SK286748B6 - Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie - Google Patents

Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286748B6
SK286748B6 SK1702-2002A SK17022002A SK286748B6 SK 286748 B6 SK286748 B6 SK 286748B6 SK 17022002 A SK17022002 A SK 17022002A SK 286748 B6 SK286748 B6 SK 286748B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
moiety
ethoxy
Prior art date
Application number
SK1702-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK17022002A3 (sk
Inventor
Laurent Fran�Ois Andr� Hennequin
Patrick Ple
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27223613&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286748(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK17022002A3 publication Critical patent/SK17022002A3/sk
Publication of SK286748B6 publication Critical patent/SK286748B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Sú opísané chinazolínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde Q1, Z, m, R1, R2, R3 a Q2 majú význam uvedený v opise, postup ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie na prípravu liečiva na použitie ako antiinvazívneho činidla pri regulácii a/alebo liečbe pevných nádorov.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka chinazolínových derivátov alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré majú protinádorovú účinnosť, a sú preto užitočné v spôsoboch liečby ľudského alebo zvieracieho tela. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy uvedených chinazolínových derivátov, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich použitia v terapeutických metódach, napríklad pri príprave liečiv na použitie alebo prevenciu na liečbu pevných nádorov u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Doterajší stav techniky
Rad bežných liečebných režimov ochorení bunkovej proliferácie, ako je psoriáza a rakovina využíva zlúčeniny, ktoré inhibujú syntézu DNA. Také zlúčeniny sú toxické proti bunkám všeobecne, ale ich toxický účinok na rýchlo sa deliace bunky, ako sú nádorové bunky, môže byť priaznivý. Alternatívny prístup proti rakovinovým činidlám, ktoré pôsobia iným mechanizmom, ako je inhibícia syntézy DNA, má potenciál, prejavujúci sa zvýšenou selektivitou pôsobenia.
V minulých rokoch sa objavilo, že bunka sa môže stať rakovinovou cestou transformácie časti svojej DNA na onkogén, to znamená gén, ktorý po aktivácii vedie k tvorbe malígnych nádorových buniek (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Niektoré také onkogény zvyšujú produkciu peptidov, ktoré sú receptormi pre rastové faktory. Aktivácia komplexu receptora rastového faktora následne vedie k zvýšeniu bunkovej proliferácie. Je známe napríklad, že niektoré onkogény kódujú tyrozínkinázové enzýmy a že niektoré receptory rastového faktora sú tiež tyrozínkinázové enzýmy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen a kol., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, kapií. 13). Zistilo sa, že prvá skupina tyrozinkinázy vzniká z vírusových onkogénov, napríklad pp60v Src tyrozinkinázy (inak známej ako v-Src) a zodpovedajúcich tyrozínkináz v normálnych bunkách, napríklad pp60c'Src tyrozinkinázy (inak známej ako c-Src).
Receptory tyrozínkináz sú dôležité pri prenose biochemických signálov, ktoré iniciujú bunkovú replikáciu. Tieto veľké enzýmy, ktoré pokrývajú bunkovú membránu, a ktoré majú extracelulámu väzbovú doménu pre rastové faktory, ako je epidermálny rastový faktor (EGF) a intracelulámu časť, ktorá pôsobí ako kináza na fosforylátové tyrozínové aminokyseliny v proteínoch, tak ovplyvňujú bunkovú proliferáciu. Sú známe rôzne triedy receptora tyrozínkináz (Wilks, Advanced in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) založené na rodinách rastových faktorov, ktoré sa viažu k rôznym receptorom tyrozínkináz. Klasifikácia zahŕňa triedu I receptorov tyrozínkináz, zahŕňajúcu rodinu EFG receptorov tyrozínkináz, ako sú EGF, TGFaa, Ncu a erbB receptory', triedu II receptorov tyrozínkináz, zahŕňajúcu inzulínovú rodinu receptorov tyrozínkináz, ako je inzulín a receptory IGFI a inzulínu príbuzné receptory (IRR) a triedu III receptorov tyrozínkináz, zahŕňajúcu rodinu rastového faktora odvodeného od doštičiek (PDGF), ako sú PDGFaa, PDGFbb a receptory kolónií stimulujúce faktor 1 (CSF1).
Je tiež známe, že niektoré tyrozinkinázy patria do triedy nereceptorových tyrozínkináz, ktoré sú umiestnené intracelulárne, a ktoré sú zahrnuté pri prenose biochemických signálov, ako sú tie, ktoré ovplyvňujú motilitu nádorových buniek, roztrúsenie a invazívnosť a následný metastázový rast nádoru (Ullrich a kol., Celí, 1990, 61, 203-212, Bolen a kol., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell a kol., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen a kol., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge a kol., Semin. Cancer. Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger a kol., Celí, 1996, 84, 359-369, Hanks a kol.,
BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons a kol., Current Opinion in Celí Biology, 1997, 9, 187-192, Brown a kol., Bichimica et Bio-physica Acta, 1996, 1287, 121-149 a Schlaepfer a kol., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-437). Sú známe rôzne triedy nereceptorových tyrozínkináz zahŕňajúce rodinu Src, ako Src, Lyn, Fyn a Yes tyrozinkinázy, rodinu Abl, ako je Abl a Arg a rodinu Jak, ako Jak 1 a Tyk 2.
Je známe, že nereceptorové tyrozinkinázy rodiny Src sú značne regulované v normálnych bunkách a v neprítomnosti extracelulárnych stimulov sú udržiavané v inaktívnej konformácii. Ale, niektoré členy Src rodiny, napríklad c-Src tyrozínkináza, sú často významne aktivované (v porovnaní s normálnymi bunkovými úrovňami) pri obvyklých rakovinách u ľudí, ako sú gastrointestinálna rakovina, napríklad rakovina hrubého čreva, rakovina konečníka a žalúdka (Cartwright a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1990, 87, 558-562 a Mao a kol., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), a rakovina prsníka (Muthuswamy a kol., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810). Nereceptorové tyrozinkinázy rodiny Src sa nachádzajú tiež v iných rakovinách u ľudí, ako je napríklad rakovina nemalých pľúcnych buniek (NSCLC), zahŕňajúce adenokarcinómy a rakovinu plochých buniek pľúc (Mazurenko a kol., European Joumal of Cancer, 1992, 28, 372-7), rakovinu močového mechúra (Fanning a kol., Cancer Research, 1992, 51, 1457-62), rakovinu pažeráka (Jankowski a kol., But, 1992, 33, 1033-8), rakovinu prostaty, rakovinu vaječníkov (Wiener a kol., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) a rakovinu slinivky (Lutz a kol., Biochem and Bio-phys. Res. Comm. , 1998, 243, 503-8). S testovaním ďal
SK 286748 Β6 ších ľudských tkanív na nereceptorové tyrozínkinázy rodiny Src je možné očakávať rozšírenie na iné typy rakovín.
Je ďalej známe, že prevažná úloha c-Src nereceptorovej tyrozínkinázy spočíva v regulácii zoskupenia fekálnych adhéznych komplexov interakcií s radom cytoplazmatických proteínov, zahŕňajúca napríklad fekálnu adhéznu kinázu a paxilín. Ďalej, c-Src sa viaže k signalizačným cestám, ktoré regulujú pôsobenie aktinového cytoskeletonu, ktorý uľahčuje bunkovú motilitu. Podobne, dôležitú úlohu majú nereceptorové tyrozinkinázy c-Src, c-Yes a c-Fyn pri signalizácii sprostredkovanej integrínom a pri prerušení spojenia bunka-bunka závislej od Cadherine (Owens a kol., Molecular Biology of the Celí, 2000, 11, 51-64 a Klinghoffer a kol., EMBO Joumal, 1999, 18, 2459-2471). Bunková motilita je nevyhnutne vyžadovaná pre lokalizované nádory na postup cez štádiá rozšírenia do krvného riečiska, inváziou ďalších tkanív a iniciáciou metastázového nádorového rastu. Napríklad expanzia nádoru hrubého čreva z lokalizovaných miest do invazívnej metastázovej fázy môže byť korelovaná s aktivitou c-Src nereceptorovej tyrozínkinázy (Brunton a kol., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham a kol., EMBO J, 1998, 17, 81-82 a Verbeek a kol., Exp. Celí Research, 1999, 248, 531-537).
Pozorovalo sa, že inhibítor takých nereceptorových tyrozínkináz bude cenný ako selektívny inhibítor motility nádorových buniek a ako selektívny inhibítor rozšírenia a invázií cicavčích rakovinových buniek, vedúci k inhibícii metastázového nádorového rastu. Najmä inhibítor takých nereceptorových tyrozínkináz bude cenným ako antiinvazívne činidlo na použitie pri obmedzení a/alebo liečbe pevných nádorov.
S prekvapením sa teraz zistilo, že určité chinazolínové deriváty majú silnú protinádorovú účinnosť. Bez toho, aby bolo naznačené, že zlúčeniny opisované v predloženom vynáleze majú farmaceutickú účinnosť len schopnosťou pôsobiť na tento jediný biologický postup, predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu poskytujú protirakovinový účinok cestou inhibície jednej alebo viac nereceptorovej k tyrozínu špecifickej proteínovej tyrozínkinázy, ktoré sú zahrnuté v stupňoch prenosu signálu, ktoré vedú k invazívnosti a migračnej schopnosti metastázových nádorových buniek. Najmä sa predpokladá, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu poskytujú protirakovinový účinok cestou inhibície Src rodiny nereceptorových tyrozínkináz, napríklad inhibíciou jednej alebo viacerých c-Src, c-Yes a c-Fyn.
Je tiež známe, že c-Src nereceptorový kinázový enzým je zahrnutý do regulácie resorpcie kosti riadenej osteoklastmi (Soriano a kol., Celí, 1991, 64, 693-702; Boyce a kol., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda a kol., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795 a Missbach a kol., Bone, 1999, 24, 437-49). Inhibítor c-Src nereceptorovéj kinázy je preto cenným pri prevencii a liečbe ochorení kosti, ako je osteoporóza, Pagetova choroba, metastázové ochorenia kosti a hyperkalcinémia indukovaná nádorom.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež užitočné na inhibíciu neriadenej bunkovej proliferácie, ktorá vzniká pri rôznych nemalígnych ochoreniach, ako sú zápalové ochorenia (napríklad reumatická artritída a zápalové ochorenia čriev), fibrotické ochorenia (napríklad hepatická cirhóza, pľúcna fibróza), glomerulonefritída, násobná skleróza, psoriáza, precitlivenosť kože, ochorenia krvných ciev (napríklad ateroskleróza alebo restenóza), alergická astma, diabetes závislý od inzulínu, diabetická retinopatia a diabetická neliopatia.
Všeobecne, zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú inhibičnú účinnosť na Src rodinu nereceptorových tyrozínkináz, napríklad inhibíciu c-Src a/alebo c-Yes, pričom majú menej silnú inhibičnú účinnosť na iné tyrozínkinázové enzýmy, ako sú receptory tyrozínkináz, napríklad receptor tyrozínkinázy EGF a/alebo receptor tyrozínkinázy VEGF. Ďalej, určité zlúčeniny podľa vynálezu majú podstatne lepšiu silu proti nereceptorovej tyrozínkináze Src rodiny, napríklad c-Src a/alebo c-Yes ako proti receptoru tyrozínkinázy EGF alebo receptoru tyrozínkinázy VEGF. Také zlúčeniny majú dostatočnú silu proti nereceptorovým tyrozínkinázam Src rodiny, napríklad c-Src a/alebo c-Yes, ktoré sa môžu použiť v množstve, ktoré je dostatočné na inhibíciu, napríklad c-Src a/alebo c-Yes, pričom demonštrujú malú účinnosť proti receptoru tyrozínkinázy EGF alebo receptoru tyrozínkinázy VEGF.
Podstata vynálezu
Podľa jedného aspektu predložený vynález poskytuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I)
kde mje 0, 1,2 alebo 3, každá R1 skupina, ktorá môže byť rovnaká alebo rôzna, sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, izokyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkinoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
Q3-X'-, kde X1 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO->, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 a N (R4) C(R4)2, kde R4 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo (R’)m je alkyléndioxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(RS)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH a C^C, kde R5 j e vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC=C- v substituente R1 pripadne nesie v zakončení CH2 alebo HC= substituent, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q4-X2-, kde X2 je priama väzba alebo sa vyberie z CO a N(R6)CO, kde R6 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q4 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákolvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituante R1 prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 jeden alebo viac atómov halogénu alebo alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituenty sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X3-Q5, kde X3 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S a N(R7)C(R7)2, kde R7 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q5 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X4-R8, kde X4 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R9), kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R8 je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X5-Q6, kde X5 je priama väzba alebo sa vyberie z O, CO a N(R10), kde R10je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q6 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 pripadne nesie 1 alebo 2 oxo alebo tioxosubstituenty;
R2 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; R3 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
Zje priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(Rn), CO, CH(OR), CON(R), N(Rh)CO, SO2N(R), N(Rh)SO2, OC(R)2, SC(R)2 a N(R11)C(R11)2, kde R11 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo hetcrocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo ak Z je priama väzba alebo O, Q1 môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkyltioalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfmylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q'-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(RI2)SO2, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo IIC=C- v skupine Q1-Z- prípadne nesie v zakončení CH2 alebo HCs substituent, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q7-X6-, kde X6 je priama väzba alebo sa vyberie z CO a N(RI3)CO, kde R13 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q7 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 jeden alebo viac atómov halogénu alebo alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N, N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X7-Q8, kde X7 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(RI4)SO2, C(RI4)2O, C(RI4)2S a N(RI4)C(RI4)2, kde R14 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxysku pina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X8-Rls, kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R16), kde R16 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R15 j e halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X9-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O, CO a N (R17), kde R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q1-Z- nesie pripadne 1 alebo 2 substituenty oxo alebo tioxo; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkinoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonyl-aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X10-R18, kde X10 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R19), kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R13 je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X1‘-Q10, kde X je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R20), CO, CH(OR20), CON(R2ď), N(R20) CO, SC2N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S a N(R20)C(R20)2, kde R20 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q10 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybrané z halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a ktorákoľvek heterocyklylová skupina v Q10 prípadne nesie 1 alebo 2 oxo alebo tioxo substituenty, a každé G2, G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberie z vodíka, halogénu, trifluórmetylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu: -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S-, -CHCH-NH-, -NII-CH~CH-, -ch2-ch2-nh-, -nh-ch2-ch2-, -n=ch-nh-, -nh-ch=n-, -nh-ch2-nh-, -o-ch=n-, -N=CH-O-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -O-CH2-NH-, -NH-CH2-O-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-NH-CH2-, -CH2-NH-O-, -S-NH-CH2-, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- alebo -NH-N=N-, alebo G1 má akýkoľvek význam definovaný skôr a G2 a G3 spolu alebo G3 a G4 spolu tvoria skupinu -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CHN=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH-N-CH~N-. -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CHN=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, S-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S-, -CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-CH2CH2-NH-, -NH-CH2-CH2-, -NCH-NH-, -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -O-CH=N-, -N=CH-O-, -S-CH=N-, N=CH-S-, -O-CH2-NH-, -NH-CH2-O-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -S-N=CH-, CH=N-S-, -O-NH-CH2-, -CH2-NH-O-, -S-NH-CH2-, -CH2-NH-S-, -nh-n=ch-, -ch=n-nh-, -nh-nhCH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- alebo -NH-N=N-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh, tvorený ak sú G1 a G2 spolu, G a G3 spolu alebo GJ a G4 spolu viazané, prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, a ktorýkoľvek takto vzniknutý bicyklický heterocyklický kruh prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny alebo tioxoskupiny;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde každé z m, R1, R2, R3 a Q2 má ktorýkoľvek význam uvedený skôr, a
Zje priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(Rn), CO, CHjOR11), CON(R), N(R)CO, SO2N(R), N(R)SO2, OC(Rn)2, SC(R)2 a ^R’^CÍR11),, kde R11 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q'-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH (OR12), CON(R12), N(RI2)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH a C^C, kde R12 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 jeden alebo viac atómov halogénu alebo alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
kde X7 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14),
CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(RI4)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N(R14) C(R14)2, kde R14 je vodík alebo ___' -i „ 1 „x £ -4-á —: „tni,— r\8 á ^1^,.„ 1 «x ä líka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q‘-Z- pripadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R16), kde R16 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R15 je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O, CO a N(R17), kde R11 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q‘-Z- nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty oxo alebo tioxo.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje chinazolinový derivát všeobecného vzorca (I), kde každé z m, R1, R\ R3 a Q má ktorýkoľvek význam uvedený skôr, a
Z sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R), CO, CH(OR), CON(R), N(Rn)CO, SO2N(Rn), N(R'’)SO2, OC(Rn)2, SC(Rn)2 a NÉR’^QR11)^ kde R11 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
Q1 je cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q'-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH (OR12), CON(R12), N(RI2)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH a C=C. kde R12 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q‘-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 jeden alebo viac atómov halogénu alebo alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituenty sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X7-Q8, kde X7 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N (R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(RI4)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N(RI4)C(RI4)2, kde R14 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q1 -Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylami noskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X8-R15, kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R16), kde R16 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R15 je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej Časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X’-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O, CO a N(R17), kde R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q1-Z- nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty oxo alebo tioxo.
Podľa ďalšieho aspektu vynález poskytuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I)
kde mje 0, 1,2 alebo 3, každá R1 skupina, ktorá môže byť rovnaká alebo rôzna, sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, izokyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenoylovej časti, alkynoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkynoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
Q3-X'-, kde X1 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O. S, SO, SO2, N(R4), CO, CH (OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 a N(R4)C(R4)2, kde R4 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo (R1),,, je alkyléndioxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH a C=C, kde R5 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC=C- v substituente R1 prípadne nesie v zakončení CH2 alebo HC= substituent, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q4-X2-, kde X2 je priama väzba alebo sa vyberie z CO a N(R6)CO, kde R6 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q4 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 jeden alebo viac atómov halogénu alebo alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituenty sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X3-Q5, kde X3 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7),S a N(R7)C(R7)2, kde R7 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q5 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca
-X4-R8, kde X4 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R9), kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R8 je halogénalkylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X5-Q6, kde X5 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N (R10), kde R10 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q6 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxo alebo tioxosubstituenty;
R2 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
R3 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
Zje priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(RH), CO, CH(ORn), CON(Rn), N(R‘ ')CO, SO2N(R), N(R' ’)SO2, OC(R‘ ')2, SC(R' ')2 a N(R‘ ‘jCCR1 ’)2, kde R1' je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo keď Z je priama väzba alebo O, Q1 môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, halogénalkylcvá skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej čsti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkyltioalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo alkylsulfonylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q‘-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12) CO, SO2N(R12), N(RI2)SO2, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HOC- v skupine Q‘-Z- prípadne nesie v zakončení CH2 alebo HC= substituent, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q7-X6-, kde X6 je priama väzba alebo sa vyberie z CO a N(RI3)CO, kde R|J je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q' je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 jeden alebo viac atómov halogénu alebo alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X7-Q8, kde X' je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(RI4)CO, SO2N(R14), N(RI4)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N(R14)C(RI4)3, kde R14 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-Xs-R15, kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R16), kde R16 je atóm vodíka alebo alkylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R15je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X9-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N (R17), kde R17 je atóm vodíka alebo alkylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q9 je arylovú skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylovú skupina, heteroarylalkylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorú prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorúkoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty oxo alebo tioxo; a
Q2 je arylovú skupina všeobecného vzorca (la)
kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylovú skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylovú skupina, alkylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkynoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, N-alkylsulfamoylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkúnsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkúnsulfonylaminovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkúnovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-Xlo-R18, kde X10 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R19), kde R19 je atóm vodíka alebo alkylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R18 je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X1'-Q10, kde X11 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R20), CO, CH(OR20), CON(R20), N(R20)CO, SO2N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S a N(R20)C(R20)2, kde R20 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q10 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá pripadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybrané z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a ktorákoľvek heterocyklylová skupina v Q10 prípadne nesie 1 alebo 2 oxo alebo tioxo substituenty, a každé G2, G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberie z vodíka, halogénu, trifluórmetylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkcnylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu: -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -s-ch2-ch2-, -o-ch2-o-, -O-CH2-CH2-O-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S-, -CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-, -ch2-ch2-nh-, -nh-ch2-ch2-, -n=ch-nh-, -nh-ch=n-, -nh-ch2-nh-, -O-CH=N-, -n=ch-o-, -s-CH=N-, -N=CH-S-, -0-CH2-NH-, -NH-CH2-O-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-NH-CH2-, -CH2-NH-O-, -S-NH-CH2-, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- alebo -NH-N=N-, alebo G1 má akýkoľvek význam definovaný skôr a G2 a G3 spolu alebo G3 a G4 spolu tvoria skupinu -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CHCH-N-CH-, -CH-CH-CH-N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-ch2-o-, -s-ch2-s-, -s-ch2-ch2-s-, -ch=ch-nh-, -nh-ch=ch-ch2-ch2-nh-, -nh-ch2-ch2-, -n=ch-NH-, -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -O-CH=N-, -N=CH-O-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -O-CH2-NH-, -NH-ch2-o-, -S-CH2-NH-, -nh-ch2-s-, -o-n=ch-, -ch=n-o-, -s-n=ch-, -ch=n-s-, -o-nh-ch2-, -ch2-NH-O-, -S-NH-CH2-, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- alebo -NH-N=N-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh, tvorený ak sú G1 a G2 spolu, G2 a G3 spolu alebo G3 a G4 spolu viazané, prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, a ktorýkoľvek takto vzniknutý heterocyklický bicyklický kruh prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny alebo tioxoskupiny;
alebo jeho ťarmaceuticky prijateľná soľ.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde každé m, R1, R2, R3 a Q2 má ktorýkoľvek význam uvedený skôr a
Zje priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R), CO, CH(ORn), CON(R), N(R)CO, SO2N(R), N(R)SO2, OC(R' l)2, SC(R)2 a N(R11)C(R)2, kde R11 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q'-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, S, SO, SO2, N (R12), CO, CH (OR12), CON(R12), N (R12) CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 vo význame skupiny Q*-Z- prípadne nesie na každej skupine CII2 alebo CH3 jeden alebo viac atómov halogénu alebo alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskuskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylovä skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X7-Q8, kde X7 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N(R14)C(R14)2, kde R14 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q1-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X8-R15, kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R1S), kde R16 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R15 je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X9-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R17), kde R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty oxo alebo tioxo.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde každé z m, R1, R2, R3 a Q2 má ktorýkoľvek význam uvedený skôr a
Zje priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(Rn), CO, CH(OR), CON(R), N(R'’)CO, SO2N(R”), N(R”)SO2, OC(Rh)2, SC(R1])2 a b^R^C/R11)?, kde R11 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
Q1 je cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q1-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, S, SO, SO2, N (R12), CO, CH (OR12), CONíR1), N(RI2)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH a C=C, kde R12 jc vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 jeden alebo viac atómov halogénu alebo alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
X7-Q8-, kde X7 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N(R14)C(R14)2, kde R14 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X8-R15, kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N (R16), kde R16 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R15 jc halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uh líka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X’-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R17), kde R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q9 j e arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- nesie pripadne 1 alebo 2 substituenty oxo alebo tioxo.
V tomto opise všeobecný výraz „alkylová skupina“ zahŕňa alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je propylová skupina, izopropylová skupina a íerc-butylová skupina a cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, ako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina. Aj keď odkazy na individuálne alkylové skupiny, ako „propylová skupina“ sú špecifické len pre verziu s priamym reťazcom, referencie na jednotlivé alkylové skupiny s rozvetveným reťazcom, ako „izopropylová skupina“ sú špecifické len pre verziu s rozvetveným reťazcom a referencie na jednotlivé cykloalkylové skupiny, ako je cyklopentylová skupina sú špecifické len pre skupinu s 5-členným kruhom. Analogická konvencia sa uplatňuje aj pri ostatných generických termínoch, ako je napríklad alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, zahŕňa metoxyskupinu, etoxyskupinu, cyklopropyloxy-skupinu a cyklopentyloxyskupinu, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, zahŕňa metylamino skupinu, etylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu a cyklohexylaminoskupinu a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti zahŕňa dimetyl-aminoskupinu, dietylaminoskupinu, N-cyklobutyl-N-metylaminoskupinu a N-cyklohexyl-N-etylaminoskupinu.
Je potrebné vziať do úvahy, že ak určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) definované skôr môžu existovať v opticky aktívnych alebo racemických formách na základe jedného alebo viacerých asymetrických atómov uhlíka, vynález zahŕňa vo svojej definícii akúkoľvek opticky aktívnu alebo racemickú formu, ktorá má skôr uvedenú aktivitu. Syntézy opticky aktívnych foriem sa môžu uskutočniť štandardnými technikami organickej chémie, ktoré sú veľmi dobre známe v odbore, napríklad syntézami z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo rozštiepením racemickej formy. Podobne, skôr uvedená aktivita môže byť hodnotená s použitím opísaných štandardných laboratórnych techník.
Vhodné hodnoty pre generické skupiny uvedené skôr zahŕňajú tie skupiny, ktoré sú uvedené ďalej.
Vhodné hodnoty pre ktorúkoľvek zo skupín „Q“ (Q1, Q3 až Q10), keď je arylová skupina alebo arylová skupina v skupine „Q“, sú napríklad fenylová skupina alebo naftylová skupina, výhodne fenylová skupina.
Vhodné hodnoty pre ktorúkoľvek zo skupín „Q“ (Q1, Q3 až Q8), keď je cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v skupine „Q“, sú napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina alebo bicyklo[2.2.1]heptylová skupina a vhodné hodnoty pre ktorékoľvek „Q“ skupiny (Q1, Q3 až Q8), keď je cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v skupine „Q“, sú napríklad cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina.
Vhodné hodnoty pre ktorúkoľvek zo skupín „Q“ (Q1, Q3 až Q10), keď je heteroarylová skupina alebo heteroarylová skupina v skupine „Q“, sú napríklad 5- alebo 6-členná monocyklická alebo 9-alebo 10-členná bicyklická skupina s až 5 heteroatómami vybranými z kyslíka, dusíka a síry, sú napríklad furyl, pyrolyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinoiyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl alebo naftyridinylová skupina.
Vhodné hodnoty pre ktorúkoľvek zo skupín „Q“ (Q1, Q3 až Q10), keď je heterocyklylová skupina alebo heterocyklylová skupina v skupine „Q“, sú napríklad nearomatické, nasýtené alebo čiastočne nasýtené 2 až 10-členné monocyklické alebo bicyklické kruhy s až 5 heteroatómami vybranými z kyslíka, dusíka a síry, napríklad oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, morfolinyl, tetrahydro-l,4-tiazinyl, 1, l-dioxotetrahydro-l,4-tiazinyl, pipendinyl, homo-piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl alebo tetrahydropyrimidinyl, výhodne tetrahydroíúranyl, tetrahydropyranyl, pyrolidinyl, morfolinyl, l,l-dioxotetrahydro-4/7-l,4-tiazinvl, piperidinyl alebo piperazinyl, výhodnejšie tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, pyrolidin-3-yl, morfolino, 1,1
-dioxotetra-hydro-47/-l,4-tiazin-4-yl, piperidino, piperidin-4-yl alebo piperazin-l-ylové skupiny. Vhodná hodnota pre takú skupinu, ktorá nesie 1 alebo 2 oxo alebo tioxosubstituenty, je napríklad 2-oxo-pyrolidinyl, 2-tioxopyrolidinyl, 2-oxoimidazolidinyl, 2-tioxoimidazolidinyl, 2-oxopiperidinyl, 2,5-dioxopyrolidinyl, 2,5-dioxoimidazolidinyl alebo 2,6-dioxopiperidinylová skupina.
Vhodné hodnoty pre skupinu „Q“, keď je heteroalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, sú napríklad heteroarylmetyl, 2-heteroaryletyl a 3-heteroarylpropylové skupiny. Vynález zahŕňa zodpovedajúce hodnoty pre skupiny „Q“, keď napríklad je prítomná skôr ako heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Vhodné hodnoty pre ktorékoľvek zo skupín „R“ (R1 až R20) alebo pre rôzne skupiny v substituente R1 alebo G1, alebo pre rôzne skupiny G1, alebo pre ktorúkoľvek zo skupín „G“ (G2 až G3) v Q2 alebo pre rôzne skupiny v Q2, alebo pre Q1, alebo pre rôzne skupiny Q1 alebo pre rôzne skupiny Q'-Z- zahŕňajú: pre halogén: fluór, chlór, bróm a jód;
pre alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metyl, etyl, propyl, izopropyl a terc-butyl; pre alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka: vinyl, izopropenyl, alyl a but-2-etyl; pre alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka: etinyl, 2-propinyl a but-2-inyl; pre alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy a butoxy;
pre alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: vinyloxy a alyloxy;
pre alkinyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: etinyloxy a 2-propinyloxy;
pre alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metyltio, etyltio a propyltio;
pre alkylsulfmylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metylsulfinyl a etylsulfinyl; pre alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metylsulfonyl a etylsulfonyl; pre alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metylammo, etylamino, propylamino, izopropylamino a butylamino;
pre dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: dimetylamino, dietylamino, N-etyl-N-metylamino a diizopropylamino;
pre alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl a terc-butoxykarbonyl;
pre N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl a N-propylkarbamoyl;
pre Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: Ν,Ν-dimetylkarbamoyl, N-etyl-N-metylkarbamoyl a N,N-dietylkarbamoyl;
pre alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: acetyl a propionyl;
pre alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: acetoxy a propionyloxy;
pre alkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: acetamido a propiónamido;
pre N-alkyl-alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti:
N-metylacetamido a N-metylpropiónamido;
pre N-(l-6C)alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: N-metylsulfamoyl a N-etylsulfamoyl; pre Ν,Ν-dialkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: N,N-dimetylsulfamoyl;
pre alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metánsulfonylamino a etánsulfonylamino; pre N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti:
N-metylmetánsulfonylamino a N-metyletánsulfonylamino;
pre alkenoylaminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka: akrylamido, metakrylamido a krotónamido; pre N-alkylalkenoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenoylovej časti:
N-metylakrylamido a N-metylkrotónamido;
pre alkynoylaminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka: propiolamido;
pre N-alkylalkynoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkynoylovej časti: N-metylpropiolamido;
pre aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: aminometyl, 2-aminoetyl, 1-aminoetyl a 3-aminopropyl;
pre alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach:
metylaminometyl, etylaminometyl, 1-metylaminoetyl, 2-metyl-aminoetyl, 2-etylaminoetyl a 3-metylaminopropyl;
pre dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: dimetylaminometyl, dietylaminometyl, 1-dimetylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl a 3-dimetylaminopropyl; pre halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: chlórmetyl, 2-chlóretyl, 1-chlóretyl a 3-chlórpropyl;
pre hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 1-hydroxyetyl a 3-hydroxypropyl; pre alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: metoxymetyl, etoxymetyl, 1-metoxyetyl, 2-metoxyetyl, 2-etoxyetyl a 3-metoxypropyl;
pre kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: kyanometyl, 2-kyanoetyl, 1-kyanoetyl a 3-kyanopropyl;
pre alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach: metyltiometyl, etyltiometyl, 2-metyltioetyl, 1-metyltioetyl a 3-metyltiopropyl; pre alkylsulfmylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach: metylsulfinylmetyl, etylsulfínylmetyl, 2-metylsulfmyletyl, 1-metylsulfmyletyl a 3-metylsulfmylpropyl; pre alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach: metylsulfonylmetyl, etylsulfonylmetyl, 2-metylsulfonyletyl, 1-metylsulfonyletyl a 3-metylsulfonylpropyl; pre alkanoylaminoalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: acetamidometyl, propiónamidometyl a 2-acetamidoetyl; a pre alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti:
metoxykarbonylaminometyl, etoxykarbonylaminometyl, ferc-but-oxykarbonylaminometyl a 2-metoxykarbonylaminoetylová skupina.
Vhodné hodnoty pre (R')m, keď je alkyléndioxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, sú napríklad metyléndioxyskupina alebo etylén-dioxyskupina a atómy kyslíka sa nachádzajú na susedných polohách kruhu.
Keď, ako je definované, R1 skupina tvorí skupinu vzorca Q3-X'- a napríklad X1 je väzbová skupina OC(R4)2, je to atóm uhlíka, nie atóm kyslíka väzbovej skupiny OC(R4)2, ktorý je viazaný k chinazolinovému kruhu a atóm kyslíka je viazaný k skupine Q3. Podobne, keď napríklad skupina CH3 v substituente R1 nesie skupinu -X3-Q5 a napríklad X3 je väzbová skupina C(R7)2O, je to atóm uhlíka, nie atóm kyslíka väzbovej skupiny C(R7)2O, ktorý je viazaný k skupine CH3 a atóm kyslíka je viazaný k skupine Q5. Podobná konvencia sa aplikuje pri pripojení skupín všeobecného vzorca Q4-X2- a -X7-Q7.
Ako je definované, susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka substituenta R1 môžu byť prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, ako je O, CON(R5) alebo C=C. Napríklad vložením skupiny C=C do etylénového reťazca s 2-morfolinoetoxyskupinou vznikne 4-mor folinobut-2-in-yloxyskupina a napríklad vložením skupiny CONH do etylénového reťazca s 3-metoxypro poxyskupinou vznikne napríklad 2-(2-metoxy-acetamido)etoxyskupina.
Ako je definované, ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC=C- v substituente R1 prípadne nesie v ter minálovej polohe CH2= alebo HC= substituent, ako je skupina všeobecného vzorca Q4-X2-, kde X2 je napri klad NHCO a Q4 je heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a vhodný substi tuent R1 takto vzniknutý zahŕňa napríklad -N-heterocyklylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 6 atómami uh líka v alkylovej časti, ako je N-(2-pyrolidin-l-yletyl)karbamoylvinylová skupina alebo N-heterocyklyl alkylkarbamoyletinylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je N-(2-pyrolidin-l-yl etyljkarbamoyletinylová skupina.
Keď, ak je definované, ktorákoľvek CH2 alebo CH3 skupina v substituente R1 prípadne nesie na každej uvedenej CH2 alebo CH3 skupine jeden alebo viac atómov halogénu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, potom je vhodné, keď sú prítomné na každej CH2 skupine 1 alebo 2 atómy halogénu alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a na každej CH3 skupine, keď sú prítomné 1, 2 alebo 3 také substituenty.
Keď, ako je definované, ktorákoľvek skupina CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na každej uvedenej CH2 skupine alebo CH3 skupine substituent, ako je definované, vhodné R1 substituenty takto vzniknuté, zahŕňajú hydroxysubstituované heterocyklylalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupina, hydroxysubstituované aminoalkoxyskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, ako je 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, hydroxysubstituované alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je 2-hydroxy-3-metylaminopropoxyskupina, hydroxysubstituované dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako 3-dimetylamino-2-hydroxypropoxyskupina, hydroxysubstituované heterocyklylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako 2-hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupina a 2-hydroxy-3-morfolino ?
propylaminoskupina, hydroxysubstituované amiiioalkylamínové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, ako 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, hydroxysubstituované alkylaminoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, ako 2-hydroxy-3-metylaminopropylaminoskupina, hydroxysubstituované dialkylaminoalkylamínové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, ako 3-dimetylamino-2-hydToxypropylaminoskupina, hydroxysubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ako 2-hydroxyetoxyskupina, alkoxysubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako 2-metoxyetoxyskupina a 3-etoxypropoxyskupina, alkylsulfonylsubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako 2-metylsulfonyletoxyskupina a heterocyklylsubstituované alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, ako 2-morfolinoetylaminometylová skupina, 2-piperazin-l-yletylaminometylová skupina a 3-morfolinopropylaminometylová skupina.
Podobný systém sa aplikuje k pripojeniam a substituentom v skupine -Z-Q1.
Keď, ako je definované, G1 a G2 spolu tvoria napríklad skupinu všeobecného vzorca O-CH=CH-, je to atóm kyslíka, nie atóm uhlíka, ktorý je viazaný k orto polohe fenylového kruhu všeobecného vzorca (la) a atóm uhlíka je viazaný k susednej metá polohe fenylového kruhu všeobecného vzorca (la). Podobne, keď napríklad G2 a G3 spolu tvoria skupinu všeobecného vzorca -CH=CH-CH=N-, je to atóm uhlíka, nie atóm dusíka, ktorý je viazaný ku G2 metá polohe fenylového kruhu všeobecného vzorca (la) a atóm dusíka je viazaný k susednej G3 para polohe fenylového kruhu všeobecného vzorca (la). Podobná konvencia sa uplatňuje pre pripojenie, keď sú napríklad spojené skupiny G3 a G4.
Vhodná farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je napríklad adičná soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová alebo kyselina maleínová; alebo napríklad soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s dostatočne kyslou soľou, napríklad soľou alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je vápenatá alebo horečnatá soľ, alebo amóniová soľ, alebo soľ s organickou zásadou, ako je metyl-amín, dimetylamín, trietylamín, piperidín, morfolín alebo tris-(2-hydroxyetyl)amin.
Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú najmä napríklad chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, kde, ak nie je uvedené inak, každé z m, R1, R2, R3, Z, Q1 a Q2 majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v odsekoch (a) až (ee) ďalej:
(a) m je 1 alebo 2 a každá skupina R1, ktorá môže byť rovnaká alebo rôzna sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí halogén, triíluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkyl-alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenoylovej časti, alkynoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkynoylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q3-X'-, kde X1 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, N (R4), CON(R4), N(R4)CO a OC(R4)2, kde R4 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú pripadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH a C+C, kde R5 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC=C- vo význame substituenta R1 prípadne nesie v zakončení CH2- alebo HC= substituent, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q4-X2-, kde X2 je priama väzba alebo sa vyberie z CO a N(R6)CO, kde R6 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q4 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X3-Q5, kde X3 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, N (R7), CON(R7), N(R7)CO a C(R7)2O, kde R7 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q5 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo prípadne nesie jeden substituent vybraný zo skupiny všeobecného vzorca:
-X4-R8, kde X4 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R9), kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R8 j e hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X5-Q6, kde X5 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(RW), kde R10 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q6 je heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
(b) m je 1 alebo 2 a každá skupina R1, ktorá môže byť rovnaká alebo rôzna, je vybraná zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, vinylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, di-propylaminoskupina, N-metylkarbamoylová skupina, N,N-dimetylkarbamoylová skupina, acetamidoskupina, propiónamidoskupina, akrylamidoskupina a propiónamidoskupina alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q3-X'-, kde X1 je priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, NH, CONH, NHCO a OCH2 a Q3 je fenyl, benzyl, cyklopropylmetyl, 2-tienyl, 1-imidazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-imidazol-l-yletyl, 3-imidazol-l-ylpropyl, 2-(l,2,3-triazolyl)etyl, 3-(l,2,3-triazolyl)propyl, 2-, 3- alebo 4-pyridylmetyl, 2-(2-, 3- alebo 4-pyridyl)etyl, 3-(2-, 3- alebo 4-pyridyl)propyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinyl, morfolino, 1,1-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-, 3- alebo 4-homopiperidinyl, pipcrazin-l-yl, homopiperazin-l-yl, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylmetyl, morfolinometyl, piperidinometyl, 3- alebo 4-piperidinylmetyl, 1-, 3- alebo 4-homopiperidinylmetyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-2-ylpropyl, pyrolidin-2-ylmetyl, 2-pyrolidin-2-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4/f-l,4-tiazin-4-yl)etyl, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperidin-3-yletyl, 2-piperidin-4-yletyl, 2-homopiperidin-l-yl-etyl, 3-homopiperidin-l
-ylpropyl, 2-piperazin-l-yletyl, 3-piperazin-l-ylpropyl, 2-homopiperazin-l-yletyl alebo 3-homopiperazin-l-ylpropylová skupina, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z O, NH, CONH, NHCO, CH=CH a C=C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC^C v substituente R1 prípadne nesie v koncovej polohe CH2= alebo 11C= substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl, Ν,Ν-dimetylkarbamoyl, aminometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, metylaminometyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 4-metylaminobutyl, dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl alebo 4-dimetylaminobutylová skupina, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q4-X2-, kde X2 je priama väzba alebo CO, NHCO alebo N(Me)CO a Q4 je skupina vybraná zo súboru, ktorý tvorí pyridyl, pyridylmetyl, 2-pyridyletyl, pyrolidin-l-yl, pyrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, pyrolidin-l-ylmetyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyroIidin-l-vlpropyl, 4-pyrolidin-l-ylbutyl, pyrolidin-2-ylmetyl, 2-pyrolidin-2-yl-etyl, 3-pyrolidin-2-ylpropyl, morfolinometyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 4-morfolinobutyl, piperidinometyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 4-piperidinobutyl, piperidin-3-yl-metyl, 2-piperidin-3-yletyl, piperidin-4-ylmetyl, 2-piperidin-4-yletyl, piperazin-l-ylmetyl, 2-piperazin-l-yletyl, 3-piperazin-l-ylpropyl alebo 4-piperazin-l-ylbutylová skupina, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 pripadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, amino, metoxy, metylsulfonyl, metylamino a dimetylaminoskupina, alebo zo skupiny všeobecného vzorca :
-X3-Q5, kde X3 je priama väzba alebo sa vyberie z O, NH, CONH, NHCO a CH2O a Q5 je pyridyl, pyridylmetyl, pyrolidin-l-yl, pyrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, 2-pyrolidin-1-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, pyrolidin-2-ylmetyl, 2-pyrolidin-2-yletyl, 3-pyrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, piperidin-3-ylmetyl, 2-piperidin-3-yletyl, piperidin-4-ylmetyl, 2-piperidin-4-yletyl, 2-piperazin-l-yletyl alebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, trifluórmetyl, hydroxy, amino, karbamoyl, metyl, etyl a metoxyskupina, alebo prípadne nesie 1 substituent vybraný zo skupiny všeobecného vzorca:
-X4-R8, kde X4 je priama väzba alebo sa vyberie z O alebo NH a R3 je 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl, 2-metoxyetyl, 3-metoxypropyl, aminometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, metylaminometyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 2-etylaminoetyl, 3-etylamínopropyl, dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, acetamidometyl, metoxykarbonylaminometyl, etoxykarbonylaminometyl alebo ferc-butoxykarbonylaminometylová skupina a zo skupiny všeobecného vzorca:
-X5-Q6, kde X5 je priama väzba alebo sa vyberie z O a NH a Q6 je pyrolidin-l-ylmetyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, morfolinometyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, piperidinometyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, piperazin-l-ylmetyl, 2-piperazin-l-yletyl alebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, pričom každá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, vybrané z atómu fluóru, chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
(c) m je 1 alebo 2 a R1 skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sú umiestnené v 6- a/alebo 7-polohe a sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, amino, metyl, etyl, propyl, vinyl, etinyl, metoxy, etoxy, propoxy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, propiónamido, benzyloxy, cyklopropylmetoxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 3-imidazol-l-ylpropoxy, 2-(l,2,3-triazol-l-yl)etoxy, 3-(l,2,3-triazol-l-yľ)propoxy, pyrid-2-ylmetoxy, pyrid-3-ylmetoxy, pyrid-4-ylmetoxy, 2-pyrid-2-yletoxy, 2-pyrid-3-yletoxy, 2-pyrid-4-yletoxy, 3-pyrid-2-yl-propoxy, 3-pyrid-3-ylpropoxy, 3-pyrid-4-ylpropoxy, pyrolidin-l-yl, morfolino, piperidino, piperazin-l-yl, 2-pyrolidin-l-yl-etoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotretrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3
-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperídin-3-yletoxy. piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, 2-homopiperidm-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yl-etoxy, 3-homopiperazin-l-ylpropoxy, 2-pyrolidin-l-yletylamino, 3-pyrolidin-l-ylpropylamino, pyrolidin-3-ylamino, pyrolidin-2-ylmetylamino, 2-pyrolidin-2-yletylamino, 3-pyrolidin-2-ylpropylamino, 2-morfolinoetylamino, 3-morfolinopropylamino, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etylamino, 3-(1,1 -dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propylamino, 2-piperidinoetyl-amino, 3-piperidinopropylamino, piperidin-3-ylainino, piperidin-4-ylamino, piperidin-3-ylmetylamino, 2-piperidin-3-yletylamino, piperidin-4-ylmetylamino, 2-piperidin-4-yletylamino, 2-homopiperidin-1-yletylamino, 3-homopiperidin-l-ylpropylamino, 2-piperazin-l-yletylamino, 3-piperazin-l-ylpropylamino, 2-homopiperazin-l-yletylamino alebo 3 -homopiperazin-l-ylpropylaminoskupina, a kde ktorékoľvek susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z O, NH, CH=CH a OC, a kde R1 je vinylová alebo etinylová skupina, pričom R1 pripadne nesie v koncovej polohe CH2= alebo Cs substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí N-(2-dimetylaminoetyl)karbamoyl, N-(3-dimetylaminopropyljkarbamoyl, metylaminometyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 4-metylaminobutyl, dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl a 4-dimetylaminobutylová skupina, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q4-X2-, kde X2 je priama väzba alebo NHCO, alebo N(Me)CO a Q4 je imidazol-ylmetyl, 2-imidazolyletyl, 3-imidazolylpropyl, pyridylmetyl, 2-pyridyletyl, 3-pyridylpropyl, pyrolidin-l-ylmetyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, 4-pyrolidin-l-ylbutyl, pyrolidin-2-ylmetyl, 2-pyrolidin-2-yletyl, 3-pyrolidin-2-ylpropyl, morfolinometyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 4-morfolino-butyl, piperidinometyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 4-piperidinobutyl, piperidin-3-ylmetyl, 2-piperidin-3-yletyl, piperidin-4-ylmetyl, 2-piperidin-4-yletyl, piperazin-l-ylmetyl, 2-piperazin-l-yletyl, 3-piperazin-l-ylpropyl alebo 4-piperazin-l-ylbutylová skupina, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 pripadne nesie na uvedenej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, amino, metoxy, metylsulfonyl, metylamino a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek fenylová, pyridylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, trifluórmetyl, hydroxy, amino, karbamoyl, metyl, etyl a metoxyskupina a piperidin-3-ylmetyl alebo piperidin-4-ylmetylová skupina v substituente R1 je prípadne N-substituovaná substituentom, vybraným zo súboru, ktorý tvorí 2-metoxyetyl, 3-metoxypropyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-yletyl alebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, pričom posledne uvedených 8 substituentov prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
(d) m je 1 a skupina R1 sa nachádza v polohe 6 alebo 7 a vyberie sa zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, amino, metyl, etyl, propyl, metoxy, etoxy, propoxy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, propiónamido, benzyloxy, 2-imidazol-l-yl-etoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-( 1 ,l-dioxotetrahydro-4J/-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(1,1 -dioxotetrahydro-4W-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, 2-homopiperidin-l-yl-etoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy alebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde ktorékoľvek susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z O, NH, CH=CH a C=C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na uvedenej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, amino, metoxy, metylsulfonyl, metylamino a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek fenylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómov fluóru, chlóru a trifluórmetylovej, hydroxy, amino, metylovej, etylovej a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
(e) mje O;
(f) R2 je vodík;
(g) R3 je vodík;
(h) Zje priama väzba alebo sa vyberie z O, S, SO, SO2, N(Rn) a CO;
(i) Z sa vyberie z CON(R), N(R*')CO, SO2N(R), N(Rh)SO2, OC(R)2, SC(R)2 a N(R1I)C(R) 2, kde R11 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
(j) skupina Q'-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 8 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, kyanoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a dialkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo Z je priama väzba alebo sa vyberie z O, S, SO, SO2, N(R) a CO, kde R11 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómy uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q1-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC^C- v skupine Q1-Z- prípadne nesie v zakončení CH2= alebo HC= substituent, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q7-X6-, kde X6 je priama väzba alebo sa vyberie z CO a N(R13)CO, kde R13 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q7 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q1-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X7-Q8, kde X7 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, N(R14), CON(R14), N(RI4)CO a C(R14)2O, kde R14 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q8 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a N, N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo prípadne nesie 1 substituent vybraný zo skupiny všeobecného vzorca:
kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N (R10), kde R16 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R1S je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylamínoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a skupina všeobecného vzorca:
-X’-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O, N(R17), kde R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q9 je heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q‘-Z- nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty oxo;
(k) skupina Q1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyetoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-metoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, 2-aminoetoxy, 3-aminopropoxy, 2-metylaminoetoxy,
3- metylaminopropoxy, 2-etylaminoetoxy, 3-etylaminopropoxy, 2-dimetylaminoetoxy, 3-dimetylaminopropoxy, cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy, cyklopentylmetoxy, cyklohexylmetoxy a cykloheptylmetoxyskupina, alebo je Z priama väzba, alebo sa vyberie z O, S, SO, SO2 a NH a Q je fenyl, benzyl, 2-tienyl, 1-imidazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-imidazol-l-yletyl, 3-imidazol-l-ylpropyl, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)etyl, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etyl, 3-(l,2,3-triazol-l-yl)propyl, 3-(l,2,4-triazol-l-yl)propyl, 2-, 3- alebo
4- pyridylmetyl, 2-(2-, 3- alebo 4-pyridyl)etyl, 3-(2-, 3- alebo 4-pyridyl)propyl, oxetan-3-yl, tetrahydroíuran-3-yl, 3- alebo 4-tetrahydropyranyl, 3- alebo 4-oxepanyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinyl, morfolino, 1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-, 3- alebo 4-homopiperidinyl, piperazin-l-yl, homopiperazin-l-yl, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylmetyl, morfolinometyl, piperidinometyl, 3- alebo 4-piperidinylmetyl, 1-, 3- alebo 4-homopiperidinylmetyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, 2-pyrolidin-2-yletyl, 3-pyrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4W-l,4-tiazin-4-yl)etyl, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperidin-3-yletyl, 2-piperidin-4-yletyl, 2-homopiperidin-l-yletyl, 3-homopiperidin-l-ylpropyl, 2-piperazin-l-yletyl, 3-piperazin-l-ylpropyl, 2-homopiperazin-l-yletyl alebo 3-homopiperazin-l-yl-propylová skupina, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q'-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, NH, CONH, NHCO, CH=CH a C^C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina alebo zo skupiny všeobecného vzorca kde X7 je priama väzba alebo sa vyberie z O, NH, CONH, NHCO a CH2O a Q8 je pyridyl, pyridylmetyl, pyrolidin-l-yl, pyrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, pyrolidin-2-ylmetyl, 2-pyrolidin-2-yletyl, 3-pyrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, piperidin-3-ylmetyl, 2-piperidin-3-yletyl, piperidin-4-ylmetyl, 2-piperidin-4-yletyl, 2-piperazin-l-yletyl alebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, a kde ktorákoľvek arylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm fluóru, chlóru, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, metylová skupina, etylová skupina a metoxyskupina alebo prípadne nesie 1 substituent vybraný zo skupiny všeobecného vzorca:
kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a NH a R15 je 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl, 2-metoxyetyl, 3-metoxypropyl, aminometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, metylaminometyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 2-etylaminoetyl, 3-etylaminopropyl, dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl. 3-dimetylaminopropyl, acetamidometyl, metoxykarbonylaminometyl, etoxykarbonylaminometyl alebo terc-butoxykarbonylaminometylová skupina a zo skupiny všeobecného vzorca:
-x9-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O a NH a Q9 je pyrolidin-l-ylmetyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, morfolinometyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, piperidinometyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, piperazin-l-ylmetyl, 2-piperazin-l-yletyl alebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, pričom každý z nich prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z fluóru, chlóru, metylskupiny alebo metoxyskupiny a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty oxo;
(l) skupina Q1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyetoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-metoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, fenoxy, fenyltio, anilino, benzyloxy, cyklopropylmetoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, 3- alebo 4-tetrahydropyranyloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 3-imidazol-l-ylpropoxy, 2-(l,2,3-triazol-l-yl)etoxy, 2-( 1,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 3-(l,2,3-triazol-l-yl)propoxy, 3-(1,2, 4-triazol-l-yl)propoxy, pyrolidin-l-yl, morfolino, piperidino, piperazin-l-yl, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l ,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(1,1 -dioxotetrahydro-477-1,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-pipendin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmetoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy, 3-homopiperazin-l-ylpropoxy, 2-pyrolidin-l-yletylamino, 3-pyrolidin-l-ylpropylamino, pyrolidin-3-ylamino, pyrolidin-2-ylmetylamino, 2-pyrolidin-2-yletylamino, 3-pyrolidin-2-ylpropylamino, 2-morfolinoetylamino, 3-morfolinopropylamino, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)etylamino, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propylamino, 2-piperídinoetylamino, 3-piperidinopropylamino, piperidin-3-ylamino, piperidin-4-ylamino, pipendin-3-ylmetylamino, 2-piperidm-3-yletyl-amino, piperidin-4-ylmetylamino, 2-piperidin-4-yletylamino, homopiperidin-3-ylamino, homopiperidin-4-ylamino, homopiperidin-3-ylmetylamino, 2-homopiperidin-1 -yletylamino, 3-homopiperidin-1 -ylpropylamino, 2-piperazin-l-yletylamino, 3-piperazin-l-ylpropylamino, 2-homopiperazin-l-yletylamino alebo 3-homopiperazin-l-ylpropylaminoskupina, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q‘-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, NH, CH=CH a C=C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxy skupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek fenylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q‘-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, trifluórmetyl, hydroxy, amino, karbamoyl, metyl, etyl a metoxyskupina a piperidin-3-ylmetylová alebo piperidin-4-ylmetylová skupina v skupine Q'-Z-je prípadne N-substituovaná skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí 2-metoxyetyl, 3-metoxypropyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-yletyl alebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, pričom posledných 8 substituentov prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, metylovej a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q’-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
(m) skupina Q'-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyetoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-metoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-( 1,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yl-oxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxo-tetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-( 1 ,l-dioxotetrahydro-4//-1,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yl-etoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmetoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy alebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek fenylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
(n) Z je priama väzba alebo sa vyberie z O, S, SO, SO2, N(Rn) a CO, kde R11 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q'-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, N(R12), CON(R12), N(RI2)CO, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC=C- v skupine Q’-Z- prípadne nesie v zakončení CH2= alebo HC^ substituent, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q7-X6-, kde X6 je priama väzba alebo sa vyberie z CO a N(R13)CO, kde R13 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q7 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q1-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CII3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X7-Q8, kde X7 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, N(R14), CON(R14), N(RI4)CO a C(RI4)2O, kde R14 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q8 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q1 -Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo prípadne nesie 1 substituent vybraný zo skupiny všeobecného vzorca:
-X8-R15, kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R16), kde R16 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R15 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a skupina všeobecného vzorca:
-X9-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R17), kde R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q9 j e heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty oxo;
(o) Z je priama väzba alebo sa vyberie z O, S, SO, SO2 a NH a Q1 je fenyl, benzyl, 2-tienyl, 1-imidazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-imidazol-l-yletyl, 3-imidazol-l-ylpropyl, 2-(l,2,3-triazol-l-yl)etyl, 2-( 1,2,4-triazol-l-yl) etyl, 3-(l,2,3-triazol-l-yl)propyl, 3-(l,2,4-triazol-l-yl)propyl, 2-, 3- alebo 4-pyridylmetyl, 2-(2-, 3- alebo 4-pyridyl) etyl, 3-(2-, 3- alebo 4-pyridyl)propyl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 3- alebo 4-tetrahydropyranyl, 3- alebo 4-oxepanyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinyl, morfolino, l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-, 3- alebo 4-homopiperidinyl, piperazin-l-yl, homopiperazin-l-yl, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylmetyl, morfolinometyl, piperidinometyl, 3- alebo 4-piperidinylmetyl, 1-, 3- alebo 4-homopiperidinylmetyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, 2-pyrolidin-2-yletyl, 3-pyrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)-etyl, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4W-l,4-tiazin-4-yl) propyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl,
2- piperidin-3-yletyl, 2-piperidin-4-yletyl, 2-homopiperidin-l-yletyl, 3-homopiperidm-l-ylpropyl, 2-piperazin-l-yletyl, 3-piperazin-l-ylpropyl, 2-homopiperazin-l-yletyl alebo 3-homopiperazm-l-ylpropylová skupina, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q‘-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, NH, CONH, NHCO, CH=CH a C=C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, alebo skupina všeobecného vzorca:
-X7-Q8, kde X7 je priama väzba alebo sa vyberie z O, NH, CONH, NHCO a CH2O a Q8 je pyridyl, pyridylmetyl, pyrolidin-l-yl, pyrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, pyrolidin-2-ylmetyl, 2-pyrolidin-2-yletyl, 3-pyrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, piperidin-3-ylmetyl, 2-piperidin-3-yletyl, piperidin-4-ylmetyl, 2-piperidin-4-yletyl, 2-piperazin-l-yletyl alebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karbamoylovej skupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, alebo prípadne nesie 1 substituent vybraný zo skupiny všeobecného vzorca:
-X8-R15, kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a NH a R15 je 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl, 2-metoxyetyl, 3metoxypropyl, aminometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, metylaminometyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 2-etylaminoetyl, 3-etylaminopropyl, dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, acetamidometyl, metoxykarbonylaminometyl, etoxykarbonylaminometyl alebo Zerc-butoxykarbonylaminometylová skupina a zo skupiny všeobecného vzorca:
-X9-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O a NH a Q9 je pyrolidin-l-ylmetyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, morfolinometyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, piperidinometyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, piperazin-l-ylmetyl, 2-piperazin-l-yletyl alebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, pričom každá z nich prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
(p) skupina Q‘-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fenoxy, fenyltio, anilino, benzyloxy, cyklopropylmetoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, 3- alebo 4-tetrahydropyranyloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 3-imidazol-l-ylpropoxy, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)etoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 3-( 1,2,3-triazol-l-yl)propoxy, 3-( 1,2,4-triazol-l-yl)propoxy, pyrolidin-l-yl, morfolino, piperidino, piperazin-l-yl, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-yl-propoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy,
3- morfolinopropoxy, 2- (1, l-dioxotetrahydro-4//-l, 4-tiazin-4-yl) etoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmetoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy, 3-homopiperazin-l-ylpropoxy, 2-pyrolidin-l-yletylamino, 3-pyrolidin-l-ylpropylamino, pyrolidin-3-ylamino, pyrolidin-2-ylmetylamino, 2-pyrolidin-2-yletylamino, 3-pyrolidin-2-ylpropylamino, 2-morfolinoetylamino, 3-morfolinopropylamino, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)etylamino, 3-(l,l-dioxotetrahdro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propylamino, 2-piperidinoetylamino, 3-piperidinopropylamino, piperidin-3-ylamino, piperidin-4-ylamino, piperidin-3-ylmetyl amino, 2-piperidin-3-yletylamino, piperidin-4-ylmetylamino, 2-piperidin-4-yletylamino, homopiperidin-3-ylamino, homopipendin-4-ylamino, homopiperidin-3-ylmetylamino, 2-homopiperidin-l-yletylamino, 3-homopiperidin-l-ylpropylamino, 2-piperazin-I-yletylamino, 3-piperazin-l-ylpropylamino, 2-homopiperazin-l-yletylamino alebo 3-homopiperazin-l-ylpropylaminoskupina, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q'-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, NH, CH=CH a C=C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek fenylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, trifluórmetyl, hydroxy, amino, karbamoyl, metyl, etyl a metoxyskupina a piperidin-3-ylmetyl alebo piperidin-4-yl-metylová skupina v skupine Q’-Z- je prípadne N-substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvorí 2-metoxyetyl, 3-metoxypropyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-yletyl alebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, pričom posledných 8 substituentov prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, ktoré sú vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q*-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
(q) skupina Q*-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(1,1 -dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3 -piperidinopropoxy, piperidin-3 -yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmetoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy alebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylamino a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek fenylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q*-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo;
(r) Z sa vyberie z O, S, SO, SO2, N(Rir) a CO, kde R11 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q1 je cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q'-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, N(R12), CON(R12), N(R12) CO, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X7-Q8, kde X7 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, N (R14), CON(R14), N(RI4)CO a C(RI4)2O, kde R14 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q8 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo prípadne nesie 1 substituent vybraný zo skupiny všeobecného vzorca:
-X8-R15, kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(RllS), kde R16 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R15 jc hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a skupina všeobecného vzorca:
-X9-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R17), kde R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q9je heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá pripadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q’-Z- nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty oxo;
(s) Z sa vyberie z O, S, SO, SO2 a NH a Q1 je oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 3- alebo 4-tetrahydropyranyl, 3- alebo 4-oxepanyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinyl, morfolino, l,l-dioxotetrahydro-477-l,4-tiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-, 3- alebo 4-homopiperidinyl, piperazin-l-yl, homopipera-zin-l-yl, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylmetyl, morfolinometyl, piperidinometyl, 3- alebo 4-piperidinylmetyl, 1-, 3- alebo 4-homopiperidinylmetyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, 2-pyrolidin-2-yletyl, 3-pyrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)-etyl, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperidin-3-yletyl, 2-piperidin-4-yletyl, 2-homopiperidin-l-yletyl, 3-homopiperidin-l-ylpropyl, 2-piperazin-l-yletyl, 3-piperazin-l-ylpropyl, 2-homopiperazin-l-yletyl alebo 3-homopiperazin-l-ylpropylová skupina, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q‘-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, NH, CONH, NHCO, CH=CH a C=C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- pripadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, alebo skupina všeobecného vzorca
-X7-Q8, kde X7 je priama väzba alebo sa vyberie z O, NH, CONH, NHCO a CH2O a Q8 je pyridyl, pyridylmetyl, pyrolidin-l-yl, pyrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidm-4-yl, piperazin-l-yl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, pyrolidin-2-ylmetyl, 2-pyrolidin-2-etyl, 3-pyrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, piperidin-3-ylmetyl, 2-piperidin-3-yletyl, piperidin-4-ylmetyl, 2-piperidin-4-yletyl, 2-piperazin-l-yletyl alebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q’-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karbamoylovej skupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, alebo prípadne nesie 1 substituent vybraný zo skupiny všeobecného vzorca:
-X8-R15, a X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a NH a R15 je 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl, 2-metoxyetyl, 3-metoxypropyl, aminometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, metylammometyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 2-etylaminoetyl, 3-etylaminopropyl, dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, acetamidometyl, metoxykarbonylaminometyl, etoxykarbonylaminometyl alebo íerc-butoxykarbonylaminometylová skupina a zo skupiny všeobecného vzorca:
-X9-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O a NH a Q9 je pyrolidin-l-ylmetyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, morfolinometyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, piperidinometyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, piperazin-l-ylmetyl, 2-piperazin-l-yletyl alebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, pričom každá z nich prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- pripadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
(t) skupina Q'-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí cyklopropyl-metoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, 3- alebo 4-tetrahydropyranyl-oxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmetoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy, 3-homopiperazin-l-ylpropoxy, 2-pyrolidin-l-yletylamino, 3-pyrolidin-l-ylpropylamino, pyrolidin-3-ylamino, pyrolidin-2-ylmetylamino, 2-pyrolidin-2-yletylamino, 3-pyrolidin-2-ylpropylamino, 2-morfolinoetylamino, 3-morfolino-propylamino, 2-(1,1 -dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yljetylamino, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)propylamino, 2-piperidinoetylamino, 3-piperidinopropylamino, piperidin-3-ylamino, piperidin-4-ylamino, piperidin-3-ylmetylamino, 2-piperidin-3-yl-etylamino, piperidin-4-ylmetylamino, 2-piperidin-4-yletylamino, homopiperidin-3-ylamino, homopiperidin-4-ylamino, homopiperidin-3-ylmetylamino, 2-homopiperidin-l-yletylamino, 3-homopiperidin-l-ylpropylamino, 2-piperazin-l-yletylamino, 3-piperazin-l-ylpropylamino, 2-homopiperazin-l-yletylamino alebo 3-homopiperazin-l-ylpropylaminoskupina, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q'-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, NH, CH=CH a OC, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q1-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karbamoylovej skupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny a piperidin-3-ylmetylová alebo piperidin-4-ylmetylová skupina v skupine Q’-Z- je prípadne N-substituovaná skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí 2-metoxyetyl, 3-metoxypropyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 2-pyrolidin-l-yletyl, 3-pyrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-yletyl alebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, pričom posledných 8 substituentov pripadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z fluóru, chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo;
(u) skupina Q‘-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetra hydropyran-4-yloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yl-oxy, pyrolidin-2-yl metoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,1 -dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-( 1 J-dioxotetrahydro-47/-1,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidino etoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yl etoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yl-etoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpro poxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmetoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3 -piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy alebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo;
(v) Q je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
(la), kde G1 sa vyberie z halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a každé G2, G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie z vodíka, halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;
(w) Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la), kde G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh, tvorený keď sú G1 a G2 spolu viazané, prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a ktorýkoľvek takto vzniknutý heterocyklický kruh pripadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny alebo tioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie z vodíka, halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;
(x) Q* je arylová skupina všeobecného vzorca (la), kde G1 sa vyberie z atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;
a G2 a G3 spolu alebo G3 a G4 spolu tvoria skupinu vzorca: CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh, tvorený, keď sú G2 a G3 spolu alebo G3 a G4 viazané, prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a ktorýkoľvek takto vzniknutý heterocyklický kruh prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny alebo tioxoskupiny;
a každé G4 a G5 alebo G2 a G5, ako je vhodné, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberú z vodíka, halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;
(y) Q Je arylová skupina všeobecného vzorca (la), kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetyl, kyano, hydroxy, metyl, etyl, vinyl, alyl, izopropenyl, etinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, metoxy a etoxyskupina, a každé G2, G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl, kyano, hydroxy, metyl, etyl, vinyl, alyl, izopropenyl, etinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, metoxy a etoxyskupina;
(z) Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la), kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetyl, kyano, metyl, etyl, vinyl, alyl, izopropenyl, etinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, metoxy a etoxyskupina, a každé G2, G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl, kyano, hydroxy, metyl, etyl, vinyl, alyl, izopropenyl, etinyl, metoxy a etoxyskupina;
(aa) Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la), kde G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- alebo -O-CH2-Oa 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxyskupiny a etoxyskupiny a ktorýkoľvek takto vzniknutý heterocyklický kruh prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny alebo tioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl, kyano, hydroxy, metyl, etyl, metoxy a etoxyskupina;
(bb) Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la), kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetyl, kyano, metyl, etyl, metoxy a etoxyskupina, a G2 a G3 spolu alebo G3 a G4 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- alebo -O-CH2-O34 a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo hetero-cyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxyskupiny a etoxyskupiny a ktorýkoľvek takto vzniknutý bicyklický heterocyklický kruh prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny alebo tioxoskupiny;
a každé G4 a G5 alebo G2 a G5, ako je vhodné, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl, kyano, hydroxy, metyl, etyl, metoxy a etoxyskupina;
(cc) Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la), kde G1 a G2 spolu tvoria skupinu -O-CH2-O-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heterocyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxyskupiny a etoxyskupiny a ktorýkoľvek takto vzniknutý bicyklický heterocyklický kruh prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny alebo tioxoskupiny;
a každé G3 a G4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl, kyano, hydroxy, metyl, etyl, metoxy a etoxyskupina;
a G5 sa vyberie z vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu;
(dd) m je 1 alebo 2 a každá skupina R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie z halogénu, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karbamoylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarbamoylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkanoylaminovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkenoylaminovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenoylovej časti, alkynoylaminovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkynoylaminovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkynoylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q3-X'-, kde X1 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO a OC(R4)2, kde R4 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH a C=C, kde R5 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC=C- v substituente R1 prípadne nesie v zakončení CH2= alebo HC= substituent, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej častí, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q4-X2-, kde X2 je priama väzba alebo sa vyberie z CO a N(R6)CO, kde R6 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q4 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo hetero-cyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxy-skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X3-Q5, kde X3 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, N (R7), CON(R7), N(R7)CO a C(R7)2O, kde R7 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q5 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo prípadne nesie jeden substituent vybraný zo skupiny všeobecného vzorca:
-X4-R8, kde X4 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R9), kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R8 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X5-Q6, kde X5 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N (R10), kde R10 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q6 j e heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina vo význame substituenta na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty; a (ee) skupina Q'-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 8 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, kyanoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a dialkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo Z je priama väzba alebo sa vyberie z O, S, SO, SO2, N(Rn) a CO, kde R11 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q1-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC=C- v skupine Q'-Z- prípadne nesie v zakončení CH2= alebo Η€ξ substituent, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q7-X6-, kde X6 je priama väzba alebo sa vyberie z CO alebo N(R13)CO, kde R13 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q7 j e heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q1-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxy-skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X7-Q8, kde X7 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, N(R14), CON(R14), N(RI4)CO a C(R14)2O, kde R14 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q8 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q‘-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3-substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a N, N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo prípadne nesie 1 substituent vybraný zo skupiny všeobecného vzorca:
-X8-Ris, kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N (R16), kde R16 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R15 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a skupina všeobecného vzorca:
-X9-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O, CO a N(R17), kde R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q9 je heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- nesie pripadne 1 alebo 2 substituenty oxo.
Ako už bolo uvedené, niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú podstatne lepšiu účinnosť proti Src rodine nereceptorových tyrozínkináz, napríklad c-Src a/alebo c-Yes, ako proti EFG receptoru tyrozinkinázy alebo VEGF receptoru tyrozin kinázy. Zvláštna skupina nových zlúčenín podľa vynálezu, ktorá má takú selektivitu, zahŕňa napríklad chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, kde každé z m, R1, R2, R3, Z a Q1 majú akýkoľvek už uvedený význam a:
(a) Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
kde G1 je halogén alebo trifluórmetylová skupina, každé G2 a G5 je vodík,
G3 sa vyberie z vodíka, halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a G4 je halogén alebo alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
(b) Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la), kde G1 je fluór, chlór, bróm, jód alebo trifluórmetylová skupina, každé G2 a G5 je vodík,
G3 sa vyberie z vodíka, fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, vinylovej skupiny, alylovej skupiny, izopropenylovej skupiny, etinylovej skupiny, metoxyskupiny alebo etoxyskupiny, a G4 je fluór, chlór, bróm, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
(c) Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la), kde G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: .-O-CH2-O-, každé G3 a G4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberie z vodíka, halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a G5 je halogén; alebo (d) Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la), kde G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: .-O-CH2-O-, každé G3 a G4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberie z vodíka, fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxyskupiny a etoxyskupiny, a G5 sa vyberie z fluóru, chlóru alebo brómu.
Výhodná zlúčenina podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde:
m je 0 alebo m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 6- alebo 7-polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, amino, metyl, etyl, propyl, metoxy, etoxy, propoxy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dictylamino, acetamido, propiónamido, benzyloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetra-hydro-4/7-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(1,1-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yl-etoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy a 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, NH, CH=CH a C=C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo; skupina Q'-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyetoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-metoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)ctoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4/f-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl) propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-ylctoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmetoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy alebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q1-Z- prípadne nesie jeden alebo 2 substituenty oxo; každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
G3
G4 (la), kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina, a každé G2, G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a vyberú sa zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- alebo -O-CH2-O-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxyskupiny a etoxyskupiny a ktorýkoľvek takto vzniknutý bicyklický heterocyklický kruh prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny alebo tioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 7 polohe a vyberie sa z hydroxy, metoxy, etoxy, propoxy, benzyloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)etoxy. 3-(l,l-dioxotetrahydro-4f/-l,4-tiazin-4-yl) propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-hydroxyetoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-metoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, 2-metylsulfonyletoxy, 3-metylsulfonylpropoxy a 2-(2-metoxyetoxy)etoxyskupiny;
a kde ktorákoľvek CH2 skupina v substituente R1, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka prípadne nesie hydroxyskupinu na uvedenej skupine CH2;
skupina Q’-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyetoxy, 3-hydroxypropoxy, 2 -metoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, tetrahydrofúran-3-yloxy, tetrahydropyran -4-yloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, py rolidin-3-yloxy, N-metylpyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-yl -propoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl) etoxy, 3-(1,1 -dioxotetrahydro-4/f-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, N -metylpiperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, N-metylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, N-metylpipe ridin-3-ylmetoxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy a 3 -(4-metylpiperazin-1 -yl)propoxyskupina, a kde ktorákoľvek skupina CH2 v skupine Q’-Z-, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka prípadne nesie hydroxyskupinu na uvedenej CH2 skupine;
a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q’-Z- prípadne nesie jeden alebo 2 substituenty oxo; každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
(la), kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina a etinylová skupina a každé G3 a G4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a vyberú sa zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina a každé G2 a G5 je vodík, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- alebo -O-CH2-O-, a 9alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny a metoxyskupiny a každé G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina a metoxyskupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde: m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 7-polohe a vyberie sa zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, metoxy, benzyloxy, 3-morfolinopropoxy, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxy, 3-4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-metoxyetoxy a 2-(2-metoxyetoxy)etoxyskupina;
skupina Q’-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí izopropoxy, 2-metoxyetoxy, cyklohexyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, N-metylpyrolidin-3-yloxy, 3-morfolinopropoxy, 3-(1,1 -dioxotetrahvdro-4//-1,4-tiazin-4-yl)-propoxy, 2-piperidinoetoxy, N-metylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy a 3-(4-metylpiperazin-l-yl) propoxyskupina, každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
kde G1 sa vyberie z fluóru, chlóru, brómu a jódu, pričom každé G3 a G4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberú z vodíka, chlóru a metoxyskupiny a každé G2 a G5 je vodík, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=C(C1)-, -O-CH=C(C1)- alebo -O-CH2-O- a každé G3, G4 a G5 je vodík;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde: m je 0 alebo m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 6- alebo 7-polohe a vyberie sa zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, amino, metyl, etyl, propyl, metoxy, etoxy, propoxy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, propiónamido, benzyloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-(l,2,4-tiazol-l-yl)etoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetra-hydro-4H-l,4-tiazin-4-yl) etoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-47/-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yl-etoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy a 3-homopiperazin-l-ylpropoxy, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, NH, CH=CH a C=C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek fenylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo;
skupina Q'-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4/7-l,4-tiazm-4-yl)etoxy, 3-(1,1 -dioxo-tetrahydro-4/7-l.4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3 -yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmetoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy alebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde ktorákoľvek zo skupín CH- alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek fenylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q1-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo; každé R2 a R3 je vodík; a
Q je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina a každé G2, G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a vyberú sa zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- alebo -O-CH2-O-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxyskupiny a etoxyskupiny a ktorýkoľvek takto vzniknutý heterocyklický kruh prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny alebo tioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluór-metylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 7- polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, metoxy, etoxy, propoxy, benzyloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,1 -dioxotetrahydro-4#-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3 -(1 ,l-dioxotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-hydroxyetoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-metoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, 2-metylsulfonyletoxy, 3-metylsulfonylpropoxy a 2-(2-metoxyetoxy)-etoxyskupina;
a kde ktorákoľvek skupina CH2 v substituente R1, ktorý je viazaný k dvom atómom uhlíka, pripadne nesie hydroxyskupinu na uvedenej skupine CH2;
skupina Q'-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, N-metylpyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4/7-tiazin-4-yl) etoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, N-metylpiperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, N-metylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, N-metylpiperidin-3-ylmetoxy, piperidin
-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy a 3-(4-metylpipcrazin-l-yl)propoxyskupina, a kde ktorákoľvek skupina CH2 v skupine Q'-Z-, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka, prípadne nesie hydroxyskupinu na uvedenej CH2 skupine;
a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q’-Zprípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo; každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
(la), kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina a etinylová skupina, a každé G3 a G4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a vyberú sa zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina, a každé G2 a G5 je vodík, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- alebo -O-CH2-O-, a 9alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny a metoxyskupiny a každé G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina a metoxyskupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 7- polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, metoxy, benzyloxy, 3-morfolmopropoxy, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propoxy, 2-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-metoxyetoxy a 2-(2-metoxyetoxy)etoxyskupina;
skupina Q'-Z- je vybraná zo súboru, ktorý tvorí tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-( 1,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, N-metylpyrolidm-3-yloxy, 3-morfolinopropoxy, 3-11,1-dioxotctrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, N-metylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy a 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
(la), kde G1 sa vyberie z fluóru, chlóru, brómu a jódu, pričom každé G3 a G4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberú z vodíka, chlóru a metoxyskupiny a každé G2 a G5 je vodík, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=C(C1)-, -O-CH=C(C1)- alebo -O-CH2-O- a každé G3, G4 a G5 je vodík;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde:
m je 0 alebo m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 6- alebo 7 polohe a je vybraná sa zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, amino, metyl, etyl, propyl, metoxy, etoxy, propoxy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, propiónamido, benzyloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yl-oxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-42/-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(1 ,l-dioxotetrahydro-477-1,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidm-3 -yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-yl-propoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy a 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, vybranej z O, NH, CH=CH a C=C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo; skupina Q'-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-( 1 ,l-dioxotetrahydro-4/7-1,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmetoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy alebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo; každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina a každé G2, G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a vyberú sa zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH~CH- alebo -O-CH2-O-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxyskupiny a etoxyskupiny a ktorýkoľvek takto vzniknutý bicyklický heterocyklický kruh prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny alebo tioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde: m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 7- polohe a vyberie sa zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, metoxy, etoxy, propoxy, benzyloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4/7-l,4-tiazin-4-yl) etoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4Ar-l,4-tiazin-4-yl) propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, 3-(4-metylpiperazm-l-yl)propoxy, 2-hydroxyetoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-metoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, 2-metylsulfonyletoxy, 3-metylsulfonylpropoxy a 2-(2-metoxyetoxy)-etoxyskupina;
a kde ktorákoľvek CH2 skupina v substituente R1, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka, prípadne nesie hydroxyskupinu na uvedenej CH2 skupine;
skupina Q'-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, N-metylpyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl) propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, N-metylpiperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, N-metylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, N-metylpiperidin-3-ylmetoxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy a 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, a kde ktorákoľvek skupina CH2 v skupine Q’-Z-, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka, prípadne nesie hydroxyskupinu na uvedenej CH2 skupine;
a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q‘-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo; každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina a etinylová skupina, a každé G3 a G4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a vyberú sa zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina, a každé G2 a G5 je vodík, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- alebo -O-CH2-O-, a 9alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny a metoxyskupiny a každé G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina a metoxyskupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 7- polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, metoxy, etoxy, propoxy, benzyloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidm-l-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,1 -dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-( 1 ,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 2-hydroxyetoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-metoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, 2-metylsulfonyletoxy, 3-metylsulfonylpropoxy a 2-(2-metoxyetoxy)etoxy, 2-(4-pyridyloxy)etoxy, 2-pyridylmetoxy, 3-pyridylmetoxy a 4-pyridylmetoxyskupina;
a kde ktorákoľvek skupina CH2 v substituente R1, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka, prípadne nesie hydroxylovú skupinu na uvedenej skupine CH2;
skupina Q'-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí tetrahydrofúran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, N-metylpyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl) etoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-pipendinoetoxy, 3-píperidinopropoxy, 3-piperidinyloxy, N-metylpiperidin-3-yloxy, 4-piperidinyloxy, N-metylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, N-metylpiperidin-3-ylmetoxy, piperidin-4-ylinetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina, a kde ktorákoľvek skupina CH2 v skupine Q'-Z-. ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka, prípadne nesie hydroxyskupinu na uvedenej CH2 skupine;
a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo; každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina a etinylová skupina, metoxyskupina a pyrolidin-1-ylová skupina, G2 je vodík, každé G3 a G4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a vyberú sa zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina, a G5 je vodík, alebo metoxyskupina alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- alebo -O-CH2-O-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, metylovej skupiny a metoxyskupiny a každé G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina a metoxyskupina; alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 7-polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, metoxy, etoxy, pro poxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, benzyloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin -1-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)-etoxy, 3 -(1,1 -dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-piperidin-4-yl etoxy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-pipera zin-l-yletoxy, 3-piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 3 -(4-kyanometylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrolidin-l-yl]etoxy, 2-[(2S)-2-N-metylkarba moyl)pyrolidin-l-yl] etoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 2-tetrahydropyran-4-yl etoxy, 2-hydroxyetoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-metoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, 2-metylsulfonyletoxy, 3 -metylsulfonypropoxy, 2-(2-metoxyetoxy)etoxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy, 2-(4 -pyridyloxy)etoxy, 2-pyridylmetoxy, 3-pyridylmetoxy, 4-pyridylmetoxy a 3-kyanopyrid-4-ylmetoxyskupina; a kde ktorákoľvek CH2 skupina v substituente R1, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka, nesie prípadne hydroxyskupinu na uvedenej CH2 skupine;
skupina Q'-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí tetrahydrofúran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-py rolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, N-metylpyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylme toxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxote trahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(1,1 -dioxo-tetrahydro-4/7-1,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3 -piperidinopropoxy, 3-piperidinyloxy, N-metylpiperidin-3-yloxy, 4-piperidinyloxy, N-metylpiperidin-4-yl oxy, piperidin-3-ylmetoxy, N-metylpiperidin-3-ylmetoxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylme toxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina, a kde ktorákoľvek skupina CH2 v skupine Q'-Z-, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka, prípadne nesie hydroxyskupinu na uvedenej CH2 skupine;
a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo; každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
G3
G4 (la), kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina a etinylová skupina, metoxyskupina a pyrolidin-l-ylová skupina, G2 je vodík, každé G3 a G4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a vyberú sa zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina, a G5 je vodík, alebo metoxyskupina alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- alebo -O-CH2-O-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, metylovej skupiny a metoxyskupiny a každé G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina a metoxyskupina; alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde: m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 7- polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, metoxy, benzyloxy, 3-morfolinopropoxy, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propoxy, 2-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-metoxyetoxy a 2-(2-metoxyetoxy)etoxyskupina;
skupina Q’-Z- je vybraná zo súboru, ktorý tvorí tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, N-metylpyrolidin-3 -yloxy, 3 -morfolinopropoxy, 3-(1,1 -dioxotetrahydro-4H-1,4-tiazm-4-yl) propoxy, 2-piperidinoetoxy, N-metylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-yl-metoxy a 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
kde G1 sa vyberie z fluóru, chlóru, brómu a jódu a každé G3 a G4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberú z vodíka, chlóru a metoxyskupiny a každé G2 a G5 je vodík alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=C(C1)-, -O-CH=C(C1)- alebo -O-CH2-O- a každé G3, G4 a G5 je vodík;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde: m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 7- polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí metoxy, benzyloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(4-metylpiperazm-l-yl)-etoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 3-metylsulfonylpropoxy, 2-(4-pyridyloxy)-etoxy, 2-pyridylmetoxy, 3-pyridylmetoxy a 4-pyridylmetoxyskupina;
skupina Q'-Z-je vybraná zo súboru, ktorý tvorí tetiahydropyran-4-yloxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, N-metylpyrolidin-3-yloxy, 3-morfolinopropoxy, 3-( 1 ,l-dioxotetiahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 4-piperidinyloxy, N-metylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q*· je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
kde G1 sa vyberie z fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxyskupiny a pyrolidin-l-ylovej skupiny, G2 je vodík, G3 sa vyberie z vodíka a chlóru, G4 je metoxyskupina a G5 je vodík, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca -CH=CH-CH=C(C1)-, -O-CH=C (Cl)- alebo -O-CH2-O- a každé G3 a G4 je vodík a G5 je vodík alebo chlór;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde: m je 1 a R1 je skupina nachádzajúca sa v 7-polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, benzyloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l ,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazm-4-yl)etoxy, 3-(1,1 -dioxotetrahydro-4//-l, 4-tiazin-4-yl) propoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 3-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrolidin-1 -yl] etoxy, 2-[(2S)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 3-metylsulfonylpropoxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy, 2-(4-pyridyloxy)etoxy, 2-pyridylmetoxy, 3-pyridylmetoxy, 4-pyridylmetoxy a 2-kyanopyrid-4-ylmetoxyskupina, a kde ktorákoľvek CH2 skupina v substituente R1, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka, prípadne nesie hydroxyskupinu na uvedenej CH2 skupine;
skupina Q’-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí tetrahydropyran-4-yloxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, N-metylpyrolidín-3-yl-oxy, 3-morfolinopropoxy, 3 -(1 ,l-dioxotetrahydro-4ŕ/-1,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 4-piperidinyloxy, N-metylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmctoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
(la), kde G1 sa vyberie z chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxyskupiny a pyrolidin-l-ylovej skupiny, G je vodík, GJ sa vyberie z vodíka a chlóru, G4 je metoxyskupina a G5 je vodík, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca -O-CH=CH-, -O-CH=C(C1)- alebo -O-CH2-O-, a každé G3 a G4 je vodík a G5 je vodík alebo chlór;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde:
m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 7- polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí metoxy, benzyloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 2-[(25)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 3-metylsulfonylpropoxy, 2-(4-pyridyloxy)-etoxy, 2-pyridylmetoxy, 3-pyridylmetoxy a 4-pyridylmetoxyskupina;
skupina Q’-Z- je vybraná zo súboru, ktorý tvorí tetrahydropyran-4-yloxy, 4-piperidinyloxy, N-metylpiperidin-4-yloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxy;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
kde G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -O-CH2-O-, každé G3 a G4 je vodík a G5 je chlór; alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), kde: m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 7-polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí metoxy, ctoxy, propoxy, izo propoxy, izobutoxy, 2-fluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, benzyloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolídin-l-ylpro poxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)propoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, 2 -(N-metyipiperidin-4-yl)etoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l -ylpropoxy, 2 -(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, 3 -(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 3 -(4-kyanometylpiperazin-l -yl)propoxy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrolidin-l-yl]etoxy, 2-[(25)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 2 -[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]-etoxy, 3-metylsulfonylpropoxy, piperidin-4-ylmetoxy, N -metylpiperidin-4-ylmetoxy, 2-(4-pyridyloxy)etoxy, 2-pyridylmetoxy, 3-pyridylmetoxy a 4-pyridylmetoxy skupina;
skupina Q’-Z- je vybraná zo súboru, ktorý tvorí tetrahydropyran-4-yloxy, 4-piperidinyloxy, N-metyl piperidin-4-yloxy, piperidín-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxy skupina;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
(la), kde G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -O-CH2-O-, každé G3 a G4je vodík a Gs je chlór;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Zvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu je napríklad chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), ktorý je vybraný zo súboru, ktorý tvorí: 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoxy) chinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín, 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín, 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-(3-morfolinopropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-[2-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín,
4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy ]-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolín, 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-(3-morfolinopropoxy)-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolín, 4-(5-chlómaft-l-ylamino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín a 4-(3-chlórbenzofuran-7-ylamino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšou zvláštnou zlúčeninou podľa vynálezu je napríklad chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), vybraný zo súboru, ktorý tvorí: 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-izopropoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-chinazolin a 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-izopropoxy-7-[3-(4-metylpiperazm-l-yl) propoxyjchinazolin, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Zvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu je napríklad chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), vybraný zo súboru, ktorý tvorí:
7-benzyloxy-4-(2-bróm- 5-metoxyanilino)-5 -piperidin-4-yloxychinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-(3-metylsulfonylpropoxy)-5-piperidin-4-yloxychinazolín,
-(2-bróm-5-metoxyanilmo)-7-metoxy-5-piperidin-4-ylmetoxychinazolín, 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín, 4-(2,5-dimetoxyanilino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)-chinazolín, 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-(2-piperidinoetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-(2-morfolinoetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyanilmo)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyamlino)-7-(2-piperidinoetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychmazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyanilmo)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-(4-pyridyloxyetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-{2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-pyrolidin-l-yl]etoxy}-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-{2-[(2S)-2-N-metylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy}-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-(4-pyridylmetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(5-metoxy-2-pyrolidin-l-ylanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín a
4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy) chinazolín;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšia zvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu je napríklad chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), vybraný zo súboru, ktorý tvorí: 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy) chinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilmo)-5-piperidin-4-yloxychmazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-metoxy-5-piperidin-4-yl-oxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-metoxy-5-piperidin-4-ylmetoxychmazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-pyrolidm-l-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(2-piperidinoetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-[2-(4-pyridyloxy)etoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-piperidin-4-ylmetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín a 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(N-metylpiperidin-4-ylmetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže pripraviť akýmkoľvek spôsobom, ktorý je známy pre prípravu chemicky príbuzných zlúčenín. Také postupy, ak sa použijú na prípravu chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I) sú pokladané za ďalší rys predloženého vynálezu a sú ilustrované nasledujúcimi reprezentatívnymi postupovými variantmi, v ktorých, ak nie je uvedené inak, Q1, Z, m, R1, R2, R3 a Q2 majú významy uvedené skôr. Nevyhnutné východiskové materiály sa môžu získať štandardnými postupmi organickej chémie. Príprava východiskových materiálov je opísaná v spojení s nasledujúcimi reprezentatívnymi postupovými variantmi a v sprevádzajúcich príkladoch. Altema tívne sa môžu nevyhnutné východiskové materiály získať analogickými postupmi k ilustrovaným postupom, ktoré sú odborníkovi známe.
