em agricultura, em horticultura e em florestas, em saúde animal, em proteção de materiais e também nos setores doméstico e de higiene. A presente invenção diz ainda respeito a um método para a produção de derivados de heteroarilpiperidina e -piperazina.

[002] Sabe-se já que determinados tiazoles substituídos de um modo heterocíclico podem ser utilizados como agentes fungicidas para a proteção de culturas (ver, documentos WO 07/014290, WO 08/013925,

WO 08/013622,

WO 08/091594,

WO 09/094445,

WO 08/091580,

WO 09/132785,

WO 09/055514,

WO 10/037479,

WO 09/094407,

WO 10/065579,

WO10/066353, WO10/123791, WO 10/149275, WO 11/051243, WO 11/085170, WO 11/076699, WO 12/020060, WO 12/025557, WO 12/082580, WO 12/055837). No entanto, em particular a taxas de aplicação relativamente baixas, a atividade fungicida destes compostos não é sempre suficiente.

[003] Devido ao aumento contínuo dos requisitos ambientais e econômicos impostos sobre composições para a proteção de culturas nos dias de hoje, no que diz respeito, por exemplo, ao espectro de atividade, à toxicidade, à seletividade, à taxa de aplicação, à formação de resíduos e à conveniência de produção, e visto que, além disso, podem surgir problemas, por exemplo, com resistências, existe um objetivo constante de desenvolvimento de novas composições para a proteção de culturas, em particular de fungicidas, que apresentem vantagens em relação aos seus

Petição 870190062787, de 05/07/2019, pág. 11/17

2/114 homólogos conhecidos, pelo menos em determinadas áreas.

[004] De um modo surpreendente, concluiu-se agora que os presentes derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina alcançam os objetivos referidos, pelo menos em alguns aspectos, sendo então adequados para utilização enquanto composições para a proteção de culturas, em particular como fungicidas.

[005] A invenção proporciona compostos de fórmula estrutural (I),

F

F ^F (I) em que as definições dos radicais possuem os significados seguintes:

o símbolo Y representa oxigênio ou enxofre, o símbolo R² representa hidrogênio ou halogêneo, o símbolo Q representa em que a ligação identificada por “x” está ligada diretamente ao tiazole e a ligação identificada por “y” está ligada diretamente ao símbolo L¹ ou R¹, o símbolo R⁵ representa hidrogênio, ciano, alquilo(C1-C3) ou haloalquilo(C1-C3), o símbolo L¹ representa uma ligação direta, -CH₂-, -(C=O)-, enxofre ou oxigênio,

3/114 o símbolo R¹ representa fenilo que contém pelo menos um substituinte Z⁴ e, adicionalmente, dois, três ou quatro outros substituintes que são selecionados independentemente entre os substituintes Z⁴ e Z¹, ou o símbolo R¹ representa naftilo, di-hidronaftalenilo, tetrahidronaftalenilo, hexa-hidronaftalenilo, octa-hidronaftalenilo ou indenilo, o qual contém pelo menos um substituinte Z⁵ e, adicionalmente, dois, três ou quatro outros substituintes que são selecionados independentemente entre os substituintes Z⁵ e Z¹ ou o símbolo R¹ representa um heteroarilo com 5 ou 6 membros facultativamente substituído e benzofundido que contém pelo menos um substituinte Z⁶ e contém, adicionalmente, dois, três ou quatro outros substituintes, os quais no carbono são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁶ e Z¹ e os quais no azoto são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁶ e Z² ou o símbolo R¹ representa um cicloalquilo(C3-C8) ou representa um cicloalcenilo(C₅-C₈), que contém pelo menos um substituinte Z7 e contém, adicionalmente, dois, três ou quatro outros substituintes que são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁷ e Z¹, o símbolo Z¹ representa hidrogênio, halogêneo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcicloalquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilamino, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi, alquilcicloalquilalquilo, -C(=O)NR³R⁴, -NR³R⁴, tri-(alquil(C1-C2))-sililo ou L³Z³,

4/114 o símbolo Z² representa hidrogênio, halogêneo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcicloalquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilamino, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi, alquilcicloalquilalquilo, -C(=O)NR³R⁴, -NR³R⁴ ou tri-(alquil(C₁-C₂))-sililo, o símbolo Z³ representa um radical fenilo, um radical naftalenilo ou um radical heteroarilo com 5 ou 6 membros, que, em cada caso, pode conter 0, 1, 2 ou 3 substituintes, sendo os substituintes selecionados, de um modo independente entre si, a partir da listagem seguinte:

substituintes no carbono: halogêneo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, SH, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, alceniloxi, alciniloxi, alcoxialcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, trisililalquilo ou fenilo, substituintes no azoto: hidrogênio, -C(=O)H, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, halocicloalquilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, fenilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, C(=O)NR³R⁴, fenilo ou benzilo, o símbolo Z⁴ representa SH, C(=O)H, cicloalquilo(C7-C8), halocicloalquilo(C₇-C₈), cicloalquilcicloalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalcenilo, halocicloalcenilo, alcoxialquilo(C5-C6), alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, haloalquilaminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, alquil(C55/114

Cej-carbonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo(C₅-C₆), alcoxi(C₅-C₆), haloalcoxi(C₅-C₆), cicloalcoxi, halocicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alceniloxi, haloalceniloxi, alciniloxi, haloalciniloxi, alcoxialcoxi, haloalquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, alquilcarbonilalcoxi, alquil(C5-C6)-tio, haloalquilo(C5-C6)-tio, alquil(C5-C6)sulfinilo, haloalquilo(C₅-C₆)-sulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquil(C₁-C₄)-sulfonilo, cicloalquilsulfonilo, tri-(alquil(C3-C4))-sililo, alquilsulfonilamino ou haloalquilsulfonilamino, o símbolo Z⁵ representa tri-(alquil(C2-C4))-sililo, benzilo, fenilo, SH, alcoxi(C5-C6), haloalcoxi(C5-C6), alceniloxi(C2-C6), alciniloxi(C2-C6), alquil(C5C6)-tio ou haloalquilo(C5-C6)-tio, o símbolo Z⁶ representa substituintes no carbono: SH, cicloalquilcicloalquilo ou tri-(alquil(C3C4))-sililo, substituintes no azoto: alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, alquilsulfonilo, C(=O)H, benzilo ou fenilo, o símbolo Z7 representa ciano, halogêneo, hidroxilo, oxo, alquilo(C1C₄), haloalquilo(C1-C₄), alcoxi(C1-C₄), haloalcoxi(C1-C₄), alquil(C1-C₄)-tio, haloalquilo(C1-C4)-tio ou fenilo, o símbolo L³ representa uma ligação direta, -CH2-, -C(=O)-, enxofre, oxigênio, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -OC(=O)- ou -NHC(=O)-, os símbolos R³ e R⁴, iguais ou diferentes, representam, de um modo independente entre si, hidrogênio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, cicloalquilo, benzilo ou fenilo, e também sais, complexos com metais e N-óxidos dos compostos de fórmula estrutural (I).

[006] É também proporcionada a utilização dos compostos de fórmula estrutural (I) como fungicidas.

6/114 [007] Os derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina de fórmula estrutural (I) da invenção, bem como os seus sais, complexos com metais e Nóxidos, são extremamente adequados para o controlo de fungos fito patogênicos prejudiciais. Os compostos supramencionados da invenção exibem, em particular, uma forte atividade fungicida e podem ser utilizados para a proteção de culturas, nos sectores doméstico e de higiene, bem como na proteção de materiais.

[008] Os compostos de fórmula estrutural (I) podem ocorrer numa forma pura e também numa forma de mistura de diferentes formas isoméricas possíveis, em particular, de estereosiômeros, tais como isómeros E e Z, isómeros treo e eritro e também isómeros ópticos, tais como isómeros R e S ou isómeros atrópicos, e, possivelmente, também sob a forma de tautómeros. São reivindicados os isómeros E e Z e também os isómeros treo e eritro, bem como os isómeros ópticos, quaisquer misturas desejadas destes isómeros, bem assim as formas tautoméricas possíveis.

[009] As definições dos radicais para os compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção possuem, de preferência, mais preferencialmente e ainda mais preferencialmente, os significados seguintes:

o símbolo Y, de preferência, representa oxigênio ou enxofre e, mais preferencialmente, representa oxigênio, o símbolo R², de preferência, representa hidrogênio ou halogêneo, mais preferencialmente, representa hidrogênio ou flúor e, ainda mais preferencialmente, representa hidrogênio, o símbolo Q, de preferência, representa Q-1, Q-2, Q-3, Q-4, Q-5 e Q-6 e, mais preferencialmente, representa Q-3 e Q-4, em que a ligação identificada por “x” está ligada diretamente ao tiazole e a ligação identificada por “y” está ligada diretamente ao símbolo L¹ ou R¹, o símbolo R⁵, de preferência, representa hidrogênio, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo ou difluorometilo ou

7/114 o símbolo R⁵, mais preferencialmente, representa hidrogênio, ciano, metilo, trifluorometilo ou difluorometilo ou o símbolo R⁵, ainda mais preferencialmente, representa hidrogênio, o símbolo L¹, de preferência, representa uma ligação direta ou oxigênio, o símbolo L¹, mais preferencialmente, representa uma ligação direta, o símbolo R¹, de preferência, representa fenilo que contém pelo menos um substituinte Z⁴ e contém, adicionalmente, dois ou três outros substituintes que são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁴ e Z¹ ou o símbolo R¹, mais preferencialmente, representa fenilo que contém pelo menos um substituinte Z⁴ e contém, adicionalmente, dois outros substituintes que são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁴ e Z¹ ou o símbolo R¹, de preferência, representa naftilo, di-hidronaftalenilo, tetra-hidronaftalenilo, hexa-hidronaftalenilo, octa-hidronaftalenilo ou indenilo, que contém pelo menos um substituinte Z⁵ e contém, adicionalmente, dois ou três outros substituintes que são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁵ e Z¹ ou o símbolo R¹, mais preferencialmente, representa naftilo, di-hidronaftalenilo, tetra-hidronaftalenilo ou hexa-hidronaftalenilo que contém pelo menos um substituinte Z⁵ e que contém, adicionalmente dois outros substituintes que são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁵ e Z¹ ou o símbolo R¹, de preferência, representa um heteroarilo com 5 ou 6 membros facultativamente substituído e benzofundido que contém pelo menos um substituinte Z⁶ e contém, adicionalmente, dois ou três outros substituintes, os quais no carbono são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁶ e Z¹ e os quais no azoto são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁶ e Z² ou

8/114 o símbolo R¹, mais preferencialmente, representa furano-2-ilo, furano-3-ilo, tiofeno-2-ilo, tiofeno-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol4-ilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, piridazina-3-ilo, piridazina-4-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo, pirimidina-5-ilo ou pirazina-2-ilo, os quais contêm pelos menos um substituinte Z6 e contêm, adicionalmente, dois outros substituintes, os quais no carbono são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁶ e Z¹ e no azoto são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁶ e Z² ou o símbolo R¹, ainda mais preferencialmente, representa furano-2-ilo, furano-3-ilo, tiofeno-2-ilo, tiofeno-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol4-ilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, piridazina-3-ilo, piridazina-4-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo, pirimidina-5-ilo ou pirazina-2-ilo, que podem conter, em cada caso, 1 ou 2 substituintes, sendo um substituinte selecionado entre o substituinte Z⁶ e sendo, facultativamente, um outro substituinte selecionado entre a listagem seguinte:

substituintes no carbono: flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1,1-dimetiletilo, 1,2

9/114 dimetiletilo, etenilo, etinilo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, diclorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, 1,1-dimetiletoxi, metilcarbonilo, etilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, 1-metiletoxicarbonilo, 1,1dimetiletoxicarbonilo, 1-eteniloxi, 2-propeniloxi, 2-propiniloxi, metilcarboniloxi, trifluoroalquilcarboniloxi, clorometilcarboniloxi, metilcarbonilamino, trifluoroalquilcarbonilamino, clorometilcarbonilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, trifluoroalquilsulfoniloxi, metilsulfonilamino ou trifluorometilsulfonilamino, substituintes no azoto: metilo, etilo, n-propilo, -C(=O)H, metilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, clorometilcarbonilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenilo ou 2-propinilo ou o símbolo R¹, mais preferencialmente, representa indol-1-ilo, indol-2ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, benzimidazol-1-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, indazol-1-ilo, indazol-

3-ilo, indazol-4-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, indazol-7-ilo, indazol-2-ilo, 1benzofurano-2-ilo, 1-benzofurano-3-ilo, 1-benzofurano-4-ilo, 1-benzofurano-5ilo, 1-benzofurano-6-ilo, 1-benzofurano-7-ilo, 1-benzotiofeno-2-ilo, 1benzotiofeno-3-ilo, 1-benzotiofeno-4-ilo, 1-benzotiofeno-5-ilo, 1-benzotiofeno-6ilo, 1-benzotiofeno-7-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-4-ilo, 1,3benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-7-ilo, 1,3-benzoxazol-2ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1,3benzoxazol-7-ilo, quinolina-2-ilo, quinolina-3-ilo, quinolina-4-ilo, quinolina-5-ilo, quinolina-6-ilo, quinolina-7-ilo, quinolina-8-ilo, isoquinolina-1-ilo, isoquinolina-3ilo, isoquinolina-4-ilo, isoquinolina-5-ilo, isoquinolina-6-ilo, isoquinolina-7-ilo ou isoquinolina-8-ilo, os quais contêm pelo menos um substituinte Z⁶ e contêm, adicionalmente, dois outros substituintes, os quais no carbono são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁶ e Z¹ e no azoto são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁶ e Z² ou

10/114 o símbolo R¹, mais preferencialmente, representa indol-1-ilo, indol-2ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, benzimidazol-1-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, indazol-1-ilo, indazol3-ilo, indazol-4-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, indazol-7-ilo, indazol-2-ilo,

1- benzofurano-2-ilo, 1-benzofurano-3-ilo, 1-benzofurano-4-ilo, 1-benzofurano-5ilo, 1-benzofurano-6-ilo, 1-benzofurano-7-ilo, 1-benzotiofeno-2-ilo, 1benzotiofeno-3-ilo, 1-benzotiofeno-4-ilo, 1-benzotiofeno-5-ilo, 1-benzotiofeno-6ilo, 1-benzotiofeno-7-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-4-ilo, 1,3benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-7-ilo, 1,3-benzoxazol-2ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1,3benzoxazol-7-ilo, quinolina-2-ilo, quinolina-3-ilo, quinolina-4-ilo, quinolina-5-ilo, quinolina-6-ilo, quinolina-7-ilo, quinolina-8-ilo, isoquinolina-1-ilo, isoquinolina-3ilo, isoquinolina-4-ilo, isoquinolina-5-ilo, isoquinolina-6-ilo, isoquinolina-7-ilo ou isoquinolina-8-ilo, os quais, em cada caso, podem conter até dois substituintes, sendo os substituintes selecionados, de um modo independente entre si, a partir da listagem seguinte:

substituintes no carbono: flúor, cloro, bromo, iodo, metilo, metoxi,

2- propiniloxi, 2-propeniloxi, substituintes no azoto: metilo, etilo, n-propilo, -C(=O)H, metilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, clorometilcarbonilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenilo ou 2-propinilo, o símbolo R¹, de preferência, representa um cicloalquilo(C3-Cs) ou um cicloalcenilo(C5-C8), os quais contêm pelo menos um substituinte Z⁷ e contêm, adicionalmente, dois ou três outros substituintes que são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁷ e Z¹ ou o símbolo R¹, mais preferencialmente, representa um cicloalquilo(C3C8) ou um cicloalcenilo(C5-C8), os quais contêm pelo menos um substituinte Z⁷ e contêm, adicionalmente, dois outros substituintes que são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁷ e Z¹ ou o símbolo Z¹, de preferência, representa hidrogênio, halogêneo,

11/114 ciano, hidroxilo, nitro, -C(=O)NR³R⁴, -NR³R⁴, alquilo(C1-Ce), alcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcenilo(C2-C6), haloalcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C₃-C₆), halocicloalquilo(C₃-C8), alcoxi(C₁-C₆)-alquilo(C₁-C₆), alquil(C₁-C₆)-carbonilo, alcoxi(C₁-C₆)-carbonilo, alcoxi(C1-C₄), haloalcoxi(C1-C₄), alquil(C1-C6)-carboniloxi, alquil(C1-C4)-tio, haloalquilo(C1-C4)-tio, cicloalquilo(C3Ce)-tio, tri-(alquil(C1-C2))-sililo ou -L³Z³, o símbolo Z¹, mais preferencialmente, representa hidrogênio, cloro, flúor, bromo, ciano, nitro, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH3, -C(CH3)3, -CH=CH2, CH=CHCH3, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH2CH3, CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CeCH, -CECCH3, -CH2CECH, CECCH2CH3, -CH2CECCH3, -CH2CH2CECH, -CF3, -CFH2, -CF2H, -CF2CF3, CCl3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, -CH2OCH3, CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2CH2OCH3, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, C(=O)CH2CH2CH3, C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3,C(=O)OCH2CH2CH3, -C(=O)OCH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH(CH3)CH2CH3,OC(CH3)3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2CF3, -OCF2CF3 O-ciclo-hexilo, O-ciclopentilo, O-ciclopropilo, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2,SCH2CH2CH2CH3, -SCH2CH(CH3)2, -SCH(CH3)CH2CH3, -SC(CH3)3,SCF3, -SCF2H, -SCH2CF3, -SCF2CF3, -S(=O)Me, -S(O)CF3, -S(=O)2Me, S(O)2CF3, -OCH2CH=CH2, -OCH2CECH, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, OCH2CH2OCH3, -OCH2OCH(CH3)2, trimetilsililo ou fenilo, os quais podem conter 0, 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, a partir da listagem seguinte:

cloro, flúor, bromo, ciano, nitro, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH3, -C(CH3)3, CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CeCH, CECCH3, -CH2CECH, -CF3, -CF2H, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3,

12/114

-CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH3, -C(=O)CH3, C(=O)CH2CH3, C(=O)CH2CH2CH3, C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OCH2CH2CH3, -C(=O)OCH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)CH2CH3, -OC(CH3)3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2CF3, -OCF2CF3 O-SCH3, -SCH2CH3, -OCH2CECH, -OCH2OCH3, o símbolo Z², de preferência, representa hidrogênio, halogêneo, ciano, hidroxilo, nitro, -C(=O)NR³R⁴, -NR³R⁴, alquilo(C1-C6), alcenilo(C₂-C6), alcinilo(C2-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcenilo(C2-C6), haloalcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), halocicloalquilo(C3-C8), alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C₆)-carbonilo, alcoxi(C1-C₄), haloalcoxi(C1-C₄), alquil(C1-C₆)carboniloxi, alquil(C1-C4)-tio, haloalquilo(C1-C4)-tio, cicloalquil(C3-C6)-tio ou tri(alquil(C1-C2))-sililo, o símbolo Z², mais preferencialmente, representa hidrogênio, cloro, flúor, bromo, ciano, nitro, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH3, -C(CH3)3, -CH=CH2, CH=CHCH3, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH2CH3, CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CeCH, -CECCH3, -CH2CECH, CECCH2CH3, -CH2CECCH3, -C^C^CeCH, -CF3, -CFH2, -CF2H, -CF2CF3, CCl₃, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, -CH₂OCH₃, CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2CH2OCH3, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, C(=O)CH2CH2CH3,

C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, C(=O)OCH2CH2CH3, -C(=O)OCH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH(CH3)CH2CH3, OC(CH3)3, O-ciclo-hexilo, O-ciclopentilo, O-ciclopropilo, -OCH2CH=CH2, OCH2CECH, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, OCH2OCH(CH3)2, trimetilsililo, o símbolo Z³, de preferência, representa um radical fenilo, naftalenilo ou um radical heteroarilo com 5 ou 6 membros, que podem conter até dois

13/114 substituintes, sendo os substituintes selecionados, de um modo independente entre si, a partir da listagem seguinte:

substituintes no carbono: halogêneo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, SH, alquilo(C₁-C₄), alcenilo(C₂-C₄), alcinilo(C₂-C₄), haloalquilo(C1-C₄), haloalcenilo(C2-C4), haloalcinilo(C2-C4), alcoxialquilo(C2-C4), alquil(CrCe)carbonilo, halo-alquilo(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C₄), haloalcoxi(C1-C₄), alceniloxi(C₂-C₆), alciniloxi(C₂-C₆), alquil(C1-C₄)-tio, haloalquilo(C1-C4)-tio, alquil(C1-C4)-sulfonilo, haloalquilo(C1-C4)-sulfonilo, alquil(C1-C4)-amino ou di(alquil(C1-C4))-amino, substituintes no azoto: alquilofCrCe), alcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), haloalquilo(C1-C₆), haloalcenilo(C₂-C₆), haloalcinilo(C₂-C₆), alcoxi(C1-C₄)alquilo(C1-C₄), fenilo, benzilo, haloalquilo(C1-C₄)-sulfonilo, alcoxi(C1-C₆)carbonilo, haloalcoxi(C1-C6)-carbonilo, fenilsulfonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, C(=O)H ou alquil(C1-C3)-carbonilo e o símbolo Z³, mais preferencialmente, representa um radical fenilo que pode conter até dois substituintes, sendo os substituintes selecionados, de um modo independente entre si, a partir da listagem seguinte:

cloro, bromo, iodo, flúor, ciano, nitro, hidroxilo, amino, -SH, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, etenilo, propeno-2-ilo, etinilo, propino-2-ilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, npropoxicarbonilo, 1-metiletoxicarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, 1,1-dimetiletoxi, trifluorometoxi, eteniloxi, 2-propeniloxi, etiniloxi, 2-propiniloxi, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propiltionilo, 1-metiletiltio, trifluorometilsulfonilo, metilamino, etilamino, npropilamino, 1-metiletilamino, 1,1-dimetiletilamino ou dimetilamino, o símbolo Z⁴, de preferência, representa C(=O)H, cicloalquilo(C7-C8), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), cicloalcenilo(C3-C6), alcoxi(C4-C6)alquilo(C1-C₄), alcoxi(C3-C6)-alquilo(C2-C4), alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C5-C6)alquilo(C1-C3), alquil(C1-C4)-tio-alquilo(C1-C2), alquil(C1-C₄)-sulfinil-alquilo(C114/114

C2), alquil(C1-C4)-sulfonil-alquilo(C1-C2), alquil(C1-C4)-amino-alquilo(C1-C2), dialquil(C1-C2)-amino-alquilo(C1-C2), haloalquilo(C1-C4)-amino-alquilo(C1-C2), cicloalquilo(C₃-C₆)-amino-alquilo(C₁-C₂), alquil(C₅-C₆)-carbonilo, haloalquilo(C₁-C₄)-carbonilo, cicloalquilo(C₃-C₆)-carbonilo, cicloalcoxi(C₃-C₆)carbonilo, cicloalquilo(C3-C6)-alcoxi(C1-C2)-carbonilo, cicloalquilo(C3-C6)aminocarbonilo, haloalcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C2), hidroxialquilo(C5-C6), alcoxi(C5-C6), haloalcoxi(C5-C6), cicloalcoxi(C3-C6), halocicloalcoxi(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-alcoxi, alceniloxi(C2-C6), haloalceniloxi(C2-C6), alciniloxi(C2C6), haloalciniloxi(C2-C6), alcoxi(C1-C4)-alcoxi(C1-C4), haloalquilo(C1-C4)carboniloxi, cicloalquilo(C3-C6)-carboniloxi, alquil(C1-C4)-carbonil-alcoxi(C1-C4), alquil(C5-C6)-tio, haloalquilo(C5-C6)-tio, alquil(C5-C6)-sulfinilo, haloalquilo(C5-C6)sulfinilo, alquil(C₁-C₄)-sulfonilo, haloalquilo(C₁-C₄)-sulfonilo, cicloalquilo(C₃-C₆)sulfonilo, tri(alquil(C3-C4))-sililo, alquil(C1-C4)-sulfonilamino ou haloalquil(C1-C4)sulfonilamino, o símbolo Z⁴, mais preferencialmente, representa C(=O)H, cicloheptilo, 2-ciclopropilciclopropilo, ciclo-hexenilo, n-butoximetilo, n-propoxietilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetilo, metiltiometilo, etiltiometilo, metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, trifluorometilaminometilo, n-butilcarbonilo, ciclopropil-carbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclopentilaminocarbonilo, n-pentilcarbonilo, ciclo-hexilcarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo, ciclo-hexilaminocarbonilo, halogêneo-n-pentoxi, ciclopropilamino-metilo, trifluorometilcarbonilo, ciclopropoxicarbonilo, cicloproilaminocarbonilo, difluorometoximetilo, trifluorometoximetilo, n-pentoxi, ciclopropoxi, ciclopentiloxi, ciclo-hexiloxi, ciclopropilmetoxi, alilo, 3-metilbut-2eno-1-iloxi, prop-2-ino-1-iloxi, but-2-ino-1-iloxi, pent-2-ino-1-iloxi, haloalciniloxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, etoxietoxi, 3,3,3-trifluoropropaniloxi, trifluorometilcarboniloxi, ciclopropilcarboniloxi, ciclopentilcarboniloxi, ciclohexilcarboniloxi, metilcarbonilmetoxi, pentilsulfonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino ou

15/114 trifluorometilsulfonilamino, o símbolo Z⁵, de preferência, representa benzilo, fenilo, alcoxi(C5C₆), haloalcoxi(C₅-C₆), alceniloxi(C₂-C₄), alciniloxi(C₂-C₄), alquil(C₅-C₆)-tio ou haloalquilo(C₅-C₆)-tio, o símbolo Z⁶, de preferência, representa substituintes no carbono: cicloalquilo(C3-C6)-ciclopropilo, cicloalquil(C₃-C₆)-ciclo-hexilo ou tri-(alquil(C₃-C₄))-sililo, substituintes no azoto: alcenilo(C₂-C₆), alcinilo(C₂-C₆), haloalquilo(C1Ce), cicloalquilo(C3-C6), alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)ciclopropilo, cicloalquilo(C3-C6)-ciclo-hexilo, cicloalquilo(C3-C6)-alquilo(C1-C4), alquil(C1-C₄)-sulfonilo, C(=O)H, benzilo ou fenilo, o símbolo L³, de preferência, representa uma ligação direta, -CH₂-, enxofre ou oxigênio e, mais preferencialmente, representa uma ligação direta, os símbolos R³ e R⁴, de preferência, são iguais ou diferentes e, de um modo independente entre si, representam hidrogênio, alquilo(C1-C₄), alcenilo(C₂-C₄), alcinilo(C₂-C₄), haloalquilo(C1-C₄), cicloalquilo(C₅-C₆), benzilo ou fenilo, os símbolos R³ e R⁴, mais preferencialmente, são iguais ou diferentes, e, de um modo independente entre si, representam hidrogênio, metilo, etilo, propilo, prop-2-ino-1-ilo, 1,1,1-trifluoroetilo, ciclo-hexilo, benzilo ou fenilo.

[010] A definição geral para os derivados de heteroaril-piperidina e piperazina que é possível utilizar de acordo com a invenção é proporcionada pela fórmula estrutural (I). As definições dos radicais nas definições de radicais anteriores de fórmula estrutural (I) e as a seguir especificadas aplicam-se aos produtos finais de fórmula estrutural (I) e a todos os intermediários (ver também a seguir na secção “Explicação dos métodos e dos intermediários”), de igual modo.

[011] As definições e explicações dos radicais apresentados antes e a seguir, de um modo geral ou em intervalos de preferência, também podem ser

16/114 combinadas arbitrariamente entre si; por outras palavras, entre os intervalos e intervalos de preferência respectivos. De igual modo, estas aplicam-se aos produtos finais e também aos precursores e intermediários. Também é possível que definições individuais sejam omitidas.

[012] Como compostos preferidos de fórmula estrutural (I) refere-se aqueles em que todos os radicais, em cada caso, possuem as definições preferidas especificadas antes.

[013] Como compostos mais preferidos de fórmula estrutural (I) refere-se aqueles em que todos os radicais, em cada caso, possuem as definições mais preferidas especificadas antes.

[014] Como compostos ainda mais preferidos de fórmula estrutural (I) refere-se aqueles em que todos os radicais, em cada caso, possuem as definições ainda mais preferidas especificadas antes.

[015] Como compostos adicionalmente preferidos refere-se os compostos de fórmula estrutural (I), bem como os seus sais, complexos com metais e Nóxidos eficazes sob o ponto de vista agroquímico, em que:

o símbolo Y representa oxigênio;

o símbolo R² representa hidrogênio;

o símbolo Q representa Q-3;

o símbolo R⁵ representa hidrogênio;

o símbolo L¹ representa uma ligação direta;

o símbolo R¹ representa 4,5-dimetil-2-(prop-2-ino-1-iloxi)-fenilo ou o símbolo R¹ representa 2,6-difluoro-3-(prop-2-ino-1-iloxi)-fenilo ou o símbolo R¹ representa 2,6-difluoro-4-(prop-2-ino-1-iloxi)-fenilo ou o símbolo R¹ representa 2,6-difluoro-4-[(metilsulfonil)-amino]-fenilo ou o símbolo R¹ representa 3-(aliloxi)-2,6-difluorofenilo.

[016] As definições supramencionadas de radicais podem ser combinadas entre si de um modo desejado qualquer. Também é possível que definições individuais sejam omitidas.

17/114 [017] De acordo com o tipo de substituintes definidos antes, os compostos de fórmula estrutural (I) possuem propriedades acídicas ou básicas e podem formar sais, possivelmente também sais internos ou adultos, com ácidos ou com bases inorgânicos ou orgânicos ou com iões metálicos. Caso os compostos de fórmula estrutural (I) suportem um grupo amino, alquilamino ou outros grupos que induzam propriedades básicas, estes compostos podem ser submetidos a reação com ácidos para se obter sais ou são obtidos diretamente como sais pela síntese. Caso os compostos de fórmula estrutural (I) suportem um grupo hidroxilo, carboxilo ou outros grupos que induzam propriedades acídicas, então estes compostos podem ser submetidos a reação com bases para se obter sais. Como bases adequadas refere-se, por exemplo, hidróxidos, carbonatos, hidrogeno-carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalinoterrosos, em particular aqueles de sódio, potássio, magnésio e cálcio, e também amónia, aminas primárias, secundárias e terciárias que possuem grupos alquilo(C₁-C₄), mono-, di- e tri-alcanolaminas de alcanóis(C1-C₄), colina e clorocolina.

