TW200529851A - Quinazoline derivatives - Google Patents

Quinazoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200529851A
TW200529851A TW094103412A TW94103412A TW200529851A TW 200529851 A TW200529851 A TW 200529851A TW 094103412 A TW094103412 A TW 094103412A TW 94103412 A TW94103412 A TW 94103412A TW 200529851 A TW200529851 A TW 200529851A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
formula
amino
hydrogen
Prior art date
Application number
TW094103412A
Other languages
English (en)
Inventor
Benedicte Delouvrie
Craig Steven Harris
Laurent Francois Andre Hennequin
Christopher Thomas Halsall
Janet Elizabeth Pease
Peter Mark Smith
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34833782&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200529851(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW200529851A publication Critical patent/TW200529851A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

200529851 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些新穎P奎唑p林衍生物或其藥學上可接受 之鹽，其具有抗腫瘤活性，且因此可用於治療人類或動物 身體之方法中。本發明亦關於製造該喹唑啉衍生物之製 程，含有彼等之醫藥組合物，及其在治療方法上之用途， 例如在藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類 中用於預防或治療固態腫瘤疾病。 • 【先前技術】 對於由細胞增生之異常調節所造成之疾病，譬如牛皮癖 與癌症，許多現行治療體系係利用會抑制DNA合成與細胞 增生之化合物。迄今，此種治療中所使用之化合物係一般 性地對細胞有毒，但是，其對於迅速分裂之細胞譬如腫瘤 細胞之經增強作用可為有益的。此等細胞毒性抗腫瘤劑之 替代途住目刚正被發展，例如細胞發出訊息途徑之選擇性 Φ 抑制劑。此等抑制劑類型多半具有顯示針對腫瘤細胞作用 之經增強選擇性之潛力，且因此可能降低具有不想要副作 用之療法之可能性。 真核細胞係不斷地對能夠在生物體内細胞間之連絡之許 多不同胞外訊息作回應。此等訊息會調節細胞中之極多種 物理回應，包括增生、分化、細胞凋零及能動性。胞外訊 息係採取各種不同種類之可溶性因子形式，包括生長因子 以及副分泌物與内分泌因子。經由結合至專一跨膜受體， 此等配位體會將胞外訊息整合至胞内發出訊息途徑，因此 98937 200529851 將訊息轉導越過漿膜，並允許個別細胞對其胞外訊息作回 應。許多此等訊息轉導過程係利用涉及此等各種不同細胞 回應之促進作用之蛋白質磷醯化作用之可逆過程。標的蛋 白質之磷醯化狀態係藉由專一激酶與磷酸酶調節，該酶係 負貴調節約三分之一被哺乳動物基因組編碼之所有蛋白 貝。由於4 化作用為訊息轉導過程中如此重要之調節機 制，因此，並不令人驚訝的是，此等胞内途徑中之迷行會 造成異常細胞生長與分化，且因而促進細胞轉化（回顧於 Cohen 等人，CuniOBin ChemBiol. 1999，丞 459_465 中）。 已廣泛地说貫許多此等酪胺酸激酶係被突變成為構成上 活性形式，及/或當過度表現時，會造成多種人類細胞之轉 化。該激酶之此等突變與過度表現形式係存在於大比例之 人類腫瘤中（回顧於 Kolibaba 等人，Biochimica et Biophvsica Acta. 1997, j$，F217-F248中）。由於酷胺酸激酶係在多種組織之增 生與分化上扮演基本角色，故在新穎抗癌療法之發展上， 已經專注焦點於此等酵素上。此種酵素族群係被區分成兩 组群-受體與非受體酪胺酸激酶，例如個別為EGF受體與Src 族群。由極大數目之研究包括人類基因組計劃之結果得 知’約90種酪胺酸激酶已被確認在人類基因組中，其中58 種為受體類型’而32種為非受體類型。其可被區分成2〇種 ^:體路胺酸激酶與10種非受體酪胺酸激酶亞族群（Robinson 等人，Oncogene, 2000,19,5548-5557) 0 雙體路胺酸激酶在傳遞會引發細胞複製之有絲分裂原訊 心上特別重要。此專大糖蛋白，其係跨越細胞之漿膜，對 98937 200529851 其專一配位體具有胞外結合功能部位（譬如對EGF受體為 表皮生長因子（EGF))。配位體之結合會造成被受體之胞内部 份編碼之受體激酶酵素活性之活化作用。此活性會使標的 蛋白質中之關鍵酪胺酸胺基酸磷醯基化，而造成增生訊息 之轉導橫越細胞衆膜。
已知受體酪胺酸激酶之erbB族群，其包括EGFR、erbB2、 erbB3及erbB4，其經常涉及驅動腫瘤細胞之增生與存活（回 顧於Olaviove算人，EMBO J·, 2000,19, 3159中）。一種可在其中達 成上述之機制，係在蛋白質層級下藉由受體之過度表現，-其一般為基因放大作用之結果。其已被發現於許多常見人 類癌症中（回顧於 Klapper 等人，Adv. Cancer Res., 2000,22, 25 中）’ 譬如乳癌（Sainsbury 等人，Brit. J. Cancer. 1988, 58, 458 ; Guerin 等人， Oncogene Res·, 1988,芝，21 ; Slamon 等人，Science, 1989, 244, 707 ； Klijn 等人，Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73，及回顧於 Salomon 等 人· Crit· Rev· Oncol· Hematol., 1995,12, 183 中），非小細胞肺癌 (NSCLC)，包括腺癌（Cemy 等人，Brit· J· Cancer, 1986, 54, 265 ； Reubi 等人，Int. J. Cancer, 1990,41，269 ; Rusch 等人，Cancer Research, 1993， 51，2379 ; Brabender 等人，Clin· Cancer Res·, 2001，2, 1850)以及其他 肺臟癌症（Hendler 等人，Cancer Cells, 1989,2, 347 ; Ohsaki 等人， Oncol· Rm· 2000,2, 603)，膀胱癌(Neal 等人，Lancet, 1985, 366; Chow 等人,Clin. Cancer Res·, 2001, 7,1957 ; Zhau 等人· Mol Carcinog·· 3· 254)，食管癌症（Mukaida 等人，Cancer· 1991，M，142)，胃腸癌， 譬如結腸直腸或胃癌（Bolen等人，Oncogene Res., 1987,1, 149 ； Kapitanovic 等人,Gastroenterology, 2000,112,1103 ; Ross 等人， 98937 200529851
Cancer Invest., 2001, 19, 554) ’ 前列腺癌症（Visakorpi 等人，
Histochem. J., 1992, M，481 ; Kumar 等人，2000,拉，73 ; Scher 等人， J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866)，白血病（Konaka 等人，Cell, 1984, 12, 1035 ; Martin-Subero 等人，Cancer Genet Cvtogenet·· 2001，127, 174) ，卵巢（Hellstrom 等人，Cancer Res., 2001，61, 2420)、頭部與頸部 (Shiga 等人,Head Neck, 2000, 22, 599)或胰癌（Ovotny 等人， Neoplasma, 2001，避，188)。隨著更多人類腫瘤組織係被測試關 於受體酪胺酸激酶之erbB族群之表現，故預期其廣泛之普 及性與重要性在未來將進一步提高。 由於一或多種此等受體之錯誤調節之結果，故一般廣泛 地認為許多腫瘤變得臨床上更強勢，且因此與病患之不良 預後相互關聯（Brabender 等人，Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850； Ross 等人，Cancer Investigation. 2001，19, 554 ; Yu 等人，Bioessays, 2000, 22.7, 673)。除了此等臨床發現以外，豐富之臨証前資訊指 出，受體酪胺酸激酶之erbB族群係涉及細胞轉變。這包括 以下觀察，許多腫瘤細胞系會過度表現一或多種erbB受 體，且EGFR或erbB2當被轉移感染至非腫瘤細胞中時，具有 轉變此等細胞之能力。此生瘤潛力已被進一步以過度表現 erbB2之轉基因老鼠証實，其係在乳腺中自發性地發展腫 瘤。除此之外，許多臨証前研究已証實，抗增生作用可藉 由小分子抑制劑、顯性負型或抑制抗體剔除一或多種erbB 活性而被引致（回顧於Mendelsohn等人，Oncogene, 2000, 19, 6550 中）。因此，已辨識的是，此等受體酪胺酸激酶之抑制劑應 具有作為哺乳動物癌細胞增生之選擇性抑制劑之價值 98937 200529851 (Yaish 等人 Science, 1988, 242, 933 ; Kolibaba 等人,Biochimica et BiophvsicaActa· 1997, 133, F217-F248 ; Al-Obeidi 等人，2000, Oncogene, 19, 5690-5701 ; Mendelsohn 等人，2000, Oncogene, 19, 6550-6565)。 近來，小分子EGFR酪胺酸激酶抑制劑愛瑞沙（Iressa)(亦稱 為吉非汀尼伯（Gefitinib)與ZD1834)，已被許可用於治療已進 展之非小細胞肺癌。再者，使用抵抗EGFR與erbB2之抑制抗 體（個別為c-225與搓史圖諸馬伯（trastuzumab))之發現，已註實 在治療經選擇之固態腫瘤之臨床上是有益的（回顧於 Mendelsohn 等人，2000, Oncogene, 19, 6550-6565 中）。 erbB受體赂胺酸激酶成員之放大及/或活性已被偵測 出，且因此已牽連係在許多非惡性增生病症上扮演一項角 色，該病症譬如牛皮癖（Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des., 2000, 6, 933 ； Elder 等人，Science· 1989, 243, 811)、良性前列腺增生（BPH)(Kumar 等人，Int. Urol· Nephrol·· 2000,及，73)、動脈粥瘤硬化及再狹窄 (Bokemeyer 等人，Kidney Int., 2000, 58, 549)。因此，預期 erbB 受體 酪胺酸激酶之抑制劑將可用於治療過度細胞增生之此等及 其他非惡性病症。 專利申請案 WO 94/27965, WO 95/03283, WO 96/09294, WO 96/30347, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981， WO 97/03069, WO 97/30034, WO 97/30035, WO 97/30044, WO 97/38983, WO 97/38994, WO 98/02434, WO 98/13354, WO 99/06387, WO 99/35132, WO 00/51991，WO 00/55141，WO 00/56720, WO 01/21596, WO 01/98277, WO 02/18351，WO 02/18372, WO 02/41882, WO 02/92577, WO 02/92578, WO 03/82290, WO 03/82831，EP 520 722, EP 566 226, EP 602 851， 98937 -10- 200529851 EP635 507及EP837063，係揭示某些喹唑啉衍生物，其帶有 一個取代基在4-位置處，與一個取代基在孓、&及/或7_位 置處’其具有受體路胺酸激酶抑制活性。 專利申請案W000/20402揭示某些喹唑啉衍生物，其帶有 3-羧醯胺基苯胺基在喹唑啉上之4_位置處，其係為細胞活素 抑制劑。 吾人目4已令人驚訝地發現某些在6_位置處被某些醯胺 衍生物取代之喹唑啉衍生物具有有效抗腫瘤活性。本發明 籲 A 3物亦具有南細胞藥效。許多根據本發明之化合物亦具 有有利藥力與物理性質，其可在例如化合物之調配與傳輸 至病患中提供利益。再者，一些本發明化合物在本文所述 之hERG檢測中為不活性，或僅有微弱活性。 在不希望暗示本發明所揭示之化合物僅因為對於單一生 物學過程之作用而具有藥理學活性下，咸認此等化合物係 藉由抑制一或多種受體酪胺酸激酶之erbB族群而提供抗腫 • 瘤作用，該激酶係涉及會導致腫瘤細胞增生之訊息轉導步 驟特疋&之，咸認本發明化合物係以抑制EGFR受體酪胺 酸激酶之方式提供抗腫瘤作用。 般而s，本發明化合物具有抵抗erbB受體路胺酸激酶 無群之有效抑制活性，例如藉由抑制EGFR及/或erbB2及/或 erbB4文體酪胺酸激酶，同時具有抵抗其他激酶之較少有效 抑制/舌性。再者，一般而言，本發明化合物具有抵抗egfr 路胺酸激酶勝過erbB2酪胺酸激酶之實質上較佳藥效。因 此’根據本發明之化合物可在足以抑制EGFR酪胺酸激酶而 98937 -11 - 200529851 同時對erbB2 (或其他）酪胺酸激酶未具有顯著作用之劑量下 投藥。由根據本發明之化合物所提供之選擇性抑制，可對 藉由EGFR酿胺酸激酶所媒介之症狀提供治療，同時減少可 能與其他酪胺酸激酶之抑制有關聯之不想要副作用。 【發明内容】 根據本發明之第一方面’係提供式I峻嗤琳衍生物：
其中： P為1或2 ; 各R1，其可為相同或不同，選自氫、羥基、（KC)烷氧基、 (2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基或下式基團： Q1 -X1 其中X1為直接鍵結或為〇，且qi為（3-7C)環烷基、（3_7C)環 烷基_(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3_7C)環烯基-(1_6C)烷基、雜 環基或雜環基-(1-6C)烧基， 且其中在R1取代基内，任何（2-6c)次烷基鏈中之相鄰碳原 子’係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔，該基 團選自 0、S、SO、S02、N(R8)、CO、CH(OR8)、CON(R8)、 N(R8)C0、S02N(R8)、N(R8)S〇2、CH=CH 及 C三C，其中 R8 為氫 98937 •12- 200529851 或（1-6C)烷基， 且其中R1取代基内之任何CH2=CH-或HC三C-基團，視情況 在末端CH2=或HC三位置處帶有取代基，選自鹵基、羧基、 胺甲醯基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C) 烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基或下式基團： q2-x2- 其中X2為直接鍵結或選自CO與N(R9)CO，其中R9為氫或 (1-6C)烷基，且Q2為雜環基或雜環基_(1_6C)烷基， 且其中R1取代基内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基環内 之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一 或多個i基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥 基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、酮基、硫 酮基、曱醯基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 (1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺曱醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基 -(1-6C)烷磺醯基胺基或下式基團： -X3 -Q3 其中X3為直接鍵結，或選自0、S、SO、S02、N(RiG)、CO、 CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、S02N(R10)、N(R10)SO2、 C(R1G)20、C(R10)2S 及 C(R10)2N(R10)， 98937 -13- 200529851 其中R1 G為氫或（1-6C)烷基，且Q3為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷 基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜環 基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在R1上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）R11取代基，其可為相同或不同， 且其中在R1上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有1 或2個酮基或硫酮基取代基； a 為 1，2,3,4 或 5 ; # 各R2，其可為相同或不同，選自鹵基、氰基、硝基、羥 - 基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、三氟曱基、三氟 甲氧基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、 (2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯 基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 (1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、 ^ N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基 -(1_6C)烷磺醯基胺基及下式基團： -X4-R12 其中X4為直接鍵結，或選自〇與N(R13)，其中R13為氫或 (1-6C)烷基，且R12為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷 醯胺基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基； 98937 -14- 200529851 m為1或2 ; 各R3與R3a，其可為相同或不同，選自氫與（1_6C)烷基，或 R3與R3a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基環， 且其中任何R3或Rh視情況在碳上帶有一或多個（例如 1、2或3個）R14取代基，其可為相同或不同； R4係選自係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 胺甲酸基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、n，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯 基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧羰基及（1-6C)院基磺醯基， 且其中R取代基視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2 或3個）R15取代基，其可為相同或不同； R5與R5a，其可為相同或不同，選自氫、（1_4C)烷基、 烯基、（2-4C)快基、（3-7C)環烷基、（3_7C)環烷基-(1-4C)烧基、（3-7C) 環烯基、（3-7C)環烯基-(1-4C)烷基、雜環基及雜環基-(1-4C)烷 基， 且其中R5或R5a取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内 之CH2基團除外，視情況在各該ch2或CH3上，帶有一或多 個R16取代基，其可為相同或不同， 且其中在R5或R5a上之取代基内之任何雜環基，視情況帶 有一或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同， 選自鹵基、（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基、羥基-(2-4C)烷醯基、（1-4C) 烷氧基-(2-4C)烷醯基及（1_4C)烷基磺醯基， 且其中R5或115&取代基内之任何雜環基，視情況帶有1或2 個酮基或硫酮基取代基， 或R5與R5 a和彼等所連接之氮原子一起形成雜環基，此基 98937 -15- 200529851 團視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3個），其可為 相同或不同，選自鹵基、（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基、羥基-(2-4C) 院醯基、（1-4C)烷氧基-(2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯基， 且其中藉由R5與R5a和彼等所連接之氮原子一起形成之 任何雜環基，視情況帶有1或2個酮基或硫酮基取代基； Z為〇或s ; q為1或2 ; 各把，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C) 烯基及（2-6C)炔基， 且其中R6視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2或3 個）R17取代基，其可為相同或不同； 各R7，其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C) 環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、 雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基-(1-6C)烷基， 其條件是，當R7為雜環基或雜芳基，且q為1時，R7係藉由 環碳連結至帶有R6之碳與R5aR5NC(Z)基團， 且其中在R7取代基内，任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰碳原 子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔，該基 團選自 Ο、S、SO、S02、N(R18)、CO、CH(OR18)、CON(R18)、 N(R18)C0、S02N(R18)、N(R18)S02、CHNCH 及 C三C，其中 R18 為氫或（1-6C)烷基， 且其中在R7取代基内之任何CH2=CH-或HCeC-基團，視情 況在末端CH2=或HC三位置處帶有取代基，選自鹵基、羧基、 98937 -16- 200529851 胺甲醯基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C) 烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基或下式基團： q4-x5- 其中X5為直接鍵結，或選自CO與N(R19)CO，其中R19為氫或 (1-6C)烷基，且Q4為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基 -(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中R7取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之CH2 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 -鹵基或（1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自經基、氰基、 胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、酮基、硫酮基、曱醯 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、NR32R33、（1-6C)烷氧羰基、C(0)NR34R35、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯 基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或 下式基團： -x6-q5 其中X6為直接鍵結，或選自Ο、S、SO、S02、N(R20)、CO、 CH(OR20)、CON(R20)、N(R20)CO、S02N(R20)、N(R20)SO2、 C(R20)2O、C(R20)2SAN(R20)C(R20)2，其中R20 為氫或（1_6C)烷 基，且Q5為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環 烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜 芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 98937 -17- 200529851 其中各以夂以^:^^及^^’其可為相同或不同’選自氫、 (1 6C)烧基、（2-6C)稀基及（2-6C)快基，且其中任何R3 2，R3 3 r3 4 及R3 5，視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2或3個）R3 6 取代基，其可為相同或不同， 且其中在R7上之取代基内之任何芳基、雜芳基或雜環 基’視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）1121取代基，其 可為相同或不同， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個_j 基或硫_基取代基； 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成（3_7C)環烷基、 (3-7C)環烯基或雜環基，此基團視情況帶有一或多個（例如 1、2或3個）R22取代基，其可為相同或不同， 且其中藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成之任 何雜環基’視情況帶有丨或2個酮基或硫酮基取代基； 或R7與基團R5 a R5 NC (Z)和彼等所連接之碳原子一起形成 _ 雜環基’此基團視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）R2 3 取代基，其可為相同或不同， 或R4與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之原子一起形成雜 環基’此基團視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）R24取 代基’其可為相同或不同； 各以沁圮沁圮夂汉^及^^其可為相同或不同’選自鹵 基、二氟曱基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯 基、甲醯基、巯基、胺磺醯基、（1-6C)烧基、（2-8C)烯基、（2-8C) 快基、（1-6C)院氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烧硫 98937 •18· 200529851 基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、 二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、N-(1_6C)烷基胺磺醯 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基、下式基團： -X7 -R25 其中X7為直接鍵結，或選自0、N(R26)及C(O)，其中R26 _ 為氫或（1-6C)烷基，且R25為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷 基、羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷 基-(2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷 基、胺曱醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C) 烷基、（2-6C)烷醯氧基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基， 及下式基團： -X8 -Q6 其中X8為直接鍵結，或選自Ο、S02、N(R31)及CO，其中 R31為氫或（1-6C)烷基，且Q6為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基 -(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基、羥基、（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基， 98937 -19· 200529851 且其中…，…，…，，㈣’視情況在碳上帶有一或多 個（例如i、2或3個）R29取代基，其可為相同或不同. 各R'R'心及R"’其可為相同或不同，選自齒基、經 基、氰基、（1-6C)烷氧基及NR27R28 ,其中R27與圮8，其可為 相同或不同，選自氫、甲醯基、（MC)烷基、（2_4C)烯基、'(1=) 炔基及（2-4C)烷醯基， 且其中任何R14，R15，R1 6及R17，視情況在碳上帶有一或多 個（例如1 ' 2或3個）R30取代基，其可為相同或不同； R29、圮〇及R36，其可為相同或不同，選自齒基、羥基、 氰基、胺基、曱胺基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、乙烯 基、烯丙基及乙炔基； 或其藥學上可接受之鹽。 在一項具體實施例中，其係提供式I喹唑啉衍生物，其中 尺1，尺2，113，113%116，117,2，\?及111均具有前文所定義之任何意 義； q為1 ; R5a為氫；且 R5係選自氫、（1-4C)烷基、（2_4C)烯基及（2-4C)炔基， 且其中R5視情況在碳上帶有一或多個Ri 6取代基，其可為 相同或不同，其中Ri 6係如前文定義； 或其藥學上可接受之鹽。 在本專利說明書中，總稱術語”烷基”，包括直鏈與分枝 鏈烧基兩者，譬如丙基、異丙基及第三-丁基，及（3-7C)環烷 基’譬如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。但 98937 -20- 200529851
是，對個別烷基譬如’’丙基”之指稱，僅專指直鏈變型，對 個別分枝鏈烷基譬如π異丙基”之指稱，僅專指分枝鏈變 型，且對個別環烷基譬如”環戊基”之指稱，僅專指5-員環。 類似慣用法係應用於其他總稱術語，例如（1-6C)烷氧基包括 甲氧基、乙氧基、環丙基氧基及環戊氧基，（1-6C)烷胺基包 括甲胺基、乙胺基、環丁基胺基及環己胺基，而二_[(1-6C 烷基]胺基包括二甲胺基、二乙胺基、環丁基甲胺基及 N-環己基乙胺基。
應明瞭的是，就上文所定義之某些式I化合物而論，由於 一或多個不對稱碳原子，故其可以光學活性或外消旋形式 存在，或為幾何異構物（匕與2：_異構物）。本發明在其定義 内包含具有上述活性之任何此種光學活性或外消旋形式或 幾何異構物。應進—步明瞭的是，在對掌性化合物之名稱 、）表示任何呈比例或外消旋混合物，然而⑻與⑸ ，示對^異構物。於名稱中之_、(R)或(S)不存在下，應 月瞭的疋，邊名稱係指任何呈比例或外消旋混合物，其中 2例W合物含有呈任何相對比例之對掌異構物，而 夕’肖疑W合物含有呈比例50:50之尺與8對掌異構物。光學 ===，可藉此項技藝中所f知之有機化學標準 消 =經由從光學活性起始物質合成，或藉由外 引述之標同樣地，上文所提及之活性可使用後文 +貫驗室技術評估。 者，文與&所指之總稱基團之適#意義，包括下文陳述 98937 * 21 - 200529851 對任何取代基，當其為卜7C)環烷基時，或對取代基内之 (3_7C)%烷基，其適當意義為例如環丙基、環丁基、環戊基、 鳅己基、％庚基或雙環并[2·21]庚基，且對取代基，當其為 (3-7C)環烯基時，或取代基内wc)環稀基，其適當意義為 例如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。 在本文中指稱例如R3與R3a和彼等所連接之碳原子一起 形成（3-7C)%烷基環之情況下，如此形成之環為（3_7C)亞環烷 基’例如下式亞環丙基： *、 *
X 其中*表示從亞環丙基至喹唑啉與基團NR4之鍵結。 本文對”芳基"之適當意義為芳族烴環，譬如苯基或莕基。 本文對"雜芳基’’之適當意義為芳族孓或^員單環狀環， 或方族9-或10-員雙環狀環，具有至高五個選自氧、氮及硫 之％雜原子，除非另有指明，否則其可經碳或氮連接。特 定3之，’’雜芳基’’係指芳族5或6_員單環狀環，具有i、2 或3個選自氮、硫或氧之環雜原子，除非另有指明，否則其 可經碳或氮連接。雜芳基環之適當意義之實例，包括例如 呋喃基、吡咯基、嘧吩基、嘮唑基、異吟唑基、咪唑基、 比坐基、T2塞嗤基、異魂σ坐基、巧二唾基、碟二嗤基、三嗤 基、四唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、丨^义三 氮烯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲哚基、苯并嘍吩 基、二苯并噻吩基、苯并啰唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑 基、吲唑基、呋咕基、苯并呋咕基、喳啉基、異喹啉基、 98937 -22- 200529851 喳唑啉基、喹喏啉基、唓啉基或喑啶基。 产李统ίΐ:用之雜％基"一詞之適當意義’為飽和(意即 衣t有最高飽和度）或部份飽和（意即環系統保有一地 但非全部不飽和度）3至Μ單環狀或雙環狀環，
五個選自氧、氣及硫之雜原子，除非另有指定，；… 經碳或氮連結。特定雜環基包括例如飽和或部份飽和4_、 5_或&員單環狀環，或飽和或部份飽和％"雙環狀 壤，具有至高五個環選自氧、氮及硫之雜原子，除非另有 指明’否料可經碳錢連接。進—步特定雜環基為飽和 或部份飽和4-、5或6_員單環狀環，具有⑷個選自氮、硫 或氧之環雜原子，除非另有指明，否則其可經碳或氮連接。 雜環基之適當意義之實例’包括環氧乙烷基、環氧丙烷基、 一氮四圜基、四氫呋喃基、二氧伍圜基、四氫哌喃基、 二氧陸園基、氧七圜基、二氫峨咯基、四氫峨略基、嗎 福啉基、硫代嗎福啉基、丨少二酮基硫代嗎福啉基、六氫吡 啶基、高六氫吡啶基、六氫吡畊基、高六氫吡畊基、二氫 比定基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻 吩基、四氫硫代哌喃基、十氫異喳啉基、十氫喹啉基、2,3· 一氫苯并呋喃基、二氫吲哚基或異吲哚啉基，特別是四氫 呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡咯基、嗎福啉基、•氧氮七 圜基、硫代嗎福啉基、1，1_二酮基硫代嗎福啉基、六氫吡啶 基或六氫卩比啡基，更特別是四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4_基、 四氫4吩-3-基、四氫硫代哌喃斗基、四氫吡咯_丨_基、四氫 吨哈-2-基、四氫吡咯各基、嗎福啉基、嗎福啉冬基、六氫 98937 •23- 200529851 叶匕°定基、六氫被咬_4_基、六氫峨°定-3-基、六氫p比咬基或 六氫吡畊小基。雜環基内之氮或硫原子可被氧化，以獲得 其相應之N或S氧化物，例如1，1-二酮基四氫禮吩基、1-酮基 四氫嘧吩基、1，1_二酮基四氫硫代哌喃基或1-酮基四氫硫代 p底喃基。此種帶有1或2個_基或硫_基取代基之基團，其 適當意義為例如2-酮基四氫峨洛基、2-硫酮基四氫卩比洛基、 2-酮基咪唑琳啶基、2-硫酮基四氫咪唑基、2-酮基六氫吡啶 基、2,5-二酮基四氫吡咯基、2,5-二酮基咪唑啶基或2,6-二酮 • 基六氫峨σ定基。 對本文中使用之π雜環基-(1-6C)烷基”之適當意義，為例如 雜％•基曱基、2-雜ί衣基乙基及3-雜環基丙基。本發明包括對 取代基之相應適當意義，當例如雜芳基—(KC)烷基、芳基 •(1-6C)烧基、（3-7C)環烧基_(1-6C)烧基或（3-7C)環稀基_(l_6C)燒基 存在，而非雜環基-(1-6C)烧基存在時。 當R5與R5 a和彼等所連接之氮原子一起形成雜環基時，如 φ 此形成之基團為飽和（意即環系統具有最高飽和度）或部份 飽和（意即環系統保留一些但非全部不飽和度）4至7員單 %狀％，該環含有1個氮雜原子，及視情況選用之丨、2戈3 個選自氧、氮及硫之其他雜原子’該環係藉由環氮連結至 式I中之基團C=z。藉由R5與Rh和彼等所連接之氮原子二起 形成之雜環基，其實例包括上文所提及之含氮單環狀雜環 基，其含有至少1個氮雜原子，例如一氮四圜+基、四氫叶 略W比略小基、、六氫峨咬基、土六氫= 1-基 '嗎福啉基、高六氫吡啶。如此形成之雜環基環可士 98937 •24- 200529851 前文定義經取代。 田R與R和彼等所連接之碳原子一起形成（3_7c)環烷基、 =7C)環烯基或雜環基時，如此形成之環係藉由環碳原子連 -至式I中之NR4基團，且醯胺或硫醯胺基團R5aR5NC⑺係 連接至相同核碳原子。例如，當&6與r7和彼等所連接之碳 原子一起形成（3-7C)環烷基時，當(1為1，且RSa為氫時，在 式I中如此形成之㈣琳環上6_位置處之取代基係具有下 式·· Z^/
NH
環基時，當以i，且R5a為氫時，在式工中如此形成之峻唾 啉環上6-位置處之取代基係具有下式： 其中…至5，且（3·7〇環烧基係視情況如上文定義經取 代。同樣地’當R々r7和彼等所連接之碳原子—起形成雜
其中HET為雜環基。適當雜環基之實例均如上文定義， 且雜環基騰係視情況被—或多個如上文定義之r22取代 基取代。細τ之特定意義，包括4、5或6員非芳族單環狀 98937 -25- 200529851 雜％基％ ’含有1、2或3個選自〇、S及N之雜原子，例如 氮四圜基、四氫叶匕σ各基、六氯峨σ定基或四氯喊喃基。 田R與基團R5aR5Nc(z)和彼等所連接之碳原子一起形成 雜％基柃，醯胺或硫醯胺基團係形成經如此形成 之雜，基之環結構—部份，該雜環基係藉由環碳原子連結 至NR4。例如，當R7與基團R5aR5NC(z)和彼等所連接之碳原 子一起形成雜環基，R5a為氫，且(1為1時，在如此形成之式 I中6-位置處之取代基係具有式“·· Η
其中Α為雜環基，併入環中之基團⑺内，且其中雜 %基八係視情況被一或多個如前文定義之r23取代。在本發 明之-項具體實施例中，雜環基A中之nh基團為未經取 • 代。雜環基八為飽和（意即環系統具有最高飽和度）或部份 飽和（意即環系統保留一些但非全部不飽和度）4至1〇員單 衣狀或又％狀ί衣，具有至高五個選自氧、氮及硫之雜原子。 可藉由R7與基團R5aR5Nc(z)和彼等所連接之碳原子一起形 成之雜環基，其實例包括：
98937 -26 - 200529851 其中上述環係視情況在環碳原子上帶有一或多個如前文 定義之R23，且其中’表示對式！中基團[C(R6)(R7刀q_iN(R4) 之連接點。在一項具體實施例中，環中之R5 a為氫。
當R4與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之原子一起形成雜 環基呀，如此形成之環係將NR4基團之氮與NR5 aC(z)併入環 結構中。如此形成之雜環基A為飽和（意即環系統具有最高 飽和度）或部份飽和（意即環系統保留一些但非全部不飽和 度）4至10(譬如5至10)員單環狀或雙環狀環，具有至高五個 選自氧、氮及硫之雜原子，該環視情況帶有一或多個圮4。 在一項具體實施例中，於如此形成之環中，NR5ac⑺基團 中之R5a為氫，以致使如此形成之環在環中含有^R5NHe(z) 之基團。 例如，當R4與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之原子一起 形成雜環基時，當qgi，且Rh為氫時，在如此形成之式^ 中6-位置處之取代基係具有式Ib :
rR31
夏LI 其中雜環基B視情況帶有一或多個如前文定義之r24。在 -項具體實施例中，雜環基B中之NH基團為未經取代。 =本文任何取代基（例如"R”基團之_)或對此種取代基 各種基團，其適當意義包括：-對其* ^ 氟基、氣基、淳基及峨基； 98937 •27- 200529851 甲基、乙基、丙基、異丙基及 第三-丁基； 乙烯基、異丙烯基、烯丙基及 丁 -2-稀基， 乙快基、2-丙快基及丁 -2-快基； 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基及丁氧基；
乙烯基氧基與烯丙氧基； 乙炔基氧基與2-丙炔基氧基； 曱硫基、乙硫基及丙基硫基； 甲基亞磺醯基與乙基亞磺醯 基； 曱磺醯基與乙基磺醯基； 甲胺基、乙胺基、丙胺基、異 丙基胺基及丁基胺基；
對（1-6C)烷基： 對（2-8C)烯基： 對（2-8C)炔基： 對（1-6C)烷氧基： 對（2-6C)烯氧基： 對（2-6C)炔氧基： 對（1-6C)烷硫基： 對（1-6C)烷基亞磺醯基： 對（1-6C)烷基磺醯基·· 對（1-6C)烷胺基： 對二-[(1-6C)烷基]胺基： 對（1-6C)烷氧羰基： 對N-(1-6C)烷基胺曱醯基·· 一甲胺基、二乙胺基、N-乙基 -N-甲胺基及二異丙基胺基； 甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰 基及第三-丁氧羰基； N-甲基胺曱醯基、N•乙基胺甲 醯基及N-丙基胺曱醯基； 對N，N-二-[(1-6C)院基]胺甲醯基：N，N-二甲基胺曱醢基、N- 乙基-N-曱基胺曱醯基及ν，Ν-二 乙基胺曱醯基； 98937 -28- 200529851 對（2-6C)烧醯基： 乙醯基、丙酸基、丁醯基及異 丁醯基； 對（2-6C)烷醯氧基： 乙醯氧基與丙醯氧基； 對（2-6C)烷醯胺基： 乙醯胺基與丙醯胺基； 對N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基：N-曱基乙醯胺基與N-甲基 丙醯胺基； 對N-(1-6C)烷基胺磺醯基：N-甲基胺磺醯基與N-乙基胺磺 醯基；
對N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基·· N，N-二甲基胺磺醯基； 對（1-6C)烷磺醯基胺基： 甲烷磺醯基胺基與乙烷磺醯基 胺基； 對N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基：N-甲基甲烷磺醯基胺 基與N-甲基乙烷磺醯基胺基； 對胺基-(1-6C)烷基： 胺基甲基、2-胺基乙基、1-胺基 乙基及3-胺基丙基； 對（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基：曱胺基甲基、乙胺基甲基、1- 甲胺基乙基、2-甲胺基乙基、 2-乙胺基乙基及3-甲胺基丙基； 對二_[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基： 二甲胺基甲基、二乙 胺基曱基、1-二甲胺基乙基、 2-二曱胺基乙基及3-二甲胺基 丙基； 對鹵基-(1-6C)烧基·· 氣基甲基、2-氯乙基、1_氣乙基 及3-氣基丙基； 98937 -29- 200529851 對經基-(1-6C)烧基·· 經甲基、2-經乙基、1-經乙基及 3-經丙基； 對（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、：l· 甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、 2- 乙氧基乙基及3-曱氧基丙基； 對羧基-(1-6C)烷基： 羧甲基與2-羧乙基； 對氰基-(1-6C)烷基： 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基 乙基及3-氰基丙基； φ 對（1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基：甲硫基甲基、乙硫基甲基、2- 甲硫基乙基、1-甲硫基乙基及 3- 甲硫基丙基； 對（1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基： 甲基亞磺醯基甲基、 乙基亞磺醯基甲基、2-甲基亞 磺醯基乙基、1-甲基亞磺醯基 乙基及3-甲基亞磺醯基丙基； 對（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基：甲磺醯基甲基、乙基磺醯 基甲基、2-曱石黃酿基乙基、1· 甲磺醯基乙基及3-曱磺醯基丙 基； 對（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基：乙醯胺基甲基、丙醯胺基曱 基及2-乙醯胺基乙基； 對N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基：N-甲基乙醯胺 基甲基、2-(N-甲基乙醯胺基）乙 基及2-(N-甲基丙醯胺基）乙基； 98937 -30- 200529851 對（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基：甲氧羰基胺基甲基、 乙氧羰基胺基甲基、第三-丁氧 羰基胺基甲基及2-甲氧羰基胺 基乙基； 對（2-6C)烧酷氧基-(1-6C)烧基：乙酿氧基甲基、2-乙酿氧基乙 基及2-丙醯氧基乙基； 對胺曱醯基-(1-6C)烷基： 胺甲醯基甲基、1-胺甲醯基乙 基、2-胺曱醯基乙基及3-胺甲醯 _ 基丙基； 對（2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基：乙醯基甲基與2-乙醯基乙基； 對N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基：N-甲基胺甲醯基曱基、 N-乙基胺甲醯基甲基、N-丙基 胺甲醯基甲基、1-(N-甲基胺甲 醯基）乙基、1-(N-乙基胺甲醯基） 乙基、2-(N-甲基胺甲醯基）乙 基、2-(N-乙基胺曱醯基）乙基及 ^ 3-(N-甲基胺甲醯基）丙基； 對N，N-二[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基：N，N-二曱基胺甲醯 基曱基、N，N-二乙基胺曱醯基 甲基、2-(N，N-二甲基胺曱醯基） 乙基及3-(N，N-二曱基胺甲醯基） 丙基； 對經基-(2-6C)烧醯基： 經乙醯基、3-經丙酸基及2-羥丙 醯基；及 98937 -31 - 200529851 對（1-6C)烷氧基（2-6C)烷醯基：甲氧基乙醯基、乙氧基乙醯 基、異丙基氧基乙醯基、2_甲 氧基丙酿基及3-甲氧基丙醯 基。 正如即將明瞭者，本文對式I喹唑啉中之苯胺基之指稱， 係指位於下式p奎嗤琳環4-位置處之基團：
δ本文之選用取代基係選自"一或多個"基團時，應明瞭 的是，此定義係包括選自所指定基團之一之所有取代基， 或選自兩個或多個所指定基團之取代基。 正如前文定義，當R7取代基内之基團在 末端CHf或HCs位置處帶有式q4-Xi取代基，且π為 N(Ri9)C0時，該N(Rl9)基團係連接至Q4,且羰基係連接在末 端CH2=或HCE處。相同慣用法係應用至本文中定義之其他 基團。例如，當R7取代基内之係被式-X、Q5基團取代， 且X6為C(R20)2〇時，C(R2〇)2基團係連接至。味基團之碳，以 獲得CH2C(R20)2基團，且氧係連接至Q5基團，以獲得 CH2C(R20)2〇q5基團。 正如别文定義，在例如Rl取代基内，於任何（2_6C)次烧基 鏈中之相鄰碳原子，可視情況藉由在此鏈中插入以下基團 而被分隔，該基團譬如0、C〇N(R8)、N(R8)或CsC。例如， 將CeC基團插入2-嗎福啉基乙氧基内之次乙基鏈中，會導 98937 -32- 200529851 致4-嗎福啉基丁 -2-炔基氧基，而例如將CONH基團插入3-甲 氧基丙氧基内之次乙基鏈中，會導致例如2-(2-甲氧基乙醯胺 基）乙氧基。應明瞭的是，（2-6C)次烧基鍵一詞，係指在例如 R1或R7取代基内之任何CH2CH2基團，且包括例如在（1_6C)烷 基、（1_6C)烷氧基、（2-6C)烯基、（2-6C)稀氧基、（2-6C)快基及(2-6C) 炔氧基内之次烷基鏈。例如，在R1中，將N(CH3)基團插入 己-5·烯基氧基中之第三個與第四個碳原子之間，會導致 3-(N_甲基·Ν-烯丙基胺基）丙氧基。 正如前文定義，當例如R1取代基内之任何CH2=CH-或 HCsC_基團視情況在末端CH2=或HCe位置處帶有取代基， 譬如式Q2-X2-基團，其中X2為例如NHCO，且Q2為雜環基 -(1-6C)烷基時，如此形成之適當Ri取代基，包括例如 N-[雜環基-(1-6C)烷基]胺甲醯基乙烯基，譬如 N-(2_四氫吡咯_1_基乙基）胺甲醯基乙烯基，或 N-[雜環基_(1_6〇烷基]胺甲醯基乙炔基，譬如 N-(2-四氫吡咯小基乙基）胺甲醯基乙炔基。 當於本文中指稱CH2或CH3基團，其視情況在各該ch2或 CH3基團上帶有一或多個鹵基或（κς；)烷基取代基時，適當 地有1或2個鹵基或（i-6C)烷基取代基存在於各該cH2基團 上’且適當地有1、2或3個此種取代基存在於各該ch3基團 上。 當於本文中指稱任何CH2或CH3基團，其視情況在各該 CH2或CH3基團上帶有如本文中定義之取代基時，如此形成 之適當取代基包括例如羥基取代之雜環基—(KC)烷氧基，譬 98937 -33- 200529851 如2-羥基-3-六氫吡啶基丙氧基與2-羥基-3-嗎福啉基丙氧 基’經基取代之雜環基_(1_6C)烷胺基，譬如羥基_3_六氫吡 σ定基丙胺基與2-羥基-3-嗎福淋基丙胺基，及羥基取代之 (2-6C)烷醯基，譬如羥乙醯基、2_羥丙醯基及孓羥基丁醯基。 當於本文中指稱”任何CH24CH3基團，惟雜環基内之Ch2 基團除外，視情況帶有取代基，，時，應明瞭的是，存在此種 陳述僅為區別可存在於例如烷基中之ch3基團上之選用取 代基’與可存在於雜環基之碳原子上之取代基。因此，應 春 明瞭的是，此陳述並未排除存在於雜環基中之環碳原子上 之其他取代基，當本文陳述該雜環基亦可視情況帶有一或 多個取代基時。例如，若ri為3·(四氫吡咯·丨_基）丙氧基，且 本文陳述例如R1取代基内之CH2或CH3基團，惟雜環基内之 CH2基團除外，視情況帶有羥基取代基，且Rl内之任何雜環 基視情況帶有烷基取代基，則該選用之羥基取代基可存在 於丙氧基之CH2上，以獲得例如2-羥基_3-(四氫吡咯_ι·基）丙 • 氧基。同樣地，烷基，譬如甲基，可存在於四氫吡咯基環 上，以獲得例如3_(3_甲基四氫吡咯_丨_基）丙氧基。一樣地， 丙氧基可被羥基取代，而四氫吡咯基環可被甲基取代，以 獲知例如2-沒基-3-(3-甲基四氫p比σ各小基）丙氧基。 為避免疑惑，當本文指稱CH2視情況帶有酮基取代基時， CH2基團係被〇取代，以獲得c(〇)基團。 式14唑啉衍生物係在喹唑啉環上之2_位置處未經取代。 應明瞭的是，某些式1化合物可以溶劑化合以及未溶劑化 合形式存在，例如水合形式。應明瞭的是，本發明係涵蓋 98937 -34· 200529851 展示對於erbB受體酪胺酸激酶之抑制作用之所有此種溶劑 化合形式。 亦應明瞭的是，某些式I化合物可展示多晶型現象，且本 發明係涵蓋展示對於erbB受體酪胺酸激酶之抑制作用之所 有此種形式。 亦應明瞭的疋，本發明係關於式I化合物之所有互變異構 形式’其係展示對於erbB受體酪胺酸激酶之抑制作用。 式I化合物之適當藥學上可接受鹽，係為例如式〗化合物 春之酸加成鹽，例如與無機或有機酸之酸加成鹽，該酸類譬_ 如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟醋酸、檸檬酸或順丁烯二酸； 或例如足夠酸性之式I化合物之鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬 鹽，譬如鈣或鎂鹽或銨鹽，或與有機鹼之鹽，該鹼類譬如 甲胺一曱胺、二曱胺、六氫吡啶、嗎福淋或參_(2_羥乙基） 胺。 本發明特定新穎化合物，包括例如式j喹唑啉衍生物或其 • 藥3學上可接受之鹽’其中除非另有述及，否則各R、R2，R3， R ，R5a，R6，R7，a，m，p，q及z均具有前文或後文段落⑻ 至（ccccc)中所定義之任何意義：· ⑷R1係選自氫、經基' (1，烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2_6C) 炔氧基或下式基團： Q1 -X1 - 八中X為直接鍵結或為〇，且Ql為^兀傅烷基、（3_7C)環烷 基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基_(1_6C)烷基， 且其中在R1取代基内，於任何（2_6C)次烷基鏈中之相鄰 98937 -35· 200529851 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自 〇、N(R8)、CON(R8)、N(R8)CO、CH=CH 及 C三C， 其中R8為氫或（1-6C)烷基，且其中R1取代基内之任何 CH2=CH_或HCeC-基團，視情況在末端CH2 = 或HC三位置處帶有取代基，選自胺甲醯基、N-(1-6C)烷基 胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基或下 式基團： 籲 Q2 -X2 - 其中X3為直接鍵結或選自CO與N(R9)CO，其中R9為氫或 (1-6C)烷基，且Q3為雜環基或雜環基_(l_6C)烷基， 且其中R1取代基内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基環 内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有 一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥 基、胺基、氰基、胺甲醯基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基、 ^ 二-[(1-6C)烷基]胺基、N_(1-6C)烷基胺曱醯基及N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺曱醯基或下式基團： X3 -Q3 其中X3為直接鍵結，或選自〇、N(R10)、CON(R10)、N(R10)CO 及C(R1G)2〇，其中R1G為氫或（1-6C)烷基，且Q3為雜環基或雜 環基-(1-6C)烷基， 且其中在R1上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有 1、2或3個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟 曱基、氰基、硝基、羥基、胺基、胺曱醯基、（1_6〇烷基、 98937 -36- 200529851 (2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1_6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基或下式基團： -x7-r25 其中X7為直接鍵結，或選自Ο與N(R26)，其中R26為氫或（1-6C) 烷基，且R25為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺 基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、胺甲醯基 -(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基及 Ν，Ν·二-[(1-6C) · 烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基， 且其中在R1上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有i 或2個酮基取代基； (b) R1係選自氫、羥基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C) 炔氧基或下式基團： Q1 -X1 - 其中X1為直接鍵結或為〇，且Q1為雜環基或雜環基_(1_6C)烷 基， 且其中在R1取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自 0、N(R8)、CON(R8)、N(R8)CO、CH=CH 及 CsC， 其中R8為氫或（1-6C)烷基， 且其中R1取代基内之任何CH2=CH-或HCeC-基團，視情 况在末端CH2=或HCe位置處帶有取代基，選自胺甲酿基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、n，N_二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、胺基 98937 -37- 200529851 -(1-6C)烷基、（1_6C)烷胺基_(1-6C)烷基及二-[(1_6C)烷基]胺基 -(1-6C)烷基， 且其中R1取代基内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基環 内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有 一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥 基、胺基、氰基、胺甲醯基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基、 二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基及N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺甲醯基或下式基團： 春 -X3 -Q3 其中X3為直接鍵結，或選自0、N(R1G)、CON(R1G)、 N(R10)CO及C(R10)2O，其中R10為氫或（1-6C)烷基，且Q3為雜 環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在R1上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有 1、2或3個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟 曱基、羥基、氰基、胺基、胺甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C) ^ 烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲 醯基、（2-6C)烷醯基或下式基團： -x7-r25 其中X7為直接鍵結，或選自0、C(O)及N(R26)，其中R26為 氫或（1-6C)烷基，且R25為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基， 且其中在R1上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有1 98937 •38- 200529851 或2個酮基取代基； (C) p為1，R1係位於5-或7-位置（特別是7_位置）處，且Ri 係選自氫、羥基、（1-6C)烷氧基、（2_6C)烯氧基及(2_6C)快氧基， 且其中在R1取代基内，於任何（2_6C)次烷基鏈中之相鄰 石反原子’係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自 0、N(R8)、C〇N(R8)、N(R8)CO、CH=CH 及 CeC， 其中R8為氫或（1-6C)烧基， 且其中R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代 基，或一個取代基，選自羥基、胺基、氰基、胺甲醯基、 (1-6C)烧氧基、（1-6C)烧胺基、二_[(ι_6〇烧基]胺基、n-(1-6C)烧 基胺甲醯基及·Ν，Ν-二-[(1-6C)烧基]胺甲醯基； (d) ρ為1 ’ R1係位於5-或7_位置（特別是7-位置）處，且Ri 係選自氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、 2-羥乙氧基、2-氟基乙氧基、環丙基甲氧基、孓環丙基乙氧 基、乙烯基氧基、烯丙氧基、乙炔基氧基、2_丙炔基氧基、 四氫呋喃-3-基氧基、四氫哌喃_3_基氧基、四氫哌喃_4_基氧 基、四氫呋喃甲基氧基、四氫呋喃-3-基甲氧基、2-(四氫呋 喃-2-基）乙氧基、3-(四氫呋喃1基）丙氧基、2•(四氫呋喃_3_基） 乙氧基、3_(四氫吱喃-3-基）丙氧基、四氫π底喃基甲氧基、2_ 四氫喊σ南基乙氧基、3-四氫旅喃基丙氧基、2-四氫p比α各小 基乙氧基、3-四氫吡咯-μ基丙氧基、四氫吡咯士基氧基、四 氫吡咯-2-基甲氧基、2-四氩吡咯-2-基乙氧基、3_四氫吡咯冬 基丙氧基、2-嗎福琳基乙氧基、3-嗎福ρ林基丙氧基、2-(ι，ι_ 98937 -39- 200529851 二酮基四氫_4H-1，4_嘍畊斗基）乙氧基、3_(1>二酮基四氫 -4H-M4畊-4-基）丙氧基、2_六氫吡啶基乙氧基、3_六氫吡啶 基丙氧基、六氳吡啶-3-基氧基、六氫吡啶冰基氧基、六氫 吡啶-3-基甲氧基、2-六氫吡啶各基乙氧基、六氫吡啶斗基曱 氧基、2-六氫吡啶斗基乙氧基、2_高六氫吡啶基乙氧基、 3-同/、氫ρ比咬-1-基丙氧基、2-六氫峨畊+基乙氧基、3-六氫 吡畊-1-基丙氧基、2-高六氫吡畊-基乙氧基、孓高六氫吡畊 -1-基丙氧基、四氫p比u各-1-基、嗎福淋基、六氫被淀基及六 氫吡畊-1-基， 且其中在R1取代基内，於任何（2_6C)次烷基鏈中之相鄰 石反原子’係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自〇、NH、N(CH3)、CH=CH及CeC (例如Ο、NH 或 N(CH3))， 且當R1為乙烯基氧基、烯丙氧基、乙炔基氧基或2_丙炔 基氧基時，該R1取代基視情況在末端CH2 = 或位置處帶有取代基，選自N-甲基胺甲醯基、N-乙 基胺曱酿基、正-丙基胺曱醯基、甲胺基曱基、2-曱胺基乙 基、3-甲胺基丙基、4-甲胺基丁基、二甲胺基曱基、2-二甲 胺基乙基、3-二甲胺基丙基及4-二甲胺基丁基或下式基團： Q、X2_ 其中X2為直接鍵結，或為NHCO或N(CH3)CO，且Q2為四氫吡 洛-1-基曱基、2-四氫吡咯小基乙基、3-四氫吡咯_1_基丙基、 4_四氫吡咯小基丁基、四氫吡咯冬基甲基、2-四氫吡咯_2·基 乙基、3-四氫P比σ各-2-基丙基、嗎福p林基甲基、2-嗎福淋基乙 98937 -40- 200529851 基、3-嗎福琳基丙基、4_嗎福啉基丁基、六氫吡啶基甲基、 2八氫吡啶基乙基、3-六氫吡啶基丙基、4-六氫吡啶基丁基、 '、氫吡啶各基甲基、2_六氫吡啶-3-基乙基、六氫吡啶斗基甲 基2~、氫峨啶-4-基乙基、六氫吡啩基甲基、2-六氫吡畊 基乙基、3_六氫ρ比呼小基丙基或4·六氫ρ比ττ井小基丁基， 且其中在R1取代基内，連接至2個碳原子之任何〇112基 團（惟雜環基環内之CH2基團除外），或連接至碳原子之任何 CH3基團，視情況在各該Ch2或Ch3基團上帶有取代基，選 自搜基、胺基、甲氧基、乙氧基、甲磺醯基、甲胺基及二_ 甲胺基， 且其中在R1上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有1 或2個取代基，其可為相同或不同，選自氟基、氯基、三氟 曱基、羥基、胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺 基、胺甲醯基、甲基、乙基、正-丙基、異丙基及曱氧基， 且在R1取代基内，任何六氫吡啶彳基甲基、六氫吡啶斗基 曱基、2-六氫吡畊-μ基乙胺基、3_六氫吡畊+基丙胺基或六 氫吡畊-1-基，係視情況被2-甲氧基乙基、3_甲氧基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-曱胺基乙基、3-甲胺基丙基、2-二甲胺基乙基、3-二甲胺基丙基、乙醯基、羥乙醯基、甲 氧基乙醯基、丙醯基、2-羥丙醯基、2-曱氧基丙醯基或甲磺 醯基進行N-取代， 且其中在R1上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有1 或2個酮基取代基； (e) p為1，R1係位於7-位置處，且R1係選自氫、羥基、（i-6C) 98937 -41 - 200529851 烷氧基、（3-7C)環烷基-氧基及（3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基， 且其中R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個鹵基或（1-6C)烧基取代 基，或一個取代基，選自羥基、氰基、胺基、羧基、胺曱 醯基、胺磺醯基、酮基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、N_(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲 醯基、N-(1-6C)烧基胺磺醯基與Ν,Ν-二 -[(1-6C)烷基]胺磺醯基、 (1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基； (f) P為1，R1係位於7-位置處，且R1係選自氫、羥基、（1-6C) 烷氧基、（3-7C)環烷基-氧基及（3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基， 且其中R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各 该CH2或CH3基團上，帶有一或多個敗基或氣基取代基，或 一個取代基，選自羥基、胺基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷胺基 及二-[(1-4C)烷基]胺基； (g) P為1，R1係位於7-位置處，且R1為（1-6C)烷氧基， 且其中R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個氟基或氣基取代基，或 一個取代基，選自羥基、胺基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷胺基 及二-[(1-4C)烷基]胺基； ⑻P為1，R1係位於7-位置處，且R1係選自氫、羥基、（i-6C) 烷氧基、（3-7C)環烷基-氧基及（3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基， 且其中在R1取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入〇原子而被分隔， 98937 -42· 200529851 且其中R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個氟基或氯基取代基，或 一個取代基，選自羥基與（1-3C)烷氧基； (i) P為1，R1係位於7-位置處，且R1係選自氫、（1·6〇烷氧 基、環丙基-(1-4C)烷氧基、環丁基-(1-4C)烷氧基、環戊基-(1-4(3) 烧氧基、環己基-(1-6C)烷氧基、四氫呋喃基-(1-4C)烷氧基及 四氫哌喃基-(1_4C)烷氧基， 且其中在R1取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子’係視情況藉由在此鏈中插入〇原子而被分隔， 且其中R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各 該CH2或0¾基團上，帶有一或多個氟基或氣基取代基，或 一個取代基，選自羥基與（1_3(：)烷氧基； ①P為1，R1係位於7-位置處，且Ri係選自氫、（1-6C)烷氧 基、環丙基甲氧基及2_環丙基乙氧基， 且其中R1取代基内之任何CH2或ch3基團，視情況在各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個氟基或氣基取代基，或 一個取代基，選自羥基、甲氧基及乙氧基； (k) p為l，Ri係位於7·位置處，且“係選自氫、曱氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基甲氧基、2-羥乙氧 基、2-氣基乙氧基、2_甲氧基乙氧基、2•乙氧基乙氧基、2,2_ 二氣乙氧基及2,2,2,三氟乙氧基； (l) p為1，Rl係位於7-位置處，且Ri係選自（ι_3〇烷氧基、 H(2-3C)烧氧基及⑴冗戚氧基-㈤c成氧基，例如r1係選 自甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、2-羥乙氧基、2-甲氧基· 98937 •43- 200529851 乙氧基； (m) p為1 ’ R1係位於7_位置處，且Ri係選自氫與（1-3C)烷氧 基， ⑻ R1為氫； (ο) P為1，R1係位於7-位置處，且R1為（1-3C)烷氧基（例如甲 氧基、乙氧基或異丙基氧基）； ⑹各R2，其可為相同或不同，選自鹵基、氰基、硝基、 羥基、胺基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、（1_6〇烷基、 (2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C) -烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及下式基團： -X4-R12 其中X4為直接鍵結，或選自〇與N(R13)，其中R13為氫或（1-6C) 烷基，且R12為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷基、氰基-(1—6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺 基-(1-6C)烧基、^_ -[(1-6C)烧基]胺基-(1-6C)烧基， (q) 各R2’其可為相同或不同，選自_基、經基、石肖基、 氰基、三氟甲基、胺基、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、 (1-4C)烷氧基、（1-4C)烷胺基及二-[(1-4C)烷基]胺基； (r) 各R2，其可為相同或不同，選自氟基、氣基、溴基、 碘基、氰基、羥基、三氟曱基、（1-4C)烷基、（2_4C)烯基、（2_4C) 炔基及（1-4C)烷氧基； ⑻各R2，其可為相同或不同，選自鹵基（例如氟基、氣基 或溴基）與（2-4C)炔基（例如乙炔基）； (t) 各R2，其可為相同或不同，選自氟基、氣基、溴基、 98937 -44- 200529851 碘基、氰基、羥基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、甲 氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、μ丙炔基及厶 丙炔基； ⑻各尺2，其可為相同或不同，選自氟基、氣基、溴基、 毯基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、 乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、^丙炔基及2_丙炔基；