(a) Reakcia, obvykle v prítomnosti vhodnej zásady, chinazolínu všeobecného vzorca (II)
kde L je odštiepitelná skupina a Q1, Z, m, R1 a R2 majú akýkoľvek význam definovaný skôr, s výnimkou, že ktorákoľvek skupina môže byť, ak je to nevyhnutné chránená, s anilínom všeobecného vzorca
Q2NHR3, kde Q2 a R3 majú akékoľvek významy definované skôr s výnimkou, že ktorákoľvek skupina môže byť, ak je to nevyhnutné, chránená, potom sa ktorákoľvek prítomná ochranná skupina odstráni obvyklými spôsobmi.
Vhodná zásada je napríklad organická aminová zásada, ako napríklad pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylamincpyridín, trietylamín, morfolín, N-metylmorfolín alebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én, alebo napríklad uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo napríklad hydrid alkalického kovu, ako je hydrid sodný.
Vhodná odštiepitelná skupina L je napríklad atóm halogénu, alkoxyskupina, aryloxyskupina alebo sulfonyloxyskupina, napríklad chlór, bróm, metoxyskupina, ľenoxyskupina, pentafluórfenoxyskupina, metánsulfonyloxyskupina alebo toluén-4-sulfonyloxyskupina. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného rozpúšťadla, ako je napríklad alkohol alebo ester, ako metanol, etanol, izopropanol alebo etylacetát, halogénované rozpúšťadlo, ako je metylénchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, éter, ako je tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, aromatické rozpúšťadlo, ako je toluén alebo dipoláme aprotické rozpúšťadlo, ako je N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, N,N-metylpyrolidin-2-ón alebo dimetylsulfoxid. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote v rozsahu napríklad od 10 do 250 °C, výhodne v rozsahu od 40 do 80 °C.
Typicky, chinazolínový derivát všeobecného vzorca (II) môže reagovať s anilínom všeobecného vzorca Q2NIIR3 v prítomnosti protického rozpúšťadla, ako je izopropanol, obvykle v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad plynný chlorovodík v dietyléteri alebo kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozsahu napríklad 0 až 150 °C, výhodne pri teplote blízko teploty refluxu reakčného rozpúšťadla.
Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) sa môže získať z tohto postupu vo forme voľnej zásady alebo sa alternatívne môže získať vo forme soli s kyselinou všeobecného vzorca H-L, kde L má význam uvedený skôr. Ak je žiaduce získať voľnú zásadu zo soli, soľ sa môže spracovať s vhodnou zásadou, napríklad organickým amínom, ako je napríklad pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín, morfolín, N-metylmorfolín alebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én, alebo napríklad uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ochranné skupiny môžu byť všeobecne vybrané z ktorejkoľvek skupiny opísanej v literatúre alebo zo skupín, ktoré sú odborníkovi známe a môžu sa zaviesť známymi spôsobmi. Ochranné skupiny sa môžu odstrániť akýmkoľvek známym spôsobom opísaným v literatúre alebo spôsobom, ktorý je odborníkovi známy, pričom tieto spôsoby sú vybrané tak, aby odstránenie ochranných skupín prebehlo s minimálnym škodlivým vplyvom na iné skupiny v molekule.
Špecifické príklady ochranných skupín sú uvedené ďalej, pričom v prípadoch, kde sa používa výraz „nižší“, ako je napríklad nižší alkyl, potom to znamená, že skupina má 1 až 4 atómy uhlíka. Je potrebné uviesť, že tieto príklady nie sú výlučné. Ak špecifické príklady metód na odstránenie ochranných skupín sú uvedené ďalej, sú podobne nevýlučné. Použitie ochranných skupín a spôsoby ich odstránenia nie je špeciálne uvádzané, ale spadajú do rozsahu predloženého vynálezu.
Ochranná skupina karboxylovej skupiny môže byť zvyšok ester-tvoriaceho alifatického alebo arylalifatického alkoholu alebo ester-tvoriaceho silanolu (uvedený alkohol alebo silanol výhodne obsahuje 1 až 20 atómov uhlíka). Príklady skupín chrániacich karboxylovú skupinu zahŕňajú alkylové skupiny s 1 až 12 atómami uhlíka (napríklad izopropylová skupina a íerc-butylová skupina); nižšie alkoxy-nižšie alkylové skupiny (napríklad metoxymetylová skupina, etoxymetylová skupina a izobutoxymetylová skupina); nižšie acyloxynižšie alkylové skupiny, napríklad acetoxymetylová skupina, propionyloxymetylová skupina, butyryloxymetylová skupina a pivaloyloxymetylová skupina); nižšie alkoxykarbonyloxy-nižšie alkylové skupiny (napríklad 1-metoxy-karbonyloxyetylová skupina a 1-etoxykarbonyloxyetylová skupina); aryl-nižšie alkylové skupiny (napríklad benzylová skupina, 4-metoxybenzylová skupina, 2-nitrobenzylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a ftalidylová skupina); tri(nižší alkyl)silylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a terc-butyldimetylsilylová skupina); tri(nižší alkyl)-silyl-nižšie alkylové skupiny (napríklad trimetylsilyletylová skupina); a alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka (napríklad alylová skupina). Metódy, vhodné najmä na odstránenie skupín chrániacich karboxylovú skupinu, zahŕňajú napríklad štiepenie katalyzované kyselinou, zásadou, kovom alebo enzýmami.
Príklady skupín chrániacich hydroxylové skupiny zahŕňajú nižšie alkylové skupiny (napríklad terc-butylová skupina), nižšie alkenylové skupiny (napríklad alylová skupina), nižšie alkanoylové skupiny (napríklad acetylová skupina); nižšie alk-oxykarbonylové skupiny (napríklad íerc-butoxykarbonylová skupina); nižšie alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina); aryl-nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad benzyloxykarbonylová skupina); aryl-nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad benzyloxykarbonylová skupina, 4-metoxy-benzyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri(nižší alkyljsilylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a rerc-butyldi-metylsilylová skupina) a aryl-nižšie alkylové skupiny (napríklad benzylová skupina).
Príklady skupín chrániacich amínové skupiny zahŕňajú formylovú skupinu, aryl-nižšie alkylové skupiny (napríklad benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina, 4-metoxybenzylová skupina, 2-nitrobenzylová skupina a 1,4-dimetoxybenzylová skupina a trifenylmetylová skupina); di-4-anizylmetylové skupiny a furylmetylové skupiny; nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad terc-butoxykarbonylová skupina); nižšie alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina); aryl-nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad benzyloxykarbonylová skupina, 4-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a fôrc-butyldimetylsilylová skupina); alkylidénové skupiny (napríklad metylidénová skupina) a benzylidénové skupiny a substituované benzylidénové skupiny.
Metódy vhodné na odstránenie ochranných skupín hydroxylovej skupiny a amínovej skupiny zahŕňajú napríklad kyslo, zásadito, kovom alebo enzýmami katalyzovanú hydrolýzu pre skupiny, ako je 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, hydrogenáciu pre skupiny, ako je benzylová skupina a fotolýzu pre skupiny, ako je 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Odkazuje sa na Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, J. March, publikoval John Wiley & Sons 1992, ak sa týka reakčných podmienok a reakčných činidiel a na Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, T. Green a kol., tiež publikoval John Wiley & Sons, ak sa týka ochranných skupín.
Chinazolínové východiskové materiály všeobecného vzorca (II) sa môžu získať obvyklými postupmi. Napríklad 3,4-dihydrochinazolin-4-ón všeobecného vzorca (III)
kde m, R1, Q1, Z a R2 majú akýkoľvek význam definovaný skôr, s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, môže reagovať s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, fosforylchlorid alebo zmes chloridu uhličitého a trifenylfosfmu, potom sa ktorákoľvek ochranná skupina odstráni obvyklými spôsobmi.
Takto získaný 4-chlórchinazolín sa môže previesť, ak je to žiaduce, na 4-pentafluórfenoxychinazolín, reakciou s pentafluórfenolom v prítomnosti vhodnej zásady, ako je uhličitan draselný a v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je N,N-dimetylformamid.
(b) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Z je atóm kyslíka, sa pripravia kondenzáciou, obvykle v prítomnosti vhodného dehydratačného činidla, alkoholu všeobecného vzorca
Q'-OH, kde Q1 má akýkoľvek význam uvedený skôr, s výnimkou, že ak je to žiaduce, ktorákoľvek funkčná skupina je chránená, s chinazolínom všeobecného vzorca (IV)
(IV), kde R1, R2, R3 a Q2 majú význam uvedený skôr, s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to žiaduce, chránená, potom sa ktorákoľvek prítomná ochranná skupina odstráni známymi spôsobmi.
Vhodné dehydratačné činidlo je napríklad karbodiimidové činidlo, ako je dicyklohexylkarbodiimid alebo l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, alebo zmes azozlúčeniny, ako je dietyl alebo di-terc-butylazodikarboxylát a fosílnu, ako je trifenylfosfín. Reakcia sa obvykle uskutoční v prítomnosti vhodného inertného rozpúšťadla, napríklad halogénovaného rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, chloroform alebo chlorid uhličitý, pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 150 °C, výhodne pri teplote blízkej teplote okolia.
Chinazolin všeobecného vzorca (IV) sa môže získať obvyklými spôsobmi. Napríklad chinazolín všeobecného vzorca (V)
(R1).
(V), kde L je odštiepiteľná skupina, ako je definovaná skôr a m, R1 a R2 majú akýkoľvek z významov definovaných skôr, s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, môže reagovať s anilínom všeobecného vzorca
Q2NHR3, kde Q2 a RJ majú akýkoľvek z významov uvedených skôr, s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, potom sa ktorákoľvek chrániaca prítomná skupina odstráni známymi spôsobmi.
(c) Príprava tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde m je 1 a R1 je skupina všeobecného vzorca
Q3-X’-, kde Q3 je arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a X1 je atóm kyslíka, sa uskutoční kondenzáciou, obvykle v prítomnosti vhodného dehydratačného činidla, ako je definované skôr, chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (VI)
(VI), kde Q1, Z, R2, R3 a Q2 majú významy uvedené skôr, s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, s vhodným alkoholom, kde je ktorákoľvek funkčná skupina, ak je to nevyhnutné, chránená, potom sa ktorákoľvek prítomná ochranná skupina odstráni obvyklými spôsobmi.
Reakcia sa obvykle uskutoční v prítomnosti vhodného inertného rozpúšťadla, napríklad halogénovaného rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, chloroform alebo chlorid uhličitý a pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 150 °C, výhodne pri teplote blízkej teplote miestnosti.
(d) Príprava tých zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde R1 je hydroxyskupina, sa uskutoční štiepením chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I), kde R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylmetoxyskupina.
Štiepenie sa obvykle môže uskutočniť akýmkoľvek spôsobom známym pre takú transformáciu. Reakcia, pri ktorej dochádza k štiepeniu, sa môže uskutočniť napríklad spracovaním chinazolínového derivátu s alkylsulfidom s 1 až 6 atómami uhlíka alkalického kovu, ako je etántiolát sodný, alebo napríklad spracovaním s diarylfosfidom alkalického kovu, ako je lítiumdifenylfosfid. Alternatívne sa štiepenie môže obvykle uskutočniť napríklad spracovaním chinazolínového derivátu s halogenidom hlinitým alebo boritým, ako je bromid boritý. Štiepenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je arylmetoxyskupina, sa môže uskutočniť napríklad hydrogenáciou chinazolínového derivátu v prítomnosti vhodného kovového katalyzátora, ako je paládium alebo reakciou s organickou alebo anorganickou kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou. Také reakcie sa obvykle uskutočňujú v prítomnosti vhodného inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako je definované skôr a pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 150 °C, výhodne pri teplote blízkej teplote miestnosti.
(e) Príprava tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, sa uskutoční štiepením zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo R2 obsahuje chránenú primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu.
Vhodné ochranné skupiny pre aminoskupinu sú napríklad akékoľvek ochranné skupiny opísané skôr pre aminoskupinu. Vhodné metódy pre štiepenie takých skupín chrániacich aminoskupinu sú opísané skôr. Najmä vhodná ochranná skupina je nižšia alkoxykarbonylová skupina, ako je Zerc-butoxykarbonylová skupina, ktorá môže byť štiepená za obvyklých reakčných podmienok, ako je kyslo katalyzovaná hydrolýza, napríklad v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej.
(f) Príprava tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje alkoxyskupiu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovanú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka sa uskutoční alkyláciou, obvykle v prítomnosti vhodnej zásady, ako je opísané, chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje hydroxyskupinu alebo primárnu, alebo sekundárnu skupinu, ak je to vhodné.
Vhodné alkylačné činidlo je napríklad akékoľvek známe činidlo v stave techniky na alkyláciu hydroxyskupiny na alkoxyskupinu alebo substituovanú alkoxyskupinu alebo na alkyláciu aminoskupiny na alkylaminoskupinu, napríklad alkyl alebo substituovaný alkylhalogenid, napríklad alkylchlorid, alkylbromid alebo alkyljodid s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaný alkylchlorid, alkylbromid alebo alkyljodid s 1 až 6 atómami uhlíka, obvykle v prítomnosti vhodnej zásady, ako je definované, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je definované, pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 140 °C, obvykle pri teplote blízkej teplote okolia.
Obvykle sa príprava tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovanú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka uskutoční reduktívnou aminačnou reakciou. Napríklad príprava tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q obsahuje N-metylovú skupinu sa uskutoční tak, že zodpovedajúca zlúčenina, obsahujúca skupinu NH môže reagovať s formaldehydom v prítomnosti vhodného redukčného činidla. Vhodné redukčné činidlo je napríklad hydridové redukčné činidlo, napríklad alumíniumhydrid alkalického kovu, ako je lítiumalumínium hydrid alebo výhodne, borohydrid alkalického kovu, ako je borohydrid sodný, kyánbo-rohydrid sodný, trietylborohydrid sodný, trimetoxyborohydrid sodný a triacetoxyborohydrid sodný. Reakcia sa obvykle uskutoční vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad tetrahydrofuráne a dietyléteri pre silnejšie redukčné činidlá, ako je lítiumalumíniumhydrid a napríklad metylénchloride alebo protickom rozpúšťadle, ako je metanol a etanol pre menej silné redukčné činidlá, ako je triacetoxyborohydrid sodný a kyánborohydrid sodný. Reakcia sa uskutoční pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 80 °C, obvykle pri teplote blízkej teplote okolia.
(g) Príprava tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje aminohydroxydisubstituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina, 2-hydroxy-3-metylaminopropoxyskupina, 3-dimetylamino-2-hydroxypropoxyskupina alebo 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-hydroxypropoxyskupina sa uskutoční reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje epoxysubstituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti s heterocyklylovou zlúčeninou alebo s vhodným amínom.
Reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného riedidla alebo nosiča, ako je definované skôr a pri teplote v rozsahu 10 až 150 °C, výhodne pri teplote okolia.
(h) Reakcia, obvykle v prítomnosti vhodnej zásady, ako je definované, chinazolínu všeobecného vzorca (VII)
kde L je odštiepiteľná skupina, ako je definované skôr a m, R1, R2, R3 a Q2 majú akékoľvek významy definované skôr, s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, so zlúčeninou všeobecného vzorca q'zh, kde Q1 a Z majú akékoľvek významy definované skôr, s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, potom sa ktorákoľvek prítomná ochranná skupina odstráni obvyklými spôsobmi.
Reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného riedidla alebo nosiča, ako je definované a pri teplote v rozsahu 10 až 150 °C, výhodne pri teplote blízko 50 °C.
(i) Príprava tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje aminosubstituovanú alkoxyskupinu, ako je 3-piperidinopropoxyskupina, 3-metylaminopropoxyskupina alebo 3dimetylaminopropoxy-skupina sa uskutoční reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje halogénsubstituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s heterocyklylovou zlúčeninou alebo s vhodným amínom.
Reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného riedidla alebo nosiča, ako je definované skôr a pri teplote v rozsahu 10 až 150 °C, výhodne pri teplote blízko teploty okolia.
Ak sa požaduje farmaceutický prijateľná soľ chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I), napríklad adičná soľ s kyselinou, potom sa táto soľ získa napríklad reakciou chinazolínového derivátu s vhodnou kyselinou, s použitím známeho postupu.
Biologické skúšky
Nasledujúce skúšky sa môžu použiť na meranie účinkov zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov tyrozínkinázy c-Src, ako inhibítorov in vitro proliferácie c-Src transfekovaných fibroblastových buniek, ako inhibítorov in vitro migrácie pľúcnych nádorových buniek ľudí A549 a ako inhibítorov in vivo rastu xenoimplantátov tkaniva A549 pri holých myšiach.
a) Skúška enzýmu in vitro
Schopnosť testovaných zlúčenín inhibovať fosforyláciu peptidového substrátu obsahujúceho tyrozín, enzýmom c-Src kinázou sa skúma s použitím konvenčnej skúšky ELISA.
Roztok substrátu [100 μΐ 20 μg/ml roztoku polyaminokyseliny Poly(Glu, Tyr) 4 : 1 (Sigma katalóg č. P0275) vo fosfátovom puftovom fyziologickom roztoku (PBS) obsahujúci 0,2 mg/ml azidu sodného] sa pridá do každej jamky Nunc 96-jamkovej imunodoštičky (Katalóg č. 439454) a doštičky sa utesnia a uložia sa pri 4 °C na 16 hodín. Prebytok substrátového roztoku sa odstráni, alikvóty hovädzieho sérumalbumínu (BSA; 150 μΐ 5 % roztoku PBS) sa prenesú do každej substrátom potiahnutej skúšobnej jamky a uskutoční sa inkubácia pri teplote okolia počas 1 hodiny, aby sa blokovala nešpecifická väzba. Skúšobné jamky sa premyjú postupne s PBS obsahujúcim 0,05 % Tween 20 (PBST) a s Hepes pufrom pH 7,4 (50 mM, 300 μΐ/jamku), potom sa vysajú do sucha.
Každá testovaná zlúčenina sa rozpusti v dimetylsulfoxide a zriedi sa destilovanou vodou, aby sa získali série riedení (od 100 μΜ do 0,001 μΜ). Do každej jamky premytej skúšobnej doštičky sa prenesú časti (25 μΐ) každého riedenia testovanej zlúčeniny. „Totálne“ kontrolné jamky obsahujú len zriedený DMSO namiesto testovanej zlúčeniny. Do každej testovanej jamky (s výnimkou „slepých“ kontrolných jamiek, ktoré obsahujú len chlorid horečnatý bez ATP) sa pridajú alikvóty (25 μΐ) vodného roztoku chloridu horečnatého (80 mM), obsahujúce adenozín-5'-trifosfát (ATP; 40 μΜ).
Aktívna ľudská c-Src kináza (rekombinantný enzým, exprimovaný v bunkách hmyzu SÍ9; získaná od Upstate Biotechnology Inc., produkt 14-117) sa zriedi bezprostredne pred použitím faktorom 1 : 10 000 s enzýmovým riedidlom, obsahujúcim 100 mM pufra Hepes pH 7,4, 0,2 mM ortovanadičnan sodný, 2 mM ditiotreitol a 0,02 % BSA. Na začatie reakcii sa do každej jamky pridajú alikvóty (50 μΐ) čerstvo zriedeného enzýmu a doštičky sa inkubujú pri teplote okolia počas 20 minút. Supematantová kvapalina sa odstráni z každej jamky a jamky sa premyjú dvakrát s PBST. Myšia IgG anti-fosfotyrozínová protilátka (Upstate Biotechnology Inc., produkt 05-321; 100 μΐ) sa zriedi v pomere 1 : 6 000 s PBST obsahujúcim 0,5 % hmotn./objem BSA a pridá sa do každej jamky. Doštičky sa inkubujú 1 hodinu pri teplote okolia. Kvapalný supernatant sa odstráni a každá jamka sa premyje s PBST (4x). Ovčia antimyšia Ig protilátka (Amersham číslo katalógu NXA 931; 100 μΐ) viazaná na chrenovú peroxidázu (HRP) sa zriedi v pomere 1 : 500 s PBST obsahujúcim 0,5 % hmotn./objem BSA a táto zmes sa pridá do každej jamky. Doštičky sa inkubujú počas 1 hodiny pri teplote okolia. Supematantová kvapalina sa odstráni a jamky sa premyjú s PBST (4x).
PCSB tobolky (Sigma, číslo katalógu P4992) sa rozpustia v destilovanej vode, aby sa získal fosfátcitrátový pufor pH 5 (50 mM) obsahujúci 0,03 % peroxoborátu sodného. Alikvót (50 ml) tohto pufra (50 ml) sa zmieša s 50 mg tabletou 2,2’-azinobis-(3-etylbenzotiazolin-6-sulfónovej kyseliny) (ABTS; Boehringer katalóg č. 1204 521). Do každej jamky sa pridajú alikvóty (100 μΐ) výsledného roztoku. Doštičky sa inkubujú 20 až 60 minút pri teplote okolia, pokiaľ hodnota optickej hustoty „totálnych“ kontrolných jamiek, meraná pri 405 nm s použitím spektrofotometra na čítanie doštičiek nie je asi 1,0. „Slepé“ (bez ATP) a „totálne“ (bez zlúčeniny) kontrolné hodnoty sa použijú na stanovenie rozsahu riedenia testovanej zlúčeniny, pri ktorej dôjde k 50 % inhibícii aktivity enzýmu.
b) Skúška na proliferáciu NIH3T3 fibroblastu transfekovaného pomocou c-Src in vitro
Táto skúška určuje schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať proliferáciu fibroblastových buniek myši NIH (National Inštitúte of Health) 3T3, ktoré boli stabilne transfekované s aktívnym mutantom (Y530F) ľudskej c-Src.
S použitím postupu podobného tomu, ktorý opísal Shalloway a kol., Celí, 1987, 49, 65-73, sa bunky NIH 3T3 transfekovali s aktivujúcim mutantom (Y530F) ľudskej c-Src. Výsledné bunky c-Src 3T3 sa typicky očkovali pri 1,5 x 104 buniek na jamku do 96-jamkových tkanivovou kultúrou ošetrených čistých skúšobných doštičiek (Costar), každá obsahujúca médium zahŕňajúce Dulbeccovo modifikované Eagleho médium (DMEM; Sigma) plus 0,5 % zárodočného hovädzieho séra (FCS), 2 mM glutamínu, 100 jednotiek/ml penicilínu a 0,1 mg/ml streptomycínu v 0,9 % vodnom roztoku chloridu sodného. Doštičky sa inkubujú cez noc pri 37 °C vo zvlhčenom (7,5 % CO2; 95 % vzduchu) inkubátore.
Testované zlúčeniny sa rozpustia v DMSO, pričom vzniká 10 mM zásobný roztok. Alikvóty zásobného roztoku sa zriedia s už opísaným médiom DMEM a pridajú sa do príslušných jamiek. Uskutoční sa sériové zriedenie, aby sa získal rozsah testovaných koncentrácií. Každá doštička obsahuje kontrolné jamky, do ktorých sa nepridala testovaná zlúčenina. Doštičky sa inkubujú cez noc pri teplote 37 °C vo zvlhčenom (7,5 % CO2; 95 % vzduchu) inkubátore.
Značkovacie činidlo BrdU (Boehringer Mannheim, č. katalógu 647 229) sa zriedi v pomere 1 : 100 v médiu DMEM, obsahujúcom 0,5 % FCS a do každej jamky sa pridajú alikvóty (20 μΐ), aby sa získala výsledná koncentrácia 10 μΜ. Platne sa inkubujú pri 37 °C počas 2 hodín. Médium sa dekantuje. Do každej jamky sa pridá denaturačný roztok (roztok FixDenat, Boehringer Mannheim, katalóg č. 647 229; 50 μΐ) a doštičky sa umiestnia na doskovú trepačku pri teplote okolia počas 45 minút. Supernatant sa dekantuje a jamky sa premyjú s PBS (200 μΐ na jamku). Potom sa zriedi anti-BrdU-peroxidázový roztok Boehringer Mannheim Cata logue č. 647 229) v pomere 1 : 100 v PBS, obsahujúci 1 % BSA a 0,025 % sušeného odobraného mlieka (Marvel (registrovaná ochranná známka), Premier Beverages, Stafford, GB) a do každej jamky sa pridá alikvót (100 μΐ) výsledného roztoku. Doštičky sa umiestnia na doskovú trepačku pri teplote okolia na čas 90 minút. Jamky sa premyjú s PBS (5x), aby sa odstránil neviazaný konjugát protilátky. Doštičky sa odsajú do sucha a do každej jamky sa pridá terrametylbenzidínový substrátový roztok (Boehringer Mannheim, č. katalógu 647 229; 100 μΐ). Doštičky sa mierne trepú na doskovej trepačke, pričom dôjde v priebehu 10 až 20 minút k vývoju farby. Absorbancia jamiek sa meria pri 690 nm. Stanoví sa rozsah inhibície bunkovej proliferácie pri každom rozsahu koncentrácií testovanej zlúčeniny a odvodí sa antiproliferačná hodnota IC5o.
c) Mikrokvapôčková migračná skúška in vitro
Táto skúška určí schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať migráciu adherentných bunkových línií, napríklad ľudskej nádorovej bunkovej línie A549.
Médium RPMI (Sigma), obsahujúce 10 % FCS, 1 % L-glutamínu a 0,3 % agarózy (katalóg Difco č. 0142-01) sa zahrieva na vodnom kúpeli na teplotu 37 °C. Zásobný roztok 2 % agarového roztoku sa tepelne spracuje v autokláve a uchová sa pri 42 °C. Potom sa pridá bezprostredne pred použitím k médiu RPMI (10 ml) alikvót (1,5 ml) agarového roztoku. Bunky A549 (prírastkové číslo ATCC CCĽ 185) sa suspendujú pri koncentrácii 2 x 107 buniek/ml v médiu udržiavanom pri teplote 37 °C.
Potom sa prenesie kvapôčka (2 μΐ) zmesi bunky/agaróza pipetou do stredu každej jamky 96-jamkovej mikrotitračnej doštičky s plochým dnom, ošetrenej netkanivovou kultúrou (katalóg Bibby Sterilin č. 642000). Doštičky sa umiestnia na krátky čas na ľad, aby sa urýchlilo gélovatenie kvapôčok obsahujúcich agarózu. Do každej jamky sa prenesú alikvóty (90 μΐ) média, ktoré sa ochladilo na 4 °C, pričom sa dbá na to, aby nedošlo k porušeniu mikrokvapôčok. Potom sa zriedia testované zlúčeniny s 10 mM zásobného roztoku v DMSO, s použitím média RPMI, ako je opísané skôr. Do jamiek sa prenesú alikvóty (10 μΐ) zriedených testovaných zlúčenín, pričom sa znova dbá na to, aby nedošlo k porušeniu mikrokvapôčok. Tieto doštičky sa inkubujú pri 37 °C vo zvlhčenom (7,5 % CO2: 95 % vzduch) inkubátore počas asi 48 hodín.
Migrácia sa skúma vizuálne a vzdialenosť migrácie sa meria spätne k okraju agarovej kvapôčky. Migračná inhibičná IC5o sa odvodí preložením stredných migračných hodnôt proti koncentrácii testovanej zlúčeniny.
d) In vivo skúška na rast xenoimplantátu
Táto skúška meria schopnosť zlúčenín inhibovať rast ľudského karcinómu A549 rastúceho ako nádor na athymických holých myšiach (kmeň Alderley Park nu/nu). Celkom asi 5 x 106 buniek A549 v matrigéli (katalóg Beckton Dickinson č. 40234) sa injikuje podkožné do ľavého boku každej testovanej myši a výsledné nádory sa nechajú rásť asi 14 dni. Veľkosť nádoru sa meria dvakrát týždenne, s použitím kapilár a vypočíta sa teoretický objem. Zvieratá sa vyberú, aby sa dosiahla kontrola a liečené skupiny mali približne rovnakú priemernú veľkosť nádoru. Testované zlúčeniny sa pripravia ako suspenzie v guľovom mlyne s 1 % polysorbátovým vehikulom a dávkujú sa raz denne počas asi 28 dní. Zisťujú sa účinky na rast nádoru.
Aj keď farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú rôzne vďaka ich odlišným štruktúram, môže byť všeobecne aktivita zlúčenín všeobecného vzorca (I) demonštrovaná nasledujúcimi koncentráciami alebo dávkami v jednom alebo viacerých uvedených testoch (a), (b), (c) a (d):
Test (a): hodnota IC50 v rozsahu napr. 0,001 -10 μΜ;
Test (b): hodnota IC50 v rozsahu napr. 0,01 - 20 μΜ;
Test (c): aktivita v rozsahu napr. 0,01 - 25 μΜ;
Test (d): aktivita v rozsahu napr. 1 - 200 mg/kg.
Pri teste d a použitím zlúčeniny podľa vynálezu v účinnej dávke, sa nezistila žiadna fyziologicky neakceptovateľná toxicita. Preto sa neočakávajú žiadne nevhodné účinky, keď sa podá zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ako už bola definovaná v rozsahu opísaných dávok.
V rámci ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje už definovanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom.
Kompozícia môže byť vo forme vhodnej na perorálne podanie (napr. tablety, pastilky, tvrdé alebo mäkké kapsuly, vodné alebo olejovité suspenzie, emulzie, dispergovateľné prášky alebo granuly, sirupy alebo liečebné nápoje), alebo vo forme vhodnej na miesme podanie (napr. krémy, masti, gély alebo vodné, alebo olejovité roztoky alebo suspenzie), alebo vo forme vhodnej na podanie inhaláciou (napr. jemne rozotrený prášok alebo tekutý aerosól), alebo vo forme vhodnej na podanie insufláciou (napr. jemne rozotrený prášok), alebo vo forme vhodnej na parenterálne injekcie (napr. sterilný roztok, suspenzia alebo emulzia na intravenózne, subkutánne alebo intramuskuláme dávkovanie), alebo ako čapíky na rektálne dávkovanie.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu získať s použitím známych postupov a s použitím obvyklých farmaceutických pomocných látok, dobre známych v odbore. Tak môžu kompozície predpokladané na orálne použitie obsahovať napríklad jedno alebo viac farbív, sladidiel, aromátov a/alebo konzervačných činidiel.
Množstvo aktívnej zložky, ktorá sa bude kombinovať s jednou alebo viacerými pomocnými látkami na prípravu jednotlivej dávkovej formy, sa bude líšiť v závislosti od liečeného hostiteľa a od konkrétnej cesty podania. Napríklad formulácie predpokladané na orálne podanie budú všeobecne obsahovať 0,5 mg až 0,5 g aktívneho činidla (vhodnejšie 0,5 až 100 mg, napríklad od 1 do 30 mg), zmiešané s vhodným a obvyklým množstvom pomocných látok, ktoré môže tvoriť od asi 5 do asi 98 % hmotnostných celkového prostriedku.