[018] Os sais obtidos deste modo possuem, igualmente, propriedades fungicidas.

[019] Como exemplos de ácidos inorgânicos refere-se ácidos hidrohálicos, tais como fluoresto de hidrogênio, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio e iodeto de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e sais acídicos, tais como NaHSO4 e KHSO4. Como ácidos orgânicos úteis refere-se, por exemplo, ácido fórmico, ácido carbónico e ácidos alcanóicos, tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético e ácido propiónico, e também ácido glicólico, ácido tiociânico, ácido láctico, ácido sucínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido oxálico, ácidos gordos (C6-C₂₀) saturados ou mono- ou di-insaturados, monoésteres alquil-sulfúricos, ácidos alquil-sulfónicos (ácidos sulfónicos que possuem radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem 1 a 20 átomos de carbono), ácidos arilsulfónicos ou arildissulfónicos (radicais aromáticos, tais

18/114 como fenilo e naftilo, que suportam um ou dois grupos ácido sulfónico), ácidos alquilfosfónicos (ácidos fosfónicos que possuem radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem 1 a 20 átomos de carbono), ácidos arilfosfónicos ou ácidos arildifosfónicos (radicais aromáticos, tais como fenilo e naftilo, que suportam um ou dois radicais ácido fosfínico), em que os radicais alquilo e arilo podem ainda suportar substituintes, por exemplo, ácido ptolueno-sulfónico, ácido salicílico, ácido p-amino-salicílico, ácido 2fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, etc..

[020] Como iões metálicos úteis refere-se, em particular, os iões de elementos do segundo grupo principal, em particular cálcio e magnésio, do terceiro e quarto grupos principais, em particular alumínio, estanho e chumbo, e também do quinto ao oitavo grupos de transição, em particular, crómio, manganês, ferro, cobalto, níquel, zinco e outros. São particularmente preferidos os iões metálicos dos elementos do quarto período. Os metais podem estar presentes nas diferentes valências que estes podem assumir.

[021] Os grupos facultativamente substituídos podem ser mono- ou polisubstituídos, em que os substituintes, no caso de poli-substituições, podem ser iguais ou diferentes.

[022] Nas definições dos símbolos apresentadas nas fórmulas estruturais anteriores, foram utilizados termos coletivos, os quais são normalmente representativos dos substituintes seguintes.

[023] Halogêneo: flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência, flúor, cloro, bromo e, mais preferencialmente, flúor, cloro.

[024] Alquilo: radicais hidrocarbilo saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem 1 a 8, de preferência, 1 a 6 e, mais preferencialmente, 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquilo(C1-C₆), tal como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo,

3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1

19/114 dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo e 1-etil-2-metilpropilo. Esta definição também se aplica a radicais alquilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, etc., salvo quando definido de outro modo, tal como, por exemplo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilo ou haloalquiltio. Caso o alquilo esteja no final de um substituinte composto, tal como, por exemplo, em alquilcicloalquilo, então a parte do substituinte composto no início, por exemplo, o cicloalquilo, pode ser mono- ou polisubstituido, de um modo igual ou diferente, e, de um modo independente, com alquilo. O mesmo também se aplica a substituintes compostos em que outros radicais, por exemplo, alcenilo, alcinilo, hidroxilo, halogêneo, formilo, etc., estão no final.

[025] Alcenilo: radicais hidrocarbilo insaturados de cadeia linear ou ramificada que possuem 2 a 8 e, de preferência, 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação dupla em qualquer posição, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alcenilo(C2-C6), tal como etenilo, 1-propenilo, 2propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo,

2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo,

1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-1-propenilo, 1-etil-2propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1dimetil-2-butenilo, 1,1,-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo,

20/114

1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-

2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo,

1-etil-1-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo e 1-etil-2-metil-2-propenilo. Esta definição também se aplica a alcenilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalcenilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

[026] Alcinilo: grupos hidrocarbilo de cadeia linear ou ramificada que possuem 2 a 8 e, de preferência, 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação tripla em qualquer posição, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alcinilo(C2-C6), tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-1butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1-etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 1-metil-4pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-metil-4pentinilo, 4-metil-1-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1,1-dimetil-2-butinilo, 1,1dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3,3-dimetil-1butinilo, 1-etil-2-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo e 1-etil-1-metil-2propinilo. Esta definição também se aplica a alcinilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalcinilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

[027] Alcoxi: radicais alcoxi saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem 1 a 8, de preferência, 1 a 6 e, mais preferencialmente, 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alcoxi(C1-C6), tal como metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi, 1,1-dimetiletoxi, pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2dimetilpropoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi,

1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3

21/114 dimetilbutoxi, 3,3-dimetil-butoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi,

1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi e 1-etil-2-metilpropoxi. Esta definição também se aplica a alcoxi como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalcoxi, alcinilalcoxi, etc., salvo quando definido de outro modo.

[028] Alquiltio: radicais alquiltio saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem 1 a 8, de preferência, 1 a 6 e, mais preferencialmente, 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquil(C₁-C₆)-tio, tais como metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio, 1,1-dimetiletiltio, pentiltio, 1-metilbutiltio,

2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 1,1dimetilpropiltio, 1,2-dimetilpropiltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetilpropiltio, 1,2,2-trimetilpropiltio, 1-etil-1metilpropiltio e 1-etil-2-metilpropilthio. Esta definição também se aplica a alquiltio como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquiltio, etc., salvo quando definido de outro modo.

[029] Alcoxicarbonilo: um grupo alcoxi que possui 1 a 6 e, de preferência, 1 a 3 átomos de carbono (conforme especificado antes) e está ligado à estrutura principal através de um grupo carbonilo (-CO-). Esta definição também se aplica a alcoxicarbonilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicloalquilalcoxicarbonilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

[030] Alquilsulfinilo: radicais alquilsulfinilo saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem 1 a 8, de preferência, 1 a 6 e, mais preferencialmente, 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquil(C₁-C₆)-sulfinilo, tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, 1-metiletilsulfinilo, butilsulfinilo, 1-metilpropilsulfinilo, 2metilpropilsulfinilo, 1,1-dimetiletilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 2metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilpropilsulfinilo, 1

22/114 etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1,1-dimetilpropilsulfinilo, 1,2-dimetilpropilsulfinilo,

1-metilpentilsulfinilo, 2-metil-pentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4metilpentilsulfinilo, 1,1-dimetilbutilsulfinilo, 1,2-dimetilbutilsulfinilo, 1,3dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetilbutilsulfinilo, 3,3dimetilbutilsulfinilo, 1-etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1,1,2trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1-etil-1-metilpropilsulfinilo e 1etil-2-metilpropilsulfinilo. Esta definição também se aplica a alquilsulfinilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquilsulfinilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

[031] Alquilsulfonilo: radicais alquilsulfonilo saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem 1 a 8, de preferência, 1 a 6 e, mais preferencialmente, 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquil(C1-C6)-sulfonilo, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, 1-metiletilsulfonilo, butilsulfonilo, 1-metilpropilsulfonilo, 2-metilpropilsulfonilo, 1,1-dimetiletilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-etilpropil sulfonilo, hexilsulfonilo, 1,1-dimetilpropilsulfonilo, 1,2-dimetilpropilsulfonilo, 1metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1,1-dimetilbutilsulfonilo, 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1,3dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3dimetilbutilsulfonilo, 1-etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2trimetilpropilsulfonilo, 1,2,2-trimetil-propilsulfonilo, 1-etil-1-metilpropilsulfonilo e 1-etil-2-metilpropilsulfonilo. Esta definição também se aplica a alquilsulfonilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, alquilsulfonilalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

[032] Cicloalquilo: grupos hidrocarbilo saturados monocíclicos que possuem 3 a 10, de preferência, 3 a 8 e, mais preferencialmente, 3 a 6 membros do anel de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Esta definição também se aplica a cicloalquilo como parte de um substituinte composto, por

23/114 exemplo, cicloalquilalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

[033] Cicloalcenilo: grupos hidrocarbilo parcialmente insaturados monocíclicos que possuem 3 a 10, de preferência, 3 a 8 e, mais preferencialmente, 3 a 6 membros do anel de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), ciclopropenilo, ciclopentenilo e ciclohexenilo. Esta definição também se aplica a cicloalcenilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicloalcenilalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

[034] Cicloalcoxi: radicais cicloalquiloxi saturados monocíclicos que possuem 3 a 10, de preferência, 3 a 8 e, mais preferencialmente, 3 a 6 membros do anel de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), ciclopropiloxi, ciclopentiloxi e ciclo-hexiloxi. Esta definição também se aplica a cicloalcoxi como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicloalcoxialquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

[035] Haloalquilo: grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem 1 a 8, de preferência, 1 a 6 e, mais preferencialmente, 1 a 3 átomos de carbono (conforme especificado antes), em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos podem ser substituídos por átomos de halogêneo, conforme especificados antes, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), haloalquilo(C1-C3), tal como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2tricloroetilo, pentafluoroetilo e 1,1,1-trifluoroprop-2-ilo. Esta definição também se aplica a haloalquilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquilaminoalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

[036] Os grupos haloalcenilo e haloalcinilo são definidos de um modo análogo a haloalquilo, com a exceção que, em vez de grupos alquilo, estão presentes grupos alcenilo e alcinilo como parte do substituinte.

24/114 [037] Haloalcoxi: grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possuem 1 a 8, de preferência, 1 a 6 e, mais preferencialmente, 1 a 3 átomos de carbono (conforme especificado antes), em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos podem ser substituídos por átomos de halogêneo, conforme especificado antes, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), haloalcoxi(CrC3), tal como clorometoxi, bromometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-cloroetoxi, 1bromoetoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2tricloroetoxi, pentafluoroetoxi e 1,1,1-trifluoroprop-2-oxi. Esta definição também se aplica a haloalcoxi como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalcoxialquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

[038] Haloalquiltio: grupos alquiltio de cadeia linear ou ramificada que possuem que possuem 1 a 8, de preferência, 1 a 6 e, mais preferencialmente, 1 a 3 átomos de carbono (conforme especificado antes), em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos podem ser substituídos por átomos de halogêneo, conforme especificado antes, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), haloalquilo(C1-C₃)-tio, tal como clorometiltio, bromometiltio, diclorometiltio, triclorometiltio, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, diclorofluorometiltio, clorodifluorometiltio, 1-cloroetiltio, 1-bromoetiltio, 1-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio,

2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 2-cloro-2-fluoroetiltio, 2-cloro-2,2difluoroetiltio, 2,2-dicloro-2-fluoroetiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, pentafluoroetiltio e 1,1,1-trifluoroprop-2-iltio. Esta definição também se aplica a haloalquiltio como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquiltioalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

[039] Heteroarilo: sistema de anel monocíclico totalmente não saturado com 5 ou 6 membros que contém um a quatro heteroátomos do conjunto constituído por oxigênio, azoto e enxofre; caso o anel contenha mais do que

25/114 um átomo de oxigênio, então estes não são diretamente adjacentes.

[040] Heteroarilo com 5 membros que contém um a quatro átomos de azoto ou um a três átomos de azoto e um átomo de enxofre ou oxigênio: grupos de anel heteroarilo com 5 membros que, para além dos átomos de carbono, podem conter um a quatro átomos de azoto ou um a três átomos de azoto e um átomo de enxofre ou oxigênio enquanto membros no anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), 2-furilo, 3-furilo,

2- tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,

3- isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo,

4- imidazolilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo,

1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo e 1,3,4-triazol-2-ilo.

[041] Heteroarilo com 5 membros ligado a azoto que contém um a quatro átomos de azoto ou heteroarilo com 5 membros benzofundido ligado a azoto que contém um a três átomos de azoto: grupos de anel heteroarilo com 5 membros que, para além dos átomos de carbono, pode conter um a quatro átomos de azoto ou um a três átomos de azoto como membros do anel e em que dois membros do anel de carbono adjacentes ou um átomo de azoto e um membro do anel de carbono adjacente podem estar ligados em ponte por meio de um grupo buta-1,3-dieno-1,4-diilo, em que um ou dois átomos de carbono podem ser substituídos por átomos de azoto, em que estes anéis estão ligados à estrutura principal através de um dos membros do anel de azoto, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), 1pirrolilo, 1-pirazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo e 1,3,4triazol-1-ilo.

[042] Heteroarilo com 6 membros que contém um a quatro átomos de azoto: grupos de anel heteroarilo com 6 membros que, para além dos átomos de carbono, pode conter um a três ou um a quatro átomos de azoto enquanto membros do anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer

26/114 limitação), 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1,3,5-triazina-2-ilo, 1,2,4triazina-3-ilo e 1,2,4,5-tetrazina-3-ilo.

[043] Heteroarilo com 5 membros benzofundido que contém um a três átomos de azoto ou um átomo de azoto e um átomo de oxigênio ou enxofre: por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), indol-1ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, benzimidazol-1-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, indazol-1-ilo, indazol-3-ilo, indazol-4-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, indazol-7-ilo, indazol-2-ilo, 1-benzofurano-2-ilo, 1-benzofurano-3-ilo, 1-benzofurano-4-ilo, 1benzofurano-5-ilo, 1-benzofurano-6-ilo, 1-benzofurano-7-ilo, 1-benzotiofeno-2ilo, 1-benzotiofeno-3-ilo, 1-benzotiofeno-4-ilo, 1-benzotiofeno-5-ilo, 1benzotiofeno-6-ilo, 1-benzotiofeno-7-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-4ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-7-ilo, 1,3benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6ilo e 1,3-benzoxazol-7-ilo.

[044] Heteroarilo com 6 membros benzofundido que contém um a três átomos de azoto: por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), quinolina-2-ilo, quinolina-3-ilo, quinolina-4-ilo, quinolina-5-ilo, quinolina-6-ilo, quinolina-7-ilo, quinolina-8-ilo, isoquinolina-1-ilo, isoquinolina-3ilo, isoquinolina-4-ilo, isoquinolina-5-ilo, isoquinolina-6-ilo, isoquinolina-7-ilo e isoquinolina-8-ilo.

[045] Esta definição também se aplica a heteroarilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, heteroarilalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

[046] Heterociclilo: heterociclo saturado ou parcialmente insaturado com três a quinze membros e, de preferência, três a nove membros, que contém um a quatro heteroátomos do conjunto constituído por oxigênio, azoto e enxofre: heterociclos mono-, bi- ou tri-cíclicos que contêm, para além dos membros do anel de carbono, um a três átomos de azoto e/ou um átomo de oxigênio ou

27/114 enxofre ou um ou dois átomos de oxigênio e7ou enxofre; caso o anel contenha mais do que um átomo de oxigênio, então estes não são diretamente adjacentes; por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), oxiranilo, aziridinilo, 2-tetra-hidrofuranilo, 3-tetra-hidrofuranilo, 2-tetrahidrotienilo, 3-tetra-hidrotienilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 3-isoxazolidinilo, 4isoxazolidinilo, 5-isoxazolidinilo, 3-isotiazolidinilo, 4-isotiazolidinilo,

5-isotiazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, 5-pirazolidinilo, 2-oxazolidinilo,

4- oxazolidinilo, 5-oxazolidinilo, 2-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 5-tiazolidinilo, 2imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1,2,4-oxadiazolidina-3-ilo, 1,2,4-oxadiazolidina-

5- ilo, 1,2,4-tiadiazolidina-3-ilo, 1,2,4-tiadiazolidina-5-ilo, 1,2,4-triazolidina-3-ilo,

1,3,4-oxadiazolidina-2-ilo, 1,3,4-tiadiazolidina-2-ilo, 1,3,4-triazolidina-2-ilo, 2,3di-hidrofur-2-ilo, 2,3-di-hidrofuro-3-ilo, 2,4-di-hidrofuro-2-ilo, 2,4-di-hidrofuro-3- ilo, 2,3-di-hidrotieno-2-ilo, 2,3-di-hidrotieno-3-ilo, 2,4-di-hidrotieno-2-ilo, 2,4-di hidrotieno-3-ilo, 2-pirrolina-2-ilo, 2-pirrolina-3-ilo, 3-pirrolina-2-ilo, 3-pirrolina-3ilo,

2-isoxazolina-3-ilo,

3-isoxazolina-3-ilo,

4-isoxazolina-3-ilo,

2-isoxazolina-4ilo,

3-isoxazolina-4-ilo,

4-isoxazolina-4-ilo,

2-isoxazolina-5-ilo,

3-isoxazolina-5ilo,

4-isoxazolina-5-ilo,

2-isotiazolina-3-ilo,

3-isotiazolina-3-ilo,

4-isotiazolina-3ilo,

2-isotiazolina-4-ilo,

3-isotiazolina-4-ilo,

4-isotiazolina-4-ilo,

2-isotiazolina-5ilo,

3-isotiazolina-5-ilo, 4-isotiazolina-5-ilo, hidropirazol-2-ilo, hidropirazol-5-ilo, hidropirazol-4-ilo, hidropirazol-3-ilo,

2.3- di-hidropirazol-3-ilo,

3.4- di-hidropirazol-1-ilo,

3.4- di-hidropirazol-5-ilo,

4.5- di-hidropirazol-4-ilo,

2.3- di-hidropirazol-1-ilo,

2.3- di-hidropirazol-4-ilo,

3.4- di-hidropirazol-3-ilo,

4.5- di-hidropirazol-1-ilo,

4.5- di-hidropirazol-5-ilo,

2,3-di2,3-di3,4-di4,5-di2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-di-hidro-oxazol-3-ilo, 2,3-di-hidro-oxazol-4-ilo, 2,3-di-hidro oxazol-5-ilo, 3,4-di-hidro-oxazol-2-ilo, 3,4-di-hidro-oxazol-3-ilo, 3,4-di-hidro oxazol-4-ilo, 3,4-di-hidro-oxazol-5-ilo, 3,4-di-hidro-oxazol-2-ilo, 3,4-di-hidro oxazol-3-ilo, 3,4-di-hidro-oxazol-4-ilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo,

1,3-dioxano-5-ilo, 2-tetra-hidropiranilo, 4-tetra-hidropiranilo, 2-tetra-hidrotienilo,

3- hexa-hidropiridazinilo, 4-hexa-hidropiridazinilo, 2-hexa-hidropirimidinilo,

4- hexa-hidropirimidinilo, 5-hexa-hidropirimidinilo, 2-piperazinilo, 1,3,5-hexa

28/114 hidrotriazina-2-ilo e 1,2,4-hexa-hidrotriazina-3-ilo. Esta definição também se aplica a heterociclilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, heterociclilalquilo, etc., salvo quando definido de outro modo.

[047] Grupo removível: grupo removível para S_N1 ou S_N2, por exemplo, cloro, bromo, iodo, alquilsulfonatos (-OSO₂-alquilo, v.g., -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃) ou arulsulfonatos (-OSO₂-arilo, v.g., -OSO₂Ph, -OSO₂PhMe).

[048] Não estão incluídas aquelas combinações que contrariam as leis da natureza e que os especialistas na matéria iriam por tal motivo descartar com base no seu conhecimento de especialista. As estruturas de anel com três ou mais átomos de oxigênio adjacentes, por exemplo, são excluídas.

[049] Explicação dos processos de preparação e dos intermediários [050] Os piperidina-pirazoles de fórmula estrutural (I) podem ser preparados de diferentes formas. Em primeiro lugar, são a seguir apresentados, de um modo esquemático, os processos possíveis. Salvo quando indicado de outro modo, cada um dos radicais especificados possui os significados definidos antes.

[051] Os processos de acordo com a invenção para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I) são, facultativamente, efetuados utilizando um ou mais auxiliares de reação.

[052] Como auxiliares de reação úteis refere-se, se necessários, aceitadores de ácido ou bases inorgânicos ou orgânicos. De preferência, estes compreendem acetatos, amidas, carbonatos, hidrogeno-carbonatos, hidretos, hidróxidos ou alcóxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio ou acetato de cálcio, amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio ou amida de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio, hidrogeno-carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de potássio ou hidrogeno-carbonato de cálcio, hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio ou hidreto de cálcio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio, metóxido, etóxido, n- ou i-propóxido, n-, i-, s- ou t-butóxido de sódio ou

29/114 metóxido, etóxido, n- ou i-propóxido, n-, i-, s- ou t-butóxido de potássio; bem como compostos de azoto orgânicos básicos, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, etildiisopropilamina, N,N-dimetilciclohexilamina, diciclo-hexilamina, etildiciclo-hexilamina, N,N-dimetilanilina, N,Ndimetilbenzilamina, piridina, 2-metil-, 3-metil-, 4-metil-, 2,4-dimetil-, 2,6-dimetil-,

3,4-dimetil- e 3,5-dimetil-piridina, 5-etil-2-metilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, Nmetilpiperidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) ou 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU).

[053] Os processos de acordo com a invenção são, facultativamente, efetuados utilizando um ou mais diluentes. Como diluentes úteis refere-se virtualmente todos os solventes inertes. De preferência, estes compreendem hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos facultativamente halogenados, tais como pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, éter de petróleo, benzina, ligroína, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno e o-diclorobenzeno, éteres, tais como éter dietílico e éter dibutílico, éter dimetil-glicólico e éter dimetildiglicólico, tetra-hidrofurano e dioxano, cetonas, tais como acetona, metil-etil-cetona, metil-isopropil-cetona e metil-isobutil-cetona, ésteres, tais como acetato de metilo e acetato de etilo, nitrilos, por exemplo, acetonitrilo e propionitrilo, amidas, por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona, e também sulfóxido de dimetilo, sulfona de tetrametileno, hexametilfosforamida e DMPU.

[054] A temperatura de reação no processo de acordo com a invenção pode variar num intervalo relativamente amplo. De um modo geral, a temperatura utilizada está compreendida entre 0°C e 250°C e, de preferência, a temperatura está compreendida entre 10°C e 185°C.

[055] O tempo de reação varia em função da escala da reação e da temperatura de reação, mas está normalmente compreendido entre alguns minutos e 48 horas.

[056] De um modo geral, os processos de acordo com a invenção são

30/114 efetuados sob pressão normal. No entanto, também é possível utilizar pressão elevada ou pressão reduzida.

[057] Para a execução dos processos de acordo com a invenção, os materiais de partida necessários em cada caso são normalmente utilizados em quantidades aproximadamente equimolares. No entanto, também é possível utilizar um dos componentes utilizados em cada caso num excesso relativamente elevado.

Processo A

Esquema 1: processo A

[058] Os símbolos W¹ e W² representam grupos funcionais adequados para a formação dos isoxazoles ou isoxazolina desejados [059] De um modo geral, é possível preparar os compostos de fórmula estrutural (I) a partir dos correspondentes compostos (IV) e (V) com grupos funcionais adequados W¹ e W² (I) (ver, esquema 1, processo A). Os grupos funcionais possíveis para W¹ e W² são capazes de formar, sob condições de reação adequadas, o desejado anel isoxazole ou isoxazolina Q (v.g., aldeídos, ésteres, ácidos carboxilicos, amidas, nitrilos, álcoois, oximas, cloretos de oxima, halogenetos, alcinos, alcenos, halogenetos de alquilo, metanosulfonatos, ácidos borónicos e boronatos). Na literatura encontram-se diversos métodos para a preparação de isoxazoles ou isoxazolinas (ver, documento WO 2008/013622; Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol. 4-6, A.R. Katritzky e C.W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry //, Vol 2-4, A. R. Katritzky, C. W. Rees e E. F: Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 2-4, Elsevier, New York; Synthesis,

31/114

1982, 6, 508-509; Tetrahedron, 2000, 56, 1057-1094; e literatura aí citada).

Processo B

Esquema 2: processo B

(VU) [060] Uma possibilidade particular para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I) a partir dos correspondentes compostos (IVa) por reação com os compostos (VI) ou (VII) é apresentada no esquema 2.

[061] Um composto de fórmula estrutural (IVa) é obtido por condensação de um aldeído de fórmula estrutural (XIX) com hidroxilamina e subsequente 10 cloração (ver, por exemplo, documentos WO 05/0040159, WO 08/013622 e

Synthesis, 1987, 11,998-1001). Em primeiro lugar, faz-se reagir o aldeído (XIX) e a hidroxilamina (esquema 3, passo (a)). A correspondente oxima (XVIII) é subsequentemente submetida a cloração na presença de um agente de cloração adequado. Como reagentes de cloração preferidos refere-se N-cloro15 succinimida, HCIO, NaOCl e cloro. Após o passo (a), a mistura de reação pode ser ainda processada por métodos convencionais ou submetida diretamente a reação no passo (b).

Esquema 3

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[062] Os alcenos (VI) e alcinos (VII) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de precursores comercialmente disponíveis por procedimentos descritos na literatura (v.g., a partir de cetonas ou aldeídos por olefinação de Wittig ou de Horner-Wadsworth-Emmons: Chem. Rev. 1989, 89, 863-927 e olefinação de Julia: Tetrahedron Lett., 1973, 14, 4833-4836; olefinação de Peterson: J. Org. Chem. 1968, 33, 780; com reagente de Bestmann-Ohira: Synthesis 2004, 1,59-62).

[063] Um composto de fórmula estrutural (I) é obtido a partir de um alceno de fórmula estrutural (VI) ou a partir de um alcino de fórmula estrutural (VII) e de um composto (IVa) por meio de uma reação de cicloadição (ver, por exemplo, os documentos WO 08/013622 e Synthesis, 1987, 11,998-1001).

[064] O processo B é efetuado na presença de uma base adequada. Como bases preferidas refere-se aminas terciárias (v.g., trietilamina), carbonates, hidrogeno-carbonatos e fosfatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos (v.g., carbonato de sódio ou carbonato de potássio).

[065] De preferência, o processo B é efetuado utilizando um ou mais diluentes. Quando se efetua o processo B, como solventes contemplados refere-se, de preferência, solventes orgânicos inertes (tais como, por exemplo, acetato de etilo, tetra-hidrofurano e DMF). Um outro solvente contemplado é a água. Em alternativa, o processo B pode ser efetuado num excesso de alceno

33/114 (VI) ou alcino (VII).

[066] O processamento posterior é efetuado por métodos convencionais.

Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou por cromatografia.

Processo C

Esquema 4: processo C

^w (IX) —B ou

: o símbolo [067] O símbolo W³ representa -B(OH)₂, V

W⁴ representa bromo ou cloro [068] Uma possibilidade particular para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I) a partir dos correspondentes compostos (IVb) por reação com os compostos (VIII) ou (IX) através de reações de acoplamento catalisadas com paládio, tais como, por exemplo, a reação de Suzuki (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 27, 2046; A Syn. Commun., 1981, 11,7, 513), é apresentada no esquema 4 (processo C).

[069] O intermediário de fórmula estrutural (IVb) é obtido por reação de boração ou por permuta metal-halogêneo com subsequente transmetalação de boro a partir de compostos de fórmula estrutural (XXII) (ver, por exemplo, Chemical Communications, 2011, 460-462; European Journal of Organic Chemistry, 2007, 3212-3218; Tetrahedron, 2010, 8051-8059). Os compostos de fórmula estrutural (XXII) podem ser preparados a partir de precursores comercialmente disponíveis através de procedimentos descritos na literatura (ver, por exemplo, o documento WO 2011/076699).

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ο \ ο \ [070] Ο símbolo W representa -Β(ΟΗ)₂, f ou I ; o símbolo W¹⁰ representa bromo ou iodo [071] Os isoxazoles ou isoxazolinas de fórmula estrutural (VIII) podem ser preparados a partir de precursores comercialmente disponíveis (v.g., a partir de dibrometo hidroxicarbonimidóico ou ácido (hidroxi-imino)-acético) através de uma reação de cicloadição com um alceno (VI) ou um alcino (VII) (ver, Organic Letters, 2009, 1159-1162; Liebigs Annalen derChemie, 1989, 985-90).

[072] Como solventes para o processo C, é possível utilizar todos os solventes habituais que sejam inertes sob as condições de reação e a reação pode ser efetuada em misturas de dois ou mais destes solventes. Como solventes preferidos refere-se Ν,Ν-dimetilformamida, diclorometano, DMSO e tetra-hidrofurano.

[073] A reação pode ser efetuada na presença dos aditivos seguintes: fosfinas, tais como 2-diciclo-hexilfosfinobifenilo, agentes de secagem, v.g., crivo molecular de 4 Â, e bases adequadas, v.g., trietilamina, piridina, carbonato de sódio, etóxido de sódio ou fosfato de potássio.

[074] Na reação, é possível utilizar diversos catalisadores de cobre(ll), catalisadores de paládio(O) ou catalisadores de paládio(ll) comercialmente disponíveis, embora seja preferido utilizar, na reação, acetato de cobre(ll), tetraquistrifenilfosf ina-paládio(O), [1,1 -bi s-(d if e n i If osf ino)-ferroceno]-dicloropaládio (II) ou acetato de paládio(ll). A quantidade de catalisador utilizada é pelo menos de 1% até um excesso, dependendo do composto de partida (IVb).

[075] O processamento posterior é efetuado através de métodos convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização

35/114 ou por cromatografia.

Processo D

Esquema 5: processo D

[076] O símbolo W⁵ representa iodo, bromo, cloro, p-tolueno-sulfoniloxi ou metilsulfoniloxi [077] Uma possibilidade particular para a síntese dos compostos de fórmula estrutural (I) a partir de compostos (X) com compostos (XI) ou (XII) é apresentado no esquema (processo D).

[078] As tiocarboxamidas (X) são obtidas por métodos conhecidos a partir da literatura, tais como, por exemplo, por tionação da correspondente carboxamida comercialmente disponível, através da utilização, por exemplo, de reagente de Lawesson’s (documento WO 2008/013622, Org. Synth. Vol. 7, 1990, 372).

[079] As α-halocetonas ou os equivalentes correspondentes (v.g., ptolueno-sulfoniloxi) também são obtidos por métodos conhecidos a partir da literatura (por exemplo, ver documento WO 2008/013622), (esquema 6).

