HU229290B1 - Quinazoline derivatives for the treatment of tumours - Google Patents
Quinazoline derivatives for the treatment of tumours Download PDFInfo
- Publication number
- HU229290B1 HU229290B1 HU0301046A HUP0301046A HU229290B1 HU 229290 B1 HU229290 B1 HU 229290B1 HU 0301046 A HU0301046 A HU 0301046A HU P0301046 A HUP0301046 A HU P0301046A HU 229290 B1 HU229290 B1 HU 229290B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- ethoxy
- amino
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 29
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 28
- -1 hidroxll- Chemical group 0.000 claims description 835
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 275
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 209
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 192
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 167
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 157
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 153
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 143
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 140
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 107
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 101
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 96
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 95
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 92
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 84
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 83
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 74
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 67
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 66
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 64
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 62
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 62
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 56
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 41
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 33
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 32
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 31
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 26
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 23
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 23
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 125000006766 (C2-C6) alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 12
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 12
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 7
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 claims description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- IQVNEKKDSLOHHK-FNCQTZNRSA-N (E,E)-hydramethylnon Chemical compound N1CC(C)(C)CNC1=NN=C(/C=C/C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IQVNEKKDSLOHHK-FNCQTZNRSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical group CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PRQDMSJEMCRFMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(N)=C1 PRQDMSJEMCRFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 13
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 2
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzonitrile Chemical group N#CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001532704 Azolla Species 0.000 claims 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100348017 Drosophila melanogaster Nazo gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100378793 Pseudomonas oleovorans alkH gene Proteins 0.000 claims 1
- IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N Tepraloxydim Chemical group C1C(=O)C(C(=N/OC\C=C\Cl)/CC)=C(O)CC1C1CCOCC1 IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 claims 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 59
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 30
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 24
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 21
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 19
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 13
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 11
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 11
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 10
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 10
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 10
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QUBQYFYWUJJAAK-UHFFFAOYSA-N oxymethurea Chemical compound OCNC(=O)NCO QUBQYFYWUJJAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 4
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 4
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010021833 Proto-Oncogene Proteins c-yes Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021788 Tyrosine-protein kinase Yes Human genes 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 3
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical group [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 101710156785 Insulin-like receptor Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010072960 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Proteins 0.000 description 2
- 102000007131 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Human genes 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-VAWYXSNFSA-N tert-butyl (ne)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- VHGJDIMTOSCCOX-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxy-7-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=CN(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2O VHGJDIMTOSCCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006595 (C1-C3) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trioxane Chemical compound C1COOCO1 FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQMXPHISFRKBJP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OCO2 KQMXPHISFRKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVYSYCLZXICWLH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxetan-2-one Chemical compound O=C1OCO1 ZVYSYCLZXICWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCAFNJDUSMKKHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN1CCN(C)CC1 PCAFNJDUSMKKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRONHBXGPYQWHX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-fluoro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1Cl CRONHBXGPYQWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- PFJOTFSIBVZGPK-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylhydrazine Chemical compound CCNNC PFJOTFSIBVZGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVILQLUABMGXTG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(OC)=CC=CC2=N1 CVILQLUABMGXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYGCQXNNJPXSS-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1Cl AVYGCQXNNJPXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVOVBGJJSFSOPZ-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)NC(C)=O DVOVBGJJSFSOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSKXLYPBJKGCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-bis(phenylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C=C(C(O)=O)C(N)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 VBSKXLYPBJKGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOUQGUQUUPGLO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(N)=C1 GBOUQGUQUUPGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyphenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1O WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRNLNZMJMCUWNV-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-2-ylacetate Chemical compound OC(=O)CC1CCCCN1 PRNLNZMJMCUWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAXHKMFVMTUIK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 CTAXHKMFVMTUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDXXKDFGZASJA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-benzofuran-7-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OC=C2Cl WUDXXKDFGZASJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJQROKRSPSLFH-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCCC1 ZMJQROKRSPSLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCVHJCZBIYRQC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 CGCVHJCZBIYRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAGICMJZDLMXGD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)quinazoline Chemical class FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC1=NC=NC2=CC=CC=C12 UAGICMJZDLMXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTCYNZUNTOYZLI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinazolin-5-ol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(O)C=CC=C3N=CN=2)=C1 XTCYNZUNTOYZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIJTGCHHJIBCG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-quinazolin-2-yloxypropyl)morpholine Chemical compound N=1C=C2C=CC=CC2=NC=1OCCCN1CCOCC1 OMIJTGCHHJIBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBUDAHCMQUETEO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=C(F)C=C1Cl ZBUDAHCMQUETEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKZDCDSUAOYZBO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-fluoro-5-(oxan-4-yloxy)quinazoline Chemical compound C=12C(Cl)=NC=NC2=CC(F)=CC=1OC1CCOCC1 LKZDCDSUAOYZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBULBQFJOLCJK-UHFFFAOYSA-N 4-pentan-2-ylmorpholine Chemical compound CCCC(C)N1CCOCC1 ZGBULBQFJOLCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWBNCYBWQXBLAX-UHFFFAOYSA-N 5,7-bis(phenylmethoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=C2C(=O)NC=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RWBNCYBWQXBLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRFLIJXBMJNZQP-UHFFFAOYSA-N 5-chloronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1Cl JRFLIJXBMJNZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNZHMPZNHHJDSS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-7-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2O JNZHMPZNHHJDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FITYFYMINUEMHW-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=NC(N)=C2C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=N1 FITYFYMINUEMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSLYYBACQVUVEJ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-5-(oxan-4-yloxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2OC1CCOCC1 NSLYYBACQVUVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXIRVOEHNPCEV-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1-benzofuran Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1OC=C2 UWXIRVOEHNPCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038861 ARG tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 1
- 235000006008 Brassica napus var napus Nutrition 0.000 description 1
- 240000000385 Brassica napus var. napus Species 0.000 description 1
- 235000006618 Brassica rapa subsp oleifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 108010069682 CSK Tyrosine-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000029330 CSK Tyrosine-Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101100456544 Caenorhabditis elegans mec-6 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229910020257 Cl2F2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DFCAFRGABIXSDS-UHFFFAOYSA-N Cycloate Chemical compound CCSC(=O)N(CC)C1CCCCC1 DFCAFRGABIXSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100456896 Drosophila melanogaster metl gene Proteins 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102100033070 Histone acetyltransferase KAT6B Human genes 0.000 description 1
- 101000944174 Homo sapiens Histone acetyltransferase KAT6B Proteins 0.000 description 1
- 101000922131 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase CSK Proteins 0.000 description 1
- 101000693444 Homo sapiens Zinc transporter ZIP2 Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000000421 Lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 240000000759 Lepidium meyenii Species 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101500021084 Locusta migratoria 5 kDa peptide Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000907681 Morpho Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010058765 Oncogene Protein pp60(v-src) Proteins 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 241000209504 Poaceae Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102100025451 Zinc transporter ZIP2 Human genes 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUNVEMVWFXFGV-UHFFFAOYSA-N [C].CCO Chemical compound [C].CCO XTUNVEMVWFXFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXELGNKCCDGMMN-UHFFFAOYSA-N [F].[Cl] Chemical compound [F].[Cl] HXELGNKCCDGMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVYNLIHIATTZSH-UHFFFAOYSA-N [Na+].Cl[Cl-]Cl Chemical compound [Na+].Cl[Cl-]Cl YVYNLIHIATTZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002340 chlorooxy group Chemical group ClO[*] 0.000 description 1
- XZQOHYZUWTWZBL-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) bromide Chemical compound [Cr+2].[Br-].[Br-] XZQOHYZUWTWZBL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical group CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 235000012902 lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- SECMISFZCMBTKJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,6-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(F)C=C1F SECMISFZCMBTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- ZYTYOUNYLKOKAR-UHFFFAOYSA-N morpholine;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1COCCN1 ZYTYOUNYLKOKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBUSMOBQWWSFS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;morpholine Chemical compound C1COCCN1.CCN(CC)CC ZBBUSMOBQWWSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFGPRYEODCYCM-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-5-methoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OC)C=CC=C3N=CN=2)=C1 KIFGPRYEODCYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPSYYVDWUULKQM-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)quinazolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2N=C3C=CC=CC3=CN=2)=C1 LPSYYVDWUULKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDOODBJFVUQMS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-n-methylpropan-2-amine Chemical group COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C(C)C)C2=C1 HEDOODBJFVUQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QAZHYRJYZIMJJI-UHFFFAOYSA-N n-ethylpiperazin-1-amine Chemical compound CCNN1CCNCC1 QAZHYRJYZIMJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N n-methoxyaniline Chemical compound CONC1=CC=CC=C1 NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWZVDBZXJDDQN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-nitroso-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound O=NN(C)S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 DOWZVDBZXJDDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 108091008685 nuclear receptors type I Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADYNJDNYIVZXNK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 ADYNJDNYIVZXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AWLUSOLTCFEHNE-UHFFFAOYSA-N sodium;urea Chemical compound [Na].NC(N)=O AWLUSOLTCFEHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 235000012184 tortilla Nutrition 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Description
SZÁRMAZÉKOK TUMOROK KEZE ipoc /Uj \£7
A találmány új kínazohn-szártnazékokra és azok gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek tumorellenes hatással rendelkeznek, ennek megfelelően az emberi és állati test kezelésére hasznosíthatók. A találmány tárgyát képezi továbbá az új kinazolin-vegyüietek eiöáliitása, az új kinazolln-vegyüle-tekel tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbá sz áj kinazolin-vegyüietek fel-használása terápiás módszerekhez, például melegvéruek (köztük emberek) szilárd tumoros megbetegedéseinek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyögyszerká-szítmények gyártásához.
A sejtburjánzással járó betegségek (például pikkelysömör és rák) kezelésére alkalmazóit jelenlegi terápiák során gyakran használnak DNS-szintézist gátló vegyületeket·, Noha ezek. a vegyületek mindenféle sejttel szemben toxskusak, a gyorsan osztódó sejtekre, így a tumorsejiekre kifejtett toxikus hatások jótékony lehet. A DNS-sziníézls gátlásától eltérő mechanizmus szerint ható tumorellenes szerektől ezzel szemben nagyobb szelektivitás várható.
Az utóbbi években felismerték, hogy a sejtek rákosakká válhatnak azáltal, hogy DNS-ük egy része onkogénné, azaz olyan génné alakul, ami aktiválódva rosszindulatú tumorsejtek képződéséhez vezethet pradshaw; Mutagenesls 1 91 (1986)1 Az ilyen onkogének számos képviselője olyan peptidek termelődését eredményezi, a· melyek növekedési faktorok receptorai. A növekedési faktor receptor komplex aktiválódása a sejtburjánzás fokozódását eredményezi. Ismert például, hogy számos onkogén kódol tirozin kinéz .enzimeket, és egyes növekedési faktor rceptorok szintén tirozin. kinéz enzimek (Yardén és mtsai: Ann. Rév. Biochem. 57. 443 (1988); Larsen és mtsai: Ann. Reports In Med. Chem. 1989, 13. fejezet]. A tirozin kinézek elsőként azonosítandó csoportja ilyen vírális onkogénektöl származott. Ide tartozik például a pp80v'&?c tirozin kinéz (más néven v-Src), és a normái sejtekben lévő megfelelő tirozin kínázoK például a ppSOc‘S:rc tirozin kinéz (más néven c-Src),
A receptor tirozin kinázokfontos· szerepet: játszanak a sejtmásolódást.megindító biokémiai jelzések továbbításában. Ezeknek a sejthártyán áthatoló nagyméretű enzimeknek sejten kívüli, növekedési faktorokat [például epidermisz növekedés; faktort (EGR)] megkötő: doménjük van. és egy olyan sejten belüli részük van, ami kinéz·· ként működve foszfonlezi a fehérjékben lévő tirozint, befolyásolva ezáltal a sejtburján-zást. A receptor tirozln ki nézők különböző osztályokba sorolhatók annak alapján, -hogy milyen növekedési faktor-családot képesek megkötni [Wiiks: Advances In Can-cer Research 60, 43-73 (1993)). Az osztályozási rendszer szerint 1. osztálybeli receptor tirozin kinázok, amelyeke receptor tirozln kinézek EGF családját foglalják macok-ba {ide tartozik például az EGF, TGFa, Meu és erbB receptor), Ii. osztálybeli recep-tor tirozin kinázok, amelyek a receptor tirozln kinázok inzulin családját foglalják ma-oukba [Ide tartozik például az Inzulin és IGF! receptor és az inzui'inszerö receptor (iRR)j és III, osztálybeli receptor tirozln kinázok, amelyek a receptor tirozln kinázok vérlemezke-eredetü növekedési faktor (PDGF) családját foglalják magukba íide tartozik például a POGRa, PGDF3 és teiepstirrsciálö faktor 1 (CS-F1) receptor] különböztethetők' meg.
Ismert sz is, hogy egyes tirozin: kinázok a, nemreceptor tirozln kinázok osztályá-ba tartoznak. Ezek a tirozin kinázok a sejten belül helyezkednek el, és különféle b;o--:kémiai jelzések - köztük a tumorsejtek, motllitását, szétterjedését és rálerjeöö képes-cégét, következésképpen az áttétes tomornövekedésí befolyásoló jelzések - továbbításában játszanak szerepet ÍUIIhch és mtsai: Cell 61, 203-212 (1990); Bólén és mtsai: FASEB J, 6, 3403-3409 (1992)·; Srickeil és mtsai; Critlcal Reviews in Oncogenesis 3, 401-406 (1992); Bohléh és mtsai: Oncogene 8, 2:0252031 (1993): Courtneidge és mtsai: Sémin. Cancer Bíol, 5, 239-246(1994): Laoifenburger és mtsai: Cell 84, 359-369 (1996): Hanks és mtsai: BíoEssays 19, 137145 (1996), Parsons és mtsai: Our-rent Opinion in Cell Siology 9, 187-192 (1997);
Brown és mtsai;' Bioohimica et Bio-physlca Acta 1287, 141-149 (1998); Schlaepfer és mtsai: Progress in Biophysics and Moleeular Biology 71, 435-478 (1999)}. A nemreceptor tirozin kinázok különböző osz-tályai ismertek:; ide tartozik például az Src család (így az Src„ Lyn, Fyn és Yes tirozin kinézek), az Ab1 család (igy az Abl és Arg tirozin kinézek) és a Jak család (így a Jak 1 és Tyk 2 tirozin kinázok}.
Ismert, hogy a nemreceptor tirozin kinázok Src családja normál sejtekben nagymértékben szabályozott, és sejten kívüli ingerek hiányában Inaktív konformációié marad. Az Src család egyes tagjai azonban (köztük például a c-Src tirozin klnáz) különféle emberi rákos megbetegedések (például gyomor- és bélrendszer ráktlpusok, köztük vastagbél-, végbél- és gyomorrák, továbbá mellkasi ráktípusok) esetén gyakran a normális seitszlntekhez képest jelentős mértékben aktiválódnak (Cartwright és mtsai: Proc. Mali Acad. Scl. USA 87, 558-562 (1990); Mao és mtsai; Oncogene 15. 3083-3090 (1997); Muthoswamy és mtsai: Oncogene 17 1801-1810 (1995)]. A nemreceptor tirozin kinázok Src családját más emberi ráktípusok esetén Is lokalizálták; Ide tartoznak például a. nem kissejtes tüdőrák-típusok (NSCLC), köztük az adenokarcinörna és a pikkelyaejtea tüdőrák íMazurerrko és mtsai: European Journal of Cancer 28, 372-377 (1992)1, a hólyagrák [Fanning és mtsai: Cancer Research 52, 1457-1482 (1992)1, a nyelöcső'rák (Jankowski és mtsai; Got 33, 1033-1838 (1992)}, a prosztata- és petefészekrák (Wiener és mtsai: din.. Cancer Research 5, 2164-2170 (1999)1 és a hasnyá lm irigy-rák (Kuíz és mtsai: Biocbem. and Biophys, Rés. Comm. 243, 583-508 (1998)}. Egyéb emberi tumorszoveiek jövőbeli vizsgálata várhatóan azt fogja Igazolni, hogy ezekben széles körben kimutatható a nemreceptor tkozin kinázok Src családjának jelenléte.
ismert az is, hogy a c-Src nemreceptor tirozin kinázok elsődleges szerepe az, hogy egy sor cltoplazma-fehérjével, például íokális adhézló kinézzél és pazlllínnel való kölcsönhatás révén szabályozzák a fokál Is adhéziö-komplexek Összeszerelődé... 5 sét:. Ezen kívül a c-S-rc az aktin seltvázat szabályozó, és ezáltal a sejtmotihiást elősegítő jelzésfovábbító folyamatban Is közrehat. A c-Sre, c-Yes és c-Fyn nemreeeptor tirozin kinéz az Iniegrin által közvetített jelzésfolyarnatban és a kadherln-fűggo sejt-sejt kapcsolatok szétroncsolásáhao ils fontos szerepet játszik [Owens és mtsai: Moleouiar Biology of the Coll ld, Sí-64 (2000); Klinghoffér és mtsai: EtvIBO Journal 18, .2459-2471 (1699)). Ahhoz, hogy egy lokalizált tumora véráramban való szétterjedés és más szövetekre való rálerjeoés révén áttétes tumornövekedést Idézzen elő, nyilvánvalóan kellő sejtmofllitásra van szükség. Így például korrelációt észleltek a vastagbél-tumor Izolált tumorállapotból szétterjedő, más sejtekre rátérjed© és áttétes tumornövekedést előidéző fejlődési folyamata és a c-Src nemreeeptor tirozrn kinéz aktivitása kozott [Brunton és mtsai: Onoogene 14, 283-293 (1997); Finebam és mtsai: EMBÖ Journal 17, Sí-92 (1998): Verbeék és mtsai: Exp. Cell Research 248, 531-537 (1999)1.
A fentiekből következik, hogy az Ilyen nemreceptor ilrozm kinázök inhíbhitoral várhatóan alkalmasak a tumorsejtek moíililásának szelektív gátlására, ennek következtében az emberi ráksejtek áttétes tumornövekedéshez vezető szétterjedésének és rátegedésének szelekiiv megakadályozására. Az Ilyen nemreeeptor tirozin kinézek in-híbitorai várhatóan elsődlegesen ráterjedésgátló szerekként használhatók a szilárd tumoros betegségek visszaszorításában és/vagy kezelésében.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy egyes klnazolin-származékok erős tumorellenes hatással rendelkeznek. Noha nem kívánjuk a találmány szerinti vegyületek farmakolőgiai aktivitásának fellépését egyetlen biológiai folyamathoz kötni, feltételezzük, hogy ezek a vegyületek azáltal fejtik ki tumorellenes hatásukat, hogy meggátolják egy vagy több olyan nemreceptor tirozin-speoifikue fehérje kinéz működését, amelyek részt vesznek a tumorsejtek más sejtekre való ráferjedését, migrációját és áttétes tumorok kialakulását eredményező biológiai jelzések továbbításában, Köze... ...
íehbről, feltevésünk, szerint a találmány szerinti vegyületek ezáltal fejtik ki tumorellenes hatásukat, hogy gátolják a namreceptor tirozin kinázok Src családjába tartozó tirozin kinázok (például a c-Src, o-Yes és/vagy c-Fyn) működését.
Ismert az is, hogy a ο-Src nemreceptor tirozin fénáz. enzim. az oszteoklaszt enzim által előidézett csontreszorpciő szabályozásában Is szerepet játszik [Soriano és mtsai: Cell 64. 6-93-702(1991): Boyceés mtsai: J. Clln írsvest. 90, 1622-1627 (1992): Yoneda és mtsai: J. Clln. lövést 91, 2791-2795 (1993); IMissfoaoh és mtsai: Boné 24, 437-449 (1999)j. Ennek megfelelően a c-Src nemreceptor tirozin kinéz inhibitorai különféle csontbetegségek, így csontritkulás, Paget-kőr, áttétes csonthetegségek és tumor-okozta hiperkalcémia megelőzésére és/vagy kezelésére Is hasznosíthatók.
A találmány szerinti vegyületek ezen kívül különféle nem rosszindulaté betegségek, például gyulladásos betegségek (Igy reumatoid artrltisz és gyulladásos bélbetegségek}, flbrözisos betegségek (igy májclrrőzís és tüdő-fibrőzis), gíomeruíoneírítisz, sokizületi gyulladás, pikkelysömör, a bor túlérzékenységi reakciói, érbetegségek (Igy érelmeszesedés és resztenózls), allergiás asztma, inzulinfüggő diabétesz, diabetesz-eredetti retínabántaímak és diabetesz-eredetu vesebánta Imák esetén fel tépő szabályozatlan sejtproliferácíó gátlására Is alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületek általában erős gátló hatást gyakorolnak a nemreceptor firozín kinézek Src családjának tagjaira (például a c-Sre-re és/vagy a c-Yes~re), ugyanakkor azonban más firozín kináz enzimekkel, például az EGF receptor íirozin klnázökka! és/vagy VEGE receptor tí-rozin kmázekkal szemben kevésbé hatásosak. A találmány szerinti vegyületek egyes képviselőt lényegesen erősebben hatnak a nem receptor tirozin kinázok Src családjának tagjaira (például a e-Src-re és/vagy c~ -Ves-re), mint az EGF receptor tirozin kmázokra vagy a VEGF receptor tirozin klnázokra. Ezek a vegyületek a nemreceptor tirozin kinázok Src családjára gyakorolt erős gátló hatásuk réven olyan dózisokban is hatásosan gátolják például a c-Src-í és/vagy c-Yes-t, amelyekben az EGF receptor tirozin kinázzai vagy VEGF receptor tirozin ki· názzai szemben csak csekély aktivitást fejtenek ki.
A 0 566 226 sz. európai szabadalmi bejelentésből ismert,, hogy egyes kinézőIm-származékok olyan mechanizmus szerint gátolják a tumorszövetek pro!iterációját, amiben vélhetően szerepel játszik az epidermisz növekedésis faktor (EGF) receptor tirozin kináz gátlása. Az ott ismertetett vegyületek közé tartozik az S-amlno-SJ-dimetoxi~4-(3 -metll-anilinoVkinazolln.
Az 5 982 456 sz. US szabadalomból és a WO 96/13354 sz. nemzetközi közzétételi iraté ól ismert, hogy egyes kinazotin-származékok anti-angiogén és/vagy érpermeabüitást csökkentő hatás révén - ami az érbeihám-növekedesis faktor (VEGF) receptor tirozin kinézek gátlásán alapul - tumorelienes hatást fejtenek ki. Az általános kítanításba 5-szubszíitoáii klnazoün-vegyületek Is beletartoznak, konkrétan azonban egyetlen ilyen vegyületet sem ismertettek,
A WO 99/61428 sz. nemzetközi közzétételi iratból ismert, hogy egyes kinazolinj-származékok és EGF-el alkotott konjugátumaik rákellenes aktivitást fejtenek ki, és humán agylumorokkál szemben különösen erős citotoxicitást mutatnak, .Az általános kítanításba 5-szubsztituáít kinazolin-vegyületek Is beletartoznak, konkrétan: azonban: egyetlen ilyen vegyületet sem ismertettek.
