ES2661849T3 - Piperidinpirazoles como fungicidas - Google Patents

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ES2661849T3
ES2661849T3 ES12756492.0T ES12756492T ES2661849T3 ES 2661849 T3 ES2661849 T3 ES 2661849T3 ES 12756492 T ES12756492 T ES 12756492T ES 2661849 T3 ES2661849 T3 ES 2661849T3
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haloalkyl
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Stefan Hillebrand
Tomoki Tsuchiya
Sebastian Hoffmann
Pierre Cristau
Pierre Wasnaire
Thomas Seitz
Jürgen BENTING
Ulrike Wachendorff-Neumann
Jan Peter SCHMIDT
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Bayer Intellectual Property GmbH
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Abstract

Compuestos de la fórmula (I), **(Ver fórmula)** en la que las definiciones de radicales tienen los siguientes significados: Y representa oxígeno o azufre, R2 representa hidrógeno o halógeno, Q representa **(Ver fórmula)** donde el enlace identificado por "x" está unido directamente al tiazol y el enlace identificado por "y" está unido directamente a L1 o R1, R5 representa hidrógeno, ciano, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3, L1 representa un enlace directo, -CH2-, -(C>=O)-, azufre u oxígeno, R1 representa fenilo que contiene al menos un sustituyente Z4 y adicionalmente dos, tres o cuatro sustituyentes adicionales que independientemente están seleccionados de Z4 y Z1, o R1 representa naftilo, dihidronaftalenilo, tetrahidronaftalenilo, hexahidronaftalenilo, octahidronaftalenilo o indenilo, que contiene al menos un sustituyente Z5 y que contiene adicionalmente dos, tres o cuatro sustituyentes adicionales que independientemente están seleccionados de Z5 y Z1, o R1 representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros dado el caso benzo-condensado, sustituido, que contiene al menos un sustituyente Z6 y que contiene adicionalmente dos, tres o cuatro sustituyentes adicionales que sobre el carbono están seleccionados independientemente entre sí de Z6 y Z1 y sobre el nitrógeno están seleccionados independientemente entre sí de Z6 y Z2, o R1 representa un cicloalquilo C3-C8 o es un cicloalquenilo C5-C8 que contiene al menos un sustituyente Z7 y que contiene adicionalmente dos, tres o cuatro sustituyentes adicionales que están seleccionados independientemente entre sí de Z7 y Z1, Z1 representa halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcicloalquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilamino, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi, alquilcicloalquilalquilo, -C(>=O)NR3R4, -NR3R4, tri(alquil C1- C2 alquil)sililo, o -L3Z3, Z2 representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcicloalquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilamino, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi, alquilcicloalquilalquilo, -C(>=O)NR3R4, -NR3R4 o tri(alquil C1-C2)sililo, Z3 representa un radical fenilo, un radical naftalenilo o un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros que en cada caso puede contener 0, 1, 2 o 3 sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí de la siguiente lista: sustituyentes sobre el carbono: halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, -SH, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, trisililalquilo o fenilo, sustituyentes sobre el nitrógeno: hidrógeno, -C(>=O)H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, fenilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, -C(>=O)NR3R4, fenilo o bencilo, Z4 representa SH, C(>=O)H, cicloalquilo C7-C8, halocicloalquilo C7-C8, cicloalquilcicloalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquenilo, halocicloalquenilo, alcoxialquilo C5-C6, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, haloalquilaminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, alquilcarbonilo C5-C6, haloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo C5-C6, alcoxi C5-C6, haloalcoxi C5-C6, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alqueniloxi, haloalqueniloxi, alquiniloxi, haloalquiniloxi, alcoxialcoxi, haloalquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, alquilcarbonilalcoxi, alquiltio C5-C6, haloalquiltio C5-C6, alquilsulfinilo C5-C6, haloalquilsulfinilo C5-C6, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo C1-C4, cicloalquilsulfonilo, tri(alquil C3-C4)sililo, alquilsulfonilamino o haloalquilsulfonilamino, Z5 representa tri(alquil C2-C4)sililo, bencilo, fenilo, SH, alcoxi C5-C6, haloalcoxi C5-C6, alqueniloxi C2-C6, alquiniloxi C2-C6, alquiltio C5-C6 o haloalquiltio C5-C6, Z6 representa sustituyentes sobre el carbono: SH, cicloalquilcicloalquilo o tri(alquil C3-C4)sililo, sustituyentes sobre el nitrógeno: alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, alquilsulfonilo, C(>=O)H, bencilo o fenilo, Z7 representa ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4 o fenilo, L3 representa un enlace directo, -CH2-, -C(>=O)-, azufre, oxígeno, -C(>=O)O-, -C(>=O)NH-, -OC(>=O)- o -NHC(>=O)-, R3 y R4, de forma idéntica o diferente e independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, bencilo o fenilo, así como sales, complejos metálicos y N-óxidos de los compuestos de la fórmula (I).

Description

Piperidinpirazoles como fungicidas
La invención se refiere a derivados de heteroarilpiperidina y -piperazina, a sales agroquímicamente activas de los mismos, a su uso y también a procedimientos y composiciones para combatir hongos perjudiciales fitopatógenos en 5 y/o sobre plantas o en y/o sobre semillas de plantas, a procedimientos para producir dichas composiciones y para tratar semillas, y también al uso de los mismos para combatir plantas perjudiciales fitopatógenas en agricultura, horticultura y silvicultura, en protección de materiales y también en el sector del hogar y de la higiene. La presente invención se refiere también a un procedimiento para producir derivados de heteroarilpiperidina y -piperazina.
Ya se sabe que se pueden usar ciertos tiazoles heterocíclicamente sustituidos como agentes fungicidas de 10 protección de cultivos (véanse, los documentos WO 07/014290, WO 08/013925, WO 08/013622, WO 08/091594, WO 08/091580, WO 09/055514, WO 09/094407, WO 09/094445, WO 09/132785, WO 10/037479, WO 10/065579, WO10/066353, WO10/123791, WO 10/149275, WO 11/051243, WO 11/085170, WO 11/076699, WO 12/020060, WO 12/025557, WO 12/082580, WO 12/055837). En particular, a tasas de aplicación relativamente bajas, sin embargo, la actividad fungicida de estos compuestos no siempre es suficiente.
15 Dado el continuo incremento de los requisitos ambientales y económicos impuestos en las composiciones de hoy en día para la protección de cultivos, con relación, por ejemplo, al espectro de actividad, toxicidad, selectividad, tasa de aplicación, formación de residuos, y conveniencia de producción, y puesto que, además se pueden producir problemas con la resistencia, por ejemplo, existe un objetivo continuo de desarrollar nuevas composiciones de protección de cultivos, en especial fungicidas, que tengan ventajas sobre sus equivalentes conocidos al menos en 20 determinadas áreas.
Ahora se ha descubierto que, sorprendentemente, los presentes derivados de heteroarilpiperidina y -piperazina logran los objetivos establecidos al menos en determinados aspectos, y son adecuados para su uso como composiciones para la protección de cultivos, en especial como fungicidas.
La invención proporciona compuestos de la fórmula (I)
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imagen1
imagen2
R1
(I)
en la que las definiciones de radicales tienen los siguientes significados:
Y es oxígeno o azufre,
R2 es hidrógeno o halógeno,
Q es
R\ £ >r! RUy ly /y
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r 0 Q-1 = , Q-2 = ó° ^ „ x, , Q-3 = [ 0 I ^ „ x/ , Q-4 = "" 0 I ^ c x/ , Q-5 = XN . / O
imagen3
donde el enlace identificado por “x” está unido directamente al tiazol y el enlace identificado por “y” está unido directamente a L1 o R1,
R5 es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3,
35 L1 es un enlace directo, -CH2-, -(C=O)-, azufre u oxígeno,
R1 es fenilo que contiene al menos un sustituyente Z4 y adicionalmente dos, tres o cuatro sustituyentes adicionales que independientemente están seleccionados de Z4 y Z1, o
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R1 es naftilo, dihidronaftalenilo, tetrahidronaftalenilo, hexahidronaftalenilo, octahidronaftalenilo o indenilo que contiene al menos un sustituyente Z5 y que contiene adicionalmente dos, tres o cuatro sustituyentes adicionales que independientemente están seleccionados de Z5 y Z1, o
R1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzo-condensado, sustituido, que contiene al menos un sustituyente Z6 y que contiene adicionalmente dos, tres o cuatro sustituyentes adicionales que sobre el carbono están seleccionados independientemente entre sí de Z6 y Z1 y sobre el nitrógeno están seleccionados independientemente entre sí de Z6 y Z2, o
R1 es un cicloalquilo C3-C8 o es un cicloalquenilo C5-C8 que contiene al menos un sustituyente Z7 y que contiene adicionalmente dos, tres o cuatro sustituyentes adicionales que están seleccionados independientemente entre sí de
Z1y z1,
Z es halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcicloalquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilamino, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi, alquilcicloalquilalquilo, -C(=O)NR3R4, -NR3R4, tri(alquil C1-C2)sililo, o -L3Z3,
Z2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo,
haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcicloalquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilamino, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi, alquilcicloalquilalquilo, -C(=O)NR3R4, - NR3R4 o tri(alquil Ci-C2)sililo,
Z3 es un radical fenilo, radical naftalenilo o un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros que en cada caso puede contener 0, 1, 2 o 3 sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí de la siguiente lista:
sustituyentes sobre el carbono: halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, -SH, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, trisililalquilo o fenilo,
sustituyentes sobre el nitrógeno: hidrógeno, -C(=O)H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, fenilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, -C(=O)NR3R4, fenilo o bencilo,
Z4 es SH, C(=O)H, cicloalquilo C7-C8, halocicloalquilo C7-C8, cicloalquilcicloalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquenilo, halocicloalquenilo, alcoxialquilo C5-C6, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, haloalquilaminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, alquilcarbonilo C5-C6, haloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo C5-C6, alcoxi C5-C6, haloalcoxi C5-C6, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alqueniloxi, haloalqueniloxi, alquiniloxi, haloalquiniloxi, alcoxialcoxi, haloalquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, alquilcarbonilalcoxi, alquiltio C5-C6, haloalquiltio C5-C6,
alquilsulfinilo C5-C6, haloalquilsulfinilo C5-C6, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo C1-C4, cicloalquilsulfonilo, tri(alquil C3-C4)sililo, alquilsulfonilamino o haloalquilsulfonilamino,
Z5 es tri(alquil C2-C4)sililo, bencilo, fenilo, SH, alcoxi C5-C6, haloalcoxi C5-C6, alqueniloxi C2-C6, alquiniloxi C2-C6, alquiltio C5-C6 o haloalquiltio C5-C6,
Z6 es
sustituyentes sobre el carbono: SH, cicloalquilcicloalquilo o tri(alquil C3-C4)sililo,
sobre el nitrógeno: alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, alquilsulfonilo, C(=O)H, bencilo o fenilo,
Z7 es ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1- C4, haloalquiltio C1-C4 o fenilo,
L3 es un enlace directo, -CH2-, -C(=O)-, azufre, oxígeno, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -OC(=O)- o -NHC(=O)-,
R3 y R4, de forma idéntica o diferente e independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, bencilo o fenilo,
y también sales, complejos metálicos y N-óxidos de los compuestos de la fórmula (I).
Se proporciona adicionalmente el uso de los compuestos de la fórmula (I) como fungicidas. Los derivados de heteroarilpiperidina y -piperazina de la fórmula (I) de la invención, y también sus sales, complejos metálicos y N-
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óxidos, son sumamente adecuados para combatir hongos perjudiciales fitopatógenos. Los compuestos de la invención mencionados anteriormente presentan, en particular, una fuerte actividad fungicida y se pueden usar en la protección de cultivos, en el sector del hogar y de la higiene y también en la protección de materiales.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden presentar en forma pura y también en forma de mezclas de diferentes formas isómeras posibles, más en particular, de estereoisómeros, tales como E y Z, treo y eritro, y también isómeros ópticos, tales como isómeros R y So atropoisómeros, y posiblemente también en forma de tautómeros. Se reivindican los isómeros E y Z, y también los isómeros treo y eritro, y también los isómeros ópticos, cualquier mezcla deseada de estos isómeros, y también las posibles formas tautómeras.
Las definiciones de radicales para los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención tienen las siguientes definiciones, preferentemente, más preferentemente y muy preferentemente:
Y preferentemente es oxígeno o azufre y más preferentemente es oxígeno,
R2 preferentemente es hidrógeno o halógeno, más preferentemente es hidrógeno o flúor y muy preferentemente
es hidrógeno,
Q preferentemente es Q-1, Q-2, Q-3, Q-4, Q-5 y Q-6, y más preferentemente es Q-3 y Q-4,
en los que el enlace identificado por “x” está unido directamente al tiazol y el enlace identificado por “y” está unido directamente a L1 o R1,
R5 preferentemente es hidrógeno, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo o difluorometilo, o
R5 más preferentemente es hidrógeno, ciano, metilo, trifluorometilo o difluorometilo, o
R5 muy preferentemente es hidrógeno,
L1 preferentemente es un enlace directo u oxígeno,
L1 más preferentemente es un enlace directo,
R1 preferentemente es fenilo que contiene al menos un sustituyente Z4 y que contiene adicionalmente dos
o tres sustituyentes adicionales que están seleccionados independientemente entre sí de Z4 y Z1, o R1 más preferentemente es fenilo que contiene al menos un sustituyente Z4 y que contiene adicionalmente
dos sustituyentes adicionales que están seleccionados independientemente entre sí de Z4 y Z1, o R1 preferentemente es naftilo, dihidronaftalenilo, tetrahidronaftalenilo, hexahidronaftalenilo,
octahidronaftalenilo o indenilo que contiene al menos un sustituyente Z5 y que contiene adicionalmente dos o tres sustituyentes adicionales que están seleccionados independientemente entre sí de Z5 y Z1, o R1 más preferentemente es naftilo, dihidronaftalenilo, tetrahidronaftalenilo o hexahidronaftalenilo que
contiene al menos un sustituyente Z5 y que contiene adicionalmente dos sustituyentes adicionales que están seleccionados independientemente entre sí de Z5 y Z1, o R1 preferentemente es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzo-condensado, sustituido, que
contiene al menos un sustituyente Z6 y que contiene adicionalmente dos o tres sustituyentes adicionales que sobre el carbono están seleccionados independientemente entre sí de Z6 y Z1 y sobre el nitrógeno están seleccionados independientemente entre sí de Z6 y Z2, o R1 más preferentemente es furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo,
isoxazol-5-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol- 4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo,
imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol- 2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo,
1.2.3- triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin- 4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo o pirazin-2-ilo que contiene al menos un sustituyente Z6 y que contiene adicionalmente dos sustituyentes adicionales que sobre el carbono están seleccionados independientemente entre sí de Z6 y Z1 y sobre el nitrógeno están seleccionados independientemente entre sí de Z6 y Z2, o
R1 muy preferentemente es furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo,
isoxazol-5-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol- 4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo,
imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol- 2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo,
1.2.3- triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin- 4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo o pirazin-2-ilo que en cada caso puede contener 1 o 2 sustituyentes, estando seleccionado un sustituyente de Z6 y opcionalmente estando seleccionado un sustituyente adicional de la siguiente lista:
sustituyentes sobre el carbono: flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, etilo, n-propilo, 1- metiletilo, n-butilo, 1,1 -dimetiletilo, 1,2-dimetiletilo, etenilo, etinilo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, diclorometilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, 1,1 -dimetiletoxi, metilcarbonilo, etilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, 1-metiletoxicarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo, 1-eteniloxi, 2-propeniloxi, 2-propiniloxi, metilcarboniloxi,
trifluoroalquilcarboniloxi, clorometilcarboniloxi, metilcarbonilamino, trifluoroalquilcarbonilamino, clorometilcarbonilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, trifluoroalquilsulfoniloxi, metilsulfonilamino o trifluorometilsulfonilamino,
sustituyentes sobre el nitrógeno: metilo, etilo, n-propilo, -C(=O)H, metilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, 5 clorometilcarbonilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenilo o 2-propinilo, o
R1 más preferentemente es indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo,
bencimidazol-1-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, indazol-1-ilo, indazol-3-ilo, indazol-4-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, indazol-7-ilo, indazol-2-ilo, 1-benzofuran-2-ilo, 1-benzofuran-3- ilo, 1-benzofuran-4-ilo, 1-benzofuran-5-ilo, 1-benzofuran-6-ilo, 1-benzofuran-7-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 110 benzotiofen-3-ilo, 1-benzotiofen-4-ilo, 1-benzotiofen-5-ilo, 1-benzotiofen-6-ilo, 1-benzotiofen-7-ilo, 1,3-
benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-7-ilo,
1.3- benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1,3-benzoxazol-7- ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo o
15 isoquinolin-8-ilo que contiene al menos un sustituyente Z6 y que contiene adicionalmente dos
sustituyentes adicionales que sobre el carbono están seleccionados independientemente entre sí de Z6 y Z1 y sobre el nitrógeno están seleccionados independientemente entre sí de Z6 y Z2, o
R1 más preferentemente es indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo,
bencimidazol-1-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, indazol-1-ilo, indazol-3-ilo, 20 indazol-4-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, indazol-7-ilo, indazol-2-ilo, 1-benzofuran-2-ilo, 1-benzofuran-3-
ilo, 1-benzofuran-4-ilo, 1-benzofuran-5-ilo, 1-benzofuran-6-ilo, 1-benzofuran-7-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 1- benzotiofen-3-ilo, 1-benzotiofen-4-ilo, 1-benzotiofen-5-ilo, 1-benzotiofen-6-ilo, 1-benzotiofen-7-ilo, 1,3- benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-7-ilo,
1.3- benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1,3-benzoxazol-7-
25 ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo,
isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo o isoquinolin-8-ilo que en cada caso puede contener hasta dos sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí de la siguiente lista:
sustituyentes sobre el carbono: flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, metoxi, 2-propiniloxi, 2-propeniloxi,
30 sustituyentes sobre el nitrógeno: metilo, etilo, n-propilo, -C(=O)H, metilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo,
clorometilcarbonilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenilo o 2-propinilo,
R1 preferentemente es un cicloalquilo C3-C8 o es un cicloalquenilo C5-C8 que contiene al menos un
sustituyente Z7 y que contiene adicionalmente dos o tres sustituyentes adicionales que están seleccionados independientemente entre sí de Z7 y Z1, o
35 R1 más preferentemente es un cicloalquilo C3-C8 o es un cicloalquenilo C5-C8 que contiene al menos un
sustituyente Z7 y que contiene adicionalmente dos sustituyentes adicionales que están seleccionados independientemente entre sí de Z7 y Z1, o
Z1 preferentemente es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, -C(=O)NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C6,
alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, cicloalquilo 40 C3-C6, halocicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6,
alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C6, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, cicloalquiltio C3-C6, tri(alquil C1-C2)sililo, o -L3Z3,
Z1 más preferentemente es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, ciano, nitro, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -
CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH3, -C(CH3)3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, - 45 CH2CH=CH2, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CeCH, -CECCH3, -CH2CECH, -
CECCH2CH3, -CH2CECCH3, -CH2CH2CECH, -CF3, -CFH2, -CF2H, -CF2CF3, -CCl3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH3, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, C(=O)CH2CH2CH3,
C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OCH2CH2CH3, -C(=O)OCH(CH3)2, - 50 OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -
OCH(CH3)CH2CH3, -OC(CH3)3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2CF3, -OCF2CF3 O ciclohexilo, O ciclopentilo, O ciclopropilo, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SCH2CH2CH2CH3, -SCH2CH(CH3)2, - SCH(CH3)CH2CH3, -SC(CH3)3, -SCF3, -SCF2H, -SCH2CF3, -SCF2CF3, -S(=O)Me, -S(O)CF3, -S(=O)2Me, -S(O)2CF3, -OCH2CH=CH2, -OCH2CECH, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3,
55 -OCH2OCH(CH3)2, trimetilsililo o fenilo que puede contener 0, 1 o 2 sustituyentes, estando
seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí de la siguiente lista:
cloro, flúor, bromo, ciano, nitro, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH3, -C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -
CH2CH2CH=CH2, -CECH, -CECCH3, -CH2CECH, -CF3, -CF2H, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, - 60 CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH3, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3,
C(=O)CH2CH2CH3, C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OCH2CH2CH3, -C(=O)OCH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3,
-OCH2CH(CH3)2, -OCH(CH3)CH2CH3, -OC(CH3)3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2CF3, -OCF2CF3 0-SCH3, -
Z2
Z2
10
15
Z3
20
25
Z3
30
35
Z4
40
45
50 Z4
55
SCH2CH3, -OCH2CECH, -OCH2OCH3,
preferentemente es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, -C(=O)NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi
C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C6, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, cicloalquiltio C3-C6 o tri(alquil C1-
C2)sililo,
más preferentemente es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, ciano, nitro, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH3, -C(CH3)3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, - CH2CH=CH2, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CeCH, -CECCH3, -CH2CECH, - CECCH2CH3, -CH2CECCH3, -CH2CH2CECH, -CF3, -CFH2, -CF2H, -CF2CF3, -CCl3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH3, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, C(=O)CH2CH2CH3,
C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OCH2CH2CH3, -C(=O)OCH(CH3)2, - OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -
OCH(CH3)CH2CH3, -OC(CH3)3, O ciclohexilo, O ciclopentilo, O ciclopropilo, -OCH2Ch=CH2, - OCH2CECH, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2OCH(CH3)2, trimetilsililo, preferentemente es un radical fenilo, naftalenilo o un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros que puede contener hasta dos sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí de la siguiente lista:
sustituyentes sobre el carbono: halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, -SH, alquilo C1-C4, alquenilo C2- C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxialquilo C2-C4,
alquilcarbonilo C1-C6, haloalquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C6, alquiniloxi C2-C6, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4 o alquilamino C1-C4, di(alquil C1-C4)amino,
sustituyentes sobre el nitrógeno: alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, fenilo, bencilo, haloalquilsulfonilo C1- C4, alcoxicarbonilo C1-C6, haloalcoxicarbonilo C1-C6, fenilsulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, -C(=O)H, o alquilcarbonilo C1-C3, y
más preferentemente es un radical fenilo que puede contener hasta dos sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí de la siguiente lista:
cloro, bromo, yodo, flúor, ciano, nitro, hidroxilo, amino, -SH, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, 1,1- dimetiletilo, etenilo, propen-2-ilo, etinilo, propin-2-ilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, 1-metiletoxicarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, 1,1-dimetiletoxi, trifluorometoxi, eteniloxi, 2-propeniloxi, etiniloxi, 2-propiniloxi, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propiltionilo, 1-metiletiltio, trifluorometilsulfonilo, metilamino, etilamino, n- propilamino, 1-metiletilamino, 1,1 -dimetiletilamino o dimetilamino,
preferentemente es C(=O)H, cicloalquilo C7-C8, cicloalquil C3-C6-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, alcoxi C4-C6-alquilo C1-C4, alcoxi C3-C6-alquilo C2-C4, alcoxi C1-C3-alcoxi C5-C6-alquilo C1-C3, alquiltio
C1-C4-alquilo C1-C2, alquilsulfinil C1-C4-alquilo C1-C2, alquilsulfonil C1-C4-alquilo C1-C2, alquilamino C1- C4-alquilo C1-C2, dialquilamino C1-C2-alquilo C1-C2, haloalquilamino C1-C4-alquilo C1-C2, cicloalquilamino C3-C6-alquilo C1-C2, alquilcarbonilo C5-C6, haloalquilcarbonilo C1-C4, cicloalquilcarbonilo C3-C6, cicloalcoxicarbonilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alcoxicarbonilo C1-C2, cicloalquilaminocarbonilo C3-C6, haloalcoxi C1-C4-alquilo C1-C2, hidroxialquilo C5-C6, alcoxi C5-C6, haloalcoxi C5-C6, cicloalcoxi C3-C6,
halocicloalcoxi C3-C6, cicloalquilalcoxi C3-C6, alqueniloxi C2-C6, haloalqueniloxi C2-C6, alquiniloxi C2-C6, haloalquiniloxi C2-C6, alcoxi CrC4-alcoxi C1-C4, haloalquilcarboniloxi C1-C4, cicloalquilcarboniloxi C3-C6, alquilcarbonil C1-C4-alcoxi C1-C4, alquiltio C5-C6, haloalquiltio C5-C6, alquilsulfinilo C5-C6, haloalquilsulfinilo C5-C6, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4, cicloalquilsulfonilo C3-C6, tri(alquil C3-C4)sililo, alquilsulfonilamino C1-C4 o haloalquilsulfonilamino C1-C4,
más preferentemente es C(=O)H, cicloheptilo, 2-ciclopropilciclopropilo, ciclohexenilo, n-butoximetilo, n- propoxietilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetilo, metiltiometilo, etiltiometilo, metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, trifluorometilaminometilo, ciclopropilaminometilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, ciclopropoxicarbonilo,
ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, ciclopentilaminocarbonilo, ciclohexilaminocarbonilo, difluorometoximetilo, trifluorometoximetilo, n-pentoxi, halógeno-n-pentoxi, ciclopropoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, ciclopropilmetoxi, alilo, 3-metilbut-2-en-1-iloxi, prop-2-in-1 -iloxi, but-2-in-1 -iloxi, pent-2-in-1 -iloxi, haloalquiniloxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, etoxietoxi, 3,3,3- trifluoropropaniloxi, trifluorometilcarboniloxi, ciclopropilcarboniloxi, ciclopentilcarboniloxi,
ciclohexilcarboniloxi, metilcarbonilmetoxi, pentilsulfonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino o trifluorometilsulfonilamino,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Z5 preferentemente es bencilo, fenilo, alcoxi C5-C6, haloalcoxi C5-C6, alqueniloxi C2-C4, alquiniloxi C2-C4,
alquiltio C5-C6 o haloalquiltio C5-C6,
Z6 preferentemente es
sustituyentes sobre el carbono: cicloalquilciclopropilo C3-C6, cicloalquilciclohexilo C3-C6 o tri(alquil C3- C4)sililo,
sustituyentes sobre el nitrógeno: alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C6, cicloalquilciclopropilo C3-C6, cicloalquilciclohexilo C3-C6, cicloalquil C3-C6- alquilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, C(=O)H, bencilo o fenilo,
L3 preferentemente es un enlace directo, -CH2-, azufre u oxígeno, y más preferentemente es un enlace
directo,
R3 y R4 preferentemente, de forma idéntica o diferente e independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo
C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C5-C6, bencilo o fenilo,
R3 y R4 más preferentemente, de forma idéntica o diferente e independientemente entre sí, son hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, prop-2-in-1-ilo, 1,1,1 -trifluoroetilo, ciclohexilo, bencilo o fenilo.
La definición general de los derivados de heteroarilpiperidina y -piperazina que se pueden usar de acuerdo con la invención se proporciona por la fórmula (I). Las definiciones de radicales en las definiciones de radicales anteriores de la fórmula (I) y las especificadas a continuación se aplican igualmente a los productos finales de la fórmula (I) y a todos los intermedios (véase también a continuación en “Explicaciones de los procedimientos e intermedios”).
Las definiciones y explicaciones de los radicales expuestas anteriormente y expuestas a continuación, en general o en intervalos de preferencia, también se pueden combinar arbitrariamente entre sí, en otras palabras, entre los respectivos intervalos e intervalos de preferencia. Se aplican de forma correspondiente para los productos finales y también para los precursores e intermedios. También es posible omitir las definiciones individuales.
Los compuestos preferentes de la fórmula (I) son aquellos en los que los radicales en cada caso tienen las definiciones preferentes especificadas anteriormente.
Los compuestos más preferentes de la fórmula (I) son aquellos en los que todos los radicales en cada caso tienen las definiciones más preferentes especificadas anteriormente.
Los compuestos muy preferentes de la fórmula (I) son aquellos en los que todos los radicales en cada caso tienen las definiciones muy preferentes especificadas anteriormente.
Son preferentes adicionalmente los compuestos de la fórmula (I) y también sales, complejos metálicos y N-óxidos agroquímicamente activos de los mismos, en la que:
Y es oxígeno;
R2 es hidrógeno.
Q es Q-3;
R5 es hidrógeno.
L1 es un enlace directo;
R1 es 4,5-dimetil-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo o
R1 es 2,6-difluoro-3-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo o
R1 es 2,6-difluoro-4-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo o
R1 es 2,6-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenilo o
R1 es 3-(aliloxi)-2,6-difluorofenilo.
Las definiciones de radicales mencionadas anteriormente se pueden combinar entre sí de cualquier forma deseada. También es posible omitir las definiciones individuales.
De acuerdo con el tipo de sustituyentes definidos anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) tienen propiedades ácidas o básicas y pueden formar sales, posiblemente también sales internas o aductos, con ácidos orgánicos o inorgánicos o con bases o con iones metálicos. Si los compuestos de la fórmula (I) llevan grupos amino, alquilamino u otros grupos que inducen propiedades básicas, se pueden hacer reaccionar estos compuestos con ácidos para dar sales, o se pueden obtener directamente como sales por la síntesis. Si los compuestos de la fórmula (I) llevan grupos hidroxilo, carboxilo u otros grupos que inducen propiedades ácidas, se pueden hacer reaccionar estos compuestos con bases para dar sales. Son bases adecuadas, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
hidrogenocarbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, en especial los de sodio, potasio, magnesio y calcio, y también amonio, aminas primarias, secundarias y terciarias que tienen grupos alquilo C1-C4, mono-, di- y trialcanolaminas de alcanoles C1-C4, colina y clorocolina.
Las sales que se pueden obtener de esta forma tienen asimismo propiedades fungicidas.
Ejemplos de ácidos inorgánicos son halohidrácidos, tales como fluoruro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y sales ácidas, tales como NaHSO4 y KHSO4. Los ácidos orgánicos útiles incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, ácido carbónico y ácidos alcanoicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético y ácido propiónico, y también ácido glicólico, ácido tiociánico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido oxálico, ácidos grasos C6-C20 saturados o mono- o diinsaturados, monoésteres alquilsulfúricos, ácidos alquilsulfónicos (ácidos sulfónicos con radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 20 átomos de carbono), ácidos arilsulfónicos o ácidos arildisulfónicos (radicales aromáticos, tales como fenilo y naftilo, que llevan uno o dos grupos de ácido sulfónico), ácidos alquilfosfónicos (ácidos fosfónicos con radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 20 átomos de carbono), ácidos arilfosfónicos o ácidos arildifosfónicos (radicales aromáticos, tales como fenilo y naftilo, que llevan uno o dos radicales de ácido fosfónico), en los que los radicales alquilo y arilo pueden llevar sustituyentes adicionales, por ejemplo ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, etc.