Esquema 6

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(XII)

Reagente de

Grignard ^^L^LR¹ (VII) ^,r

Ι_ί-β' Reagente de N Grignard wM

O

o (XI) [080] O símbolo W⁹ representa Ν,Ν-dimetilamino, N-metoxi-N-metilamino ou morfolina-1-ilo [081] Os tiazoles (I) são obtidos por meio de uma síntese de tiazole de

Hantzsch a partir das tiocarboxamidas (X) e de a-halocetonas ou de equivalentes correspondentes (XI) ou (XII) (ver, por exemplo, “Comprehensive heterocyclic Chemistry”, Pergamon Press, 1984; Vol 6, páginas 235-363, “Comprehensive heterocyclic Chemistry II”, Pergamon Press, 1996; Vol 3, páginas 373-474 e referências aí citadas e documento WO 07/014290).

[082] De preferência, o processo D é efetuado utilizando um ou mais diluentes. Quando se efetua o processo D, como solventes contemplados refere-se, de preferência, solventes orgânicos inertes (tais como, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida e etanol).

[083] A utilização de uma base auxiliar, tal como, por exemplo, trietilamina, é facultativa.

[084] Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou por cromatografia ou podem ser facultativamente utilizados no passo subsequente sem purificação prévia.

Processo E

Esquema 7: processo E

37/114

[085] As amidas (la) obtidas durante a execução do processo E de acordo com a invenção (esquema 7) podem ser convertidas, por meio de métodos descritos na literatura, nas correspondentes tioamidas (Ib) (v.g., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(2), 462-468). Neste caso, os compostos de fórmula estrutural (Ia) são tipicamente submetidos a reação com pentassulfureto de fósforo ou com 2,4-dissulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3ditia-2,4-difosfetano (reagente de Lawesson).

[086] De preferência, o processo E de acordo com a invenção é efetuado utilizando um ou mais diluentes. Como solventes preferidos refere-se tolueno, tetra-hidrofurano e 1,2-dimetoxietano.

[087] Depois de se completar a reação, os compostos (Ib) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou por cromatografia.

Processo F

[088] O símbolo W⁷ representa cloro, bromo, iodo, p-tolueno-sulfoniloxi ou metilsulfoniloxi [089] Uma possibilidade para a preparação de compostos de fórmula estrutural (Ia) a partir dos correspondentes compostos (XIII) com os compostos (XV) é apresentada no esquema 8 (processo F).

38/114 [090] Os materiais de partida (XIII), em que o símbolo W⁷ representa um grupo removível (v.g., cloro, bromo, iodo, p-tolueno-sulfoniloxi ou metilsulfoniloxi) podem ser preparados pelos métodos descritos na literatura a partir dos compostos (XX), (XXI) ou (III) (ver figura 1) (ver, por exemplo, mesilação: Organic Letters, 2003, 2539-2541; tosilação: documento JP 60156601; halogenação: Australian Journal of Chemistry, 1983, 2095-2110). Tipicamente, os compostos de fórmula estrutural (XIIIa, W⁷ = cloro) são preparados partindo de uma amida de fórmula estrutural (III) e cloreto de cloroacetilo. Os compostos (XX) na (figura 1) são preparados de um modo análogo ao processo F com ácido glicólico ou cloreto de hidroxiacetilo a partir do composto (III) (ver, por exemplo, documentos WO 2007103187, WO 2006117521, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 6326-6329).

Figura 1

q-l-r'

Q-L-R¹

q-l-r'

(XX) (III) (XXI) [091] O 3,5-bis-(difluorometil)-1H-pirazole (XV) encontra-se comercialmente disponível ou então pode ser preparado a partir de precursores comercialmente disponíves pelos processos descritos na literatura (Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva, 1981, 1057).

[092] No processo F, é utilizado pelo menos um equivalente de uma base (v.g., hidreto de sódio, carbonato de potássio) relativamente ao material de partida de fórmula estrutural (XIII).

[093] Depois de terminar a reação, os compostos (Ia) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou por cromatografia.

Processo G

Esquema 9: processo G

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F

N

N

F F ,2

(Ia) q-l-r' [094] O símbolo W⁶ representa flúor, cloro, bromo ou iodo [095] Uma possibilidade para a preparação de compostos de fórmula estrutural (Ia) a partir dos correspondentes compostos (III) com os compostos (XIV) é apresentada no esquema 9 (processo G).

[096] Os compostos de fórmula estrutural XXIV são conhecidos ou podem ser preparados por processos descritos na literatura para os compostos análogos (ver, por exemplo, documentos WO 2008/091580, WO 2007/014290 e WO 2008/091594).

[097] Um composto que possui a fórmula estrutural (Ia) pode ser sintetizado de um modo análogo aos procedimentos descritos na literatura (ver, por exemplo, documento WO 2007/147336) através de uma reação de acoplamento de um composto com a correspondente fórmula estrutural (III) com um substrato de fórmula estrutural (XIV), em que o símbolo W⁶ representa flúor, cloro, bromo ou iodo, facultativamente na presença de um aceitador de ácido/base.

[098] É utilizado pelo menos um equivalente de um aceitador de ácido/base (v.g., base de Hünig, trietilamina ou aceitadores de ácido poliméricos comercialmente disponíveis) em relação ao material de partida de fórmula estrutural (III). Caso o material de partida seja um sal, então são necessários pelo menos dois equivalentes de aceitador de ácido.

[099] Em alternativa, também é possível sintetizar um composto de fórmula estrutural (Ia) a partir do correspondente composto de fórmula estrutural (III) com um substrato de fórmula estrutural (XIV), em que o símbolo W⁶ representa hidroxilo, na presença de um reagente de acoplamento, de um modo análogo com procedimentos descritos na literatura (v.g., Tetrahedron

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2005, 61, 10827-10852, e referências aí citadas).

[100] Como reagentes de acoplamento adequados refere-se, por exemplo, reagentes de acoplamento peptídicos, por exemplo, N-(3-dimetilaminopropil)N’-etilcarbodiimida misturada com 4-dimetilaminopiridina, N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida misturada com 1-hidroxibenzotriazole, hexafluorofosfafto de bromotripirrolidino-fosfónio, hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urónio, etc..

[101] Depois de terminar a reação, os compostos (Ia) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou por cromatografia.

Processo H

Esquema 10: processo H

W—N eliminação do r² _N Q-L^lR¹ grupo protector

HN (II) [102] O símbolo W⁸ representa acetilo, alcoxi(Ci-C₄)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo [103] Uma possibilidade para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (III) a partir dos correspondentes compostos (II) é apresentada no esquema 10 (processo H).

[104] Um composto de fórmula estrutural (II) é convertido num composto de fórmula estrutural (III) através de métodos adequados para a remoção de grupos protetores, os quais se encontram descritos na literatura (“Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts; WileyInterscience; terceira edição; 1999; 494-653).

[105] Os grupos protectores terc-butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo podem ser removidos em meio acídico (v.g., com ácido clorídrico ou ácido trifluoroacetico). Os grupos protectores acetilo podem ser removidos sob

41/114 condições básicas (y.g., com carbonato de potássio ou carbonato de césio). Os grupos protectores benzilo podem ser removidos hidrogenoliticamente com hidrogênio na presença de um catalisador (v.g., paládio sobre carvão ativado).

[106] Depois de terminar a reação, os compostos (III) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou por cromatografia ou então também podem ser utilizados, se desejado, no passo subsequente sem purificação prévia. Uma outra possibilidade consiste em isolar o composto de fórmula estrutural (III) sob a forma de um sal, v.g., o sal de ácido clorídrico ou de ácido trifluoroacético.

Processo I

Esquema 11: processo I w—l—r¹

OR² N-.r-W¹ (V) r² N Q-L-R¹ —w—n ¥—<^z lí

S x__/ um ou mais passos — (XVI] (II] [107] Os símbolos W¹ e W² representam grupos funcionais adequados para a formação do isoxazole ou isoxazolina desejados [108] O símbolo W⁸ representa acetilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo [109] Uma possibilidade para a preparação do intermediário de fórmula estrutural (II) a partir dos correspondentes compostos (XVI) é apresentada no esquema 11 (processo I). Os grupos funcionais possíveis para W¹ e W² são capazes de formar, sob condições de reação adequadas, o anel isoxazole ou isoxazolina desejado Q (v.g., aldeídos, ésteres, ácidos carboxílicos, amidas, nitrilos, álcoois, oximas, cloreto de oxima, halogenetos, alcinos, alcenos, halogenetos de alquilo, metano-sulfonatos, trifluorometano-sulfonatos, ácidos borónicos e boronatos). O processo I é efetuado de um modo análogo com o processo A (esquema 1).

Processo J

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Esquema 12: processo J

[110] O símbolo W⁸ representa acetilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo [111] Uma possibilidade particular para a preparação do intermediário de fórmula estrutural (II) a partir dos correspondentes compostos (XVIa) por reação com os compostos (VI) ou (VII) é apresentada no esquema 12 (processo J). O processo J é efetuado de um modo análogo com o processo B (esquema 2).

Processo K

Esquema 13: processo K

(ll)

O símbolo W³ representa -B(OH)₂,

o símbolo W⁴ representa bromo ou cloro o símbolo W⁸ representa acetilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo [112] Uma outra possibilidade particular para a preparação do intermediário de fórmula estrutural (II) a partir dos correspondentes compostos

43/114 (XVIb) por reação com os compostos (VIII) ou (IX) é apresentada no esquema 13 (processo K). o processo K é efetuado de um modo análogo com o processo C (esquema 4).

Processo L

Esquema 14: processo L

(XVII)

(II)

[113] O símbolo W⁵ representa iodo, bromo, cloro, p-tolueno-sulfoniloxi ou metilsulfoniloxi [114] Uma possibilidade particular para a preparação do intermediário de fórmula estrutural (II) a partir dos correspondentes compostos (XVIa) por reação com os compostos (XI) ou (XII) é apresentada no esquema 14 (processo L). O processo L é efetuado de um modo análogo com o processo D (esquema 5).

[115] É reconhecido que determinados reagentes e condições de reação, descritas antes para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I), podem não ser compatíveis com determinadas funcionalidades presentes nos compostos intermediários. Nesses casos, a incorporação de sequências de proteção/ /desproteção ou conversões mútuas de grupos funcionais na síntese é útil para se obter os produtos desejados. A utilização e a seleção dos grupos protectores é óbvia para um especialista na matéria em síntese química (ver, por exemplo, “Protective Groups in Organic Synthesis”; terceira edição; 494-653, e literatura aí citada). Será evidente para um especialista na matéria que em determinados casos, após a introdução de um determinado reagente,

44/114 conforme apresente num esquema individual, poderá ser necessário efetuar passos de síntese adicionais de rotina, os quais não se encontram descritos em pormenor, para se completar a síntese dos compostos de fórmula estrutural (I). De igual modo, será evidente para um especialista na matéria que poderá ser necessário efetuar uma combinação de passos, ilustrados nos esquemas anteriores, numa ordem diferente da sequência implicada por aquela especificamente apresentada, para se preparar os compostos de fórmula estrutural (I).

[116] De igual modo, a presente invenção também proporciona compostos de fórmula estrutural (XIII)

Q-L-R' (XIII)

e também seus sais, complexos com metais e N-óxidos, em que os símbolos W7, R², Q, L¹ e R¹ possuem os significados gerais, preferidos, mais preferidos e ainda mais preferidos indicados antes.

[117] De igual modo, a presente invenção também proporciona os compostos de fórmula estrutural (II)

Q-L-R¹ (II) e também seus sais, complexos com metais e N-óxidos, em que os símbolos W8, R², Q, L¹ e R¹ possuem os significados gerais, preferidos, mais preferidos e ainda mais preferidos indicados antes.

[118]

São novos os compostos de fórmula estrutural (III)

Q-L-R¹ (III)

tais como, por exemplo, (IIIa), (IIIb), (IIIc) e (IIId),

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e também seus sais, complexos com metais e N-óxidos, em que os símbolos L¹, R¹ e R⁵ possuem os significados gerais, preferidos, mais preferidos e ainda mais preferidos indicados antes.

[119] De igual modo, a presente invenção proporciona o novo composto de fórmula estrutural (XIV-1)

e também seus sais, complexos com metais e N-óxidos.

[120] A presente invenção diz ainda respeito a uma composição para o controlo de micro-organismos indesejados, a qual compreende os ingredientes activos da invenção. De preferência, a referida composição é uma composição fungicida que compreende auxiliares, solventes, veículos, tensoativos ou cargas adequados sob o ponto de vista agrícola.

[121] A invenção também diz respeito a um método para o controlo de micro-organismos indesejados, caracterizado pelo facto de os ingredientes activos da invenção serem aplicados aos fungos fito patogênicos e/ou ao seu habitat.

[122] De acordo com a invenção, um veículo é uma substância orgânica ou inorgânica, natural ou sintética, com a qual os ingredientes activos são misturados ou combinados para se obter uma melhor aplicabilidade, em

46/114 particular para aplicação a plantas ou partes de plantas ou sementes. O veículo, o qual pode ser sólido ou líquido é normalmente inerte e deverá ser adequado para utilização em agricultura.

[123] Como veículos sólidos ou líquidos úteis refere-se: por exemplo, sais de amónio e poeiras de rochas naturais, tais como caolinas, argilas, talco, giz, quartzo, atapulgite, montmorilonite ou terra de diatomáceas, e poeiras de rochas sintéticas, tais como sílica finamente dividida, óxido de alumínio e silicatos naturais ou sintéticos, resinas, ceras, fertilizantes sólidos, água, álcoois, em particular, butanol, solventes orgânicos, óleos minerais e vegetais e seus derivados. Também é possível utilizar misturas destes veículos. Como veículos sólidos úteis para grânulos refere-se: por exemplo, rochas naturais partidas e fraccionadas, tais como calcite, mármore, púmice, sepiolite e dolomite, bem como grânulos sintéticos de farinhas inorgânicas e orgânicas e também grânulos de materiais orgânicos, tais como serradura, cascas de coco, espigas de milho e caules de tabaco.

[124] Como cargas ou veículos gasosos liquefeitos refere-se todos os líquidos que são gasoso à temperatura normal e sob pressão normal, por exemplo, propulsores de aerossóis, tais como halo-hidrocarbonetos, bem como butano, propano, azoto e dióxido de carbono.

[125] Nas formulações, é possível utilizar adesivos, tais como carboximetil-celulose, polímeros naturais e sintéticos sob a forma de pós, grânulos ou aglomerados, tais como goma-arábica, álcool polivinílico e acetato de polivinilo, ou então fosfolípidos naturais, tais como cefalinas e lecitinas e fosfolípidos sintéticos. Como outros aditivos é possível referir óleos minerais e vegetais.

[126] Caso o extensor utilizado seja água, então também é possível utilizar, por exemplo, solventes orgânicos como solventes auxiliares. Como solventes líquidos úteis refere-se essencialmente: hidrocarbonetos aromáticos, tais como xileno, tolueno ou alquilnaftalenos, hidrocarbonetos aromáticos clorados ou hidrocarbonetos alifáticos clorados, tais como clorobenzenos,

47/114 cloroetilenos ou diclorometano, hidrocarbonetos alifáticos, tais como ciclohexano ou parafinas, por exemplo, fracções de óleos minerais, óleos minerais e vegetais, álcoois, tais como butanol ou glicol, e seus éteres e ésteres, cetonas, tais como acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona ou ciclo-hexanona, solventes fortemente polares, tais como dimetilformamida e sulfóxido de dimetilo, bem como água.

[127] As composições da invenção podem ainda compreender outros componentes, por exemplo tensoativos. Como tensoativos úteis refere-se emulsionantes e/ou formadores de espuma, dispersantes ou agentes umectantes que possuam propriedades iónicas ou não iónicas, ou misturas destes tensoativos. Como exemplos destes refere-se sais de ácido poliacrílico, sais de ácido ligno-sulfónico, sais de ácido fenolsulfónico ou de ácido naftaleno-sulfónico, policondensados de óxido de etileno com álcoois gordos ou com ácidos gordos ou com aminas gordas, fenóis substituídos (de preferência, alquilfenóis ou arilfenóis), sais de ésteres sulfo-succínicos, derivados de taurina (de preferência, tauratos de alquilo), ésteres fosfóricos de álcoois ou fenóis polietoxilados, ésteres de ácidos gordos de polióis e derivados dos compostos que contêm sulfatos, sulfonatos e fosfatos, por exemplo, éteres alquilarilpoliglicólicos, alquilsulfonatos, alquilsulfatos, arilsulfonatos, hidrolisados de proteínas, águas residuais de ligno-e metil-celulose. A presença de um tensoativos e/ou um dos veículos inertes seja insolúvel em água e no caso de a aplicação ser efetuada em água. A proporção de tensoativos está compreendida entre 5% e 40% em peso da composição da invenção.

[128] É possível utilizar corantes, tais como pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxido de ferro, óxido de titânio e azul da Prússia, e corantes orgânicos, tais como corantes de alizarina, corantes azo e corantes de ftalocianina metálica, e nutrientes vestigiais, tais como sais de ferro, manganês, boro, cobre, cobalto, molibdénio e zinco.

[129] Se adequado, também é possível estarem presentes outros componentes adicionais, por exemplo, colóides protectores, aglutinantes,

48/114 adesivos, espessantes, substâncias tixotrópicas, penetrantes, estabilizadores, sequestrantes, agentes de complexação. De um modo geral, os ingredientes activos podem ser combinados com qualquer aditivo sólido ou líquido habitualmente utilizado para propósitos de formulação.

[130] De um modo geral, as composições e formulações da invenção contêm entre 0,05% e 99% em peso, entre 0,01% e 98% em peso, de preferência entre 0,1% e 95% em peso, mais preferencialmente entre 0,5% e 90% em peso e ainda mais preferencialmente entre 10% e 70% em peso de ingrediente ativo.

[131] Os ingredientes activos ou composições da invenção podem ser utilizados tal qual ou, dependendo das suas propriedades físicas e/ou químicas, sob a forma das suas formulações ou formas de utilização preparadas a partir destas, tais como aerossóis, suspensões em cápsulas, concentrados de neblina fria, concentrados de neblina quente, grânulos encapsulados, grânulos finos, concentrados fluidificáveis para o tratamento de sementes, soluções prontas a utilizar, pós dispersáveis, concentrados emulsionáveis, emulsões de óleo-em-água, emulsões de água-em-óleo, macrogânulos, microgrânulos, pós dispersáveis em óleo, concentrados fluidificáveis miscíveis em óleo, líquidos miscíveis em óleo, espumas, pastas, sementes revestidas com pesticidas, concentrados de suspensão, concentrados de suspo-emulsão, concentrados solúveis, pós umectáveis, pós solúveis, poerias e grânulos, grânulos ou comprimidos solúveis em água, pós solúveis em água para o tratamento de sementes, pós umectáveis, substâncias naturais e sintéticas impregnadas com ingrediente ativo e também microencapsulações em substâncias poliméricas e em materiais de revestimento para sementes, bem como formulações ULV de neblina fria e neblina quente.

[132] As formulações referidas podem ser preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo, por mistura dos ingredientes activos com pelo menos uma carga, solvente ou diluente, emulsionante, dispersante e/ou

49/114 aglutinante ou fixante, agente umectante, repelente de água, se adequado descicantes e estabilizadores de UV e, se adequado, corantes e pigmentos, anti-espumantes, conservantes, espessantes secundários, adesivos, giberelinas e também auxiliares de processamento.

[133] As composições da invenção compreendem não só formulações que estão prontas a utilizar e que podem ser aplicadas com dispositivos adequados às plantas ou às sementes, mas também concentrados comerciais que têm de ser diluídos com água antes da utilização.

[134] Os ingredientes activos da invenção podem estar presentes tal qual ou nas suas formulações (comerciais) e em formas de utilização preparadas a partir destas formulações, como mistura com outros ingredientes activos (conhecidos), tais como inseticidas, tratores, esterilizantes, bactericidas, acaricidas, nematicidas, fungicidas, reguladores do crescimento, herbicidas, fertilizantes, agentes fitoprotetores e/ou semi-químicos.

[135] O tratamento de acordo com a invenção de plantas e de partes de plantas com os ingredientes activos ou composições é efetuado diretamente ou por meio da ação no seu meio envolvente, habitat ou espaço de armazenagem através de métodos de tratamento convencionais, por exemplo, imersão, pulverização, atomização, irrigação, evaporação, poeiração, polvilhamento, nebulização, disseminação, aplicação de espuma, aplicação por pincelagem, difusão, enxaguamento (aspersão), irrigação gota a gota e, no caso do material de propagação, em particular no caso das sementes, por tratamento de sementes a seco, por tratamento de sementes a húmido, por tratamento com pastas, por incrustação, por revestimento com uma ou várias camadas, etc.. Também é possível aplicar os ingredientes activos pelo método de volume ultra-reduzido ou por injeção da preparação de ingrediente ativo ou do próprio ingrediente ativo no solo.

[136] A invenção compreende ainda um método para o tratamento de sementes.

[137] A invenção diz ainda respeito a sementes tratadas com um dos

50/114 métodos descritos no parágrafo anterior. As sementes da invenção são utilizadas em métodos para a proteção de sementes contra micro-organismos indesejados. Nestes métodos, utilizam-se sementes tratadas pelo menos com um ingrediente ativo da invenção.

[138] Os ingredientes activos ou composições da invenção também são adequados para o tratamento de sementes. Uma grande parte dos danos a plantas de cultura provocados por organismos nocivos é desencadeada pela infecção da semente durante a armazenagem ou após o cultivo, e também durante e após a germinação da planta. Esta fase é particularmente crítica visto que as raízes e os rebentos da planta em crescimento são particularmente sensíveis e mesmo danos pequenos podem provocar a morte da planta. Assim sendo, existe um grande interesse na proteção das sementes e da planta em germinação através da utilização de composições adequadas.

[139] O controlo de fungos fito patogênicos por meio do tratamento de sementes de plantas é já conhecido à bastante tempo e é sujeito a constantes melhorias. No entanto, o tratamento de sementes implica um conjunto de problemas que nem sempre pode ser resolvido de um modo satisfatório. Por exemplo, é desejável desenvolver métodos para proteger as sementes e a planta em germinação, os quais dispensem, ou pelo menos reduzam significativamente, a aplicação adicional de composições de proteção de culturas após o cultivo ou após a emergência das plantas. Também é desejável optimizar a quantidade de ingrediente ativo utilizada, de forma a proporcionar a melhor proteção possível para a semente e para a planta em germinação contra ataque por fungos fito patogênicos, sem no entanto danificar a própria planta pelo ingrediente ativo utilizado. Em particular, os métodos para o tratamento de sementes deverão ter em consideração as propriedades fungicidas intrínsecas de plantas transgénicas para alcançar uma proteção óptima da semente e da planta em germinação com uma quantidade mínima de composições para a proteção de culturas.

[140] Assim sendo, a presente invenção também diz respeito a um método

51/114 para a proteção de sementes e de plantas em germinação contra o ataque por fungos fito patogênicos através do tratamento das sementes com uma composição da invenção. A invenção também diz respeito à utilização das composições da invenção para o tratamento de sementes para a proteção das sementes e das plantas em germinação contra fungos fito patogênicos. A invenção diz ainda respeito a sementes tratadas com uma composição da invenção para a proteção contra fungos fito patogênicos.

[141] Os fungos fito patogênicos que danificam as plantas pós-emergência são controlados principalmente pelo tratamento do solo e das partes aéreas das plantas com composições para a proteção de culturas. Devido às preocupações quanto a uma possível influência das composições para a proteção de culturas sobre o meio ambiente e sobre a saúde dos seres humanos e dos animais, são necessários esforços para reduzir a quantidade aplicada de ingrediente ativo.

[142] Uma das vantagens da presente invenção consiste no facto de, devido às propriedades sistémicas particulares dos ingredientes activos e das composições de acordo com a invenção, o tratamento das sementes com estes ingredientes activos e composições não proteger apenas as próprias sementes, mas também as plantas resultantes após emergência, contra fungos fito patogênicos. Deste modo, o tratamento imediato da cultura no momento do cultivo ou decorrido um curto intervalo de tempo pode ser dispensado.

[143] É igualmente considerado vantajoso o facto dos ingredientes activos ou composições de acordo com a invenção poderem ser utilizados particularmente em sementes transgénicas, caso esse em que a planta que se desenvolve a partir de tais sementes é capaz de expressar uma proteína que atua contra pragas. O tratamento de tais sementes com os ingredientes activos ou composições da invenção, simplesmente através da expressão da proteína, por exemplo, uma proteína inseticida, pode proporcionar um controlo de determinadas pragas. De um modo surpreendente, é possível observar um outro efeito sinergístico neste caso, o qual aumenta ainda mais a eficácia da

52/114 proteção contra o ataque por pragas.

[144] As composições da invenção são adequadas para a proteção de sementes de quaisquer variedades de plantas utilizadas em agricultura, em estufas, em florestas ou em horticultura e viticultura. Em particular, tal refere-se a sementes de cereais (tais como trigo, cevada, centeio, triticale, sorgo/milho miúdo e aveia), milho, algodão, soja, arroz, batatas, girassol, feijão, café, beterraba (v.g., beterraba sacarina e beterraba forrageira), amendoim, colza, papoila, azeitona, coco, cacau, cana-do-açúcar, tabaco, vegetais (tais como tomate, pepino, cebolas e alface), relva e plantas ornamentais (ver também a seguir). É particularmente significativo o tratamento de sementes de cereais (tais como trigo, cevada, centeio, triticale e aveia), milho e arroz.

[145] Tal como a seguir descrito, o tratamento de sementes transgénicas com os ingredientes activos ou composições da invenção é de particular importância. Tal refere-se a sementes de plantas que contêm pelo menos um gene heterólogo que permite a expressão de um polipeptídio ou proteína que possui propriedades inseticidas.

[146] O gene heterólogo na semente transgênica pode ser proveniente, por exemplo, de microrganismos das espécies Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavibacter, Glomus ou Gliocladium. De preferência, este gene heterólogo é proveniente de Bacillus sp., caso este em que o produto do gene é eficaz contra a broca do milho europeia e/ou crisomelídeo do sistema radicular do milho. Mais preferencialmente, o gene heterólogo é proveniente de Bacillus thuringiensis.

[147] No contexto da presente invenção, a composição da invenção é aplicada, à semente, por si só ou numa formulação adequada. De preferência, a semente é tratada num estado em que esta seja suficientemente estável para não ocorrerem danos durante o tratamento. De um modo geral, a semente pode ser tratada em qualquer momento entre a colheita e o cultivo. É habitual utilizar sementes que tenham sido separadas da planta e libertas de folhas, cascas, caules, revestimentos, pelos ou carne dos frutos. Por exemplo, é

53/114 possível utilizar sementes que tenha sido colhidas, limpas e secas até um teor em humidade inferior a 15% em peso. Em alternativa, também é possível utilizar sementes que, após secagem, por exemplo, tenham sido tratadas com água e depois novamente secas.

[148] Durante o tratamento das sementes, deverá ser normalmente garantido que a quantidade de composição de acordo com a invenção aplicada às sementes e/ou a quantidade de outros aditivos sejam selecionadas de um modo tal que a germinação da semente não seja prejudicada ou que a planta resultante não seja danificada. Tal deverá ser particularmente garantido no caso de ingredientes activos que exibam efeitos fitotóxicos para determinadas taxas de aplicação.

[149] As composições da invenção podem ser aplicadas diretamente, isto é, na ausência de quaisquer outros componentes e sem ser necessário serem diluídas. De um modo geral, é preferível aplicar as composições às sementes sob a forma de uma formulação adequada. As formulações e os métodos adequados para o tratamento de sementes são conhecidos pelos especialistas na matéria e encontram-se descritos, por exemplo, nos documentos seguintes: US 4 272 417, US 4 245 432, US 4 808 430, US 5 876 739, US 2003/0176428 A1, WO 2002/080675, WO 2002/028186.

[150] Os ingredientes activos utilizáveis de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formulações convencionais de revestimento de sementes, tais como soluções, emulsões, suspensões, pós, espumas, pastas e outras composições de revestimento para sementes, bem como formulações ULV.

[151] Estas formulações são preparadas de um modo conhecido, por mistura dos ingredientes activos com aditivos convencionais, por exemplo, cargas e solventes ou diluentes, corantes, agentes umectantes, dispersantes, emulsionantes, anti-espumantes, conservantes, espessantes secundários, adesivos, giberelinas convencionais e também água.

[152] Como corantes úteis que podem estar presentes nas formulações de revestimento das sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se

54/114 todos os corantes convencionalmente utilizados para tais propósitos. É possível utilizar pigmentos, os quais são fracamente solúveis em água, ou corantes, os quais são solúveis em água. Como exemplos refere-se os corantes conhecidos pelos nomes 'Rhodamine B', 'C.I. Pigment Red 112' e 'C.I. Solvent Red 1'.

[153] Como agentes umectantes úteis que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todas as substâncias que promovem a umectação e que são convencionalmente utilizadas para a formulação de ingredientes agroquímicos ativos. De preferência, utiliza-se alquilnaftaleno-sulfonatos, tais como diisopropil- ou diisobutil-naftaleno-sulfonatos.

[154] Como dispersantes e/ou emulsionantes úteis que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todos os dispersantes não iónicos, aniônicos e catiônicos convencionalmente utilizados para a formulação de ingredientes agroquímicos activos. De preferência, utilizam-se dispersantes não iónicos ou aniônicos ou misturas de dispersantes não iónicos ou aniônicos. Em particular, como dispersantes não iónicos úteis refere-se polímeros de blocos de óxido de etileno/óxido de propilo o, éteres poli glicólicos de alquilemos e éter poli glicólico de tristririlfenol, e os seus derivados fosfatados ou sulfatados. Em particular, como dispersantes aniônicos adequados refere-se ligno-sulfonatos, sais de ácido poliacrílico e condensados de arilsulfonato/formaldeído.

[155] Como anti-espumantes que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todas as substâncias inibidoras de espuma convencionalmente utilizadas para a formulação de ingredientes agroquímicos activos. De preferência, utiliza-se anti-espumantes de silicone e estearato de magnésio.

[156] Como conservantes que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todas as substâncias utilizáveis para tais propósitos em composições agroquímicas. Como exemplos refere-se diclorofeno e hemiformal do álcool benzílico.

55/114 [157] Como espessantes secundários que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todas as substâncias utilizáveis para tais propósitos em composições agroquímicas. Como exemplos preferidos referem-se derivados de celulose, derivados de ácido acrílico, xantano, argilas modificadas e sílica finamente dividida.