Az egyik szempont szerint a találmány (I) általános képletű vegyü letekre és azok gyógyászatilag: alkalmazható sóira vonatkozik ~ a képletben m értéke ö, 1 „ 2 vagy 3;:
az R* csoportok jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy thfiuor-metil-, ciano-, izociano- nitro-, hidroxil-, merkapto-, amino-, forrni!-, karboxil·, karbamoil·, 1 -6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil·, 2-3 szénatomos alklnll- 1-6 szén-atomos alkoxi-, 2-8 szénatomos alkenfl-oxí-, 2-6 szénatomos alki'nii-oxl·, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos aikií-szulhnll·, 1-6 szénatomos alkll-szulfoni!-, 1-6 szénatomos alkil-amlno-, di-('l-6 szénatomos al ki í)~a mi no-, (1~6 szénatomos aíkoxO-karbonii-, 14-(1-6 szénatomos alkil)4<arbamoil-,; N,H-di-(1-6 szénatomosaikil)-karbamoll-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkanoít-oxi-, 2-S szénatomos alkanoll-amino-, M-(1 -6: szénatomos a!kii)-2~6 szénatomos alkanoil-amino-, 3-6 szénatomos alkenoil-a minő-, N41-6 szénatomos aikü}-3-6 szénatomos alkenoil-amino- 3-6 szénatomos alkínoíl-amino, N--(1-8 szénatomos alki!)-3-6 szénatomos alkinoii-amino-, N-Π-6 szénatomos aikMj-szulfamoH-, N,N-di~(í-6 szénatomos alkill-szttlfamoíi-, 1-6 szénatomos aíkánszulfonil-amino- vagy N-(1-6 szénatomos alkih-l-S szénatomos álkánszoifohl-á mino-csoport vagy
Q3--X'!áitalános képletü csoport,, amely utóbbiban
X! vegyértékkötést vagy 0, S, SO, SÓ2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(.R4),. NÍRlCO, SO2N(R4), N(R4>SO2, OC(R4)2, SC(R4)s vagy H(R)C(R4)2 képletü csoportot jelent, és« felsorolt csoportokban R4 hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, SS
Qs aril·, artl-íl -6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil·, (3-7 szénatomos cikloaikil)-(1 -6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos ciktoaíkenik, (3-7 szénatomos ctkioaí kenll)~(1 -6 szénatomos alkil)-, hateroant, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-, hetsrocik lil- vagy heterocikC-íl-6 szénatomos alkíi)-csoportoí jelent; vagy az (R*)m csoport 1 -3 szénatomos alkilén-díoxi-esoportot képvisel: mimellett az R1 szubsztituensben szereplő bármely 2-6 szénatomos alkilén-iánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott O, -S, SO, Sü2, N(R5), CO, CK(OR5), CON(RS), N(RS)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2í CH-CH vagy C~C fánctag választja el egymástól, ahol a felsorolt csoportokban R* hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
az R' szubsztituensben szereplő bármely CH2~CH- vagy HC-C- csoport a terminális CH2” vagy HC~ helyzetben adott esetben szuhsztltuensí, éspedig halogénatomot vagy karboxll- karbamoil-, (1-6 szénatomos alköto)-karbonil~, N-(1~6 szénatomos alkil)-karbamoil··, N;,N-di~(1-8 szénatomes aikl1)-karbamoll··, amino-( 1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkii)-amino-(1 -6 szénatomos alkil)- vagy di-(1-6 szénatomos alkil)-arniuo-(1 -6 szénatomos alkll)-osoportot vagy
Q4-X2áltaiános képletű csoportot hordozhat, ahol az utóbbi képletben
X2 vegyértékkötést vagy CO vagy N(R°)CO csoportot jelent és az utóbbiban R* hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikilesoportot képvisel, és
Q4 aril-, ah 1-(1-6 szénatomes alkil)-, heteroanl·, heteröaril-(1-6 szénatomes alkil)-, hetérociklU- vagy heteröelklil-(1-8 széhatömos alklij-csöpGrtot jelent;
az R : szubszíituensben szereplő bármely CH2 vagy CH2 csoporthoz adott esetben szubsztftoensként egy vagy több halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy bidroxil-, ciano-, amino-, kardotok, karbamoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos aikil-szulfinil·-, 1-6 szénatomos alkil-szalfonii-,
1-6 szénatomos atkil-amino-, di-(1-6 szénatomos afklllkamtno-, (1-6 szénatomos alköxi}~karbonil~, N-(í-6 szénatomos a!kli)-karbamoil·, N,N-di-(1~8 szénatomos aikil)~karbamoll-, 2-6 szénatomos alkanoi 1-, 2-6 szénatomos alkanoli-oxi-, 2-6 szénatomos al· kanoil-amlno-, N-(1-6 szénatomos alkil>-2-6 szénatomos alkanoil-amino-, N-{1-6 szénatomos alkii)~szuiíamoll-, N,N-di-(1-6 szénatomos alkll)-szulíamöll~ 1-6 szénatomos alkámzulfonil-amino- vagy N~(1~S szénatomos alkil)-1-6 szénatomos aikánszulfonll-amino-szubsztitoens vagy egy
-X3~CT általános képletű szubsztituens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
-10X3 vegyértékkötést vagy O, S, SO, S02, N.(R7)·, CO, CH(OR7), CONtR7), N(R7)CO, SO2N(R7), HÍRŐSÖD C(R%0: C(R7)2S vagy N(R7)C(R7)2 képlető csoportot jelent, amelyekben R; hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportof. képvisel, és Q* aril-, ané(l~6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkíi-., (3-7 szénatomos olktoalkilHI-S szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkenil·, (3-7 szénatomos cikloal· kenil}-(í-6 szénatomos alkil)-, heteroání-, heteroariíél -6 szénatomos alkil)-, heteroclkl il- vagy heíerooikl 11-(1-6 szénatomos alkí!)'-csoportot jeleni;
az R1 szufcsztituensben lévő bármely érit-, heteroaril- vagy heterooiklii-csoporthoz adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig; hatogénatóm, tnfíuor-raatíí- clano-, nitro-, hidroxil-, amino-, karboxii. karbamoil- 1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenü-, 2-8 szénatomos alkinii-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
2-6 szénatomos aikenii-oxi·, 2-6 szénatomos alkinil-oxl·, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1~6 szénatomos alkil-szulfinll·, 1-6 szénatomos alkii-szulfonik, 1-6 szénatomos alkll-arnino-, 61-(1-6 szénatomos aikih-amino-, (1-6 szénatomos alkoxll-karbonil·, NR1~8 szénatomos alklQ-karbamoll·, N,N-di-(1 -6 szénatomos aikr}-karbamoil·, 2-6 szénatomos alkanoik 2-6 szénatomos aíkanotl-oxi-, 2-6 szénatomos alkanoíl-amino-, N-(1~6 szénatomos alkli)-2~8 szénatomos alkanoil-amino-, N-(1 -6 szénatomos alkli)-szuifamoii-, N,N-ái-(1-6 szénatomos aildlksztofamolk 1-6 szénatomos alkánszultonil-aminovagy IN-(1-6 szén-atomos· alikll)~l-6 szénatomos alkánszulfonihamino-csoport vagy
-X^-R3 vagy -X5~04 általános képletű csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletekben
X4 vegyértékkötést vagy 0 vagy INfR^) csoportot jelent, és az utóbbiban R9 hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkücsoportot képvisel,
Rs balogénál-6 szénatomos alkil)-, hídroxí-(1:-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-, ciánnál-6 szénatomos alkil)-, amlno-(1-6 szénatomos
-11aikl!}-, (1-6 szénatomos slkii)-amloo-(1~ó szénatomos aikil)-, di~(1~6 szénatomos alkiJ)-smino-(1-6 szénatomos aikil·-, (2-6 szénatomos atkanoá)-amí'no~(1-6 szénatomos aikil)- vagy <1-6 szénatomos alRoxiHarbontl-ammo-f! 43 szénatomos alki íj-csoportot jelent,
X’ vegyértékkötést vagy 0, CO vagy N{R10) csoportot jelent, és az utóbbiban Rh! hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és Q“ arii-, aril-(1 -6 szénatomos alkii)-, beteroanl-, heferoartKI -6 szénatomos alkii)-,. heteroctoiH- vagy hetesOcikill-(1 -6 szénatomos alkilj-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig haiogénatom, 1-6 szénatomos alkiícsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsöport kapcsolódhat; és az R1 szubsztftuensben szereplő bármely heterodkíil-csoporthoz adott esetben egy vagy két oxo- vagy hoxo-szubszíltuens kapcsolódhat;
R2 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
FT hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
Z vegyértékkötést vagy 0, S, SO, S02, N(R' ’), CO, CH(0Rn): CON(RVí), N(R1')CO, S0:íN(R'!'!), N(Rn)SO2, 0€(R'')2, SC{R11>2 vagy N(R11)C(Rn)2 csoportot jelent, amelyekben R’1 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel;
Q' jelentése arii-, adWIto szénatomos aikil)-, 3-7 szénatomos dkloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkii)-(1~6 szénatomos aikil)-, 3-7 szénatomos clkloalkenil·, (3-7 szénatomos cik!oalkenll)~(1 -6 szénatomos alkii)-, beteroanl·, beteroanl i-( 1-6 szénatomos aikil)-, heteroclklil- vagy betorodklil-(1-6 szénatomos alkii)-osoport, vagy ha Z vegyertékkötést vagy 0 csoportot jelent, G* 11-6 szénatomos aikil-, 2-6 szénatomos alkenll·, 2-8 szénatomos alkinll-, balogén-(i-6 szénatomos aikil)-, hldroxi-(1-6 szénatomos aikil)-, (1-6 szénatomos alköxl)-(1-8 szénatomos alkii)-, eiano-(1--6 szénatomos alkii)-, amlno-{1-6 szénatomos aikil)-, (1-6 szénatomos alkil)-amlno~(1-S szénatomos aikil)-, di-(1-6 szénatomos alkli)-amino-(1~6 szénatomos aikil)-, (1-6 szénatomos al-12kíl)-tio-(1~6 szénatom-os alkil·-, (1-6 szénatomos aikil)-szülfWI(1-6 szénatomos· alkil)vagy (1-6 szénatomos alkil)~szuifonil~(1-6 szénatomos alk:H:)~csoponot Is jelenthet;
mi maliéit a Q’-Z- szirbsztltuensben szereplő bármely 2-6 szénatomos alkilén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, S, SO, SO2f N(RU), CO, CHfOR'O, CON(R'O H(R12)CO, SCkNÍR’2), N(R12)SO2.: ChRCH vagy C~C lánctag választja el egymástól, ahol a felsorolt csoportokban R12 hidrogénatomot vagy 1-6' szénatomos áltál-csoportot jelent;
a Q,:-Z- szvbszíituensben szereplő: bármely CH^CH- vagy HC™C- csoport a terminális CHS~ vagy H€~ helyzetben adott esetben szubsziitoenst, éspedig halogénatomot vagy karboxil·, karbamoil-, (1-6 szénatomos alkoxll-karbonll·-, N-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil:-, N,N~dl-(1 -6 szénatomos alklRkarbamoll-, amino~(1~6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)~amino~(1 -6 szénatomos alkil)- vagy 01-(1-6 szénatomos al ki l)-ami no-(1~6 szénatomos altál)~csoportot vagy
Q?-XC általános képietö csoportot hordozhat, ahol az utóbbi képletben
X” vegyértékkötést vagy CO vagy H(:RfCCO csoportot jelent , és az utóbbiban R'3 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkiicsoportot képvisel, és 0' aril-, anl-(1-6 szénatomos alkil·-, heteroaril-, beíeroant~(1~8 szénatomos alkil)-, betérőd ki il- vagy heterociklit-(l:-6 szénatomos alkUj-csoportot jelent;
a Q’-Z- szubsztiíuensben szereplő bármely CH2 vagy CH3 csoporthoz: adott esetben szubsztitoensként egy vagv több halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy hidroxil-, oiano-, amino-, karboxil-, karbamoil·-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alklt-szoiflnil-, 1-S szénatomos alkik szulfonil-, 1-6 szénatomos alkll-amino-,, di-(1 -6 szénatomos aiklh-amlno-, (1-S szénatomos a!köxl)-karhonll-, N-(1-6 szénatomos aikít)-karbamol:l~ N,N-dl-(1~8 szénato-13mos alkil)~karbamoll-, 2-6 szénatomos aíkanoll·-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, 2-6 szénatomos alkanoíí-amino-, N~(1k> szénatomos síkil)~2~6 szénatomos aikanoií-amino~, N-(1~6 szénatomos alkii)-szutfamoih N,N-dl-(1-6 szénatomos aíklí)-szu!famoil·,
1-6 szénatomos alkánszulfonil-amino- vagy N-(1-6 szénatomosalki<)-1-6 szénatomos aikánszulfonilamino-szubsztituens vagy egy
-xW általános képletü szubszíliuens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X7 vegyértékkötést vagy 0, S, SO, S02, N(R'4), C0(. CH(GRÍ4), CONÍR14), N(RU)CO, SO2N(RU>, N(R14)SO2, C(R'-)2O, C(R14)2S vagy N(Ri4)C(E'í4)2 képletü csoportot jelent, amelyekben R’4 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkllcsöportof képvisel, és Q8 arii-, sní-(1 -6 szénatomos aikil)··, 3-7 szénatomos eikloalkil-, (3-7 szénatomos cíkloalkil)~(1-S szénatomos alkll)-, 3-7 szénatomos cikloaíkeníl- (3-7 szénatomos cíkloal· kenil)-(1-6 szénatomos alkll)-, heteroaril-, heteroari:H1 ~θ szénatomos aikil)-, heferodklii- vagy haterociklli 1-(1-6 szénatomos aikil)-csoportot jelent;
a G 1~Z~ szubszfítoensben lévő bármely aril-, heteroaril- vagy heterocikiil-osoporthoz adott esetben. 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztítuens, éspedig halogénatom, trífloor-metit-, eiano-, nitro-, hidroxií··, amino··, karboxil, karbamoii-, 1-6 szén atomos aikil-, 2-8 szénatomos alkenll-, 2-8 szénatomos alkinll-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-, 2-6 szénatomos alkinil-oxi-, 1-6 szénatomos alkll-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulknli-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoníl-, 1-6 szénatomos alkit-amino-, di-(1-6 szénatomos aíkil)-amino-t (1-6 szénatomos alkoxii-karbonH-, N-(1-6 szénatomos a!kil)~karhamoil~, N,IM-di-(1-6 szénatomos a!ki1)-karbamoiK 2-6 szénatomos alkanoi!-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-, M-(1 -6 szénatomos atkli)-2-6 szénatomos alkanoil-amino-, H-(1~6 szénatomos aikil)-szuifamoü-, H,N-d;-(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, 1-6 szénatomos alkánszuffo--1-1nil-amino- vagy N~(1-6 szénatomos alkil}-í~S szénatomos alkánszulfonil-amlno-csoport vagy
-Xs-R!5 vagy -XS-QS: általános- képletö csoport kapcsolódhat, -ahol az utóbbi képletben
X° vegyértékkötést vagy 0 vagy H(RiS) csoportot jelent, és az utóbbiban R :te hidrogénatomot vagy 1-6- szénatomos alkilcsoportot képvisel,
Rir> hatogén-(1-6 szénatomos atkil}-, hidroxi~(1-6 szénatomos aikil)-, (1-6 szénatomos ajkoxi:)-(1-6 szénatomos aikil)-, ciano-(1-o szénatomos aikil)-, amino-(1-6 szénatomos aikil)-. (í-6 szénatomos.-alkil)-amino-(1-6 szénatomos aikit)- vagy dn(1-6 szénatomos aikll)~amino-(1 -6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
X9 vegyértékkötést vagy O: CO vagy N(R?') csoportot jelent, és az utóbbiban Rfí hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot .képvisel-, és Qs aril·, sní~(1~S szénatomos aikil)-, heteroaril-, heteroaril··; 1-6 szénatomos aikil)- heterociklíl- vagy heterociklil-(1-6 .szénatomos alkill-osoportot jelent amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztiluens·,. éspedig haiogénatom, 1-6 szénatomos -alkilesoport vagy 1 -6 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat; és a G1-Z- szubsztltuensben szereplő bármely hetarociklli-csoporthoz adott esetben egy vagy két oxo- vagy iioxo-szubsztlteens kapcsolódhat; és
Q2 egy (la) általános képletű árucsoportot jelent, amelyben
G* jelentése haiogénatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, hidroxil-, amino-, karboxil·-, karbamoíl-,. 1-6 szénatomos aikil- 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkok 1-8 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenii-oxi-, 2-6 szénatomos alkinil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos-alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szolíonil-, 1-8 szénatomos aikil-amino-, di-(1-ő szénatomosaíkll)~amino~, (1-6 szénatomos alkoxij-karponil-, N~(1~6 szénatomos atkilj-karbamcil-, N,N-dl-(1-6 szénatomos alkíll-karbamoik 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, 2-6 széna-15 tornos alkanoil-amino-, M-(1 -6 szán-atomos alkiÍ)-2--6 szénatomos alkanoií-amino-, 3-6 szénatomos alkanoli-amlno- N-(1-6 szénatomos a!kif}~3-6 szénatomos al kenőíi-amino-, 36 .szénaíomos alkinofl-amino-, N-{16- szénatomos a!kii)-3-8 szénatomos aikinoil-amí:no~; N-{16 szénaíomos alkil}-szuffamoil~, N,R-di-G -6 szénatomos. aíkH}~szulfamo.il·, 1-6 szénatomos atkánszuHoníi-amino- vagy N~(16- szénatomos- alkii)-! 6 szénatomos alkánszulfonü-amino-csoport, vagy
-X':<R'S vagy -Xn-Q'° általános képletű csoport, ahol az utóbbi képletekben vegyértékkötést vagy 0 vagy N(Rty) csoportot jelent., és az utóbbiban R!* hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikíiosoportot képvisel,
Rli? halogénül-6 szénatomos alkii)··, hidroxí-(!-6 szénatomos alkll)-, (1-6 szénatomos alko-xí)-(1-6 szénatomos alkii)-, clano-(16 szénatomos alkii)-, amino-(1-6 szénatomos alkll)-, (1-6 szénatomos aM)-amino-<1~6· szénatomos alkii)- vagy dl-(1~6 szénaíomos alkil)-amino-(1 -6 szénatomos aiklij-osoportot jelent,
Xn vegyértékkötést vagy 0, S„ Sö, SÖ2, N(R22), CO, CH(ÖR2Í), CON(R20), N(R2£:)ÜO, SO2N(R2G), W(R20}SG2, C(R2%Ö, C(R2!5)2S vagy R(R2Ö)C(R2O)2 képletű csoportot jelent, amelyekben R20 hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcs-oportot képvisel, és Q10 aril·, ahl-(1 -6 szénatomos alkll)- heíeroahl·, heteroari 1-(1-6 szénatomos alkii)-, heterocikli- vagy hefarodk 111-(1 -6 szénatomos atklh-esoportoí jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szuhszttíuens, éspedig balogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos atkoxicsoport kapcsolódhat, és a Ö50 csoportban szereplő bármely heterociklil-csoport adott esetben egy vagy két oxovag-y tloxo-szubsztítuenst hordozhat; és
G2, G3, G4 és Gs egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy trifluor-metil-. ciano··, nitro-, hldroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkii-, 2-8 szénatomos alkemk 2-8 szénatomos altén;!-, 1-8 szénatomos altod-, (1-6 szénatomosaikií)-amino- vagy dl~(1 -S szénatomos alkin-amlno-csoportot jelent; vagy
G1 és G2 együtt ~CH“GH-C:R^CH~, -^CH-CH-CH-, OH-N-CH-CH-, -Üi-toCH-N^CH-, -CH-CH-CH~N-. -GH“CH-O~, -Ο-CkmCH-, -CkmCH-S-,
-S-CH-GH--, -Ö-CH2-O- vagy -O-CH2-CH^O~ csoportot alkot;
mimeílett ha G’ és G2 együtt a fent felsorolt csoportokét alkotja, az Igy kialakult kilenc- vagy tíztagú biciklusös heteroarll- vagy heterociklusos gyürürendszer heteroarti- vagy heterociklusos gyúrűrészéhez adott estben 1,2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom vagy trifluor-metii-, ciano-., hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos elkeni-, 2-8 szénatomos alkinil- vagy 1 -6 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat, és bármely így kialakult biciklusös heterociklusos gyűrű adott esetben egy vagy két oxo- vagy tioxo-osoportot hordozhat, és
Gs, G4 és Gs egymástól függetlenül hidrogénatomot halogénatomot vagy trifluor-rnafii-, ciano-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil·-, 2-8 szénatomos alkenll- 2-8 szénatomos alkinil- vagy 1-6 szénatomos aíkoxicsoportot jelent.
Egy további szempont szerint a találmány olyan (h általános képletű kínazolln-származékokra vonatkozik, amelyekben m, R', R2, R3 és G2 jelentése a fenti;:
Z vegyértékkötést vagy 0, S, SO, SÖá, N(R ’}, GO, C:H(ORn), C0N(R'j, N(Rn)GO, S02N(Rn), H(R'')SO2i OC(Rh)2, SC(R% vagy N(R'”)C(R'!}2 csoportot jelent, amelyekben R'' hidrogénatomot, vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot képvisel;
és
G' jelentése anl-, aui-(1 -6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cl kínai kik, (3-7 szénatomos elkfoalkll)~(l -6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cíkloaikenil·-, (3-7 szénatomos clkloai keni 1)-(1 ~S szénatomos aikli)-, heteroarli- beteroah 1-(1-6 szénatomos alkil)-, beierooiklil- vagy heterocíklll-(1-6 szénatomos atkll;--esoport: mimeílett _ 1 7,.., a G*~Z~ szubszíiíuensben szereplő bármely 2-6 szénatomos alkilén-iánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, S, SO, S02> N(R’rt, CO,
CH(OR'?), CONWR*2), N(R,2)COs SO2N(Rs), R(R'2)SO2, CH=CH vagy CyC lánctag választja el egymástól, ahol a felsorolt csoportokban R,z bídrogénatomot vagy 1-6 szénatomos atkíl-csoportot jelent;.
a Q’-Z- szubsztituensben szereplő bármely CH2 vagy CHS csoporthoz adott esetben szubsztituensként egy vagy több halogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilesoport vagy egy hidroxil·, ciano-, amino-, karboxil-, karbamell·, 1 -6 szénatomos alkoxi-, Ί-6 szénatomos alkíl-tio- 1-6 szénatomos alkil-szulflnll-, 1-6 szénatomos alkilszulfonik, 1-6 szénatomos alkil-amino-, dl-(1~6 szénatomos aikilj-smino-, (1-6 szénatomos alRoxitokarbonil·, N-{1-8 szénatomos aikiij-karbamöí.!-, 0,0-31-(1-6 szénatomos alkllj-karbamoil-, 2-6 szénatomos alkanoil··, 2-6 szénatomos alkanolboxí-, 2-6 szénatomos alkanoíkamíoo-, H-(1 -6 szénatomos alklb-2-6 szénatomos alkanoll-am;no-, N-íl-6 szénatomos alkilj-szolfamoil·. N,N-di-(1 -6 szénatomos alkiO-szulfamoil-,
1-6 szénatomos alkánszulfonll-emino- vagy N--(1-6 szénatomos aikií)~l-6 szénatomos alkánszoifonliaFníno-szobsztituens vagy egy
-X7-Qs általános képletű szubsztituens kapcsolódhat, ahol az utoöhi képletben
X7 vegyértékköíést vagy Ό, S, 80, S02j N(RU), CO, CHfOR1), COE(EU), N(Rl!S)CO, SO2N(Ru}.1 N(Ru)SO2, C(Rm)2O, C<Rí4)2S vagy N(R’-)0(8 5¾ képletű csoportot je-leni, amelyekben Ru hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikilcsoportot képvisel, és Gá aril··, ári 1-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloaikií-, (3-7 szénatomos cikloaikil)-(1 -6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos eikloalkenll- (3-7 szénatomos ciktoalkenil)-(1-6 szénatomos alkil)-, beteroarit-, hefsroanl-(1-6 szénatomos alkil)-, heterociklif- vagy heleroáRíií-(1-6 szénatomos alkilj-csoportot jelent,
-13-a Q' -Z- szubsziituenshen tévő bármely aril·, heteroaril· vagy heteroclkltécsoporthoz adott esetben 1,. 2 vagy 3 azonos vagy elférő szubsztituens, éspedig halogénatom, thfluor-metll- clano-, nitro-, hidroxil·, amlno-, karboxii karbamoil··, 1-S szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil·, 2-8 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi··. 2-8 szénatomos alkenil~oxl~, 2-6 szénatomos alklnil-oxl·, 1-6 szénatomos alkil-tio-, í~6 szénatomos alkil-szulflnll-, 1-6 szénatomos altél-szulíonil·, 1-6 szénatomos alkii-amino- di-(1-6 szénatomos aikil)-amino~ (1-S szénatomos alkoxij-karbonll-, N-(1-6 szénatomos alkiij-karbamoll·, N,M-dl-(1~6 szénatomos alkü)~karöamoí!~ 2-8 szénatomos alkanoil·, 2-6 szénatomos alkanoii-oxl-, 2-6 szénatomos alkanoil-amlno-, N-(1~6 szénatomos aíktl)~2~€ szénatomos alkanoil-amlno-, N~(1~6 szénatomos alkil)-szolfamoil·, N(N-dí-(1-6 szénatomos alkllj-szulfamofl·-, 1-6 szénatomos alkánszulfonil-emino- vagy N-(1~6 szénatomos alklb-1 -6 szénatomos aikánszulfonibamino-cso» port vagy
-X8-Rt5 vagy ~X9~O9 általános képletű csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X9 vegyértékkötést vagy 0 vagy N(R5s) csoportot jelent, és az utóbbiban R1a hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkltesoportot képvisel,
R15 haiogén-(í6 szénatomos alkil)-, bibroxt~(1 -6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos aikoxi)-(1-S szénatomos alkil)-, ciano-(1~6 szénatomos alkil)-, amlno-(1 -6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos slkíl)-amino-(1 -6 szénatomos alkil)-vagy di-(1-6 szénatomos alkil)~amino-(1 -6 szénatomos alkip-esoportot jelent,
X9 vegyértékkötést vagy 0, CO vagy N(R'') csoportot jelent, és az utóbbiban Rv hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkltesoportot képvisel, és Q9 ahl·, ári 1-(1-6 szénatomos altéi)-, heteroaril·, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil}-, heteroolklil· vagy heterocikiii-(1-6 szénatomos alkilpcsoportoí: jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsziituens, éspedig halogénatom, 1-6 szénatomos aíkifcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat; és a Q’-Z- szubsztítocnsben szereplő bármely heieroctklii-csoporthoz adott esetben egy vagy két oxo- vagy tíoxo-szubsztítuens kapcsolódhat
Egy további szempont szerint a találmány olyan (I) általános képletű kinazollr
-származékokra vonatkozik, amelyekben m, R\ R2, R3 és Q2 jelentése a fenti;
0, S, 80, S02l N(R11), CO, CHfOR11), CON<R11)( W(Rn)CO, S02M(R11},
N(R1,)SO2í OC<R'*% SG(R::)2 vagy N(RU}C(R h csoportot jelent, amelyekben R hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkiicsoporlot képvisel: és
Q' jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil·-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1 -6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos clkloalkend-, (3-7 szénatomos cikioaikeni 1)-(1-6 szénatomos alkil)-, heterocikliI- vagy heterocikl 11-(1 -6 szénatomos aikiij-csoport; mimelleit aQs-2- szobsztiiuensben szereplő bármely 2-6 szénatomos alktlén-iánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott O, S, SO, S02t N(R12), 00,
12\ ), CON(R52), N(R’OC<
02:, CH-CH vagy C>C lánctag választja el egymástői, ahol a felsorolt csoportokban Ru hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkit-csoportol jelent;
a Q’:-7- szubsztliuensben szereplő bármely CH2 vagy CH3 csoporthoz adott esetben szobsztifuensként egy vagy több halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy hidroxil-, ciano-, amino-, karboxil-, karbamoil-, 1-6 szénatomos alkoxi- 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos aikll-szulfinil-, 1-6 szénatomos atkilszulfonll- 1-6 szénatomos alkti-amino-, dl-(1 -3 szénatomos alklh-amino-, (1-6 szénatomos alkoxll-karbonil-, N-(1 -3 szénatomos alkil)~kafhamoit-, N,N-di-(1 -6 szénatomos aikll)-karbamoil~ 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos aíkanolt-oxl-, 2-6 szénatomos aikanoil-amlno-, N~{1 -6 szénatomos alkil}~2~8 szénatomos alkanoii-amino-, N-(1 -6 szénatomos alkllj-szulfamoil-, N,N-di-(1 -3 szénatomos alkib-szulfamoil·-, ~20~
1-6 szénatomos elkánszulíoníl-amino- vagy N-(1~S szénatomos alki!)-1-6 szénatomos aíkánszulíonHamino-szubszHtuens vagy egy
-X7-Q* általános: képietö szubsztituens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X7 vegyértékkötést vagy 0, S. SO, SO2,: N(R14), CO, CHÍOR14}, CON(R14), N(RU)CO, SO2N(RuX IM(R'4)SÖ2, C(Rh)-?O, C(R’4)2S vagy N(RU)C(R’4}2 képleté csoportot je-ient, amelyekben R14 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkiícsoportot képvisel, és Q8 ah.!-, snH1-S szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil·,, (3-7 szénatomos ciktoölkíl)-(1 -6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos clkloalkenil- (3-7 szénatomos cíkíoaikenl 1)-(1 -6 szénatomos alkil)-, hetereank, heteroani-fl-S szénatomos alkil)-, hetemcikl.il- vagy beteroclkiif-(1 -6 szénatomos aikil)-csoportot jelent;
a Q’-Z- szobsztltuensben lévő bármely heterociklil-csoporthoz adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsziifoens, éspedig haiogénatom, thfluor-metij-, ciano-, nitro-, hidroxli-, arnino-, karboxi!,. karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkeníl-, 2-8 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenü-oxi-, 2-6 szénatomos alkinil-oxí-,, 1-6 szénatomos sikihtío- 1-6 szénatomos alkilSzuiíinil·-, 1 -6 szénatomos alkit-szulfonll- 1-6 szénafomos afkil-amino-, di-(í-6 szénatomos alkílj-amino-, (1-6 szénatomos afkoxi)-karbonii-, N~(1~S szénatomos alkllj-karbamoil-, N,N--di--(1-6 szénatomos alkilj-karbamoil-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkanoii-oxí- 2-6 szénatomos alkanoil-amino-,. N-(1-6 szénatomos aikíi)-2-6 szénatomos aíkanoif-amino-. N-(1-6 szénatomos alkih-szulfamöll·, N,N-de{1-6 szénatomos elkli)-szuiramoli~, 1-6 szénatomos, alkánszulfonihamino- vagy N-(1 -6 szénafomos alkib-1 -6 szénatomos afkánszulfonikamino-osoport vagy
-Xs-R75 vagy -X8-Os általános képleté csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
-21Xy vegyértékkötést vagy O vagy N(R,á) csoportot jelent, és az utóbbiban R1to hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos atkllcsoportot képvisel,
R1* hatogén-(1-6 szénatomos alkil)-, hídroxí-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos aikoxi)-(í~6 szénatomos alkil)-, ciano-(1~6 szénatomos alkil)-, amino~(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkll)~amino~(í-6 szénatomos alkil)- vagy di-(1-6 szénatomos 8lki!)-amino-(1 -6 szénatomos alkii)-osoportot jelent,
X3 vegyértékkötést vagy 0, GO vagy N(R'7) csoportot jelent, és az utóbbiban R1' hidrogénatomot vagy í-S szénatomos alkliesoportof képvisel és Gs aril-, arll-(1 -6 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroanl-(1-6 szénatomos alkil)-, heteroeiklil- vagy heteroe;kkl~(í ~6 szénatomos aikil)-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubszötuens, éspedig: halogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat és aű’-Z- szubszfiíuensben szereplő bármely heteroclklii-csoporthoz adott esetben egy vagy két oxo- vagy tloxo-szubsztltuens kapcsolódhat.