Son iones metálicos útiles, en especial, los iones de los elementos del grupo IIa, en especial calcio y magnesio, de los grupos IIIa y IVa, en especial aluminio, estaño y plomo, y también de los grupos de transición primero a octavo (Ib a VIIIb), en especial cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, cinc y otros. Se da preferencia particular a los iones metálicos de los elementos del cuarto periodo. Los metales pueden estar presentes en las diferentes valencias que pueden adoptar.
Los grupos opcionalmente sustituidos pueden estar mono o polisustituidos, pudiendo ser los sustituyentes en el caso de polisustituciones iguales o diferentes.
En las definiciones de los símbolos dados en las fórmulas anteriores, se usaron términos colectivos, que, en general, son representativos de los siguientes sustituyentes:
Halógeno: flúor, cloro, bromo y yodo y preferentemente flúor, cloro, bromo y más preferentemente flúor, cloro.
Alquilo: radicales hidrocarbilo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a) alquilo C1-C6 tal como metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2- metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3- dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y
1 -etil-2-metilpropilo. Esta definición también se aplica a alquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo cicloalquilalquilo, hidroxialquilo etc., a menos que se defina en otra parte como, por ejemplo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiltio. Si el alquilo está al final de un sustituyente compuesto, as, por ejemplo, en alquilcicloalquilo, la parte del sustituyente compuesto el comienzo, por ejemplo el cicloalquilo, puede estar mono- o polisustituida de forma idéntica o diferente e independientemente por alquilo. También se aplica lo mismo a sustituyentes compuestos en los que otros radicales, por ejemplo alquenilo, alquinilo, hidroxilo, halógeno, formilo, etc., están al final.
Alquenilo: radicales hidrocarbilo insaturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 8, preferentemente de
2 a 6, átomos de carbono y un doble enlace en cualquier posición, por ejemplo (pero sin limitarse a) alquenilo C2-C6- tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2- metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil- 1 -butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3- butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1 -propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1-propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2- metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4- pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1 -dimetil-2-butenilo, 1,1,-dimetil-3-butenilo,
1,2-dimetil-1 -butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3- dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1 -butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3- dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2- butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo y 1 -etil-2- metil-2-propenilo. Esta definición también se aplica a alquenilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo haloalquenilo, etc., a menos que se defina en otra parte.
Alquinilo: grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 8, preferentemente de 2 a 6, átomos de carbono y un triple enlace en cualquier posición, por ejemplo (pero sin limitarse a) alquinilo C2-C6, tal como etinilo,
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1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4- pentinilo, 1 -metil-2-butinilo, 1 -metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-1-butinilo, 1,1 -dimetil-2-propinilo, 1 -etil-2- propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1 -metil-2-pentinilo, 1 -metil-3-pentinilo, 1-metil-4- pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-1 -pentinilo, 4-metil-2- pentinilo, 1,1 -dimetil-2-butinilo, 1,1 -dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 1 -etil-2-butinilo, 1 -etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo y 1 -etil-1 -metil-2-propinilo. Esta definición también se aplica a alquinilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo haloalquinilo, etc., a menos que se defina en otra parte.
Alcoxi: radicales alcoxi saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a) alcoxi C1-C6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metil-propoxi, 2-metilpropoxi, 1,1 -dimetiletoxi, pentoxi, 1-metilbutoxi, 2- metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1 -dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi,
2.2- dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2- trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi y 1 -etil-2-metilpropoxi. Esta definición también se aplica a alcoxi como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo haloalcoxi, alquinilalcoxi, etc., a menos que se defina en otra parte.
Alquiltio: radicales alquiltio saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a) alquiltio C1-C6 tal como metiltio, etiltio, propiltio, 1 -metiletiltio, butiltio, 1 -metilpropiltio, 2-metilpropiltio, 1,1 -dimetiletiltio, pentiltio, 1 -metilbutiltio, 2- metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1 -etilpropiltio, hexiltio, 1,1-dimetilpropiltio, 1,2-dimetilpropiltio, 1- metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1,1 -dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio,
2.2- dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1 -etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetilpropiltio, 1,2,2- trimetilpropiltio, 1 -etil-1-metilpropiltio y 1 -etil-2-metilpropiltio. Esta definición también se aplica a alquiltio como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo haloalquiltio, etc., a menos que se defina en otra parte.
Alcoxicarbonilo: un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 3, átomos de carbono (como se especifica anteriormente) y está unido al esqueleto por medio de un grupo carbonilo (-CO-). Esta definición también se aplica a alcoxicarbonilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo cicloalquilalcoxicarbonilo, etc., a menos que se defina en otra parte.
Alquilsulfinilo: radicales alquilsulfinilo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a) alquilsulfinilo C1-C6 tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, 1-metiletilsulfinilo, butilsulfinilo, 1-metilpropilsulfinilo, 2- metilpropilsulfinilo, 1,1 -dimetiletilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo,
2.2- dimetilpropilsulfinilo, 1-etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1,1-dimetilpropilsulfinilo, 1,2-dimetilpropilsulfinilo, 1- metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1,1 -dimetilbutilsulfinilo, 1,2- dimetilbutilsulfinilo, 1,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1- etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1 -etil-1-metilpropilsulfinilo y 1- etil-2-metilpropilsulfinilo. Esta definición también se aplica a alquilsulfinilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo haloalquilsulfinilo, etc., a menos que se defina en otra parte.
Alquilsulfonilo: radicales alquilsulfonilo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a) alquilsulfonilo C1-C6 tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, 1-metiletilsulfonilo, butilsulfonilo, 1- metilpropilsulfonilo, 2-metilpropilsulfonilo, 1,1 -dimetiletilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-
metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1,1-
dimetilpropilsulfonilo, 1,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4- metilpentilsulfonilo, 1,1 -dimetilbutilsulfonilo, 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo,
2.3- dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1-etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfonilo,
1,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1 -etil-1 -metilpropilsulfonilo y 1 -etil-2-metilpropilsulfonilo. Esta definición también se aplica a alquilsulfonilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo alquilsulfonilalquilo, etc., a menos que se defina en otra parte.
Cicloalquilo: grupos hidrocarbilo monocíclicos, saturados que tienen de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 y más preferentemente de 3 a 6 miembros de anillo de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a) ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Esta definición también se aplica a cicloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo cicloalquilalquilo, etc., a menos que se defina en otra parte.
Cicloalquenilo: grupos hidrocarbilo monocíclicos, parcialmente insaturados, que tienen de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 y más preferentemente de 3 a 6 miembros de anillo de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a) ciclopropenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. Esta definición también se aplica a cicloalquenilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo cicloalquenilalquilo, etc., a menos que se defina en otra parte.
Cicloalcoxi: radicales cicloalquiloxi monocíclicos, saturados que tienen de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 y más preferentemente de 3 a 6 miembros de anillo de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a) ciclopropiloxi,
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ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. Esta definición también se aplica a cicloalcoxi como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo cicloalcoxialquilo, etc., a menos que se defina en otra parte.
Haloalquilo: grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono (como se especifica anteriormente), en los que algunos o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos pueden estar reemplazados por átomos de halógeno como se especifica anteriormente, por ejemplo (pero sin limitarse a) haloalquilo C1-C3 tal como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1- cloroetilo, 1-bromoetilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-
2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1,1,1-trifluoroprop-2-ilo. Esta definición también se aplica a haloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo haloalquilaminoalquilo, etc., a menos que se defina en otra parte; haloalquenilo y haloalquinilo se definen de forma análoga a haloalquilo excepto porque, en lugar de grupos alquilo, están presentes grupos alquenilo y alquinilo como parte del sustituyente.
Haloalcoxi: grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono (como se especifica anteriormente), en los que algunos o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos pueden estar reemplazados por átomos de halógeno como se especifica anteriormente, por ejemplo (pero sin limitarse a) haloalcoxi C1-C3 tal como clorometoxi, bromometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-cloroetoxi, 1-bromoetoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2- cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, pentafluoroetoxi y 1,1,1-trifluoroprop-2-oxi. Esta definición también se aplica a haloalcoxi como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo haloalcoxialquilo, etc., a menos que se defina en otra parte.
Haloalquiltio: grupos de alquiltio de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono (como se especifica anteriormente), en los que algunos o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos pueden estar reemplazados por átomos de halógeno como se especifica anteriormente, por ejemplo (pero sin limitarse a) haloalquiltio C1-C3 tal como clorometiltio, bromometiltio, diclorometiltio, triclorometiltio, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, diclorofluorometiltio, clorodifluorometiltio, 1 -cloroetiltio, 1-bromoetiltio, 1 -fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 2- cloro-2-fluoroetiltio, 2-cloro-2,2-difluoroetiltio, 2,2-dicloro-2-fluoroetiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, pentafluoroetiltio y 1,1,1- trifluoroprop-2-iltio. Esta definición también se aplica a haloalquiltio como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo haloalquiltioalquilo, etc., a menos que se defina en otra parte.
Heteroarilo: sistema de anillo monocíclico de 5 o 6 miembros, totalmente insaturado que contiene de uno a cuatro heteroátomos del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre; si el anillo contiene más de un átomo de oxígeno, no son directamente adyacentes.
Heteroarilo de 5 miembros que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno o de uno a tres átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno: grupos de anillo heteroarilo de 5 miembros que, además de átomos de carbono, pueden contener de uno a cuatro átomos de nitrógeno o de uno a tres átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno como miembros de anillo, por ejemplo (pero sin limitarse a) 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2- pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-pirazolilo, 4- pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4- imidazolilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo y 1,3,4-triazol-2-ilo.
Heteroarilo de 5 miembros unido por nitrógeno que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno, o heteroarilo de 5 miembros unido por nitrógeno benzocondensado que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno: grupos de anillo heteroarilo de 5 miembros que, además de átomos de carbono, pueden contener de uno a cuatro átomos de nitrógeno o de uno a tres átomos de nitrógeno como miembros de anillo y en los que dos miembros de anillo de carbono adyacentes o un nitrógeno y un miembro de anillo de carbono adyacente pueden soportar puentes de un grupo buta-1,3-dieno-1,4-diílo en el que uno o dos átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de nitrógeno, estando estos anillos unidos al esqueleto por medio de uno de los miembros de anillo de nitrógeno, por ejemplo (pero sin limitarse a) 1 -pirrolilo, 1 -pirazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1 -imidazolilo, 1,2,3- triazol-1-ilo y 1,3,4-triazol-1-ilo.
Heteroarilo de 6 miembros que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno: grupos de anillo heteroarilo de 6 miembros que, además de átomos de carbono, pueden contener de uno a tres o de uno a cuatro átomos de nitrógeno como miembros de anillo, por ejemplo (pero sin limitarse a) 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo y 1,2,4,5-tetrazin-3-ilo.
Heteroarilo de 5 miembros benzocondensado que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre: por ejemplo (pero sin limitarse a) indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, bencimidazol-1-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol- 5-ilo, indazol-1-ilo, indazol-3-ilo, indazol-4-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, indazol-7-ilo, indazol-2-ilo, 1-benzofuran-2-
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ilo, 1-benzofuran-3-ilo, 1-benzofuran-4-ilo, 1-benzofuran-5-ilo, 1-benzofuran-6-ilo, 1-benzofuran-7-ilo, 1-benzotiofen-
2- ilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 1-benzotiofen-4-ilo, 1-benzotiofen-5-ilo, 1-benzotiofen-6-ilo, 1-benzotiofen-7-ilo, 1,3- benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-7-ilo, 1,3- benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo y 1,3-benzoxazol-7-ilo.
Heteroarilo de 6 miembros benzocondensado que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno: por ejemplo (pero sin limitarse a) quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8- ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo y isoquinolin-8-ilo.
Esta definición también se aplica a heteroarilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo heteroarilalquilo, etc., a menos que se defina en otra parte.
Heterociclilo: heterociclo de tres a quince miembros, preferentemente de tres a nueve miembros, saturado o parcialmente insaturado que contiene de uno a cuatro heteroátomos del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre: heterociclos mono, bi o tricíclicos que contienen, además de miembros de anillo de carbono, de uno a tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de oxígeno y/o azufre; si el anillo contiene más de un átomo de oxígeno, no son directamente adyacentes; por ejemplo (pero sin limitarse a) oxiranilo, aziridinilo, 2- tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotienilo, 3-tetrahidrotienilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo,
3- isoxazolidinilo, 4-isoxazolidinilo, 5-isoxazolidinilo, 3-isotiazolidinilo, 4-isotiazolidinilo, 5-isotiazolidinilo, 3- pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, 5-pirazolidinilo, 2-oxazolidinilo, 4-oxazolidinilo, 5-oxazolidinilo, 2-tiazolidinilo, 4- tiazolidinilo, 5-tiazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1,2,4-oxadiazolidin-3-ilo, 1,2,4-oxadiazolidin-5-ilo, 1,2,4- tiadiazolidin-3-ilo, 1,2,4-tiadiazolidin-5-ilo, 1,2,4-triazolidin-3-ilo, 1,3,4-oxadiazolidin-2-ilo, 1,3,4-tiadiazolidin-2-ilo,
1.3.4- triazolidin-2-ilo, 2,3-dihidrofur-2-ilo, 2,3-dihidrofur-3-ilo, 2,4-dihidrofur-2-ilo, 2,4-dihidrofur-3-ilo, 2,3-dihidrotien-2- ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,4-dihidrotien-2-ilo, 2,4-dihidrotien-3-ilo, 2-pirrolin-2-ilo, 2-pirrolin-3-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, 3- pirrolin-3-ilo, 2-isoxazolin-3-ilo, 3-isoxazolin-3-ilo, 4-isoxazolin-3-ilo, 2-isoxazolin-4-ilo, 3-isoxazolin-4-ilo, 4-isoxazolin-
4- ilo, 2-isoxazolin-5-ilo, 3-isoxazolin-5-ilo, 4-isoxazolin-5-ilo, 2-isotiazolin-3-ilo, 3-isotiazolin-3-ilo, 4-isotiazolin-3-ilo, 2- isotiazolin-4-ilo, 3-isotiazolin-4-ilo, 4-isotiazolin-4-ilo, 2-isotiazolin-5-ilo, 3-isotiazolin-5-ilo, 4-isotiazolin-5-ilo, 2,3- dihidropirazol-1 -ilo, 2,3-dihidropirazol-2-ilo, 2,3-dihidropirazol-3-ilo, 2,3-dihidropirazol-4-ilo, 2,3-dihidropirazol-5-ilo,
3.4- dihidropirazol-1-ilo, 3,4-dihidropirazol-3-ilo, 3,4-dihidropirazol-4-ilo, 3,4-dihidropirazol-5-ilo, 4,5-dihidropirazol-1- ilo, 4,5-dihidropirazol-3-ilo, 4,5-dihidropirazol-4-ilo, 4,5-dihidropirazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidrooxazol- 3-ilo, 2,3-dihidrooxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 3,4-dihidrooxazol-2-ilo, 3,4-dihidrooxazol-3-ilo, 3,4- dihidrooxazol-4-ilo, 3,4-dihidrooxazol-5-ilo, 3,4-dihidrooxazol-2-ilo, 3,4-dihidrooxazol-3-ilo, 3,4-dihidrooxazol-4-ilo, 2- piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1,3-dioxan-5-ilo, 2-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotienilo, 3-hexahidropiridazinilo, 4-hexahidropiridazinilo, 2-hexahidropirimidinilo, 4-hexahidropirimidinilo, 5- hexahidropirimidinilo, 2-piperazinilo, 1,3,5-hexahidrotriazin-2-ilo y 1,2,4-hexahidrotriazin-3-ilo. Esta definición también se aplica a heterociclilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo heterocicliloalquilo, etc., a menos que se defina en otra parte.
Grupo saliente: grupo saliente Sn1 o Sn2, por ejemplo cloro, bromo, yodo, alquilsulfonatos (-OSO2-alquilo, por ejemplo, -OSO2CH3, -OSO2CF3) o arilsulfonatos (-OSO2-arilo, por ejemplo, -OSO2Ph, -OSO2PhMe).
No se incluyen las combinaciones que contravienen las leyes de la naturaleza y que, por tanto, el experto en la técnica descartará en base a su conocimiento experto. Se excluyen, por ejemplo, las estructuras de anillo que tienen tres o más átomos de oxígeno adyacentes.
Explicación de los procedimientos de preparación y de los intermedios
Los piperidinpirazoles de la fórmula (I) se pueden preparar de diferentes formas. En primer lugar, los procedimientos posibles se muestran esquemáticamente a continuación. A menos que se indique de otro modo, los radicales especificados son cada uno como se ha definido anteriormente.
Los procedimientos de acuerdo con la invención para preparar los compuestos de la fórmula (I) se llevan a cabo opcionalmente usando uno o más coadyuvantes de reacción.
Son coadyuvantes de reacción útiles, si se necesitan, aceptores de bases o de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estos incluyen, preferentemente, acetatos, amidas, carbonatos, hidrogenocarbonatos, hidruros, hidróxidos o alcóxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, acetato de sodio, acetato de potasio o acetato de calcio, amida de litio, amida de sodio, amida de potasio o amida de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de calcio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio o hidrogenocarbonato de calcio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de calcio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de calcio, metóxido, etóxido, n- o i-propóxido, n-, i-, s- o t-butóxido de sodio o metóxido, etóxido, n- o i-propóxido, n-, i-, s- o t-butóxido de potasio; y también compuestos orgánicos básicos de nitrógeno, tales como, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, etildiisopropilamina, N,N- dimetilciclohexilamina, diciclohexilamina, etildiciclohexilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetilbencilamina, piridina, 2- metil-, 3metil-, 4-metil-, 2,4-dimetil-, 2,6-dimetil-, 3,4-dimetil- y 3,5-dimetilpiridina, 5-etil-2-metilpiridina, 4- dimetilaminopiridina, N-metilpiperidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
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(DBN) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Los procedimientos de acuerdo con la invención se llevan a cabo, opcionalmente, usando uno o más diluyentes. Los diluyentes útiles incluyen virtualmente todos los disolventes orgánicos inertes. Estos incluyen, preferentemente, hidrocarburos alifáticos y aromáticos, opcionalmente halogenados, tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, éter de petróleo, bencina, ligroína, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, clorobenceno y o-diclorobenceno, éteres tales como éter dietílico y éter dibutílico, éter glicoldimetílico y éter diglicoldimetílico, tetrahidrofurano y dioxano, cetonas tales como acetona, metiletilcetona, metilisopropilcetona o metilisobutilcetona, ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo, nitrilos, por ejemplo, acetonitrilo y propionitrilo, amidas, por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidona y también dimetilsulfóxido, tetrametilensulfona y hexametilfosforamida y DMPU.
Las temperaturas de reacción en el procedimiento de acuerdo con la invención se pueden variar dentro de un intervalo relativamente amplio. En general, las temperaturas empleadas están entre 0 °C y 250 °C, preferentemente temperaturas entre 10 °C y 185 °C.
El tiempo de reacción varía en función de la escala de la reacción y de la temperatura de reacción, pero, en general, está entre unos pocos minutos y 48 horas.
Los procedimientos de acuerdo con la invención se llevan a cabo, en general, a presión estándar. Sin embargo, también es posible trabajar a presión elevada o reducida.
Para la realización de los procedimientos de acuerdo con la invención, en general, se usan los materiales de partida requeridos en cada caso en cantidades aproximadamente equimolares. Sin embargo, también es posible el uso de uno de los componentes usados en cada caso en un exceso relativamente grande.
Procedimiento A
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Esquema 1: Procedimiento A
W1 y W2 son grupos funcionales adecuados para formar los isoxazoles o la isoxazolina deseados
En general, es posible preparar los compuestos de la fórmula (I) a partir de los correspondientes compuestos (IV) y (V) con grupos funcionales adecuados W1 y W2 (I) (véase el esquema 1, procedimiento A). Los grupos funcionales posibles para W1 y W2 pueden formar en condiciones de reacción adecuadas el anillo de isoxazol o isoxazolina deseado Q (por ejemplo, aldehídos, ésteres, ácidos carboxílicos, amidas, nitrilos, alcoholes, oximas, cloruro de oxima, haluros, alquinos, alquenos, haluros de alquilo, metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, ácidos borónicos y boronatos). En la literatura existen numerosos procedimientos para la preparación de isoxazoles o isoxazolinas (véanse, el documento WO 2008/013622; Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol. 4-6, A.R. Katritzky y C.W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol 2-4, A. R. Katritzky, C. W. Rees y E. F: Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 2-4, Elsevier, New York; Synthesis, 1982, 6, 508-509; Tetrahedron, 2000, 56, 1057-1094; y la literatura citada en ellos).
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En el esquema 2 se muestra una posibilidad particular para preparar los compuestos de la fórmula (I) a partir de los correspondientes compuestos (IVa) por reacción con los compuestos (VI) o (VII).
Se obtiene un compuesto de la fórmula general (IVa) condensando un aldehído de la fórmula (XIX) con hidroxilamina y llevando a cabo una posterior cloración (véanse, por ejemplo, los documentos WO 05/0040159, WO 08/013622 y Synthesis, 1987, 11, 998-1001). En primer lugar, se llevan a reacción el aldehído (XIX) y la hidroxilamina (esquema 3, etapa (a)). Posteriormente, se clora la correspondiente oxima (XVIII) en presencia de un agente de cloración adecuado. Los reactivos de cloración preferentes son N-clorosuccinimida, HClO, NaOCl y cloro. Después de la etapa (a), se puede procesar la mezcla de reacción por procedimientos convencionales o se puede hacer reaccionar además directamente en la etapa (b).
Esquema 3
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Los alquenos y alquinos (VI) y (VII) están disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de precursores comercialmente disponibles por procedimientos descritos en la literatura (por ejemplo, a partir de cetonas o aldehídos por una olefinación de Wittig o Horner-Wadsworth-Emmons: Chem. Rev. 1989, 89, 863-927 y una olefinación de Julia: Tetrahedron Lett., 1973, 14, 4833-4836; olefinación de Peterson: J. Org. Chem. 1968, 33, 780; con el reactivo de Bestmann-Ohira: Synthesis 2004, 1, 59-62).
Se obtiene un compuesto de la fórmula general (I) a partir de un alqueno de la fórmula general (VI) o a partir de un alquino de la fórmula (VII) y el compuesto (IVa) por una reacción de cicloadición (véanse, por ejemplo, el documento WO 08/013622 y Synthesis, 1987, 11, 998-1001).
El procedimiento B se lleva a cabo en presencia de una base adecuada. Las bases preferentes son aminas terciarias (por ejemplo, trietilamina), carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos (por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio), hidrogenocarbonatos y fosfatos.
El procedimiento B se lleva a cabo preferentemente usando uno o más diluyentes. Cuando se lleva a cabo el procedimiento B, preferentemente, los disolventes contemplados son disolventes orgánicos inertes (tales como acetato de etilo, tetrahidrofurano y DMF, por ejemplo). Otro disolvente contemplado es agua. El procedimiento B se puede llevar a cabo de forma alternativa en un exceso de alqueno (VI) o alquino (VII).
5 El procesamiento tiene lugar por procedimientos convencionales. En caso necesario, los compuestos se purifican por recristalización o cromatografía.
Procedimiento (C)
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; W4 es bromo o cloro
Esquema 4: Procedimiento C
En el esquema 4 (procedimiento C) se muestra una posibilidad particular para preparar los compuestos de la fórmula 10 (I) a partir de los correspondientes compuestos (IVb) por reacción con los compuestos (VIII) o (IX) por reacciones de
acoplamiento catalizadas con paladio, tales como, por ejemplo, la reacción de Suzuki (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 27, 2046; A. Syn. Commun., 1981, 11, 7, 513).
Se obtiene el intermedio de la fórmula general (IVb) por borilación o por intercambio metal-halógeno con posterior transmetalación de boro a partir de compuestos de la fórmula (XXII) (véanse, por ejemplo, Chemical 15 Communications, 2011, 460-462; European Journal of Organic Chemistry, 2007, 3212-3218; Tetrahedron, 2010, 8051-8059). Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (XXII) a partir de precursores comercialmente disponibles por procedimientos descritos en la literatura (véase, por ejemplo, el documento WO 2011/076699).
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W10
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20 W3 es -B(OH)2,
es bromo, yodo.
F
I--F t
— B K \
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W10
Los isoxazoles o isoxazolinas de la fórmula general (VIII) se pueden preparar a partir de precursores comercialmente disponibles (por ejemplo, a partir de dibromuro hidroxicarbonimidoico o ácido (hidroxiimino)acético) por una reacción
de cicloadición con un alqueno (VI) o un alquino (VII) (véanse Organic Letters, 2009, 1159-1162; Liebigs Annalen der Chemie, 1989, 985-90).
Como disolventes en el procedimiento C, es posible el uso de todos los disolventes habituales que son inertes en las condiciones de reacción, y se puede llevar a cabo la reacción en mezclas de dos o más de estos disolventes. Los 5 disolventes preferentes son A/,W-dimetilformamida, diclorometano, DMSO y tetrahidrofurano.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia de los siguientes aditivos: fosfinas, tales como 2-diciclohexilfosfinobifenilo, agentes de secado, por ejemplo, tamiz molecular de 4 A, y bases adecuadas, por ejemplo, trietilamina, piridina, carbonato de sodio, etóxido de sodio o fosfato de potasio.
En la reacción se pueden usar numerosos catalizadores de cobre (II) comercialmente disponibles, catalizadores de 10 paladio (0) o catalizadores de paladio (II), pero en la reacción es preferente el uso de acetato de cobre (II), tetraquistrifenilfosfinopaladio (0), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) o acetato de paladio (II). La cantidad de catalizador usado es al menos de un 1 % hasta un exceso, dependiendo del compuesto de partida (IVb).
El procesamiento tiene lugar por procedimientos convencionales. En caso necesario, los compuestos se purifican por recristalización o cromatografía.
15 Procedimiento D
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En el esquema 5 (Procedimiento D) se muestra una posibilidad particular para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) a partir de los compuestos (X) con los compuestos (XI) o (XII).
Se pueden obtener tiocarboxamidas (X) por procedimientos conocidos de la literatura, como por ejemplo por 20 tionación de la correspondiente carboxamida comercialmente disponible mediante el uso de, por ejemplo, el reactivo de Lawesson (documento WO2008/013622, Org. Synth. Vol. 7, 1990, 372).
También se pueden obtener a-halocetonas o los correspondientes equivalentes (por ejemplo, p-toluensulfoniloxi) por procedimientos conocidos de la literatura (por ejemplo, véase el documento WO2008/013622), (esquema 6).
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Esquema 6
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W9 es N,N-dimetilamino, N-metoxi-N-metilamino o morfolin-1-ilo
Los tiazoles (I) se obtienen por una síntesis de tiazoles de Hantzsch a partir de tiocarboxamidas (X) y a-halocetonas o los correspondientes equivalentes (XI) o (XII) (véanse, por ejemplo, “Comprehensive heterocyclic Chemistry”, Pergamon Press, 1984; vol. 6, páginas 235-363, “Comprehensive heterocyclic Chemistry II”, Pergamon Press, 1996; vol. 3, páginas 373-474 y referencias citadas en él, y el documento WO 07/014290).
Preferentemente, el Procedimiento D se lleva a cabo usando uno o más diluyentes. Cuando se lleva a cabo el Procedimiento D, preferentemente los disolventes contemplados son disolventes orgánicos inertes (tales como, N,N- dimetilformamida y etanol, por ejemplo).
El uso de una base auxiliar, tal como trietilamina, por ejemplo, es opcional.
En caso necesario, los compuestos se purifican por recristalización o cromatografía u, opcionalmente, también se pueden usar en la siguiente etapa sin purificación de antemano.
Procedimiento E
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Las amidas (Ia) obtenidas cuando se lleva a cabo el procedimiento E de acuerdo con la invención (esquema 7) se pueden convertir por medio de procedimientos descritos en la literatura en las correspondientes tioamidas (Ib) (por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(2), 462-468). En este caso, típicamente, se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula (Ia) con pentasulfuro de fósforo o 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3- ditia-2,4-difosfetano (reactivo de Lawesson).
Preferentemente, el Procedimiento E de la invención se lleva a cabo usando uno o más diluyentes. Los disolventes preferentes son tolueno, tetrahidrofurano y 1,2-dimetoxietano.
Después de la finalización de la reacción, se separan los compuestos (Ib) de la mezcla de reacción por una de las técnicas de separación convencionales. En caso necesario, los compuestos se purifican por recristalización o cromatografía.
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En el esquema 8 {procedimiento F) se muestra una posibilidad para preparar los compuestos de la fórmula (la) a partir de correspondientes compuestos (Xlll) con los compuestos (XV).
5 Los materiales de partida (XIII) en los que W7 es un grupo saliente (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, p-toluensulfoniloxi o metilsulfoniloxi) se pueden preparar por medio de procedimientos descritos en la literatura a partir de los compuestos (XX), (XXI) o (III) (véase la figura 1) (véanse, por ejemplo, mesilación: Organic Letters, 2003, 2539-2541; tosilación: JP60156601; halogenación: Australian Journal of Chemistry, 1983, 2095-2110). Típicamente, los compuestos de la fórmula (XIIIa, W7 = cloro) se preparan partiendo de una amida de la fórmula (III) 10 y cloruro de cloroacetilo. Los compuestos (XX) de la (figura 1) se preparan análogamente al procedimiento F con ácido glicólico o cloruro de hidroxiacetilo a partir de (III) (véanse, por ejemplo, los documentos WO2007103187, WO2006117521, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 6326-6329).
Figura 1
O
HO
/—\ R N
S
X
Q-L-R1
HN
(XX)
R2 N
(III)
Q-LlR1
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O /—\ R N
(XXI)
Q-L1-R1
S
15 El 3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol (XV) está comercialmente disponible o se puede preparar a partir de precursores comercialmente disponibles por procedimientos descritos en la literatura (Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva, 1981, 105-7).
En el Procedimiento F, se usa al menos un equivalente de una base (por ejemplo hidruro de sodio, carbonato de potasio) con relación al material de partida de la fórmula general (XIII).