(V) 各R2，其可為相同或不同，選自氟基、氣基、溴基、 三氟甲基、甲I、乙基、甲氧基、乙氧基及乙炔基； (W) 各R，其可為相同或不同，選自鹵基（特別是氟基、氯 基及溴基）； (X) a為1、2或3，且一個r2係在苯胺基上之間（3_)位； ⑼a為卜2或3(特別是⑻），且各r2，其可為相同或不 同，係如上文任何（P)至（w)中之定義； (z) a為卜2或3，一個圮係在苯胺基上之間(3·)位，且為 函基（例如氣基或漠基），且當a為2或3日夺，另-㈣基團， 其可為相同或不同，均如上文任何⑹至(w)中之定義； ()a為1 2或3’各R2’其可為相同或不同’係為鹵基(例 如選自氟基、氣基及漠基），且其中一個R2係在苯胺基上之 間（3-)位； (bb) a為1或2，各圮， 是氟基、氯基或溴基）， 置，而另一個R2係在2- 其可為相同或不同，係為i基（特別 且其中一個R2係在笨胺基上之>位 或4_位置處； (cc) a 為 2，各 R2， 氟基、氯基或溴基 其可為相g或不同’料_基（特別是 更特別是氟基或氣基），且其中一個R2 98937 -45- 200529851 係在苯胺基上之3-位置，而另一個R2係在2_位置處； (dd) 3為1或2, 一個R2係在苯胺基上之3_位置處，且為氯 基，且當a為2時，另一個R2基團，其可為相同或不同，選 自氟基、氣基及漠基； (ee)在式I中，喹唑啉環上4_位置處之苯胺基，係選自3一 氣基_4_氟基苯胺基、3,4-二氟苯胺基、3'氣基1氟基苯胺基、 2-氟基-5-氯基苯胺基、3-溴基苯胺基、3_甲基苯胺基及3_乙炔 基苯胺基； • (ff)在式I中’喹唑啉環上‘位置處之苯胺基，係選自3… 氣基_2_氟基苯胺基、3-氣基冬氟基苯胺基、3_溴基j氟基苯 胺基、3_氣基_2,4-二氣笨胺基、3_氣基-2,6_二氟苯胺基及3_氣 基-5-氟基苯胺基； (gg)在式I中，喹唑啉環上4·位置處之苯胺基，係選自孓 氣基-2-氟基苯胺基、3-氯基冰氟基笨胺基及3_溴基氟基苯 胺基； • (hh)在式I中，喹唑啉環上本位置處之苯胺基，為3-氣基斗 氟基苯胺基； (11)在式1中，喹唑啉環上4_位置處之苯胺基，為3_氣基各 氟基苯胺基；
Gj)在式I中，峻唾啦環上4_位置處之苯胺基，為3-漠基 氟基苯胺基； (kk)在式I中，喳唑咻環 # w^ 长上4_位置處之苯胺基，為3-乙炔基 苯胺基； (11) m 為 1 ; 98937 -46- 200529851 (mm) m 為 2 ; (tin)各R3與R3 a,其可為相同或不同，選自選自氫與（1_3C) 烧基，或 R3與R3 a和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環 丁基、環戊基或環己基環， 且其中任何R3或R3a視情況在碳上帶有一或多個（例 如1、2或3個）R14取代基，其可為相同或不同， 其中R14係選自鹵基、胺基、羥基、氰基、（1-3C)烷氧 • 基及服”112 8，其中r27與R28,其可為相同或不同，選自氫、 (1-3C)烷基、（2-3C)烯基及（2_3C)炔基； 且其中，在任何{^':^^:^^及以口中並未連接至氮、 氧或硫之任何碳原子，視情況帶有一或多個（例如丨、2或3 個）如前文定義之R3〇取代基，其可為相同或不同； (00)各R3與R3a，其可為相同或不同，選自氫與（i_3c)烷基， 且其中任何R3或Rh視情況在碳上帶有一或多個（例 φ 如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選自氟基、氣 基、胺基、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、乙胺 基、二甲胺基、二乙胺基、羥乙基胺基及甲氧基乙胺基； (pp) R3a為氫’且R3係選自氫與（1_3C)烷基，且其中R3視情 況帶有取代基，選自氟基、氯基、胺基、羥基、甲氧基、 乙氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基； (qq) R3a為氫，且R3係選自氫與（1_3C)烷基，且其中r3視情 況帶有取代基，選自氟基、氣基、胺基、羥基、甲氧基、 乙氧基’其條件是，當m為2時，一個R3為氫； 98937 -47- 200529851 (rr) m為1或2(特別是m為1)，各Rh為氫，且當❿為1時， R3係選自甲基與乙基，且當m為2時，一個R3為氫，而另一 個R3係選自甲基與乙基，且其中R3視情況在碳上帶有取代 基，選自氟基、羥基及甲氧基； (ss) m為1，且R3與R3a，其可為相同或不同，選自氫與甲 基（例如R3與R3a均為氫，或R3a為氫，而R3為甲基）； ⑻ R4係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、胺 甲酿基、N-(1_6C)烧基胺甲驢基、N，N-二-[(1-6C)烧基]胺甲醯 基、（2-6C)烷醯基及（1-6C)烷基磺醯基， 且其中R4取代基視情況在碳上帶有一或多個（例如 1、2或3個）如前文定義之R15取代基，其可為相同或不同； (im) R4係選自（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、胺甲醯 基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、 (2-6C)烷醯基及（1-6C)烷基磺醯基， 且其中R4取代基視情況在碳上帶有一或多個（例如 1、2或3個）如前文定義之R15取代基，其可為相同或不同； (w) R4係選自氫、（1-6C)烷基、胺甲醯基、N-(1-6C)烷基胺甲 醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基及（1-6C)烷 基績醯基， 且其中R4取代基視情況在碳上帶有一或多個（例如 1、2或3個）Ri5取代基，其可為相同或不同，其中Ri5係選 自鹵基、羥基、氰基、（1-6C)烷氧基及NR27R28，其中R27與 R28,其可為相同或不同，選自氫、（MC)烷基、（2-4C)烯基 及（2-4C)炔基， 98937 -48- 200529851 且其中R15視情況在碳上帶有一或多個（例如丨、2或3 個）取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、羥基、氰基、 胺基、甲胺基、二甲胺基、曱氧基及乙氧基； (W) R4係選自氫、（MC)烷基、胺甲醯基、N (l_4c)院基胺曱 醯基、N，N-二-[(1-4C)烷基]胺甲醯基、（2_4C)烷醯基及（MC)烷 基磺醯基， 且其中R4視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2或3 個）R15取代基，其可為相同或不同，其中Rl 5係選自鹵基、 羥基、氰基、（1-3C)烷氧基及nr27r28，其中以^與圮8，其可 為相同或不同，選自氫與（1-3C)烷基，且其中在任何Ri5取代 基中’並未連接至氮或氧之任何碳原子視情況帶有一或多 個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選自氟 基、氣基、羥基、甲氧基及乙氧基； (ww) R4係選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、 烯丙基、乙快基、2-丙炔基、胺甲醯基甲基、N-甲基胺甲醯 基甲基、N-乙基胺甲醯基甲基、N，N-二甲基胺甲醯基甲基、 N，N-二乙基胺曱醯基曱基、氰基曱基、2-羥乙基、2-胺基乙 基、2-(N-曱胺基）乙基、2-(N，N-二甲胺基）乙基、2-甲氧基乙基、 2-乙氧基乙基、2-氰基乙基、2-胺甲酿基乙基、2-(N-甲基胺 甲醯基）乙基、2-(N-乙基胺甲醯基）乙基、2-(N，N-二曱基胺曱 醯基）乙基、2_(N，N-二乙基胺甲醯基）乙基、乙醯基、丙醯基、 羥乙醯基、曱氧基乙醯基、乙氧基乙醯基、胺基乙醯基、 N-甲胺基乙醯基、N，N-二曱胺基乙醯基、N-乙胺基乙醯基、 N，N-二乙胺基乙醯基、N-(2-羥乙基）胺基乙醯基、N-(2-甲氧基 98937 -49- 200529851 乙基）胺基乙驢基、3-經丙醯基、2-經丙酿基、3-甲氧基丙贐 基、2-甲氧基丙S&基、3-胺基丙Si基、3·(Ν_甲胺基）丙醯基、 3-(Ν，Ν-二甲胺基）丙Si基、3-(Ν-乙胺基）丙醯基、3-(Ν，Ν-二乙胺 基）丙醯基、3-[Ν-(2_羥乙基）胺基]丙醯基、3-[Ν_(2-甲氧基乙基） 胺基]丙醯基、胺甲醯基、Ν-甲基胺甲醯基、Ν-乙基胺甲醯 基、Ν，Ν-二曱基胺曱醯基、Ν，Ν-二乙基胺甲醯基、甲磺醯基 及乙基磺醯基； (XX) R4係選自氫、甲基、乙基、2-羥乙基、2-胺基乙基、2-(Ν-甲胺基）乙基、2-(Ν，Ν-二甲胺基）乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧 基乙基、氰基乙基、烯丙基、2-丙炔基、乙醯基、丙醯基、 羥乙醯基、甲氧基乙醯基、乙氧基乙醯基、胺基乙醯基、 Ν-甲胺基乙醯基、Ν，Ν-二甲胺基乙醯基、Ν-乙胺基乙醯基、 Ν，Ν-二乙胺基乙醯基、Ν-(2-羥乙基）胺基乙醯基、Ν-(2-甲氧基 乙基）胺基乙醯基、3-經丙酸基、2-經丙醯基、3-甲氧基丙醯 基、2-甲氧基丙醯基、3-胺基丙醯基、3-(Ν-甲胺基）丙醯基、 3-(Ν，Ν-二曱胺基）丙醯基、3_(Ν_乙胺基）丙醯基、3-(Ν，Ν-二乙胺 基）丙醢基、3-[Ν-(2·經乙基）胺基]丙醯基、3-[Ν-(2_甲氧基乙基） 胺基]丙醯基、胺甲醯基、Ν-甲基胺甲醯基、Ν-乙基胺甲醯 基、Ν，Ν-二甲基胺甲醯基、Ν，Ν-二乙基胺甲醯基及曱磺醯基； (yy) R4為（1-4C)烷基，其中R4視情況在任何碳上帶有一或多 個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選自氟 基、氣基、羥基、甲氧基、氰基、胺基、甲胺基及二甲胺 基； (zz) R4為（1-4C)烷基，其中R4視情況在任何碳上帶有一或多 98937 -50- 200529851 個（例如1、2或3個，特別是1個）取代基，其可為相同或不 同’選自羥基、（1-3C)烷氧基及氰基； (aaa) R4係選自甲基、乙基、異丙基、丁基、厶氰基乙基、 2-羥乙基、2-甲氧基乙基及3-甲氧基丙-2-基； (bbb) R4 為氫； (ccc) R4為（i_3C)烷基，其中r4視情況在並未連接至氮之任何 碳原子上帶有取代基，選自氟基、羥基及甲氧基； (ddd) R4為甲基或乙基； (eee) R4為甲基； (fff) R5係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、雜 環基、（3-7C)環烷基、雜環基-(1-4C)烷基及（3-7C)環烷基_(1_4〇 烧基， 且其中R5取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之 CH2基團除外，視情況在各該CH24CH3上帶有一或多個取 代基（例如1、2或3個），其可為相同或不同，選自鹵基、 羥基、氰基與（1-3C)烷氧基、胺基、（1-3C)烷胺基及二_[(1_3C) 烷基]胺基， 且其中在R5中之任何雜環基為4、5或6員單環狀環， 含有1、2或3個選自〇、s及N之雜原子，且其視情況帶有1、 2或3個取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、（i_4C)烷基、 (2-4C)烧Si&基、私基-(2-4C)炫酿基、（1-4C)烧氧基-(2-4C)烧酿基 及（1-4C)烧基確酿基； (ggg) R5係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、四 氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫呋喃基-(1-4C)烷基及四氫哌喃 98937 -51 - 200529851 基-(1-4C)燒基， 且其中R5取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之 CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3上帶有一或多個取 代基（例如1、2或3個），其可為相同或不同，選自鹵基、 羥基、氰基及與（1-3C)烷氧基， 且其中R5取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個 酮基取代基； (hhh) R5係選自氫、（1_4C)烧基、（2_4C)烯基及（24C)炔基， 且其中R5視情況在碳上帶有一或多個取代基（例如 1、2或3個），其可為相同或不同，選自鹵基、羥基、氰基、 (1-3C)烷氧基、胺基、（1_3q烷胺基及二烷基]胺基； (iii) R5係選自氫、（MC)烷基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基，且 其中R5視情況在碳上帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，選自羥基與（1-3C)烷氧基； (jjj) r5係選自氫、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基及（2—3C)炔基，且 其中R5視情況在碳上帶有一或多個取代基（例如1、2或3 個），其可為相同或不同，選自氟基、羥基、氰基、甲氧基 及乙氧基； (kkk)R5係選自氫、甲基、乙基、異丙基、丁基、烯丙基、 乙浠基、乙块基、2-丙快基、氰基甲基、2-氰基乙基、2-經 乙基及2-曱氧基乙基； (111) R5係選自氫、甲基及乙基； (mmm) R5係選自氫與曱基； (nnn) R5 為氫； 98937 -52- 200529851 (〇〇〇) R5a係選自氫與（1_4C)院基’且R5係如任何（邱至（_)中 之定義； (ppp) R5a係選自氫與甲基’且R5係如任何（邱至（_)中之定 義； (qqq) R5a為氫，且R5係如任何（fff)至（_)中之定義； (ητ) R5與R5 a均為氫； (sss) R6係選自氫與（1-4C)烧基’且其中R6視情況在碳上帶有 一或多個（例如1、2或3個）R17取代基，其可為相同或不 同，選自鹵基、羥基、氰基、（1-3C)烷氧基、胺基、⑴3C) 烷胺基及二-[(1-3C)烷基]胺基； (ttt) R6係選自氫與（1-4C)烷基，且其中R6視情況在碳上帶有 一或多個（例如1、2或3個）R17取代基，其可為相同或不 同，選自氟基、氯基、輕基、甲氧基、氰基、胺基、甲胺 基及二甲胺基； (uuu) R6係選自氫、甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基、氰基 甲基、羥曱基' 2-羥乙基、曱氧基曱基、2-甲氧基乙基、胺 基甲基、N-甲胺基曱基、N，N-二甲胺基曱基、2-胺基乙基、 2-(N-曱胺基）乙基及2-(N，N-二甲胺基）乙基； (VW) R6為氫或甲基； (www)R6為氫； (XXX) R6為（1-3C)烷基（例如R6為曱基）； (yyy) Z 為 Ο ; (zzz) Z 為 S ; (aaaa)R7係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、芳 98937 -53· 200529851 基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、 (3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C) 烧基、雜環基及雜環基-(1-6C)烷基，其條件是，當R7為雜環 基或雜芳基，且q為1時，R7係藉由環碳連結至帶有R6之碳 與 R5aR5NC(Z)基團， 且其中在R7取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自 0、s、N(R18)、CON(R18)、N(R18)CO、CH=CH 及C = c，其中Ri 8為氫或+6C)烷基， 且其中R7取代基内之任何CH2=CH-或HCeC-基團，視 情況在末端CH2 = 或HCe位置處帶有取代基，選自胺甲醯基、n-Qac) 烧基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基 或下式基團： φ q4-x5- 其中X5為直接鍵結，或選自CO與NCR19)CO，其中R19為氫或 (1-6C)烷基，且Q4為雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜 環基-(1-6C)烷基， 且其中R7取代基内之任何CH24CH3,惟雜環基環内之 CH2基團除外，視情況在各該^^或以^基團上，帶有一或 多個i基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、 氰基、胺基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯 基、（1-6C)烧基磺醯基、（1-6C)烧胺基及二-[(1-6C)烧基]胺基或 98937 -54- 200529851 下式基團： -x6-q5 其中X6為直接鍵結，或選自〇、S、n(R20)、CON(R20)、 N(R2〇)CO及c(r20)2〇，其中R20為氫或（1-6C)烷基，且Q5為芳 基、芳基_(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、 雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在R7上之取代基内之任何芳基、雜芳基或雜環 基’視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）如前文定義之 R21取代基，其可為相同或不同， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個 酮基或硫酮基取代基； 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷 基或雜環基，此基團視情況帶有一或多個（例如1、2或3個） 如前文定義之R22取代基，其可為相同或不同， 且其中精由R與R7和彼等所連接之碳原子一起形成 之任何雜環基’視情況帶有1或2個酮基或硫酮基取代基； 或R7與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形 成雜環基，此基團視情況帶有一或多個（例如丨、2或3個） 如前文定義之R23取代基，其可為相同或不同； (bbbb) R7 係選自氫、（i_6c)烷基、（2_6C)烯基、（2_6C)炔基、（3_7〇) 環烷基、（3-7C)環烷基—(kc)烷基、（3_7C)環烯基、（3_7C)環烯 基-(1-6C)烧基、雜環基及雜環基_(1-6C)烧基，其條件是當R7 為雜環基，且q為1時，R7係藉由環碳連結至帶有於之碳與 R5aR5NC(Z)基團， 98937 -55- 200529851 且其中在R7取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 石反原子’係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自 〇、S、N(R18)、CON(R18)、N(R18)CO、CH=CH 及CsC，其中Ris為氫或（1_6C)烷基， 且其中R7取代基内之任何CH2=CH_或基團，視 情況在末端CH2 = 或HC三位置處帶有取代基，選自胺甲醯基、n-gac) 烧基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基 或下式基團： q4-x5- 其中X5為直接鍵結，或選自CO與N(Ri 9)CO，其中R19為氫或 (1-6C)烷基，且Q4為雜環基或雜環基_(i_6C)烷基， 且其中R7取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之 CH2基團除外，視情況在各該CH24CH3基團上，帶有一或 多個鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、 氰基、胺基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯 基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基或 下式基團： -x6-q5 其中X6為直接鍵結，或選自〇、s、n(r2G)、con(r2G)、 N(R20)CO及C(R20)2O，其中R20為氫或（1-6C)烷基，且Q5為 (3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C) 院基， 98937 -56· 200529851 且其中在R7上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有 一或多個（例如1、2或3個）如前文定義之r2i取代基，其可 為相同或不同， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有丨或2個 嗣基或硫酮基取代基； 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成（3_7C)環烷 基、（3-7C)環烯基或雜環基，此基團視情況帶有一或多個（例 如1、2或3個）如前文定義之R22取代基，其可為相同或不 同， 且其中藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成 之任何雜環基，視情況帶有1或2個酮基取代基； 或R7與基團R5 a R5 NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形 成雜環基，此基團視情況帶有一或多個（例如1、2或3個） 如雨文定義之R23取代基，其可為相同或不同； (CCCC)R7係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、芳 基、芳基_(1-6C)烧基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基_(1-6C)烧基、 (3-7C)環稀基、（3-7q環烯基介6C戚基、雜芳基、雜芳基 烧基、雜環基及雜環基-(1_6C)烷基，其條件是，當R7為雜環 基或雜芳基，且q為1時，R7係藉由環碳連結至帶有R6之碳 與R5aR5NC(Z)基團， 且其中在R7取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子’係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自 〇、s、N(R18)、CON(R18)、N(R18)CO、CH=CH 及CSC，其中Rl 8為氫或⑴6C)烷基， 98937 -57- 200529851 且其中在R7取代基内之任何CH2或0¾，惟雜環基環内 之CH2基團除外，視情況在各該CH2或0¾基團上，帶有一 或多個_基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自經 基、氰基、胺基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞 磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基' (1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺 基或下式基團： -x6-q5 其中X6為直接鍵結，或選自0、s、N(R20)、CON(R20)、 N(R20)CO及C(R20)2O，其中R20為氫或（1-6C)烷基，且Q5為芳· 基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、 雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在R7上之取代基内之任何芳基、雜芳基或雜環 基，視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）R21，其中各R21， 其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、 羥基、胺基、胺甲醯基、曱醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、 (2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C) 烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯胺基及N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基，下式基團： -X7 -R25 其中X7為直接鍵結，或選自0、N(R26)及c(o) ’其中 R26為氫或（1-6C)烷基，且R25為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烧基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烧胺基-(1-6C)炫基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烧 98937 -58- 200529851 基、（2-6C)烧酿胺基-(1-6C)院基、N-(1-6C)院基-(2-6C)院fe基 -(1-6C)烷基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基 -〇6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基-(1-6C)烷基或（2-6C) 烷醯基-(1-6C)烷基， 及下式基團： -X8 -Q6
其中X8為直接鍵結，或選自0、N(R31)及CO，其中R31 為氫或（1-6C)烷基，且Q6為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C) 燒基、雜壤基或雜壞基-(1-6C)烧基，其視情況帶有一或多個 (例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、 羥基、（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基， 且其中任何R21視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2 或3個）R29取代基，其可為相同或不同、選自氟基、羥基、 氰基、胺基、曱胺基、二甲胺基、曱氧基、乙氧基、乙烯 基、烯丙基及乙炔基， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有i個酮基 取代基； 或R與R和彼等所連接之碳原子一起形成（3-6C)環懷 :或雜％基汶雜J衣基為4至7員單環狀、飽和或部份飽和 單環狀環’具有1或2個選自氧、氮及硫之雜原子，且盆中 藉由—R7和”所連接n形成之基目，視情„ 有或夕個（例如1、2或3個）如前文定義之r22取代基，直 可為相同或不同，且其中藉由r、r7和彼等所連接之碳源 子-起形成之任何雜環基’視情況帶有"請基取代基， 98937 -59- 200529851 或R7與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形 成雜環基，該雜環族基團為4至7員單環狀、飽和或部份飽 和單環狀環，其視情況含有1個選自氧、氮及硫之其他雜原 子’且其中藉由R7與基團R5aR5NC(z)和彼等所連接之碳原 子一起形成之基團，視情況帶有一或多個（例如1、2或3個） 如如文疋義之R2 3取代基，其可為相同或不同（於一項特定 具體實施例中，在如此形成之環中，於基團中之 R5a為氫）； (dddd) R7 係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、· 芳基、芳基_(1-6C)烧基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基_(1-6〇烧 基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烧基、雜芳基、雜芳 基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基烷基，其條件是，當 R7為雜環基或雜芳基，且q為1時，R7係藉由環碳連結至帶 有R6之碳與R5aR5NC(z)基團， 且其中在R7取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自 Ο、S、N(R18)、CON(R18)、N(R18)CO、CH=CH 及C三C，其中R18為氫或（1-6C)烧基， 且其中R7取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之 CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或 多個鹵基或（1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自經基、 氰基、胺基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯 基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基或 下式基團： 98937 -60- 200529851 -x6-q5 其中X6為直接鍵結，或選自o、s、n(r2G)、con(r2G)、 N(R20)CO及C(R20)2O，其中R20為氫或（1-6C)烷基，且Q5為芳 基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、 雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基_(1-6C)烷基， 且其中在R7上之取代基内之任何芳基、雜芳基或雜環 基，視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）R21，其中各R21， 其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、 羥基、胺基、胺甲醯基、甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、-(2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C) 烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯胺基及N_(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基，下式基團： -x7-r25 其中X7為直接鍵結，或選自0、N(R26)及C(O)，其中 R26為氫或（1-6C)烷基，且R25為_基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷 基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基 -(1-6C)烷基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基 -(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基或（2-6C) 烷醯基-(1-6C)烷基， 及下式基團： -X8 -Q6 98937 -61 - 200529851 其中X8為直接鍵結，或選自0、N(R31)及CO，其中R31 為氫或（1-6C)烷基，且⑦為（3_7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C) 烧基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其視情況帶有一或多個 (例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、 羥基、（MC)烷基及（1-4C)烷氧基， 且其中任何R21視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2 或3個）R29取代基，其可為相同或不同，選自氟基、羥基、 氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、乙烯 基、烯丙基及乙炔基， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有1個酮基 取代基； 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成（3_6C)環烷 基或雜環基，該雜環基為4至7員單環狀、飽和或部份飽和 單壞狀裱，具有1或2個選自氧、氮及硫之雜原子，且其中 藉由R6與R7和彼等所連接之碳一起形成之基團，視情況帶 有一或多個（例如1、2或3個）1122取代基，其可為相同或不 同，選自鹵基、三氟甲基、經基、胺基、胺甲醯基、（mc) 烷基、（1-4C)烧氧基、（1-4C)院基磺醯基、（MC)烷胺基、二_[(MC) 烧基]胺基、n-(mc)烧基胺甲醯基m(1_4C)烷基]胺甲 醯基及（2-4C)烷醯基， 且其中藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成 之任何雜環基，視情況帶有丨個輞基取代基， 且其中任何R22視情況在碳上帶有一或多個(例如卜2 或3個)取代基，其可為相同或不同，選自氟基、羥基、氰 98937 -62- 200529851 基、胺基、甲胺基、二曱胺基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、 烯丙基及乙炔基； (eeee) R7 係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-7C) 環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環基-(1-6C)烷 基，其條件是，當R7為雜環基，且q為1時，R7係藉由環碳 連結至帶有R6之碳與R5aR5NC(Z)基團， 且其中在R7取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自Ο、S、Ν(ί^8)、CH=CH及CeC，其中R18為氫或 (MC)烷基， 且其中R7取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之 CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或 多個i基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、 氰基、胺基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯 基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基或 下式基團： -x6-q5 其中X6為直接鍵結，或選自〇、S、N(R20)、CON(R20)、 N(R20)CO及C(R20)2〇，其中r2〇為氫或（ι_6〇烷基，且Q5為芳 基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、 雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在R7上之取代基内之任何芳基、雜芳基或雜環 基’視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）R21取代基，其 中各R21，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰基、 98937 -63- 200529851 硝基、羥基、胺基、胺甲醯基、甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C) 烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞 磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、 (2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯胺基及N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺 基，下式基團： -X7 -R25 其中X7為直接鍵結，或選自0、N(R26)及C(O)，其中 R26為氫或（1-4C)烷基，且R25為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C) · 烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷 基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基 -(1-6C)烷基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基 -(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基或（2-6C) 烷醯基-(1-6C)烷基， 及下式基團： -X8 -Q6 其中X8為直接鍵結，或選自0、N(R31)及CO，其中R31 為氫或（1-6C)烷基，且Q6為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C) 烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其視情況帶有一或多個 (例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、 羥基、（1_4C)烷基及（MC)烷氧基， 且其中任何R21視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2 或3個）R29取代基，其可為相同或不同，選自氟基、羥基、 98937 -64- 200529851 氰基、胺基、曱胺基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、乙烯 基、烯丙基及乙炔基， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有1個酮基 取代基； (ffff) R7係選自氫、（1-6C)炫基、羥基_(1_6C)炫基、（MC)烷氧基 -(1-6C)烧基、胺基-(1-6C)燒基、（1-4C)烧胺基-(1-6C)烧基、二 -[(1-4C)烧基]胺基-(1-6C)烧基、雜環基及雜環基-(1-6C)烷基， 該雜環基為4至6員單環狀、飽和或部份飽和單環狀環，具 有1或2個選自氧、氮及硫之雜原子， 其條件是，當R7為雜環基，且q為丨時，R7係藉由環碳 連結至帶有R6之碳與R5aR5NC(z)基團， 且其中在R7上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有 一或多個（例如1、2或3個）Rh取代基，其可為相同或不同， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有丨個酮基 取代基；
’ R與R和彼等所連接之碳原子一起形成（从C)環烧 基、（3姻稀基或雜環基，該雜環基為4至6員單環狀、飽 和或部份飽和單環狀環，具有1或2個選自氧、氮及硫之雜 ^子’且其中藉由於㈣和彼等所連接之碳形成之基 視If況可有一或多個（例如J、2或3個）r22取代基，豆 可為相同或不同， /、 且其中藉由R、R7和彼等所連接之碳原子一起形成 可雜環基’視情況帶有1個酮基取代基， -中各R與R22,其可為相同或不同，選自齒基、 98937 -65- 200529851 氰基、羥基、胺甲醯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷基磺醯基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、羥基-(2-6C)烷醯基、 (1-4C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、胺曱醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷 基胺甲醯基-(1-6C)烷基及N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基-(1-6C) 烷基； 或R7與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形 成雜環基，選自下式基團：
其中Z為Ο，R6係如定義上文（特別是R6為氫或（1-4C) 烷基，例如R6為氫）， R5a為氫或（1-4C)烷基（例如R5a為氫或甲基，特別是R5a 為氫）， η為0、1或2，且各R23，其可為相同或不同，選自（MC) 烧基； (gggg) R7係選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第三-丁基、甲基丙基、乙烯基、異丙稀基、埽 丙基、乙炔基、2-丙炔基、苯基、苄基、2-苯基乙基、環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基曱基、環丁基曱基、 環戊基曱基、環己基曱基、2-(環丙基）乙基、2-(環丁基）乙基、 2-(ί衣戍基）乙基、2-(ί衣己基）乙基、2-或3-咬喃基、2-或比口各 98937 -66- 200529851 基、2-或3-碟吩基、2_，4-或5-咪唑基、3-，4-或5-異嘮唑基、 2-，4-或5^亏唑基、2-，3-或4-吡啶基、3_吲哚基、2-或3-吱喃基 甲基、2-或3-说洛基甲基、2_或>塞吩基甲基、lhu 咪唑基曱基、3-，4_或5-異嘮唑基甲基、2_，私或唑基甲 基、2-，3-或4-吡啶基甲基、3_吲哚基甲基、厶(2-或3_呋喃基） 乙基、2-(2-或34咯基）乙基、2-(2-或3<塞吩基）乙基、2-(1_，2-，4_ 或5-咪嗤基）乙基、2-(3-，4-或5-異4嗤基）乙基、2_(2_，4-或5_ 崎嗤基）乙基、2-(2-，3_或4-吡啶基）乙基、2-(3-蜊哚基）乙基、 四氫呋喃基、四氫哌喃基、一氮四圜_2-基、一氮四圜基、 四氫峨咯_2_基、四氫吡咯各基、六氫吡啶基、六氫吡啶-3-基 '六氫吡啶-4-基、六氫吡畊基、六氫吡畊-3-基、高六 氫外1：啶-2-基、高六氫吡啶-3-基、高六氫吡啶-4-基、高六氫 吡啩-2-基、高六氩吡畊_3_基、嗎福啉-2-基、嗎福啉-3-基、 硫代嗎福淋-2_基、硫代嗎福淋-3-基、四氫咬喃基甲基、四 氫哌喃基甲基、一氮四圜小基甲基、一氮四圜-2-基甲基、 一氮四圜-3-基甲基、四氫吡咯小基甲基、四氫p比洛_2_基甲 基、四氫吡咯-3-基曱基、六氫吡啶基曱基、六氫吡啶-2-基 甲基、六氫外ti咬-3-基曱基、六氫峨唆-4-基甲基、六氫外I: _ 基曱基、六氫吡畊-2-基甲基、六氫吡畊-3-基甲基、高六氫 吡啶·1-基甲基高六氫吡啶-2-基甲基、高六氫吡啶-3-基甲 基、向六鼠1f7比σ定-4-基曱基、南六氮ρ比。井-1·基曱基、局六鼠 吡畊-2-基甲基、高六氫吡畊_3_基甲基、嗎福啉基甲基、嗎 福啉-2-基甲基、嗎福啉-3-基甲基、硫代嗎福啉-2-基曱基、 硫代嗎福淋-3-基曱基、2_(四鼠咬喃基）乙基、2-(四氮0底喃基） 98937 -67- 200529851 乙基、2-(—氮四圜小基）乙基、2-(—氮四圜_2_基）乙基、2-(— 氮四圜各基）乙基、2_(四氫吡咯-1·基）乙基、2_(四氫吡咯1基） 乙基、2-(四氫吡咯各基）乙基、2-(六氫吡啶基）乙基、2-(六氫 外匕咬-2-基）乙基、2-(六氫吡啶-3-基）乙基、2-(六氫吡啶-4-基） 乙基、2-(六氫峨畊基）乙基、2-(六氫π比畊_2_基）乙基、2-(六氫 外匕畊-3_基）乙基、2-(高六氫吡啶-1-基）乙基、2·(高六氫吡啶冬 基）乙基、2-(局六氫ρ比n定-3-基）乙基、2-(高六氫π比σ定-4-基）乙 基、2-(南六氫吡畊-1-基）乙基、2_(高六氫吡啡1基）乙基、2-(高 六氫吡畊基）乙基、2_(嗎福啉基）乙基、2·(嗎福啉_2_基）乙 基、2-(嗎福淋_3_基）乙基、2-(硫代嗎福啉·2_基）乙基、2-(硫代 嗎福淋-3_基）乙基、2-(—氮四圜-1-基）丙基、一氮四圜冬基） 丙基、3-(—氮四圜-3-基）丙基、3-(四氫吡咯-1-基）丙基、3-(四 氫吡咯-2-基）丙基、3-(四氫吡咯-3-基）丙基、3-(六氫吡啶基） 丙基、3-(六氫吡啶冬基）丙基、3-(六氫吡啶各基）丙基、3·(六 氫峨咬冰基）丙基、3-(六氫吡畊基）丙基、3-(六氫吡畊_2-基） 丙基、3-(六氫吡畊-3-基）丙基、3-(高六氫吡啶小基）丙基、3-(高 六氫吨唆-2-基）丙基、3-(高六氫吡啶-3-基）丙基、3-(高六氫吡 唆_4_基）丙基、3-(高六氫吡畊-μ基）丙基、3-(高六氫吡畊1基） 丙基、3-(高六氫吡畊_3_基）丙基、3七馬福啉基）丙基、3_(嗎福 淋-2-基）丙基及3·(嗎福啉各基）丙基， 且其中在R7取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子’係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自 〇、S、NH、N(CH3)、CH=CH 及 CeC， 且其中R7取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之 98937 -68 - 200529851 0¾基團除外，視情況在各該Ch2或ch3基團上，帶有一或 多個鹵基或（1-3C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、 氰基、胺基、（1-3C)烷氧基、（1-3c)烷基磺醯基、（1_3C)烷胺基 及一 -[(uc)院基]胺基，或下式基團： _x6-q5 其中X6為直接鍵結，或選自0、S、NH、C0NH、NHC0及 CH2〇，其中Q5為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙 基甲基、環丁基曱基、環戊基甲基、環己基曱基、四氫吱 • 喃基、四氫哌喃基、一氮四圜_1_基、一氮四圜1基、一氮 四圜-3-基、四氫吡咯小基、四氫吡咯冬基、四氫吡咯斗基、 六氫说淀基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶彳基、六氫吡啶_4· 基、六氫吡啡基、六氫吡畊-2-基、六氫吡畊_3_基、嗎福啉 基、四氫呋喃基曱基、四氫哌喃基甲基、一氮四圜小基甲 基、一氮四圜-2-基甲基、一氮四圜·3·基甲基、四氫吡咯小 基甲基、四氫吡咯-2-基曱基、四氫吡咯冰基曱基、六氫吡 φ 啶基甲基、六氫吡啶基曱基、六氫吡啶-3-基曱基、六氫 H4-基甲基、六氫，㈣基f基、嗎福淋基甲基、嗎福琳 •2-基甲基、嗎福啦-3-基曱基、2_(四氫唉喃基）乙基、2·(四氫 哌喃基）乙基、2-(—氮四圜+基）乙基、2_(一氮四圜冬基）乙 基、2-( —氮四圜-3-基）乙基、2_(四氫吡咯·丨基）乙基、2_(四氫 ^各I基）乙基、2-(四氫，比,各-3-基）乙基' 2_(六氫吡啶基）乙 基、2-(六氫吡％冬基）乙基、2-(六氩吡啶_3_基）乙基、2_(六氫 吡啶-4-基）乙基、2-(六氫吡畊基）乙基或2_(嗎福啉基）乙基， 且其中在上之取代基内之任何芳基、雜芳基或雜環 98937 -69- 200529851 基，視情況帶有1、2或3個R21取代基，其可為相同或不同， 選自鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、胺甲醯 基、（1-3C)烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、（1-3C) 烷氧基、（1-3C)烷基磺醯基、（1-3C)烷胺基、二-[(1-3C)烷基]胺 基、N-(1-3C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-3C)烷基]胺曱醯基、 (2-3C)烷醯基，下式基團： _X7-R25 其中X7為直接鍵結，或選自0、ΝΗ及C(O)，其中R25 為鹵基-(1-3C)烷基、羥基-(1-3C)烷基、（1-3C)烷氧基-(1-3C)烷 基、氰基-(1-3C)烷基、胺基-(1-3C)烷基、（1-3C)烷胺基-(1-3C) 烷基、二-[(1-3C)烷基]胺基-(1-3C)烷基、胺甲醯基-(1-3C)烷基、 N-(1-3C)烷基胺甲醯基-(1-3C)烷基或N，N-二-[(1-3C)烷基]胺甲醯 基-(1-3C)烷基及下式基團： -X8 -Q6 其中X8為直接鍵結，或選自0、ΝΗ及CO,其中Q6為環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基曱基、環 戊基甲基、環己基甲基、一氮四圜小基、一氮四圜-2-基、 一氮四圜-3-基、四氫卩比洛-1_基、四氫卩比洛-2-基、四氫卩比洛_3-基、六氫峨σ定基、六氫峨咬-2-基、六氫被淀-3-基、六氫p比 啶-4-基、六氫吡畊基、六氫吡畊-2·基、六氫吡畊-3-基、嗎 福ρ林基、一氛四圜-1-基曱基、一氣四圜-2-基甲基、一氣四 圜-3_基甲基、四氣峨洛小基曱基、四氮比洛_2_基甲基、四 氫吡咯-3-基甲基、六氫吡啶基甲基、六氫吡啶-2-基曱基、 六氫外1:咬-3-基甲基、六氫被唆-4-基甲基、六氫叶井基甲基、 98937 -70- 200529851 馬福林基甲基、嗎福琳々_基甲基、嗎福琳各基甲基、2·(一 乳四圜小基）乙基、2-(一氮四圜·2_基）乙基、2_(一氮四圜冰基） 乙基、2_(四氫吡咯小基）乙基、2-(四氫吡咯_2·基）乙基、2_(四 鼠吡咯_3_基）乙基、2-(六氫吡啶基）乙基、2_(六氫吡啶-2_基） 乙基、2_(六氫吡啶各基）乙基、2_(六氫吡啶斗基）乙基、^(六 氫峨呼基）乙基或2_(嗎福淋基）乙基， 且其中Q6視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同 或不同，選自氟基、氣基、羥基、曱基、乙基、甲氧基及 乙氧基， 且其中任何R21視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2 或3個）R29取代基，其可為相同或不同，選自氟基、羥基、 氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、乙烯 基、烯丙基及乙炔基， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有1個酮基 取代基， 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、一氮四圜-3-基、四氫吡咯-3_基、 六氫卩比°定-4-基、四氫吱喃_3_基、四氫喊喃-3-基或四氫旅喃-4-基（特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、六氫吡啶斗 基或四氫哌喃-4-基），此基團視情況帶有1、2或3個取代 基’其可為相同或不同，選自氟基、氣基、羥基、胺基、 胺曱酿基、（1-3C)烧基、乙稀基、烯丙基、乙炔基、2-丙快 基、（1-3C)烷氧基、（1-3C)烷基磺醯基、（1-3C)烷胺基、二-[(1-3C) 烷基]胺基、N-(1-3C)烷基胺甲醯基、Ν，Ν-二-[(1-3C)烷基]胺曱 98937 -71 - 200529851 醯基、（2-3C)烷醯基，下式基團： -X7 -R25 其中X7為直接鍵結，或選自〇、NH及C(O)，其中R25為鹵基 -(1-3C)烷基、羥基_(i_3C)烷基、（1-3C)烷氧基_(1-3C)烷基、氰基 -(1-3C)烷基、胺基-(1-3C)烷基、（1-3C)烷胺基-(1-3C)烷基、二 •[(1-3C)烷基]胺基-(1-3C)烷基、胺甲醯基-(1_3C)烷基、N-(1-3C) 烷基胺甲醯基-(1-3C)烷基或N，N-二-[(1-3C)烷基]胺甲醯基 -(1-3C)烷基， 且其中藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成-之任何雜環基，視情況帶有1個酮基取代基， 或R7與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形 成雜環基，選自下式基團：
其中Z為Ο或S (特別是z為〇)，R6係如定義上文（特別 是R6為氫或（1-3C)烷基，更特別是氫）， R5a為氫， η為0、1或2，且各R23,其可為相同或不同，選自氟 基、氣基、經基、胺基、胺甲醯基、（1_3C)烷基、烷氧 基、（1-3C)烧胺基、二-[(丨％戚基]胺基、叫卜冗)烷基胺甲醯 基、Ν，Ν-二-[(1-3C)烷基]胺甲醯基、（2-3C)烧醯基及下式基團： -X7 -R2 5 98937 -72· 200529851 其中X7為直接鍵結或為〇，且R25為鹵基-(1-3C)烷基、 羥基-(1-3C)烷基、（1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基、氰基-(1-3C)烷基、 胺基-(1-3C)烷基、（1-3C)烷胺基_(1-3C)烷基、二-[(1-3C)烷基]胺 基-(1-3C)烷基、胺曱醯基-(1-3C)烷基、N-(1-3C)烷基胺曱醯基 -(1-3C)烷基或Ν,Ν-二 -[(1-3C)烷基]胺曱醯基_(1-3C)烷基； (hhhh) R7係選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第三-丁基、1-曱基丙基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環 己基甲基、四氫咬σ南基、四氫喊喃基、一氮四圜_2_基、一 氮四圜-3-基、四氫吡咯_2_基、四氫吡咯_3_基、六氫吡啶_2_ 基、六氫喻。定-3-基、六氫咐。定-4-基、六氫ρ比喷-2-基、六氫 吡畊-3-基、高六氫吡啶—2-基、高六氫吡啶-3-基、高六氫吡 啶-4-基、高六氫吡畊-2-基、高六氫吡畊-3-基、嗎福啉-2-基、 嗎福淋-3-基、硫代嗎福n林-2-基、硫代嗎福淋-3-基、四氫吱 喃基曱基、四氫哌喃基曱基、一氮四圜·1·基曱基、一氮四 圜-2-基甲基、一氮四圜—3-基甲基、四氩ρ比洛-1-基曱基、四 氫吡咯-2-基甲基、四氫吡咯-3-基甲基、六氫吡啶基甲基、 六氫吡啶-2-基甲基、六氫吡啶-3-基曱基、六氫吡啶冰基甲 基、六氫吡畊基曱基、六氫吡畊-2·基曱基、六氫吡啡|基 曱基、高六氫吡啶-1-基甲基、高六氫吡啶_2_基甲基、高六 氫批啶-3-基甲基、高六氫吡啶_4_基曱基、高六氫吡畊小基 曱基、高六氫吡畊-2-基曱基、高六氫吡畊：基甲基、嗎福 淋基甲基、嗎福琳-2-基曱基、嗎福4木-3-基甲基、硫代嗎福 啉-2-基甲基、硫代嗎福啉_3_基曱基、2_(四氫呋喃基）乙基、 98937 -73- 200529851 2- (四氫哌喃基）乙基、2-(—氮四圜小基）乙基、2_(—氮四圜-2-基）乙基、2-(^ —鼠四圜-3-基）乙基、2_(四氮卩比洛-1-基）乙基、2_(四 氫叶1： σ各-2-基）乙基、2-(四氫峨洛-3-基）乙基、2-(六氫p比咬基） 乙基、2-(六鼠ρ比σ定_2_基）乙基、2-(六氮？比°定-3·基）乙基、2-(六 氫外b °定-4-基）乙基、2-(六氫ρ比啡基）乙基、2-(六氫ρ比呼-2-基） 乙基、2-(六鼠ρ比呼_3·基）乙基、2-(南六氫峨唆-1·基）乙基、2-(高 六氫吡啶_2_基）乙基、2-(高六氫吡啶-3-基）乙基、2-(高六氫峨 咬-4-基）乙基、2-(高六氫吡畊小基）乙基、2-(高六氫吡畊-2-基） 乙基、2-(高六氫吡畊-3-基）乙基、2-(嗎福啉基）乙基、2_(嗎福 淋_2_基）乙基、2-(嗎福啉-3-基）乙基、2-(硫代嗎福啉_2_基）乙 基、2_(硫代嗎福啉各基）乙基、2_(一氮四圜小基）丙基、3_(一 氮四圜_2_基）丙基、3-(—氮四圜-3-基）丙基、3-(四氫吡咯+基） 丙基、3_(四氫吡咯_2_基）丙基、3-(四氫吡咯-3_基）丙基、3-(六 氫吡啶基）丙基、3-(六氫吡啶-2-基）丙基、3-(六氫吡啶-3_基） 丙基、3-(六氫吡啶_4_基）丙基、3-(六氫吡畊基）丙基、3_(六氣 响啡-2_基）丙基、孓(六氫吡畊-3_基）丙基、3_(高六氫吡啶_丨_基） 丙基、3-(咼六氫峨。定_2_基）丙基、3-(高六氫峨咬_3_基）丙基、 3- (高六氫吡啶斗基）丙基、3-(高六氫吡畊小基）丙基、3_(高六 氫吡畊-2-基）丙基、3-(高六氫吡畊_3_基）丙基、3_(嗎福啉基） 丙基、3_(嗎福啦_2_基）丙基及3-(嗎福p林-3-基）丙基， 且其中在R7取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 石反原子’係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自 〇、S、NH、N(CH3)、CHCM CsC， 且其中R7取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之 98937 -74· 200529851 CH2基團除外，視情況在各該ch2或ch3基團上，帶有一或 多個氟基、氣基、甲基或乙基取代基，或一個取代基，選 自經基、氰基、胺基、甲氧基、乙氧基、γ磺醯基、乙基 磺醯基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基或下式基 團： -x6-q5 其中X為直接鍵結，或選自〇、8及，其中Q5為環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環 戊基甲基、環己基甲基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、一氮 四圜小基、一氮四圜-2-基、一氮四圜_3-基、四氫吡咯小基、 四氫卩比洛-2-基、四氫吡咯！基、六氫吡啶基、六氫吡啶冬 基、六虱峨σ定-3-基、六氫峨咬_4_基、六氫p比畊基、六氫叶匕 畊-2-基、六氫吡啡_3_基、嗎福啉基、四氫呋喃基甲基、四 氫哌喃基甲基、一氮四圜-1-基甲基、一氮四圜-2-基甲基、 一氮四圜-3-基甲基、四氫峨略+基甲基、四氫π比洛-2-基曱 基、四氫吡咯-3-基甲基、六氫吡啶基甲基、六氫吡啶-2-基 曱基、六氫口比°定-3-基甲基、六氫Ρ比α定冬基甲基、六氫Τ2比ΤΤ井 基曱基、嗎福淋基甲基、嗎福啉-2-基曱基、嗎福啉-3-基甲 基、2-(四氫嗅喃基）乙基、2-(四氫ρ底喃基）乙基、2-(—氮四圜 -1-基）乙基、2-(—氮四圜-2-基）乙基、2-(—氮四圜-3-基）乙基、 2-(四鼠卩比洛-1-基）乙基、2-(四氫ρ比σ各-2-基）乙基、2-(四氫ρ比口各 -3-基）乙基、2-(六氫叶1： °定基）乙基、2-(六氫外t*β定-2-基）乙基、2-(六 氫吡啶-3-基）乙基、2-(六氫吡啶-4-基）乙基、2-(六氫吡畊基） 乙基或2-(嗎福啉基）乙基， 98937 •75- 200529851 且其中在R7上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有 1、2或3個R21取代基，其可為相同或不同，選自氟基、氯 基、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、胺基、胺甲醯基、甲 基、乙基、乙烯基、稀丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲氧基、 乙氧基、曱石頁酿基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺 基、N_甲基胺甲醯基、N·乙基胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯 基、N，N-二乙基胺甲醯基、胺甲醯基甲基、N_甲基胺甲醯基 甲基、N-乙基胺甲醯基甲基、N，N-二甲基胺甲醯基曱基、n，N-二乙基胺曱醯基甲基、氰基甲基、2-經乙基、2-胺基乙基、 2-(N·曱胺基）乙基、2-(N，N_二甲胺基）乙基、2-甲氧基乙基、2_ 乙氧基乙基、2-氰基乙基、2-胺甲醯基乙基、2-(N-甲基胺曱 醯基）乙基、2-(N-乙基胺甲醯基）乙基、2-(N，N-二甲基胺甲醯 基）乙基、2-(N，N-二乙基胺甲醯基）乙基、2-經乙氧基、2-胺基 乙氧基、2-(N-曱胺基）乙氧基、2-(N，N-二甲胺基）乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙乳基乙氧基、乙酿基、丙酿基、經乙 醯基、曱氧基乙醯基、乙氧基乙醯基、胺基乙醯基、N-曱 胺基乙醯基、N，N-二曱胺基乙醯基、N-乙胺基乙醯基、N，N-一乙胺基乙醯基、N-(2-經乙基）胺基乙醯基、n-(2-甲氧基乙 基）胺基乙醯基、3-羥丙醯基、2-羥丙醯基、3-甲氧基丙醯基、 2-甲氧基丙醯基、3-胺基丙醯基、3-(N-甲胺基）丙醯基、3-(N，N-二曱胺基）丙醯基、3-(N-乙胺基）丙醯基、3-(N，N_二乙胺基）丙 醯基、3-[N-(2-羥乙基）胺基]丙醯基、3-[N-(2-曱氧基乙基）胺基] 丙醯基及下式基團： -X8-Q6 98937 -76- 200529851 其中X8為直接鍵結，或選自Ο、NH及CO,其中Q6為環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環 戊基甲基、環己基甲基、一氮四圜小基、一氮四圜基、 一氮四圜-3-基、四氫吡咯小基、四氫吡咯_2_基、四氫吡洛_3· 基、六氫吡咬基、六氫吡啶_2_基、六氫吡啶各基、六氫峨 唆-4-基、六氫吡畊基、六氫吡畊冬基、六氫吡啩·3_基、嗎 福淋基、一氮四圜小基甲基、一氮四圜_2_基甲基、一氮四 圜各基甲基 '四氫吡咯小基甲基、四氫吡咯_2_基甲基、四 A p比洛-3-基曱基、六氫吡啶基甲基、六氫吡啶_2•基曱基、 六氫吡啶-3-基甲基、六氩吡唆-4-基甲基、六氫吡畊基甲基、 嗎福淋基曱基、嗎福啉基甲基、嗎福啉-3-基甲基、2-(一 氮四圜-1-基）乙基、2-(—氮四圜-2-基）乙基、2_(—氮四圜_3_基） 乙基、2-(四氲卩比略小基）乙基、2-(四氫卩比σ各基）乙基、2_(四 氫吡咯-3-基）乙基、2-(六氫吡啶基）乙基、2-(六氫吡啶_2_基） 乙基、2-(六氲说。定-3-基）乙基、2-(六氫比唆-4-基）乙基、2-(六 氫吡畊基）乙基或2-(嗎福啉基）乙基， 且其中Q6視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同 或不同，選自氟基、氣基、羥基、甲基、乙基、甲氧基及 乙氧基， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有1個酮基 取代基， 或R與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環 丁基、環戍基、環己基、六氫吡啶冰基或四氫略味冰基， 此基團視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或不同， 98937 -77- 200529851 選自氟基、氯基、羥基、甲基、乙基、▼氧基、乙氧基、 胺基、胺甲醯基、甲磺醯基、乙醯基、甲胺基、二$胺基、 N-甲基胺甲醯基、队乙基胺曱醯基、N，N_二甲基胺甲醯基、 罗二甲基、甲氧基甲基、2_羥乙基、2-甲氧基乙基、2-羥乙氧 基、2_甲氧基乙氧基、羥乙醯基、甲氧基乙醯基， 或R7與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形 成雜環基，選自下式基團：