Egy további: szempont szerint a találmány (!) általános képletű kinazolin-származékokra és azok gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik - a képletben m értéke 0, 1, 2 vagy 3;
az R1 csoportok jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy trlhisor-metil- ciano-, Izociano-, nitro-, hidroxil-, merkapto-, amino-, forrni!-, karboxi!-, karbamoil-,
1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alklnik 1-6 szénatomos alkoxi··, 2-6 szénatomos alkenil-oxl-, 2-6 szénatomos alkinii-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonii-, 1-6 szénatomos alki Ι-amino-, di-(1~6 szénatomos alkiíj-amino-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonll-, N-(1-6 szénatomos alkil)~karbamoil--, N,IM-di-{1-6 szénatomos alkilkkarbamolh, 2-6 szénatomos slksnoik 2-6 szénatomos atkanoil-oxh, 2-6 szénatomos alkanoii-amino-, N-(1-6 szénatomos aikil)-2-6 szénatomos al kenőit-amino- 3-6 szénatomos alkenoil-aminő-, N-(1-6 szénatomos alkíl)-3-6 szénatomos alkenoil-amlno-, 3-6 szénatomos alkinoö-amino-, N-(1-6 szénatomos alkli)-3-6 szénatomos· aíkinoli-amino-, 61-(1-8 szénatomos alkilj-szulíamoil- X,N-di-(1-6 szénatomos aikiipszulfamoii-, 1-S szénatomos aikánszutfonil-amino- vagy 61-(1-6 szénatomos alkll)-1 ·€ szénatomos, aíkénszulfoní.l-a· mlno-esoport vagy
CT-X~ áltaíános képletű csoport, amely utóbbiban
X1 vegyértékkötést vagy 0, S, SO, S02l N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(Rá)CO, SO2N(R4), N(R4)S02s OC(R% SC(E4)2 vagy N(R4)O(R4)2 képleté csoportot jelent, és a felsorolt csoportokban R4 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aiklicsoportot képvisel, és €X aril-, ári 1-(1-6 szénatomos aikrl)-, 3-7 szénatomos dklcaikí!-, (3-7 szénatomos dkloatki 1)-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos dkloalkenii- (3-7 szénatomos dkloal· kenil)-(1-6 szénatomos alkil)-, beteroaril, hetercarH-(1-6 szénatomos alkil)-, beíerociktíi- vagy heterocikíií~(1-6 szénatomos alkil)-csoportot jelent; vagy az (R'K,, csoport 1-3 szénatomos alkllan-dioxi-esoportot képvisel; mimellett az R’ szubsztltoensben szereplő bármely 2-6 szénatomos alkilén-iéne szomszédos szénatomjai adott esetben közbeiktatott 0, S, SO, S02. NfR5}, CO, CH(ÖRS), GON(R5), N(R5)C0, S02N(R5), N(R5)SO2í CH~CH vagy C^C lánctag választja el egymástól, ahol a felsorolt csoportokban Ry hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
az R' szubsztltoensben szereplő bármely CH2~CH~ vagy HG-C- csoport a terminális CH2= vagy HC~ helyzetben adott esetben szubsztltuenst, éspedig halogénatomot vagy karboxil··, karbamoil-, (1-6 szénatomos alkoxll-karPonil-, N-(1-6 szénatomom alklQ-karbamoil-, N,N-dl-(1 -6 szénatomos alkilj-karbamoik, amino~(1-6 szénaiomos aikil)-, (1-6 szénatomos altol)'-amino-'(1:-6 szénatomos aikíi)'- vagy dWt-6 szénatomos a!kt!)-amioO“(1-6 szénatomos alkil)-osoportot vagy
CT-Xk általános képlett! csoportot hordozhat ahol az utóbbi képletben
X* vegyértékkötést vagy CO vagy N(RS)CO csoportot jelent és az utóbbiban Rs hidro génatomot vagy 1 -6 szénatomos alcsoportot képvisel és Q4 arii-, anl-(1-8 szénatomos alkíl)-, beteroaríl- hetemen 1-(1-6 szénatomos aikil)-, he· terooíklil- vagy heteroclklil-(1~6 szénatomos aikil)-csoportot jelent;
az R’ szubsztituensben szereptő bármely CH2 vagy CH? csoporthoz adott eset ben szufosztftoehsként egy vagy több halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy hidroxíi-, ciano··, amino-, karboxil·, karbamoil- 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio- 1-8 szénatomos aíkii-szulfinil-, 1-6 szénatomos aikii-sztslíonll-,
1-6 szénatomos elkli-amlno-, 01-(1-6 szénatomos alkll)-amino- (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, N-Í1-8 szénatomos alkllj-karbamolt- H,N-di-(1-8 szénatomos aikíl)-kar fcamoii-, 2-6 szénatomos alkanoii-, 2-6 szénatomos aikanoll-oxi- 2-6 szénatomos aíkanoll-amino-, N-(1-6 szénatomos atkíl)-2-8 szénatomos atkanoll-amlno-, N-Í1-8 szénatomos alkilj-szulfamoil-, N:,N-di~(1-6 szénatomos aikih-szuifamolh, t-6 szénatomos aíkánszultonlt-smino- vagy N-(1-6 szénatomos aikil)-1-6 szénatomos alkánszuifonli-amtno-szubsztltuens vagy egy ~X3~Q5 általános képleté szubsztítuens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képlétben X3 vegyértékkötést vagy O, S, SO, SO2, N(R?), CO, CH(OR7):! CON(R7), N(R7)CO, SO2N(RZ}, N(R'')SO2, C(R7)2ö, CyR'^S vagy N/R^CCR^a képletü csoportot jelent, amelyekben R’ hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos aikitosoporfot képvisel, és Cf aril-, arll-(1 -6 szénatomos aikil)-, 3-7 szénatomos eikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloaikll)~(1-6 szénatomos aikil)-, 3-7 szénatomos cikloaikenll-, (3-7 szénatomos cikíoal kenil}~(1~6 szénatomos alkil}-, beteroehl·, heteroarf:i~(1-6 szénatomos alkil}-, heterociklií-- vagy hetercokiil~(1 -6 szénatomos alkíl)-csoportet jelent;
az R' szobsztttuensben lévő bármely aril-, heteroanl- vagy heferooiklii-csoporthoz adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénstom, tnfíuor-metll-, ciano-, nitro-, hídroxil-, amino-, karboxil, karbamoik 1-6 szénatomos alkíl··, 2-3 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinii- 1-6 szénatomos alkoxl··,
2-6 szénatomos síken ii-oxi-; 2-6 szénatomos alklnll-oxi-, 1-6 szénatomos slkil-tio-, 18 szénatomos alkll-szuífínll-, 1-6 szénatomos aíkíí-szaííond-, 1-6 szénatomos alkilami-nő-, dn(1-6 szénatomos alkílj-amlno- (1-6 szénatomos aikoxibkarbonik N-(1-6 szén-atomos aíklij-karbamou-, H,N-dw1-6 szénatomos alkil)-karbamoll-, 2-8 szénatomos alkanoí!-, 2-6 szénatomos aikanoíi-oxk 2-6 szénatomos alkanoil-aminoN-(1-6 szén-atomos alkií}~2-6 szénatomos aíkanoíí-amino- N-(1-8 szénatomos alkíl)szulíamoíl-, N,IM-dí-(1-6 szénatomos alklQ-szulíamoil- 1 -6 szénatomos aikánszuííbniSamíno- vagy N-<1-6 szénatomos alkií)-1 -6 szénatomos alkánszulfonil-amíno-osoport vagy
-X'S-Rs vagy ~XS~Q* általános képletű csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletekben
X4 vegyértékkötési vagy O vagy H(RS) csoportot jelent, és az utóbbiban R~ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilosoportot képvisel,
R& haíogén~(í -8 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-8 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxí)-(1-6 szénatomos alkil)-, cíano~{1-8 szénatomos alkil)-, amíno~(1~6 szénatomos alkii)-, (1-8 szénatomos aikíí}~amino~(1-€ szénatomos alkil)- di-(1-6 szénatomos aikíí)-amíno~{í ~6 szénatomos alkíl)-, (2-6 szénatomos alkanoii}-amino-(1-6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos alkoxl)-karbonll~amlno-(1-8 szénatomos aíkíij-csoportoi jelent,
X° vegyértékkötést vagy O, CO vagy csoportot jelent, és az utóbbiban Ri0 hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és Gb aril·, ah 1-(1-6 szénatomos alkil)- heteroaril-, hetemen l~(1-6 szénatomos aikii)-, heterociklit- vagy betorociklii~(i-6 szénatomos alkilj-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztitoens, éspedig haiogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1 -6 szénatomos aikoxíosoport kapcsolódhat; és az R1 szubsztltnensben szereplő bármely heterocikili-esopoFthoz adott esetben egy vagy két oxo- vagy tioxo-szubsziitoens kapcsolódhat:
R2 hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoportot jelent:
Rs hidrogénatomot vagy 1-S szénatomos alkilcsoportot jelent;
Z veayértékkőtést vagy 0, S, SÖ, S02, R(R'’), CO, CH(ORr), CONÍR1'), N(R'1)CO, SO2N(Rn), N(Rn)SO2, OC(RÍ1)2, SC(Rr% vagy H(:R'!)C(R’?)2 csoportot jelent, amelyekben Rr hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel,
0' jelentése aril-, arii-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos eikloalkil·, (3-7 szénatomos oikioaikü)~(1 -S szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloaikenil·, (3-7 szénatomos cikioaÍkenil)-(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-,, heteroaril-{1 -6 szénatomos aikii)-, heteroclklil· vagy heterooikill-(1-6 szénatomos alklij-csoport, vagy ha Z vegyértékkötést vagy 0 csoportot jelent, Q‘ 1-6 szénatomos alkil·,, 2-8 szénatomos álkeni!-, 2-8 szénatomos afkinil-, halogén-(1~6 szénatomos alkil)-, bldroxiRI-S szénstomos alkil)-, (1-6 szénatomos aíkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-, ciano-(1-6 szénatomos alkil)-, amlno-(1 -6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos elkii)-amlno-(1 -6 szénatomos alkil)-, dl~(1 -6 szénatomos alkil)-amlno-(1-6 szénafomos alkil)-,. (1-6 szénatomos alkll)-tio-(1 -6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkilj-szoifini 1-(1-6 szénafomos alkil)vagy (1-6 szénatomos οΙκΙΙ)-οζοΙίοηϋ~(1 -6 szénatomos alkilj-csoportot Is jelenthet;
mi mel lett a Q1--Z~ szubsztituensben szereplő bármely 2-6 szénatomos alküén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0. S, SC, SO2, :N(R’2), CO, CH(ÖRt2), CON(R'~), N(Ria)CO, SO2N(R5), H(R12)SO2, CH=CH vagy C5C íánctag választja el egymástól·, ahol a felsorolt csoportokban Ru hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikii-csoportot jelent;
a Q'-Z- szubsztituensben szereplő- bármely CH2=CB- vagy MC~C~ csoport a terminális. GH2~ vagy HCs helyzetben adott esetben szubsztituenst, éspedig balogénatomot vagy karböxil-, karbamoil··, (1-6 szénatomos aik.oxl)-karbonil·, N~('1~6 szénatomos alkil):-k.arbamoil-, N,N-di-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoii-, amino-(1 -6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alklÍ)-amino-(1-6 szénatomos alkil)- vagy di-(1 -6 szénatomos alki!)-amino-(1-“6 szénatomos alki!)-csoportot vagy
Q'~X'S~ általános képletü. csoportot hordozhat, ahol az utóbbi képletben
X° vegyértékkötést vagy CO vagy NCR^CO csoportot jelent, és az utóbbiban Ri3 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel· és G‘ aril- aril-{i-8 szénatomos .alkil)-, heteroanl-, heteroanl-(1 -6 szénatomos alkil)-, heterociklil·· vagy rteterocíkki-(1-6 szénatomos alkí1)--csoportot jelent;
a GJ-Z- szubsztituensben szereplő bármely CB2 vagy CH3 csoporthoz adott esetben szubsztitoensként egy vagy több halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiiesoport vagy egy nldroxíl-, ciano-, amino-,. karboxi!-, karbamoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos aíkli-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfo!-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-, 1-6 szénatomos aikii-amino- di~(1 -6 szénatomos alkH)-amlno-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, N-(1-6 szénatomos elkil)-karbamoil~ N;,N-di-(1-6 szénatomos aikll)-karbamoil··, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkanotl-oxi-, 2-6 szénatomos aikáhOil-amino·-,. N--(1-6 szénatomos alkil)-2-6 szénatomos alkanoil-amino-, N~(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, H,N-di-(1-6 szénatomos alkil>szulfamoil-,
1-6 szénatomos alkánszolronll-amino- vagy R-(1k> szénatomos a1kü)~l~8 szénatomos alkánszulfonllamlno-szebsztltoens vagy egy
-X?~ÖS általános képletö szubsztituens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X7 vegyértékkötést vagy 0, S, SO, S02„ N(R14), CO, CH(OR54), CONÍR7'), N(R'4)C0, SO2N(R14), N(R^)SO2i C(Ru)2O, C(Ru)2S vagy N(RU)C(R14)2 képletű csoportot je-iení amelyekben R:!* hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilesoportot képvisel, és Cf aril·,. ani~n ~6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos clkloalkil)-(1 -6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos clkloalkenll-, (3-7 szénatomos· cikloal· kenil)-(1-6 szénatomos alkil)-. heteroahl-, heteroanl~(1-6 szénatomos alkil)-, betérőciklll- vagy heterocikli 1-(1-6 szénatomos alklij-csoportot jelent;
a Q'-Z- szubszíituensben lévő bármely aril-, heteroanl- vagy betorociklil-csoporthoz adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, írlfluor-meíil ciano-, nitro- hldroxil-, amino-, karboxi, karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenlk, 2-8 szénatomos alkinll-, 1-6 szénatomos, alkόχι-, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-, 2-6 szénatomos alklnli-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio- Ί-6 szénatomos aikil-szultinlb, 1-6 szénatomos alkil-szulfonm, 1-6 szénatomos atkil-amino-, di-(1-6 szénatomos atkílj-amlno-, (1-6 szénatomos alkoxtj-karbonll- N-(1-6 szénatomos alkiű-karbamoil-, N,N-di-(1-6 szénatomos alkib-karbamolí-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos a lkanoi l-oxi -·, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-, N-(1-6 szénatomos aikil)-2-6 szénatomos alkanoil-amino-, N-(í -8 szénatomos alkll)•szulfamoli-, N,N-ds-(1~6 szénatomos alkUj-szulfamoil-, 1-6 szénatomos alkánszulfonll-amino- vagy N-(1~6 szénatomos atkll)~1 -6 szénatomos alkánszuiíonll-amino-csoport vagy
-Xe-R15 vagy -X*-Qs általános képletű csoport kapcsolódhat, ahol az utóbb képletben
Xs vegyértékkötést vagy 0 vagy N(R'h csoportot jeleni, és az utóbbiban R,J hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkücsoportot képvisel
R'!ö balogénál-© szénatomos alkil)-. hidroxl-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxl)-(1 -6 szénatomos alkil)-, c;anoá1-6 szénatomos alkil)-, amlnoá1~6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkii)-amlno-(1~8 szénaíomos alkil)- vagy diái-8 szénatomos alkü)~amino~(1-6 szénatomos alklil-csoportoi jelent,
Xs vegyértékkötést vagy 0 vagy csoportot jelent, és az utóbbiban R1' hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkücsoportot képvisel, és
Q* aril-, adtál-6 szénatomos alkil)-, heteroanl-, heteroariíál -6 szénatomos alkil)··, heteroclklll- vsgy heteröelkillál -6 szénatomos slkliRcsoporfoí jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport kapcsolódhat; és a Q‘~2~ szubsztitoensben szereplő bármely heterooiklll-csoportnoz adott esetben egy vagy két oxo- vagy lioxo-szubszíltuens kapcsolódhat; és
Q2 egy (la) általános képletű anlcsoportot jelent, amelyben
G4 jelentése halogénatom, írlíluor-meíik, clano-, nitro··, hidroxil-, amino-, karböxll··, karbamoil-, 1-6 szénatomos·alkil-, 2-8 szénatomos alkenü-, 2-8 szénatomos aiki-nll·, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenll-oxi-, 2-6 szénatomos atklniioxl-, 1-6 szénatomos slküálo-, 1-6 szénatomos alkil-szulftoü- 1-6 szénatomos alkilszulro-nll-, 1-6 szénatomos alkli-amlno-, di-(1-6 szénatomos alkilj-amlno-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil·, N-(1-6 szénatomos a!kü)~karbamoü~, N;N-éi-(1-6 szénatomos afkilj-karbamoíl- 2-6 szénatomos alkanoíl··, 2-6 szénatomos alkanoll-oxl, 2-6 szénatomos aíkanoü-amlno-, Rá1~6 szénatomos alkü)-2-6 szénatomos alkanoíl· amino-, 3-6 széna-tomos aikenoll-amino- R~(1-6 szénatomos slkil)-3-6 szénatomos alkenoil-amino-, 3-6 szénatomos at kínai l-amino··, N-(1-6 szénatomos alkll)-3-6 szénatomos aikinoií-amino··, N-(1-6 szénatomos alkllj-szuifamoil-, N,lá-di-(1~6 szénatomos eikilj-szulfamoíi··, 1-6 szénatomos elkánszulfonil-amino- vagy N-(1 ~6 szénatomos slkilM-6 szénatomos· al-kánszulfonl-amino-csoport, vagy
-X 'CR'^vagy _X'GQ általános képletü csoport, ahol az utóbbi képletekben χ·δ vegyértékkötést vagy -0 vagy N(E 'S) csoportot jelent, és az utóbbiban R13 hidrogénatomot vagy 1-S szénatomos alkiicsoportot képvisel,
Kí!s halogén~(1~6 szénatomos alkil)-, hidroxtRI-ö szénafomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)--(1-6 szénatomos alkil)-, ciano~(1-6 szénatomos alkil)-, amino-(1 -6 szénatomos slkil)-, (1-6 szénatomos alkll)-amino~('1-6 szénatomos alkil)- vagy dl-(1-6 szénatomos alkil)-amiho-(1 ~6 szénatomos aiklIRcsoportot jelent,
Xt1 vegyértékkötést vagy 0, S, SO, S02, N(R20), CG, CK(0R2G), CON(R2*), N(R20)CO, SO2N(R20), N(R2ö)SO2, C(R20)2O, C(R2%S vagy N(R29)C(R20)2 képietö csoportot je-ient, amelyekben R2U hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkiicsoportot képvisel, és Qu' aril-,. artl-(l-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroabl-(1 -6 szénatomos alkil)-, heierociklil- vagy hateroclkli 1-(1-6 szénatomos alklh-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztítuens, éspedig halogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport vagy í-6 szénatomos aíkoxlcsoport kapcsolódhat, és a Qte csoportban szerepló bármely heterocikiii-csoport adott esetben egy vagy két oxovagy tioxo-szubsztíkienst hordozhat; és
Gs, G3, G* és G5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy trifiuor-metii-, oiano- nitro-, hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil·, 2-6 szénatomos alkenil·, 2-8 szénatomos alkinil· í-6 szénatomos alkoxi- (1-6 szénatomos alkil)-amino- vagy di-( 1 -6 szénatomos aikil)-amino-csoportot jelent:, vagy
G's és G2 együtt -CH^CH-CH^CH- ~M=CH-CH=CW~, -CH=N-CH=CH-, -CH=€H-N-~CH~, ~CHCH-CH~N~, -CH-CH-Q-, -O-CH-CK:-, -CH-CH-S-,
-S-CH'=C'H- -O-CH2-Ö-vagy -O-CR2-CH2-O- -csoportot alkot;
mimellett ha G1 és G2 együtt a. fent felsorolt csoportokat alkotja, az így kialakult kilenc- vagy tíztagú b-iciklusos beteroanl- vagy heterociklusos gyúrurendszer hetemaril· vagy heterociklusos gyűrürészéhez adott estben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom vagy trifiuor-metik, clano-, nitro-, hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos aikil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil·, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1 -6 szénatomos alkilj-amino- vagy di~(1 -6 szénatomos alkil}amiho-csoport kapcsolódhat, és bármely így kialakult bicikíusos heterociklusos gyűrű adott esetben egy vagy két oxo- vagy tioxo-csoportot hordozhat, és
G3, G4 és G& jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy tníluor-metií, oiano-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkii-, 2-8 szénatomos alkenil·, 2-8 szénatomos alkinll- vagy 1-6 szénatomos alkoxlosoport.