Veľkosť dávky na terapeutické alebo profylaktické účely zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa bude prirodzene líšiť podľa povahy a vážnosti stavu, veku a pohlavia zvieraťa alebo pacienta a cesty podania, podľa všeobecných princípov medicíny.
Pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na terapeutické alebo profylaktické účely sa bude zlúčenina všeobecne podávať tak, aby denná dávka bola v rozsahu napríklad 0,1 mg až 75 mg/kg telesnej hmotnosti, a ak je to požadované, aby bola rozdelená do niekoľkých dávok. Všeobecne, nižšie dávky sa podávajú pri parenterálnom podaní. Tak napríklad, na intravenózne podanie sa všeobecne použije dávka v rozsahu napríklad 0,1 mg až 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Podobne, pri podaní inhaláciou je dávka v rozsahu napríklad 0,05 mg/kg až 25 mg/kg telesnej hmotnosti. Orálne podanie je však výhodné, najmä vo forme tablety. Typicky, jednotkové dávkové formy budú obsahovať 0,5 mg až 0,5 g zlúčeniny podľa vynálezu.
Podľa ďalšieho aspektu, vynález poskytuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ako je definované, na použitie v metóde liečenia ľudského alebo zvieracieho tela terapiou.
Ako je uvedené, je známe, že hlavná úloha c-Src nereceptorovej tyrozinkinázy spočíva v regulácii bunkovej motility, ktorá je nevyhnutne požadovaná pre lokalizované nádory, aby došlo k postupu rozšírenia do krvného riečiska, invázii ostatných tkanív a k iniciácii metastázového rastu nádoru. Teraz sa zistilo, že chinazolínové deriváty podľa predloženého vynálezu majú silnú protinádorovú aktivitu, o ktorej sa predpokladá, že je získaná inhibíciou jednej alebo viacerých nereceptorových, proti tyrozínu špecifických proteínkináz, ako je c-Src kináza, ktoré sú obsiahnuté v stupňoch prenosu signálov, ktoré vedú k agresívnosti a migračnej schopnosti metastázických nádorových buniek.
Preto sú chinazolínové deriváty podľa predloženého vynálezu cenné ako protinádorové činidlá, najmä ako selektívne inhibítory motility, rozšírenia a agresívnosti cicavčích rakovinových buniek vedúce k inhibícii metastázového rastu nádoru. Najmä chinazolínové deriváty podľa vynálezu sú cenné ako antiinvazívne činidlá pri obmedzení a/alebo liečbe pevných nádorov. Najmä sa predpokladá, že zlúčeniny podľa vynálezu budú užitočné pri prevencii alebo liečbe tých nádorov, ktoré sú senzitívne k inhibícii jednej alebo viacnásobnej, nereceptorovej tyrozinkinázy, ako je c-Src kináza, ktorá sa podieľa na prenose signálov, vedúcich k agresívnosti a migračnej schopnosti metastázujúcich nádorových buniek. Ďalej sa predpokladá, že zlúčeniny podľa vynálezu budú užitočné pri prevencii alebo liečbe tých nádorov, ktoré sú sprostredkované samotné alebo čiastočne inhibíciou enzýmu c-Src, to znamená zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť na produkciu inhibičného účinku c-Src-enzýmu u teplokrvných živočíchov, v prípade potreby takej liečby. Najmä budú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné pri liečbe pevných nádorov.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje použitie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako je definované skôr, na prípravu liečiva na použitie ako antiinvazívne činidlo na obmedzenie a/alebo liečbu pevných nádorov.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje spôsob na vyvolanie antiinvazivneho účinku obmedzením a/alebo liečením pevných nádorov u teplokrvných živočíchov, ako je človek, v prípade potreby takejto liečby, ktorý spočíva v tom, že sa podá uvedenému živočíchovi účinné množstvo chinazolínového derivátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako je definované.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje použitie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako je definované, na prípravu liečiva na použitie pri prevencii alebo liečbe pevných nádorov u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje spôsob prevencie alebo liečby pevných nádorov u teplokrvných živočíchov, ako je človek, ktorý spočíva v tom, že sa podá v prípade potreby uvedenému človekovi účinné množstvo chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako je definované.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje použitie chinazolínového derivátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako je definované, na prípravu liečiva na použitie pri prevencii alebo liečbe tých nádorov, ktoré sú citlivé na inhibíciu nereceptorových kináz, ako je c-Src kináza, a ktoré sa podieľajú na prenose signálov, vedúcich k invazívnosti a migračnej schopnosti metastázujúcich nádorových buniek.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje spôsob prevencie alebo liečby tých nádorov, ktoré sú citlivé na inhibíciu nereceptorových kináz, ako je c-Src kináza, a ktoré sa podieľajú na prenose signálov, vedúcich k invazívnosti a migračnej schopnosti metastázujúcich nádorových buniek, kde spôsob zahŕňa podanie účinného množstva chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje použitie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako je definované skôr, na prípravu liečiva na použitie na poskytovanie inhibičného účinku na c-Src kinázu.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje spôsob poskytnutia inhibičného účinku c-Src kinázy, ktorý zahŕňa podanie uvedenému živočíchovi účinného množstva chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako je opísané skôr.
Anti-invazívna liečba, ako je opísaná, sa môže použiť ako samotná terapia alebo môže zahŕňať, vedľa chinazolínového derivátu podľa vynálezu, obvyklú chirurgiu, rádioterapiu alebo chemoterapiu. Taká chemoterapia môže zahŕňať jednu alebo viac z nasledujúcich kategórií:
(i) ďalšie anti-invazívne činidlá (napríklad inhibítory metaloproteinázy, ako je marimastat a inhibítory funkcie receptorového aktivátora plazminogénovej urokinázy;
(ii) antiproliferačné/antineoplastické liečivá a ich kombinácie používané v lekárskej onkológii, napr. alkylačné činidlá (napríklad cis-platin, carboplatin, cyclophosphamid, nitrogén mustard, melphalan, chlorambicil, busulphan a nitrozomočoviny); antimetabolity (napr. antifoláty ako fluórpyrimidíny ako 5-fluóruracil a tegafur, raltitrexed, metotrexat, cytozín-arabinozid a hydroxymočovina, napríklad jedno z výhodných metabolitov opísaných v Európskej patentovej prihláške č. 562734, ako je (2S)-2-{o-fluór-/i-[N-{2,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazoiin-6-ylmetyl)-N-prop-2-ynyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)butánová kyselina); protinádorové antibiotiká (napr. antracyklíny ako adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin a mithramycin); antimitotiká (napr. vínka alkaloidy ako vinkristin, vinblastin, vindesin a vinorelbin a toxoidy ako taxol a taxoter); inhibítory topoizomeráz (napr. epipodofylotoxíny ako etoposid a teniposid, amsacrin, topotecan, camptothecin).
(iii) cytostatiká, napr. antioestrogény (napr. tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, iodoxyfen), antiandrogény (napr. bicalutamid, flutamid, nilutamid, cyproteron-acetát), agonisty a antagonisty LHRH (napr. goserelin, leurorelin a buserelin), progesteróny (napr. megesterolacetát), inhibítory aromatázy (napr. anastrozol, letrazol, vorazol a exemestan) a inhibítory 5a-reduktázy, ako je finasterid;
(iv) inhibítory funkcie rastového faktora, napríklad také inhibítory zahŕňajú protilátky rastového faktora, protilátky receptora rastového faktora, inhibítory tyrozínkinázy a serín/treonínkinázy, napríklad inhibítory rodiny epidermálneho rastového faktora (napr. inhibítory tyrozínkinázy EGFR, N-(3-chlór-4-fluórfenyl)-7-metoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolín-4-amín (ZD1839), N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazeiin-4-amín (CP 358774) a 6-akrylamido-N-(3-chlór-4-fluórfenyľ-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-amín (CI 1033)), napríklad inhibítory rodiny rastového faktora odvodené od doštičiek a inhibítory rodiny rastového faktora hepatocytov; a (v) antiangiogénne činidlá, ako sú tie, ktoré inhibujú vaskulámy endoteliálny rastový faktor, ako sú zlúčeniny opísané v medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 a WO 98/13354 a tie, ktoré pôsobia inými mechanizmami (napr. linomid, inhibítory funkcie integrínu avp3 a angiostatín).
Takáto súbežná liečba sa môže dosiahnuť súčasným, postupným alebo oddeleným podaním jednotlivých zložiek liečby. Takéto kombinačné produkty obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu v dávkovom rozsahu opísanom skôr a ďalšie farmaceutický aktívne činidlo v odsúhlasenom dávkovom rozsahu.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje farmaceutický produkt obsahujúci chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I), ako jc definované, a ďalšie protirakovinové činidlo, ako je definované, na spojitú liečbu rakoviny.
Aj keď sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) primárne cenné ako terapeutické činidlá na použitie u teplokrvných živočíchov (vrátane ľudí), sú tiež užitočné, kdekoľvek je požadovaný inhibičný účinok na c-Src. Sú tak užitočné ako farmakologické štandardy na použitie vo vývoji nových biologických testov a pri výskume nových farmakologických činidiel.
Vynález je v ďalšej časti ilustrovaný príkladmi, ktoré v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu, a kde všeobecne:
(i) operácie sa uskutočňovali pri teplote okolia, čo je teplota 17 - 25 °C a v atmosfére inertného plynu, ako je argón, ak nie je uvedené inak;
(ii) odparovanie sa uskutočňovalo na rotačnej vákuovej odparke a spracovanie zmesi sa uskutočňovalo po odstránení zvyšných pevných podielov filtráciou;
(iii) stĺpcová flash chromatografia a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňovali na Merck silikagéli (art. 9395) alebo na reverznej fáze Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Merck, Darmstadt, Germany; alebo vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC) sa uskutočňovala na oxide kremičitom pre reverznú fázu C18, napríklad na kolóne pre preparatívnu chromatografiu v reverznej fáze Dynamax C-l8 60A;
(iv) výťažky sú uvedené len na ilustráciu a nie sú to nevyhnutne maximálne dosiahnuteľné hodnoty;
(v) výsledné produkty všeobecného vzorca (I) mali uspokojivé výsledky pri mikroanalýze; štruktúra výsledných produktov všeobecného vzorca (I) sa potvrdila jadrovou magnetickou rezonanciou (NMR) a hmotnost nými spektrálnymi technikami; hmotnostné spektrálne dáta FAB sa získali s použitím Platformovho spektrometra a zbierali sa pozitívne iónové dáta alebo negatívne iónové dáta; hodnoty posunov protónovej magnetickej rezonancie sa merali na delta škále (protónové magnetické rezonančné spektrá sa určili s použitím spektrometra Jeol JNM EX 400, operujúcim pri intenzite poľa 400 MHz, Varian Gemini spektrometra operujúcom pri intenzite poľa 300 MHz alebo Brucker AM300 spektrometra operujúcom pri intenzite poľa 300 MHz); používajú sa nasledujúce skratky: s-singlet; d-dublet; t-triplet; m-multiplet; br-široký; q-kvartet, kvin, kvintet;
(vi) intermediáty neboli všeobecne plne charakterizované a čistota sa odhadla podľa chromatografie na tenkej vrstve (TLC), kvapalinovej chromatografie s vysokým rozlíšením, (HPLC), infračervenej (IR) alebo NMR analýzy;
(vii) teploty topenia nie sú korigované a stanovili sa na automatickom zariadení Mettler SP62, na prístroji s olejovým kúpeľom; teploty topenia pre výsledné produkty všeobecného vzorca (I) sa stanovili po kryštalizácii z obvyklých organických rozpúšťadiel, ako sú etanol, metanol, acetón, éter, hexán, samotný alebo v zmesi;
(viii) používajú sa nasledujúce skratky: DMF Ν,Ν-dimetylformamid, DMSO dimetylsulfoxid, THF tetrahydrofurán, DMA N,N-dimetylacetamid.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-(2-Chlór-5-metoxyanilmo)-7-metoxy-5-(3-morfolinopropoxy)chinazolín
Di-terc-butylazodikarboxylát (0,208 g) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-hydroxy-7-metoxychinazolínu (0,2 g), 4-(3-hydroxypropyl)morfolínu (Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 1117; 0,131 g), trifenylfosfínu (0,237 g) a metylénchloridu (3 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 99 : 1 metylén-chloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Takto získaný materiál sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a sušením vo vákuu sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,12 g); NMR spektrum: (DMSOdf a CF3COOD) 2,35 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,057,15 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,87 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 459 a 46; elementárna analýza: nájdené C, 60,0; H, 6,0; N, 12,1; C23H2-CIN4O4 vypočítané C, 60,19; H, 5,93; N, 12,2 %.
4-(2-Chlór-5-metoxyanilino)-5-hydroxy-7-metoxychinazolín, použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes hydrochloridu 3,5-dimetoxyanilínu (54,7 g), oxalylchloridu (54 ml) a metanolu (500 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 1,5-hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia. Zrazenina sa izoluje, postupne sa premyje metanolom a dietyléterom a sušením vo vákuu sa získa 4,6-dimetoxy-2,3-dioxoindolín (55 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+Na+ 230.
Peroxid vodíka (30 % roztok vo vode, 30 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku 4,6-dimetoxy-2,3-dioxoindolínu (27 g) v koncentrovanom vodnom roztoku hydroxidu sodného (33 %, 220 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia 10 minút. Pridá sa ľad a alkalita zmesi sa zmenší na pH 9 pridaním koncentrovanej vodnej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa potom okyslí na pH 3,5 pridaním ľadovej kyseliny octovej. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a sušením cez noc vo vákuu sa získa 2-amino-4,6-dimetoxybenzoová kyselina (15,9 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,7 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 5,92 (s, 1H).
S použitím analogického postupu, ktorý opísal Lombard a kol., Chemistry & Industry, 1990, 708, sa generuje diazometán zo zmesi N-metyl-N-nitrozo-4-toluénsulfónamidu (31 g), etanolu (200 ml) a nasýteného vodného roztoku hydroxidu sodného (35 ml) a prebubláva sa roztokom 2-amino-4,6-dimetoxybenzoovej kyseliny (15,9 g) v mctylénchloride (280 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Vzniknutá reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím metylénchloridu ako eluenta. Tak sa získa metyl 2-amino-4,6-dimetoxybenzoát (16,2 g); NMR spektrum: (DMSOcL·,) 3,65 (s, 3H), 3,7 (s, 6H), 5,75 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,2 (br s, 2H).
Zmes metyl 2-amino-4,6-dimetoxybenzoátu (16 g), formamidín-acetátu (24 g) a 2-metoxyetanolu (330 ml) sa zahrieva pri spätnom toku, pokiaľ všetok východiskový materiál nezreaguje. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou (100 ml). Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a sušením vo vákuu sa získa 5,7-dimetoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (14,5 g); NMR spektrum: (DMSOdč) 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H).
Zmes časti (0,35 g) takto získaného materiálu, fosforylchloridu (0,95 g) a acetonitrilu (8 ml) sa mieša pri spätnom toku 2 hodiny. Zmes sa potom ochladí na 0 °C, pridá sa izopropanol (8 ml) a 2-chlór-5-metoxyanilín (0,321 g). Vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku počas 1,5-hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a vzniknutá zrazenina sa filtruje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa hydrochlorid 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5,7-dimetoxychinazolínu (0, 365 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 346 a 348.
Zmes hydrochloridu 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5,7-dimetoxychinazolínu (2,5 g) hydrochloridu pyridínu (0,76 g) a pyridínu (50 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu spätného toku 9 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje vo vode a zmes sa alkalizuje na pH 10 pridaním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá pevná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa postupne vodou, metylénchloridom a dietyléterom a suší sa cez noc vo vákuu pri 50 °C. Tak sa získa 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-hydroxy-7-metoxychinazolm (2,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,3-6,5 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 8,1 (br s, 1H), 8,42 (br s, 1H).
Príklad 2
S použitím analogického postupu, ako je opísaný v príklade 1, reaguje príslušný alkohol a získa sa zlúčenina opísaná v tabuľke I.
Tabuľka I
Čis. & Pozn. (R1)» Q1 (R2) n
[ti 7-metoxy 3- ;4-metylpiperazin-l-yl)propyl 2-chlór-5-metoxy
[2] 7-metoxy 2-piperidínoetyl 2-chlór-5-metoxy
[3] 7-metoxy 3-pyrolidin-l-ylpropyl 2-chlór~5-metoxy
[4] 7-metoxy 2- ; 1,2,4-triazol-l-yl)etyl 2-chlór-5-metoxy
[5] 7-benzyloxy 3-morfolinopropyl 2-chlór-5-metoxy
[6] 7-benzyloxy 3-pyrclidin-l-ylpropyl 2-chlór-5-metcxy
PI vodík 3-morfolinopropyL 2-bróJn-5-metoxy
[8] vodík 3-(1,4-dioxotetrahydro-4H- 1, 4-thiazin-4-yl)propyl 2-bróm-5-metoxy
[91 vodík 2-(4-metylpiperazin-l-yl)- etyl 2-bróm-5-metoxy
[10] vodík 3- (4-metylpiperazir.-l-yl) propyl 2-chlór-5-metoxy
[11] vodík 2-imidazol-l-yletyl 2-chlór-5-metoxy
[12] 7-metoxy N-metylpiperidin-4-yl 2-chlór-5-metcxy
[13] vodí k N-metylpiperidin-4-yl 2-chlór-5-metoxy
[14] vodík N-meĽylpiperídin-4-yl· 2-bróm-c-metoxy
[15] vodík N-metylpiperidin-4-yl 2,5-dichlór
[16] vodí k N-(cerc-butoxykarbcnyl)piperidin-4-ylmetyl 2-chlór-5-metoxy
[H] vodík N-(terc-botoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetyl 2-brOm-5-metoxy
[18] 7-metoxy 2-metoxyetyl 2-chlór-5-metoxy
[19] 7-metoxy N-metylpyrolídin-3-yl 2-bróm-5-metoxy
[20] 7-benzyloxy 4-tetrahydropyranyl 2-chlór-5-metoxy
[21] vodík 4-tetrahydropyranyl 2-chlór-5-metoxy
[22] 7-benzyloxy 3-tetrahydrofuranyl 2-chlór-5-metoxy
[23] 7- (3-morfoli- nopropoxy 3-tetrahydrofuranyl 2-chlór-5-metoxy
[24] 7-[3- (4-metyl- piperazin-1- -yl)propoxy] 3-tetrahydrofuranyl 2-chlór-5-metoxy
[25] 7-benzyloxy izopropyl 2-chlór-5-metoxy
[26] 7-metoxy 4-tetrahydropyranyl 2-bróm-5-metoxy
[21] 7-metoxy 3-pyrolidin-l-ylpropyl 6-chlór-2,3-me- tyléndioxy
[28] 7-metoxy 3-(4-metylpiperazin-l-yl)- propyl 6-chlór-2,3-mety- léndioxy
Poznámky [1] Reakčný produkt sa trituruje pod zmesou izopropanolu a dietyléteru a pridá sa 6M roztok chlorovodíka v izopropanole. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa s dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa produkt ako dihydrochloridová soľ; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2-2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 3H), 3,2-3,7 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 472 a 474.
l-(3-Hydroxypropyl)-4-metylpiperazín používaný ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 3-brómpropanolu (20 ml), N-metylpiperazínu (29 ml), uhličitanu draselného (83 g) a etanolu (200 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 20 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a filtruje sa, filtrát sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí destiláciou a získa sa požadovaný východiskový materiál ako olej; NMR spektrum: (CDC13) 1,72 (m, 2H),
2.3 (s, 3H), 2,2-2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (br s, 1H).
[2] Reakčný produkt sa rozpustí v zmesi izopropanolu a dietyléteru a pridá sa 6M roztok chlorovodíka v izopropanole. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa v dietyléteri a po sušení vo vákuu sa získa produkt ako dihydrochloridová soľ; NMR spektrum: (DMSOd^ a CF3COOD) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,65-1,9 (m, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (br s, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,9 (br s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H),
7.3 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H‘ 443 a 445.
[3] Reakčný produkt sa rozpustí v zmesi izopropanolu a dietyléteru a pridá sa 6M roztok chlorovodíka v izopropanole. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa v dietyléteri a po sušení vo vákuu sa získa produkt ako dihydrochloridová soľ; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 443 a 445.
N-(3-Hydroxypropyl)pyrolidín, používaný ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 3-chlórpropanolu (66 g), pyrolidínu (50 g), uhličitanu draselného (145 g) a acetonitrilu sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 20 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia. Filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí destiláciou, a tak sa získa požadovaný východiskový materiál ako olej (62 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,6-1,8 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,5 (br s, 1H).
[4] Produkt sa vyzráža z reakčnej zmesi pridaním ďalšieho metylénchloridu. Produkt sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6 a
CF3COOD) 3,82 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,8 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 427 a 429.
Nl-(2-Hydroxyetyl)-l,2,4-triazol, používaný ako východiskový materiál, sa pripraví podľa postupu opísaného v Ann. Pharm. Fr., 1977, 35, 503.
[5] Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,1 (m, 2H), 2,32 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 535 a 537.
7-Benzyloxy-4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-hydroxychinazolín používaný ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes hydrochloridu 3,5-dibenzyloxyanilínu (J. Org. Chem., 1975, 40, 1556; 10 g) a oxalylchloridu (15 ml) sa zahrieva na 170 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia, pridá sa metanol (45 ml) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 1 hodinu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zrazenina sa izoluje, premyje sa metanolom a po sušení vo vákuu sa získa 4,6-dibenzyloxy-2,3-dioxoindolín (8,8 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 5,22 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,3-7,55 (m, 10H), 10,97 (s, 1H).
Peroxid vodíka (30 % roztok vo vode, 13 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku 4,6-dibenzyloxy-2,3-dioxoindolínu (14,3 g) v koncentrovanom vodnom roztoku hydroxidu sodného (22,3 g v 90 ml vody), ktorý sa zahrial na teplotu 70 °C. Vzniknutá zmes sa mieša pri 70 °C počas 30 minút a potom sa ochladí na teplotu okolia. Pridá sa ľad a alkalita zmesi sa zníži na pH 9 pridaním 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa okyslí na pH 3,7 pridaním ľadovej kyseliny octovej. Vzniknutá zrazenina sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 99 : 1 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa 2-amino-4,6-dibenzyloxybenzoová kyselina (8 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 5,05 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 10H).
S použitím analogického postupu, ktorý opísal Lombardi a kol., Chemistry & Industry, 1990, 708, sa generuje diazometán zo zmesi N-metyl-N-nitrozo-4-toluénsulfónamidu (11,5 g), etanolu (60 ml) a nasýteného vodného roztoku hydroxidu sodného (30 ml) a prebubláva sa roztokom 2-amino-4,6-dibenzyloxybenzoovej kyseliny (8 g) v metylénchloride (170 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Vzniknutá reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Tak sa získa metyl 2-amino-4,6-dibenzyloxybenzoát (7,7 g); NMR spektrum: (DMSOds) 3,74 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,25 (br s, 2H), 7,28-7,5 (m, 10H).
Zmes metyl 2-amino-4,6-dibenzyloxybenzoátu (7,7 g), formamidínacetátu (7,2 g) a 2-metoxyetanolu (100 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku, pokiaľ všetok východiskový materiál nezreaguje. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou (60 ml). Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a suší vo vákuu a získa sa 5,7-dibenzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (6,8 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 5,24 (s, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,3-7,7 (m, 10H), 7,95 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H).
Zmes časti (6 g) takto získaného materiálu, fosforylchloridu (1,72 ml), diizopropyletylamínu (7,3 ml) a 1,2-dichlóretánu (60 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Zmes sa odparí a potom sa zmes zvyšku a izopropanolu (80 ml) ochladí na 10 °C a pridá sa postupne 2-chlór-5-metoxyanilin (3,4 g) a diizopropyletylamin (1,45 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 1,5-hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a výsledná zrazenina sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa hydrochlorid 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5,7-dibenzyloxychinazolínu (6,35 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 9H),
7.6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 498 a 500.
Zmes hydrochloridu 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5,7-dibenzyloxychinazolínu (4,3 g), hydrochloridu pyridínu (0,94 g) a pyridínu (90 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 9 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a odparí sa. Zvyšok sa trituruje pod vodou. Vzniknutá pevná zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu cez noc. Materiál sa potom trituruje pod metanolom. Vzniknutá pevná látka sa izoluje a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 7-benzyloxy-4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-hydroxychinazolín (3,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 3,85 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,8 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
[6] Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,75 (br s, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H), 8,4 (s, 1H),
8.6 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M^H 519.
[7] Reakčný produkt sa trituruje pod dietyléterom, pridá sa 6,3M roztok chlorovodíka v izopropanole a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa produkt ako dihvdrochloridová soľ, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 2,3-2,45 (m, 2Η)Λ 1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,68 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 473 a 475.
4-(2-Bróm-5-metoxyanilino)-5-hydroxychinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 5-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (Medzinárodná patentová prihláška WO 96/09294, str. 28 a 29; 2,1 g) fosforylchloridu (1,23 ml), diizopropyletylamínu (5,2 ml) a 1,2-dichlóretánu (20 ml) sa mieša a zahrieva na 80 °C počas 3 hodín. Zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v izopropanole (20 ml) a 2-bróm-5-metoxyanilínu (J. Amer. Chem. Soc, 1994, 116, 11797; 2,45 g) a postupne sa pridá 6M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,33 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva na 80 °C počas 1,5-hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa hydrochlorid 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-5-metoxychinazolínu (3,8 g); NMR spektrum: (DMSOdó a CFjCOOD) 3,82 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,92 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 360 a 362.
Zmes hydrochloridu 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-5-metoxychinazolínu (3,5 g), hydrochloridu pyridínu (2 g) a pyridínu (30 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a odparí sa. Získaný zvyšok sa suspenduje vo vode, zmes sa alkalizuje na pH 11 pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho a mieša sa 1 hodinu. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-5-hydroxychinazolín (2,15 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CFjCOOD) 3,8 (s, 3H), 6,95 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 346 a 348.
[8] S použitím podobného postupu ako je opísané v poznámke [7], sa získa produkt ako dihydrochloridová soľ, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOdň a CF3COOD) 2,4-2,5 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (br s, 4H), 3,72-3,9 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 9,02 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 521 a 523.
3-(l,l-Dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propán-l-ol, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 3-aminopropan-l-olu (0,650 ml) a divinylsulfónu (1 g) sa zahrieva na 110 °C počas 45 minút. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 19 : 1 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa 3-(l, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazm-4-yl)propan-l-ol (0,8 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t, 2H); hmotnostné spektrum: M+H+ 194.
[9] S použitím podobného spracovania ako je opísané v poznámke [7], sa získa produkt ako dihydrochloridová soľ, ktorá má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 472 a 474.
l-(2-Hydroxyetyl)-4-metylpiperazín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 2-brómetanolu (2,36 g), N-metylpiperazínu (1,26 g), uhličitanu draselného (5,0 g) a etanolu (150 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a filtruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa trituruje pod zmesou metylénchloridu a acetónu. Vzniknutá zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa požadovaný východiskový materiál ako olej (0,87 2); NMR spektrum: (CDC13) 2,18 (s, 3H), 2,3-2,7 (br m, 8H), 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
[10] S použitím podobného spracovania ako je opísané v poznámke [7], sa získa produkt ako dihydrochloridová soľ, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 2,35-2,45 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,05 (m, III), 7,45-7,6 (m, 4H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 442 a 444.
[11] S použitím podobného spracovania ako je opísané v poznámke [7], sa získa produkt ako dihydrochloridová soľ, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 3,82 (s, 3H), 4,85 (t, 2H), 5,05 (t, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5-7,65 (m, 3H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 396 a 398.
N-(2-Hydroxyetyl)imidazol použitý ako východiskový materiál sa pripraví postupom, ktorý je uvedený v J. Med. Chem., 1993, 25, 4052.
[12] 4-Hydroxy-l-metylpiperidín sa pridá potom, ako sa ostatné reakčné zložky spolu zmiešali pri teplote 0 °C počas 1 hodiny. Vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa premyje s IN vodným roztokom hydroxidu sodného. Organický roztok sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 98 : 2 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Takto získaný materiál sa trituruje pod 6M roztokom chlorovodíka v dietyléteri. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a po sušení sa získa produkt ako dihydrochloridová soľ, ktorá poskytuje nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 429 a 431.
[13] S použitím podobného spracovania ako je opísané v poznámke [7], sa získa produkt ako dihydrochloridová soľ, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) (pozorovali sa dva konformačné izoméry v pomere asi 3 : 2) 2,2-2,4 (m, 2H), 2,5 (d, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 0,5H minoritný konformér), 3,55-3,7 (d, 1H majoritný konformér a 0,5H minorotný konformér), 2,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m, 1H majoritný konformér), 5,2-5,3 (m, 1H minoritný konformér), 7,05 (m, 1H majoritný konformér), 7,1 (m, 1H minoritný konformér), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,05-8,15 (m, 1H), 8,95 (s, 1H minoritný konformér), 9,0 (s, 1H majoritný konformér); hmotnostné spektrum: M+H+ 399 a 401.
[14] S použitím podobného spracovania ako je opísané v poznámke [7], sa získa produkt ako dihydrochloridová soľ, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) (pozorovali sa dva konformačné izoméry v pomere asi 3 : 2) 2,2-2,4 (m, 2H), 2,4-2,65 (m, 2H), 2,8 (s, 3H majoritný konformér), 2,82 (s, 3H minoritný konformér), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,45 (m, 0,5H minoritný konformér), 3,5-3,7 (m, 0,5H minoritný konformér), 3,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m, 1H majoritný konformér), 5,25 (br s, 1H minoritný konformér), 7,0 (m, 1H majoritný konformér), 7,05 (m, 1H minoritný konformér), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,12 (m, 1H), 8,9 (s, 1H minoritný konformér), 9,0 (s, 1 H); hmotnostné spektrum: M+H+ 443 a 445.
[15] S použitím podobného spracovania ako je opísané v poznámke [7], sa získa produkt ako hydrochloridová soľ, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) (pozorovali sa dva konformačné izoméry v pomere asi 3 : 2) 2,15-2,3 (m, 2H), 2,4-2,52 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 0,5H minoritný konformér), 3,6-3,7 (m, 1H minoritný konformér, 0,5H minoritný konformér), 5,15,2 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 1H minoritný konformér), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,25 (m, 2H), 9,0 (s, 1H minoritný konformér), 9,1 (s, 1H majoritný konformér); hmotnostné spektrum: M+H+ 402 a 404.
4-(2,5-Dichlóranilino)-5-hydroxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 5-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,8 g), fosforylchloridu (1,03 ml), dnzopropyletylamínu (4,4 ml) a 1,2-dichlóretánu (20 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 3 hodín.
Zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v izopropanole (20 ml) a postupne sa pridá 2,5-dichlóranilín (1,95 g) a 6M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,33 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva na 80 °C počas 1,5-hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa hydrochlorid 4-(2,5-dichlóranilino)-5-metoxychinazolínu (3,2 g); NMR spektrum: (DMSOds) 4,19 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,95 (s, 1H).
Zmes hydrochloridu 4-(2,5-dichlóranilino)-5-metoxychinazolínu (3,2 g), hydrochloridu pyridínu (2,1 g) a pyridinu (30 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje vo vode. Zmes sa alkalizuje na pH 11 pridaním roztoku koncentrovaného hydroxidu amónneho a mieša sa 1 hodinu. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 4-(2,5-dichlóranilino)-5-hydroxychinazolm (1,3 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 111), 7,5 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 306 a 308.
[16] Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,66 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 499 a 501.
4-(2-Chlór-5-metoxyanilino)-5-hydroxychmazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 5-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2,1 g), fosforylchloridu (1,23 ml), diizopropyletylamínu (5,2 ml) a 1,2-dichlóretánu (20 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 3 hodín. Zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v izopropanole (20 ml) a postupne sa pridá 2-chlór-5-metoxyanilín (1,9 g) a 6M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,33 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva na 80 °C počas 1,5-hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a súši sa vo vá kuu. Tak sa získa hydrochlorid 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-metoxychínazolínu (3,4 g); NMR spektrum: (DMSOdí) 3,8 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,07 (m, 1H), 8,9 (s, 1H).
Zmes takto získaného materiálu, hydrochloridu pyridínu (1,1 g) a pyridínu (30 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje vo vode. Zmes sa alkalizuje na pH 11 pridaním roztoku koncentrovaného hydroxidu amónneho a mieša sa 1 hodinu. Výsledná zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-hydroxychinazolín (1,4 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 3,83 (s, 3H), 7,01 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+302 a304.
N-íerc-Butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetanol použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Roztok di-terc-butyldikarbonátu (41,7 g) v etylacetáte (75 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku etylpiperidín-4-karboxylátu (30 g) v etylacetáte (150 ml), ktorý sa vopred ochladil na 0 až 5 °C v ľadovom kúpeli. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia počas 48 hodín. Zmes sa naleje do vody (300 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa postupne vodou, 0,lN vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a soľankou (200 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Tak sa získa etyl-N-(terc-butoxykarbonyl)piperidín-4-karboxylát (48 g); NMR spektrum: (CDClj) 1,25 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-2,95 (t, 2H), 3,9-4,1 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H) .
Roztok takto získaného materiálu v THF (180 ml) sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá lítiumalumíniumhydrid (IM roztok v THF; 133 ml). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín. Postupne sa pridá voda (30 ml) a 2N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a zmes sa mieša 15 minút. Vzniknutá zmes sa filtruje cez infuzóriovú hlinku a pevné látky sa premyjú etylacetátem. Filtrát sa premyje postupne vodou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Tak sa získa N-(íerc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetanol (36,3 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,05-1,2 (m, 2H), 1, 35-1,55 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H), 3,4-3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s, 2H).
[17] Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,2-1,35 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,9 (d, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05-4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H 543 a 545+.
4-(2-Bróm-5-metoxyanilino)-5-hydroxychinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví z 5-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu s použitím analogického postupu k postupu opísanému v poznámke [16], s výnimkou, že sa použije 2-bróm-5-metoxyanilín namiesto 2-chlór-5-metoxyanilinu.
[18] Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,58 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 10,64 (s, 1H): hmotnostné spektrum: M+H+ 390 a 392.
[19] Reakčný produkt sa trituruje pod zmesou izopropanolu a dietyléteru a pridá sa 6M roztok chlorovodíka v izopropanole. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa s dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa produkt ako dihydridová soľ; NMR spektrum: (CDC13) 2,2-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 2,95-3,1 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 459 a 461.
4-(2-Bróm-5-metoxyanilino)-5-hydroxy-7-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
S použitím analogického postupu ako je opísaný v druhom poslednom odseku časti príkladu 1, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, reaguje 5,7-dimetoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (3 g) s fosforylchloridom (1,5 ml) a vzniknutý produkt reaguje s 2-bróm-5-metoxyanilínom (3,53 g). Tak sa získa hydrochlorid 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-5,7-dimetoxychinazolínu (5 g); NMR spektrum: (DMSOdfl) 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 6,95 (m, 3H), 7,6 (br s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 391 a 393.
Zmes takto získaného materiálu, hydrochloridu pyridínu (1,4 g) a pyridínu (100 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 6 hodín. Po častiach sa pridá druhá časť (2,8 g) hydrochloridu pyridínu a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a odparí sa. Takto získaný materiál sa trituruje pod vodou. Zrazenina sa izoluje a premýva sa metylén-chloridom (100 ml) počas 1 hodiny. Pevná látka sa izoluje a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-5-hydroxy-7-metoxychinazolín (39 g); NMR spektrum: (DMSOdŔ a CF3COOD) 3,75 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,75 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,58-7,7 (m, 2H), 8,8 (s, 1H).
[20] Ako vhodný alkohol sa použije 4-hydroxytetrahydropyrán. Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOdí) 1,75-1,9 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,-3 (s, 2H), 5,8 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 492 a 494.
[21] Reakčný produkt sa rozpusti v dietyléteri a pridá sa 6M roztok chlorovodíka v dietylčtcri (0,1 ml). Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa produkt ako hydrochloridová soľ, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOde a CF3CO2D) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 386 a 388.
[22] Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 2,2-2,3 (m, 1H), 2,35-2,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,6 (br s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 477 a 479.
[23] Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 5H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 3H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H), 6,75-6,8 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 515 a 517.
[24] Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOdó) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 3,85-4,0 (m, 3H), 4,12 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 528 a 530.
[25] Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOdô a CF3CO2D) 1,5 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,2 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,18 (s,' 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H 449 a 451.
[26] Reakčný produkt sa rozpustí v metylénchloride (2 ml) obsahujúcom metanol (niekoľko kvapiek) a pridá sa 6M roztok chlorovodíka v dietyléteri (2 ekvivalenty). Pridá sa dietyléter (50 ml) a vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa produkt ako dihydrochloridová soľ (0,135 g); NMR spektrum: (DMSOde a CF3CO2D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 460 a 462.
[27] Reakčný produkt sa trituruje a pridá sa 5M roztok chlorovodíka v izopropanole. Výsledná zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa produkt ako dihydrochloridová soľ; NMR spektrum: (DMSOds a CF3CO2D) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1K), 7,1 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 457 a 459.
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-hydroxy-7-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Fosforylchlorid (2,7 ml) sa pridá po kvapkách k zmesi 5,7-dimetoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1 g), diizopropyletyl-amínu (2,27 ml) a 1,2-dichlóretánu (20 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva na 80 °C počas 3 hodín. Zmes sa odparí. Tak sa získa 4-chlór-5,7-dimetoxychinazolín, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. Takto získaný materiál sa suspenduje v izopropanole (14 ml) a postupne sa pridá 6-chIór-2,3-metyléndioxyanilín (príklad 17, poznámka [30]; 0,915 g) a 5N roztok chlorovodíka v izopropanole (0,97 ml). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 90 °C počas 1,5-hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a zrazenina sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Takto získaný materiál sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a metanolu a pridá sa nasýtený roztok metanolického amoniaku. Vzniknutá zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Tak sa získa 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5,7-dimetoxychinazolín (1,36 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).
Pyridín (0,54 ml) sa rozpustí v metylénchloride (5 ml) a pridá sa 5N roztok chlorovodíka v izopropanole (1,34 ml). Po niekoľkých minútach sa zmes odparí. Potom sa pridá pyridín (24 ml) a následne 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5,7-dimetoxychinazolín (1,2 g) a reakčná zmes sa zahrieva na 125 °C počas 6 hodín. Vzniknutá zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a súši sa vo vákuu. Takto získaný materiál sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 7 : 3 metylén-chloridu a acetonitrilu ako eluenta. Tak sa získa 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-hydroxy-7-metoxychinazolín (0,72 g); NMR spektrum: (DMSOcf, a CF3CO2D) 3,9 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
[28] Reakčný produkt sa trituruje a pridá sa zmes 5M roztoku chlorovodíka v izopropanole. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa s dietyléterom a suší sa vo vákuu a získa sa produkt ako dihydrochloridová soľ; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 2,35 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,2-4,0 (m, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 8,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 486 a 488.
Príklad 3 4-(2-Bróm-5-metoxyanilino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yl-oxy)chinazolín
Zmes 4-chlór-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolínu (0,11 g), hydrochloridu 2-bróm-5-metoxyanilínu (0,099 g) a izopropanolu (8 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 30 minút. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod minimálnym objemom izopropanolu. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve ako dihydrochloridová soľ (0,06 g). Vzorka takto získaného materiálu sa spracuje s nasýteným metanolickým roztokom amoniaku. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa zlúčenina vo forme volnej zásady; NMR spektrum (CDClj) : 2,15-2,25 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (br s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,64 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+473 a 475.