20 Después de la finalización de la reacción, se separan los compuestos (Ia) de la mezcla de reacción por una de las técnicas de separación convencionales. En caso necesario, los compuestos se purifican por recristalización o cromatografía.
Procedimiento G
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En el esquema 9 (procedimiento G) se muestra una posibilidad para preparar los compuestos de la fórmula (la) a partir de los correspondientes compuestos (111) con los compuestos (XIV).
Los compuestos de la fórmula XXIV son conocidos o se pueden preparar por procedimientos descritos en la literatura para los compuestos análogos (véanse, por ejemplo, los documentos WO 2008/091580, WO 2007/014290 y WO 2008/091594).
Se puede sintetizar un compuesto que tiene la fórmula general (la) análogamente a los procedimientos descritos en la literatura (véase, por ejemplo, el documento WO 2007/147336), por una reacción de acoplamiento de un compuesto con la correspondiente fórmula general (111) con un sustrato de la fórmula general (XIV) en la que W6 es flúor, cloro, bromo o yodo, opcionalmente en presencia de un secuestrante de ácidos/base.
Se usa al menos un equivalente de un secuestrante de ácidos/base (por ejemplo, base de Hünig, trietilamina o secuestrantes de ácidos poliméricos comercialmente disponibles) con relación al material de partida de la fórmula general (111). Cuando el material de partida es una sal, se necesitan al menos dos equivalentes del secuestrante de ácidos.
De forma alternativa, también se puede sintetizar un compuesto de la fórmula (la)) a partir del correspondiente compuesto de la fórmula (111) con un sustrato de la fórmula (XIV) en la que W6 es hidroxilo en presencia de un reactivo de acoplamiento análogamente a los procedimientos descritos en la literatura (por ejemplo, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, y referencias citadas en el mismo).
Son reactivos de acoplamiento adecuados, por ejemplo, reactivos de acoplamiento peptídico (por ejemplo, N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida mezclada con 4-dimetilaminopiridina, N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida mezclada con 1-hidroxi-benzotriazol, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, etc.).
Después de la finalización de la reacción, se separan los compuestos (Ia) de la mezcla de reacción por una de las técnicas de separación convencionales. En caso necesario, los compuestos se purifican por recristalización o cromatografía.
Procedimiento H
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En el esquema 10 (procedimiento K) se muestra una posibilidad para preparar los compuestos de la fórmula (III) a partir de los correspondientes compuestos (II).
Se convierte un compuesto de la fórmula (II) en un compuesto de la fórmula (III) por procedimientos adecuados para la retirada de grupos protectores, que se describen en la literatura (“Protective Groups in Organic Synthesis”; Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts; Wiley-Interscience; tercera edición; 1999; 494-653).
Los grupos protectores terc-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo se pueden retirar en medio ácido (por ejemplo, con ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético). Los grupos protectores acetilo se pueden retirar en condiciones básicas (por ejemplo, con carbonato de potasio o carbonato de cesio). Los grupos protectores bencilo se pueden retirar hidrogenolíticamente con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbono activado).
Después de la finalización de la reacción, se separan los compuestos (III) de la mezcla de reacción por una de las técnicas de separación convencionales. En caso necesario, los compuestos se purifican por recristalización o cromatografía o, si se desea, también se pueden usar en la siguiente etapa sin purificación previa. Otra posibilidad es aislar el compuesto de la fórmula general (III) en forma de sal, por ejemplo, la sal del ácido clorhídrico o del ácido trifluoroacético.
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En el esquema 11 (procedimiento I) se muestra una posibilidad para preparar el intermedio de la fórmula (II) a partir de los correspondientes compuestos (XVI). Los grupos funcionales posibles para W1 y W2 pueden formar en 5 condiciones de reacción adecuadas el anillo de isoxazol o isoxazolina deseado Q (por ejemplo, aldehídos, ésteres, ácidos carboxílicos, amidas, nitrilos, alcoholes, oximas, cloruro de oxima, haluros, alquinos, alquenos, haluros de alquilo, metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, ácidos borónicos y boronatos). El procedimiento I se lleva a cabo análogamente al procedimiento A (esquema 1).
Procedimiento J
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En el esquema 12 (procedimiento J) se muestra una posibilidad particular para preparar el intermedio de la fórmula (II) a partir de los correspondientes compuestos (XVIa) por reacción con los compuestos (VI) o (VII). El procedimiento J se lleva a cabo análogamente al procedimiento B (esquema 2).
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En el esquema 13 (procedimiento K) se muestra otra posibilidad para preparar el intermedio de la fórmula (II) a partir de los correspondientes compuestos (XVIb) por reacción con los compuestos (VIII) o (IX). El procedimiento K se 5 lleva a cabo análogamente al procedimiento C (esquema 4).
Procedimiento L
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En el esquema 14 (procedimiento L) se muestra una posibilidad particular para preparar el intermedio de la fórmula (II) a partir de los correspondientes compuestos (XVIa) por reacción con los compuestos (XI) o (XII). El 10 procedimiento L se lleva a cabo análogamente al procedimiento D (esquema 5).
Se aprecia que ciertos reactivos y condiciones de reacción descritos anteriormente para preparar los compuestos de la fórmula (I) puede que no sean compatibles con determinadas funcionalidades presentes en los compuestos intermedios. En estos casos, la incorporación de secuencias de protección/desprotección o conversiones mutuas de grupos funcionales en la síntesis es útil para obtener los productos deseados. El uso y la selección de los grupos 15 protectores son obvios para el experto en síntesis química (véase, por ejemplo, “Protective Groups in Organic Synthesis"; tercera edición; 494-653, y literatura citada en el mismo). El experto apreciará que en determinados
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casos, después de la introducción de un reactivo dado, como se muestra en un esquema individual, puede que sea necesario llevar a cabo etapas de síntesis rutinarias adicionales, que no se describen en detalle, para completar la síntesis de los compuestos de la fórmula (I). Asimismo, el experto apreciará que puede que sea necesario llevar a cabo una combinación de etapas, ilustradas en los esquemas anteriores, en un orden diferente de la secuencia sugerida por lo que se muestra específicamente, para preparar los compuestos de la fórmula (I).
La presente invención también se refiere a una composición para combatir microorganismos no deseados, que comprende los principios activos de la invención. Preferentemente, dicha composición es una composición fungicida que comprende coadyuvantes, disolventes, vehículos, tensioactivos o diluyentes agrícolamente adecuados.
La invención también se refiere a un procedimiento para combatir microorganismos no deseados, caracterizado por que los principios activos de la invención se aplican a los hongos fitopatógenos y/o a su hábitat.
De acuerdo con la invención, un vehículo es una sustancia natural o sintética, orgánica o inorgánica con la que se mezclan o se combinan los principios activos para mejorar la aplicabilidad, en particular para la aplicación a plantas o partes de plantas o semillas. El vehículo, que puede ser sólido o líquido, en general, es inerte y debe ser adecuado para su uso en agricultura.
Los vehículos sólidos o líquidos útiles incluyen: por ejemplo, sales de amonio y polvos minerales naturales, tales como caolines, arcillas, talco, creta, cuarzo, atapulgita, montmorillonita o tierra de diatomeas, y polvos minerales sintéticos, tales como sílice finamente dividida, alúmina y silicatos naturales o sintéticos, resinas, ceras, fertilizantes sólidos, agua, alcoholes, en especial butanol, disolventes orgánicos, aceites minerales y vegetales, y derivados de los mismos. Asimismo, se pueden usar mezclas de dichos vehículos. Los vehículos sólidos útiles para gránulos incluyen: por ejemplo, rocas naturales machacadas y fraccionadas tales como calcita, mármol, piedra pómez, sepiolita, dolomita y gránulos sintéticos de harinas inorgánicas y orgánicas y también gránulos de material orgánico tales como serrín, cáscaras de coco, mazorcas de maíz y tallos de tabaco.
Los diluyentes o vehículos gaseosos licuados útiles son los líquidos que son gaseosos a temperatura estándar y a presión estándar, por ejemplo, propulsores para aerosoles, tales como hidrocarburos halogenados, y también butano, propano, nitrógeno y dióxido de carbono.
En las formulaciones, es posible el uso de adherentes tales como carboximetilcelulosa, polímeros naturales y sintéticos en forma de polvos, gránulos o dispersiones poliméricas, tales como goma arábiga, alcohol polivinílico, poli(acetato de vinilo), o también fosfolípidos naturales, tales como cefalinas y lecitinas y fosfolípidos sintéticos. Otros aditivos pueden ser aceites minerales y vegetales.
Si el diluyente usado es agua, también es posible emplear, por ejemplo, disolventes orgánicos como disolventes auxiliares. Los disolventes líquidos útiles son esencialmente: compuestos aromáticos, tales como xileno, tolueno o alquilnaftalenos, compuestos aromáticos clorados e hidrocarburos alifáticos clorados, tales como clorobencenos, cloroetilenos o diclorometano, hidrocarburos alifáticos, tales como ciclohexano o parafinas, por ejemplo, fracciones de aceites minerales, aceites minerales y vegetales, alcoholes tales como butanol o glicol y sus éteres y ésteres, cetonas, tales como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona o ciclohexanona, disolventes fuertemente polares, tales como dimetilformamida y dimetilsulfóxido, y también agua.
Las composiciones de la invención pueden comprender adicionalmente otros componentes, por ejemplo tensioactivos. Los tensioactivos útiles son emulsionantes y/o espumantes, agentes dispersantes o humectantes que tienen propiedades iónicas o no iónicas, o mezclas de estos tensioactivos. Ejemplos de éstos son sales de poli(ácido acrílico), sales de ácido lignosulfónico, sales de ácido fenolsulfónico o ácido naftalenosulfónico, policondensados de óxido de etileno con alcoholes grasos o con ácidos grasos o con aminas grasas, fenoles sustituidos (preferentemente alquilfenoles o arilfenoles), sales de ésteres sulfosuccínicos, derivados de taurina (preferentemente taurato de alquilo), ésteres fosfóricos de alcoholes o fenoles polietoxilados, ésteres grasos de polioles, y derivados de los compuestos que contienen sulfatos, sulfonatos y fosfatos, por ejemplo éteres alquilarilpoliglicólicos, sulfonatos de alquilo, sulfatos de alquilo, sulfonatos de arilo, hidrolizados de proteínas, lejías de lignosulfito y metilcelulosa. Es necesaria la presencia de un tensioactivo si uno de los ingredientes activos y/o uno de los vehículos inertes es insoluble en agua y cuando la aplicación se efectúa en agua. La proporción de tensioactivos está entre el 5 y el 40 por ciento en peso de la composición de la invención.
Es posible el uso de colorantes tales como pigmentos inorgánicos, por ejemplo óxido de hierro, óxido de titanio y azul de Prusia, y colorantes orgánicos, tales como colorantes de alizarina, colorantes azoicos y colorantes de ftalocianina metálica y oligonutrientes tales como sales de hierro, manganeso, boro, cobre, cobalto, molibdeno y cinc.
En caso apropiado, también es posible la presencia de otros componentes adicionales, por ejemplo coloides protectores, aglutinantes, adhesivos, espesantes, sustancias tixotrópicas, penetrantes, estabilizantes, secuestrantes, agentes de complejación. En general, los ingredientes activos se pueden combinar con cualquier aditivo sólido o líquido usado comúnmente para fines de formulación.
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Las composiciones y formulaciones de la invención, en general, contienen entre un 0,05 y un 99 % en peso, entre un 0,01 y un 98 % en peso, preferentemente entre un 0,1 y un 95 % en peso, más preferentemente entre un 0,5 y un 90 % en peso de ingrediente activo, aún más preferentemente entre un 10 y un 70 % en peso.
Los principios activos o composiciones de la invención se pueden usar como tales o, dependiendo de sus propiedades físicas y/o químicas particulares, en forma de sus formulaciones o las formas de uso preparadas a partir de ellas, tales como aerosoles, suspensiones en cápsulas, concentrados para nebulización fría, concentrados para nebulización caliente, gránulos encapsulados, gránulos finos, concentrados fluidos para el tratamiento de semillas, soluciones listas para usar, polvos para espolvorear, concentrados emulsionables, emulsiones de aceite en agua, emulsiones de agua en aceite, macrogránulos, microgránulos, polvos dispersables en aceite, concentrados fluidos miscibles en aceite, líquidos miscibles en aceite, espumas, pastas, semillas recubiertas con plaguicida, concentrados de suspensión, concentrados de suspoemulsión, concentrados solubles, suspensiones, polvos humectables, polvos solubles, polvos y gránulos, gránulos o comprimidos solubles en agua, polvos solubles en agua para el tratamiento de semillas, polvos humectables, sustancias naturales y sintéticas impregnadas con principio activo, y también microencapsulaciones en sustancias poliméricas y en materiales de recubrimiento para semillas, y también formulaciones para nebulización caliente y fría de ULV.
Las formulaciones mencionadas se pueden preparar de un modo conocido per se, por ejemplo mezclando los ingredientes activos con al menos un extensor, disolvente o diluyente, emulsionante, dispersante y/o aglutinante o fijador, agente humectante, repelente de agua habitual, en caso apropiado, desecantes y estabilizantes UV y, en caso apropiado, colorantes y pigmentos, antiespumantes, conservantes, espesantes secundarios, adhesivos, giberelinas y también otros coadyuvantes de procesamiento.
Las composiciones de la invención incluyen no sólo formulaciones que ya están listas para su uso y que se pueden aplicar con un aparato adecuado a las plantas o a las semillas, sino también concentrados comerciales que se han de diluir con agua antes de su uso.
Los principios activos de la invención se pueden presentar como tales o en sus formulaciones (comerciales) y en las formas de uso preparadas a partir de estas formulaciones como mezcla con otros principios activos (conocidos), tales como insecticidas, atrayentes, esterilizantes, bactericidas, acaricidas, nematicidas, fungicidas, reguladores del crecimiento, herbicidas, fertilizantes, protectores y/o semioquímicos.
El tratamiento de la invención de las plantas y partes de las plantas con los principios activos o composiciones se efectúa directamente o por la acción sobre su entorno, hábitat o espacio de almacenamiento por los procedimientos de tratamiento habituales, por ejemplo, por inmersión, pulverización, atomización, irrigación, evaporación, espolvoreado, nebulización, dispersión, espumación, unción, esparcido, riego (empapamiento), irrigación por goteo y, en el caso de material de propagación, en especial en el caso de semillas, también por tratamiento de semillas en seco, tratamiento de semillas en húmedo, tratamiento de semillas en suspensión espesa, incrustación, recubrimiento con una o más capas, etc. También es posible utilizar los principios activos por el procedimiento por volumen ultra bajo o por la inyección en el suelo de la preparación de principio activo o del propio principio activo.
La invención comprende además un procedimiento para tratar semillas.
La invención se refiere además a semillas que se han tratado con uno de los procedimientos descritos en el párrafo anterior. Las semillas de la invención se emplean en procedimientos para la protección de semillas de microorganismos no deseados. En estos procedimientos, se usan las semillas tratadas con al menos un principio activo de la invención.
Los principios activos o composiciones de la invención también son adecuados para el tratamiento de semillas. Una gran parte del daño a las plantas de cultivo provocado por organismos perjudiciales se desencadena por la infección de las semillas durante su almacenamiento o después de la siembra, y también durante y después de la germinación de la planta. Esta fase es particularmente crítica, ya que las raíces y los brotes de la planta en crecimiento son particularmente sensibles, e incluso el menor daño puede dar como resultado la muerte de la planta. Por lo tanto, existe un gran interés en proteger la semilla y la planta en germinación usando composiciones apropiadas.
El combate de hongos fitopatógenos por el tratamiento de semillas de plantas se conoce desde hace mucho tiempo y es objeto de mejoras constantes. Sin embargo, el tratamiento de semillas conlleva una serie de problemas que no siempre se pueden resolver de un modo satisfactorio. Por ejemplo, es deseable desarrollar procedimientos para proteger las semillas y las plantas en germinación que prescindan de, o al menos reduzcan significativamente, la aplicación adicional de composiciones de protección de cultivos después de sembrar o después de la emergencia de las plantas. También es deseable optimizar la cantidad de principio activo usado para proporcionar la mejor protección posible a la semilla y a la planta en germinación frente al ataque de hongos fitopatógenos, pero sin dañar la propia planta con el principio activo empleado. En particular, los procedimientos para el tratamiento de semillas también deben tener en cuenta las propiedades fungicidas intrínsecas de las plantas transgénicas para lograr una protección óptima de las semillas y de las plantas en germinación con un gasto mínimo de composiciones de protección de cultivos.
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Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un procedimiento para la protección de semillas y plantas en germinación frente al ataque por hongos fitopatógenos, tratando las semillas con una composición de la invención. La invención se refiere también al uso de las composiciones de la invención para el tratamiento de semillas para proteger la semilla y la planta en germinación frente a hongos fitopatógenos. La invención también se refiere a semillas que se han tratado con una composición de la invención para su protección frente a hongos fitopatógenos.
El combate de hongos fitopatógenos que dañan las plantas después de su emergencia se efectúa principalmente tratando el suelo y las partes aéreas de las plantas con las composiciones de protección de cultivo. Debido a la preocupación en relación con una posible influencia de las composiciones de protección de cultivos sobre el medio ambiente y la salud de seres humanos y animales, se están realizando esfuerzos para reducir la cantidad de principios activos empleados.
Una de las ventajas de la presente invención es que las propiedades sistémicas particulares de los principios activos y composiciones de la invención implican que el tratamiento de las semillas con estos principios activos y composiciones no sólo protege a la propia semilla, sino también a las plantas resultantes después de la emergencia, de los hongos fitopatógenos. De este modo, se puede evitar el tratamiento inmediato de los cultivos en el momento de la siembra o poco después.
Asimismo, se considera ventajoso que los principios activos o composiciones de la invención también se puedan usar en especial con semillas transgénicas, caso en el que la planta que crece a partir de esta semilla puede expresar una proteína que actúa contra plagas. En virtud del tratamiento de dichas semillas con los principios activos o composiciones de la invención, simplemente la expresión de la proteína, por ejemplo una proteína insecticida, puede combatir determinadas plagas. De modo sorprendente, se puede observar en este caso un efecto sinérgico adicional que incrementa adicionalmente la eficacia de la protección contra el ataque por plagas.
Las composiciones de la invención son adecuadas para la protección de semillas de cualquier variedad de plantas que se usa en agricultura, en invernaderos, en bosques o en horticultura y viticultura. En particular, esta es la semilla de los cereales (tales como, trigo, cebada, centeno, triticale, sorgo/mijo y avena), maíz, algodón, soja, arroz, patata, girasol, alubias, café, remolacha (por ejemplo, remolacha azucarera y remolacha forrajera), cacahuete, colza, amapola, oliva, coco, cacao, caña de azúcar, tabaco, verduras (tales como tomate, pepinos, cebollas y lechuga), césped y plantas ornamentales (véase también a continuación). El tratamiento de las semillas de cereales (tales como trigo, cebada, centeno, triticale, y avena), maíz y arroz es de particular significación.
Como también se describe a continuación, el tratamiento de semillas transgénicas con los principios activos o composiciones de la invención es de particular significación. Esto se refiere a semillas de plantas que contienen al menos un gen heterólogo que permite la expresión de un polipéptido o proteína que tiene propiedades insecticidas. El gen heterólogo en semillas transgénicas se puede originar, por ejemplo, de microorganismos de las especies Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavibacter, Glomus o Gliocladium. Preferentemente, este gen heterólogo se origina de Bacillus sp., caso en el que el producto génico es eficaz contra el taladrador del maíz europeo y/o el gusano de la raíz del maíz occidental. Más preferentemente, el gen heterólogo proviene de Bacillus thuringiensis.
En el contexto de la presente invención, la composición de la invención se aplica a las semillas solas o en una formulación adecuada. Preferentemente, la semilla se trata en un estado en el que es suficientemente estable para que no se produzca ningún daño en el transcurso del tratamiento. En general, las semillas se pueden tratar en cualquier momento entre la cosecha y la siembra. Es habitual el uso de semillas que se han separado de la planta y se han liberado de mazorcas, cáscaras, tallos, envoltorios, pelos o de carne de los frutos. Por ejemplo, es posible el uso de semillas que se han cosechado, limpiado y secado hasta un contenido en humedad menor de un 15% en peso. De forma alternativa, también es posible el uso de semillas que, después del secado, se han tratado, por ejemplo, con agua y después se han secado de nuevo.
Cuando se tratan semillas, en general, se debe tener cuidado de que la cantidad de la composición de la invención que se aplica a la semilla y/o la cantidad de aditivos adicionales se seleccione de modo que la germinación de la semillas no se vea perjudicada, o que no se dañe la planta resultante. Esto ha de tenerse en mente, en particular, en el caso de principios activos que tengan efectos fitotóxicos a determinadas tasas de aplicación.
Las composiciones de la invención se pueden aplicar directamente, es decir, sin que contengan ningún otro componente y sin que se hayan diluido. En general, es preferente aplicar las composiciones a las semillas en forma de una formulación adecuada. Las formulaciones y procedimientos adecuados para el tratamiento de semillas son conocidos por los expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en los siguientes documentos: US 4.272.417, US 4.245.432, US 4.808.430, US 5.876.739, US 2003/0176428 A1, WO 2002/080675, WO 2002/028186.
Los principios activos que se pueden usar de acuerdo con la invención se pueden convertir en las formulaciones desinfectantes de semillas habituales, tales como soluciones, emulsiones, suspensiones, polvos, espumas, suspensiones densas u otras composiciones de recubrimiento para semillas, y también formulaciones ULV.
Estas formulaciones se preparan de un modo conocido mezclando los principios activos con aditivos habituales, por ejemplo, extensores habituales y también disolventes o diluyentes, colorantes, agentes humectantes, dispersantes,
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emulsionantes, antiespumantes, conservantes, espesantes secundarios, adhesivos, gibelerinas y también agua.
Los colorantes útiles que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas que se pueden usar de acuerdo con la invención son todos los colorantes que son habituales para dichos propósitos. Es posible el uso de pigmentos que son poco solubles en agua, o bien colorantes que son solubles en agua. Los ejemplos incluyen los colorantes conocidos por los nombres Rhodamine B, C.I. Pigment Red 112, y C.I. Solvent Red 1.
Los agentes humectantes útiles que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas que se pueden usar de acuerdo con la invención son todas las sustancias que promueven la humidificación y que se usan habitualmente en la formulación de principios agroquímicos activos. Se da preferencia al uso de naftalensulfonatos de alquilo, tales como naftalensulfonatos de diisopropilo o diisobutilo.
Los dispersantes y/o emulsionantes útiles que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas que se pueden usar de acuerdo con la invención son todos los dispersantes no iónicos, aniónicos y catiónicos que se usan convencionalmente para la formulación de principios activos agroquímicos. Se da preferencia al uso de dispersantes no iónicos o aniónicos o mezclas de dispersantes no iónicos o aniónicos. Los dispersantes no iónicos adecuados incluyen, en especial, polímeros de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno, éteres poliglicólicos de alquilfenol y éter poliglicólico de triestirilfenol, y los derivados fosfatados o sulfatados de los mismos. Los dispersantes aniónicos adecuados son, en especial, lignosulfonatos, sales de poli(ácido acrílico) y condensados de sulfonato de arilo/formaldehído.
Los antiespumantes que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas que se pueden usar de acuerdo con la invención son todas las sustancias inhibidoras de espuma usadas convencionalmente para la formulación de principios agroquímicos activos. Los antiespumantes de silicona y estearato de magnesio se pueden usar con preferencia.
Los conservantes que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas que se pueden usar de acuerdo con la invención son todas las sustancias que se pueden usar para dichos propósitos en composiciones agroquímicas. Los ejemplos incluyen diclorofeno y alcohol bencílico hemiformal.
Los espesantes secundarios que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas que se pueden usar de acuerdo con la invención son todas las sustancias que se pueden usar para dichos propósitos en composiciones agroquímicas. Los ejemplos preferentes incluyen derivados de celulosa, derivados de ácido acrílico, xantano, arcillas modificadas y sílice finamente dividida.
Los adhesivos que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas que se pueden usar de acuerdo con la invención son todos los aglutinantes que se pueden usar habitualmente en productos de recubrimiento de semillas. Los ejemplos preferentes incluyen polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinilo), alcohol polivinílico y tilosa.
Las giberelinas que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas que se pueden usar de acuerdo con la invención pueden ser, preferentemente, las giberelinas A1, A3 (= ácido giberélico), A4 y A7; se da particular preferencia al uso de ácido giberélico. Las giberelinas son conocidas (véase, R. Wegler "Chemie der Pflanzenschutz- und Schadlingsbekampfungsmittel", vol.2, Springer Verlag, 1970, p. 401-412).
Las formulaciones de desinfección de semillas que se pueden usar de acuerdo con la invención se pueden usar directamente o bien después de que se haya diluido previamente con agua, para el tratamiento de una amplia variedad de diferentes semillas, incluyendo las semillas de plantas transgénicas. En este caso, también se pueden producir efectos sinérgicos adicionales en la interacción con las sustancias formadas por expresión.
Para el tratamiento de semillas con las formulaciones de desinfección de semillas que se pueden usar de acuerdo con la invención, o las preparaciones preparadas a partir de las mismas añadiendo agua, son útiles todas las unidades de mezclado que se pueden usar habitualmente para la desinfección de semillas. Específicamente, el procedimiento en la desinfección de semillas es disponer las semillas en un mezclador, añadir la cantidad deseada particular de formulaciones de desinfección de semillas, como tales o bien después de dilución previa con agua, y mezclar todo hasta que la formulación esté distribuida homogéneamente sobre las semillas. En caso apropiado, se continúa con una operación de secado.
Los principios activos o composiciones de la invención tienen una actividad microbicida potente y se pueden usar para combatir microorganismos no deseados, tales como hongos y bacterias, en la protección de cultivos y en la protección de materiales.
Los fungicidas se pueden usar en la protección de cultivos para combatir plasmodioforomicetos, oomicetos, quitridiomicetos, cigomicetos, ascomicetos, basidiomicetos y deuteromicetos.
Se pueden usar bactericidas en la protección de cultivos para combatir Pseudomonadaceae, Rhizobiaceae, Enterobacteriaceae, Corynebacteriaceae y Streptomycetaceae.
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Las composiciones fungicidas de la invención se pueden usar para el combate curativo o protector de hongos fitopatógenos. Por lo tanto, la invención también se refiere a procedimientos curativos y protectores para combatir hongos fitopatógenos por el uso de los principios activos o composiciones de la invención, que se aplican a las semillas, la planta o partes de plantas, el fruto o el suelo en el que crecen las plantas.
Las composiciones de la invención para combatir hongos fitopatógenos en la protección de cultivos comprenden una cantidad eficaz, pero no fitotóxica, de los principios activos de la invención. Una "cantidad eficaz, pero no fitotóxica" significa una cantidad de la composición de la invención que es suficiente para combatir la enfermedad fúngica de la planta de un modo satisfactorio o para erradicar completamente la enfermedad fúngica, y que, al mismo tiempo, no provoca ningún síntoma significativo de fitotoxicidad. En general, esta tasa de aplicación puede variar dentro de un intervalo relativamente amplio. Depende de varios factores, por ejemplo, del hongo que se va a combatir, la planta, las condiciones climáticas y los principios de las composiciones de la invención.
El hecho de que los principios activos, en las concentraciones requeridas para combatir las enfermedades de plantas, sean bien tolerados por las plantas, permite el tratamiento de las partes aéreas de las plantas, del material de propagación y de las semillas y del suelo.
Todas las plantas y partes de plantas se pueden tratar de acuerdo con la invención. En el presente documento, se entiende que plantas quiere decir todas las plantas y poblaciones de plantas, tales como plantas silvestres deseadas y no deseadas o plantas de cultivo (incluyendo plantas de cultivo de origen natural). Las plantas de cultivo pueden ser plantas que se pueden obtener por procedimientos de fitomejoramiento y optimización convencionales o por procedimientos biotecnológicos y de ingeniería genética o por combinaciones de estos procedimientos, incluyendo las plantas transgénicas e incluyendo las variedades de plantas que pueden estar o no protegidas por los derechos de obtentor. Partes de plantas se entiende que quiere decir todas las partes y órganos de las plantas que se encuentran por encima y por debajo del suelo, tales como brotes, hojas, flores y raíces, de las que los ejemplos incluyen hojas, espinas, tallos, troncos, flores, cuerpos fructíferos, frutos, semillas, raíces, tubérculos y rizomas. Las partes de las plantas también incluyen el material recolectado y el material de propagación vegetativa y por generación, por ejemplo plantones, tubérculos, rizomas, esquejes y semillas.
Los principios activos de la invención, cuando son bien tolerados por las plantas, tienen una toxicidad homeotérmica favorable y son bien tolerados por el entorno, son adecuados para proteger las plantas y órganos de plantas, para potenciar los rendimientos de las cosechas, para mejorar la calidad del material recolectado. Preferentemente, éstos se pueden usar como composiciones de protección de cultivos. Son activos contra especies normalmente sensibles y resistentes y contra todos o algunos estadios de desarrollo.
Las plantas que se pueden tratar de acuerdo con la invención incluyen las siguientes plantas de cultivo principales: maíz, soja, algodón, semillas de aceite de Brassica tales como Brassica napus (por ejemplo, colza), Brassica rapa, B. júncea (por ejemplo, mostaza (de campo)) y Brassica carinata, arroz, trigo, remolacha azucarera, caña de azúcar, avena, centeno, cebada, mijo y sorgo, triticale, lino, uvas y diversos frutos y verduras de varios taxones botánicos, por ejemplo Rosaceae sp. (por ejemplo, frutos de pepita tales como manzanas y peras, pero también frutos con hueso tales como albaricoques, cerezas, almendras y melocotones, y frutos de bayas tales como fresas), Ribesioidae sp., Juglandaceae sp., Betulaceae sp., Anacardiaceae sp., Fagaceae sp., Moraceae sp., Oleaceae sp., Actinidaceae sp., Lauraceae sp., Musaceae sp. (por ejemplo, plátanos y plantaciones), Rubiaceae sp. (por ejemplo, café), Theaceae sp., Stereuliceae sp., Rutaceae sp. (por ejemplo, limones, naranjas y pomelo); Solanaceae sp. (por ejemplo tomates, patatas, pimientos, berenjenas), Liliaceae sp., Compositae sp. (por ejemplo, lechuga, alcachofas y achicoria (incluyendo achicoria de raíz, endivia o achicoria común)), Umbelliferae sp. (por ejemplo zanahorias, perejil, apio y apionabo), Cucurbitaceae sp. (por ejemplo pepinos (incluyendo pepinillos, calabazas, sandías y melones)), Alliaceae sp. (por ejemplo puerros y cebollas), Cruciferae sp. (por ejemplo col blanca, col roja, brócoli, coliflor, coles de Bruselas, pak choi, colirrábano, rábanos de jardín, rábano picante, berro, mostaza, colza y col china), Leguminosae sp. (por ejemplo cacahuetes, guisantes y alubias (por ejemplo, alubias comunes y alubias anchas), Chenopodiaceae sp. (por ejemplo acelga, remolacha forrajera, espinaca, remolacha), Malvaceae (por ejemplo, cáñamo), Asparagaceae (por ejemplo, espárrago); plantas útiles y plantas ornamentales de jardín y bosques; y en cada caso tipos genéticamente modificados de estas plantas.