其中R6與R5a為氫， η為0、1或2，且各R23，其可為相同或不同，選 自氟基、氯基、羥基、胺基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧 基、曱胺基、二甲胺基、羥曱基、甲氧基甲基、厶羥乙基、 甲氧基乙基、2-羥乙氧基及2-甲氧基乙氧基； • (iUi) R7係選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第二-丁基、1-甲基丙基、環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環丙基曱基、環丁基曱基、環戊基甲基、環己基 甲基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、一氮四圜冬基、一氮四 圜-3-基、四氫吡咯-2-基、四氫吡咯各基、六氫吡啶冬基、 六氫吡啶各基、六氫吡啶斗基、六氫吡畊冬基、六氫吡畊！ 基、鬲六氫吡啶-2-基、高六氫吡啶-3-基、高六氫吡啶_4-基、 高六氫吡畊-2-基、高六氫吡畊各基、嗎福啉1基、嗎福啉-3_ 基、硫代嗎福啦-2-基、硫代嗎福4 -3-基、四氫唉喃基甲基、 98937 -78- 200529851 四氫哌喃基甲基、一氮四圜小基甲基、一氮四圜-2-基甲基、 一氮四圜-3-基甲基、四氫吡咯小基甲基、四氫吡咯-2-基甲 基、四氣p比洛-3-基甲基、六氫p比唆基曱基、六氫P比α定-2-基 甲基、六氫ρ比°定-3-基甲基、六氫？比°定-4-基甲基、六氫ρ比ρ井 基曱基、六氫吡畊-2-基甲基、六氫吡畊_3_基甲基、高六氫 口比°定小基甲基、高六氫Ρ比ϋ定-2-基甲基、高六氫ρ比Π定-3-基甲 基、高六氫吡啶-4-基甲基、高六氫吡畊小基甲基、高六氫 吡畊-2-基甲基、高六氫吡畊-3-基曱基、嗎福啉基甲基、嗎 福啉-2-基甲基、嗎福啉-3-基甲基、硫代嗎福啉-2-基甲基、 硫代嗎福啉-3-基甲基、2-(四氫呋喃基）乙基、2-(四氫哌喃基） 乙基、2-(—氮四圜-1-基）乙基、2-(—氮四圜-2-基）乙基、2-(— 氮四圜-3-基）乙基、2_(四氫吡咯小基）乙基、2-(四氫吡咯-2-基） 乙基、2-(四氫ρ比嘻_3_基）乙基、2-(六氫峨咬基）乙基、2_(六氫 吡啶-2-基）乙基、2-(六氫吡啶-3-基）乙基、2-(六氫吡啶斗基） 乙基、2-(六氫峨畊基)乙基、2-(六氫峨畊-2-基）乙基、2-(六氫 H3-基）乙基、2-(高六氫吡啶_1_基）乙基、高六氫吡啶冬 基）乙基、2-(高六氫吡啶_3_基）乙基、以高六氫吡啶斗基）乙 基、2-(南六氫吡畊-1-基）乙基、高六氫吡畊_2·基）乙基、2•(高 六氫吡畊-3-基）乙基、2-(嗎福啉基）乙基、2_(嗎福啉-2·基）乙 基、2_(嗎4田琳-3-基）乙基、2-(硫代嗎福琳_2_基）乙基、2·(硫代 嗎福啉_3_基）乙基、2_(一氮四圜小基）丙基、％一氮四圜冬基） 丙基、3·(—氮四圜冬基）丙基、3_(四氫吡咯小基）丙基、3(四 氫吡咯_2_基）丙基、3-(四氫吡咯各基）丙基、六氫吡啶基） 丙基、3-(六氫吡啶-2-基）丙基、3_(六氫吡啶各基）丙基、3_(六 98937 -79- 200529851 氫吡啶冰基）丙基、3-(六氫吡畊基）丙基、3-(六氫吡畊1基） 丙基、3-(六氫吡畊-3-基）丙基、3-(高六氫吡啶小基）丙基、3_(高 六氣峨°定-2-基）丙基、3-(高六氫p比淀-3-基）丙基、3·(高六氫p比 。定-4-基）丙基、3-(高六氫外b ρ井-1-基）丙基、3-(高六氫ϊΌ井-2-基） 丙基、3-(高六氫吡畊-3_基）丙基、3-(嗎福啉基）丙基、3-(嗎福 啉-2-基）丙基及3-(嗎福啉-3-基）丙基， 且其中在R7取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自 0、S、ΝΗ、N(CH3)、CH=€H 及 CeC， 且其中R7取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之 CH2基團除外，視情況在各該Ch2或Ch3基團上，帶有一或 多個氟基、氣基、甲基或乙基取代基，或一個取代基，選 自羥基、氰基、胺基、甲氧基、乙氧基、甲磺醯基、乙基 磺酸基、曱胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基或下式基 團： -x6-q5 其中X6為直接鍵結，或選自0、s及NH，其中Q5為環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環 戊基曱基、環己基甲基、四氫吱喃基、四氫u底喃基、一氮 四圜基、一氮四圜_2_基、一氮四圜_3_基、四氫吡咯-1·基、 四氫吡咯-2-基、四氫吡咯-3-基、六氫吡啶基、六氫吡啶·2-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、六氫毗畊基、六氫吡 畊-2-基、六氫ρ比畊各基、嗎福淋基、四氫吱喃基曱基、四 氫口辰σ南基甲基、一氮四圜小基甲基、一氣四圜基曱基、 98937 -80- 200529851 一氮四圜-3-基甲基 '四氫吡咯小基甲基、四氫吡咯冬基甲 基、四氫吡咯-3-基甲基、六氫吡啶基甲基、六氫吡啶丨基 甲基、六氫吡啶-3-基甲基、六氫吡啶斗基甲基、六氫吡畊 基甲基、嗎福啉基甲基、嗎福啉基甲基、嗎福啉_3•基甲 基、2-(四氫呋喃基）乙基、2·(四氫哌喃基）乙基、厶(一氮四圜 -1-基）乙基、2_(—氮四圜_2_基）乙基、2-(—氮四圜·3_基）乙基、 2-(四氫吡咯-1-基）乙基、2-(四氫吡咯-2_基）乙基、厶(四氫吡咯 -3-基）乙基、2-(六氫吡啶基）乙基、2_(六氫吡啶基）乙基、2-(六 氫吡啶_3_基）乙基、2-(六氫吡啶斗基）乙基、2-(六氫吡畊基） 乙基或2-(嗎福琳基）乙基， 且其中在R7上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有 1、2或3個R21取代基，其可為相同或不同，選自氟基、氣 基、二氟甲基、氰基、硝基、經基、胺基、胺甲醯基、甲 基、乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲氧基、 乙氧基、甲磺醯基、曱胺基、乙胺基、二曱胺基、二乙胺 基、Ν-甲基胺曱醯基、Ν-乙基胺曱醯基、ν，Ν-二甲基胺曱醯 基、Ν，Ν-二乙基胺甲醯基、胺甲醯基甲基、甲基胺甲醯基 甲基、N-乙基胺甲醯基曱基、N，N-二甲基胺曱醯基甲基、N，N-二乙基胺甲醯基曱基、氰基曱基、羥甲基、曱氧基曱基、 2-羥乙基、2-胺基乙基、2·(Ν-甲胺基）乙基、2-(N，N-二甲胺基） 乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-氰基乙基、2-胺甲 醯基乙基、2-(N-曱基胺甲醯基）乙基、2-(N-乙基胺曱醯基）乙 基、2-(N，N-二曱基胺曱醯基）乙基、2-(N，N-二乙基胺曱醯基） 乙基、2-羥乙氧基、2-胺基乙氧基、2-(N-曱胺基）乙氧基、2-(N，N- 98937 -81 - 200529851 二甲胺基）乙氧基、2-曱氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、乙醯 基、丙醯基、羥乙醯基、甲氧基乙醯基、乙氧基乙醯基、 胺基乙醯基、N-甲胺基乙醯基、Ν，Ν·二甲胺基乙醯基、N-乙胺基乙酿基、Ν，Ν-二乙胺基乙酿基、乙基）胺基乙 醯基、N-(2-甲氧基乙基）胺基乙醯基、3-羥丙醯基、2-羥丙醯 基、3-甲氧基丙醯基、2-甲氧基丙醯基、3-胺基丙醯基、3-(N-甲胺基）丙醯基、3-(N，N-二甲胺基）丙醯基、3-(N_乙胺基）丙醯 基、3-(N，N-^一乙胺基）丙酿基、3-[N-(2-^l乙基）胺基]丙酿基、 3-[N-(2-甲氧基乙基）胺基]丙醯基及下式基團： -X8-Q6 其中X8為直接鍵結，或選自〇、NH及CO,其中Q6為環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環 戊基甲基、環己基甲基、一氮四圜-1-基、一氮四圜_2_基、 一氮四圜_3_基、四氫吡咯小基、四氫吡洛-2-基、四氫吡咯-3-基、六氫吡啶基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡 啶-4-基、六氫吡畊基、六氫吡畊—2-基、六氫吡畊_3_基、嗎 福啉基、一氮四圜-1-基曱基、一氮四圜_2_基甲基、一氮四 圜-3-基甲基、四氫ρ比嘻-1-基甲基、四氫p比。各_2_基曱基、四 氫外b 各-3-基甲基、六氫p比咬基甲基、六氫？比。定基甲基、 六氫叶t*唆-3-基曱基、六氫ρ比唆-4-基甲基、六氫p比p井基甲基、 嗎福淋基甲基、嗎福p林-2-基甲基、嗎福啦_3_基甲基、2-(— 氮四圜-1-基）乙基、2-(—氮四圜·2_基）乙基、2_(—氮四圜-3-基） 乙基、2-(四氫外1:17各-1-基）乙基、2-(四氫卩比略_2_基）乙基、2-(四 氫吡咯-3-基）乙基、2-(六氫吡啶基）乙基、2_(六氫吡啶基） 98937 -82- 200529851 乙基、2_(六氳吡啶各基）乙基、2_(六氫吡啶斗基）乙基、2-(六 氫峨呼基）乙基或2_(嗎福淋基）乙基， 且其中Q6視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同 或不同，選自氟基、氣基、羥基、曱基、乙基、甲氧基及 乙氧基， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有1個酮基 取代基， 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環 丁基、環戊基或環己基、一氮四圜-3-基、六氫吡啶-3-基、 六氫吡啶_4_基、四氫哌喃_3_基或四氫哌喃斗基，此基團視 情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同或不同，選自氟 基、氣基、羥基、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基、胺基、 胺曱酸基、乙醯基、甲磺醯基、甲胺基、二甲胺基、队甲 基fe甲基、N-乙基胺甲酸基、n，N-二甲基胺甲醯基、經甲 基、曱氧基曱基、2-羥乙基、2-曱氧基乙基、2-羥乙氧基、 2-甲氧基乙氧基、羥乙醯基及曱氧基乙醯基， 涵）R7係選自氫與（1—6C)烷基， 且其中在R7取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自〇、S及T^R18)，其中R18為氫或（wq烷基， 且其中R7視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2或3 個）氣基、氣基或（1-3C)烧基取代基，或"-個取代基，選自經 基、氰基、胺基、（3-6C)-環烷基、（3-6C)-環烷基-氧基、（1-3C) 烧氧基、（1-3C)烷基磺醯基、（1-3C)烷胺基及二-[(1-3C)烷基]胺 98937 -83- 200529851 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、一氮四圜基、六氫p比咬-3-基、 /、氫卩比°疋-4_基、四氫喊喃-3-基或四氫p底喃_4_基，此基團視 情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不同，選自氟基、 氣基、羥基、酮基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基， 或R7與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形 成雜環基，選自下式基團：
其中R6為氫， R5a為氫， η為0、1或2，且各R23，其可為相同或不同，選自氟 基、氯基、羥基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基； _ (kkkk) R7係選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第三-丁基、羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-經丙 基、甲氧基曱基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基 丙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、異丙氧 基甲基、2-異丙氧基乙基、3-異丙氧基丙基、（2_羥乙氧基） 甲基、（2-甲氧基乙氧基）甲基、（2_乙氧基乙氧基）甲基、2-(2-羥乙氧基）乙基、2-(2·甲氧基乙氧基）乙基、乙氧基乙氧 基）乙基、環丙基氧基曱基及2-(環丙基氧基）乙基； (1111) R係選自氫與（1-3C)烧基，被基團取代，該基團選自一 98937 -84- 200529851 氣四園-1-基、-*鼠四固-2-基、·氣四固-3-基、四鼠卩比-1-基、四鼠p比洛-2-基、四鼠ρ比洛-3-基、六鼠？比σ定基、六氮ρ比 咬-2-基、六氫说。定-3-基、六氫ρ比°定-4-基、六氫ρ比ρ井基、六 鼠ρ比ρ井-2-基、六鼠ρ比呼-3-基、南六鼠峨12定-1-基、南六氣ρ比 °定-2-基、局六氮晚σ定-3-基、南六鼠峨σ定-4-基、南六氮ρ比呼-1-基、南六鼠峨ρ井-2-基、南六鼠峨ρ井-3-基、嗎福ρ林基、嗎福 啉-2-基、嗎福啉-3-基、NR32R33、C(0)NR34R35、（2-3C)烷醯胺 基、N-(1-3C)烷基-(2-3C)烷醯胺基及下式基團： 修 -X6 -Q5 其中X6係選自Ο與N(R2G)，其中R2G為氫或甲基，且Q5係選 自一氮四圜小基-(1-3C)烷基、一氮四圜-2-基-(1-3C)烷基、一 氮四圜-3-基-(1-3C)烷基、四氫吡咯小基-(1-3C)烷基、四氫吡 17各-2-基-(1-3C)烧基、四鼠p比洛-3-基-(1-3C)院基、六氮批°定基 _(1-3C)烷基、六氫吡啶-2-基-(1-3C)烷基、六氫吡啶-3-基-(1-3C) 烷基、六氫吡啶-4-基-(1-3C)烷基、六氫吡畊基-(1-3C)烷基、 ^ 六氫吡畊-2-基-(1-3C)烷基、六氫吡畊-3-基-(1-3C)烷基、高六 鼠口比°定-1-基-(1-3C)烧基、南六氣被0定-2-基-(1-3C)烧基、南六 氫吡啶各基-(1-3C)烷基、高六氫吡啶-4-基-(1-3C)烷基、高六 氫吡畊·1_基-(1_3C)烷基、高六氫吡畊-2-基-(1-3C)烷基、高六 氫吡畊-3-基-(1-3C)烷基、嗎福啉基-(1-3C)烷基、嗎福啉-2-基 -(1-3C)烷基、嗎福啉-3-基-(1-3C)烷基， 其中各1132，1133，1134及1135，其可為相同或不同，選自 氫、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基及（2-3C)炔基，且其中任何 1132，1133，1134及1135，視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2 98937 -85- 200529851 或3個）R3 6取代基，其可為相同或不同，選自氟基、羥基、 氰基、甲氧基及乙氧基， 且其中在R7内之任何雜環基視情況帶有一或多個（例 如1、2或3個）R21取代基，其可為相同或不同，選自氟基、 氣基、二氟甲基、鼠基、硝基、經基、胺基、胺甲醯基、 甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲氧 基、乙氧基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲胺基、乙胺基、 二甲胺基、二乙胺基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、 N，N-二甲基胺甲醯基、n，N-二乙基胺甲醯基、胺甲醯基甲 基、N-甲基胺甲醯基甲基、队乙基胺甲醯基甲基、Ν，Ν-二甲 基胺甲醯基甲基、Ν，Ν-二乙基胺甲醯基甲基、氰基甲基、 經甲基、甲氧基甲基、2-羥乙基、2-胺基乙基、2-(Ν-甲胺基） 乙基、2-(Ν，Ν-二甲胺基）乙基、厶甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、 2-氰基乙基、2-胺甲醯基乙基、厶甲基胺甲醯基）乙基、2_和 乙基胺甲醯基）乙基、2-(Ν，Ν-二曱基胺甲醯基）乙基、2-(Ν，Ν-二乙基胺甲醯基）乙基、2-經乙氧基、2-胺基乙氧基、2-(Ν-曱胺基）乙氧基、2-(Ν，Ν-二甲胺基）乙氧基、2-曱氧基乙氧基、 2- 乙氧基乙氧基、乙醯基、丙醯基、羥乙醯基、曱氧基乙 醯基、乙氧基乙醯基、胺基乙醯基、Ν-甲胺基乙醯基、Ν，Ν-二曱胺基乙醯基、Ν-乙胺基乙醯基、ν，Ν-二乙胺基乙醯基、 Ν-(2-羥乙基）胺基乙醯基、Ν-(2·甲氧基乙基）胺基乙醯基、3· 羥丙醯基、2-羥丙醯基、3-曱氧基丙醯基、2-甲氧基丙醯基、 3- 胺基丙醯基、3-(Ν-甲胺基）丙酿基、3-(Ν，Ν_二曱胺基）丙醯 基、3-(Ν-乙胺基）丙醯基、3-(Ν，Ν-二乙胺基）丙醯基、3-[Ν-(2- 98937 -86 - 200529851 經乙基）胺基]丙酿基、3_|^(2_甲氧基乙基）胺基]丙醯基及下 式基團： -X8-Q6 其中X8為CO，其中Q6為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、一 氮四圜-1-基甲基、一氮四圜冬基甲基、一氮四圜_3_基甲基、 四氫吡咯小基甲基、四氫吡咯丨基甲基、四氫吡咯基甲 基、六氫吡啶基甲基、六氫吡啶_2-基甲基、六氫吡啶I基 甲基、六氫吡啶-4-基甲基、六氫吡畊基甲基、嗎福啉基甲 基、嗎福啉-2-基曱基、嗎福啉_3_基甲基、(一氮四圜4•基） 乙基、2-(—氮四圜-2-基）乙基、2-(—氮四圜-3-基）乙基、2-(四 氫外b洛-1-基）乙基、2-(四氫吡咯_2_基）乙基、2-(四氫吡咯·3_基） 乙基、2-(六氫吡啶基）乙基、以六氫吡啶4基）乙基、六氫 峨淀_3_基）乙基、2-(六氫吡啶冰基）乙基、2-(六氫吡畊基）乙基 或2-(嗎福啉基）乙基， 且其中Q6視情況帶有1、2或3個取代基，其可為相同 或不同，選自氟基、氣基、經基、甲基、乙基、甲氧基及 乙氧基， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有1個酮基 取代基； (mmmm)R7為（1-3C)烷基（例如曱基或乙基），被基團取代，該 基團選自一氮四圜_1·基、一氮四圜-2-基、一氮四圜_3_基、 四氫吡咯小基、四氫吡咯-2-基、四氫吡咯-3·基、六氫吡啶 基、六IL峨°定-2-基、六氫p比咬-3-基、六氫峨定-4-基、六氫 98937 -87- 200529851 吡畊基、六氫吡畊_2_基、六氫吡畊_3-基、高六氫吡啶小基、 咼六氫吡啶冬基、高六氫吡啶_3_基、高六氫吡啶斗基、高 六氫吡畊-1-基、高六氫吡畊_2_基、高六氫吡畊I基、嗎福 琳基、嗎福淋-2-基、嗎福琳_3_基、NR32R33及C(0)NR34R35， 其中各R32，R33，R34及r35，其可為相同或不同，選自 氫與（1-3C)烷基，且其中任何R32，R33，R34及R35，視情況在碳 上帶有一或多個（例如1、2或3個）氟基取代基，或一個取 代基，選自羥基、氰基、甲氧基及乙氧基， 且其中在R7内之任何雜環基視情況帶有一或多個（例 如1、2或3個）R21取代基，其可為相同或不同、選自氟基、 氣基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、胺甲醯基、 曱基、乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲氧 基、乙氧基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲胺基、乙胺基、 一甲fe基、一乙胺基、N-甲基胺甲酿基、N-乙基胺甲酿基、 N，N-二曱基胺曱醯基、N，N-二乙基胺曱醯基、胺曱醯基曱 基、N-甲基胺甲醯基甲基、N-乙基胺甲醯基甲基、N，N-二甲 基胺曱醯基曱基、N，N-二乙基胺甲醯基甲基、氰基曱基、 羥甲基、2-羥乙基、2·胺基乙基、2-(N-甲胺基）乙基、2-(N，N-二甲胺基）乙基、曱氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、 2-氰基乙基、2-胺甲醯基乙基、2-(N-曱基胺曱醯基）乙基、2-(N-乙基胺曱醯基）乙基、2-(N，N-二甲基胺甲醯基）乙基、2-(N，N-二乙基胺曱醯基）乙基、乙醯基、丙醯基、羥乙醯基、甲氧 基乙醯基、乙氧基乙醯基、胺基乙醯基、N-甲胺基乙醯基、 N，N-二甲胺基乙醯基、N-乙胺基乙醯基、N，N-二乙胺基乙醯 98937 -88- 200529851 基、3-羥丙醯基、2-羥丙醯基、3-甲氧基丙醯基、2-曱氧基 丙醯基、3-胺基丙醯基、3-(N-曱胺基）丙醯基、3-(N，N-二甲胺 基）丙醯基、3-(N_乙胺基）丙醯基及3-(N，N-二乙胺基）丙醯基， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有1個酮基 取代基； (rnrnn) R7為（1-3C)烷基（例如甲基或乙基），被基團取代，該 基團選自 一氮四圜-1-基、一氮四圜-2-基、一氮四圜-3-基、四氫 口比洛-1·基、四氮卩比洛-2-基、四鼠卩比洛-3-基、六氮p比咬基、 六氣p比ϋ定-2-基、六氮ρ比ϋ定-3-基、六氮ρ比σ定·4-基、六氮p比哨· 基、六氫吡畊-2-基、六氫吡畊-3-基、高六氫吡啶小基、高 六鼠峨咬-2_基、南六氮ρ比唆·3-基、南六氣ρ比α定-4-基、高六 氫叶b畊-1-基、高六氫外I：啡-2-基、高六氫峨畊-3-基、嗎福淋 基、嗎福淋-2-基、嗎福淋-3-基、胺基、曱胺基乙胺基、二 曱胺基、二乙胺基、胺甲醯基、N-甲基胺曱醯基、N-乙基 胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯基、N，N-二乙基胺曱醯基， 且其中在R7内之任何雜環基視情況在環氮上帶有取 代基，選自甲基、乙基、浠丙基、2-丙炔基、甲績醯基、 乙基磺醯基、胺甲醯基甲基、N-甲基胺甲醯基甲基、N-乙 基胺甲醯基甲基、N，N-二甲基胺甲醯基甲基、n，N-二乙基胺 曱醯基甲基、氰基曱基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧 基乙基、2-氰基乙基、2-胺曱醯基乙基、2-(N-曱基胺甲醯基） 乙基、2-(N-乙基胺曱醯基）乙基、2-(N，N-二甲基胺曱醯基）乙 基、2-(N，N-二乙基胺甲醯基）乙基、乙醯基、丙醯基、經乙 98937 -89- 200529851 醯基、甲氧基乙醯基、乙氧基乙醯基、胺基乙醯基、仏甲 胺基乙醯基、N，N-二甲胺基乙醯基、N-乙胺基乙醯基、N，N_ 一乙胺基乙醯基、3-¾丙酿基、2-經丙醯基、3-甲氧基丙醯 基、2-甲氧基丙醯基、3-胺基丙醯基、3-(N-甲胺基）丙醯基、 3-(N，N-二甲胺基）丙醯基、3-(N_乙胺基）丙醯基及3_(N，N_二乙胺 基）丙醯基， 且其中在R7内之任何雜環基係視情況在碳上被1或2 個取代基取代，取代基選自氟基、氯基、經基、胺甲醯基、 甲基、乙基、曱氧基、乙氧基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基 胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯基及N，N-二乙基胺甲醯基， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有1個_基 取代基； (〇〇〇〇) R7係選自氫、甲基、乙基、異丙基、羥甲基、甲氧 基甲基、異丙基氧基曱基、2-羥乙基、2-曱氧基乙基、胺基 甲基、2-胺基乙基、甲胺基甲基、2-(甲胺基）乙基、二曱胺 基曱基、2-(二曱胺基）乙基、四氮ρ比洛-3-基及1-曱基四氮口比 洛-3-基， 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環戊·3·烯小基、一氮四圜-3·基、 六氫卩比咬-3-基、六氫卩比°定-4-基、四氫喊喃-3-基或四氫喊喃-4-基，此基團視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不 同，選自（1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、（1-3C)烷氧基-(1-4C)烷 基、（2-4C)烷醯基、羥基-(2-4C)烷醯基、（1-3C)烷氧基-(2-4C)烷 醯基、（1-4C)烷基磺醯基、胺甲醯基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基 98937 -90- 200529851 胺甲酸基-(1-4C)烧基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺甲醯基_(Mc)燒 基， 或R7與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形 成雜環基，選自下式基團：
其中R6為氫，且115&係選自氫、甲基及乙基（特別是RSa 為氫）； η為0、1或2,且各R23,其可為相同或不同，為甲基 (特別是η為0); (PPPP) R7係選自氫、曱基、乙基、異丙基、羥甲基、甲氧 基甲基、異丙基氧基甲基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、胺基 曱基、2_胺基乙基、曱胺基甲基、厶(甲胺基）乙基、二甲胺 基甲基、2-(二甲胺基）乙基、四氫吡咯j基及丨_甲基四氫吡 洛-3-基’ 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環戊_3_烯小基、一氮四圜_3_基、 六氫吡啶-3-基、六氫吡啶斗基、四氫哌喃冰基或四氫哌喃斗 基， 該藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成之基 團，視情況在可採用之氮原子上帶有取代基，選自曱基、 乙基、異丙基、環丙基甲基、2_羥乙基、2_甲氧基乙基、甲 磺醯基、胺甲醯基甲基、2-胺甲醯基乙基、队甲基胺甲醯基 98937 -91 - 200529851 甲基、N，N二甲基胺甲醯基甲基、2-(N-甲基胺甲醯基）乙基、 2-(N，N-一甲基胺甲酿基）乙基、寧界二甲基胺甲醯基）丙 基、乙醯基、丙醯基、羥乙醯基、甲氧基乙醯基、乙氧基 乙醯基、3-羥丙醯基、2_羥丙醯基、3_甲氧基丙醯基及甲 氧基丙醯基， 該藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成之基 團，視情況在可採用之碳原子上帶有1或2個甲基取代基； (qqqq) R6肖R7和㉛等所連接之碳原子一起形成（3_7C)環烧 基、（3 -7C)環烯基或雜環基，此基團視情況帶有一或多個（例 或3個）如别文定義之R2 2取代基，其可為相同或不 同， 且其中藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成 4何雜％基，視情況帶有丨或2個酮基或硫酮基取代基， 或R與基團R5 aR5NC(z)和彼等所連接之碳原子一起形 成雜環基，選自下式基團：
八中R為氫，且R5 a係選自氫、甲基及乙基（特別是R5a 為氫）； η為〇 1或2，且各R23，其可為相同或不同，為甲基 (特別是η為〇); 美）R ? R和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁 衣戊基、ί衣己基、環戊_3_烯+基、一氮四圜·3-基、六 98937 -92- 200529851 氮峨°疋-3_基、’、鼠卩比σ定基、四氯喊喃-3-基或四氣π底喃-4-基，此基團視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不 同，選自（1-4C)烧基、Μ基-(1-4C)烧基、（1-3C)烷氧基-(1-4C)烧 基、（2-4C)烧醯基、羥基-(2-4C)烧醯基、（1-3C)烧氧基_(2-4〇烧 醯基、（1-4C)烷基磺醯基、胺甲醯基_(i_4C)烷基、N-(1-4C)烷基 胺甲醯基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺甲醯基_(1_4C)烷 基； (ssss) R7與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形成 雜環基，選自下式基團：
其中Z為Ο，R6係如定義上文（特別是R6為氫或（i_3c) 烷基，更特別是R6為氫），R5a係如定義上文（特別是RSa為 氫），η為〇、丄或以特別是11為〇)，且各R23，其可為相同或 不同，係如前文定義（例如R23為甲基）； (tttt) R7係如上文任何（aaaa)至（ssss)中之定義，惟汉7不為氫· (uuuu)R6為氫，且R7係如上文任何（aaaa)至（ssss)中之定義； (WWWW) R7係選自氫與（1-3C)烷基（例如R7為甲基或乙基）； (xXXX)R6與R7，其可為相同或不同，選自氫、（mc)烷基、經 基-(1-4C)烷基及（1_3C)烷氧基-(MC)烷基（特別是R6與y不皆 為氫）； (yyyy) R為氫或曱基（特別是氫），r7係選自（丨_4(：：)烷基、羥基 -(1-4C)院基及（i-3C)烧氧基-(1_4C)烧基（例如R7為甲基、乙美、 98937 -93- 200529851 羥甲基、甲氧基甲基、2_羥乙基或2_曱氧基乙基），且圮係 選自氫與（1-3C)烷基（例如R4為甲基）； (ZZZZ)R6為氫，且R7係選自甲基、乙基、羥曱基、甲氧基曱 基、2-羥乙基及2_甲氧基乙基，或圮與汉7和彼等所連接之碳 原子一起形成環丙基；且R4為氫、甲基、乙基或異丙基（例 如R4為甲基）； (aaaaa) R5 a為氫或（1_3C)烷基，且r5係選自（2-4C)烯基、（2〇 炔基、（3_7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-4(3):¾基、（3-7C)環烯基、 (3-7C)環烯基-(1_4C)烧基、雜環基、雜環基_(MC)烧基及（MC) ♦ 烧基’被一或多個（例如1或2個）如前文定義之ri 6取代基取 代，其可為相同或不同， 且其中R5或R5a取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基 環内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3上帶有一或 多個如前文定義之Ri6取代基，其可為相同或不同， 且其中在R5或R5 a上之取代基内之任何雜環基，視情 況帶有一或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或 不同，選自鹵基、（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基、羥基-(2-4C)烷 醯基、（1-4C)烷氧基-(2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯基， 且其中R5或圮&取代基内之任何雜環基，視情況帶有1 或2個酮基取代基； (bbbbb) R5a為氫或（1-3C)烷基（例如R5a為氫），且R5係選自羥 基-(2-4C)烷基、（uq烷氧基_(2_4C)烷基、（2_4C)烯基及（2-4C)炔 基；及 (ccccc) R5a為氫，R5為氫或曱基，且R4為（1-4C)烷基。 98937 -94- 200529851 本發明之特疋具體實施例為式I峻σ坐琳衍生物，其中： Ρ為1，且R1係位於7-位置處； R1係選自（1-6C)烧氧基、（3-7C)環烷基氧基及（3-7C)環烷基 -(1-6C)烷氧基， 且其中在R1取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰碳 原子’係視情況藉由在此鏈中插入〇原子而被分隔， 且其中R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各該 CH2或CH3基團上帶有一或多個氟基或氣基取代基，或一個 取代基，選自羥基與（1-3C)烷氧基； a為1、2或3 ; 各R2,其可為相同或不同，選自鹵基（例如氟基、氣基或 溴基）與（2-3C)炔基； m為1或2 ; R3a為氫； R3係選自氫與（1-4C)烷基，或 R3與R3a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-6C)環烷基環， 且其中任何R3或R3a視情況在碳上帶有一或多個（例如 1、2或3個）R14取代基，其可為相同或不同； R4係選自（1-6C)烷基， 且其中R4取代基視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2 或3個）R15取代基，其可為相同或不同； R5a為氫或（1-3C)烷基（例如R5a為氫）； R5係選自氫、（1-4C)烷基、（2_4C)烯基、（2-4C)炔基、（3_7C) 環烷基、（3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯 98937 -95- 200529851 基-(1-4C)烧基、雜環基及雜環基_(1_4C)烧基， 且其中在R5取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之 CH2基團除外，視情況在各該ch2或^^上帶有一或多個Ri6 取代基’其可為相同或不同， 且其中在R5上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基、（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基、羥基-(2-4C)烷醯基、（1-4C) 烷氧基-(2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯基， 且其中R5取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮 基取代基， 或R5與R5 a和彼等所連接之氮原子一起形成一氮四圜小 基、四氫吡咯小基、六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫吡畊小 基’此基團視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3個）， 其可為相同或不同，選自鹵基、（1-4C)烷基、（2_4C)烷醯基、 經基-(2-4C)烷醯基、（1-4C)烧氧基-(2-4C)烷醯基及（1-4C)烧基磺 醯基， 且其中藉由R5與R5a和彼等所連接之氮原子一起形成之 任何雜環基，視情況帶有1或2個酮基取代基； Z為〇 ; q為1 ; 各把’其可為相同或不同，選自氫與（1_4C)烷基，且其中 R6視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2或3個）Ri7取代 基’其可為相同或不同（例如R6為氫）； 各117’其可為相同或不同，選自（1_6C)烷基、（2-6C)烯基、 98937 -96- 200529851 (2-6C)炔基、（3_7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(ΐ_6〇烧基、（3-7C)環 烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烧基、雜環基及雜環基介6C)烧基， 其條件是，當R7為雜環基時，R7係藉由環碳連結至帶有R6 之碳與R5aR5NC(Z)基團， 且其中R7取代基内之任何CH2或CH3,惟雜環基環内之ch2 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烧基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、 胺基、羧基、胺甲醯基、（1-6C)烷氧基、NR32R33、C(0)NR34R35 •及（2-6C)烷醯基， 其中各1132，1133，1^4及1^35，其可為相同或不同，選自氫、 (1 6C)烧基、（2_6C)炸基及（2-6C)快基’且其中任何r3 2，r3 3，r3 4 及R ’視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2或3個）r3 6 取代基，其可為相同或不同， 且其中在R7上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如i、2或3個）取代基，其可為相同或不同， • 且其中R?取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮 基取代基； 或妒與R?和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基、 (PC)環烯基或雜環基，此基團視情況帶有一或多個（例如 1、2或3個）1122取代基，其可為相同或不同， 且其中藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成之任 何雜環基，視情況帶有1或2個酮基取代基； 或R與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形成 雜袠基，此基團視情況帶有一或多個（例如i、2或3個）r23 98937 -97- 200529851 取代基，其可為相同或不同； 各R21，R22及R24，其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲 基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、甲醯基、 巯基、胺磺醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二 -[(1-6C)烷基]胺甲醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二_[(1-6C) 烷基]胺磺醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯-胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基，下式基團： -X7-R25 其中X7為直接鍵結，或選自0、N(R26)及C(O)，其中R26 為氫或（1-6C)烷基，且R25為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷 基、羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷 基-(2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷 基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基-(1-6C) 烷基、（2-6C)烷醯氧基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基， 及下式基團： -X8 -Q6 98937 -98- 200529851 其中X8為直接鍵結，或選自〇、s〇2、N(R3 1 )及CO，其中 R31為氫或（1-6C)烷基，且Q6為（3-7C)環烷基、（3_7C)環烷基 -(1-6C)燒基、雜環基或雜環基介6C)烧基，其視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基、羥基、（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基， 且其中R21，R22及R23視情況在碳上帶有一或多個（例如 1、2或3個）R29取代基，其可為相同或不同； I 各R14，汉15，尺16及R17，其可為相同或不同，選自鹵基、羥 基、氰基及（1-4C)烷氧基， 且其中任何R14，R15，R16及RU，視情況在碳上帶有一或多 個（例如1、2或3個）R3 0取代基，其可為相同或不同； R2 9、R30及R3 6，其可為相同或不同，選自鹵基、羥基、 氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、乙烯 基、烯丙基及乙炔基； 或其藥學上可接受之鹽。 % 另一項具體實施例為式I喳唑啉衍生物，其中： p為1 ; R1係位於7-位置處，且係選自氫、羥基、（1_6C)烷氧基、 (3-7C)環烷基-氧基及（3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基， 且其中在R1取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰碳 原子’係視情況藉由在此鏈中插入〇原子而被分隔， 且其中R1取代基内之任何CH2或CH3基團，視情況在各該 CH2或CHs基團上，帶有一或多個氟基或氣基取代基，或一 個取代基，選自羥基與（1-3C)烷氧基； 98937 -99- 200529851 a為1、2或3 ; 各R2，其可為相同或不同，選自氟基、氯基、溴基、碘 基、氰基、羥基、三氟甲基、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C) 炔基及（1-4C)烷氧基； m為1或2 (例如m為1); R3a為氫； R3係選自氫與（1-3C)烷基，且其中R3視情況在碳上帶有取 代基，選自氟基、羥基及甲氧基（例如R3為氫或甲基）； R4係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯基 (例如R4係選自（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯 基，譬如曱基）； q為1 ; RSa為氫； RS係選自氫與（1-3C)烷基； Z為0 ; 係選自氫與（1-3C)烷基（例如R6為氫）； R7係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、芳基、 芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3_7C) %烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)燒 基、雜環基及雜環基_(1-6C)烷基，其條件是，當R7為雜環基 或雜芳基時，R7係藉由環碳連結至帶有R6之碳與R5NHC(z) 基團， 且其中在R7取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰碳 原子’係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔，該 98937 -100- 200529851 基團選自 Ο、S、N(R18)、CON(R18)、N(R18)CO、CH=CH 及 c三C，其中R18為氩或（1_6C)烷基， 且其中R7取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之CH2 基團除外，視情況在各該ch2或ch3基團上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、氰基、 胺基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烧基石買酿基、（1-6C)烧胺基及二-[(1-6C)烧基]胺基或下式基團： -x6-q5 其中X6為直接鍵結，或選自0、S、N(R20)、CON(R20)、 · N(R20)CO及C(R20)2O，其中R20為氫或（1-6C)烷基，且Q5為芳 基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、 雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在R7上之取代基内之任何芳基、雜芳基或雜環 基，視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）R21，其中各R21， 其可為相同或不同，選自鹵基、三氟曱基、氰基、硝基、 羥基、胺基、胺曱醯基、甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、 (2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烧基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二_[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C) 烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2_6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯胺基及N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基，下式基團： -X7 -R25 其中X7為直接鍵結，或選自〇、N(R26)及c(0)，其中R26 為氫或（1-6C)烧基，且R25為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烧 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烧基、氰基-〇6C)烧基、胺基-(1-6C) 98937 -101- 200529851 烧基、（1-6C)院胺基(卜6C)炫基、二-[(1-6C)烧基]胺基-(1-6C)烧 基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基 -(1-6C)烷基、胺甲醯基-G-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基 -(1_6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基或（2-6C) 烷醯基-(1-6C)烷基及下式基團： -x8-q6 其中X8為直接鍵結，或選自0、N(R3 i)及CO，其中R31為 氫或（1-6C)烷基，且Q6為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷 B 基、雜環基或雜環基-(1-6C)燒基，其視情況帶有一或多個（例 如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選自鹵基、羥 基、（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基， 且其中任何R視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2或 3個）R29取代基’其可為相同或不同，選自氟基、經基、氰 基、胺基、甲胺基、二曱胺基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、 烯丙基及乙炔基， • 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有1個酮基取 代基； 或R與R和彼等所連接之碳原子一起形成(3抑環烧基或 雜環基’㈣環基為4至7員單餘、飽和或部份飽和單環 狀環’具有個選自氧、氮及硫之雜原子，且其中藉由 R6與R7和彼等所連接之碳一起形成之基團，視情況帶有一 或多個（例如i、2或3個）如前文定義之r22取代基，盆可為 相同或不同，且其中藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一 起幵/成之任何雜ί哀基，視情況帶有】個嗣基取代基， 98937 -102· 200529851 或R7與基團Mnhc^和彼等所連接之碳原子—起形成雜 環基，該雜環族基團為4至7員單環狀、飽和或部份飽和單 環狀環’其視情況含有丨個選自氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中藉由R7與基團R5NHC(Z)和彼等所連接之碳原子一起 形成之基團，視情況帶有一或多個（例如丨、2或3個）如前 文疋義之R23取代基，其可為相同或不同（於特定具體實施 例中，在如此形成之環中，NHC(Z)基團係未經取代” 或其藥學上可接受之鹽。 • 於此項具體實施例中，對R7之特定意義為上文任何段落 (aaaa)至（pppp)之一中所定義之任何基團。特定言之於此項 具體實施例中，R7係選自氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、' 丁基、異丁基、第三-丁基、羥甲基、2噏乙基、孓羥丙基、 3-經丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1甲氧基丙基、^ 甲氧基丙基、異丙氧基甲基、2·異丙氧基乙基、3_異丙氧基 丙基、（2_羥乙氧基）甲基、（2_甲氧基乙氧基）甲基、2_(2_羥乙 • 氧基）乙基、吵甲氧基乙氧基）乙基、環丙基氧基甲基及2-(環 丙基氧基）乙基。又更特定言之，於此項具體實施例中，r7 係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、經甲基、2邊乙基、2_ 羥丙基、3-經丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2·甲氧基 丙基、3-甲氧基丙基、異丙氧基甲基、厶異丙氧基乙基、(2_ 毯乙氧基）曱基、（2-甲氧基乙氧基）甲基、2_(2_羥乙氧基）乙 基、2-(2-曱氧基乙氧基）乙基、環丙基氧基甲基及2侦丙基 氧基）乙基。 於此項具體實施例中，對R7之另一種意義為甲基、乙基、 98937 Ί03- 200529851 異丙基、經甲基、甲氧基甲基、異丙基氧基甲基、乙 基、2-甲氧基乙基、胺基甲基、2-胺基乙基、甲胺基甲美、 2-(甲胺基）乙基、二甲胺基甲基、2-(二甲胺基）乙基、四氣叶匕 咯·3-基及1-曱基四氫吡咯-3-基， 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環戊-3-烯-1-基、一氮四圜_3_基、六 氫吡啶_3-基、六氫吡啶-4-基、四氫哌喃-3-基或四氫派喃_4_ 基， 此藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成之基團， 視情況在可採用之氮原子上帶有取代基，選自甲基、乙美、 異丙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、甲磺醯基、胺甲醯基甲 基、2-胺甲醯基乙基Ν-甲基胺甲醯基甲基、Ν，Ν_二甲基胺甲 醯基甲基、2-(Ν-甲基胺甲醯基）乙基、2-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基） 乙基、3-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基）丙_2_基、乙醯基、丙醯基、 羥乙醯基、甲氧基乙醯基、乙氧基乙醯基、3_經丙醯基、 經丙醯基、3-甲氧基丙醯基及2-甲氧基丙醯基， 此藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成之基團， 視情況在可採用之碳原子上帶有丨或2個甲基取代基。 於此項具體實施例中，在式丨中，對喹唑啉環上位置處 之苯胺基之特定意義，包括3_氣基斗氟基苯胺基、3,4_二氟 苯胺基、3-氣基-2-氟基苯胺基、2_氟基士氣基苯胺基、3-溴 基苯胺基、3-曱基苯胺基及3_乙炔基苯胺基。 於此項具體實施例中，在式Ϊ中，對喳唑啉環上‘位置處 之苯胺基之進一步意義，包括例如3-氣基-2-氟基苯胺基、3- 98937 -104- 200529851 氯基-4-氟基苯胺基、3_溴基1氟基苯胺基、3_氯基乂4_二氟 苯胺基、3-氣基-2,6-二氟苯胺基及3_氯基j氟基苯胺基。特 定言之，苯胺基為3-氯基_2_氟基苯胺基、3_氣基1氟基苯胺 基或3-漠基-2-敦基笨胺基。 另一項具體實施例為式1喹唑啉衍生物，其中·· p為1，R1係位於7-位置處； R1係選自（1-3C)烷氧基、羥基^2_3C)烷氧基及（1_3C)烷氧基 -(2-3C)烷氧基（例如Ri係選自甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、 • 2-羥乙氧基、2-甲氧基_乙氧基)； a為1、2或3 ; 各R2，其可為相同或不同，選自氟基、氣基及溴基； m為1或2 (例如m為1); R3 a為氫； R3為氫或（1-3C)烷基（例如R3為氫或甲基，特別是R3為氫）； R4為（1-4C)烧基’其中R4視情況在任何碳上帶有一或多個 % (例如1、2或3個，特別是1個）取代基，其可為相同或不同， 選自羥基、（1-3C)烷氧基及氰基（例如R4為甲基、乙基或異丙 基）； RSa為氫或（1-3C)烷基（例如R5a為氫）； R5係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基， 且其中R5視情況在碳上帶有一或多個取代基（例如1、2 或3個），其可為相同或不同，選自羥基與（K3C)烷氧基（特 別是R5係選自甲基、乙基及異丙基）； q為1或2 (特別是q為1); 98937 •105- 200529851 z為ο; R6為氫或（1-3C)烷基（特別是R6為氫）； R7係選自氫、（1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基 -(1-4C)烷基、胺基-(1-4C)烷基、（1-4C)烷胺基_(1-6C)烷基、二 -[(1-4C)烷基]胺基-(1-6C)烷基及雜環基，選自一氮四圜基、四 氫外tσ各基、六氫卩比唆基、嗎福琳基、四氫吱喃基及四氫口底 喃基，該雜環基係藉由環碳連結至帶R6之碳原子，當q為1 時，且其中該雜環基視情況帶有1或2個取代基，其可為相 同或不同，選自（1-4C)烷基、羥基-(1_4C)烷基、（1-3C)烷氧基 - -(1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基、羥基-(2-4C)烷醯基、（1-3C)烷氧基 -(2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基磺醯基、胺甲醯基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基胺甲醯基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基]胺曱醯 基-(1-4C)烷基， 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環戊烯基、一氮四圜基、六氫吡啶 基、嗎福啉基或四氫哌喃基，此基團視情況帶有1或2個取 代基，其可為相同或不同，選自（1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、 (1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基、羥基-(2-4C)烷醯基、 (1-3C)烷氧基-(2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基磺醯基、胺曱醯基-(1-4C) 烷基、N-(1-4C)烷基胺曱醯基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(1-4C)烷基] 胺甲醯基-(1-4C)烷基， 或R7與基團R5 aR5NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形成 雜環基，選自下式基團： 98937 -106- 200529851
3 2 R
ο 其中R6為氫，且R5a係選自氫、曱基及乙基（特別是RSa為 氫）， ” 且η為〇、！或2，且各R23，其可為相同或不同，為甲基（特 別是η為〇);且 在式I中，喹唑啉環上4_位置處之苯胺基，係選自3_氣基 -2-氟基笨胺基、3_氯基-4·氟基苯胺基、3_溴基：氟基苯胺 基、3-氣基_2,4-二氟苯胺基、3-氣基-2,6-二氟苯胺基及3_氣基 -5-氟基苯胺基（例如苯胺基為3_氣基_2_氟基苯胺基、3_氣基： 氟基笨胺基或3-溴基-2-氟基苯胺基）； 或其藥學上可接受之鹽。 於此項具體實施例中，對R7之特定意義為如前文定義之 意義之一，惟氫除外（例如R7為（1_4C)烷基）。 本發明之另一項具體實施例為式Ic之式嗤淋衍生物··
Ic 其中： R1係選自氫、（1-3C)烷氧基、環丙基甲氧基及2_環丙美乙 98937 -107- 200529851 氧基（特別是R1為（1-3C)烷氧基），且其中R1取代基内之任何 0¾或CH3基團，視情況在各該0¾或CH3基團上，帶有一或 多個氟基取代基，或一個取代基，選自經基、甲氧基及乙 氧基； R2a為鹵基（例如氟基、氯基或溴基，特別是Rh為氣基或 溴基）； 1121>與112<1係選自氫與鹵基（例如氟基、氣基或溴基），其 條件是，1121>舆112<:不皆為鹵基； R3a為氫； R3係選自氫與（1-3C)烧基，且其中R3視情況在碳上帶有取 代基，選自氟基、羥基及甲氧基（例如R3為氫或甲基）； R4係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯基 (例如R4係選自（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯 基，特別是R4為（1-4C)烷基）； R5係選自氫與（1-3C)烷基； R6係選自氫與（1-3C)烷基； R7係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、芳基、 芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C) 環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷 基、雜環基及雜環基-(1-6C)烷基，其條件是，當R7為雜環基 或雜芳基時，R7係藉由環碳連結至帶有R6之碳與R5NHC(Z) 基團， 且其中在R7取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰碳 原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔，該 98937 -108- 200529851 基團選自 Ο、S、N(R18)、CON(R18)、N(R18)CO、CH=CH 及 c三C，其中R18為氫或（1-6C)烷基， 且其中R7取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之CH2 基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個 鹵基或（1-6C)院基取代基，或一個取代基，選自經基、氰基、 胺基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基或下式基團： -x6-q5 其中X6為直接鍵結，或選自0、s、N(R20)、CON(R20)、 · N(R20)CO及C(R20)2O，其中R20為氫或（1-6C)烷基，且Q5為芳 基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、 雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中在R7上之取代基内之任何芳基、雜芳基或雜環 基，視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）R21，其中各R21， 其可為相同或不同，選自鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、 羥基、胺基、胺甲醯基、甲醯基、（1_6C)烷基、（2-8C)烯基、 (2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、N-(1-6C) 烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯胺基及N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基，下式基團： -x7_r25 其中X7為直接鍵結，或選自〇、N(R26)及C(0)，其中R26 為氫或（1-6C)烷基，且R25為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 98937 -109- 200529851 烷基、（1-6C)烧胺基-(1-6C)烧基、二-[(1-6C)烧基]胺基-(1-6C)烧 基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基 -(1-6C)烧基、胺曱醯基-(KC)烧基、烧基胺曱醯基 -(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基-(1-6C)烷基或（2-6C) 烷醯基-(1-6C)烷基， 及下式基團· -X8 -Q6