4- Chlór-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolin, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Pyridín (40 ml) sa pridá po kvapkách k bromidu horečnatému (3,6 g), ktorý sa predtým ochladil na 0 °C. Potom sa pridá 5,7-dimetoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (4 g) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 15 minút. Zmes sa odparí a zvyšok sa mieša so zmesou ľadovej kyseliny octovej (12 ml) a vody (80 ml) počas 10 minút. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Tak sa získa
5- hydroxy-7-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (3,75 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
Časť (1,8 g) takto získaného materiálu sa pridá k miešanej suspenzii hydridu sodného (0,79 g 60 % disperzia v minerálnom oleji, ktorý sa premyl s THF) v DMF (18 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá chlórmetylpivalát (1,62 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny, naleje sa do zmesi ľadovej kyseliny octovej (50 ml) a vody (200 ml) a mieša sa pri teplote okolia 5 minút. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa cez noc vo vákuu. Pevná látka sa trituruje pod pentánom, izoluje sa a suší vo vákuu. Tak sa získa 5-hydroxy-7-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (2,5 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 11,36 (s, 1H).
Roztok di-/erc-butylazodikarboxylátu (1,7 g) v metylénchloride (5 ml) sa pridá k miešanej zmesi 5-hydroxy-7-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,5 g), trifenylfosfínu (1,9 g), 4-hydroxy-1-metylpiperidínu (0,675 g) a metylénchloridu (20 ml) ktorý sa ochladil na 5 °C. Zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 9 : 10 : 1 metylénchloridu, etylacetátu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku ako eluenta. Takto získaný materiál sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá pevná látka sa premyje dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa 7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,75 g); NMR spektrum: (CDC13): 1,2 (s, 9H), 2,05 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,42 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,9 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 8,18 (s, 1H).
Zmes takto získaného roztoku a nasýteného metanolického roztoku amoniaku (100 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 15 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yl-oxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,855 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15-1,25 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 11,62 (br s, 1H).
Zmes 7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (0,65 g), trifenylfosfínu (1,18 g), chloridu uhličitého (0,45 ml) a metylénchloridu (25 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 2 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 10:9: 1 etylacetátu, metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Takto získaný materiál sa trituruje pod pentánom a vzniknutá pevná látka sa izoluje a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 4-chlór-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín (0,5 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,15 (m,
4H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,55 (br s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
Príklad 4
S použitím analogického postupu opísaného v príklade 3 reaguje 4-chlórchinazolín s vhodným anilínom a získa sa zlúčenina opísaná v tabuľke II.
Tabuľka II
Číslo a pozn. (R1):. Q1 (Rú.,
[1] ~-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2,4-dichlór-S-me- toxy
[2] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2-fluór-4-chlór-5- metioxy
[3] 7-(2-pyroli- din-l-yletoxy) 4-tetrahydropyra- nyl 2,5-dimetoxy
[4] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 6-chlór-2,3-mety- léndioxy
[5] 7-fluór 4-tetrahydropyra- nyl 6-chlór-2,3-mety- léndioxy
[6] 7-(2-pyrolidin- -1-yletoxy) 4-tetrahydropyra- nyl 2,3-etyléndioxy
P] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2,3-etyléndioxy
[81 7-metoxy piperidir.-4-yl 2,3-etyléndioxy
Poznámky [1] Reakčný produkt sa získa vo forme dihydrochloridovej soli, z ktorej sa izoluje voľná zásada, s použitím postupu, ktorý je analogický postupu opísanému v príklade 3. Voľná zásada poskytuje nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 463 a 465.
[2] Reakčný produkt sa získa vo forme dihydrochloridovej soli; NMR spektrum: (DMSOd6 a NaOD) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 447 a 449.
4-Chlór-2-fluór-5-metoxyanilín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
6N vodný roztok hydroxidu sodného (17 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku 4-chlór-2-fluór-5-metoxykarbonyloxy-l-nitrobenzénu (J. Med. Chem., 1999, 42, 5369; 25 g) v metanole (200 ml), ktorý sa ochladil na 5 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 minút. Potom sa pridá k zmesi 12N roztok kyseliny chlorovodíkovej (8,5 ml) a zmes sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Or ganická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a po odparení sa získa 4-chlór-2-fluór-5-hydroxy-l-nitrobenzén (18,5 g); NMR spektrum: (CDC13) 5,8 (br s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Dimetylsulfát (10,5 ml) sa pridá k miešanej zmesi 4-chlór-2-fluór-5-hydroxy-l-nitrobenzénu (14 g), uhličitanu draselnému (13 g) a DMF (70 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa naleje do vody (500 ml) a vzniknutá zrazenina sa izoluje a suší sa vo vákuu. Takto získaná pevná látka sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a po odparení sa získa 4-chlór-2-fluór-5-metoxy-l-nitrobenzén (14,1 g); NMR spektrum: (CDC13) 3,94 (s, 3H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
Zmes takto získaného materiálu, oxidu platiny (0,5 g) a etanolu (250 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka 0,12 MPa počas 2 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím metylénchloridu ako eluenta. Tak sa získa 4-chlór-2-fluór-5-metoxyanilín (8,5 g); NMR spektrum: (CDC13) 3,7 (br s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,28 (s, 1H).
[3] Reakčný produkt sa získa ako dihydrochloridová soľ; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,85-2,0 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65-3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,98 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H 495.
4-Chlór-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý ako východiskový materiál je opísaný v príklade 19, poznámka [6].
[4] Reakčný produkt sa získa ako dihydrochloridová soľ, z ktorej sa izoluje voľná zásada s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce dáta:
NMR spektrum: (CDCl3) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H' 443 a 445 .
[5] Reakčný produkt sa získa ako dihydrochloridová soľ, z ktorej sa izoluje voľná zásada s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,92-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 418 a 420.
4-Chlór-7-fluór-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Roztok 3,5-difluóranilínu (10,8 g) v zmesi 12N roztoku vodnej kyseliny chlorovodíkovej (7,5 ml) a vody (90 ml) sa pridá k miešanej zmesi chlóralhydrátu (9,2 ml), dekahydrátu síranu sodného (240 g) a vody (210 ml). Potom sa pridá roztok hydroxyl-aminhydrochloridu (18,6 g) vo vode a zmes sa zahrieva na teplotu 120 °C počas 45 minút. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a zrazenina sa izoluje a suší sa vo vákuu. Takto získaný materiál sa pridá do koncentrovanej kyseliny sírovej (60 ml) a zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 80 až 90 °C počas 10 minút. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do zmesi 1 : 1 ľadu a vody (600 ml). Zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C a získa sa 4,6-difluór-2,3-dioxoindolín (14 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 6,61 (m, 1H), 6,9 (m, 1H).
Peroxid vodíka (35 % roztok vo vode, 23 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku 4, 6-difluór-2,3-dioxoindolínu (14 g) v koncentrovanom vodnom roztoku hydroxidu sodného (33 %, 115 ml), ktorý sa zahrial na 70 °C. Zmes sa zahrieva na 70 °C počas 15 minút. Výsledná zmes sa ochladí na 0 °C a potom sa okyslí na pH 4 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje s etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa solankou, suší sa nad síranom horečnatým a po odparení sa získa 2-amino-4,6-difluórbenzoová kyselina (12 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 6,25 (m, 1H), 6,38 (m, 1H).
Dietylazodikarboxylát (26,7 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 2-amino-4,6-difluórbenzoovej kyseliny (26,6 g), trifenylfosfínu (45 g), metanolu (9 ml) a metylénchloridu (350 ml), ktorý sa ochladil na 5 °C. Zmes sa zahreje na teplotu okolia a mieša sa 2 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do chromatografickej kolóny, naplnenej oxidom kremičitým a eluuje sa metylénchloridom. Tak sa získa 2-amino-4,6-difluórbenzoát (25,2 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 6,3 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (br s, 2H); hmotnostné spektrum: MiH 188.
Zmes metyl 2-amino-4,6-difluórbenzoátu (47 g), formamidínacetátu (79 g) a 2-metoxyetanolu (750 ml) sa mieša a zahrieva sa pri teplote spätného toku 10 hodín. Potom sa pridá druhá časť (26 g) formamidínacetátu a zmes sa zahrieva pri spätnom toku ďalšie 2,5-hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a odparí sa. Zvyšok sa premyje dietyléterom a vodou a suší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Filtrát sa odparí do sucha a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá pevná látka sa izoluje vo vákuu. Obidve dávky pevnej látky sa spoja a čistia sa stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím 19:1 zmesi metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa 5,7-difluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (33,7 g); NMR spektrum: (DMSOdé) 7,3-7,4 (m, 2H), 8,12 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 183.
Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji; 0,6 g) sa pridá po dávkach k roztoku 4-hydroxytetrahydropyránu (0,78 g) v DMF (10 ml), ktorý sa ochladil na 5 °C. Zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia a mieša sa 15 minút. Pridá sa 5,7-difluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,9 g) a zmes sa mieša pri teplote okolia 30 minút. Zmes sa naleje do vody (100 ml) a za intenzívneho miešania sa pridá ľadová kyselina octová, na okyslenie zmesi na pH 5. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 7-fluór-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,1 g); NMR spektrum: (DMSOde) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 265.
Zmes 7-fluór-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1 g), fosforylchloridu (4 ml), diizopropyletylamínu (1,5 ml) a 1,2-dichlóretánu (15 ml) sa mieša a zahrieva na 80 °C počas 3 hodín. Zmes sa odparí a získa sa 4-chlór-7-fluór-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
[6] Ako východiskový materiál sa použije 2,3-etyléndioxyanilín (J. Med. Chem., 1995, 38, 4044). Reakčný produkt sa získa ako dihydrochloridová soľ; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,8-2,0 (m, 4H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,58 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,94 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 493.
[7] Reakčný produkt sa získa ako dihydrochloridová soľ, z ktorej sa izoluje voľná zásada s použitím analogického postupu k postupu opísanému v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 423.
[8] Ako reakčné zložky sa použijú 5-(l-rerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlór-7-metoxychinazolín a 2,3-etyléndioxyanilín. Zrazenina z reakčnej zmesi sa izoluje, premyje sa izopropanolom, etylacetátom a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Získaný materiál sa rozpustí v 2M roztoku chlorovodíka v dietyléteri a zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Získaný reakčný produkt je vo forme dihydrochloridovej soli; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,98 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+409.
5-(l-terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlór-7-metoxychinazolín, použitý ako východiskový materiál, je opísaný v príklade 33.
Príklad 5
Dihydrochlorid 4-(5-chlómaft-l-ylamino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolínu
Zmes 4-chlór-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolínu (0,08 g), 5-chlór-l-naftylamínu (0,055 g), 6,2M chlorovodíka v izopropanole (0,044 ml) a izopropanolu (3 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,129 g). Časť tejto zlúčeniny sa spracuje nasýteným metanolickým roztokom amoniaku. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada. NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,25-2,4 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,7 (br s, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,9 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 449 a 451.
Príklad 70
Dihydrochlorid 4-(3-chlórbenzofuran-7-ylamino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4 -yloxyjchinazolínu
S použitím analogického postupu, ako je opísaný v príklade 5, reaguje 5,4-chlór-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín so 7-amino-3-chlórbenzofuránom a získa sa zlúčenina uvedená v názve. Časť tejto zlúčeniny sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada; NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,4 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M-H+ 439 a 441.
7-Amino-3-chlórbenzofurán použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Počas 30 minút sa prebubláva plynný chlór roztokom 7-nitrobenzofuránu (1,2 g) v ľadovej kyseline octovej (12 ml), ktorá sa predtým ochladila na 18 °C. Vzniknutá zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a vodu. Organická vrstva sa postupne premyje nasýteným vodným roztokom vodného roztoku hydrogen uhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a získa sa zmes cis a trans 2,3-dichlór-7-nitro-2,3-dihydrobenzofuránu. Takto získaný materiál sa rozpustí v etanole (2 ml) a pridá sa 0,8M hydroxid draselný v etanole (2,7 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia 75 minút. Zmes sa odparí a etanol sa odstráni. Zvyšok sa zriedi vodou a zmes sa okyslí na pH 2 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje s dietyléterom. Organický extrakt sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa síranom horečnatým a odparí sa. Tak sa získa 3-chlór-7-nitrobenzofurán (0,7 g); NMR spektrum: (DMSOdí) 7,63 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,65 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 197 a 199.
Suspenzia hydrazínhydrátu (0,049 ml) a Raney niklu (0,01 g) v metanole (2 ml) sa zahreje na 60 °C a po kvapkách sa pridá k zmesi 3-chlór-7-nitrobenzofuránu (0,04 g) a metanolu (4 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 10 minút, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 1 : 1 metylénchloridu a petroléteru ako eluenta. Tak sa získa 3-chlór-7-aminobenzofurán (0,021 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 6,65 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,2 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 167.
Príklad 7
Dihydrochlorid 4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-metoxy-5-(N-metyl-piperidm-4-yloxy)chinazolínu
S použitím analogického postupu ako je opísaný v príklade 5, reaguje 5,4-chlór-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín s 2,3-metyléndioxyanilínom (J. Med. Chem., 1979, 22, 1354) a získa sa zlúčenina uvedená v názve. Časť tejto zlúčeniny sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada; NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,01 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 409.
Príklad 71
4-(2-Chlór-5-metoxyanilino)-5-(N-metylpiperidm-4-ylmetoxy)chmazolín
Zmes 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetoxy]-4-(2-chlór-5-metoxyanilino)chinazolínu (0,2 g), a koncentrovaného vodného roztoku formaldehydu (37 %, 0,4 ml) a kyseliny mravčej (4 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 100 °C počas 2,5-hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a odparí sa. Zvyšok sa trituruje pod dietyléterom a vzniknutá pevná látka sa izoluje a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-(N-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín ako soľ kyseliny mravčej (0,09 g); NMR spektrum: (CDCI3) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,55' (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (d, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 413.
Príklad 9
4-(2-Bróm-5-metoxyanilino)-5-(N-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolm
S použitím analogického postupu ako je opísaný v príklade 8, sa nechá reagovať 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetoxy]chinazolín (0,22 g) s koncentrovaným vodným roztokom formaldehydu (0,4 ml) a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako soľ kyseliny mravčej (0,183 g); NMR spektrum: (CDClj) 1,7-1,9 (m, 2H), 2,06 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,51 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,94 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 457 a 459.
Príklad 71
4-(2-Bróm-5-metoxyanilino)-5-piperidin-4-ylmetoxychinazolín
Zmes 4-(2-bróm-5-metoxyamlino)-5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetoxy]chinazolínu (0,108 g), trifluóroctovej kyseliny (1 ml) a metylénchloridu (1 ml) sa mieša pri teplote okolia 1,5-hodiny. Zmes sa odparí a získaný zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá pevná látka sa izoluje a suší sa vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v metylénchloride a pridá sa niekoľko kvapiek nasýteného metanolického roztoku amoniaku. Roztok sa naleje na chromatografíckú kolónu naplnenú oxidom kremičitým a eluuje sa zmesou 97 : 3 metylénchloridu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0, 082 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,68 (r., 1H), 8,22 (d, 1H), 8,68 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H- 443 a 445.
Príklad 11
4-(2-Chlór-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-(3-morfolinopropoxy)chinazolín
Zmes 7-benzyloxy-4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-(3-morfolinopropoxy) chinazolínu (0,185 g), 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátore (0,018 g), etanole (2,5 ml), THF (2,5 ml) a DMF (1 ml) sa mieša pod atmosférickým tlakom vodíka počas 16 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 9 : 1 metylénchloridu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku ako eluenta. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,045 g); NMR spektrum: (DMSOdj 2,05 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H' 445.
Príklad 72
4-(2-Chlór-5-metoxyanilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoxy)chinazolín
Di-/erc-butylazodikarboxylát (0,035 g) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 4-(2-chlór-5-metoxyamlino)-7-hydroxy-5-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (0,045 g), 4-(3-hydroxypropyl)morfolínu (0,016 g), trifenylfosfinu (0,04 g) a metylénchloridu (1 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 10 minút. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 2 : 10 : 1 metylénchloridu, etylacetátu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku ako eluenta. Takto získaný materiál sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,018 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 2,2-2,4 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (t, 4H), 4,35 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,88 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 572 a 574.
Príklad 13
4-(2-Chlór-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-(3-pyrolidin-1 -ylpropoxy) chinazolín
Zmes 7-benzyloxy-4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolmu (0,68 g), 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátore (0,16 g), etanolu (13 ml) a THF (13 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka 0,505 MPa počas 16 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje pod metanolom. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,405 g); NMR spektrum: (DMSOdĎ) 1,65 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
Príklad 14
S použitím analogického postupu, ako je opísaný v príklade 12, reaguje vhodný 7-hydroxy-substituovaný chinazolín s vhodným alkoholom a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke III.
Tabuľka III
Číslo a poz- námka (R1)» (Q1) (R*) r.
[1] 7-(3-morfolinopropexyí 3-pyrolicir.-l- ylpropyl 2-chlór-5-metoxv
[2] 7-[3-(4-metylpiperazin- 1-y1)prepoxy 3-pyroliair.-l- ylpropyl 2-cniór-5-metoxy
[3] 7-·2-metoxyetoxy/ 3-pyrol ídin-l- ylpropyl 2-cnlór-5-metoxy
7-(2-(2-metoxyetoxy)- etoxy] 3-pyroIidin-l- ylpropyí 2-c.nlór-5 -metoxy
[5J 7-izoprcpoxy 4-píperidinyl 2-bróm-5-ľnetoxy
(6J 7-í3-metylsulfonyl)pro- poxy 4-piperidir.yl 2-bróm-5-metoxy
m 7-i2-pyridylmetoxy) N- (2-pyridylmetyl)piperidin-4-yl 2-bróm-5-metoxy
[8] 7-[3-(4-metylpiperazin- 1-yl)propoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2-chlór-5-metoxy
[9] 7-(3-morfolinopropoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2-chlór-5-metoxy
[10] 7-(N-metylpiperidin-4yloxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-meíoxy
[U] 7-(2-pyrolidin-l-yl)- etoxy 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-metoxy
[12] 7-(3-pyrolidin-l-yl) - propoxy 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-me~oxy
[13] 7- (2-piperidinoetoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-me*oxy
[14] 7-[2-(4-metylpiperazin- 1-yl)etoxy 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-mezoxy
[15] 7-[3-(4-metylpiperazin- 1-yl)propoxy 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-mezoxy
[16] 7-[2-(2-morfolinometyl- 5-metylimidazol-l-yl)- etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-meooxy
[17] 7-{2-[2- (N, N-dimetylkar- bamoyl)pyrolidin-l-yl]- etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-meooxy
[18] 7—{3-[2— (N, N-dimetylkar- bamoyl)pyrolidin-l-yl]- propoxy} 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-meooxy
[19] 7-[2-(2,5-dimetoxymetyl- pyrolidin-1-vi)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-mezoxy
[20] 7-[2-(4-pyridyloxy)- etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-meooxy
[21] 7-(3-morfolinopropoxy) cyklohexyl 2-chlór-5-metoxy
[22] 7-(2-pyrolidin-l-yl)- etoxy cyklopentyl 2,4-dichlór-5- metoxy
[23] 7-(3-morfolinopropoxy) izopropyl 2-chlór-5-metoxy
[24] 7-[3-(4-metylpiperazin- 1-yl)propoxy izopropyl 2-chlór-5-metoxy
[25] 7-(2-pyrolidin-l-yl- etoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2,3-metyléndioxy
[26] 7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2,3-metyléndioxy
[27] 7-(3-pyridylmetoxy) 4-piperidinyl 2-bróm-5-metoxy
[28] 7-(2-pyrolidin-l-yl- etoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5- metoxy
[29] 7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5- metoxy
[30] 7- (2-piperidinoetoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5- metoxy
[31] 7-[2-(4-metylpiperazin- 1-yletoxy] 4-tetrahydro- pyranyl· 2,4-dichlór-5- metoxy
[32] 7-(2-morfolinoetoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5- metoxy
[33] 7-{2-[2-(N-metylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy} 4-tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5metoxy
[34] 7-[2-(2-karbamoylpyro- lidin-l-yl)etoxy 4-tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5- metoxy
[35] 7-[2-(2-norfolinokarbonylpyrolidin-l-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5- metoxy
[36] 7-{2-[2—(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrolidm-l-yl]etoxy] 4 -tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5- ir.etoxy
[37] 7-{2-[2-(pyrolidin-l-yl- karbonyl)pyrolidin-1- yl]etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5- metoxy
[38] 7-[2-(2-piperidinokarbonylpyrolidin-l-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5- metoxy
[39] 7-[2-(2-metylpyrolidin- -1-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5metoxy
[4 0] 7-[2-(2-metoxymetylpy- rolidin-l-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5metoxy
[41] 7-[2-(4-pyridyloxy)etcxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5metoxy
[42] 7-(3-pyridylmetoxy) 4-tetrahydrc- pyranyl 2,4-dichlór-5metoxy
[43] 7-(4-pyridylmetoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2,4-dichlór-5- metoxy
[44] 7-(N-metylpiperidin-4- -yloxy) 4-tetrahydro- pyrar.yl 2,4-dichlór-5metoxy
[45] 7-{2-[2- (N-metylkarbamo- yl)pyrolidin-l-yl]etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-metoxy
[46] 7-[2-(2-morfolinokarbon- ylpyrolidin-l-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-metoxy
[47] 7-{2-[2—(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrolidin-l-yl]etoxy} 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-metoxy
[48] 7-{2-[2-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)pyrolidin-1yl]etoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-bróm-5-metoxy
[4 9] 7-[2-í2-piperidinokarbonylpyrolidin-l-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-metoxy
[50] 7-[2-(2-karbamoylpyro- lidin-l-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-metoxy
[51] 7-[2—(2-metylpyrolidin- -1-yl)etoxv] 4-tetrahydro- pyranyl 2-brórr-5-metoxy
[52] 7-[2-(2-metoxymetylpyro- lidin-l-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-metoxy
[53] 7-(3-pyridylmetoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-metoxy
[54] 7-(4-pyridylmetoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2-bróm-5-metoxy
[55] 7-izopropoxy 4-piperidinyl 6-chlór-2,3-me- tyléndioxy
[56] 7-etoxy 4-piperidinyl 6-chlór-2,3-me- tyléndioxv
[57] 7 -izcbutoxy 4-piperidinyl 6-chlór-2,3-me- tylér.dioxy
[58] 7-(2-fluóretoxy) 4-piperidinyl 6-chlór-2,3-me- tyléndioxv
[59] 7-[2-(2, 5-dimetoxymetyl- pyrolidin-l-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2,3-metyléndioxy
[60] 7-[2-(4-pyridyloxy)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2,3-metyléndioxy
[61] 7-(3-pyridylmetoxy) 4-tetrahydro- pyranyl· 2,3-metyléndioxy
[62] 7-(4-pyridylmetoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2,3-metylér.dioxy
[63] 7-{2-[2-(N-metylkarb- amoyl)pyrolidin-l-yl]- etoxyf 4-tetrahydro- pyranyl 2,3-metyléndioxy
[64] 7-[2 —(2-morfolinokarbo- nylpyrolidin-l-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2,3-metyléndioxy
[65] 7-{2-[2-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrolidin-l~yl]etcxy) 4-tetrahydro- pyranyl 2,3-metyléndioxy
[66] 7 - {2-[2 —(pyrolidin-l-ylkarbonyl)pyrolidin-1yl]etoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-metyléndioxy
[67] 7 — [2—(2-piperidinokarbo- nylpyrolidin-l-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2,3-metyléndioxy
[68] 7-[2-(2-karbamoylpyro- lidin-l-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2,3-metyléndioxy
[69] 7—[2—(2-metylpyrolidin- -1-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2,3-metyléndioxy
[70] 7-[2-(2-metoxymetylpyro- lidin-l-yl)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 2,3-metyléndioxy
[71] 7-(3-piperazin-l-ylpropoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 6-chlór-2,3-me- tyléndioxy
[72] 7-[3-(4-metyipiperazin- -1-yl)propoxy 4-tetrahydro- pyranyl 6-chlór-2,3-me- tyléndioxy
[73] 7-[2-(4-metylpiperazin- -1-yl·)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 6-chlór-2,3-me- tyléndioxy
[74] 7-(2-piperidinoetoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 6-chlór-2,3-me- tyléndioxy
[75] 7-(2-piperidin-4-yl- etoxy) 4-tetrahydro- pyranyl 6-chlór-2,3-me- tyléndioxy
[7 6] 7—[2—(4-pyridyloxy)etoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 6-chlór-2,3-me- tyléndioxy
[77] 7-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetoxy] 4-tetrahydro- pyranyl 6-chlór-2,3-me- tyléndioxy
[78] 7- (3-pyrolidin-l-ylpropoxy) cyklopentyl 2,3-metyléndioxy
[79] 7-[3-(4-metylpiperazin- -1-yl)propoxy cyklopentyl 2,3-metyléndioxy
[80] 7-[2—(4-metylpiperazin- -1-y1)etoxy cyklopentyl 2,3-metyléndioxy
[81] 7- (2-piperidinoetoxy) cyklopentyl 2,3-metyléndioxy
[82] 7—{2—[2-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrolidin-l-yl)etoxy] cyklopentyl 2,3-metyléndioxy
[83] 7-piperidin-4-ylmetoxy) cyklopentyl 2,3-metyléndioxy
[84] 7-(3-piperazin-l-ylpropoxy) cyklopentyl 2,3-metyléndioxy
Poznámky [1] Reakčný produkt sa spracuje 6M roztokom chlorovodíka v dietyléteri (5 ml) pri teplote okolia počas 30 5 minút. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa produkt ako trihydrochloridová soľ; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,35 (m,
4H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,86 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 556 a 558.
[2] Reakčný produkt sa spracuje 6M roztokom chlorovodíka v dietyléteri (5 ml) pri teplote okolia počas 30 minút. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa produkt ako trihydrochloridová soľ; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF .COOD) 1,8-2,05 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,2-3,65 (m, 12H), 3,8 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (s, 1H).
[3] Reakčný produkt sa spracuje 6M roztokom chlorovodíka v dietyléteri (5 ml) pri teplote okolia počas 30 minút. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa produkt ako trihydrochloridová soľ; NMR spektrum: (DMSOds a CF3COOD) 1,85-2,1 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,87 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H’ 487 a 489.
[4] Reakčný produkt sa spracuje 6M roztokom chlorovodíka v dietyléteri (5 ml) pri teplote okolia počas 30 minút. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa produkt ako trihydrochloridová soľ; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 1,8-2,05 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 531 a 533.
[5] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v izopropanole a získa sa dihydrochlorid 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-izopropoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolínu. Časť tohto produktu sa prevedie na voľnú zásadu s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,45 (d, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, III), 8,52 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 487 a 489.
4-(2-Bróm-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolín, používaný ako východiskový, je opísaný v príklade 20.
[6] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny a potom sa pridá druhá časť di-terc-butylazodikarboxylátu a tri-fenylfosfmu a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 30 minút. Reakčný produkt sa rozpustí v metanole obsahujúcom uhličitan draselný a zahrieva sa pri spätnom toku počas 15 minút. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa požadovaný produkt; NMR spektrum: (CDC13) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 565 a 567.
[7] Ako reakčné zložky sa použijú 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolín a 2-pyridylmetanol. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu a potom sa pridá druhá časť di-terc-butylazodikarboxylátu a trifenylfosfmu a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 minút. Reakčný produkt sa rozpustí v metanole obsahujúcom uhličitan draselný a zahrieva sa pri spätnom toku 15 minút. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa požadovaný produkt; NMR spektrum: (CDC13) 2,05-2,2 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,72 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H’ 627 a 629.
[8] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt, získaný vo forme voľnej zásady, má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 542 a 544.
4-(2-Chlór-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, použitý ako východiskový materiál, je opísaný v príklade 21.
[9] Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčný produkt, získaný vo forme voľnej zásady, má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOdý a CF3CO2D) 1,85-2,0 (s, 2H), 2,18 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t,
2H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+529 a531.
[10] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ. Časť tejto soli sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku, zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,6 (m, 2H),
3,84 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 543 a 545.
4-(2-Bróm-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yl-oxychinazolín, použitý ako východiskový materiál, je opísaný v príklade 24.
[11] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ. Časť tejto soli sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku, zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H),
9,7 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 543 a 545.
[12] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ. Časť tejto soli sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku, zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,8 (m, 4H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,45-2,6 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 557 a 559.
[13] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ. Časť tejto soli sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku, zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,63 (br s, 6H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 557 a 559.
[14] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ. Časť tejto soli sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku, zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 2,0-2,18 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,5 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 572 a 574.
[15] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ. Časť tejto soli sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku, zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 2,02-2,2 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 586 a 588.
[16] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ. Časť tejto soli sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku, zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 2,0-2,2 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (br s, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,65 (br s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 653 a 655.
l-(2-Hydroxyetyl)-5-metyl-2-morfolinometylimidazol, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 4-metyl-l-tritylimidazolu (J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 253; 32,5 g), metylbrómacetátu (11,4 ml) a acetónu (500 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metanole (100 ml) a zahrieva sa pri spätnom toku 45 minút. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá zrazenina sa izoluje a mieša sa pri teplote okolia počas 1 hodiny v zmesi dietyléteru (200 ml) a nasýteného roztoku metanolického amoniaku (20 ml). Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 49 ; 1 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa 2-(5-metyl-imidazol-l-yl) acetát (6 g); NMR spektrum: (CDC13) 2,16 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,61 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).
Roztok časti (1,7 g) takto získaného materiálu v dietyléteri (20 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej suspenzi lítiumalumíniumhydridu (0,76 g) v dietyléteri (70 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Zmes sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa postupne pridá 6N vodný roztok hydroxidu sodného (0,8 ml) a voda (2,4 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia 30 minút a potom sa odparí. Získaný zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, suší sa nad síranom horečnatým a po odparení sa získa l-(2hydroxyetyl)-5-metylimidazol (1,1 g); NMR spektrum: (CDC13) 2,17 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
Terc-Butyldimetylsilylchlorid (9,05 g) sa pridá k miešanej zmesi l-(2-hydroxyetyl)-5-metylimidazolu (6,4 g), imidazolu (7,5 g) a metylénchloridu (30 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 4 hodiny. Zmes sa naleje do vody. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a po odparení sa získa l-(2-terc-butyldimetylsilyloxyety1)-5-metylimidazol (11,7 g); NMR spektrum: (CDCl3)-0,04 (s, 6H), 0,85 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 6,75 (s, III), 7,43 (s, III).
Takto získaný materiál sa rozpustí v THF (400 ml) a roztok sa ochladí na -60 °C. Po kvapkách sa pridá n-butyllítium (2,5M v hexáne, 40 ml) a zmes sa mieša pri teplote -50 °C počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na -60 °C a po kvapkách sa pridá DMF (12,5 ml). Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia a mieša sa 2 hodiny. Pridá sa diétyléter (500 ml) a reakčná zmes sa naleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Takto získaný materiál sa čistí stĺpcovou chromatografiou a oxide kremičitom s použitím zmesi so stúpajúcou polaritou metylénchloridu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku ako eluenta. Tak sa získa l-(2-/erc-butyldimetylsilyloxyetyl)-2-formyl-5-metylimídazol (11 g); NMR spektrum: (CDC13) -0,1 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).
Časť (0,79 g) takto získaného materiálu sa rozpustí v metylénchloride (24 ml) a pridá sa morťolín (0,263 ml) a kyselina octová (0,175 ml). Po kvapkách sa pridá borohydridtriacetát sodný (0,8 g) a zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Tak sa získa 1-(2-ŕerc-butyldimetylsilyloxyetyl)-5-metyl-2-morfolinometylimídazol (0,5 g); NMR spektrum: (CDC13) 0 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (m, 4H). 3,6 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,7 (s, 1H).
Zmes takto získaného materiálu, 12N vodnej kyseliny chlorovodíkovej (0,26 ml) a metanolu (10 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 5 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod pentánom. Vzniknutá pevná látka sa izoluje a suší sa vo vákuu. Pevná látka sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu v zmesi metylénchloridu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 19:1 metylén-chloridu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku ako eluenta. Tak sa získa l-(2-hydroxyetyl)-5-mctyl-2-morfolinometylimídazol (0,25 g); NMR spektrum: (CDClj) 2,2 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,5-6, 9 (br s, 1H), 6,65 (s, 1H).
[17] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ. Jej časť sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku, zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,75-2,3 (m, 8H), 2,5 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,6 (m, 2H), 6,8 (s, 1H),
7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 614 a 616.
(2S)-l-(2-Hydroxyetyl)-N,N-dimetylpyrolidín-2-karboxamid, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 1 -(terc-butoxykarbonyl)-Á-prolínu (10,75 g), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (10,6 g), hydrochloridu dimetylaminu (5,33 g), 4-dimetylaminopyridínu (6,1 g) a metylénchloridu (200 ml) sa mieša pri teplote okolia 4 hodiny.
Zmes sa naleje do vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa IN vodným roztokom hydrogénsíranu draselného, 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa a získa sa l-(terc-butoxykarbonyl)-N,N-dimetyl-ž,-prolinamid (11,2 g); NMR spektrum : (CDC13) 1,4 a 1,5 (2 s, 9H), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 2H), 3,0 a 3,1 (2 d. 6H), 3,35-3,6 (m, 2H), 4,55 a 4,7 (2 m, 1H).
Zmes časti (0,24 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluóroctovej (3 ml) sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Pridá sa slabý prebytok 2M roztoku chlorovodíka v dietyléteri a vzniknutá zrazenina sa izoluje a po sušení vo vákuu sa získa hydrochloridová soľ N,N
-dimetyl-Z.-prolinamidu (0,25 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,7-2,0 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, 1H),
2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 2H), 4,6 (m, 1H).
Zmes hydrochloridovej soli N,N-dimetyl-T-prolinamidu (6,3 g), 2-brómetanolu (3,8 ml), uhličitanu draselného (14 g) a acetonitrilu (70 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku 16 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 24 : 1 metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku. Tak sa získa (2S)-l-(2-hydroxyetyl)-N,N-dimetylpyrolidin-2-karboxamid (3,4 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,6 (m, 1H), 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H 187.
[18] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ. Jej časť sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku, zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,7-2,5 (m, 12H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 628 a 630.
(2S)-l-(3-Hydroxypropyl)-N,N-dimetylpyrolidin-2-karboxamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v Medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/13354 (príklad 76):
S použitím analogického postupu, ako je opísané v poslednom odseku časti poznámky [17], ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, reaguje 3-brómpropanol s hydrochloridovou soľou N.N-dimetyl-í-prolínamidu.
[19] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ. Jej časť sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku, zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,6-1,8 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H) ; Hmoznostné spektrum: M+H+ 631 a 633.
(2R,5R)-l-(2-Hydroxyetyl)-2,5-dimetoxymetylpyrolidín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim postupom:
Zmes (2/?,5R)-2,5-dimetoxymetylpyrolidínu (0,25 g), 2-brómetanolu (1,1 ml), uhličitanu draselného (2,8 g) a acetonitrilu (10 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 18 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa zmesou metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku. Tak sa získa (2R,5R)-l-(2-hydroxyetyl)-2,5-dimetoxymetylpyrolidín (0,23 g); hmotnostné spektrum: M+H+ 204.
[20] Ako východiskový materiál sa použije 4-(2-hydroxyetoxy)pyridín (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987,1867). Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65-1,9 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,4-4,55 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,69 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 567 a 569.
[21] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOds a CF3CO2D) 1,2-1,35 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 4H), 2,12,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,1-3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,9 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 527 a 529.
4-(2-Chlór-5-metoxyanilino)-5-cyklohexyloxy-7-hydroxychmazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
S použitím analogického postupu, ako je opísaný v príklade 1, reaguje 7-benzyloxy-4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-hydroxychinazolín (0,53 g) s cyklohexanolom a získa sa 7-benzyloxy-4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-cyklohexyloxychinazolin (0,25 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,3-1,4 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, III), 1,7-1,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4-7,65 (m, 7H), 8,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 490 a 492.
S použitím analogického postupu, ako je opísaný v príklade 20, reaguje 7-benzyloxy-4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-cyklohexyloxychinazolín s kyselinou trifluóroctovou a získa sa 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-cyklohexyloxy-7-hydroxychinazolin; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,2-1,35 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,82 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+400 a 402.
[22] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt, získaný vo forme zásady, poskytuje nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC3) 1, 65-1,75 (m, 2H), 1,75-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 4H), 2,05-2,18 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 517 a 519.
5-Cyklopentyloxy-4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-hydroxychinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Di-terc-butylazodikarboxylát (1,1 g) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 5-hydroxy-7-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1 g), cyklopentanolu (0,385 ml), trifenylfosfínu (1,28 g) a metylénchloridu (16 ml) a zmes sa udržiava pri teplote okolia s použitím vodného kúpeľa. Zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Potom sa pridá 6M roztok chlorovodíka v dietyléteri (4 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 10 minút. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa metylénchloridom a etylacetátom a suší sa vo vákuu. Takto získaný produkt sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu v metanole (16 ml) obsahujúcom hydroxid sodný (0,28 g). Zmes sa odparí a pevná látka sa trituruje pod vodou (20 ml) obsahujúcou kyselinu octovú (1 ml). Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa postupne vodou, etylacetátom a dietyléterom. Tak sa získa 5-cyklopentyloxy-7-metoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-ón (0,52 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,55 (br s, 2H). 1,75 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,9 (br s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,62 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+II+ 261,5.
Takto získaný materiál sa zmieša s uhličitanom draselným (0,414 g) a pridá sa N-metylpyrolidin-2-ón (10 ml) a tiofenol (0,306 ml). Zmes sa odparí a zvyšok sa naleje do vody (20 ml), obsahujúcej kyselinu octovú (1 ml). Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa etylacetátom a po sušení vo vákuu sa získa 5-cyklopentyloxy-7-hydroxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,4 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 4,8 (br s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 11,5 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 247,5.
Zmes 5-cyklopentyloxy-7-hydroxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (13 g), anhydridu kyseliny octovej (25 ml) a pyridínu (21 ml) sa mieša a zahrieva na 100 °C počas 1 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v zmesi vody (70 ml) a metanolu (70 ml) a mieša sa pri teplote 15 °C počas 30 minút. Metanol sa odparí a vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a po sušení vo vákuu sa získa 7-acetoxy-5-cyklopentyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (12,2 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6 (br s, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,9 (br s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 289,6.
S použitím analogického postupu, opísaného v poslednom odseku poznámky [9] v príklade 15, reaguje 7-acetoxy-5-cyklopentyl-oxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (5 g) s chloridom uhličitým a trifenylfosfmom a získa sa 7-acetoxy-4-chlór-5-cyklopentyl-oxychinazolín (5,3 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,9 (s, 1H): hmotnostné spektrum: M+H+ 307 a 309.
Zmes časti (1 g) takto získaného materiálu, hydrochloridu 2,4-dichlór-5-metoxyanilínu (0,82 g), trictylaminu (0,408 ml) a izopropanolu (6 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 1,5-hodiny. Zrazenina sa izoluje, premyje sa postupne izopropanolom, etylacetátom a dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa 7-acetoxy-5-cyklopentyloxy-4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)chinazolín (1,2 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,8 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,25 (br s, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 462 a 464.
Zmes takto získaného materiálu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku (20 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 4 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Výsledná pevná látka sa izoluje a suší vo vákuu a získa sa 5-cyklopentyloxy-4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilmo)-7-hydroxychinazolín (1 g); NMR spektrum: (DMSOdô) 1,6-1,8 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,7 (s, 2H),
7,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,5-10,7 (br s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 420 a 422.
[23] Produkt vo forme voľnej zásady poskytuje nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D)
1,5 (d, 6H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,1-5,2 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 487 a 489.
[24] Produkt vo forme voľnej zásady poskytuje nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,5 (d, 6H),
1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 500 a 502.
[25] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Produkt vo forme voľnej zásady poskytuje nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,55 (br s, 4H),
2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 479.
4-(2,3-Metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 7-acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (3,04 g), diizopropyletylamínu (4,34 ml), fosforyl-chloridu (1,02 ml) a 1,2-dichlóretánu (60 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 2 hodín. Zmes sa odparí a získa sa 7-acetoxy-4-chlór-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Zmes takto získaného materiálu, 2,3-metyléndioxyanilínu (1,5 g) a izopropanolu (20 ml) sa mieša a zahrieva na 80 °C počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa hydrochlorid 7-acetoxy-4-(2,3-metylén-dioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychínazolinu (3,6 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 9,0 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+424.