Como ya se ha mencionado anteriormente, es posible tratar todas las plantas y sus partes de acuerdo con la invención. En un modo de realización preferente, se tratan las especies de plantas silvestres y variedades de cultivo, o las obtenidas por procedimientos de fitomejoramiento biológicos convencionales, tales como cruzamiento o fusión de protoplastos, y también partes de las mismas. En otro modo de realización preferente, se tratan las plantas transgénicas y variedades de cultivo obtenidas por procedimientos de ingeniería genética, en caso apropiado en combinación con procedimientos convencionales (organismos modificados genéticamente), y partes de las mismas. El término "partes" o "partes de plantas" se ha explicado anteriormente. Más preferentemente, de acuerdo con la invención se tratan plantas de las variedades de cultivo que están comercialmente disponibles o que están en uso. Se entiende que variedades de cultivo de plantas quiere decir plantas que tienen nuevas propiedades ("rasgos característicos") y que se han obtenido por técnicas de cultivo convencionales, por mutagénesis o por técnicas de ADN recombinante. Estas pueden ser variedades de cultivo, bio- o genotipos.
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El procedimiento de tratamiento de la invención se puede usar para el tratamiento de organismos modificados genéticamente (GMO), por ejemplo, plantas o semillas. Las plantas genéticamente modificadas (o plantas transgénicas) son plantas en las que se ha integrado un gen heterólogo de forma estable en el genoma. La expresión "gen heterólogo" quiere decir esencialmente un gen que se ha proporcionado o ensamblado fuera de la planta y que, cuando se introduce en el genoma nuclear, de los cloroplastos o mitocondrial, confiere a la planta transformada propiedades agronómicas nuevas o mejoradas u otras propiedades, expresando una proteína o un polipéptido de interés o reduciendo o anulando otro(s) gen(es) presente(s) en la planta (usando, por ejemplo, tecnología antisentido, tecnología de co-supresión o tecnología de ARNi [ARN de interferencia]). Un gen heterólogo presente en el genoma también se denomina transgén. Un transgén que se define por su presencia específica en el genoma de la planta se denomina un evento de transformación o transgénico.
Dependiendo de la especie de planta o la variedad de cultivo, su localización y condiciones de crecimiento (suelos, clima, periodo de vegetación, dieta), el tratamiento de acuerdo con la invención también puede dar lugar a afectos superaditivos (“sinérgicos”). Por ejemplo, son posibles los siguientes efectos que exceden los efectos que realmente se esperan: reducción en las tasas de aplicación y/o ampliación del espectro de actividad y/o incremento en la actividad de los principios activos y de las composiciones que se pueden usar de acuerdo con la invención, crecimiento mejorado de las plantas, incremento en la tolerancia frente a altas o bajas temperaturas, incremento en la tolerancia frente a la sequedad o al contenido de agua o sal del suelo, incremento en el rendimiento de floración, facilidad de recolección, aceleración de la maduración, mayores rendimientos de cosecha, frutos más grandes, mayor altura de la planta, hojas de un verde más intenso, adelanto de la floración, mayor calidad y/o mayor valor nutricional de los productos recolectados, mayor concentración de azúcar en los frutos, mejor estabilidad en almacenamiento y/o procesamiento de los productos recolectados.
A ciertas tasas de aplicación, las combinaciones de principios activos de la invención también pueden tener un efecto fortalecedor en las plantas. En consecuencia, son adecuados para movilizar el sistema de defensa de la planta frente al ataque de virus y/o microorganismos y/o hongos fitopatógenos no deseados. Este puede ser uno de los motivos de la actividad potenciada de las combinaciones de la invención, por ejemplo, contra hongos. Se entiende que sustancias de fortalecimiento (inductoras de resistencia) de plantas quiere decir, en el presente contexto, también las sustancias o combinaciones de sustancias que pueden estimular el sistema de defensa de las plantas en una forma tal que, cuando se inoculan posteriormente con hongos fitopatógenos no deseados, las plantas tratadas presentan un grado sustancial de resistencia a estos hongos fitopatógenos no deseados. Por lo tanto, las sustancias de la invención se pueden usar para la protección de plantas contra el ataque de los patógenos mencionados dentro de un periodo de tiempo determinado después del tratamiento. El período dentro del que se logra la protección se extiende, en general, de 1 a 10 días, preferentemente de 1 a 7 días, después del tratamiento de las plantas con los principios activos.
Las plantas y variedades de plantas que se tratan preferentemente de acuerdo con la invención incluyen todas las plantas que tienen material genético que confiere a estas plantas rasgos característicos útiles, particularmente ventajosos, (ya se obtengan por fitomejoramiento o bien por medios biotecnológicos).
Plantas y variedades de plantas que también se tratan preferentemente de acuerdo con la invención son resistentes a uno o más factores de estrés biótico, es decir, dichas plantas tienen una defensa mejorada contra plagas animales o microbianas, tales como nematodos, insectos, ácaros, hongos fitopatógenos, bacterias, virus y/o viroides.
Ejemplos de plantas resistentes a nematodos se describen, por ejemplo, en las siguientes solicitudes de patente de los EE. UU.: 11/765.491, 11/765.494, 10/926.819, 10/782.020, 12/032.479, 10/783.417, 10/782.096, 11/657.964, 12/192.904, 11/396.808, 12/166.253, 12/166.239, 12/166.124, 12/166.209, 11/762.886, 12/364.335, 11/763.947, 12/252.453, 12/209.354, 12/491.396 y 12/497.221.
Plantas y variedades de cultivo que también se pueden tratar de acuerdo con la invención son las plantas que son resistentes a uno o más factores de estrés abiótico. Las condiciones de estrés abiótico pueden incluir, por ejemplo, sequía, exposición a temperatura fría, exposición al calor, estrés osmótico, inundación, incremento en la salinidad del suelo, incremento en la exposición a minerales, exposición a ozono, exposición a la luz intensa, disponibilidad limitada de nutrientes nitrogenados, disponibilidad limitada de nutrientes fosforados, evitación de la sombra.
Plantas y variedades de cultivo de plantas que se pueden tratar asimismo de acuerdo con la invención son las plantas que se caracterizan por características de rendimiento potenciadas. La potenciación en el rendimiento en estas plantas puede ser el resultado de, por ejemplo, una fisiología de la planta mejorada, crecimiento y desarrollo de la planta mejorados, tal como el uso eficiente del agua, retención eficiente del agua, uso de nitrógeno mejorado, asimilación de carbono potenciada, fotosíntesis mejorada, mayor eficacia de germinación y maduración acelerada. Además, el rendimiento se puede ver afectado por una arquitectura de la planta mejorada (en condiciones de estrés o de no estrés), incluyendo floración temprana, control de la floración para producción de semillas híbridas, fortaleza de la plántula, tamaño de la planta, número y distancia entre los internodios, crecimiento de la raíz, tamaño de la semilla, tamaño del fruto, tamaño de la vaina, número de vainas o espigas, número de semillas por vaina o espiga, peso de la semilla, relleno de la semilla potenciado, reducción de la dispersión de semillas, reducción de la dehiscencia de las vainas y resistencia al encamado. Otros rasgos de rendimiento incluyen la composición de la semilla, tal como el contenido en hidratos de carbono, el contenido en proteínas, el contenido y la composición del
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aceite, el valor nutricional, la reducción de compuestos desfavorables para la nutrición, la mejora de la procesabilidad y una mejor estabilidad en almacenamiento.
Plantas que se pueden tratar de acuerdo con la invención son plantas híbridas que ya expresan las características de heterosis o efecto híbrido, que, en general, da como resultado un mayor rendimiento, fortaleza, mejor salud y resistencia frente a factores de estrés biótico y abiótico. Típicamente, dichas plantas se producen cruzando una línea parental estéril masculina endogámica (el progenitor femenino) con otra línea parental fértil masculina endogámica (el progenitor masculino). Típicamente, se cosecha la semilla híbrida de las plantas estériles masculinas y se vende a los reproductores. A veces, las plantas estériles masculinas se pueden producir (por ejemplo, en el maíz) por despendonación (es decir, la retirada mecánica de los órganos reproductores masculinos o de las flores masculinas), sin embargo, es más típico que la esterilidad masculina sea el resultado de determinantes genéticos en el genoma de las plantas. En este caso, y en especial cuando la semilla es el producto deseado que se va a cosechar a partir de las plantas híbridas, típicamente, es beneficioso garantizar que se restablezca por completo la fertilidad femenina en las plantas híbridas, que contienen los determinantes genéticos responsables de la esterilidad masculina. Esto se puede lograr asegurándose de que los progenitores masculinos tengan genes de restauración de la fertilidad apropiados que puedan restablecer la fertilidad masculina en plantas híbridas que contienen los determinantes genéticos responsables de la esterilidad masculina. Los determinantes genéticos de la esterilidad masculina pueden estar localizados en el citoplasma. Los ejemplos de esterilidad masculina citoplásmica (CMS), se describieron, por ejemplo, en especies de Brassica. Sin embargo, los determinantes genéticos de la esterilidad masculina también pueden estar localizados en el genoma nuclear. También se pueden obtener plantas estériles masculinas por procedimientos de biotecnología vegetal, tales como ingeniería genética. En el documento WO 89/10396 se describe un medio particularmente útil de obtención de plantas estériles masculinas, en el que, por ejemplo, se expresa selectivamente una ribonucleasa, tal como una barnasa, en las células del tapete en los estambres. A continuación, se puede restablecer la fertilidad por la expresión en las células del tapete de un inhibidor de ribonucleasa, tal como barstar.
Plantas o variedades de cultivo de plantas (obtenidas por procedimientos de biotecnología de plantas tales como ingeniería genética) que se pueden tratar de acuerdo con la invención son plantas tolerantes a herbicidas, es decir, plantas que se han hecho tolerantes a uno o más herbicidas dados. Se pueden obtener dichas plantas por transformación genética o bien por selección de plantas que contienen una mutación que confiere dicha tolerancia a herbicidas.
Son plantas tolerantes a herbicidas, por ejemplo, plantas tolerantes a glifosato, es decir, plantas que se han hecho tolerantes al herbicida glifosato o a sales del mismo. Las plantas se pueden hacer tolerantes a glifosato por varios procedimientos. Por ejemplo, se pueden obtener plantas tolerantes a glifosato transformando la planta con un gen que codifica la enzima 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato sintasa (EPSPS). Son ejemplos de dichos genes de EPSPS el gen AroA (mutante CT7) de la bacteria Salmonella typhimurium (Comai et al., 1983, Science, 221, 370-371), el gen CP4 de la bacteria Agrobacterium sp. (Barry et al., Curr. Topics Plant Physiol. 7, 139-145), los genes que codifican una EPSPS de petunia (Shah et al., 1986, Science 233, 478-481), una EPSPS de tomate (Gasser et al., 1988, J. Biol. Chem. 263, 4280-4289) o una EPSPS de grama (documento WO 01/66704). También puede ser una EPSPS mutada. También se pueden obtener plantas tolerantes al glifosato expresando un gen que codifica la enzima glifosato oxidorreductasa. También se pueden obtener plantas tolerantes al glifosato expresando un gen que codifica la enzima glifosato acetiltransferasa. También se pueden obtener plantas tolerantes al glifosato seleccionando plantas que contienen mutaciones de origen natural de los genes mencionados anteriormente. Se han descrito plantas que expresan genes de EPSPS que imparten tolerancia al glifosato. Se han descrito plantas que expresan otros genes que confieren tolerancia al glifosato, por ejemplo genes de descarboxilasa.
Otras plantas resistentes a herbicidas son, por ejemplo, plantas que se han hecho tolerantes a herbicidas que inhiben la enzima glutamina sintasa, tales como bialafos, fosfinotricina o glufosinato. Se pueden obtener dichas plantas por expresión de una enzima que desintoxica el herbicida o una enzima glutamina sintasa mutante que es resistente a la inhibición. Una enzima desintoxicante eficaz de este tipo es, por ejemplo, una enzima que codifica una fosfinotricina acetiltransferasa (por ejemplo, la proteína bar o pat de especies de Streptomyces). Se han descrito plantas que expresan una fosfinotricina acetiltransferasa exógena.
Otras plantas tolerantes a herbicidas también son plantas que se han hecho tolerantes a los herbicidas que inhiben la enzima hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD). Las hidroxifenilpiruvato dioxigenasas son enzimas que catalizan la reacción en la que el para-hidroxifenilpiruvato (HPP) se transforma en homogentisato. Se pueden transformar las plantas tolerantes a inhibidores de HPPD con un gen que codifique una enzima HPPD resistente de origen natural o un gen que codifique una enzima HPPD mutada o quimérica como se describe en los documentos WO 96/38567, WO 99/24585, WO 99/24586, WO 2009/144079, WO 2002/046387 o US 6.768.044. También se puede obtener tolerancia frente a inhibidores de HPPD transformando plantas con genes que codifican ciertas enzimas que permiten la formación de homogentisato a pesar de la inhibición de la enzima HPPD nativa por medio del inhibidor de HPPD. Dichas plantas se describen en los documentos WO 99/34008 y WO 02/36787. También se puede mejorar la tolerancia de las plantas a inhibidores de HPPD transformando plantas con un gen que codifica una enzima prefenato deshidrogenasa además de un gen que codifica una enzima tolerante a HPPD, como se describe en el documento WO 2004/024928. Además, las plantas se pueden hacer más tolerantes a inhibidores de HPPD insertando en su genoma un gen que codifica una enzima que metaboliza o degrada los inhibidores de HPPD, por
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ejemplo las enzimas CYP450 (véanse los documentos WO 2007/103567 y WO 2008/150473).
Otras plantas resistentes a herbicidas son plantas que se han hecho tolerantes a inhibidores de acetolactato sintasa (ALS). Los inhibidores de la ALS conocidos incluyen, por ejemplo, sulfonilurea, imidazolinona, triazolopirimidinas, oxi(tio)benzoatos de pirimidinilo y/o herbicidas de sulfonilaminocarboniltriazolinona. Es conocido que diferentes mutaciones en la enzima ALS (también conocida como ácido acetohidroxi sintasa, AHAS) confieren tolerancia a diferentes herbicidas y grupos de herbicidas, como se describe, por ejemplo, en Tranel y Wright (Weed Science 2002, 50, 700-712). Se ha descrito la producción de plantas tolerantes a sulfonilurea y plantas tolerantes a imidazolinona. También se han descrito otras plantas tolerantes a sulfonilurea e imidazolinona.
Se pueden obtener otras plantas tolerantes a imidazolinona y/o sulfonilurea por mutagénesis inducida, por selección en cultivos celulares en presencia del herbicida o por fitomejoramiento por mutación (véase, por ejemplo, para la soja el documento US 5.084.082, para el arroz el documento WO 97/41218, para la remolacha azucarera los documentos US 5.773.702 y WO 99/057965, para la lechuga el documento US 5.198.599 o para el girasol el documento WO 01/065922).
Las plantas o variedades de cultivo de plantas (obtenidas por procedimientos de biotecnología de plantas tales como ingeniería genética) que también se pueden tratar de acuerdo con la invención son plantas transgénicas resistentes a insectos, es decir, plantas que se han hecho resistentes al ataque de determinados insectos objetivo. Dichas plantas se pueden obtener por transformación genética o por selección de plantas que contienen una mutación que confiere dicha resistencia a insectos.
En el presente contexto, el término "planta transgénica resistente a insectos" incluye cualquier planta que contenga al menos un transgén que comprenda una secuencia codificante que codifique:
1) una proteína cristalina insecticida de Bacillus thuringiensis o una parte insecticida de la misma, tal como las proteínas cristalinas insecticidas recopiladas por Crickmore et al. (Microbiology and Molecular Biology Reviews 1998, 62, 807-813), actualizadas por Crickmore et al. (2005) en la nomenclatura de toxinas de Bacillus thuringiensis, en Internet en:
http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/),
o porciones insecticidas de las mismas, por ejemplo proteínas de las clases de proteínas Cry Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1B, Cry1C, Cry1D, Cry1F, Cry2Ab, Cry3Aa, o Cry3Bb o porciones insecticidas de las mismas (por ejemplo, los documentos EP-A 1999141 y WO 2007/107302), o las proteínas codificadas por genes sintéticos como se describe en la solicitud de patente de los EE. UU. 12/249.016; o
2) una proteína cristalina de Bacillus thuringiensis o una porción de la misma que es insecticida en presencia de una segunda proteína cristalina diferente de Bacillus thuringiensis o una porción de la misma, tal como la toxina binaria, compuesta por las proteínas cristalinas Cy34 y Cy35 (Nat. Biotechnol. 2001, 19, 668-72; Applied Environm. Microbiol. 2006, 71, 1765-1774) o la toxina binaria compuesta por las proteínas Cry1A o Cry1F y las proteínas Cry2Aa o Cry2Ab o Cry2Ae (solicitud de patente de los EE. UU. 12/214.022 y documento EP08010791.5); o
3) una proteína insecticida híbrida que comprende partes de dos proteínas cristalinas insecticidas diferentes de Bacillus thuringiensis, tal como un híbrido de las proteínas de 1) anterior o un híbrido de las proteínas de 2) anterior, por ejemplo la proteína Cry1A.105, producida por el evento del maíz MON98034 (documento WO 2007/027777); o
4) una proteína de uno cualquiera de los puntos 1) a 3) anteriores, en la que algunos aminoácidos, en particular de 1 a 10, han sido reemplazados por otro aminoácido, para obtener una mayor actividad insecticida frente a una especie de insectos objetivo y/o para ampliar la variedad de especies de insectos objetivo afectados y/o debido a cambios inducidos en el aDn codificador durante la clonación o la transformación, tales como la proteína Cry3Bb1 en los eventos del maíz MON863 o MON88017 o la proteína Cry3A en el evento del maíz MIR 604; o
5) una proteína secretada insecticida de Bacillus thuringiensis o Bacillus cereus, o una porción insecticida de la misma, tal como las proteínas insecticidas vegetativas (VIP) enumeradas en
http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html, por ejemplo proteínas de la clase de proteínas VIP3Aa; o
6) proteína secretada de Bacillus thuringiensis o Bacillus cereus que es insecticida en presencia de una segunda proteína secretada de Bacillus thuringiensis o B. cereus, tal como la toxina binaria compuesta de las proteínas VIP1A y VIP2A (documento WO 94/21795); o
7) proteína insecticida híbrida que comprende partes de diferentes proteínas secretadas de Bacillus thuringiensis o Bacillus cereus, tal como un híbrido de las proteínas de 1) anteriores o un híbrido de las proteínas de 2) anteriores; o
8) una proteína de cualquiera de los puntos 5) a 7) anteriores en la que algunos aminoácidos, en particular de 1 a 10, han sido reemplazados por otro aminoácido, para obtener una mayor actividad insecticida frente a una especie de insectos objetivo y/o para ampliar la variedad de especies de insectos objetivo afectados y/o debido a
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los cambios inducidos en el ADN codificador durante la clonación o la transformación (al tiempo que todavía codifica una proteína insecticida), como la proteína VIP3Aa en el evento del algodón COT 102; o
9) una proteína secretada de Bacillus thuringiensis o Bacillus cereus que es insecticida en presencia de una proteína cristalina de Bacillus thuringiensis, tal como la toxina binaria compuesta de las proteínas VIP3 y Cry1A o Cry1F (solicitudes de patente de los EE. UU. 61/126083 y 61/195019), o la toxina binaria compuesta por la proteína VIP3 y las proteínas Cry2Aa o Cry2Ab o Cry2Ae (solicitud de patente de los EE. UU. n° 2/214.022 y documento EP 08010791.5).
10) una proteína de acuerdo con el punto 9) anterior, en la que algunos aminoácidos, en particular de 1 a 10, han sido reemplazados por otro aminoácido, para obtener una mayor actividad insecticida frente a una especie de insectos objetivo y/o para ampliar la variedad de especies de insectos objetivo afectados y/o debido a los cambios inducidos en el ADN codificador durante la clonación o la transformación (al tiempo que todavía codifica una proteína insecticida).
Evidentemente, las plantas transgénicas resistentes a insectos, como se usa en el presente documento, también incluyen cualquier planta que comprenda una combinación de genes que codifican las proteínas de una cualquiera de las clases 1 a 10 mencionadas anteriormente. En un modo de realización, una planta resistente a insectos contiene más de un transgén que codifica una proteína de una cualquiera de las clases 1 a 10 mencionadas anteriormente, para ampliar la variedad de especies de insectos objetivo afectadas o para retardar el desarrollo de resistencia de los insectos a las plantas, usando diferentes proteínas insecticidas para las mismas especies de insectos objetivo pero con un modo de acción diferente, tal como la unión a sitios de unión a receptor diferentes en el insecto.
En el presente contexto, una "planta transgénica resistente a insectos" incluye adicionalmente cualquier planta que contenga al menos un transgén que comprenda una secuencia para la producción de ARN bicatenario que, después de que la plaga de insectos consuma el alimento, impide el crecimiento de esta plaga.
Las plantas o variedades de cultivo de plantas (obtenidas por procedimientos de biotecnología de plantas tales como ingeniería genética) que también se pueden tratar de acuerdo con la invención son tolerantes a factores de estrés abiótico. Se pueden obtener dichas plantas por transformación genética o por selección de plantas que contienen una mutación que confiere dicha resistencia al estrés. Las plantas tolerantes al estrés particularmente útiles incluyen las siguientes:
a. plantas que contienen un transgén que puede reducir la expresión y/o la actividad del gen de la poli(ADP- ribosa)polimerasa (PARP) en células vegetales o en las plantas;
b. plantas que contienen un transgén que potencia la tolerancia al estrés que puede reducir la expresión y/o la actividad de los genes que codifican la PARG de las plantas o células de plantas;
c. plantas que contienen un transgén que potencia la tolerancia al estrés que codifica una enzima funcional de plantas de la ruta de biosíntesis de salvamento de nicotinamida adenina dinucleótido, incluidas nicotinamidasa, nicotinato fosforribosiltransferasa, ácido nicotínico mononucleótido adeniltransferasa, nicotinamida adenina dinucleotidosintetasa o nicotinamida fosforribosiltransferasa.
Plantas o variedades de cultivo (obtenidas por procedimientos de biotecnología vegetal, como la ingeniería genética) que también se pueden tratar de acuerdo con la invención, presentan una cantidad, calidad y/o estabilidad en almacenamiento del producto cosechado modificadas y/o propiedades modificadas de principios específicos del producto cosechado, tales como:
1) Plantas transgénicas que sintetizan un almidón modificado que está modificado con respecto a sus rasgos característicos fisicoquímicos, en particular el contenido en amilosa o la proporción amilosa/amilopectina, el grado de ramificación, el promedio de longitud de la cadena, la distribución de las cadenas laterales, el comportamiento de la viscosidad, la resistencia de gel, el tamaño del grano y/o la morfología del grano del almidón en comparación con el almidón sintetizado en plantas o células de plantas de origen natural, de modo que este almidón modificado sea más adecuado para determinadas aplicaciones.
2) Plantas transgénicas que sintetizan polímeros de carbohidratos distintos al almidón o que sintetizan polímeros de carbohidratos distintos al almidón con propiedades modificadas en comparación con plantas de origen natural sin modificación genética. Son ejemplos plantas que producen polifructosa, en especial del tipo de inulina y levano, plantas que producen alfa-1,4-glucanos, plantas que producen alfa-1,4-glucanos alfa-1,6-ramificados, plantas que producen alternano,
3) Plantas transgénicas que producen hialuronano.
4) Plantas transgénicas o plantas híbridas tales como cebollas con propiedades particulares, tales como "alto contenido en sólidos solubles", "bajo picor" (BP) y/o "largo periodo de almacenamiento" (LA).
Plantas o variedades de cultivo de plantas (obtenidas por procedimientos de biotecnología vegetal tales como ingeniería genética) que se pueden tratar también de acuerdo con la invención son plantas, tales como plantas de
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algodón, con características de fibra modificadas. Dichas plantas se pueden obtener por transformación genética o por selección de plantas que contienen una mutación que confiere dichas características de fibras modificadas, e incluyen
a) plantas, tales como plantas de algodón, que contienen una forma modificada de genes de celulosa sintasa,
b) plantas, tales como plantas de algodón, que contienen una forma modificada de ácidos nucleicos homólogos a rsw2 o rsw3, tales como plantas de algodón con un incremento en la expresión de sacarosa fosfatosintasa;
c) plantas, tales como plantas de algodón, con un incremento en la expresión de sacarosa sintasa;
d) plantas, tales como plantas de algodón, en las que el control de paso de plasmodesmos en base a la célula de fibra está modificado, por ejemplo, mediante la regulación por disminución de la p-1,3-glucanasa selectiva de fibras;
e) plantas, tales como plantas de algodón, que tienen fibras con una reactividad modificada, por ejemplo mediante la expresión del gen de la N-acetilglucosaminatransferasa, incluyendo nodC, y genes de la quitinasintasa.
Las plantas o variedades de cultivo de plantas (obtenidas por procedimientos de biotecnología de plantas, tales como ingeniería genética), que también se pueden tratar de acuerdo con la invención, son plantas, tales como colza o plantas de Brassica relacionadas, con características del perfil de aceite modificadas. Se pueden obtener dichas plantas por transformación genética o por selección de plantas que contienen una mutación que confiere dichas características de aceite modificadas, e incluyen:
a) plantas, tales como plantas de colza que producen aceite que tiene un alto contenido en ácido oleico;
b) plantas, tales como plantas de colza que producen aceite que tiene un bajo contenido en ácido linolénico.
c) plantas, tales como plantas de colza que producen aceite que tiene un bajo nivel de ácidos grasos saturados.
Plantas o variedades de cultivo de plantas (obtenidas por procedimientos de biotecnología de plantas tales como ingeniería genética) que también se pueden tratar de acuerdo con la invención son plantas, tales como patatas, que son resistentes a virus, por ejemplo al virus Y de la patata (eventos SY230 y SY233 de Tecnoplant, Argentina), o que son resistentes a enfermedades tales como el tizón tardío de la patata (por ejemplo, gen RB), o que presentan una reducción en la dulzura inducida por frío (que porta los genes Nt-Inh, II-INV) o que presentan el fenotipo dwarf (gen oxidasa A-20).
Plantas o variedades de cultivo de plantas (obtenidas por procedimientos de biotecnología de plantas, tales como ingeniería genética) que también se pueden tratar de acuerdo con la invención, son plantas, tales como colza o plantas de Brassica relacionadas, con características de desgranado de semillas modificadas. Se pueden obtener dichas plantas por transformación genética o por selección de plantas que contienen una mutación que confiere dichas características modificadas, e incluyen plantas tales como colza con un retardo o una reducción en el desgranado de las semillas.
Plantas transgénicas particularmente útiles que se pueden tratar de acuerdo con la invención son plantas con eventos de transformación o combinaciones de eventos de transformación que son el objeto de peticiones concedidas o en trámite para una categoría no regulada en los Estados Unidos en el Animal and Plant Health Inspection Service (APHIS) del United States Department of Agriculture (USDA). La información relativa a esto está disponible en cualquier momento en APHIS (4700 River Road Riverdale, MD 20737, EE. UU.), por ejemplo por medio del sitio web v
http://www.aphis.usda.gov/brs/not_reg.html. En la fecha de presentación de esta solicitud, las peticiones con la siguiente información estaban concedidas o bien en trámite en el APHIS:
- Petición: número de identificación de la petición. La descripción técnica del evento de transformación se puede consultar en el documento de petición específico disponible en el APHIS en la página web por medio del número de petición. Estas descripciones se divulgan por el presente documento por referencia.
- Ampliación de una petición: Referencia a una petición anterior para la que se está solicitando una ampliación de alcance o plazo.
- Institución: Nombre de la persona que presenta la petición.
- Artículo regulado: La especie de planta en cuestión.
- Fenotipo transgénico: El rasgo característico conferido a las plantas por el evento de transformación.
- Evento o línea de transformación: El nombre del/de los evento(s) (a veces también denominado como línea(s)) para la(s) que se está(s) solicitando la categoría no regulada.
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- Documentos del APHIS: Diferentes documentos que se han publicado por APHIS con respecto a la petición o que se pueden obtener de APHIS por petición.
Plantas transgénicas particularmente útiles que se pueden tratar de acuerdo con la invención son plantas que comprenden uno o más genes que codifican una o más toxinas, y son las plantas transgénicas que se comercializan con los siguientes nombres comerciales: YIELD GARD® (por ejemplo, maíz, algodón, soja), KnockOut® (por ejemplo, maíz), BiteGard® (por ejemplo, maíz), BT-Xtra® (por ejemplo, maíz), StarLink® (por ejemplo, maíz), Bollgard® (algodón), Nucotn® (algodón), Nucotn 33B® (algodón), NatureGard® (por ejemplo, maíz), Protecta® y NewLeaf® (patata). Ejemplos de plantas tolerantes a herbicida que se deben mencionar son variedades de maíz, variedades de algodón y variedades de soja que están disponibles con los siguientes nombres comerciales: Roundup Ready® (tolerancia a glifosato, por ejemplo maíz, algodón, soja), Liberty Link® (tolerancia a fosfinotricina, por ejemplo colza), IMI® (tolerancia a imidazolinona) y SCS® (tolerancia a sulfonilurea, por ejemplo maíz). Plantas resistentes a herbicidas (plantas fitomejoradas de forma convencional para conferirles tolerancia a herbicida) que se deben mencionar incluyen las variedades que se venden con el nombre Clearfield® (por ejemplo maíz).