其中X8為直接鍵結，或選自0、N(R31)及CO，其中R31為 氫或（1-6C)烷基，且Q6為（3_7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1_6C)烷· 基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其視情況帶有一或多個（例 如1、2或3個）取代基’其可為相同或不同，選自豳基、經 基、（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基， 且其中任何R2 1視情況在碳上帶有一或多個（例如！、2或 3個）R29取代基，其可為相同或不同，選自氟基、羥基、氰 基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、 細丙基及乙炔基， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有丨個酮基取 代基； 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成(3_6c)環院基或 ㈣基’該雜環基為4至7員單環狀、飽和㈣份飽和單環 狀王衣’具有1或2個選自氧、氮及硫之雜原子，且其中并由 和彼等所連接之碳—起形成之基團，視情況帶有一 5夕個（例如1、2或3個）如前文定義之r22取代基，|可為 相同或不㈤’且其中藉由—R7和彼等所連接之碳原子一 98937 -110- 200529851 起形成之任何雜環基，視情況帶有1個酮基取代基， 或R7與基團r5nhc(o)和彼等所連接之碳原子一 卢甘 J 崾形成雜 T基，該雜環族基團為4至7員單環狀、飽和或部份飽和單 環狀環，其視情況含有1個選自氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中藉由R7與基團KNHC^O)和彼等所連接之碳原子一起 形成之基團，視情況帶有一或多個（例如i、2或3個）如前 文疋義之R取代基，其可為相同或不同（於特定具體實施 例中，在環中之NHC(O)基團係未經取代）； 也 或其藥學上可接受之鹽。 於此項具體實施例中，在式Ic化合物中，對Rl之特定咅 義為氫甲氧基、乙氧基、丙氧基、&丙基氧基、環丙基 甲氧基、2-經乙氧基、2_氧基乙氧基、2_甲氧基乙氧基、 2_乙氧基乙氧基、2,2-二敦乙氧基及2,2>三氟乙氧基。例如， R為氫或（1-3C)烷氧基。更特定言之，以為（i_3C)烷氧基，學 如甲氧基。 β 於另一項具體實施例中，在式Ic中化合物，R2a係選自氣 基與漠基；且RU與R2C之一為氫，而與R2。之另一個係選 自氫、氟基及氣基。 於進一步具體實施例中，在式Ic化合物中，苯胺基為 3-氯基-4·氟基苯胺基、3_溴基1氟基苯胺基及氣基_2_氟基 笨胺基’特別是3·氣基冬氟基苯胺基。 在式Ic化合物中，對R4之特定意義為（1_3C)烷基，譬如甲 基。 在式1C化合物中，對R5之特定意義為氫或甲基。 98937 -111 - 200529851 在式1“匕合物中，對R6之特定意義，為氫或甲基，更特 別是氫。 特定式Ic化合物為其中R6或R7之-不為氫者。 在式1C化合物中，對R7之特定意義為上文任一個段落 (疆）至（PPPP)中所定義之任何基團。特定言之，於此項具體 實施例中，R7係選自氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第二-丁基、經甲基、2邊乙基、2_經丙基、 羥丙基、甲氧基甲基、2_甲氧基乙基、2·甲氧基丙基、3_甲 氧基丙基、異丙氧基甲基、2·異丙氧基乙基、3_異丙氧基丙 基、（2_經乙氧基）甲基、（2_甲氧基乙氧基）甲基、2-(2-經乙氧 基）乙基、2-(2-甲氧基乙氧基）乙基、環丙基氧基甲基及&(環 丙基氧基）乙基。更特定言之，於此項具體實施例中，&7不 為氫。例如，於此項具體實施例中，R?係選自甲基、乙基、 丙基、異丙基1甲基、2邊乙基、趨丙基、3_經丙基、 甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2_甲氧基丙基、3_甲氧基丙基、 八丙氧基甲基、2-異丙氧基乙基、（2-羥乙氧基）甲基、（2_甲 氧基乙氧基）甲基、2-(2-羥乙氧基）乙基、2_(2_甲氧基乙氧基） 乙基、環丙基氧基甲基及2_(環丙基氧基）乙基。 於另項具體實施例中，在式Ic化合物中，R6與R7和彼 等所連接之碳原子一起形成（3_6C)環烷基、（3_6)環烯基或雜 裒基該雜環基為4至6員單環狀、飽和或部份飽和單環狀 %，具有1或2個選自氧、氮及硫之雜原子，且其中藉由％ 與R7和彼等所連接之碳一起形成之基團，視情況帶有一或 多個（例如1、2或3個）R22取代基，其可為相同或不同， 98937 -112- 200529851 且其中藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成之任 何雜環基，視情況帶有1個酮基取代基， 且其中各R22 ’其可為相同或不同，選自鹵基、氰基、經 基、胺甲醯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C) 烧氧基、（1-6C)烷基磺醯基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二 _[(1_6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烧醯基、羥基-(2-6C)烷醯基、（1_4C) 烷氧基-(2-6C)烷醯基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺 甲醯基-(1-6C)院基及N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基； 或R7與基團R5HNC(0)和彼等所連接之碳原子一起形成雜 環基，選自下式基團：
其中R6係如定義上文（特別是R6為氫或（1-40：)烷基，例如R6 為氫）， η為〇、1或2，且各圮3,其可為相同或不同，選自（MC) 烷基（特別是η為0)。 本發明之另一項具體實施例為如前文定義之式Ic之式I 喹唑啉衍生物，其中： R1係選自氫與（1-3C)烷氧基。更特定言之，Rlg(1_3C)烷氧 基，譬如甲氧基； 炉3為氣基，Rh為氟基，且R2。為氫；或 R為氣基，R2b為氫，且Rh為氟基（例如氟基）； R4為（1-3C)烷基，譬如曱基； 98937 -113- 200529851 RS係選自氫、甲基及乙基（特別是R5為氫或甲基）； R6為氫； R7係如上文關於式1(：化合物之定義，特定言之，R7係選 自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥甲基、厶羥乙基、2_羥丙 基、3-經丙基、甲氧基甲基、厶甲氧基乙基、2_甲氧基丙基、 3甲氧基丙基、異丙氧基甲基、2_異丙氧基乙基、（2_經乙氧 基）甲基、（2-甲氧基乙氧基）甲基、2-(2_羥乙氧基）乙基、2_(2_ 甲氧基乙氧基）乙基、環丙基氧基甲基及2_(環丙基氧基）乙 基； 或其藥學上可接受之鹽。 於此項具體實施例中，特定意義包括R2a為氯基，R2b為 氟基，且R2c為氫。 於此項具體實施例中，對R7之特定意義係選自甲基、乙 基、異丙基、羥甲基、甲氧基甲基、異丙基氧基甲基、2- 羥乙基及2-曱氧基乙基。 另一項特定具體實施例為如前文定義之式Ic之式Z喹唑 啉衍生物，其中： R1係選自（1-3C)烷氧基、羥基-(2-3C)烷氧基及（1_3C)烷氧基 -(2-3C)烷氧基（例如Ri係選自甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、 2-羥乙氧基、2-曱氧基乙氧基）； R2 a係選自I基、氯基及溴基； &21)與112(1之一係選自氟基、氯基及溴基，而R2b與r2C中 之另一個為氫； R3a為氫； 98937 -114· 200529851 R3係選自氫與（1-3C)烷基； R4為（1-3C)烷基； R5係選自氫與（1-3C)烷基； R6係選自氫與（l-3c)烷基（特別是R6為氫）； R7係選自甲基、乙基、異丙基、經甲基、甲氧基甲基、 異丙基氧基甲基、2-經乙基、2-甲氧基乙基、胺基甲基、 2-胺基乙基、甲胺基甲基、2-(甲胺基）乙基、二甲胺基甲基、 2-(二甲胺基）乙基、四氫叶I： σ各-3_基及1-甲基四氫峨σ各_3_基，
或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁 -基、環戊基、環己基、環戊-3-烯-1-基、一氮四圜基、六 氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、四氫哌喃-3-基或四氫哌喃冰 基’此基團視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不 同，選自（1_4C)烧基、經基-(1-4C)烧基、（1_3C)烧氧基_(i_4C)烧 基、（2-4C)烧醯基、羥基-(2-4C)烧醯基、（1-3C)烧氧基-(2-4C)院 醯基、（1-4C)烧基磺醯基、胺曱醯基_(M〇烧基、N-(1-4C)烧基 胺甲醯基-(1-4C)烧基及Ν,Ν-二 -[(1-4C)烧基]胺甲醯基-(1-4C)烧 基， 或R7與基團R5NHC(0)和彼等所連接之碳原子一起形成雜 環基，選自下式基團··
〇 η為0、1或2，且各圮3,其可為相同或不同，為曱基（特 98937 •115- 200529851 別是η為〇); 或其藥學上可接受之鹽。 於此項具體實施例中，對R7之特定意義係選自甲基、乙 基及異丙基，或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環 丙基；且在式Ic化合物中之苯胺基係選自3_氣基斗氟基苯胺 基、3-溴基-2-氟基苯胺基及3-氯基-2-氟基苯胺基，特別是3-氣基-2-氟基苯胺基或3-溴基-2-氟基苯胺基。 另一項具體實施例為式Id之式I p奎嗤琳衍生物：
Id 其中： R1係選自（1-3C)烧氧基、羥基-(2-3C)烧氧基及（1-3C)烷氧基 -(2-3C)烧氧基（例如Ri係選自甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、 2-羥乙氧基、2-甲氧基乙氧基）； R3a為氫； R3為氫或（1-3C)院基（例如R3為氫或曱基，特別是r3為氫）， 或R3與R3a和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基環； R4係選自甲基、乙基及異丙基（特別是R4為甲基或乙基， 更特別是R4為甲基）； R5係選自氫與甲基（特別是R5為氫）； 98937 •116- 200529851 R6為氫； R7係選自氫、甲基、乙基、異丙基、羥甲基、甲氧基甲 基、異丙基氧基甲基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、胺基甲基、 2-胺基乙基、甲胺基甲基、2-(甲胺基）乙基、二甲胺基甲基、 2-(二甲胺基）乙基、四氫吡咯-3-基及1-甲基四氫吡咯冰基； 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環戊-3-烯小基、一氮四圜基、六 氫吡啶-3_基、六氫吡啶斗基、四氫哌喃-3_基或四氳哌喃斗 基， 該藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成之基團， 視情況在可採用之氮原子上帶有取代基，選自甲基、乙基、 異丙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、甲磺醯基、胺甲醯基甲 基、2-胺曱醯基乙基、N_甲基胺甲醯基甲基、n，n_:甲基胺 甲醯基甲基、2-(N-甲基胺甲醯基）乙基、2-(N，N_二甲基胺甲醯 基）乙基、3-(N，N-二甲基胺甲醯基）丙_2_基、乙醯基、丙醯基、 羥乙醯基、甲氧基乙醯基、乙氧基乙醯基、3_羥丙醯基、2_ 羥丙醯基、3-甲氧基丙醯基及2-甲氧基丙醯基， 該藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成之基團， 視情況在可採用之碳原子上帶有丨或2個甲基取代基； 或其藥學上可接受之鹽。 在特定式Id化合物中，R3 a為氫； R3為氫或（1_3〇烷基，且“，^，以^與^具有上文關於式 W化合物所定義之任何意義。 另項具體貫施例為如前文定義之式Id之式IP奎嗤淋衍 98937 -117- 200529851 生物，其中： R係選自（1_3C)烷氧基與（1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基（例如 R係選自甲氧基與2•甲氧基乙氧基” R3a為氫； R3為氫或甲基（特別是R3為氫）； R係選自甲基與乙基（特別是R4為甲基）； R5係選自氫與甲基（特別是R5為氫）； R6為氫； 係k自甲基、乙基、經甲基、甲氧基甲基、四氫咐洛 -3-基及1_曱基四氫吡咯_3_基； 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環戊 •3-烯小基、一氮四圜_3_基、六氫吡啶各基或六氫吡啶斗基， 此藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成之基團，視
It况在可採用之氮原子上帶有取代基，選自甲基、乙基、 異丙基、2-羥乙基及2_甲氧基乙基（特別是甲基與厶甲氧基乙 基）； 或其藥學上可接受之鹽。 另項具體實施例為如前文定義之式Id之式I喹唑啉衍 生物，其中： R1係選自（1-3C)烷氧基與（1_3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基（例如 R1係選自甲氧基與2-甲氧基乙氧基）； R3a為氫； R3為氫或曱基（特別是R3為氫）； R係選自曱基、乙基及異丙基（特別是R4為甲基” 98937 -118- 200529851 妒係選自氫與甲基（特別是尺5為氫 R6為氫； R7為甲基， 或R6與R7和彼等所連接之碳原子_起形成環丙基； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之特定化合物為例如式][喹唑啉衍生物，選自： N2-({4-[(3_氯基-2-氟苯基）胺基]_7•甲氧基喹唑啉·卜基}甲 基）-N2-甲基甘胺醯胺； N2-({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]_7•曱氧基喹唑啉_6•基}甲 基）-N2 -甲基-D_胺基丙酿胺； N2-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]甲氧基喹唾啉冬基}甲 基）-N2-甲基心胺基丙醯胺； N2-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7·甲氧基p奎唾琳冬基》甲 基）-N2-甲基-L-絲胺醯胺； N2-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]_7_曱氧基p奎唾淋_卜基}甲 基）-D-胺基丙醯胺； N2 -({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喹唑啉_6_基}甲基） 甘胺醯胺； N2 -({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喹唑啉_6_基}曱 基）-N2，0-二甲基-L-絲胺醯胺； N2-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基4唾淋_卜基}甲 基）-N2，0-二甲基-D-絲胺醯胺； Ν2-({4-[(3·氣基-2-1苯基）胺基]-7-曱氧基4唾啦冬基}甲 基）-Ν2,0-二甲基高絲胺醯胺； 98937 -119- 200529851 N2-({4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_7_甲氧基喳唑啉-6-基}甲 基）-N2,0-二甲基-L-絲胺醯胺；及 N2 -({4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹嗤啉冬基}甲 基）-N2_甲基-D-胺基丙醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一種特定化合物為例如式14：嗤淋衍生物，選 自： 3-[({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲 基）(甲基）胺基]小異丙基一氮四圜-3-緩醢胺； 3-[({4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基]-7-甲氧基p奎嗤淋-6_基}甲 基）(曱基）胺基]小甲基一氮四圜_3_羧醯胺； 1-[({4-[(3·氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基p奎唆淋-6-基}甲 基）(甲基）胺基]環丙烷羧醯胺； 3- [({4-[(3-氣基-2-敗苯基）胺基]_7_甲氧基峻σ坐p林-6-基}曱 基）(甲基）胺基]小甲基六氫吡啶-3-羧醯胺； 卜[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基ρ奎唾淋-6-基}甲 基）(甲基）胺基]環戊-3-烯-1-羧醯胺； 4- [({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喳唑啉-6-基}曱 基）(甲基）胺基]-N，l-二曱基六氫口比咬冬叛醯胺； 4-[({4-[(3_氣基-2-敗苯基）胺基]-7-甲氧基峻嗤淋-6-基}甲 基）(曱基）胺基]小曱基六氫咏°定-4-叛醯胺； Ν2 -{[4_[(3-氣基-2_襄苯基）胺基]-7-(2-曱氧基乙氧基奎唆淋 _6_基]甲基}-N2 ·甲基-D-胺基丙醯胺； 3-[({4-[(3-氣基-2-氣本基）胺基]-7-甲氧基p奎π坐ϊι林_6-基}甲 98937 -120· 200529851 基）(甲基）胺基]小(2_甲氧基乙基）一氮四圜_3_叛醯胺； Ν2-({4-[(3·氯基-2-氟苯基）胺基]·7_甲氧基峻嗤琳各基}甲 基）-Ν2-乙基-D-胺基丙醯胺； 2-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基ρ奎σ坐琳冬基}甲 基）(甲基）胺基]-2-(1甲基四氫Ρ比α各_3_基）乙醯胺； Ν2-({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基4 σ坐琳各基}甲 基Η^1，Ν2-二甲基-D-胺基丙醯胺； Η({4_[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基Ρ奎坐琳各基}甲 基）(乙基）胺基]環丙烷羧醯胺；及 N2-(l-{4_[(3-氣基_2_氟苯基）胺基]_7_曱氧基4 σ坐淋冬基}乙 基）-N2-甲基-D-胺基丙醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受之鹽，可藉由任何已 知可應用於製備化學上相關化合物之方法製成。關於製備 所必須起始物質或相關化合物（其可經配合調整，以形成所 必須之起始物質）之資訊，亦可參閱下列專利與申請案公 報’其中有關聯方法段落之内容均據此併於本文供參考： WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981，WO 97/30034, WO 97/38994, WO 01/66099, EP 520 722， EP 566 226, EP 602 851 及 EP 635 507。 此種方法，當用以製備式I p奎唾淋衍生物時，係提供作為 本^明之進一步特徵’並藉由下述代表性方法變型說明， 其中除非另有述及，否則 Rl，R2，R3，R3a，R4，R5，R6，R7，a，m，p 及Z均具有前文所定義之任何意義。所必須起始物質可藉 98937 -121- 200529851 由有機化學之椤淮加—_ π竿私序獲得。此種起始物質之製備係搭配 下述代表性方法線 交型，並在隨文所附之實例内加以描述。 或者’所必彡頁3^ ^ 、<起始物質可藉由類似所示之程序獲得，其 係在有機化學#之-般技術範圍内。 方法（a): 式II化合物：
其中R1，R2，R3，r3 a，a，m及p均如前文定義，惟若必要，則 保護任何官能基，與式冚化合物之反應：
III 其中以4，仏5，汉^，尺7，(1及2均異有前文所定義之任何意 義，惟若必要，則保護任何官能基；或 方法（b) 式IV化合物： 98937
122-
IV 200529851 其中尺1，反2，¥，尺3^，坑及？均如前文定義，惟若必要，則 保護任何官能基，且Li為適當脫離基，與如前文定義之式 III化合物之反應；或 方法（c) ·· 關於製備式1口奎嗤口林，其中2；為〇，式丫化合物或其反應 性衍生物：
要，則保護任何官能基，與式VI胺或其鹽之偶合： NHR5R5a
VI
其中R5與R5a均如前文定義，惟若必要，則保護任何官能 基；或 方法⑹： 使式L坐啦衍生物，其含有·基團，以適當搭或銅之 還原性胺化；或 方法（e): 關於製備式1啥唾琳衍生物，其中Rl係藉由氧原子連結至 喹唑啉壞’其方式是使式VII化合物： 98937 •123- 200529851
其中^^，^^，^，^^，:^^^及…句如前文定義赘惟 若必要，則保護任何官能基，與式r1 ’ OH化合物偶合，其 中R1 Ο為如前文關於R1定義之經氧連結基團之一（例如 Q1 -0-)，惟若必要，則保護任何官能基；或 方法ffi 如前文定義之式VII化合物與式Ri，L3化合物之反應，其 中R1 Ο為如前文關於Ri定義之經氧連結基團之一（例如當 R1為（1-3C)烷氧基(2-4C)烷氧基時，Ri，為（1-3C)烷氧基烷 基），惟若必要，則保護任何官能基，且L3為適當可置換基 團， 然後，若必要則： ⑴使式I喹唑啉衍生物轉化成另一種式卜奎唑啉衍生物； (ii) 藉習用方式移除存在之任何保護基； (iii) 形成藥學上可接受之鹽。 關於上述反應之特定條件如下： 方法（a) 、 -\唂易士 適當還原劑之特定實 還原性胺化反應係適當地於 如棚化合物）或氫存在下進行。 98937 -124- 200529851 括二乙氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉或聚合 體所承載之哪氫化物。反應係適當地在有機溶劑中，嬖如 四鼠失南（THF)、一氣甲烧、1,2-一氦乙烧，或在烧基醇譬如 甲醇或乙醇中達成。適當地採用例如0-60°C之適當溫度，且 可合宜地於環境溫度下。反應亦可於乾燥或脫水劑存在下 進行，典型上為硫酸鎂或分子篩，因其會幫助驅動向前之 反應。
若需要可採用式111：化合物之光學活性或解析形式，以產 生式I之光學活性化合物。 方法（a)起始物質之譽僻： 式II化合物可使用習用方法製成，例如經由使式Iia化合 物氧化：
Ila 其中111，反2，反3，1^，&^及？均如前文定義，惟若必要，則 保護任何官能基，R3’係如前文關於R3之定義，且RSa，為氫， 然後，藉由習用方式移除存在之任何保護基。此氧化反應 係適當地於適當氧化劑存在下進行，譬如氧化錳或過釕酸 四丙基銨（TPAP/N)，伴隨著甲基嗎福啉泳氧化物。或者，可 使用Swem條件下之氧化作用（例如在添加鹼譬如三乙胺 時，藉由二甲亞颯（DMSO)之氣化草醯活化作用所促進之氧 98937 -125- 200529851 匕作用）°反應可合宜地於惰性溶劑或稀釋劑存在下進行， !如惰性有機溶劑，譬如二氣甲燒、甲醇'二氧陸園、二 乱甲烧、1，2·二氣乙烧或四氫^。反應係適當地於適當溫 度下進行’例如〇魏’並適當地採用合宜環境溫度。反應 係持績—段足夠時間’以允許氧化作用發生。若必要，產 物可使用管柱層析分離，例如在矽膠管柱上。 式Ha化合物，其中R3,為氫，可藉由例如式肌化合物之 還原作用製成：
其中^^，^及—如前文定義’惟若必要’則保 濩任何g能基，且L2為羥基或適當可置換基團（例如（丨_6(：) _ 烧氧基’或鹵基’譬如氣基），然後，若必要，則藉由習用 方式移除存在之任何保護基。 此還原作用係適當地使用還原劑進行，譬如氫化鋰鋁 (L1AIH4)、氫化二異丁基銘（〇ΙΒΑΙ^Η)、硼氫化鈉^或 BH3.S(CH：3)2。可使用於此方法中之特定還原劑為Red-A1，一 種式lie化合物 ([CH2OCH2OCH2)2AlH2]Na lie 其可以例如65-70% w/w在有機溶劑譬如己院或曱苯中之溶 98937 -126· 200529851 液獲得。反應係適當地在有機溶劑中，譬如THF ,於低或
反應可例如藉由水中之酒石酸氫鈉淬滅。 式Ha化合物，其中R3 ’為（丨-虻)烷基，亦可藉由例如將（ι 烷基鋰或（1-6C)烷基Grignard試劑添加至如前文定義之式册 化合物中而製成，其中L2為適當可置換基團（例如（1-6C)烷氧 基）。該添加係適當地使用（1_6C)烷基金屬試劑進行，譬如甲 基鋰、溴化甲基鎂或氯化異丙基鎂。特定金屬試劑為溴化 甲基鎂。反應係適當地在有機溶劑中，譬如四氳呋喃或乙 醚，並於低或適當溫度例如-100至601下進行。於反應之 後，任何過量試劑可例如使用水中之酒石酸氫鈉淬滅。 式lib化合物，其中m為1，且l2為（1-6C)烷氧基，可藉由 式lid化合物之氫羧化作用製成：
其中R1，R2，p及a均如前文定義，惟若必要，則保護任何 官能基，且L為適當脫離基，然後，藉由習用方式移除存 在之任何保護基。 氫羧化反應可以下述方式進行，例如使式lid化合物與一 氧化碳及（1-6C)烷基醇’於鈀觸媒，譬如醋酸鈀，其係適當 98937 -127- 200529851 地與強電子供體譬如二苯基膦基丙烧結合，及驗譬如三己 胺存在下反應。反應係適當地於惰性溶劑存在下進行，缝 如N，N-二甲基甲醯胺（DMF)，以獲得式IIb化合物，其中L2為 (1-6C)烷氧基。氫羧化作用可於室溫或高溫下進行，例如至 高約70°C。視情況而定，反應可於高壓下，在適當壓力容 器中，譬如熱壓鍋，例如於1至15例如約13巴壓力下進行。 在式lid中，適當脫離基L包括例如烷基-或芳基續醯氧基 (譬如三氟甲烷磧醯氧基或甲苯磺酸根）或鹵基（譬如氣 基、溴基或破基）。 式lid化合物，其中L為鹵基，可以下述方式製成，例如 使式lie化合物：
# lie 八中R，R，p及a均如前文定義’惟若必要，則保護任何 g能基，與鹵化劑反應，然後，若必要，則藉習用方式移 除存在之任何保護基。適當鹵化劑包括例如HC1、HBr、三 漠化W或一氣化亞硫醯。右需要，_化作用可在適當惰性 溶劑中進行，譬如二氣曱烷。 式lid化合物，其中乙為烷基-或芳基磺醯氧基，可藉由式 He化合物與適當磺酸或酸酐譬如三氟甲烷磺酸酐（三氟曱 98937 • 128- 200529851 烷磺酐）之反應製成。反應係適當地在惰性有機溶劑中，譬 如二氣甲烷、THF或1，2-二氯乙烷’於驗存在下進行’譬如 吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺或4·二甲胺基p比啶。適當地 採用例如-20至20°C之低溫，且譬如約〇°C ° 式lib化合物，其中m為2，R3 ’與R3a’為氫，且L2為（1-6C) 烷基，可例如經由使式lid化合物，其中L為脫離基，譬如 三氟甲烷磺酸根基團，與式IW化合物：
〇一 R 〇——tms Ilf 其中R3與1133均如前文定義，R為（1-6C)烷基，且tms為三甲 基石夕烧基，於把觸媒存在下，使用類似J. Organic Chemistry 1991， 56(1)第261頁中所述之方法反應而製成。 或者，式Ila化合物，其中m為2，且R3’與R3a’為氫，可 藉由式Ilg化合物之還原作用製成： 3 ~(R2)a
Ilg 其中R1，R2，R3，R3 a，a及p均如前文定義，惟若必要，則保 護任何官能基，然後，若必要，則藉由習用方式移除存在 之任何保護基。 用於還原式Ilg化合物之適當條件係類似上文關於還原 98937 • 129- 200529851 式lib化合物所述者。 式Ilg化合物，其中R3與R3 a為氫，可以下述方式製成，經 由使式Ilh化合物：
Ilh 其中Ι^，Κ2，ρ及a均如前文定義，惟若必要，則保護任何 官能基’接受Amdt-Eistert同系物化作用，按例如由H. Meier 等人，Chem Int Ed. Engl” 1975, 14, 32所述，然後，若必要，則藉 由習用方式移除存在之任何保護基。
Amdt-Eistert同系物化反應，係包括： i)氣化醯形成（例如使用（C〇ci)2/N，N-二甲基甲醯胺/CH2 Cl2， 於o°c至室溫下）； η)重氮基酮形成（例如使用重氮曱烷或TMS重氮曱烷/乙醚/ 四氫呋喃，於0°C -室溫下）；及 iii)W〇lff重排，使用％〇，並於Α&0觸媒存在下加熱。 式Ilh化合物係適當地藉由式IIb化合物之水解作用製 成，其中m為1，且L2為（1-6C)烷氧基。水解作用可適當地使 用烷基醇，譬如甲醇，於鹼存在下，譬如氫氧化鈉或鋰， 在有機溶劑譬如THF中進行。從環境溫度至溶劑回流溫度 之溫度範圍，係適當地被採用於水解作用。 98937 -130- 200529851 式II化合物，其中111為1，且R3與R3a為氫，亦可藉由例如 前文定義之式lid化合物之氫甲醯化作用製成。氫甲醯化作 用係適當地以下述方式進行，使式IId化合物與一氧化碳及 還原劑’·#如二辛基>5夕烧或三乙基石夕烧，於纪觸媒，譬如 醋酸把’其係適當地與強電子供體譬如二苯基膦基丙烷結 合，及驗如二乙胺存在下反應。反應可於環境溫度或高 溫下進行’例如約25至約80°C，例如約70°C。反應係視情況 於咼壓下’在適當壓力容器中，譬如熱壓鋼，例如於1至15 瞻 巴譬如約13巴壓力下進行。反應係適當地於惰性溶劑存在 下進行，譬如極性非質子性溶劑，例如N，N-二甲基甲醯胺、 N，N-二曱基乙醯胺、N_曱基四氫叶I：略-2-酮或二甲亞颯。 如前文定義之式II化合物，其中111為1 , R3a為氫，且R3 為（1-6C)烷基，視情況被Ri4取代，亦可經由使式nd化合物， 其中L為適當脫離基，譬如三氟甲烷磺酸根，與式ng化合 物偶合而製成：
春 PgO ng 其中Pg為適當羥基保護基（例如第三·丁基），且^，，為 (1-5C)烷基，視情況被RH取代，然後移除保護基pg。反應係 適當地於適當觸媒存在下進行’譬如鈀觸媒，例如醋酸把， 其係適當地與強電子供體譬如1，3<二苯基膦基）丙烧結合。 反應係適當地在惰性溶劑或稀釋劑中進行，譬如極性非f 子性溶劑，例如N，N-二甲基曱醯胺、n，N-二甲基乙醯胺、N_ 98937 -131 - 200529851 甲基四氫峨洛-2-酮或二甲亞砜。反應係有利地於高溫下進 行’例如在約80°C下。於偶合反應之後，藉由習用方式移 除保護基’例如當Pg為烷基時，藉由酸水解。
使用於上述方法中之式ni，IIc，IIe，nf及IIg化合物為市購 可得化合物’或其為文獻上已知，或其可藉由此項技藝中 已知之標準方法製自已知化合物，或其可藉習用方法，例 如藉由本文實例所示者，製自已知化合物。例如，式瓜化 合物可根據及肩屬式/製成：
nh2 反應圖式1 其中R1，^，？及a均如前文定義，惟若必要，則保護任何官 能基，Pg為羥基保護基。 ①反應適當地在惰性質子性溶劑（譬如烷醇，例如異丙 醇）、非質子性溶劑（譬如二氧陸圜）或偶極性非質子性溶劑 98937 -132- 200529851 (舌如N，N-一甲基乙醯胺）中，於酸存在下，例如乙驗或二氧 陸圜中之氯化氫氣體或鹽酸。 或者’反應可在上文惰性溶劑之一中，合宜地於鹼例如 反酉文鉀存在下進行。上述反應可合宜地在例如0至15〇°C範 圍内之溫度下，適當地在於或接近反應溶劑之回流溫度下 進行。 ⑻Pg之分裂可在關於此種反應之標準條件下進行。例
如，當Pg為烷醯基，譬如乙醯基時，其可於甲醇性氨溶液 存在下，經由加熱而分裂。 (in) Pg之分裂，於類似⑼之條件下。 (lv)笨胺偶合，於類似（iii)之條件下。 式Πι化合物係為已知，或可使用製備類似化合物之已知 方法製成’藉由-些程序，冑自標準化學技術，類似合成 已头而、、、σ構上類似化合物之技術，或類似實例中所述程序 之技術。例如，標準化學技術係如Η〇油如鄉中所述。舉你 言之，式Ilj化合物，其中甲氧基，Lg為氣基，：： 為乙醯基，可使用及應羼中所示之方法製成： g
k甲硫胺睃 MeS〇3H CH3° X^COOH Y (i)HC〇NH ch3o
(ϋ) 98937
(iii>醋酸酐 反應圖式2 吡啶 △
133- 200529851 反應圖式2可由熟練人員一般化，以應用於本專利說明 書内而並未明確說明之化合物（例如，在喳唑啉環中，於7-位置處引進甲氧基以外之取代基）。 式III化合物，其中Z為〇，可使用胺基酸轉化成醯胺之 習用方法製成，例如利用及應羼式3中所示之方法：
Pg2 Ilia
1. Et0C(0)CI，Ey^，THF，<-15〇C 然後 NH4OH 或 NHR5a R5 R5a〆
2. 去除保護 R 反應圖式3 其中R4，R5，R5 a，R6，R7及q均如前文定義，惟若必要，則保護 任何官能基，Pg2為適當胺基保護基，例如第三_丁氧幾基。
其他酸對醯胺之轉化亦可用以製備式^化合物，且為此 項技藝中所習知。例如，經由使式IIIa羧酸或其反應性衍生 物與式NHR5 a R5胺或其鹽偶合。偶合反應可合宜地於適當偶 合劑存在下，譬如適當肽偶合劑，例如六氟磷酸α(7_氮苯 并三唑小基）_Ν，Ν，Ν，，Ν，_四曱基錁（HATU)或四氟硼酸〇-(1Η_苯 并三唑-1-基）_Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基錁（TBTU);或碳化二亞胺，譬如 二環己基碳化二亞胺或二甲胺基丙基]_3_乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽，視情況於觸媒譬如卜羥基苯并三唑（H〇Bt)、二甲 胺基吡啶或4-四氫吡咯基吡啶存在下進行。 偶合反應可合宜地於適當鹼存在下進行。適當鹼為例如 有機胺鹼，例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、木二甲胺 基吡啶、三乙胺、二-異丙基乙胺、N_甲基嗎福啉或二氮雙 98937 -134- 200529851 環并[5A0]十一 -7-烯，或例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例 如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸約。 偶合反應可合宜地於適當惰性溶劑或稀釋劑存在下進 行’例如酯’譬如醋酸乙酯，鹵化溶劑，譬如二氣甲烧、 氣仿或四氣化碳，醚，譬如四氫呋喃或L4-二氧陸圜，芳族 溶劑，譬如甲苯，或偶極性非質子性溶劑，譬如N，N-二甲 基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N_曱基四氫吡咯丨酮或二甲 亞砜。反應可合宜地在例如〇至Got範圍内之溫度下，合 宜地在於或接近環境溫度下進行。 所谓式Ilia叛酸之”反應性衍生物"一詞，係意謂會與式 NHR R胺反應而獲得其相應醯胺之叛酸衍生物。式敌 酉文之適當反應性衍生物，係為例如函化酿，例如藉由該酸 與無機酸氣化物（例如二氣化亞硫醯）之反應所形成之氣化 醯；混合酐，例如藉由該酸與氣甲酸酯譬如氣甲酸異丁酯 之反應所形成之酐；活性酯，例如藉由該酸與酚譬如五氟 基酚，酯類，譬如三氟醋酸五氟苯酯，或醇類，譬如甲醇、 乙醇、異丙醇、丁醇或N·羥基笨并三唑之反應所形成之酯； 或醯基疊氮化物，例如藉由該酸與疊氮化物譬如疊氮化二 苯基磷醯之反應所形成之疊氮化物；氰化醯，例如藉由該 酸與氰化物譬如氰化二乙基磷醯之反應所形成之氰化物。 式III化合物，其中R6與以7和彼等所連接之碳原子一起形 成含有NH基團之單環狀雜環基，可藉由例如反薦羼式· 4中 所示之方法製成·· 98937 -135- 200529851 boc-
NaOH H2〇2
EtOH rt, 12h
boc-
反應圖式4 其中A為含有環NH基團之單環狀雜環基，R4係如前文定 義’且boc為第三-丁氧幾基。正如所明白者，可在反應圖 式4中使用替代保護基，以保護氮原子。 若需要，可對式Ilia或式III化合物（或在反應圖式3中按 照步驟1所形成之Pg2保護之醯胺）施行進一步官能基改 質，以獲得其他式III化合物。此種官能基改質為此項技藝 中所習知’例如羥基或胺基使用後文實例中所示之適當烷 基化劑之（1-6C)烷基化作用，以獲得例如相應之（1-6C)烷氧基 或（1-6C)烷胺基取代基。 方法0?)之反應條侔 在式IV化合物中，適當脫離基l為例如烷基或芳基磺醯 氧基（譬如甲烷磺酸根、三氟曱烷磺酸根或曱苯磺酸根）， 或_基，譬如氣基。反應可合宜地於適當鹼存在下進行。 適當驗包括例如有機胺驗，譬如比σ定、2,6-二甲基?比σ定、可 力丁、4-二曱胺基吡啶、三乙胺、二_異丙基乙胺、Ν-曱基 嗎福淋或一氣雙壤弁[5.4.0]十一 -7-稀，或例如驗金屬或驗土 98937 -136- 200529851 金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸鈣。一 般而g ’反應係在適當惰性溶劑或稀釋劑中進行，例如惰 性有機溶劑，譬如二氣甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲醯 或N，N-一甲基乙醯胺。反應係適當地於約至約2〇〇°c範 圍之溫度下，合宜地在於或接近所用溶劑之沸點下進行。 方法（b)起始物質之製備 式IV化合物可藉由習用方法製成，例如經由使用類似上 文關於製備上述式lid化合物所述之方法，使如上述之式IIa 化合物與鹵化劑（譬如二氯化亞硫醯）或烷基或芳基磺酸或 酸酐反應。式IIa化合物之製備均如前文所述。或者，式na 化合物可藉由式II化合物之環原作用製成。適當還原條件 係為習知，例如本文中關於式IIb化合物之還原作用所述 者。 方:法（c)之反應條棹 偶合反應係適當地在類似用於製備式ΙΠ化合物之條件 # 下進行。例如，使式V化合物與式VJ胺，於適當偶合劑存 在下偶合，譬如四氟硼酸〇-(1Η_苯并三唑小基）_Ν，Ν，Ν,，Ν，_四甲 基錁（TBTU)或六氟磷酸〇-(7-氮苯并三唑+基）_N，N，N，，N，·四甲 基錁（HATU)。或者，可使用碳化二亞胺偶合劑，譬如μ[3•(二 甲胺基丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽與丨_羥基苯并三唑 (ΗΟΒΤ)。偶合反應可合宜地於如前文所述之適當驗存在下 進行，譬如有機胺驗，例如二異丙基乙胺或义甲基嗎福 啉。反應係適當地在惰性溶劑或稀釋劑中進行，例如前文 定義之函化溶劑或偶極性非料性溶劑。反應可合宜地在 98937 -137- 200529851 例如0至120°C範圍内之溫度下，例如在於或接近環境溫产 下進行。 所謂式v酸之"反應性衍生物” 一詞，係意謂會與式w胺 反應而獲得其相應醯胺之羧酸衍生物。羧酸官能基之適當 反應性衍生物均如上文關於製備式in化合物所述。 友法（C)起始物質之製備 式V化合物可使用例如及應屬式5中所示之習用方法製 成：
Vb R6 R4 q 反應圖式5 其中以义尤心^^心爪及㈣如前文定 義’惟若必要’則保護任何官能基，且Lgl為適當脫離基， 98937 -138- 200529851 例如鹵基（《#如氣基）、烷基或芳基磺醯氧基（譬如甲烷磺酸 根、三氟甲烷磺酸根或甲苯磺酸根）。 關於反應圖式5之備註： ±M (i) n (iii):類似方法⑻之條件。 兔驟⑻•類似方法（b)之條件。在步驟(b)中，可使式Vc羧酸 藉由適當羧基保護基保護，譬如（1_4C)烷基。然後，可使用 省用方法移除保護基，譬如驗性水解。 式Vb與VC化合物係為已知，或可使用習用技術，或類似 先刖技藝中所述或如本文實例中所示之方法製成。 友法（d)之反應蜂件 適當還原胺化條件為此項技藝中所習知，例如本文中關 於方法（a)所述者。使式I喹唑啉衍生物，其含有鼎基團（例 如，當R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成六氫吡啶_4_ 基時）’與適當醛或酮反應，以獲得視情況經取代之環N(烧 基）適¥备類與酮類是顯而易見的，例如關於製造其中Qa 含有環N-甲基之式I喳唑啉衍生物者，可使含有環N-H基團 之相應化合物於適當還原劑存在下，與聚甲醛或甲醛水溶 液反應。同樣地，為獲得視情況經取代之環N(烷基），係使 用適當醛或酮，例如乙醛、丙醛，（1-4C)烷氧基乙醛，譬如 甲氧基乙醛，或丙酮（以獲得異丙基）。 適當還原劑為例如氫化物還原劑，例如驗金屬紹氳化 物，譬如氫化鋰鋁，或適當地為鹼金屬硼氫化物，譬如硼 氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫 化納及三乙醯氧基硼氫化納。此反應可合宜地在適當惰性 98937 -139- 200529851 溶劑或稀釋劑中進行，對於較強而有力之還原劑，譬如氫 化鋰鋁，為例如四氫呋喃與乙醚，而對於較不強而有力還 原劑，譬如三乙醯氧基硼氫化鈉與氰基硼氫化鈉，則例如 在二氣甲烷或質子性溶劑中，譬如甲醇與乙醇。反應係適 當地在酸性條件下，於適當酸譬如氣化氫或醋酸存在下進 行，亦可使用緩衝劑，以使pH值於反應期間保持在所要之 程度下。當還原劑為甲酸時，反應可合宜地使用甲酸水溶 液進行。反應係在例如-20至100°C範圍内之溫度下，譬如-10 至50°C，合宜地在於或接近環境溫度下進行。 方法（e)之反應條件 偶合反應可合宜地於Mitsunobu條件下進行。適當Mitsunobu 條件係為習知，且包括例如於適當三級膦與偶氮二羧酸二-烷酯存在下，在有機溶劑中，譬如THF或適當地為二氣甲 烷，及在0°C至100°c之溫度範圍内，例如0°C至60°c，但適 當地在於或接近環境溫度下之反應。適當三級膦包括例如 三-正-丁基膦，或特別是三苯膦。適當偶氮二羧酸二-烷酯 包括例如偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)，或適當地為偶氮二羧 酸二-第三-丁酯（DTAD)。Mitsunobu反應之細節係被包含在 Tet. Lett·，31，699,（1990) ; Mitsunobu 反應，D.L.Hughes，有機反應， 1992,第 42 卷，335-656，及 Mitsunobu 反應之進展，D.L. Hughes，國 際有機製備與程序，1996,第28卷，127-164中。 方法（e)起始物質之製備 作為起始物質使用之式VII化合物，可藉由例如式I喳唑 啉衍生物之分裂而製成，其中R1為例如甲氧基。分裂反應 98937 -140- 200529851 可合宜地藉由已知用於此種轉化之許多程序中之任一種進 行。特別適合之分裂反應係為將式I喹唑啉衍生物，其中Ri 為（1-6C)燒氧基，以驗金屬鹵化物，譬如峨化鐘或漠化鎮， 於峨啶（例如吡錠鹽酸鹽）或2,4,6-可力丁（2,4,6-三曱基，比唆） 存在下處理。反應係適當地在例如1〇至17〇°c範圍内之溫度 下進行，特別是在高溫下，例如120至170°C，例如大約no t：。 反應鉻侔 在式R1 ’L3化合物中，以L3表示之適當脫離基為例如鹵 基’譬如氣基或漠基。反應係適當地於類似前文所述方法 (b)之條件下進行。 式I喹唑啉衍生物可以自由態鹼形式得自上述方法，或 者，其可以鹽（酸加成鹽）形式獲得。當期望自式I化合物之 鹽獲得自由態鹼時，可將鹽以適當鹼處理，例如鹼金屬或 驗土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸钟、碳酸 約、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或經由以氨處理，例如使用曱 醇性氨溶液，譬如甲醇中之7N氨。 使用於上述方法中之保護基可一般性地選自文獻中所述 或熟練化學師已知適合保護討論中基團之任何基團，且可 藉習用方法引進。保護基可藉由如文獻中所述或熟練化學 師已知適合移除讨淪中保護基之任何合宜方法移除，此種 方法係經選擇，以致能夠達成移除保護基，伴隨著分子中 別處基團之最低干擾。 為了方便起見，保護基之特殊實例係示於下文，其中 98937 -141 - 200529851 低碳，如在例如低碳烷基中，係表示其所適用之基團較 佳係具有1-4個奴原子。應明瞭的是，此等實例並非毫無遺 漏。在移除保護基方法之特殊實例係示於下文之情況下， 其同樣並非毫無遺漏。未明確提及之保護基利用與去除保 護方法，當然係在本發明之範圍内。 羧基保護基可為可形成酯之脂族或芳基脂族醇或可形成 醋之矽烷醇（該醇或>5夕燒醇較佳係含有丨_2〇個碳原子）之殘 基。羧基保護基之實例，包括直鏈或分枝鏈（1-12C)烷基（例 如異丙基與第三-丁基）；低碳烷氧基_低碳烷基（例如甲氧基-甲基、乙氧基甲基及異丁氧基曱基）；低碳醯氧基_低碳烷基 (例如乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯基氧基曱基及三 甲基乙醯基氧基甲基）；低碳烷氧基羰基氧基_低碳烷基（例 如1-甲氧幾基氧基乙基與1-乙氧羰基氧基乙基）；芳基-低碳 烧基（例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基芊基、4-硝基芊基、 二苯甲基及酞基）；三（低碳烷基)石夕烷基（例如三曱基矽烷基 與第三"丁基二甲基矽烷基）；三（低碳烷基)石夕烷基-低碳烷基 (例如三甲基矽烷基乙基）；及（2-6C)烯基（例如烯丙基）。特 別適於移除竣基保護基之方法，包括例如以酸-、驗-、金 屬-或酵素方式催化之分裂。 經基保護基之實例，包括低碳烷基（例如第三-丁基）、低 碳烯基（例如烯丙基）；低碳烷醯基（例如乙醯基）；低碳烷氧 基幾基（例如第三-丁氧羰基）；低碳烯基氧基羰基（例如烯丙 氧基纟炭基）；芳基-低碳烷氧基羰基（例如苄氧羰基、4-甲氧 基爷氧羰基、2-硝基芊基氧基羰基及4-硝基苄基氧基羰基）； 98937 • 142- 200529851 三（低碳烷基）石夕烷基（例如三甲基矽烷基與第三-丁基二甲 基矽烷基）及芳基-低碳烷基（例如苄基）。 胺基保護基之實例，包括甲醯基、芳基-低碳烷基（例如 苄基與經取代之苄基，4-甲氧基苄基、2-确基苄基與2,4-二甲 氧基苄基，及三苯甲基）；二4-對甲氧苯基甲基與呋喃基甲 基；低碳烷氧基羰基（例如第三-丁氧羰基）；低碳烯基氧基 羰基（例如烯丙氧基羰基）；芳基-低碳烷氧基羰基（例如芊氧 k基、4-甲氧基卞氧幾基、2-石肖基爷基氧基幾基及4-頌基爷 基氧基羰基）；低碳烷醯基氧基烷基（例如三曱基乙醯基氧-基甲基）；三烧基石夕烧基（例如三曱基石夕烧基與第三_丁基二 甲基石夕烧基）；亞烧基（例如亞甲基）及苯亞甲基與經取代之 苯亞甲基。 適於移除羥基與胺基保護基之方法，包括例如以酸_、 鹼-、金屬-或酵素方式催化，使譬如2-硝基苄基氧基羰基之 基團水解，使譬如苄基之基團氫化，及使譬如2-硝基爷基 氧基羰基之基團光解。例如，第三-丁氧羰基保護基可藉由 酸催化水解作用，使用三氟醋酸，自胺基移除。 讀者可參閱高等有機化學，第4版，由JMarch著，由 JohnWiley&Sons出版，1992，關於反應條件與試劑之一般指 導，及有機合成之保護基，第2版，由T· Green等人著，亦由 John Wiley & Son出版，關於保護基之一般指導。應明瞭的是， 在本發明化合物中之某些不同環取代基，可藉由標準芳香 族取代反應引進，或藉習用官能基改質產生，無論是在上 述方法之前或緊接於其後，且其本身係被包含在本發明之 98937 -143- 200529851 方法方面中。例如，使式i喹唑啉衍生物轉化成另一種式i 喹唑啉衍生物，如上述方法中所提及者。此種反應與改質，
包括例如取代基利用芳香族取代反應之引進，取代基之還 原作用，取代基之烷基化作用，及取代基之氧化作用。此 種程序之試劑與反應條件為化學技藝中所習知。芳香族取 代反應之特定實例，包括硝基之引進，使用濃硝酸，醯基 之引進，使用例如_化醯與路易士酸（譬如三氣化鋁），於 Fnedel Crafts條件下；烷基之引進，使用烷基鹵化物與路易 士酸（譬如三氯化鋁），於Friedel Crafls條件下；（2-6c)烷醯基· 之引進至NH基團中，經由使式I喹唑啉與（2_6C成醯基鹵化 物反應’或經由醯胺偶合，使用類似方法⑹之條件；（i_6C) 烷基績醯基之引進至NH基團中，經由使式I喹唑淋與（1-6C) 烷基磺醯基鹵化物反應；及_基之引進。可使用於本發明 中之特定官能性改質，係為式I喹唑啉衍生物中Njj基團之 烧基化作用，以引進例如R4基團。烷基化作用可使用適當 院基化劑達成，例如此項技藝中已知之任何作用劑，以用 於胺基之烷基化成烷胺基，例如烷基或經取代之烷基鹵化 物，例如（1-6C)烷基氣化物、溴化物或碘化物，或經取代之 (1-6C)烧基氯化物、溴化物或碳化物，可合宜地於如前文定 義之適當鹼存在下，在如前文定義之適當惰性溶劑或稀釋 劑中，及在例如10至140°C範圍内之溫度下，合宜地在於或 接近環境溫度下。適用於將例如烷基R4引進至式h奎唑淋衍 生物中之進一步合宜烷基化反應，係經由與其相應醛或酮 之適當還原胺化反應。例如，關於製造其中R4為曱基之式J 98937 • 144 - 200529851 化合物’可使含有N-H基團之相應式I化合物，於適當還原 剡存在下，與甲醛反應。適當還原劑與反應條件均如上文 關於方法（a)所述。 、當式I喳唑啉衍生物之藥學上可接受鹽例如酸加成鹽係 二斤萬要時，其可使用習用程序，藉由例如該p奎唾琳衍生 物與適當酸之反應獲得。 正如前文所提及者，根據本發明之一些化合物可含有一 φ 或夕個對莩中心，且因此可以立體異構物存在（例如當R6 與汉、不相同時）。立體異構物可使用習用技術分離，例如層 或刀、、及、、、口日日。對掌異構物可藉由外消旋物之分離而單 離，例如藉由分級結晶、解析或HPLC。非對映異構物可根 1康非對映異構物之不同物理性質，藉由分離而單離，例如 ^刀及、、、σ日日、HPLC或急驟式層析。或者，特定立體異構 物可稭由對掌性合成，於不會造成外消旋作用或差向異構 化作用之條件下，製自對掌性起始物質，或藉由衍生作用， •=對掌性試劑製成。當單離特定立體異構物時，其係經適 當。地單離，實質上不含其他立體異構物，例如含有低於 20% ’特別是低於1〇%，且更特別是低於5 %重量比之其他 立體異構物。 /、 在上文關於製備式Ϊ喹唑啉衍生物之段落中，措辭"惰性 〉谷劑”，係指不會以不利地影響所要產物產率之方式，與起 始物貝、试劑、中間物或產物反應之溶劑。 熟諳此藝者將明瞭的是，為了以一種替代方 此場人由、 、汉社一 以較合宜方式獲得本發明化合物，則前文所提 98937 -145- 200529851 ，及/或個別反應可在 可對前文與特定反應 〇 及之個別處理步驟可以不同順序進行 整個途徑中之不同階段下進行（意即， 有關聯之不同中間物進行化學轉變） 生物學檢測 化合物之抑難性係在異種移植研究中評估其活體内活 性之前，纟非細胞為基礎之蛋白質㉟胺酸激酶檢測中，以 及在細胞為基礎之增生檢測中評估。 a)蛋白質絡胺酸激酶鱗醯化作用檢測
此試驗係度量待測化合物抑制含有多肽受質之酪胺酸被 EGFR酪胺酸激酶酵素磷醯化之能力。 使EGFR、erbB2及erbB4之重組胞内片段（收受號碼個別為 X00588、X03363及L07868)無性繁殖，並表現於桿狀病毒/sm 系統中。溶胞產物係經由以冰冷溶胞緩衝劑（2〇 N_2_羥乙 基六氫外卜井_N’-2-乙烷磺酸（HEPES)pH7.5, 150mMNaCl，10%甘 油，1% Triton Χ-100, 1·5 mM MgCl2，ImM 乙二醇·雙（胺基乙醚） N’，N’，N’，N’-四醋酸（EGTA))加上蛋白酶抑制劑處理而製自此等 細胞，然後藉由離心分離使其澄清。 此等重組蛋白質之構成激酶活性係經由其使合成肽（由 麩胺酸、丙胺酸及酪胺酸比例6: 3 : 1之無規則共聚物組成） 磷醯基化之能力測定。明確言之，係將MaxisorbTM96-井免疫 板以合成肽塗覆（200微升磷酸鹽缓衝之鹽水（PBS)溶液中之 0.2微克肽，並於4°C下培養過夜）。於室溫下，在50 mM HEPES pH 7.4中洗滌板，以移除任何過量未結合之合成肽。EGFR 或erbB2活性係於室溫下，在肽塗覆之板中，經由在室溫下 98937 -146- 200529851 之100 mM HEPES pH 7.4,對個別酵素在Km濃度下之腺苷三磷 酸酯（ATP)，10 mM MnCl2，0·1 mM Na3 V04，0.2 mM DL-二硫基蘇糖 醇（DTT)，0.1% Triton X-100中，與DMSO中之待測化合物（最後 濃度2.5% ) —起培養20分鐘而進行評估。反應係藉由移除檢 測之液體成份，接著以PBS-T (磷酸鹽緩衝之鹽水，具有 0.5% Tween 20)洗滌板而終止。 反應之固定化磷醯基-肽產物係藉由免疫學方法偵測。首 先，於室溫下，使板與在老鼠中引起之抗磷酸酪胺酸原始 抗體（4G10，得自Upstate生物技術）一起培養90分鐘。於廣泛 -洗滌之後，將板在室溫下以辣根過氧化酶(HRP)共軛綿羊抗-老鼠次生抗體（NXA931，得自Amersham)處理60分鐘。進一步 洗滌後，於板各井中之HRP活性係以比色方式度量，使用 2,2’-次偶氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸鹽（6)]二銨鹽晶體 (ABTStm，得自Roche)作為受質。 顯色且因此是酵素活性之定量，係於分子裝置ThennoMax 微板讀取器上，藉由405毫微米下吸光率之度量而達成。特 定化合物之激酶抑制係以IC5〇值表示。其係藉由計算此項 檢測中獲得50%磷醯化抑制所需要之化合物濃度而測得。 磷醯化作用之範圍係計算自正（媒劑加上ATP)與負（媒劑減 去ATP)對照值。 b) EGFR驅動之KB細胞增生檢測 此項檢測係度量待測化合物抑制KB細胞（人類鼻咽癌 瘤，得自美國培養物類型收集處（ATCC))增生之能力。 於37°C下，在7.5% C02空氣培養器中，使KB細胞培養在含 98937 -147- 200529851 有10%牛胎兒血清、2 mM麩醯胺及非必須胺基酸之Dulbecco 氏變性Eagle培養基（DMEM)中。使用胰蛋白酶/乙胺二胺四 醋酸（EDTA)，自儲備燒瓶採集細胞。細胞密度係使用血球 計度量，而存活力係使用錐藍溶液計算，然後於37°C下， 在7.5% C〇2中，於96井板每井1·25χ103個細胞之密度下，接種 在含有2.5%炭剝除血清、1 mM麩醯胺及非必須胺基酸之 DMEM中，並使其靜止4小時。 於黏連至板之後，將細胞使用或未使用EGF (最後濃度1 毫微克/毫升）處理，並使用或未使用二曱亞砜（DMSO)中一 範圍濃度下之化合物（最後為〇·1%)處理，接著培養4天。於 培養期之後，細胞數目係藉由添加50微升溴化3-(4,5-二甲基 嘧唑-2-基）-2,5-二苯基四銼(ΜΤΤ)(儲備液，5毫克/毫升）測定2 小時。然後，將MTT溶液封端，使板溫和地輕拍乾燥，而 細胞係於添加100微升DMSO時溶解。 已溶解細胞之吸光率，係在540毫微米下，使用分子裝置 Thermo Max微板讀取器讀取。增生之抑制係以1(：5()值表示。 其係藉由計算獲得50%增生抑制所需要之化合物濃度而測 得。增生之範圍係計算自正（媒劑加上EGF)與負（媒劑減去 EGF)對照值。 c)細胞EGFR磷醯化作用檢測 此項檢測係度量待測化合物在KB細胞（人類鼻咽癌瘤， 得自美國培養物類型收集處（ATCQ)中抑制EGFR磷醯化作 用之能力。 於37°C下，在7.5%C〇2空氣培養器中，使kb細胞在含有 98937 -148- 200529851 10%牛胎兒血清、2 mM麵醯胺及非必須胺基酸之Dulbecco氏 變性Eagle培養基（DMEM)中培養。使用胰蛋白酶/乙基胺二 胺四醋酸（EDTA)，自儲備液燒瓶採集細胞。細胞密度係使 用血球計度量，而存活力係使用錐藍溶液計算，然後於37 它下，在7.5%C02中，於6井板每井2xl05個細胞之密度下， 接種在含有2.5%炭剝除血清、2mM麩醯胺及非必須胺基酸 之DMEM中，並使其靜止72小時。 然後，在72小時培養期之後，以不含血清之培養基（含有 2mM麩醯胺與非必須胺基酸之DMEM)置換含有剝除血清之 -培養基，並於37°C下，在7.5% C02中培養72小時。於此培養 期之後，將細胞在不含血清DMEM中，使用或未使用二甲 亞颯（DMSO)中一範圍濃度下之化合物（最後為0.1%)處理。 於37°C下，在7.5% C02中培養1.5小時後，將細胞以EGF (最後 濃度1微克/毫升）處理，並於37°C下，在7.5% C02中培養3分 鐘。接著移除培養基，並將細胞在冰冷磷酸鹽緩衝之鹽水 中洗滌兩次，然後，以含有120mM NaCl2，25mM HEPES，pH 7.6， 5mM B-甘油磷酸酯，2·5πιΜ MgCl2，ImM EGTA，0.2mM EDTA，ImM Na3V04, 1% Triton X-100, lOOmMNaF，ImMDTT，ImMPMSF，10 微克 /毫升亮肽素及10微克/毫升苯曱脒之1毫升冰冷溶胞緩衝 劑，使溶解細胞。使溶胞產物在微離心機中，於13000 rpm 下離心15分鐘，並在藉由夾層Elisa分析之前，採取上層清 液。 在0.16微克/毫升之濃度下，藉由在100微升50 mM碳酸鹽/ 重碳酸鹽緩衝劑pH 9.6中培養，將Nunc Maxisorb F96免疫板以 98937 -149- 200529851 EGFR捕獲抗體（sc-120，Santa Cruz生物技術公司）塗覆。使板 於4°C下培養過夜，並溫和振盪。於培養過夜後，在以 Superblock (Pierce)阻斷之前，將板廣泛地以含有0.05% Tween之 PBS洗滌。然後，將100微升溶胞產物添加至各井中，並於 4°C下培養過夜，接著廣泛地以含有0·05% Tween之PBS洗滌。 然後，使用以1比800稀釋在含有0.05% Tween加上0.5%牛血 清蛋白之PBS中之抗磷酸酪胺酸HRP共軛抗體（4G10，Upstate 生物技術公司），探測已固定化之EGFR。於進一步洗滌後， 以比色方式，使用得自Bushranger (Roche應用科學）之四甲基 · 聯苯胺（TMB)，在作為基質而含有10% DMSO之磷酸鹽-檸檬 酸鹽-過硼酸鹽緩衝劑中，度量板各井中之HRP活性。於12 分鐘後，藉由添加100微升1MH2S04停止此反應，並使用分 子裝置公司之ThermoMax微板讀取器，藉由度量450毫微米下 之吸光率而進行定量。 特定化合物之EGFR磷醯化作用之抑制係以IC5〇值表示。 其係藉由計算在此項檢測中獲得50%磷醯化作用抑制所需 要之化合物濃度而測得。磷醯化作用之範圍係自正（媒劑加 上EGF)與負（媒劑減去EGF)對照值計算而得。 d)無性繁殖系24磷醯基_erbB2細胞檢測 此免疫螢光終點檢測係度量待測化合物在MCF7 (乳房 癌）衍生細胞系中抑制erbB2磷醯化作用之能力，該細胞系 係使用標準方法，經由以全長erbB2基因轉移感染MCF7細胞 而產生，獲得過度表現全長野生型erbB2蛋白質之細胞系 (後文稱為”無性繁殖系24”細胞）。 98937 -150- 200529851 使無性繁殖系24細胞於37°C下，在7.5% C02空氣培養器 中，培養於生長培養基（不含盼紅Dulbecco氏變性Eagle培養 基（DMEM)，含有10%牛胎兒血清、2 mM麵醯胺及1.2毫克/ 毫升G418)中。經由在PBS (磷酸鹽緩衝之鹽水，pH7.4, Gibco編 號10010-015)中洗滌一次，並使用2毫升胰蛋白酶（1.25毫克/ 毫升）/乙基胺二胺四醋酸（EDTA)(0.8毫克/毫升）溶液採集， 自T75儲備液燒瓶採集細胞。使細胞再懸浮於生長培養基 中。細胞密度係使用血球計度量，而存活力係使用錐藍溶 液計算，然後進一步稀釋在生長培養基中，並於每井密度-lxlO4個細胞（在100微升中）下，接種至透明底部96井板 (Packard 編號 6005182)中。 於3天後，將生長培養基移離井，並以100微升無論是具 有或未具有erbB抑制劑化合物之檢測培養基（不含酚紅 DMEM，2 mM麵醯胺，1.2毫克/毫升G418)置換。將板返回培養 器，歷經4小時，接著將PBS中之20微升20%甲醛溶液添加 至各井中，並使板在室溫下留置30分鐘。以多通道吸量管 移除此定色劑溶液，將100微升PBS添加至各井中，然後以 多通道吸量管移除，接著將50微升PBS添加至各井中。然 後將板密封，並於4°C下儲存高達2週。 於室溫下進行免疫染色。使用板洗滌器將井以200微升 PBS/Tween 20 (藉由將 1 小袋 PBS/Tween 乾粉（Sigma 編號 P3563)添 加至1升兩次蒸餾之H20中而製成）洗滌一次，接著添加200 微升阻斷溶液（PBS/Tween 20中之5% Marvel乾燥脫脂牛乳 (Nestle))，並培養10分鐘。使用板洗滌器移除阻斷溶液，並 98937 -151 - 200529851 添加200微升0.5% Triton X-100/PBS以滲透細胞。10分鐘後，將 板以200微升PBS/Tween 20洗滌，然後再一次添加200微升阻 斷溶液，並培養15分鐘。在以板洗滌器移除阻斷溶液之後， 將以1 : 250稀釋在阻斷溶液中之30微升兔子多株抗磷醯基 ErbB2 IgG抗體（抗原決定部位磷醯基-Tyr 1248, SantaCmz編號 SC-12352-R)，添加至各井中，並培養2小時。然後，使用板 洗滌器將此原始抗體溶液移離井，接著使用板洗滌器，進 行兩次200微升PBS/Tween 20洗滌。然後，將以1 : 750稀釋在 阻斷溶液中之30微升Alexa-Flu〇f488山羊抗-兔子IgG次生抗 · 體（Molecular Probes，編號A-11008)，添加至各井中。從現在開 始，在可能之情況下，於此階段下，經由以黑色背襯膠帶 密封，保護板免於光曝露。將板培養45分鐘，然後將次生 抗體溶液移離井，接著使用板洗滌器，進行兩次200微升 PBS/Tween 20洗滌。然後，將100微升PBS添加至各板中，培 養10分鐘，接著使用板洗滌器移除。然後，將另外100微升 PBS添加至各板中，接著使用板洗滌器移除，未進行長期 培養。然後將50微升PBS添加至各井中，並將板以黑色背 襯膠帶再封合，且於分析之前，在4°C下儲存至高2天。 各井中之螢光信號係使用Acumen Explorer儀器（Acumen Bioscience公司）度量，其係為一種可用以迅速定量藉由雷射 掃描所產生之影像特徵之板讀取器。設定此儀器，以度量 高於預設閥值之螢光物體數目，且這提供erbB2蛋白質磷醯 化狀態之一種度量方式。以各化合物獲得之螢光劑量回應 數據，係被輸出至適當包裝軟體（譬如Origin)中，以進行曲 98937 -152- 200529851 線吻合分析。erbB2磷醯化作用之抑制係以iC5〇值表示。其 係藉由計算獲得50% erbB2磷醯化訊息抑制所需要之化合物 濃度而測得。 e) 活體内異種移植檢測 此項檢測係在雖性Swiss無胸腺老鼠（Alderleypark，瓜〗/皿基 因型）中，i量待測化合物抑制LoVo腫瘤（得自ATCC之結腸 直腸腺癌）生長之能力。 繁殖雌性Swiss無胸腺（nu/nu基因型）老鼠，並保持在 • AlderleyPark中，於負壓力隔離器（ρπ系統公司）内。將老鼠 飼養在障壁設備中，並進行小時亮/暗循環，且以無限制 之經殺菌食品與水提供。所有程序均在至少8週大之老鼠上 進行《將LoVo腫瘤細胞（得自ATCC之結腸直腸腺癌）異種移 植物藉由每隻動物皮下注射100微升不含企清培養基中之 lxlO7個剛培養之細胞，建立在供體老鼠之後腰窩中。於植 入後第5天，在將化合物或媒劑對照物於〇1毫升/1〇克體重 # 下每日投藥一次進行處理之前，將老鼠隨機分成各組7隻。 藉由兩側游標尺測徑器度量法，使用公式（長度χ寬 度）χ (長度X寬度）χ(π/6)，每週評估腫瘤體積兩次，其中 長度為橫越腫瘤之最長直徑，而寬度為其相應之垂直高 度。從研究開始之生長抑制，係藉由比較對照組與治療組 之腫瘤體積平均改變計算而得，並使用Studentst試驗法， 評估兩組群間之統計意義。 f) hERG編碼之鉀通道抑制檢測 此項檢測係測定待測化合物抑制流經人類醚熱情相關基 98937 -153- 200529851 因（hERG)編碼之鉀通道之尾電流之能力。在hERG檢測中具 活性之待測化合物可導致活體内ECG (心動電流波）改變。 因此，化合物較佳係在hERG檢測中為不活性，或僅為微弱 地活性。 使表現hERG編碼通道之人類胚胎腎臟（HEK)細胞，生長在 補充10%牛胎兒血清（Labtech國際公司；產物編號4-101-500)、 10% Ml不含血清補充物（Egg技術；產物編號70916)及0.4毫克 /毫升基因素G418 (Sigma-Aldrich ;目錄編號G7034)之最少必須 培養基Eagle (EMEM ; Sigma-Aldrich目錄編號M2279)中。在各實 驗前一或兩天，使用標準組織培養方法，以Accutase (TCS生 物製劑）使細胞自組織培養燒瓶脫離。然後，將其置於被安 置在12井板之井中之玻璃覆蓋片條上，並以2毫升生長培養 基覆蓋。 為記錄各細胞，係於室溫（〜2〇°c )下，將含有細胞之玻璃 覆蓋片條放置在含有槽液之透明塑膠室底部（參閱下文）。 將此室固定至逆相對比顯微鏡之臺上。在將覆蓋片條放置 於該室中之後，立即將槽液於〜2毫升/分鐘之速率下，自重 力進料之儲槽灌注至室中，歷經2分鐘。於此段時間後，停 止灌注。 將使用P-97微量吸管拉製器（Sutter儀器公司）製自硼矽酸 鹽玻璃管（GC120F，Harvard裝置）之小片塊吸量管，裝滿吸量 管溶液（參閱後文）。將吸量管經由銀/氣化銀金屬線，連接 至貼片夾持放大器之頭部平臺（Axopatch 200B，Axon儀器）。 將頭部平臺地面連接至接地電極。其包括被包埋在以〇·85% 98937 -154- 200529851 氣化鈉構成之3%瓊脂中之銀/氣化銀金屬絲。 將細胞以貼片夾持技術之全細胞型態記錄。於"聞入，，之 後，其係在-80mV保持電位（藉由放大器設定）下，並適當調 整串聯電阻與電容控制而完成，使用電生理學軟體 (Clampex，Axon儀器），以設定保持電位（_8〇mV)，並傳輸電 壓擬案。此擬案係每15秒施加一次，且包括1秒至my之 階層，接著是1秒至-50mV之階層。藉由放大器，於imz 下，低通過濾對各加諸電壓擬案之電流回應。然後，以模 擬數字轉換器物，經由使此得自放大器之類比信號數位 化，而於線上獲得經過濾信號。接著，使已數字化之信號 捕獲在電腦操作之Clampex軟體（Axon儀器）上。在保持電位 與至+40 mV階層之期間，於1 kHz下將電流取樣。然後，對 於電壓擬案之其餘部份，係將取樣速率設定為5 kHz。 浴液與吸量管溶液之組成、pH及體積滲莫濃度，係表列 於下文。
鹽 吸量管（mM) 浴液（mM) NaCl - 137 KC1 130 4 MgCl2 1 1 CaCl2 - 1.8 HEPES 10 10 葡萄糖 一 10 Na2ATP 5 一 EGTA 5 - 98937 -155- 200529851 參數 吸量管 浴液 ^_ 7.18-7.22 7.40 1值調整，使用 1MKOH lMNaOH ^ 體積滲莫濃度（mOsm) 275-285 285-295 在從+40 mV至-50 mV階層後，hERG編碼之鉀通道尾電流 之振幅，係藉由Clampex軟體（Axon儀器）線上記錄。於尾電 流振幅之安定化作用後，將含有待測物質媒液之浴液施加 至細胞上。設若媒劑施加對於尾電流振幅未具有顯著作 用’則建構化合物之累積濃度作用曲線。 待測化合物每一濃度之作用係經定量，其方式是將特定-濃度待測化合物存在下之尾電流振幅，以媒劑存在下之尾 電流振幅之百分比表示。 待測化合物藥效（Κ：5〇)係經由將構成濃度作用之百分比 抑制值’使用標準數據吻合套裝軟體，吻合至四參數册1 方程式而測得。若在最高試驗濃度下見及之抑制程度不超 過50%，則沒有任何藥效值產生，且引用該濃度下之百分 比抑制值。 雖然式I化合物之藥理學性質係如預期隨著結構改變而 變化，但一般而言，由式I化合物所具有之活性可在上述一 或多個試驗⑻、（b)、（c)、（d)及（e)中，於下列濃度或劑量下 展不·- 試驗⑻：-IC50，在例如0.001-1 #之範圍内； 試驗（b) : - IC50，在例如0.001-5 #之範圍内； 試驗（c) : - IC50，在例如0.001-5 /zM之範圍内； 98937 -156- 200529851 試驗（d) : - IC5 0，在例如〇·〇ι_5 _之範圍内； 試驗（e):-活性，在例如uoo毫克/公斤/天之範圍内； 於本發明受測試化合物之有效劑量下，在試驗⑷中未發 現生理學上無法令人接受之毒性。因此，當如前文定義之 式I化合物或其藥學上可接受之鹽於後文定義之劑量範圍 下投藥時，預期不會有不利之毒物學作用。 舉例言之，使用試驗⑻（關於EGFR酪胺酸激酶蛋白質磷 醯化之抑制）與試驗(b)，上述kb細胞檢測、本文實例中所 述之代表性化合物，係獲得下表A中所示之汇“結果：