S použitím analogického postupu, opísaného v poslednom odseku poznámky [22], reaguje 7-acetoxy-4-(2,3-metyléndioxyamlino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín s nasýteným metanolickým roztokom amoniaku a získa sa 4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-1,95 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,6 (brs, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 382.
[26] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Produkt vo forme voľnej zásady má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd^) 1,7 (br s, 4H), 1,75-1,9 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,5 (s, 1 H), 8,82 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 493.
[27] Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia. Reakčný produkt sa spracuje so 6M chlorovodíkom v izopropanole a získa sa dihydrochlorid 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-5-piperidin-4-yloxy-7-(3-pyridylmetoxyjchinazolínu. Časť tohto produktu sa prevedie na voľnú zásadu s použitím analogického postupu, ako je opísaný v príklade 3. Voľná zásada poskytuje nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H' 536 a 538.
[28] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt poskytuje nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,12 (d, 2H), 2,68 (br s, 4H), 3,0 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H),
8.6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H' 533 a 535.
4-(2,4-Dichlór-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, používaný ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 7-acetoxy-4-chlór-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (pripravený zo 7-acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (3,04 g) fosforylchloridu), 2,4-dichlór-5-metoxyamlínu (2,1 g) a izopropanolu (20 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa hydrochlorid 7-acetoxy-4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (3,5 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H),
3.95 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,95 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 478 a 480.
S použitím analogického postupu, ako je opísaný v poslednom odseku poznámky [22], reaguje 7-acetoxy-4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín s nasýteným roztokom metanolického amoniaku a získa sa 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,75-1,9 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,95 (m, 1H),
6.7 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,5-10,7 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 436 a 438.
[29] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,85 (br s, 4H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,6 (t, 2H),
3.96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 547 a 549.
[30] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,5-1,75 (m, 6H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,52 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H’ 547 a 549.
[31] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,98-2,12 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,5 (br s, 2H), 2,65 (br s, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d, III), 7,42 (s, III), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,85 (d, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 562 a 564.
[32] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 549 a 551.
[33] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: M+H+ 590 a 592.
(2S)-l-(2-Hydroxyetyl)-N-metylprolínamid, používaný ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes l-(terc-butoxykarbonyl)-£-prolínu (5,4 g), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (5,3 g), metylaminhydrochloridu (2,2 g), 4-dimetylaminopyridínu (3 g) a metylénchloridu (50 ml) sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Vzniknutá zmes sa naleje do vody a organická vrstva sa oddelí, premyje sa postupne IM vodným roztokom hydrogénsíranu amónneho a nasýteným amoniakom, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Tak sa získa l-(Zerc-butoxykarbonyl)-N-metyl-L-prolínamid (5,6 g); hmotnostné spektrum: M+H+ 229.
Zmes časti (4,4 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluóroctovej (10 ml) sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa soľ N-metyl-i-prolinamid trifluóroctovej kyseliny (3,7 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3C02D) 1,85-2,05 (m, 3H). 2,2-2,3 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H). 4,2 (m, 1H).
Zmes časti (2,5 g) takto získaného materiálu, 2-brómetanolu (2,15 ml), uhličitanu draselného (5,5 g) a acetonitrilu (20 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia, filtruje sa a odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 49 : 1 metylénchloridu a nasýteného roztoku amoniaku ako eluenta. Tak sa získa (2S)-l-(2-hydroxyetyl)-N-metylprolínamid (0,5 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,3-2,45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,85 (d, 3H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 173.
[34] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: M+H+ 576 a 578.
(2S)-l-(2-Hydroxyetyl)prolínamid, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví reakciou Ζ,-prolínamidu a 2-brómetanolu s použitím analogického postupu, ako je opísaný v poznámke [33]. Tak sa získa požadovaný východiskový materiál; NMR spektrum: (CDC13) 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2, 35-2, 45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 5,6 (br s, 1H), 7,4 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 159.
[35] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 646 a 648.
(2S)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-morfolinokarbonylpyrolidín použitý, ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
S použitím postupov analogických k postupom opísaným v poznámke [33] sa nechá reagovať l-(ŕere-butoxykarbonyl)-Z-prolín s morfolínom a získa sa (2S)-l-ŕerc-butoxykarbonyl)-2-morfolinokarbonylpyrolidín, pri ktorom sa odstráni ochranná skupina a nasleduje reakcia s 2-brómetanolom. Tak sa získa požadovaný materiál; NMR spektrum: (CDC13) 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 10H); hmotnostné spektrum: M+H+ 229.
[36] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 659 a 661.
(25)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrolidín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
S použitím analogických postupov k tým, ktoré sú opísané v poznámke [33], sa nechá reagovať l-(terc-butoxykarbonyl)-Z,-prolín s 1-metylpiperazínom a získa sa (2S)-l-íerc-butoxykarbonyl)-2-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrolidín, ktorý sa zbaví ochrannej skupiny a reaguje s 2-brómetanolom. Tak sa získa požadovaný východiskový materiál; NMR spektrum: (CDC13) 1,7-2,05 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,5 (m, 4H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 8H), 4,15 (br s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 242.
[37] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 630 a 632.
(25)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)pyrolidín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
S použitím analogických postupov opísaných k tým, ktoré sú opísané v poznámke [33], sa nechá reagovať l-(terc-butoxykarbonyl)-Á-prolín s pyrolidínom a získa sa (2S)-l-(/erc-butoxykarbonyl)-2-(pyrolidin-l-ylkarbonyljpyrolidín, ktorý sa zbaví ochrannej skupiny a reaguje s 2-brómetanolom. Tak sa získa požadovaný východiskový materiál; NMR spektrum: (CDC13) 1,7-2,05 (m, 8H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,4-3,7 (m, 5H), 4,1 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+213.
[38] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 644 a 646.
(25)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-piperidinokarbonylpyrolidín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
S použitím analogických postupov opísaných k tým, ktoré sú opísané v poznámke [33], sa nechá reagovať l-(íerc-butoxykarbonyl)-Ä-prolin s piperidínom a získa sa (2S)-l-terc-butoxykarbonyl)-2-piperidinokarbonylpyrolidín, ktorý sa zbaví ochrannej skupiny a nechá sa reagovať s 2-brómetanolom. Tak sa získa požadovaný východiskový materiál; NMR spektrum: (CDC13) 1,5-1,9 (m, 10H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 6H), 4,3 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 227.
[39] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 547 a 549.
(2R)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-metylpyrolidín, použitý ako východiskový materiál, sa získa nasledujúcim spôsobom:
Zmes (27?)-2-metylpyrolidmu (0, 853 g), 2-brómetanolu (1,1 ml), uhličitanu draselného (2,8 g) a acetonitrilu (10 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 18 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 49 : 1 metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Tak sa získa (27?)-l-(2-hydroxyetyl)-2-metylpyrolidín (0,35 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,1 (d, 3H), 1,3-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2, 95-3, 05 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 2H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 130.
[40] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 577 a 579.
(25)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-metoxymetylpyrolidín, použitý ako východiskový materiál, sa získa nasledujúcim spôsobom:
S použitím analogického postupu k postupu opísanému v poznámke [39] sa nechá reagovať (25)-2-metoxymetylpyrolidin s 2-brómetanolom a získa sa (25)-l-(2-hydroxyetyl)-2-metoxymetylpyrolidín; NMR spektrum: (CDC13) 1,5-1,65 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,3 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 2H).
[41] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 557 a 559.
[42] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 527 a 529.
[43] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 527 a 529.
[44] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 533 a 535.
[45] (2S)-l-(2-Hydroxyetyl)-N-metylprolinamid sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 600 a 602.
[46] (25)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-morfolinokarbonylpyrolidín sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 658 a 660.
[47] (25)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrolidín sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: M+H+ 671 a 673.
[48] (25)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)pyrolidín sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 642 a 644.
[49] (25)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-piperidinokarbonylpyrolidín sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 656 a 658.
[50] (25)-1 -(2-Hydroxyetyl)prolínamid sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H 588 a 590.
[51] (2Rý-l-(2-Hydroxyetyl)-2-metylpyrolidín sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 557 a 559.
[52] (2S)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-metoxymetylpyrolidín sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H 587 a 589.
[53] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 537 a 539.
[54] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 537 a 539.
[55] Ako reakčné zložky sa použijú 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-chinazolín a izopropanol. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny. Potom sa pridá 6M roztok chlorovodíka v dietyléteri a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa etylacetátom a dietyléterom a suší sa. Tak sa získa požadovaný produkt, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-izopropoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolín; NMR spektrum: (CDC13) 1,4 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1, 75-1, 85 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1K), 6,82 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,32 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 457 a 459.
5-[N-(re7-c-Butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxychinazolín použitý ako východiskový materiál, je opísaný v príklade 35.
[56] Ako reakčné zložky sa použijú 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidm-4-yloxy]-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxychinazolín a etanol. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny. Potom sa pridá 6M roztok chlorovodíka v dietyléteri a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa etylacetátem a dietyléterom a suší sa. Tak sa získa požadovaný produkt, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-etoxy-5-piperidin-4-yloxy-chinazolm; NMR spektrum: (CDC13) 1,45 (t, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 443 a 445.
[57] Ako reakčné zložky sa použijú 5-[N-(ŕerc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-chinazolín a izobutanol. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny. Potom sa pridá 6M roztok chlorovodíka v dietyléteri a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa etylacetátom a dietyléterom a suší sa. Tak sa získa požadovaný produkt, 4-(6-chlór-2,3 -metyléndioxyanilino)-7-izobutoxy-5 -piperidin-4-yloxychinazolín; NMR spektrum: (CDC13) 1,05 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H),
4,85 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (c, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,32 (s, 1 H); hmotnostné spektrum: M+H+ a 473.
[58] Ako reakčné zložky sa použijú 5-[N-(Jerc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxychinazolin a 2-fluóretanol. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny. Potom sa pridá 6M roztok chlorovodíka v dietyléteri a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa erylacetátom a dietyléterom a suší sa. Tak sa získa požadovaný produkt, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(2-fluóretoxy)-5-piperidin-4-yloxychinazolín; NMR spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,4 (m, 1H),
4,7 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 461 a 463.
[59] (2R,5R)-l-(2-Hydroxyetyl)-2,5-dimetoxymetylpyrolidín sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ. Jej časť sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku a zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa zásada, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,6-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,15-3,5 (m, 8H), 3,33 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 567.
[60] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 24 : 1 metylénchloridu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku ako eluenta. Výsledný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 503.
[61] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi so stúpajúcou polaritou metylénchloridu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku ako eluenta. Výsledný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 473.
[62] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi so stúpajúcou polaritou metylénchloridu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku ako eluenta. Výsledný produkt má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 473.
[63] (2S)-l-(2-Hydroxyetyl)-N-metylprolínamid sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčná zmes má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 536.
[64] (2S)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-morfolmokarbonylpyrolidín sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčná zmes má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 592.
[65] (25)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrolidin sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčná zmes má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 605.
[66] (2S)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)pyrolidín sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčná zmes má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 57 6.
[67] (2.Sj-l-(2-Hydroxyetyl)-2-pipendinokarbonylpyrolidin sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčná zmes má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 590.
[68] (2S)-l-(2-Hydroxyetyl)prolínamid sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčná zmes má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 522.
[69] (2Rý-l-(2-Hydroxyetyl)-2-metylpyrolidín sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčná zmes má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 493.
[70] (2S)-l-(2-Hydroxyetyl)-2-metoxymetylpyrolidin sa použije ako východiskový materiál a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčná zmes má nasledujúce dáta: hmotnostné spektrum: M+H+ 523.
[71] Ako reakčné zložky sa použijú 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin a 1 -(terc-butoxykarbonyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazín a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Potom sa pridá kyselina trifluóroctová a zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod nasýteným roztokom metanolického amoniaku (1 ml). Pridá sa metylénchlorid a zmes sa filtruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografíou na oxide kremičitom s použitím zmesi 97 : 3 metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Takto získaný materiál sa spracuje 6M roztokom chlorovodíka v dietyléteri. Zrazenina sa izoluje, premyje sa dietylérerom a po sušení vo vákuu sa získa dihydrochloridová soľ (0,11 g) žiadaného produktu, ktorého časť sa prevedie na voľnú zásadu, s použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 542 a 544.
4-(6-Chlór-2, 3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 7-benzyloxy-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5 -tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (príklad 17 [34], 0,2 g) a kyseliny trifluóroctovej (2 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 6 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod 6M roztokom chlorovodíka v dietyléteri. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Pevná látka sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a zvyšok sa trituruje pod metylénchloridom. Takto získaná pevná látka sa premyje metylénchloridom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxy-anilino)7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín (0,17 g); NMR spektrum: (DMSOdg) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,052,2 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,35 (s, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M-H' 414 a 416.
l-(7erc-butoxykarbonyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazin, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v európskej patentovej prihláške č. 0 388 309:
Zmes 3-brómpropanolu (25 ml), l-(terc-butoxykarbonyl)piperazínu (29 ml), uhličitanu draselného (83 mg) a etanolu (200 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 20 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a filtruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok sa čistí destiláciou a získa sa požadovaný materiál ako olej.
[72] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ produktu, ktorého časť sa konvertuje na voľnú zásadu, s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 10H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 556 a 558.
[73] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ produktu, ktorého časť sa konvertuje na voľnú zásadu, s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum:
(CDC13) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 8H), 2,87 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H), 3, 95-4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 542 a 544.
[74] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ produktu, ktorého časť sa konvertuje na voľnú zásadu, s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,27 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 527 a 529.
[75] Ako reakčné zložky sa použijú 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín a N-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(2-hydroxyetyl)piperidín (J. Med. Chem., 1994, 37, 2721) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Potom sa pridá kyselina trifluóroctová (1 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod nasýteným roztokom metanolického amoniaku (1 ml). Pridá sa metylénchlorid a zmes sa filtruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 97 : 3 metylénchloridu a nasýteného metanolického amoniaku ako eluenta. Takto získaný materiál sa spracuje 6M roztokom chlorovodíka v dietyléteri. Zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a sušením produktu sa získa požadovaný produkt; NMR spektrum: (DMSOdí a CF3CO2D) 1,35-1,5 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 5H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 527 a 529.
[76] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčný produkt sa spracuje 6M chlorovodíkom v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ produktu, ktorého časť sa konvertuje na voľnú zásadu, s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 537 a 539.
[77] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,75-1,9 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 613 a 615.
[78] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,6-1,75 (m, 4H), 1,75-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 477.
[79] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,65-1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 8H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,7 (m, 6H), 4,15 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 506.
[80] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 492.
[81] Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,6-1,7 (m, 6H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,55 (br s, 4H), 2,82 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 477.
[82] Ako východiskový materiál sa použije (25)-1-(2-hydroxy-etyl)-2-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrolidín a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny. Reakčný produkt poskytuje nasledujúce dáta: M+H+ 589.
[83] Ako reakčná zložka sa použije N-(7erc-butoxykarbonyl)-piperidin-4-ylmetanol. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Potom sa pridá 6M roztok chlorovodíka v dietyléteri (2 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa zriedi metylénchloridom (10 ml) a pridá sa nasýtený metanolický roztok amoniaku (3 ml). Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 50 : 47 : 3 metylénchloridu, etyl-acetátu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Reakčný produkt poskytuje nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,25-1,42 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+463.
[84] Ako reakčná složka sa použije l-(terc-butoxykarbonyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazín. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Potom sa pridá 6M roztok chlorovodíka v dietyléteri (2 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa zriedi metylénchloridem (10 ml) a pridá sa nasýtený metanolický roztok amoniaku (3 ml). Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 50:47:3 metylénchloridu, etyl-acetátu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Reakčný produkt poskytuje nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,9-2,1 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 6H), 1,9 (br s, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+492.
Príklad 15
Použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 5, sa nechá reagovať 4-chlórchinazolín s vhodným anilínom v prítomnosti chlorovodíka a získa sa dihydrochloridová soľ zlúčenín opísaných v tabuľke IV, pričom časť každej z nich sa prevedie na voľnú zásadu.
Tabuľka IV
Č. a (R·: m Q1 ( R2! n
[H -metoxy piperidin-4-ylmetyl 2-bróm-5-metoxy
[2] 7-metoxy piperidin-4-ylmetyl 2 -chlór-5-rr.e- toxy
[31 -metoxy piperidin-4-ylmetyl 2,5-dimetoxy
[4] 7-metoxy piperidin-4-y.metyl 2,5-cichlór
[5) 7-metoxv piperidin-4-y.metyl 2, 3 -metylér.di- cxv
[61 7-metoxy N-metylpiperidin-4- -yl 2,S-dichlór
PI 7-metoxy N-metylpiperid.n-4- -yi 2 -bróm-ó-metoxy
[81 7-benzyloxy pieridir.-4-yl 2-bróm-b-metoxy
PI o-metcxy N-metylpiperidon-4- -yi 2-οη1όΡ-5-·ηβ- toxy
[10] 7—[3—(4-metylpiperazin-1-yl)proooxv] 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlór-5- -metoxy
PH 6-[3-(4-metylpipera- zrn-1-yl)propoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-chlór-5-me- toxy
[12] 6-(3-(4-metylpipera- 2 in-1-yl)propoxy] 4-LeLxdfiydropyranyl 2,5-dichlór
[13] 6-[3-(4-metylpipera- zin-l-yl)propoxvj 4-tetrahydrooyranyl 2-bŕém-S-!netcxv
[iq ?-[3-(4-met ylpiperazin-i-yDprcpcxy] 4-T.etrahydropyranyl 4 -ctilór-2-f lu- ór-5-metcxy
[15] 7 -[3-(4-metvlpipera- 2 in-1-yl)propoxy] 4-tetrahydropyranyl 4-bróm-2-flucr
[161 7-[3-(4-metylpipera- zin-l-yl)prcpcxy] 4-tetrahydropyranyl 2-pyrolioin-1yl-5-metoxy
[1Ί 7-[3-(4-meoylpipera- zin-l-yl)propoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-metyléndi- oxy
[18] 7-benzyloxy N-terc-butoxykarbo- nylpiperidin-4-yl· 6-chlór-2,3-metyléndioxy
[191 7-hydroxy cyklopentyl 2,3-metyléndi- oxy
Poznámky [1] Ako reakčné zložky sa použijú 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetoxy]-4-chlór-7-metoxychinazolín a hydrochlorid 2-bróm-5-metoxyanilínu a reakčná zmes sa zahrieva na teplota 80 °C počas 2 hodín. Pridá sa druhá Časť 6M chlorovodíka v izopropanole (0,06 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C ďalšie 4 hodiny. Reakčný produkt sa získa ako dihydrochloridová soľ, ktorej časť sa konvertuje na voľnú zásadu, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,3 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 473 a 475.
- [N-(zerc-Butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetoxy]-4-chlór-7-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Dietylazodikarboxylát (3,85 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 5-hydroxy-7-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (5 g), butoxykarbonylpiperidin-4-ylmetanolu (4,2 g), trifenylfosfínu (6,4 g) a metylénchloridu (50 ml), ktorý sa ochladil na 10 °C. Zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Vzniknutá zmes sa naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa zmesou metylénchloridu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou. Získaný produkt sa rozpustí v nasýteném roztoku metanolického amoniaku (250 ml) a pridá sa pevný hydroxid sodný (0,65 g). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia 30 minút. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom zmesou metylénchloridu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou a potom metylénchloridom, etylacetátom a metanolom ako eluentom. Získaný produkt sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 5-[N-(íerc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetoxy]-7-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (3,4 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,95 (d, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,15 (br s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 390.
Zmes časti (2,9 g) takto získaného materiálu, trifenylfosfínu (5,3 g), chloridu uhličitého (3 ml) a 1,2-dichlóretánu (50 ml) sa mieša a zahrieva počas 2,5-hodiny. Zmes sa naleje na oxid kremičitý a eluuje sa zmesami metylénchloridu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou. Takto získaný materiál sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa. Tak sa získa 5-[N-(íerc-butoxykarbonyl)-piperidin-4-ylmetoxy]-4-chlór-7-metoxychinazolín (1,9 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,35-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,92 (d, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,2 (br s, 2H),
6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
[2] Ako reakčné zložky sa použijú 5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetoxy]-4-chlór-7-metoxychinazolín a 2-chlór-5-metoxyanilín a reakčná zmes sa zahrieva na teplota 80 °C počas 2 hodín. Pridá sa druhá časť 6M chlorovodíka v izopropanole (0,06 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C ďalšie 4 hodiny. Časť reakčného produktu, ktorý sa získa ako dihydrochloridová soľ sa prevedie na voľnú zásadu, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,92 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 3,2 (d, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,2 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 429 a 431.
[3] Ako reakčné zložky sa použijú 5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetoxy]-4-chlór-7-metoxychinazolín a 2,5-dimetoxy-anilín a reakčná zmes sa zahrieva na teplota 80 °C počas 2 hodín. Pridá sa kyselina trifluóroctová (1 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 15 minút. Vzniknutá zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a IN vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v izopropanole (0,1 ml) a pridá sa 6M chlorovodík v izopropanole (1 ml). Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa požadovaný produkt ako dihydrochloridová soľ, ktorej časť sa prevedie na voľnú zásadu, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,15 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 425.
[4] Ako reakčné produkty sa použijú 5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetoxy]-4-chlór-7-metoxychinazolín a 2,5-dichlóranilin a reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (1 ml). Pridá sa kyselina trifluóroctová (1 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 15 minút. Vzniknutá zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a IN vodný roztok hyd roxidu sodného. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 9:10:1 zmesi metylénchloridu, etylacetátu a metanolu ako eluenta. Takto získaný materiál sa rozpustí v izopropanole (1 ml) a pridá sa 6M chlorovodík v izopropanole (0,1 ml). Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa požadovaný produkt ako dihydrochloridová soľ, ktorej časť sa konvertuje na voľnú zásadu, ktorá poskytuje nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,87 (d, III), 10,09 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+433 a 435.
[5] Ako reakčné produkty sa použijú 5-[N-íerc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetoxy]-4-chlór-7-metoxychinazolin a 2,5-dichlóranilín a reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (1 ml). Pridá sa kyselina trifluóroctová (1 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 15 minút. Vzniknutá zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a IN vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 9 : 10: 1 zmesi metylénchloridu, etylacetátu a metanolu ako eluenta. Takto získaný materiál sa rozpustí v izopropanole (1 ml) a pridá sa 6M chlorovodík v izopropanole (0,1 ml). Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa izopropanolom a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa požadovaný produkt ako dihydrochloridová soľ, ktorej časť sa konvertuje na voľnú zásadu, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,85 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H’409.
[6] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H* 433 a 435.
[7] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 411), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 477,479 a481.
[8] Ako reakčné zložky sa použijú 7-benzyloxy-5-[N-(/erc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-chlórchinazolín a hydrochlorid 2-bróm-5-metoxyanilínu a reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C počas 2 hodín. Pridá sa druhá časť 6M chlorovodíka v izopropanole (0,06 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C ďalšie 4 hodiny. Časť reakčného produktu, ktorý sa získa vo forme dihydrochloridovej soli sa prevedie na voľnú zásadu, ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,12 (s, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25-7,5 (m, 5H), 7,89 (d, 1H), 8,5 (s, 1H),
9,6 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 535 a 537.
7-Benzyloxy-5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-chlórchinazolín, ktorý sa použije ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 5,7-dibenzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2 g), bromidu horečnatého (1 g) a pyridínu (10 ml) sa mieša a zahrieva na 120 °C počas 20 minút. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v zmesi vody (20 ml) a ľadovej kyseliny octovej (4 ml) a mieša sa 10 minút. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným pri teplote 50 °C. Tak sa získa 7-benzyloxy-5-hydroxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,5 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 5,22 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,05 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 269,5.
Takto získaný materiál sa pridá po častiach k miešanej suspenzii hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,46 g; premytý pentánom) v DMF (15 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote okolia 30 minút. Vzniknutá zmes sa ochladí na 0 °C, pridá sa chlórmetylpivalát (1,2 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Zmes sa naleje do vody (70 ml) obsahujúcej kyselinu octovú (4 ml) a vzniknutá zrazenina sa izoluje a suší sa vo vákuu. Takto získaný materiál sa rozpustí v metylénchloride a organický roztok sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa trituruje pod pentánom a vzniknutá pevná látka sa izoluje a suší vo vákuu. Tak sa získa 7-benzyloxy-5-hydroxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,95 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 9H), 5,12 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,15 (s, 1H), 11,32 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 383.
Takto získaný materiál reaguje s N-(rerc-butoxykarbonyl)-4-hydroxypiperidínom s použitím analogického postupu, opísaného v prvom odseku časti poznámky [1], ktorá sa týka postupu prípravy východiskových materiálov. Tak sa získa 7-benzyloxy-5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,4 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,82 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,65 (m, 1H),
5,2 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H), 10,56 (br s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+452,6.
Zmes takto získaného materiálu, trifenylfosfínu (1,66 g), chloridu uhličitého (0,92 ml) a 1,2-dichlóretánu (40 ml) sa mieša a zahrieva na 70 °C počas 1,5-hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím 9 : 1 zmesi metylénchloridu a etylacetátu ako eluenta. Tak sa získa 7-benzyloxy-5-[N-íerc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-chlórchinazolín (1,1 g); NMR spektrum:
(CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,98 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,82 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 470.
[9] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,15 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,5 (d, 1 H), 8,6 (s, 1H), 10,45 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H4 429 a 431.
4-Chlór-6-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Roztok heptahydrátu síranu železnatého (99 g) vo vode (410 ml), ktorá sa zahriala na 70 °C, sa pridá k zmesi 2-benzyloxy-3-metoxy-6-nitrobenzoovej kyseliny (Bull. Soc. Chim. France, 1965, 1417; 15,5 g) a koncentrovaného vodného hydroxidu amónneho (370 ml), ktorý sa zahrial na 70 °C. Vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 30 minút. Zmes sa filtruje a alkalita zmesi sa upraví na pH 8 pridaním 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a potom sa filtrát okyslí na pH 4 pridaním IM vodného roztoku kyseliny citrónovej. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje s vodou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a po odparení sa získa 6-amino-2-benzyloxy-3-metoxybenzoová kyselina (12,15 g); NMR spektrum: (CDC13) 3,9 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7, 35-7, 55 (m, 5H) : hmotnostné spektrum: M+H+ 274.
Zmes takto získaného materiálu, triazínu (3,6 g), piperidínu (3 ml) a etanolu (275 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Zrazenina sa izoluje, premyje sa etanolem a dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa 5-benzyloxy-6-metoxy-3, 4-dihydrochinazolin-4-ón (10,3 g); NMR spektrum: (CDC13) 3,9 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,62 (d, 2H),
7,8 (s, 1H), 11,1 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 283.
Roztok časti (5 g) takto získaného materiálu v kyseline trifluóroctovej (50 ml) sa mieša pri teplote okolia 30 minút. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode. Roztok sa alkalizuje na pH 8,5 tak, že sa po častiach pridá hydrogenuhličitan sodný. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri 50 CC nad oxidom fosforečným. Tak sa získa 5-hydroxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (3,4 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 11,89 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+193.
Takto získaný materiál sa pridá k miešanej suspenzi hydridu sodného (1,59 g 60 % disperzia v minerálnom oleji, ktorý sa premyl s pentánom) v DMF (18 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút. Zmes sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá chlórmetylpivalát. Zmes sa mieša pri teplote okolia 1,5-hodiny. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa cez noc vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v metylénchloride a roztok sa suší nad síranom horečnatým. Roztok sa odparí a zvyšok sa trituruje pod pentánom. Vzniknutá pevná látka sa izoluje a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 5-hydroxy-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (4,6 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,25 (s, 9H), 4,0 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,5 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 307.
Roztok di-terc-butylazodikarboxylátu (1,75 g) v metylénchloride (3 ml) sa pridá k miešanej zmesi 5-hydroxy-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3, 4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,55 g), triferylfosfínu (1,99 g), 4-hydroxy-l-metylpiperidínu (0,75 g) a metylénchloridu (12 ml), ktorý sa ochladil na 5 °C. Zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Zmes sa odparí a zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 9 : 10 : 1 metylénchloridu, etylacetátu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku ako eluenta. Takto získaný materiál sa mieša v nasýtenom roztoku metanolického amoniaku počas 48 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá pevná látka sa premyje dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa 6-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydrochínazolin-4-ón (0,92 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7-1,9 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 290.
Zmes časti (0,3 g) takto získaného materiálu, trifenylfosfínu (0,54 g), chloridu uhličitého (0,3 ml) a 1,2-dichlóretánu (13 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 70 °C počas 2,5 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 10 : 9 : 1 etylacetátu, metylénchloridu a roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Tak sa získa 4-chlór-6-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxyjchinazolín (0,22 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,82-2,1 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8, 82 (s, 1H).
[10] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,02 (m, 4H), 2,2 (d, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,5-
2.8 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 576 a 578.
4-Chlór-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
5-Hydroxy-7-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,61 g) sa nechá reagovať so 4-hydroxytetrahydropyránom (0,23 ml), s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v prvom odseku časti poznámky [1], ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov. Tak sa získa 7-metoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,3 g); NMR spektrum: (DMSOdJ 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,7 (m, 1H), 7, 92 (s, 1H).
Zmes 7-metoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (4 g), tiofenolu (2,2 ml), uhličitanu draselného (3 g) a N-metylpyrolidin-2-ónu (40 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 200 °C počas 25 minút. Zmes sa odparí a zvyšok sa okyslí pridaním 12N vodnej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml). Pridá sa metylénchlorid. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa postupne s vodou a dietyléterom a suší sa vo vákuu a získa sa 7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (3,4 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 11,5 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+263.
Zmes 7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (3,2 g), pyridínu (3,2 ml) a kyseliny octovej (20 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 100 °C počas 2 hodín. Zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v zmesi metanolu a vody a mieša sa pri teplote okolia 2 hodiny. Zmes sa odparí na odstránenie metanolu a zvyšná vodná vrstva sa suší vymrazovaním. Tento zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 19 : 1 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa 7-acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazoíin-4-ón (3,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 10,9 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 305.
Zmes časti (1,2 g) takto získaného materiálu, fosforylchloridu (0,41 ml) a diizopropyletylamínu (1,74 ml) a 1,2-dichlóretánu (30 ml) sa mieša a zahrieva na 80 °C počas 2,5-hodiny. Zmes sa odparí. Takto získaný materiál sa rozpustí v nasýtenom metanolickom roztoku amoniaku a mieša sa počas 2,5-hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 97 : 3 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa 4-chlór-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yl-oxychinazolín (0,5 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 8,76 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 281 a 283.
Di-íerc-butylazodikarboxylát (0,65 g) sa pridá k miešanej zmesi 4-chlór-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (0,5 g), trifenylfosfínu (0,75 g), l-(3-hydroxypropyl)-4-metylpiperazínu (0,34 g) a metylénchloridu (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 1,5 hodiny. Zmes sa naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje zo začiatku zmesou 49 : 1 metylénchloridu a metanolu a potom zmesou 97 : 3 metylénchloridu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku. Tak sa získa 4-chlór-7-[3-(4-metyl-piperazin-4-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín (0,54 g); NMR spektrum: (CDCI3) 1,9-2,2 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,32-2,68 (m, 10H), 3,68 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H* 421 a 423.
[11] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,2 (m, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 542 a 544.
4-Chlór-6-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Di-Zerc-butylazodikarboxylát (3,6 g) sa pridá po častiach k miešanej zmesi 5-hydroxy-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (3 g), trifenylfosfínu (4,1 g), 4-hydroxytetrahydropyránu (1,2 ml) a metylénchloridu (50 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 minút. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 9 : 10 : 1 metylénchloridu, etylacetátu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku ako eluenta. Tak sa získa 6-metoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (2,3 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H),
11.8 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 277.
Zmes časti (1,9 g) takto získaného materiálu, tiofenolu (1 ml), uhličitanu draselného (1,4 g) a N-metylpyrolid-2-ónu (20 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 200 °C počas 30 minút. Zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v zmesi metylénchloridu (25 ml), metanolu (1 ml) a kyseliny octovej (2 ml) a roztok sa naleje na kolónu s oxidom kremičitým a eluuje sa zmesou 9 : 10 : 1 metylénchloridu, etylacetátu a metanolu. Takto získaný materiál sa trituruje pod dietyléterom a vzniknutá pevná látka sa premyje dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 6-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,65 g); NMR spektrum: (DMSOct) 1,7-1,9 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 11,75 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 263.
Zmes časti (0,7 g) takto získaného materiálu, piperidínu (0,7 ml) a anhydridu kyseliny octovej (10 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 1 hodinu. Zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v zmesi 1 : 1 metanolu a vody (18 ml) a mieša sa pri teplote okolia počas 1 hodiny. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu a získa sa 6-acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yl-oxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,54 g); NMR spektrum: (CDClj) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 10,5 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 305.
Zmes takto získaného materiálu, trifenylfosfínu (0,93 g), chloridu uhličitého (0,515 ml) a 1,2-dichlóretánu (24 ml) sa mieša a zahrieva na 70 °C počas 2,5 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpusti v nasýtenom roztoku metanolického amoniaku (20 ml) a mieša sa pri teplote okolia počas 1 hodiny. Zmes sa filtruje a filtrát sa naleje na kolónu s oxidom kremičitým a eluuje sa postupne s metylénchloridom, zmesou 1 : 1 metylénchloridu a etylacetátu, a zmesou 24 : 25 : 1 metylénchloridu, etylacetátu a metanolu. Tak sa získa 4-chlór-6-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín.
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v poslednom odseku časti poznámky [10], ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov, sa nechá reagovať 4-chlór-6-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín (1,12 g) s l-(3-hydroxypropyl)-4-metylpiperazínom a získa sa 4-chlór-6-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín (0,56 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,85-2,2 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,42 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 421 a 423.
[12] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,82-2,18 (m, 6H), 2,35 (s, 3H),2,4-
-2,7 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d,1H),
7,7 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 546 a 548.
[13] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,15 (m, 6H), 2,35 (s, 3H),2,4-
-2,75 (m, 10 H), 3,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 586 a 588 .
[14] 4-Chlór-2-fluór-5-metoxyanilín je opísaný v Medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 86/02642. Voľná zásada produktu má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,32-2,62 (m, 10H), 3,55 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,1 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 560 a 562.
[15] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,25-7, 35 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 10,02 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 574 a 576.
[16] 2-Pyrolidin-l-yl-5-metoxyanilín je opísaný v Medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 85/01939. Voľná zásada produktu má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 8H), 2,2 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 12H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,5 (d, 1H),
6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 577.
[17] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95 (m, 4H), 2,18 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); hmotnostné spektrum: Μ+ΡΓ 522.
[18] Reakčné zložky sú 7-benzyloxy-5-[N-(fórc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-chlórchinazolín (1,92 g) a 6-chlór-2,3-metyléndioxyanilín (0,771 g) a reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 1,5-hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplom okolia a zrazenina sa izoluje, premyje sa postupne izopropanolom, etylacetátem a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Takto získaný materiál sa rozpustí v 2M roztoku chlorovodíka v dietyléteri a mieša sa pri teplote okolia 2 hodiny. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa žiadaná zlúčenina vo forme dihydrochloridovej soli (2,4 g), ktorá má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,0-7,05 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 8,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 605 a 607.
[19] Ako reakčné zložky sa použijú 7-acetoxy-4-chlór-5-cyklopentyloxychinazolín a 2,3-metyléndioxyanilín. Zrazenina z reakčnej zmesi sa izoluje, rozpustí sa v nasýtenom roztoku metanolického amoniaku (20 ml) a mieša sa pri teplote okolia 2 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Takto získaná pevná látka sa premyje vodou a suší sa cez noc vo vákuu. Získaný produkt má nasledujúce dáta. NMR spektrum: (DMSOde) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 4H), 5,1 (br s, 1H), 6,12 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,58 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 366.
Príklad 16
Dihydrochlorid 4-(2-jódanilino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolínu
Zmes 4-chlór-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu (0,08 g), 2-jódanilínu (0,068 g), 6M chlorovodíka v izopropanole (0,05 ml) a izopropanolu (3 ml) sa mieša a zahrieva na 80 °C počas 2 hodín. Zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa dietyléter. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Získaný pevný zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok sa naleje do kolóny oxidu kremičitého a eluuje sa zmesou 9:10:1 metylénchloridu, etylacetátu a metanolu a potom zmesou 9:10:1 metylénchloridu, etylacetátu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku. Takto získaný materiál sa rozpustí v dietyléteri a pridá sa 6M chlorovodík v dietyléteri (0,1 ml). Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená λ' názve (0,081 g) ako dihydrochloridová soľ, ktorej časť sa prevedie na voľnú zásadu s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,1-2,4 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 491.
Príklad 17
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 16, reaguje vhodný 4-chlórchinazolín s vhodným anilínom v prítomnosti chlorovodíka a získa sa dihydrochloridová soľ každej zo zlúčenín opísanej v tabuľke V, pričom časť každej tejto zlúčeniny sa prevedie na voľnú zásadu, s použitím analogického postupu k tomu, ako je opísané v príklade 3.
Tabuľka V
Čis. a pozn. (R1) π, Q1 (R2)r.
[1] 7-metoxy N-metylpiperidin-4-yl 2,4-dichlór
[2] 7-metoxy N-metylpiperidin-4- -yl 4-bróm-2-chlór
[3] 7-metoxy N-metylpiperidin-4- yi 2-chlór-4-kyán
[4] 7-metoxy N-metyIpiperidin-4- yi 2-bróm-4-fluór
[5] 7-metoxy N-metylpiperidir.-4— 2-bróm-4-chlór
[6] 7-metoxy N-metylpiperidin-4— yi 2, 4-dibróm
[7] 7-metoxy N-metylpiperidin-4- yi 2-bróm
[8] 7-metoxy N-metylpiperidin-4— yi 2-bróm-4-metyl
[9] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2-fluór-4-chlór
[10] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2-fluór-4-bróm
[11] 7-metoxy N-metylpiperidin—4—yl 2-fluór-3-chlór
[12] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2,4-dimetoxy
[13] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2,3-dimetoxy
[14] 7-metoxy N-metyIpiperidin-4-yl 2-metoxy-5-metyl
[15] 7-metoxy N-metylpiperidin- — 4—yl 2-metoxy-5-chlór
[16] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2-metoxy
[17] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2-etoxy
[18] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2-metyltio
[19] 7-metoxy N-metylpiperidin- — 4—yl 2-acetyl-4-chlór
[20] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2-metyl-5-chlór
[21] 7-metoxy N-metylpiperidin- - 4-yl 2-metyl-3-chlór
[22] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2-metyl-4-chlór
[23] 7-metoxy N-metylpiperidin- — 4 —yl 2-metyl-5-metoxy
[24] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2-izoproper.yl
[25] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2-(1-pyrolyl)
[2 6] 7-metoxy N-metylpiperidin- -4-yl 2-piperidino
[27] 7-(2-pyrclidin-l-yletoxy) cyklopentyl 2-bróm-5-me“oxy
[28] 7-(2-pyrolidin-l-yletoxy) cyklopentyl 5-metoxy-2-pyrolidin-l-yl
[29] 7-(2-pyrolidin-l-yletoxy) cyklopentyl 5-metoxy-2-morfolinometyl
[30] 7-(2-pyrolidin-l-yletoxy) cyklopentyl 6-chlór-2,3-me- tyléndioxy
[31] 7-metoxy piperidin-4-ylme- tyl 6-chlór-2,3-metyléndioxy
[32] 7-(2-pyrolidin-l-yletoxy) 4-tetrahydropyranyl 6-chlór-2,3-metyléndioxy
[33] 7-(2-pyroIidin-l-yletoxy) 4-tetrahydropyra- nyl 6-chlÓr-2,3-me- tyléndioxy
[34] 7-benzyloxy 4-tetrahydropyra- nyl 6-chlór-2,3-metyléndioxy
Poznámky [1] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,3 (s,
3H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 433 a 435.
[2] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,42-4,6 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+477 a 479.
[3] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (br d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,82 (d, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 424 a 426.
[4] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 461 a 463.
[5] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 477 a 479.
[6] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDCI3) 2,0-2,2 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,68 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 521, 523 a 525.
[7] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,38 (m, 4H), 2,3 (s,
3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,36 (d,
1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+443 a 445.