Plantas transgénicas particularmente útiles que se pueden tratar de acuerdo con la invención son plantas que contienen eventos de transformación o una combinación de eventos de transformación y que se enumeran, por ejemplo, en las bases de datos de distintos organismos reguladores nacionales o regionales (véase, por ejemplo,
http://gmoinfo.jrc.it/gmp_browse.aspx y
http://cera-
gmc.org/index.php?evidcode=&hstIDXCode=&gType=&AbbrCode=&atCode=&stCode=&coIDCode=&action=gm_cro p_database&mode=Submit).
Los principios activos o composiciones de la invención también se pueden usar en la protección de materiales, para la protección de materiales industriales contra el ataque y la destrucción por microorganismos no deseados, por ejemplo, hongos e insectos.
Además, los compuestos de la invención se pueden usar como composiciones contra la incrustación, solos o en combinaciones con otros principios activos.
En el presente contexto, se entiende que materiales industriales quiere decir materiales inanimados que se han preparado para su uso en la industria. Por ejemplo, los materiales industriales que se pretenden proteger por los principios activos de la invención contra la alteración o destrucción microbiana pueden ser adhesivos, colas, papel, papel tapiz y cartón, textiles, alfombras, cuero, madera, pinturas y artículos plásticos, lubricantes refrigeradores y otros materiales que pueden infectarse o destruirse por microorganismos. La variedad de materiales que se van a proteger también incluye partes de plantas de producción y de edificios, por ejemplo circuitos de agua de refrigeración, sistemas de calefacción y refrigeración y sistemas acondicionadores de aire y ventilación, que pueden verse afectados por la proliferación de microorganismos. Los materiales industriales dentro del alcance de la presente invención incluyen preferentemente adhesivos, colas, papel y cartón, cuero, madera, pinturas, lubricantes refrigeradores y fluidos de transferencia de calor, más preferentemente, madera. Los principios activos o composiciones de la invención pueden prevenir efectos adversos, tales como pudrición, deterioro, decoloración, desteñido o formación de moho. Además, los compuestos de la invención se pueden usar para proteger objetos que están en contacto con agua marina o salobre, en particular cascos de barcos, tamices, redes, edificios, puertos y sistemas de señalización, contra la incrustación.
El procedimiento de la invención para combatir hongos no deseados también se puede usar para proteger géneros de almacén. Se entiende que géneros de almacén quiere decir sustancias naturales de origen vegetal o animal o productos procesados a partir de los mismos que son de origen natural y para los que se desea una protección a largo plazo. Se pueden proteger los géneros de almacén de origen vegetal, por ejemplo, plantas o partes de plantas, tales como tallos, hojas, tubérculos, semillas, frutos, granos, recién cosechados o después del procesamiento por (pre)secado, humedecimiento, trituración, molido, prensado o tueste. Los géneros de almacén también incluyen madera, tanto no procesada, tal como madera para la construcción, postes eléctricos y barreras, o bien en forma de productos acabados, tales como muebles. Los géneros de almacén de origen animal son, por ejemplo, pelaje, cuero, pieles y pelo. Los principios activos de la invención pueden prevenir efectos adversos, tales como pudrición, deterioro, decoloración, desteñido o la formación de moho.
Los ejemplos no limitantes de patógenos de enfermedades fúngicas que se pueden tratar de acuerdo con la invención incluyen:
enfermedades causadas por patógenos de oidio, por ejemplo especies de Blumeria, por ejemplo Blumeria graminis; especies de Podosphaera, por ejemplo Podosphaera leucotricha; especies de Sphaerotheca, por ejemplo Sphaerotheca fuliginea; especies de Uncinula, por ejemplo Uncinula necator;
enfermedades causadas por patógenos de la enfermedad de la roya, por ejemplo especies de Gymnosporangium, por ejemplo Gymnosporangium sabinae; especies de Hemileia, por ejemplo Hemileia vastatrix; especies de Phakopsora, por ejemplo Phakopsora pachyrhizi y Phakopsora meibomiae; especies de Puccinia, por ejemplo Puccinia recondita o Puccinia triticina; especies de Uromyces, por ejemplo Uromyces appendiculatus;
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enfermedades causadas por patógenos del grupo de los oomicetos, por ejemplo especies de Bremia, por ejemplo Bremia lactucae; especies de Peronospora, por ejemplo Peronospora pisi o P. brassicae; especies de Phytophthora, por ejemplo Phytophthora infestans; especies de Plasmopara, por ejemplo Plasmopara viticola; especies de Pseudoperonospora, por ejemplo Pseudoperonospora humuli o Pseudoperonospora cubensis; especies de Pythium, por ejemplo Pythium ultimum;
enfermedades de la mancha de la hoja y enfermedades del marchitado de la hoja causadas, por ejemplo, por especies de Alternaria, por ejemplo Alternaria solani; especies de Cercospora, por ejemplo Cercospora beticola; especies de Cladiosporium, por ejemplo, Cladiosporium cucumerinum; especies de Cochliobolus, por ejemplo Cochliobolus sativus (forma de conidios: Drechslera, sin: Helminthosporium); especies de Colletotrichum, por ejemplo Colletotrichum lindemuthanium; especies de cicloconium, por ejemplo cicloconium oleaginum; especies de Diaporthe, por ejemplo Diaporthe citri; especies de Elsinoe, por ejemplo Elsinoe fawcettii; especies de Gloeosporium, por ejemplo Gloeosporium laeticolor; especies de Glomerella, por ejemplo Glomerella cingulata; especies de Guignardia, por ejemplo Guignardia bidwelli; especies de Leptosphaeria, por ejemplo Leptosphaeria maculans; especies de Magnaporthe, por ejemplo Magnaporthe grisea; especies de Microdochium, por ejemplo Microdochium nivale; especies de Mycosphaerella, por ejemplo Mycosphaerella graminicola y M. fijiensis; especies de Phaeosphaeria, por ejemplo Phaeosphaeria nodorum; especies de pirenophora, por ejemplo pirenophora teres; especies de Ramularia, por ejemplo Ramularia collo-cygni; especies de Rhynchosporium, por ejemplo Rhynchosporium secalis; especies de Septoria, por ejemplo Septoria apii; especies de Typhula, por ejemplo Typhula incarnata; especies de Venturia, por ejemplo Venturia inaequalis;
enfermedades de la raíz y el tallo causadas, por ejemplo, por especies de Corticium, por ejemplo, Corticium graminearum; especies de Fusarium, por ejemplo, Fusarium oxisporum; especies de Gaeumannomyces, por ejemplo, Gaeumannomyces graminis; especies de Rhizoctonia, por ejemplo Rhizoctonia solani; especies de Tapesia, por ejemplo, Tapesia acuformis; especies de Thielaviopsis, tales como, por ejemplo, Thielaviopsis basicola;
enfermedades de la espiga y la mazorca (incluidas mazorcas de maíz), causadas, por ejemplo, por especies Alternaria, por ejemplo Alternaria spp.; especies de Aspergillus, por ejemplo Aspergillus flavus; especies de Cladosporium, por ejemplo Cladosporium cladosporioides; especies de Claviceps, por ejemplo Claviceps purpurea; especies de Fusarium, por ejemplo Fusarium culmorum; especies de Gibberella, por ejemplo Gibberella zeae; especies de Monographella, por ejemplo Monographella nivalis; especies de Septoria, por ejemplo Septoria nodorum;
enfermedades causadas por hongos del añublo, por ejemplo especies de Sphacelotheca, por ejemplo Sphacelotheca reiliana; especies de Tilletia, por ejemplo Tilletia caries, T. controversa; especies de Urocystis, por ejemplo Urocystis occulta; especies de Ustilago, por ejemplo Ustilago nuda, U. nuda tritici;
podredumbre de la fruta causada, por ejemplo, o especies de Aspergillus, por ejemplo Aspergillus flavus; especies de Botrytis, por ejemplo Botrytis cinerea; especies de Penicillium, por ejemplo Penicillium expansum y P. purpurogenum; especies de Sclerotinia, por ejemplo Sclerotinia sclerotiorum;
especies de Verticilium, por ejemplo Verticilium alboatrum;
enfermedades de podredumbre y marchitado transmitidas por las semillas y el suelo, y también enfermedades de plántulas, causadas, por ejemplo, por especies de Fusarium, por ejemplo, Fusarium culmorum; especies de Phytophthora, por ejemplo, Phytophthora cactorum; especies de Pythium, por ejemplo, Pythium ultimum; especies de Rhizoctonia, por ejemplo, Rhizoctonia solani; especies de Sclerotium, por ejemplo, Sclerotium rolfsii;
enfermedades cancerosas, agallas y escoba de bruja causadas, por ejemplo, por especies de Nectria, por ejemplo Nectria galligena;
enfermedades de marchitado causadas, por ejemplo, por especies de Monilinia, por ejemplo Monilinia laxa;
deformaciones de hojas, flores y frutos causadas, por ejemplo, por especies de Taphrina, por ejemplo, Taphrina deformans;
enfermedades degenerativas de plantas leñosas causadas, por ejemplo, por especies de Esca, por ejemplo, Phaeomoniella chlamydospora y Phaeoacremonium aleophilum y Fomitiporia mediterranea;
enfermedades de flores y semillas causadas, por ejemplo, por especies de Botrytis, por ejemplo, Botrytis cinerea;
enfermedades de tubérculos de plantas causadas, por ejemplo, por especies de Rhizoctonia, por ejemplo, Rhizoctonia solani; especies de Helminthosporium, por ejemplo, Helminthosporium solani;
enfermedades causadas por patógenos bacterianos, por ejemplo especies de Xanthomonas, por ejemplo, Xanthomonas campestris pv. oryzae; especies de Pseudomonas, por ejemplo Pseudomonas syringae pv. lachrymans; especies de Erwinia, por ejemplo, Erwinia amylovora.
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Las siguientes enfermedades de la soja se pueden combatir con preferencia:
Enfermedades fúngicas en hojas, tallos, vainas y semillas causadas, por ejemplo por mancha foliar por Alternaría (Alternaria sp. atrans tenuissima), Antracnosis (Colletotrichum gloeosporoides dematium var. truncatum), mancha marrón (Septoria glycines), mancha foliar y tizón por cercospora (Cercospora kikuchii), tizón foliar por choanephora (Choanephora infundibulifera trispora (sin.)), mancha foliar por dactuliophora (Dactuliophora glycines), mildeu velloso (Peronospora manshurica), tizón por drechslera (Drechslera glycini), mancha púrpura foliar (Cercospora sojina), mancha foliar por leptosphaerulina (Leptosphaerulina trifolii), mancha foliar por phyllosticta (Phyllosticta sojaecola), tizón del tallo y la vaina (Phomopsis sojae), oidio (Microsphaera diffusa), mancha foliar por pirenochaeta (pirenochaeta glycines), tizón aéreo, foliar y radicular por rhizoctonia (Rhizoctonia solani), roya (Phakopsora pachyrhizi), sarna (Sphaceloma glycines), tizón foliar por stemphylium (Stemphylium botryosum), mancha anillada (Corynespora cassiicola).
Enfermedades fúngicas en raíces y la base del tallo causadas, por ejemplo, por podredumbre radicular negra (Calonectria crotalariae), podredumbre carbonosa (Macrophomina phaseolina), tizón o marchitado por fusarium, podredumbre radicular, y de las vainas y del cuello (Fusarium oxysporum, Fusarium orthoceras, Fusarium semitectum, Fusarium equiseti), podredumbre radicular por mycoleptodiscus (Mycoleptodiscus terrestris), neocosmospora (Neocosmopspora vasinfecta), tizón de la vaina y del tallo (Diaporthe phaseolorum), cancro del tallo (Diaporthe phaseolorum var. caulivora), podredumbre por phyphthoftora (Phytophthora megasperma), podredumbre marrón del tallo (Phialophora gregata), podredumbre por pythium (Pythium aphanidermatum, Pythium irregulare, Pythium debaryanum, Pythium myriotilum, Pythium ultimum), podredumbre radicular por rhizoctonia, podredumbre blanda del tallo y caída de plántulas (Rhizoctonia solani), podredumbre blanda del tallo por sclerotinia (Sclerotinia sclerotiorum), tizón meridional por sclerotinia (Sclerotinia rolfsii), podredumbre radicular por thielaviopsis (Thielaviopsis basicola).
Los microorganismos que pueden degradar o alterar los materiales industriales incluyen, por ejemplo, bacterias, hongos, levaduras, algas y mixomicetos. Los principios activos de la invención actúan preferentemente contra hongos, en especial mohos, hongos que decoloran la madera, hongos que destruyen la madera (basidiomicetos) y contra organismos mucilaginosos y algas. Los ejemplos incluyen microorganismos de los siguientes géneros: Alternaria, tal como Alternaria tenuis; Aspergillus, tal como Aspergillus niger; Chaetomium, tal como Chaetomium globosum; Coniophora, tal como Coniophora puetana; Lentinus, tal como Lentinus tigrinus; Penicillium, tal como Penicillium glaucum; Polyporus, tal como Polyporus versicolor; Aureobasidium, tal como Aureobasidium pullulans; Sclerophoma, tal como Sclerophoma pityophila; Trichoderma, tal como Trichoderma viride; Escherichia, tal como Escherichia coli; Pseudomonas, tal como Pseudomonas aeruginosa; Staphylococcus, tal como Staphylococcus aureus.
Además, los principios activos de la invención también tienen muy buena actividad antimicótica. Tienen un espectro de acción antimicótico muy amplio, en especial contra dermatofitos y levaduras, mohos y hongos difásicos (por ejemplo contra especies de Candida tales como Candida albicans, Candida glabrata) y contra Epidermophyton floccosum, especies de Aspergillus tales como Aspergillus niger y Aspergillus fumigatus, especies de Trichophyton tales como Trichophyton mentagrophytes, especies de Microsporon tales como Microsporon canis y audouinii. La enumeración de estos hongos no constituye de ningún modo una restricción del espectro micótico abarcado y es meramente con carácter ilustrativo.
Por lo tanto, los principios activos de la invención se pueden usar en aplicaciones tanto médicas como no médicas.
Cuando se usan los principios activos de la invención como fungicidas, las tasas de aplicación pueden variar dentro de un intervalo relativamente amplio, dependiendo del tipo de aplicación. La tasa de aplicación de los principios activos de la invención es
• en el caso de tratamiento de partes de plantas, por ejemplo, hojas: de 0,1 a 10.000 g/ha, preferentemente de 10 a 1000 g/ha, más preferentemente de 50 a 300 g/ha (en el caso de aplicación por riego o goteo, incluso es posible reducir la tasa de aplicación, en especial cuando se usan sustratos inertes, tales como lana de roca o perlita);
• en el caso de tratamiento de semillas: de 2 a 200 g por 100 kg de semillas, preferentemente de 3 a 150 g por 100 kg de semillas, más preferentemente de 2,5 a 25 g por 100 kg de semillas, aún más preferentemente de 2,5 a 12,5 g por 100 kg de semillas;
• en el caso de tratamiento del suelo: de 0,1 a 10.000 g/ha, preferentemente de 1 a 5000 g/ha.
Estas tasas de aplicación se mencionan meramente a modo de ejemplo y no son limitantes para los fines de la invención.
Los principios activos o composiciones de la invención se pueden usar, por lo tanto, para proteger plantas del ataque de los patógenos mencionados durante un periodo de tiempo determinado después del tratamiento. El periodo para el que se proporciona protección se extiende en general de 1 a 28 días, preferentemente de 1 a 14 días, más preferentemente de 1 a 10 días, aún más preferentemente de 1 a 7 días después del tratamiento de las plantas con
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los principios activos o hasta 200 días después de un tratamiento de semillas.
Además, el tratamiento de la invención puede reducir el contenido en micotoxinas en el material cosechado y en los alimentos y piensos preparados a partir del mismo. Las micotoxinas incluyen en particular, pero no exclusivamente, las siguientes: desoxinivalenol (DON), nivalenol, 15-Ac-DON, 3-Ac-DON, toxina T2 y HT2, fumonisinas, zearalenon, moniliformina, fusarina, diaceotoxiscirpenol (DAS), beauvericina, eniatina, fusaroproliferina, fusarenol, ocratoxinas, patulina, alcaloides del cornezuelo y aflatoxinas que se pueden producir, por ejemplo, por los siguientes hongos: especies de Fusarium, tales como Fusarium acuminatum, F. avenaceum, F. crookwellense, F. culmorum, F. graminaarum (Gibberella zeae), F. equiseti, F. fujikoroi, F. musarum, F. oxisporum, F. proliferatum, F. poae, F. pseudograminaarum, F. sambucinum, F. scirpi, F. semitectum, F. solani, F. sporotrichoides, F. langsetiae, F. subglutinans, F. tricinctum, F. verticillioides, entre otras, y también por especies de Aspergillus, especies de Penicillium, Claviceps purpurea, especies de Stachybotrys, entre otras.
En algunos casos, los compuestos de la invención se pueden usar también, a concentraciones o tasas de aplicación particulares, como herbicidas, protectores, reguladores del crecimiento o composiciones para mejorar las propiedades de la planta, o como microbicidas, por ejemplo como fungicidas, antimicóticos, bactericidas, viricidas (incluidos composiciones contra viroides) o como composiciones contra MLO (organismos similares a micoplasma) y RLO (organismos similares a rickettsia). En caso apropiado, también se pueden usar como intermedios o precursores para la síntesis de otros principios activos.
Los principios activos de la invención intervienen en el metabolismo de las plantas y, por tanto, también se pueden usar como reguladores del crecimiento.
Los reguladores del crecimiento de las plantas pueden ejercer varios efectos sobre las plantas. Los efectos de las sustancias dependen esencialmente del tiempo de aplicación en relación con el estadio de desarrollo de la planta y de las cantidades de principio activo aplicadas a las plantas o a su entorno y del tipo de aplicación. En cada caso, los reguladores de crecimiento deben tener un efecto deseado particular sobre las plantas de cultivo.
Los compuestos reguladores del crecimiento de las plantas se pueden usar, por ejemplo, para inhibir el crecimiento vegetativo de las plantas. Dicha inhibición del crecimiento es de interés económico, por ejemplo, en el caso de céspedes, ya que así es posible reducir la frecuencia de siega del césped en jardines ornamentales, parques e instalaciones deportivas, en bordes de carreteras, en aeropuertos o en huertos. También es de importancia la inhibición del crecimiento de plantas herbáceas y leñosas en bordes de carreteras y en los alrededores de tuberías o cables aéreos o, de modo bastante general, en zonas en las que no se desea un crecimiento intenso de las plantas.
También es importante el uso de reguladores del crecimiento para la inhibición del crecimiento longitudinal de cereal. Esto reduce o elimina completamente el riesgo de encamado de las plantas antes de la cosecha. Además, los reguladores del crecimiento, en el caso de cereales, pueden fortalecer la caña, lo que también contrarresta el encamado. El empleo de reguladores del crecimiento para acortar y fortalecer las cañas permite la utilización de mayores volúmenes de fertilizante para incrementar el rendimiento, sin ningún riesgo de encamado del cultivo de cereal.
En muchas plantas de cultivo, la inhibición del crecimiento vegetativo permite una siembra más densa, y por tanto es posible lograr mayores rendimientos sobre la base de la superficie del suelo. Otra ventaja de las plantas más pequeñas obtenidas de este modo es que el cultivo es más fácil de cultivar y de cosechar.
La inhibición del crecimiento vegetativo de la planta también puede dar lugar a una potenciación de los rendimientos debido a que los nutrientes y sustancias asimiladas son más beneficiosos para la formación de flores y frutos que para las partes vegetativas de las plantas.
Con frecuencia, también se pueden usar reguladores del crecimiento para promover el crecimiento vegetativo. Esto es de gran beneficio cuando se cosechan las partes vegetativas de las plantas. Sin embargo, promover el crecimiento vegetativo también puede promover el crecimiento generativo ya que se forman más sustancias asimilables, dando como resultado más frutos o frutos más grandes.
En algunos casos, se pueden lograr incrementos en el rendimiento manipulando el metabolismo de la planta, sin ningún cambio detectable en el crecimiento vegetativo. Además, se pueden usar reguladores del crecimiento para alterar la composición de las plantas, lo que a su vez puede dar como resultado una mejora en la calidad de los productos cosechados. Por ejemplo, es posible incrementar el contenido en azúcar en la remolacha azucarera, caña de azúcar, piña tropical y en frutos cítricos, o incrementar el contenido en proteínas en soja y cereales. También es posible, por ejemplo, el uso de reguladores del crecimiento para inhibir la degradación de principios deseables, por ejemplo azúcar en remolacha azucarera o en caña de azúcar, antes o después de la cosecha. También es posible influenciar positivamente la producción o la eliminación de ingredientes de plantas secundarios. Un ejemplo es la estimulación del flujo de látex en árboles de caucho.
Bajo la influencia de los reguladores del crecimiento, se pueden formar frutos partenocárpicos. Además, es posible influenciar el sexo de las flores. También es posible producir polen estéril, que es de gran importancia en el cultivo y la producción de semillas híbridas.
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El uso de reguladores del crecimiento puede controlar la ramificación de las plantas. Por una parte, rompiendo la dominancia apical, es posible promover el desarrollo de brotes laterales, lo que puede ser altamente deseable, en particular en el cultivo de plantas ornamentales, también en combinación con una inhibición del crecimiento. Sin embargo, por otra parte, también es posible inhibir el crecimiento de los brotes laterales. Este efecto es de particular interés, por ejemplo, en el cultivo de tabaco o en el cultivo de tomates.
Bajo la influencia de reguladores del crecimiento, se puede controlar la cantidad de hojas en las plantas de modo que se logre la defoliación de las plantas en un tiempo deseado. Dicha defoliación desempeña un papel principal en la cosecha mecánica del algodón, pero también es de interés para facilitar la cosecha en otros cultivos, por ejemplo en viticultura. La defoliación de las plantas también se puede llevar a cabo para disminuir la transpiración de las plantas antes de que se trasplanten.
Asimismo, se pueden usar reguladores del crecimiento para regular la dehiscencia de la fruta. Por un lado, es posible evitar la dehiscencia prematura de la fruta. Por otra parte, es posible promover la dehiscencia de la fruta o incluso el aborto de flores para lograr una masa deseada (“aclareo”) para eliminar la alternancia. Se entiende que alternancia quiere decir la característica de algunas especies de frutos, por motivos endógenos, de proporcionar rendimientos muy diferentes de año en año. Finalmente, es posible el uso de reguladores del crecimiento en el momento de la cosecha para reducir las fuerzas requeridas para desprender los frutos, para permitir la cosecha mecánica o para facilitar la cosecha manual.
También se pueden usar reguladores del crecimiento para lograr acelerar o bien retrasar la maduración del material cosechado antes o después de la cosecha. Esto es particularmente ventajoso ya que permite un ajuste óptimo a los requisitos del mercado. Además, en algunos casos, los reguladores del crecimiento pueden mejorar el color del fruto. Además, también se pueden usar reguladores del crecimiento para centrar la maduración dentro de un determinado periodo. Esto establece los prerrequisitos para la cosecha mecánica o manual completa en una única operación, por ejemplo en el caso de tabaco, tomates o café.
Usando reguladores del crecimiento, adicionalmente es posible influir en el reposo se las semillas o brotes de las plantas, de modo que las plantas, tales como piña o plantas ornamentales en viveros, por ejemplo, germinan, brotan o florecen en un momento en el que normalmente no tienden a hacerlo. En zonas en las que existe riesgo de heladas, puede ser deseable retrasar la aparición de brotes o la germinación de semillas con la ayuda de reguladores del crecimiento para evitar los daños que resultan de heladas tardías.
Finalmente, los reguladores del crecimiento pueden inducir resistencia a las plantas frente a las heladas, sequía o salinidad alta del suelo. Esto permite el cultivo de plantas en regiones que normalmente no son adecuadas para estos fines.
Las plantas enumeradas se pueden tratar de acuerdo con la invención de un modo particularmente ventajoso con los compuestos de la fórmula general (I) y/o las composiciones de la invención. Los intervalos preferentes establecidos anteriormente para los principios activos o composiciones también se aplican al tratamiento de estas plantas. Se hace particular hincapié en el tratamiento de plantas con los compuestos o composiciones mencionados específicamente en el presente texto.
La invención se ilustra con los ejemplos a continuación. Sin embargo, la invención no está limitada a los ejemplos. Ejemplos
Nota general: A menos que se indique lo contrario, todas las etapas de purificación y separación cromatográficas se llevan a cabo en gel de sílice y con un gradiente de disolvente de 0:100 de acetato de etilo/ciclohexano a 100:0 de acetato de etilo/ciclohexano.
Preparación del compuesto I-1
Etapa 1
4-{4-[5-(2-hidroxi-4,5-dimetMfeml)-5-metN-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-N]-1,3-tiazol-2-M}piperidm-1-carboxMato de íerc-butilo
Se mezcló una solución de 4-{4-[(hidroxiimino)metil]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (400 mg) en acetato de etilo (6 ml) con N-clorosuccinimida (206 mg), 4,5-dimetil-2-(prop-1-en-2-il)fenol (1320 mg, pureza: 50 %), hidrogenocarbonato de potasio (643 mg) y posteriormente una gota de agua. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 40 minutos. Se mezcló la mezcla de reacción a temperatura ambiente con acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía. Esto dio 4-{4-[5-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-1,2- oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (293 mg).
RMN de 1H (DMSO-da): 9,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,88 (s a, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,40 (s, 9H)
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Etapa 2
4-(4-{5-[4,5-dimetil-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1- carboxilato de terc-butilo (II-1)
Se mezcló una solución de 4-{4-[5-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2- il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg) y carbonato de potasio (132 mg) en acetona (3 ml) a temperatura ambiente con 3-bromoprop-1-ino (42 mg, 80 % de fuerza en tolueno). Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 6 horas. A continuación, se mezcló la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio 4-(4- {5-[4,5-dimetil-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (64 mg).
RMN de 1H (DMSO-da): 7,92 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,55 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,88 (s a, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,581,46 (m, 2H), 1,40 (s, 9H)
Etapa 3
2-[3,5-Bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-(4-{5-[4,5-dimetil-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-1,2- oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]etanona (I-1)
Se mezcló gota a gota 4-(4-{5-[4,5-dimetil-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2- il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (64 mg) a temperatura ambiente con una solución 4 molar de cloruro de hidrógeno (1,9 ml) en 1,4-dioxano. Se retiraron el disolvente y el exceso de cloruro de hidrógeno. Esto dio cloruro de 4-(4-{5-[4,5-dimetil-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidinio.
Se mezcló una solución de ácido [3,5-bis-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acético (30 mg) en diclorometano (20 ml) a 0 °C, con cloruro de oxalilo (48 mg) y una gota de N,N-dimetilformamida. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se retiraron el disolvente y el exceso de reactivo a presión reducida. Se redisolvió el residuo en diclorometano y se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una solución de cloruro de 4-(4-{5-[4,5- dimetil-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidinio y trietilamina (38 mg) en diclorometano (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. A continuación, se mezcló con solución concentrada de hidrogenocarbonato de sodio, y se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio 2-[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-(4-{5-[4,5-dimetil-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenil]-5-metil-4,5- dihidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]etanona (53 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6): dPPm: 7,94 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,38-4,30 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,60-3,44 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,60-1,58 (m, 1H)
Preparación del compuesto I-2 Etapa 1
4-{4-[5-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxilato de terc- butilo
Se mezcló una solución de 4-{4-[(hidroxiimino)metil]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,278 g) en acetato de etilo (80 ml) con N-clorosuccinimida (658 mg). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 30 minutos. Se mezcló la mezcla de reacción a temperatura ambiente con 2,4-difluoro-3-vinilfenol (705 mg) e hidrogenocarbonato de potasio (822 mg) y a continuación con una gota de agua. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se mezcló la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía. Esto dio 4-{4-[5-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2- il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (680 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6): 9,92 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,02-6,90 (m, 2H), 5,96 (dd, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,88 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 2,90 (s a, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,42 (s, 9H)
Etapa 2
2-[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-(4-{4-[5-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-
tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona
Se mezcló gota a gota una solución de 4-{4-[5-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2- il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (374 mg) en diclorometano a 0 °C con una solución 4 molar de cloruro de hidrógeno (4,0 equivalentes) en 1,4-dioxano. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C y después se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas, se retiraron el disolvente y el cloruro de hidrógeno en
exceso. Esto dio cloruro de 4-{4-[5-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidinio.
Se mezcló una solución de ácido [3,5-bis-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acético (160 mg) en diclorometano (20 ml) a 0 °C, con cloruro de oxalilo (275 mg) y una gota de N,N-dimetilformamida. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiraron el disolvente y el exceso de reactivo a presión reducida. Se 5 redisolvió el residuo sólido en diclorometano y se añadió gota a gota a 0 °C a una solución de cloruro de 4-{4-[5-(2,6- difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidinio y trietilamina (10 equivalentes) en diclorometano (25 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se mezcló con solución concentrada de hidrogenocarbonato de sodio, y se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación 10 por cromatografía en columna dio 2-[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-(4-{4-[5-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-
dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona (177 mg).
RMN de 1H (DMSO-da): 9,91 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,01-6,88 (m, 3H), 5,96 (dd, 1H), 5,38 (q, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,02-3,83 (m, 2H), 3,51 (dd, 1H), 3,45-3,21 (m, 2H), 2,84 (t, 1H), 2,11 (t, 2H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,65-1,51 (m, 1H)
15 Etapa 3
2- [3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-(4-{5-[2,6-difluoro-3-(prop-2-in-1 -Noxi)fenM]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-
3- il}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]etanona (I-2)
Se mezcló una solución de 2-[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-(4-{4-[5-(2,6-difluoro-3-hidroxifenil)-4,5-dihidro-
1.2- oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona (85 mg) y carbonato de potasio (31 mg) en N,N-dimetilformamida
20 (10 ml) a temperatura ambiente con yoduro de potasio (13,5 mg) y 3-bromoprop-1-ino (35 mg (80 % de fuerza en
tolueno)). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 4 horas. A continuación, se mezcló la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio 2-[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-(4-{5-[2,6-difluoro-3-(prop-
2- in-1-iloxi)fenil]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]etanona (60 mg).