Egy további szempont szerint a találmány olyan (I) általános képietü kinazolín-származékokra vonatkozik, amelyekben m, R', R2 R'5 és Q2 jelentése a fenti;
vegyértékkötést vagy G, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR':t),. CON(Rn), NCR’bCO, SO2M{Rn), rt(R--')SO2, OC(Rr1)2, SC(R’’)2 vagy N(Rn}C(R% csoportot jelent, amelyekben R11 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel; és •Q1 jelentése arii-, artl-(1 ~6 szénatomos aikil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil··, (3-7 szénatomos cikioalkíljgl-6 szénatomos alkii}-, 3-7 szénatomos cikloaikenil·, (3-7 szénatomos eikloaikenil)~(1-6 szénatomos aikil)-, beteroanl-, beíeroariHI-6 szénatomos aikil)-, heterocikiii-vagy heteroolkli 1-(1-6 szénatomos alkilj-csoport; mimellett a Q 5-Z- szubsztituensben szereplő bármely 2-6 szénatomos alkilén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, S, SO,. SO2, N(R:i'2}., CO, CH(0R12)s eOM(Rí2·), N(R12)CO, SO2N(Rs), N.(Rt2)S02, CH=G:H vagy C~C lánctag választja el egymástól, ahol a felsorolt csoportokban R12 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkii-csoportot jelent;
a Q7--Z- szubsztltuensben szereplő bármely -CK2 vagy CH3 csoporthoz adott esetben szubszbtoensként egy vagy több haiogénatom: vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy hidroxil-, ciano-, aml.no-, karboxil-, Xarbamoil·, 1 -6 szénatomos alkoxi-.. 1-6 szénatomos aikii-tlo-, 1-6 szénatomos alkil-szulflnik 1-6 szénatomos alkilszulfonil-, 1-6-szénatomosaikil-amino-, di--(1-6 szénatomos alkil)~amino-s (1-6 szénatomos aikoxi)-karbonii~, N--(1-6 szénatomos alkll)~kafbamoii--, N,N-di-(1-6 szénatomos alkiiy-karbamoik 2-6 szénatomos-alkanoil-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-, N-(1 -6 szénatomos alkil)-2-6 szénatomos aikanoií-amino-, N-Í1-6 szénatomos alkii)-szuifamoil-, N,N-di-(1-6 szénatomos alkíl)-szullíamoil·,
1-6 szénatomos aikánszulfonii-amino- vagy N-(1-6 szénatomos alkli)-i-6 szénatomos aikánszuifonitam-ího-szobsztituens vagy egy ~X?'~QS általános képletö szubsztiluens kapcsolódhat., ahol az utóbbi képletben
X7 vegyértékkötést vagy 0, S, SO, SO2> N(R14), CO, CH<0R14), CON(RW), N(RU)CO. SOaN(Ru), N(R':4)SO2; C(R!4)2O, C(R14)2S vagy N(RU)-C(RU>2 képletö csoportot je-lent, amelyekben IRU hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és Qs srii--, aril~(1-8 szénatomos alkií)-, 3-7 szénatomos cikíoalkil-, (3-7 .szénatomos cikloalkil)-(1 -6 szénatomos aikil)-, 3-7 szénatomos cikloalkenil-, (3-7 szénatorrtós cikíoalkenil)~(1~6 szénatomos aikit)-, heteroaril-, heteroaril-(1 -6- szénatomos aikil)-, hete.roeikiii- vagy heterociklil-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot jelent;
a Q'-Z- szubsztltuensben lévő bármely aril-, heteroaril- vagy heterocikkl-osoporthoz adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztiluens·, éspedig halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, hidroxil-, amino-, karboxil, karbamoíl-, 1-6 szénatomos aikil-, 2-8 szénatomos alkenil-,. 2-8 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2~6 szén-atomos- alkenil-oxi-, 2-6 szénatomos alklnil-oxl-, í-6 szénatomos alkil-tio~. 1-6 szénatomos alkil-szulflriih, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-,. 1-6 szénatomos
.... '< ·;.·...
alkii-arnino-., d;í~(1~6; szénatomos alkiiMmino-, (1 -6 szénatomos alkoxlj-karbonil·, N-Í1-6 szénatomos aikil)-ksrhamoll·, N,:N-dl-(1-6 szénatomos aikií)karbamoí!-;. 2-6 szénatomos alkanoil·. 2-6 szénatomos ai kanöl l-oxi-, 2-6 szénatomos atkanoü-amíno-,. N-(1-6 szénatomos alkll)-2-6 szénatomos aikanoit-smino-, N--(í-S szénatomos al-kil)~szu.lfa.moil·, Ν,:Μ~0Ι~(1-6 szénatomos alkí!)-szuifamoil-, 1-6 szénatomos atkanszulfonli-amlno- vagy szénatomos alkil)-1-6 szénatomos aikánszuifonü-amino-csoport vagy ~X3-Rtó vagy -X9-G” általános képleiü csoport kapcsolódhat ahol az utóbbi képletben
X3 vegyértékkötést vagy 0 vagy N(:R:e) csoportot jelent és az utóbbiban R'* hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel,
R15 haiogén~(1~6 szénatomos alkil)-, hidro:xi-(1-6 szénatomos alkil)-, /1-6 szénatomos a.ikoxi)-(‘l~6 szénatomos alkil)-, clano~(1~6 szénatomos alkil)-, ammo-(1-8 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkii)-Sfnino~(1-8 szénatomos alkil)- vagy di-(1~8 szénatomos alkü)-amlno-(1-6 szénatomos aikii)~esoportoí jelent,
X8 vegyértékkötést vagy 0 vagy csoportot, jel ént, és az utóbbiban R!í hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és
Q3 aril-, ar1-(1-6 szénatomos alkil)-, heteroarll-, heteroanHI-6 szénatomos alkil)-. heterocrklil- vagy heteroc{klíÍ-(1-6 szénatomos sikilj-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két: azonos vagy eltérő szubsztltuens, éspedig halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxiosoport kapcsolódhat; -és a CP~Z~ szubszutuensben szereplő bármely heterocikiH-csoporihoz adott esetben egy vagy két oxo- vagy tloxo-szubsztituens kapcsolódhat.
Egy további szempont szerint, a találmány olyan (I) általános képiéin kinazolin-származékokra vonatkozik, amelyekben m, R; R2, R3 és G2 jelentése a fenti;
„77 ...
ZO, S, SO, S02„ N(R1·), CO, CH(ORn), CON(R1'5), NÍR^CO, SO2N(.R:?5),
N(FO’}SÖ2, OC(RO2, SC(R'y2 vagy N(Rn)C(R-:i)2 csoportot jelent, amelyekben R1’ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomosatkilcsoportot képvisel; és·
Q' jelentése 3-7 szénatomos ciklosikll-, (3-7 szénatomos cikloalki 1)-(1 -6 szénatomos alkll}-, 3-7 szénatomos dkloalkeníl- (3-7 szénatomos·· clkioatkenil)-(1 -6 szénatomos alkii)··, heterociklií- vagy heterocíkifl-(1-6 szénatomos aikilj-esoport; m'imellett a Q1-Z- szubsztituensben szereplő bármely 2-6 szénatomos alkilén-iénc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, S, SO, S02, N(RU), CO, CH(ORÍ2}, CÖN(Ri2}, N;(R12}COv SCbNfR5), N(R'CSO2, CH=CH vagy C~C lánctag választja ei egymástól, ahol a felsorolt csoportokban Rn hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-csoportot jelent;
a Q!-Z- szobsztituensben szereplő bármely CH2. vagy CHS csoporthoz adott: esetben szobsztituensként egy vagy több halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkicsoport vagy egy hldroxil-, ciano-, amino-, karboxil-, karbamoií- 1 -6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos afkll-tio-, 1-6 szénatomos alkli-szutflolf-, 1-6 szénatomos aikilszolíonik 1-6 szénatomos aikil-amlno-, di-(1 -6 szénatomos alkiij-amino-, (1-6 szénatomos aikexij-karfecnií-, N-(1-6 szénatomos aikll)-karbamoil-, N,N-dl-(í-6 szénatomos alkil)-karbamolh, 2-6 szénatomos alkanoit-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-,, 2-8 szénatomos aikanoit-amlno··, N-(l-8 szénatomos atkil)-2-6 szénatomos a'ikanolil-amsno-, N-(1-6 szénatomos slkil)-szulfamoil-s N,.N-dl-(1 -8 szénatomos alkli)-szuifamo!t~,
1-6 szénatomos alkánszulfonll-amino- vagy N-{1»6 szénatomos alki 1)-1-6 szénatomos aikánszulfonilamlno-sziibsztitoens vagy egy
-X7~Qs általános képletű szubszíltuens kapcsolódhat, ahol az utóbbi: képletben
-34-X7 vegyértékkötést vagy O, S, SO, SO2, N(R14), CO, OH(ORM), CON(RU), N(R14)CO, SO2:N(RU), N(R’4)SO2í C(R1'j2O, C(Ru)2.S vagy N(R14)C(R14)2 képletö csoportot je-ient, amelyekben R*4 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és Q8 aril-, aril-(1 -6 szénatomos alkll)-, 3-7 szénatomos eikloalkil·, (3-7 szénatomos clkloalkii)~(t-S szénatomos alkll)-, 3-7 szénatomos eiktoalkemí- (3-7 szénatomos oikloal· kenll)-(1~6 szénatomos alkll)- heteroaril- heteroaril-(1-6 szénatomos alkll)-, heterocikíll- vagy heteroolku 1-(1-6 szénatomos aikll)-csoporíot jelent;
a Q '~Z~ szubsztltuensben lévő bármely heteroclkkl-csoporé^oz adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szofesztituens, éspedig halogénatom, trlrluor-metil-,. dana-, nitro-, hidroxll·, amino-, karboxil, karbamoii-, 1-6 szénatomos alkll·, 2-8· szénatomos alkentl·, 2-8 szénatomos alkinll-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos aikenil-oxl-, 2-6 szénatomos alkml-oxi- 1-6 szénatomos alklt-tio-, 1-6 szénatomos alktl· -szulfinil··, 1-6 szénatomos alkll-szolfonil·, 1-6 szénatomos alkli-amino-, di~(1-6 szénatomos aikt!)-amino~ (1-6 szénatomos aikcxiVkarbonik N-(1 -6 szénatomos a!kii}-kar~ bamoli-, :N,H-dl-(1-6 szénatomos alkii)-karbamoil·, 2-6 szénatomos alkanoll·, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-, N-(1~6 szénatomos alkd)-2-6 szénatomos alkanoil-amino-, N-(1-€ szénatomos atkil)-szolíamoll-, N,lM-dl-(1 -6 szénatomos alklIY-szuiíamoll-, 1-6 szénatomos alkánszulfonil-amino- vagy N-(1~6 szénatomos aíki!)~1 -6 szénatomos alkánszuitonii-amlno-csoport vagy
-Xs-R15 vagy-Xs-Qs általános képletö csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X8 vegyértékkötést vagy 0 vagy N(RSÍ?) csoportot jelent, és az utóbbiban Rí:® hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkll csoportot képvisel,
RiS balogén-(1-6 szénatomos alkll)-, hidroxi~(1~6 szénatomos alkll)··, (1-6 szénatomos aíkoxIWí-6 szénatomos alkll)-, ciano-(1~6 szénatomos alkll)-, amlno-(1-6 szénatomos altéi)-, (1-6 szénatomos aikil;-ammo-(1-6 szénatomos altéi)- vagy dí~(1 -6 szénatomos alkil)-amino-(1 -6 szénatomos atkílj-csoportot jelent,
X* vegyértékkötést vagy 0 vagy N(R1/) csoportot jelent, és az utóbbiban R?í hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és
Qs aril-, ári 1-(1-6 szénatomos alki!)-, beíeroani-, heteroariJ-(1-6 szénatomos alkil)-, heterooikiil- vagy heterociklil-<1 -6 szénatomos· alkil)-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy ekérő szubsztituens, éspedig halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat; és a Q!-2- szubszthuensben szereplő bármely hetarociktil-esoportboz adott esetben egy vagy két oxo- vagy tioxo-szubsztitüens kapcsolódhat.
A leírásban az általános ’álkilcsoport megjelölésen az egyenes és elágazó láncú alkllcsoportokat (így a propil·, Izopropíl- és terc-botil-csoportöt)' és a 3-7 szénatomos cikíoatkilcsoportckat (így a cskiopropil·, eiklobuíil·, ciklopentil·,. oikiohexll· és oik-iobeptílcsoportöt) egyaránt értjük. Az egyedi alkllcsoportek megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásra vagy gyűrűre; így például a Vropíicsoport” megjelölésen csak az egyenesláncú, az izeproplhcsoport'' megjelölésen csak az elá-gazö láncú csoportot, mig a ciklópentiícsoport megjelölésen csak az öttagú gyűrűs csoportot értjük. Hasonlóan értelmezzük az egyéb általános megjelöléseket, is. így például az ΊΙ-6 szénatomos alkoxicsoport megjelölésen többek között metoxi-, et-oxi-, eikíopropoxl· és ciklopentiS-öxl-esopertöí, az (1-6 szénatomos alkíl)-amlno-cso-port megjelölésen többek között metll-amlne-, etii-amine- cáklobutü-amino- és clklo-hexil-amíno-csepcrtot, míg a di~{1~6 szénatomos aikiö-amino-csopoíf’ megjelölésen többek közölt dimeül-amino-, ekéül· amíno-, N-ciklobuhl-N-metil-amino- és Ν-οΙϋΙοόβχΙΙ-Ν-δϋΙ-δηιίηο-οδοροΠοί értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői egy vagy több aszimmetnkus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív és racém formában
-17létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletü vegyöletek összes olyan optikailag aktív izomegére és Izomer-eíegyére kiterjed, amelyek a korábban ismertetett hatással rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket szakember számára közismert módszerekkel, például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racérnátok rezoíválásával állíthatjuk elő. A vegyületek farmakotógíaí aktivitását a későbbiekben ismertetendő laboratóriumi módszerekkel értékelhetjük,
A következőkben az egyes általános szimbólumok alkalmas és előnyös jelentéseit foglaljuk össze.
A Q szimbólumok (azaz Q' és QO~Q!7 helyén álló vagy részét képező arilcsoport például fenil- vagy naftiiosoport, előnyösen fenilcsoport lehet.
A “Q” szimbólumok (Q'5 és Q3-€m> helyén álló vagy részét képező 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport például eikiobutil-, oiklopropii-, ciklopentll- cikiohexil-, clkloheptii- vagy hlcíktoí2.2.1 jheptil-csoport, míg a 3-7 szénatomos akloaikenll-esöport például olkiobuteníl-,. cikiopentenll- ciklohexenil· vagy ciklohepteníl-osoport lehet.
A Q szimbólumok (Q5 és G7~QiS) helyén álló vagy részét képező beterosril-csoport például legföljebb öt nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú monoelklusos vagy 9-10 tagú bicikiusos gyűrű lehel, amelyek közöl példaként a furíl-, pirrolil- tienil-, oxazoiik ízoxazoíii- irnidezoül-, pirazolil-, tiazolik, izofiazoki-, oxadiazolil·, fiadlazolil-, trlazdil- tetrazolll-, piridíl-, piridazinii-, pirlmldinil-, pirazinll-, 1,3,5-tnazenii-, benzoíuranil·, Indolil-, benzotlenil-, benzoxazolll-, benzimídazolíl-, benzotlazolil-, indazolil·, benzofurazanll-, kínolil-. Izokinoill·, fenazoll· nil-, klnoxaíinií- cinnolmíl- és naftirldlnlkesopodot soroljuk fel,
A ”QI: szimbólumok (Q1 és Q^-Q70) helyén álló vagy részét képező heterooiklíl· -csoport például legföljebb öt nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-beteroatomot tartalmazó. nemeromás, telített vagy részlegesen telített 3-10 tagú monoelklusos vagy öleiklusós gyűrűs csoport lehet, amelyek közöl példaként az oxiranil-, oxetanii- ietrshidroíurandi-, tetrahídrop-iranH-, oxepaník pirroiinil·, piroudinil-, morfoíinii-, tetrah;dro-1,4-tiazíníl-,. 1,i-dioxo-tetrahídro-1,4-tiazinll-, pípendiníl-, bomopipendini-l-, piperazínil-, hóm-cpiperazinii-, d-ihidrcpiridinii-, t-etrahidropirídiníl·, dihidropinmidlinfi- és tetrahidrop;rloddíruhcsoportot soroljuk fel. A heterocilklíl-csoport előnyösen letrahidrofuranik feínahídropiranií-, plrrolidinii-, morfo-linll-, 1 JI-oloxo-tetrahidrö-AH-l ,4-tíazinil·, pipendinll·vagy piperazi-nitcsc-port, célszerűen teirahidrofuran-S-ií-, teirahidropilran-4-il-, pímoliáin~3~li~, mörtoíino-, 1.1-dioxo4etrahídro~4H-1 ^-tlazín-é-íl-, pipendino-, pipendin~4~i!~ vagy piperaxin-1 -ll-csoport tehet. Az egy vagy két oxo- vagy íioxo-sznbszfetuensl hordozó heferoclkfill-csoportok közül példaként a 2~öxö~pirroiídinií- 2-tioxo-pirrolidinlk, 2-oxo-l-midazoifdinn~, 2~tiíoxo4midazöíidinih 2-öxo-píperidiníh 2,5-dioxo-plrrolidinih 2,5~di-oxo~ímtőazolldinil- és 2,6-dioxo-piperídíníl-csoporto-t említjük meg.
A ,!CÁ szimbólumok helyén álló- heteroaril-(1 -6 szénatomos alkil}-csoport például hefero-ahl-metil-, 2-heteroahl-etil- vagy B-heteroaril-prop-il-csoport lehet. Ugyanez vonatkozik a *Q!Í szimbólumok helyén állő ahl-(1 -6 szén-atomos alkil)-, (3-7 szénatomos eikíoaíkíi)-(i-6 szénatomos alkil}-, (3-7 szénatomos ciki oalkení 1)-(1-6 szénatomos alkil}- és hetei oclkíil-í 1-6 szénatomos alki íj-csoportokra..
Az R szimbólumok (R1 -R20} helyén álló, az R* csoportokban szubsztitnensként szereplő,, a G* helyén álló, G1 részét képező, a “G* szimbólumok <G2-Ga) helyén álló vagy ezek részét képező, a Q helyén álló vagy Gz részét képező, a -Q1 helyén álló vagy Q' részét képező, továbbá a Q’-Z- csoport részét képező egyes általánosan megnevezett csoportok például a következők lehetnek: halogénatom: fluor-., klór-, bróm- és jódatom.; 11-5 szénatomos aíkiícsoport: metil-, etil-, propil-, izopropil-és terc-butll-csoport, 2-8 szénatomos elkeni lesöpört: vinli- izoprenik all il- és bui~2~eníi~cso~ port: 2-8 szénatomos aikinilcsoport: etlnil- 2-proplnil-és hut-2-inil~esopoh: 1-6 szénatomos atkoxicsoport: meloxí-, etoxi-, propoxi-, izopropoxl- és butoxicsoport: 2-6 szénatomos alkeníl-oxl-csoport.; vlnll-oxi- és allíl-oxí-osoport; 2-6 szénatomos alkinil-oxi-csoport: étinil-oxi- és 2-propinH-.oxi-csoport; l-β szénatomos aíkíi-tío-csoport: metH-íio-. etil-tlo·- és propll-tío-csoport; 1-6 szénatomos aiklt-szultáni-csoport: metil· -szóitól· és etü-szulílnu-csoporé 1-6 szénatomos alkíkszukonlí-csöport matit-szuifonií- és etll-szulfomt-csoport; 1-6 szénatomos aíkiJ-amíno-csoport: meíü-amíno-, etíi-aminő-, propiéamtno-, izopropll-ammo- és butibammo-csoport: dí-(1 -6 szénatomos al· kiQ-amino-osopod: dlmetil-amloo-, dietk-arníno-, N-etií-N-metíí-amíno- és dí-lzopropíl-emino-csoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonll-Gsoport; metoxi-karbonil··, etoxi-karbonlí-, propoxi-karbon k- és ferc-botoxi-karbonii-Gsoport: N-(1--6 szénatomos alküj-karbamoii-csopod: N-metll-karbamoil-, N-ettl-karbamoil- és N-propk-karbamolkcsopod; N,N-dl~(1~6 szénatomos a!'ki!>karbamoil~esaport: H,N-dimetil-karbamoil~, H-etii-N-mebl-karbarnoil· és N,N-diatk-karbamoll-osoport; 2-6 szénatomos aikanüílcsöport acetiiés proplondcsopört? 2-6 szénatomos alkanoii-oxi-csoport: aoetoxi- és propionH-oxi-csoport; 2-6 szénatomos alkanöli-ammö-caoporí: acotammo- és propionamid-csoport; N~(1-6 szénatomos aikii)-2-8 szénatomos alkarmi kamfno-csoporL N-mebl-aceiamido- és N-metü-proplonamltío-osoport; N-(1--6 szénatomos atkk)-szotfamoít-csoport: N-metií-szokamoH- és N-etii-szulfamolt-csopori; N,N-di-(1-6 szénatomos atk'ü)-5zulfamoií-csoport: Ν.,Η-dimetil-szolfamok-csoport; 1-6 szénatomos aikánszulfonil-amíno-csoport: metánszutfooil-amlno- és étén szó lton if-a mino-csoport: N-{1~6 szénatomos alkib-1 -6 szénatomos alkánszosfonil-amlno-csoport H-metii-metánszulfonil-amino- és N-mstií-eíánszoifonlkamino-csopört: 3-6 szénatomos aikanolí-amino-csoport: akrllamldo-, metaknlamido- és krotonamldo-osoport; N-(1-6 szénatomos alkilt-(3-6 szénatomos aikenoíi)--amino~csoport: N-meiii-akniamldo- és N-metH-krotonamido-csoport;
3-6 szénatomos alklnoil-amtno-osoport; prapíotamido-csoport; N-(1~6 szénatomos alkll}(3~6 szénatomos alkinöib-amioo-csoport: N-metii-propiotamido-osopod: amlno-(1 -6 szénatomos alkilj-csoport ammo-mebl·, k-amino-etík l-amino-etii- és 3~amino~ -propli-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-amino~(1-6 szánatomos alkil)-csoport: maiibaminc-metil·, efil-amino-metil·, l-*(meti!-Ornino}~etíi-; 2-^ο1^^Ιηο)-β0!~, 2Heti(:-ami'no)-etii- és 3-(Πίβΐ!:1-3ΓηΙηο)-ρΓορίί-ο»οροΓΐ; di-(1 -6 szénatomos alkl!)--amino-(1 -6 szénatomos a!kll)-csoport dimetll-amino-metil·, dietíi-amino-metil, 1 -(dimetii-amlnoj-efíl·, 2-(dlmetll-amlno)-elil· és S-Cdimetíl-aminoj-propil-csoport:: hatogén-(1-6 szánatomos al· kih-esoport klór-metll·. 2-kiór-eril-, 1-klór-etil- és 3-klór~propií-csoport; hldroxléí-S szénatomos aiki1)-csopod; hidroxi-metil·, S-hidroxi-etil·, 1-hldroxl-eOl· és 3~hidroxipro-pH-csoport; (1-6 szénatomos aíkoxl)~( 1-6 szénatomos aikilj-csöport metoxi-mehk et-oxi-meti!-, 1-metoxi-etil-, 2-metöxi-etil·, 2-otoxl-etil-és S-metoxi-propil-csoport; cí3oo-(í-6 szénatomos alkilj-csoport dano-meííl-, 2-cia.no-etK-, 1 -elano-eill· és 3ciano-pröpH-esöpori: (1-6 szénatomos aikilj~üo-{1 -6 szénatomos alkil)-csoport: metiltlo-meilh etii-do-metil·, 2-(metil-tloí-etil-; 1 -(metil-tioj-etil· és S-Cmetli-tiol-propll· csoport; (1-6 szénatomos aik.ii>-szdM-(1-S szénatomos alkií)-csoport: metil-szulfiniímetik e-tH-szdfinil-metil·, í-lmetil-szulfinílj-éíil·, l-tmafil-szulfiniO-etil- és 3~(metüszulfln:H)-pre~pil-csöport; (1-6 szénatomos alklí)-szolfonh-(1 -g szénatomos alki élcsoport·. πιβίΐΙ-βζυί-ίοηΐΙ-π^^ΙιΙ-, etil-szulfonil-meíil·, 2-(mehl-szuffonii)-etil·, 1-{met.il· szuifonH)-etil· és 3-(ΓηθΑΐΙ-3ζοΙ1οηίΠ-ρΓορΙΙ~οδοροή; (2-6 szénatomos alkanoí()-amíno(1-6 szénatomos alkil)-csoport: acetamído-metíl·, propionamldo-metll· és 2acetamido-etíl-osopop; (1-6 szénatomos aikOKÍkkarbonil-amino-fl-S szénatomos aiklQ-cscport: meloxí-karbonii-a-mlno-metil·, etoxl-karbonll-amino-metil·, terc-Puloxikarbonö-amino-metil· és 2-(ΓηβΙ-οχΙ^Γ0οηϋ-3ΓηΙηο5-δΙΐ.Ι-θ8θ·ροΓΐ·.
Az (R% szimbólum helyén álló 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csopcd például metiién-diOxl· vagy etilén-díoxi-osoport lehet, ahol az oxigénatomok a gyúró szomszédos helyzeteihez kapcsolódnak.
Ha. az Ff szimbólum Q:á-X?- csoportot jelent, és ebben X ’ például egy OC(R4}2 képletű kapcsoló csoportot képvisel, az OC(R4)2 csoportban a szénatom kapcsolódik a kinazolín-gyűrűhöz, és az oxigénatom kapcsolódik a Q3 csoporthoz.. Hasonlóan, ha
--40például az Η ’ csoportban lévő valamely CH2 csoporthoz ~XV-Q' képletű szubszttoens kapcsolódik, amelyben ΧΛ például C(R'')sö kapcsoló csoportot jelent a C(R')2O kapcsoló csoportban a szénatom kapcsolódik a CH3 csoporthoz, és az oxigénatom kapcsolódik a csoporthoz. Hasonlóan értelmezzük a ET-K·- és -X'~Q' képletű csoportok kapcsolódását Is.
Miként már közöltük, az R1 csoportban lévő 2-6 szénatomos aikllén-lánc szomszédos szénatomjai kozó adott esetben láncközi csoport, például 0, COMfR) vagy C=C csoport ékelődhet be. Ekkor például a 2-morfoHín.o-etoxi-csoport' az etilénláncba iktatott -C~C- csoport révén é-morfolino-but-E-inil-oxi-csoporttá, a 3-metoxí-propoxi-csoport pedig a propilénláncba iktatott CORK csoport révén például 2-(2-metozi-a~ cetamldoj-etoxi-csoporttá alakul.
Ha az R· csoportban szereplő valamely -CH2~CH- vagy KC-C- csoport terminális CH2” vagy H€~ helyzetéhez szuhsztlíoens, például Q-X4- képletű csoport kapcsolódik, amelyben X2 például NHC'O csoportot és Q4 például heteroeikii 1-(1-6 szénatomos alkll)-csopoí'fot jelent az így kialakuló R’ csoport például N-[heteroclklil-(1-6 szénatomos alkil)|-ka.rbamoil-vinil-csopon {igy N-(2-(pirrol-dln-l -il)-etiIpkarbamertvinli-csoport} vagy N-[heteröcíklil-(1-6 szénatomos alkil)j-karbamoil-etinll-csoport {igy H-(2-(pirrol.'idin--1-íl)-etií}-karbamO'il-etW!-csoport) lehet.