[8] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,28 (s,
3H), 2,31 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,42 (s, 1H),
7,95 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 457 a 449.
[9] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 417 a 419.
[10] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 461 a 463.
[11] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,68 (m, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 417 a 419.
[12] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,22 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,52 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+425.
[13] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 425.
[14] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,5 (m, 1K), 6,5 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 409.
[15] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (d, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 429 a 431.
[16] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (m, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 395.
[17] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,4 (t, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,4-4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,95-7,1 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 409.
[18] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,05-2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,5 (d, III), 6,8 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,7 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 411.
[19] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,15-2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (s, 1H); hmotnostné spektrum: MH* 441 a 443.
[20] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,75 (br s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (br s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H 413 a 415.
[21] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (br s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+413 a415.
[22] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,65-2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,6 (d, 1H),
8,45 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 413 a 415.
[23] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,8 (d,
1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 409.
[24] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,1-
-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
[25] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,45-1,6 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,05-
2,2 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,55 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25-4,35 (m, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 430.
[26] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 3 H), 8,02 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H 448.
[27] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,6-1,78 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 527 a 529.
4-Chlór-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 7-acetoxy-4-chlór-5-cyklopentyloxychinazolínu (1 g), nasýteného roztoku metanolického amoniaku (10 ml) a metanolu (10 ml) sa mieša pri teplote okolia 30 minút. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu a získa sa 4-chlór-5-cyklopentyloxy-7-hydroxychinazolín (0,67 g); NMR spektrum: (DMSOdó) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,75-1, 85 (m, 2H), 1, 85-2,05 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M-H 265.
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 1, sa nechá reagovať 4-chlór-5-cyklopentyloxy-7-hydrochinazolín (0,84 g) s 2-pyrolidin-l-yletanolom (0,448 ml). Tak sa získa 4-chlór-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolín (0,82 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,65-2,12 (m, 12H),
2,65 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 362 a 364.
[28] Reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou s reverznou fázou na oxide kremičitom, s použitím zmesi vody, acetonitrilu a nasýteného metanolického amoniaku so zvyšujúcou sa polaritou ako eluenta. Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 8H), 2,05 (m, 4H), 2,65 (br s, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,05 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,75 (d, 1Η), 8,5 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+518.
[29] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,65-1,9 (m, 8H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H 548.
2-Morfolinometyl-5-metoxyanilín použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 4-metoxy-2-nitrotoluénu (20 g), N-brómsukcínimidu (23 g), katalytického množstva benzoylperoxidu a chloridu uhličitého (100 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 8 hodín. Zmes sa zriedi metylénchloridom (200 ml) a premyje sa po sebe 2N vodným roztokom hydroxidu sodného a soľankou. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Tak sa získa 4-metoxy-2-nitrobenzylbromid (29 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Morfolín (2,8 ml) sa pridá k miešanému roztoku 4-metoxy-2-nitrobenzylbromidu (4 g) v dietyléteri (150 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Tak sa získa 2-morfolinometyl-5-metoxy-l-nitrobenzén (4 g); NMR spektrum: (CDC13) 2,4 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
Zmes takto získaného materiálu, 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora (0,2 g) a metanolu (100 ml) sa mieša pod atmosférickým tlakom vodíka počas 1 hodiny. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 49 : 1 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa 2-morfolinometyl-5-metoxyanilín (1,9 g); NMR spektrum: (CDC13) 2,4 (br s, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (br s, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,9 (d, 1H).
[30] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,8 (m, 2H), 1,9 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (br s, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 497 a 499.
6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilín použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Sulfurylchlorid (72,5 ml) sa pridá po kvapkách v priebehu 1,7-hodiny k miešanej zmesi benzodioxolu (100 g), chloridu hlinitého (0,43 g) a difenylsulfidu (0,55 ml). Len čo reakcia začne za vývoja oxidu siričitého, reakčná zmes sa ochladí vo vodnom kúpeli na teplotu asi 22 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote okolia 45 minút. Reakčná zmes sa odplyní vo vákuu a filtruje sa a filtrát sa destiluje pri atmosférickom tlaku s použitím destilačnej kolóny Vigreux. Tak sa získa 5-chlór-l,3-benzodioxol; teplota varu 185 - 187 °C; NMR spektrum: (CDC13) 6,0 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 6,75-6,9 (m, 2H).
Zmes diizopropylamínu (4,92 ml) a THF (100 ml) sa ochladí na teplotu -78 °C a po kvapkách sa pridá n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 14 ml). Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 15 minút. Po kvapkách sa pridá 5-chlór-l,3-benzodioxol (3,73 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 30 minút. Potom sa prebubláva reakčnou zmesou počas 30 minút suchý oxid uhličitý. Vzniknutá reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa ďalšiu hodinu. Pridá sa voda a organické rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa okyslí na pH 2 pridaním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá pevná látka sa izoluje a premyje sa postupne vodou a dietyléterom. Tak sa získa 5-chlór-l,3-benzodioxol-4-karboxylová kyselina (5,4 g); NMR spektrum: (DMSOds) 6,15 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 13,7 (br s, 1H).
Časť (1 g) takto získaného materiálu sa rozpustí v 1,4-dioxáne (15 ml) a postupne sa pridá bezvodý terc-butanol (4 ml), difenylfosforylazid (1,12 ml) a trietylamín (0,73 ml). Vzniknutá zmes sa mieša a zahrieva na 100 °C počas 4 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5 % vodný roztok kyseliny citrónovej. Organická vrstva sa premyje postupne vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 9 : 1 petroléteru (teplota varu 40 až 60 °C) a etylacetátu ako eluenta. Tak sa získa terc-butyl-5-chlór-l,3-benzodioxol-4-ylkarbamát (1,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6)
1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
Zmes takto získaného materiálu (1,1 g), kyseliny trifluóroctovej (6 ml) a metylénchloridu (20 ml) sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhhčitanu sodného. Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Tak sa získa 6-chlór-2,3-metyléndioxyanilin (0,642 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 5,15 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,75 (d, 1H).
[31] Ako reakčné zložky sa použijú 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-l-ylmetoxy]-4-chlór-7-metoxychinazolín (0,4 g) a 6-chlór-(2,3-metyléndioxy)anilín (0,089 g). Po alkalizácii a čistení stĺpcovou chromatografiou sa reakčný produkt suspenduje v 2M roztoku chlorovodíka v dietyléteri (15 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Takto získaná dihydrochloridová soľ má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4-1,6 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8,8-9,0 (m, 2H), 10,25 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+443 a 445.
100 [32] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+513a515.
4-Chlór-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, použitý ako východiskový materiál, je opísaný v poznámke [6] v príklade 19.
[33] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,75-1,9 (m, 4H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,2-
2,3 (m, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 527 a 529.
4-Chlór-7-(3-pyrolidm-l-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxy-chinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v poznámke [6] príkladu 19 ďalej, reaguje 4-chlór-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín (0,112 g) s l-(3-hydroxypropyl)pyrolidínom (0,062 g) a získa sa 4-chlór-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolm (0,125 g); NMR spektrum: (CDClj) 1,7-1,9 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 392 a 394.
[34] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 2,1-2,2 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 3,52-
3,65 (m, 2H), 3, 95-4, 08 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,55 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 506 a 508.
7-Benzyloxy-4-chlór-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolm, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Di-terc-butylazodikarboxylát (16,3 g) sa pridá po častiach k miešanej zmesi 7-benzyloxy-5-hydroxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (17 g), 4-hydroxytetrahydropyránu (5,4 g) a metylénchloridu (200 ml), ktorý sa vopred ochladil na 5 °C. Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa 2 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku metanolického amoniaku. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Takto získaná pevná látka sa suší vo vákuu a získa sa 7-benzyloxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (12,5 g); NMR spektrum: (DMSOds) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,75 (m, III), 5,22 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H' 353.
Zmes 7-benzyloxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (9 g), fosforylchloridu (2,8 ml), diizopropyletyl-amínu (11,4 ml) a 1,2-dichlóretánu (130 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 3 hodín. Zmes sa odparí a získa sa 7-benzyloxy-4-chlór-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 18
Dihydrochlorid 4-(2,6-dichlóramlino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolínu
Hexametyldisilazán sodný (IM roztok v THF; 0,65 ml) sa pridá k roztoku 2, 6-dichlóranilínu (0,105 g) v DM F (3 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 5 minút. Pridá sa roztok 4-chlór-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolínu (0,1 g) v DMF (8 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Potom sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahuje s etylacetátem. Organická vrstva sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím ako eluenta zmesi 9:10:1 metylénchloridu, etylacetátu a metanolu a potom zmesi 9 : 10 : 1 metylénchloridu, etylacetátu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku. Takto získaný materiál sa trituruje pod dietyléterom. Pevná látka sa izoluje a suší vo vákuu. Takto získaný materiál sa rozpustí v zmesi izopropanolu (2 ml) a dietyléteru (2 ml) a pridá sa 6M chlorovodík v izopropanole (0,11 ml). Zmes sa odparí a získaná pevná látka sa suší vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve ako dihydrochloridová soľ (0,06 g), ktorej časť sa prevedie na voľnú zásadu, s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce charakteristické dáta NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 433 a 435.
Príklad 19
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 18, reaguje vhodný 4-chlórchinazolín s vhodným anilínom v prítomnosti hexametyldisilazánu sodného a získajú sa zlúčeniny opísané v ta
101 buľke VI. Každý produkt sa čistí, ak nie je uvedené inak, cestou jeho dihydrochloridovej soli, pričom časť každej zlúčeniny sa prevedie na voľnú zásadu s použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 3.
Tabuľka VI
Čis. a pozri. íAn Q1 ÍR2) r.
[1] 7-metoxy N-metylpiperi- din-4-yl 2-brórti~4-chlór-6- f luór
[2] 7-metcxy N-metyIpiperidin-4-yl 4-chlór-2-trífluórmetyl
[3] 7-metcxy N-metyIpiperidin-4-y1 4-kyán-2-trifluórmetyl
[4] 7- (2-pyrolidin-l etoxy) -yl- cyklopentyl 2-bróm-4-chlór-6f luór
[5] 7-(2-pyrclidin-l etoxy) -yl- cyklopentyl 4-chlór-2-trifluórmetyl
[5] 7-(2-pyrclidin-l etcxy) -yl- 4-tetrahydropy- ranyl 4-chlór-2-trifluórmetyl
[Ί 7-(2-pyrclidin-l etcxy) -yl- 4-tetrahydropy- ranyl 2-bróm-4-chlór-6f luór
Poznámky [1] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,98-2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 495, 497 a 499.
[2] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,82-2, 05 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (d, 1H),
8,4 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 467 a 469.
[3] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC,13) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,88 (m, III), 8,0 (s, III), 8,3 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,78 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H1 458.
[4] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,95 (m, 8H), 2,05 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,95 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Hmomostné spektrum: M+H+ 549 a 551.
[5] Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,5-1,75 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 6H), 1,92,05 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,62 (br s, 4H), 2,98 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 521 a 523.
[6] Dihydrochloridová soľ má nasledujúce dáta: NMR spektrum (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,8-2,2 (m, 8H), 3,13,3 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 3,95 (d, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 537 a 539.
102
4-Chlór-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Di-terc-butylazodikarboxylát (0,99 g) sa pridá k miešanej zmesi 4-chlór-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (0,75 g), trifenylfosfínu (1,14 g), l-(2-hydroxyetyl)pyrolidínu (0, 372 g) a metylénchloridu (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 0,5-hodiny. Zmes sa naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa bezprostredne zmesou 49 : 1 metylénchloridu a metanolu a potom zmesou 97 : 3 metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku. Tak sa získa 4-chlór-7-(2-pyroiidin-l-yletoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín (0,9 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,65-3, 75 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 9,81 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 378 a 380.
[7] Dihydrochloridová soľ má nasledujúce dáta: NMR spektrum (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,85-2,2 (m, 8H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3, 65-3, 75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,88 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 565 a 567.
Príklad 20 4-(2-Bróm-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolín
Zmes 7-benzyloxy-4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolínu (0,35 g) a kyseliny trifluóroctovej (6 ml) sa mieša a zahrieva sa na teplotu 80 °C počas 5 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode (12 ml). Roztok sa alkalizuje na pH 8 pridaním hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a etylacetátom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,26 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95-2,15 (m, 2H), 2,32 (d, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 445 a 447.
Príklad 21
4-(2-Chlór-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 20, sa nechá reagovať 7-benzyloxy-4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín (0,78 g) s kyselinou trifluóroctovou (5 ml). Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Zrazenina sa izoluje a pevná látka sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 97 : 3 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,47 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6, 75-6, 85 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 402 a 404.
Príklad 22 4-(2-Chlór-5-metoxyanilino)-7-[('2R)-2-hydroxy-3-morfolinopropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín
Zmes 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-[(2/?)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (0,08 g), morfolínu (0,044 ml), etanolu (1 ml) a chloroformu (1 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 45 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a odparí sa. Zvyšok sa trituruje pod pentánom. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,08 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,1-3,45 (m, 5H), 3,45-3,6 (m, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,1 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 545 a 547.
4-(2-Chlór-5-metoxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Fluorid cézny (0,213 g) a (2Rý-(-)-glycidyltozylát (0,119 g) sa pridajú postupne k roztoku 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (0,19 g) v DMA (2 ml) a reakčná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 50 °C počas 4,5-hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 49 : 1 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín (0,155 g); NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95-4,1 (m, 3H),
4,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 458 a 460.
103
Príklad 23 4-(2-Chlór-5-metoxyanilino)-7-[(2Rý-2-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yl-oxychinazolín
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 22, sa nechá reagovať 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín (0,07 g) s 1-metylpiperazinom (0,05 ml) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,04 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (d, 2H), 2,25-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H4 558 a 560.
Príklad 24
4-(2-Bróm-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín
Zmes 7-acetoxy-4-chlór-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (1,7 g), 2-bróm-5-metoxyanilínu (1,1 g) a izopropanolu (10 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 1 hodiny. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa izopropanolom a po sušení vo vákuu sa získa hydrochlorid 7-acetoxy-4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (2 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,17 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H4 488 a 490.
Zmes časti (0,15 g) takto získaného materiálu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku (5 ml) sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Vzniknutá pevná látka sa izoluje a po sušení vo vákuu sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,091 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H4 446 a 448.
7-Acetoxy-4-chlór-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Roztok 7-acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,52 g) v 1,2-dichlóretánu (30 ml) obsahujúci oxychlorid fosforečný (0,51 ml) a diizopropyletylamín (2,17 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 2 hodín. Zmes sa odparí a získaný požadovaný materiál sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 25 4-(2-Chlór-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolin
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 20, sa nechá reagovať 7-benzyloxy-4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolín (0,39 g) s kyselinou trifluóroctovou (2,5 ml). Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Zrazenina sa izoluje a pevná látka sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, s použitím zmesi 97 : 3 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,47 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 2,2-2,3 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,75-3,9 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H4 388 a 390.
Príklad 26
4-(2-Chlór-5-mctoxyanilino)-7-hydroxy-5-izopropoxychinazolín
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 20, sa nechá reagovať 7-benzyloxy-4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-izopropoxychinazolín (0,33 g) s kyselinou trifluóroctovou. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,17 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,55 (d, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H4 360 a 362.
Príklad 27
Dihydrochlorid 4-(benzofuran-7-ylamino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolínu
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 5, sa nechá reagovať 4-chlór-7-metoxy-5-(N-metylpiperidm-4-yloxy)chinazolín so 7-aminobenzofuránom a získa sa zlúčenina uvedená v názve, ktorej časť sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada; NMR spektrum: (CDC13) 2,15-2,35 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25-7,4 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,25 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H4 405.
104
7-Aminobenzofurán použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Hydrazinhydrát (0,45 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 7-nitrobenzofuránu (J. Med. Chem., 1988, 31, 1934; 0,5 g), Raney niklu (0,02 g) a metanolu (9 ml), ktorá sa vopred zohriala na teplotu 55 °C. Vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 30 minút. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a po odparení sa ziska 7-aminobenzofurán (0,4 g) ako olej; NMR spektrum: (DMSOd6) 5,25 (br s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
Príklad 105
Dihydrochlorid 4-í3-chlórbenzofuran-7-ylamino)-7-[3-(4-metylpiperazm-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 5, sa nechá reagovať 5,4-chlór-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín so 7-amino-3-chlórbenzofuránom a získa sa zlúčenina uvedená v názve, ktorej časť sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa voľná zásada; NMR spektrum: (CDC13) 2,07 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,35-2,68 (m, 10H), 3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 522 a 524.
Príklad 29
Dihydrochlorid 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-(3-piperazin-l-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu
Zmes 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-[3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (0,12 g) a kyseliny trifluóroctovej (2 ml) sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Výsledná pevná látka sa izoluje a suší sa vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v dietyléteri a pridá sa 6M roztok plynného chlorovodíka v dietyléteri (0,5 ml). Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,112 g); NMR spektrum: (DMSOd« a CF3CO2H) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,28-2,4 (m, 2H),
3,4 (m, 2H), 3,4-3,9 (m, 10H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 62 a 564.
4-(2,4-Dichlór-5-metoxyanilino)-7-[3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 12, sa nechá reagovať 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín (0,109 g) s 1 -íerc-butoxykarbonyl-4-(3-hydroxypropyl)piperazínom (0,074 g) a získa sa 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-[3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín (0,12 g).
Príklad 30 4-(2,4-Dichlór-5-metoxyanilino)-7-piperidin-4-ylmetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín
Zmes 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (0,11 g) a kyseliny trifluóroctovej (2 ml) sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Výsledná pevná látka sa izoluje a suší sa vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v dietyléteri a pridá sa roztok 6M plynného chlorovodíka v dietyléteri (0,5 ml). Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve. Pevná látka sa rozpustí v metylénchloride a pridá sa niekoľko kvapiek nasýteného roztoku metanolického amoniaku. Roztok sa naleje do chromatografickej kolóny naplnenej oxidom kremičitým a eluuje sa zmesou 24 : 1 metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,08 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,9-2,15 (m, 3H), 2,52 (d, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (td, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 533 a 535.
4-(2,4-Dichlór-5-metoxyanilino)-7-(l-terc-butoxykarbonylpiperidm-4-ylmetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 12, sa nechá reagovať 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín (0,109 g) s 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmetanolom (0,065 g) a získa sa 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín (0,11 g).
105
Príklad 31
Dihydrochlorid 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-fluor-5-piperidin-4-yloxychinazolínu
Zmes dihydrochloridu 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-fluórchinazolínu (0,12 g) a 2M roztoku chlorovodíka v dietyléteri (5 ml) sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Výsledná zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0.086 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,1-2,3 (m, 4H). 3,0-3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 9,3 (br s, 1H), 9,95 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 417 a 419.
Dihydrochlorid 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-fluórchinazolínu, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji; 0,55 g) sa pridá po častiach k roztoku terc-butyl-4-hydroxypiperidin-l-karboxylátu (1,65 g) v DMF (10 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia 15 minút. Pridá sa 5,7-difluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1 g) a zmes sa mieša pri teplote okolia 30 minút.
Zmes sa naleje do vody (100 ml) a za intenzívneho miešania sa pridá ľadová kyselina octová na okyslenie zmesi na pH 5. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-7-fluór-3,4-dihydrochmazolin-4-ón (1,4 g); NMR spektrum: (CDClj) 1,47 (s, 9H), 1,94 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,7 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 364.
Zmes 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (0,15 g), trifenylfosflnu (0,216 g), chloridu uhličitého (0,12 ml) a 1,2-dichlóretánu (5 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 70 °C počas 1 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 9 : 1 metylénchloridu a etylacetátu ako eluenta. Tak sa získa 5-(l-rerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlór-7-fluórchinazolín (0,1 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,48 (s, 9H), 2,0 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 8,9 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 382 a 384.
Zmes takto získaného materiálu. 6-chlór-2,3-metyléndioxyanilínu (0,049 g), 5M chlorovodíka v izopropanole (1 kvapka) a izopropanolu (1 ml) sa mieša a zahrieva na 50 °C počas 15 minút a potom na 80 °C počas 45 minút. Zrazenina sa izoluje, premyje sa postupne izopropanolom, etylacetátom a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa dihydrochlorid 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlór-2,3-metvléndioxyanilino)-7-fluorochinazolínu (0,065 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,05 (br s, 2H), 3,9 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,92 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 517 a 519.
Príklad 106
Dihydrochlorid 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-píperidín-4-yloxychinazolinu
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 31, sa nechá reagovať dihydrochlorid 5-(l-íerc-butoxy-karbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-chinazolinu (0,14 g) s chlorovodíkom a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,113 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15-2,34 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,14 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 10,28 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 399 a 401.
Dihydrochlorid 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)chinazolínu, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví s použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v časti príkladu 31, týkajúcej sa prípravy východiskových materiálov.
Tak terc-butyl-4-hydroxypiperidin-l-karboxylát (0,33 g) reaguje s 5-fluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ónom (0,18 g), pričom sa získa 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (0,39 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,0 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,22 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 346.
5-(l-terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,31 g) sa nechá reagovať s trifenylfosfínom a chloridom uhličitým a získa sa 5-(l-te/-c-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlórchinazolín (0,156 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,1 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,8 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,95 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 364 a 366; a časť (0,124 g) takto získaného materiálu a 6-chlór-2,3-metyléndioxyanilín (0,064 g) spolu reagujú a získa sa dihydrochlorid 5-(l-terc-butoxykarbonyl-piperidin-4-yloxy)-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)chinazolínu (0,14 g); NMR spektrum: (DMSOd^) 1,4 (s, 9H), 1.85-2,0 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,95-3,2 (m, 2H), 3,92 (d, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 10,35 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 499 a 501.
106
Príklad 33
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyamlino)-7-metoxy-5-piperidin-4-yl-oxychinazolín
Zmes dihydrochloridu 5-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-metoxychinazolínu (2,39 g), trifluóroctovej kyseliny (10 ml) a metylénchloridu (35 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 1,5-hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a IN vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi 19:1 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (1,44 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 429 a 431.
Dihydrochlorid 5-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-metoxychinazolínu, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Di-Zerc-butylazodikarboxylát (1,13 g) sa pridá po častiach k miešanej zmesi 5-hydroxy-7-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1 g), Zerc-butyl-4-hydroxypiperidin-l-karboxylátu (0,788 g), trifenylfosfínu (1,28 g) a metylénchloridu (15 ml), ktorá sa ochladila na 10 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa 1 hodinu. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metanole. Potom sa pridá hydroxid sodný (0,2 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Vzniknutá zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 47 : 50 : 3 metylénchloridu, etylacetátu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa 5-(l-Zerc-butoxykarbonyl-piperidin-4-yIoxy)-7-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,09 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,87-2,0 (m, 4H), 3,48-3,6 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 10,7 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 376.
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 31, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, sa nechá reagovať 5-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-7-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1 g) s trifenylfosfínom a chloridom uhličitým a získa sa 5-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlór-7-metoxychinazolín (0,8 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,1 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,72 (m, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,82 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 394 a 396.
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 31, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, sa nechá reagovať 5-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlór-7-metoxychinazolín (0,14 g) a 6-chlór-2,3-metyléndioxyanilín (0,064 g) a získa sa dihydrochlorid 5-(l-ŕerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-metoxychinazolínu (0,17 g); NMR spektrum: (DMSOds) 1,42 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,1 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 529 a 531.
Príklad 34
4- (6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yl-oxychinazolín
Zmes dihydrochloridu 7-benzyloxy-5-[N-(Zerc-butoxykarbonyl)-piperídin-4-yIoxy]-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)chinazolínu (2,3 g) a kyseliny trifluóroctovej (28 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 6 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode a roztok sa alkalizuje na pH 10 pridaním IN roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (1,1 g); NMR spektrum: (DMSOdňl 1,6-1,8 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2, 65-2, 75 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 415 a 417.
Príklad 35
5- [N-(-Butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxychinazolín
Zmes 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolínu (1,4 g), di-Zerc-butyldikarbonátu (0,737 g) a DMF (14 ml) sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (1,2 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,0-3,15 (m, 2H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,4 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 515 a 517.
107
Príklad 108
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-piperidin-4-yloxy-7-(2,2,-2-trifluóretoxy)chinazolín
Zmes 5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxychinazolínu (0,15 g), 2,2,2-trifluóretyl-4-toluénsulfonátu (0,089 g), uhličitanu draselného (0,1 g) a DMF (3 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 95 °C počas 24 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organický roztok sa premyje IN vodným roztokom hydroxidu sodného a soľankou a suší sa nad síranom horečnatým. Organický roztok sa filtruje a pridá sa 6N roztok chlorovodíka v dietyléteri (2 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (3 ml) a pridá sa nasýtený roztok metanolického amoniaku (1 ml). Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 19:1 metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,061 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 497 a 499.
Príklad 37
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy) chinazolín
4-Hydroxy-l-metylpiperidín (0,049 g) sa pridá k miešanej suspenzi hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,043 g) v DMF (2 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 5 minút. Dihydrochloridová soľ 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-fluórchinazolínu sa spracuje nasýteným roztokom metanolického amoniaku a získa sa zásada (0,1 g), ktorá sa pridá k skôr uvedenému roztoku sodnej soli 4-hydroxy-l-metylpiperidínu. Vzniknutá zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 50 °C počas 30 minút. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 25 : 24 : 1 etylacetátu, metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku. Tak sa získa 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín (0,054 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+413 a 415.
Dihydrochlorid 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-fluórchinazolínu, použitý ako východiskový materiál sa pripraví s použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v časti príkladu 31, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov:
Tak sa 5-fluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (2 g) nechá reagovať s trifenylfosfínom a chloridom uhličitým a získa sa 5-fluór-4-chlórchinazolín (1,34 g): NMR spektrum: (CDC13) 7,4-7,5 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 9,1 (s, 1H); a časť (0,4 g) takto získaného materiálu a 6-chlór-2,3-metyléndioxyanilínu (0,413 g) sa nechá reagovať a získa sa dihydrochlorid 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-íluórchinazolínu (0,73 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 6,18 (s, 2H), 7,05 (d, 1H;, 7,12 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,87 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 318 a 320.
Príklad 108 4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-izopropoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín
Triacetoxyborohydrid sodný (0,087 g) sa pridá po častiach k miešanej zmesi 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-izopropoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolínu (0,125 g), vodnému formaldehydu (13N, 0,042 ml), kyseliny octovej (0,019 ml), metylénchloridu (5 ml) a metanolu (2 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 3 minúty. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a IN vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a po odparení sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,11 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,42 (d, 6H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 211), 2,7-2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,72 (m, III), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 471 a 473.
Príklad 39
Dihydrochlorid 4- (6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-piperidin-4-ylmetoxychinazolínu
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 37, sa nechá reagovať N-/erc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetanol so 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-fluórchinazolínom (0,1 g). Takto získaný produkt sa rozpustí v 2M roztoku chlorovodíka v dietyléteri (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Takto získaná pevná látka sa premyje dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,121 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,5-1,6 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,42 (d, 2H), 6,15
108 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,57 (br s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 413 a 415.
Príklad 40
Dihydrochlorid 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-(N-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 38, sa nechá reagovať 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-piperidin-4-ylmetoxychinazolín (získaný z dihydrochloridovej soli trituráciou pod nasýteným roztokom metanolického amoniaku) s vodným formaldehydom a triacetoxyborohydridom sodným. Získaný produkt, ako voľná zásada, sa trituruje pod 2M roztokom chlorovodíka v dietyléteri. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorej časť sa prevedie na voľnú zásadu trituráciou pod nasýteným roztokom metanolického amoniaku. Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,35-1,55 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 4,12 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,38 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H* 427 a 429.
Príklad 41 4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-piperidínopropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín
Zmes 7-(3-brómpropoxy)-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (0,536 g), piperidinu (0,12 ml), uhličitanu draselného (0,4 g) a DMF (2 ml) sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod metylénchloridom. Zmes sa filtruje a filtrát sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom zmesou 1 : 1 etylacetátu a metylénchloridu a potom zmesou 10:9: 1 zmesou etylacetátu, metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,53 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 541 a 543.
7-(3-Brómpropoxy)-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-tetra-hydropyran-4-yloxychinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Di-íerc-butylazodikarboxylát (1,66 g) sa pridá k miešanej zmesi 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (1,5 g), 3-brómpropan-l-olu (0,49 ml), trifenylfosfínu (1,9 g) a metylénchloridu (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Pridá sa druhá časť (1,66 g) di-terc-butylazodikarboxylátu a zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa čistí bezprostredne stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetátu a metylénchloridu a potom zmesou 25 : 24 : 1 etylacetátu, metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Takto získaný materiál sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a po sušení vo vákuu sa získa požadovaný východiskový materiál (0,536 g).
Príklad 42
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 41, sa nechá reagovať príslušný halogénalkoxysubstituovaný chinazolín s vhodným aminom a získa sa zlúčenina opísaná v tabuľke VII.
Tabuľka VII
Čís. a ΌΟΖΠ . (R1)» Q1 (R2)„
[1] 7 —[3— (4-hydroxypiperidin-l-yl) propoxy] 4-tetrahydropyranyl 6-chlór-2, 3- metyiénciioxy
109
Poznámka [1] 4-Hydroxypiperidín sa použije ako amín. Produkt má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 6H), 2,05-2,25 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 557 a 559.
Príklad 43
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-piperidin-4-ylmetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín
Zmes 7-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetoxy]-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (0,25 g), kyseliny trifluóroctovej (1 ml) a metylénchloridu (1 ml) sa mieša pri teplote okolia 1,5-hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 93 : 7 metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Získaný materiál sa rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok hydroxidu amónneho. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,07 g); NMR spektrum: (CDC13 a D2O) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,52 (br s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 513 a 515.
Príklad 44
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(N-metylpiperidin-4-ylmetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín Zmes 7-[N-(íerc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmetoxy]-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (0,25 g), koncentrovaného vodného roztoku formaldehydu (37 %, 0,5 ml) a kyseliny mravčej (5 ml) sa mieša a zahrieva na 100 °C počas 2 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 24 : 1 metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Takto získaný materiál sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodný roztok hydroxidu amónneho. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,1 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,4-1,6 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 3H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 211), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+FT 527 a 529.
Príklad 45 4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypTopoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín
Fluorid cézny (0,46 g) a (2Ä)-('-)-glycidyltozylát (0,275 g) sa pridajú postupne k roztoku 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-fluór-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (0,416 g) v DMF (5 ml) a reakčná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 60 °C počas 2 hodín a na 70 °C počas ďalšej 1,5-hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje s vodou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 49 : 1 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,36 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,42 (m. 1H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95-4,1 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,59 (m, 12H), 6,72 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,27 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 472 a 474.
Príklad 46 4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-[3-(4-kyánmetylpiperazm-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín
Zmes 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-piperazin-l-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolínu (1,3 g), 2-chlóracetonitrilu (0,167 ml), jodidu sodného (0,036 g), uhličitanu draselného (0,331 g) a DMF (15 ml) sa mieša pri teplote okolia 5 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 10:9: 1 etylacetátu, metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,69 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,85-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 6H), 2,5-2,6 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 581 a 583.
110
Príklad 47
Dihydrochlorid 4-(6-chlórbenzofuran-7-ylamino)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-5-cyklopentyloxychinazolínu Hexametyldisilazán sodný (IM roztok v THF; 0,55 ml) sa pridá k roztoku 7-amino-6-chlórbenzofuránu (0,093 g) v DMF (3 ml), ktorý sa ochladil na 10 °C a zmes sa mieša pri teplote 10 °C počas 5 minút. Potom sa pridá roztok 4-chlór-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chmazolínu (0,1 g) v DMF (8 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom zmesou 49 : 1 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Získaný materiál sa rozpustí v dietyléteri a pridá sa 6M chlorovodík v izopropanole (0,1 ml). Zmes sa mieša 5 minút a odparí sa. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve ako dihydrochloridová soľ (0,095 g), ktorej časť sa prevedie na voľnú zásadu s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce charakteristická dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1, 55-1, 75 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,6-2,75 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 493 a 495.
7-Amino-6-chlórbenzofurán, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim postupom:
Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji; 4,6 g) sa pridá k miešanému roztoku 6-chlórantranilovej kyseliny (18 g) v DMF (100 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 30 minút. Pridá sa etyljodid (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 dni. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje postupne vodou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 4 : 1 petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) a etylacetátu ako eluenta. Tak sa získa etyl-6-chlórantranilát (15,8 g) ako olej; NMR spektrum: (DMSOd«) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,7 (br s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (t, 1H).
Roztok dusitanu sodného (4,5 g) vo vode (100 ml) sa pridá po kvapkách v priebehu 5 minút k miešanej suspenzii etyl-6-chlórantranilátu (12,7 g) v zmesi koncentrovanej kyseliny sírovej (27,9 ml), vody (38 ml) a ľadu (76 g). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas ďalších 20 minút a potom sa zahrieva na 120 °C počas 1 hodiny. Vzniknutá zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody a produkt sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje postupne soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 4 : 1 petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) a metylénchloridu ako eluenta. Tak sa získa 6-chlór-2-hydroxybenzoát (9,8 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 10,45 (br s, 1H).
Alylbromid (5,5 ml) sa pridá k miešanej zmesi etyl-6-chlór-2-hydroxybenzoátu (9,8 g), 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-énu (10,4 g) a acetonitrilu (250 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 20 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 17:3 petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) a dietyléteru ako eluenta. Tak sa získa etyl-2-alyloxy-6-chlórbenzoát (10,3 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (t, 1H).
Takto získaný materiál sa zahrieva na teplotu 230 °C počas 1 hodiny. Reakčný produkt sa ochladí na teplotu okolia a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, s použitím zmesi 4 : 1 petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) a metylénchloridu ako eluenta. Tak sa získa etyl-3-alyl-6-chlór-2-hydroxybenzoát (7,3 g); NMR spektrum: (DMSOck) 1,3 (t, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,05 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H).
Takto získaný materiál sa rozpustí v metanole a ochladí sa na -78 °C. Roztokom sa prebubláva ozón počas 30 minút. Pridá sa dimetylsulfid (5,4 ml) a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa premyje postupne vodou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 1 : 1 petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) a metylénchloridu a potom zmesou 9 : 1 metylénchloridu a dietyléteru ako eluenta. Tak sa získa 2-(4-chlór-3-etoxykarbonyl-2-hydroxyfenyl)acctaldehyd, ktorý sa bezprostredne suspenduje v 85 % kyseline fosforečnej (18 ml) a zmes sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a rozdelí sa medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa premyje postupne vodou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 1 : 1 petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) a metylénchloridu ako eluenta. Tak sa získa etyT6-chlórbenzofurán-7-karboxylát (5,9 g); NMR spektrum: (DMSOde) 1,35 (t, 3H), 4,45 (q, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
Zmes takto získaného materiálu, 35 % vodného roztoku hydroxidu draselného (12,7 ml) a metanolu (20 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 1 hodiny. Metanol sa odparí a zvyšok sa zriedi vodou a okyslí sa na pH 1 pridaním 6N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným a získa sa 6-chlórbenzofurán-7-karboxylová kyselina (4,6 g); NMR spektrum: (DMSOd«) 7,05 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (d, 1H).
111
Zmes časti (1 g) takto získaného materiálu, difenylfosforylazidu (2,2 ml), trietylamínu (1,4 ml) a terc-butanolu (2,7 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia, naleje sa do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje postupne vodou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na alumíne s použitím zmesi rozpúšťadiel so zvyšujúcou sa polaritou a vychádza sa zo zmesi petroléteru a metylénchloridu a končí zmesou 4 : 1 metylénchloridu a etylacetátu. Tak sa získa zmes 7-amino-6-chlórbenzofuránu a Zerobutyl-6-chlórbenzofúrán-7-karbamátu. Roztok zmesi takto získaný v metylénchloride (15 ml) sa ochladí na 0 °C a pridá sa kyselina trifluóroctová (1,2 ml). Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 3 : 1 petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) a metylénchloridu ako cluenta. Tak sa získa 7-amino-6-chlórben-zofurán (0,376 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 5,5 (br s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,95 (d, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 167.
Príklad 48
Dihydrochlorid 4-(3-chlórbenzofuran-7-ylamino)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-5-cyklopentyloxychinazolínu
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 47, sa nechá reagovať 4-chlór-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolín (0,1 g) so 7-amino-3-chlórbenzofuránom (0,051 g) a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako dihydrochloridová soľ (0,074 g), ktorej časť sa prevedie na voľnú zásadu s použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 6H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,7 (br s, 4H), 3,02 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,3-7,45 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 10,3 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 493 a 495.
Príklad 49
Trihydrochlorid 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-5-(4-metylpiperazm-l-yl)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolinu
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 5, sa nechá reagovať 5,4-chlór-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolín (0,11 g) s hydrochloridom 2-chlór-5-metoxyanilínu (0,064 g) v prítomnosti 6M roztoku chlorovodíka v izopropanole (0,05 ml) a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako trihydrochloridová soľ (0,092 g), ktorej časť sa prevedie na voľnú zásadu, s použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDC13) 1,8-1,9 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,65 (br s, 4H), 2,82 (d, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,2 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,52 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 497 a 499.
4-Chlór-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolm, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 5, 7-difluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (0,091 g), 1-metylpiperazínu (0,1,g) a DMF (2 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 100 °C počas 1 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi 97 : 3 metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Tak sa získa 7-fluór-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,09 g); NMR spektrum: (CDC13) 2,42 (s, 3H), 2,72 (br s, 4H), 3,2 (br s, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 8,0 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 263.
Ilydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji; 0,96 g) sa pridá k miešanému roztoku l-(2-hydroxyetyljpyrolidínu (1,4 ml) v DMF (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 10 minút. K zmesi sa pridá 7-fluór-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,09 g) a zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 100 °C počas 3 hodín. Vzniknutá zmes sa odparí a k zvyšku sa postupne pridá kyselina octová (1,4 ml) a metylénchlorid. Zmes sa filtruje a filtrát sa naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa zmesou 19 : 1 metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku. Takto získaný materiál sa trituruje pod pentánom, izoluje sa, premyje sa pentánom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 5-(4-metylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,74 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,9 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H), 2,92 (t, 2H), 3,15 (br s, 4H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,92 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 358.
Zmes časti (0,65 g) takto získaného materiálu, fosforylchloridu (0,252 ml), diizopropyletylamínu (0,94 ml) a 1,2-dichlóretánu (30 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 2 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 24 : 1 metylénchloridu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku ako eluenta. Tak sa získa 4-chlór-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolín (0,23 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (br s, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,85-3,1 (m, 10H), 3,32 (d, 2H), 4,4 (br s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 376.
112
Príklad 50 4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-(-N-metylpiperidm-4-yloxy)-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolín
Zmes 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolínu (0,1 g), 2,2,2-trifluóretyl-4-toluénsulfonátu (0,071 g), uhličitanu draselného (0,08 g) a DMF (2 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 95 °C počas 24 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organický roztok sa premyje vodou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 45 : 46 : 4 metylénchloridu, etylacetátu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,058 g); NMR spektrum: (CDCfi) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+511 a 513.
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Roztok di-Zerc-butylazodikarboxylátu (5,44 g) v metylénchloride (20 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 7-benzyloxy-5-hydroxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (6 g), 4-hydroxy-N-metylpiperidínu (2,17 g), trifenylfosfínu (6,17 g) a metylénchloridu (100 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Vzniknutá zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, s použitím zmesi 10 : : 9 : 1 metylénchloridu, etylacetátu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku ako eluenta. Takto získaný materiál sa rozpustí v nasýtenom roztoku metanolického amoniaku (240 ml) a mieša sa pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 7-benzyloxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (3,68 g); NMR spektrum: (CDC13) 2,0 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H),
4.5 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 366.