表A 實例之化合物 IC5〇(nM)試驗⑻ (EGFR絡胺酸激酶 蛋白質磷醯化之抑 制） IC5()(nM)試驗(b) (EGFR 驅動 KB 細胞增生檢測） 4 17 23 17 36 29 27 54 66 —-___ 9 91 根據本發明之另一方面，係提供一種醫藥組合物，其包 各如刚文定義之式〗喹唑啉衍生物或其藥學上可接受之 鹽’伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 、本發明之組合物可呈一種形式，以適合口服使用（例如作 ，片4、錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、 I分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑）、局部使用（例如作成乳 軟月凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、藉吸入投藥 (例如作成細分粉末或液體氣溶膠）、藉吹入投藥（例如作成 98937 -157- 200529851 細分粉末）或非經腸投藥（例如作成無菌水性或油性溶液， 供靜脈内、皮下、肌内或肌内服藥，或作成栓劑，供直腸 月良藥）。 本發明組合物可使用此項技藝中所習知之習用醫藥賦形 劑，藉由習用程序獲得。因此，欲供口服使用之組合物可 含有例如一或多種著色、增甜、矯味及/或防腐劑。 與一或多種賦形劑合併以產生單一劑型之活性成份，其 _ 量將必然依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如， 〜欲口服彳又予人類之配方一般係含有例如0.5毫克至〇·5克 活性劑（更適當為〇·5至1〇〇毫克，例如i至3〇毫克），與適當 及合宜置之賦形劑摻配，其可從全部組合物之約5改變至約 98重量％。 供式I喳唑啉衍生物之治療或預防目的用之劑量大小，當 然將根據症狀之性質與嚴重性、動物或病患之年齡與性別 及投藥途徑，根據習知醫藥原理而改變。 • 在使用式1喹唑啉衍生物以達治療或預防目的上，其係以 般方式投藥’以致使接受例如〇1毫克/公斤至75毫克/公 斤體重範圍内之日服劑量，若需要，則以分離劑量給予。 一般而s ’當採用非經腸途徑時，係投予較低劑量。因此， 例如，對於靜脈内投藥，一般係使用例如〇1毫克/公斤至3〇 笔克/公斤體重範圍内之劑量。同樣地，對於藉吸入投藥， 係使用例如0.05毫克/公斤至25毫克/公斤體重範圍内之劑 里。但是’口服投藥係為較佳，特別是呈片劑形式。典型 上，單位劑型將含有約0.5毫克至〇·5克本發明化合物。 98937 -158- 200529851 吾人已發現本發明化合物具有抗增生性質，譬如抗癌性 質，咸認係源自其erbB族群受體酪胺酸激酶抑制活性，特 別是EGF受體（erbBl)酪胺酸激酶之抑制。再者，某些根據本 發明之化合物具有抵抗EGF受體酪胺酸激酶之實質上較佳 藥效，相較於抵抗其他酪胺酸激酶，例如erbB2 ^此種化合 物具有抵抗EGF受體絡胺酸激酶之足夠藥效，以致其可以 足以抑制EGF受體酪胺酸激酶之量使用，同時展現幾乎無 或顯者較低之抵抗其他赂胺酸激酶譬如之活性。此種 化合物多半可用於選擇性抑制EGF受體酪胺酸激酶，且多 半可用於有效治療例如EGF驅動之腫瘤。 因此，預期本發明化合物可用於治療單獨或一部份藉由 erbB受體酪胺酸激酶（尤其是EGF受體酪胺酸激酶）所媒介 之疾病或醫療症狀，意即化合物可在需要此種治療之溫血 動物中用以產生erbB受體酪胺酸激酶抑制作用。因此，本 發明化合物係提供一種治療惡性細胞之方法，其特徵為抑 制一或多種erbB族群受體酪胺酸激酶。特定言之，本發明 化合物可用以產生單獨或一部份藉由erbB受體酪胺酸激酶 抑制所媒介之抗增生及/或前細胞凋零及/或抗侵入作用。 特疋s之，預期本發明化合物可使用於預防或治療腫瘤， 特別是固態腫瘤，其係對抑制一或多種涉及會驅動此等腫 瘤細胞增生與存活之訊息轉導步驟之6出8受體酪胺酸激酶 敏感，譬如EGF及/或erbB2及/或erbB4受體酪胺酸激酶（尤其 是EGF受體酪胺酸激酶）。因此，預期本發明化合物可藉/由 提供抗增生作用，用於治療牛皮癬、良性前列腺增胃生 98937 -159- 200529851 (ΒΡΗ)、動脈粥瘤硬化及再狹窄及/或癌症，特別是用於治 療erbB受體酿胺酸激酶敏感性癌症。此種良性或惡性腫瘤 可影響任何組織，且包括非固體腫瘤，譬如白血病、多發 性骨髓瘤或淋巴瘤，以及固態腫瘤，例如膽管、骨頭、膀 胱、腦部/CNS、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部與 頸部、肝、肺臟、神經元、食管、卵巢、胰、前列腺、腎、 皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮及女陰口癌症。 根據本發明之此方面，係提供式I化合物或其藥學上可接 受之鹽作為藥劑之用途。 根據本發明之另一方面，係提供式I化合物或其藥學上可 接受之鹽，其係在溫血動物譬如人類中用於產生抗增生作 用。 因此，根據本發明之此方面，係提供如前文定義之式I 喳唑啉衍生物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用 途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生抗增生作用。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要治 療之溫血動物譬如人類中產生抗增生作用之方法，其包括 對該動物投予有效量之如前文定義之式I喹唑啉衍生物或 其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另一方面，係提供如前文定義之式J喹唑啉 衍生物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥 劑係用於預防或治療腫瘤，其係對抑制涉及會導致腫瘤細 胞增生之訊息轉導步驟之erbB受體酪胺酸激酶敏感，譬如 EGFE 及 / 或 erbB2 及 / 或 erbB4 (尤其是 EGFR)。 98937 • 160 - 200529851 根據本發明此方面之進一步特徵，其係提供一種預防或 治療腫瘤之方法，該腫瘤係對抑制一或多種涉及會導致腫 瘤細胞增生及/或存活之訊息轉導步驟之erbB族群受體酪 胺酸激酶敏感，譬如EGFR及/或erbB2及/或erbB4(尤其是 EGFR) ’其包括對該動物投予有效量之如前文定義之式I喹 嗤啉衍生物或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供式I化合物或其 藥學上可接受之鹽，其係用於預防或治療腫瘤，其係對抑 制涉及會導致腫瘤細胞增生之訊息轉導步驟之erbB受體酪 胺酸激酶敏感，譬如EGFR及/或处犯及/或沉紐以尤其是 EGFR) 〇 根據本發明之另一方面，係提供如前文定義之式I喹唑啉 衍生物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥 劑係用於提供EGFR及/或erbB2及/或erbB4 (尤其是EGFR)酪 胺酸激酶抑制作用。
• 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種提供EGFR 及/或erbB2及/或erbB4(尤其是EGFR)酪胺酸激酶抑制作用 之方法’其包括對該動物投予有效量之如前文定義之式j 坐啉衍生物或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供式〗化合物或其 藥學上可接受之鹽，其係用於提供egfr及/或erbB2及/或 erbB4 (尤其是EGFR)酪胺酸激酶抑制作用。 根據本發明之進一步特徵，係提供如前文定義之式〗喹唑 啉何生物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該 98937 200529851 藥劑係用於提供選擇性EGFR酪胺酸激酶抑制作用。 根據本發明此方面之進一步特徵，其係提供一種提供選 擇性EGFR酪胺酸激酶抑制作用之方法，其包括對該動物投 予如别文疋義之有效量之式j喹唑啉衍生物或其藥學上可 接受之鹽。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供式j化合物或其 蕖子上了接支之鹽，其係用於提供選擇性EGFR赂胺酸激酶 抑制作用。
所明選擇性EGFR激酶抑制作用”，係意謂式〗喹唑啉衍 生物更有效地抵抗EGF受體赂胺酸激酶，相較於抵抗其他 激酶。特定言之些根據本發明之化合物更有效地抵抗 卿受體激酶，相較於其抵抗其他路胺酸激酶，譬如其他 咖受體路胺酸激酶，譬如e趣。例如，當在適當檢測中 自相對IC50值測疋時，根據本發明之選擇性咖r激酶抑制 Μ為至^ 5彳„，特別疋至少1〇，更特別是至少1㈨倍更有效 地抵抗EGF受體路胺酸激酶，相較於其抵^趣路胺酸激 -每例如L由比較如上述特定待測化合物之得自細胞 EGFRq醯化作用檢測（上文試驗⑷，一種跡尺赂胺酸激酶 抑制活性之度里）之IC5Q值’與得自無性繁殖系24攝醯基 ‘B2細胞檢測(一祕B2酪胺酸激酶抑制活性之度幻之 ic5〇 值。 根據本發明之另一方而，在姐^ 面係棱七、如珂文定義之式I喹唑啉 衍生物或其藥學上可技為 > 臨 β τ接叉之鹽於藥劑製造上之用it，該藥 劑係用於治療癌症(例如癌症，€自白企病、多發性骨髓 98937 -162- 200529851 瘤、淋巴瘤、膽管、骨頭、膀胱、腦部/CNS、乳房、結腸 直腸、子宮内膜、胃、頭部與頸部、肝、肺臟、神經元、 食官、卵巢、胰、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子 宮及女陰口癌症）。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要治 療之溫血動物譬如人類中治療癌症（例如癌症，選自白血 病、夕發性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管、骨頭、膀胱、腦部/cns、 礼房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部與頸部、肝、肺臟、
神經元、食管、卵巢、胰、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲 狀腺、子宮及女陰口癌症）之方法，其包括對該動物投予如 前文定義之有效量式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受之 鹽0 根據本發明之另一方面，係提供式〗化合物或其藥學上可 接受之鹽，其係用於治療癌症（例如選自白血病、多發性骨 髓瘤、淋巴瘤、膽管、骨頭、膀胱、腦部/CNS、乳房、結 腸直腸、子宮内膜、胃、頭部與頸部、肝、肺臟、神經元、 食管、即巢、月夷、前列腺、腎、皮膚、畢丸、甲狀腺、子 宮及女陰口癌症）。 如上文所述，治療或預防處理特定疾病所需要之劑量大 小將必須改變’在其他事物中特別是依待治療之宿主、投 藥途徑及被治療疾病之嚴重性而定。 前文定義之抗增生治療/酪胺酸激酶抑制作用可以單獨 療法應用，或除了本發明之喹唑啉衍生物以外，可涉及習 用手術或放射療法或化學療法。此種化學療法可包含一或 98937 -163- 200529851 多種下列種類之抗腫瘤劑：- (1)抗增生/抗腫瘤藥物及其組合，譬如使用於醫療腫瘤學 中者’譬如烧基化劑（例如順氯胺鉑、碳氯胺鉑、環磷醯胺、 氮务、本丙Jk酸氮>、苯丁酸氮芥（chl〇rambucii)、白血福恩 (busulfan)及亞硝基脲）；抗代謝物（例如抗葉酸鹽，譬如氟基 嘴°疋，例如5-氟尿u密σ定，與提佳弗（tega|^r)、瑞提崔斯得 (raltitrexed)、胺甲喋呤、阿拉伯糠胞苷及羥基脲；抗腫瘤抗 生素（例如蒽環素，例如亞德里亞霉素、博來霉素、多克索 紅菌素、道諾霉素、表紅菌素、依達紅菌素、絲裂霉素<、. 達克/丁霉素及光神霉素）；抗有絲分裂劑（例如長春花植物 驗’例如長春新鹼、長春花鹼、長春花素，與威諾賓 (vinorelbine)，及類紅豆杉物質，例如紅豆杉醇與紅豆杉帖里 (taxotere));及拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣 托糖甞（etoposide)與天尼苷（tenip0Side)、阿姆薩素（amsacrine)、 拓波提肯（topotecan)及喜樹驗）； (ii)細胞抑制劑，譬如抗雌激素劑（例如他摩西吩 (tamoxifen)、托里米吩（toremifene)、瑞洛西吩(raloxifene)、卓洛 西吩（droloxifene)及蛾氧吩（iodoxyfene))、雌激素受體向下調節 劑（例如弗爾威斯傳（fUlvestrant))、抗雄激素物質（例如二卡如 醯胺（bicalutamide)、弗如醯胺（flutamide)、尼如醯胺（nilutamide) 及環丙氣地孕酮醋酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH催動劑（例 如郭捨瑞林（goserelin)、留普瑞林（leuprorelin)及布捨瑞林 (buserelin))、孕激素類（例如甲地孕_醋酸鹽）、芳香酶抑制 劑（例如安那史唾（anastrozole)、列特羅嗤（letrozole)、玻拉唾 98937 -164- 200529851 (vorazole)及約克美斯烧（exemestane))及5 α-還原酶抑制劑譬如 菲那史替來（finasteride); (iii) 抑制癌細胞侵襲之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑，例如 馬利制菌素（marimastat)，與尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑 受體功能之抑制劑）； (iv) 生長因子功能抑制劑，例如一些抑制劑，包括生長因 子抗體、生長因子受體抗體（例如抗erbB2抗體搓史圖諸馬 伯（trastuzumab)[HerceptinTM]與抗 erbBl 抗體些圖西馬伯 (Cetuximab)[C225])，法呢基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制 劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族群之 其他抑制劑（例如EGFR族群酪胺酸激酶抑制劑，譬如N-(3-氣基-4_氟苯基）-7-甲氧基-6-(3•嗎福啉基丙氧基）喹唑啉-4-胺 (吉非汀尼伯（Gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-曱氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺（婀羅提尼伯（erlotinib)，OSI-774)及 6-丙烯醯胺基-N-(3-氣基-4-氟苯基）-7-(3-嗎福啉基丙氧基 >奎唑 啉-4-胺（CI 1033))，例如血小板衍生之生長因子族群之抑制 劑，及例如肝細胞生長因子族群之抑制劑； (v) 抗血管生成劑，譬如抑制企管内皮生長因子之作用者 (例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯 (bevacizumab)[AvastinTM]，譬如國際專利申請案 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 及 WO 98/13354 中所揭示之化合物）， 及藉由其他機制發生作用之化合物（例如里諾醯胺 (linomide)、整合素αν /33功能與制金管生成素之抑制劑）； (vi) 血管傷害劑，譬如風車子制菌素Α4與國際專利申請案 98937 -165- 200529851 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 及WO 02/08213中所揭示之化合物； (vii) 反有意義療法，例如針對上文所列示標的者，譬如 ISIS2503，一種抗ras反有意義； (viii) 基因療法途徑，包括例如置換迷行基因譬如迷行p53或 迷行BRCA1或BRCA2之途徑，GDEPT (基因導引酵素前體藥 物療法）途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核苷激酶或 細菌硝’基還原酶，及增加病人對化學療法或放射療法譬如 多抗藥性基因療法之容許度之途徑；及 (ix) 免疫療法途徑，包括例如增加病人腫瘤細胞致免疫性 之活體外與活體内途徑，譬如以細胞活素譬如間白血球活 素2、間白血球活素4或粒性細胞-巨嗤細胞菌落刺激因子 轉移感染’降低T-細胞能量之途徑，使用已轉染之免疫細 胞譬如經細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用經細胞活 素轉染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途 徑。 此種共同治療可以同時、相繼或個別服用個別治療成份 之方式達成。此種組合產物係採用前文所述劑量範圍内之 本發明化合物，與另一種在其被許可劑量範圍内之具醫藥 活性之藥劑。 根據本發明之此方面，係提供一種醫藥產物，其包含如 w文定義之式I喳唑啉衍生物，與如前文定義之另一種抗腫 瘤劑，以共同治療癌症。 雖然式I化合物主要是具有作為用於溫血動物（包括人 98937 -166- 200529851 類）之治療劑之價值，但其亦可用於任何需要其抑制咖受 體赂胺酸蛋白質激酶作用之時候。因此，其可作為藥理學 祆準物使用’供使用於新穎生物學試驗之發展與新顆藥理 劑之搜尋。 μ 現在藉由下述非限制性實例說明本發明，其中除非另有 述及，否則： ①溫度係以攝氏度數（。〇表示；操作係在室溫或環境溫度 下進行，意即在18-25°C範圍之溫度下； ♦ (ϋ)有機溶液係以無水硫酸鎮或硫酸納脫水乾燥；溶劑蒸發 係於減壓_-4_巴斯卡；45辦米Hg)下，使用迴轉式^ 發器進行，伴隨著至高⑻它之浴溫； (iii) 層析係意謂在矽膠上急驟式層析；薄層層析法（tlc)係 於矽膠板上進行； (iv) —般而言，反應過程係#TLC&/或分析lcms追蹤，且 給予反應時間僅為說明； φ ⑺最後產物具有令人滿意之質子核磁共振（NMR)光譜及/ 或質譜數據； (vi) 給予產率僅為說明，而未必是可藉由費心製程發展所獲 得者；若需要較多物質，則重複製備； (vii) §給予NMR數據時，其係呈主要診斷質子之$值形式， 以相對於作為内標準之四甲基矽烷（TMS)之每百萬份之份 數加111)表示’在所使用之NMR裝置操作頻率（300或400MHz) 下’使用全氘化二曱亞砜（DMSO-d6)作為溶劑測定，除非另 有指出；下列縮寫已被使用：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰； 98937 -167- 200529851 q，四重峰；m，多重峰；b，寬廣； (viii) 化學符號具有其常用意義；使用SI單位與符號； (ix) 溶劑比例係以體積：體積（v/v)為觀點表示； ⑻質譜（MS)係在陽或陰離子模式中，使用Waters或Micromass 電喷霧LC-MS操作；給予m/z之數值；通常僅報告顯示母體 質量之離子；且除非另有述及，否則所引用之質量離子為 (xi) 在將一合成描述為類似先前實例中所述者之情況中，所 使用之量係為相當於先前實例中所使用者之毫莫耳比例； (xii) 下列縮寫已被使用： DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 DTAD 偶氮二羧酸二-第三-丁酯
EtOAc 醋酸乙酯
HATU 六氟-磷酸0-(7-氮苯并三唑小基）-N，N，Nf，：Nr，T 基錁 NMP N-甲基四氫p比洛酮 THF 四氫吱喃。
(xiii) 在實例中用以純化化合物之SCX與NH2管柱為固相萃 取藥筒，含有多種不同經結合之矽膠吸著劑。NH2管柱係以 胺基丙基側鏈官能基化，使彼等成為弱陰離子交換樹脂 (pKa 9.8)。SCX管柱係以苯磺酸側鏈官能基化，使彼等成為 強陽離子交換樹脂（參閱吸著劑萃取技術手冊（ISBN 98937 -168- 200529851 0-9616096-0-5));及 (xiv)在實例中所使用之市購可得或文獻衍生之胺基酸起始 物質形式為鹽之情況下，自由態鹼係利用SCX管柱產生。 將鹽在甲醇中之溶液裝填在SCX管柱上，並以甲醇洗滌。 然後，使管柱以飽和甲醇性氨溶液溶離。將適當溶離份合 併，並蒸發，而得自由態鹼形式，其係以本身使用，無需 進一步純化。 (XV)在實例指稱藉由預備之LCMS (標準酸性系統）純化之情 況下，係使用下列條件： 裝置： Waters/Micromass 管柱： Xterra，Waters 5 微米 19 X 100 毫米 溶離劑： 20至100%乙腈/H20之梯度液 (2克/升碳酸銨，歷經7.5分鐘） 流量： 25毫升/分鐘 偵測： UV254毫微米+MS 注入： 二甲基曱醯胺 匯集所要之溶離份，並蒸發至乾涸。使所形成之固體於 高真空及60°C下乾燥至恒重，歷經12小時，而得所要之化 合物，為自由態驗。 (xiv)在實例指稱藉由預備之LCMS (標準鹼性系統）純化之情 況下，係使用下列條件： 裝置： Waters/Micromass 管柱： Xterra，Waters 5 微米 19 X 100 毫米 溶離劑： 0至100%乙腈/H20之梯度液（1%醋 酸，歷經7·5分鐘） 流量： 25毫升/分鐘 偵測： UV 254毫微米+ MS 注入： 二甲基乙醯胺 98937 -169- 200529851 匯集所要之溶離份，並蒸發至乾涸。於所形成之殘留物 中添加甲苯，並使溶劑再一次蒸發至乾涸。重複此步驟， 並使所形成之固體於高真空及60°c下乾燥至恒重，歷經12 小時’而得所要之化合物，為自由態鹼。 【實施方式】 實例1 N2 -({4-[(3_氣基_2_氟苯基)胺基】_7_甲氧基喹唑啉各基丨甲基)-N2 _ 甲基甘胺醯胺 (方法
攪拌4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6·羧甲醛 (200毫克，0.60毫莫耳）、N-甲基甘胺醯胺（80毫克，0.90毫莫 耳）及3A分子篩在二氣曱烷中之5%醋酸（12毫升）内之混合 物，並於其中，在0.5小時内，分次添加三乙醯氧基硼氫化 鈉（192毫克，0.90毫莫耳）。於最後添加後，將反應混合物 攪拌1小時，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於甲酵中， 吸附在SCX管柱上，以曱醇洗滌，並以曱醇中之7N氨溶離。 合併適當溶離份，並蒸發。使所形成之物質於矽膠上藉管 柱層析純化，以甲醇/二氣甲烷之漸增極性混合物（2/98至 5/95)溶離，而得標題產物（140毫克，57%)，為白色固體； iHNMR 光譜：（DMSO d6) 2.28 (s，3H)，3.03 (s，2H)，3.71 (s，2H)，3.97 (s， 3H), 7.22 (s, 2H)5 7.29 (t, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.50 (t, 1H)5 7.56 (t, 1H), 8.44 98937 -170· 200529851 (s，2H)，9·79 (s，1H);質譜：（M+Hf404. 4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6_羧甲醛起始 物質係按下述製成： 使4-[(3-氣基-2-敗苯基）胺基]-6-經基-7-甲氧基峻ϋ坐p林（800毫 克’按WO 03/82831之參考實例2中所述製成）在二氣曱烷（150 毫升）中之懸浮液，冷卻至〇。〇，並添加吡啶（1.5毫升）。然 後逐滴添加三氟甲烷磺酐（507微升），並將所形成之溶液留 置攪拌至室溫。18小時後，將反應混合物以水及鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。接著，以二氣 甲烧研製殘留物，獲得三氟甲烷磺酸4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺 基];曱氧基喹唑啉-6-基酯，為白色固體，將其藉過濾收 集，並乾燥（880 毫克，79%) ; ： (DMSO d6) 4.13 (s，3H)，7.37 (m，1H)，7·56 (m，1H)，7·64 (m，1H)，7·66 (s，1H)，8.86 (s，1H)， 9·06 (s，1H)，11.7 (bs，1H);質譜：（M+H)+452. 於高壓容器中，添加三氟甲烷磺酸4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺 基K7-曱氧基喳唑啉-6-基酯（1〇克，22.1毫莫耳）、醋酸鈀 (Π)(700毫克，3.12毫莫耳）、三乙胺（7.6毫升，54.5毫莫耳）、 1，3-雙二苯基膦基丙烷（ι·46克，3.54毫莫耳）、三辛基矽烷（13.2 毫升，29.4毫莫耳）及ν，Ν-二甲基甲醯胺（11〇毫升）。將反應 混合物於70°C及一氧化碳大氣（13巴）下加熱3小時。使混合 物冷卻並分離較低N，N_:甲基曱醯胺層，過濾，及在減壓 下濃縮。使殘留物懸浮於曱醇中，過濾，以異己烷洗滌， 及乾燥，而得4-[(3-氣基冬氟苯基）胺基]-7-曱氧基喹唑啉-6-羧 曱酸（3.0克，41%)，為淡橘色固體；: 98937 -171- 200529851 4.07 (s，3H)，7·29 (t，1Η)，7·36 (s，1H)，7.51 (t，2H)，8.52 (s，1H)，8.95 (s，1H)， 10.36 (s，1H)，10.45 (s，1H);質譜：（M+H)+332_ 實例2 N2 _({4-[(3-氣基_2_氟苯基)胺基】_7-甲氧基喹唑啉各基}甲基)-N2 -甲基-D-胺基丙醯胺 (方法⑻）
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基p奎嗤淋-6-緩甲酸與N2 -甲基-D-胺基丙醯胺偶合（描述於 108732-07-6P· J· Med. Chem·，1995 38 (21)， 4244 中），獲得標題產物；iHNMR 光譜：（OMSO d6) 1.21 (d，3H)， 2.23 (s，3H)，3.25 (q，1H)，3.65 (d，1H)，3.72 (d，1H)，3_96 (s，3H)，7.11 (brs， 1H), 7.21 (s，1H)，7.29 (dt，1H)，7.39 (brs，1H)，5.57 (m，2H)，8.43 (m，2H)， 9.79 (s，lH);質譜：（M+HV~418. 實例3 N2 _({4-[(3-氣基-2_氟苯基)胺基】-7-甲氧基p奎嗤淋_6_基}甲基)-N2 -甲基-L-胺基丙醯胺 (方法
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之製程，使4-[3-氣 98937 -172- 200529851 基-2-氟苯基]胺基]-7-甲氧基p奎唾琳-6_緩曱駿與N2 _甲基-L-胺 基丙醯胺偶合（55988-12-0P. J· Med. Chem.，1995, 38 (21)，4244)，而 得標題產物；1H NMR 光譜：（DMSO (U 1.21 (《m (ς 讲); 3.25 (q，1H)，3·65 (d，1H)，3.72 (d，1H)，3.96 (s，3H)，7.11 (brs，1H)，7.21 (s， 1H)，7.29 (dt，1H)，7.39 (brs，1H)，5.57 (m，2H)，8.43 (m，2H)，9.79 (s，1H); 質譜：（M+KQ+418. 實例4 N2 -({4_[(3-氣基_2-氟苯基)胺基]_7-甲氧基峻嗤4 _6_基}甲基)-N2 _ 甲基-L-絲胺醯胺 (方法（a))
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之製程，使4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-羧甲醛與N2-甲基-L-絲胺醯胺偶合（166186-98-7P· J. Med· Chem·，1995, 38 (21)，4244)，獲 得標題產物；1H NMR 光譜：（DMSO d6) 2.31 (s，3Η)，3.26 (t，1Η)， 3.77 (m? 1H), 3.86 (m, 3H), 3.96 (s5 3H)? 4.50 (t, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.21 (s, 1H)，7.29 (dt，1H)，7.43 (bi*s，1H)，7.50 (dt，1H)，7.56 (m，1H)，8·39 (s，1H)， 8.43 (s，1H)，9.77 (s，1H);質譜：（M+H)+434. 實例5 N2 -({4_[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)_D_ 胺基丙醯胺 (方法⑻) 98937 -173- 200529851
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之製程，使4-[(3-亂基-2-亂苯基）胺基]-7-甲氧基p奎嗤淋-6-魏甲駿與D-胺基丙 醯胺偶合，而得標題產物；iHNMR光譜：（DMSOd6)1.22 (d，3H)，2.38 (brs，1H)，3.15 (m，1H), 3·75 (m，2H)，3·96 (s，3H)，7·06 (brs， 1Η)，7.20 (s，1Η)，7·29 (t，1Η)，7.42 (brs，1Η)，7.55 (m，2Η)，8·38 (s，1Η)， 8·44 (s，1H)，9·82 (s，1H);質譜：（Μ+ΗϊΜ〇4. 實例6 N2 _({4_[(3-氣基-2-氟苯基）胺基】_7_甲氧基喹嗤啉_6_基}甲基）甘 胺醯胺 (方法⑷）
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之製程，使4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7·甲氧基喹唑啉-6-羧甲醛與甘胺醯胺 偶合，獲得標題產物；iHNMR光譜：（DMSOcU2.55(brs，lH), 3.16 (s，2H)，3·81 (s，2H)，3.96 (s，3H)，7.14 (brs，1H)，7·21 (s，1H)，7.28 (t， 1Η)，7·41 (brs，1Η)，7.51 (m，2Η)，8.39 (s，1Η)，8·44 (s，1Η)，9·84 (s，1Η); 質譜：（M+H)+390. 98937 -174- 200529851 實例7 N2-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基】_7_甲氧基喹唑啉冬基}甲 基)-N2，0-二甲基-L-絲胺醯胺 (方法⑻）
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之製程，使4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基p奎嗤淋_6_緩甲酸與N2，0-二曱 基-L-絲胺醯胺偶合，而得標題產物；1H NMR ^ ： rDMSO d6) 2.28 (s，3H)，3·29 (s，3H)，3.42 (t，1H)，3.71 (dd，1H)，3·79 (m，3H)，3.96 (s， 3H)，7.21 (s，1H)，7.23 (d，1H)，7.29 (t，1H)，7·52 (m，3H)，8·37 (s，1H)，8·43 (s，1H)，9·83 (s，1H) ; f f# ： rM-HV446. 作為起始物質使用之N2，0-二甲基-L·絲胺醯胺係按下述製 成： 將氫化納（2·1克’ 52·4毫莫耳）於氮大氣下以異己烷洗滌。 添加四氫呋喃（20毫升），並使此懸浮液在冰/水浴中冷卻。 慢慢添加Ν-(第三-丁氧羰基）_0_甲基心絲胺酸（起始物質係 按上文在實例之前言中所述，經由使二環己基胺鹽轉化成 自由態鹼而得）(2·5克，iL4毫莫耳）及水(41微升，2.28毫莫 耳）在四氫嗅喃（15毫升）中之混合物。將所形成之混合物攪 拌20分鐘，並慢慢添加硫酸二曱酯（3·3毫升，％」毫莫耳）。 將此合物攪拌2小時，並以濃氫氧化銨（15毫升）處理。將所 形成H合物#㈣2小時’，然後以2Μ鹽酸酸化，以醋酸 98937 -175- 200529851 乙醋萃取’脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮。使殘留物 溶於甲醇中，吸附在服2管柱上，以甲醇洗滌，並以甲醇中 之7N氨溶離。將適當溶離份合併，並於減壓下蒸發，獲得 队(第二-丁氧羰基）_N，〇_二甲基心絲胺酸（I·5克，π%)，為黏 稠無色油；iilNMR 光譜：mivrso d6，100°c ) 1·40 (s，9H)，2.77 (s， 3H), 3.26 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 4.51 (m, 1H).
1. Et0C(0)CI，Et3N· THF，<-150C 然後 NH40H 2· HCI/二氧陸圚
使四氫呋喃（20毫升）中之N_(第三-丁氧羰基）_n，〇-二甲基 心絲胺酸（1.5克，6·43毫莫耳）與三乙胺（〇·99毫升，7.07毫莫 耳）冷卻至-15到-17°C。逐滴添加氣甲酸乙酯（〇·68毫升，7 〇7 毫莫耳），接著是濃氫氧化敍（12毫升）。將混合物於〇至5°c 下擾拌2小時。添加飽和氣化銨溶液，並分離液層。將水層 以醋酸乙醋再萃取，並使合併之有機物質脫水乾燥 (MgS〇4)’及在減壓下濃縮。使殘留物溶於二氧陸圜毫升） 中，並添加二氧陸圜中之4M氣化氫（10毫升），且將混合物 攪:拌1小時。蒸發混合物，並使殘留物溶於甲醇中，吸附在 SCX管柱上’以甲醇洗條，及以曱醇中之7N氨溶離。合併 適當溶離份’並蒸發’而得N2，0-二甲基絲胺醯胺（576毫 克’ 68%) ’為白色結晶性固體；1H NMR光譜：niMSin d6) 1.92 (brs，1H) ; 2.21 (s，3H) ; 2.98 (t，1H) ; 3.21 (s，3H) ; 3.37 (m，2H); 7.07 (brs, 1H) ； 7.30 (brs, 1H). 98937 -176- 200529851 實例8 N2-({4_[(3-氣基-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉冬基}甲 基)-N2，0-二甲基-D-絲胺醯胺 (方法
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之製程，使4_[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7_曱氧基p奎嗤琳-6-叛甲駿與N2，0-二曱-基-D-絲胺醯胺偶合，獲得標題產物；1H NMR光譜：（DMSO d6) 2·28 (s，3H)，3·29 (s，3H)，3·42 (t，1H)，3.71 (dd，1H)，3·79 (m，3H)，3.96 (s， 3H)，7.21 (s，1H)，7.23 (d，1H)，7.29 (t，1H)，7·52 (m，3H)，8.37 (s，1H)，8·43 (s，1H)，9·83 (s，1H) ; f I# ： (M-HV446. 起始N2,0-二甲基-D-絲胺醯胺起始物質係按了述製成： 使N-(第三·丁氧羰基）-D-絲胺酸（5.0克，54.4毫莫耳）溶於丙 酮（100毫升）中，並添加氧化銀（1)(19.8克，85.3毫莫耳）與碘 化甲烷（12.1毫升，85.3毫莫耳）。1〇分鐘後形成凝膠，並添 加更多丙酮直到攪拌混合物為止。將混合物攪拌過夜，過 渡’並於減壓下濃縮。使所形成之產物於石夕膠上藉管柱層 析純化，以二氣甲烷溶離，而得Ν-(第三·丁氧羰基）_〇-甲基-D-絲胺酸曱醋（2.07克，36%)，為無色油；iHNMR光譜：（DMSOd6) 1.37 (s，9H)，3·22 (s，3H)，3·53 (m，2H)，3·62 (s，3H)，4.21 (m, 1H)，7·12 (d， 1H). 使N-(第三丁氧羰基）-〇-曱基_D、絲胺酸甲酯（2 〇克，85·7毫 98937 -177- 200529851 莫耳）溶於四氫吱喃（40毫升）與水(20毫升）中，並添加氫氧 化鐘單水合物（1.8克，42.9毫莫耳）。將混合物於室溫及減壓 下攪拌4小時，濃縮，以移除大部份四氫呋喃，然後藉由添 加濃鹽酸酸化。以醋酸乙醋萃取（三次）溶液。使合併之有 機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，並於減壓下蒸發，獲得N•(第 二丁氧幾基）-〇-曱基-D-絲胺酸（1.9克，100%)，為無色油； jHNMR^tf ： (DMSO d6) 1.37 (s, 9H), 3.23 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 4.18 (m，1H)，6·87 (d，1H)，12.60 (brs，1H). Φ N2，〇-二甲基-D-絲胺醯胺係使用類似實例7中關於N-(第三- -丁氧綠基）-〇-甲基絲胺酸甲基化作用所述之方法，經由 使N-(第三-丁氧羰基）-〇•曱基-D-絲胺酸甲基化而製成，獲得 N-(第三-丁氧羰基）-N，0-二甲基絲胺酸；1HNMR光譜： (DMSO d6,100°C ) 1.40 (s, 9H), 2.77 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 4.51 (m, 1H). 使用類似如實例7中關於製備n2,0_二曱基心絲胺醯胺所 _ 述之方法，使N_(第三_丁氧羰基）-Ν，α二甲基-D-絲胺酸轉化 成其相應之醯胺，接著移除氮保護基，而得N2，〇-二曱基_D-絲胺醯胺；lijNMR 光譜丄(DMSO d6) 1.92 (brs31H), 2.21 (s, 3H), 2.98 (t，1H)，3.21 (s，3H)，3.37 (m，2H)，7·07 (brs，1H)，7·30 (brs，1H)· 實例9 Ν2_({4·[(3-氣基-2·氟苯基）胺基卜7_甲氧基喹唑啉各基}甲 基)-N2，0_二甲基-L-高絲胺醯胺 98937 -178- 200529851
使4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-羧甲醛如 同關於實例1中之相當步驟，以類似方式與N2,0-二甲基丄-高絲胺醯胺偶合，獲得N2-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基喹唑啉-6-基}甲基）-N2,0-二甲基-L-高絲胺醯胺；iHNMR糸 ilJ_(DMSO d6) 1.91 (m，2H)，2_25 (s，3H)，3.23 (s, 3H)，3.27 (t，1H)，3.39 (m，1H)，3·48 (m，1H)，3.66 (d，1H)，3.81 (d，1H)，3.96 (s，3H)，7·07 (brs，1H)，-7.20 (s，1H)，7.29 (t，1H)，7·38 (brs，1H)，7.49 (t，1H)，7.55 (t，1H)，8.35 (s， 1H)，8.43 (s，1H)，9.77 (s，1H);質譜：（M+m+462. 作為起始物質使用之N2,0-二甲基-L-高絲胺醯胺係使用類 似實例7中關於N-(第三-丁氧羰基）_〇_甲基心絲胺酸曱基化 作用所述之方法，經由使N-(第三-丁氧羰基）-〇_甲基-L-高絲 胺酸甲基化而製成，獲得N-(第三-丁氧羰基）-n，0-二甲基心 高絲胺酸；in yMR 光譜：（DMSO d6, 100°c ) 1.40 (s, 9H), 1.91 (m, 1H)，2.09 (m，1H)，2.75 (s，3H)，3.24 (s，3H)，3·34 (m，2H)，4·44 (m，1H). 使用類似如實例7中關於製備n2，〇-二甲基-L-絲胺醯胺所 述之方法，使N-(第三-丁氧羰基）-n，〇二甲基丄·高絲胺酸轉化 成其相應之醯胺，接著移除氮保護基，獲得N2，〇_二甲基-L_ 尚絲胺醯胺；1H.NMR 光譜：_(DMSO d6) 1.58 (m，1H)，1.69 (m，1H)， 1.80 (brs，1H)，2.17 (s，3H)，2·84 (dd，1H)，3.20 (s，3H)，3·34 (m，2H)，6.93 (brs，1H)，7.27 (brs，1H). 98937 -179- 200529851 實例ίο 3-[({4-【(3-氣基-2-氟苯基）胺基】_7_甲氧基喹唑啉-6_基}甲基）胺 基】六氫吡咬_2•酮 (方法⑻）
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-[(3-氯基-2·氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-羧曱醛與3-胺基-六 氫吡啶冬酮（經由使3-胺基-六氫吡啶-2-酮鹽酸鹽轉化成自 由態鹼形式而製成）偶合，而得標題化合物；iHNMR糸譜： (DMSO d6) 1.54 (m, 1H), L68 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.16 (m5 1H), 2.73 (hrs, 1H)，3.05 (dd，1H)，3.13 (m，2H)，3·84 (d，1H)，3.93 (d，1H)，3.98 (s，3H)， 7.21 (s，1H)，7.28 (t，1H)，7.48 (t，1H)，7.53 (m，2H)，8.35 (s，1H)，8.44 (s，1H)， 9.80 (s，1H);質譜：（Μ+ΚΠ+430. 實例11 3-[({4-【(3_氣基-2-氟苯基）胺基】_7_甲氧基喹唑啉_6-基}甲基)(甲 基）胺基】六氫吡啶_2_酮
將3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲 基）胺基]六氫吡啶-2-酮（160毫克，0.37毫莫耳，按實例10中 所述製成）、對-曱醛（112毫克，3_72毫莫耳）及硫酸鎂（90毫 200529851 克，0·74毫莫耳），在甲醇（15毫升）中攪拌，並添加氰基硼 氫化鈉（94毫克，1.49毫莫耳）。將混合物於5〇χ：下加熱15小 時，冷卻，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之物質於矽 膠上藉急驟式層析純化，以甲醇/二氣甲烷之漸增極性混合 物（2/98至5/95)溶離，獲得標題產物（101毫克，61%)，為白色 固體；iHNM艮.光譜：（DMSO d6) 1.77 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.40 (s, 3H)，3.09 (m，2H)，3.29 (dd，1H)，3.95 (s，5H), 7·18 (s，1H)，7.28 (t，1H)，7.40 (brs，1H)，7.48 (t，1H)，7.55 (m，1H)，8.35 (s，1H)，8.42 (s，1H)，9.76 (s，1H); 質譜：（M+H)+444. 實例12 3-[({4-[(3·氣基-2_氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉_6-基}甲基）胺 基】四氫吡咯-2-酮 (方法（a))
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4_[〇 氣基-2-氟苯基）胺基]-7·曱氧基喳唑啉-6-羧甲醛與3_胺基-四 氫外t σ各_2_酮（Synthesis，1978, 615)偶合，而得標題化合物； 1H NMR 光譜：（DMSO d6) 1.79 (m, 1H) ； 2.36 (m, 2H) ； 3.14 (m, 1H)； 3.22 (m, 2H) ； 3.90 (d, 1H) ； 3.95 (d, 1H) ； 3.98 (s, 3H) ； 7.21 (s, 1H)； 7.28 (dt, 1H) ； 7.48 (dt, 1H) ； 7.55 (dt, 1H) ； 7.75 (s, 1H) ； 8.36 (s, 1H)； 8.44 (s，1H) ; 9.79 (s，1H);質譜：_(M+H)+416· 98937 -181 - 200529851 實例13 3_[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基】_7_甲氧基喹唑啉_6_基}甲基）(甲 基）胺基】四氫吡洛_2-酮 (方法（a))
使用類似實例10中所述之方法，使氣基-2-氟苯 基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉各基}甲基）胺基]四氫吡咯-2-酮（按 實例12中所述製成），於氰基硼氫化鈉存在下，經由與對-甲醛反應而曱基化，獲得標題化合物；iHNMR光譜： (DMSO d6) 2·06 (m，1H)，2.21 (m，1H)，2.33 (s，3H)，3·18 (m，2H)，3.49 (t， 1H)，3.82 (d，1H)，3.94 (m，4H)，7·20 (s，1H)，7.28 (t，1H)，7.48 (t，1H)，7·54 (t，1H)，7.69 (s，1H)，8.36 (s，1H)，8.43 (s，1H)，9·84 (s，1H)·質譜：（Μ+Η)+ 430. 實例14 N2 -({4_【(3-氣基-4-氣苯基）胺基】-7_甲氧基峻峻淋《6_基}甲 基)-N2，0·二甲基-L_絲胺醯胺 (方法⑻)
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-7-曱氧基4。坐淋-6-緩甲駿與N2，〇-二甲 98937 -182- 200529851 基-L-絲胺醯胺（按實例7中所述製成）偶合，而得標題化合 物；d6+CD3COOD) 2.25 (s，3H)，3.26 (s，3H)， 3.41(t，lH)，3.65-3.90(m，4H)，3.94(s，3H)，7.20(s，lH)，7.40(m，lH)，7.70-7.85 (m，1H)，8.10 (dd，1H)，8.37 (s，1H)，8.53 (s，1H);質譜：（M+H)+448. 4-[(3-氣基-4_ l苯基）胺基]-7-甲氧基峻嗤淋-6-叛曱酸起始 物質係按下述製成： 使用類似實例1中所述製備起始物質之方法，使4-[(3-氣基 -4-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喹唑啉-6-醇（描述於US 5,770,599實 例1中）與三氟甲烷磺酐反應，獲得三氟甲烷磺酸4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基酯；iHNMR光譜： (DMSO d6) 4.14 (s, 3H)5 7.51 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.00 (m, 1H)，8.82 (s，1H)，8.93 (s，1H)，1U3 (bs，1H);質譜：（M+HV~452; (M-H)· 450. 使用類似實例1中所述製備起始物質之方法，使三氟甲 烷磺酸4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喳唑啉-6-基酯於 一氧化碳大氣下還原，而得4_[(3-氣基-4-氟苯基）]-7-甲氧基喳 唑啉-6-羧甲醛；iHNMR 光譜：（1DMSO d6) 4.03 (s，3H)，7.30 (s，1H)， 7.43 (m，1H)，7.73-7.90 (m，1H)，8.08-8.22 (m，1H)，8.59 (s，1H)，8.95 (s，1H)， 10.21 (s，1H)，10.42 (s，1H);質譜：（M+H)+332 ; (Μ·Η)-330· 實例15 N2 -({4-【(3_氣基-4_氟苯基)胺基】_7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)_N2 -甲基-D-胺基丙醯胺 (方法（a)) 98937 -183- 200529851
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基p奎唾淋-6-叛甲酸與N2 -曱基-D-胺基丙醯胺偶合，獲得標題化合物；iHNMR光譜：（DMSO d6) U8 (d，3H)，2.20 (s，3H)，3·20-3.35 (m，1H + H2 0)，3.68 (q，2H) ; 3.93 (s, 3H)，7.10(bs，lH)，7.20(s，lH);7.32-7.50(m，2H)，7.70-7.85 (m，lH)，8.05-8.15 (m，1H)，8.43 (s，1H) ; 8.52 (s，1H)，9.70 (s，1H);質譜：（M+H)+418. · 實例16 4-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲 基）胺基]六氮？比咬·4-叛釀胺 (方法
使1-(第三-丁氧羰基）冰[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基喳唑啉-6-基}甲基）(甲基）胺基]六氫吡啶·4_羧酸（280毫克， 0.49毫莫耳）溶於Ν，Ν-二甲基曱醯胺（2毫升）中，並添加六氟 磷酸0-(7-氮苯并三唑小基）ν,Ν,Ν’,Ν’-θ曱基錁（278毫克，〇·73 毫莫耳）與Ν，Ν-二異丙基乙胺（425微升，2.44毫莫耳）。數分 鐘後，添加氣化銨（39毫克，0·73毫莫耳），並將混合物於室 溫下擾掉1 ·5小時。將混合物以醋酸乙g旨稀釋，以鹽水洗條 (x2)，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留 98937 -184- 200529851 物於石夕膠上藉管柱層析純化，以二氣甲烷中之2%甲醇溶 離’而得白色固體；質譜：（m+HV~573, 將其在二氧陸圜中之4M氣化氫（15毫升广内，攪拌2小 時’於減壓下濃縮，使殘留物溶於甲醇中，吸附在Is〇lute scx 官柱上’以曱醇洗滌，及以甲醇中之氨溶離。將適當溶離 份合併’並濃縮，獲得標題產物（11〇毫克，48%); iHNMR 光譜：（DMSO_d6+D2〇)i/77(m，2H); 1.98(m，2H); 2.15(s，3H); 2·64 (m，2H) ; 2·95 (m，2H) ; 3·60 (s，2H) ; 3.92 (s，3H) ; 7.16 (s，1H); 7·29 (t，lH) ; 7·49 (m，2H); 8·32 (s，1H); 8.38 (s，1H)·質譜：（M+H)+473. 作為起始物質使用之μ(第三_丁氧羰基）冬[({4_[(3_氣基_2- 氣苯基）胺基>7-甲氧基喳唑啉各基}甲基）(甲基）胺基]六氫吡 啶-4-羧酸係按下述製成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-(3_氯 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基喳唑啉各羧甲醛與4_胺基小(第三 -丁氧羰基）六氫吡啶斗羧酸偶合，而得1-(第三-丁氧羰 基）-4-[({4-[(3-氣基-2-氟笨基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基） 胺基]六氫说。定-4-魏酸；1H NMR 光譜：（DMSO d6) 1.39 (s, 9H)； 1.70 (m，2H) ; 1.86 (m，2H) ; 3.43 (m，4H) ; 3.76 (s，2H) ; 3.96 (s，3H); 7.19(s，lH); 7.28 (t，lH); 7.48 (t，lH); 7.55(t，lH); 8.37 (s，lH); 8.43 (s，1H) ; 9.78 (s，1H);質譜：（M+HV~560. 使用類似關於實例11中之相當步驟所述之方法，使μ(第 三-丁氧羰基Μ-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉 各基}曱基）胺基]六氫吡啶-4-羧酸與聚甲醛反應，獲得μ(第 三-丁氧羰基）-4-[({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喹唑啉 98937 -185- 200529851 各基}甲基）（甲基）胺基]六氫吡啶-4-羧酸；iHNMR光譜： (DMSO-d6) 1.39(s，9H) ; 1.80 (m5 2H) ; 2_00 (m，2H) ; 2.26 (s，3H); 3.18 (m，2H) ; 3_62 (m，2H) ; 3·73 (s，2H) ; 3.94 (s，3H) ; 7.20 (s，1H); 7.29 (t，1H) ; 7.50 (t，1H) ; 7.56 (t，1H) ; 8·30 (s，1H) ; 8.43 (s，1H); 9.73 (s,lH)； 12.70 (brs, 1H).質譜：（M+H)+574. 實例17 4-[({4-[(3_氣基_2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲基)(甲 基）胺基】-1_甲基六氫吡啶-4-羧醯胺
(方法⑷)
使用類似關於實例11中之相當步驟所述之方法，使 4-[({4-[(3_氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲基）(甲 基）胺基]六氫吡啶_4_羧醯胺（實例16)與聚甲醛反應，而得 4-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}曱基）(甲 基）胺基]-1_甲基六氫吡啶-4-羧醯胺；iHNMR光譜：（DMSO d6) 1.80(m，2H); 2.03-2.17 (m，10H); 2.66 (m，2H); 3.64 (s，2H); 3.95 (s， 3H); 7.08 (s，1H); 7.17 (m，2H); 7·30 (t，1H); 7·51 (m，1H); 7.57 (m，1H); 8.34 (s，1H) ; 8.42 (s，1H) ; 9.68 (s，1H)·質譜：（M+H)+487. 實例18 4-[({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲 基）胺基】-1-乙醇醯基六氩吡啶-4-羧醯胺 (方法（c)) 98937 • 186 - 200529851
將三乙胺（360微升2·58毫莫耳）添加至4-[({4·[(3-氣基-2-氟 笨基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉冬基}甲基）(甲基）胺基]六氫吡啶 冬羧醯胺（300毫克’ 0.63毫莫耳）（實例16)在ΝΜΡ (5毫升）中之 經攪拌冷卻（0°C )懸浮液内。然後逐滴添加乙醯氧基氣化乙 醢（100微升，0.93毫莫耳），並將反應混合物留置溫熱至室 溫，歷經2小時期間。接著，使其在飽和碳酸氫鈉水溶液與-醋酸乙酯之間作分液處理。將有機相以飽和氣化銨水溶 液，接著以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得2-{4-(胺基羰基）-4-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基 喳嗤啉-6-基}曱基）(甲基）胺基]六氫吡啶小基卜2_酮基醋酸乙 酯，為乾膜（250毫克）。質譜：（M+H)+573. 使其溶於甲醇中之7M氨（5毫升）内，並留置過夜。使所 形成之溶液蒸發至乾涸，並使殘留物於矽膠上藉管柱層析 純化，以甲醇中之7M氨/二氣甲烷（16/84)溶離。將含有所要 產物之溶離份合併，並蒸發。以乙醚研製殘留物，獲得標 題產物，為白色固體（191毫克，57%); iHNMR糸譜：（DMSO-d5、 1.70-1.90 (m，2H)，1_96-2·06 (d，2H)，2·18 (s，3H)，3.05-3.24 (m，1H)，3.15 (d，1H)，3·54-3·68 (m，3H)，3.92 (s，3H)，3·97·4·10 (m，3H), 4·40 (t，1H)，7·18 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.43-7.57 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.67 (s，1H);質譜：（M+ID+531. 98937 -187- 200529851 實例19 4_[({4-[(3-氣基_2_氟苯基）胺基】'甲氧基喹嗤啉冬基}甲基)(甲 基）胺基】_1-(2-經乙基）六氫峨咬_4_叛酿胺
將2-溴基乙醇（47微升，〇·66毫莫耳）添加至氣基么 氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉_6_基丨甲基X甲基）胺基]六氫吡 啶斗羧醯胺（250毫克，〇·53毫莫耳）（實例16)與無水碳酸鉀-(150毫克，1.08毫莫耳）在四氫嘍吩丨，^二氧化物（環丁砜）(5 毫升）中之經授拌懸浮液内。將混合物於9〇。〇下加熱3小 時，並在飽和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯之間作分液處 理。將有機相以鹽水洗滌，並蒸發。使殘留物於矽膠上藉 管柱層析純化’以甲醇中之7M氨/二氣曱烷（16/84)溶離。將 含有所要產物之溶離份合併，並蒸發成泡沫物。將其以乙 醚研製，而得標題產物，為白色固體（43毫克，16%); iHNMR 光譜：（DMSO-d6+ CD3COOD) 2.13-2.21 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.26-2.33 (m, 2H), 3.13-3.17 (t, 2H), 3.17-3.25 (m5 2H)5 3.42-3.49 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 4H)，3.94 (s，3H)，7.18-7.22 (m，1H), 7.23 (s，1H), 7.33-7.38 (m，1H)， 7.58-7.63 (m，1H)，8.28 (s，1H)，8.39 (s，1H);質譜：（M+H)+517. 實例20 4-[({4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基】_7-甲氧基喹嗅啉-6-基}甲基)(甲 基）胺基]-N，l-二甲基六氫p比咬_4·叛醯胺 98937 -188- 200529851
使4-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]·7-甲氧基p奎u坐淋冬基}甲 基）(甲基）胺基]-1_甲基六氫吡啶冰羧酸（5〇毫克，〇.丨毫莫耳） >谷於N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中，並添加六i填酸〇_(7_氮 苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基錁（59毫克，0.15毫莫耳）與 N，N-二異丙基乙胺（89微升，0.51毫莫耳）。數分鐘後，添加 甲胺鹽酸鹽（10毫克，0.15毫莫耳），並將混合物於室溫下授 拌1小時。使混合物吸附於Isolute SCX管柱上，以甲醇洗膝， 及以甲醇中之氨溶離。將適當溶離份合併，並濃縮。使殘 留物於矽膠上藉管柱層析純化，以甲醇中之5〇/〇 7N氨/二氣 甲烷溶離，獲得標題產物（40毫克，77%)，為白色固體； 光譜：（DMSO d6) 1.82 (m, 2H) ； 2.02 (m, 2H) ； 2.13 (m, 8H)； 2.65 (m,5H)； 3.60 (s,2H)； 3.94 (s,3H)； 7.18 (s51H)； 7.30(t, 1H)； 7.50 (m，1H) ; 7.58 (m，2H) ; 8·32 (s，1H) ; 8.73 (s，1H) ; 9·68 (s，1H). 質譜：（M+H)+501. 作為起始物質使用之4-[({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基喹唑淋-6-基}甲基）(甲基）胺基]-1-甲基六氫吡啶-4-羧酸係 按下述製成： 使用類似關於實例7中相當步驟所述之方法，經由將化 合物以二氧陸圜中之氣化氫處理，使1-(第三-丁氧羰 基）-4-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲 基）(曱基）胺基]六氫吡啶斗羧酸（按實例16中所述製成）去除 98937 -189- 200529851 保護，而得4-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6_ 基}甲基）（甲基）胺基]六氫吡啶-4-羧酸；iHNMR光譜： (DMSO-d6+CD3COOD)2.06(m52H) ； 2.15 (m52H)； 2.26 (s, 3H) ； 3.04 (m，2H) ; 3·27 (m，2H) ; 3.75 (s，2H) ; 3.96 (s，3H) ; 7·21 (s，1H) ; 7·28 (m，1H); 7·48 (m，1H); 7.54 (m，1H); 8·32 (s，1H); 8·42 (s，1H)·質譜： (M+H)+474. 使用類似關於實例11中之相當步驟所述之方法，使 4-[({4-[(3-氯基-2-敗苯基）胺基]-7-曱氧基p奎唾ρ林-6-基}曱基)(曱 基）胺基]六氫吡啶-4-羧酸與對-甲醛反應，獲得4-[({4-[(3-氣基· 苯基）胺基]甲氧基峻11 坐淋-6-基}甲基）(甲基）胺基]小甲 基六氫吡啶-4-羧酸；1H NMR 光譜：（DMSO-cL + CD, COOD) 2.04 (m，2H) ; 2.17 (m，2H) ; 2.27 (s，3H) ; 2.45-2.55 (m，3H + DMSO) ; 2·68 (m3 2H) ； 3.06 (m, 2H) ； 3.72 (s, 2H) ； 3.95 (s, 3H) ； 7.20 (s, 1H) ； 7.28 (t，1H) ; 7.48 (t，1H) ; 7.57 (t，1H) ; 8.32 (s，1H) ; 8.42 (s，1H);質譜： (M+H)+488. 實例21 4-[({4-【(3-氣基-2-氟苯基）胺基】-7_甲氧基喹唑啉_6_基}甲基)(甲 基）胺基】_N，N，1_三甲基六氫吡啶-4-羧醯胺 (方法（c))
使用類似關於實例20中之相當步驟所述之方法，使 4_[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲基）(甲 98937 -190- 200529851 基）胺基]-1-甲基六氫吡啶-4-羧酸（實例20)與二甲胺鹽酸鹽 偶合，而得標題產物；iHNMR光譜：nPMSO-cy 100°C ) 1.93 (m, 2H); 2_17 (m，10H); 2·72 (m，2H); 3.09 (s，6H); 3.72 (s，2H); 3.97 (s，3H); 7.19 (s, 1H) ； 7.25 (t? 1H) ； 7.39 (t, 1H) ； 7.60 (brs, 1H) ； 8.20 (s5 1H)； 8.42 (brs，1H) ; 9.40 (brs，1H).質譜：（M+H)+514. 實例22 4-[({4-[(3-氣基-2·氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉各基}甲基)(甲 基）胺基】-1·異丙基六氮〃比咬_4_叛酿胺
(方法b))
將Ν·(3_氣基-2-氣苯基）-6-(氣基甲基）-7-甲氧基p奎峻琳-4_胺 鹽酸鹽（實例62起始物質之製備）(200毫克，〇·52毫莫耳）、1-異丙基-4-(甲胺基）六氫吡啶-4-羧醯胺（113毫克，〇·57毫莫耳） 及碳酸鉀（157毫克，1.13毫莫耳）在1-甲基-2-四氫ρ比洛酮（5毫 升）中，於80°C下加熱2小時。使混合物冷卻，吸附於is〇iute SCX管柱上，以曱酵洗滌，及以甲醇中之3·5Μ氨溶離。合 併適當溶離份，並蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純 化，以甲醇/二氣甲烷（2/98-5/95)之漸增極性混合物溶離，獲 得標題產物（37毫克，14%) ; iH NMR光辦：rDMSn」c) n cm (d， 6H); 1.77 (m，2H); 2·18 (m，7H); 2.62 (m，1H); 2.72 (m，2H); 3.65 (s，2H); 3.95 (s，3H) ; 7.05 (s，1H) ; 7.15 (s，1H) ; 7·18 (s，1H) ; 7·30 (t，1H); 7.53 (m, 2H) ； 8.35 (s, 1H) ； 8.41 (s, 1H) ； 9.69 (s51H). JJH,(M+H)+515. 98937 -191 - 200529851 作為起始物質使用之1-異丙基冰(曱胺基）六氫吡啶-4-羧醯 胺係按下述製成： 使用類似關於實例74中之相當步驟所述之方法，可使1-苄基-4-(甲胺基）六氫吡啶-4-羧醯胺（J Med Chem·，1998,41 (25)， 5084)藉由氫化作用去除保護，而得4-(甲胺基）六氫吡啶-4-羧 醯胺；iHNMR 光譜：1.35 (m，2H);1.68(m，2H);1.93(brs，lH); 2.06 (s，3H)，2.59 (m，2H) ; 2.71 (m，2H) ; 6.81 (s，1H) ; 7·14 (s，1H)· 將4-(甲胺基）六氫吡啶·4-羧醯胺（250毫克，1·59毫莫耳）、 碳酸鉀（264毫克，1.91毫莫耳）及2-溴丙烷(0.179毫升，1.91毫 -莫耳）在乙腈（10毫升）中，於回流下加熱1·5小時。使混合物 冷卻，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱 層析純化，以甲醇中之氨/二氣甲烷（90/10)溶離，獲得1-異 丙基冰(曱胺基）六氫吡啶冰羧醯胺（153毫克，48%)，為白色 固體。1H NMR 光譜：（OMSO-dp 0.92 (U 6Η) ； 1.45 (m32H)； 1.77 (m, 2H); 1.86 (s，1H); 2.06 (s，3H); 2.38 (m，4H); 2.59 (m，1H); 6.82 (s，1H); 7.15 (s5 1H). 實例23 4-[({4_[(3·氣基-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉各基}甲基)(甲 基）胺基】-1-(2-甲氧基乙基）六氫吡啶-4-羧醯胺 (方法（⑼
使用類似關於實例22中之相當步驟所述之方法，使N-(3- 98937 •192· 200529851 氣基-2-氟苯基）-6-(氯基甲基）_7-甲氧基p奎峻琳-4-胺鹽酸鹽與 1-(2-曱氧基乙基）-4-(甲胺基）六氫P比σ定-4-魏醯胺偶合，而得標 題產物；1H NMR 光譜：（DMSO-d6 + ΓΤ^ COOD) 1.93 (m, 2Η) ； 2.13 (m，2H); 2.19 (s，3H); 2.44(m，2H); 2.69 (t2H); 2.97(m，2H); 3·24 (s，3H); 3.49 (t2H); 3.65 (s，2H); 3.95 (s，3H); 7·19 (s，1H); 7.29 (t，1H); 7.50 (t，1H) ; 7_57 (t，1H); 8.34 (s，1H); 8.42 (s, 1H)·質譜：（M+H)+531, 作為起始物質使用之1-(2-甲氧基乙基）-4_(甲胺基）六氫吡 啶斗羧醯胺係按下述製成： 使用關於實例22中之類似相當步驟所述之方法，4-胺甲 醯基-4-曱胺基六氫吡啶與2-溴乙基曱基醚偶合，獲得1-(2-甲 氧基乙基）-4-(甲胺基）六氫吡啶-4-羧醯胺，為白色結晶性固 體；iHNMR 糸譜：（DMSO_dJ1.44(m，2H) ; 1.78 (m，2H) ; 1.89 (s, 1H) ； 2.05 (s, 3H) ； 2.28-2.44 (m, 6H) ； 3.21 (s, 3H) ； 3.38 (t, 2H) ； 6.84 (s，lH); 7.16(s，lH)·
98937 193· 200529851 實例24 4_[({4-【(3_氣基_2_氟苯基）胺基】冬甲氧基喹峻啉各基}甲基)(乙 基）胺基]_N-甲基四氫_2H-喊喃_4_羧醯胺 (方法⑹)
使用類似關於實例20中之相當步驟所述之方法，使 4-[({4-[(3-氣基_2_氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉_6-基}曱基）(乙 基）胺基]四氫-2H-哌喃-4-羧酸與甲胺偶合，而得標題產物； 1HNMR 光譜：（DMSOcU 0.82 (t, 3H)； 1.70-1.88 (m, 2H), 1.95-2.15 (m,
2H)，2.50-2.80 (m，5H)，3.20-3.45 (m, 2H)，3.70-3.85 (m，4H)，3.95 (s，3H), 7.16 (s，1H)，7.30 (m，1H)，7.50 (m，1H)，7.62 (m，1H)，7.69 (m，1H)，8.41 (s， 2H)，9.61 (s，1H);質譜：（M+H)+502.