Ha az R ’ csoportban lévő valamely CH? vagy CH3 csoporthoz adott esetben egy vagy több halogén- vagy 1-6 szénatomos aikil-szubsztltuens kapcsolódik, akkor az ilyen CH2 csoport előnyösen 1 vagy 2 halogén- vagy 1-6 szénatomos alkil-szubsztltuenst, míg az Ilyen CH3 csoport előnyösen 1, 2 vagy 3 halogén- vagy 1-6 szénatomos alkli-szubszikuensl hordozhat.
Ha az R* csoportban lévő valamely CH2 vagy CK3. csoport a korábbiakban ismertetett módon szubszUtuálva van, az igy kialakuló R’ csoportok például a következők lehetnek; hldroxHosoporttai szubsztituált hsteroeiklil-(l-6 szénatomos alkoxó-cso·· portok, igy 2-hidroxl~3:~piperidi.no-propoxi- és 2-bidroxk3-mortoi1no-pröpoxi-osoport; hidroxicsoporttal szubsztituált amino-(2-6 szénatomos alkoxl)-osoportok igy 3-amino-2-hldroxl-propoxi-csopon:; hidroxicsoporttal szubsztituált (1-6 szénatomos aíkto-amino-(2~6 szénatomos alkoxi)-csoportok, igy 2-hídroxh3-<met'if-amino)-pFopoxKcsoport: hidroxitcsoportta! szubsztituált dí-(t-6 szénatomos aíklí)~amino-(2-S .szénatomos a!koxl)-csoportok, így 3-(dímetíl~amino)~2~hidroxi-píopoxi-csoport;. hídroxiesoportfai szubsztituált heterodkíii-(1-6 szénatomos aikHi-amíno-csoportok. így 2-hidroxk3-plpefidlnQ~propi.f~a.mo> és Z-hidroxi-S-mortoiíno-proptoamino-csaport; hidroxilcsoportial szubsztituált am;nc-(2-8 szénatomos alkíO-amlno-csoportok, igy 3-smlno~2-hidroxl-propil-amíno-csoport; hidroxicsoporttal szubsztituált (1-6 szénatomos alkín-amíno-(2-6 szénatomos alkii)-amino-csoportok, így 2-hldroxí-3-(metll-amíno)-propíl-amlno-osoport; hídroxHcsöporttaí szubsztituált di~(1~S szénatomos aíklí)-amino-(2~6 szénatomos aikilj-amioü-esoportok, így 3-(dimetil-amlno)-2-hidro:xnpropil-amlno-csoport; hidroxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, így 2-hidroxi-atoxi-csoport: 1 -6 szénatomos aikoxiesopodtaí szubsztituált 1 -6 szénatomos alkoxlcsoportok, így 2-metoxí-etoxl- és S-eíoxi-propoxI-csoport: 1-8 szénatomos aikií-szulfonll-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, Igy 2“(metíi~szulfon:ií)-etoxi~csoport; és heterocíkiii-esoporttal· szubsztituált (1-6 szénatomos alkíi)-amino-(1 -6 szénatomos aikí:!)-csoportok, így 2-mortolino-etil-amino-metil-, 2-(p'iperazin-1-il)~etit-amino-metil- és 3^morfolino-propi-amino~metíl-csoport.
Hasonlóan értelmezzük a -Z-Q’ szimbólumon betű! az egyes csoportok kapcsolódását és a szubsztituensek jelenlétekor kialakuló további csoportokat.
Ha G’ és G2 együtt például ~O-CH~CK- csoportot alkot, az (la) általános képiétű csoportban a fenilgyurű orto-heiyzeíéhez az oxigénatom, és az ezzel szomszédos meta-helyzethez a szénatom kapcsolódik.
Az (!) általános képistű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például savaddíciós sók, igy szervetlen vagy szerves savakkal, köztük sósavval, hidrogén-bromiddai, kénsavval, Lnfíuor-ecetsawai,, citromsawai vagy maleínsavvai képezett sók lehatnak. A kellően savas (I) általános képietö vegyületek bázisokkal Is képezhetnek Győgyászatiiag alkalmazható sókat. Ilyen sók például az alkálifém- és alkáliföidfém-sók (így a kalcium- es magnézi umsók), az ammóniumsók, továbbá a szerves bázisokkal, például metil-aminnal, dimatll-aminnal, trimetii-aminnal, piperidinnel, morfolínnal vagy friszíz-hldroxl-etilj-aminnal képezett sók.
A találmány szerinti új; vegyületek külön előnyös csoportjait alkották azok az (!) általános képletű klnazolin-származékok, amelyekben m,: R', Rk R4, Z, Q1 és Q2 a következő (a)-(ee) pontokban felsorolt csoportokat jelenti [az adott pontban külön nem említett szimbólumok jelentése a fentit!;.
(a) m értéke 1 vagy 2; és az egyes R1 csoportok jelentése egymástól függetlenül halogénatom, tnfluor-metli- hidroxí!-, arnino-, karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkeníl-,
2-S szénafomos alkinil-, 1-6 szénafomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alklh-amlno-, di~(1 -6 szénatomos aikli)-am!no-, N~(1~6 szénatomos aikilj-karbamoli- N,N-di-(í~6 szénatomos sikil)-karPamoll~, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-, h!-(1-6 szénafomos alki 1)-2-6 szénatomos alkanoil-amino-, 3-6 szénafomos aikenoil-ammo-, N-(1-6 szénatomos alki 1)-3-6 szénatomos atkenoli-amíoo-, 3-6 szénatomos aikinoíl-amino- vagy N~(1~6 szénatomos alkll)-3-6 szénatomos aíktól-arnino-csoport vagy
Q3-X'áitalános képletű csoport, amelyben
X1 vegyértákköíést vagy 0. N(R4), CQN(R*). N(R*)CO vagy OC(R4')2 csoportot jelent, és az utóbbiakban R4 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkiícsoportot képvisel, és
QJ aril- anl-(1-6: szénatomos-alkil)-, cikloalk:l-(1-6 szénatomos alkii)-, heteroahk, heteroarii-(l-6 szénatomos alkii)-, heterociklií- vagy hstorodkii 1-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot jeleni; mímellett az. R1 szubsztítuensben szereplő bármely 2-6 szénatomos alkiién-iánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, N(RS):, CON(RÖ},. R(R8C0,
CH-CH vagy C~C lánctag választja el egymástól, ahol a felsorolt csoportokban R5 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikilcsoportot jelent;
az R1 szubsztítuensben szereplő bármely CH2“CH- vagy HC-C- csoport a terminális CH2- vagy HC~ helyzetben adott esetben szubsztituenst, éspedig karbamoll··, R-(i-6 szénatomos aikll)-karfcamoií- HN-di-O-S szénatomos aikiu-karbamoíl- amíno-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos aiki:l)-amin.ö~(1-ő szénatomos alkil)- vagy di~(1-6 szénatomos aikií)-amíno~(1-8 szénatomos aiki íj-csoportot vagy
Q-X2általános képletű csoportot hordozhat,, ahol az utóbbi képletben
X2 vegyértékkötési vagy CO vagy N(R“)CO csoportot jelent, és az utóbbiban R* hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos· aikilcsoportot képvisel, és Q4 hetoroarii- beteroahí~(1 -6 szénatomos alkil)-, heterociktlí- vagy heterodklil-(1-6 szénatomos áikiíj-csopörtot jelent;
az R1 szubsztítuensben szereplő bármely CH2 vagy CH5 csoporthoz adott esetben szubsztituens, éspedig bidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkoxl1-6 szénatomos alkii-szultoníl·, (1-6 szénatomos aíkíl)~amín©- vagy didi -6 szénatomos alkil)-amino-csoport. vagy ~A.
általános képletű csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X3 vegyértékkötést vagy 0, N(R?), CONfR''), N(R;)CO vagy C(R'')2O csoportot és ezekben R* hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikilcsoportot jelent, és
Ös heteroaril·, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-, heterociklll- vagy bet θγοοΙΜϊ1~(1-6 szénatomos aikiii-csoportof jelent;
az R1 szubsztituensben szereplő bármely aril-, heteroaril· vagy rteterociklil· oso-porthoz adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy elférő szubsztitoens, éspedig halö-génafom vagy trlfiuor-mefiri, hidroxil·, amino-, karbamoil·-, 1-6 szénatomos alkil-·, 1-6 szénatomos alkoxi-, N-(1-6 szénatomos alklll-karbamoll- vagy N,N-di-('í~6 szénalo-mos alkiO-karbamoü-csopöft, vagy egy
-X<RS vagy -Xs-Q' általános képletű csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletekben
X4 vegyértékkötési vagy O vagy N(RÖ) csoportot és ebben R“ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R8 hidroxr-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénafomos aikoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos aikil)-smtoo~(1~6 szénatomos alkil)-, 01-(1-6 szénatomos alkii)-amlno~(1-6 szénaiomos árki!)-·, (2-6 szénatomos atkanoil)-smino-(1 -6 szénatomos aikii)- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonl 1-3^71)00-(1-6 szénatomos alkll)-osoportot jelent,.
X5 vegyértékkőfésí vagy 0 vagy N(R13) csoportot és az utóbbiban R :'J hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
Q6 heterociklll· vagy heteroci ki i 1-(1-6 szénatomos alkil)~csoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szubsztitoens, éspedig halogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxiosoport kapcsolódhat; és az R1 szobsztituensben lévő bármely heterooiklil-osoporthoz adott esetben egy vagy két oxo-szubsztituens kapcsolódhat;
(0) ra értéke 1, vagy 2; és az egyes R1 csoportok jelentése egymástól függetlenül fluoratom, klóratom, thfluor-metll·, hidroxil·, amino-, karbamoil·, metil·, etil-, propil·, vinil·, etinll- metoxi-, etoxk, propoxi- melit-aroino-, etil-amino-, propii~sminc~v dímetíl-amino-, dietil-amino··, dipropii-amíno-, Ν-metil-karbamoil-, N,N-dimetil~k.arbamoií-, acetamído-, proplonamldo-, aknlanddo- vagy propielámido-csopod vagy n 3 y '!
Μ “Λ általános képíefú csoport, amelyben
X5 vegyériekkötést vagy Ο, NH, C0NR, NHCO vagy OCH2 csoportot jelent, és Q3 jelentése fenik, benzii-,. cikiopropil-metik, 2-tieníl-, 1-imidazolil-, 1,2,3-trtazok'i~lk,
2- , 3-vagy 4-piridii-, 2~ímidazok'14l^tfl-, 3-imidazo!-14l-propil-, 2-(1 r2,3-triazo!H)-etik;
3- (1,2,3~triazoliö'-propil-i 2-, 3- vagy 4-piddíkmetlk, 2-(2-, 3- vagy 4-piridil)-etit-!; 3-(2-,
3-vagy 4~plrtdil)~propik, 1-, 2- vagy'3-pirrolidinil-, modoiino-, U-dioxo-tetrahidro-éH-1,4-1182^-44!-, piperidino*, pipehdin-3-il··, piperídM-il-, 1-, 3-vagy 4-bomopiperídlnik, piperazin-1 -íl-,. homopiperazin-1-il~, 1-, 2- vagy 3-pirroli'dlnil-metil-, morfolino-metik. pipendino-rnetii-, 3- vagy 4-pipendinii-met.ik, 1-, 3- vagy 4-homopipendinil-metil-,
2-(pírro1ídin-1 -li)-edk, S-ípirrokdín-X-ilj-propli- pírrólidin~2-fl~metii-, 2-(pirroiÍdin.-2-íl)-e* tik, 3-(psrroiidin~i-iO~propil~ 2-mafolinc-etii-, 3-morfoiÍno-proplí-, 2-(1,1-diox.o~ t.etrahíd-ro.4H-1,4-tiazin-44í)-eS-, 3-Π,1-dioxo-tetrabidro-4H-1,4-tiazsn-4-íl)~pröpik, 2piperídkno-etik 3-p ipari dino-propik, 2-(pipendin-3-il)~etlk, 2-(piperídín-44l)-atik, 2(homopipe-ridin-t-i1)~etik, 3-(homopiper(dln-1 -ilkpropik, 2:~(píperazin-1:-íl)-edk, 3{piperazin-1-i.i)~propik, 2-{homopiperazín-1 -íi}-eiik vagy 3-(homoplperazín-1 -Πί-proplk csopört; mimeMett az R! szubsztituensben lévő bármely 2-6 szénatomos alkilén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, NH, CONH, NRCO, CH~CH vagy C~C íánctag választja el egymástól:
az R1 szubsztituensben lévő bármely CH2~CR~ vagy HC-C- csoport terminá-ís
CH2~ vagy HC™ helyzetéhez adott esetben szubsztituens, éspedig karbamoil-, N-metii-karbamoiJ-, M-eS-karbamolí·-, N-propíl-karbamoik Ν,Ν-dimetíl-karbamoíl-,. amino-metil-, 2-amirso~etík 3-amíno-prppih, 4-amino-butik metlkamlno-rnetlk 2-(meíkarrk noj-etik 3--(meti1-am)no)~propií~, AKmetíl-ammoj-bufí!-, dimetil-amino-meW-, 2~(dimatll· -a.mino)-atií-, 3-(dimeílS-amino)~propih vagy 4-(dimetikamino')-buti;l-csoport vagy egy cr-x5általénos képletű csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X2 vegyértékkötést vagy CO, NHCO vagy NjMeíCö csoportot jelent, és
Q4 jelentése pirldlk ptridikmetit 2~piridü-eíik piroildin-1-Ik, pirrolldin-z-ik mortoíino-, piperidino-, pipendin-3-Η-, pipendln--4-lk plperazin-1-il-;, pirroíidln~i-il-meük 2-(pirroll din-1 -llketik 3~(pirrölidto-1 -Hkpropik 4-(pirrclldln-d--ílkbutíI-, pÍrrolldin-2-ikmetrk, 2kpirrolldtn-Skiheíík 3~(plrrolídin-2-H)-proplk:, morfoíino-metíl·, Ű-niorfolmo-etl-, 3~mo.r· foHno-propil-, 4~mortollne-butik pipendlnc-metik 2~plpendino-eíík S-pipertdino-proplk 4-plpendíno-butik piperidin~3-il-metíi~, 2-(ptpendín-3-il}~etlk pipendjn-4~il~metrk 2~(plpendin~4hs)~etik plperazln-14í~mefik, 2-(piper3Zín-1-ii}-et!f- 3-(piperazin--1 -II)pro-plk vagy 4-(piperazln~1 ~ll)~hotll~csoport;
az Fk szubsztituensben szereplő bármely CH2 vagy CH3 csoporthoz adott esel ben egy szubsztituens, éspedig hldroxil·,, amíno-, roetoxk metllszuifontk metil-amino vagy dimetil-amino-csoport vagy
-X5-Q5 általános képletű csoport, kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X4 vegyértékkötést vagy 0, NH, CONH, NHCO vagy CH2O csoportot jelent, és Q5 jelentése píndik, psridíkmetií-, pirrolidin-kik, pirrolidin-2-lk, mórtól no-,, pipondino-, pipefldin~34k pipendln-4-ll··, piperazin-1 -il- 2-{pirrotldín-1 -llketik 3~(pírrolídk~1 -II}pro-pll-, plnOlídin-2-H-rnetik, 2-(p;rrolidin-2-ll)-etll-, 3-(pirrolidin-2-ii)-propli-, 2morfoiíno-e-tif- 3-morfobno-pröpík 2-plpertdino-etll-, 3-piparídtno-propík, píperidin-3Ikrnsiik 2~(plperldln-3dí>-ettk pipendln-4-ikmetii-, 2-{pipendin-4-il.)-etil-, 2-{pi:perasn1 -Ik-eíll-· vagy Skpiperazin-l-ilkpropikcscport:
az R* szubszöluensben lévő bármely aril-, heteroadl- vsgy beterocíkR'l-csoporthoz adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig ftuoraiom, klóratom vagy trifluor-metli-, hidroxil-, amino-, karbamoil-, metil-, etil- vagy metoxicsoport vagy 1 szubsztituens, éspedig
-X4~R* vagy ~X5-Qs általános képletű csoport kapcsolódhat ahol az utóbbi képietekben
X4 vegyértékkötést vagy O vagy NH csoportot jelent,
Rs jelentése 2-hldroxi-etll-, S-hidroxi-proplh, 2-meíoxi-etfl-, 3-metcxi-proplii-, amino-metil-, 2-amlno-etil·, 3-amlno-pröph-, metlí-amino-metli-, 2~(metil-amlno)-etik 3-(me~ tl!-amino)-propil-, 2~(atil-amlno)-etli~, 3-(etil-amino)-prcpl:l- dlmetli-amlno-medh, 2-(dl~ rnetil-sminoj-eíil-, 3-(djmeiil-ammo}-propi!-: aceíamido-metíl-, metoxl-karbcnií-amlno-metil-, etoxi-karbonil-armrm-mettS- vagy tero-butoxi-karborril-amlno-metíl-osoport,
X3'jelentése vegyérték kötés vagy 0 vagy' NH csoport, és
Q° jelentése plnrolldln-l-ii-mstti-, 2-(psrrolidin-1 -il)-eiik 3-(plnclidih-1 -ΙΠ-propil-, mortolino-metli-, 2-roorfoüno-etik 3-mortolino-propil-, piperidlno-meíik 2-piperidlno-etli-, 3-piperidlno-propll-, piperazm~1 ~lí~metil- 2-(plperazin-1 -ilj-etíí- vagy 3-(piperazin-1 -II}-propil-csoport, amelyekhez adott esetben 1 vagy 2: azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig fluoratom, klór-atom, metilcsoport vagy metoxlcscpoó kapcsolódhat; és az F?’ szubsztltuensben lévő bármely beteroclkül-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztituens kapcsolódhat;:
(o) m értéke 1 vagy 2; és az R1 csoportok a gyűrű 3-os és/vagy 7-es helyzetéhez .kapcsolódnak., és jelentésük egymástól függetlenül hidroxil-, amino-, metil-, etil-, propil-, vinil-, etinll- metoxi-, etoxi- propoxi-,. metil-amíno-, etii-amino-, diroetii-amílno- dletil-arolno-, acetamiöo~, proplonamldc- benzil-oxi- clklopropil-metoxl- 2~bmldazol-d»ll)-eioxi; 3-(lmlda~
-43zoi-1 -ilj-propoxl- 2-( 1 ,2,3-tnazoi-1-ii)-etoxi~, 3-(1,2,-3-toazoM-llj-propoxi- pírid~2-H-metoxk pind-S-H-metoxi-, pind-4-íl-metoxl·,, 2-(pirld-2ní)-etoxi-; 2~(ρΙήά~3~ίί)~θ?ΌχΙ-; 2-(pirid-4-lí)-etoxl-, 3-(p;rld-2-li)-propox|-, S-ípirld-S-in-propoxi-, 3-(pírld-4-ii)~propoxk; pirroiídin-1 -H~:, morfot i no- pipendino-, piperazin-1-il-, 2-(piíroíidin~1-ii)~eioxi-; S-Ipírrolidin~1-:it)~propoxi-t pirrclidin-3-ií-oxl-, pf-rroiidín-2-h-mefoxi-, 2-Cpínolídín-2~íl)-etox.l·, 3-(plrroiidin-2-i!)~propoxi-; 2-mo-rfotino-etoxi- 3-morfotino~propoxf-. 2-(1 /1 ',-dlioxo-tetrahfd:ro-4H~1:4-tiazin-4-li;-etoxi-: 3~(1 „1 -dfoxo-tetrahfdro-4H-1 k-tiazin^-lh-propoxi-, 2“piperidino-etoxl·, d-pípendlm-propoxi- pipenáin~3-ikoxi-,: psparidίη-4-ll-oxl-, piperidín-3-ü-metoxi- 2-(p!pendirt-34l)-etoxl·. pipendíí>4-il-metoxi~( 2-{plpeFidin-4~ii}etoxi-, 2-(homoplpendln-1 ~ji}-etoxi-. 3-{homopiperidin-1 -Uj-propoxl·, 2-(ptperazln-141)etoxi-, 3-~(piperazin-1 -il)-propöxi~, 2-(homopí'perazfn-14i)-efoxi··, 3-(homopíperazin-1fíj-prop-oxl·, 2-(pirroíidln-1 4l}-eiti~amíno~ S-ípirroiidfo-l-il)-propli-amlno-; pirroHpin-3il-amino-, pirrolidí-n-2-i!-m.et4-ammo- 2-(pírrohdln-2-ií)-etít-amino-, 3~(pirraíldin-24i)propil-amíno- 2-morfolino-etli~amino- 3-mortoíino-propif-amino-, 2-{1,1-dioxoΙ©ΐΓΗΚίόΓθ-4Η-1.144ΐ3'-ζ}η-4“ϋ)-©ίίΙ-8Γηίηο-( 3-(1,1 -dioxo4etraNdro-4H-í ,4-fjazín~44l}~ prdpií^ámihó-, á-piperldéno-eti ί-amino-, S-pípendinö-propíl-amiino-, pípendh-3-0amino-, pipendt'n-44l-amíno-, piperidin-3-ít-metil-ammo-, 2-(ρφ©ήάίπ-3-ίΙ)-βϋΙ~3ΠΊ:ί'πο-, píperidin~4'~fl-rnét0-amíno-, 2-(pipeddih-441)-etii“ami:no~, 2-(homopip&ríd}n--14:il)-etilamino-, 3-(homQplperídinx1-H)~propill-amino-, 2-(píperazin-14i.)-etH-amino-, 3~ (piperazin-1 -in-prapH-amino-, 2-(homo-plperazln-1-ll)-etil~smino~ vagy 3(homopiperazin-1 -iQ-propO-amíno-csopod; mímeltek az FT .szubsztlfoensben lévő bármely 2-6 szénatomos alkilén-lánc szomszédos szénatomjait adod esetben közbeiktatott 0, NH, CH-CH vagy C~C iánotag választja el egymástól;
ha R! vinil- vagy etlnllcsoportotjelent, ez a csoport a terminális CH2- vagy
HC~ csoporton adott esetben szubsztltuenskéni N42^dimetil-amino)-eü04<^rbamotl-,
--4 9N-[3-(difneti't-amino)-propill~karbamoil·, metii-amino-metit-, 2~{meíii:-smlno)~etsk 3(metll-aminojypropil-,. 4-(meti1-amino)-butil-, dimetit-amino-meti!-, 2-(dimetihamino)etlk 3-(dimétil-amího)-propif- vagy 4-(dlmetil-amino)-butlÍ-osoportot vagy egy
Q4-X2álíalános képletü csoportot hordozhat,, ahol az utóbbi képletben
X2 vegyértékkötést vagy NHCO vagy H(Me)C-ö -csoportot jelent, és
Q4 jelentése Imi oszol 11 -metil·, 2-imídazoíit-elii-, 3-imidazotíi-propít-, pindii-metil-, 2-plridb-eik, S-pindíl-propíb, pirro!idin-i~ii-meti.t-, 2-(pirro}idtn~1-i:i)~etil-, 3-{pirroiidin-1;-it)~ pro-pi'i-, é-íplrrolidln-l ~i1)-0001-, phrolidin-2-li~metíi~, 2-{pirrölldin-2-il)-etil-f 3-(plmoildin24l)~propik, moríolino-meiik, S-morfoIiRO-eti!-,. 3-morfoiino-propiK 4-mortolino-buti!-, pipe-ridino-metil-, 2-pi pendino-etik S-pipertdino-propíl-, 4-piperid:ino-butίI-, píperidin3-l!-metlk 2-(piperldin-3-ll)-etll~ piperidin-4-il-metik, 2-(piperldln-4-ii)~etil-, piperazin1 -il-metil-, 2~(piperazin-1 -I i)-etíi3~(piperazin~1 -ii)-propil- vagy 4-(piperazín~1 -li)-butiicso-port;
az Rr szubszíiíuensben lévő bármely CK2 vagy CH3 csoporthoz adott esetben hidroxi!-,. amino-. metoxk metilszulfoníl-, metü-amino- vagy dirneiil-amino-szubsztifuens kapcsolódhat;
az R2 szubsztituensben lévő bármely fenil-, piridii- vagy hetemcikill-osoporthoz adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szubsztítuens, éspedig íluoralom, klóratom, trifiuor-metii-, hidroxil-, amino-, karbamoil-, metil-, etil-vagy metoxiospport kapcsolódhat; és R1 szubsztltuensben lévő bármely pipertdin-3-it-metil- vagy pipehdln-4-ikneíil-csoport nitrogénatomjáboz adott esetben 2-meíoxi-etit-, 2-metoxkproptk 2-amíno-etil-, 3-amino-pröpik 2<metit-amino}~etii-, 3~(rrmtll~aminokpfQpik 2-(dimebí-amino)~elik S-fdimetil-aminoj-propil-, 2-{pirröh'bin~1 -llpetik 34pirrolidin~1 -likpropik 2-morfoiino-eiil-, S-moríoíinó-propik 2-pÍperidino-etík, 3-pipendino-propilk 2-(piperazin-1 -ik-etli- vagy'3-(piperazin~14l>propii-szubszt!tuens kapcsolódhat, ahol az utóbbi
50nyolc. szvbsztituens adott esetben egy vagy két azonos vaegy eltérő szubsztítuenst., éspedig fluoratomot, kióratomoí, metiicsoportot vagy metoxicsoportot hordozhat;
és az R· szubsztituensben szereplő bármely .heterociklil-cso;porlhoz adott eset ben 1 vagy 2 oxo-szuhsztltuens kapcsolódhat, (d) m értéke 1; és az R1 szubsztituens a gyúró 6-os vagy 7-es helyzetéhez kapcsolódik, és jelentése hidroxil-, amino-, metil·, etil·, propil·, metoxi-, etoxi-, propoxi-, metil-amino-, etila-mino-, dlmetil-amino-, dietii-amino··, acetamido-, prapionamido-, benzil-oxi-, 2-(imid azoi-t-lé-etoxl·, 2--(1,2,4-ínazoi-l-Ih-etoxs- 2--(pÍrroi idin-1 -ilj-efoxl·, 3-(pimolidin-1 -II)-propoxi-, ρΐηοΐίόΐη-ό-ΐΐ-οχΐ-, piPolidin-S-it-metoxi-, 2-(plrrolldlrv2-ii)~efoxl-, 3(plrrolióln-2-il)-propoxi-, 2-morfoiino-etoxi-, 3-moríolino-propcxl·, 2-0,1-dioxoteírabldro-4H-1,4-tiazin-4-íi)-etoxi-( 3-(1,1-dloxo-tetrahidro-4H--1 ,.4~tiazlh-4~H)-pmpoxi2-piperidiho-etoxi-, 3~plpehdmo-propoxi~ piperidin-S-il-oxl·, piperidin-4-il-oxl-, piperldín-3-ll-metoxí-, 2-(plpendin-3-li)«etoxl·, piperidin.-4-íl-metoxi-, 2-{piperídr$-4-íi}-etoxi-,
2- (homopiperidin-1~í!)-etoxí~, 3-(homopÍperídin-1-ll)~propoxi-, 2-.(piperazí.n-1-li)~etoxK
3- (piperazin~1 ~ll)-propoxi-, 2-(homöpiperazin-1-H)-etoxi- vagy 3-(homopiperazln-í41)propoxi -csoport; mimeílett az R! csoportban szereplő bármely 2-6 szénatomos alkil én-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott Ο, NH, CH-CH vagy C=C lánctag választja el egymástól;
az R5 csoportban szereplő bármely CH2 vagy CH3 csoporthoz adott esetben hidroxil-, amino-, metoxi-, metllszulfonil-, metil-amino- vagy dimetihamino-szubsztituens kapcsolódhat;
az R1 csoportban szereplő bármely fenil- vagy heterocikW-csoportboz adott ecsetben 1 vagy 2 fluor-., klór-, trifluor-metii-, hidroxil-, amino-, metil-, etil- és/vagy metoxi-ezubsztltuens kapcsolódhat; és
-51-az R: csoportban: szereplő bármely heterodkiü-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsziituens kapcsolódhat;
(e) m értéke 0;
(f) R2 hidrogénatomot jelent;
(g) FT hidrogénatomot jelent;
(b) 2 vegyértékköiést vagy 0, S, SO, S0s, H(Rn) vagy CO csoportot jelent;
(i) 2 C0N(Rn), N(Ri!)C-O, SO2-N{Rn), N(RU)SO2) GC£Rn)2! SC(Rnb vagy N(R11)C(R'1)2 képletö csoportot jelent, amelyekben Rn hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel;
(j) a G.1-2 csoport jelentése 1-6 szénatomos aikik 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-8 szénatomos alkenil-oxi-, 2-8 szénatomos aikinil-oxk halogénül-6 szénatomos aikil)-, hidroxi-(1-6 szénatomos aikil)-, (í-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos aikiik oiano~(1-6 szénatomos aikil)-, amino-(1-6 szénatomos aikil)-, (1-6 szénatomos aiklí)~amlno~(1~6 szénatomos aikil)-, di-(1-6 szénatomos alkll)-amino~(1-8 szénatomos aikil)-, halogén-(1-6 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkoxi)-, oiano-(1 -6 szénatomos alkoxi-)-, ammo~(1~6 szénatomos alkoxi)-, (1-6 szénatomos alkilkamirto~( 1-6 szénatomos alkoxi)- vagy di-(1 -6 szénatomos alkíl)-amino-(k6 szénatomos aiköxlj-esoport:; vagy
Z jelentése vegyértékkötés vagy 0, S, SO, S02, CO vagy N(R!i) csoport, ahol az utóbbiban R1' hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jeleni; és ogyanúkkor
G’ aril-, ahl~( 1-6 szénatomos aikil)-, 3-7 szénatomos eikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloaiki:l-(1-6 szénatomos aikil)-, heteroaril-, beferoarii-d -6 szénatomos aikil)-, heterociklil- vagy heterocikill-(1-8 szénatomos alki!)-csoportot jelent mimeliett r; ··>...