[158] Como adesivos que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todos os aglutinantes convencionais utilizáveis em produtos de revestimento de sementes. Como exemplos preferidos refere-se polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, álcool polivinílico e tilose.

[159] De preferência, as giberelinas que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção podem ser giberelinas A1, A3 (= ácido giberélico), A4 e A7; é particularmente preferida a utilização de ácido giberélico. As giberelinas são conhecidas (conforme, R. Wegler Chemie der Pflanzenschutz- und Schãdlingsbekãmpfungsmittel, vol. 2, Springer Verlag, 1970, págs. 401-412).

[160] As formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção podem ser utilizadas para tratar diversos tipos diferentes de sementes, incluindo as sementes de plantas transgénicas, quer diretamente quer após diluição prévia com água. Neste caso, pode ocorrer um efeito sinergístico adicional na interação com as substâncias formadas por expressão.

[161] Para o tratamento de sementes com as formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção, ou com as preparações preparadas a partir destas por adição de água, todas as unidades de mistura convencionalmente utilizadas para o revestimento de sementes são úteis. Em particular, o procedimento para o revestimento de sementes consiste em colocar as sementes numa misturadora, adicionar a quantidade particular desejada de formulações de revestimento de sementes, tal qual ou após

56/114 diluição prévia com água, e misturar tudo até a formulação se encontrar distribuída homogeneamente sobre as sementes. Se adequado, após estes passos, segue-se uma operação de secagem.

[162] Os ingredientes activos ou composições de acordo com a invenção possuem uma potente atividade microbicida e podem ser utilizados para o controlo de micro-organismos indesejados, tais como fungos e bactérias, para a proteção de culturas e para a proteção de materiais.

[163] Os fungicidas podem ser utilizados para a proteção de culturas para o controlo de plasmodioforomicetes, oomicetes, quitridiomicetes, zigomicetes, ascomicetes, basidiomicetes e deuteromicetes.

[164] Os bactericidas podem ser utilizados para a proteção de cultura para o controlo de Pseudomonadaceae, Rhizobiaceae, Enterobacteriaceae, Corynebacteriaceae e Streptomycetaceae.

[165] As composições fungicidas da invenção podem ser utilizadas para um controlo curativo ou protetivo de fungos fito patogênicos. Assim sendo, a invenção diz também respeito a métodos curativos e protetivos para o controlo de fungos fito patogênicos por meio da utilização dos ingredientes activos ou composições da invenção, os quais são aplicados às sementes, às plantas ou a partes das plantas, aos frutos ou ao solo no qual as plantas crescem.

[166] As composições da invenção para o controlo de fungos fito patogênicos na proteção de culturas compreendem uma quantidade eficaz mas não fitotóxica dos ingredientes activos da invenção. A expressão quantidade eficaz mas não fitotóxica designa uma quantidade da composição da invenção que é suficiente para controlar doenças fúngicas das plantas de um modo satisfatório ou para erradicar a doença fúngica completamente e, em simultâneo, não provoca quaisquer sintomas significativos de fitotoxicidade. De um modo geral, tal taxa de aplicação pode variar num intervalo relativamente amplo. Depende de diversos fatores, por exemplo, do fungo que se pretende controlar, da planta, das condições climáticas e dos ingredientes das composições da invenção.

57/114 [167] O facto dos ingredientes activos serem bem tolerados pelas plantas nas concentrações necessárias para o controlo de doenças de plantas, permite o tratamento de partes aéreas de plantas, de material e sementes de propagação e do solo.

[168] De acordo com a invenção, é possível tratar todas as plantas e partes de plantas. O termo “plantas”, aqui utilizado, designa todas as plantas e populações de plantas, tais como plantas selvagens ou plantas de cultura desejadas e indesejadas (incluindo as plantas de cultura que ocorrem naturalmente). Como plantas de cultura é possível referir as plantas que podem ser obtidas por métodos convencionais de cultura e optimização ou por métodos de biotecnologia e engenharia genética ou por uma combinação de tais métodos, incluindo as plantas transgénicas e as variedades de plantas que podem ou não estar protegidas por direitos de obtenção vegetal. O termo “partes de plantas” pretende designar todas as partes e órgãos aéreos e subterrâneos das plantas, tais como rebentos, folhas, flores e raízes, sendo possível referir como exemplos as folhas, agulhas, caules, troncos, flores, carpóforos, frutos, sementes, raízes, tubérculos e rizomas. As partes de plantas também compreendem o material de colheita e o material de propagação vegetativo e generativo, por exemplo, estacas, tubérculos, rizomas, estilhas enraizadas e sementes.

[169] Os ingredientes activos da invenção, quando bem tolerados pelas plantas, apresentam uma toxicidade homotérmica favorável e são bem tolerados pelo meio ambiente, são adequados para a proteção de plantas e de órgãos de plantas, para aumentar o rendimento da colheita, para melhorar a qualidade do material colhido. De preferência, podem ser utilizados como composições para a proteção de culturas. São activos contra espécies normalmente sensíveis e resistentes e contra todas ou algumas etapas de desenvolvimento.

[170] De acordo com a invenção, como plantas que é possível tratar refere-se as seguintes plantas de cultura principais: milho, soja, algodão,

58/114 sementes de óleo de colza, tais como Brassica napus (v.g., canola), Brassica rapa, B. juncea (v.g, mostarda (campo)) e Brassica carinata, arroz, trigo, beterraba sacarina, cana-de-açúcar, aveia, centeio, cevada, milho-miúdo e sorgo, triticale, linho, vinhas e diversos frutos e vegetais de diversas classes botânicas, por exemplo, Rosaceae sp. (por exemplo, frutos com sementes, tais como maças e peras, mas também frutos com caroço, tais como alperces, cerejas, amêndoas e pêssegos e frutos de bagas, tais como morangos), Ribesioidae sp., Juglandaceae sp., Betulaceae sp., Anacardiaceae sp., Fagaceae sp., Moraceae sp., Oleaceae sp., Actinidaceae sp., Lauraceae sp., Musaceae sp. (por exemplo, árvores e plantações de bananas), Rubiaceae sp. (por exemplo, café), Theaceae sp., Sterculiceae sp., Rutaceae sp. (por exemplo, limões, laranjas e toranjas); Solanaceae sp. (por exemplo, tomates, batatas, pimentos, beringelas), Liliaceae sp., Compositae sp. (por exemplo, alface, alcachofra e chicória - incluindo raiz de chicória, endívias ou chicória comum), Umbelliferae sp. (por exemplo, cenoura, salsa, aipo e aipo-rábano), Cucurbitaceae sp. (por exemplo, pepinos - incluindo maxixeiro, abóboras, melancia, cabaças e melões), Alliaceae sp. (por exemplo, alho porro e cebolas), Cruciferae sp. (por exemplo, couve branca, couve vermelha, brócolos, couve-flor, couve de Bruxelas, pak choi, couve rábano, rabanete, rábano bastardo, agrião, mostarda, colza e couve chinesa), Leguminosae sp. (por exemplo, amendoins, ervilhas e feijões - por exemplo, feijões comuns e feijões largos), Chenopodiaceae sp. (por exemplo, couve suíça, beterraba forrageira, espinafres, beterraba), Malvaceae (por exemplo, quiabo), Asparagaceae (por exemplo, espargos); plantas úteis e plantas ornamentais em jardins e florestas; e variedades geneticamente modificadas de cada uma destas plantas.

[171] Tal como aqui referido antes, é possível tratar todas as plantas e suas partes de acordo com a invenção. De acordo com uma variante preferida, efetua-se o tratamento de espécies e variedades de plantas e de partes de plantas selvagens ou obtidas por métodos de cultura biológica convencional,

59/114 tais como cruzamento ou fusão de protoplastos. De acordo com uma variante mais preferida, efectua-se o tratamento de plantas, variedades de plantas e partes de plantas transgénicas obtidas por métodos de engenharia genética, facultativamente em combinação com métodos convencionais (Organismos Geneticamente Modificados). O termo partes ou partes de plantas foi explicado antes. De um modo particularmente preferido, as plantas que são tratadas de acordo com a invenção são as plantas das variedades que se encontram comercialmente disponíveis ou em utilização. A expressão variedades de plantas pretende designar as plantas que possuem novas características (traços) e que foram obtidas por cultura convencional, por mutagênese ou por técnicas de ADN recombinante. Podem ser cultivares, biótipos ou genótipos.

[172] O método de tratamento de acordo com a invenção pode ser utilizado para o tratamento de organismos geneticamente modificados (GMO), por exemplo, plantas ou sementes. As plantas geneticamente modificadas (ou plantas transgénicas) são plantas nas quais foi integrado estavelmente um gene heterólogo no genoma. A expressão gene heterólogo designa essencialmente um gene que é proveniente ou que é montado no exterior da planta e que quando é introduzido no genoma nuclear, cloroplástico ou mitocondrial proporciona à planta transformada novas ou melhoradas propriedades agronómicas ou outras através da expressão de uma proteína ou polipeptídio relevante ou por desregulação ou silenciamento de outro(s) gene(s) que estejam presentes na planta (utilizando, por exemplo, tecnologia anti-sentido, tecnologia de co-supressão ou tecnologia de RNAi [interferência de ARN]). Um gene heterólogo que esteja presente no genoma é designado por um transgene. Um transgene que é definido pela sua localização particular no genoma da planta é designado uma transformação ou evento transgénico.

[173] Dependendo da espécie da planta ou das variedades da planta, da sua localização e das condições de crescimento (solos, clima, período de vegetação, dieta), o tratamento de acordo com a invenção também pode

60/114 proporcionar efeitos sobreaditivos (“sinergísticos). Assim, por exemplo, é possível conseguir uma redução das taxas de aplicação e/ou um alargamento do espectro de atividade e/ou um aumento da atividade dos compostos activos e composições utilizáveis de acordo com a invenção, um melhor crescimento da planta, uma maior tolerância a temperaturas elevadas ou reduzidas, uma maior tolerância à seca ou ao teor em sais da água ou do solo, um maior desempenho de floração, uma maior facilidade de colheita, uma maturação acelerada, maiores rendimentos de colheita, frutos maiores, maior altura das plantas, coloração mais verde das folhas, floração mais rápida, uma melhor qualidade e/ou um valor nutricional superior dos produtos colhidos, uma concentração superior em açúcar nos frutos, uma maior estabilidade ao armazenamento e/ou uma maior facilidade de processamento dos produtos colhidos, efeitos estes que excedem os efeitos que se poderia prever na realidade.

[174] Para determinadas taxas de aplicação, as combinações de ingredientes activos de acordo com a invenção também podem apresentar um efeito fortificador nas plantas. Assim sendo, são adequadas para mobilizar o sistema de defesa da planta contra ataques por fungos fito patogênicos indesejados e/ou microrganismos e/ou vírus. Tal pode constituir uma das razões para a atividade aumentada das combinações de acordo com a invenção, por exemplo, contra fungos. Como substâncias fortificadoras de plantas (indutoras de resistência) pretende-se designar, no presente contexto, aquelas substâncias ou combinações de substâncias que são capazes de estimular o sistema de defesa das plantas de um modo tal que as plantas tratadas, quando subsequentemente inoculadas com fungos fito patogênicos indesejados, desenvolvem um elevado grau de resistência contra esses fungos fito patogênicos indesejados. No presente caso, como fungos fito patogênicos indesejados Assim, as substâncias de acordo com a invenção podem ser utilizadas para proteger plantas contra ataques pelos patogênicos supramencionados decorrido um determinado intervalo de tempo após o

61/114 tratamento. O período de tempo durante o qual a proteção é conferida está normalmente compreendido entre 1 e 10 dias e de preferência entre 1 e 7 dias, após o tratamento das plantas com os ingredientes activos.

[175] As plantas e variedades de plantas que são preferencialmente tratadas de acordo com a invenção compreendem todas as plantas que possuem material genético que confira traços úteis e particularmente vantajosos a essas plantas (sejam estas obtidas por meios de cultura e/ou meios biotecnológicos).

[176] As plantas que também são preferencialmente tratadas de acordo com a invenção são resistentes contra um ou mais stresses bióticos, isto é, as referidas plantas apresentam uma melhor defesa contra pragas animais e microbianas, tais como contra nematodes, insetos, ácaros, fungos fito patogênicos, bactérias, vírus e/ou viróides.

[177] Exemplos de plantas resistentes e nematodes encontram-se descritos, por exemplo, nos seguintes pedidos de patente de invenção norteamericanos: 11/765 491, 11/765 494, 10/926 819, 10/782 020, 12/032479,

10/783 417, 10/782 096, 11/657 964, 12/192 904, 11/396 808, 12/166253,

12/166 239, 12/166 124, 12/166 209, 11/762 886, 12/364 335, 11/763947,

12/252 453, 12/209 354, 12/491 396 e 12/497 221.

[178] As plantas e variedades de plantas que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são aquelas plantas que são resistentes a um ou mais fatores de stress abióticos. As condições de stress abiótico podem compreender, por exemplo, seca, exposição a temperaturas frias, exposição a calor, stress osmótico, inundação, aumento da salinidade do solo, aumento à exposição a minerais, exposição a ozono, exposição elevada a luz, disponibilidade limitada de nutrientes de azoto, disponibilidade limitada de nutrientes de fósforo, ausência de sombra.

[179] As plantas e variedades de plantas que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são aquelas plantas caracterizadas por características aumentadas de rendimento. O rendimento aumentado nas

62/114 referidas plantas pode ser o resultado, por exemplo, de uma melhoria na fisiologia, no crescimento e no desenvolvimento da planta, tal como eficácia na utilização de água, eficácia na retenção de água, utilização de azoto melhorada, assimilação de carbono melhorada, fotossíntese melhorada, eficácia de germinação aumentada e maturação acelerada. Além disso, o rendimento pode ser afetado por uma arquitetura melhorada da planta (sob condições de stress e na ausência de stress), incluindo floração mais rápida, controlo da floração para a produção de sementes híbridas, vigor dos rebentos, tamanho da planta, número e distância internodal, crescimento das raízes, tamanho das sementes, tamanho dos frutos, tamanho das vagens, número de vagens e espigas, número de sementes por vagem ou espiga, massa da semente, enchimento aumentado da semente, dispersão reduzida da semente, deiscência reduzida da vagem e resistência ao acamamento. Outros traços do rendimento compreendem a composição da semente, tal como o teor em hidratos de carbono, teor em proteínas, teor e composição em óleo, valor nutricional, redução nos compostos anti-nutricionais, processabilidade melhorada e melhor estabilidade ao armazenamento.

[180] As plantas que podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas híbridas que já expressam as características de heterose ou vigor híbrido que proporciona normalmente um melhor rendimento, vigor, saúde e resistência face a fatores de stress bióticos e abióticos. Tipicamente, tais plantas são preparadas por cruzamento de uma linhagem progenitora estéril macho consanguínea (progenitor fêmea) com outra linhagem progenitora fértil macho consanguínea (progenitor macho). Tipicamente, as sementes híbridas são colhidas a partir das plantas estéreis macho e vendidas a produtores. As plantas estéreis macho podem, por vezes (por exemplo, no milho) ser produzidas por corte da panícula (isto é, remoção mecânica dos órgãos reprodutores masculinos ou flores macho), embora, mais tipicamente, a esterilidade masculina seja resultado de determinantes genéticos no genoma da planta. Neste caso, e particularmente quando a semente constitui o produto

63/114 desejado que se pretende colher a partir das plantas híbridas, é tipicamente útil garantir que a fertilidade masculina nas plantas híbridas, que contêm os determinantes genéticos responsáveis pela esterilidade masculina, seja totalmente restaurada. Tal pode ser efetuado garantindo que as progenitoras masculinas possuem os genes restauradores de fertilidade adequados, os quais são capazes de restaurar a fertilidade masculina nas plantas híbridas que contêm os determinantes genéticos responsáveis pela esterilidade masculina. Os determinantes genéticos para a esterilidade masculina podem estar localizados no citoplasma. Exemplos de esterilidade masculina citoplásmica (CMS) foram descritos, por exemplo, para a espécie Brassica. No entanto, os determinantes genéticos para a esterilidade masculina também podem estar localizados no genoma nuclear. As plantas com esterilidade masculina também podem ser obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética. Um meio particularmente útil para se obter plantas com esterilidade masculina encontra-se descrito no documento WO 89/10396, no qual, por exemplo, uma ribonuclease, tal como barnase, é seletivamente expressa em células tapetum nos estames. A fertilidade pode então ser restaurada por expressão nas células tapetum de um inibidor de ribonuclease, tal como barstar.

[181] As plantas ou variedades de plantas (obtidas por métodos de biotecnologia de plantas, tais como engenharia genética) que podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas tolerantes a herbicidas, isto é, plantas tornadas tolerantes a um ou mais herbicidas específicos. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio de seleção de plantas que contêm uma mutação que lhes confira tal tolerância ao herbicida.

[182] As plantas tolerantes a herbicidas são, por exemplo, plantas tolerantes a glifosato, isto é, plantas tornadas tolerantes ao herbicida glifosato ou aos seus sais. As plantas podem ser tornadas tolerantes a glifosato por vários métodos. Por exemplo, plantas tolerantes a glifosato podem ser obtidas por meio da transformação da planta com um gene que codifica a enzima 5

64/114 enolpiruvilshiquimato-3-fosfato sintase (EPSPS). Como exemplos de tais genes EPSPS refere-se o gene AroA (mutante CT7) da bactéria Salmonella typhimurium (Comai et al., 1983, Science, 221, 370-371), o gene CP4 da bactéria Agrobacterium sp. (Barry et al., 1992, Curr. Topics Plant Physiol. 7, 139-145), os genes que codificam uma EPSPS de petúnia (Shah et al., 1986, Science 233, 478-481), uma EPSPS de tomate (Gasser et al., 1988, J. Biol. Chem. 263, 4280-4289) ou uma EPSPS de eleusina (WO 01/66704). Também podem ser uma EPSPS mutada. As plantas tolerantes a glifosato também podem ser obtidas por meio da expressão de um gene que codifica uma enzima glifosato oxidoredutase. As plantas tolerantes a glifosato também podem ser obtidas por meio da expressão de um gene que codifica uma enzima glifosato acetil-transferase. As plantas tolerantes a glifosato também podem ser obtidas por meio da seleção de plantas que contêm mutações que ocorrem naturalmente dos genes supramencionados. Foram descritas plantas que expressam outros genes que lhes conferem tolerância a glifosato, por exemplo, genes descarboxilase.

[183] Como outras plantas resistentes a herbicidas refere-se, por exemplo, plantas que são tornadas tolerantes a herbicidas que inibem a enzima glutamina sintase, tais como bialafos, fosfinotricina ou glufosinato. Tais plantas podem ser obtidas por meio de expressão de uma enzima desintoxicante do herbicida ou uma enzima glutamina sintase mutante que seja resistente a inibição. Uma tal enzima desintoxicante eficaz é, por exemplo, uma enzima que codifica uma fosfinotricina acetil-transferase (por exemplo, a proteína bar ou pat proveniente da espécie Streptomyces). Plantas que expressam uma fosfinotricina acetil-transferase exógena foram já descritas.

[184] Além disso, outras plantas tolerantes a herbicidas são também plantas que são tornadas tolerantes a herbicidas que inibem a enzima hidroxifenilpiruvato-dioxigenase (HPPD). As hidroxifenilpiruvato-dioxigenases são enzimas que catalisam a reação pela qual para-hidroxifenilpiruvato (HPP) é transformado em homogentisato. As plantas tolerantes a inibidores de HPPD

65/114 podem ser transformadas com um gene que codifica uma enzima HPPD resistente que ocorra naturalmente ou um gene que codifica uma enzima HPPD mutada ou quimérica, tal como descrito nos documentos WO 96/38567, WO 99/24585, WO 99/24586, WO 2009/144079, WO 2002/046387 ou US 6 768 044. A tolerância a inibidores de HPPD também pode ser obtida por meio da transformação de plantas com genes que codificam determinadas enzimas que permitem a formação de homogentisato apesar da inibição da enzima HPPD nativa pelo inibidor de HPPD. Tais plantas encontram-se descritas nos documentos WO 99/34008 e WO 02/36787. A tolerância das plantas a inibidores de HPPD também pode ser melhorada por meio da transformação de plantas com um gene que codifica uma enzima prefenato desidrogenase para além de um gene que codifica uma enzima tolerante a HPPD, conforme descrito no documento WO 2004/024928. Além disso, as plantas podem ser tornadas tolerantes a inibidores de HPPD por inserção no seu genoma de um gene que codifica uma enzima que metaboliza ou que degrada os inibidores de HPPD, por exemplo, enzimas CYP450 (ver documentos WO 2007/103567 e WO 2008/150473).

[185] Outras plantas resistentes a herbicidas são plantas que são tornadas tolerantes a inibidores de acetolactato sintase (ALS). Como inibidores de ALS conhecidos refere-se, por exemplo, os herbicidas sulfonilureia, imidazolinona, triazolopirimidinas, pirimidiniloxi(tio)-benzoatos e/ou sulfonilaminocarboniltriazolinona. São conhecidas diferentes mutações na enzima ALS (também conhecida como aceto-hidroxi-ácido sintase, AHAS) que conferem tolerância a herbicidas e grupos de herbicidas diferentes, conforme descrito, por exemplo, por Tranel e Wright (Weed Science 2002, 50, 700-712). A produção de plantas tolerantes a sulfonil-ureia e de plantas tolerantes a imidazolinona encontra-se descrita. Outras plantas tolerantes a sulfonil-ureia e imidazolinona também se encontram descritas.

[186] Outras plantas tolerantes a imidazolinona e/ou sulfonil-ureia podem ser obtidas por mutagênese induzida, seleção em culturas de células na

66/114 presença do herbicida ou criação da mutação (conforme, por exemplo, para soja documento US 5 084 082, para arroz documento WO 97/41218, para beterraba sacarina documentos US 5 773 702 e WO 99/057965, para alface documento US 5 198 599 ou para girassol documento WO 01/065922).

[187] As plantas ou variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas transgénicas resistentes a insetos, isto é, plantas tornadas resistentes ao ataque por determinados insetos alvo. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio da seleção de plantas que contêm uma mutação que confere às plantas tal resistência a insetos.

[188] No presente contexto, a expressão planta transgénica resistente a insetos inclui qualquer planta que contenha pelo menos um transgene que compreenda uma sequência de codificação que codifique:

1) uma proteína cristal inseticida proveniente de Bacillus thuringiensis ou uma sua porção inseticida, tal como as proteínas cristais inseticidas compiladas por Crickmore et al. (Microbiology and Molecular Biology Reviews 1998, 62, 807-813), atualizado por Crickmore et al. (2005) na nomenclatura da toxina de Bacillus thuringiensis, descritas online em:

http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/, ou suas porções inseticidas, por exemplo, proteínas das classes de proteínas Cry, Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1B, Cry1C, Cry1D, Cry1F, Cry2Ab, Cry3Aa ou Cry3Bb, ou suas porções inseticidas (v.g., documentos EP-A 1999141 e WO 2007/107302), ou aquelas proteínas codificadas pelos genes sintéticos, conforme descrito no pedido de patente de invenção norte-americano 12/249 016 ou [189] 2) uma proteína cristal proveniente de Bacillus thuringiensis ou uma sua porção que seja inseticida na presença de uma segunda proteína cristal diferente proveniente de Bacillus thuringiensis ou uma sua porção, tal como a toxina binária constituída pelas proteínas cristal Cy34 e Cy35 (Nat. Biotechnol.

67/114

2001, 19, 668-72; Applied Environm. Microbiol. 2006, 71, 1765-1774) ou a toxina binária constituída pelas proteínas Cry1A ou Cry1F e as proteínas Cry2Aa ou Cry2Ab ou Cry2Ae (pedido de patente de invenção norte-americano 12/214,022 e documento EP08010791.5) ou [190] 3) uma proteína inseticida híbrida que compreende partes de duas proteínas cristal inseticidas diferentes provenientes de Bacillus thuringiensis, tal como um híbrido das proteínas da alínea 1) anterior ou um híbrido das proteínas da alínea 2) anterior, por exemplo, a proteína Cry1A.105 produzida pelo evento no milho MON98034 (WO 2007/027777) ou [191] 4) uma proteína de qualquer uma das alíneas 1) a 3) anteriores, em que alguns, em particular, 1 a 10, aminoácidos foram substituídos por outros aminoácidos para se obter uma atividade inseticida superior para uma espécie de inseto alvo e/ou para expandir o alcance das espécies de inseto alvo afetadas e/ou devido às alterações induzidas no ADN de codificação durante a clonagem e transformação, tal como a proteína Cry3Bb1 nos eventos no milho MON863 ou MON88017 ou a proteína Cry3A no evento no milho MIR 604 ou [192] 5) uma proteína segregada inseticida proveniente de Bacillus thuringiensis ou Bacillus cereus, ou uma sua porção inseticida, tal como as proteínas inseticidas vegetativas (VIP) listadas em: http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html, por exemplo, proteínas da classe de proteínas VIP3Aa ou [193] 6) uma proteína segregada proveniente de Bacillus thuringiensis ou Bacillus cereus que é inseticida na presença de uma segunda proteína segregada proveniente de Bacillus thuringiensis ou B. cereus, tal como a toxina binária constituída pelas proteínas VIP1A e VIP2A (documento WO 94/21795) ou [194] 7) uma proteína inseticida híbrida que compreende partes de proteínas segregadas diferentes provenientes de Bacillus thuringiensis ou Bacillus cereus, tal como um híbrido das proteínas na alínea 1) anterior ou um híbrido das proteínas na alínea 2) anterior ou

68/114 [195] 8) uma proteína de qualquer uma das alíneas 5) a 7) anteriores, em que alguns, em particular, 1 a 10, aminoácidos foram substituídos por outros aminoácidos para se obter uma atividade inseticida superior para uma espécie de inseto alvo e/ou para expandir o alcance das espécies de inseto alvo afetadas e/ou devido às alterações induzidas no ADN de codificação durante a clonagem ou transformação (embora codifiquem ainda uma proteína inseticida), tal como a proteína VIP3Aa no evento do algodão COT 102 ou [196] 9) uma proteína segregada proveniente de Bacillus thuringiensis ou Bacillus cereus que é inseticida na presença de uma proteína cristal proveniente de Bacillus thuringiensis, tal como a toxina binária constituída pelas proteínas VIP3 e Cry1A ou Cry1F (pedidos de patente de invenção norteamericanos 61/126083 e 61/195019) ou a toxina binária constituída pela proteína VIP3 e peãs proteínas Cry2Aa ou Cry2Ab ou Cry2Ae (pedido de patente de invenção norte-americano 12/214 022 e documento EP 08010791.5) ou [197] 10) uma proteína de acordo com a alínea 9) anterior, em que alguns, em particular, 1 a 10, aminoácidos foram substituídos por outros aminoácidos para se obter uma atividade inseticida superior para uma espécie de inseto alvo e/ou para expandir o alcance das espécies de inseto alvo afetadas e/ou devido às alterações induzidas no ADN de codificação durante a clonagem ou transformação (embora codifiquem ainda uma proteína inseticida.

[198] Como é evidente, uma planta transgénica resistente a insetos, tal como aqui utilizada, inclui também qualquer planta que compreenda uma combinação de genes que codifiquem as proteínas de qualquer uma das classes 1 a 10 anteriores. De acordo com uma variante, uma planta resistente a insetos contém mais do que um transgene que codifica uma proteína de qualquer uma das classes 1 a 10 anteriores, para expandir o alcance de espécies de insetos alvo afetadas ou para retardar o desenvolvimento de resistência dos insetos às plantas, utilizando diferentes proteínas inseticidas para a mesma espécie de insetos alvo, embora apresentando um modo de

69/114 ação diferente, tal como ligação a diferentes locais de ligação ao receptor no inseto.

[199] As plantas e variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são tolerantes a fatores de stress abióticos. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio da seleção de plantas que contêm uma mutação que lhes confere tal resistência ao stress. Como plantas tolerantes ao stress particularmente úteis refere-se:

plantas que contêm um transgene capaz de reduzir a expressão e/ou a atividade do gene poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) nas células de plantas ou nas plantas;

plantas que contêm um transgene que potencia a tolerância ao stress capaz de reduzir a expressão e/ou a atividade dos genes codificadores de PARG de plantas ou de células de plantas;

plantas que contêm um transgene que potencia a tolerância ao stress para uma enzima funcional da planta da via de biossíntese do salvamento de nicotinamida adenina dinucleotídeos, incluindo nicotinamidase, nicotinato fosforibosiltransferase, ácido nicotínico de monocucleotídeos de adeniltransferase, nicotinamida adenina dinucleotídeos sintetase ou nicotinamida fosforibosil-transferase.

[200] As plantas e variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção apresentam uma quantidade, qualidade e/ou estabilidade ao armazenamento alteradas do produto colhido e/ou propriedades alteradas de ingredientes específicos do produto colhido, tais como, por exemplo:

plantas transgénicas que sintetizam um amido modificado, o qual nas suas características físico-químicas, em particular no teor em amilose ou na proporção amilose/amilopectina, no grau de ramificação, no comprimento de

70/114 cadeia médio, da distribuição da cadeia lateral, no comportamento de viscosidade, na força de gelificação, no tamanho de grão de amido e/ou na morfologia do grão de amido, está alterado em comparação com o amido sintetizado nas células de plantas ou nas plantas de tipo selvagem, de modo que este amido modificado seja melhor adequado para aplicações especiais;

plantas transgénicas que sintetizam polímeros de hidratos de carbono diferentes de amido ou que sintetizam polímeros de hidratos de carbono diferentes de amido com propriedades alteradas em comparação com plantas de tipo selvagem sem modificação genética. Como exemplos refere-se as plantas que produzem polifrutose, em particular do tipo inulina e do tipo levando, plantas que produzem alfa-1,4-glucanos, plantas que produzem alfa-

1,4-glucanos ramificados alfa-1,6 e plantas que produzem alternando;

plantas transgénicas que produzem hialuronano;

plantas transgénicas ou plantas híbridas, tais como cebolas, com propriedades particulares, tais como “teor em sólidos bastante solúveis” , “pungência reduzida” (LP) e/ou “armazenabilidade prolongada” (LS).