Zmes takto získaného materiálu, trifenylfosfínu (8,65 g), chloridu uhličitého (10 ml) a 1,2-dichlóretánu (100 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 70 °C počas 2 hodín. Zmes sa odparí a získaný 7-benzyloxy-4-chlór-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín sa rozpustí v izopropanole 2 ml) a postupne sa pridá 6-chlór-2,3-metyléndioxyanilín (1,9 g) a 5M roztok chlorovodíka v izopropanole (2,1 ml). Zmes sa odparí a zvyšok sa suspenduje v etyl-acetéte a mieša sa 1 hodinu pri teplote okolia. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa etylacetátom a dietyléterom. Pevná látka sa rozpustí v zmesi 19:1 metyíénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku a mieša sa pri teplote okolia 15 minút. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 50 : 47 : 3 etylacetátu, metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa 7-benzyloxy-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín (4,2 g); NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,52 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 519 a 521.
Zmes časti (1,5 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluóroctovej (15 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 6 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode a alkalizuje sa na pH 9 pridaním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje s etylacetátom a organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 10:9:2 etylacetátu, metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Tak sa získa 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín (0,8 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 4,5 (br s, 1H), 6,05 (s, 2H),
6.5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); hmotnostné spektrum M+H+ 429 a 431.
Príklad 51
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-etoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín
Roztok di-íerc-butylazodikarboxylátu (0,26 g) v metylénchloride (1 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)-chinazolínu (0,12 g), etanolu (0,019 g), trifenylfosfínu (0,15 g) a metylénchloridu (2 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny. Potom sa pridá 2M roztok chlorovodíka v dietyléteri (3 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1,5-hodiny. Pridá sa dietyléter (1 ml) a zrazenina sa oddelí a suší sa vo vákuu. Získaná pevná látka sa rozpustí v zmesi 9 : 1 metylénchloridu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok sa trituruje pod pentánom a vzniknutá pevná látka sa izoluje a súši sa vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,092 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (t, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,5 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 457 a 459.
113
Príklad 52
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(2-fluóretoxy)-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy) chinazolín
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 51, sa nechá reagovať 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy) chinazolín s 2-fluóretanolom a získa sa zlúčenina uvedená v názve; NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,05 (s, 2H),
6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 475 a 477.
Príklad 53 4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-izobutoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 51, sa nechá reagovať 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolm s izobutanolom a získa sa zlúčenina uvedená v názve; NMR spektrum: (CDC13) 1,05 (d, 6H), 1,95-2,05 (m„2H), 2, 08-2, 28 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 485 a 487.
Príklad 54
Trihydrochlorid 4-(2,3-metyléndioxyanilino)-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolínu
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 5, sa nechá reagovať 4-chlór-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolín (0,11 g) s 2,3-metylén-dioxyanilinom (0,045 g) v prítomnosti 6M roztoku chlorovodíka v izopropanole a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako trihydrochloridová soľ (0,105 g), ktorej časť sa prevedie na voľnú zásadu s použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 3. Voľná zásada poskytuje nasledujúce charakteristické dáta: (CDC13) 1,78 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,8 (d, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,08 (d, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,98 (s, 2H),
6,6 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 477.
Príklad 55
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-morfolino-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy) chinazolín
Zmes 4-chlór-5-morfolino-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolínu (0,27 g), 6-chlór-2,3-metyléndioxyanilínu (0,14 g) a izopropanolu (4 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 1 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v zmesi 49 : 1 metanolu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku. Zmes sa filtruje a filtrát sa naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa zmesou 97 : 3 metylénchloridu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku. Takto získaný materiál sa trituruje pod dietyléterom. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,035 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,85 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,18 (d, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,95-7,1 (m, 3H), 8,52 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 498 a 500.
4-Chlór-5-morfolino-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolín, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 5,7-difluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (0,91 g), morfolínu (0,9 ml) a DMF (20 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 100 °C počas 1 hodiny. Zmes sa odparí. Pridá sa nasýtený roztok metanolického amoniaku (1 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 5 minút. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 7-fluór-5-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,85 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,05 (br s, 4H), 3,8 (t, 4H), 6,8 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,02 (s, III); hmotnostné spektrum: M+H+ 250.
Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,5 g) sa pridá k miešanému roztoku l-(2-hydroxyctyljpyrolidínu (0,7 ml) v DMF (15 ml), ktorý sa ochladil na 5 °C. Zmes sa mieša 10 minút. Pridá sa 7-fluór-5-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,75 g) a zmes mieša a zahrieva na 80 °C počas 1 hodiny a potom na 90 °C počas 3 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v kyseline octovej (0,9 ml) a zriedi sa zmesou metylénchloridu a metanolu. Vzniknutý roztok sa naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa zmesou 47 : 3 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Takto získaný materiál sa trituruje pod dietyléterom a vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 5-morfolino-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,5 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,02 (br s, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 345.
Zmes časti (0,26 g) takto získaného materiálu, fosforylchloridu (0,084 ml), diizopropyletylamínu (0,34 ml) a 1,2-dichlóretánu (5 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 3 hodín. Zmes sa odparí a získa sa 4-chlór-5-morfolino-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy) chinazolín, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
114
Príklad 56
Monohydrochlorid 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-fenoxychinazolínu
Zmes 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-fluórchinazolínu (0,213 g), fenolu (0,45 g), uhličitanu draselného (0,828 g) a DMF (3 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 90 °C počas 30 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 99 : 1 metylénchloridu a metanolu ako eluenta. Takto získaný materiál sa rozpustí v dietyléteri a pridá sa 6M roztok chlorovodíka v dietyléteri a suší sa vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,05 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 6,18 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 9,0 (s, 1H) ; hmotnostné spektrum: M+H+ 392 a 394.
Ďalej sú názorne uvedené reprezentatívne farmaceutické dávkovacie formy obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ (ďalej zlúčeninu X) na terapeutické alebo profylaktické použitie u ľudských subjektov:
(a) Tableta I Zlúčenina X Laktóza Ph.Eur Croskarmelóza sodná mg/tableta 100 182,75 12,0
Pasta z kukuričného škrobu (5 obj. % pasty) 2,25
Stearát horečnatý 3,0
(b) Tableta II Zlúčenina X Laktóza Ph.Eur Croskarmelóza sodná Kukuričný škrob Polyvinylpyrolidón (5 obj. % pasty) Stearát horečnatý mg/tableta 50 223,75 6,0 15,0 2,25 3,0
(c) Tableta III Zlúčenina X Laktóza Ph.Eur Croskarmelóza sodná mg/tableta 1,0 93,25 4,0
Pasta z kukuričného škrobu (5 obj. % pasty) 0,75
Stearát horečnatý 1,0
(d) Kapsula Zlúčenina X Laktóza Ph.Eur Stearát horečnatý mg/kapsula 10 488,5 1,5
(e) Injekcia I Zlúčenina X (50 mg/ml) 5,0 % hmotn./obj.
IM roztok hydroxidu sodného 0,lM HC1 15 %
(na upravenie pH na 7,6) Polyetylénglykol 400 obj./obj. 4,5 % hmotn./obj.
Voda na doplnenie injekcie do 100 %
(f) Injekcia II Zlúčenina X (10 mg/ml) 1,0% hmotn./obj.
Fosforečnan sodný BP 3,6 % hmotn./obj.
0,1 M roztok hydroxidu sodného 15% obj./obj.
Voda na doplnenie injekcie do 100 %
115
SK 286748 B6
(g) Injekcia III (1 mg/ml, pufrovaná na pH 6
Zlúčenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyetylénglykol 400 0,1 % hmotn./obj. 2,26 % hmotn./obj. 0,38 % hmotn./obj. 3,5 % hmotn./obj.
Voda na doplnenie injekcie do 100 %
(h) Aerosól I Zlúčenina X Trioleát sorbitanu Trichlórfluórmetán D ichlórdifluórmetán mg/ml 10,0 13,5 910,0 490,0
(i) Aerosól II Zlúčenina X Trioleát sorbitanu T richlórfluórmctán Dichlórdifluórmetán Dichlórtetrafluóretán mg/ml 0,2 0,27 70,0 280,0 1094,0
(j) Aerosól III Zlúčenina X Trioleát sorbitanu Trichlórfluórmetán Dichlórdifluórmetán Dichlórtetrafluóretán mg/ml 2,5 3,38 67,5 1086,0 191,6
(k) Aerosól IV Zlúčenina X Sójový lecitin Trichlórfluórmetán Dichlórdifluórmetán Dichlórtetrafluóretán mg/ml 2,5 2,7 67,5 1086,0 191,6
(1) Masť Zlúčenina X Etanol Voda l-Dodecylcyklohepten-2-ón Propylénglykol ml 40 mg 300 μΐ 300 μΐ 50 μΐ do lml
Poznámka
Skôr uvedené formulácie môžu byť pripravené štandardnými technikami používanými vo farmaceutickom odbore. Tablety (a)-(c) môžu byť entericky potiahnuté štandardnými prostriedkami, napr. potiahnuté acetátftalátom celulózy. Aerosólové formulácie (h)-(k) sa môžu použiť v spojení so štandardnými aerosólovými dávkovačmi a suspenzačné činidlá trioleát sorbitanu a sójový lecitín môžu byť nahradené alternatívnym suspenzačným činidlom, ako je monooleát sorbitanu, seskvioleát sorbitanu, polysorbát 80, polyglycerololeát alebo kyselina olejová.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (16)

1. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) kde m je 0, 1,2 alebo 3;
každá R1 skupina, ktorá môže byť rovnaká alebo rôzna, sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, izokyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkmoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
Q3-X'-, kde X1 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 a N(R4)C(R4)2, kde R4 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo (R’)n, je alkyléndioxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR3), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH a C=C, kde R5 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC=C- v substituente R1 prípadne nesie v zakončení CH2 alebo ΗΟξ substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q4-X2-, kde X2 je priama väzba alebo sa vyberie z CO a N(R6) CO, kde R6 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q4 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
117 a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 jeden alebo viac atómov halogénu alebo alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituenty sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí hydroxy-skupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómanú uhlíka, Ν,Νdialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X3-Q5, kde X3 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R'), N(R’)CO, SO2N(R7), N(R' )SO2, C(R7)2O, C(R7)2S a N(R7)C(R7)2, kde R7 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q5 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómanú uhlíka v alkánovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X4-R8, kde X4 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R9), kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R8 je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X5-Q6, kde X5 je priama väzba alebo sa vyberie z O, CO a N(R10), kde R10 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q6 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej čsti, ktorá prípadne nesie 1
118 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z halogénu, alkylovej skupiny s
1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxo alebo tioxosubstituenty;
R2 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
R3 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
Zje priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(Rn), CO, CH(ORh), CON(R), N(Rn)CO, SO2N(Rh), N(R)SO2i OC(Rh)2, SC(Rh)2 a N(Rn)C(R)2, kde R11 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo keď Zje priama väzba alebo O, Q1 môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkyltioalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q*-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC=C- v skupine Q' -Z- prípadne nesie v zakončení CH2 alebo HC= substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q7-X6-, kde X6 je priania väzba alebo sa vyberie z CO a N (R13) CO, kde R13 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q7 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 jeden alebo viac atómov halogénu alebo alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s
2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X7-Q8,
119 kde X7 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N(R,4)C(RI4)2, kde R14 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej Časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X8-R15, kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R16), kde R16 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R15 je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X9-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O, CO a N (R17), kde R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty oxo alebo tioxo; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la) (la), kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alko
120 xyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenoylovej časti, alkinoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkinoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N, N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonyl-aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-Xl0-R18, kde X10 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N (R19), kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Rl8je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X-Q10, kde X1' je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R20), CO, CH (OR20), CON(R20), N(R20)CO, SO2N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S a N(R20)C(R20)2, kde R20 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q10 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a ktorákoľvek heterocyklylová skupina v Q10 prípadne nesie 1 alebo 2 oxo alebo tioxo substituenty, a každé G2, G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberie z vodíka, halogénu, trifluórmetylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu: -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N-CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CII=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S-, -CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-, -CH2-ČH2-NH-, -NH-CH2-CH2-, -n=ch-nh-, -nh-ch=n-, -nh-ch2-nh-, -o-ch=n-, -n=ch-o-, -s-CH=N-, -N=CH-S-, -O-CH2-NH-, -NH-CH2-O-, -S-CH2-NH-, -nh-ch2-s-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-NH-CH,-, -CH2-NH-O-, -S-NH-CH2-, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- alebo -NH-N=N-, alebo G má akýkolvek význam definovaný skôr a G a G spolu alebo G3 a G4 spolu tvoria skupinu -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N-CH-CH-N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S-, -CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-, ch2-ch2-nh-, -nh-ch2-ch2-, -N=CH-NH-, -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -O-CH=N-, -N=CH-O-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -O-CH2-NH-, -NH-CH2-O-, -S-CH2-NH-, -NH-CHj-S-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-NH-CH2-, -CH2-NH-0-, -S-NH
121
-CH2-, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- alebo -NH-N=N-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh, tvorený keď sú G1 a G2 spolu, G2 a G3 spolu alebo G3 a G4 spolu viazané, prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylovej skupiny s
1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, a ktorýkoľvek takto vzniknutý bicyklický heterocyklický kruh prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny alebo tioxoskupiny;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
2. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde každé m, R1, R2, R3 a Q2 má ktorýkoľvek význam uvedený v nároku 1 a
Zje priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(RH), CO, CH(ORn), CON(Rn). N(R)CO, SO2N(R), N(R)SO2, OC(R)2, SC(R)2 a N^jC^Y, kde R11 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q1-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(RI2)SO2, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 jeden alebo viac atómov halogénu alebo alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s
2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X’-Q8, kde X7 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(RI4)2O, C(RI4),S a N(RI4)C(RI4)2, kde R14 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej
122 časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X8-R15, kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N (R16), kde R16 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R15 je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X9-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O, CO a N (R17), kde R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q*-Z- nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty oxo alebo tioxo.
3. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde každé m, R1, R2, R3 a Q2 má ktorýkoľvek význam uvedený v nároku 1 a
Z sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(Rn), CO, CH(ORn), CON(R'’), N(Rh)CO, SO2N(R), N(R)SO2, OC(R)2, SC(Rh)2 a N(Rh)C(R)2, kde R11 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
Q1 je cykloalkylovú skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej Časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v skupine Q'-Z- sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z O, S, SO, SO2, N (R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(RI2)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q’-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 jeden alebo viac atómov halogénu alebo alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituenty sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
123
-X7-Q8, kde X7 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(RI4)SO2j C(RI4)2O, C(R,4)2S a N(R14)C(R14)2, kde R14 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a ktorc sú atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N, N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X8-R15, kde X8 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N(R16), kde R16 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R15je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X’-Q9, kde X9 je priama väzba alebo sa vyberie z O, CO a N(R17), kde R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q1-Z- nesie pripadne 1 alebo 2 substituenty oxo alebo tioxo.
4. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde každé m, R1, R2, R3, Z a Q1 má akýkoľvek význam uvedený v nároku 1 a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
124
G3
G4 (la), kde G1 je halogén alebo trifluórmetylová skupina, každé G2 a G5 je vodík,
G3 sa vyberie z vodíka, halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a G4 je halogén alebo alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
5. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde každé m, R1, R2, R3, Z a Q1 má akýkoľvek význam uvedený v nároku 1 a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la), kde G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -O-CH2-O-, každé G3 a G4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberie z vodíka, halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a G5 je halogén.
6. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde m je 0 alebo m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 6- alebo 7-polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, amino, metyl, etyl, propyl, metoxy, etoxy, propoxy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, propiónamido, benzyloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl) etoxy, 3-(1 ,l-dioxotetrahydro-4/7-1,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3 -yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy a 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z O, NH, CH=CH a C^C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek fenylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo; skupina Q'-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyetoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-metoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)-etoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(1,1 -dioxo-tetrahydro-47/-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmetoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy alebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q1-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q’-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q1-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo;
125 každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
G2
G*
Q3 (M, kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina, a každé G2, G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a vyberú sa zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- alebo -O-CH2-O-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxyskupiny a etoxyskupiny, a ktorýkoľvek takto vzniknutý bicyklický nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny alebo tioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
7. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde m je 0 alebo m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 6- alebo 7-polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, amino, metyl, etyl, propyl, metoxy, etoxy, propoxy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, propiónamido, benzyloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetra-hydro-47Y-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4/f-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yl-etoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy a 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z O, NH, CH=CH a C=C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylamino skupina, a kde ktorákoľvek fenylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 pripadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo; skupina Q'-Z- sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofúran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-yletoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-ylctoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4/f-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(1,1 -dioxo-tetrahydro-4/f-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, 2-piperidin-3-yletoxy, piperidin-4-ylmetoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmetoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-yletoxy alebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde ktorákolvek zo skupín CH2 alebo CH3 v skupine Q'-Z- prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina,
126 a kde ktorákolvek fenylová alebo heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty oxo; každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la) kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina a každé G2, G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a vyberú sa zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- alebo -O-CH2-O-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxyskupiny a etoxyskupiny a ktorýkoľvek takto vzniknutý heterocyklický kruh prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny alebo tioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
S. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 7-polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, metoxy, etoxy, propoxy, benzyloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, 2-morfolino-etoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl) etoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-47/-l,4-tiazin-4-yl) propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-(N-metyl-karbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 2-hydroxyetoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-metoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, 2-metylsulfonyletoxy, 3-metylsulfonylpropoxy, 2-(2-metoxyetoxy)etoxy, 2-(4-pyridyloxy)etoxy, 2-pyridylmetoxy, 3-pyridylmetoxy a 4-pyridylmetoxyskupina;
a kde ktorákoľvek skupina CH2 v substituente R1, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka, prípadne nesie hydroxylovú skupinu na uvedenej skupine CH2;
skupina Q1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-pyrolidin-1-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, pyrolidin-3-yloxy, N-metylpyrolidin-3-yloxy, pyrolidin-2-ylmetoxy, 2-pyrolidin-2-yletoxy, 3-pyrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)etoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-piperidinyloxy, N-metylpiperidin-3-yloxy, 4-piperidinyloxy, N-metylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmetoxy, N-metyl-piperidin-3-ylmetoxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina, a kde ktorákoľvek skupina CH2 v skupine Q'-Z-, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka, prípadne nesie hydroxyskupinu na uvedenej CH2 skupine;
a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v skupine Q'-Z- prípadne nesie jeden alebo 2 substituenty oxo; každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la)
127 kde G1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a pyrolidin-l-ylová skupina, G2 je vodík, každé G3 a G4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina a G5 je vodík alebo metoxyskupina, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- alebo -O-CH2-O-, a 9- alebo 10-členný bicyklický heteroarylový alebo heterocyklický kruh takto vzniknutý prípadne nesie na heteroarylovej alebo heterocyklickej časti bicyklického kruhu 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a každé G3, G4 a G5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina a metoxyskupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
9. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde m je 1 a R1 je skupina nachádzajúca sa v 7-polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fluóretoxy,2,2,2-trifluóretoxy, benzyloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazm-4-yl)etoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-homopiperidin-l-yletoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl) propoxy, 3-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrolidin-l-yl]etoxy, 2-[(2.S')-2-(N-metylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 3-metylsulfonylpropoxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy, 2-(4-pyridyloxy)etoxy, 2-pyridylmetoxy, 3-pyridylmetoxy, 4-pyridylmetoxy a 2-kyanopyrid-4-ylmetoxyskupina, a kde ktorákoľvek skupina CH2 v substituente R1, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka, prípadne nesie hydroxyskupinu na uvedenej CH2 skupine;
skupina Q'-Z- je vybraná zo súboru, ktorý tvorí tetrahydropyran-4-yloxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, N-metylpyrolidin-3-yl-oxy, 3-morfolinopropoxy, 3-( 1, l-dioxotetrahydro-4//-l,4-tiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoetoxy, 4-piperidinyloxy, N-metylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklopentyloxy a cyklohcxyloxyskupina;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la) (la), kde G1 sa vyberie z chlóru, brómu, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxyskupiny a pyrolidin-l-ylovej skupiny, G2 j e vodík, G3 sa vyberie z vodíka a chlóru, G4 je metoxyskupina a G5 je vodík, alebo G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca -O-CH=CH-, -O-CH=C(Cl)-alebo -O-CH2-O-, a každé G3 a G4 je vodík a G5 je vodík alebo chlór;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
128
10. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:
m je 1 a skupina R1 sa nachádza v 7-polohe a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, benzyloxy, 2-pyrolidin-l-yletoxy, 3-pyrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)propoxy, 2-piperidin-4-yletoxy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-piperazin-l-yletoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy, 3-(4-kyanometylpiperazin-l-yljpropoxy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrolidin-l-yl]etoxy, 2-[|2S)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy, 3-metylsulfonylpropoxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy, 2-(4-pyridyloxy)etoxy, 2-pyridylmetoxy, 3-pyridylmetoxy a 4-pyridylmetoxyskupina, skupina Q'-Z- je vybraná zo súboru, ktorý tvorí tetrahydropyran-4-yloxy, 4-piperidinyloxy, N-metylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmetoxy, N-metylpiperidin-4-ylmetoxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina všeobecného vzorca (la) kde G1 a G2 spolu tvoria skupinu vzorca: -O-CH2-O-, každé G3 a G4 je vodík a G5 je chlór;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
11. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je:
4- (2-chlór-5-metoxyanilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoxy)chinazolín,
4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidm-4-yl-oxy)chinazolín, 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidm-4-yl-oxy)chinazolín, 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy] -5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-(3-morfolinopropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-[2-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín,
4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy ]-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolín, 4-(2-chlór-5-metoxyanilino)-7-(3-morfolinopropoxy)-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolín, 4-(5-chlórnaft-l-ylamino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yl-oxy)chinazolín, 4-(3-chlórbenzoíuran-7-ylanúno)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chmazolín, 7-benzyloxy-4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolín,
4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-(3-metylsulfonylpropoxy)-5-piperidin-4-yloxychinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-metoxy-5-piperidin-4-ylmetoxychinazolín, 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín, 4-(2,5-dimetoxyanilino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)-chinazolín, 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2,4-dichlór-5-metoxyamlino)-7-(2-piperidinoetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-(2-morfolinoetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyamlino)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyanilmo)-7-(2-piperidinoetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyanilmo)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-(4-pyridyloxyetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-{2-[(25)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-pyrolidin-l-yl]etoxy}-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín,
4-(2-bróm-5-metoxyanilmo)-7-{2-[(25)-2-N-metylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl] etoxy}-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín,
4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-7-(4-pyridylmetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín,
129
4-(5-metoxy-2-pyrolidin-l-ylanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín a 4-(2-bróm-5-metoxyanilino)-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy) chinazolín;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
12. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je: 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy) chinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-metoxy-5-piperidin-4-yl-oxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-metoxy-5-(N-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-metoxy-5-piperidin-4-ylmetoxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolm, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(2-piperidinoetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-[2-(4-pyridyloxy)etoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín, 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-piperidin-4-ylmetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolm a 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(N-metylpiperidin-4-ylmetoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolín; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
13. Spôsob prípravy chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
(a) reakciu chinazolínu všeobecného vzorce (II) kde L je odštiepiteľná skupina a Q1, Z, m, R1 a R2 majú akýkoľvek význam definovaný v nároku 1, s výnimkou, že ktorákoľvek skupina môže byť, ak je to nevyhnutné, chránená, s anilínom všeobecného vzorca q2nhr3, kde Q2 a R3 majú akékoľvek významy definované v nároku 1, s výnimkou, že ktorákoľvek skupina môže byť, ak je to nevyhnutné, chránená, potom sa ktorákoľvek prítomná ochranná skupina odstráni obvyklými spôsobmi;
(b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Z je atóm kyslíka, kondenzáciu alkoholu všeobecného vzorca
Q'-OH, kde Q1 má akýkoľvek význam uvedený v nároku 1, s výnimkou, že ak je to nevyhnutné, ktorákoľvek funkčná skupina je chránená, s chinazolínom všeobecného vzorca (IV) (IV),
130 kde R1, R2, R3 a Q2 majú význam uvedený v nároku 1. s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, potom sa ktorákoľvek prítomná ochranná skupina odstráni známymi spôsobmi;
(c) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde m je 1 a R1 je skupina všeobecného vzorca
Q3-X'-, kde Q3 je arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a X1 je atóm kyslíka, kondenzáciu chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (VI) (VI), kde Q1, Z, R2, R3 a Q2 majú významy uvedené v nároku 1, s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, s vhodným alkoholom, kde je ktorákoľvek funkčná skupina, ak je to nevyhnutné, chránená, potom sa ktorákoľvek prítomná ochranná skupina odstráni obvyklými spôsobmi;
(d) na prípravu tých zlúčenín všeobecného vzorce (I), kde R1 je hydroxyskupina, štiepenie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I), kde R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylmetoxyskupina;
(e) na prípravu tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, štiepenie zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo R2 obsahuje chránenú primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu;
(f) na prípravu tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituovanú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyláciu chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje hydroxyskupinu alebo primárnu, alebo sekundárnu skupinu, ako je to vhodné;
(g) na prípravu tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje aminohydroxydisubstituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje epoxy-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti s heterocyklylovou zlúčeninou alebo s vhodným amínom;
(h) reakciu chinazolínu všeobecného vzorca (VII) (VII), kde L je odštiepiteľná skupina, ako je definované v nároku 1 a m, R1, R2, R3 a Q2 majú akékoľvek významy definované v nároku 1, s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, so zlúčeninou všeobecného vzorca
131
Q'ZH, kde Q1 a Z majú akékoľvek významy definované v nároku 1 s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, potom sa ktorákoľvek prítomná ochranná skupina odstráni obvyklými spôsobmi;
(i) na prípravu tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo R obsahuje aminosubstituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q1, R1 alebo Q2 obsahuje halogénsubstituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s heterocyklylovou zlúčeninou alebo s vhodným aminom; a ak sa požaduje farmaceutický prijateľná soľ chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I), potom sa táto soľ získa s použitím známeho postupu.
14. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ako je definované v nároku 1, v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
15. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ako je definované v nároku 1, na použitie v spôsobe liečby ľudského alebo zvieracieho tela terapiou.
16. Použitie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako je definované v nároku 1, na výrobu liečiva na použitie ako antiinvazívne činidlo pri regulácii a/alebo liečbe pevných nádorov.
17. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 4-(6-chlór-2,3-metylcndioxyanilino)-7-fluór-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
SK1702-2002A 2000-06-06 2001-06-01 Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie SK286748B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00401581 2000-06-06
EP01400297 2001-02-07
EP01400565 2001-03-05
PCT/GB2001/002424 WO2001094341A1 (en) 2000-06-06 2001-06-01 Quinazoline derivatives for the treatment of tumours

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17022002A3 SK17022002A3 (sk) 2003-05-02
SK286748B6 true SK286748B6 (sk) 2009-04-06

Family

ID=27223613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1702-2002A SK286748B6 (sk) 2000-06-06 2001-06-01 Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7049438B2 (sk)
EP (1) EP1292594B1 (sk)
JP (1) JP3774438B2 (sk)
KR (2) KR100807162B1 (sk)
CN (1) CN100345844C (sk)
AR (1) AR030937A1 (sk)
AT (1) ATE275145T1 (sk)
AU (2) AU6048201A (sk)
BG (1) BG65836B1 (sk)
BR (1) BR0111335A (sk)
CA (1) CA2407371C (sk)
CO (1) CO5700751A2 (sk)
CZ (1) CZ301987B6 (sk)
DE (1) DE60105295T2 (sk)
DK (1) DK1292594T3 (sk)
EE (1) EE05481B1 (sk)
ES (1) ES2225545T3 (sk)
HK (1) HK1053115A1 (sk)
HU (1) HU229290B1 (sk)
IL (2) IL152754A0 (sk)
IS (1) IS2114B (sk)
MX (1) MXPA02011765A (sk)
MY (1) MY127369A (sk)
NO (1) NO324838B1 (sk)
NZ (1) NZ522204A (sk)
PL (1) PL210852B1 (sk)
PT (1) PT1292594E (sk)
SI (1) SI1292594T1 (sk)
SK (1) SK286748B6 (sk)
TW (1) TWI288748B (sk)
UA (1) UA73993C2 (sk)
WO (1) WO2001094341A1 (sk)

Families Citing this family (215)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK2142003A3 (en) 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use
AU2001292137A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1326859A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
US20030087919A1 (en) * 2001-03-23 2003-05-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
US20030125344A1 (en) * 2001-03-23 2003-07-03 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
ES2312557T3 (es) 2001-04-19 2009-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
ES2272737T3 (es) 2001-07-16 2007-05-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas.
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
MXPA04004219A (es) * 2001-11-03 2004-09-10 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.
GB0128108D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
AU2002365664A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
CN101607958A (zh) * 2002-02-01 2009-12-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
ATE429230T1 (de) 2002-07-09 2009-05-15 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004041829A1 (en) * 2002-11-04 2004-05-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as src tyrosine kinase inhibitors
WO2004056801A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
GB0307333D0 (en) * 2003-03-29 2003-05-07 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
DK1667991T3 (da) * 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP2612853A1 (en) 2003-09-26 2013-07-10 Exelixis Inc. c-Met modulators and methods of use
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
GB0412074D0 (en) * 2004-05-29 2004-06-30 Astrazeneca Ab Combination product
CN1993349A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物
UY29198A1 (es) * 2004-11-09 2006-05-31 Cancer Rec Tech Ltd Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones
ATE501148T1 (de) * 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
GB0427697D0 (en) * 2004-12-17 2005-01-19 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
CN1854130B (zh) * 2005-04-15 2011-04-20 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20090029968A1 (en) * 2005-12-02 2009-01-29 Bernard Christophe Barlaam Quinazoline derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
WO2007063291A1 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
ES2699585T3 (es) 2006-12-15 2019-02-11 Nantbio Inc Derivados de triazina y sus aplicaciones terapéuticas
US20100173426A1 (en) * 2006-12-19 2010-07-08 Johnson Faye M Biomaker identifying the reactivation of stat3 after src inhibition
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
RS53552B1 (en) 2007-10-11 2015-02-27 Astrazeneca Ab DERIVATI PIROLO [2,3-D] PIRIMIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE B
CN101878203A (zh) 2007-10-29 2010-11-03 纳科法尔马有限公司 作为抗癌剂的新的4-(四唑-5-基)喹唑啉衍生物
WO2009068906A2 (en) * 2007-11-26 2009-06-04 Astrazeneca Ab Combinations comprising zd4054 and a src family kinase inhibitor 172
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
US9256904B1 (en) 2008-08-14 2016-02-09 Experian Information Solutions, Inc. Multi-bureau credit file freeze and unfreeze
US20100069340A1 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Wyeth Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor
CA2735900A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
CN101723906B (zh) * 2008-10-10 2011-09-28 山西仁源堂药业有限公司 一种化合物、含该化合物的药物组合物及制备方法和用途
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
US20120114667A1 (en) 2008-12-23 2012-05-10 Medimmune Limited TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF
TWI447108B (zh) 2009-01-16 2014-08-01 Exelixis Inc Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
AU2010212590B2 (en) 2009-02-10 2013-01-10 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
CA2765044A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 California Capital Equity, Llc Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
BRPI1011318A2 (pt) 2009-06-09 2019-09-24 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
MX2012005329A (es) 2009-11-18 2012-05-29 Astrazeneca Ab Compuestos benzoimidazolicos y sus usos.
DK3279215T3 (da) 2009-11-24 2020-04-27 Medimmune Ltd Målrettede bindemidler mod b7-h1
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
ES2654584T3 (es) 2010-01-15 2018-02-14 Suzhou Neupharma Co., Ltd Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos
AU2011208530A1 (en) 2010-01-19 2012-08-09 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067268A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
EP2643314B1 (en) 2010-11-25 2016-07-13 ratiopharm GmbH Novel salts and polymorphic forms of afatinib
EP2670763B1 (en) 2011-02-02 2018-08-01 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
RS60190B1 (sr) 2011-07-27 2020-06-30 Astrazeneca Ab 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za lečenje raka
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013040515A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
WO2013045955A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP3453713B1 (en) 2012-04-29 2021-09-08 Neupharma, Inc. Bufadienolide compounds substituted in position 3 by an amine group for use in the treatment of cancer
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
CN104736533B (zh) 2012-08-17 2016-12-07 癌症治疗合作研究中心有限公司 Vegfr3抑制剂
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
EP3381917B1 (en) 2013-01-31 2021-09-08 Bellus Health Cough Inc. Imidazopyridine compounds and uses thereof
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
US20160115146A1 (en) 2013-06-07 2016-04-28 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
RU2718876C2 (ru) 2013-08-23 2020-04-15 Ньюфарма, Инк. Некоторые химические соединения, композиции и способы
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2015077375A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Signalchem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
US11920164B2 (en) 2014-07-30 2024-03-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Media for culturing naive human pluripotent stem cells
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
US10369152B2 (en) 2015-02-13 2019-08-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for the treatment or prevention of abnormal bone formation in a soft tissue
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
CN113336746A (zh) 2015-08-04 2021-09-03 常州千红生化制药股份有限公司 N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物
EP3417294B8 (en) 2016-02-15 2022-05-04 Astrazeneca AB Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib
US10844067B2 (en) 2016-04-15 2020-11-24 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
KR101706346B1 (ko) 2016-06-09 2017-03-13 서동균 건축물의 외벽 마감재 고정장치
EP4006035B1 (en) 2016-08-15 2023-11-22 Neupharma, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
JP2019533641A (ja) 2016-09-08 2019-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態およびその使用
WO2018048747A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10919896B2 (en) 2016-09-22 2021-02-16 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
KR102495436B1 (ko) 2016-12-05 2023-02-02 에이프로스 테라퓨틱스, 인크. 산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
SG11201907095UA (en) 2017-02-01 2019-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd DERIVATIVES OF N-CYCLOALKYL/HETEROCYCLOALKYL-4-(IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE)PYRIMIDIN-2-AMINE AS THERAPEUTIC AGENTS
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
IL270869B2 (en) 2017-05-26 2023-09-01 Cancer Research Tech Ltd Benzimidazolone derivative inhibitors of bcl6
EP3648797A1 (en) 2017-07-05 2020-05-13 EPOS-Iasis Research and Development, Ltd Multifunctional conjugates
EP3668882A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
CN107987064A (zh) * 2017-12-30 2018-05-04 王兆举 一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法
CN107814793A (zh) * 2017-12-30 2018-03-20 胡张艳 一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼及其中间体的制备方法
EP3740484B1 (en) 2018-01-15 2024-09-11 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2019157225A2 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
EP3778589B1 (en) * 2018-04-09 2022-05-11 Weishang (Shanghai) Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. 5-substituted difluoropiperidine compound capable of passing through blood-brain barrier
CN110357858B (zh) 2018-04-09 2022-02-18 威尚（上海）生物医药有限公司 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
MX2020010805A (es) 2018-04-13 2021-01-29 Cancer Research Tech Ltd Inhibidores de bcl6.
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3914698A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Yeda Research and Development Co. Ltd Culture media for pluripotent stem cells
FI3930715T3 (fi) 2019-02-27 2024-08-05 Astrazeneca Ab Sarakatinibi käytettäväksi idiopaattisen keuhkofibroosin hoidossa
US20230085408A1 (en) 2019-04-05 2023-03-16 STORM Therapeutics Ltd. Mettl3 inhibitory compounds
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
US20220298143A1 (en) 2019-08-31 2022-09-22 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole Derivatives for FGFR Inhibitor and Preparation Method Thereof
TW202120501A (zh) 2019-09-20 2021-06-01 美商愛德亞生物科學公司 作為ｐａｒｇ抑制劑之４－取代的吲哚及吲唑磺醯胺衍生物
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
KR20220113431A (ko) 2019-12-02 2022-08-12 스톰 테라퓨틱스 리미티드 Mettl3 저해제로서의 폴리헤테로환식 화합물
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202008201D0 (en) 2020-06-01 2020-07-15 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
AU2022276958A1 (en) 2021-05-17 2023-12-07 Hk Inno.N Corporation Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
EP4413000A1 (en) 2021-10-04 2024-08-14 FoRx Therapeutics AG N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023057389A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
WO2023218201A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Cancer Research Technology Limited Ikk inhibitors
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202300881D0 (en) 2023-01-20 2023-03-08 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
US20240327430A1 (en) 2023-03-10 2024-10-03 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CZ288955B6 (cs) 1994-02-23 2001-10-17 Pfizer Inc. Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (sk) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
ATE295839T1 (de) * 1998-04-29 2005-06-15 Osi Pharm Inc N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethox )-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat
MXPA00011773A (es) * 1998-05-28 2002-06-04 Parker Hughes Inst Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro.
WO2000000202A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
MXPA01001893A (es) 1998-08-21 2002-04-24 Parker Hughes Inst Derivados de quinazolina.
EP1117653B1 (en) 1998-10-01 2003-02-05 AstraZeneca AB Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
CN1161352C (zh) 1998-10-08 2004-08-11 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉衍生物
NZ527718A (en) * 1998-11-19 2004-11-26 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
KR100838617B1 (ko) 1999-02-10 2008-06-16 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
AU3281600A (en) 1999-02-27 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6411963B1 (en) * 1999-07-09 2002-06-25 Junot Systems, Inc. External system interface method and system
SK3832002A3 (en) 1999-09-21 2002-11-06 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001021596A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
EP1274692B1 (en) 2000-04-07 2006-08-02 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
SK2142003A3 (en) 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2407371A1 (en) 2001-12-13
KR20080015055A (ko) 2008-02-15
US20100280042A1 (en) 2010-11-04
EE05481B1 (et) 2011-10-17
US20060258642A1 (en) 2006-11-16
IS2114B (is) 2006-06-15
IL152754A0 (en) 2003-06-24
PT1292594E (pt) 2004-12-31
WO2001094341A1 (en) 2001-12-13
BG65836B1 (bg) 2010-02-26
IL152754A (en) 2010-05-31
US7049438B2 (en) 2006-05-23
EP1292594A1 (en) 2003-03-19
US20040214841A1 (en) 2004-10-28
HK1053115A1 (en) 2003-10-10
NO20025792L (no) 2002-12-02
ATE275145T1 (de) 2004-09-15
CN1434821A (zh) 2003-08-06
CO5700751A2 (es) 2006-11-30
EP1292594B1 (en) 2004-09-01
AR030937A1 (es) 2003-09-03
NO324838B1 (no) 2007-12-17
CN100345844C (zh) 2007-10-31
EE200200673A (et) 2004-06-15
HU229290B1 (en) 2013-10-28
US7696214B2 (en) 2010-04-13
KR20030007859A (ko) 2003-01-23
PL360745A1 (en) 2004-09-20
HUP0301046A3 (en) 2008-12-29
AU6048201A (en) 2001-12-17
UA73993C2 (uk) 2005-10-17
DE60105295D1 (de) 2004-10-07
TWI288748B (en) 2007-10-21
CA2407371C (en) 2009-10-20
MXPA02011765A (es) 2003-04-10
DK1292594T3 (da) 2004-12-06
NZ522204A (en) 2004-07-30
BG107332A (bg) 2003-07-31
HUP0301046A2 (hu) 2003-08-28
PL210852B1 (pl) 2012-03-30
NO20025792D0 (no) 2002-12-02
SK17022002A3 (sk) 2003-05-02
WO2001094341A9 (en) 2003-04-17
DE60105295T2 (de) 2005-09-15
BR0111335A (pt) 2003-06-10
ES2225545T3 (es) 2005-03-16
MY127369A (en) 2006-11-30
CZ20023961A3 (cs) 2003-03-12
CZ301987B6 (cs) 2010-08-25
IS6647A (is) 2002-12-02
KR100807162B1 (ko) 2008-02-27
SI1292594T1 (en) 2005-02-28
AU2001260482B2 (en) 2005-06-09
JP3774438B2 (ja) 2006-05-17
JP2003535859A (ja) 2003-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2407371C (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours
RU2267489C2 (ru) Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция
US6849625B2 (en) Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
AU2001260482A1 (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours
AU2001278609A1 (en) Quinazoline derivatives
US20040063733A1 (en) Quinazoline derivatives
US6939866B2 (en) Quinazoline derivatives
WO2002092577A1 (en) Quinazoline derivatives
RU2276151C2 (ru) Хиназолиновые производные для лечения опухолей
ZA200209122B (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160601