a Q'-Z- csoportban szereplő bármely 2-6 szénatomos alki len-tánc szomszédos szénatomjait adott esetben O, N(R12}, CON(R'2), NÍR^CQ, CH-CH vagy C~C lánctag választja el egymástól, ahol a felsorolt csoportokban R’2 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
a Q’-Z- csoportban lévő bármely CH2.=CH- vagy HC-C- csoport terminális ÜBs- vagy HC~ csoportjához adott esetben szuhsztituensként karbamoíi-, N~{1-8 szénatomos aikll)~kerhamoil-, N.,N-di-{l-6· szénatomos alkiíj-karbamoil-, amlno-(1~8 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos sikíl)~amlno-(1~6 szénatomos alkil)- vagy di-(1 -6 szénatomos alkii)-amino-(1-6 szénatomos alkll)-osoport vagy
Q?-Xsáltaiános képletű csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben:
X* vegyértékkötést vagy 0 vagy N(R’3)CQ csoportot jelent, és az utóbbiban R!J hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és Q7 heteroaril·, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-, beteroeiklll-vagy heteroci ki 11-(1 -6 szénatomos alkih-csoportot jelent;
a Q ’-Z- csoportban lévő bármely CK2 vagy CH3 csoporthoz adott esetben szubsztituensként hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilszui-fonil·, 1-6 szénatomos alkii-amino- vagy di~(1-S szénatomos· aikílhamlnocsoport vagy egy
Z\ általános képletű: csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X7 vegyértékkötést vagy 0, N(R54}, CON(Ru)r N(R'U)CO- vagy C(R :4)20 csoportot jelent, ás az utóbbiakban Ru hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és
Qs heteroaril-, heteroariÍ-(1-6 szénatomos alkli)-, heteroclklll· vagy hetoroclki 11-(1 -6 szénatomos alkllj-cscportot jelent:
a Q '~z~ csoportban lévő bármely aril-, heteeroari- vagy heterooiklii-csoportboz adott esetben 1: 2 vagy 3 halogén-, tnílujr-metií-, hldroxil-, amino-, karbamoil-, 1-6 szénatomos alkii-, 1-6 szénatomos alkoxi- N-(1-6 szénatomos alkllj-karbamoilés/vagy H,N-dH1-6 szénatomos alkilj-karbamcil-szubsztituens vagy egy
-X?-Rlsvagy -Xs-Q* általános képlete szubsztituens kapcsolódhat,, ahol sz utóbbi képletekben X* vegyértékkötést: vagy 0 vagy R(R'&) csoportot és az utóbbiban R’6 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alki Csoportot jelent,.
R*” hldroxi-0-6 szénatomos alkii)-, (1-6 szénatomos sikoxh-íl-6 szénatomos alkii)-, amlno-(1-6 szénatomos alkii)-, (1-6 szénatomos alkti)-aminc-(l -6 szénatomos alkll)-, óléi -6 szénatomos alkll)-arnlno-(1-6 szénatomos alkll)-, (2-6 szénatomos alkanoiij-amlno-(1-8 szénatomos alkll)- vagy (1-8 szénatomos alkoxl)-karbonil-amino-(1 -6-szénatomos alkilj-csoportot jelent,
X* vegyértékkötést vagy 0 vagy N(R!/) csoportot és az utóbbiban R;' hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkiiesoportot jelent, és
Gá heterooikül- vagy heterocikl 11-(1 -8 szénatomos alkll)~csoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 halogén-, 1-6 szénatomos alkll- és/vagy 1-8 szénatomos alkoxt-szubsztltuens kapcsolódhat; és a Q’~Z~ csoportban lévő bármely heierocikkl-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztituens kapcsolódhat;
(k) a G5-Z csoport jelentése metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxí-, 2-hidroxl~et~ oxi-, 3-hidroxi-propoxl-, 2-metoxl-etoxi-, 3-metoxl-propoxi-, 2-amino-etoxi-, 3-amlno-propoxi-, 2-(metil-amlno)-etoxi-, S-fmetil-amlnoj-propoxl-, 2-(etH~amlno)~etox!~, 3-(eti1-amlnc)-propoxi-, 2-{dlmetfi-amino)~etoxl·, 3~(óimetii-amino)~propoxi-, eikiopropil-oxi~, cikiöboiil-öxi-, ciklopentil-oxi-, cikiohexil-oxl-, ciklohepíll-ox;-, cikiopropii-metoxi-,
-S4ciktcöutil-metoxk dklopenlií-metoxk clklohexíl-metoxi- vagy cklohepiH-meloxi-esoport; vagy
Z vegyértékkötést vagy 0, S, SO, S02: vagy NH csoportot jelent, és ugyanakkor
0' fenik benzin, 2~tlenii- 1-rroidazolí!-, 1 ,2,3-tnazoi-14i-, 1,2.4-tfiazoM:-ik 2-,
3- vagy 4-pindlk 2-(imídazol~1-it>-ettk 3~{ímidazok1-ii)~pröpik 2-(1,2,3-íóazQÍ.-HI}~etií-, 2~(1,2,4-tnazol-l-ik-etik 3~( 1 ,.2,3-fnazOM-i!).-proplil·,. 341 ,.2,4-tnazoi-l-Hkpro.pil-,
2-, 3- vagy 4-pfrtdít~meth-, 2-(2-, 3-vsgy 4-pirtd.H)-etík, 3-(2-, 3- vagy é-plriddkpmiplk Qxetan-3-ik tetrahidrofuran-341-, 3~ vagy 4-tetrabrdropiranil-, 3·· vagy 4-oxepanik, 1-,
2- vagy 3-ptndíník morfolino-, 1;kdioxo-tetrahidro-4:H-1,4~tia2ín~4-ll-; pipendbo-, pipendin-3~ík piperídin-4-ík 1-, 3- vagy 4-homöpipendinik,. piperazin-1-ík homoptpera· zm-í-ik 1-, 2- vagy· S-pirroiidrnil-metf!-,. mortolino-metil-, pipendlno-meti!-, 3-vagy 4-pjpendimkmetik. 1-, 3- vagy 44iomopiperidinii-rnetfi~, 2-(p!frQlldin-1~íi}-etik 3-(p!rralidin-1 -iO-pröpik 2-(pírrohd;n-2-k)-et4-; 3-(plrrölidin-2-it}~propil·, ,2-morfolino-etik,, 3-morfolino-props:l·, 2-0,1 -dioxo~tetrahldrb~4H~1,4~liazin-4-ii)-etí!-, 3-(1,1 -dioxo-tetrahidro-4H-1,4-tiazf'n-4~'ílkprop?k 2-pipesl di no-etík 3-pipendirto^propil~. 2-(piperidm-3·· ít}-£tik 2-{piperidio-4-H)-etfk 2-(bomopipendin-1~i'i)-eti!-, 3-(bomop!pe:ndin-14l)-p:roplk 2-.(p'iperaz{'n~14l)-etík 3-(piperazln-14i)-propli··, 2-(homopiperazin-1-lil)-eti1l- vagy 3rthomopiperazín-t-H)-propil-caoport mimellett a Q'-Z csoportban lévő bármely 2-6 szénatomos alkilén-íánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0.. NH, CONH, NHCO, CH= vagy C~C lánctag választja el egymástól;
a Q !~Z csoportban lévő bármely CH2 vagy CH.3 csoporthoz adott esetben szubszlituensként hídroxik amino-, metoxi-, metilszuifonik, rnetil-amlno- vagy dimetlPamn no-csoport vagy
-X •χχ· általános képlet-ó csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X7 vegyértékkötést vagy Q, NH, CONH, HHCO vagy CK2O csoportot jelent, és Q* jelentése pináik, piridii-metíl·, pirrolidin-l-k·, plrroiidin-2-ll~, morfoltno-, pípenáino-, pipendin~3~il~, piperldin~4~li~, piperazin~i-il·, S-CpinolidM-ilj-etil·, 3~(pirrolidm-1 -H)~ pre-pii··, pirra!ídin~2-il“metib, 2“(pirroiidin-2-ii)-etll·, 3(plrrolídín2-il)'-pröpíl·, 2morfolino-e-tll·, S-morfolino^ropíl·,. 2-pipendino-etil·, 3-pipehdino-propil·, plperidin-3íí-mettl··, 2:-Cpiperidi0“3~iQ~etit-1 piperidin-^-it-me-til-, 2-(piperidirs-4-ll)-etiÍ-, 2~ipiperazin1 ~il)~etll~ vagy 3~(piperazln~1 -il)-propíl-csoport;
a Q!-2-csoportban tévő bármely aril··,, heteroaril· vagy .heterociklil-csoporöioz adott esetben 1, 2 vagy 3 fluor-, klór-, trifluor-nielif-, hidroxil- amino··, karbamoil··, metil·, etil- és/vagy metoxí-szubsztituens vagy egy ~XS~R'5 vagy -Xs-Qs általános képletü szubsztituens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletekben X’; vegyértékkötést vagy 0 vagy NH csoportot jelent.,
R15 2-hióroxi-etii-, 3~hidroxi~propil·, 2-metoxi-etll·, 3~metox;-propi|-, amino-metlh 2-amino-etih 3-arninc-propi!-,, metil-amíno-meil·, 2-(metil-amíno)-etil·, 3-(metíl-amino)~ -propíl-, X-feíil-aminoj-etll·, 3-(etH-amino)~pröpi!-, dimetil-amino-metil- 2~(dímeíil-aminokeiil, 3-(dimet!l-amino}-propii--f acetarnido-metil··, ιηβΙοχΙ-Κο^οηΙΙ-δΓηΙηο-ΓΠθΙϋ-, etoxi-karboníl-amíno-me®- vagy ΙβΓθ-όυ(οχΙ-Χ3Γόοηϋ-3Γηίηο-Γποίϋ-θ8ορόΠοΙ jelent,
Xá vogyértékkőtést vagy 0 vagy NH csoportot jelent, és
Q* plrroildin-1 ~íi-metlk 2-tpirrolidln-l -fl}-etil·, 3~(plrroiibln~1 -ilj-propll·, morfollno-metil·
2-niortotlno-etil·, 3~mortolino-propil·, piperidino-metíl··, 2-ptperidino-etil·, 3-piperidino~ -propil··, piperazin-l-k-metik, 2-(piperazin-1-it}-eti!-vagy Sépiperazin-l-ilj-propil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 fluor-., klór-, metil- és/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat, és a 0!-2 csoportbari lévő bármely heteroclklil-csoportboz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubszfituens kapcsolódhat;
(!) a Q'1-Z csoport jelentése metoxi- etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, 2-bidroxketoxi-, 3~hldraxkpropoxl~ 2-metoxi-etoxi-, 3-metoxl-propoxl-f cíklobuiil-oxl-, cikíopentil-oxí~, eiklohexli-oxk, cikíoheptií-oxk fenoxi-, fenií-tío-, anilino.-, benzil-oxi-, cikibpropih -meíoxi-, tefrahidroforan-3-iÍ-oxi-, 3- vagy 4-tetrahídroplracli-ox!-, 2-(imidazol~í-il)-et0X1-, 3-(imIdazo 1-1 -4)~propoxi- 2-(í,2,3-tnazol-l -i!)-etoxi-, 2-( 1,2,4-triazoM-il i-etoxi-,
3-(1,2,3-triazol-l-tl)-propoxí-, 3-(1,2,4~triazol-1-il)-propoxi-, pirrolidin-1 -II-, mortolinopipendíno-, plíperazin-1-i!-, z-ípirrolidin-l -Í1)-etoxi-, 3-(p!rrolidin-1 -iíj-propoxi-, pirrolídin-S-ii-oxi- pirrolídin-z-lhmetoxí-, 2-(p!rrohdln~2-ll)-etoxl-, Skplrrolidio-x-in-propoxi··,
2-morfaíino-etoxi-, 3-morfolino-propox!-, 2.-(1,1 -dioxortefrabldro-4H-1,4rtíazin-4~i!)-et~ oxi-, 3-(1 ,í-díoxortekahidro~4H~1,4~tiazin~4-i;}-propoxi-, 2-pipertdioo-etoxi··, 3-pípendino-propoxi-, plperidln-3-ΙΙ-οχΙ-, plperidin-4-il-oxi-, pipendín~3~il-metoxl-, 2-(píperidin-3-Hj-étöxi-, pipertdln-4~il-metoxi~, 2-(piperidin-44i)-efoxi~, homopiöeridin-3-il-oxi-, homopiperidfn-4-i4-oxi~, bomopípehám-3~ibmetoxi-: 2-(homopiperidln-1-ll)-etoxi-, 3-<hamopí~ pendin-1 -iippropoxi-, z-tpiperazíh-H-ilj-etoxi-, 3-(piperazín-1 -ii)-propoxi~, 2-(homopi~ peraztn-ll-ilf-etcxi- 3~(hpmoplperazin~1 -i!)~prapoxi- 2-(pinOÍidín-1 -i1)~eíít-amino~ 3-(pirrolidin-l-ill-propii-amino-, pirrolidin-S-il-amíno-, pirrO:iidin-2-íi-mefii-amíne~} 2-(pirrolidin-2-i!)-étil-amlno-, 3-(plrroild.ln~2-ll)-propll-amlno-, 2-morfoliho-etil-amino-, 3-mortolΙηο-pmpl-aminö-, 2-(1,1 -dioxo-íetrahtóro-4'H-t,4-tiazin~4-i!)~edl-amíno~, 3~(1,1 -dioxo-tetrabídro~4H-14-tiazín-4~ii)-prQpií-amlno··, 2-pipertdlno-etíi-amino-,: 3-ptpendino-propil-arnino- pipendín-S-ii-smínö-, piperidin-4~ll-amino-: plppndin-3-d-medi-aminö-,
2-(pipertdln-;3~li)~etibamíno~, plpehdin~4-ll-metll~amlno-, 2~(pipendf.n-4-ii)-etls~amjno~, homopipehdjn-3~ii~amino-, hamapiperídm-4-il-amino-, hornopiperidin-3-si-metil-amíno~ 2-(homoplperidin~1 -Í0~etii-amino~ 3-(homopíperidin~1 -iij-propil-amlno-, 2-(plpera5?-zln-l-ih-eiil-amlno-, S-lpiperazIn-l-íQ-propil-amino-, 2-(ηοίηορ1ρθΓθζΙη-1··1Ι)··©όΙ'-οπνηοvagy 3-(homopiperazln-1 ~í!)-propil-amlno-csoport; mimellett a Q '-Z csoportban lévő bármely 2-6 szénatomos allktMn-íánc szomszédos szénatomján adott esetben közbeiktatott Ö, NH, CH=CH vagy <>C lánctag választja el egymástól;
a Q1~Z csoportban lévő bármely CH2 vagy CHS csoporthoz adott esetben hldroxll-, amino-, metoxl-, meiil-szulíoník metii-amino-· vagy dlmetil-amlno-szubsztituens kapcsolódik, a Q’-Z csoportban lévő bármely fenik vagy beterocikiikcsoporthoz adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, trlfluor-mettk, hldroxll-, amino-, karbamoil-, metil-, etilés/vagy rnetoxi-szubsztltuens kapcsolódik, és a Q'~Z csoportban lévő bármely pipere· dm-3~il~metil- vagy piperidin-4-ikmetikcsöport nitrogénatorrtjához adott esetben 2~ -meíoxketlk, 3-metoxi-propil-, 2-amino-etlt-, 3-ammo-propik, 2~(metil~amín:0>-eti'i»·, 3·· -(metil-amloöj-proptt-, 2~(dimetil-amino)-etll-, 3“(dknstll-amino)-propH~t 2-(plrrotldln~l -ll)-etil-, 3-(plrrolldin-1-il)-propH-, 2-mortoüno-etik, 3-morfolmo-propil- 2~plpehdino-e~ tik, 3-pipendÍno-propik, 2-{piperazln~1 -il)~etil- vagy 3-(piperazin~í -il)-propil-szubsztltuens kapcsolódik, ahol az utóbbi nyolc szuhsztlíoens bármelyike adott esetben 1 vagy 2íluor~, klór- metil- és/vagy meioxí-szuhsztituenst hordozhat; és a Q :~Z csoportban levő bármely heterocíklll-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 QXG-szubsztltuens kapcsolódhat;
(m) a Q^-Z csoport jelentése propoxi- Izopropoxb, x-bldroxl-etox!-, 3-hidroxk -propoxí-, 2-metoxi-etoxi-, S-metoxi-propoxi-, clklopentiköxi- clklohexlnoxl·, fenoxlbenzíl-oxr-, tetrahíőrofuran-3-il-oxh tetrahidropiran-S-li-oxl··, totrahídropiran-4-ill-oxi-,
2-(lmidazol-1 -ll)-etoxi~, 2-(1,2,4-fnazol-l --ilj-etoxl-, 2~(pirmlibin-1 -ll)-etoxl~, 3~(pirrolidin-1 -ilépropoxl·, pirrolidin-3-ií-oxK plrroiidin-2-ii-metoxí-, 2-(pirrolidin-2-ii)-etoxi-, 3~(plr~ rolldm~2~rl}~propoxí~, 2-morfolino-etoxk, 3-morfoh'no-propoxí-, 2-(1,1 -dioxo-tetrahldro--53-4Η-1,4-íiazm-4~íl}-etcxl·, 3~(l;.1-di-oxo-~íetrahiöro-4H-t4“ifazfn-4i1)~propoxi-, 2-piperidino-etoxi-, 3~plperldino-propox!~·, ρ1ροηόΙη-3-1!-οχΙ-, pípehdin-4-ii-öXi-, pipedd!n-3--il-rnetoxi-, 2~(pipendin~3-H)-etoxi~, piperidin^-ü-metoxl·., 2-(:pipendin-4-il)“etoxl·, 2-(hornopiperldin-1 -lii-etoxl- 3-(homop;peridin-1 -ilj-propoxi-, homopíperidín-3~H~oxl-, hc-mopípendín-4-á-oxl·, homoplperidin^-ikmetoxi-, 2-(plperazin~t -ilj-etoxí-, 3-(plperazln-1~ -Hj-propoxl·, 2-(homopiperaz!n-14l)~etoxl· vagy 3~(homoplperazin-f -ilj-propoxi-csoport; mimeíieft a Q’-Z csoportban lévő bármely CK2 vagy CH3 csoporthoz adott esetben hidroxil-, amino-, metoxi-, mefli-szutíonll·, metil-aminc- vagy dlmefíl-amino-szubsztkuens kapcsolódhat, a Q :-Z csoportban lévő- bármely fenil- vagy heterodklíl-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 fluor- klór-, triflgor-metll·, hidroxil-, amino-, metil-, etil- és/vagy meioxl· -szubsztituens kapcsolódhat, és a Q !-Z csoportban léve bármely heteroci ki il-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztltuens kapcsolódhat;
(η) Z vegyértékkötést vagy <5:, S, SÖ, -SO2, CO vagy N(R11) csoportot, és az utóbbiban R31 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent: és
Ö* aril·, ahl-(1 -6 szénafomos alkil)-, 3-7 szénatomos clkloatkH- 3-7 szénatomos clkioalkil-(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroaril-) 1-6 szénatomos alkil)-, heteroclklil· vagy heteroclkl 11-(1-6 szénafomos aiki!)-csoportot jelent; mimelleü a Q5-2 csoportban lévő bármely 2-6 szénatomos aíküén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, N(R'':), CON(RK’); N(R,2)CO, CH-CH vagy C~C lánctag választja el egymástól, ahol a felsorolt csoportokban R32 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
a Q '-Z csoportban lévő bármely CH2-CH- vagy HC-C- csoport a terminális
CK2~ vagy HC~ helyzetben adott esetben szubsztltuenst, éspedig karbamoi!-, N-(1~6
-59szénatomos a1kil)-karbamoil-,. N,N-di-(1-6 szénatomos alkih-karbamoil-, amino(1-6 szénatomos alkít}-·, (1 -6-szénatomos atkll}-amlno-(1 -6 szénatomos ajkil)- vagy di-(1-6 szénatomos alkil)-smino~(1-6 szénatomos alkíí)-csoportot vagy <f-Xsáltalános képletö csoportot hordozhat ahol az utóbbi képletben
Xh vegyertékkotést vagy GO vagy M<Rt3)O0 csoportot és az utóbbiban R 74 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aíkllcsosportot jelent és
Q7 heteroarík, heteroanl-(1-6 szénatomos aikil)-, heteroclkíií- vagy heterocikíií-(1~6 szénatomos alkik-csoportot jelent;
a G'-Z csoportban lévő bármely CH2: vagy CH3 csoporthoz adott esetben szubsztítuenskéní hidroxíi-, amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos aikii-szulfonik, 1-6 szénatomos alkikamlno- vagy dl~(1~6 szénatomos slkiÍ)-amino-cscport vagy
-X7-Qs általános képleté csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X‘ vegyértékkötést vagy O, N(R'4), CON(R:4), N(RU)CO vagy C(R74}20 csoportot jelent, és ezekben R14 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos afkiicsoportot. képvisel, és Qá heferoarll-, beteroanl-G -6 szénatomos alkíl}- heterocikl.il- vagy heterocíklíl-(1-6 szénatomos alkílj-csoportot jelent a G'-Z csoportban lévő bármely aril- beteroaríl- vagy heterocskiil-csoporthoz adott esetben 1,2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztítuens, éspedig halogénatom vagy trifíuor-meO-, hidroxíi-, amino-, karbamoil-, 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatornos alkoxi··, H-( 1-6 szénatomos alkílj-karbamoil- vagy IM,N-di-(1-6 szénatomos síkll)-karbamoll-cscport vagy egy
-X*-R:1S vagy -Xs-Q9 általános képletü csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletekben
- b i ί X8 vegyértékkötést vagy 0 vagy N(R1tí) csoportot és az utóbbiban RíV hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikilcsoportot jelent,
Ru bidroxl~(1~6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos aikoxiHI-6 szénatomos alkllk amino-0-δ· szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-, dé(1”6 szénatomos alkl1)-amlno-(k6 szénatomos alkil)-, (2-6 szénatomos-alkanoil)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-vagy (1-6 szénatomos alkoxi}-karbonihamlno~(1 -6 szénatomos aikll)-csoportot jelent,.