[201] As plantas e variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas, tais como plantas de algodão, com características de fibras alteradas. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio da seleção de plantas que contêm uma mutação que lhes confere tais características de fibras, e compreendem:

a) plantas, tais como plantas de algodão, que contêm uma forma alterada de genes de celulose sintase;

b) plantas, tais como plantas de algodão, que contêm uma forma alterada dos ácidos nucleicos homólogos rsw2 ou rsw3, tais como plantas de algodão com uma expressão aumentada de sacarose fosfato sintase;

c) plantas, tais como plantas de algodão, com expressão aumentada

71/114 de sacarose sintase;

d) plantas, tais como plantas de algodão, em que o momento de ativação plasmodesmatal na base da célula de fibra é alterado, v.g., por desregulação de β-1,3-glucanase seletiva para fibras;

e) plantas, tais como plantas de algodão, que possuem fibras com reatividade alterada, v.g., através da expressão do gene Nacetilglucosamina-transferase, incluindo os genes nodC e quitina sintase.

[202] As plantas e variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas, tais como plantas de colza ou plantas associadas a Brassica, com características alteradas do perfil de óleo. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio da seleção de plantas que contêm uma mutação que lhes confere tais características alteradas de óleo, e compreendem:

a) plantas, tais como plantas de colza, que produzem óleo com um teor elevado em ácido oleico;

b) plantas, tais como plantas de colza, que produzem óleo com um teor reduzido em ácido linolénico;

c) plantas, tais como plantas de colza, que produzem óleo com um nível reduzido de ácidos gordos saturados.

[203] As plantas e variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas, tais como batatas, que são resistentes a vírus, por exemplo, ao vírus Y da batata (eventos SY230 e SY233 de Tecnoplant, Argentina) ou que são resistentes a doenças, tais como míldio tardio da batata (v.g., gene RB) ou que exibem uma doçura induzida por frio reduzida (que suportam os genes Nt-Inh, II-INV) ou que exibem o fenótipo anão (gene oxidase A-20).

[204] As plantas e variedades de plantas (obtidas por métodos

72/114 biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas, tais como colza ou plantas associadas a Brassica, com características de fratura de semente alteradas. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por seleção de plantas que contêm uma mutação que confere às plantas tais características alteradas e compreende plantas, tais como colza, com fratura de semente retardada ou reduzida.

[205] Como plantas transgénicas particularmente úteis que é possível tratar de acordo com a invenção refere-se plantas com eventos de transformação ou com combinações de eventos de transformação que sejam o assunto de petições concedidas ou pendentes para um estatuto não regulado nos EUA no ‘Animal and Plant Health Inspection Service' (APHIS) do ‘United States Department of Agriculture' (USDA). Informação respeitante a estes encontra-se disponível em qualquer momento a partir do APHIS (4700 River Road Riverdale, MD 20737, USA), por exemplo, através do website http://www.aphis.usda.gov/brs/not_reg.html. Na data de entrega do presente pedido de patente de invenção, as petições com a informação seguinte foram atribuídas ou estão pendentes no APHIS:

[206] - Petição: número de identificação da petição. A descrição técnica do evento de transformação pode ser encontrada do documento de petição específico disponibilizado pelo APHIS no website, através do número de petição. Estas descrições são aqui incorporadas por referência.

- Extensão de uma petição: referência a uma petição anterior para uma qual é requerido uma extensão do âmbito ou do termo.

- Instituição: nome da pessoa que submete a petição.

- Artigo regulamentado: a espécie da planta em questão.

- Fenótipo transgénico: o traço conferido à planta pelo evento de transformação.

- Evento ou linha de transformação: o nome do(s) evento(s) (por vezes também referido como linha(s)) para o qual o estatuto de não

73/114 regulamentado é requerido.

- Documentos APHIS: diversos documentos que foram publicados pelo APHIS no que diz respeito à petição ou que podem ser obtidos a partir do APHIS mediante requisição.

[207] Como plantas transgénicas particularmente úteis que é possível tratar de acordo com a invenção refere-se plantas que compreendem um ou mais genes que codificam uma ou mais toxinas e plantas transgénicas que são comercializadas com as seguintes designações comerciais: YIELD GARD® (por exemplo, milho, algodão, soja), KnockOut® (por exemplo, milho), BiteGard® (por exemplo, milho), BT-Xtra® (por exemplo, milho), StarLink® (por exemplo, milho), Bollgard® (algodão), Nucotn® (algodão), Nucotn 33B® (algodão), NatureGard® (por exemplo, milho), Protecta® e NewLeaf® (batatas). Como exemplos de plantas tolerantes a herbicidas que é possível mencionar refere-se variedades de milho, variedades de algodão e variedades de soja que se encontram comercialmente disponíveis sob as seguintes designações comerciais: Roundup Ready® (tolerância a glifosato, por exemplo, milho, algodão, soja), Liberty Link® (tolerância a fosfinotricina, por exemplo, colza), IMI® (tolerância a imidazolinona) e SCS® (tolerância a sulfonil-ureia), por exemplo, milho. Como plantas resistentes a herbicidas (plantas desenvolvidas de um modo convencional para tolerância a herbicida) que é possível mencionar refere-se as variedades comercializadas com a designação comercial Clearfield® (por exemplo, milho).

[208] Como plantas transgénicas particularmente úteis que é possível tratar de acordo com a invenção refere-se plantas que contêm eventos de transformação, ou uma combinação de eventos de transformação, e que se encontram listadas, por exemplo, em bases de dados de diversas agências reguladoras nacionais ou regionais (ver, por exemplo, http://gmoinfo.jrc.it/gmp_browse.aspx e http://ceragmc.org/index.php?evidcode=&hstIDXCode=&gType=&AbbrCode=&atCode=& stCode=&coIDCode=&action=gm_crop_database&mode=Submit).

74/114 [209] Os ingredientes activos ou composições também podem ser utilizados na proteção de materiais, por exemplo, para a proteção de materiais industriais contra ataques e destruição por microrganismos indesejados, por exemplo, fungos e insetos.

[210] Além disso, os compostos da invenção podem ser utilizados como composições anti-incrustamento, por si sós ou em combinação com outros ingredientes activos.

[211] No presente contexto, a expressão “materiais industriais” pretende designar materiais inanimados que tenham sido preparados para utilização industrial. Por exemplo, como materiais industriais que se pretende proteger com os ingredientes activos de acordo com a invenção contra a modificação ou destruição microbiana é possível referir adesivos, colas, papel e cartão, têxteis, couro, madeira, tintas e plásticos, materiais refrigerantes e outros materiais que podem ser infectados ou destruídos por microrganismos. Entre os materiais que se pretende proteger também é possível referir as partes de instalações fabris e edifícios, por exemplo, circuitos de arrefecimento a água, sistemas de arrefecimento e aquecimento e sistemas de ventilação e de condicionamento de ar, os quais podem ser danificadas pela proliferação de microrganismos. No âmbito da presente invenção, como materiais industriais preferíveis refere-se adesivos, colas, papel e cartão, couro, madeira, tintas, materiais refrigerantes e fluidos de transferência de claro e, mais preferencialmente, madeira. Os ingredientes activos ou composições de acordo com a invenção podem prevenir efeitos adversos, tais como podridão, degradação, descoloração ou formação de bolor. Além disso, os compostos da invenção podem ser utilizados para proteger objetos que entrem em contato com água salgada e água salobra, em particular cascos, crivos, redes, edifícios, amarras e sistemas de sinalização, contra incrustações.

[212] O método de acordo com a invenção para o controlo de fungos indesejados também pode ser utilizado para a proteção de bens armazenados. Como bens armazenados pretende designar-se substâncias naturais de origem

75/114 animal ou vegetal ou seus produtos processados que sejam de origem natural, e para os quais seja desejada uma proteção de longo prazo. Os bens armazenados de origem vegetal, por exemplo, plantas ou partes de plantas, tais como caules, folhas, tubérculos, sementes, frutos, grãos, podem ser protegidos momentos após a colheita ou após processamento por (pré)secagem, humectação, fragmentação, moagem, compressão ou torrefação. Os bens armazenados também compreendem madeira, quer seja não processada, tal como madeira para construção, postes de eletricidade e barreiras, ou sob a forma de produtos acabados, tais como mobília. Como bens armazenados de origem animal refere-se, por exemplo, couros, peles e pelos. Os ingredientes activos da invenção podem prevenir efeitos adversos, tais como podridão, degradação, descoloração ou formação de bolor.

[213] Como exemplos não limitativos de patogênicos de doenças fúngicas que é possível tratar de acordo com a invenção refere-se:

doenças provocadas por patogênicos do oídio, por exemplo, da espécie Blumeria, por exemplo, Blumeria graminis; da espécie Podosphaera, por exemplo, Podosphaera leucotricha; da espécie Sphaerotheca, por exemplo, Sphaerotheca fuliginea; da espécie Uncinula, por exemplo, Uncinula necator, doenças provocadas por patogênicos da doença da ferrugem, por exemplo, da espécie de Gymnosporangium, por exemplo, Gymnosporangium sabinae; da espécie Hemileia, por exemplo, Hemileia vastatrix; da espécie Phakopsora, por exemplo, Phakopsora pachyrhizi ou Phakopsora meibomiae; da espécie Puccinia, por exemplo, Puccinia recôndita ou Puccinia triticina; da espécie Uromyces, por exemplo, Uromyces appendiculatus;

doenças provocadas por patogênicos do grupo de Oomycetes, por exemplo, da espécie Bremia, por exemplo, Bremia lactucae; da espécie Peronospora, por exemplo, Peronospora pisi ou P. brassicae; da espécie Phytophthora, por exemplo, Phytophthora infestans; da espécie Plasmopara, por exemplo, Plasmopara viticola; da espécie Pseudoperonospora, por exemplo, Pseudoperonospora humuli ou Pseudoperonospora cubensis; da

76/114 espécie Pythium, por exemplo, Pythium ultimum;

doenças de manchas nas folhas e doenças de murchidão nas folhas provocadas, por exemplo, pela espécie Alternaria, por exemplo, Alternaria solani; espécie Cercospora, por exemplo, Cercospora beticola; espécie Cladosporium, por exemplo, Cladosporium cucumerinum; espécie Cochliobolus, por exemplo, Cochliobolus sativus (forma conídea: Drechslera, syn: Helminthosporium); espécie Colletotrichum, por exemplo, Colletotrichum lindemuthanium; espécie Cycloconium, por exemplo, Cycloconium oleaginum; espécie Diaporthe, por exemplo, Diaporthe citri; espécie Elsinoe, por exemplo, Elsinoe fawcettii; espécie Gloeosporium, por exemplo, Gloeosporium laeticolor; espécie Glomerella, por exemplo, Glomerella cingulata; espécie Guignardia, por exemplo, Guignardia bidwelli; espécie Leptosphaeria, por exemplo, Leptosphaeria maculans; espécie Magnaporthe, por exemplo, Magnaporthe grisea; espécie Microdochium, por exemplo, Microdochium nivale; espécie Mycosphaerella, por exemplo, Mycosphaerella graminicola e M. fijiensis; espécie Phaeosphaeria, por exemplo, Phaeosphaeria nodorum; espécie Pyrenophora, por exemplo, Pyrenophora teres; espécie Ramularia, por exemplo, Ramularia collo-cygni; espécie Rhynchosporium, por exemplo, Rhynchosporium secalis; espécie Septoria, por exemplo, Septoria apii; espécie Typhula, por exemplo, Typhula incarnata; espécie Venturia, por exemplo, Venturia inaequalis;

doenças das raízes e do caule provocadas, por exemplo, pela espécie Corticium, por exemplo, Corticium graminearum; espécie Fusarium, por exemplo, Fusarium oxysporum; espécie Gaeumannomyces, por exemplo, Gaeumannomyces graminis; espécie Rhizoctonia, por exemplo, Rhizoctonia solani; espécie Tapesia, por exemplo, Tapesia acuformis; espécie Thielaviopsis, por exemplo, Thielaviopsis basicola;

doenças da espiga e do panículo (incluindo espigas de milho) provocadas, por exemplo, pela espécie Alternaria, por exemplo, Alternaria spp.; espécie Aspergillus, por exemplo, Aspergillus flavus; espécie Cladosporium,

77/114 por exemplo, Cladosporium cladosporioides; espécie Claviceps, por exemplo, Claviceps purpurea; espécie Fusarium, por exemplo, Fusarium culmorum; espécie Gibberella, por exemplo, Gibberella zeae; espécie Monographella, por exemplo, Monographella nivalis; espécie Septoria, por exemplo, Septoria nodorum;

doenças provocadas por fungos de cárie, por exemplo, espécie Sphacelotheca, por exemplo, Sphacelotheca reiliana; espécie Tilletia, por exemplo, Tilletia caries, T. controversa; espécie Urocystis, por exemplo, Urocystis occulta; espécie Ustilago, por exemplo, Ustilago nuda, U. nuda tritici;

podridão dos frutos provocada, por exemplo, pela espécie Aspergillus, por exemplo, Aspergillus flavus; espécie Botrytis, por exemplo, Botrytis cinerea; espécie Penicillium, por exemplo, Penicillium expansum e P. purpurogenum; espécie Sclerotinia, por exemplo, Sclerotinia sclerotiorum; espécie Verticilium, por exemplo, Verticilium alboatrum;

doenças de podridão e murchidão provenientes das sementes e do solo, e também doenças de estacas, provocadas, por exemplo, pela espécie Alternaria, por exemplo, espécie Fusarium, por exemplo, Fusarium culmorum; espécie Phytophthora, por exemplo, Phytophthora cactorum; espécie Pythium, por exemplo, Pythium ultimum; espécie Rhizoctonia, por exemplo, Rhizoctonia solani; espécie Sclerotium, por exemplo, Sclerotium rolfsii;

cancros, tumores e doença de vassoura de bruxa provocados, por exemplo, pela espécie Nectria, por exemplo, Nectria galligena;

doenças de murchidão provocadas, por exemplo, pela espécie Monilinia, por exemplo, Monilinia laxa;

deformações de folhas, flores e frutos provocadas, por exemplo, pela espécie Taphrina, por exemplo, Taphrina deformans;

doenças degenerativas de plantas para madeira provocadas, por exemplo, pela espécie Esca, por exemplo, Phaeomoniella chlamydospora e Phaeoacremonium aleophilum e Fomitiporia mediterranea;

doenças de flores e de sementes provocadas, por exemplo, pela

78/114 espécie Botrytis, por exemplo, Botrytis cinerea;

doenças de tubérculos de plantas provocadas, por exemplo, pela espécie Rhizoctonia, por exemplo, Rhizoctonia solani; espécie Helminthosporium, por exemplo, Helminthosporium solani;

doenças provocadas por patogênicos bacterianos, por exemplo, da espécie Xanthomonas, por exemplo, Xanthomonas campestris pv. oryzae; espécie Pseudomonas, por exemplo, Pseudomonas syringae pv. lachrymans; espécie Erwinia, por exemplo, Erwinia amylovora.

[214] De preferência, é possível controlar as seguintes doenças da soja: doenças fúngicas em folhas, caules, vagens e sementes provocadas, por exemplo, manchas de folhas por Alternaria (Alternaria spec. atrans tenuissima), antracnose (Colletotrichum gloeosporoides dematium var. truncatum), manchas castanhas (Septoria glycines), machas e degradação de folhas por cercospora (Cercospora kikuchii), degradação de folhas por choanephora (Choanephora infundibulifera trispora (Syn.)), manchas nas folhas por dactuliophora (Dactuliophora glycines), míldio (Peronospora manshurica), degradação por drechslera (Drechslera glycini), manchas nas folhas olho de sapo (Cercospora sojina), manchas nas folhas por leptosphaerulina (Leptosphaerulina trifolii), manchas nas folhas por phyllostica (Phyllosticta sojaecola), murchidão das vagens e caule (Phomopsis sojae), míldio (Microsphaera diffusa), manchas nas folhas por pyrenochaeta (Pyrenochaeta glycines), murchidão das partes aéreas, folhagem e estrutura por rhizoctonia (Rhizoctonia solani), ferrugem (Phakopsora pachyrhizi, Phakopsora meibomiae), sarna (Sphaceloma glycines), murchidão das folhas por stemphylium (Stemphylium botryosum), manchas alvo (Corynespora cassiicola).

[215] Doenças fúngicas na base das raízes e do caule provocadas, por exemplo, por podridão negra de raízes (Calonectria crotalariae), podridão carvão (Macrophomina phaseolina), podridão das vagens e colar, podridão das raízes e degradação e murchidão por fusarium (Fusarium oxysporum, Fusarium

79/114 orthoceras, Fusarium semitectum, Fusarium equiseti), podridão das raízes por mycoleptodiscus (Mycoleptodiscus terrestris), neocosmospora (Neocosmospora vasinfecta), murchidão do caule e das vagens (Diaporthe phaseolorum), cancro do caule (Diaporthe phaseolorum var. caulivora), podridão por phytophthora (Phytophthora megasperma), podridão castanha do caule (Phialophora gregata), podridão por pythium (Pythium aphanidermatum, Pythium irregulare, Pythium debaryanum, Pythium myriotylum, Pythium ultimum), desumedecimento, degradação do caule e podridão da raiz por rhizoctonia (Rhizoctonia solani), degradação do caule por sclerotinia (Sclerotinia sclerotiorum), murchidão southern por sclerotinia (Sclerotinia rolfsii), podridão da raiz por thielaviopsis (Thielaviopsis basicola).

[216] Como microrganismos capazes de degradar ou alterar os materiais industriais refere-se, por exemplo, bactérias, fungos, leveduras, algas e organismos mucilaginosos. De preferência, os ingredientes activos da invenção atuam contra fungos, em particular bolores, fungos descoloradores da madeira e fungos destruidores da madeira (Basidiomycetes), bem como contra organismos mucilaginosos e algas. Como exemplos é possível referir os microrganismos dos géneros seguintes: Alternaria, tais como Alternaria tenuis; Aspergillus, tais como Aspergillus niger; Chaetomium, tais como Chaetomium globosum; Coniophora, tais como Coniophora puetana; Lentinus, tais como Lentinus tigrinus; Penicillium, tais como Penicillium glaucum; Polyporus, tais como Polyporus versicolor; Aureobasidium, tais como Aureobasidium pullulans; Sclerophoma, tais como Sclerophoma pityophila; Trichoderma, tais como Trichoderma viride; Escherichia, tais como Escherichia coli; Pseudomonas, tais como Pseudomonas aeruginosa; Staphylococcus, tais como Staphylococcus aureus.

[217] Além disso, os ingredientes activos da invenção também possuem uma atividade antimicótica muito boa. Apresentam um espectro muito alargado de atividade antimicótica, em particular contra dermatófitos e leveduras, bolores e fungos difásicos (por exemplo, contra a espécie Candida, tal como Candida

80/114 albicans, Candida glabrata), e Epidermophyton floccosum, espécie Aspergillus, tais como Aspergillus niger e Aspergillus fumigatus, espécie Trichophyton, tal como Trichophyton mentagrophytes, espécie Microsporon, tal como Microsporon canis e audouinii. A lista destes fungos não constitui, de qualquer modo, uma restrição do espectro micótico abrangido, e possui apenas um caráter ilustrativo.

[218] Assim sendo, os ingredientes activos podem ser utilizados em aplicações médicas e não médicas.

[219] Quando se utilizam os ingredientes activos da invenção como fungicidas, as taxas de aplicação podem variar num intervalo relativamente amplo, dependendo do tipo de aplicação. A taxa de aplicação dos ingredientes activos da invenção está compreendida • no caso do tratamento de partes de plantas, por exemplo, de folhas: entre 0,1 e 10 000 g/ha, de preferência, entre 10 e 1000 g/ha e, mais preferencialmente, entre 50 e 300 g/ha (no caso de aplicação por enxaguamento ou gotejamento, é mesmo possível reduzir a taxa de aplicação, em particular quando se utilizam substratos inertes, tais como lã de rocha ou perlite);

• no caso do tratamento de sementes: entre 2 e 200 g por 100 kg de semente, de preferência, entre 3 e 150 g por 100 kg de semente, mais preferencialmente, entre 2,5 e 25 g por 100 kg de semente e, ainda mais preferencialmente, entre 2,5 e 12,5 g por 100 kg de semente;

• no caso do tratamento do solo: entre 0,1 e 10 000 g/ha e, de preferência, entre 1 e 5000 g/ha.

[220] Estas taxas de aplicação são meramente exemplificativas e não são limitativas para o propósito da invenção.

[221] Os ingredientes activos ou composições da invenção podem assim ser utilizados para proteger as plantas contra ataques pelos patogénicos mencionados durante um determinado período de tempo após o tratamento. De um modo geral, o período para o qual a proteção é conferida está

81/114 compreendido entre 1 e 28 dias, de preferência, entre 1 e 14 dias, mais preferencialmente, entre 1 e 10 dias e, ainda mais preferencialmente, entre 1 e 7 dias, após o tratamento das plantas com os ingredientes activos, ou até 200 dias após o tratamento de sementes.

[222] Além disso, o tratamento de acordo com a invenção pode reduzir o teor em micotoxinas no material colhido e nos alimentos e rações preparados a partir deste. Em particular, as micotoxinas compreendem, mas não exclusivamente, as seguintes: desoxinivalenol (DON), nivalenol, 15-Ac-DON, 3Ac-DON, T2- e HT2-toxina, fumonisinas, zearalenona, moniliformina, fusarina, diaceotoxiscirpenol (DAS), beauvericina, enniatina, fusaroproliferina, fusarenol, ocratoxinas, patulina, alcaloides ergot e aflatoxinas que podem ser produzidas, por exemplo, pelos fungos seguintes: espécie Fusarium, tais como Fusarium acuminatum, F. avenaceum, F. crookwellense, F. culmorum, F. graminearum (Gibberella zeae), F. equiseti, F. fujikoroi, F. musarum, F. oxysporum, F. proliferatum, F. poae, F. pseudograminearum, F. sambucinum, F. scirpi, F. semitectum, F. solani, F. sporotrichoides, F. langsethiae, F. subglutinans, F. tricinctum, F. verticillioides, inter alia, e também pela espécie Aspergillus, espécie Penicillium, Claviceps purpurea, espécie Stachybotrys, inter alia.

[223] Em alguns casos, os compostos da invenção podem, para concentrações ou taxas de aplicação particulares, ser também utilizados como herbicidas, agentes fitoprotetores, reguladores do crescimento ou como composições para melhorar as propriedades das plantas, ou como microbicidas, por exemplo, como fungicidas, antimicóticos, bactericidas, viricidas (incluindo composições contra viróides) ou como composições contra MLO (organismos do tipo micoplasma) e RLO (organismos do tipo rickettsia). Se adequado, também podem ser utilizados como intermediários ou precursores para a síntese de outros ingredientes activos.

[224] Os ingredientes activos da invenção intervêm no metabolismo das plantas e, por tal motivo, também podem ser utilizados como reguladores do crescimento.

82/114 [225] Os reguladores do crescimento das plantas podem exercer vários efeitos sobre as plantas. Os efeitos das substâncias dependem essencialmente do tempo de aplicação em relação à etapa de desenvolvimento da planta e das quantidades de ingrediente ativo aplicadas às plantas e ao seu ambiente e ao tipo de aplicação. Em cada caso, os reguladores de crescimento deverão apresentar um efeito particular desejado sobre as plantas de cultura.

[226] Os compostos reguladores do crescimento das plantas podem ser utilizados, por exemplo, para inibir o crescimento vegetativo das plantas. Tal inibição do crescimento é interessante sob o ponto de vista económico, por exemplo, no caso de relva, uma vez que torna possível reduzir a frequência do corte de relvas em jardins ornamentais, parques e instalações de desporto, em beiras de estradas, em aeroportos e em pomares. Também é importante a inibição do crescimento de plantas herbáceas e de madeira nas beiras de estradas e na vizinhança de condutas ou catenárias ou, de um modo bastante geral, em áreas em que seja indesejado um crescimento vigoroso de plantas.

[227] Também é importante a utilização de reguladores do crescimento para a inibição do crescimento longitudinal de cereais. Tal reduz ou elimina completamente o risco de acamamento das plantas antes da colheita. Além disso, no caso dos cereais, os reguladores de crescimento podem fortalecer o colmo, que também contraria o acamamento. A utilização de reguladores do crescimento para a redução e fortalecimento dos colmos permite o desenvolvimento de volumes de fertilizantes mais elevados para aumentar o rendimento, sem apresentar o risco de acamamento da cultura de cereais.

[228] Em muitas plantas de cultura, a inibição do crescimento vegetativo permite uma plantação mais densa, tornando assim possível obter rendimentos mais elevados com base na superfície do solo. Uma outra vantagem das plantas mais pequenas obtidas deste modo, consiste no facto da cultura ser mais fácil de cultivar e de colher.

[229] A inibição do crescimento vegetativo de plantas também pode proporcionar rendimentos aumentados, visto que os nutrientes e assimilados

83/114 são mais benéficos para a formação de flores e de frutos do que para as partes vegetativas das plantas.

[230] Frequentemente, os reguladores de crescimento também podem ser utilizados para promover o crescimento vegetativo. Tal é bastante benéfico durante a colheita de partes vegetativas de plantas. No entanto, a promoção do crescimento vegetativo também pode promover o crescimento generativo uma vez que são formados mais assimilados, proporcionando mais frutos ou frutos maiores.

[231] Em alguns casos, podem ser alcançados aumentos no rendimento por manipulação do metabolismo da planta, sem quaisquer alterações detectáveis no crescimento vegetativo. Além disso, os reguladores de crescimento podem ser utilizados para alterar a composição das plantas, o qual, por sua vez, pode proporcionar uma melhoria na quantidade dos produtos colhidos. Por exemplo, é possível aumentar o teor em açúcar em beterraba sacarina, cana-de-açúcar, ananases e citrinos, ou aumentar o teor em proteínas em soja ou em cereais. Também é possível, por exemplo, utilizar reguladores de crescimento para inibir a degradação de ingredientes desejáveis, por exemplo, açúcar em beterraba sacarina ou cana-de-açúcar, antes ou após a colheita. Também é possível influenciar positivamente a produção ou a eliminação de ingredientes secundários da planta. Um exemplo é a estimulação do fluxo de latex em árvores de borracha.

[232] Sob a influência dos reguladores de crescimento, podem ser formados frutos partenocárpicos. Além disso, é possível influenciar o sexo das flores. Também é possível produzir pólen estéril, que é bastante importante para a criação e produção de sementes híbridas.

[233] A utilização de reguladores de crescimento pode controlar a ramificação das plantas. Por um lado, partindo a dominância apical, é possível promover o desenvolvimento de rebentos laterais, o que pode ser bastante desejável, em particular, no cultivo de plantas ornamentais, também em combinação com uma inibição do crescimento. Por outro lado, no entanto,

84/114 também é possível inibir o crescimento de rebentos laterais. Este efeito é particularmente interessante, por exemplo, no cultivo de tabaco ou no cultivo de tomates.

[234] Sob a influência de reguladores de crescimento, é possível controlar a quantidade de folhas nas plantas de modo que a desfolhação das plantas seja alcançada num período desejado. Tal desfolhação desempenha um papel principal na colheita mecânica de algodão, mas também é interessante em outras culturas, por exemplo, em viticultura. A desfolhação das plantas pode ser efetuada para diminuir a transpiração das plantas antes de serem transplantadas.

[235] De igual modo, os reguladores de crescimento pode ser utilizados para regular a deiscência de frutos. Por um lado, é possível prevenir uma deiscência prematura dos frutos. Por outro lado, também é possível promover a deiscência dos frutos para se alcançar uma massa desejada (“desbaste”), para se eliminar a alternação. O termo “alternação” pretende designar a característica de algumas espécies de frutos, por razões endógenas, de apresentar rendimentos muito diferentes de ano para ano. Por último, é possível utilizar os reguladores de crescimento no período da colheita para reduzir as forças necessárias para apanhar os frutos, de modo a permitir a colheita mecânica ou facilitar a colheita manual.

[236] Os reguladores de crescimento também podem ser utilizados para se alcançar uma maturação mais rápida ou então retardada do material colhido, antes ou após a colheita. Tal é particularmente vantajoso na medida em que permite um ajuste óptimo aos requisitos do mercado. Além do mais, em alguns casos, os reguladores de crescimento podem melhorar a coloração dos frutos. Além disso, os reguladores de crescimento também podem ser utilizados para concentrar a maturação num determinado período de tempo. Tal estabelece os pré-requisitos para uma colheita mecânica ou manual completa numa operação única, por exemplo, no caso do tabaco, tomates ou café.

[237] Através da utilização de reguladores de crescimento, é ainda

85/114 possível influenciar o repouso de sementes ou botões das plantas, de um modo tal que as plantas, tais como ananases ou plantas ornamentais em enfermarias, por exemplo, germinam, rebentam ou dão flores num período para o qual não estão inclinadas a fazê-lo. Em áreas em que existe o risco de geada, poderá ser desejável retardar a formação de botões ou a germinação das sementes com o auxílio de reguladores do crescimento, para assim evitar danos provocados por geadas.

[238] Por último, os reguladores de crescimento podem induzir resistência das plantas contra geada, seca ou elevada salinidade do solo. Tal permite o cultivo de plantas em regiões que são normalmente inadequadas para este fim.

[239] As plantas listadas podem ser tratadas de acordo com a invenção de um modo particularmente vantajoso com os compostos de fórmula estrutural (I) e/ou os compostos da invenção. Os intervalos preferidos apresentados antes para os ingredientes activos ou composições também podem ser aplicados para o tratamento destas plantas. É particularmente importante o tratamento de plantas com os compostos ou composições referidas especificamente no presente texto.

[240] A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes. No entanto, a invenção não está limitada aos exemplos.