起始物質4-[({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]·7_甲氧基喳唑啉-6-基}甲基）(乙基）胺基]四氫-2H·^味-4-竣酸係按下述製成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基4嗤淋-6-竣甲駿與4-胺基四氫 -2Κμ痕喃-4·羧酸偶合，獲得4-[({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基4 σ坐淋-6-基}甲基)胺基]四氫_2H4喊冰缓酸；!hNMR 98937 -194- 200529851 光譜：」DMSO-d6) 1.62-1.74 (m，2H)，1.92-2.03 (m，2H)，3.46-3.56 (m， 2H)，3.76 (s，2H)，3.76-3.85 (m，2H)，3.94 (s，3H)，7·18 (s，1H)，7.23-7.31 (m， 1H), 7.43-7.57 (m5 2H)5 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.81 (brs, 1H).質譜： (Μ+Η)+461· 將乙醚中之1MHC1 (1.4毫升）添加至4-[({4_[(3-氯基_2-氟苯 基）胺基]甲氧基峻σ坐琳-6-基}甲基）胺基]四氫-2H·'派喊_4_緩 酸（0.66克，1.43毫莫耳）、乙醛（1.6毫升，28.6毫莫耳）及無水 硫酸鎮（0.34克，2.83毫莫耳）在甲醇（1〇毫升）中之經授拌懸 浮液内。添加氰基侧氫化鈉（0.36克，5·71毫莫耳），並將所 -形成之混合物於40 °C下加熱4小時。然後將反應混合物過 濾，並蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以甲醇 中之7M氨/二氣甲烷（16/84)溶離。將含有所要產物之溶離份 合併，並蒸發。以乙醚研製所形成之膠質，而得4-[({4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基]_7_甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）(乙基）胺基] 四氫-2H-喊喃_4_羧酸，為白色固體（440毫克，63%) ; liiNMR 光譜：（DMSOQ δ 0.79 (t3 3H), 1.7 Μ.84 (m, 2H), 2.07-2.11 (d, 2H), 2.67-2.76 (q，2H)，3·23-3·33 (t，2H)，3·80_3·88 (m，2H)，3·89-3·95 (m，5H)， 7.16 (s，1H)，7.22-7.29 (m，1H)，7.43-7.49 (m，1H)，7.52-7.57 (dd，1H)，8.38 (s，1H)，8.41 (s，1H);質譜：（M+HV~489. 實例25 4-[({4-【(3-氯基-2-氟苯基）胺基]_7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲 基）胺基】_N-甲基四氫_2H_^喃_4_羧醯胺 (方法（c)) 98937 -195- 200529851
使用類似關於實例20中之相當步驟所述之方法，使 4-[({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}曱基)(甲 基）胺基]四氫-2H-喊喃-4-羧酸與甲胺鹽酸鹽偶合，獲得標題 產物：lUNMR 光譜：（DMSO-dJ 1.73-1.90 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.12 (s，3H)，2.67 (d，3H)，3.23-3.47 (m，2H + H2 0)，3.58 (s，2H)，3.73-3.90 (m5 2H), 3.95 (s3 3H)? 7.18 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.55 (dd5 1H)，7.65 (m，1H)，8.30 (s，1H)，8.41 (s，1H)，9.70 (s，1H);質譜： 488. 起始物質4_[({4-[(3-氣基-2-氣苯基）胺基]-7-甲氧基P奎η坐P林冬 基}甲基）(曱基）胺基]四氫-2H-哌喃-4-羧酸係按下述製成： 使用類似關於實例11中之相當步驟所述之方法，使 4-[({4-[(3-氣基-2-敗苯基）胺基]-7-甲氧基p奎ϋ坐p林_6-基}甲基）胺 基]四氫-2Η-喊喃-4-羧酸與聚曱醛偶合，而得4-[({4_[(3_氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑淋-6-基}曱基）(曱基）胺基]四氫 98937 -196- 200529851 -2H-哌喃-4-羧酸；1H NMR 光譜：（DMSO-上)1.70-1.89 (m, 2H), 2.05-2.19 (m，2H)，2·20 (s，3H)，3·10-3·60 (m，2H + H2 0)，3.70 (s，2H), 3.88 (m， 2H)，3.93 (s，3H)，7·18 (s，1H)，7.28 (m，1H)，7.40-7.60 (m，2H)，8.30 (s，1H)， 8.41 (s，1H)，9.76 (brs，1H).質譜：（M+H)+475. 實例26 4-[({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基】_7-甲氧基喳唑啉_6-基}甲基)(甲 基）胺基】四氫_2H-喊喃-4-羧醯胺 (方法（c)) ► 使用類似關於實例16中之相當步驟所述之方法，使 - 4-[({4-[(3-氣基-2_氣苯基）胺基]_7_甲氧基p奎唾琳_6-基}曱基）(曱 基）胺基]四氫-2H-哌喃-4-羧酸（按實例25中所述製成）與氣化 銨偶合，獲得標題產物：1H nmr来譜：+ΓΓ)3 COOD) 1.70-1.90 (m，2H + CDH2 COOH)，2.00-2.17 (m，2H)，2·20 (s，3H)，3·40 (t， 2H)，3.66 (s，2H)，3.83 (m，2H)，3.93 (s，3H)，7.10-7.35 (m，2H)，7.45-7.60 (m，2H)，8.37 (s，1H)，8.43 (s，1H);質譜：nM+m+474 . 實例27 H({4_丨(3-氯基-2_ l苯基）胺基]-7_甲氧基p奎嗤淋各基}甲基)(甲 基）胺基】環丙烷羧醯胺
使用類似關於實例16中之相當步驟所述之方法，使 1-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7_曱氧基4嗤p林各基}甲基）胺 基]環丙烧羧酸與氣化銨偶合，而得標題產物；1 η NMR 98937 -197- 200529851
Mj_(DMSO-d6) 1.07 (s,4H)； 2.28 (s, 3H) ； 3.83 (s, 2H) ； 3.97 (s5 3H)； 7.08 (s，1H) ; 7.21 (s，1H) ; 7.29 (m，2H) ; 7.52 (m，2H) ; 8.31 (s，m); 8.44 (s，1H) ; 9.77 (s，1H)·質譜：〇Vi+H)+430. 作為起始物質使用之l-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基喹唑啉-6-基}甲基）(甲基）胺基]環丙烷羧酸係按下述製成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-(3-氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基p奎嗤淋-6-叛甲駿與1-胺基環丙烧 緩酸偶合’獲得1-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基邊嗤 啉_6-基}甲基）胺基]環丙烷羧酸；iHNMR光譜：（DMSO d6 )0.90--1.00 (m，2H); U0-1.20 (m，2H); 3.93 (s，2H); 3.96 (s，3H); 7.14 (s，1H); 7.28 (m，1H) ; 7.40-7.55 (m，2H) ; 8.29 (s，1H) ; 8.40 (s，1H);質譜： (M+H)+417. 使用類似關於實例11中之相當步驟所述之方法，使 H({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉各基}甲基）胺 基]環丙烷羧酸與對-甲醛反應，而得1-[({4-[(3-氣基_2_氟苯基） 胺基]-7-甲氧基喹唑啉_6-基}甲基）(曱基）胺基]環丙烷羧酸； ^NMR jQt# ： (DMSO-d6^ 1.08 (m, 2H) ； 1.21 (m, 2H) ； 2.43 (s, 3H)； 3.94(s，3H); 4.08 (s，2H); 7.17 (s，lH); 7.28 (t，lH); 7.52(m，2H); 8.21 (s，1H) ; 8.42 (s，1H) ; 9.73 (s，1H);質譜：（M+HTM31. 實例28 l-[({4-[(3_氣基_2_氟苯基）胺基】_7·甲氧基喹唑啉_6_基}甲基）(甲 基）胺基]-Ν-甲基環丙烷羧醯胺 (方法（c)) 98937 -198- 200529851
使用類似關於實例20中之相當步驟所述之方法，使 1-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]_7_甲氧基p奎嗤淋各基}曱基）胺 基]環丙烷羧酸（按實例27中所述製成）與曱胺鹽酸鹽偶 合，獲得標題產物；iHNMR光譜：nDMSCM6)OQO-1 15 (m, 4H)； 2·25 (s，3H); 2.63 (d3H) ; 3.75 (s，2H)，3.98 (s，3H); 7.20 (s，1H); 7·29 (s， 1H) ； 7.40-7.60 (m, 2H) ； 7.80 (m, 1H) ； 8.30 (s, 1H) ； 8.42 (s, 1H) ； 9.70 (s，1H);質譜：（M+H)+444. 實例29 N2 -({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基】_7-甲氧基1»奎唆淋《6-基}甲 基VNSN2-二甲基-D-胺基丙醯胺 (方法（c))
使用類似關於實例20中之相當步驟所述之方法，使 N-({4-[(3-氣基-2-氣苯基）胺基]-7-曱氧基峻嗤淋-6_基}曱基）-N-曱基-D-丙胺酸與甲胺鹽酸鹽偶合，而得標題產物；iHNMR 光譜··（DMSOQ 1.61 (d, 3H) ； 2.22 (s, 3H) ； 2.66 (d, 3H) ； 3.31 (q, 1H)； 3.64 (d, 1H) ； 3.73 (d, 1H) ； 3.97 (s, 3H) ； 7.22 (s, 1H) ； 7.30 (m, 1H)； 7.50 (m, 1H) ； 7.57 (m51H) ； 7.82 (m51H) ； 8.41 (s51H) ； 8.44 (s, 1H)； 9.76 (s，1H);質譜：（M+H)+432. 98937 -199- 200529851 作為起始物質使用之N-({4-[(3_氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基峻β坐琳-6-基}甲基）-N-甲基-D-丙胺酸係按下述製成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-(3-氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-羧甲醛與N-甲基-D-丙胺 酸偶合’獲得N-({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基峻嗤淋 -6-基}甲基）-N-甲基-D-丙胺酸；1H NMR 光譜：（OMSO-d6 ^ 1.30 (d, 3H) ； 2.34 (s, 3H) ； 3.47 (q5 1H) ； 3.81 (d3 1H) ； 3.90 (d, 1H) ； 3.95 (s, 3H)； 7.19 (s, 1H) ； 7.27 (t5 1H) ； 7.49 (m, 2H) ； 8.37 (s, 1H) ； 8.42 (s, 1H)； 9.86 (brs，1H);質譜··（Μ+Η，419· 實例30 N2-({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉冬基}甲 基hN1 ,Ν1，N2-三甲基_D_胺基丙醯胺 (方法⑷)
使N-({4_[(3-氣基-2-1苯基）胺基]-7-甲氧基喹唾啉-6-基}甲 基）甲基_D-丙胺酸（1〇〇毫克，0.24毫莫耳，按實例29中所 述製成）、1-[3-(二曱胺基丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（69 毫克’ 0.36毫莫耳）及1-羥基苯并三唑（48毫克，〇·36毫莫耳） 懸浮於Ν，Ν-二曱基甲醯胺（2毫升）中。添加Ν-甲基嗎福啉（121 毫克，U9毫莫耳），接著是二曱胺鹽酸鹽（29毫克，〇·36毫 莫耳）。將反應混合物攪拌過夜，然後於減壓下濃縮。使殘 留物溶於醋酸乙酯中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以 98937 -200· 200529851 硫酸鎮脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉 管柱層析純化，以甲醇/二氣甲烷（5/95)溶離，而得標題產物 (10 毫克）；1H NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.15 (d，3H) ; 2.18 (s，3H); 2.82 (s, 3H) ； 3.03 (s, 3H) ； 3.66 (d, 1H) ； 3.73 (d, 1H) ； 3.83 (q, 1H)； 3.94 (s，3H) ; 7_20 (s，1H) ; 7.28 (m，1H) ; 7.49 (m，1H) ; 7.56 (m，1H); 8.29 (s，1H) ; 8.44 (s，1H) ; 9.77 (s，1H).質譜：（M+NaV"468. 實例31至39 (方法（c))
下式化合物：
其中基團NR5R5a係如下文表1中所示，係使用類似關於實 例20中之相當步驟所述之方法，經由使式NHR5R5a胺之鹽酸 鹽偶合而製成’獲得標題化合物。
表1 實例 [N^R5a 特徵鑒定數據 31 N2-({4-[(3-氯基-2-氟 苯基)胺基K7-甲氧基 喹唑啉_6-基}甲基)-N1-乙基-N2-甲基_D-胺基丙醯胺 乙胺基 iHNMR光譜： (DMS0-d6+D20) 0.99(t，3H); 1.21(d，3H); 2.25 (s, 3H) ； 3.09 (q, 2H)； 3.24 (q,lH)； 3.65 (d, 1H)； 3.75 (d，1H) ; 3.97 (s，3H); 7.21 (s, 1H) ； 7.29 (t, 1H)； 7.51 (m,2H)； 7.92 (s, 1H)； 8.45 (m, 2H) ； 9.83 (s, 1H)； 質譜：（M-H)-444. 98937 200529851
實例 四氫吡咯小基 ----— 特徵鑒定數據 -------—__ 32 N-(3-氣基_2_氟苯 基)_7_甲氧基-6_({甲 基[(1RKU甲基-2-鲷 基-2-四氫吡咯_ι基 乙基】胺基}曱基）喹 嗤淋-4-胺 iHNMR 光 1# ： (DMSO-d^) U5(d，3H); 1.75(m，4H); 2.23 (s, 3H) ； 3.23 (m, 3H)； 3.69 (d4H) ; 3.94 (s，3H); 7.20 (s5 1H) ； 7.28 (t, 1H)； 7·51 (m，2H) ; 8.29 (s，lH); 8.44 (s5 1H) ； 9.78 (s, 1H)； 質譜：（M+Na)+494. ---------- 33 6-{[[(lR)-2一 氮四圓 _1_基_1_甲基_2_酮基 乙基】（甲基）胺基】甲 基}-Ν_(3-氣基_2_氟笨 基Κ7-甲氧基，奎唾琳 _4_胺 一氮四圜小基 1H NMR 光譜：（DMSO-d；) 1.14(d,3H)； 2.13 (m,2H)； 2.23 (s, 3H) ； 3.42 (q, 1H)： 3.67 (d, 1H) ； 3.74 (d, 1H)； 3.84 (m,2H)； 3.99 (m,4H)； 4.16 (m,lH)； 7.21 (s,lH)； 7.28 (m, 1H) ； 7.50 (m, 2H)； 8.31 (s，1H) ; 8.44 (s，lH); 9·81 (s，1H)· 質譜：（M+Na)+480. 34 Ν·(3-氣基-2_氟苯 基)-7-甲氧基冬({甲 基[(1R)-1-甲基-2-嗎 福淋_4_基·2_網基乙 基】胺基}甲基)，奎峻 啉斗胺 嗎福琳-4-基 iHNMR光譜：（CDCU) 1.27(d，3H); 2.26(s，3H); 3.53 (m,7H)； 3.69 (m,4H)； 3.91 (s,3H)； 7.09 (m,3H)； 7·49 (s，1H) ; 7.74 (s，1H); 8.52 (m，1H) ; 8·68 (s，1H)· 質譜：（M+Na)+510. 98937 -202- 1 200529851 實例 NR5R5a 特徵鐾定數據 35 N2-({4_[(3-氣基-2_氟 苯基)胺基】_7_甲氧基 4:唆琳_6_基}甲 基)-N2-甲基-N1·丙-2_ 炔-1_基_D_胺基丙酿 胺 丙-2-炔-1- 基胺基 1H NMR 光譜：iDMSO-cU 1·22 (d，3H) ; 2.23 (s，3H); 3.03 (t? 1H) ； 3.36 (q, 1H)； 3.65 (d，1H) ; 3·76 (d，1H); 3.92 (m,2H)； 3.98 (s,3H)； 7.22 (s, 1H) ； 7.29 (t, 1H)； 7.52 (m，2H) ; 8.24 (t，1H); 8.42 (s, 1H) ； 8.44 (s, 1H)； 9.76 (s，1H).質譜： (M+H)+456. 36 N2-({4-[(3-氣基：氟 苯基)胺基卜7_甲氧基 喹唑啉_6-基}甲 基甲氧基乙 基)-N2 -甲基-D-胺基 丙醯胺 iHNMR 光譜：（CDCU) 1.29 (d,3H)； 2.21 (s,3H)； 3.10 (s,3H)； 3.29 (q,lH)； 3.42 (m, 4H) ； 3.59 (d, 1H)； 3.70 (d，1H) ; 3.93 (s，3H); 7.11 (m,3H)； 7.71 (s,lH)； 7.78 (s，1H) ; 7.89 (s，1H); 8·26 (m，1H) ; 8.65 (s，1H). 質譜：（M+Na)+498. 37 N2-({4-[(3-氯基-2_ 氟 苯基）胺基】-7-甲氧基 喹唑啉-6_基}甲 基)_^-(2_甲氧基乙 基)-N^N2-二甲基-D-胺基丙醯胺 1 iHNMR光譜： (DMSO-d6+CD3COOD, 120°C ) 1.20(d,3H) ； 2.28 (s,3H)； 2.96 (brs, 3H) ； 3.19 (s，3H) ; 3·38 (m，3H) ; 3.60 (brs, 1H) ； 3.75 (d, 1H) ； 3.80 (d, 1H) ； 3.85 (q, 1H) ； 3.97 (s，3H); 7.21 (m，2H); 7.36 (m，1H) ; 7.61 (m，1H) ; 8.24 (s，1H); 8.40(s, 1HV,質譜： (M+Na)+512. 98937 -203 - 200529851 實例 NR5R5a 特徵鑒定數據 38 N2-({4-丨(3-氣基-2-氟 苯基)胺基K7-甲氧基 峻唾琳-6-基}甲 基)-N2_甲基-N1-(四 氮-2H-略喃_4-基)-D-胺基丙醯胺 WNMR 光譜：（CDCU) 1.26(d，3H); 1.34(m，2H); 1.77 (m,2H) ； 2.20 (s, 3H)； 3.27 (q, 1H) ； 3.38 (m, 2H)； 3.68 (d, 1H) ； 3.73 (d, 1H)； 3.85 (m, 3H) ； 3.95 (s, 3H)； 7.10 (m，3H) ; 7.24 (s，lH); 7.46 (m, 1H) ； 7.68 (s, 1H)； 8.48 (m, 1H) ； 8.69 (s, 1H)； 質譜：（M+Na)+424. 實例39 1_[({4_[(3_氣基-2_氟苯基）胺基】_7_甲氧基喹唑啉各基}甲基）(甲 基）胺基1環戊-3-烯小羧醯胺 (方法⑹)
使用類似關於實例16中之相當步驟所述之方法，使 _ 1-[({4-[(3-氣基苯基）胺基]-7·甲氧基p奎嗤琳_6_基}甲基）(甲 基）胺基]環戊-3-烯小羧酸與氣化銨偶合，而得標題產物； iHNMR 光譜：（DMSO-(U2.09 (s, 3H) ； 2.58 (d, 2H) ； 2.88 (d, 2H)； 3.51(s，2H); 3.95 (s，3H); 5.69 (s，2H); 7.21(s，2H); 7.31 (t，lH); 7·38 (s，1H); 7.53 (m，1H); 7.58 (t，1H); 8.43 (s，1H); 8·47 (s，1H); 9.75 (s，1H); 質譜：（M+KT456. 作為起始物質使用之l_[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]_7_曱氧 基”查唾淋-6-基}曱基）(曱基）胺基]環戊_3_烯-1-緩酸係按下述 製成： 98937 •204- 200529851 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-(3-氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基喳唑啉各羧曱醛與1-胺基環戊-3_ 烯羧酸偶合’獲得H({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹 唑啉-6-基}甲基）胺基]環戊_3_烯小羧酸；iHNMR光譜： (DMSO-d6)2.63(d，2H); 2.93 (d，2H); 3.91 (s，2H); 3.97 (s，3H); 5.68 (s，2H); 7.21 (s，1H); 7·27 (t，1H); 7.50 (m，2H); 8.45 (s，1H); 8.50 (s，1H); 10.09 (s，lH);質譜：（M+m+443. 使用類似關於實例11中之相當步驟所述之方法，使 1-[({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基4 σ坐淋_6_基}甲基）胺· 基]環戊-3-烯小羧酸經由與聚甲醛反應而甲基化，獲得 1-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基ρ奎嗤淋-6-基}曱基）(甲 基）胺基]環戊-3-烯小羧酸；！i〇M^A^_i_(DMSO-d6) 2.21 (s， 3H); 2.62 (d，2H); 2.99 (d，2H); 3.73 (s，2H); 3.95 (s，3H); 5.71 (s，2H); 7.20 (s, 1H) ； 7.29 (t, 1H) ； 7.52 (m, 2H) ； 8.34 (s, 1H) ； 8.42 (s, 1H)； 9.77 (s, 1H)；質譜：（Μ+ΚΠ+457. 實例40與41 (順式）(18,3氏48)-1_[({4_[(3-氣基-2_氟苯基）胺基】-7_甲氧基喳唑淋 各基}甲基)(甲基）胺基】-3,4-二羥基環戊羧醯胺；與 (反式）(lr，3R，4S)_l-[({4-[(3_氣基-2-氟苯基)胺基】-7-甲氧基喹唑淋 -6-基}甲基）(甲基）胺基】-3,4_二羥基環戊羧醯胺 98937 •205- 200529851
異構物2 將丙酮（3毫升）中之H({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基4嗤淋_6-基}甲基X甲基）胺基]環戊_3_烯·μ羧醯胺（刚毫 克’ 0.22毫莫耳’實例39)，添加至四氧化餓（1〇微升，水中 之2.5重量0/〇溶液）與水（3毫升）中之队甲基嗎福啉（28毫克， 0·24毫莫耳）内，並於室溫下攪拌過夜。使混合物於減壓下 濃縮，並使殘留物在醋酸乙酯與鹽水之間作分液處理。使 有機層以硫酸鎮脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘 留物於矽膠上藉管柱層析純化，以甲醇中之5〇/〇 3·5Ν氨/二氣 曱烷溶離，獲得（以溶離順序）異構物i (順式）(ls，3R，4朴 l-[({4-[(3-氣基-2-IL苯基）胺基]-7-甲氧基坐淋-6-基}甲基）(甲 基）胺基]-3,4-二羥基環戊羧醯胺（48毫克，45%)，為白色固 體；1HNMR 光譜：（DMSO-cU 1.98 (dd 2H) ； 2·14 (m，5H) ; 3·53 (s, 2H) ； 3.94 (m, 5H) ； 4.52 (d, 2H) ； 7.21 (s, 1H) ； 7.31 (m? 1H) ； 7.45 (s，1H); 7.54 (m，3H) ; 8.41 (s，1H) ; 8·43 (s，1H) ; 9.76 (s，1H);質譜： (M+H)+490 ;與 異構物2 (反式）(lr，3R，4S)-l-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-曱 氧基喹唑啉-6-基}曱基）(甲基）胺基]-3,4-二羥基環戊羧醯胺 (32 毫克，30%)，為白色固體；iHNMR 光譜：（DMSO-dJ 1.92 (dd, 2H) ； 2.13 (m5 5H) ； 3.62 (s, 2H) ； 3.87 (m, 2H) ； 3.96 (s, 3H) ； 4.45 (d, 2H)； 98937 •206- 200529851 7.05 (m，1H) ; 7·20 (s，1H) ; 7·31 (m，2H) ; 7.26 (m，2H) ; 8·42 (s，1H); 8.44 (s，1H) ; 9·75 (s，1H);質譜：（M+H)+490. 實例42 N3 -({4-[(3_氣基-2_氟苯基）胺基】_7_甲氧基喹唑啉-6_基}甲基)_尽 胺基丙醯胺 (方法
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-(3-氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基π奎嗤淋-6-竣曱酸與床胺基丙醯胺 偶合，而得標題產物；1H NMR tt ： rDMSO-Hc )91^ (brs, 1H)； 2.28 (t, 2H) ； 2.78 (t, 2H) ； 3.82 (s, 2H) ； 3.96 (s, 3H) ； 6.83 (brs, 1H) ； 7.20 (s, 1H)； 7.28 (t, 1H)； 7.49 (m, 3H)； 8.35 (s, 1H)； 8.44 (s, 1H)； 9.80 (s, 1H)； 質譜：（M+H)+403. 實例43 N -({4-[(3-氣基_2-敗本基)胺基】_7_甲氧基p奎嗤淋冬基丨甲基)_n3 _ 甲基-尽胺基丙醯胺 (方法⑻)
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使‘(3_氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉冬羧甲醛與N3·甲基·疹胺 基丙酿胺偶合，獲得標題產物；！iilimA^(DMsad6) 98937 -207- 200529851 2.27(s，3H); 2.33(t，2H); 2.65(t，2H); 3.60(s，2H); 3.94(s，3H); 6.88 (s，1H) ’ 7.18 (s，1H) ’ 7.25 (dt，1H) ; 7.48 (m，3H) ; 8.35 (s，1H) ; 8.42 (s，1H) ; 9.80 (s，1H)· SJI_L(M+H)+418. 作為起始物質使用之N3 -曱基-/3-胺基丙酿胺係按下述製 成： 使用類似關於實例7中之相當步驟所述之方法，使诈(第 三·丁氧魏基）-/5-丙胺酸甲基化，而得N-(第三-丁氧幾基）·ν_ 甲基- /3-丙胺酸。jgNMR 光譜：1.37 (s，9H) ; 2.30 (t， 2H); 2.75 (s，3H); 3.32 (t，2H). 使用類似關於實例7中之相當步驟所述之方法，使(第 二-丁氧緩基）-N-甲基-分丙胺酸轉化成驢胺，並去除保護， 而得N3 _甲基·召-胺基丙酸胺；1H NMR光譜： (t，2H) ; 2·24 (s，3H) ; 2·61 (t，2H) ; 6·68 (brs，1H) ; 7.31 (brs，1H). 實例44 N2 -({4-[(3-氯基-2_氟苯基）胺基】_7_甲氧基4嗤淋木基}甲 基)-N2-(2-氱基乙基）甘胺醯胺 (方法（c))
使用類似關於實例16中之相當步驟所述之方法，使 N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]_7_甲氧基p奎嗤淋各基}甲 基）-N-(2-氰基乙基）甘胺酸與氯化銨偶合，獲得標題產物； jH NMR^ff : (DMSO-d6) 2.84 (t5 2H) ； 2,95 (t，2H) ; 3·27 (s，2H); 98937 -208- 200529851 3.93 (s,2H)； 4.07(s, 3H)； 7.32 (s, 2H) ； 7.39 (m, 2H) ； 7.59 (t5 1H)； 7.66 (t，1H); 847 (s，1H); 8·55 (s，1H); 9.80 (s，1H);質譜·· ΓΜ+Η)+443. 作為起始物質使用之N-({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧 基喹嗤啉-6-基}甲基）-N_(2-氰基乙基）甘胺酸係按下述製成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使‘(3-氯 基-2·氟基苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-羧甲醛與N-(2-氰基乙 基）甘胺酸偶合，獲得N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基 p奎嗤淋各基}甲基）-N_(2-氰基乙基）甘胺酸；1H NMR光譜： (DMSO-d6) 2.70 (t，2Η) ; 3.04 (t，2Η) ; 3.40 (s，2Η) ; 3.95 (m，5Η) ; 7.20 · (s，1H); 7.27 (t，1H); 7·48 (t，1H); 7.55 (t，1H); 8·36 (s，1H); 8.44 (s，1H); 9.69 (brs, 1H)；質譜：（M+HV~444. 實例45 N2 _丁基-N2 -({4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基】_7_甲氧基峻唑4各基） 甲基）甘胺醯胺 (方法（c》
使用類似關於實例16中之相當步驟所述之方法，使诈丁 基-N-({4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基]-7-甲氧基4嗤淋各基}甲基） 甘胺酸甘胺酸與氣化敍偶合，而得標題產物；1H NMR来, If : (DMSO-d^) 0.82 (t, 3H) ； 1.27 (m, 2H) ； I.47 (m, 2H) ； 2.48 (m, 2H)； 3.02 (s5 2H) ； 3.74 (s? 2H) ； 3.96 (s, 3H) ； 7.20 (s, 1H) ； 7.22 (s, 1H) ； 7.30 (m，2H); 7·50 (t，1H); 7.58 (t，1H); 8.41 (s，1H); 8.45 (s，1H); 9_74 (s，1H); 98937 -209- 200529851 質譜：〔M+m+44& 作為起始物質使用之N-丁基-N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺 基甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）甘胺酸係按下述製成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-(3-氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基p奎唾淋-6-竣甲酸與N-丁基甘胺酸 偶合’獲得N-丁基-N-({4-[(3-氯基-2_氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹 唑啉各基}甲基）甘胺酸；iHNMR光譜：（OMSO-dg ) 0.83 (t，3H); 1.27 (m,2H)； 1.46 (m52H)； 2.70 (t3 2H) ； 3.33 (s,2H)； 3.95 (s,5H)； 7.20 (s，1H) ; 7.28 (t，1H) ; 7.47 (m，1H) ; 7.55 (m，1H) ; 8.36 (s, 1H) ; 8.43 (s，1H) ; 9.82 (s，1H);質譜：（M+H疒 447. 實例46 N2-({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉冬基}甲 基)-N2 -(2-嗎福琳-4-基乙基）_L_胺基丙酿胺 (方法（c))
使用類似實例16中之相當步驟之程序，使n-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喳唑啉-6-基}甲基）-N-(2-嗎福啉-4-基乙 基）-L-丙胺酸與氣化銨偶合，而得標題產物；iHNMR光譜： (DMSO-d6) 1.18 (d5 3H) ； 2.28 (m, 4H) ； 2.38 (m5 1H) ； 2.50 (m, 1H) ； 2.60 (m，2H) ; 3.42 (q，1H) ; 3.48 (m，4H) ; 3.76 (s，2H) ; 3.96 (s，3H) ; 7.08 (s，1H); 7.21 (s，1H); 7.30 (t，1H); 7.51 (t，1H); 7.58 (t，1H); 7.65 (s，1H); 8.38 (s，1H) ; 8.44 (s，1H) ; 9·71 (s，1H);質譜：（M+m+517. 98937 -210- 200529851 作為起始物質使用之N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基曱氧 基p奎坐淋6基}甲基）嗎福p林《4_基乙基丙胺酸係按下 述製成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使‘仏氣 基-2-氟基苯胺基）_7_甲氧基喹唑啉+羧曱醛與（2-嗎福啉|基 乙基）胺偶合，獲得N-(3-氣基·2-氟苯基）-7-甲氧基·6-{[(2-嗎福 淋-4-基乙基）胺基]甲基}喳唑啉冰胺；iHNMR糸譜： (DMSO-d6) 2.14 (brs5 1H) ； 2.31 (m, 4H) ； 2.42 (t, 2H) ； 2.66 (t, 2H) ； 3.55
(m，4H); 3.85 (s，2H); 3.97 (s，3H); 7.21 (s，1H); 7.28 (t，1H); 7.48 (t，1H); 7.54 (t, 1H) ； 8.32 (s5 1H) ； 8.44 (s5 1H)；
9.77 (s，1H);質譜·· nM+m+446
使N-(3-氣基-2-氟苯基）_7-甲氧基各{[(2_嗎福啉_4-基乙基）胺 基]甲基}喹唑啉-4-胺（200毫克，0.45毫莫耳）溶於二氣甲烷（i〇 毫升）中，並添加三乙胺（〇·〇75毫升，0.54毫莫耳）。逐滴添 加二氣曱烷（1毫升）中之〇-三氟曱烷磺醯基-D-乳酸乙酯（135 毫克，0.54毫莫耳）（美國化學學會期刊，125 (14)，4166-4173 ; 2003) ’並將混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以2.5〇/〇 曱醇/二氣甲烷溶離，而得黃色油（230毫克）。使其溶於四氫 呋喃（5毫升）、水（2.5毫升）及甲醇（數滴）之混合物中，並添 98937 •211 · 200529851 加氫氧化鋰單水合物（75毫克，1.79毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌過夜，以2N鹽酸水溶液中和，濃縮，溶於甲醇中， 並吸附在Isolute SCX管柱上。以甲醇洗滌後，使產物以甲醇 中之7N氨溶離。將含有所要物質之溶離份合併，並蒸發。 使殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化，以甲醇中之爪氨/二氯 甲烧之漸增極性混合物（12/88-15/85)溶離，獲得N-({4-[(3-氣基 -2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉各基}甲基）-N-(2_嗎福啉_4_基 乙基）-L-丙胺酸（154毫克，66%)，為白色泡沫物。1H NMR ^ ||^(DMS0-d6) 1.28 (d5 3H) ； 2.31 (m3 5H) ； 2.46 (m, 1H) ； 2.79 (m, 2H) ； · 3.49 (m, 4H) ； 3.57 (q, 1H) ； 3.86 (d, 1H) ； 3.91 (d, 1H) ； 3.95 (s, 3H)； 7.19 (s，1H) ; 7·28 (t，1H) ; 7.48 (m，1H) ; 7.55 (m，1H) ; 8·37 (s，1H); 8.43 (s, 1H) ； 9.74 (brs, 1H)；質譜： 實例47 N2_({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基】_7_甲氧基喹唑啉冬基）甲 基)·Ν2 -(2_四氫p比洛-1-基乙基)-L-胺基丙醯胺 (方法（c))
使用類似實例16中之相當步驟之程序，使n-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7·甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）_n-(2-四氫吡咯-1•基 乙基）-L-丙胺酸與氣化銨偶合，而得標題產物；iHNMR光 譜：（DMSO-cU 1.18 (d5 3H) ； 1.60 (m, 4H) ； 2.35 (m, 4H) ； 2.60 (m, 4H)； 3.40 (q, 1H) ； 3.75 (s, 2H) ； 3.96 (s, 3H) ； 7.05 (s, 1H) ； 7.21 (s, 1H)； 98937 -212- 200529851 7.30(t，lH); 7.50 (t，lH); 7.58 (t，lH); 7.63(s，lH); 8.40(s，lH); 8.44 (s，1H) ; 9.70 (s，1H).質譜： 作為起始物質使用之N-({4_[(3-氣基_2·氟苯基）胺基]-7-曱氧 基4嗤淋-6_基}甲基）-N-(2-四氫吡咯-1-基乙基）心丙胺酸係按 下述製成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-(3-氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-羧甲醛與（2-四氫吡咯小 基乙基）胺偶合，獲得N-(3-氯基-2-氟苯基）_7_甲氧基_6-{[(2-四 氫吡咯-1-基乙基）胺基]甲基}喳唑啉-4-胺；1H NMR光譜：-(DMS〇.d6)1.66(m,4H)； 2.40 (m,4H)； 2.55 (t, 2H) ； 2.67 (t,2H)； 3.85 (s，2H); 3·96 (s，3H); 7·21 (s，1H); 7.28 (t，1H); 7·51 (m，2H); 8.32 (s，1H); 8.44 (s，1H) ; 9.78 (s，1H);質譜：（M+KD+430. 使用類似關於實例46中之相當步驟所述之方法，使n-(3-氣基-2-氟苯基）-7-甲氧基-6-{[(2-四氳吡咯小基乙基）胺基]甲 基}喳唑啉冰胺與0-三氟甲烷磺醯基乳酸乙酯偶合，並水 解，而得N-({4-[(3-氣基-2·氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基} 曱基四氫吡咯-1-基乙基）-L-丙胺酸；iHNMR光譜： (DMSO-d6) 1.27 (d，3H); 1.83 (m，4H); 2.86 (m，8H); 3.44 (q，1H); 3.84 (d，1H) ; 3.94 (d，1H) ; 4.01 (s，3H) ; 7·25 (s，1H) ; 7.33 (t，1H) ; 7·53 (m，1H) ; 7·63 (m，1H) ; 8·42 (s，1H) ; 8·48 (s，1H) ; 9.78 (brs，1H); 質譜：（M+HV"502. 98937 -213- 200529851 實例48 N2-({4-[(3_氣基_2_氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉冬基}甲 基）-N2 _(2_四氫吡咯小基乙基）-D_胺基丙醯胺 (方法（c))
使用類似實例16中之相當步驟之程序，使N-({4-[(3_氣基-2-氟本基）胺基]-7-甲氧基峻σ坐淋-6-基}甲基）·Ν-(2-四氫p比洛-1-基 乙基）-D-丙胺酸與氣化銨偶合，獲得標題產物；iHNMR来 謹丄(DMSO-d6) 1.18 (d，3H); 1.60 (m，4H); 2·35 (m，4H); 2.60 (m，4H); 3.40 (q, 1H) ； 3.75 (s, 2H) ； 3.96 (s, 3H) ； 7.05 (s, 1H) ； 7.21 (s, 1H) ； 7.30 (t，1H); 7·50 (t，1H); 7.58 (t，1H); 7·63 (s，1H); 8.40 (s，1H); 8.44 (s，1H); 9.70 (s，lH);質譜：（M+H)+501. 作為起始物質使用之N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基喹唑啉-6-基}甲基）-N-(2-四氫吡咯-1-基乙基）_D-丙胺酸係按 下述製成： 使用類似關於實例46中之相當步驟所述之方法，使n-(3-氣基-2-氟苯基）-7-甲氧基-6_{[(2-四氫外洛-1-基乙基）胺基]甲 基}喹唑啉-4-胺（按實例47中所述製成）與α三氟甲烷磺醯基 -L-乳酸乙酯偶合’並水解，而得Ν-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺 基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}曱基）-Ν-(2-四氫吡咯—1-基乙基）-D-丙胺酸；1H NMR 光譜：(DMSO-d6) 1.27 (d, 3H) ； 1.83 (m, 4H) ； 2.86 (m，8H) ; 3.44 (q，1H) ; 3·84 (d，1H) ; 3·94 (d，1H) ; 4.01 (s，3H) ; 7·25 98937 -214- 200529851 (s，1H) ; 7·33 (t，1H) ; 7_53 (m，1H) ; 7.63 (m，1H) ; 8.42 (s，1H) ; 8·48 (s，1H) ; 9·78 (brs，1H);質譜：（M+H)+502. 實例49 N2_({4-[(3-氣基_2_氟苯基）胺基】_7-甲氧基喹唑啉冬基}甲 基)_Ν2·[2-(二甲胺基）乙基】_L-胺基丙醯胺 (方法（c))
使用類似實例16中之相當步驟之程序，使N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基4 °坐琳-6-基}曱基）-N-[2-(二甲胺基）乙 基]-L-丙胺酸與氣化銨偶合，獲得標題產物；iHNMR来譜： (DMSO-d6)1.18(d,3H)； 2.07 (s, 6H) ； 2.39 (m, 2H) ； 2.56 (m, 2H) ； 3.41 (q，1H) ; 3·75 (m，2H) ; 3·96 (s，3H) ; 7·05 (s，1H) ; 7.21 (s，1H) ; 7·30 (t， 1H); 7.51 (t，1H); 7.59 (m，2H); 8.41 (s，1H); 8·44 (s，1H); 9.69 (s，1H); 質譜：（M-HY473, 作為起始物質使用之N-({4_[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基喹唾啉-6-基}曱基）-N-[2-(二曱胺基）乙基]丙胺酸係按下 述製成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-(3-氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉各羧甲醛與n，N-二甲基乙 烧-1，2_二胺偶合’而得N，-G4#3-氣基丨氟苯基）胺基]·>甲氧基 峻吐啉-6-基}曱基）-N，N_二甲基乙烷-i，2-二胺；iHNMR光譜： (DMSO-d6)2.12(s，6H); 2.37 (t，2H); 2.65 (t，2H); 3.85 (s，2H); 3.97 98937 -215- 200529851 (s，3H) ; 7·21 (s，1H) ; 7.28 (t，1H) ; 7.51 (m，2H) ; 8·32 (s，1H) ; 8·43 (s，1H) ; 9.78 (s，1H);質譜：（M+H)+404. 使用類似關於實例46中之相當步驟所述之方法，使 N’-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲 基）-N，N-二甲基乙烷-1,2-二胺與〇-三氟甲烷磺醯基-D-乳酸乙 酉旨偶合’並水解’而得N-({4-[(3-氣基-2·1苯基）胺基]_7·甲氧 基τί奎ϋ坐n林-6-基}甲基）-Ν·[2-(二甲胺基）乙基]丙胺酸； j_HNMR 光譜：（PMSO-dd 1.24 (d, 3H) ； 2.36 (s, 6H) ； 2.63 (m, 2H)； 2.77 (m，1H) ; 2·86 (m，1H) ; 3·41 (q，1H) ; 3·80 (d，1H) ; 3.89 (d，1H); 3.96(s，3H); 7.21 (s，lH); 7.29(t，lH); 7.49 (t，lH); 7.60 (t，lH); 8.36 (s5 1H) ； 8.44 (s, 1H) ； 9.71 (brs, 1H)；質譜：（M+H)+476. 實例50 N2-({4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉>6-基}甲 基)-N2 _(2_曱氣基乙基)-L-胺基丙酿胺 (方法（c))
使用類似實例16中之相當步驟之程序，使N_({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）-N_(2-曱氧基乙 基）-L-丙胺酸與氣化銨偶合，獲得標題產物；iHNMR光譜： (DMSO-d6)1.18(d53H) ； 2.68 (m32H)； 3.18 (s,3H)； 3.44 (m,3H)； 3.77 (m3 2H) ； 3.97 (s, 3H) ； 7.07 (s, 1H) ； 7.21 (s, 1H) ； 7.30 (t, 1H) ； 7.42 (s，1H); 7.51 (t，1H); 7.59 (t，1H); 8.41 (s，1H); 8.44 (s，1H); 9.70 (s，1H). 98937 -216- 200529851 f If ： (M-HV46Q. 作為起始物質使用之N-({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]_孓甲氧 基喳唑琳_6-基}甲基）-N-(2-甲氧基乙基）心丙胺酸係按下述製 成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-(3-氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基π奎唾琳-6-叛甲駿與胺基乙基甲基 醚偶合，而得N-(3-氣基-2-氟苯基）-7-甲氧基-6-{[(2-甲氧基乙 基）胺基]甲基}喹唑啉-4-胺；iHNMR来譜：(brSj 1H)，2.76 (t，2H); 3.25 (s，3H); 3.46 (t，2H); 3·85 (s，2H); 3·97 (s，3H) ; · 7.21 (s, 1H) ； 7.28 (t, 1H) ； 7.51 (m, 2H) ； 8.33 (s, 1H) ； 8.44 (s, 1H)； 9.78 (s，1H);質譜：（M+HV~391. 使用類似關於實例46中之相當步驟所述之方法，使N_(3-氣基-2-氟苯基）-7-甲氧基-6-{[(2-甲氧基乙基）胺基]甲基}喹唑 p林-4-胺與〇-三氟甲烧績醯基-D-乳酸乙醋偶合，並水解，獲 得N-({4-[(3_氣基_2_氟苯基）胺基]-7_曱氧基喹唑啉各基}曱 基）-N_(2-甲氧基乙基）心丙胺酸；iHNMR光譜：1.28 (d，3H); 2.85 (t，2H); 3.13(s，3H); 3.34 (m，2H); 3.56 (q，lH); 3.93 (m， 5H); 7.18 (s，1H); 7.28 (t，1H); 7·48 (t，1H); 7·57 (m，1H); 8·41 (m，2H); 9.70 (brs，1H);質譜：（M+H)+463. 實例51 N2-({4_[(3-氣基_2_氟苯基）胺基】甲氧基喹唑啉木基}甲 基)甲氧基乙基)-D-胺基丙醯胺 (方法⑹） 98937 •217- 200529851
使用類似實例16中之相當步驟之程序，使N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉_6_基}甲基）_N-(2-甲氧基乙 基）-D-丙胺酸與氯化銨偶合，而得標題產物；iHNMR光譜： (DMSO-d6)1.18(d，3H); 2.68 (m，2H); 3.18 (s，3H); 3.44 (m，3H); 3.77 (m，2H); 3·97 (s，3H); 7.07 (s，1H); 7.21 (s，1H); 7.30 (t，1H); 7·42 (s，1H); 7.51 (t，1H) ; 7.59 (t，1H) ; 8.41 (s，1H) ; 8.44 (s，1H) ; 9.70 (s，1H); 質譜：（M+H)+462. 作為起始物質使用之N-({4_[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基喹唑啉-6-基}甲基）-N-(2-甲氧基乙基)-D·丙胺酸係按下述製 成·· 使用類似關於實例46中之相當步驟所述之方法，使n-(3-氣基-2-氟苯基）-7-曱氧基-6-{[(2-甲氧基乙基）胺基]甲基}喹唑 啉-4-胺（按實例50中所述製成）與〇-三氟曱烷磺醯基心乳酸 乙酯偶合，並水解，獲得N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]·7-甲 氧基喹唑淋-6-基}甲基）-N-(2-曱氧基乙基)-D-丙胺酸；iHNMR 光_譜··（DMSO-d6) 1.28 (d, 3H)； 2.85 (t5 2H)； 3.13 (s? 3H)； 3.34 (m, 2H)； 3.56 (q，1H) ; 3.93 (m，5H) ; 7.18 (s，1H) ; 7·28 (t，1H) ; 7_48 (t，1H); 7.57 (m，1H) ; 8.41 (m，2H) ; 9.70 (brs，1H) ; f f# ： 463. 98937 -218- 200529851 實例52 (方法 N -({4-[(3-氣基-2-氟本基）胺基】_7_甲氧基p奎唾琳士基}甲 基)-N2 _[(1S)_2-甲氧基-1_甲基乙基】-D-胺基丙醯胺
使用類似實例16中之相當步驟之程序，使ν-({4·[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7_曱氧基ρ奎嗤淋-6-基}甲基）-N_[(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-D-丙胺酸與氣化錄偶合，而得標題產物；XHNMR 患_譜：（DMSO-d6) 1.07 (d5 3H) ； 1.24 (d, 3H) ； 2.99 (m, 1H) ； 3.18 (m, 4H); 3.47 (m，2H); 3.83 (d，1H); 3.89 (d，1H); 3.97 (s，3H); 6.98 (m，1H); 7.21 (s，1H) ; 7.30 (dt，1H) ; 7.50 (m，1H) ; 7·60 (m，2H) ; 8.37 (s，1H); 8.44 (s，1H) ; 9·64 (s，1H);質譜：（M+HV~476. 作為起始物質使用之N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧 基喹唑啉各基}甲基）-N-[(lS)-2-曱氧基小曱基乙基丙胺酸 係按下述製成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-(3-氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-羧甲醛與S-(+)-l-曱氧基 -2-丙胺偶合，獲得Ν·(3-氣基-2_氟苯基）-7-甲氧基-6-({[(lS)-2-甲 氧基-1-甲基乙基]胺基}曱基 >奎唑啉-4-胺；iHNMR光譜： (DMSO-d6) 1.03 (d, 3H) ； 2.07 (brs, 1H) ； 2.85 (m, 1H) ； 3.24 (m, 5H)； 3·81 (d，1H) ; 3.92 (d，1H) ; 3.97 (s，3H) ; 7.21 (s，1H) ; 7·28 (t，1H); 7.48 (t，1H) ; 7.54 (t，1H) ; 8.32 (s，1H) ; 8.44 (s，1H) ; 9.76 (s，1H); 98937 -219- 200529851 質譜：（M+ID+405. 使用類似關於實例46中之相當步驟所述之方法，使N_(3-氣基-2-氟苯基）-7-甲氧基-6-({[(lS)-2-甲氧基-μ甲基乙基]胺基} 甲基 >奎嗤琳-4-胺與0-三氟甲烧績酿基心乳酸乙酯偶合，並 水解’而得N-({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基峻嗤淋-6-基}曱基）-N-[(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙基]_D-丙胺酸；iHNMR光 謹JJDMSO-d6) 1·08 (d，3H) ; 1.32 (d，3H) ; 3.04 (m，1H); 3.14 (s，3H); 3.22 (dd, 1H) ； 3.43 (dd, 1H) ； 3.69 (q, 1H) ； 3.96 (m, 4H) ； 4.05 (d, 1H)； 7.19 (s，1H) ; 7.29 (t，lH) ; 7.49 (t，lH) ; 7.60 (t，lH) ; 8.43(m，2H) ; · 9.64 (brs, 1H) ； 12.01 (brs, 1H)；質譜：（M+HV~477 實例53 N2-({4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基】-7-甲氧基喳唑啉》6-基}甲 基)_N2 -[(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙基】_L-胺基丙醯胺 (方法⑹）
使用類似實例16中之相當步驟之程序，使N-({4_[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）-N-[(lS)-2-甲氧基小 甲基乙基]-L-丙胺酸與氯化銨偶合，獲得標題產物；^NMR 光譜：（DMSO_d6)1.09(d，3H); 1.23 (d,3H)； 2.99 (m, 1H)； 3.21 (s,3H)； 3.25(dd,lH)； 3.50 (m,2H)； 3.82 (d,lH)； 3.97 (s,3H)； 4.05 (d, 1H)； 7.01(m，lH); 7.21 (s，lH); 7.31 (dt，lH); 7.45 (m，lH); 7.51 (m，lH); 7.61 (dt，1H); 8.38 (s，1H); 8·44 (s，1H); 9.64 (s，1H);質譜：（M+H)+476. 98937 -220- 200529851 作為起始物質使用之N-({4-[(3_氯基_2_氟苯基）胺基曱氧 基4吐琳-6-基}甲基）-N-[(lS)_2_甲氧基小甲基乙基R•丙胺酸 係按下述製成： 使用類似關於實例46中之相當步驟所述之方法，使N-(3-氯基-2-氟苯基)尽甲氧基-6-({[(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙基]胺基} 曱基）喹唑啉斗胺（按實例52中所述製成）與α三氟甲烷磺醯 基-D-乳酸乙酯偶合，並水解，而得Ν•(沙.氯基冬氟苯基） 胺基]-7-曱氧基喹唑啉各基}甲基）_N_[(lS)-2-甲氧基小曱基乙 基]心丙胺酸；iHNMR 光譜：0)MSO_d5、1.08 (d，3H); 1.30 (d，3H);- 3.09(m，lH); 3.16(s，3H); 3.23 (dd，lH); 3.39(dd，lH); 3.06 (q，lH); 3.97(s，3H); 3.98(d，lH); 4.10(d，lH); 7.19(s，lH); 7.29(t，lH); 7.49 (m5 1H) ； 7.61 (m, 1H) ； 8.39 (s, 1H) ； 8.43 (s, 1H) ； 9.57 (brs, 1H)； 12.13 (brs, 1H)；質譜：〔M+m+477. 實例54 N2 -({4_[(3-氣基_2-敗苯基)胺基】_7-甲氧基i*奎吐淋-6-基}甲基)-N2 -乙基-L-胺基丙醯胺 (方法00)
使用類似實例16中之相當步驟之程序，N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基唆吐琳-6-基}甲基）-N-乙基-L-丙胺酸 與氯化銨偶合，獲得標題產物；iHNMR光譜：（DMSCMU 1.07 (t，3H); 1.17 (d，3H); 2.53 (m，2H); 3.40 (q，lH); 3.68 (d，lH); 3.74 (d， 98937 • 22卜 200529851 1H) ； 3.96 (s? 3H) ； 7.08 (s5 1H) ； 7.21 (s5 1H) ； 7.30 (m3 1H) ； 7.42 (s5 1H)； 7.51 (m，1H); 7.58 (m，1H); 8·43 (s，2H); 9.73 (s，1H); lj^(M+Na广454· 作為起始物質使用之N-({4-[(3-氣基-2·氟苯基)胺基]甲氧 基p奎嗤p林_6-基}甲基）-N-乙基-L·丙胺酸係按下述製成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4_(3•氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基4唑琳-6-羧甲醛與乙胺偶合，而 得N-(3-氣基-2-氟苯基）-6-[(乙胺基）曱基]-7-甲氧基p奎嗤淋4· 胺；光譜：（DMSO-d6) 1.09 (t5 3H)； 2.63 (q, 2H)； 3.83 (s, 2H)； 3.97 (s, 3H) ； 7.20 (s, 1H) ； 7.27 (t, 1H) ； 7.50 (m, 2H) ； 8.33 (s, 1H)； 8.43 (s，1H) ; 9.77 (s，1H);質譜：（M+H)+361. 使用類似關於實例46中之相當步驟所述之方法，使N-(3-氣基-2-氟苯基）-6-[(乙胺基）甲基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺與〇-三 氟甲烷磺醯基-D-乳酸乙酯偶合，並水解，獲得n-({4_[(3-氣基 -2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基4：唑淋-6-基}曱基）_N-乙基-L_丙胺 酸；1H NMR 光譜：（DMS04) 1.03 (t，3H); 1·29 (d，3H); 2.71 (q，2Η); 3.56 (q，1H); 3.86 (d，1H); 3·94 (m，4H); 7·19 (s; 1H); 7.28 (t，1H); 7.48 (m，1H); 7.56 (m，1H); 8.41 (m，2H); 9.76 (brs，1H);質譜：（M+H)+433. 實例55 N2 -({4·[(3-氣基-2-氟苯基)胺基]_7_甲氧基喳唑啉各基}甲基)-N2 _ 乙基胺基丙醯胺 (方法（c))
Hatu, Dipea, DMF, NH^CI
Cl -222- 200529851 使用類似實例16中之相當步驟之程序，使N-({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）-N-乙基丙胺酸 (按實例54中所述製成）與氣化銨偶合，而得標題產物； jHNMRjQf# ： (DMSO-Hg) 1·07 (t，3H) ; 1.17 (d，3H) ; 2·53 (m，2H); 3.40 (q，1H); 3.68 (d，1H) ; 3.74 (d，1H) ; 3.96 (s，3H); 7.08 (s，1H) ; 7·21 (s，1H) ; 7.30 (m，1H) ; 7.42 (s，1H) ; 7·51 (m，1H) ; 7·58 (m，1H) ; 8·43 (s，2H) ; 9.73 (s，1H);質譜：（M+Na)+454. 作為起始物質使用之N-({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基喳唑啉-6-基}甲基）-N-乙基-D-丙胺酸係按下述製成： 使用類似關於實例46中之相當步驟所述之方法，使N-(3-氣基_2-氟苯基）-6-[(乙胺基）甲基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺（按實 例54中所述製成）與〇-三氟甲烷磺醯基心乳酸乙酯偶合，並 水解’獲得N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}曱基）-N-乙基-D-丙胺酸；iHNMR 光譜··（DMSO-dp 1.03 (t, 3H); 1_29 (d，3H); 2·71 (q，2H); 3.56 (q，1H); 3.86 (d，1H); 3.94 (m，4H); 7.19 (s，1H) ; 7.28 (t，1H) ; 7.48 (m，1H) ; 7.56 (m，1H) ; 8.41 (m，2H); 9.76 (brs5 1H)；質譜：（M+H)+433. 實例56 N2 -({4_[(3-氣基-2-氟苯基)胺基】-7_甲氧基喹唑啉_6_基}甲基)-N2 _ 異丙基-L-胺基丙醯胺
98937 -223 - 200529851 使用類似實例16中之相當步驟之程序，使N_({4_[(3_氣基·2· 氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉_6_基}甲基卜化異丙基心丙胺 酸與氣化銨偶合，而得標題產物；1H NMR糸謌··（OMSO-d6 ^ 1.08 (t, 6H), 1.20 (d, 3H)； 2.97 (m? 1H)； 3.41 (q, 1H)； 3.78 (d, 1H)； 3.87 (d5 1H); 3.97 (s，3H); 7.04 (s，1H); 7.21 (s，1H); 7·31 (t，1H); 7.50 (m，2H); 7.58 (m, 1H)； 8.41 (s5 1H)； 8.43 (s, 1H)； 9.70 (s, 1H)；質譜：（M+H)+446. 作為起始物質使用之N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基喳唑啉-6-基}甲基）-N-異丙基心丙胺酸係按下述製成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使本(3_氣-基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基4: σ坐淋-6-叛甲酸與異丙胺偶合， 獲得Ν-(3-氣基-2-氟苯基）各[(異丙基胺基）甲基]-7-甲氧基喹唑 啉-4-胺；光譜：（DMSO-d6) 1·07 (d，6Η) ； 1·90 (brs，1H); 2.80 (m，1H); 3.83 (s，2ίί); 3.97 (s，3H); 7·20 (s，1H); 7·28 (t，1H) ; 7.50 (m， 2H) ； 8.32 (s, 1H) ； 8.43 (s, 1H) ； 9.76 (s, 1H)；質譜：（Μ+Η)+375. 使用類似關於實例46中之相當步驟所述之方法，使N-(3-氯基-2-氟苯基）·6-[(異丙基胺基）甲基]-7-甲氧基喹唑啉-4·胺與 〇-三氟甲烷磺醯基-D-乳酸乙酯偶合，並水解，而得Ν-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喹唑啉-6-基}甲基）-Ν-異丙基 -L-丙胺酸；iHNMR 糸譜：（PMSO-dJ 1.08 (d，6H) ; 1.31 (d，3H); 3.10 (m，1H) ; 3·63 (q，1H) ; 3.98 (s，3H) ; 4.02 (s，2H) ; 7·20 (s，1H); 7.29 (t, 1H) ； 7.49 (m, 1H) ； 7.59 (m5 1H) ； 8.42 (s, 2H) ； 9.68 (brs, 1H)； 質譜：（M+HV~447. 98937 -224· 200529851 實例57 N2 _({4-[(3-氣基-2_象苯基）胺基】_7_甲氧基，奎峻淋各基}甲基)_N2 -異丙基-D-胺基丙醯胺 (方法（c))
使用類似實例16中之相當步驟之程序，使ν_({4·[(3_氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉各基}甲基）-Ν_異丙基-D-丙胺 酸與氣化銨偶合，獲得標題產物；1H NMR ^ I# ： (DMSO-d6 ) 1.08 (t, 6H) ； 1.20 (d? 3H) ； 2.97 (m, 1H) ； 3.41 (q, 1H) ； 3.78 (d, 1H) ； 3.87 (d, 1H) ； 3.97 (s, 3H) ； 7.04 (s, 1H) ； 7.21 (s, 1H) ； 7.31 (t, 1H) ； 7.50 (m, 2H) ; 7·58 (m，1H) ; 8.41 (s，1H) ; 8·43 (s，1H) ; 9.70 (s，1H);質譜： (M+H)+446. 作為起始物質使用之N-({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基P奎tT坐琳-6-基}甲基）·Ν-異丙基丙胺酸係按下述製成： 使用類似關於實例46中之相當步驟所述之方法，使ν-(3-氣基-2-氟苯基）-6-[(異丙基胺基）甲基]-7-甲氧基ρ奎嗤淋冬胺 (按實例56中所述製成）與〇-三氟甲烷磺醯基心乳酸乙酯偶 合’並水解，而得Ν-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]_7_甲氧基喹 嗤啉-6-基}曱基）-Ν-異丙基-D-丙胺酸；iHNMR光譜： (DMSO_d6)1.08(d，6H); 1.31 (d，3H); 3.10 (m，lH); 3.63 (q，lH); 3.98 (s，3H) ; 4.02 (s，2H) ; 7·20 (s，1H) ; 7·29 (t，1H) ; 7_49 (m，1H); 7.59 (m，1H) ; 8.42 (s，2H) ; 9.68 (brs，1H);質譜：（Μ+Η)+447. 98937 -225 - 200529851 實例58 N2_({4-[(3-氣基-2_象苯基）胺基】-7-甲氧基峻嗅琳各基}甲 基)-3_(二f胺基）_N2_甲基-L-胺基丙醯胺 (方法00)
使用類似關於實例16中之相當步驟所述之方法，使 N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基p奎嗤琳基}甲 基）-3-(二甲胺基）甲基-L-丙胺酸與氣化錄偶合，獲得標題 產物；1H NMR 光譜··（DMSO-cL) 2.21 (s, 6H) ； 2.30 (s, 3H) ； 2.76 (m, 2H); 3.36 (t，1H); 3.82 (m，2H); 3.95 (s，3H); 7·01 (s，1H); 7·21 (s，1H); 7.29(t，lH); 7.51 (m，3H); 8.33 (s，lH); 8.43 (s，lH); 9.77(s，lH); 質譜：（Μ+ΚΠ+461. 作為起始物質使用之N-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基喹唑啉-6-基}甲基）-3-(二甲胺基）-N-甲基-L-丙胺酸係按下 述製成： 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-(3-氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-羧甲醛與3-[(第三-丁氧 罗炭基）胺基]-L-丙胺酸（Tetrahedron Letters (1993)，34(20)，3201_4)偶 合，而得3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-N-({4-[(3-氣基-2-氟笨基）胺 基]-7-甲氧基喳唑啉_6-基}甲基）-L-丙胺酸；WNMR光譜： (DMSO-d6)1.32(s，9H); 3.26 (m，3H); 3.86 (d，lH); 3.97 (m，4H); 6.73 (s,lH)； 7.21 (s,lH)； 7.27 (t, 1H) ； 7.47 (t, 1H) ； 7.54 (t, 1H) ； 8.40 98937 -226 - 200529851 (s，1H) ; 8_44 (s，1H) ; 9.86 (s，1H) ; i^iJM+H)+520. 使用類似關於實例7中之相當步驟所述之方法，使3-[(第 三-丁氧羰基）胺基]-Ν-({4-[(3·氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹 唑啉-6-基}甲基）-L-丙胺酸去除保護，獲得3-胺基-Ν-({4-[(3-氣 基-2-氣苯基）胺基]-7-甲氧基ρ奎嗤淋-6-基}甲基）-L-丙胺酸； iHNMR 光譜：（DMSO d6+ CD3COOD) 2.96 (dd, 1H) ； 3.04 (dd, 1H)； 3·18 (t，1H) ; 3.90 (d，1H) ; 3.98 (d，1H) ; 4.01 (s，3H) ; 7.25 (s，1H); 7.32 (t，1H); 7.51 (t，1H); 7.59 (t，1H); 8.47 (m，2H);質譜：（Μ+ΗΤ^420. 使用類似關於實例11中之相當步驟所述之方法，使3_胺 基-Ν-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6_基}甲 基）心丙胺酸與聚甲醛反應，而得Ν_({4_[(3_氣基丨氟苯基）胺 基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）-3-(二甲胺基）-Ν-甲基心丙胺 酸；!Jj NMR 光譜：__(DMSO-d6) 2.40 (s，3H) ； 2.43 (s, 6H) ； 2.74 (dd, 1H)； 2.30 (t, 1H)； 3.51 (dd, 1H)； 3.93 (m, 5H)； 7.19 (s, 1H)； 7.28 (t, 1H)； 7.51 (m, 2H)； 8.33 (s, 1H)； 8.43 (s, 1H)； 9.80 (s51H)；質譜：（M+H)+462. 實例59、60及61 (方法（e)) 下式化合物：
其中R如下文表2中所示，其係按下述製成： 於至/皿下將固體偶氮二敌酸二_第三-丁酯（dtAD)(0.063 克〇·273毫莫耳，2·2莫耳當量）添加至三苯膦（0.073克，〇·273 98937 -227- 200529851 毫莫耳，2.2莫耳當量）與醇Ri〇H在THF(0.5毫升）中之溶液 内’並將反應混合物留置30分鐘。將所形成之淡黃色溶液 添加至THF (0.5毫升）中之N2 _({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-經 基喹唑啉_6_基}甲基）-N2-甲基_D-胺基丙醯胺（0.050克，0.134 毫莫耳，實例2)内，並將所形成之溶液於室溫下留置16小 時，濃縮，並藉預備之LCMS純化（標準酸性系統），而得標 題化合物，為白色固體。 表2 實例 R1， 特徵鑒定數據 59 N2-({4-[(3-氣基-2-氟 苯基）胺基]-7-異丙 氧基4嗤淋-6-基}曱 基）-N2-甲基胺基 丙醯胺 [ch(ch3)2 iHNMR 光譜：（DMSO-dJ 1.25 (d，3H)，1.35 (d，6H)，2.21 (s，3H)，3.40-3.71 (m，3H)，4·89 (m，1H)，7.15 (s，1H)，7,20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 8.42 (s, 2H)，9.79(s, 1H);質譜： (Μ+Η)+446· 60 N2-{[4-[(3-氣基-2-氟 苯基）胺基]-7-(2-甲 氧基乙氧基 >奎σ坐淋 -6·基]甲基}_Ν2-甲基 胺基丙酿胺 -ch2ch2och3 iHNMR 光譜：（DMSO-cU 1.26 (d，3H)，2.20 (s，3H)，3·29 (s，3H)，3.62-3.72 (m，3H)，3.76 (t，2H)，4.29 (t，2H)，7·12 (s， 1H)，7,21 (s，1H)，7.31 (t，1H)， 7.36 (brs, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H)，8.42 (s，2H)，9.81 (s，1H) ;質譜：（M+H)+462. 98937 -228 - 200529851 實例 R1， 特徵鑒定數據 61"] N2-{[4-[(3-氣基-2-氟 本基）胺基]-7-(2-經 乙氧基 >奎σ坐琳-6-基]甲基卜Ν2-甲基-D-胺基丙醯胺 -CH2CH2OH WNMR 光譜：（DMSO_cU 1.23(d，3H)，2.21(s，3H)，3.65-3.73(m，3H)，3.80(t，2H)，4.18 (t，2H)，4·95 (t，1H)，7·10 (s， 1H)，7,20 (s，1H)，7·28 (t，1H)， 7.40 (brs, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H)，8.42 (s，2H)，9.80 (s，1H); 質譜：（M+H)+448. 表2註腳：[l]:在實例61中，係使四氫-2H_哌喃冬基氧 基）乙醇與N2-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-羥基喹唑啉-6-基} 甲基）-N2_甲基-D-胺基丙醯胺偶合。使所形成之Ν2-({4·[(3-氣 基-2-氟苯基）胺基]_7_[2-(四氫-2Η-哌喃1基氧基）乙氧基]喳唑 淋-6-基}甲基）-Ν2 -甲基_D-胺基丙醯胺，於60。(：下，經由使化 合物與對-甲苯磺酸吡錠（1〇〇毫克）在Me0H (丨毫升）中反應1 小時，而去除保護。使產物濃縮，然後藉預備之LCMS純化 (標準酸性系統），獲得實例61 : N2-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺 基]-7-(2-羥乙氧基）峻唑啉冬基}甲基）-N2-甲基-D-胺基丙醯 胺。 起始物質N2-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-經基喹唑啉-6-基}甲基）-N2-甲基胺基丙醯胺係按下述製成： 於1分鐘期間，在130°C下，將固體N2-({4-[3-氣基-2_氟基苯 胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}曱基）-N2-曱基胺基丙醯胺實 例2 (0·200克，〇_480毫莫耳）添加至無水蛾化链（〇121克，2.40 毫莫耳）在2,4,6-可力丁中先前在13(TC下攪拌30分鐘之經擾 拌溶液内。將反應混合物擾拌3小時，冷卻，濃縮，並藉預 98937 -229· 200529851 備之LCMS純化（標準酸性系統），而得N2-({4-[(3-氣基_2_氟苯 基）胺基]-7-羥基喹唑淋-6-基}甲基）-N2 -甲基胺基丙醯胺 (0.094克，48.7%)，為淡橘色泡沫物；質譜：nvi+：m+404. 實例62 NM[4-[(3_氣基-2_氟苯基）胺基】-7-(六氩吡啶-4-基氧基 >奎唑啉 冬基】曱基}_]\1，]\1，]^2_三甲基甘胺醯胺 (方法（e))
於室溫下，將固體DTAD (0.050克，0·22毫莫耳）添加至三 苯膦（0.057克’ 0.22毫莫耳）與4-經基六氫ρ比唆-1-緩酸第三一丁 酉曰（0.032克’0· 16宅莫耳）在四氣咬喃（〇·5毫升）中之溶液内， 並將反應混合物留置30分鐘。將所形成之淡黃色溶液添加 至四氫呋喃（1毫升）中之Ν2-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-羥 基喹唑啉-6-基}甲基坪1 ,Ν1 -二甲基甘胺醯胺（〇·〇3〇克，〇·〇72 毫莫耳）内，並將所形成之橘色溶液於室溫下留置2小時。 濃縮反應混合物，並使殘留物溶於二氣甲烷（1毫升）中。添 加三氟醋酸（1毫升），使所形成之橘色溶液留置1小時，濃 縮，並藉預備之LCMS純化（標準酸性系統），獲得標題產物 (0.03克，83%)，為白色泡沫物；質譜：（m+HV~501. N2-({4_[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-羥基喹唑啉_6-基}甲 基yN1 ,Ν1 -二甲基甘胺醯胺起始物質係按下述製成： 98937 -230- 200529851
於〇°C下，在5分鐘期間内，將硼氫化鈉（〇 〇46克，L21毫 φ 莫耳）添加至4-[(3-氯基氟苯基）胺基甲氧基喹唑琳_6·羧 甲醛（0.20克，0.604毫莫耳）在甲醇（1毫升）中之經攪拌懸浮 液内。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，並濃縮至乾涸。 將所形成之灰色固體以水（2x1毫升）洗滌，並於高真空及4〇 °C下乾燥至恒重，而得{4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-I甲氧基 4嗤淋各基}甲醇（〇·2克，100%)，為灰色固體；質譜： 334. 將{4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]_7_甲氧基喹唑啉冬基}甲醇 鲁 （0·20克，0·604毫莫耳）添加至純二氣化亞硫醯（1毫升）中， 歷經5分鐘期間。將所形成之溶液攪拌3〇分鐘，濃縮至乾 涸，並使殘留物接受與甲苯（2 X 1〇毫升）之共沸蒸餾作用。 將所形成之固體以乙腈（5毫升）研製，過濾，並於4〇°C下， 在真空烘箱中乾燥至恒重，獲得队(3_氣基_2-氟苯基(氣基 曱基）-7-甲氧基喹唑啉-4-胺之鹽酸鹽（〇·2ΐ克，励％)，為白色 固體；質譜：（Μ+ΗΓΤ352. 於140°C下，將Ν-(3-氣基-2-氟苯基)-6-(氣基甲基)-7-曱氧基喹 98937 •231- 200529851 σ坐琳-4-胺（0.21克’ 0·60宅莫耳）添加至n1 ,Ν1，N2 -三甲基甘胺酿 胺（Me2N_Gly-Nme)(0.348 克，1.81 毫莫耳）與 DIPEA (0.234 克，1.81 毫莫耳）在二甲基甲酿胺（1毫升）中之經授拌溶液内，歷經5 分鐘期間。將反應混合物擾拌5分鐘，冷卻至室溫，並藉預 備之LCMS純化（標準酸性系統），而得N2_({4_[(3-氣基冬氟苯 基）胺基]-7_甲氧基p奎嗤琳-6-基}甲基yN1 ,Ν1 -二甲基甘胺醢胺 (0.193 克 ’ 74.2%) ’ 為白色固體。1H NMR 光謹：（DMSO-d6、2 27 (s，3H)，2.80 (s，3H)，2·98 (s, 3H)，3.71 (s，2H)，3.94 (s，3H)，7·19 (s，1H)， 7.27 (t，1Η)，7.47-7.52 (m，2Η), 8·30 (s，1Η)，8.43 (s，1Η)，9·85 (s，1Η); 質譜：（M+HV~432· 於130°C下，將固體N2_({4_[(3-氣基-2_氟苯基）胺基]-7-甲氧基 喹唾啉各基}甲基）-Ν1 ,Ν1 -二曱基甘胺醯胺（0·150克，0.348毫莫 耳）添加至無水碘化鋰（0·232克，1.74毫莫耳）在2,4,6-可力丁 (〇·5毫升）中先前在130°C下攪拌30分鐘之經攪拌溶液内，歷 經1分鐘期間。將反應混合物授拌5小時，冷卻，濃縮，並 藉預備之LCMS純化（標準酸性系統），獲得n2-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-羥基喹唑啉-6-基}甲基）-N1 ,Ν1 -二甲基甘胺醯 胺（0.080克，55.2%)，為橘色泡沫物；質譜：（Μ+Η)+418· 货例63 ΝΜ[4-[(3-氯基·2-氟苯基）胺基】-7-({l-[(2S)-2-羥丙醯基]六氫吡 唆-4-基}氧基奎吐淋-6-基】甲基ρΝ1 ,Ν1，N2 三甲基甘胺酿胺 (方法 98937 -232- 200529851
OH 將DIPEA (0.048克，0.15毫莫耳）與乳酸（0.014克，0.15毫莫 耳）在室溫下添加至Ν2 -{[4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-(六氫吡 啶冰基氧基）喳唑啉-6-基]甲基卜Ν1 ,Ν1，N2-三甲基甘胺醯胺 (〇·〇5克，0.100毫莫耳，實例62)在二氯甲烷(0.048克，0.15毫 莫耳）中之經攪拌溶液内，並將反應混合物攪拌30分鐘，濃 縮，及藉預備之LCMS純化（標準酸性系統），而得標題化合 物（0.0317 克，55.3%)，為白色固體；iHNMR光譜：（DMSO-cU 1.30 (d，3H)，1.72 (m，2H)，2.04 (m，2H)，2.30 (s，3H)，2·77 (s，3H)，2·93 (s， 3Η)，3·34 (m，2Η)，3·74 (m，2Η)，3·78 (m，2Η)，4·48 (m，2Η)，4·97 (m，1Η)， 5.29 (m，1Η)，7·30 (m，2Η)，7,47-7_56 (m，2Η)，8·37 (s，1Η)，8·42 (s，1Η)， 9.81 (s，lH);質譜：（M+m+573. 實例64 4-[({4-[(3-氣基·2_氟苯基）胺基】_7-甲氧基喹嗤啉-6-基}甲基)(甲 基）胺基】小(環丙基甲基）六氫if比咬-4_敌醯胺
將DIPEA (0.068克，0·522毫莫耳）與環丙基溴化甲烷（0.035 克’ 0.260毫莫耳）添加至4-[({4-[(3-氯基_2_氟苯基)胺基]-7-曱氧 基Ρ奎唾琳-6-基}曱基）(曱基）胺基]六氫ρ比咬—4-缓酿胺鹽酸鹽 (0.10克，0.172毫莫耳）在二曱基甲醯胺（1毫升）中之經攪拌 98937 - 233 - 200529851 溶液内。將反應混合物於100°c下加熱5小時，冷卻至室溫， 並藉預備之LCMS純化（標準酸性系統），獲得標題產物 (0.0253 克，27.8%)，為白色固體；1H NMR 光譜：（DMSO-d6) 0·00 (m，2H)，0·41 (m，2H)，0·76 (m，1H)，1·77 (m，2H)，2.03-2.13 (m，7H)，2.81 (m, 2H)? 3.32 (m, 2H), 3.61 (s? 2H), 3.91 (s, 3H)5 7.06 (s, 1H)? 7.14 (s, 2H), 7.26 (t, 1H)5 7.47-7.53 (m5 2H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.70 (s, 1H)； 質譜：（M+HD+527· 起始物質4-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）(甲基）胺基]六氫吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽係按下述製-成： 於-78°C下，將二碳酸二-第三-丁酯（0.556克，2·55毫莫耳） 以一份添加至4-(曱胺基）六氳吡啶-4-羧醯胺（0.40克，2·55毫莫 耳）（實例22中之中間物）與三乙胺（〇·284克，2·81毫莫耳）在二 氣甲烷（5毫升）中之經攪拌懸浮液内。使所形成之懸浮液溫 熱至室溫。將反應混合物以二氣曱烷（10毫升）稀釋，以鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。將其以醚研 製，藉過濾收集，並乾燥至恒重，而得4-(胺基羰基）-4-(曱胺 基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯，為白色固體（0.532克，81.2%); jgNMR光譜：（DMSOQ 1.39 (s, 9H)5 1.47 (m, 2H)5 1.64 (m, 2H), 2.09 (s，3H)，3.14 (br s，2H)，3.49 (m，2H)，7.00 (brs，1H)，7.26 (t，1H)· 於120°C下’將N-(3-氯基-2-氟苯基)-6-(氯基曱基)-7-曱氧基4 唑啉斗胺鹽酸鹽（0·30克，0.775毫莫耳）添加至4-(胺基羰 基）-4-(甲胺基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.498克，1.93毫莫 耳）與DIPEA (0.50克，3.89毫莫耳）在DMF (1毫升）中之經攪拌 98937 -234- 200529851 溶液内，歷經40分鐘期間。將反應混合物攪拌1小時，冷卻， 濃縮，並於矽膠上藉管柱層析純化，以乙腈溶離，獲得4-(胺 基羰基）冰[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喹唑啉-6-基} 甲基）(甲基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.35克，79%)， 為白色泡沫物；質譜：（M+HV~573.