25 RMN de 1H (DMSO-d6): dppm: 8,03 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,20- 7,10 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,99 (dd, 1H), 5,40 (q, 2H), 4,89 (d, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,03-3,75 (m, 2H), 3,64 (t, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,47-3,20 (m, 2H), 2,84 (t, 1H), 2,12 (t, 2H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,65-1,50 (m, 1H)
Preparación del compuesto I-4
1-[4-(4-{5-[3-(aliloxi)-2,6-difluorofenil]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]-2-[3,5- 30 bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona (I-4)
Se mezcló una solución de 2-[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-(4-{4-[5-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-4,5-dihidro-
1.2- oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona (85 mg) y carbonato de potasio (102 mg) en acetona (5 ml) a temperatura ambiente con bromuro de alilo (72 mg) . Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 5 horas. A continuación, se mezcló la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas
35 combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio 1-[4-(4-{5-[3- (aliloxi)-2,6-difluorofenil]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]-2-[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1- il]etanona (55 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6): 8,03 (s, 1H), 7,29-7,20 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,13-7,03 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,08-5,95 (m, 2H), 5,50-5,24 (m, 4H), 4,63 (dt, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,05-3,85 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,45-3,20 (m, 2H), 40 2,84 (t, 1H), 2,12 (t, 2H), 1,87-1,75 (m, 1H), 1,65-1,50 (m, 1H)
Preparación del compuesto I-5
Etapa 1
4- {4-[5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxilato de terc- butilo
45 Se mezcló una solución de 4-{4-[(hidroxiimino)metil]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (500 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) con N-clorosuccinimida (257 mg). Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 1 hora. Se mezcló la mezcla de reacción a temperatura ambiente con 3,5-difluoro-4-vinilanilina (324 mg) y trietilamina (0,67 ml). Después de agitar a 50 °C durante 2 horas, se mezcló la mezcla de reacción con acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión 50 reducida. Se purificó el residuo por cromatografía. Esto dio 4-{4-[5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-
3- il]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (400 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6): 7,95 (s, 1H), 6,21 (d, 2H), 5,89 (s, 2H), 5,79 (dd, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,73 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,89 (s a, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,62-1,49 (m, 2H), 1,41 (s, 9H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Etapa 2
4-[4-(5-{2,6-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1- carboxilato de tere-butilo (II-2)
Se mezcló una solución de 4-{4-[5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1- carboxilato de ferc-butilo (400 mg) en diclorometano (10 ml) con cloruro de metanosulfonilo (109 mg) y piridina (82 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se mezcló de nuevo la mezcla de reacción a temperatura ambiente con piridina (82 mg) y cloruro de metanosulfonilo (109 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se mezcló la mezcla de reacción con solución de HCl 1 N y se extrajo con diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía. Esto dio 4-[4-(5-{2,6-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4,5-dihidro-1,2- oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (380 mg)
RMN de 1H (DMSO-da): 7,99 (s, 1H), 6,89 (d, 2H), 5,93 (dd, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,75 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,89 (s a, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 9H)
Etapa 3
Cloruro de 4-[4-(5-{2,6-difluoro-4-[(metNsulfoml)ammo]feml}-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-M)-1,3-tiazol-2-
il]piperidinio (MI-1)
Se mezcló gota a gota 4-[4-(5-{2,6-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2- il]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (380 mg) a temperatura ambiente con una solución 4 molar de cloruro de hidrógeno (2,6 ml) en 1,4-dioxano. Se retiraron el disolvente y el exceso de cloruro de hidrógeno. Esto dio cloruro de 4-[4-(5-{2 6-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidinio (380 mg)
RMN de 1H (DMSO-da): 9,19 (s a, 1H), 8,94 (s a, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,92 (d, 2H), 5,94 (dd, 1H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,55-3,30 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,08-2,97 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 2H)
Etapa 4
N-(4-{3-[2-(1-{[3,5-Bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-5- il}-3,5-difluorofenil)metanosulfonamida (I-5)
Se disolvieron ácido [3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acético (180 mg) y trietilamina (242 mg) en diclorometano (10 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron cloruro de 4-[4-(5-{2,6-Difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4,5- dihidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidinio (380 mg) y hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio (445 mg) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se mezcló con solución concentrada de hidrogenocarbonato de sodio, y se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio N-(4-{3-[2-(1-{[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-dihidro-1,2- oxazol-5-il}-3,5-difluorofenil)metanosulfonamida (255 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6): 8,02 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,93-6,86 (m, 4H), 5,93 (dd, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 4,40-4,32 (m, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,35-3,24 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,63-1,50 (m, 1H)
Preparación del compuesto XIV-1
Fluoruro de [3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetilo (XIV-1)
Se mezcló una solución de ácido [3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acético (1,0 g) y piridina (0,35 g) en diclorometano (10 ml) a 0 °C con 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina (0,60 g). Después de agitar durante la noche a 20 °C, se mezcló la mezcla de reacción con ciclohexano (10 ml) y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Esto dio fluoruro de [3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetilo (1,1 g).
RMN de 1H (600 MHz, CDCla): dPPm: 6,80 (s, 1H), 6,79 (t, 1H, J = 53,6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 54,7 Hz), 5,28 (d, 2H, J = 4,3 Hz).
RMN de 19F (566 MHz, CDCla): dPPm: 32,7 (t, J = 4,5 Hz), -113,3 (d, J = 53,3 Hz), -113,5 (d, J = 54,6 Hz).
Los siguientes compuestos se pueden preparar usando uno o más de los procedimientos especificados anteriormente:
imagen23
El elemento estructural Q-3 enumerado en la tabla 1 se define como sigue:
imagen24
Para todos los compuestos enumerados en la tabla 1, L es un enlace directo.
Ex.
Y R2 Q R5 R1 LogP
-1 O H Q-3 CH3 4,5-dimetil-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo 4,1[a]; 4,04[b]
-2 O H Q-3 H 2,6-difluoro-3-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo 3,26[a]; 3,18[b]
-3 O H Q-3 H 2,6-difluoro-4-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo 3,3[a]; 3,26[b]
-4 O H Q-3 H 3-(aliloxi)-2,6-difluorofenilo 3,59[a]; 3,51[b]
-5 O H Q-3 H 2,6-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenilo 2,63[a]
-6 O H Q-3 H 6-{[(2Z)-3-cloroprop-2-en-1-il]oxi}-2,3-difluorofenilo 3,79[a]; 3,71[b]
-7 O H Q-3 H 6-[(2-cloroprop-2-en-1-il)oxi]-2,3-difluorofenilo 3,68[a]; 3,69[b]
-8 O H Q-3 H 2,3-difluoro-6-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo 3,3[a]; 3,27[b]
-9 O H Q-3 H 4-[(ciclopropilcarbonil)oxi]-2,6-difluorofenilo 3,53[a]
-10 O H Q-3 H 3,5-difluoro-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo 3,58[a]; 3,51[b]
-11 O H Q-3 H 4-(aliloxi)-2,6-difluorofenilo 3,7[a]
-12 O H Q-3 H 3,6-difluoro-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo 3,31[a]; 3,3[b]
-13 O H Q-3 H 2,4-difluoro-6-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo 3,32[a]
-14 O H Q-3 H 2,6-difluoro-4-formilfenilo 2,93[a]; 2,87[b]
-15 O H Q-3 H 2-(ciclopropilmetoxi)-4,6-difluorofenilo 3,81[a]; 3,76[b]
-16 O H Q-3 H 2-[(ciclopropilcarbonil)oxi]-4,6-difluorofenilo 3,5[a]; 3,42[b]
-17 O H Q-3 H 6-(aliloxi)-2,3-difluorofenilo 3,53[a]; 3,56[b]
-18 O H Q-3 H 2-(aliloxi)-4,6-diclorofenilo 4,29[a]; 4,2[b]
-19 O H Q-3 H 2-[(2-cloroprop-2-en-1-il)oxi]-4,6-difluorofenilo 3,79[a]; 3,7[b]
-20 O H Q-3 H 2-(aliloxi)-4,6-difluorofenilo 3,67[a]; 3,58[b]
-21 O H Q-3 H 2,4-dicloro-6-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo 3,94[a]; 3,85[b]
5 Los valores de logP se determinaron de acuerdo con la directiva de la CE 79/831 Anexo V.A8 por HPLC (High Performance Liquid Chromatography, cromatografía líquida de alta resolución) en columnas de fase inversa (C 18), usando los procedimientos que se describen a continuación:
[a] La determinación por CL-EM en el intervalo ácido tiene lugar a pH 2,7 usando ácido fórmico acuoso al
0,1 % y acetonitrilo (que contiene ácido fórmico al 0,1 %) como eluyentes; gradiente lineal de acetonitrilo al
10 % a acetonitrilo al 95 %
[b] La determinación por CL-EM en el intervalo neutro tiene lugar a pH 7,8 usando solución de hidrogenocarbonato de amonio acuoso 0,001 molar y acetonitrilo como eluyentes; gradiente lineal de acetonitrilo al 10 % a acetonitrilo al 95 %.
5 La calibración tiene lugar usando alcan-2-onas no ramificadas (que tienen de 3 a 16 átomos de carbono) de las que se conocen los valores de logP (valores de logP determinados en base a los tiempos de retención, por interpolación lineal entre dos alcanonas sucesivas).
Los valores de lambda-máx se determinaron por medio de los espectros UV de 200 nm a 400 nm en el máximo de las señales cromatográficas.
10 Datos de RMN de ejemplos seleccionados
Procedimiento para la lista de picos de RMN
Los datos de RMN de 1H de los ejemplos I-2 a I-21 se registran en forma de listas de picos de RMN de 1H. Para cada pico de señal, el valor en ppm y la intensidad de señal se enumeran entre corchetes:
Ejemplo I-2, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
8,0321 (10,80); 7,3369 (0,68); 7,3244 (0,70); 7,3139 (2,93); 7,3007 (1,44); 7,2901 (0,83); 7,2775 (0,83); 7,1806 (3,49); 7,1669 (1,70); 7,1516 (0,99); 7,1269 (1,61); 7,1079 (0,75); 7,1032 (0,78); 7,0475 (1,68); 7,0309 (4,13); 6,9059 (3,38); 6,8950 (2,03); 6,0178 (1,09); 5,9964 (1,30); 5,9872 (1,32); 5,9660 (1,19); 5,7554 (16,00); 5,4601 (0,75); 5,4189 (2,59); 5,3772 (2,57); 5,3351 (0,73); 4,8979 (7,50); 4,8919 (7,68); 4,3728 (0,77); 4,3379 (0,85);
4,0558 (0,51); 4,0379 (1,27); 4,0201 (1,38); 4,0025 (0,71); 3,9879 (0,70); 3,9553 (0,82); 3,9404 (0,94); 3,9099
(0,97); 3,8963 (1,14); 3,8672 (0,97); 3,6460 (2,31); 3,6401 (5,32); 3,6342 (2,33); 3,5740 (1,23); 3,5530 (1,15);
3,5309 (0,98); 3,5097 (1,00); 3,4298 (0,59); 3,4104 (0,63); 3,4014 (1,14); 3,3913 (0,72); 3,3821 (0,52); 3,3724
(0,63); 3,3642 (0,52); 3,3217 (441,54); 3,2982 (2,78); 3,2716 (1,08); 3,2428 (0,61); 2,8745 (0,55); 2,8477 (0,91); 2,8146 (0,55); 2,6748 (0,82); 2,6700 (1,07); 2,6655 (0,76); 2,5405 (0,58); 2,5236 (1,67); 2,5190 (2,60); 2,5055
(115,26); 2,5013 (157,77); 2,4975 (107,29); 2,3326 (0,84); 2,3278 (1,12); 2,3233 (0,82); 2,3191 (0,43); 2,1488
(0,67); 2,1166 (1,32); 2,0734 (1,55); 1,9884 (6,00); 1,8249 (0,63); 1,8037 (0,58); 1,5985 (0,66); 1,5885 (0,60);
1,5672 (0,59); 1,5566 (0,60); 1,2350 (0,58); 1,1922 (1,60); 1,1744 (3,24); 1,1567 (1,56); 0,0079 (0,44); -0,0002
(14,13); -0,0084 (0,43)
Ejemplo I-3, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
8,0257 (0,56); 8,0121 (14,18); 7,3097 (2,42); 7,1764 (5,60); 7,1594 (2,69); 7,0432 (2,77); 7,0234 (6,20); 6,9003
(5,53); 6,8875 (3,27); 6,8811 (0,99); 6,8646 (6,62); 6,8384 (6,44); 5,9498 (1,71); 5,9284 (2,08); 5,9200 (1,97);
5,8983 (1,73); 5,4549 (1,09); 5,4121 (4,09); 5,3707 (4,02); 5,3284 (1,08); 4,8880 (11,02); 4,8821 (10,88); 4,3687 (1,26); 4,3370 (1,29); 3,9899 (1,20); 3,9563 (1,33); 3,8847 (1,37); 3,8543 (1,59); 3,8417 (1,88); 3,8114 (1,63);
3,6502 (3,01); 3,6443 (6,39); 3,6384 (2,86); 3,5314 (2,07); 3,5099 (2,15); 3,4880 (1,76); 3,4667 (1,80); 3,4363
(0,86); 3,4267 (1,28); 3,4173 (1,10); 3,4074 (1,56); 3,3983 (2,36); 3,3891 (1,73); 3,3782 (1,53); 3,3699 (2,00);
3,3592 (2,01); 3,3112 (736,95); 3,2456 (1,13); 2,8770 (0,87); 2,8500 (1,54); 2,8200 (0,87); 2,6741 (0,41); 2,6696
(0,54); 2,6654 (0,38); 2,5395 (0,76); 2,5094 (30,86); 2,5050 (57,09); 2,5006 (74,10); 2,4962 (51,38); 2,4918 (24,73); 2,3315 (0,34); 2,3272 (0,49); 2,3229 (0,36); 2,1495 (1,13); 2,1167 (2,29); 2,0808 (1,54); 2,0691 (16,00); 1,8528 (0,45); 1,8236 (1,01); 1,8000 (0,93); 1,7702 (0,38); 1,7632 (0,34); 1,6214 (0,47); 1,5997 (0,97); 1,5913 (1,01); 1,5709 (0,96); 1,5611 (0,92); 1,5416 (0,37); 0,0078 (0,32); -0,0002 (6,83)
Ejemplo I-4, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
8,0312 (10,33); 7,3143 (1,44); 7,2692 (0,57); 7,2561 (0,63); 7,2458 (1,27); 7,2329 (1,25); 7,2224 (0,78); 7,2094 (0,71); 7,1810 (3,32); 7,1672 (1,60); 7,1051 (0,87); 7,1005 (0,94); 7,0802 (1,40); 7,0766 (1,41); 7,0572 (0,73);
7,0524 (0,84); 7,0479 (1,67); 7,0312 (3,91); 6,9064 (3,12); 6,8954 (1,86); 6,0697 (0,49); 6,0563 (1,11); 6,0433
(1,03); 6,0301 (1,28); 6,0266 (0,69); 6,0133 (2,08); 6,0000 (1,33); 5,9942 (1,33); 5,9867 (2,19); 5,9736 (0,69);
5,9638 (1,12); 5,7558 (1,84); 5,4616 (0,69); 5,4271 (0,99); 5,4229 (3,18); 5,4189 (4,51); 5,3797 (3,63); 5,3758
(3,65); 5,3350 (0,69); 5,2961 (0,77); 5,2927 (1,94); 5,2887 (1,84); 5,2852 (0,76); 5,2699 (0,71); 5,2664 (1,77);
5,2623 (1,75); 5,2589 (0,70); 4,6453 (2,25); 4,6418 (3,99); 4,6381 (2,46); 4,6320 (2,37); 4,6284 (3,90); 4,6248
(2,29); 4,3719 (0,65); 4,3384 (0,68); 4,0558 (1,12); 4,0380 (3,54); 4,0202 (3,59); 4,0024 (1,44); 3,9916 (0,61);
3,9562 (0,68); 3,9382 (0,84); 3,9073 (0,86); 3,8947 (1,02); 3,8642 (0,88); 3,5690 (1,09); 3,5475 (1,13); 3,5255
(0,88); 3,5047 (0,91); 3,4294 (0,49); 3,4199 (0,33); 3,4101 (0,57); 3,4006 (1,03); 3,3915 (0,59); 3,3812 (0,37);
3,3717 (0,54); 3,3202 (94,97); 3,2965 (1,30); 3,2724 (0,86); 3,2432 (0,46); 2,8725 (0,46); 2,8451 (0,80); 2,8157 (0,47); 2,6704 (0,37); 2,5236 (0,61); 2,5055 (38,05); 2,5014 (52,03); 2,4980 (35,04); 2,3283 (0,36); 2,1482 (0,62); 2,1156 (1,18); 2,0738 (1,25); 1,9885 (16,00); 1,8250 (0,57); 1,8014 (0,47); 1,5985 (0,51); 1,5902 (0,56); 1,5692 (0,49); 1,5590 (0,49); 1,3975 (0,53); 1,1923 (4,37); 1,1745 (8,84); 1,1567 (4,26); -0,0002 (7,40)
10,3937 (2,73); 8,0149 (6,46); 7,3095 (1,10); 7,1762 (2,52); 7,1592 (1,22); 7,0429 (1,25); 7,0232 (2,80); 7,0162 (0,51); 6,9086 (3,56); 6,9007 (3,11); 6,8869 (2,75); 6,8831 (3,38); 5,9564 (0,78); 5,9351 (0,93); 5,9266 (0,88);
5,9049 (0,77); 5,7461 (8,38); 5,4548 (0,51); 5,4119 (1,88); 5,3707 (1,85); 5,3286 (0,49); 5,2173 (0,66); 4,3698
(0,58); 4,3367 (0,63); 4,0394 (0,49); 4,0215 (0,51); 4,0036 (0,40); 3,9908 (0,58); 3,9571 (0,63); 3,8970 (0,62);
3,8666 (0,73); 3,8538 (0,83); 3,8235 (0,73); 3,6198 (0,46); 3,5323 (0,94); 3,5226 (0,46); 3,5106 (1,09); 3,4889
(1,05); 3,4768 (0,42); 3,4748 (0,43); 3,4670 (0,89); 3,4256 (0,57); 3,4153 (0,49); 3,4058 (0,71); 3,3971 (1,06);
3,3875 (0,76); 3,3777 (0,67); 3,3683 (0,86); 3,3590 (0,78); 3,3090 (218,66); 3,2819 (1,10); 3,2761 (1,07); 3,2468 (0,52); 3,1407 (16,00); 2,8775 (0,41); 2,8494 (0,74); 2,8194 (0,41); 2,5396 (0,62); 2,5226 (1,59); 2,5093 (17,23); 2,5050 (31,09); 2,5006 (39,79); 2,4961 (27,48); 2,4918 (13,07); 2,1486 (0,52); 2,1151 (1,07); 2,0790 (0,63); 2,0693 (0,52); 1,9868 (1,93); 1,8278 (0,50); 1,8134 (0,48); 1,7954 (0,68); 1,5986 (0,46); 1,5916 (0,47); 1,5698 (0,45); 1,5604 (0,43); 1,1928 (0,54); 1,1750 (1,06); 1,1572 (0,53); -0,0002 (0,95)
Ejemplo I-6, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
7,9865 (12,73); 7,4770 (0,88); 7,4536 (2,07); 7,4284 (2,11); 7,4049 (0,93); 7,3138 (1,89); 7,1805 (4,51); 7,1668 (2,14); 7,0473 (2,15); 7,0308 (5,13); 6,9673 (1,06); 6,9630 (1,28); 6,9583 (1,21); 6,9539 (1,18); 6,9434 (1,04);
6,9395 (1,23); 6,9348 (1,17); 6,9312 (1,07); 6,9067 (4,30); 6,8950 (2,49); 6,4336 (1,25); 6,4298 (2,53); 6,4261
(1,30); 6,4156 (1,38); 6,4118 (2,74); 6,4081 (1,39); 6,0897 (1,48); 6,0692 (1,75); 6,0590 (1,68); 6,0383 (1,56);
6,0267 (1,22); 6,0116 (2,85); 5,9938 (2,68); 5,9788 (1,20); 5,7560 (16,00); 5,4656 (1,01); 5,4230 (3,22); 5,3782
(3,16); 5,3354 (1,00); 4,7347 (4,07); 4,7316 (4,12); 4,7169 (4,02); 4,3738 (0,89); 4,3407 (0,94); 4,0378 (0,69);
4,0200 (0,72); 4,0020 (0,67); 3,9922 (0,83); 3,9580 (0,92); 3,8464 (1,14); 3,8155 (1,36); 3,8037 (1,67); 3,7729
(1,44); 3,5679 (0,36); 3,5502 (1,68); 3,5296 (1,71); 3,5072 (1,32); 3,4868 (1,33); 3,4275 (0,62); 3,4180 (0,45);
3,4081 (0,77); 3,3988 (1,40); 3,3895 (0,78); 3,3792 (0,48); 3,3700 (0,73); 3,3609 (0,37); 3,3213 (83,38); 3,2737 (1,22); 3,2451 (0,69); 2,8745 (0,62); 2,8437 (1,12); 2,8171 (0,63); 2,6751 (0,50); 2,6706 (0,74); 2,6660 (0,51); 2,5240 (1,60); 2,5192 (2,57); 2,5106 (41,11); 2,5060 (85,13); 2,5014 (115,73); 2,4968 (85,95); 2,4923 (41,91); 2,3328 (0,61); 2,3282 (0,83); 2,3236 (0,62); 2,3192 (0,32); 2,1487 (0,80); 2,1153 (1,65); 2,0803 (0,94); 1,9886
(3,13); 1,8525 (0,36); 1,8236 (0,73); 1,7978 (0,66); 1,6205 (0,39); 1,6002 (0,74); 1,5907 (0,81); 1,5690 (0,76);
1,5597 (0,72); 1,3357 (0,59); 1,2495 (0,76); 1,1926 (0,85); 1,1747 (1,66); 1,1569 (0,83); 0,0080 (0,64); -0,0002 (22,05); -0,0085 (0,77)
Ejemplo I-7, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
8,3197 (0,65); 7,9856 (16,00); 7,4879 (1,28); 7,4644 (3,23); 7,4397 (3,13); 7,4160 (1,28); 7,3159 (2,66); 7,1826 (6,57); 7,1704 (3,06); 7,0494 (3,14); 7,0344 (6,91); 6,9987 (2,18); 6,9945 (2,47); 6,9900 (2,30); 6,9858 (2,03);
6,9749 (2,08); 6,9710 (2,29); 6,9668 (2,05); 6,9098 (7,03); 6,8986 (3,50); 6,1198 (2,17); 6,0971 (2,92); 6,0893
(2,52); 6,0669 (2,22); 5,7601 (15,24); 5,7022 (6,95); 5,6982 (6,18); 5,4683 (1,85); 5,4435 (8,54); 5,4390 (7,51);
5,4259 (5,36); 5,3797 (5,13); 5,3376 (1,75); 4,7945 (0,61); 4,7599 (13,49); 4,7241 (0,57); 4,5089 (0,84); 4,3691 (1,76); 4,3361 (1,83); 4,0372 (0,41); 4,0193 (0,46); 3,9893 (1,65); 3,9549 (1,79); 3,8680 (1,68); 3,8370 (2,07);
3,8253 (2,53); 3,7948 (2,21); 3,6188 (2,59); 3,5964 (2,61); 3,5759 (2,01); 3,5680 (1,20); 3,5537 (1,89); 3,4233
(1,18); 3,4140 (0,90); 3,4038 (1,53); 3,3950 (2,36); 3,3857 (1,44); 3,3749 (1,05); 3,3665 (1,44); 3,3563 (1,20);
3,3373 (20,72); 3,3328 (81,37); 3,3044 (1,38); 3,2731 (2,25); 3,2435 (1,28); 2,8904 (0,72); 2,8787 (1,07); 2,8742 (1,11); 2,8464 (2,18); 2,8161 (1,20); 2,7311 (0,42); 2,6759 (1,60); 2,6714 (1,91); 2,6669 (1,28); 2,5525 (2,03); 2,5110 (150,43); 2,5068 (249,11); 2,5023 (291,51); 2,4978 (204,83); 2,4936 (95,93); 2,3336 (1,86); 2,3291 (2,17); 2,3246 (1,56); 2,1444 (1,65); 2,1092 (3,36); 2,0752 (1,93); 1,9895 (1,78); 1,8551 (0,64); 1,8473 (0,72); 1,8253
(1,47); 1,8186 (1,49); 1,7956 (1,45); 1,7886 (1,29); 1,7657 (0,59); 1,6238 (0,64); 1,6127 (0,73); 1,5921 (1,48);
1,5832 (1,50); 1,5615 (1,49); 1,5530 (1,34); 1,5312 (0,61); 1,5218 (0,48); 1,3359 (2,56); 1,2980 (0,76); 1,2724
(0,37); 1,2582 (1,31); 1,2492 (3,17); 1,2351 (1,08); 1,1924 (0,61); 1,1746 (1,01); 1,1568 (0,58); 1,1377 (4,64); - 0,0002 (36,52); -0,0085 (1,51)
7,9923 (11,58); 7,5087 (0,95); 7,4851 (2,36); 7,4605 (2,36); 7,4368 (0,95); 7,3140 (2,05); 7,1807 (4,71); 7,1670
(2.23) ; 7,0475 (2,29); 7,0310 (5,16); 7,0094 (1,55); 7,0048 (1,49); 7,0007 (1,43); 6,9860 (1,44); 6,9814 (1,34);
6,9059 (4,88); 6,8952 (2,64); 6,0729 (1,55); 6,0513 (1,86); 6,0426 (1,81); 6,0207 (1,62); 5,4625 (1,15); 5,4198
(3,83); 5,3779 (3,79); 5,3355 (1,14); 4,8879 (0,34); 4,8822 (0,35); 4,8478 (5,13); 4,8424 (8,89); 4,8371 (5,16);
4,8027 (0,36); 4,7968 (0,36); 4,3709 (1,11); 4,3372 (1,16); 3,9904 (1,04); 3,9561 (1,14); 3,9024 (16,00); 3,8624
(1.24) ; 3,8316 (1,41); 3,8195 (1,76); 3,7890 (1,54); 3,5683 (1,93); 3,5598 (2,71); 3,5539 (5,68); 3,5479 (4,11);
3,5256 (1,47); 3,5039 (1,45); 3,4343 (0,46); 3,4255 (0,76); 3,4159 (0,55); 3,4058 (0,92); 3,3968 (1,60); 3,3877
(0,94); 3,3774 (0,60); 3,3683 (0,86); 3,3596 (0,46); 3,3186 (55,10); 3,2727 (1,45); 3,2440 (0,80); 3,1746 (0,48);
3,1613 (0,45); 2,8903 (0,54); 2,8737 (0,78); 2,8443 (1,41); 2,8166 (0,78); 2,7310 (0,35); 2,6746 (1,14); 2,6702
(1,58); 2,6658 (1,17); 2,5233 (4,73); 2,5098 (90,48); 2,5056 (178,21); 2,5011 (234,80); 2,4967 (174,33); 2,3322 (1,22); 2,3279 (1,65); 2,3236 (1,24); 2,1526 (1,00); 2,1168 (2,04); 2,0816 (1,16); 1,8585 (0,35); 1,8532 (0,40);
1,8230 (0,91); 1,8004 (0,84); 1,7934 (0,81); 1,7711 (0,33); 1,6310 (0,35); 1,6204 (0,44); 1,5994 (0,89); 1,5901
(0,95); 1,5693 (0,91); 1,5596 (0,86); 1,5389 (0,36); 1,3353 (0,41); 1,2585 (0,38); 1,2494 (0,45); 0,0078 (1,46); - 0,0002 (41,84); -0,0082 (1,76)
Ejemplo I-9, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
8,0348 (8,87); 7,3148 (1,29); 7,1815 (3,16); 7,1683 (2,30); 7,1628 (4,01); 7,1401 (3,74); 7,0484 (1,47); 7,0323
(3.61) ; 6,9072 (2,88); 6,8965 (1,74); 6,0081 (0,88); 5,9872 (1,05); 5,9779 (0,99); 5,9568 (0,90); 5,4627 (0,64);
5,4200 (2,17); 5,3784 (2,16); 5,3358 (0,63); 4,3701 (0,59); 4,3378 (0,63); 4,0554 (1,15); 4,0376 (3,55); 4,0199
(3,60); 4,0020 (1,43); 3,9900 (0,57); 3,9565 (0,64); 3,9330 (0,73); 3,9024 (0,78); 3,8895 (0,92); 3,8592 (0,79);
3,5813 (0,98); 3,5601 (1,01); 3,5377 (0,80); 3,5168 (0,80); 3,4290 (0,45); 3,4199 (0,33); 3,4099 (0,53); 3,4002
(0,91); 3,3915 (0,53); 3,3806 (0,35); 3,3715 (0,50); 3,3228 (57,43); 3,3007 (0,52); 3,2708 (0,80); 3,2420 (0,47);
2,8710 (0,44); 2,8399 (0,76); 2,8133 (0,45); 2,6749 (0,37); 2,6704 (0,55); 2,6658 (0,39); 2,5646 (2,25); 2,5238