Exemplos [241] Nota geral: salvo quando indicado de outro modo, todos os passos de purificação e separação cromatográficos são efetuados em gel de sílica e com um gradiente de solvente desde acetato de etilo/ciclo-hexano a 0:100 até acetato de etilo/ciclo-hexano a 100:0,

Preparação do composto I-1

Passo 1

4-{4-[5-(2-Hidroxi-4,5-dimetilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3tiazol-2-il}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo [242] Misturou-se uma solução de 4-{4-[(hidroxi-imino)-metil]-1,3-tiazol-2il}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg) em acetato de etilo (6 mL)

86/114 com N-cloro-succinimida (206 mg), 4,5-dimetil-2-(prop-1-eno-2-il)-fenol (1320 mg, pureza: 50%), hidrogeno-carbonato de potássio (643 mg) e, subsequentemente, uma gota de água. Agitou-se a mistura de reação ao refluxo durante 40 minutos. Misturou-se a mistura de reação, à temperatura ambiente, com acetato de etilo e água e extraiu-se com acetato de etilo. Secouse os extratos orgânicos sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia. Obteve-se 4-{4-[5-(2hidroxi-4,5-dimetilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (293 mg).

¹H NMR (DMSO-d6): 9,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,05-

3,95 (m, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,88 (s lr, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

Passo 2

4-(4-{5-[4,5-Dimetil-2-(prop-2-ino-1-iloxi)-fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-1,2oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (II-1) [243] À temperatura ambiente, misturou-se uma solução de 4-{4-[5-(2hidroxi-4,5-dimetilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg) e carbonato de potássio (132 mg) em acetona (3 mL) com 3-bromoprop-1-ino (42 mg, a 80% em tolueno). Agitou-se a mistura de reação a 60°C durante 6 horas. Depois, misturou-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificouse por cromatografia em coluna para se obter 4-(4-{5-[4,5-dimetil-2-(prop-2-ino1 -iloxi)-fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)-piperidina-1 carboxilato de terc-butilo (64 mg).

¹H NMR (DMSO-de): 7,92 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,05-

3,95 (m, 2H), 3,55 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,88 (s lr, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

Passo 3

87/114

2-[3,5-Bis-(d if luoromet il)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -[4-(4-{5-[4,5-dimetil-2-(prop-2ino-1-iloxi)-fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidina-1-il]-etanona (I-1) [244] À temperatura ambiente, mistura, gota a gota, 4-(4-{5-[4,5-dimetil-2(prop-2-ino-1 -iloxi)-fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (64 mg) com uma solução 4 molar de cloreto de hidrogênio (1,9 mL) em 1,4-dioxano. Removeu-se o solvente e o excesso de cloreto de hidrogênio. Obteve-se cloreto de 4-(4-{5-[4,5-dimetil-2(prop-2-ino-1-iloxi)-fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidínio.

[245] A 0°C, misturou-se uma solução de ácido [3,5-bis-(difluorometil)-1Hpirazol-1-il]-acético (30 mg) em diclorometano (20 mL) com cloreto de oxalilo (48 mg) e uma gota de N,N-dimetilformamida. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 10 minutos. Removeu-se o solvente e o excesso de reagente sob pressão reduzida. Dissolveu-se novamente o resíduo em diclorometano e adicionou-se, gota a gota e à temperatura ambiente, a uma solução de cloreto de 4-(4-{5-[4,5-dimetil-2-(prop-2-ino-1-iloxi)-fenil]-5-metil-4,5di-hidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)-piperidínio e trietilamina (38 mg) em diclorometano (5 mL). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente. Depois, misturou-se com uma solução concentrada de hidrogeno-carbonato de sódio, separou-se a fase aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificouse por cromatografia em coluna para se obter 2-[3,5-bis-(difluorometil)-1Hpirazol-1 -il]-1 -[4-(4-{5-[4,5-dimetil-2-(prop-2-ino-1 -iloxi)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)-piperidina-1 -il]-etanona (53 mg).

¹H NMR (DMSO-de): õp.p._m· 7,94 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,03 (t, 1H),

6,96 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,38-4,30 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,60-3,44 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,60-1,58 (m, 1H).

88/114

Preparação do composto I-2

Passo 1

4-{4-[5-(2,6-Difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2il}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo [246] Misturou-se uma solução de 4-{4-[(hidroxi-imino)-metil]-1,3-tiazol-2il}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1278 g) em acetato de etilo (80 mL) com N-cloro-succinimida (658 mg). Agitou-se a mistura de reação ao refluxo durante 30 minutos. À temperatura ambiente, misturou-se a mistura de reação com 2,4-difluoro-3-vinilfenol (705 mg) e hidrogeno-carbonato de potássio (822 mg) e depois com uma gota de água. Depois de se agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, misturou-se a mistura de reação com acetato de etilo e água e extraiu-se com o acetato de etilo. Secou-se os extratos orgânicos sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia. Obteve-se 4-{4-[5-(2,6-difluoro-3hidroxifenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (680 mg).

¹H NMR (DMSO-de): 9,92 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,02-6,90 (m, 2H), 5,96 (dd, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,88 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 2,90 (s lr, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).

Passo 2 2-[3,5-Bis-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-(4-{4-[5-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-1-il)-etanona [247] A 0°C, misturou-se, gota a gota, uma solução de 4-{4-[5-(2,6difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-1 carboxilato de terc-butilo (374 mg) em diclorometano com uma solução 4 molar de cloreto de hidrogênio (4,0 equivalentes) em 1,4-dioxano. Agitou-se a mistura de reação a 0°C e depois aqueceu-se lentamente até à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 5 horas, removeu-se o solvente e o excesso de cloreto de hidrogênio. Obteve-se cloreto de 4-{4-[5-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-

4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}-piperidínio.

89/114 [248] A 0°C, misturou-se uma solução de ácido [3,5-bis-(difluorometil)-1Hpirazol-1-il]-acético (160 mg) em diclorometano (20 mL) com cloreto de oxalilo (275 mg) e uma gota de N,N-dimetilformamida. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se o solvente e o excesso de reagente sob pressão reduzida. Dissolveu-se novamente o resíduo sólido em diclorometano e adicionou-se, gota a gota e a 0°C, a uma solução de cloreto de 4-{4-[5-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidínio e trietilamina (10 equivalentes) em diclorometano (25 mL). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Do, misturou-se com uma solução concentrada de hidrogeno-carbonato de sódio, separou-se a fase aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se por cromatografia em coluna para se obter 2-[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]1 -(4-{4-[5-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2il}-piperidina-1-il)-etanona (177 mg).

[249] ¹H NMR (DMSO-de): 9,91 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,01-6,88 (m, 3H), 5,96 (dd, 1H), 5,38 (q, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,02-3,83 (m, 2H), 3,51 (dd, 1H), 3,45-3,21 (m, 2H), 2,84 (t, 1H), 2,11 (t, 2H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,65-1,51 (m, 1H).

Passo 3

2-[3,5-Bis-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -[4-(4-{5-[2,6-difluoro-3-(prop-2ino-1-iloxi)-fenil]-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)-piperidina-1-il]etanona (I-2) [250] À temperatura ambiente, misturou-se uma solução de 2-[3,5-bis(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(4-{4-[5-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-di-hidro-

1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-1-il)-etanona (85 mg) e carbonato de potássio (31 mg) em N,N-dimetilformamida (10 mL) com iodeto de potássio (13,5 mg) e 3-bromoprop-1-ino (35 mg (a 80% em tolueno)). Agitou-se a mistura de reação a 80°C durante 4 horas. Depois, misturou-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas

90/114 combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se por cromatografia em coluna para se obter 2-[3,5-bis-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]1 -[4-(4-{5-[2,6-difluoro-3-(prop-2-ino-1 -iloxi)-fenil]-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il}-

1,3-tiazol-2-il)-piperidina-1-il]-etanona (60 mg).

¹H NMR (DMSO-de): õpp._m_: 8,03 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,207,10 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,99 (dd, 1H), 5,40 (q, 2H), 4,89 (d, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,03-3,75 (m, 2H), 3,64 (t, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,47-3,20 (m, 2H), 2,84 (t, 1H), 2,12 (t, 2H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,65-1,50 (m, 1H).

Preparação do composto I-4 1-[4-(4-{5-[3-(Aliloxi)-2,6-difluorofenil]-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3tiazol-2-il)-piperidina-1 -il]-2-[3,5-bis-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-etanona (I-4) [251] À temperatura ambiente, misturou-se uma solução de 2-[3,5-bis(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(4-{4-[5-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-di-hidro-

1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-1-il)-etanona (85 mg) e carbonato de potássio (102 mg) em acetona (5 mL) com brometo de alilo (72 mg). Agitou-se a mistura de reação ao refluxo durante 5 horas. Depois, misturou-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se por cromatografia em coluna para se obter 1-[4-(4-{5-[3-(aliloxi)-2,6-difluorofenil]-

4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)-piperidina-1-il]-2-[3,5bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-etanona (55 mg).

¹H NMR (DMSO-de): 8,03 (s, 1H), 7,29-7,20 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,13-7,03 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,08-5,95 (m, 2H), 5,50-5,24 (m, 4H), 4,63 (dt, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,05-3,85 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,45-3,20 (m, 2H), 2,84 (t, 1H), 2,12 (t, 2H), 1,87-1,75 (m, 1H), 1,65-1,50 (m, 1H).

Preparação do composto I-5

Passo 1

4-{4-[5-(4-Amino-2,6-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2il}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

91/114 [252] Misturou-se uma solução de 4-{4-[(hidroxi-imino)-metil]-1,3-tiazol-2il}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL) com N-cloro-succinimida (257 mg). Agitou-se a mistura de reação a 50°C durante 1 hora. À temperatura ambiente, misturou-se a mistura de reação com 3,5-difluoro-4-vinilanilina (324 mg) e trietilamina (0,67 mL). Depois e se agitar a 50°C durante 2 horas, misturou-se a mistura de reação com acetato de etilo e água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se os extratos orgânicos sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia. Obteve-se 4-{4-[5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (400 mg).

¹H NMR (DMSO-d6): 7,95 (s, 1H), 6,21 (d, 2H), 5,89 (s, 2H), 5,79 (dd, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,73 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,89 (s lr, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,62-1,49 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).

Passo 2

4-[4-(5-{2,6-Difluoro-4-[(metilsulfonil)-amino]-fenil}-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-

3-il)-1,3-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (II-2) [253] Misturou-se uma solução de 4-{4-[5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-4,5di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg) em diclorometano (10 mL) com cloreto de metano-sulfonilo (109 mg) e piridina (82 mg). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Misturou-se novamente a mistura de reação, à temperatura ambiente, com piridina (82 mg) e cloreto de metano-sulfonilo (109 mg). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, misturou-se a mistura de reação com uma solução de HCl 1 N e extraiu-se com diclorometano. Secou-se os extratos orgânicos sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia. Obteve-se 4-[4-(5-{2,6-difluoro-4-[(metilsulfonil)-amino]-fenil}-4,5-di-hidro-1,2oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (380 mg).

¹H NMR (DMSO-d6): 7,99 (s, 1H), 6,89 (d, 2H), 5,93 (dd, 1H), 4,05-3,97 (m,

92/114

2H), 3,75 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,89 (s Ir, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).

Passo 3

Cloreto de 4-[4-(5-{2,6-difluoro-4-[(metilsulfonil)-amino]-fenil}-4,5-di-hidro-

1.2- oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-piperidínio (III-1) [254] À temperatura ambiente, misturou-se, gota a gota, 4-[4-(5-{2,6difluoro-4-[(metilsulfonil)-amino]-fenil}-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2iI]-piperidina-1-carboxiIato de terc-butiIo (380 mg) com uma soIução 4 moIar de cloreto de hidrogênio (2,6 mL) em 1,4-dioxano. Removeu-se o solvente e o excesso de cIoreto de hidrogênio. Obteve-se cIoreto de 4-[4-(5-{2,6-difIuoro-4[(metilsulfonil)-amino]-fenil}-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidínio (380 mg).

¹H NMR (DMSO-d6): 9,19 (s lr, 1H), 8,94 (s lr, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,92 (d, 2H), 5,94 (dd, 1H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,55-3,30 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,08-2,97 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 2H).

Passo 4 N-(4-{3-[2-(1-{[3,5-Bis-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-acetil}-piperidina-4-il)-

1.3- tiazol-4-il]-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-5-il}-3,5-difluorofenil)-metanosulfonamida (I-5) [255] Dissolveu-se ácido [3,5-bis-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-acético (180 mg) e trietilamina (242 mg) em diclorometano (10 mL) e agitou-se durante 10 minutos. Adicionou-se cloreto de 4-[4-(5-{2,6-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]-fenil}-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-piperidínio (380 mg) e hexafluorofosfato de bromotrispirrolidino-fosfónio (445 mg) e agitou-se a mistura de reação á temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, misturouse com uma solução concentrada de hidrogeno-carbonato de sódio, separouse a fase aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se por cromatografia em coluna para se obter N-(4-{3-[2-(1-{[3,5-bis-(difluorometil)-1Hpirazol-1-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-5-il}-3,5

93/114 difluorofenil)-metano-sulfonamida (255 mg).

¹H NMR (DMSO-de): 8,02 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,93-6,86 (m, 4H), 5,93 (dd, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 4,40-4,32 (m, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,35-3,24 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,63-1,50 (m, 1H).

Preparação do composto XIV-1

Fluoreto de [3,5-bis-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-acetilo (XIV-1) [256] A 0°C, misturou-se uma solução de ácido [3,5-bis-(difluorometil)-1Hpirazol-1-il]-acético (1,0 g) e piridina (0,35 g) em diclorometano (10 mL) com 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina (0,60 g). Depois de se agitar de um dia para o outro a 20°C, misturou-se a mistura de reação com ciclo-hexano (10 mL) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Obteve-se o fluoreto de [3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-acetilo (1,1 g).

¹H NMR (600 MHz, CDCU): õp.p._m.: 6,80 (s, 1H), 6,79 (t, 1H, J = 53,6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 54,7 Hz), 5,28 (d, 2H, J = 4,3 Hz).

¹⁹F NMR (566 MHz, CDCU): õp.p._m 32,7 (t, J = 4,5 Hz), -113,3 (d, J = 53,3 Hz), -

113,5 (d, J = 54,6 Hz).

[257] Os compostos seguintes podem ser preparados utilizando um ou mais dos processos especificados antes.

'R¹ (I) [258] O elemento estrutural Q-3 apresentado no quadro 1 é definido mo modo seguinte:

<94/114

Quadro 1

Para todos os compostos apresentados no quadro 1, o símbolo L¹ representa uma ligação direta.

Ex.	Y	R2	Q	R5	R1	LogP
I-1	O	H	Q-3	CH3	4,5-dimetil-2-(prop-2-ino-1-iloxi)- fenilo	4,1[a]; 4,04[b]
I-2	O	H	Q-3	H	2,6-difluoro-3-(prop-2-ino-1-iloxi)- fenilo	3,26[a]; 3,18[b]
I-3	O	H	Q-3	H	2,6-difluoro-4-(prop-2-ino-1-iloxi)- fenilo	3,3[a]; 3,26[b]
I-4	O	H	Q-3	H	3-(aliloxi)-2,6-difluorofenilo	3,59[a]; 3,51[b]
I-5	O	H	Q-3	H	2,6-difluoro-4-[(metilsulfonil)-amino]- fenilo	2,63[a]
I-6	O	H	Q-3	H	6-{[(2Z)-3-cloroprop-2-eno-1-il]-oxi}- 2,3-difluorofenilo	3,79[a]; 3,71[b]
I-7	O	H	Q-3	H	6-[(2-cloroprop-2-eno-1-il)-oxi]-2,3- difluorofenilo	3,68[a]; 3,69[b]
I-8	O	H	Q-3	H	2,3-difluoro-6-(prop-2-ino-1-iloxi)- fenilo	3,3[a]; 3,27[b]
I-9	O	H	Q-3	H	4-[(ciclopropilcarbonil)-oxi]-2,6- difluorofenilo	3,53[a]
I-10	O	H	Q-3	H	3,5-difluoro-2-(prop-2-ino-1-iloxi)- fenilo	3,58[a]; 3,51[b]
I-11	O	H	Q-3	H	4-(aliloxi)-2,6-difluorofenilo	3,7[a]
I-12	O	H	Q-3	H	3,6-difluoro-2-(prop-2-ino-1-iloxi)- fenilo	3,31[a]; 3,3[b]
I-13	O	H	Q-3	H	2,4-difluoro-6-(prop-2-ino-1-iloxi)- fenilo	3,32[a]

95/114

Ex.	Y	R2	Q	R5	R1	LogP
I-14	O	H	Q-3	H	2,6-difluoro-4-formilfenilo	2,93[a]; 2,87[b]
I-15	O	H	Q-3	H	2-(ciclopropilmetoxi)-4,6- difluorofenilo	3,81[a]; 3,76[b]
I-16	O	H	Q-3	H	2-[(ciclopropilcarbonil)-oxi]-4,6- difluorofenilo	3,5[a]; 3,42[b]
I-17	O	H	Q-3	H	6-(aliloxi)-2,3-difluorofenilo	3,53[a]; 3,56[b]
I-18	O	H	Q-3	H	2-(aliloxi)-4,6-diclorofenilo	4,29[a]; 4j2[b]
I-19	O	H	Q-3	H	2-[(2-cloroprop-2-eno-1-il)-oxi]-4,6- difluorofenilo	3,79[a]; 3,7[b]
I-20	O	H	Q-3	H	2-(aliloxi)-4,6-difluorofenilo	3,67[a]; 3,58[b]
I-21	O	H	Q-3	H	2,4-dicloro-6-(prop-2-ino-1-iloxi)- fenilo	3,94[a]; 3,85[b]

[259] Os valores de logP foram determinados de acordo com ‘EEC

Directive 79/831 Annex V.A8' por HPLC (‘High Performance Liquid Chromatography') em colunas de fase inversa (C 18), utilizando os métodos seguintes.

[260] ^[a] A determinação por LC-MS no intervalo acídico é efetuada a pH

2,7, utilizando uma solução aquosa de ácido fórmico a 0,1% e acetonitrilo (que contém 0,1% de ácido fórmico) enquanto eluentes; gradiente linear desde 10% de acetonitrilo até 95% de acetonitrilo.

[261] ^[b] A determinação por LC-MS no intervalo neutro é efetuada a pH

7,8, utilizando uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de amónio 0,001 molar e acetonitrilo como eluentes; gradiente linear desde 10% de acetonitrilo até 95% de acetonitrilo.

[262] A calibração é efetuada utilizando alcano-2-onas não ramificadas

96/114 (que possuem 3 a 16 átomos de carbono), cujos valores de logP são conhecidos (valores de logP determinados com base nos tempos de retenção, por interpolação linear entre duas alcanonas sucessivas).

[263] Os valores de lambda máximo foram determinados através do 5 espectro de UV a partir de 200 nm até 400 nm, no máximo dos sinais cromatográficos.

Dados de NMR e exemplos selecionados

Método da listagem de picos de NMR [264] Os dados de ¹H-NMR dos exemplos I-2 a I-21 foram registados sob 10 a forma de listagens de picos de 1H-NMR. Para cada pico de sinal, o valor δ em

p.p.m. e a intensidade do sinal encontram-se listados entre parêntesis.

Exemplo I-2, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

8,0321 (10,80); 7,3369 (0,68); 7,3244 (0,70); 7,3139 (2,93); 7,3007 (1,44);

7,2901 (0,83); 7,2775 (0,83); 7,1806 (3,49); 7,1669 (1,70); 7,1516 (0,99);

7,1269 (1,61); 7,1079 (0,75); 7,1032 (0,78); 7,0475 (1,68); 7,0309 (4,13);

6,9059 (3,38); 6,8950 (2,03); 6,0178 (1,09); 5,9964 (1,30); 5,9872 (1,32);

5,9660 (1,19); 5,7554 (16,00); 5,4601 (0,75); 5,4189 (2,59); 5,3772 (2,57);

5,3351 (0,73); 4,8979 (7,50); 4,8919 (7,68); 4,3728 (0,77); 4,3379 (0,85);

4,0558 (0,51); 4,0379 (1,27); 4,0201 (1,38); 4,0025 (0,71); 3,9879 (0,70);

3,9553 (0,82); 3,9404 (0,94); 3,9099 (0,97); 3,8963 (1,14); 3,8672 (0,97);

3,6460 (2,31); 3,6401 (5,32); 3,6342 (2,33); 3,5740 (1,23); 3,5530 (1,15);

3,5309 (0,98); 3,5097 (1,00); 3,4298 (0,59); 3,4104 (0,63); 3,4014 (1,14);

3,3913 (0,72); 3,3821 (0,52); 3,3724 (0,63); 3,3642 (0,52); 3,3217 (441,54);

3,2982 (2,78); 3,2716 (1,08); 3,2428 (0,61); 2,8745 (0,55); 2,8477 (0,91);

2,8146 (0,55); 2,6748 (0,82); 2,6700 (1,07); 2,6655 (0,76); 2,5405 (0,58);

2,5236 (1,67); 2,5190 (2,60); 2,5055 (115,26); 2,5013 (157,77); 2,4975 (107,29); 2,3326 (0,84); 2,3278 (1,12); 2,3233 (0,82); 2,3191 (0,43); 2,1488 (0,67); 2,1166 (1,32); 2,0734 (1,55); 1,9884 (6,00); 1,8249 (0,63); 1,8037 (0,58); 1,5985 (0,66); 1,5885 (0,60); 1,5672 (0,59); 1,5566 (0,60); 1,2350 (0,58); 1,1922 (1,60); 1,1744 (3,24); 1,1567 (1,56); 0,0079 (0,44); -0,0002

97/114 (14,13); -0,0084 (0,43)

Exemplo I-3, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

8,0257 (0,56); 8,0121 (14,18); 7,3097 (2,42); 7,1764 (5,60); 7,1594 (2,69);

7,0432 (2,77); 7,0234 (6,20); 6,9003 (5,53); 6,8875 (3,27); 6,8811 (0,99);

6,8646 (6,62); 6,8384 (6,44); 5,9498 (1,71); 5,9284 (2,08); 5,9200 (1,97);

5,8983 (1,73); 5,4549 (1,09); 5,4121 (4,09); 5,3707 (4,02); 5,3284 (1,08);

4,8880 (11,02); 4,8821 (10,88); 4,3687 (1,26); 4,3370 (1,29); 3,9899 (1,20);

3,9563 (1,33); 3,8847 (1,37); 3,8543 (1,59); 3,8417 (1,88); 3,8114 (1,63);

3,6502 (3,01); 3,6443 (6,39); 3,6384 (2,86); 3,5314 (2,07); 3,5099 (2,15);

3,4880 (1,76); 3,4667 (1,80); 3,4363 (0,86); 3,4267 (1,28); 3,4173 (1,10);

3,4074 (1,56); 3,3983 (2,36); 3,3891 (1,73); 3,3782 (1,53); 3,3699 (2,00);

3,3592 (2,01); 3,3112 (736,95); 3,2456 (1,13); 2,8770 (0,87); 2,8500 (1,54);

2,8200 (0,87); 2,6741 (0,41); 2,6696 (0,54); 2,6654 (0,38); 2,5395 (0,76);

2,5094 (30,86); 2,5050 (57,09); 2,5006 (74,10); 2,4962 (51,38); 2,4918 (24,73); 2,3315 (0,34); 2,3272 (0,49); 2,3229 (0,36); 2,1495 (1,13); 2,1167 (2,29); 2,0808 (1,54); 2,0691 (16,00); 1,8528 (0,45); 1,8236 (1,01); 1,8000 (0,93); 1,7702 (0,38); 1,7632 (0,34); 1,6214 (0,47); 1,5997 (0,97); 1,5913 (1,01); 1,5709 (0,96); 1,5611 (0,92); 1,5416 (0,37); 0,0078 (0,32); -0,0002 (6,83)

Exemplo I-4, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

8,0312 (10,33); 7,3143 (1,44); 7,2692 (0,57); 7,2561 (0,63); 7,2458 (1,27);

7,2329 (1,25); 7,2224 (0,78); 7,2094

7,1051 (0,87); 7,1005 (0,94); 7,0802

7,0524 (0,84); 7,0479 (1,67); 7,0312

6,0697 (0,49); 6,0563 (1,11); 6,0433

6,0133 (2,08); 6,0000 (1,33); 5,9942

5,9638 (1,12); 5,7558 (1,84); 5,4616

5,4189 (4,51); 5,3797 (3,63); 5,3758

5,2927 (1,94); 5,2887 (1,84); 5,2852

5,2623 (1,75); 5,2589 (0,70); 4,6453 (0,71); 7,1810 (3,32); 7,1672 (1,60) (1,40); 7,0766 (1,41); 7,0572 (0,73) (3,91); 6,9064 (3,12); 6,8954 (1,86) (1,03); 6,0301 (1,28); 6,0266 (0,69) (1,33); 5,9867 (2,19); 5,9736 (0,69) (0,69); 5,4271 (0,99); 5,4229 (3,18) (3,65); 5,3350 (0,69); 5,2961 (0,77) (0,76); 5,2699 (0,71); 5,2664 (1,77) (2,25); 4,6418 (3,99); 4,6381 (2,46)

98/114

4,6320 (2,37); 4,6284 (3,90); 4,6248

4,0558 (1,12); 4,0380 (3,54); 4,0202

3,9562 (0,68); 3,9382 (0,84); 3,9073

3,5690 (1,09); 3,5475 (1,13); 3,5255

3,4199 (0,33); 3,4101 (0,57); 3,4006

3,3717 (0,54); 3,3202 (94,97); 3,2965

2,8725 (0,46); 2,8451 (0,80); 2,8157 (2.29) ; 4,3719 (0,65); 4,3384 (0,68) (3,59); 4,0024 (1,44); 3,9916 (0,61) (0,86); 3,8947 (1,02); 3,8642 (0,88) (0,88); 3,5047 (0,91); 3,4294 (0,49) (1,03); 3,3915 (0,59); 3,3812 (0,37) (1.30) ; 3,2724 (0,86); 3,2432 (0,46) (0,47); 2,6704 (0,37); 2,5236 (0,61)

2,5055 (38,05); 2,5014 (52,03); 2,4980 (35,04); 2,3283 (0,36); 2,1482 (0,62); 2,1156 (1,18); 2,0738 (1,25); 1,9885 (16,00); 1,8250 (0,57); 1,8014 (0,47); 1,5985 (0,51); 1,5902 (0,56); 1,5692 (0,49); 1,5590 (0,49); 1,3975 (0,53);

1,1923 (4,37); 1,1745 (8,84); 1,1567 (4,26); -0,0002 (7,40)

Exemplo I-5, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

10,3937 (2,73); 8,0149 (6,46); 7,3095 (1,10); 7,1762 (2,52); 7,1592 (1,22);

7,0429 (1,25); 7,0232 (2,80); 7,0162 (0,51); 6,9086 (3,56); 6,9007 (3,11);

6,8869 (2,75); 6,8831 (3,38); 5,9564 (0,78); 5,9351 (0,93); 5,9266 (0,88);

5,9049 (0,77); 5,7461 (8,38); 5,4548

5,3286 (0,49); 5,2173 (0,66); 4,3698

4,0215 (0,51); 4,0036 (0,40); 3,9908

3,8666 (0,73); 3,8538 (0,83); 3,8235 (0,51); 5,4119 (1,88); 5,3707 (1,85);

(0,58); 4,3367 (0,63); 4,0394 (0,49);

(0,58); 3,9571 (0,63); 3,8970 (0,62);

(0,73); 3,6198 (0,46); 3,5323 (0,94);

3,5226 (0,46); 3,5106 (1,09); 3,4889 (1,05); 3,4768 (0,42); 3,4748 (0,43);

3,4670 (0,89); 3,4256 (0,57); 3,4153 (0,49); 3,4058 (0,71); 3,3971 (1,06);

3,3875 (0,76); 3,3777 (0,67); 3,3683

3,2819 (1,10); 3,2761 (1,07); 3,2468

2,8494 (0,74); 2,8194 (0,41); 2,5396 (0,86); 3,3590 (0,78); 3,3090 (218,66);

(0,52); 3,1407 (16,00); 2,8775 (0,41);

(0,62); 2,5226 (1,59); 2,5093 (17,23);

2,5050 (31,09); 2,5006 (39,79); 2,4961

2,1151 (1,07); 2,0790 (0,63); 2,0693

1,8134 (0,48); 1,7954 (0,68); 1,5986 (27,48); 2,4918 (13,07); 2,1486 (0,52);

(0,52); 1,9868 (1,93); 1,8278 (0,50);

(0,46); 1,5916 (0,47); 1,5698 (0,45);

1,5604 (0,43); 1,1928 (0,54); 1,1750 (1,06); 1,1572 (0,53); -0,0002 (0,95)

Exemplo I-6, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

7,9865 (12,73); 7,4770 (0,88); 7,4536 (2,07); 7,4284 (2,11); 7,4049 (0,93);

99/114

7,3138 (1,89); 7,1805 (4,51); 7,1668

6,9673 (1,06); 6,9630 (1,28); 6,9583

6,9395 (1,23); 6,9348 (1,17); 6,9312

6,4336 (1,25); 6,4298 (2,53); 6,4261

6,4081 (1,39); 6,0897 (1,48); 6,0692

6,0267 (1,22); 6,0116 (2,85); 5,9938

5,4656 (1,01); 5,4230 (3,22); 5,3782

4,7316 (4,12); 4,7169 (4,02); 4,3738

4,0200 (0,72); 4,0020 (0,67); 3,9922

3,8155 (1,36); 3,8037 (1,67); 3,7729

3,5296 (1,71); 3,5072 (1,32); 3,4868

3,4081 (0,77); 3,3988 (1,40); 3,3895

3,3609 (0,37); 3,3213 (83,38); 3,2737 (1,22); 3,2451

2,8437 (1,12); 2,8171 (0,63); 2,6751 (0,50); 2,6706

2,5240 (1,60); 2,5192 (2,57); 2,5106 (41,11); 2,5060 (85,13); 2,5014 (115,73) (2,14); 7,0473 (2,15); 7,0308 (5,13) (1,21); 6,9539 (1,18); 6,9434 (1,04) (1,07); 6,9067 (4,30); 6,8950 (2,49) (1,30); 6,4156 (1,38); 6,4118 (2,74) (1,75); 6,0590 (1,68); 6,0383 (1,56) (2,68); 5,9788 (1,20); 5,7560 (16,00) (3,16); 5,3354 (1,00); 4,7347 (4,07) (0,89); 4,3407 (0,94); 4,0378 (0,69) (0,83); 3,9580 (0,92); 3,8464 (1,14) (1,44); 3,5679 (0,36); 3,5502 (1,68) (1,33); 3,4275 (0,62); 3,4180 (0,45) (0,78); 3,3792 (0,48); 3,3700 (0,73) (0,69); 2,8745 (0,62) (0,74); 2,6660 (0,51)