於室溫下，將三氟醋酸（1毫升）添加至4-(胺基羰基）-4-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}曱基）(甲 基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（〇·35克，0.612毫莫耳）在 二氣甲烷（1毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液攪拌 1小時，濃縮至乾涸，並使殘留物再溶於二氣甲烷（1毫升） 中。然後添加二氧陸圜中之4·0 Μ氣化氫（1毫升），而得白色 沉澱物。將其藉過濾收集，以乙醚（2 X 1〇毫升）洗滌，並乾 燥至恒重，獲得4-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑 淋-6-基}曱基）（曱基）胺基]六氫Ρ比。定-4-叛醯胺鹽酸鹽（0.35 克，100%)，為白色固體；質譜：（Μ+ΚΠ+473. 實例65 1_乙醯基_4-[({4_[(3_氣基·2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉_6-基} 甲基）(甲基）胺基】六氫吡啶斗羧醯胺
於室溫下，將氣化乙醯（7微升，0.094毫莫耳）添加至 4-[({4-[(3-氣基-2-氣苯基）胺基]-7-甲氧基ρ奎唾琳_6-基}曱基）(甲 基）胺基]六氫吡啶斗羧醯胺鹽酸鹽（〇·〇5克，0.085毫莫耳，按 98937 -235 - 200529851 實例64中所述製成）與三乙胺（53微升，〇·38毫莫耳）在二氣 甲院（1宅升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物於室溫下擾 拌1小時，濃縮，並於矽膠上藉管柱層析純化，以二氯甲烷 /甲醇之漸增極性混合物（100/0—90/10)溶離，而得標題產物 (0.039 克，91%)，為淡黃色固體；iHNMR 糸諶：miUSO-y 1.75- 1.98 (m，2H)，2·05 (m，5H)，2·19 (s，3H)，3.32-3.75 (m，6H)，3·94 (s，3H)， 7.20 (s，1H)，7·26 (m，2H)，7·34 (t，1H)，7.51-7.57 (m，2H)，8·38 (s，1H)，8·46 (s，1H)，9.80 (s，1H);質譜：（M+H)+515.
實例66 4-【({4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基】-7_甲氧基p奎嗤4 _6_基}甲基)(甲 基）胺基】小(甲績醯基）六氫p比咬-4-叛酿胺
於室溫下，將氣化甲烷磺醯（7.5微升，0.094毫莫耳）添加 至4-[({4_[(3·氣基-2-1苯基）胺基]-7-甲氧基p奎嗤淋-6-基}曱 基）(甲基）胺基]六氫吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽（〇.〇5克，0.085毫莫 耳）與三乙胺（53微升，0.38毫莫耳）在二氣甲烷（1毫升）中之 經攪拌溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，濃縮， 並藉預備之LCMS純化（標準鹼性系統），獲得標題產物 (0.0107 克，23%)，為白色固體；1H NMR 光譜：（DMSO-cL ^ 1.98 (m, 2H)，2·22 (m，2H)，2·36 (s，3H)，2·84 (s，3H)，2·96 (m，2H)，3·44 (m，2H)， 3.66 (s，2Η)，3.98 (s，3Η)，7.19 (s，1Η)，7.26-7.30 (m，3Η)，7.52-7.53 (m，2Η)， 8_33 (s，1Η)，8·42 (s，1Η)，9.70 (s，1Η);質譜：（M+m+551. 98937 -236 - 200529851 實例67 4-[({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉_6_基}甲基)(甲 基）胺基]-1"·【(28)-2-經丙酿基】六風〃比唆-4_叛酿胺
於室溫下，將DIPEA (0.120克，0.92毫莫耳）與L-乳酸（0.083 克，0.92毫莫耳）添加至4-[({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基]-7—甲氧 基4唾琳-6-基}甲基）(甲基）胺基]六氫ρ比唆_4-緩醯胺鹽酸鹽 (0·10克，0.184毫莫耳）在二甲基曱醯胺中之經攪拌溶液内。 添加四氟硼酸0-(1Η-苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基錁（0.295 克，0.92毫莫耳），並將反應混合物攪拌30分鐘，濃縮，及 藉預備之LCMS純化（標準酸性系統），而得標題產物（0.044 克，43.4%)，為白色固體；1H NMR 光譜：（DMSO_d6 ^ 1.29 (d，3H)， 1·91 (m，2H)，2·06 (m，2H)，2.20 (m，3H)，3·34 (m，4H)，3.65 (s，2H)，3.94 (s， 3H), 4.45 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 2H)，8.34 (s，1H)，8.42 (s，1H)，9.73 (s，1H);質譜：（M+H)+545. 實例68 3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲基)(甲 基）胺基H-甲基六氫吡啶-3_羧醯胺 (方法⑷)
98937 -237- 200529851 將N-甲基嗎福啉（0·02克，0.20毫莫耳）與四氟硼酸〇-(1Η-苯 并三唑-1-基）-N，N，N’，N’·四甲基錁（TBTU)((X076克，0.20毫莫耳） 添加至3-[({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基} 甲基）(甲基）胺基]-1-甲基六氫吡啶-3-羧酸（0.020克，〇·〇4毫莫 耳）在以無水氨預飽和之二氣甲烷（2毫升）中之經攪拌溶液 内。將反應混合物攪拌過夜，濃縮，並藉預備之LCMS純化 (標準鹼性系統），獲得標題產物，為白色固體（〇·〇11克， 56%) ; iHNMR 光譜：（DMSO_d^ 1.37 (m，1H)，1.57 (m，2H)，1.89 (m， 1H)，2·17 (m，1H)，2·20 (s，3H)，2.25 (s，3H)，2·64 (m，2H)，3·14 (m，1H)， 3·52 (d，1H)，3·78 (d，1H)，3.94 (s，3H)，7.11 (s，1H)，7.17 (s，1H)，7.29 (m， 1H)，7·49-7·56 (m，3H)，8.30 (s，1H)，8.41 (s, 1H)，9.73 (s，1H);質譜： (M+H)+487. 起始物質3_[({4-[(3-氣基_2_氟苯基）胺基]_7_甲氧基喹唑啉_6_ 基}甲基)(甲基）胺基]-1-甲基六氫批唆-3-竣酸係按下述製成： 將3_fe基_1-(弟二-丁氧罗炭基）六氫pH]-叛酸（pharmac〇re， 或可使用類似J. Org· Chem· 1996,61，7650-7651中關於製備4-胺基 小(第二-丁氧幾基）六氫峨咬冰緩酸所述之方法製成，0.221 克，0.906毫莫耳）與分子筛认（約2〇〇毫克）添加至4_[(3_氣基 -2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喹唑啉各羧曱醛（〇·2〇克，〇·6〇4毫莫 耳）在二氣曱烷中之5% ν/ν醋酸混合物（2毫升）中之經迅速 攪拌懸浮液内。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇192克，〇9〇6毫 莫耳），歷經3小時期間。使反應混合物濃縮，溶於二氣甲 烷（1毫升）中，並以三氟醋酸（1毫升）處理。將反應混合物 於至溫下攪拌1小時，濃縮，並藉預備之LCMS純化（酸性親 98937 -238- 200529851 水性系統），而得中間物3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧 基喹唑4木各基}甲基）胺基]六氫吡啶-3-羧酸，為白色泡沫 物；質譜_ : _(M+H)+560.使泡沫物溶於甲醛水溶液（1毫升）中， 並在0°C下，添加醋酸（0·1毫升），接著是氰基硼氫化鈉（1〇〇 毫克）。使反應混合物直接藉預備之LCMS純化（酸性系 統），獲得3-[({4-[(3-氯基·2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）（甲基）胺基]-1-甲基六氫吡啶-3-羧酸（0.03克， 10.2%)，為白色泡沫物；質譜：（Μ+Η)+488.
實例69 3_[({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲 基）胺基】-1-甲基四氮卩比洛-3-叛酿胺 (方法⑷)
將Ν-甲基嗎福啉（0.08克，0.80毫莫耳）與四氟硼酸〇·(1Η-苯 并三唑_1_基）召，风兄1^四曱基錁（丁31!；)(0.304克，0.80毫莫耳） 添加至3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基} 甲基）(甲基）胺基]-1·甲基四氫吡咯-3-羧酸（0.075克，0.16毫莫 耳）在以無水氨預飽和之二氣曱烷（2毫升）中之經攪拌溶液 内。將反應混合物攪拌過夜，濃縮，並藉預備之LCMS純化 (標準鹼性系統），而得標題產物，為白色固體（0.030克， 40%) ； iHNMR 糸譜：nPMSO-dJ 1.94 (m，1H)，2.12 (s，3H)，2·18 (m， 4Η)，2.31-2.36 (m，2Η)，2·84 (t，1Η)，2·96 (dd，1Η)，3·32 (m，1Η)，3·85 (d， 98937 -239- 200529851 1H), 3.95 (s5 3HX 7.20 (s5 1H), 7.29 (s, 1H), 7.31 (m5 iH)5 7.38 (s? 1Ηχ ? 5μ 7.58 (m, 2H)? 8.42 (s, 1H)5 8.43 (s5 1H)5 9.77 (s, 1H) ； Χ^_(Μ+Η)+473 起始物質3-[({4-[(3_氣基_2-氟苯基）胺基甲氧基喹唑啉-6 基}曱基）(甲基）胺基]-1-甲基四氫吡咯-3_羧酸係按下述製成： 使用類似關於實例68中之相當步驟所述之方法，使4-[(3 氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基π奎嗤琳缓甲酸:與3-胺基 -1-(弟二-丁氧纟厌基）四氫P比σ各-3-竣酸（市構可得，或可使用類 似如在J. Org. Chem· 1996, 61，7650-7651中關於製備孓胺基小(第 三-丁氧羰基）六氫吡啶-4_羧酸所述之方法製成）偶合。使所 形成產物去除保護，並經由與甲醛水溶液反應而甲基化， 獲付3-[({4-[(3-氣基_2·氣苯基）胺基]_7_甲氧基？奎σ坐淋冬基}甲 基）(甲基）胺基]-1-甲基四氫叶[：洛_3-緩酸，為淡黃色泡珠物； f ft ： fM+m+474. 實例70 2-[({4-[(3_氯基-2-氟苯基）胺基】-7_甲氧基喹唑啉_6-基}甲基χ甲 基）胺基】_2_(1_甲基四氮p比洛-3-基）乙酿胺 (方法（c))
將N-甲基嗎福啉（0.159克，1.55毫莫耳）與四氟硼酸〇-(1Η-苯并三唑小基）_风：^^-四甲基錁〇^1!；)(0.590克，1.55毫莫 耳）添加至[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7_曱氧基喳唑啉-6-基} 甲基）(甲基）胺基](1-曱基四氫吡咯-3-基）醋酸(0.150克，0.31毫 98937 -240- 200529851 莫耳）在以無水氨預飽和之二氣甲烷（2毫升）中之經攪拌溶 液内。將反應混合物攪拌過夜，濃縮，並藉預備之LCMS純 化（標準鹼性系統），而得標題產物，為白色固體（0.065克， 44%); 光譜：（DMSO-d6) 1.34 (m, 0.5H), 1.80 (m3 1H), 1.94 (m, 〇·5Η)，2·15 (m，0.5H)，2·22 (m，5.5H)，2.40 (m，2H)，2.50-2.67 (m，3H)，3·03 (dd，1H)，3·66 (m，1H)，3.84 (m，1H)，3·95 (s，3H)，7·06 (s，1H)，7·19 (s，1H)， 7.29 (m, 1H)? 7.43-7.57 (m, 3H), 8.28 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 9.76 (s, 1H)； 質譜：（M+H)+487. 起始物質[({4-[(3-氣基氟苯基）胺基]甲氧基喹唑淋_6- · 基}曱基）(甲基）胺基](1_甲基四氫p比π各_3_基）醋酸係按下述製 成：
使用類似關於實例68中之相當步驟所述之方法，使4-[(3· 氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基峻唾啦冬缓甲酸與胺基[μ(第 二-丁氧羰基）四氫吡咯-3-基]醋酸偶合，去除保護，並經由 與甲醛水溶液反應而甲基化，獲得[({4_[(3_氣基冬氟苯基）胺 基Η-甲氧基喳唑啉-6-基}甲基X曱基）胺基](1_甲基四氫吡咯 -3_基）醋酸，為淡黃色泡沫物；ι^^Μ+Ηγ48& 98937 -241 - 200529851 實例71 N2 _{[4-[(3_氣基_2·氟苯基）胺基】_7_(2-甲氧基乙氧基 >奎唑啉冬 基】甲基}_D-胺基丙醯胺 (方法
將DIPEA (0·032克，〇·25毫莫耳）添加至4-[(3-氣基_2_氟苯基） 胺基]-7_(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉各羧甲醛（〇1〇克，〇·27毫莫 耳）與D-胺基丙醯胺鹽酸鹽（iW>Ala-NH2 Ηαχ〇 〇31克，〇 25毫 莫耳）在甲醇（1毫升）中之經攪拌懸浮液内。將所形成之溶 液攪拌10分鐘，並添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0053克，〇.25 毫莫耳），歷經10分鐘期間。將反應混合物再攪拌1〇分鐘， 濃縮’並藉預備之LCMS純化（標準鹼性系統），而得標題產 物’為黃色固體（0.10 克，84%) ; iHNMR 光譜：（OMSO-d^ 1.24 (d，3H)，3·29 (s，3H)，3.61-3.74 (m，3H)，3·74 (t，2H)，4.29 (t，2H)，7·11 (s， 1H)，7,24 (s，1H)，7.30 (t，1H)，7·36 (brs，1H)，7.47-7.57 (m，2H)，8.41 (s， 2H), 9.80 (s, 1H)；質譜：（M+HV~448. 起始物質4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]_7_(2_甲氧基乙氧基）喹 唑啉-6-羧甲醛係按下述製成·· 於室溫下，將固體無水溴化鎂（3.66克，19.9毫莫耳）小心 添加至4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]_7_甲氧基喹唑淋-6-羧甲醛 (2.0克’ 6.04宅莫耳）在p比咬（3〇毫升）中之經擾拌溶液内。將 98937 -242- 200529851 所形成之懸浮液於13〇°C下加熱16小時，冷卻至室溫，及濃 縮至乾涸，獲得黃色固體。使其懸浮於水（100毫升）中，藉 過濾收集，並以水洗滌數次。使所形成之黃色固體於4〇〇c 下’在真空烘箱中乾燥至恒重，而得4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺 基]羥基喹唑啉-6-羧甲醛（1.93克，100%);質譜：ΓΜ+Ην~ΉΚ 於室溫下，將2_氯乙氧基甲烷（0·967克，6.2毫莫耳）添加 至4-[(3_氣基苯基）胺基]-7-經基ρ奎嗤琳-6-敌甲(ΐ·〇克， 3.1毫莫耳）與k2C03 (1.30克，9.45毫莫耳）在二甲基甲醯胺（1〇 毫升）中之經攪拌懸浮液内。將所形成之懸浮液於9(rc下加· 熱8小時，冷卻至室溫濃縮，並藉預備之LCMS純化（標準鹼 性系統），獲得4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-(2_甲氧基乙氧基） 口奎唾淋-6-羧甲醛，為淡黃色固體（〇15〇克，15〇/〇) ; y言酱： (M+H)+376. 實例72 N2 -({4_[(3_氣基-2_故苯基）胺基卜7_甲氧基峡峻淋各基丨甲基 異丙基-L-絲胺酿胺
(方法⑻） 將0-異丙基-L·絲胺醯胺{H_Ser(aiPr)-NH2}之自由態鹼 (0.132克，0.72耄莫耳）在甲醇（1毫升）中之懸浮液（以DlpEA 自其鹽酸鹽（0.093克，〇·72毫莫耳）釋出），添加至叫(3_氣基_2_ 氟苯基）胺基]_7_甲氧基喹唑啉_6羧甲醛(〇2〇克，〇·6〇毫莫耳） 98937 -243- 200529851 與分子篩在二氣甲烧中之醋酸（5毫升，5% v/v)混合物中之 經攪拌懸浮液内。將所形成之橘色溶液於60°C下加熱10分 鐘，及濃縮成2毫升，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.140克， 〇·66毫莫耳），歷經1分鐘期間。將反應混合物再攪拌1〇分 鐘，濃縮，並藉預備之LCMS純化（標準酸性系統），而得標 題產物，為白色固體（0.172克，62%); iHNMR来譜：
1.10 (m，6H)，3·20 (m，1H)，3.33 (m，1H)，3.50 (m，2H)，3.78-3.88 (dd，2H)， 3.96 (s，3H)，7.21 (s，2H)，7,28 (t，1H)，7.45-7.54 (m，3H)，8.35 (s，1H)，8·44 (s，1H)，9.80 (s，1H);質譜：（M+KQ+462. 起始物質O-異丙基-L-絲胺醯胺鹽酸鹽{H-Ser(0-iPr)-NH2 .HC1}
係按下述製成：
〇 丫 nh2
於室溫下，將16滴三l化棚乙醚化物（觸媒）之注射器滴 液添加至（2S)-氮丙啶-1，2-二羧酸1-苄基2-曱酯（0·50克，2.1毫莫 耳）在異丙醇/二氣甲烷（30毫升，1: 2)中之經攪拌溶液内。 將所形成之溶液於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以二氣 曱烷（20毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）、水（5 毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得泎[(苄 氧基）羰基]-〇-異丙基心絲胺酸甲酯，為透明無色油（0.432 98937 -244- 200529851 克，68%); 1H.NMR ^ ff ：JCDCI3) 1·〇9 (m，6H)，3·56 (m，1H)，3·65 (m， 1H)，3.79 (s，3H)，3·82 (m，1H)，4·46 (m，1H)，5·16 (s，2H)，5·60 (d，1H)，7.38 (m，5H)· 於〇°C下，將氫氧化鋰單水合物（〇·〇78克，1.86毫莫耳）添 加至N-[(爷氧基）幾基]_〇_異丙基心絲胺酸曱_ (0.432克，1.47 毫莫耳）在四氫呋喃/水混合物（1〇毫升，1 : 1)中之經攪拌溶 液内。將反應混合物攪拌過夜，以l〇%w/v硫酸氫鉀水溶液 酸化，並以EtOAc(2x30毫升）萃取。將有機層合併，以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾及濃縮，獲得N-[(芊氧基）羰基]異丙基· 心絲胺酸，為透明無色油（〇·346克，84%) ; iHNMR来譜： (CDC13) U4 (m，6H)，3·64 (m，2H)，3.95 (m，1H)，4.49 (m，1H)，5.14 (s，2H)， 5·62 (d，1H)，7.36 (m，5H)· 使N-[(爷氧基）羰基]異丙基_L·絲胺酸(0.346克，1.23毫莫 耳）溶於四氫呋喃（5毫升）中，並使所形成之溶液冷卻至-ίο °C。添加N·甲基嗎福啉(0.189克，1.84毫莫耳），接著是氣甲 酸異丁酯（0.21克，1.48毫莫耳），歷經5分鐘期間。將反應混 合物於-10°C下攪拌10分鐘，並以一份添加氨水（大約500微 升），且使反應混合物溫熱至室溫。使所形成之懸浮液濃 縮，並以EtOAc (2 X 20毫升）萃取。將合併之萃液以水（5毫 升）、10% w/v硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升） 及水（5毫升）洗滌。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及濃縮，而得[(lS)-2-胺基小(異丙氧基甲基）-2__基乙基]胺基 曱酸苄酯，為白色固體（0.340克，100%); iHNMR光譜：（CDCM 1.15 (m，6H)，3_66 (m，1H)，3.86 (m，2H)，4.28 (m，1H)，5.13 (s，2H)，5.43 98937 -245 - 200529851 (brs，1H)，5.72 (brs5 1H)，6.54 (brs，1Η)，7·35 (m，5H). 將10% Pd-C (0.03克）觸媒添加至[(lS)-2-胺基-1-(異丙氧基甲 基）-2-酮基乙基]胺基甲酸苄酯（0.340克，1.23毫莫耳）在乙醇 (5毫升）中之溶液内。使所形成之懸浮液曝露至1大氣壓之 氫氣，歷經30分鐘。藉過濾、移除觸媒，並使遽液蒸發至乾 涸。使所形成之油溶於乙醚（10毫升）中，並添加二氧陸圜 中之4.0 Μ氣化氫（1毫升）。藉過濾收集所形成之沉澱物，並 於40°C下，在真空烘箱中乾燥至恒重，獲得〇_異丙基_L_絲 胺醯胺鹽酸鹽，為白色固體（〇·132克，60%) ; 1H NMR糸譜： (DMSO-d6)U7(m，6H)，3.60(m，lH)，3.68(m，2H)，3.86(m，lH)，7.43-7·59 (br t，2H)，7.88 (brs5 1H)，7.98 (brs，1H). 實例73 N2 _({4_[(3-氣基_2_氟苯基）胺基】-7_甲氧基喹唑啉_6_基}甲基)-〇_ 異丙基-Ν2_甲基-L-絲胺醯胺 (方法
於分子篩4A存在下，將固體三乙醯氧基硼氫化鈉（〇〇76 克’ 0.36毫莫耳）添加至Ν2·({4·[(3-氣基_2-氟苯基)胺基]_7-甲氧 基ρ奎唾琳各基}甲基）_〇_異丙基_L-絲胺醯胺（〇15克，〇·32毫莫 耳，實例72)在二氣曱烷中之醋酸混合物（5毫升，5% ν/ν)中 之經攪拌溶液内，接著迅速添加曱醛水溶液（1毫升）。1〇分 鐘後，使反應混合物濃縮，並藉預備之LCMS純化（標準酸 98937 -246- 200529851 性系統），而得標題化合物，為白色固體（0·063克，42〇/0); iHNMR 光一譜：（DMSO-d6) 1.19 (m, 6H)? 2.30 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.59 (m，1H)，3.71 (m，1H)，3.82 (m，2H)，3.95 (s，3H)，7.20 (s，2H)，7,28 (t，1H)， 7.48-7.55 (m，3H)，8.35 (s，1H)，8.43 (s，1H)，9.82 (s，1H);質譜：（M+H)+ 476. 實例74 3-[({4-[(3-氣基_2_氟苯基）胺基】·7_甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲 基）胺基】一氮四圜_3_羧醯胺 (方法
將濃鹽酸（5毫升）在1，4-二氧陸圜（25毫升）中之溶液，逐滴 添加至3-(胺基幾基）-3-[({4-[(3-氣基-2-氣苯基）胺基]-7-甲氧基 喹唑淋各基}甲基）(甲基）胺基]一氮四圜-1_羧酸第三·丁酯 (303毫克，0.56毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（6毫升）中之溶液内。 將反應混合物攪拌過夜，然後於減壓下濃縮。將殘留物以 甲醇/二氣甲烷/乙醚混合物研製，獲得3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯 基）胺基]-7-曱氧基喹唑啉各基}曱基）(曱基）胺基]一氮四圜-3-羧醯胺之鹽酸鹽，為固體（330毫克，100%) ; iHNMR光譜： (DMSO-d6) 2·19 (s，3H)，3.73 (s，2H)，3.95 (brd，2H)，4.04 (s，3H)，4.13 (brd，2H)，7·38 (m，2H)，7·56 (t，1H)，7·61 (s，lH)，7·66 (s，1H)，7·75 (brs，1H)， 8.92 (s，1H)，8.92 (brs，1H)，9.30 (s，1H)，9.80 (brs，1H);質譜：（M+H)+445. 起始物質3-(胺基羰基）-3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲 98937 -247- 200529851 氧基峻唾K-基}甲基）(曱基）胺基]一氮四圜-1-緩酸第三-丁 酉旨之製備係如下述： 將N，N-二異丙基乙胺（〇·22毫升，1.24毫莫耳）添加至N-(3-氣基-2-氟笨基）各(氯基甲基）-7-甲氧基p奎cr坐琳_4_胺（16〇毫 克’ 〇·41毫莫耳，按實例62中所述製成）在二甲基甲醯胺（1 愛升）中之溶液内。授拌5分鐘後，反應混合物變成均勻， 並添加3-(胺基幾基）-3-(甲胺基）一氮四圜-1-緩酸第三_丁酉旨 (98毫克，0.43毫莫耳）。於80°C下攪拌30分鐘後，使反應混 合物冷卻下降至室溫，添加水，並以醋酸乙酯萃取（χ2)水 一 層。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減 壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以甲醇/ 二氣甲烷之漸增極性混合物（0/100-5/95)溶離，而得3-(胺基羰 基）-3-[({4-[(3-氯基I苯基）胺基]-7_曱氧基峻嗤琳冬基}甲 基）(甲基）胺基]一氮四圜-1-緩酸第三·丁 S旨，為黃色固體（1〇〇 毫克，44%) ； ^NMR ^ t# ： (CDC1,) 1.46 (s5 9H), 2.39 (s3 3H), 3.82 (s，2H)，3·99 (s，3H)，4.17 (d，2H)，4.25 (brd，2H)，5·47 (brs，1H)，6.79 (brs，1H)，7.17 (m，2H)，7.29 (s，1H)，7.66 (brs，1H)，7.83 (s，1H)，8·49 (brs， 1H)，8.75 (s，1H);質譜：（Μ+ΚΠ+545. 3-(胺基羰基KH甲胺基）一氮四圜小羧酸酯起始物質係按 下述製成： 98937 -248 - 200529851
將2毫升水中之甲芊基胺（丨·42毫升，11毫莫耳）與醋酸 (0·63毫升，11毫莫耳）添加至3_酮基一氮四圜小羧酸第三-丁 酯（1.5克，8.77毫莫耳）在乙醚（1_5毫升）中之溶液内。五分鐘 後，添加氰化鈉（451毫克，9.21毫莫耳）在1毫升水中之溶 液，並將混合物於60°C下加熱15小時。於冷卻後，將反應 混合物以醋酸乙酯萃取（x2)，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥’過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物於矽膠上 藉管柱層析純化，以石油醚中之醋酸乙酯（5/95)溶離，獲得 3-[苄基（甲基）胺基]-3-氰基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯，為淡 黃色油（2.52 克，96%); WNMR 光譜：（CDCU) 1.46 (s，9H)，2.18 (s， 3H)，3·42 (s，2H)，4·00 (d，2H)，4.17 (d，2H)，7.26-7.35 (m，5H)· 於〇°C下，將1M氫氧化鈉溶液（12.5毫升，12·5毫莫耳）逐 滴添加至3-[苄基（甲基）胺基]-3-氰基一氮四圜小羧酸酯（8〇〇 毫克，2.66毫莫耳）在乙醇（25毫升）中之溶液内。然後添加 過氧化氫30重量％ (1毫升），並將反應混合物於室溫下攪拌 過夜。於減壓下移除溶劑後，以醋酸乙酯萃取（x2)殘留之水 層，並將合併之有機層以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過 渡’及在減壓下濃縮，而得3-(胺基戴基)-3-[爷基（曱基)胺基] 98937 • 249- 200529851 一氮四圜小緩酸第三-丁酯（702毫克，87%)，為白色固體， 使用在下一步驟中，未進行任何進一步純化；1H NMR光 I# ： (CDC1,) 1.45 (s，9Η)，2.27 (s，3Η)，3.61 (s，2Η)，4.07 (d，2Η)，4.22 (brd，2H)，5·51 (brs，1H)，6.70 (brs，1H)，7.26-7.36 (m，5H);質譜：(M+H)+ 320. 將醋酸乙酯（2毫升）中之10重量％鈀/炭（160毫克）添加至 3-[字基（甲基）胺基]-3-(胺基幾基）一氮四圜-1-緩酸g旨（5〇〇毫 克，1.57毫莫耳）在乙醇（45毫升）中之溶液内。於添加數滴 二氯甲烧中之飽和氣化氫後，將反應混合物在室溫及2巴氫 -下攪拌3小時。過濾觸媒，並於減壓下濃縮，獲得3-(胺基羰 基）-3-(甲胺基）一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯（335毫克，93%)，為 白色固體；1H NMR 光譜：（CDC1J 1.44 (s· 9H1 2.35 k 3ΗΥ3.71 (d，2Η)，4·29 (brd5 2Η)，5.51 (brs，1Η)，6·95 (brs，1Η). 實例75 3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲基）(乙 基）胺基1一氮四圜_3_羧醯胺 (方法（b))
於120°C下，在2小時内，將N-(3-氣基-2-氟苯基）-6-(氣基曱 基)-7-甲氧基喳唑啉_4-胺（360毫克，〇·93毫莫耳，按實例62中 所述製成）分次添加至3-(胺基獄基）-3-(乙胺基）一氮四圜-1-叛 酸第三-丁酯（294毫克，1.21毫莫耳）與二異丙基乙胺（0.5毫 98937 -250- 200529851 升，2·79毫莫耳）在DMF(1毫升）中之溶液内。使所形成之產 物於預備之HPLC上純化（標準鹼性條件），而得3_(胺基幾 基）_3-[({4_[(3-氣基-2-氣本基）胺基]-7-甲氧基p奎哇啦基}甲 基）(乙基）胺基]一氮四圜-1-竣酸第三-丁 g旨，為固體（1⑽毫 克，19%) ; f譜：（Μ+ΗΓ559.使其溶於1，4_二氧陸圜（3毫升） 中，並逐滴添加濃鹽酸（5毫升）在1，4-二氧陸圜（25毫升）中之 溶液。將反應混合物攪拌過夜，並於減壓下濃縮。以甲醇/ 二氣甲烷/乙醚混合物研製殘留物，獲得3-[({4-[(3-氣基-2-氟 苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）(乙基）胺基]一氮四圜 -3-羧醯胺之鹽酸鹽，為固體（89毫克，100%) ; : (CDC13 )1.16 (t, 3H), 2.59 (q, 2H), 3.41 (d, 2H)5 3.76 (d, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.98 (s5 3H), 5.47 (brs, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)，8·44 (m，1H)，8.72 (s，1H);質譜：（M+H)+459. 3-[苄基（乙基）胺基]-3-氰基一氮四圜-1·羧酸第三-丁酯起始 物質係類似如同關於實例74中之相當步驟，但使用乙基苄 胺替代甲苄基胺製成；iHNMR光譜：（CDCU )1.13(t, 3H), 1.44 (s, 9H)，2.54 (m，2H)，3.71 (d，2H)，4.29 (brd，2H)，5·48 (brs，1H)，6.96 (brs，1H). 實例76 3_[({4_[(3_氣基-2_氟苯基）胺基卜7_甲氧基喳唑啉_6-基}甲基）(甲 基）胺基】-1_甲基一氣四圜_3_叛醯胺 (方法⑷)
98937 -251 - 200529851 於室溫下，將3-[({4_[(3-氣基_2_氟苯基）胺基]-7_甲氧基喹唑 啉-6_基}甲基）(甲基）胺基]一氮四圜各羧醯胺實例74之鹽酸 鹽（1〇〇毫克，0·19毫莫耳）與甲醛（51微升，37重量％水溶液， 0.63毫莫耳），於3人分子篩存在下，在1，2-二氣乙烷中之5% 醋酸（2毫升）内攪拌。於〇·5小時内，分次添加三乙醯氧基硼 氫化鈉（89毫克，0.42毫莫耳）。於最後添加後，使反應混合 物於減壓下濃縮。使所形成之產物於預備之HPLC上純化 (標準鹼性條件），而得標題產物（50毫克，53%)，為白色粉 末；lHMM^iLM»iJ：CDCl3)2.41(s，3H)，2.45(s，3H)，3.35(brs，2H)， · 3.65 (d，2H)，3.96-4.01 (m，5H)，5·33 (brs，1H)，7.15 (m，2H), 7.25 (s，1H)， 7·47 (brs，1H)，7.77 (brs5 1H)，7.98 (s，1H)，8·55 (brs，1H)，8.74 (s，1H); 質譜：（M+H)+459. 實例77 3-[({4-[(3-氣基-2-氣苯基）胺基1-7-甲氧基τ»奎嗤淋冬基}甲基)(乙 基）胺基1-1_甲基一氮四圜_3_羧醯胺
使用如同關於實例76中之相當步驟之相同方法，使 3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基峻唑琳各基}甲基）(乙 基）胺基]一氮四圜冬羧醯胺鹽酸鹽（實例75)與甲駿水溶液 偶合，獲得3-[({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基峻唾琳_6_ 基}甲基)(乙基）胺基]小甲基一氮四圜-3-缓酿胺（55〇/〇)，為白色 98937 -252- 200529851 粉末；iHNMR 光譜：（CDCh) 1.03 (t，3H)，2·45 (s，3H)，2·83 (q，2H)， 3.37 (br s，2H)，3·65 (m，2H)，3·97 (s，3H)，4.05 (s，2H)，5.41 (brs，1H)，7·16 (m，2H)，7·22 (s，1H)，7.47 (brs，1H)，7·95 (brs，1H)，8.28 (s，1H)，8.59 (m， 1H)，8·76 (s，1H);質譜：（M+H)+473. 實例78 3-[({4-【(3-氣基-2_氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲 基）胺基H-異丙基一氮四圜-3_羧醯胺 (方法⑹）
使用如同關於實例7中之相當步驟之相同方法，使 3-[({4-[(3·氣基-2-氟笨基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉各基}甲基)(甲 基）胺基卜氮四圜-3-羧醯胺鹽酸鹽實例74與丙酮偶合，而得 標題產物（50毫克，50%)，為白色粉末；iHNMR光譜：（CDCU) 0.95 (d, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.49 (brs3 1H), 3.24 (br s, 2H), 3.63 (d, 2H), 3.97 (m，5H)，5.32 (brs，1H)，7.14 (m，2H)，7.24 (s，1H)，7.65 (brs，1H)，7.75 (brs， 1H), 7.99 (s, 1H), 8.54 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H)；質譜：（M+H)+487. 實例79 H({4-[(3-氣基_2_氟苯基）胺基卜7·甲氧基喳唑啉-6-基}甲基)(乙 基）胺基】-1-[3_(二甲胺基)小甲基-3-酮基丙基卜氮四園-3-羧醯胺 (方法⑷） 98937 -253 - 200529851
使用如同關於實例76中之相當步驟之相同方法，使 3-[({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉冬基}甲基）(乙 基）胺基]一氮四圜-3-羧醯胺鹽酸鹽實例75與N，N-二甲基乙醯 基乙醯胺偶合，獲得標題產物（58毫克，50%)，為白色粉末； iHNMR 光譜：（CDCU) 1·〇5 (d，3H)，2.22 (m，1H)，2.41 (s，3H)，2·45 (m， 1H)，2·92 (s，3H)，2.98 (m，1H)，3·03 (s，3H)，3.31 (m，2H)，3.61 (m，2H)， 3.96 (s, 2H)5 3.98 (s, 3H), 5.33 (brs, 1H)5 7.17 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.87 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.72 (s, 1H)；質譜： (M+H)+558. 實例80 3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）(甲 基）胺基】_1_(2_羥乙基）一氮四圓_3_羧醯胺
將3_[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲 基）(甲基）胺基]一氮四圜_3_羧醯胺之鹽酸鹽（1〇〇毫克，0J9毫 莫耳’實例74)、二異丙基乙胺（1〇〇微升，〇·58毫莫耳）、2-氣乙醇（60微升，〇·58毫莫耳）及碘化鉀（32毫克，〇19毫莫耳） 在乙腈（1.5毫升）中之溶液，於16〇〇c下，在微波中加熱2〇分 鐘。使所形成之產物於預備之HPLC上純化（標準鹼性條 98937 -254- 200529851 件），獲得標題產物（10毫克，11%)，為白色固體；!hnmr 光譜：（CDCh ) 2·40 (s，3H)，2·75 (t，2H)，3·47 (s，2H)，3·61 (t，2H)，3.70 (s5 2H)，3·93 (s，3H)，3.93 (s，2H)，5.41 (brs，1H)，6.79 (brs，1H)，7.18 (m，2H)， 7.21 (s，1H)，7.75 (brs，1H)，7.86 (s，1H)，8.52 (brs，1H)，8.74 (s，1H); 質譜：（M+H)+489. 實例81 3-[({4-[(3_氣基_2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲 基）胺基1_1_(2_甲氧基乙基）一氮四圜-3_羧醯胺
將3-[({4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲 基）(甲基）胺基卜氮四圜-3-羧醯胺之鹽酸鹽（55毫克，0.11毫 莫耳，實例74)、二異丙基乙胺（84微升，〇·48毫莫耳）、2-氣乙氧基甲烷（29微升，0·32毫莫耳）及碘化鉀（18毫克，0.11 毫莫耳）在乙腈（0.5毫升）中之溶液，在微波中，於145°C下加 熱30分鐘。使粗產物於預備之HPLC上純化（標準鹼性條 件），獲得標題產物（20毫克，36%)，為白色固體；iHNMR : (CDC13) 2·41 (s，3H)，2.76 (t，2H)，3.34 (s，3H)，3_36 (d，2H)，3.44 (t，2H)，3.66 (d，2H)，3.96 (s，3H)，4.00 (s，2H)，5.38 (brs，1H)，7.16 (m，2H)， 7.24 (s，1H)，7.21 (s，1H)，7.42 (brs，1H)，7.87 (brs，1H)，8.01 (s，1H)，8.75 (m，1H);質譜：（M+H)+503. 98937 -255 - 200529851 實例82 1-乙酿基-3-[({4_[(3-氣基：氟苯基）胺基】_7_甲氧基喳唑啉木基} 甲基）(甲基）胺基】一氮四園_3_羧醯胺
將二異丙基乙胺（0.11毫升，0·63毫莫耳）添加至醋酸（18微 升0·31毫莫耳）在二氣曱烷（1毫升）中之溶液内，然後是 HATU (95毫克，0.25毫莫耳）。1〇分鐘後，添加3-[({4·[(3-氣基· 氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉_6-基}曱基）(甲基）胺基]一氮 四圜-3-羧醯胺之鹽酸鹽（1〇〇毫克，〇·21毫莫耳，實例74)，並 將混合物於室溫下攪拌過夜。移除溶劑後，使所形成之產 物溶於二曱基甲醯胺中，並在預備之HPLC上純化（標準鹼 性條件），而得標題產物，為粉末（52毫克，51%) ; 1HNMR 光J普：（CDC1,) 1.92 (d, 3H), 2.38 (s3 3H), 3.70 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.98 (s，3H)，4.18-4.27 (m，3H)，4.55 (d，1H)，5.80 (brs，1H)，6·94 (brs，1H)，7.15 (m，2H)，7.29 (s，1H)，7.96 (br s，2H)，8.34 (brs，1H)，8.72 (s，1H);質譜： (M+H)+487. 實例83 1_[({4_[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]_7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲基）(乙 基）胺基】環丙烷羧醯胺 (方法（c)) 98937 -256 · 200529851
使用類似關於實例16中之相當步驟所述之方法，使 W({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）(乙 基）胺基]環丙烧叛酸與氣化銨偶合，獲得標題產物；iHNMR 光譜：（DMSO d6 ) 0.98 (t, 3H), 1.07 (m, 4H) ； 2.45-2.60 (m, 2H + DMSO), 3.76(s，2H)，3.95(s，3H)，7.08(bs，lH);7.20(s，lH);7.28(dd，lH)，7.42-7.60 (m，3H)，8.29 (s，1H)，8.42 (s，1H) ; 9.71 (s，1H);質譜：（M+m+444. 作為起始物質使用之1·[({4·[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧 基喹唑啉-6-基}甲基）(乙基）胺基]環丙烷羧酸係按下述製成： 使用類似關於實例24中之相當步驟所述之方法，使 1-[({4_[(3-氣基-2-1苯基）胺基]-7-甲氧基p奎唾p林-6_基}甲基）胺 基]環丙烷羧酸（按實例27中所述製成）與乙醛反應，而得 H({4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉各基}甲基）(乙 基）胺基]環丙烷羧酸；iHNMR光譜：（DMSO d6 ) 0.90 (t，3H); 0.95-1.30 (m, 4H) ； 2.90 (m, 2H) ； 3.91 (s5 3H) ； 4.08 (s, 2H) ； 7.12 (s, 1H)； 7.28 (dd, 1H)； 7.40-7.60 (m, 2H)； 8.20 (s5 1H)； 8.40 (s5 1H)； 9.65 (bs, 1H), 12.18 (bs, 1H)；質譜：（M+H)+445. 實例84 l-[({4_[(3-氣基-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）(乙 基）胺基】-N-甲基環丙烷羧醯胺 (方法（c)) 98937 -257- 200529851
使用類似關於實例20中之相當步驟所述之方法，使 H({4-[(3-氯基-2-象苯基）胺基]_7_甲氧基π奎嗤琳-6-基}甲基）(乙 基）胺基]環丙烷羧酸（實例83)與甲胺鹽酸鹽偶合，獲得標題 產物；1HNMR 光譜：（DMSO d6) 0.90-1.15 (m, 7H)； 2.40-2.60 (m, 2H + DMSO); 2·62 (d，3H) ; 3·70 (s，2H); 3.99 (s，3H); 7·22 (s, 1H); 7·29 (dd， 1H); 7.40-7.60 (m，2H); 7.92(m，lH); 8.30 (s，lH); 8.42(s，lH); 9.68 · (s，1H)·質譜：（M+HYM58. 實例85 (3S)-3-[({4_[(3-氣基_2-氣苯基）胺基】_7-甲氧基p奎嗤淋_6_基}甲基） 胺基】六氮1^比咬-2-嗣 (方法⑻)
使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4_(3_氣 基-2-氟基苯胺基）-7-曱氧基喳唑啉-6-羧曱醛與（3S)-3-胺基六 氫吡啶-2-酮（根據Synthesis 1978, 614中之方法製自L-鳥胺酸） 偶合，而得標題產物；iHNMR光譜：（DMSO d6) 1.54 (m, 1H)； 1.68 (m，1H) ; 1.84 (m，1H); 2.16 (m，1H); 2.73 (brs，1H); 3.05 (dd，1H); 3.13 (m5 2H) ； 3.84 (d, 1H) ； 3.93 (d, 1H) ； 3.98 (s5 3H) ； 7.21 (s, 1H)； 7.28 (t，1H) ; 7.48 (t，1H) ; 7.53 (m，2H) ; 8.35 (s，1H) ; 8.44 (s，1H); 98937 -258- 200529851 9.80 (s，1H)·質譜：（M+H)+430. 實例86 (3S)_3-[({4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基】_7_甲氧基峻唾啦_6基}甲 基）(甲基）胺基】六氫吡啶-2_酮 (方法
使(3S)_3-[({4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基;μ7_甲氧基峻唑琳冬基} 甲基）胺基]六氫ρ比σ定-2-酮（165毫克，0.38毫莫耳，實例85)溶 於37%甲酸水溶液（2毫升）中，並添加醋酸（〇·22毫升，3.84 毫莫耳）與醋酸鈉（315毫克，3.84毫莫耳）。使混合物冷卻至 -10 C ’並添加氰基侧氫化納（24毫克，0.38毫莫耳）。將混合 物攪拌15分鐘，然後藉逆相HPLC純化，獲得標題產物（114 毫克，67%)，為白色固體；iHNMR光譜：1.77 (m, 3H)； 2.02 (m, 1H)； 2.40 (s, 3H)； 3.09 (m, 2H)； 3.29 (dd? 1H)； 3.95 (s, 5H)； 7.18 (s, 1H) ； 7.28 (t5 1H) ； 7.40 (brs, 1H) ； 7.48 (t, 1H) ； 7.55 (m, 1H)； 8.35 (s, 1H) ； 8.42 (s, 1H) ； 9.76 (s, 1H).質譜：（M+H)+444. 實例87 (3R)-3-[({4-[(3-氣基_2-氟苯基)胺基】_7_甲氧基喹唑啉-6-基}甲基） 胺基】六氫p比咬-2-酮 (方法⑷)
98937 -259- 200529851 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-(3-氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-羧甲醛與（3R)-3-胺基六 氫吡啶-2-酮（根據Synthesis 1978, 614中之方法製自R-鳥胺酸） 偶合，而得標題產物；1HNMR光譜（DMSO d6) 1.54 (m，1H); 1·68 (m，1H); 1.84 (m，1H); 2.16 (m，1H); 2.73 (brs，1H); 3.05 (dd，1H); 3.13 (m，2H) ; 3.84 (d，1H) ; 3.93 (d，1H) ; 3_98 (s，3H) ; 7.21 (s，1H); 7.28 (t, 1H) ； 7.48 (t, 1H) ； 7.53 (m, 2H) ； 8.35 (s, 1H) ； 8.44 (s, 1H)； 9.80 (s，1H);質譜：（Μ+Η)+430. 實例88 (3R)-3-[({4-[(3-氯基-2_氟苯基）胺基]-7_甲氧基喹唑啉-6-基}甲 基）(甲基）胺基】六氮p比咬-2-網 (方法⑷）
AcOH, NaOAc, CH20(aqu)f NaBH3CN, -10〇C
使用類似關於實例86中之相當步驟所述之方法，使 (3R)-3-[({4-[(3-氣基-2_ I苯基）胺基]-7-甲氧基ρ奎嗤淋-6-基}曱 基）胺基]六氫吡啶-2-酮（實例87)與37%甲醛水溶液反應，獲 得標題產物；iHNMR 来譜：iDMSO d6) 1.77 (m, 3H) ； 2.02 (m, 1H)； 2_40 (s，3H) ; 3.09 (m，2H) ; 3·29 (dd，1H) ; 3.95 (s，5H) ; 7.18 (s，1H); 7.28 (t，1H) ; 7.40 (brs，1H) ; 7.48 (t，1H) ; 7.55 (m，1H) ; 8.35 (s，1H); 8.42 (s，1H) ; 9.76 (s，1H)·質譜：（M+H)+444. 98937 -260- 200529851 實例89輿89.1 (R或S)_3-[({4-[(3_氣基_2_氟苯基）胺基】-7-甲氧基喳唾琳冬基}甲 基）(曱基）胺基】-N_甲基_1_(甲碟酿基）六氫p比唆各叛酿胺 (異構物1)
使3-[({4-[(3-氣基-2-氟本基）胺基]-7-甲氧基p奎σ坐淋各基！甲 基）(甲基）胺基]-Ν-甲基六氫吡啶羧醯胺（實例89J ,異構物 1)(100毫克，0.21毫莫耳）溶於二氣甲烷(2.5毫升）中，並添加 二異丙基乙胺（54微升，〇·31毫莫耳）。添加氣化甲烷磺醯（19 微升，0.25毫莫耳），並將混合物攪拌丨小時，吸附於^“以把 SCX管柱上，以甲醇洗滌，及以甲醇中之氨溶離。使適當 溶離份濃縮，並使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以甲 醇/二氣曱烷(2/98)溶離’而得標題產物（異構物^(70毫克， 60%)，為白色固體；泣迴巡d6) i 67 机 1H); i 92 (m，2H) ; 2·07 (m，1H) ; 2·21 (s，3H) ; 2.66 (d，3H) ; 2·88 (s，3H) ; 3·03 (m，1H) ; 3·21 (m，1H) ; 3·34 (d，1H) ; 3.52 (d，1H) ; 3.62 (d，1H) ; 3·79 (d，1H) ; 3·96 (s，3H) ; 7·2〇 (s，1H) ; 7.30 (也，1H) ; 7·50 (m，1H) ; 7·62 (m，2H) ; 8.32 (s，1H) ; 8.44 (s，1H) ; 9·57 (s，ih).質譜：（M+H)+565.5 實例89.1化合物（異構物i)係按下述製成：
98937 •261 - 200529851 使1-(第三-丁氧羰基）-3-{[(9H-第-9·基甲氧基）羰基]胺基}六 氫吡啶-3-羧酸藉對掌性HPLC解析法解析{Merck 50毫米16微 米Kromasil Chirose 2編號CT9014，第三-丁基甲基醚/異丙醇 (90/10)}。使首先溶離出之對掌異構物（8〇〇毫克，171毫莫耳） K第三-丁氧羰基）-3-{[(9H-苐-9-基甲氧基）幾基]胺基}六氫吡 啶-3-羧酸（異構物1)溶於n，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中，並 添加六氫吡啶（0.85毫升，8.55毫莫耳）。將混合物於室溫下 攪拌過夜。濾出所形成之白色沉澱物。濃縮濾液，並使殘 留物於矽膠上藉管柱層析純化，以甲醇中之飽和氨/二氣甲-烧（25/75)溶離。將含有所要產物之溶離份與已過濾之固體合 併，並蒸發，而得3-胺基小(第三-丁氧羰基）六氫吡啶；羧酸 (異構物 1)(339 毫克，81%) ; 1H NMR ff : Ο) 1.44 (s，9H); 1·63 (m，m) ; 1.79 (d，1Η) ; 1_97 (d，1Η) ; 2·10 (m，1Η) ; 2·88 (t，1Η); 3·33 (d，1H) ; 4.09 (m，2H). 使用類似關於實例1中之相當步驟所述之方法，使4-(3•氣 基-2-氟基苯胺基）-7-甲氧基p奎嗤啦-6-竣甲駿與3-胺基-1-(第三 -丁氧羰基）六氫吡啶_3_羧酸（異構物1)偶合，獲得i-(第三_丁 氧幾基）-3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基4 ti坐琳冬基} 甲基）胺基]六氫吡啶-3-羧酸（異構物1) ; WNMR光譜： (DMSO d6+ d4 AcOH) 1.27 (s, 9H) ； L46 (m5 1H) ； 1.92 (m, 3H) ； 3.08 (m, 1H) ； 3.52 (m? 2H) ； 3.72 (m, 2H) ； 3.86 (d, 1H) ； 3.96 (s, 3H) ； 7.19 (s, 1H)； 7.28(dt，lH); 7.48 (t，lH); 7.56 (m，lH); 8.31 (S，1H); 8.43 (S，1H). UU_(M+H)+560.5. 使1-(第三-丁氧羰基)-3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]甲氧 98937 -262- 200529851 基喹唑啉-6-基}甲基）胺基]六氫吡啶_3_羧酸（異構物1)(400毫 克，0.71毫莫耳）溶於二氯曱烷中之5%醋酸（25毫升）内，並 添加37%甲醛水溶液（5毫升）。迅速地攪拌混合物，並添加 三乙醯氧基硼氫化鈉（151毫克，0.71毫莫耳）。添加另外3當 量之三乙醯氧基硼氫化鈉，歷經5小時期間。以飽和碳酸氫 鈉水溶液使混合物中和，分離液層，並使有機相脫水乾燥 (MgS04)，及在減壓下濃縮。於矽膠上管柱層析，以甲醇中 之10%氨/二氣甲烷溶離，獲得1-(第三-丁氧羰基）-3-[({4-[(3-氣基-2-氣苯基）胺基]-7-甲氧基p奎唾琳-6_基}甲基）(甲基）胺基]-六氫吡啶-3-羧酸（異構物1)(364毫克，85%)，為白色固體； LHNMR 光譜：（DMSO d6，100°c ) 1.27 (s，9H); 1·47 (m，1H); 1.86 (m， 1H); 2.01 (m，2H); 2.30 (s，3H); 3.30 (m，1H); 3·44 (m，1H); 3·63 (d，1H); 3.74 (d，1H); 3.81 (d，1H); 3.88 (d5 1H); 3.96 (s，3H); 7.19 (s，1H); 7·25 (t，1H); 7.40 (t，1H); 7·65 (m，1H); 8·22 (s，1H); 8.41 (s，1H);質譜： (Μ+Η)+574·5· 使用類似關於實例7中之相當步驟所述之方法，使1-(第三 -丁氧魏基）-3-[({4-[(3-氣基-2-氣苯基）胺基]-7-甲氧基p奎嗤淋-6-基}甲基）(曱基）胺基]六氫吡啶-3-羧酸（異構物1)去除保護， 而得3-[({4-[(3-氣基-2-1苯基）胺基]-7-甲氧基p奎吐p林-6_基}甲 基）(曱基）胺基]六氫吡啶-3-羧酸（異構物1) ; iHNMR光譜： (DMSO d6+ d4 AcOH) 1.63 (m5 1H) ； 1.81 (m5 2H) ； 2.03 (m, 1H) ； 2.37 (s, 3H)； 2.94 (m5 1H)； 3.08 (m5 2H)； 3.38 (d, 1H)； 3.58 (d, 1H)； 3.86 (d5 1H)； 3.69 (s5 3H) ； 7.20 (s, 1H) ； 7.28 (dt, 1H) ； 7.48 (m, 1H) ； 7.56 (t, 1H)； 8.35 (s，1H) ; 8.43 (s，1H)·質譜：（Μ+ΚΠ+474.4. 98937 -263 - 200529851 使用類似關於實例20中之相當步驟所述之方法，使 3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]_7_甲氧基喹唑啉_6-基}甲基）(甲 基）胺基]六氫吡啶各羧酸（異構物1)與甲胺鹽酸鹽偶合，獲 得3-[({4-[(3-氯基氟苯基）胺基]-7-曱氧基喹唑啉-6-基}甲 基）(甲基）胺基]-N-甲基六氫吡啶-3-羧醯胺（實例89.1異構物 1) ; j_HNMR 光譜：nDMSO d6) 1.43 (m5 1H) ； 1.66 (m, 1H) ； 1.84 (m, 1H)； 2.11 (m, 1H)； 2.29 (s, 3H)； 2.58 (m, 1H)； 2.73 (d, 3H)； 2.84 (m, 2H)； 3.28 (d，1H) ; 3.69 (d，1H) ; 3.78 (d，1H) ; 4.00 (s，3H) ; 7.24 (s，1H); 7.35 (t，1H) ; 7.56 (t，1H) ; 7.64 (t，1H) ; 7.79 (m，1H) ; 8.37 (s，1H) ; · 8.48 (s, 1H) ； 9.75 (s, 1H) ； f tf ： (M+H)+487.3, 實例90輿90.1 (S或R)-3_[({4-[(3_氣基-2-氟苯基)胺基】_7-甲氧基峻峻淋_6-基}甲 基)(甲基）胺基]甲基-1-(甲績醯基）六氫峨咬-3-叛酿胺 (異構物2)
使用類似關於實例89中之相當步驟所述之方法，使 3-[({4-[(3-氣基-2-敗苯基）胺基]-7-曱氧基峻唾p林-6-基}曱基）(曱 基）胺基]甲基六氫吡啶-3·羧醯胺（實例90.1，異構物2)與氣 化曱烷磺醯偶合，而得（S或R)-3-[({4-[(3-氣基冬氟苯基）胺 基]-7_甲氧基p奎嗤淋-6_基}曱基）(甲基）胺基]甲基-1-(曱石黃醯 基）六氫吡啶-3-羧醯胺（實例90，異構物2) ; iHNMR光譜： (DMSO d6) 1.67 (m, 1H) ； 1.92 (m, 2H) ； 2.07 (m, 1H) ； 2.21 (s, 3H) ； 2.66 98937 -264- 200529851 (d5 3H) ； 2.88 (s, 3H) ； 3.03 (m5 1H) ； 3.21 (m, 1H) ； 3.34 (d, 1H) ； 3.52 (d，lH); 3.62 (d，lH); 3.79(d，lH); 3.96(s，3H); 7.20 (s，lH); 7.30 (dt， 1H); 7.50 (m，1H); 7.62 (m，2H); 8.32 (s，1H); 8.44 (s，1H); 9_57 (s，1H); 質譜：（M+H)+565. 3-[({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基峻嗤琳-6-基}甲 基X甲基）胺基]-N-甲基六氫吡啶-3-羧醯胺（實例90.1，異構物 2)係按下述製成： 使1_(第三-丁氧羰基）-3-{[(9H_苐-9-基甲氧基）幾基]胺基}六 氫吡啶-3-羧酸藉對掌性HPLC解析法解析{Merck 50毫米16微 米Kromasil Chirose 2編號CT9014，第三丁基甲基醚/異丙醇 (90/10)} 〇 使用類似關於實例89中之相當步驟所述之程序，使第二 個溶離出之對掌異構物（800毫克，1.71毫莫耳）1-(第三-丁氧 羰基）-3-{[(9Η·第-9-基曱氧基德基]胺基}六氫吡淀羧酸（異 構物2)去除保s蔓’獲付3-胺基-1-(第三·丁氧幾基）六氫ρ比淀 羧酸（異構物 2); : ω. Ο) 1·44 (s，9Η); 1.63 (m，1Η); L79 (d，1H) ; 1·97 (d，1H) ; 2.10 (m，1H) ; 2.88 (t，1H) ; 3·33 (d，1H); 4.09 (m，2H). 使用類似關於實例89中之相當步驟所述之方法，使4_(3_ 氯基-2-氟基苯胺基）-7-曱氧基喳唑啉各羧甲醛與3·胺基-1-(第 三-丁氧羰基）六氫吡啶-3_羧酸（異構物2)偶合，然後處理， 而得3-[({4_[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]_7_曱氧基喳唑啉各基}甲 基)(甲基）胺基]-Ν-甲基六氫吡啶_3·羧醯胺（實例9〇J，異構物 2) ’ ig yMR 光譜：（DMSO d6) 1.43 (m, 1H) ； 1.66 (m, 1H) ； 1.84 (m, 98937 -265 · 200529851 1H); 2.11 (m，1H); 2.29 (s，3H); 2.58 (m，1H); 2·73 (d，3H); 2.84 (m，2H); 3.28 (d，1H); 3.69 (d，1H); 3.78 (d，1H); 4.00 (s，3H); 7.24 (s，1H); 7.35 (t， 1H); 7.56 (t，1H) ; 7.64 (t，1H) ; 7.79 (m，1H); 8.37 (s，1H); 8_48 (s，1H); 9.75 (s, 1H)；質譜：（M+H)+487. 實例91 N2-(l-{4-[(3_氣基-2_氟苯基）胺基】_7-甲氧基p奎嗅淋冬基}乙 基)-N2-甲基甘胺醯胺
(方法（b))
使用類似實例62中之相當步驟所述之方法，使6-(1-氣乙 基）-N_(3-氣基-2_ It苯基）-7-甲氧基p奎嗤淋-4-胺鹽酸鹽與N-曱 基甘胺醯胺偶合，獲得標題產物；iHNMR光譜：（DMSO d6)
1.38(d，3H); 2.23 (s，3H); 2.82 (d，lH); 2.97 (d，lH); 3.97 (s，3H); 4.24 (q，1H) ; 7.16 (s，1H) ; 7.22 (s，1H) ; 7.30 (m，2H) ; 7.51 (m，1H); 7.56 (m，1H); 8.43 (s，1H); 8.47 (s，1H); 9.80 (s，1H);質譜：（M+HV~418. 起始物質6-(1-氯乙基）-N-(3-氣基-2-氟苯基）-7-甲氧基喹唑啉 -4-胺鹽酸鹽係按下述製成：
CI 使三氟甲烷磺酸4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹嗤 淋-6-基自旨（描述於實例1起始物質之製備中）(3克，6.64毫莫 98937 -266- 200529851
耳）溶於二甲基甲醯胺（21毫升）中，並添加正-丁基乙烯基醚 (4.3毫升，33.2毫莫耳）、三乙胺（2.3毫升，16.6毫莫耳）、1，3_ 雙（二苯基膦基）丙烧(438毫克，1.06毫莫耳）及醋酸把（223毫 克’ 1毫莫耳）。將混合物於80°C下加熱2小時，使其冷卻， 並在室溫下攪拌過夜。添加2M鹽酸水溶液（24毫升），並將 混合物攪拌0.5小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使混合物鹼 化’並以醋酸乙酯萃取。將有機萃液以鹽水洗務，以硫酸 鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之固體懸浮於曱 醇中，並過濾，而得1-{4-[(3-氣基_2_氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹 嗤啉-6-基}乙酮（1.7克，74%)，為淡黃色固體；iHNMR(光 盪)：（DMSO d6) 2.62 (s, 3H) ； 4.02 (s, 3H) ； 7.27 (m, 2H) ； 7.49 (t, 2H)； 8.48 (s，1H) ; 8.72 (s，1H) ; 10.19 (s，1H)·質譜：（M+H)—346.