(1.62) ; 2,5191 (2,42); 2,5104 (30,49); 2,5059 (62,12); 2,5013 (81,90); 2,4967 (57,90); 2,4921 (27,04); 2,3328
(0,38); 2,3280 (0,53); 2,3236 (0,38); 2,1485 (0,60); 2,1144 (1,09); 2,0794 (0,63); 1,9887 (16,00); 1,9330 (0,43); 1,9211 (0,85); 1,9135 (1,00); 1,9086 (2,86); 1,9018 (1,61); 1,8967 (0,73); 1,8899 (0,90); 1,8823 (0,95); 1,8706
(0,55); 1,8253 (0,56); 1,8002 (0,44); 1,7957 (0,44); 1,5956 (0,47); 1,5870 (0,52); 1,5656 (0,51); 1,5570 (0,46);
1,4058 (0,78); 1,3974 (5,11); 1,1922 (4,31); 1,1744 (8,70); 1,1566 (4,21); 1,1187 (0,45); 1,1048 (1,62); 1,0972
(3,04); 1,0912 (1,62); 1,0848 (1,50); 1,0770 (2,88); 1,0711 (1,55); 1,0654 (1,93); 1,0594 (2,95); 1,0520 (2,63);
1,0484 (3,15); 1,0404 (1,61); 1,0266 (0,36); 0,0080 (0,85); -0,0002 (28,40); -0,0086 (0,84)
Ejemplo I-10, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
8,0353 (13,66); 7,3972 (1,40); 7,3896 (1,42); 7,3756 (1,54); 7,3683 (2,73); 7,3609 (1,53); 7,3470 (1,47); 7,3393 (1,44); 7,3116 (2,43); 7,1783 (5,57); 7,1667 (2,71); 7,0451 (2,71); 7,0306 (6,11); 7,0162 (1,67); 7,0119 (2,00);
6,9936 (1,71); 6,9894 (2,02); 6,9060 (5,82); 6,8949 (3,16); 5,9853 (1,96); 5,9667 (2,25); 5,9576 (2,25); 5,9386
(2,03); 5,7558 (16,00); 5,4588 (1,35); 5,4163 (4,61); 5,3744 (4,56); 5,3320 (1,37); 4,8270 (11,86); 4,8210 (12,23); 4,3634 (1,35); 4,3305 (1,41); 4,0559 (0,33); 4,0381 (1,05); 4,0203 (1,08); 4,0024 (0,49); 3,9789 (3,26); 3,9506
(3,67); 3,9355 (3,34); 3,9074 (2,39); 3,6710 (2,94); 3,6650 (6,17); 3,6591 (3,10); 3,4209 (0,46); 3,4119 (1,00);
3,4034 (3,18); 3,3928 (1,31); 3,3844 (4,34); 3,3746 (1,26); 3,3601 (2,86); 3,3415 (2,65); 3,3199 (50,52); 3,2951 (1,12); 3,2646 (1,78); 3,2360 (0,96); 2,8658 (0,92); 2,8357 (1,68); 2,8080 (0,94); 2,6753 (0,56); 2,6708 (0,81); 2,6663 (0,59); 2,5239 (1,87); 2,5061 (95,77); 2,5017 (127,50); 2,4973 (96,60); 2,3328 (0,71); 2,3284 (0,93); 2,3244 (0,73); 2,1327 (1,21); 2,0977 (2,49); 2,0642 (1,40); 1,9888 (4,60); 1,8479 (0,44); 1,8397 (0,53); 1,8172
(1,06); 1,8094 (1,17); 1,7867 (1,07); 1,7793 (1,01); 1,7572 (0,43); 1,7477 (0,36); 1,6139 (0,44); 1,6032 (0,54);
1,5828 (1,08); 1,5730 (1,18); 1,5519 (1,10); 1,5432 (1,07); 1,5222 (0,45); 1,5115 (0,37); 1,3360 (0,93); 1,2589
(0,38); 1,2497 (1,07); 1,1927 (1,23); 1,1749 (2,39); 1,1571 (1,19); 0,0079 (1,10); -0,0002 (34,59); -0,0083 (1,46)
8,3939 (0,50); 8,0195 (16,00); 7,9523 (0,43); 7,4270 (0,41); 7,3150 (2,46); 7,1818 (5,77); 7,1688 (2,91); 7,0763 (0,46); 7,0486 (2,82); 7,0327 (6,70); 6,9974 (0,36); 6,9076 (5,75); 6,8969 (3,38); 6,8441 (0,70); 6,8286 (7,12);
6,8019 (7,15); 6,7866 (0,69); 6,0632 (0,73); 6,0499 (1,64); 6,0368 (1,58); 6,0236 (1,93); 6,0203 (1,13); 6,0103
(1.07) ; 6,0068 (2,10); 5,9936 (1,84); 5,9804 (2,08); 5,9672 (0,99); 5,9408 (1,78); 5,9193 (2,15); 5,9108 (2,09);
5,8891 (1,86); 5,7992 (1,11); 5,7576 (2,26); 5,7219 (0,52); 5,4631 (1,31); 5,4334 (1,52); 5,4295 (3,96); 5,4252
(5.07) ; 5,4210 (5,59); 5,3901 (1,56); 5,3863 (3,83); 5,3819 (5,52); 5,3785 (5,54); 5,3360 (1,31); 5,3035 (3,45);
5,2998 (3,48); 5,2772 (3,15); 5,2735 (3,25); 4,6353 (4,28); 4,6320 (7,26); 4,6285 (4,87); 4,6222 (4,70); 4,6187
(7,26); 4,6154 (4,55); 4,3715 (1,23); 4,3382 (1,30); 3,9892 (1,12); 3,9556 (1,26); 3,8790 (1,39); 3,8485 (1,60);
3,8358 (1,90); 3,8055 (1,66); 3,5154 (2,01); 3,4938 (2,07); 3,4721 (1,71); 3,4507 (1,68); 3,4357 (0,56); 3,4259
(0,94); 3,4170 (0,65); 3,4070 (1,06); 3,3974 (1,87); 3,3882 (1,10); 3,3784 (0,70); 3,3689 (0,99); 3,3600 (0,56);
3,3216 (94,65); 3,3001 (1,16); 3,2701 (1,67); 3,2420 (0,96); 2,9375 (0,93); 2,8901 (3,73); 2,8699 (0,86); 2,8396 (1,55); 2,8124 (0,91); 2,7305 (2,82); 2,6806 (2,46); 2,6749 (1,31); 2,6703 (1,75); 2,6658 (1,24); 2,6613 (0,53); 2,5236 (4,85); 2,5188 (8,09); 2,5102 (103,54); 2,5058 (208,03); 2,5012 (273,59); 2,4966 (198,03); 2,4922 (95,51); 2,3368 (0,75); 2,3325 (1,46); 2,3280 (1,96); 2,3234 (1,45); 2,3189 (0,76); 2,1470 (1,16); 2,1136 (2,34); 2,0789
(1,38); 1,8599 (0,46); 1,8503 (0,52); 1,8291 (1,01); 1,8214 (1,09); 1,7996 (0,98); 1,7908 (0,96); 1,7681 (0,43);
1,7594 (0,37); 1,6241 (0,42); 1,6153 (0,51); 1,5939 (1,01); 1,5854 (1,07); 1,5641 (1,01); 1,5546 (0,98); 1,5333
(0,44); 1,5239 (0,37); 1,2980 (0,56); 1,2584 (0,78); 1,2440 (0,42); 1,2339 (0,76); 0,1460 (0,65); 0,0079 (5,35); - 0,0002 (159,14); -0,0084 (5,61); -0,0257 (0,38); -0,1497 (0,74)
Ejemplo I-12, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
8,3156 (0,33); 8,0077 (16,00); 7,4387 (1,52); 7,4260 (1,68); 7,4151 (2,11); 7,4120 (2,17); 7,4026 (2,14); 7,3994 (2,09); 7,3885 (1,82); 7,3758 (1,70); 7,3139 (2,92); 7,1807 (6,72); 7,1670 (3,26); 7,1336 (1,78); 7,1240 (1,88);
7,1094 (3,00); 7,0999 (2,97); 7,0856 (1,57); 7,0760 (1,49); 7,0475 (3,26); 7,0310 (7,20); 6,9065 (7,33); 6,8952
(3,87); 6,0606 (2,42); 6,0386 (2,92); 6,0303 (2,91); 6,0080 (2,54); 5,7560 (14,97); 5,4622 (1,70); 5,4196 (5,76); 5,3789 (5,65); 5,3363 (1,70); 4,8734 (1,67); 4,8675 (1,74); 4,8338 (6,04); 4,8278 (6,33); 4,8069 (5,95); 4,8010
(6,17); 4,7673 (1,62); 4,7614 (1,70); 4,3729 (1,75); 4,3403 (1,83); 4,0557 (0,46); 4,0377 (1,38); 4,0200 (1,45);
4,0018 (1,23); 3,9905 (1,65); 3,9562 (1,82); 3,8923 (1,61); 3,8616 (1,83); 3,8493 (2,23); 3,8190 (1,99); 3,6461
(3,82); 3,6402 (7,80); 3,6344 (3,96); 3,5426 (2,60); 3,5205 (2,62); 3,4994 (2,11); 3,4773 (2,08); 3,4345 (0,61);
3,4251 (1,17); 3,4160 (0,87); 3,4059 (1,40); 3,3967 (2,42); 3,3875 (1,48); 3,3776 (0,95); 3,3680 (1,33); 3,3590
(0,78); 3,3215 (59,77); 3,2719 (2,28); 3,2428 (1,22); 2,8720 (1,21); 2,8417 (2,19); 2,8144 (1,19); 2,6748 (0,82); 2,6705 (1,14); 2,6663 (0,88); 2,5058 (134,11); 2,5015 (175,63); 2,4972 (134,47); 2,3325 (0,92); 2,3283 (1,21); 2,3240 (0,97); 2,1491 (1,57); 2,1174 (3,23); 2,0818 (1,82); 1,9886 (5,76); 1,8629 (0,53); 1,8532 (0,66); 1,8314
(1,37); 1,8234 (1,52); 1,8009 (1,38); 1,7939 (1,31); 1,7716 (0,56); 1,7624 (0,47); 1,6308 (0,54); 1,6211 (0,70);
1,6006 (1,39); 1,5915 (1,53); 1,5696 (1,41); 1,5605 (1,36); 1,5393 (0,57); 1,5295 (0,47); 1,3358 (1,19); 1,2587
(0,37); 1,2496 (1,37); 1,2350 (0,45); 1,1925 (1,51); 1,1747 (2,97); 1,1570 (1,49); 0,0076 (1,19); -0,0002 (27,94)
Ejemplo I-13, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
8,0230 (0,42); 7,9766 (16,00); 7,3166 (2,62); 7,1833 (6,21); 7,1710 (3,10); 7,0502 (2,99); 7,0350 (7,08); 6,9724
(2,47); 6,9639 (2,17); 6,9575 (1,34); 6,9533 (1,89); 6,9447 (3,17); 6,9407 (3,16); 6,9372 (2,49); 6,9312 (1,60);
6,9102 (7,04); 6,8992 (3,60); 6,0215 (1,98); 5,9995 (2,40); 5,9910 (2,30); 5,9689 (2,05); 5,7596 (15,20); 5,4664
(1,51); 5,4237 (4,78); 5,3813 (4,71); 5,3387 (1,51); 4,9285 (0,41); 4,9226 (0,44); 4,8885 (6,19); 4,8833 (10,07);
4,8781 (6,12); 4,8440 (0,57); 4,8380 (0,44); 4,7531 (0,84); 4,3724 (1,35); 4,3391 (1,46); 4,0553 (0,53); 4,0374
(1,61); 4,0196 (1,67); 4,0017 (1,10); 3,9905 (1,27); 3,9562 (1,41); 3,8062 (1,29); 3,7745 (1,53); 3,7621 (1,86);
3,7319 (1,69); 3,5810 (3,07); 3,5751 (6,98); 3,5692 (3,06); 3,5102 (2,15); 3,4879 (2,20); 3,4672 (1,67); 3,4454
(1,70); 3,4305 (0,52); 3,4212 (0,93); 3,4116 (0,68); 3,4016 (1,14); 3,3926 (1,94); 3,3832 (1,15); 3,3731 (0,76);
3,3638 (1,08); 3,3548 (0,70); 3,3343 (63,61); 3,3003 (1,10); 3,2705 (1,82); 3,2414 (1,04); 2,8702 (0,96); 2,8398 (1,75); 2,8129 (1,01); 2,6761 (0,45); 2,6715 (0,67); 2,6671 (0,49); 2,5250 (1,73); 2,5202 (2,87); 2,5115 (39,45); 2,5071 (80,45); 2,5025 (106,22); 2,4980 (78,38); 2,4936 (39,34); 2,3338 (0,58); 2,3292 (0,78); 2,3247 (0,60); 2,1497 (1,21); 2,1145 (2,50); 2,0789 (1,45); 1,9896 (7,28); 1,8580 (0,45); 1,8507 (0,53); 1,8215 (1,15); 1,7982
(1,07); 1,7910 (1,03); 1,7700 (0,44); 1,7606 (0,37); 1,6249 (0,44); 1,6157 (0,54); 1,5948 (1,09); 1,5856 (1,20);
1,5643 (1,14); 1,5556 (1,09); 1,5346 (0,49); 1,5240 (0,38); 1,3973 (0,86); 1,3364 (0,68); 1,2586 (0,37); 1,2495
(0,89); 1,2347 (0,54); 1,1924 (1,98); 1,1747 (3,96); 1,1568 (1,97); -0,0002 (5,11)
9,9796 (4,86); 9,9008 (0,54); 8,6585 (0,57); 8,3154 (0,32); 8,0576 (10,91); 7,7244 (0,84); 7,7147 (5,87); 7,6945
(5,87); 7,6852 (0,93); 7,3144 (1,98); 7,1811 (4,70); 7,1668 (2,22); 7,0479 (2,24); 7,0307 (5,04); 6,9066 (4,74);
6,8949 (2,57); 6,0913 (1,41); 6,0706 (1,66); 6,0611 (1,62); 6,0401 (1,48); 5,7560 (16,00); 5,4629 (1,02); 5,4204 (3,52); 5,3792 (3,61); 5,3368 (1,08); 4,3743 (1,05); 4,3415 (1,09); 4,0557 (0,33); 4,0378 (1,00); 4,0199 (1,07);
3,9949 (2,01); 3,9647 (2,07); 3,9523 (2,36); 3,9215 (1,40); 3,6330 (1,57); 3,6121 (1,61); 3,5893 (1,31); 3,5684
(1,35); 3,4431 (0,37); 3,4337 (0,70); 3,4239 (0,52); 3,4143 (0,85); 3,4048 (1,46); 3,3953 (0,87); 3,3857 (0,56);
3,3763 (0,76); 3,3669 (0,42); 3,3219 (89,18); 3,2726 (1,41); 3,2440 (0,82); 2,8731 (0,73); 2,8420 (1,33); 2,8151
(0,76); 2,6751 (0,66); 2,6707 (0,94); 2,6662 (0,70); 2,5239 (2,72); 2,5104 (55,80); 2,5061 (112,26); 2,5017 (148,22); 2,4972 (109,34); 2,4928 (55,27); 2,3328 (0,76); 2,3284 (1,03); 2,3238 (0,79); 2,1512 (0,95); 2,1178 (1,95); 2,0830 (1,12); 1,9887 (4,39); 1,8568 (0,39); 1,8269 (0,85); 1,8049 (0,79); 1,6219 (0,41); 1,6006 (0,85);
1,5913 (0,88); 1,5703 (0,82); 1,5613 (0,78); 1,5409 (0,35); 1,3358 (1,70); 1,2983 (0,37); 1,2587 (0,54); 1,2496
(2,04); 1,2348 (0,55); 1,1926 (1,17); 1,1748 (2,28); 1,1570 (1,14); 0,0079 (0,70); -0,0002 (19,92); -0,0081 (0,85)
Ejemplo I-15, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
7,9638 (16,00); 7,3135 (2,67); 7,1803 (6,33); 7,1676 (3,03); 7,0472 (3,06); 7,0317 (6,94); 6,9073 (6,53); 6,8959 (3,48); 6,8640 (1,24); 6,8580 (1,73); 6,8357 (7,52); 6,8101 (6,76); 6,0360 (2,24); 6,0152 (2,76); 6,0049 (2,58);
5,9840 (2,36); 5,4671 (1,70); 5,4252 (4,81); 5,3719 (4,71); 5,3290 (1,81); 4,3629 (1,49); 4,3316 (1,53); 4,0557
(0,64); 4,0378 (1,80); 4,0200 (1,88); 4,0024 (0,85); 3,9846 (1,39); 3,9500 (1,57); 3,9166 (2,34); 3,8997 (2,54);
3,8909 (3,26); 3,8741 (3,15); 3,7851 (1,71); 3,7600 (2,98); 3,7539 (2,55); 3,7418 (5,55); 3,7349 (2,71); 3,7145
(3.16) ; 3,5839 (2,65); 3,5629 (2,77); 3,5416 (1,93); 3,5208 (1,83); 3,4275 (0,70); 3,4181 (1,18); 3,4078 (0,90);
3,3984 (1,36); 3,3891 (2,37); 3,3808 (1,53); 3,3601 (2,29); 3,3507 (2,26); 3,3268 (446,42); 3,2902 (0,94); 3,2701
(2.16) ; 3,2422 (1,04); 2,8712 (1,05); 2,8397 (1,87); 2,8124 (1,08); 2,6752 (1,31); 2,6708 (1,75); 2,6662 (1,33); 2,5239 (5,68); 2,5105 (105,72); 2,5062 (210,23); 2,5017 (276,22); 2,4972 (205,17); 2,4929 (104,36); 2,3330 (1,29); 2,3285 (1,76); 2,3239 (1,28); 2,1225 (1,35); 2,0915 (2,77); 2,0560 (1,54); 2,0275 (0,42); 2,0086 (0,62);
1,9889 (8,29); 1,8299 (0,55); 1,8098 (1,17); 1,8016 (1,25); 1,7801 (1,15); 1,7723 (1,09); 1,7497 (0,44); 1,5959
(0,54); 1,5689 (1,19); 1,5437 (1,12); 1,5124 (0,46); 1,3977 (1,17); 1,3356 (1,03); 1,2943 (0,38); 1,2493 (2,29);
1,2363 (2,34); 1,1924 (2,17); 1,1746 (4,15); 1,1568 (2,07); 1,0059 (0,60); 0,9922 (1,19); 0,9876 (1,08); 0,9753
(1,81); 0,9571 (1,49); 0,9421 (0,72); 0,8542 (0,74); 0,8369 (0,33); 0,3767 (0,61); 0,3674 (0,77); 0,3551 (1,80);
0,3466 (1,68); 0,3368 (2,37); 0,3216 (1,21); 0,3159 (0,91); 0,2094 (0,37); 0,1899 (1,04); 0,1722 (2,53); 0,1621
(5,70); 0,1550 (4,79); 0,1489 (4,84); 0,1364 (3,36); 0,1256 (2,35); 0,1167 (1,24); 0,1082 (0,77); 0,0001 (2,70)
Ejemplo I-16, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
8,0268 (14,48); 7,3244 (1,39); 7,3178 (1,71); 7,3125 (2,87); 7,3014 (1,80); 7,2963 (2,50); 7,2911 (1,80); 7,2746 (1,43); 7,2682 (1,44); 7,1792 (5,89); 7,1660 (2,94); 7,1548 (1,89); 7,1501 (2,49); 7,1451 (1,79); 7,1312 (1,92);
7,1266 (2,48); 7,0460 (2,81); 7,0300 (6,49); 6,9059 (6,08); 6,8942 (3,34); 5,8657 (2,07); 5,8437 (2,49); 5,8351
(2,47); 5,8129 (2,16); 5,7556 (16,00); 5,4644 (1,49); 5,4218 (4,55); 5,3742 (4,52); 5,3317 (1,50); 4,3690 (1,38); 4,3358 (1,47); 4,0555 (0,76); 4,0377 (2,35); 4,0199 (2,42); 4,0020 (1,15); 3,9874 (1,29); 3,9525 (1,45); 3,8976
(1,65); 3,8667 (1,92); 3,8542 (2,20); 3,8235 (1,89); 3,4337 (2,66); 3,4236 (1,21); 3,4118 (2,82); 3,4048 (1,49);
3,3907 (2,94); 3,3679 (2,77); 3,3577 (0,78); 3,3217 (65,27); 3,2691 (1,83); 3,2411 (0,99); 3,1182 (0,41); 2,8695
(0,96); 2,8392 (1,76); 2,8121 (1,03); 2,6749 (0,55); 2,6704 (0,80); 2,6660 (0,60); 2,5237 (2,14); 2,5099 (45,65); 2,5058 (91,16); 2,5014 (120,94); 2,4969 (90,89); 2,4926 (47,44); 2,3326 (0,61); 2,3282 (0,85); 2,3237 (0,65); 2,1379 (1,22); 2,1042 (2,59); 2,0695 (1,44); 1,9885 (10,15); 1,8510 (0,44); 1,8412 (0,52); 1,8204 (1,09); 1,8118
(1,19); 1,7899 (1,09); 1,7821 (1,04); 1,7608 (0,45); 1,7493 (0,40); 1,7424 (0,76); 1,7308 (1,41); 1,7226 (1,67);
1,7113 (2,97); 1,6999 (1,82); 1,6914 (1,68); 1,6799 (0,84); 1,6159 (0,42); 1,6054 (0,51); 1,5841 (1,07); 1,5750
(1,17); 1,5539 (1,08); 1,5451 (1,06); 1,5235 (0,44); 1,5176 (0,40); 1,3357 (1,04); 1,2495 (1,26); 1,1925 (2,72);
1,1748 (5,43); 1,1569 (2,68); 1,0448 (0,33); 1,0350 (0,92); 1,0210 (1,53); 1,0161 (1,70); 1,0112 (1,94); 1,0000
(3,16); 0,9909 (2,45); 0,9814 (3,03); 0,9739 (1,47); 0,9618 (1,29); 0,9528 (0,84); 0,9322 (0,97); 0,9222 (1,68);
0,9119 (1,46); 0,9067 (1,74); 0,8957 (1,71); 0,8891 (1,79); 0,8813 (1,66); 0,8701 (2,61); 0,8613 (1,65); 0,8494
(1,79); 0,8410 (1,16); 0,8295 (0,77); 0,8202 (0,45); 0,8154 (0,40); 0,8081 (0,67); 0,7881 (0,67); 0,7832 (0,64);
0,7772 (0,69); 0,7702 (0,59); 0,7658 (0,75); 0,7586 (0,33); 0,6934 (0,62); -0,0002 (6,53); -0,0084 (0,34)
8,3192 (0,59); 7,9858 (16,00); 7,4606 (1,56); 7,4367 (4,09); 7,4123 (4,19); 7,3884 (1,63); 7,3160 (3,19); 7,1828 (7,31); 7,1702 (3,69); 7,0497 (3,58); 7,0341 (7,61); 6,9086 (10,84); 6,8986 (7,19); 6,1083 (2,81); 6,0869 (3,42); 6,0780 (3,39); 6,0564 (2,96); 5,9233 (0,75); 5,9097 (1,59); 5,8968 (1,64); 5,8831 (2,09); 5,8674 (2,27); 5,8536
(1,91); 5,8404 (1,99); 5,8272 (1,03); 5,7596 (12,92); 5,4694 (2,35); 5,4267 (6,85); 5,3797 (6,78); 5,3372 (6,61);
5,2915 (3,99); 5,1277 (4,64); 5,1013 (4,37); 4,6098 (0,83); 4,5972 (0,95); 4,5772 (4,62); 4,5648 (8,51); 4,5519
(4,63); 4,5334 (0,97); 4,5192 (0,86); 4,5083 (1,39); 4,3716 (2,33); 4,3401 (2,43); 4,0371 (0,32); 4,0197 (0,41);
3,9901 (2,15); 3,9563 (2,36); 3,8503 (2,27); 3,8194 (2,67); 3,8076 (3,44); 3,7769 (2,96); 3,5698 (3,79); 3,5492
(3,34); 3,5282 (2,56); 3,5067 (2,49); 3,4287 (1,43); 3,4197 (1,13); 3,4092 (1,81); 3,4000 (2,96); 3,3917 (1,89);
3,3809 (1,26); 3,3719 (1,72); 3,3322 (80,29); 3,3046 (2,09); 3,2739 (3,01); 3,2448 (1,60); 2,8900 (0,73); 2,8743 (1,52); 2,8441 (2,85); 2,8156 (1,54); 2,7311 (0,42); 2,6715 (2,00); 2,5525 (2,69); 2,5025 (299,09); 2,3292 (2,27); 2,1459 (2,12); 2,1112 (4,39); 2,0771 (2,51); 1,9895 (1,29); 1,8590 (0,74); 1,8508 (0,89); 1,8287 (1,83); 1,8219
(1,98); 1,7996 (1,83); 1,7923 (1,74); 1,7692 (0,75); 1,7606 (0,64); 1,6251 (0,72); 1,6155 (0,90); 1,5952 (1,81);
1,5861 (2,01); 1,5642 (1,86); 1,5557 (1,81); 1,5349 (0,77); 1,5251 (0,63); 1,3359 (1,62); 1,2981 (0,56); 1,2585
(0,77); 1,2494 (1,77); 1,2341 (0,61); 1,1930 (0,44); 1,1746 (0,70); 1,1571 (0,45); 1,1378 (6,70); -0,0002 (28,42)
Ejemplo I-18, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
7,9519 (12,77); 7,3153 (2,05); 7,2595 (5,62); 7,2546 (6,60); 7,2018 (5,65); 7,1970 (5,00); 7,1820 (4,90); 7,1688 (2,31); 7,0489 (2,36); 7,0328 (5,52); 6,9086 (4,64); 6,8970 (2,70); 6,2163 (1,88); 6,1931 (2,40); 6,1853 (2,22);
6,1620 (1,95); 5,7985 (0,50); 5,7847 (1,07); 5,7717 (1,08); 5,7580 (16,00); 5,7416 (1,38); 5,7284 (1,10); 5,7152
(1,25); 5,7017 (0,61); 5,4693 (1,24); 5,4267 (3,60); 5,3773 (3,53); 5,3349 (1,23); 5,2631 (2,60); 5,2593 (2,67);
5,2198 (2,20); 5,2160 (2,25); 5,0181 (2,44); 5,0149 (2,45); 4,9917 (2,22); 4,9885 (2,27); 4,6258 (0,77); 4,6123
(0,78); 4,5940 (2,10); 4,5807 (2,03); 4,5625 (2,07); 4,5483 (2,01); 4,5308 (0,78); 4,5165 (0,72); 4,3691 (1,10);
4,3368 (1,13); 4,0553 (0,40); 4,0375 (1,18); 4,0197 (1,22); 4,0017 (0,83); 3,9905 (1,01); 3,9562 (1,11); 3,7671
(1,49); 3,7359 (1,90); 3,7249 (2,54); 3,6939 (2,04); 3,5559 (2,19); 3,5327 (2,20); 3,5138 (1,59); 3,4907 (1,57);
3,4354 (0,40); 3,4259 (0,76); 3,4169 (0,57); 3,4066 (0,93); 3,3976 (1,58); 3,3884 (0,94); 3,3782 (0,62); 3,3690
(0,88); 3,3593 (0,59); 3,3279 (75,26); 3,3043 (2,20); 3,2757 (1,43); 3,2467 (0,75); 2,8765 (0,78); 2,8461 (1,36);
2,8185 (0,76); 2,6757 (0,34); 2,6709 (0,47); 2,6665 (0,34); 2,5410 (0,37); 2,5108 (26,24); 2,5064 (52,28); 2,5019 (69,42); 2,4974 (50,91); 2,4929 (24,96); 2,3332 (0,33); 2,3287 (0,47); 2,3240 (0,33); 2,1442 (0,95); 2,1092 (2,00); 2,0757 (1,10); 1,9890 (5,16); 1,8563 (0,34); 1,8468 (0,41); 1,8255 (0,88); 1,8173 (0,94); 1,7945 (0,87); 1,7859
(0,81); 1,7655 (0,34); 1,6238 (0,34); 1,6133 (0,42); 1,5924 (0,87); 1,5834 (0,96); 1,5624 (0,88); 1,5534 (0,85);
1,5322 (0,35); 1,3358 (0,63); 1,2585 (0,41); 1,2491 (0,82); 1,2352 (0,45); 1,1924 (1,41); 1,1746 (2,79); 1,1568
(1,36); 0,0844 (0,53); 0,0707 (0,38); 0,0079 (2,33); -0,0002 (57,94); -0,0085 (2,34)
Ejemplo I-19, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
8,3189 (0,39); 7,9626 (12,22); 7,3152 (1,99); 7,1819 (4,72); 7,1696 (2,36); 7,0488 (2,27); 7,0335 (5,32); 7,0053
(1,86); 6,9775 (1,90); 6,9603 (1,25); 6,9544 (1,02); 6,9370 (1,56); 6,9326 (2,02); 6,9275 (1,31); 6,9094 (5,97);
6,8978 (2,82); 6,0590 (1,58); 6,0363 (1,96); 6,0286 (1,87); 6,0056 (1,69); 5,7591 (16,00); 5,7252 (4,35); 5,7230
(4,39); 5,7212 (4,45); 5,4675 (1,26); 5,4403 (5,36); 5,4358 (5,54); 5,4251 (3,89); 5,3782 (3,64); 5,3357 (1,24);
4,7896 (11,21); 4,3666 (1,10); 4,3338 (1,17); 4,0373 (0,84); 4,0194 (0,86); 4,0014 (0,57); 3,9869 (1,02); 3,9524 (1,13); 3,8054 (1,09); 3,7750 (1,31); 3,7632 (1,69); 3,7325 (1,50); 3,5684 (1,81); 3,5457 (1,82); 3,5258 (1,32);
3,5032 (1,30); 3,4276 (0,37); 3,4183 (0,72); 3,4085 (0,54); 3,3991 (0,93); 3,3899 (1,54); 3,3806 (0,95); 3,3705
(0,68); 3,3613 (0,95); 3,3332 (104,96); 3,3063 (0,96); 3,3010 (1,00); 3,2709 (1,49); 3,2423 (0,82); 2,8725 (0,77); 2,8414 (1,40); 2,8145 (0,79); 2,6805 (0,32); 2,6760 (0,66); 2,6714 (0,92); 2,6668 (0,67); 2,5414 (0,34); 2,5247
(2,44); 2,5111 (52,04); 2,5069 (104,57); 2,5023 (139,02); 2,4978 (104,39); 2,4936 (53,31); 2,3337 (0,75); 2,3291
(1,01); 2,3245 (0,76); 2,1392 (0,95); 2,1053 (2,03); 2,0705 (1,18); 1,9894 (3,75); 1,8525 (0,36); 1,8439 (0,45);
1,8229 (0,89); 1,8145 (0,97); 1,7919 (0,92); 1,7839 (0,84); 1,7627 (0,38); 1,6201 (0,35); 1,6095 (0,44); 1,5888
(0,87); 1,5790 (0,97); 1,5581 (0,92); 1,5492 (0,88); 1,5287 (0,39); 1,3358 (0,67); 1,2493 (0,83); 1,1925 (1,01);
1,1747 (1,98); 1,1569 (0,97); 0,1459 (0,36); 0,0080 (2,93); -0,0002 (85,86); -0,0084 (3,77); -0,1497 (0,39)
8,0177 (0,50); 7,9663 (12,01); 7,3158 (2,02); 7,1825 (4,88); 7,1699 (2,48); 7,0494 (2,29); 7,0339 (5,47); 6,9095 (5,64); 6,8981 (3,92); 6,8859 (2,24); 6,8775 (2,09); 6,8739 (1,98); 6,8680 (1,34); 6,8508 (1,36); 6,8450 (1,00);
6,0534 (1,62); 6,0320 (1,93); 6,0228 (1,87); 6,0011 (1,71); 5,9005 (0,48); 5,8872 (1,02); 5,8740 (0,98); 5,8607
(1,23); 5,8441 (1,35); 5,8307 (1,20); 5,8175 (1,31); 5,8044 (0,64); 5,7593 (16,00); 5,4690 (1,24); 5,4264 (3,71);
5,3790 (3,71); 5,3378 (3,52); 5,3342 (3,48); 5,2948 (2,12); 5,2908 (2,18); 5,1247 (2,30); 5,1214 (2,37); 5,0983
(2,16); 5,0950 (2,23); 4,6331 (0,50); 4,6201 (0,49); 4,6007 (2,35); 4,5972 (1,88); 4,5882 (3,95); 4,5762 (2,34);
4,5570 (0,64); 4,5436 (0,56); 4,5087 (0,38); 4,3711 (1,11); 4,3379 (1,18); 4,0371 (0,66); 4,0194 (0,71); 4,0010
(0,64); 3,9893 (1,03); 3,9560 (1,13); 3,7900 (1,12); 3,7589 (1,33); 3,7471 (1,67); 3,7166 (1,45); 3,5152 (1,76);
3,4935 (1,80); 3,4726 (1,39); 3,4511 (1,36); 3,4338 (0,42); 3,4245 (0,72); 3,4153 (0,54); 3,4052 (0,91); 3,3960
(1,56); 3,3865 (0,98); 3,3770 (0,62); 3,3673 (0,87); 3,3576 (0,63); 3,3337 (91,42); 3,3088 (1,07); 3,3029 (1,05);
3,2718 (1,47); 3,2434 (0,84); 2,8724 (0,76); 2,8416 (1,38); 2,8148 (0,81); 2,6757 (0,62); 2,6712 (0,86); 2,6668
(0,64); 2,5525 (0,69); 2,5244 (2,32); 2,5110 (47,11); 2,5067 (94,65); 2,5022 (126,48); 2,4977 (95,53); 2,4934 (49,52); 2,3335 (0,70); 2,3290 (0,94); 2,3244 (0,71); 2,1427 (0,98); 2,1102 (2,06); 2,0752 (1,20); 1,9893 (2,96); 1,8579 (0,37); 1,8484 (0,48); 1,8267 (0,91); 1,8184 (0,98); 1,7966 (0,91); 1,7883 (0,85); 1,7671 (0,39); 1,6230
(0,38); 1,6129 (0,48); 1,5917 (0,91); 1,5829 (1,01); 1,5613 (0,94); 1,5518 (0,89); 1,5317 (0,41); 1,5211 (0,33);
1,3356 (1,57); 1,2979 (0,55); 1,2583 (0,82); 1,2491 (1,97); 1,2343 (0,97); 1,1924 (0,83); 1,1747 (1,56); 1,1569
(0,81); 1,1378 (2,06); 0,0079 (2,38); -0,0002 (69,49); -0,0084 (3,56)
Ejemplo I-21, disolvente: DMSO-d6, espectrómetro: 399,95 MHz
7,9640 (12,03); 7,3189 (5,52); 7,3141 (8,26); 7,2767 (5,84); 7,2720 (4,94); 7,1815 (4,70); 7,1691 (2,24); 7,0483
(2.25) ; 7,0331 (5,18); 6,9085 (4,76); 6,8973 (2,56); 6,1891 (1,86); 6,1649 (2,40); 6,1584 (2,24); 6,1340 (1,93);
5,7579 (16,00); 5,4636 (1,17); 5,4210 (3,78); 5,3793 (3,69); 5,3367 (1,14); 4,8995 (0,50); 4,8936 (0,51); 4,8596
(4,21); 4,8522 (5,90); 4,8451 (4,17); 4,8111 (0,49); 4,8052 (0,49); 4,3699 (1,11); 4,3371 (1,18); 4,0553 (0,59);
4,0374 (1,80); 4,0196 (1,85); 4,0018 (1,04); 3,9894 (1,03); 3,9552 (1,12); 3,7725 (1,46); 3,7415 (1,85); 3,7302
(2,45); 3,6992 (1,98); 3,5621 (2,19); 3,5378 (2,21); 3,5198 (1,61); 3,4956 (1,59); 3,4756 (2,42); 3,4698 (5,27);
3,4640 (2,36); 3,4266 (0,40); 3,4188 (0,78); 3,4090 (0,56); 3,3995 (0,93); 3,3900 (1,60); 3,3810 (0,95); 3,3706
(0,65); 3,3611 (0,91); 3,3524 (0,61); 3,3282 (59,14); 3,3043 (2,05); 3,2708 (1,45); 3,2418 (0,78); 2,8735 (0,81);
2,8426 (1,40); 2,8151 (0,78); 2,6756 (0,35); 2,6709 (0,47); 2,6666 (0,36); 2,5064 (50,45); 2,5019 (67,00); 2,4974
(49.25) ; 2,4931 (24,03); 2,3286 (0,44); 2,3241 (0,34); 2,1495 (0,99); 2,1164 (1,96); 2,0804 (1,10); 1,9890 (7,82);
1,8487 (0,39); 1,8255 (0,88); 1,8194 (0,91); 1,7963 (0,82); 1,6264 (0,34); 1,6162 (0,40); 1,5952 (0,85); 1,5862
(0,92); 1,5645 (0,85); 1,5568 (0,81); 1,5356 (0,33); 1,3357 (0,61); 1,2585 (0,35); 1,2492 (0,75); 1,1924 (2,17);
1,1746 (4,27); 1,1568 (2,09); 0,0844 (0,48); 0,0707 (0,35); 0,0080 (2,15); -0,0002 (54,96); -0,0085 (1,95)
La intensidad de las señales agudas se correlaciona con la altura de las señales en un ejemplo impreso de un espectro de RMN en cm y muestra las proporciones verdaderas de las intensidades de señal. En el caso de señales anchas, se pueden mostrar varios picos o el medio de la señal y su intensidad relativa en comparación con la señal 5 más intensa en el espectro.