2,4968 (85,95); 2,4923 (41,91); 2,3328 (0,61); 2,3282 (0,83); 2,3236 (0,62);

2,3192 (0,32); 2,1487 (0,80); 2,1153 (1,65); 2,0803 (0,94); 1,9886 (3,13);

1,8525 (0,36); 1,8236 (0,73); 1,7978 (0,66); 1,6205 (0,39); 1,6002 (0,74);

1,5907 (0,81); 1,5690 (0,76); 1,5597 (0,72); 1,3357 (0,59); 1,2495 (0,76);

1,1926 (0,85); 1,1747 (1,66); 1,1569 (0,83); 0,0080 (0,64); -0,0002 (22,05);

0,0085 (0,77)

Exemplo I-7, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

8,3197 (0,65); 7,9856 (16,00); 7,4879

7,4160 (1,28); 7,3159 (2,66); 7,1826

7,0344 (6,91); 6,9987 (2,18); 6,9945

6,9749 (2,08); 6,9710 (2,29); 6,9668

6,1198 (2,17); 6,0971 (2,92); 6,0893

5,7022 (6,95); 5,6982 (6,18); 5,4683

5,4259 (5,36); 5,3797 (5,13); 5,3376

4,7241 (0,57); 4,5089 (0,84); 4,3691 (1,28); 7,4644 (3,23); 7,4397 (3,13) (6,57); 7,1704 (3,06); 7,0494 (3,14) (2,47); 6,9900 (2,30); 6,9858 (2,03) (2,05); 6,9098 (7,03); 6,8986 (3,50) (2,52); 6,0669 (2,22); 5,7601 (15,24) (1,85); 5,4435 (8,54); 5,4390 (7,51) (1.75) ; 4,7945 (0,61); 4,7599 (13,49) (1.76) ; 4,3361 (1,83); 4,0372 (0,41)

100/114

4,0193	(0,46);	3,9893	(1,65); 3,9549	(1,79);	3,8680	(1,68);	3,8370	(2,07);
3,8253	(2,53);	3,7948	(2,21); 3,6188	(2,59);	3,5964	(2,61);	3,5759	(2,01);
3,5680	(1,20);	3,5537	(1,89); 3,4233	(1,18);	3,4140	(0,90);	3,4038	(1,53);
3,3950	(2,36);	3,3857	(1,44); 3,3749	(1,05);	3,3665	(1,44);	3,3563	(1,20);
3,3373	(20,72); 3,3328 (81,37); 3,3044 (1,38); 3,2731	(2,25); 3,2435 (1,28);
2,8904	(0,72); 2,8787 (1,07); 2,8742	(1,11);	2,8464	(2,18);	2,8161	(1,20);
2,7311	(0,42); 2,6759 (1,60); 2,6714	(1,91); 2,6669	(1,28);	2,5525	(2,03);
2,5110	(150,43); 2,5068 (249,11); 2,5023 (291,51); 2,4978 (204,83);	2,4936
(95,93); 2,3336 (1,86);	2,3291 (2,17); 2,3246	(1,56); 2,1444 (1,65);	2,1092
(3,36); 2,0752	(1,93);	1,9895 (1,78);	1,8551	(0,64);	1,8473	(0,72);	1,8253
(1,47);	1,8186	(1,49);	1,7956 (1,45);	1,7886	(1,29);	1,7657	(0,59);	1,6238
(0,64);	1,6127	(0,73);	1,5921 (1,48);	1,5832	(1,50);	1,5615	(1,49);	1,5530
(1,34);	1,5312	(0,61);	1,5218 (0,48);	1,3359	(2,56);	1,2980	(0,76);	1,2724
(0,37);	1,2582	(1,31);	1,2492 (3,17);	1,2351	(1,08);	1,1924	(0,61);	1,1746
(1,01);	1,1568 (0,58); 1,1377 (4,64); -0,0002 (36,52); -0,0085 (1,51)

Exemplo I-8, solvente: DMSO-de, espectrómetro: 399,95 MHz

7,9923 (11,58); 7,5087 (0,95); 7,4851 (2,36); 7,4605 (2,36); 7,4368 (0,95);

7,3140 (2,05); 7,1807 (4,71); 7,1670 (2,23); 7,0475 (2,29); 7,0310 (5,16);

7,0094 (1,55); 7,0048 (1,49); 7,0007 (1,43); 6,9860 (1,44); 6,9814 (1,34);

6,9059 (4,88); 6,8952 (2,64); 6,0729 (1,55); 6,0513 (1,86); 6,0426 (1,81);

6,0207 (1,62); 5,4625 (1,15); 5,4198 (3,83); 5,3779 (3,79); 5,3355 (1,14);

4,8879 (0,34); 4,8822 (0,35); 4,8478 (5,13); 4,8424 (8,89); 4,8371 (5,16);

4,8027 (0,36); 4,7968 (0,36); 4,3709 (1,11); 4,3372 (1,16); 3,9904 (1,04);

3,9561 (1,14); 3,9024 (16,00); 3,8624 (1,24); 3,8316 (1,41); 3,8195 (1,76);

3,7890 (1,54); 3,5683 (1,93); 3,5598 (2,71); 3,5539 (5,68); 3,5479 (4,11);

3,5256 (1,47); 3,5039 (1,45); 3,4343 (0,46); 3,4255 (0,76); 3,4159 (0,55);

3,4058 (0,92); 3,3968 (1,60); 3,3877 (0,94); 3,3774 (0,60); 3,3683 (0,86);

3,3596 (0,46); 3,3186 (55,10); 3,2727 (1,45); 3,2440 (0,80); 3,1746 (0,48);

3,1613 (0,45); 2,8903 (0,54); 2,8737 (0,78); 2,8443 (1,41); 2,8166 (0,78);

2,7310 (0,35); 2,6746 (1,14); 2,6702 (1,58); 2,6658 (1,17); 2,5233 (4,73);

101/114

2,5098 (90,48); 2,5056 (178,21); 2,5011 (234,80); 2,4967 (174,33); 2,3322 (1,22); 2,3279 (1,16); 1,8585 (0,81); 1,7711 (0,95); 1,5693 (1,65); 2,3236 (0,35); 1,8532 (0,33); 1,6310 (0,91); 1,5596 (1,24); 2,1526 (0,40); 1,8230 (0,35); 1,6204 (0,86); 1,5389 (1,00); 2,1168 (0,91); 1,8004 (0,44); 1,5994 (0,36); 1,3353 (2,04); 2,0816 (0,84); 1,7934 (0,89); 1,5901 (0,41); 1,2585 (0,38); 1,2494 (0,45); 0,0078 (1,46); -0,0002 (41,84); -0,0082 (1,76)

Exemplo I-9, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

8,0348 (8,87); 7,3148 (1,29); 7,1815

7,1401 (3,74); 7,0484 (1,47); 7,0323

6,0081 (0,88); 5,9872 (1,05); 5,9779

5,4200 (2,17); 5,3784 (2,16); 5,3358

4,0554 (1,15); 4,0376 (3,55); 4,0199

3,9565 (0,64); 3,9330 (0,73); 3,9024

3,5813 (0,98); 3,5601 (1,01); 3,5377

3,4199 (0,33); 3,4099 (0,53); 3,4002

3,3715 (0,50); 3,3228 (57,43); 3,3007 2,8710 (0,44); 2,8399 (0,76); 2,8133 (3,16); 7,1683 (2,30); 7,1628 (4,01);

(3,61); 6,9072 (2,88); 6,8965 (1,74);

(0,99); 5,9568 (0,90); 5,4627 (0,64);

(0,63); 4,3701 (0,59); 4,3378 (0,63);

(3,60); 4,0020 (1,43); 3,9900 (0,57);

(0,78); 3,8895 (0,92); 3,8592 (0,79);

(0,80); 3,5168 (0,80); 3,4290 (0,45);

(0,91); 3,3915 (0,53); 3,3806 (0,35);

(0,52); 3,2708 (0,80); 3,2420 (0,47);

(0,45); 2,6749 (0,37); 2,6704 (0,55);

2,6658 (0,39); 2,5646 (2,25); 2,5238 (1,62); 2,5191 (2,42); 2,5104 (30,49);

2,5059 (62,12); 2,5013 (81,90); 2,4967 (57,90); 2,4921 (27,04); 2,3328 (0,38);

2,3280 (0,53); 2,3236 (0,38); 2,1485 (0,60); 2,1144 (1,09); 2,0794 (0,63); 1,9887 (16,00); 1,9330 (0,43); 1,9211 (0,85); 1,9135 (1,00); 1,9086 (2,86); 1,9018 (1,61); 1,8967 (0,73); 1,8899 (0,90); 1,8823 (0,95); 1,8706 (0,55);

1,8253 (0,56); 1,8002 (0,44); 1,7957 (0,44); 1,5956 (0,47); 1,5870 (0,52);

1,5656 (0,51); 1,5570 (0,46); 1,4058 (0,78); 1,3974 (5,11); 1,1922 (4,31);

1,1744 (8,70); 1,1566 (4,21); 1,1187 (0,45); 1,1048 (1,62); 1,0972 (3,04);

1,0912 (1,62); 1,0848 (1,50); 1,0770 (2,88); 1,0711 (1,55); 1,0654 (1,93);

1,0594 (2,95); 1,0520 (2,63); 1,0484 (3,15); 1,0404 (1,61); 1,0266 (0,36);

0,0080 (0,85); -0,0002 (28,40); -0,0086 (0,84)

Exemplo I-10, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

8,0353 (13,66); 7,3972 (1,40); 7,3896 (1,42); 7,3756 (1,54); 7,3683 (2,73);

102/114

7,3609 (1,53); 7,3470 (1,47); 7,3393 (1,44); 7,3116 (2,43); 7,1783 (5,57);

7,1667 (2,71); 7,0451 (2,71); 7,0306 (6,11); 7,0162 (1,67); 7,0119 (2,00);

6,9936 (1,71); 6,9894 (2,02); 6,9060 (5,82); 6,8949 (3,16); 5,9853 (1,96);

5,9667 (2,25); 5,9576 (2,25); 5,9386 (2,03); 5,7558 (16,00); 5,4588 (1,35);

5,4163 (4,61); 5,3744 (4,56); 5,3320 (1,37); 4,8270 (11,86); 4,8210 (12,23);

4,3634 (1,35); 4,3305 (1,41); 4,0559 (0,33); 4,0381 (1,05); 4,0203 (1,08);

4,0024 (0,49); 3,9789 (3,26); 3,9506 (3,67); 3,9355 (3,34); 3,9074 (2,39);

3,6710 (2,94); 3,6650 (6,17); 3,6591 (3,10); 3,4209 (0,46); 3,4119 (1,00);

3,4034 (3,18); 3,3928 (1,31); 3,3844 (4,34); 3,3746 (1,26); 3,3601 (2,86);

3,3415 (2,65); 3,3199 (50,52); 3,2951 (1,12); 3,2646 (1,78); 3,2360 (0,96);

2,8658 (0,92); 2,8357 (1,68); 2,8080 (0,94); 2,6753 (0,56); 2,6708 (0,81);

2,6663 (0,59); 2,5239 (1,87); 2,5061 (95,77); 2,5017 (127,50); 2,4973 (96,60);

2,3328

2,0642

1,8094

1,6139

1,5432

1,2497

0,0002 (34,59); -0,0083 (1,46) (0,71); 2,3284 (1,40); 1,9888 (1,17); 1,7867 (0,44); 1,6032 (1,07); 1,5222 (1,07); 1,1927 (0,93); 2,3244 (4,60); 1,8479 (1,07); 1,7793 (0,54); 1,5828 (0,45); 1,5115 (1,23); 1,1749 (0,73);

(0,44);

(1,01);

(1,08);

(0,37);

(2,39); 1,1571 (1,19); 0,0079 (1,10); 2,1327

1,8397

1,7572

1,5730

1,3360 (1,21); 2,0977 (0,53); 1,8172 (0,43); 1,7477 (1,18); 1,5519 (0,93); 1,2589 (2,49);

(1,06);

(0,36);

(1,10);

(0,38);

Exemplo I-11, solvente: DMSO-de, espectrómetro: 399,95 MHz

8,3939

7,1818

6,9974

6,8019

6,0236

5,9804

5,8891

5,4334

5,3863

5,2998 (0,50); 8,0195 (5,77); 7,1688 (0,36); 6,9076 (7,15); 6,7866 (1,93); 6,0203 (2,08); 5,9672 (1,86); 5,7992 (1,52); 5,4295 (3,83); 5,3819 (3,48); 5,2772 (16,00); 7,9523 (2,91);

(5,75);

(0,69);

(1,13);

(0,99);

(1,11);

(3,96);

(5,52);

(3,15);

7,0763

6,8969

6,0632

6,0103

5,9408

5,7576

5,4252

5,3785

5,2735 (0,43); 7,4270 (0,46); 7,0486 (3,38); 6,8441 (0,73); 6,0499 (1,07); 6,0068 (1,78); 5,9193 (2,26); 5,7219 (5,07); 5,4210 (5,54); 5,3360 (3,25); 4,6353 (0,41); 7,3150 (2,82); 7,0327 (0,70); 6,8286 (1,64); 6,0368 (2,10); 5,9936 (2,15); 5,9108 (0,52); 5,4631 (5,59); 5,3901 (1,31); 5,3035 (4,28); 4,6320 (2,46);

(6,70);

(7,12);

(1,58);

(1,84);

(2,09);

(1,31);

(1,56);

(3,45);

(7,26);

103/114

4,6285 (4,87); 4,6222 (4,70); 4,6187 (7,26); 4,6154 (4,55); 4,3715 (1,23);

4,3382 (1,30); 3,9892 (1,12); 3,9556 (1,26); 3,8790 (1,39); 3,8485 (1,60);

3,8358 (1,90); 3,8055 (1,66); 3,5154 (2,01); 3,4938 (2,07); 3,4721 (1,71);

3,4507 (1,68); 3,4357 (0,56); 3,4259 (0,94); 3,4170 (0,65); 3,4070 (1,06);

3,3974 (1,87); 3,3882 (1,10); 3,3784 (0,70); 3,3689 (0,99); 3,3600 (0,56);

3,3216 (94,65); 3,3001 (1,16); 3,2701 (1,67); 3,2420 (0,96); 2,9375 (0,93); 2,8901 (3,73); 2,8699 (0,86); 2,8396 (1,55); 2,8124 (0,91); 2,7305 (2,82);

2,6806 (2,46); 2,6749 (1,31); 2,6703 (1,75); 2,6658 (1,24); 2,6613 (0,53);

2,5236 (4,85); 2,5188 (8,09); 2,5102 (103,54); 2,5058 (208,03); 2,5012 (273,59); 2,4966 (198,03); 2,4922 (95,51); 2,3368 (0,75); 2,3325 (1,46);

2,3280 (1,96); 2,3234 (1,45); 2,3189 (0,76); 2,1470 (1,16); 2,1136 (2,34);

2,0789 (1,38); 1,8599 (0,46); 1,8503 (0,52); 1,8291 (1,01); 1,8214 (1,09);

1,7996 (0,98); 1,7908 (0,96); 1,7681 (0,43); 1,7594 (0,37); 1,6241 (0,42);

1,6153 (0,51); 1,5939 (1,01); 1,5854 (1,07); 1,5641 (1,01); 1,5546 (0,98);

1,5333 (0,44); 1,5239 (0,37); 1,2980 (0,56); 1,2584 (0,78); 1,2440 (0,42);

1,2339 (0,76); 0,1460 (0,65); 0,0079 (5,35); -0,0002 (159,14); -0,0084 (5,61);

0,0257 (0,38); -0,1497 (0,74)

Exemplo I-12, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

8,3156 (0,33); 8,0077 (16,00); 7,4387

7,4120 (2,17); 7,4026 (2,14); 7,3994

7,3139 (2,92); 7,1807 (6,72); 7,1670

7,1094 (3,00); 7,0999 (2,97); 7,0856

7,0310 (7,20); 6,9065 (7,33); 6,8952

6,0303 (2,91); 6,0080 (2,54); 5,7560

5,3789 (5,65); 5,3363 (1,70); 4,8734

4,8278 (6,33); 4,8069 (5,95); 4,8010

4,3729 (1,75); 4,3403 (1,83); 4,0557

4,0018 (1,23); 3,9905 (1,65); 3,9562

3,8493 (2,23); 3,8190 (1,99); 3,6461

3,5426 (2,60); 3,5205 (2,62); 3,4994 (1,52); 7,4260 (1,68); 7,4151 (2,11);

(2,09); 7,3885 (1,82); 7,3758 (1,70);

(3,26); 7,1336 (1,78); 7,1240 (1,88);

(1,57); 7,0760 (1,49); 7,0475 (3,26);

(3,87); 6,0606 (2,42); 6,0386 (2,92);

(14,97); 5,4622 (1,70); 5,4196 (5,76);

(1,67); 4,8675 (1,74); 4,8338 (6,04);

(6,17); 4,7673 (1,62); 4,7614 (1,70);

(0,46); 4,0377 (1,38); 4,0200 (1,45);

(1.82) ; 3,8923 (1,61); 3,8616 (1,83);

(3.82) ; 3,6402 (7,80); 3,6344 (3,96);

(2,11); 3,4773 (2,08); 3,4345 (0,61);

104/114

3,4251 (1,17); 3,4160 (0,87); 3,4059 (1,40); 3,3967 (2,42); 3,3875 (1,48);

3,3776 (0,95); 3,3680 (1,33); 3,3590 (0,78); 3,3215 (59,77); 3,2719 (2,28);

3,2428 (1,22); 2,8720 (1,21); 2,8417 (2,19); 2,8144 (1,19); 2,6748 (0,82);

2,6705 (1,14); 2,6663 (0,88); 2,5058 (134,11); 2,5015 (175,63); 2,4972 (134,47); 2,3325 (0,92); 2,3283 (1,21); 2,3240 (0,97); 2,1491 (1,57); 2,1174 (3,23); 2,0818 (1,82); 1,9886 (5,76); 1,8629 (0,53); 1,8532 (0,66); 1,8314 (1,37); 1,8234 (1,52); 1,8009 (1,38); 1,7939 (1,31); 1,7716 (0,56); 1,7624 (0,47); 1,6308 (0,54); 1,6211 (0,70); 1,6006 (1,39); 1,5915 (1,53); 1,5696 (1,41); 1,5605 (1,36); 1,5393 (0,57); 1,5295 (0,47); 1,3358 (1,19); 1,2587 (0,37); 1,2496 (1,37); 1,2350 (0,45); 1,1925 (1,51); 1,1747 (2,97); 1,1570 (1,49); 0,0076 (1,19); -0,0002 (27,94)

Exemplo I-13, solvente: DMSO-de, espectrómetro: 399,95 MHz

8,0230 (0,42); 7,9766 (16,00); 7,3166 (2,62); 7,1833 (6,21); 7,1710 (3,10)

7,0502 (2,99); 7,0350 (7,08); 6,9724 (2,47); 6,9639 (2,17); 6,9575 (1,34)

6,9533 (1,89); 6,9447 (3,17); 6,9407 (3,16); 6,9372 (2,49); 6,9312 (1,60)

6,9102 (7,04); 6,8992 (3,60); 6,0215 (1,98); 5,9995 (2,40); 5,9910 (2,30)

5,9689 (2,05); 5,7596 (15,20); 5,4664 (1,51); 5,4237 (4,78); 5,3813 (4,71)

5,3387 (1,51); 4,9285 (0,41); 4,9226

4,8781 (6,12); 4,8440 (0,57); 4,8380

4,3391 (1,46); 4,0553 (0,53); 4,0374

3,9905 (1,27); 3,9562 (1,41); 3,8062

3,7319 (1,69); 3,5810 (3,07); 3,5751

3,4879 (2,20); 3,4672 (1,67); 3,4454

3,4116 (0,68); 3,4016 (1,14); 3,3926

3,3638 (1,08); 3,3548 (0,70); 3,3343

3,2414 (1,04); 2,8702 (0,96); 2,8398

2,6715 (0,67); 2,6671 (0,49); 2,5250 (0,44); 4,8885 (6,19); 4,8833 (10,07);

(0,44); 4,7531 (0,84); 4,3724 (1,35);

(1.61) ; 4,0196 (1,67); 4,0017 (1,10);

(1,29); 3,7745 (1,53); 3,7621 (1,86);

(6,98); 3,5692 (3,06); 3,5102 (2,15);

(1,70); 3,4305 (0,52); 3,4212 (0,93);

(1,94); 3,3832 (1,15); 3,3731 (0,76);

(63.61) ; 3,3003 (1,10); 3,2705 (1,82);

(1,75); 2,8129 (1,01); 2,6761 (0,45);

(1,73); 2,5202 (2,87); 2,5115 (39,45);

2,5071 (80,45); 2,5025 (106,22); 2,4980 (78,38); 2,4936 (39,34); 2,3338 (0,58); 2,3292 (0,78); 2,3247 (0,60); 2,1497 (1,21); 2,1145 (2,50); 2,0789 (1,45); 1,9896 (7,28); 1,8580 (0,45); 1,8507 (0,53); 1,8215 (1,15); 1,7982

105/114 (1,07); 1,7910 (0,54); 1,5948 (0,49); 1,5240 (1,03); 1,7700 (1,09); 1,5856 (0,38); 1,3973 (0,44); 1,7606 (1,20); 1,5643 (0,86); 1,3364 (0,37); 1,6249 (1,14); 1,5556 (0,68); 1,2586 (0,44); 1,6157 (1,09); 1,5346 (0,37); 1,2495 (0,89); 1,2347 (0,54); 1,1924 (1,98); 1,1747 (3,96); 1,1568 (1,97); -0,0002 (5,11)

Exemplo I-14, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz (0,57); 8,3154 (0,32); 8,0576 (10,91);

(5,87); 7,6852 (0,93); 7,3144 (1,98);

(2,24); 7,0307 (5,04); 6,9066 (4,74);

(1,66); 6,0611 (1,62); 6,0401 (1,48);

(3,52); 5,3792 (3,61); 5,3368 (1,08);

(0,33); 4,0378 (1,00); 4,0199 (1,07);

(2,36); 3,9215 (1,40); 3,6330 (1,57);

(1,35); 3,4431 (0,37); 3,4337 (0,70);

(1,46); 3,3953 (0,87); 3,3857 (0,56);

(89,18); 3,2726 (1,41); 3,2440 (0,82);

(0,76); 2,6751 (0,66); 2,6707 (0,94);

9,9796 (4,86); 9,9008 (0,54); 8,6585

7,7244 (0,84); 7,7147 (5,87); 7,6945

7,1811 (4,70); 7,1668 (2,22); 7,0479

6,8949 (2,57); 6,0913 (1,41); 6,0706

5,7560 (16,00); 5,4629 (1,02); 5,4204

4,3743 (1,05); 4,3415 (1,09); 4,0557

3,9949 (2,01); 3,9647 (2,07); 3,9523

3,6121 (1,61); 3,5893 (1,31); 3,5684

3,4239 (0,52); 3,4143 (0,85); 3,4048

3,3763 (0,76); 3,3669 (0,42); 3,3219

2,8731 (0,73); 2,8420 (1,33); 2,8151

2,6662 (0,70); 2,5239 (2,72); 2,5104 (55,80); 2,5061 (112,26); 2,5017 (148,22); 2,4972 (109,34); 2,4928 (55,27); 2,3328 (0,76); 2,3284 (1,03);

2,3238 (0,79); 2,1512 (0,95); 2,1178

1,8568 (0,39); 1,8269 (0,85); 1,8049

1,5913 (0,88); 1,5703 (0,82); 1,5613

1,2983 (0,37); 1,2587 (0,54); 1,2496 (1,95); 2,0830 (1,12); 1,9887 (4,39);

(0,79); 1,6219 (0,41); 1,6006 (0,85);

(0,78); 1,5409 (0,35); 1,3358 (1,70);

(2,04); 1,2348 (0,55); 1,1926 (1,17);

1,1748 (2,28); 1,1570 (1,14); 0,0079 (0,70); -0,0002 (19,92); -0,0081 (0,85)

Exemplo I-15, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

7,9638 (16,00); 7,3135 (2,67); 7,1803 (6,33); 7,1676 (3,03); 7,0472 (3,06); 7,0317 (6,94); 6,9073 (6,53); 6,8959 (3,48); 6,8640 (1,24); 6,8580 (1,73); 6,8357 (7,52); 6,8101 (6,76); 6,0360 (2,24); 6,0152 (2,76); 6,0049 (2,58); 5,9840 (2,36); 5,4671 (1,70); 5,4252 (4,81); 5,3719 (4,71); 5,3290 (1,81); 4,3629 (1,49); 4,3316 (1,53); 4,0557 (0,64); 4,0378 (1,80); 4,0200 (1,88);

106/114

4,0024 (0,85); 3,9846 (1,39); 3,9500 (1,57); 3,9166 (2,34); 3,8997 (2,54);

3,8909 (3,26); 3,8741 (3,15); 3,7851 (1,71); 3,7600 (2,98); 3,7539 (2,55);

3,7418 (5,55); 3,7349 (2,71); 3,7145 (3,16); 3,5839 (2,65); 3,5629 (2,77);

3,5416 (1,93); 3,5208 (1,83); 3,4275 (0,70); 3,4181 (1,18); 3,4078 (0,90);

3,3984 (1,36); 3,3891 (2,37); 3,3808 (1,53); 3,3601 (2,29); 3,3507 (2,26);

3,3268 (446,42); 3,2902 (0,94); 3,2701 (2,16); 3,2422 (1,04); 2,8712 (1,05);

2,8397 (1,87); 2,8124 (1,08); 2,6752 (1,31); 2,6708 (1,75); 2,6662 (1,33);

2,5239 (5,68); 2,5105 (105,72); 2,5062 (210,23); 2,5017 (276,22); 2,4972 (205,17); 2,4929 (104,36); 2,3330 (1,29); 2,3285 (1,76); 2,3239 (1,28); 2,1225 (1.35) ; 2,0915 (2,77); 2,0560 (1,54);

(8,29); 1,8299 (0,55); 1,8098 (1,17);

(1,09); 1,7497 (0,44); 1,5959 (0,54);

(0,46); 1,3977 (1,17); 1,3356 (1,03);

(2,34); 1,1924 (2,17); 1,1746 (4,15);

(1,19); 0,9876 (1,08); 0,9753 (1,81);

(0,74); 0,8369 (0,33); 0,3767 (0,61);

(1,68); 0,3368 (2,37); 0,3216 (1,21);

(1,04); 0,1722 (2,53); 0,1621 (5,70);

(3.36) ; 0,1256 (2,35); 0,1167 (1,24); 0,

2,0275 (0,42); 2,0086 (0,62); 1,9889 1,8016 (1,25); 1,7801 (1,15); 1,7723 1,5689 (1,19); 1,5437 (1,12); 1,5124 1,2943 (0,38); 1,2493 (2,29); 1,2363 1,1568 (2,07); 1,0059 (0,60); 0,9922 0,9571 (1,49); 0,9421 (0,72); 0,8542 0,3674 (0,77); 0,3551 (1,80); 0,3466 0,3159 (0,91); 0,2094 (0,37); 0,1899 0,1550 (4,79); 0,1489 (4,84); 0,1364 082 (0,77); 0,0001 (2,70)

Exemplo I-16, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

8,0268 (14,48); 7,3244 (1,39); 7,3178 (1,71); 7,3125 (2,87); 7,3014 (1,80);

7,2963 (2,50); 7,2911 (1,80); 7,2746 (1,43); 7,2682 (1,44); 7,1792 (5,89);

7,1660 (2,94); 7,1548 (1,89); 7,1501 (2,49); 7,1451 (1,79); 7,1312 (1,92);

7,1266 (2,48); 7,0460 (2,81); 7,0300 (6,49); 6,9059 (6,08); 6,8942 (3,34);

5,8657 (2,07); 5,8437 (2,49); 5,8351 (2,47); 5,8129 (2,16); 5,7556 (16,00);

5,4644 (1,49); 5,4218 (4,55); 5,3742 (4,52); 5,3317 (1,50); 4,3690 (1,38);

4,3358 (1,47); 4,0555 (0,76); 4,0377 (2,35); 4,0199 (2,42); 4,0020 (1,15);

3,9874 (1,29); 3,9525 (1,45); 3,8976 (1,65); 3,8667 (1,92); 3,8542 (2,20);

3,8235 (1,89); 3,4337 (2,66); 3,4236 (1,21); 3,4118 (2,82); 3,4048 (1,49);

3,3907 (2,94); 3,3679 (2,77); 3,3577 (0,78); 3,3217 (65,27); 3,2691 (1,83);

107/114

3,2411 (0,99); 3,1182 (0,41); 2,8695 (0,96); 2,8392 (1,76); 2,8121 (1,03); 2,6749 (0,55); 2,6704 (0,80); 2,6660 (0,60); 2,5237 (2,14); 2,5099 (45,65); 2,5058 (91,16); 2,5014 (120,94); 2,4969 (90,89); 2,4926 (47,44); 2,3326 (0,61); 2,3282 (0,85); 2,3237 (0,65); 2,1379 (1,22); 2,1042 (2,59); 2,0695 (1,44); 1,9885 (10,15); 1,8510 (0,44); 1,8412 (0,52); 1,8204 (1,09); 1,8118 (1,19); 1,7899 (1,09); 1,7821 (1,04); 1,7608 (0,45); 1,7493 (0,40); 1,7424 (0,76); 1,7308 (1,41); 1,7226 (1,67); 1,7113 (2,97); 1,6999 (1,82); 1,6914 (1,68); 1,6799 (0,84); 1,6159 (0,42); 1,6054 (0,51); 1,5841 (1,07); 1,5750 (1,17); 1,5539 (1,08); 1,5451 (1,06); 1,5235 (0,44); 1,5176 (0,40); 1,3357 (1,04); 1,2495 (1,26); 1,1925 (2,72); 1,1748 (5,43); 1,1569 (2,68); 1,0448 (0,33); 1,0350 (0,92); 1,0210 (1,53); 1,0161 (1,70); 1,0112 (1,94); 1,0000 (3,16); 0,9909 (2,45); 0,9814 (3,03); 0,9739 (1,47); 0,9618 (1,29); 0,9528 (0,84); 0,9322 (0,97); 0,9222 (1,68); 0,9119 (1,46); 0,9067 (1,74); 0,8957 (1,71); 0,8891 (1,79); 0,8813 (1,66); 0,8701 (2,61); 0,8613 (1,65); 0,8494 (1,79); 0,8410 (1,16); 0,8295 (0,77); 0,8202 (0,45); 0,8154 (0,40); 0,8081 (0,67); 0,7881 (0,67); 0,7832 (0,64); 0,7772 (0,69); 0,7702 (0,59); 0,7658 (0,75); 0,7586 (0,33); 0,6934 (0,62); -0,0002 (6,53); -0,0084 (0,34)