使用類似關於實例62中之相當步驟所述之程序，使 1-{4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基}乙酮以硼 氫化鈉還原，獲得1-{4_[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑 啉-6-基}乙醇；iHNMR光譜：iDMSO d6) 1.38 (d, 3H) ； 3.95 (s, 3H)； 5.12 (m，1H) ; 5.28 (d，1H) ; 7.16 (s，1H) ; 7.24 (t，1H) ; 7·45 (m，2H); 8.39 (s,lH)； 8.48 (s,lH)； 9.93 (s, 1H).質譜··（M+H)+348·
使用類似關於實例62中之相當步驟所述之程序，使 98937 -267 - 200529851 l-{4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基tr奎嗤淋各基}乙醇與二 氣化亞硫醯反應，而得6-(1-氯乙基）-N_(3-氣基-2-氟苯基>7-甲 氧基 p奎唑淋—4-胺鹽酸鹽；lH NMR ^ if : ΓΓ)Μςπ d6) 1.97 (d, 3H); 4.07 (s，3H); 5·66 (q，1H); 7_37 (m，2H); 7·56 (m，1H); 7·65 (m，1H); 8.87 (s，1H) ; 9.04 (s，lH). 實例92 N2_(l-{4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基】_7_甲氧基喹唑啉冬基}乙 基)-N2-甲基_D-胺基丙醯胺
(方法
使用類似實例62中之相當步驟所述之方法，使6-(1-氣乙 基）-N-(3-氣基-2-氟苯基）-7-甲氧基p奎哇琳-4-胺鹽酸鹽（描述於 實例91中）與N2·曱基-D-胺基丙醯胺偶合，獲得N2-(1-{4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基峻σ坐琳-6-基}乙基）-N2 -甲基-D-胺基丙醯胺，為非對映異構物之1: 1混合物；iHNMR光譜： (DMSO 冯）1.03 與 1.08 (兩者均 d，1.5H); 1·38 (d，3H); 2.06 與 2.22 (兩 者均 s，1·5Η) ; 3·13 與 3·51 (兩者均 q，0·5Η) ; 3.97 (s，3H) ; 4.31 (m， 1H)； 7.〇7(s, 1H)； 7.22 (m, 1H)； 7.23 (m, 1.5H) ； 7.44 (s, 0.5H) ； 7.53 (m, 2H) ; 8.44 (m，1_5H) ; 8.60 (s，0.5H) ; 9.77 與 9_80(s，0.5H)·質譜： (M+H)+432. 98937 -268 - 200529851 實例93 (3S)-3-[(l-{4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基唆嗅4 -6-基}乙 基）胺基1四氫吡咯-2-酮（非對映異構物之1 : 1混合物） (方法（b))
使用類似實例62中之相當步驟所述之方法，使6-(i-氣乙 基）-N-(3-氯基-2-氟苯基）-7-甲氧基4唾淋-4-胺鹽酸鹽（描述於 實例91中）與（3S)-3-胺基四氳p比洛-2-酮（根據Synthesis 1978, 614 中之方法製自（2S)-2,4-二胺基丁酸）偶合，而得（3S)斗[(1-{4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基4：唾琳-6-基}乙基）胺基]四氫 外匕17各-2-酮’為非對映異構物之1 : 1混合物；1H NMR光譜： (DMSO冯）1.42與1.46 (兩者均為d，1·5Η) ; 1·71與1·8ΐ (兩者均為 m，0.5Η) ; 2.09 與 2·31 (兩者均為 m，〇·5Η) ; 3.00 (t，〇·5Η) ; 3·11 (m， 1·5Η) ; 3·23 (t，1Η) ; 4·03 (s，3Η) ; 4·27 與 4·52 (兩者均為 m，〇·5Η); 7·25 與 7·27 (兩者均為 s，〇·5Η); 7·34 (m，1H); 7·53 (m，1H); 7.61 (m， 1H) ; 7·74 與 7.77 (兩者均為 s，〇·5Η) ; 8.49 (m，2H) ; 9·79 與 9.88 (兩 者均為 s，0·5Η);質譜：〔M+m+430. 實例94 (3S)-3-[(l_{4-[(3_氣基_2_氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑琳冬基}乙 基）(甲基）胺基】四氫吡咯-2-酮（為非對映異構物之j : i混合 物） ° (方法 98937 •269- 200529851
使用類似實例85中之相當步驟所述之方法，使（3S)-3-[(l-{4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉各基}乙基）胺基]四 氫吡咯-2-酮（非對映異構物之1 : 1混合物，實例93)與37%甲 醛水溶液反應，獲得標題產物；iHNMR光譜：（DlVfSO d6) 1.41 (m，3H) ; 1·97 (m，2H) ; 2.18 與 2.21 (兩者均為 s，1.5H) ; 3.10 (m， 2H) ; 3·57 (q，1H) ; 3·97 (s，3H) ; 4.43 與 4·56 (兩者均為 q，〇·5Η); 7·20 (s，1H); 7·28 (t，1H); 7·48 (t，1H); 7·54 (m，1H); 7·61 (s，1H); 8·42 (s， 1H) ; 8.48 (m，1H) ; 9.84 (s，1H).質譜：（M+HV~444. 實例95 N2 -({4-【(3_氣基-2-氟苯基）胺基】甲氧基峻唑淋木基}甲 基VN1,2-二甲基胺基丙醯胺
(方法（b)) 胺基丙醯胺偶合， 使用類似實例62中之相當步驟所述之方法，纟叫氣基 -2-氟苯基)-6-(氣基甲基)-7-甲氧s P奎唑啉斗胺肖n1，2_二曱基 胺基丙醯胺偶合，而得標題產物（〇12克，491%);質譜： (M+H)+432. 98937 -270- 200529851 實例96 N2-({4-[(3_氣基_2_氟苯基）胺基】_7_甲氧基喳唑啉七基}甲 基hNSN2,2·三甲基胺基丙醯胺 (方法⑹）
於4A型分子篩存在下，將固體三乙醯氧基硼氫化鈉（〇2 克，〇·94毫莫耳）添加至N2 -({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基]-7·甲氧 基喹唑啉-6_基}甲基）冰，2·二甲基胺基丙醯胺（〇·12克，〇·28毫 莫耳，實例95)在醋酸/二氣甲烷混合物（1〇毫升，5〇/〇ν/ν)中 之經攪拌溶液内，接著迅速地添加甲醛水溶液（1毫升）。10 分鐘後，使反應混合物濃縮，並藉預備之LCMS純化（標準 鹼性系統），獲得標題產物，為白色固體（0.085克，69%); iHNMR 光譜：（DMSO d6) 1.24 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 3.52 (s，2H)，3·96 (s，3H)，7.20 (s，1H)，7,29 (t，1H)，7.52-7.62 (m，2H)，7.79 (m， 1H)，8.44 (m，2H)，9.78 (s，1H);質譜：〇ν[+ΗΥΜ46. 實例97 N2 _({4-[(3_氣基-2-氟苯基）胺基】_7-甲氧基喹嗤啉_6_基}甲基)-2-甲基胺基丙醯胺
98937 -271 - 200529851 使用類似實例62中之相當步驟所述之方法，使Ν-(3·氣基 -2-氟苯基)-6-(氣基曱基>7-甲氧基喹唑啉-4-胺（0.2克，0.568毫 莫耳）與2-甲基胺基丙醯胺鹽酸鹽偶合，而得標題產物（〇12 克，49.1%) ; UU_(M+H)+418. 實例98
Ν2 _({4_【(3_氣基-2-氟苯基)胺基卜7_甲氧基喹唑啉_6_基}甲基)_Ν2， 2-二甲基胺基丙醯胺
使用類似關於實例96中之相當步驟所述之方法，使 Ν2-({4-[(3-氣基-2-敗苯基）胺基]_7_甲氧基4 σ坐琳-6-基}甲基)-2-曱基胺基丙醯胺（實例97)與曱醛水溶液偶合，獲得標題產 物，為白色固體（0.078 克，76%); iHNMR光譜：（DMSO-d^ 1.24(s,
3H)? 2.14 (s, 3H), 3.55 (s, 2H)3 3.95 (s, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7,30 (t，1H)，7.37 (m，1H)，7.52-7.58 (m，2H)，8.44 (m，2H)，9·76 (s，1H);質譜： (M+H)+432. 於實例95與97中所使用之起始物質N1，2-二甲基胺基丙醯 胺與2-曱基胺基丙醯胺係按照下文程序，製自2-胺基異丁酸 (例如 Aldrich): 將二碳酸二-第三-丁酯（6.98克，32.0毫莫耳）添加至2-胺基 異丁酸(3克，29.13毫莫耳）在甲醇/三乙胺（10/90)(100毫升）中 之經攪拌溶液内。將反應混合物於60°C下加熱/30分鐘，冷 卻至室溫，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於二氣曱烷（1〇〇毫 98937 -272- 200529851 升）中，以10%硫酸氫鉀水溶液、水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得N·(第三-丁氧羰基>2_曱基丙 胺酸（2.87克，49%)，為白色固體；tHNMR糸譜：irnry 1.45 (s, 6H), 1.53 (s, 9H), 5.2 (brs, 1H). 使N-(第二-丁氧羰基）-2-甲基丙胺酸(2.87克，14·13毫莫耳） 浴於THF (20毫升）中’並冷卻至(丙酮/冰）。添加甲 基嗎福啉(2.14克，21.2毫莫耳），接著是氣甲酸異丁酯（212 克，15·5毫莫耳，U當量），歷經3分鐘期間。將反應混合 物擾拌10分鐘，分離成相等二等分（各大約12毫升）。將一 _ 個试樣以在THF中之甲胺（5毫升，2.0Μ溶液）處理，並使所 形成之混合物蒸發至乾涸。使殘留物再溶於二氣甲烷（3〇毫 升）中，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，並蒸發至乾涸，獲得MY第三叮氧羰基>Nl，2_二甲 基胺基丙醯胺（0.67克，42.6%)，使用之而無需進一步純化。 !lL_NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.29 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 6.57 (brs，1H)，6.93 (brs，1H) 使用類似上述方法，以氨水（2毫升）處理第二份液份，而 得N2-(第三·丁氧羰基>2·甲基胺基丙醯胺（〇·83克，57.6%); ： (DMSO-d6) 1.24 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 6.46 (brs, 1H), 6.68 (brs, 1H), 7.02 (brs, 1H), 使用類似用於實例7中之相當步驟之方法，使(第三· 丁氧Ik基KN1，2-二甲基胺基丙醯胺去除保護，獲得Nl，2_二甲 基胺基丙醯胺鹽酸鹽，為結晶性白色固體，使用之而無需 進一步純化。 98937 -273 - 200529851
醯胺去除保護，而得2-甲基胺基丙醯胺鹽酸鹽。 實例99 3-[({4·[(3-氣基-2-氟苯基）胺基卜7-甲氧基p奎唾4冬基丨甲基)(甲 基）胺基卜Ν-甲基一氮四困-3-叛酿胺鹽酸鹽
將HC1/1，4-二氧陸圜（1/5)溶液（2毫升）逐滴添加至3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基4唑淋-6-基}甲基）(甲基）胺 基]-3-[(甲胺基）羰基]一氮四圜-1_缓酸第三·丁酯（31〇毫克， 〇·56毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（6毫升）中之溶液内。將反應混 合物攪拌過夜，然後於減壓下濃縮。在甲醇/二氣甲烷/乙 醚中研製三次，提供3-[({4-[(3_氣基-2_氟苯基）胺基]-7-甲氧基 喳唑啉-6-基}甲基）(甲基）胺基]_N_甲基一氮四圜_3_羧醯胺之 鹽酸鹽之單離，為固體（336毫克，100%)。iHNMR光譜： (DMSO d6) 2.16 (s，3H)，2.71 (d，3H)，3·70 (s，2H)，3.97 (m5 2H)，4.03 (s， 3H)，4.13 (m，2H)，7·37 (m，2H)，7·55 (t，1H)，7·66 (t，1H)，8·31 (brs，1H)， 8.90 (br s，2H)，9.27 (s，1H)，9.75 (brs，1H);質譜：（M+H)+459. 3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]_7-甲氧基喹唑啉-6-基}曱 基）(甲基）胺基]-3-[(甲胺基）幾基]一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯 起始物質係按下述製成： 98937 -274- 200529851
於〇°C下，將氫化鈉（在礦油中之60%分散液）(351毫克，8.78 · 宅莫耳）添加至3-(胺基幾基）-3-[亨基（曱基）胺基]一 I四圜-1-羧酸第三_丁酯（描述於實例74中）(1.4克，4.39毫莫耳）在二甲 基曱醯胺（14毫升）中之溶液内。於室溫下1小時後，使反應 混合物冷卻至0°C，並逐滴添加碘化甲烷（0.44毫升，7.02毫 莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，蒸發，並使殘留 物純化藉預備之HPLC (標準鹼性條件），獲得3-[芊基（甲基） 胺基]-3-[(甲胺基）羰基]一氮四圜小羧酸第三-丁酯，為固體 (460 毫克，31%)。iHNMR光譜：（CDC13)1.45(s，9H)，2.23(s，3H)， 2·87 (d，3H)，3·56 (s，2H)，4.05 (d，2H)，4.20 (br s，2H)，6·80 (birs，1H)，7·28 (m，3H)，7·35 (m，2H);質譜：（Μ+Η)+334. 將醋酸乙酯（2毫升）中之10重量％鈀/炭（160毫克），添加 至3-[苄基（甲基）胺基]-3-[(曱胺基）羰基]一氮四圜小羧酸第三-丁酯（580毫克，1.74毫莫耳）在乙醇（45毫升）中之溶液内。於 添加數滴二氣甲烷中之飽和氣化氫後，將反應混合物在室 溫及3巴氫下攪拌3小時。過濾觸媒，並於減壓下濃縮，獲 98937 -275 - 200529851 得3-(甲胺基）-3-[(甲胺基德基]一氮四圜小羧酸第三_丁酯（395 毫克’ 93%)，為白色固體，將其使用於下一步驟中，無需 進一步純化。LHNMR^f# : rcnn：) 1·43 (s，9H)，2.30 (s，3H)，2.84 (s，3Η)，3.68 (d，2Η)，4·27 (br s, 2Η)，7·05 (brs，1Η). 將二異丙基乙胺（〇·55毫升，31〇毫莫耳）添加至3_(甲胺 基）-3-[(甲胺基）羰基]一氮四圜小羧酸第三-丁酯（301毫克， 1.24毫莫耳）在DMF (0·5毫升）中之溶液内。攪拌5分鐘後，反 應混合物變成均勻，並溫熱至85°C。於2小時内，分次添加 N-(3-氣基-2-氟苯基）-6-(氣基甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(400毫-克，1.03毫莫耳）。使反應混合物冷卻至室溫，以DMF (2毫 升）稀釋，並藉預備之HPLC純化（標準鹼性條件），而得 3-[({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]·7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲基）(甲 基）胺基]-3-[(甲胺基）羰基]一氮四圜小羧酸第三-丁酯（235毫 克，41%)，為白色固體。iHNMR光譜：（CDCM 1.45 (s5 9H), 2.34 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 3.78 (br s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 4.25 (br s5 2H), 6.84 (brs，1H)，7.17 (m，2H)，7.29 (s，1H)，7·60 (brs，1H)，7.78 (brs，1H), 8·53 (brs，1H)，8·75 (s，1H);質譜：（M+H)+559. 實例100 3-[({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基】-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）(甲 基）胺基】小異丙基-N_甲基一氮四園-3-羧醯胺 (方法
98937 -276- 200529851
將H({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉各基}甲 基）(曱基）胺基]-N·甲基一氮四圜-3-竣醯胺之鹽酸鹽（no毫 克，0.22毫莫耳，實例99)、丙酮（23微升，0.31毫莫耳）及二 異丙基乙胺（78微升，0·45毫莫耳），於室溫下，在具有3入 分子篩之1，2-二氯乙烷中之5%醋酸（2毫升）内攪拌，並於〇.5 小時内，分次添加三乙醯氧基硼氫化鈉（95毫克，〇·45毫莫 耳）。2小時後，使反應混合物於減壓下濃縮。所形成之產 物於預備之HPLC上純化（標準鹼性條件），獲得標題產物（52 毫克，47%)，為白色粉末；iHNMR 光譜：rCDCl3) 0·98 (d，6H)，2·41 (s，3Η)，2·49 (m，1Η)，2.90 (s，3Η)，3.25 (bi* s，2Η)，3·57 (m，2Η)，3.96 (s，2Η)， 3.97 (s，3H)，7.16 (m，2H)，7.24 (s，1H)，7.57 (brs，1H)，7·78 (brs，1H)，8.00 (brs，1H)，8.54 (brs，1H)，8.73 (s，1H);質譜：（Μ+Η)+501. 實例101 3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基】_7-甲氧基τ»奎嗤淋各基}甲基）(甲 基）胺基】-Ν1-二甲基一氮四園-3-羧醯胺
(方法⑹)
將H({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲 基）(甲基）胺基]甲基一氮四圜-3-羧醯胺之鹽酸鹽（no毫 克，0_22毫莫耳，實例99)、甲醛(54微升，37重量％水溶液， 〇·67毫莫耳）及二異丙基乙胺（78微升，〇·45毫莫耳），於室溫 下，在具有3人分子篩之1，2-二氯乙烷中之5%醋酸（2毫升）内 98937 -277- 200529851 攪拌。於0.5小時内，分次添加三乙醯氧基硼氫化鈉（95毫 克’ 0.45毫莫耳）。2小時後，於減壓下濃縮反應混合物， 並使殘留物藉預備之HPLC純化（標準鹼性條件），而得標題 產物（68毫克，65%)，為白色粉東。iHNMR光譜：（CDCU)2.40(s. 3H)? 2.45 (m5 3H)? 2.89 (s5 3H)5 3.39 (br s5 2H), 3.60 (d, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.98 (s，3H)，7.17 (m，2H)，7.25 (s，1H)，7.44 (brs，1H)，7.84 (brs，1H)，8.00 (s，1H)，8.51 (brs，1H)，8.74 (s，1H);質譜：（M+HTM73. 實例102 3-[({4-【(3-氣基-2-氣苯基）胺基】-7-甲氧基τ»奎嗤淋_6_基}甲基）(甲-基）胺基]-1-(甲磺醯基）一氮四圜-3-羧醯胺
於〇°C下，將二異丙基乙胺（72微升，0.41毫莫耳），然後 是氣化磺醯（11微升，〇·14毫莫耳），添加至3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基Κ7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基）(甲基）胺基]一氮四 圜各羧醯胺（實例74)之鹽酸鹽（60毫克，0.12毫莫耳）在 CH2 Cl2 (1毫升）中之溶液内。1小時後，將反應混合物在5〇 毫升CH2C12中稀釋，並以水洗滌。使有機層於MgS04上脫水 乾燥，然後在減壓下濃縮。使粗產物於預備之HPLC上純化 (標準鹼性條件），獲得標題產物（20毫克，33%)，為白色粉 末；iHNMR 光譜：（CDCL·) 2.17 (s，3H)，3.05 (s，3H)，3.61 (s，2H)，3.97 (s，3H)，4.03 (d，2H)，4.11 (s，2H)，7.21 (s，1H)，7.30 (m，1H)，7·48 (m，2H)， 7·60 (br s，2H)，8.38 (s，1H)，8·44 (s，1H)，9·75 (s，1H);質譜：（Μ+ΚΠ+523. 98937 -278-

Claims (1)

  1. 200529851 十、申請專利範圍： 1· 一種式I峡n坐琳衍生物：
    I 其中： • P為1或2 ; 各R ’其可為相同或不同，選自氫、羥基、(1·6(：)烷氧 基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基或下式基團： Q1 -X1 - 其中X1為直接鍵結或為〇，且Qi為（3_7C)環烷基、（3jC) 壞烧基-(1-6C)烧基、（3_7C)環烯基、（3-7C)環稀基-(1-6C)烧基、 雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， # 且其中在Rl取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自 0、S、SO、S02、N(R8)、CO、CH(OR8)、CON(R8)、 N(R8)C0、S02N(R8)、N(R8)S02、CH=CH 及 CeC，其中 R8 為 氫或（1-6C)烷基， 且其中Rl取代基内之任何CH2=CH-或HCEC-基團，視情 況在末端CH2=或HC三位置處帶有取代基，選自鹵基、羧 基、胺曱醯基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1_6C)烷基]胺曱醯基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基 98937 200529851 -(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基或下式基團： q2-x2- 其中X2為直接鍵結或選自CO與N(R9)CO，其中R9為氫或 (1-6C)烷基，且Q2為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中R1取代基内之任何CH2或CH3基團，惟雜環基環 内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3基團上，帶有 一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥 基、氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、酮基、硫 酮基、甲醯基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞 -磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯 胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、 N，N-二-[(1-6C)烧基]胺橫醯基、（1-6C)烧績醯基胺基及N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或下式基團： -x3_q3 其中X3為直接鍵結，或選自0、s、SO、S02、NCR1 〇)、 CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、S02N(R10)、N(R10)SO2、 C(R10)2O、C(R10)2S 及 C(R10)2N(R10)，其中 Rio 為氫或（1_6C) 烷基，且Q3為（3-7C)環烷基、（3_7C)環烷基-(1_6C)烷基、（3-7C) 環浠基、（3-70)¾浠基-(1-6C)烧基、雜環基或雜環基_(i_6C) 烧基， 且其中在R1上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個R11取代基，其可為相同或不同， 98937 - 2 · 200529851 且其中在R1上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有1 或2個酮基或硫酮基取代基； a為1、2、3、4或5; 各R2，其可為相同或不同，選自鹵基、氰基、硝基、 羥基、胺基、羧基、胺曱醯基、胺磺醯基、三氟甲基、三 氟甲氧基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧 基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基 亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1_6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)-烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯 胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基及下式基團： -X4-R12 其中X4為直接鍵結，或選自Ο與N(R13)，其中R13為氫或 (1-6C)烷基，且R12為鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C) 烷醯胺基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基； m為1或2 ; 各R3與R3a，其可為相同或不同，選自氫與（1-6C)烷基， 或 R3與R3a和彼等所連接之碳原子一起形成（3-7C)環烷基 環， 98937 200529851 且其中任何R3或R3a視情況在碳上帶有一或多個（例如 1、2或3個）R14取代基，其可為相同或不同； R4係選自係選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 胺甲醯基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲 醯基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧羰基及（1-6C)烷基磺醯基， 且其中R4取代基視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2 或3個）R15取代基，其可為相同或不同； R5與R5a，其可為相同或不同，選自氫、（1_4〇烷基、（2·4〇 烯基、（2-4C)炔基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、 (3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-4C)烷基、雜環基及雜環基 -(1-4C)烷基， 且其中R5或R5a取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環 内之CH2基團除外，視情況在各該CH2或CH3上帶有一或多 個R16取代基，其可為相同或不同， 且其中在R5或R5a上之取代基内之任何雜環基，視情況 帶有一或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不 同，選自鹵基、（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基、羥基-(2-4C)烷醯 基、（1-4C)烷氧基-(2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯基， 且其中R5或R5a取代基内之任何雜環基，視情況帶有i 或2個酮基或硫酮基取代基， 或R5與R5a和彼等所連接之氮原子一起形成雜環基，此 基團視情況帶有一或多個取代基（例如1、2或3個），其可 為相同或不同，選自_基、（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基、經 基-(2-4C)烧醯基、（1-4C)烷氧基-(2-4C)烧醯基及（MC)烧基績醯 98937 200529851 基， 且其中藉由R5與和彼等所連接之氮原子一起形成之 任何雜環基’視情況帶有1或2個酮基或硫酮基取代基； Z為〇或s ; q為1或2 ; 各R6’其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、（2_6C) 烯基及（2-6C)炔基， 且其中R6視情況在碳上帶有一或多個（例如1、2或3 個）R17取代基，其可為相同或不同； 各R7,其可為相同或不同，選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、 (3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C) 烧基、雜芳基、雜芳基_(1_6C)烷基、雜環基及雜環基-(1-6C) 烷基，其條件是，當R7為雜環基或雜芳基，且q為1時，R7 係藉由環碳連結至帶有R6之碳與R5aR5NC(Z)基團， 且其中在R7取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自 Ο、S、SO、S02、N(R18)、CO、CH(OR18)、 C0N(R18)、N(R18)C0、S02N(R18)、N(R18)S02、CH=CH 及 C^C，其中R18為氫或（1-6C)烷基， 且其中R7取代基内之任何CH2=CH-或HCeC-基團，視情 況在末端CH2=或HC三位置處帶有取代基，選自鹵基、羧 基、胺甲醯基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基 98937 200529851 -(1-6C)烧基及二-[(1-6C)烧基]胺基-(1-6C)烧基或下式基團： Q4-X5- 其中X5為直接鍵結，或選自CO與N(R19)CO，其中RI9為 氫或（1-6C)烷基，且Q4為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、 雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 且其中R7取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之 CH2基團除外，視情況在各該CH24CH3基團上，帶有一或 多個鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、 氰基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、酮基、硫酮基、-甲醯基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、NR32R33、（1-6C)烷氧羰基、C(0)NR34R35、 (2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2_6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷 基-(2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷 基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺 醯基胺基或下式基團： -x6-q5 其中X6為直接鍵結，或選自0、s、so、so2、n(r2G)、 CO、CH(OR20)、CON(R20)、N(R20)CO、S02N(R20)、N(R20)SO2、 C(R20)2O、C(R20)2S 及 N(R20)C(R20)2，其中 R20 為氫或（1-6C) 烷基，且Q5為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C) 環烷基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、 雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 其中各R32，R33，R34及R35,其可為相同或不同，選自氫、 (1-6C)烷基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基，且其中任何R32，R33，R34 98937 200529851 及r35，視情況在碳上帶有一或多個r36取代基，其可為相 同或不同， /、中在R上之取代基内之任何芳基、雜芳基或雜環 基’視情況帶有一或多個r21取代基，其可為相同或不同， 八中取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個_ 基或硫_基取代基； 或R /、R和彼等所連接之碳原子一起形成環烷 基、（3-7C)環烯基或雜環基，此基團視情況帶有一或多個（例 如1、2或3個）R22取代基，其可為相同或不同， 且其中藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成之 任何雜環基，視情況帶有丨或2個酮基或硫酮基取代基； 或R7與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形 成雜環基’此基團視情況帶有一或多個（例如1、2或3 個）R23取代基，其可為相同或不同， 或R4與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之原子一起形成 雜環基’此基團視情況帶有一或多個（例如1、2或3個）R2 4 取代基，其可為相同或不同； 各1111，1121，1122，1123及1^4,其可為相同或不同，選自鹵 基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯 基、甲醯基、疏基、胺續醯基、（1-6C)烧基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基、（1_6C)院氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烧 硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烧基胺甲 醯基、Ν,Ν-二 -[(1-6C)烷基]胺甲醯基、N-(1-6C)烧基胺磺醯基、 98937 200529851 N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧 基、（2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、N-(1-6C) 烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯 基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基下式基團： -X7 - R25 其中X7為直接鍵結，或選自0、N(R26)及C(O)，其中R26 為氫或（1-6C)烷基，且R25為i基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷 基、羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) _ 烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、N-(1_6C) 烷基-(2-6C)烷醯胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C) 烷基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基 -(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯氧基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧羰基 -(1-6C)烷基， 及下式基團： -X8_Q6 其中X8為直接鍵結，或選自Ο、S02、N(R31)及CO，其 中R31為氫或（1-6C)烷基，且Q6為（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基 -(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）取代基，其可為相同或不同，選 自鹵基、羥基、（1-4C)烷基及（MC)烷氧基， 且其中1111，1121，1122，1123及1124，視情況在碳上帶有一或 多個（例如1、2或3個）R29取代基，其可為相同或不同； 98937 200529851 各以14，:^5，尺16及以17，其可為相同或不同，選自鹵基、 羥基、氰基、（1-6C)烷氧基及NR27R28，其中1127與1128，其 可為相同或不同，選自氫、曱醯基、（1-4C)烷基、（2-4C)烯 基、（2-4C)炔基及（2-4C)烷醯基， 且其中任何R14，R15，R16及R17，視情況在碳上帶有一或 多個（例如1、2或3個）R30取代基，其可為相同或不同； R2 9、R30及R3 6，其可為相同或不同，選自鹵基、羥基、 氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、乙烯 基、烯丙基及乙炔基； 或其藥學上可接受之鹽。 2.如明求項1之式（I) Ϊ7奎σ坐淋衍生物或其藥學上可接受之鹽， 其中： q為1 ; RSa為氫；且 R5係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基， 且其中R5視情況在碳上帶有一或多個Ri6取代基，其可 為相同或不同，其中R1 6係如請求項1中之定義。 3·如請求項1或2之式（I)喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受 之鹽，其中Z為Ο。 4·如請求項丨或2之式①喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受 之里，其中R4為（1-4C)烧基，且其中r4視情況在碳上帶有一 或多個R15取代基，其可為相同或不同，其中Rls係選自_ 基、羥基、氰基、（1-3C)烷氧基。 5_如請求項1或2之式（I)喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受 98937 200529851 之鹽，其中m為1; R3a為氫，且R3為氫或（ι_4〇烷基。 6·如請求項丨或2之式（I)喳唑啉衍生物，或其藥學上可接受 之鹽，其中m為1; q為1;Z為〇; R5a為氫；且以係選自氫、 (1-4C)烧基、（2-4C)烯基及（2-4C)炔基，且其中R5視情況在碳 上帶有一或多個取代基，其可為相同或不同，選自羥基與 (1-3C)燒氧基。 7·如請求項1或2之式（I)喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受 之鹽，其中R6與R7之一不為氫。 籲 8·如請求項1或2之式（I)喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受 之鹽，其中R7係選自（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-7C) 環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烧基、（3-7C)環烯基、（3_7C)環烯 基-〇6C)烷基、雜環基及雜環基-(1—6C)烷基，其條件是，當 R7為雜環基，且q為1時，R7係藉由環碳連結至帶有r6之碳 與R5aR5NC(Z)基團， 且其中在R7取代基内，於任何（2-6C)次烷基鏈中之相鄰 $ 碳原子，係視情況藉由在此鏈中插入以下基團而被分隔， 該基團選自 Ο、S、Ν(Ι^8)、CONCR18)、NCR18 )CO、CH=CH 及C = c，其中R18為氫或（1-6C)烷基， 且其中R7取代基内之任何CH2=CH-或HCeC-基團，視情 況在末端CH2 =或HC三位置處帶有取代基，選自胺甲醯基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、胺基 -(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基 -(1-6C)烷基或下式基團： q4-x5- 98937 -10- 200529851 其中X5為直接鍵結，或選自CO與N(R19)CO，其中R19為氫 或（1-6C)烷基，且Q4為雜環基或雜環基-(KC)烷基， 且其中R7取代基内之任何CH2或CH3，惟雜環基環内之 CH2基團除外，視情況在各該CH2或ch3基團上，帶有一或 多個鹵基或（1-6C)烷基取代基，或一個取代基，選自羥基、 氰基、胺基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烧基]胺 基或下式基團： -x6-q5 其中X6為直接鍵結，或選自0、S、n(R20)、CON(R20)、 N(R2〇)CO及C(R2〇)2〇，其中R2〇為氫或（1·6〇烷基，且以為 (3-7C)環烧基、（3-7C)環烷基_(1_6C)烷基、雜環基或雜環基 -(1-6C)烷基， 且其中在R7上之取代基内之任何雜環基，視情況帶有一 或多個（例如1、2或3個）R2 1取代基，其可為相同或不同， 如請求項1中之定義， 且其中R7取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮 基或硫酮基取代基； 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成（3_7C)環烷 基、（3-7C)環烯基或雜環基，此基團視情況帶有一或多個R22 取代基’其可為相同或不同，如請求項1中之定義， 且其中藉由R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成之 任何雜環基，視情況帶有1或2個酮基取代基； 或R7與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形 98937 -11 - 200529851 成雜環基，此基團視情況帶有一或多個R23取代基，其可 為相同或不同，如請求項1中之定義。 9·如請求項1或2之式（I)喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受 之鹽，其中R7係選自甲基、乙基、異丙基、羥曱基、甲氧 基曱基、異丙基氧基曱基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、胺 基甲基、2-胺基乙基、曱胺基甲基、2-(甲胺基）乙基、二甲 胺基甲基、2-(—甲胺基）乙基、四氫峨α各-3-基及1_甲基四氫 吡咯-3-基，
    或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環戊-3-烯-1-基、一氮四圜-3-基、六 氫外1：咬-3-基、六氫卩比咬_4_基、四氫旅喃-3-基或四氫喊喃-4-基，此基團視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不 同，選自（1-4C)烧基、羥基-(1_4〇烷基、（1-3C)烷氧基-(1-4C) 烷基、（2-4C)烷醯基、羥基-(2-4C)烷醯基、（1-3C)烷氧基-(2-4C) 烷醯基、（1-4C)烷基磺醯基、胺甲醯基_(i_4C)烷基、N-(1-4C) 烷基胺甲醯基-(1-4C)烷基及N，N-二-[(MC)烷基]胺甲醯基 -(1-4C)烷基， 或R7與基團R5aR5NC(Z)和彼等所連接之碳原子一起形 成雜環基，選自下式基團： R5a
    其中R6為氫，且R5a係選自氫、甲基及乙基； η為〇、1或2;且各R23，其可為相同或不同，為甲基。 98937 -12 - 200529851 10.如請求項之式（I)喹唾啉衍生物，或其藥學上可接受 之鹽’其中R6為氫。 11·如明求項1或2之式（I)喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受 之孤，其中a為1、2或3，且各R2，其可為相同或不同， 選自南基與（2-4C)炔基。 12·如睛求項！或2之式①喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受 之鹽，其中p為1，Ri係位於7_位置處，且Rl係選自（UC) 烷氧基、羥基-(2-3C)烷氧基及（i_3c)烷氧基-(2-3(：)烷氧基。 13.如睛求項1或2之式（I)峻τι坐琳衍生物，或其藥學上可接受_ 之鹽’其中在式（I)中，喹唑啉環上4·位置處之苯胺基係選 自3-氣基氟基苯胺基、3-氣基4-氟基苯胺基、3-溴基-2-氟 基苯胺基、3-氣基-2,4-二氟笨胺基、3_氣基_2,6_二氟苯胺基 及3-氣基j氟基苯胺基。 14· 一種如請求項1之式⑺p奎唑啦衍生物，其具有式Ic : R5
    其中： R1係選自（1_3C)烧氧基、經基-(2-3C)炫氧基及（UC)烧氧基 -(2-3C)烧氧基； R2a係選自氟基、氣基及溴基； 98937 -13- 200529851 R2b||R2e之一係選自氟基、氣基及溴基，而R2b與R2c 中之另一個為氫； R3a為氫； R3係選自氫與（1-3C)烷基； R4為（1-3C)烷基； R5係選自氫與（1-3C)烷基； R6係選自氫與（1-3C)烷基； R7係選自甲基、乙基、異丙基、羥甲基、甲氧基曱基、 異丙基氧基甲基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、胺基甲基、 2-胺基乙基、甲胺基甲基、2-(甲胺基）乙基、二甲胺基甲基、 2-(二甲胺基）乙基、四氫吡咯_3·基及1·甲基四氫吡咯j基， 或R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環戊-3-烯-1-基、一氮四圜-3-基、六 鼠峨°疋-3-基、六氫卩比咬-4-基、四致喊喃-3-基或四氫旅喃-4-基，此基團視情況帶有1或2個取代基，其可為相同或不 同，選自（1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烧基、（1-3C)烷氧基-(MC) 烷基、（2-4C)烷醯基、羥基-(2-4C)烷醯基、（1-3C)烷氧基-(2-4C) 烧醯基、（1-4C)烧基續醯基、胺甲醯基-(1-4C)烧基、N-(MC) 烧基胺甲醯基-(1-4C)烧基及n，N-二-[(1-4C)烧基]胺甲醯基 -(1-4C)烷基， 或R7與基團R5NHC(0)和彼等所連接之碳原子一起形成 雜環基，選自下式基團： 98937 -14- 200529851
    其中R6為氫； η為〇、ι或2,且各r23， 八了為相同或不同，為甲基 別是η為0); 、得 或其藥學上可接受之鹽。 15.如請求項1之式①喳唑啉衍生物，其係選自： ν2 -({4-[(3-氣基-2-氟笨基）胺基]_7_甲氧基喹唑啉心基）甲 基）-Ν2·甲基甘胺醯胺； ν2_({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]_7_甲氧基喹唑啉各基}甲 基）_Ν2-甲基胺基丙醯胺； ν2-({ΉΧ3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基ρ奎唾淋各基）甲 基）-Ν2-甲基心胺基丙醯胺； Ν2_({4_[(3-氣基_2-氟苯基）胺基]_7_甲氧基ρ奎唾琳_6_基}甲 基）-Ν2-甲基心絲胺醯胺； Ν2-({4-[(3-氯基-2-敦苯基）胺基]-7-甲氧基ρ奎β坐淋各基}甲 基）胺基丙醢胺； N2_({4-[(3-氣基-2-氟笨基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉_6_基}甲 基）甘胺醯胺； N2-({4-[(3-氣基-2-鼠本基）胺基]-7-甲氧基峻σ坐琳各基}甲 基）-Ν2，0-二甲基-L-絲胺醯胺； Ν2 -({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基ρ奎唾琳冬基！甲 基）-Ν2，0-二曱基-D-絲胺醯胺； 98937 -15- 200529851 N2-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基}甲 基）-N2，0二甲基-L-高絲胺醯胺； N2 -({4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]-7-甲氧基唆唑淋-6-基}甲 基）-N2，0-二甲基心絲胺醯胺； N2 -({4-[(3-氯基_4_氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6_基}甲 基：)-Ν2-曱基胺基丙醯胺； 3-[({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基喹唑啉-6-基}甲 基）(甲基）胺基]小異丙基一氮四圜羧醯胺； • 3-[({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喳唑啉-6-基}曱· 基）(甲基）胺基]-1_甲基一氮四圜-3-羧醯胺； 1-[({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲 基）(甲基）胺基]環丙烷羧醯胺； 3- [({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基峻嗤淋-6-基}甲 基）(甲基）胺基]-1_甲基六氫吡啶-3-羧醯胺； 1-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲 ^ 基）(甲基）胺基]環戊-3-烯小羧醯胺； 4- [({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基p套嗤p林_6-基}甲 基）(甲基）胺基]-Ν，1_二甲基六氫吡啶·4_羧醯胺； 4-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7-甲氧基ρ奎唾琳-6-基}曱 基）(甲基）胺基]小甲基六氫吡咬-4-羧醯胺； Ν2-{[4-[(3-氣基-2_氟苯基）胺基]-7-(2-甲氧基乙氧基）峻唑啉 -6-基]甲基卜N2·甲基-D-胺基丙醯胺； 3-[({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7_甲氧基p奎嗤淋各基}甲 基）(甲基）胺基]-1-(2-甲氧基乙基）一氮四圜-3-羧醯胺； 98937 -16- 200529851 N2-({4-[(3-氣基-2-氟苯基）胺基]-7_甲氧基p奎嗤琳4基}甲 基）-N2-乙基-D-胺基丙醯胺； 2-[({4-[(3-氯基-2-氟苯基）胺基]-7-曱氧基音σ坐琳_6_基}甲 基X曱基）胺基]-2-(1-甲基四氫吡咯-3-基）乙醯胺； Ν2_({4·[(3_氯基-2-氟苯基）胺基]_7-甲氧基喹唑啉_6_基}甲 基）-1^1，Ν2 -二甲基-D-胺基丙醯胺； 1-[({4-[(3-氯基_2_氟苯基）胺基]-7-甲氧基ϊτ奎嗤淋^基}甲 基）(乙基）胺基]環丙烷羧醯胺；及 N2-(l_{4-[(3_氯基-2_氣苯基）胺基]-7_甲氧基ρ奎ϋ坐琳_6_基}乙 基）-Ν2-甲基胺基丙醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 16· —種醫藥組合物，其包含如請求項1或2之式I喹唑琳衍生 物’或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋 劑或載劑。 17·如請求項1或2之式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受之 鹽’其係作為藥劑使用。 18. —種如晴求項1或2之式IΡ奎唑琳衍生物或其藥學上可接 文之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人 類中用於產生抗增生作用。 19· 一種如請求項1或2之式I喳唑啉衍生物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人 類中提供選擇性EGFR酪胺酸激酶抑制作用。 種如明求項1或2之式I峻嗤淋衍生物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療癌症。 98937 -17- 200529851 21. —種製備如請求項1之式I喹唑啉衍生物之方法，此方法包 括： 方法（a): 式II化合物：
    -(R)a 其中1^，112，113，1^，\111及？均如請求項1中之定義，惟若 必要，則保護任何官能基，與式III化合物之反應·· Z
    R -N R 5a〆 R6 q III 其中114，115，115'116，117,9及2均如請求項1中之定義，惟 若必要，則保護任何官能基；或 方法⑹ 式IV化合物：
    (R2)a 98937 18- 200529851 其中以尤:^心㈣及卩均如請求項”之定義惟若 必要，則保護任何官能基，且Ll為適當脫離基，與如方法 ⑷中定義之式IH化合物之反應；或 ’ 方法（C): 關於製備式I喹唑啉，其中2為〇 ,式¥化合物或其反應 性衍生物： ~
    V 其中R1，R2，R3，R3a，R4 R6，R7，a m&p均如請求項^中之 定義，惟若必要，則保護任何官能基，與式VJ胺或其趟 偶合： /'I NHR5R5a
    VI 其中R5與R5a均如前文定義，惟若必要，則保護任何官 能基；或 方法 使式I喹唑啉衍生物，其含有NH基團，以適當醛或_還 原胺化；或 關於製備式I喳唑啉衍生物，其中R1係藉由氧原子連結 至。查°坐p林環，其方式是式VII化合物·· 98937 -19- 200529851
    其中 R2，R3，R3a，R4，R5，R5a，R6，〜n^#M4^ 之定義’惟若必要，則保護任何官能基，與式r1，〇h化合 物之偶合，其中R1 0為如在請求項i中關於Rl定義之經氧 連結基團之- ’惟若必要，則保護任何官能基；或 方法(f) 如方法（e)中定義之式Vii化合物與式Rl，L3化合物之反 應，其中Ri’O為如在請求項！中關於R1定義之經氧連結基 團之-…准若必|，則保護任何官能基，且。為適當可置 換基團； 然後，若必要則： ⑴使式1如坐·生物轉化成另-種式料衍生物； (11)藉習用方式移除存在之任何保護基； (m)形成式I喹唑啉衍生物之藥學上可接受鹽。 98937 200529851 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    98937
TW094103412A 2004-02-03 2005-02-03 Quinazoline derivatives TW200529851A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04290274 2004-02-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200529851A true TW200529851A (en) 2005-09-16

Family

ID=34833782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094103412A TW200529851A (en) 2004-02-03 2005-02-03 Quinazoline derivatives

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7632840B2 (zh)
EP (1) EP1713781B1 (zh)
JP (1) JP5032851B2 (zh)
CN (1) CN1914182B (zh)
AR (1) AR047703A1 (zh)
AT (1) ATE413389T1 (zh)
DE (1) DE602005010824D1 (zh)
ES (1) ES2315834T3 (zh)
HK (1) HK1095590A1 (zh)
TW (1) TW200529851A (zh)
UY (1) UY28736A1 (zh)
WO (1) WO2005075439A1 (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
EP1444210B1 (en) * 2001-11-03 2009-02-18 AstraZeneca AB Qunazoline derivatives as antitumor agents
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005118572A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases
GB2418427A (en) 2004-09-02 2006-03-29 Univ Cambridge Tech Ligands for G-protein coupled receptors
DE602005026865D1 (de) * 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007034143A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as anticancer agents
WO2007034144A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP1957499A1 (en) * 2005-12-02 2008-08-20 AstraZeneca AB 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2007063293A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab Quinazoleine derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
EP2213655A1 (en) 2007-04-27 2010-08-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods For Purifying Aminoalkyl Tetracycline Compounds
EA201070048A1 (ru) 2007-07-06 2010-10-29 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Способы синтеза замещённых соединений тетрациклина (варианты)
GB2452696B (en) 2007-08-02 2009-09-23 Cambridge Entpr Ltd 3-(2',2'-dimethylpropanoylamino)-tetrahydropyridin-2-one and its use in pharmaceutical compositions
US7662967B2 (en) 2007-08-02 2010-02-16 Cambridge Enterprise Limited Anti-inflammatory compounds and compositions
GB201604329D0 (en) * 2016-03-14 2016-04-27 Univ Strathclyde Methods and systems for improving stability of a ship
CN111777620A (zh) * 2019-04-04 2020-10-16 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂的新用途

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335127A (en) 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
US4921863A (en) 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
EP2295415A1 (en) 1995-03-30 2011-03-16 OSI Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
TR199801530T2 (xx) 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PL190489B1 (pl) 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2186908T3 (es) 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
GB9800575D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
WO2000009481A1 (fr) 1998-08-11 2000-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes d'amide cyclique, procedes de production correspondants, intermediaires correspondants et herbicides
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
CN1144786C (zh) 1998-09-29 2004-04-07 美国氰胺公司 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3-氰基喹啉
IL142257A0 (en) * 1998-10-01 2002-03-10 Astrazeneca Ab Amide derivatives, process for their preparation, compositions containing them and use thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of cytokine-mediated diseases
TW575567B (en) 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6258820B1 (en) 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
WO2001004102A1 (en) 1999-07-07 2001-01-18 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
RU2002110461A (ru) 1999-09-21 2004-03-10 Астразенека Аб (Se) Производные хиназолина и их применение в качестве фармацевтических веществ
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)
DE60112268T2 (de) 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
CA2413424C (en) 2000-06-22 2007-10-02 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2002216758A1 (en) 2000-07-03 2002-01-14 Astrazeneca Ab Quinazolines with therapeutic use
CZ2003243A3 (cs) 2000-07-26 2003-09-17 Smithkline Beecham P. L. C. Aminopiperidinové chinoliny a jejich azaisosterické analogy s antibakteriální aktivitou
DE10040527A1 (de) 2000-08-18 2002-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ2003486A3 (cs) 2000-08-21 2003-05-14 Astrazeneca Ab Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20020082270A1 (en) 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
AU2002218192A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
JP2004511479A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
WO2002034744A1 (en) 2000-10-25 2002-05-02 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
ATE369894T1 (de) 2000-11-22 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2002062767A1 (fr) 2001-02-07 2002-08-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de quinazoline
NZ516873A (en) 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
DE60237145D1 (de) 2001-02-21 2010-09-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Chinazolinderivate
PL364625A1 (en) 2001-02-23 2004-12-13 Merck & Co, Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
US6562319B2 (en) 2001-03-12 2003-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
AR035791A1 (es) 2001-03-23 2004-07-14 Bayer Corp Compuesto n,n-diheterociclico de amina, inhibidor de la rho-quinasa, su uso para la fabricacion de un medicamento y proceso para la preparacion del compuesto
WO2002092578A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002092577A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002094790A1 (fr) 2001-05-23 2002-11-28 Mitsubishi Pharma Corporation Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale
CA2349044A1 (en) 2001-05-28 2002-11-28 Optenia, Inc. Method of polarisation compensation in grating-and phasar-based devices by using overlayer deposited on the compensating region to modify local slab waveguide birefringence
GB0126433D0 (en) 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
EP1444210B1 (en) 2001-11-03 2009-02-18 AstraZeneca AB Qunazoline derivatives as antitumor agents
TW200813014A (en) 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0309009D0 (en) 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2533345A1 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
CN1882573A (zh) 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
GB0321648D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE602004022180D1 (de) 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
SI1667991T1 (sl) 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
US20070037837A1 (en) 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
MXPA06003341A (es) 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005118572A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
EP1713781B1 (en) 2008-11-05
ES2315834T3 (es) 2009-04-01
ATE413389T1 (de) 2008-11-15
US20070293490A1 (en) 2007-12-20
CN1914182A (zh) 2007-02-14
WO2005075439A1 (en) 2005-08-18
CN1914182B (zh) 2011-09-07
JP2007523072A (ja) 2007-08-16
HK1095590A1 (en) 2007-05-11
UY28736A1 (es) 2005-09-30
DE602005010824D1 (de) 2008-12-18
AR047703A1 (es) 2006-02-08
EP1713781A1 (en) 2006-10-25
JP5032851B2 (ja) 2012-09-26
US7632840B2 (en) 2009-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200529851A (en) Quinazoline derivatives
US9308207B2 (en) JAK kinase modulating compounds and methods of use thereof
TWI288748B (en) Quinazoline derivatives
TWI324597B (en) Quinazoline derivatives
JP6625551B2 (ja) Ｆｇｆｒキナーゼ調節剤として有用なキノキサリン誘導体
CN100558725C (zh) 作为抗增殖药物的喹唑啉衍生物
TW200302221A (en) Quinazoline derivatives
TW201803844A (zh) 免疫調節劑化合物
CN109195972A (zh) 作为ret激酶抑制剂的杂环化合物
TW200524913A (en) Quinazoline derivatives
TW200301702A (en) Quinazoline derivatives
ES2954152T3 (es) Moduladores del receptor de piperidina CXCR7
MXPA06002964A (es) Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
TW201439085A (zh) 單環吡啶衍生物
KR20060127410A (ko) 퀴나졸린 유도체
ZA200706671B (en) Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CN101124228B (zh) 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物
EP1856095B1 (en) Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
RU2792626C1 (ru) Новый ингибитор киназы pan-raf и его применение
CN101365695A (zh) 作为抗癌剂的喹唑啉衍生物
CN114787162A (zh) 取代的咪唑并喹喔啉化合物及其应用
TW202342023A (zh) Ｃｄｋ２抑制劑之固體形式、鹽及製備方法
CN112480120A (zh) 取代的咪唑并喹喔啉化合物及其应用