Las listas de los picos de RMN de 1H son similares a los listados convencionales de RMN de 1H y por tanto normalmente contienen todos los picos enumerados en una interpretación convencional de RMN.
Además, al igual que los listados convencionales de RMN de 1H, pueden mostrar señales de disolvente, señales de estereoisómeros de los compuestos objetivo, que se proporcionan asimismo por la invención, y/o picos de 10 impurezas.
En el informe de señales de compuestos en el intervalo delta de disolventes y/o agua, nuestras listas de picos de RMN de 1H muestran los picos de disolventes habituales, por ejemplo picos de DMSO en DMSO-d6, y el pico de agua, que normalmente tienen una alta intensidad en promedio.
Los picos de estereoisómeros de los compuestos objetivo y/o los picos de impurezas tienen normalmente una menor 15 intensidad en promedio que los picos de los compuestos objetivo (por ejemplo, con una pureza del >90 %).
Dichos estereoisómeros y/o impurezas pueden ser típicos del procedimiento de preparación particular. Por lo tanto, sus picos pueden ayudar a identificar la reproducción del procedimiento de preparación de la invención con referencia a “huellas de subproductos”.
Un experto que calcula los picos de los compuestos objetivo por procedimientos conocidos (MestreC, simulación 20 ACD, o también con valores evaluados empíricamente), en caso necesario, puede aislar los picos de los compuestos objetivo, usando filtros adicionales en caso apropiado. Este aislamiento sería similar para los picos relevantes que se extraen en la interpretación convencional de RMN de 1H.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplos de uso Ejemplo A
Prueba de Phytophthora (tomate) / protección
partes en peso de N,N-dimetilformamida parte en peso de éter alquilarilpoliglicólico
Disolvente: 49
Emulsionante: 1
Se prepara una preparación apropiada de principio activo mezclando 1 parte en peso de principio activo con las cantidades especificadas de disolvente y emulsionante, y diluyendo el concentrado con agua hasta la concentración deseada.
Para probar la actividad protectora, se pulverizan plantas jóvenes de tomate con la preparación de principio activo en la tasa de aplicación especificada. Un día después del tratamiento, se inoculan las plantas con una suspensión de esporas de Phytophthora infestans y a continuación, se dejan durante 24 horas a una humedad relativa del 100 % y 22 °C. A continuación, se colocan las plantas en una célula de climatización aproximadamente a una humedad atmosférica relativa del 96 % y a una temperatura de aproximadamente 20 °C.
La evaluación tiene lugar 7 días después de la inoculación. Aquí, el 0 % indica una eficacia correspondiente a la del control, mientras que una eficacia del 100 % quiere decir que no se observa infestación.
En esta prueba, los compuestos de la invención presentan una eficacia del 70 % o más a una concentración del principio activo de 100 ppm.
Ej. N.°
% ef.
I-1
98
I-2
94
I-3
98
I-4
95
I-5
95
I-18
95
I-21
95
Ejemplo B
Prueba de Plasmopara (vid)/ protección
Disolvente:
24,5 partes en peso de acetona
24,5 partes en peso de dimetilacetamida
Emulsionante:
1 parte en peso de éter alquilarilpoliglicólico
Se prepara una preparación apropiada de principio activo mezclando 1 parte en peso de principio activo con las cantidades especificadas de disolvente y emulsionante, y diluyendo el concentrado con agua hasta la concentración deseada.
Para probar la actividad protectora, se pulverizan plantas jóvenes con la preparación de principio activo en la tasa de aplicación especificada. Después de que se haya secado el recubrimiento por pulverización, se inoculan las plantas con una suspensión acuosa de esporas de Plasmopara vitícola y a continuación se dejan 1 día en una cabina de incubación aproximadamente a 20 °C y a una humedad atmosférica relativa del 100%. Posteriormente se colocan las plantas durante 4 días en un invernadero aproximadamente a 21 °C y a una humedad atmosférica de aproximadamente el 90 %. A continuación, se humedecen las plantas y se colocan en una cabina de incubación durante 1 día.
La evaluación tiene lugar 6 días después de la inoculación. Aquí, el 0 % indica una eficacia que corresponde a la del control, mientras que una eficacia del 100 % quiere decir que no se observa infestación.
En esta prueba, los compuestos de la invención presentan una eficacia del 70 % o más a una concentración del principio activo de 10 ppm.
Ej. N.°
Ef.%
I-2
100
I-3
100
I-4
100
I-5
96
I-7
100
I-8
100
I-13
100
I-17
100
I-18
96
I-19
100
I-20
100
I-21
100

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula (I),
    imagen1
    en la que las definiciones de radicales tienen los siguientes significados:
    Y representa oxígeno o azufre,
    R2 representa hidrógeno o halógeno, Q representa
    Rt v-
    Q-1 =
    imagen2
    O
    Á'R' R\Jy ly
    Q-2 =
    ^N ^ „ x, , Q-3 = f O 1 ^ „ x/ , Q-4 = "" 0
    imagen3
    imagen4
    donde el enlace identificado por “x” está unido directamente al tiazol y el enlace identificado por “y” está unido directamente a L1 o R1,
    R5 representa hidrógeno, ciano, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3,
    L1 representa un enlace directo, -CH2-, -(C=O)-, azufre u oxígeno,
    R1 representa fenilo que contiene al menos un sustituyente Z4 y adicionalmente dos, tres o cuatro sustituyentes adicionales que independientemente están seleccionados de Z4 y Z1,
    o
    R1 representa naftilo, dihidronaftalenilo, tetrahidronaftalenilo, hexahidronaftalenilo, octahidronaftalenilo o indenilo, que contiene al menos un sustituyente Z5 y que contiene adicionalmente dos, tres o cuatro sustituyentes adicionales que independientemente están seleccionados de Z5 y Z1,
    o
    R1 representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros dado el caso benzo-condensado, sustituido, que contiene al menos un sustituyente Z6 y que contiene adicionalmente dos, tres o cuatro sustituyentes adicionales que sobre el carbono están seleccionados independientemente entre sí de Z6 y Z1 y sobre el nitrógeno están seleccionados independientemente entre sí de Z6y Z2,
    o
    R1 representa un cicloalquilo C3-C8 o es un cicloalquenilo C5-C8 que contiene al menos un sustituyente Z7 y que contiene adicionalmente dos, tres o cuatro sustituyentes adicionales que están seleccionados independientemente entre sí de Z7 y Z1,
    Z1 representa halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo,
    haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo,
    alcoxicarbonilo, alquilcicloalquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilamino, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio,
    cicloalquilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi, alquilcicloalquilalquilo, -C(=O)NR3R4, -NR3R4, tri(alquil C1- C2 alquil)sililo, o -L3Z3,
    Z2 representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo,
    alcoxicarbonilo, alquilcicloalquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilamino, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio,
    cicloalquilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    haloalquilsulfinilo, alquilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi, alquilcicloalquilalquilo, -C(=O)NR3R4, -NR3R4 o tri(alquil Ci-C2)sililo,
    Z3 representa un radical fenilo, un radical naftalenilo o un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros que en cada caso puede contener 0, 1, 2 o 3 sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí de la siguiente lista:
    sustituyentes sobre el carbono: halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, -SH, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, trisililalquilo o fenilo,
    sustituyentes sobre el nitrógeno: hidrógeno, -C(=O)H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, fenilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, -C(=O)NR3R4, fenilo o bencilo,
    Z4 representa SH, C(=O)H, cicloalquilo C7-C8, halocicloalquilo C7-C8, cicloalquilcicloalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquenilo, halocicloalquenilo, alcoxialquilo C5-C6, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, haloalquilaminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, alquilcarbonilo C5-C6, haloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo C5-C6, alcoxi C5-C6, haloalcoxi C5-C6, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alqueniloxi, haloalqueniloxi, alquiniloxi, haloalquiniloxi, alcoxialcoxi, haloalquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, alquilcarbonilalcoxi, alquiltio C5-C6, haloalquiltio C5-C6, alquilsulfinilo C5-C6, haloalquilsulfinilo C5-C6, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo C1-C4, cicloalquilsulfonilo, tri(alquil C3-C4)sililo, alquilsulfonilamino o haloalquilsulfonilamino,
    Z5 representa tri(alquil C2-C4)sililo, bencilo, fenilo, SH, alcoxi C5-C6, haloalcoxi C5-C6, alqueniloxi C2-C6, alquiniloxi C2-C6, alquiltio C5-C6 o haloalquiltio C5-C6,
    Z6 representa
    sustituyentes sobre el carbono: SH, cicloalquilcicloalquilo o tri(alquil C3-C4)sililo,
    sustituyentes sobre el nitrógeno: alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, alquilsulfonilo, C(=O)H, bencilo o fenilo,
    Z7 representa ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4 o fenilo,
    L3 representa un enlace directo, -CH2-, -C(=O)-, azufre, oxígeno, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -OC(=O)- o -NHC(=O)-,
    R3 y R4, de forma idéntica o diferente e independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, bencilo o fenilo,
    así como sales, complejos metálicos y N-óxidos de los compuestos de la fórmula (I).
  2. 2. Compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque
    Y representa oxígeno o azufre,
    R2 representa hidrógeno o halógeno,
    Q representa Q-1, Q-2, Q-3, Q-4, Q-5 y Q-6, donde el enlace identificado por “x” está unido directamente al tiazol y el enlace identificado por “y” está unido directamente a L1 o R1,
    R5 representa hidrógeno, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo o difluorometilo,
    L1 representa un enlace directo u oxígeno,
    R1 representa fenilo que contiene al menos un sustituyente Z4 y que contiene adicionalmente dos o tres sustituyentes adicionales que están seleccionados independientemente entre sí de Z4 y Z1, o R1 representa naftilo, dihidronaftalenilo, tetrahidronaftalenilo, hexahidronaftalenilo, octahidronaftalenilo o indenilo, que contiene al menos un sustituyente Z5 y que contiene adicionalmente dos o tres sustituyentes adicionales que están seleccionados independientemente entre sí de Z5 y Z1, o
    R1 representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros dado el caso benzo-condensado, sustituido, que contiene al menos un sustituyente Z6 y que contiene adicionalmente dos o tres sustituyentes adicionales que sobre el carbono están seleccionados independientemente entre sí de Z6 y Z1 y sobre el nitrógeno están seleccionados independientemente entre sí de Z6 y Z2, o
    R1 representa un cicloalquilo C3-C8 o representa un cicloalquenilo C5-C8 que contiene al menos un sustituyente Z7 y que contiene adicionalmente dos o tres sustituyentes adicionales que están seleccionados independientemente entre sí de Z7 y Z1, o
    Z2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, -C(=O)NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3- C8, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C6,
    alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, cicloalquiltio C3-C6 o tri(alquil C1-C2)sililo,
    Z3 representa un radical fenilo, naftalenilo o un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros que puede contener
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    hasta dos sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí de la siguiente lista:
    sustituyentes sobre el carbono: halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, -SH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxialquilo C2-C4, alquilcarbonilo
    C1-C6, haloalquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C6, alquiniloxi C2-C6, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4 o
    alquilamino C1-C4, di(alquil C1-C4)amino,
    sustituyentes sobre el nitrógeno: alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6,
    haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, fenilo, bencilo, haloalquilsulfonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C6, haloalcoxicarbonilo C1-C6, fenilsulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, -C(=O)H o alquilcarbonilo C1-C3, y
    Z4 representa C(=O)H, cicloalquilo C7-C8, cicloalquil C3-C6-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, alcoxi C4-Ca- alquilo C1-C4, alcoxi C3-C6-alquilo C2-C4, alcoxi C1-C3-alcoxi Cs-Ca-alquilo C1-C3, alquiltio C1-C4-alquilo C1-C2, alquilsulfinil C1-C4-alquilo C1-C2, alquilsulfonil C1-C4-alquilo C1-C2, alquilamino C1-C4-alquilo C1-C2, dialquilamino C1-C2-alquilo C1-C2, haloalquilamino C1-C4-alquilo C1-C2, cicloalquilamino C3-C6-alquilo C1-C2, alquilcarbonilo C5- Ca, haloalquilcarbonilo C1-C4, cicloalquilcarbonilo C3-C6, cicloalcoxicarbonilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-
    alcoxicarbonilo C1-C2, cicloalquilaminocarbonilo C3-Ca, haloalcoxi C1-C4-alquilo C1-C2, hidroxialquilo Cs-Ca, alcoxi Cs-Ca, haloalcoxi Cs-Ca, cicloalcoxi C3-Ca, halocicloalcoxi C3-Ca, cicloalquilalcoxi C3-Ca, alqueniloxi C2-Ca,
    haloalqueniloxi C2-Ca, alquiniloxi C2-Ca, haloalquiniloxi C2-Ca, alcoxi C1-C4-alcoxi C1-C4, haloalquilcarboniloxi C1-
    C4, cicloalquilcarboniloxi C3-Ca, alquilcarbonil C1-C4-alcoxi C1-C4, alquiltio Cs-Ca, haloalquiltio Cs-Ca, alquilsulfinilo Cs-Ca, haloalquilsulfinilo Cs-Ca, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4, cicloalquilsulfonilo C3-Ca, tri(alquil
    C3-C4)sililo, alquilsulfonilamino C1-C4 o haloalquilsulfonilamino C1-C4,
    Zs representa bencilo, fenilo, alcoxi Cs-Ca, haloalcoxi Cs-Ca, alqueniloxi C2-C4, alquiniloxi C2-C4, alquiltio Cs-Ca o
    haloalquiltio Cs-Ca,
    Za representa
    sustituyentes sobre el carbono: cicloalquilciclopropilo C3-Ca, cicloalquilciclohexilo C3-Ca o tri(alquil C3-C4)sililo, sustituyentes sobre el nitrógeno: alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-Ca, cicloalquilciclopropilo C3-Ca, cicloalquilciclohexilo C3-Ca, cicloalquil C3-Ca-alquilo C1- C4, alquilsulfonilo C1-C4, C(=O)H, bencilo o fenilo,
    L3 representa un enlace directo, -CH2-, azufre u oxígeno,
    R3 y R4, de forma idéntica o diferente e independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo Cs-Ca, bencilo o fenilo.
  3. 3. Compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque
    Y representa oxígeno;
    R2 representa hidrógeno;
    Q representa Q-3;
    Rs representa hidrógeno;
    L1 representa un enlace directo;
    R1 representa 4,s-dimetil-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo o R1 representa 2,a-difluoro-3-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo o R1 representa 2,a-difluoro-4-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo o R1 representa 2,a-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenilo o R1 representa 3-(aliloxi)-2,a-difluorofenilo.
  4. 4. Procedimiento para combatir hongos perjudiciales fitopatógenos, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 se aplican a los hongos perjudiciales fitopatógenos y/o a su hábitat.
    s. Composición para combatir hongos perjudiciales fitopatógenos, caracterizada por la presencia en la misma de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, además de diluyentes y/o tensioactivos.
    a. Uso de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para combatir hongos perjudiciales fitopatógenos en agricultura, horticultura y silvicultura, en protección de materiales y en los sectores del hogar y de la higiene.
  5. 7. Procedimiento para producir composiciones para combatir hongos perjudiciales fitopatógenos, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 se mezclan con diluyentes y/o tensioactivos.
  6. 8. Uso de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar plantas transgénicas.
  7. 9. Uso de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar semillas así como semillas de plantas transgénicas.
    s1
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2921484T3 (en) * 2011-12-27 2018-11-12 Bayer Cropscience Ag oxazole
US9266876B2 (en) 2012-02-02 2016-02-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 4-(benzoimidazol-2-yl)-thiazole compounds and related aza derivatives
EP3013821B1 (en) 2013-06-24 2018-03-14 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Piperidinecarboxylic acid derivatives as fungicides
TWI630205B (zh) 2013-07-22 2018-07-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 １－（哌－１－基）－２－（［１，２，４］三唑－１－基）－乙酮衍生物
US9924721B2 (en) 2013-08-28 2018-03-27 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Malonic ester derivatives of heteroarylpiperidines and -piperazines as fungicides
TWI647215B (zh) 2013-11-11 2019-01-11 德商拜耳作物科學股份有限公司 自α,α－二鹵胺製備３,５－雙鹵烷基吡唑衍生物之方法
CA2943464A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Phenylpiperidinecarboxamide derivatives as fungicides
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
WO2016024350A1 (ja) 2014-08-13 2016-02-18 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 縮合１１員環化合物及びそれらを含有する農園芸用殺菌剤
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
AU2016207988B2 (en) 2015-01-15 2019-08-15 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as CXCR3 receptor modulators
WO2016202761A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Active compound combinations
WO2017138068A1 (ja) 2016-02-08 2017-08-17 株式会社エス・ディー・エス バイオテック １，２－ベンゼンジメタノール化合物の製造方法
KR102605762B1 (ko) * 2016-02-08 2023-11-27 고완 크롭 프로텍션 리미티드 살균성 조성물
WO2018193387A1 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Pi Industries Ltd. Heterocyclic compounds with microbiocidal properties
CA3073637A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Pi Industries Ltd Novel fungicidal heterocyclic compounds
WO2019048988A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Pi Industries Ltd. NOVEL FUNGICIDE HETEROCYCLIC COMPOUNDS
CN110818708B (zh) * 2018-08-14 2022-04-01 华中师范大学 含稠杂环结构的化合物及其制备方法和应用以及杀菌剂
CN111848612B (zh) * 2019-07-31 2021-09-14 华中师范大学 含稠杂环结构的化合物及其制备方法和应用以及杀菌剂
TW202236965A (zh) 2020-12-15 2022-10-01 印度商皮埃企業有限公司 包含哌啶噻唑化合物之新穎農業化學組成物
AR125834A1 (es) 2021-05-15 2023-08-16 Pi Industries Ltd Composición agroquímica que comprende compuestos de piperidin-tiazol

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4272417A (en) 1979-05-22 1981-06-09 Cargill, Incorporated Stable protective seed coating
US4245432A (en) 1979-07-25 1981-01-20 Eastman Kodak Company Seed coatings
JPS60156601A (ja) 1984-01-26 1985-08-16 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 水田用除草剤
US4808430A (en) 1987-02-27 1989-02-28 Yazaki Corporation Method of applying gel coating to plant seeds
GB8810120D0 (en) 1988-04-28 1988-06-02 Plant Genetic Systems Nv Transgenic nuclear male sterile plants
US5084082A (en) 1988-09-22 1992-01-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Soybean plants with dominant selectable trait for herbicide resistance
US5198599A (en) 1990-06-05 1993-03-30 Idaho Resarch Foundation, Inc. Sulfonylurea herbicide resistance in plants
CZ290301B6 (cs) 1993-03-25 2002-07-17 Novartis Ag Pesticidní proteiny, kmeny které je obsahují, nukleotidové sekvence které je kódují a rostliny jimi transformované
FR2734842B1 (fr) 1995-06-02 1998-02-27 Rhone Poulenc Agrochimie Sequence adn d'un gene de l'hydroxy-phenyl pyruvate dioxygenase et obtention de plantes contenant un gene de l'hydroxy-phenyl pyruvate dioxygenase, tolerantes a certains herbicides
US5773704A (en) 1996-04-29 1998-06-30 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Herbicide resistant rice
US5876739A (en) 1996-06-13 1999-03-02 Novartis Ag Insecticidal seed coating
US5773702A (en) 1996-07-17 1998-06-30 Board Of Trustees Operating Michigan State University Imidazolinone herbicide resistant sugar beet plants
FR2770854B1 (fr) 1997-11-07 2001-11-30 Rhone Poulenc Agrochimie Sequence adn d'un gene de l'hydroxy-phenyl pyruvate dioxygenase et obtention de plantes contenant un tel gene, tolerantes aux herbicides
FR2772789B1 (fr) 1997-12-24 2000-11-24 Rhone Poulenc Agrochimie Procede de preparation enzymatique d'homogentisate
DE19821614A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Sulfonylharnstoff-tolerante Zuckerrübenmutanten
US6503904B2 (en) 1998-11-16 2003-01-07 Syngenta Crop Protection, Inc. Pesticidal composition for seed treatment
CA2401093A1 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Monsanto Technology Llc Methods for making plants tolerant to glyphosate and compositions thereof
EP2266390A3 (en) 2000-03-09 2011-04-20 E. I. du Pont de Nemours and Company Sulfonylurea-tolerant sunflower plants
US6768044B1 (en) 2000-05-10 2004-07-27 Bayer Cropscience Sa Chimeric hydroxyl-phenyl pyruvate dioxygenase, DNA sequence and method for obtaining plants containing such a gene, with herbicide tolerance
US6660690B2 (en) 2000-10-06 2003-12-09 Monsanto Technology, L.L.C. Seed treatment with combinations of insecticides
FR2815969B1 (fr) 2000-10-30 2004-12-10 Aventis Cropscience Sa Plantes tolerantes aux herbicides par contournement de voie metabolique
CA2427787C (en) 2000-12-07 2012-07-17 Syngenta Limited Herbicide resistant plants
US20020134012A1 (en) 2001-03-21 2002-09-26 Monsanto Technology, L.L.C. Method of controlling the release of agricultural active ingredients from treated plant seeds
FR2844142B1 (fr) 2002-09-11 2007-08-17 Bayer Cropscience Sa Plantes transformees a biosynthese de prenylquinones amelioree
US7801797B2 (en) 2003-06-17 2010-09-21 Omx Technology Ab Trading system supporting credit rating
CA2542522A1 (en) 2003-10-17 2005-05-06 Astrazeneca Ab 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
GB0508717D0 (en) 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200738701A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
CN102766652B (zh) 2005-08-31 2015-07-29 孟山都技术有限公司 编码杀虫蛋白的核苷酸序列
MY145633A (en) 2006-03-01 2012-03-15 Theravance Inc 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
US20070214515A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 E.I.Du Pont De Nemours And Company Polynucleotide encoding a maize herbicide resistance gene and methods for use
EP1999141B1 (en) 2006-03-21 2011-06-01 Bayer BioScience N.V. Novel genes encoding insecticidal proteins
CN101443330B (zh) 2006-06-13 2012-12-19 上海海和药物研究开发有限公司 杂环非核苷类化合物及其制备方法、药物组合物和作为抗病毒抑制剂的用途
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008091594A2 (en) 2007-01-24 2008-07-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal mixtures
JP5337711B2 (ja) 2007-01-25 2013-11-06 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌性アミド
CN101998988A (zh) 2007-05-30 2011-03-30 先正达参股股份有限公司 赋予除草剂抗性的细胞色素p450基因
TWI428091B (zh) 2007-10-23 2014-03-01 Du Pont 殺真菌劑混合物
BRPI0905758A2 (pt) 2008-01-25 2015-07-14 Du Pont Composto, método de controle de doenças de plantas e composição fungicida
CN103965187A (zh) 2008-01-25 2014-08-06 杜邦公司 杀真菌杂环化合物
CA2724670C (en) 2008-04-14 2017-01-31 Bayer Bioscience N.V. New mutated hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, dna sequence and isolation of plants which are tolerant to hppd inhibitor herbicides
CA2722775A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Pierre Cristau Thiazol-4-carboxylic acid esters and thioesters as plant protection agents
WO2010037479A1 (de) 2008-10-01 2010-04-08 Bayer Cropscience Ag Heterocyclyl substituierte thiazole als pflanzenschutzmittel
EP2358709B1 (en) 2008-12-02 2014-01-22 E. I. du Pont de Nemours and Company Fungicidal heterocyclic compounds
EP2376487B1 (de) 2008-12-11 2016-01-06 Bayer Intellectual Property GmbH Thiazolyoximether und -hydrazone als pflanzenschutzmittel
TWI508962B (zh) 2009-04-22 2015-11-21 Du Pont 氮雜環醯胺之固體形態
EP2272846A1 (de) 2009-06-23 2011-01-12 Bayer CropScience AG Thiazolylpiperidin Derivate als Fungizide
WO2011051243A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Active compound combinations
WO2011076699A1 (de) * 2009-12-21 2011-06-30 Bayer Cropscience Ag Bis(difluormethyl)pyrazole als fungizide
MX2012007935A (es) 2010-01-07 2012-08-15 Du Pont Compuestos heterociclicos fungicidas.
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
US8759527B2 (en) 2010-08-25 2014-06-24 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides
CA2815716C (en) * 2010-10-27 2019-06-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl piperidine and heteroaryl piperazine derivatives as fungicides
BR112013015166A2 (pt) 2010-12-17 2016-07-12 Du Pont composto selecionado a partir de fórmula 1, composição fungicida e método para controlar doenças de plantas
EP2532233A1 (en) * 2011-06-07 2012-12-12 Bayer CropScience AG Active compound combinations

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EP2755971B1 (de) 2017-12-20

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