Exemplo I-17, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

8,3192

7,3884

7,0341

6,0780

5,8831

5,7596

5,2915

4,5772

4,5083

3,9901

3,7769

3,4287

7,9858

7,3160

6,9086

6,0564

5,8674 (16,00); 7,4606 (3,19); 7,1828 (10,84); 6,8986 (2,96); 5,9233 (2,27); 5,8536 (1,56); 7,4367 (4,09); 7,4123 (7,31); 7,1702 (7,19); 6,1083 (0,75); 5,9097 (1,91); 5,8404 (3,69); 7,0497 (2,81); 6,0869 (1,59); 5,8968 (1,99); 5,8272 (0,59);

(1,63);

(7.61) ;

(3.39) ;

(2,09);

(12,92); 5,4694 (2,35); 5,4267 (6,85); 5,3797 (6,78); 5,3372 (3,99);

(4.62) ;

(1.39) ;

(2,15);

(2,96);

(1,43);

5,1277

4,5648

4,3716

3,9563

3,5698

3,4197 (4,64);

(8,51);

(2,33);

(2,36);

(3,79);

(1,13);

5,1013

4,5519

4,3401

3,8503

3,5492

3,4092 (4,37); 4,6098 (4,63); 4,5334 (2,43); 4,0371 (2,27); 3,8194 (3,34); 3,5282 (1,81); 3,4000 (0,83); 4,5972 (0,97); 4,5192 (0,32); 4,0197 (2,67); 3,8076 (2,56); 3,5067 (2,96); 3,3917 (4,19);

(3,58);

(3,42);

(1,64);

(1,03);

(6,61);

(0,95);

(0,86);

(0,41);

(3,44);

(2,49);

(1,89);

108/114 (1,26); 3,3719 (1,72); 3,3322 (80,29); 3,3046 (2,09); 3,2739 (3,01); (1,60); 2,8900 (0,73); 2,8743 (1,52); 2,8441 (2,85); 2,8156 (1,54);

(0,42); 2,6715 (2,00); 2,5525 (2,69); 2,5025 (299,09); 2,3292 (2,27);

(2,12);

(0,89);

(0,75);

(2,01);

(1,62);

2,1112

1,8287

1,7606

1,5642

1,2981 (4,39); 2,0771 (1,83); 1,8219 (0,64); 1,6251 (1,86); 1,5557 (0,56); 1,2585 (2,51); 1,9895 (1,98); 1,7996 (0,72); 1,6155 (1,81); 1,5349 (0,77); 1,2494 (1,29); 1,8590 (1,83); 1,7923 (0,90); 1,5952 (0,77); 1,5251 (1,77); 1,2341 (0,74);

(1,74);

(1,81);

(0,63);

(0,61);

3,3809

3,2448

2,7311

2,1459

1,8508

1,7692

1,5861

1,3359

1,1930 (0,44); 1,1746 (0,70); 1,1571 (0,45); 1,1378 (6,70); -0,0002 (28,42)

Exemplo I-18, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

7,9519

7,1970

6,9086

6,1620

5,7416

5,4267

5,2198

4,9885

4,5625

4,3368

3,9905

3,6939

3,4354

3,3884

3,3043

2,8185

2,5108 (24,96); 2,3332 (2,00); 2,0757 (0,88); 1,8173 i (6,60); 7,2018 (2,36); 7,0328 (2,40); 6,1853 (1,08); 5,7580 (16,00);

(0,61); 5,4693 (2,60); 5,2593 (2,45); 4,9917 (2,10); 4,5807 (0,72); 4,3691 (1,22); 4,0017 (1,90); 3,7249 (1,59); 3,4907 (0,93); 3,3976 (0,59); 3,3279 (75,26);

(0,78); 2,8461 (0,34); 2,5410 (5,62); 7,2546 (2,31); 7,0489 (1,88); 6,1931 (1,07); 5,7717 <

(1,25); 5,7017 (1,23); 5,2631 (2,44); 5,0149 (0,78); 4,5940 (0,78); 4,5165 (1,18); 4,0197 (1,49); 3,7359 (2,20); 3,5138 (0,57); 3,4066 (0,88); 3,3593 (0,75); 2,8765 (0,47); 2,6665 (5,65);

(5,52);

(2,22);

(12,77); 7,3153 (2,05); 7,2595 (5,00);

(4,64);

(1,95);

(1,38);

(3,60);

(2,20);

(2,27);

(2,07);

(1,13);

(1,01);

(2,04);

(0,40);

(0,94);

(2,20);

(0,76);

(26,24); 2,5064 (52,28); 2,5019 (69,42); 2,4974 (50,91);

(0,33); 2,3287 (0,47); 2,3240 (1,10); 1,9890 (5,16); 1,8563 (0,94); 1,7945 (0,87); 1,7859

7,1820

6,8970

5,7985

5,7284

5,3773

5,2160

4,6258

4,5483

4,0553

3,9562

3,5559

3,4259

3,3782

3,2757

2,6757 (4,90);

(2,70);

(0,50);

(1,10);

(3,53);

(2,25);

(2,01);

(0,40);

(1,11);

(2,19);

(0,76);

(0,62);

(1,43);

(0,34);

7,1688

6,2163

5,7847

5,7152

5,3349

5,0181

4,6123

4,5308

4,0375

3,7671

3,5327

3,4169

3,3690

3,2467

2,6709 (1,24);

(2,67);

(2,22);

(2,03);

(1,10);

(0,83);

(2,54);

(1.57) ;

(1.58) ;

(0,33); 2,1442 (0,34); 1,8468 (0,81); 1,7655 (0,95);

(0,41);

(0,34);

(1,36);

(0,37);

2,4929

2,1092

1,8255

1,6238

109/114 (0,34); 1,6133 (0,42); 1,5924 (0,87); 1,5834 (0,96); 1,5624 (0,88); 1,5534 (0,85); 1,5322 (0,35); 1,3358 (0,63); 1,2585 (0,41); 1,2491 (0,82); 1,2352 (0,45); 1,1924 (1,41); 1,1746 (2,79); 1,1568 (1,36); 0,0844 (0,53); 0,0707 (0,38); 0,0079 (2,33); -0,0002 (57,94); -0,0085 (2,34)

Exemplo I-19, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

8,3189 (0,39); 7,9626 (12,22); 7,3152 (1,99); 7,1819 (4,72); 7,1696 (2,36);

7,0488 (2,27); 7,0335 (5,32); 7,0053 (1,86); 6,9775 (1,90); 6,9603 (1,25);

6,9544 (1,02); 6,9370 (1,56); 6,9326 (2,02); 6,9275 (1,31); 6,9094 (5,97);

6,8978 (2,82); 6,0590 (1,58); 6,0363 (1,96); 6,0286 (1,87); 6,0056 (1,69);

5,7591 (16,00); 5,7252 (4,35); 5,7230 (4,39); 5,7212 (4,45); 5,4675 (1,26); 5,4403 (5,36); 5,4358 (5,54); 5,4251 (3,89); 5,3782 (3,64); 5,3357 (1,24); 4,7896 (11,21); 4,3666 (1,10); 4,3338 (1,17); 4,0373 (0,84); 4,0194 (0,86); 4,0014 (0,57); 3,9869 (1,02); 3,9524 (1,13); 3,8054 (1,09); 3,7750 (1,31);

3,7632 (1,69); 3,7325 (1,50); 3,5684 (1,81); 3,5457 (1,82); 3,5258 (1,32);

3,5032 (1,30); 3,4276 (0,37); 3,4183 (0,72); 3,4085 (0,54); 3,3991 (0,93);

3,3899 (1,54); 3,3806 (0,95); 3,3705 (0,68); 3,3613 (0,95); 3,3332 (104,96); 3,3063 (0,96); 3,3010 (1,00); 3,2709 (1,49); 3,2423 (0,82); 2,8725 (0,77);

2,8414 (1,40); 2,8145 (0,79); 2,6805 (0,32); 2,6760 (0,66); 2,6714 (0,92);

2,6668 (0,67); 2,5414 (0,34); 2,5247 (2,44); 2,5111 (52,04); 2,5069 (104,57); 2,5023 (139,02); 2,4978 (104,39); 2,4936 (53,31); 2,3337 (0,75); 2,3291 (1,01); 2,3245 (0,76); 2,1392 (0,95); 2,1053 (2,03); 2,0705 (1,18); 1,9894 (3,75); 1,8525 (0,36); 1,8439 (0,45); 1,8229 (0,89); 1,8145 (0,97); 1,7919 (0,92); 1,7839 (0,84); 1,7627 (0,38); 1,6201 (0,35); 1,6095 (0,44); 1,5888 (0,87); 1,5790 (0,97); 1,5581 (0,92); 1,5492 (0,88); 1,5287 (0,39); 1,3358 (0,67); 1,2493 (0,83); 1,1925 (1,01); 1,1747 (1,98); 1,1569 (0,97); 0,1459 (0,36); 0,0080 (2,93); -0,0002 (85,86); -0,0084 (3,77); -0,1497 (0,39)

Exemplo I-20, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

8,0177 (0,50); 7,9663 (12,01); 7,3158 (2,02); 7,1825 (4,88); 7,1699 (2,48);

7,0494 (2,29); 7,0339 (5,47); 6,9095 (5,64); 6,8981 (3,92); 6,8859 (2,24);

6,8775 (2,09); 6,8739 (1,98); 6,8680 (1,34); 6,8508 (1,36); 6,8450 (1,00);

110/114

6,0534 (1,62); 6,0320 (1,93); 6,0228

5,8872 (1,02); 5,8740 (0,98); 5,8607

5,8175 (1,31); 5,8044 (0,64); 5,7593

5,3790 (3,71); 5,3378 (3,52); 5,3342

5,1247 (2,30); 5,1214 (2,37); 5,0983

4,6201 (0,49); 4,6007 (2,35); 4,5972

4,5570 (0,64); 4,5436 (0,56); 4,5087

4,0371 (0,66); 4,0194 (0,71); 4,0010

3,7900 (1,12); 3,7589 (1,33); 3,7471

3,4935 (1,80); 3,4726 (1,39); 3,4511

3,4153 (0,54); 3,4052 (0,91); 3,3960

3,3673 (0,87); 3,3576 (0,63); 3,3337

3,2718 (1,47); 3,2434 (0,84); 2,8724

2,6757 (0,62); 2,6712 (0,86); 2,6668

2,5110 (49,52); 2,3335 (0,70); 2,3290 (2,06); 2,0752 (1,20); 1,9893 (2,96);

(0,91); 1,8184 (0,98); 1,7966 (0,91);

(0,38); 1,6129 (0,48); 1,5917 (0,91);

(0,89); 1,5317 (0,41); 1,5211 (0,33);

(0,82); 1,2491 (1,97); 1,2343 (0,97);

(1.87) ; 6,0011 (1,71); 5,9005 (0,48);

(1,23); 5,8441 (1,35); 5,8307 (1,20);

(16,00); 5,4690 (1,24); 5,4264 (3,71);

(3,48); 5,2948 (2,12); 5,2908 (2,18);

(2,16); 5,0950 (2,23); 4,6331 (0,50);

(1.88) ; 4,5882 (3,95); 4,5762 (2,34);

(0,38); 4,3711 (1,11); 4,3379 (1,18);

(0,64); 3,9893 (1,03); 3,9560 (1,13);

(1,67); 3,7166 (1,45); 3,5152 (1,76);

(1,36); 3,4338 (0,42); 3,4245 (0,72);

(1,56); 3,3865 (0,98); 3,3770 (0,62);

(91,42); 3,3088 (1,07); 3,3029 (1,05);

(0,76); 2,8416 (1,38); 2,8148 (0,81);

(0,64); 2,5525 (0,69); 2,5244 (2,32);

2,4934

2,1102

1,8579 (0,37); 1,8484 (0,48); 1,8267

1,7883 (0,85); 1,7671 (0,39); 1,6230

1,5829 (1,01); 1,5613 (0,94); 1,5518

1,3356 (1,57); 1,2979 (0,55); 1,2583

1,1924 (0,83); 1,1747 (1,56); 1,1569 (47,11); 2,5067 (94,65); 2,5022 (126,48); 2,4977 (95,53);

(0,94); 2,3244 (0,71); 2,1427 (0,98);

(0,81); 1,1378 (2,06); 0,0079 (2,38); -0,0002 (69,49); -0,0084 (3,56)

Exemplo I-21, solvente: DMSO-d₆, espectrómetro: 399,95 MHz

7,9640 (12,03); 7,3189 (5,52); 7,3141

7,1815 (4,70); 7,1691 (2,24); 7,0483

6,8973 (2,56); 6,1891 (1,86); 6,1649

5,7579 (16,00); 5,4636 (1,17); 5,4210

4,8995 (0,50); 4,8936 (0,51); 4,8596

4,8111 (0,49); 4,8052 (0,49); 4,3699

4,0374 (1,80); 4,0196 (1,85); 4,0018 (8,26); 7,2767 (5,84); 7,2720 (4,94) (2,25); 7,0331 (5,18); 6,9085 (4,76) (2,40); 6,1584 (2,24); 6,1340 (1,93) (3,78); 5,3793 (3,69); 5,3367 (1,14) (4,21); 4,8522 (5,90); 4,8451 (4,17) (1,11); 4,3371 (1,18); 4,0553 (0,59) (1,04); 3,9894 (1,03); 3,9552 (1,12)

111/114

3,7725	(1,46);	3,7415	(1,85);	3,7302	(2,45);	3,6992	(1,98);	3,5621	(2,19);
3,5378	(2,21);	3,5198	(1,61);	3,4956	(1,59);	3,4756	(2,42);	3,4698	(5,27);
3,4640	(2,36);	3,4266	(0,40);	3,4188	(0,78);	3,4090	(0,56);	3,3995	(0,93);
3,3900	(1,60);	3,3810	(0,95);	3,3706	(0,65);	3,3611	(0,91);	3,3524	(0,61);
3,3282	(59,14)	; 3,3043	(2,05)	3,2708	(1,45);	3,2418	(0,78);	2,8735	(0,81);
2,8426	(1,40);	2,8151	(0,78);	2,6756	(0,35);	2,6709	(0,47);	2,6666	(0,36);
2,5064	(50,45);	2,5019	(67,00);	2,4974	(49,25)	2,4931	(24,03)	; 2,3286	(0,44);
2,3241	(0,34);	2,1495	(0,99);	2,1164	(1,96);	2,0804	(1,10);	1,9890	(7,82);
1,8487	(0,39);	1,8255	(0,88);	1,8194	(0,91);	1,7963	(0,82);	1,6264	(0,34);
1,6162	(0,40);	1,5952	(0,85);	1,5862	(0,92);	1,5645	(0,85);	1,5568	(0,81);
1,5356	(0,33);	1,3357	(0,61);	1,2585	(0,35);	1,2492	(0,75);	1,1924	(2,17);
1,1746	(4,27);	1,1568	(2,09);	0,0844 (	0,48);	,0707 (	0,35); 0	,0080 (	2,15); -
0,0002	(54,96);	-0,0085	(1,95)

[265] A intensidade dos sinais mais nítidos está correlacionada com o peso dos sinais num exemplo impresso de um espectro de NMR em cm e mostra as proporções verdadeiras das intensidades de sinal. No caso de sinais largos, os diversos picos ou o meio do sinal e a sua intensidade relativa podem ser apresentados em comparação com o sinal mais intenso no espectro.

[266] As listagens dos picos de 1H-NMR são semelhantes às impressões de 1H-NMR convencionais e, assim, contêm todos os picos listados numa interpretação de NMR convencional.

[267] Além disso, tal como nas impressões de 1H-NMR convencionais, 10 podem mostrar sinais de solvente, sinais de estereoisómeros dos compostos alvo, os quais são igualmente proporcionados pela invenção, e/ou picos de impurezas.

[268] No relatório dos sinais de composto no intervalo delta de solventes e/ou de água, estas listagens de picos de 1H-NMR mostram os picos usuais de solvente, por exemplo, os picos de DMSO em DMSO-d6 e o pico de água, que normalmente possui uma intensidade elevada em média.

[269] Os picos de estereoisómeros dos compostos alvo e/ou os picos de

112/114 impurezas apresentam normalmente uma intensidade menor em média do que os picos dos compostos alvo (por exemplo, com uma pureza > 90%).

[270] Tais estereoisómeros e/ou impurezas podem ser característicos do processo particular de preparação. Assim sendo, os seus picos podem ajudar a identificar uma reprodução destes processos de preparação por referência a “impressões digitais de produtos secundários”.

[271] Um cálculo especializado dos picos dos compostos alvo por métodos conhecidos (MestreC, simulação ACD, ou então com valores esperados avaliados empiricamente) pode, se necessário, isolar os picos dos compostos alvo, utilizando filtros de intensidade adicionais, se adequado. Este isolamento será semelhante à seleção de picos relevantes na interpretação de 1H-NMR convencional.

Exemplos de utilização

Exemplo A

Teste de Phytophthora (tomate)/protetivo

Solvente: 49 partes em peso de N,N-dimetilformamida

Emulsiinante: 1 parte em peso de éter alquilaril-poliglicólico [272] Uma preparação adequada de ingrediente ativo é preparada por mistura de 1 parte em peso de ingrediente ativo com as quantidades especificadas de solvente e emulsionante e diluição do concentrado com água até á concentração desejada.

[273] Para se testar quanto à atividade protetiva, pulveriza-se plantas jovens de tomate com a preparação de ingrediente ativo à taxa de aplicação especificada. Um dia após o tratamento, inocula-se as plantas com uma suspensão de esporos de Phytophthora infestans e depois mantém-se em repouso durante 24 horas a 100% de humidade relativa e 22°C. A seguir, coloca-se as plantas numa célula climatizada a cerca de 96% de humidade atmosférica relativa e a uma temperatura de cerca de 20°C.

[274] A avaliação tem lugar 7 dias após a inoculação. Neste caso, um valor de 0% designa uma eficácia que corresponde à do controlo, ao passo que

113/114 uma eficácia de 100% designa que não foi observada infestação.

[275] Neste teste, os compostos da invenção a seguir apresentados exibiram uma eficácia de 70% ou superior para uma concentração em ingrediente ativo de 100 p.p.m..

Ex. n°.	Eficácia %
I-1	98
I-2	94
I-3	98
I-4	95
I-5	95
I-18	95
I-21	95

Exemplo B

Teste de Plasmopara (uva)/protetivo

Solvente: 24,5 partes em peso de acetona

24,5 partes em peso de dimetilacetamida

Emulsionante: 1 parte em peso de éter alquilaril-poliglicólico [276] Uma preparação adequada de ingrediente ativo é preparada por mistura de 1 parte em peso de ingrediente ativo com as quantidades especificadas de solvente e emulsionante e diluição do concentrado com água até á concentração desejada.

[277] Para se testar quanto à atividade protetiva, pulveriza-se plantas jovens de tomate com a preparação de ingrediente ativo à taxa de aplicação especificada. Após secagem do revestimento pulverizado, inocula-se as plantas com uma suspensão aquosa de esporos de Plasmopara vitícola e depois mantém-se durante 1 dia numa câmara de incubação a cerca de 20°C e 100% de humidade relativa. Subsequentemente, coloca-se as plantas durante 4 dias numa estufa a cerca de 21°C e cerca de 90% de humidade atmosférica.

Humedece-se então as plantas e coloca-se numa câmara de incubação durante 1 dia.

114/114 [278] A avaliação tem lugar 6 dias após a inoculação. Neste caso, um valor de 0% designa uma eficácia que corresponde à do controlo, ao passo que uma eficácia de 100% designa que não foi observada infestação.

[279] Neste teste, os compostos da invenção a seguir apresentados exibiram uma eficácia de 70% ou superior para uma concentração em ingrediente ativo de 10 p.p.m..

Ex. n°.	Eficácia %
I-2	100
I-3	100
I-4	100
I-5	96
I-7	100
I-8	100
I-13	100
I-17	100
I-18	96
I-19	100
I-20	100
I-21	100

1/5

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Compostos de fórmula estrutural (I), para combater fungos fitopatogênicos prejudiciais

   R¹ (I) caracterizados por as definições dos radicais possuírem os significados seguintes:

   o símbolo Y representa oxigênio ou enxofre, o símbolo R2 representa hidrogênio ou halogêneo o símbolo Q representa .5

   O ^y R⁵

   Q-1 =

   O , Q-2 =

   em que a ligação identificada por “x” está ligada diretamente ao tiazole e a ligação identificada por “y” está ligada diretamente a L¹ ou R¹, o símbolo R⁵ representa hidrogênio, ciano, alquilo(C1-C3) ou haloalquilo(C1-C3), o símbolo L¹ representa um ligação direta, -CH2-, -(C=O)-, enxofre ou oxigênio, o símbolo R¹ representa fenilo que contém pelo menos um substituinte Z4 e, adicionalmente, dois, três ou quatro outros substituintes que são selecionados, de um modo independente, entre os substituintes Z4 e Z¹, o símbolo Z¹ representa halogêneo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcicloalquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilamino, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquilo, alquilcarboniloxi,

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2. 2/5 alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi, alquilcicloalquilalquilo, C(=O)NR³R⁴, -NR³R⁴, tri(alquil(C1-C2))-sililo ou -L³Z³, o símbolo Z³ representa um radical fenilo, um radical naftalenilo ou um radical heteroarilo com 5 ou 6 membros, os quais podem conter, em cada caso, 0, 1, 2 ou 3 substituintes, em que os substituintes são selecionados, de um modo independente entre si, a partir da listagem seguinte:

   - substituintes no carbono: halogêneo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, SH, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, alceniloxi, alciniloxi, alcoxialcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, trisililalquilo ou fenilo,

   - substituintes no azoto: hidrogênio, -C(=O)H, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, fenilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, C(=O)NR³R⁴, fenilo ou benzilo, o símbolo Z⁴ representa SH, C(=O)H, cicloalquilo(C7-C8), halocicloalquilo(C7-C8), cicloalquilcicloalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalcenilo, halocicloalcenilo, alcoxialquilo(C5-C6), alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, haloalquilaminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, alquil(C5C6)-carbonilo, haloalquilo-carbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo(C5-C6), alcoxi(C5-C6), haloalcoxi(C5-C6), cicloalcoxi, halocicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alceniloxi, haloalceniloxi, alciniloxi, haloalciniloxi, alcoxialcoxi, haloalquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, alquilcarbonilalcoxi, alquil(C5-C6)-tio, haloalquilo(C5-C6)-tio, alquil(C5-C6)sulfinilo, haloalquilo(C5-C6)-sulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilo(C1-C4)-sulfonilo, cicloalquilsulfonilo, tri(alquil(C3-C4))-sililo, alquilsulfonilamino ou haloalquilsulfonilamino,

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3. 3/5 o símbolo L³ representa uma ligação direta, -CH2-, -C(=O)-, enxofre, oxigênio, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -OC(=O)- ou -NHC(=O)-, os símbolos R³ e R4 são iguais ou diferentes e representam, de um modo independente entre si, hidrogênio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, cicloalquilo, benzilo ou fenilo, e também sais, complexos com metais e N-óxidos dos compostos de fórmula estrutural (I).

   2. Compostos de fórmula estrutural (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o símbolo Y representar oxigênio ou enxofre, o símbolo R² representar hidrogênio ou halogêneo, o símbolo Q representar Q-1, Q-2, Q-3, Q-4, Q-5 e Q-6, em que a ligação identificada por “x” está ligada diretamente ao tiazole e a ligação identificada por “y” está ligada diretamente a L¹ ou R¹, o símbolo R⁵ representar hidrogênio, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo ou difluorometilo, o símbolo L¹ representar uma ligação direta ou oxigênio, o símbolo R¹ representar fenilo que contém pelo menos um substituinte Z⁴ e, adicionalmente, contém dois ou três outros substituintes que são selecionados, de um modo independente entre si, entre os substituintes Z⁴ e Z¹, o símbolo Z³ representar um radical fenilo, naftalenilo ou um radical heteroarilo com 5 ou 6 membros, os quais podem conter até dois substituintes, em que os substituintes são selecionados, de um modo independente entre si, a partir da listagem seguinte:

   - substituintes no carbono: halogêneo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, -

   SH, alquilo(C1-C4), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), haloalquilo(C1-C4), haloalcenilo(C2-C4), haloalcinilo(C2-C4), alcoxialquilo(C2-C4), alquil(C1-C6)carbonilo, haloalquilo(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4), alceniloxi(C2-C6), alciniloxi(C2-C6), alquil(C1-C4)-tio, haloalquil(C1-C4)-tio, alquil(C1-C4)-sulfonilo, haloalquil(C1-C4)-sulfonilo, alquil(C1-C4)-amino ou di-(alquil(C1-C4))-amino,

   - substituintes no azoto: alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alcinilo(C2C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcenilo(C2-C6), haloalcinilo(C2-C6), alcoxi(C1-C4)

   Petição 870190062787, de 05/07/2019, pág. 14/17
4. 4/5 alquilo(Ci-C4), fenilo, benzilo, haloalquil(Ci-C4)-sulfonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, haloalcoxi(C1-C6)-carbonilo, fenilsulfonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, C(=O)H ou alquil(C1-C3)-carbonilo, e o símbolo Z⁴ representar C(=O)H, cicloalquilo(C7-C8), cicloalquilo(C3-C6)cicloalquilo(C3-C6), cicloalcenilo(C3-C6), alcoxi(C4-C6)-alquilo(C1-C4), alcoxi(C3C6)-alquilo(C2-C4), alcoxi(C1 -C3)-alcoxi(C5-C6)-alquilo(C1 -C3), alquil(C1 -C4)-tioalquilo(C1-C2), alquil(C1-C4)-sulfinil-alquilo(C1-C2), alquil(C1-C4)-sulfonilalquilo(C1-C2), alquil(C1-C4)-amino-alquilo(C1-C2), dialquil(C1-C2)-aminoalquilo(C1-C2), haloalquil(C1-C4)-amino-alquilo(C1-C2), cicloalquilo(C3-C6)amino-alquilo(C1-C2), alquil(C5-C6)-carbonilo, haloalquil(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo(C3-C6)-carbonilo, cicloalcoxi(C3-C6)-carbonilo, cicloalquilo(C3-C6)alcoxi(C1-C2)-carbonilo, cicloalquilo(C3-C6)-aminocarbonilo, haloalcoxi(C1-C4)alquilo(C1-C2), hidroxialquilo(C5-C6), alcoxi(C5-C6), haloalcoxi(C5-C6), cicloalcoxi(C3-C6), halocicloalcoxi(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-alcoxi, alceniloxi(C2-C6), haloalceniloxi(C2-C6), alciniloxi(C2-C6), haloalciniloxi(C2-C6), alcoxi(C1 -C4)-alcoxi(C1 -C4), haloalquilo(C1 -C4)-carboniloxi, cicloalquilo(C3-C6)carboniloxi, alquil(C1-C4)-carbonil-alcoxi(C1-C4), alquil(C5-C6)-tio, haloalquilo(C5C6)-tio, alquil(C5-C6)-sulfinilo, haloalquilo(C5-C6)-sulfinilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, haloalquilo(C1-C4)-sulfonilo, cicloalquilo(C3-C6)-sulfonilo, tri(alquil(C3-C4))-sililo, alquil(C1-C4)-sulfonilamino ou haloalquil(C1-C4)-sulfonilamino, o símbolo L³ representar uma ligação direta, -CH2-, enxofre ou oxigênio, os símbolos R³ e R⁴ serem iguais ou diferentes e representarem, de um modo independente entre si, hidrogênio, alquilo(C1-C4), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), haloalquilo(C1-C4), cicloalquilo(C5-C6), benzilo ou fenilo.

   3. Compostos de fórmula estrutural (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o símbolo Y representar oxigênio;

   o símbolo R² representar hidrogênio;

   o símbolo Q representar Q-3;

   o símbolo R⁵ representar hidrogênio;

   o símbolo L¹ representar uma ligação direta;

   o símbolo R¹ representar 4,5-dimetil-2-(prop-2-ino-1-iloxi)-fenilo ou o símbolo R¹ representar 2,6-difluoro-3-(prop-2-ino-1-iloxi)-fenilo ou o símbolo R¹ representar 2,6-difluoro-4-(prop-2-ino-1-iloxi)-fenilo ou

   Petição 870190062787, de 05/07/2019, pág. 15/17
5. 5/5 o símbolo R¹ representar 2,6-difluoro-4-[(metilsulfonil)-amino]-fenilo ou o símbolo R¹ representar 3-(aliloxi)-2,6-difluorofenilo.

   4. Método para controlar fungos fitopatogênicos prejudiciais, caracterizado por os compostos da fórmula estrutural (I), conforme definidos na reivindicação 1, serem aplicados aos fungos fitopatogênicos prejudicais e/ou ao seu habitat.

   5. Composição para controlar fungos fitopatogênicos prejudiciais, caracterizada por estar presente pelo menos um composto de fórmula estrutural (I), conforme definido na reivindicação 1, além de cargas e/ou tensoativos.
6. 6. Uso de compostos de fórmula estrutural (I), conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado por ser para controlar fungos fitopatogênicos prejudiciais em agricultura, em horticultura e em florestas.
7. 7. Método para produzir composições para controlar fungos fitopatogênicos prejudiciais, caracterizado por os compostos de fórmula estrutural (I), conforme definidos na reivindicação 1, serem misturados com cargas e/ou tensoativos.
8. 8. Uso de compostos de fórmula estrutural (I), conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado por ser para tratar plantas transgênicas.
9. 9. Uso de compostos de fórmula estrutural (I), conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado por ser para tratar sementes e também sementes de plantas transgênicas.