X9 vegyértékkötést vagy 0 vagy N(R ’' ) csoportot és az utóbbiban R‘z hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikilcsoportot jelent, és •ö* heíerociklil- vagy heterocikHl-(1~6 szénatomos alkíij-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 halogén-, 1-6 szénatomos alkil- és/vagy 1-6 szénatomos alkoxí-szubsztituens kapcsolódhat; és a Q’-Z- csoportban lévő bármely heterocikiil-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szabsztltoens kapcsolódhat;
(ο) Z vegyértékkötést vagy 0, S, Sö2 vagy NH csoportot jelent; és
Q* jelentése fenik benzil-, 2-iíanií- l-imidazoiík 1 GG-thazol-l-il-, í,2;4-tnazol~1~ik, 2-, 3-vagy 4-pindli~,: 2~(imídazoi-1-íl)-atil·, 3-(lmidazol~1-ll)-pröpik: 2-(1,2,3-lfíazoi-1élhetik 2-(1,2,4-trlazol-l élj-etík 3~(1,2,3-tríazoM-ii)-propii-, 3-{ 1,2,44riazc!~ -1 ~i;)propik 2-, 3- vagy 4~pínöii-metlk 2-(2-, 3- vagy 4-pmdií)~eiik 3-(2-, 3-vagy 4-plridili-propll-, öxetsn-3-tk tetrahidrofuran-3~ii-, 3- vagy 4-fetrahidroplranil, 3-vagy 4-oxepanik, 1-, 2-vagy S-pirroiídimk mortolino-,. 1,1;-dioxo-tetrahidro-4H-1,4-tiszln-4~ -ík pipendino-, pipertdin-3-lk plperldín-4--ll-; 1-, 3- vagy 4-homopípendíník piporazkhomopiperazín-l -ík 1© 2-vagy 3-pirtOlidin:il-metil-, morféiino-metíl- plperidino-meiík 3- vagy 4-plpendinll-metíl·, 1-, 3- vagy 4-hömopipendoi~metik; 2-(pirrolídín-1-íh-eírk S-ípérolldín-1 -lí)-propii-( 2-(pirrö;ldfn-2-il)~etíl-, 3-(pírrolídln~2-ll)~proplk 2-morfolino-etí!.3-morto!lno-propik 2-(1,1 ~díoxo-tetrahldro-4H-1,4-üazin-4-d)~ekk 3-(1,1 - 61•-dioxo-tetrahldro-4H-1,44iazih-4-ll)-propll-, 2-piperldlno-etil··, 3-pípendmo-pröpiL 2-(pi peridin-3~il)-etil·, 2~(pipendfn-4-}l)-etíl·, 2-(homoplp©hdín-1-ll)-ef.fl·, 3-(homopípendm-1 -í!)~propít:-( 2-(piperazin- 1~ll)-etlk 3-(píperazin-1 ~H)~propil·, 2-(homopiperazin-1 ~il)~etil- vagy 3-(homopíperazin-l-íl)-propll~csoport; mímellett a Q '~z~ csoportban íévó bármely 2-6 szénatomos sikiién-iánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott O, NH, CQNH, NHCO, CH~CH vagy C-C lánctag választja ei egymástól;' a ö’-z csoportban lévő bármely CH2 vagy CH3 csoporthoz adott esetben hidroxil·, amino-, metoxi-, metillszulfonil-, metíl-amino- vagy dlmetll-amino-szubsztítuens vagy
-x7-q3 általános· képletű szubsztitoens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X7 vegyértékkötést vagy 0, NH, C'ONH, NHCO vagy CK2O csoportot jelent, és Gö jelentése píddll·, piridil-metsl·, pirrolldÍn-1-N-, pirroiidin-2~ll·, mortolino-, píperidino-, pi perlőin-3-íl·, pipendln-44l·, piperazío-l-íl-, 2-(pírrolldin-1-íl)-stil·, 3~(pirröijdin~1Hl)-propil·, ρΐίτοΙΙόίη-241-ηιβ4Ι-, 2(pirroiídin-2-ü)-etil-; 3“(prrolídfn-2“il)«prppíl-, 2-morfolínő-etil-, 3-morfoiino-propil·, 2-pípefidino-etíí~ S-pipendíno-propit- piperidm-3-ii-metil· 2~(pipendin-3~ÍS)etí1·-, píperidin-441-meíil·, z-tplperidín-é-üj-etil·, 2-{pípera2in-1-li)-etíl· vagy 3-(píperazín-1 -ílj-propíl-csoport;
a Gf-Z- csoportban lévő bármely aril·, heteroaril· vagy heterocíklíl-csoporthoz adott esetben 1, 2 vagy 3 fluor-, klór-, inítuor-metil·, hidroxil·, amino-, karbamoil·, meííi-, etil· és/vagy metcxi-szubsztifuens vagy egy ~X-R'~ vagy -X'-O általános képletű szubsztiiuens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képietekben Xá vegyértékkötést vagy O vagy NH csoportot jelent,
-62R15'2-h!droxi-etil~!; S-hidroxi-propil-, 2~metoxl-etik 3-mctoxí-propk, amlno-metik 2-amino-etil-, S-arnino-proplk, mettl-amine-metil-, S-Cmetü-a-mlnoJ-etH-, 3-(metH-amino}.-proplk 2-{eükamioö}-efik 3-(etíl~amino)-propil-, dlmetit-emmc-metil-, 2-(dimetiParténoketik 3-(di:metÍI;-amloo)-propi1-, acetamído-metil-, metoxí-karhonü-anino-mettS-, etoxí-karbonikamlno-metil- vagy tero-butoxi-karbonjl'-ammo-metikcsoportot jelent Xs vegyértékkötést vagy 0 vagy NH csoportot jelent., és
Qs pinrolidm-l-il-metll-, 2-(pirrokdln-1 4l)~etlk 3-(pirrokdln-1 k)~propik morfolmo-metil2- morfoii.no-eOB 3-morfeíirm-proplk plperldlno-metil-, 'S-pipeháino-etík. 3-ptperidino-propil-, piperazin-1-il-metil·, 2~(piperazln-1-li)-etil- vagy 3-(piperazln~1-iíkpropil-csoporict jelent, amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-,, maiik és/vagy metoxi-szuPsztítueos kapcsolódhat; és a Q'~Z~ csoportban tévő bármely heterociklíkcsoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztituens kapcsolódhat;
(p) a Q’~2~ csoport jelentése fenoxi-, feni Μία-, anlllno-, benzil-oxk, clklopropii-•metoxk tetrahldrofuran-3~ikoxk, 4- vagy '3-tetrahidropiranlkoxi-, 2-(ímidazol-i-íl)-etoxl-, 3~{imidazoi-1 -ilkpropoxk 2-(1,2,3~tnazoi~i -tlketoxk 2~{1,2!;4-thazol-1'-IQ-etöxi~,
3- (1,2,3driazokitoikprcpcxk 3~(1 „a.é-tnazol-l-íO-propoxk, pirroildin-kik morfollno-, piperidíno-, plperazin-i ék 2-(pirrokdln-1-il)~etoxi-, 3~(pirrolldin~1 -il)~propoxk pirolfdln· -3-íí-oxí-, pirrolidln-2~ii-metoxk, 2~(pírrofldin-2-ll)-stoxi-, 3-(pirrolídin-2Hi>-pmpoxí-, 2-modolino-eioxt3-mortolíno-propoxk, 2-(1,1 -dioxo-tetrahidro-4H~1,4-tiazin~4-ii)-ek oxi-, 3-(1,1-dioxo-tetrahldro~4H-1:4~tiazín-4~ll)-propöxs-, 2-pipehdino~etoxi-, 3-pípeddlno-propoxk pipeddin-3-ii-oxí-, piperldin-4-ihoxk pipehdf'n-34l-metoxk 2-(pfpendln-3-iil-etoxk plpertdin-4-il-metoxl·, 2~(plpendln~4-il)-etoxk, homopipehdÍn-3-fl-oxi-, homo· píperidln-é-il-oxk homopipeddin-iS-ii-metoxi-, 2-(homop|pendin-1-íl)-etoxl·, 3-(bomopf pendin-1 -i.l)-propoxi~(. 2-(plperazln-1~íl)~etoxk 3-(piperazln~1 -ilkpropoxk 2-{homo;pk perazln-1 4i)~eíoxk 3-(homopipe.razin~t-ilkpropoxk 2~(pÍrrel iáin-1 -i!):-etíl-ammo- 3b
-•(plrroilóin-l-ii)-propll·amino-, pimolídin-3-ií-amino-, ρ1πΌΐ1ό1η-2-ΙΙ-ηΊθί1Ι-ΗίηΙηο·· 2-(plrrolioin-2-ll)-etll-amlno-,.S-Cpimoiidln^-ilj-propii-amino-, 2-morfokrm-ehi-amino-, 3-morfclino-propil-smlno-, 2-(í, 1 ••dloxo-totrahldro-áH-l ,4~tiazln-4~i|)~etil~amlno-1 3-(1,1 -dloxortetrahirtro-4H-i:441azin~4-ín-propiS-smino-, Z-pIperidlno-etlI-amlno-, 3-pípendino~ -prOpihamlno- piperidín-3-li-amlnc-, piperidlnR-ll-amino-, pipeddin-3-ll-metii-amino-,
2-(plpendin-3-il)-st!l~amino-, ρ1ροπΟίη-4-ϋ-Γηορ1-οπ4ηο-, 2-(psperíd!n-4~n)-sdl-arnino-! homopíperidin-S-ií-amino-, homopíperidM-il-amino-, homopiperidín-3~ii-metíl-ámfno, S-fhomopípeíídín-l -Ín-atií-smínQ-, 3-^f.anop?peridi:n~14l}-propií-amino-t 2-(plperazlnl-tn-eyi-amlnö-·, S-fpIperazín-l -iQ-propsí-arnino-, 2-(homopiperozln-1-ií)--etlí~amlnovagy 3-(homoplperazln-1 -il)-propil-ami;nQ-csoport; msmeífetí a Q !~Z~ csoportban lévő bármely 2-6 szénatomos slkilén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, NH, C=CH vagy CRC lánctag választja al .egymástői;
a Q '“Z- csoportban lévő bármely CH?. vagy CH* csoporthoz adott esetben hidroxíl~, amino-, metoxi-, metíi szuífonll·, meiií-amino- vagy dimetil-amino-szobsztítuens kapcsolódhat;
a Q'-Z- csoportban lévő bármely fenik vagy heterocikl K-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, tntor-matil·, hidroxil-, amino-, karbamoil·, metíi-, etiiés/vagy metcxi-szubsztltuens kapcsolódhat, és a Q5-Z- csoportban lévő bármely pipend;n-3-ll-mefil· vagy píperidih-rt-il-matif-csoport nitrogénatomlához adott esetben 2metoxi-eíii- S-metoxí-propll·, 2-amíno-etil-, 3-amlno-propil·, 2-(metil-amino)-etil~, 3-(metli-aminoj-propii- k-fdlmetll-amlooketH- o-Cdimehl-aminoj-propii··, 2-(pirroiidin~1~il)-eill·, 3~(pirroiiöin~1 --ilj-propil·, 2-morfoíino-etll·, 3-mortolino-propií-, 2-ptpehdiho-eiík, 3-pipehdino-propíl·, 2~(piperazin-1~l<)-eíil· vagy 3-(píperazln-1 -il)4>mpíl-szubs2tituens kapcsolódhat, ahol az utóbbi nyolc szubsztituens adott esetben 1 vagy 2 tor-, klór-, metil·- és/vagy metoxi-szubsztituenst hordozhat; és * b4* a G'-Z- csoportban lévő bármely heteroeíkííl-csoporthoz adott esetben 1 vagy oxo-szubszbiuens kapcsolódhat;
iq) a Q'-Z- csoport jelentése feooxí-; benzíl-oxl-, tetrahidrofuran-3-ií-oxí-, tatra hidropiran-3~íl-oxl-: tetrahidropiran-rt-il-oxl-, 2-(imidazol~1 -i.lj-etoxi-, 2~(1,2,44riazol-1 -if)-etöxk 2~(pírroíídin~1 -i1}-etoxi-, 3-{pírrolídin-1 -tí)~propoxk pirrolidin-3-il-oxl-·, pirroli· dln-z-il-metoxi-, 2-(pirrolidin-2-ii)-stoxí~, 3-(pimolidln-2~il}-propoxl-, 2-mortbíino-elöxk
3-mörfolino-propoxi-t 2-í 1.1 -dioxo-tetrahidro-4H-1 ,4-tiazín-4~ü}-etoxk 3-{1,1 -dloxo~tetrahidro-4H-1 ,4-tiazin-4-!Í):~propoxk 2-piperidino-etöxf-,. 3-plperidlno-propoxipiperidin-3-il-oxi-, plpendín-4-il~oxl~, pípendín-S-íl-metoxI-, 2-(piperidin;~3-il)-etoxi~, pipandíη-4-íí-meioxk 2-(píperídln-4-íí)-etoxl-, 2-(homöpfpertdin-1-il}-etoxk, 3-(homopiperidin-l -iikpropoxk homopiperirtM-ü-oxi-, homopipendsn-^-íi-oxk homoplpehdín~3-il~mei-oxk 2-(piperazln-1 -ijj-atoxi-,. 3--ípíperazín-1 -iikpropoxk S-Xhomopiperazin-1 -üketoxi· vagy 3-íhomoplperazln-1 -il)-propoxi-csoport; miméi lett a G-Z- csoportban lévő bármely CH2 vagy CHs csoporthoz adott esetben hím oxíí-, amino-, metoxk metiiszulfonik metü-amino- vagy dimefil-amlno-szobsztltoens
Kapcsolóéba a Q’-Z- csoportban lévő bármely fenil- vagy betsroclkilí-esoporfhoz adott eset ben 1 vagy 2 fluor- klór-, tmíuor-metik hidroxíl-,. amino-, metil- etil- és/vagy mefoxl•szobsztltoens kapcsolódhat; és a Q--Z- csoportban lévő bármely heíerociklil-csoporthoz adott esetben f vagy 2 oxo-szubsztitoens kapcsolódhat;
(q Z 0, 3, 30, S02: CO vagy N(R:n) csoportot és az utóbbiban R:1 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkitcsoportot jelent, és
G' 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1 -6 szénatomos alkü)-. heteroclklik vagy heterocikhk{1 -6 szénatomos aíkií)~csoportoi jelent, mimeiiett
- 5 C a Q’-Z- csoportban iévó bármely 2-6 szénatomos aikilán-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben 0, N(R'2}, CON(R12), NyR^ICG, CH^CH vagy C_~C lánctag választja el egymástól, ahol a felsorolt csoportokban Ri2 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
a Q '-Z- csoportban lévő bármely CH2 vagy € soporthoz szubsztitoensként adott esetben hidroxil·, amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil·, 1 -6 szénatomos aikil-amino- vagy di~{ 1 -6 szénatomos alklij-amir'o-osoport vagy -X?~G8 általános képletö csoport kapcsolódhat ahol az utóbbi képletben
X-' vegyéríékkótést vagy 0, N(R,4): €ON(RU), N(RU)CO' vagy C(R:4)20 csoportot jelent, és ezekben R.’* hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és G8 heteroaril-, heteroaril-(1-6 szénatomos alktl)··, heterociklil-vagy heierooiklil~(1~6 szénatomos a Iki ij-csoportot jelent;
a Q!-Z- csoportban lévő bármely heterociklll-escporthoz adott esetben 1, 2 vagy 3 halogén-, trifluor-metil·, hidroxil-, amino-, karbamoíl-, 1 -6 szénatomos aikil·, 1-6 szénatomos alkoxi-, N-(1~6 szénatomos alkil)-karbamoil- és/vagy N,N-di-(1-6 szénatomos alkin-karbamoil-szubsztitoens vagy egy
-XS~R!S vagy ~XS~Q8 általános képletű szubszfítuens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletekben X8 vegyértékkötést vagy 0 vagy csoportot és az utóbbiban R’!<! hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R4S hidroxHl-6 szénatomos aikil)-, (1-8 szénatomos alkoxi)-(1 -6 szénatomos aikil)-, amino-(1-8 szénatomos aikil)- (1-6 szénatomos alkil)~amino-(1~6 szénatomos slkll)-, 01-(1-6 szénatomos aikll)-amino-(1-6 szénatomos aikil)-, (2-8 szénatomos alkanoil)-a~ mino-(l-6 szénatomos aikil)- vagy (1-6 szénatomos ΒίΚοχΙΙ-ΚοΓόοηΙΙ-οηιΙηο-ΓΙ-δ szénatomos alkií)~csoportot jelent,
-6 6—
Xs vegyéhékkdtést vagy 0 vagy N(R;') csoportot és az utóbbiban R1' hidrogénatomot: vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
Gs heterocikill- vagy hateroelklil-H-6 szénatomos alklQ-osobortot jelent, amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 halogén-, 1-6 szénatomos alkli- és/vagy 1-6 szénatomos aikoxi-szubsztituens kapcsolódhat; és a Q5~Z~ csoportban lévő bármely heterocikiil-csoportboz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztituens kapcsolódnál;
(s) Z O, S, SO, SO2 vagy NH csoportot jelent; és
G‘ jelentése oxetan-3-il·, tetrahMrofuran-3-it-, 3- vagy 4-tetrahidnspiranü-, 3vagy 4-oxepanil·, 1-, 2- vagy 3-pirroiidinil-,. morfotíno-, H1-öioxo-tetrahldro-4H-1,4-tiaζίπ-4-il-, pjpendlno-, plpeddln-3-ik ptperfdin-4-il·, Í-, 3- vagy 4-homopipenrflnlí-, pn perazln-íal-, rtomopiperazln-1-ii-, í~, 2- vagy 3-pln-oiidinil-metil-, morfollno-mstil-, piperidino-metil·, 3- vagy 4-pipendlnll-metll-, 1-, 3- vagy 4-homopipehdinii-metrl·,. 2~(pirrolidin-1 ~il}-skk S-fpIrroiidin-l -llppropk-, 2-(pirrolidln-2-H)-otiI-, 3-(plrrolidin-2-lh-propi.i-t 2~morfolíno-etíl-, 3-moiíollno-propll-, 2-(1,1 -dioxo-fetrahldro-4H~1,4-tiazin-4-il)~etil-, 3··(1,1 “dloxo-tetrahldro-4H-1,4rtiazln-4”ll)-propi1-, 2-piperídino-etii-, 3-pipeddino-propil-, 2~(pl:peridin~3-il)~efil- 2-(plpendin-4~i!}--eí11-, 2-{hornopipehdin~14l)--etll-:: 3-(homopipeh-dm-l -IlJ-propik 2-(pipefazin-1 -ll)-etiI-, 3-(plperazin-1 -ll)-propli~, 2-(homoplperezln-1 -ll)~etii- vagy 3-(homopiperazin-1 -ii)-propíl-csoport;; mimeílett a Q’~Z~ csoportban lévő bármely 2-6 szénatomos aikiién-iánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, NH, CONH, NHCO, CH-CH vagy C~C lánctag választja ei egymástól;
a Q'-Z- csoportban lévő bármely CH2 vagy CHS csoporthoz adott esetben szubsztituens, éspedig hidroxil-, amino-, metoxi-, msíil-szulfonil-, matll-arnino- vagy dimeiíl-amino-csoport vagy egy
-a6j: általános képlett, csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X7 vegyértékkötést vagy O: NH, CÖNH, NHCO vagy CHyO csoportot jelent, és.
CT Jelentése piridíl- plndil-metil·, pirrolídln-1-il·, pirrolídin-2-il·, mortbiino-, piperidino-, piper.idin-3~il·, pípeddln-4-il·, piperazin-1 -II-, 2-(pirrolidín--1 -Ii)-etil·, 3-(pirrolíd'ín.-1-fí)-propR~, pírról1όίη-2-ΙΙ~η^ο1 11-, 2-(pirrolÍdln-2-ll}-etil·, 3-ypírroiídin-2-k)-propll~, 2-morfolíno-etil- 3-mortolino-propi.!-, 2~pipendtno~etii~, S-p-iperrdipo-propll·, pipertdin^3-ii-metil·, 2~(piperidin-3~íl)~e:til-, piporidln-rt-il-metil-, 2~(piperidln-4-íl)-etH-, 2-Cpíperazin~1-íl)~eii.lvagy 3-(pipe.razin-1 4l)-própil-csoport;
a Q'~Z~ csoportban tévő bármely heterociklli-csoporthoz adott esetben 1,2 vagy 3 fluor-., klór-, frifluor-metil·, hidroxil·, amino-, karbamoil·, metil··, etil· és/vagy mefoxi-szubsztituens vagy egy
-X8-RiS vagy -X8-Q8 általános képlett szubsztituens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képietekben X& vegyértékkötést vagy 0 vagy NH csoportot jelent,
R48 jelentése 2-hlrtroxi-etil·, 3-hidioxl-propil-, 2-mefoxi-etii·-, 3-metoxi-propil-, amino-metil·, 2-amlno-etil·, 3-ammo-propll·, metH-amino-metíl·, 2-(metil-amino>-etií-, 3-(meíil-aminoi-propíl-, 2-<etU-amino)-eUt-, 3-(etH-amino)-propl·, dímetil-amino-metil-, 2-(dimetíl-aminoí-etíl·, 3-(dirnetü-amlno)-propíl·, aeetamido-metl·, metoxi-kartöonil-amino-metil·, etoxi-karbonii-ammo-metli- vagy terc-buto>d~karbonii-amino-mefll-csoport,.
X3 vegye rtákkötést vagy 0 vagy HH csoportot jelent, és
QB jelentése pírrolídin-1 -ii-metik 2-(pírrckdirv-1 -ilj-etil·, 3-(pírrol idln-1 -iij-prcpil·, mortclíno-mefii-, 2-mortolino-etl·, 3-rnortotlno-propil·, pípendlno-metll-, 2-plpendirtc-etil-,, 3-piperídlno-prcplk, piperezin-l-il-metil·,. 2-(piperazin-1 ~il}~efl· vagy 3-(piperazin-1-il)-prcpil-csoport, amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, metil- és/vagy roetoxí-szubsztituens kapcsolódhat; és
- Ö ö ~ a Q'-Z- csoportban lévő bármely heterociidikcsoporthcz adott esetben 1 vagy oxo-szubsztituens kapcsolódhat;
(t) a €f-Z« csoport jelentése oiklöpropikmetoxl-, tetrahidrofuran-3-il-oxl-,. 3~ vagy 4-tetrahidfopiranil-ox!-, 2-(plnrolidin-1-i!)-etoxí-, 3-(pirrolidin-1-il)-propoxi-, pirrclidln-34l-cxi-, pirrolidin-2~ii-metoxk Z-^pirröHdin-S-íb-etoxi-, 3-(pirmlidin-2~ll)-propoxi-(
2-morfoiiho-etoxh 3-morfoíino-prapoxi-, 2-(1,1 -dioxo~tetrahidro~4H-1 ,4-tíazín-4~íl)~etoxi~, 3~(1:1 •-dioxo4e:trahidrG-4H“1;!44iazfn-4~i!)~propoxl-! 2-pipendino-etexk 3-piperidlno-propoxl-., pipehdin-3-lí-oxi-, pípsridin-é-ii-ox!-, pipendln-3~n~metGxí~; 2~(pipehdin-3-0}~etöxi~ píperidin-édt-mefoxk, 2-(pipendin~44B-eíoxk homopipendin-3-li-oxi-, homopíperidln-4-il-oxk, hómopipendfn-Srtt-metoxí-, 2-<homopiperfdln-1-il)-etoxl·, 3-(homoplperidln-l 4!kpropoxk, 2-(plperaztn-1 -lö-etoxl-, 3-(piperazin-1 -IQ-propoxi-. 2-.(homopiperazin-1 41>θΐοχί-;ί. 3-<homopiperazin~14í>propoxi~, 2-(pirrolidin~1 ~ii)~eíii-amino-, 3-(pirroHdin-1 -iö-propil-arrsíno-, pirmlídsn-S-il-ammo-, p:lrroltdm-2-íl-metH-a;niin;0~>: 2-{pirrohdln-2Í!)Stsl-aminO“; 3“(plFFolidin-2-il)-propil:-amino-, 2.-moffolino-etíl-am:íno-, 3-morfolinö-propíf-amíno-, 2-(1 s1-dibxo-tetrahidro-4H-1 ,4-tíaz:in-4~íl)-etfl~amino-, 3--.(4,i-dioxo-fetrahidro^H-l ^-tíazin-Adlkpropikandno--, z-piperidsno-ebkamino-, 3-pipendino-propil-amino-, pipendin-3-ihaminö~5 piperidín-4-ii-amlno-,. piperidin-3-ii-metlt-amlno-,
2-(piperidin-3-il)-eti-l-am!no-, plpendm-441-metii-amíno-, 2-(pipertdí'n-4~íl)~e®-amino-, homopiperidin-3-il-amino-, homopipendin-4-il-amino-, homopiperidin-Sdt-metlkamino, 2-(homopiperidiin-1 -ll)-etl i-amino-, 3~(hömoplpendln~í -il)-pfopi.i-amine- 2*(piperazin1 -jl)~etihamlno~, 3-(piperszin-140-propH-amino-, 2-(hom.opiperazin-1 -il)-etil-aminnvagy 3~(hOmopíperazin-1~ii)-propií-smino-csoport; mimellett a Q'!-Z- csoportban lévő bármely 2-6 szénatomos alkilén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, NH, CH- vagy C-C Íánctag választhatja el egymástól;
-69a G1-Z- csoportban lévő· bármely CH2 vagy CH2 csoporthoz adott esetben· hidroxil~>: amíno-, metoxl·,. metil-szulfonil·, metil-amino- vagy dimetii-amino-szubszthuens kapcsolódhat;
a Q'~Z- csoportban lévő bármely heterociklfl-csoporthoz adott esetben 1 vagy .2 fluor-, klór-, trifiuor-metll·, hldroxil·, amíno-, karbamoil·, metil·, etil- és/vagy metoxi-szubsztituens· kapcsolódhat, és a Q1-Z- csoportban lévő bármely ρΙροηόϊη~34Ι-4ηο®~ vagy pipendin^-il-metil-csoport nltrogénatomfáboz adott esetben 2-metoxi-etil·, 3-metoxí-propll·, 2-amino-etil·,, 3~amíno~propil·, Z-Cmetil-aminoj-etil-. 3-(meti:i-amino}-propil·, ZRdimetN-aminot-etíi, S-ídlmetil-arnsnoj-propil-, 2-(p:írrolídin-1 -il)-etll·, 3-(pirröMin-i-iQ-propíl·,. 2~m.ortofino-©tli-, 3-morfolino-propíl-, 2-pipendino-etii-, 3~ piperidino-propil-, 2~(plperazín4-ii)-etil· vagy 3-(p.iperazin~1~irrpropil-szubsztituens kaposofód-hat és az utóbbi nyolc szubszttens adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, metil- és/vagy metoxi-szubsztítuenst hordozhat; és a Ql-2- csoportban lévő bármely hetemcíktíl-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztituens kapcsolódhat;
(u) a Q*-Z- csoport jelentése tetrahidrofuran-S-il-oxi-, Ιδ^δΐΊίείΓορίΓδοΒ-Μ-οχί-, ísíramdropiran-é-il-oxl·, 2-(pirrokdín~1 ~il)~etexl· 3-(pirroiidin~1 -il)-propoxl·, pirrolídín-3 -íl-oxí-. piíToUdin-2-il~meto.xl·, 2-(pirroHdin^2.-.il)etox.í-, 3-{pirrolid:in-2-il}-propoxi-, 2moMóiino-etoxl·, S-moffoiino-propoxl·, 2-Π, 1 -dioxo-teirahúdro-4H~1 ;4-ilazin~4-4)efoxi-, 3-(1,1 “dioxo-tetrahídro-4H-1,4-tiazin-4-ÍÍ)-p.ropoxl·, 2“piperldino-etöXk, 3píperidino-propoxi-, píperkilo-S-il-oxk ρίρ^·ίό]η-4-ίί-οχ:)-, pipendín-S-íí-metoxi-, 2(píperidin-3.4l)~etoxl·, pip<idin-4-n-metoxí-, 2-(pipendin~4-il)~etoxi-s.. 2-(bomopi.pföhdln~ 1él)-etoxl·, 3-(homopipendin-1-il}-propoxi-( όο^ορΐρβ^ίη-341-οχ·ΐ-, homopiperidin-4~íi oxi-, homo-plperldin-3-í!-metoxi-, 2-{piperazin-t~it)~etoxl·, S-Cpiperazín-I -ll)~propoxl~,
2-(homopl-perazin-1-il)~etoxi- vagy 34homopiperazln-1 -il)-pmpoxi-csoport; mímel lett:
aQ-Z- csoportban lévő bármely CH2 vagy CH3 csoporthoz adott esetbon hlór oxil-. .amino-, metoxi-. metil-szuifohíl-, metii-amino- vagy dímetíHamino-szubsztituens kapcsolódhat:
a Q’-Z- csoportban lévő bármely heterociklil-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, trifluor-metil-, hidroxil-, amino-, metil-, etil- és/vagy metoxiszubsztituens kapcsolódhat; és a Q'3-Z- csoportban lévő bármely heterooiklii-csoportboz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubszíituens kapcsolódhat;
(v) <Z egy fia) általános képletü árucsoportot jelent, amelyben
G' halogénalomol vagy tníiuor-meiil-, ciano-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos aikinil- vagy 1-6 szénatomos aikoxi-csopor tót jelent; és
G2, G3, G4és Gö jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy ínfloor-meti!-, ciano-, hidroxil- 1-S szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alakenil·, 2-8 szénatomos alkinil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport;
(vv) Q'; (la) általános képletü arllcsoportot jelent, amelyben
G4 fluor-., klór-, bróm- vagy jödatomoí vagy trifluor-metil··, ciano-, hidroxil-, mefii-, etil-, vinil-, allil- izoprenilf-, efinil-, 1-propol-, 2-preprnil-, metoxi-vagy etoxiesoportot jelent, és
G2, GÓ G4 és Gs jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-,, klór-vagy
1-, vinil-, allii- izopropenilbrómatom vagy triflaor-metll-, ciano-, hidroxil-,. metil etlnll-, 1 -propinil, 2-proplnii-, metoxi-vagy etoxicsoport;
(x) Q2 egy (la) általános képletü árucsoportot jelent, amelyben G4 fluor-, klór-, bróm-vagy jódafomot vagy trlfloor-metii-, ciano-, metil-, etil-, vi nil-, aiill-, izoprenii- etinil-, metoxi-vagy etoxicsoportot jelent, és
-71-Gl· G3, G4 és Gs jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy trifiuor-rnetil·, clano-, hidroxi!-, metil-, etil·, vinik alilk Izopoprenil·, stinik, metoxi- vagy etoxicsoport;
(y) Q'2 egy (la) általános képletü árucsoportot jelent, amelyben
G! és G2 együtt -CH^CH-CkkCH-, -O-CH=CH- vagy -0-CH2-O- csoportot alkot, mímelted az így kialakult kilenc- vagy tíztagú foiciklusos heferoaril· vagy heterociklusos gyürűrendszer heferoaril- vagy heterociklusos gyűrűrészéhez adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, érőm-, tnfluer-metil-, clano-, hidroxíi-, metil··, etil-, metoxi- és/vagy etoxi-szubszíifuens kapcsolódhat, és bármely Igy kislakuk bíeíklusos heterociklusos gyűrű adott esetben egy vagy két oxo- vagy tioxo-csoportot hordozhat; és
Gu G4 és G5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén··, fluor-, klór- vagy órám atom vagy trlfluor-metíl·, ciano-, hidroxi?-, metil- etil-, metoxi- vagy etoxicsoport;:
(z) Qz egy (la) általános képletü árucsoportot jelent, amelyben
G1 és G2 együtt -ö-CHj-O-csoportot alkot, miméi lett az így klalakuklí kilenctagú bíeíklusos heterociklusos gyürűrendszer heterociklusos gyűrűrészéhez adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, érőm-, trifluor-metil·, clano-, hidroxíi-, metil-, etil··, metoxi-és/vagy etoxi-szubszfituens kapcsolódhat, és az így kialakult bíeíklusos heterociklusos- gyűrű adott esetben egy oxo- vagy fioxo-csoportot hordozhat,
G3 és G4 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brőmaíomot vagy trlfluor-metíl--, clano-, hidroxíi-, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoportot jelent, és
G’ hidrogén-, fluor-, klór-vagy brómafomoi jelent;
(aa) m értéke 1 vagy 2; és az R5 csoportok jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy trifiucr-metil··, hidrexil·, amino-,, karbamoil-, 1-6 szénatomos aikil- 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil···, 1--6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkii-amino-, dl-{1-6 szénatomos a!kít)~amino-, M-(1~8 szénatomosa:lkl:l)-kaíhamoll:-, N,N-di~(1-6 .szénatomos alküj-karbamolt··, 2-6 szénatomos· alkanoll-amino-, N-(1-8 szénatomos al:kll:)-(2-S szénatomos elkanoil)~a:mlno--5 3-8 szénatomos alkenoíl-amirto-,. N~(1-S szénatomos alkll)-(3~8 szénatomos alkanoil)-amino~, 3-6 szénatomos atkinoil-amino- vagy N-0 -6 szénatomos alki 1)-(3-8 szénatomos a!kínoil)-amino-csopert vagy
Q3-X?áitaiános képletü csoport, amely utóbbiban
X2 vegyértékkötést vagy Q, N(R4), CÖN(R4), N:(R4)CO vagy OC(R'% csoportot jelent, és ezekben R4 hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkiicsoportot képvisel, és Q3 aril-, ar:i 1-(1-6- szénatomos alkil)-., cikloalkil--{1-6 szénatomos alkil)-, hetoroaok he~ terosriyi-e szénatomos alkil)-, heterociklih vagy heterocitóíi-(1-8 szénatomos alkil)·-csoportot jelent; mimelteft az :R1 csoportban szereplő bármely 2-6 szénatomos alkilén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott O(. N(Rb), C0N(:R5),: :N(R5)CO, CK-CH vagy C=C lánctag: választja el egymástól,, ahol a felsorolt csoportokban R* hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkiicsoportot jelent;
az R1 csoportban lévő bármely CH2-CH-vagy HC-C-csoport terminális CH2~ vagy HC~ helyzetéhez adott esetben szubsztituens, éspedig karbamoil-, Ν-Π-6 szénatomos alklQ-karbamoil·, NsN-dl-(1-5 szénatomos alkii}-karfeamoíl-( amlno~(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkll)~amino-(1-6 szénatomos alkil)- vagy di~(l~S szénatomos aikil)-amlnO(1”6 szénatomos sikiíécsoport vagy
Ö4-X~áítalános képleté csoport kapcsolódhat ahol az utóbbi képletben
X2 vegyértékkötést vagy CO vagy N.(R*)CQ csoportot és az utóbbiban R” hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkiicsoportot jelent, és
CT heteroanl·, heísroariM/l-S szénatomos alkil)-, heterociklil- vagy heteroclklil-{1-6 szén atomos al ki!)-csoportot jelent;
az R' csoportban lévő bármely CH2 vagy CHS csoporthoz adott esetben szobsztituensként hidroxlit-, amino-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkll-szulío-nih, 1-6 szénatomos alkll-amlho- vagy dl-(í-6 szénatomos aikih-amino-esoport vagy
-X3-CÜ általános képletű csoport kapcsolódhat,, ahol az utóbbi képletben
Xa vegyértékkötést vagy 0, N(R;). CON(R'), N(E'}C0: vagy CCR'kO csoportot jelent, és ezekben R' hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilesoportot képvisel, és Q6 heteroanl-, heteroahi-{1 -6 szénatomos alkil)-, heterociklil- vagy heíerociklil-íl-o szénatomos slkih-csoportot jelent;
az R' csoportban levő bármely aril·, heteroahl- vagy helerooíklll-csoporthoz a dott esetben 1, 2 vagy 3 halogén-, trtfíuor-rnetll· bidroxil··, amino··, karbamoil··, 1-6 szénatomos alkil··, 1-6 szénatomos alkcxi- N-(1~8 szénatomos alkilj-karbamoilés/vagy N:.N~di-(1~6 szénatomos slkilj-karbamoli-szubsztituens vagy egy
-X'~RS vagy -Xrt-Qe általános: képletű szubsztituens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletekben X4 vegyértékkötést vagy 0 vagy H(Ra) csoportot és az utóbbiban Rs hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilesoportot jelent,
R& hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-8 szénatomos ai-kox!}-(1-& szénatomos alkil}-, amino-íl-S szénatomos alkil)···, (1-6 szénatomos alkil)-amíno~(1-8 szénatomos alktl)-, dl~(1 -6 szénatomos alki!)~amino-0~8 szénatomos alkil}-, (2-6 szénatomos alkanoil}·· -amlno-{1-6 szénatomos alkil}-vagy (í-6 szénatomos alkoxn-karbonil-amino-(1-6; szénatomos atkih-csoportot jelent,
X* vegyértékkötést vagy Q, CO vagy N(R!°) csoportot és az utóbbiban R'° hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkilesoportot jelent, és beferoclktll- vagy héterocikllH-(1^8 szénatomos alkii)-csoportot jelent amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 halogén-, 1-6 szénatomos aikil- és/vagy 1-6 szénatomos aíkoxi-szubsztitoens kapcsolódhat; és az R5 csoportban lévő bármely beterocikiil-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 öxo-szubsztlíoens kapcsolódhat;
(Pb) a. Q*~Z~ csoport jelentése 1-6 szénatomos aikil·, 2-B szénatomos alkeni··-, 2-8 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-8 szénatomos aikenü-oxl·,, 2-8 szénatomos alkinlt-oxl·, halogénéi-6 szénatomos alkii)-, hldroxi-(1-6 szénatomos alkii)-, (1-6 szénatomos alkoxl}-(1~6 szénatomos alkk)-, cianö~(1-6 szénatomos aikil)-, ammo~(1-6 szénatomos aikil)- (%6 szénatomos alkíi)-smino-(1-6 szénatomos aikil)-, dí-(l-6 szénatomos atkil)-amino-(1~6 szénatomos aikil)-, halogén-(1 -6 szénatomos alkoxi)-, h;droxi-(1~6 szénatomos alkoxi)-, (1-8 szénatomos a1koxi)-(1~8 szénatomos alkoxi)-, ciano-(1 -6 szénatomos alkoxi)-, amino-(1-6 szénatomos alkoxi)-, <1-6 szénatomos alkil)-amlno-(1-6 szénatomos alkoxi)- vagy 61-(1-6 szénatomos aíkib-amino-fl-6 szénatomos alkoxi)-csopo'rt, vagy vegyértékkötést vagy ö:) S, SO, SO2, CO vagy H(R.1') csoportot és az utóbbiban RV: hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ugyanakkor
Q! arii-, arii~(í~6 szénatomos alkii)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 .szénatomos eikloalkij~(1~S szénatomos alkii)-, beteroanl-, he(eroartl-(1-8 szénatomos aikil)-, heteroclklil- vagy heterocikiil-il-6 szénatomos alkil)~csopcrtol jelent: mimellett;
a Cf-Z- csoportban lévő bármely 2-8 szénatomos alkilén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, N(R'Z)·, CON(Rt2); N;(R:!Z)CO, CH-CH vagy CyjC lánctag választja el egymástól, ahoi a felsorolt csoportokban R'ÍZ hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
a Q1-Z- csoportban lévő bármely CH2~CB~ vagy HC-C- csoport terminális
CK2- vagy HC~ csoportjához adott esetben szubsztituens, éspedig karbamoil-, H-(16 szénatomos allkilj-karbamorl·, Ν,Ν·-αι-(1-8 szénatomos- alkk)-karbamok~, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, (1 -6 szénatomos aikil)-amino-(1-6 szénafomos aikii)- vagy di-(1~6 szénatomos a.lkíl}-amíno-(1“6 szénatomos alküj-csopöd vagy z\ / yS Μ' *Ά ” amelyben
X4 vegyértékkötést vagy 0 vagy N(Rá) -csoportot és az utóbbiban Rs hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jeient., és
Rs jelentése htoroxi-(1-6 szénatomos aikii)-, (1-6 szénatomos aíkoxs)--(1 ~8 szénaiomos alkil)-, arnlno-fl -6 szénatomos alkil}-, (1-6 szénatomos alkil)-amlno-(1~6 szénatomos alkil)-, dl-(l -6 szénatomos alkií)~amino~(i -6 szénafomos aikii)-, (2-6 szénatomos alkanoll)-arolno-(1~6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos aikoxi)-karbontl-amlno-(l-6 szénatomos alk!!)-csopari, továbbá
Y5„P'S Λ ~W
X* vegyértékkötést vagy Ö, CO vagy N(R!0) csoportot és az. utóbbiban- R:y hidrogénatomot vagy 1-8 szénaiomos atkilcsossportot jelent, és
Gs heterodkli-k vagy heterocik 111-(1 -6 szénatomos alkilj-csoportot jelent, amelyekhez, adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy elférő balogén-, 1-6 szénatomos alkil- és/vagy 1 -6 szénafomos- aikoxí-szubsztitoens kapcsolódhat, mímel leti az R' csoporthoz, kapcsolódó szubsztituensek bármelyikében szereplő hétére· ciklií-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szuhszíituens kapcsolódhat; és (ee) a G*-Z- -csoport jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos, alkenil-, 2-8 szénatomos aiklnil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,. 2-8 szénatomos afkenil-oxi-, 2-8 szénafomos alkinll-oxi-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-8 szénafomos a!~ kll}~, (1-6 szénatomos aikox:)-(1 -6 szénatomos alkil)-, cíano-(1-6 szén-atomos alkil)-, arníno-(t-6 szénatomos aikil)- (1-8 szénatomos atkllj-smlno-fl -6 szénatomos· alkll)-, di~(1~6 szénatomos alklh-amlno-íl-S szénatomos aikil)-, baiogén~(1-6 szénatomos alkoxi)··, hidroxl-(1-6 szénatomos alkoxi)-,. (1-6 szénatomos alkoxi}-(1 -8 szénatomos alkoxi)-. ciano-(1-6 szénatomos alkoxi)·-. emlnc-(1~6 szénatomos alkoxi)-, (1-6 szénaromos a.fkíl)-am:tno-(1~6 szénatomos alkoxi)- vagy 61-(1-6 szénatomos alkii)-amino-(í-6 szénatomos alkoxij-esoport, vagy
Z vegyértékkötést vagy 0, $, SO, SÖ& 00 vagy N(R : ') csoportot és az utóbbiban. R! 1 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportotjelent, és ugyanakkor
Q's árit-, aril~(1-6 szénatomos aikil)-, 3-7 szénatomos eikloalkil-, 3-7 szénatomos .cikloalkfl.-(1-8 szénatomos alkll)- heteroaril·, hete.roaril-(1-8 szénatomos aikil)-, heíerocíklll· vagy heterociklll-(1-8 szénatomos· alkií)-csopartoi jelent; .mimellett a Q’-Z- csoportban lévő bármely 2-6 szénatomos alkllén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott ö, N(R5'2), CONfR’l·, N(R;0CO, CH=CH vagy C~C lán.ctag választja el egymástól, ahol a felsorolt csoportokban Ru hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent;
a Q' -Z- csoportban levő bármely CH2«CH- vagy HC-C- csoport terminális CH2= vagy HC5 csoportjához adott esetben szubsztltuens, éspedig karbamoii-, N~(1 6 szénatomos aikil)-karbamoil·, Ν,Ν-αΙ-Π-ΰ szénatomos alkil)-karbamoi!-, amlno-(1-6 szénatomos alkll)- (1-6 szénatomos alkii)~amino~(1-6 szénatomos aikil)- vagy 61-(1-6 szénatomos alkll)-ammo~( 1-6 szánatomos aikii)-csoport vagy
Q?-Xs~ általános képletö csoport kapcsolódhat ahol az utóbbi képletben
X* vegyértékkötést vagy CO vagy N(Rt3)CO csoportot és az utóbbiban Ru hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
Q7 heteroaril·, heteroarii-(1-8 szénatomos aikil)-, heterocikllk vagy heteroeíkl 11-(1-6 szénatomos alkll)-csoponot jelent;
•a Q5~Z~ csoportban lévő bármely CH2 vagy CH3 csoporthoz adott esetben szubsztituensként hidroxil-. amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos aikii-szulfonil-, 1-6 .szénatomos aíkíl-amino- vagy di-(1 -8 szénatomos a1kíi)-smino-esoport vagy
-X?-Q8 általános képletű csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben
X7 vegyértékkötést vagy 0, N(R'M), €ON(RU), N(Rl4)CO vagy C(R14)2O csoportot jelent, és ezekben Ru hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos· aiklicsoportot képvisel, és Q8 heferoartk heteroan 1-(1-6 szénatomos alkil)-, heterooiklii- vagy heterociklii~(1~6 szénatomos alk?.l)-csoportöt jelent;
a Q’-Z- csoportban lévő bármely aril·, heteroaril- vagy heterociklli-csoporlhoz adott esetben 1, 2 vagy 3 halogén- trifluor-metih hldroxll-, amino-, karbampii-, 1-6 szénatomos alkil··,, 1-6 szénatomos alkoxi-, N-(1-6 szénatomos aikll)~karbamoílés/vagy 61,61-01-(1 -6 szénatomos alkil)-karbamoíi-szubsztítoens vagy egy
-Xu-R55 vagy-XXQ* általános képletű szubsztituens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletekben X8 vegyértékkötést vagy 0 vagy N(RTe) csoportot és az utóbbiban Rio hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos aiklicsoportot jelent,
R!S hldroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos aikoxl}-(1~6 szénatomos alkil)-, amino-(1~6 .szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-am|no-(1 -6 szénatomos alkil)··, dl-(1-6 szénatomos alkll)-amino-(1 -6 szénatomos alkil)-, (2-6 szénatomos alkanof!)-amino-('1-6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos alkoxi}-karbonil-amino-(1-6 szénatomos alkilj-csoportoi jelent,
Xs vegyértékkötést vagy Q, CO vagy 61(ηΓ') csoportot és az utóbbiban hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aiklicsoportot jelent, és
Qs heterociklil· vagy heíerocikllMl-6 szénatomos alkii)-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 halogén-, 1-6 szénatomos aikil· és/vagy 1-6 szénatomos alkoxí-szubszfitusns kapcsolódhat; és a Q/-Z- csoportban lévő bármely heterocikOI-csopofthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztítuens kapcsolódhat léiként már közöltök, a találmány szerinti vegyületek egyes képviselői a nemreceptor tírozin klnázo-k Src családjának tagjaival (például a c-Src-vel és/vagy a cYes-szel) szemben lényegesen erősebb hatást fejtenek ki, mint az EGF receptor tírozin kinázokkai vagy VEGF receptor tírozin kinázokkai szemben. Ilyen szelektivitással ren-delkeznek például azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkaknazható sóik, amelyekben m, R\ R2, R4, Z és G! jelentése a fenti, és Gz (la) általá-nos képletö ári icsoportot jelent, és az utóbbi képletben (a) G'! halogénatomot vagy thífüOHpetii<soportöt jelent,
G2 és Gfe hidrogénatomot jelent,
G? hidrogénatomot, halogénatomot vagy trifluor-metil-, ciano- hidroxil·, 1-6 szénatomos aikil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és
G4 halogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikoxlcsopodot jelent; vagy (b) G4 fluor-., kiér- bróm- vagy jődatomot vagy trifloor-metll-csoportot jelent,
G2 és G5 hidrogénatomot jelent ,
G2 hidrogén-, fluor-, klór- vagy hrőmaiomot vagy trifluor-metil·, ciano-, hidroxil-, metil-, etil·, vlnll·, allíl·, izoprenil-, etíníl-, metoxi- vagy atomcsoportot jelent, és
G4 fluor-, klór- vagy brómatomot vagy metoxi- vagy etoxicsoportot jelent: vagy (c) G1 és G2 együk -O-CH2-O- csoportot alkot.
--7 9G3 és G4 egymástól függetlenül bldrogénetomot, halogénatomot vagy trifiuor~mefíl-;. ciano-, hidroxil·, 1-6 szénatomos alkil-vagy 1-6 .szénatomos alkoxícsoportoí jelent. és
G” halogénatomot jelent; vagy (d) G’ és G2 együtt -0-CHrO- csoportot alkot,
G3 és G4 egymástól; függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómafomot vagy tnfiuor-metil-, ciano-, hidroxil-, metil-, etil-, metoxi-vagy etoxicsoportot jelent, és
Gs fluor-, klór-vagy hrómatomot jelent.
A találmány szerinti vegyöletek előnyös képviselői azok az (!) általános képletű klnazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben értéke 0 vagy 1;
az R1 csoport a gyűrű 6-os vagy 7-es helyzetéhez kapcsolódik és hidroxil·, amino-, metil-, etil··, propil·, metoxi-, etoxi-, propoxK metli-ami.no-,. etll-amlno-, dímetií-amino- díefíi-amíno-, acetamldo-, propionamldo··, benzil-oxl·, 2~{imidazoM-Ιβ-etexi-, 2-(1,2,4-triazol-l -ilj-stoxi-, S-ípírrolldin-l -ll)-etoxl~, 3-(pírro!ldin-1 -iij-propoxi-, pirroll· din-3-il-oxi- pkrolsdin^-il-metoxl·, 2-(plrroildln-2-il)~etoxn; 3-(plrrotldln-2-ilj-propoxi-,
2- morfoílno-etoxi-, 3-mo;rfollno-propoxi~, 2~(1,1 ~di:.oxo-tefra.hidro-4H-1,4-tíazín-4-il)~et~ oxi~, 3-(1,1 -dioxötetrahidro-4H-1 ,4~11οζίη-4-Ι!;)-ρΓοροχΙ-; 2-plpendlno-etoxl-, 3-piperidino-prepoxi- piperidln-S-H-oxi-, plperidin-4-il-oxi-,. píperidin-:3~il-metoxi-, 2-(pipendin-3-ii)-etoxi~, pípendln-4-il-metoxl·, 24pípe?1dlrH4~il)~etoxk 2-(homopipehdin-1 -tij-etoxl·,
3- (homopipendln~141).-propoxi~( 2.-(piperazin-1 -iö-etoxi-, 3-ípíperazin~1 -ilöpropoxl-, 2-(homopiperazin-1 -ílj-etoxl· vagy 3-(homopiperazín-1 -íIKpropoxl-csoportot jelent; mh meíietl
-SGaz R' csoportban lévő bármely 2-6 szénatomos aiküén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, MM, CH~ vagy C~C iánctag választja el egymástól;
az R1 csoportban lévő- bármely CH2 vagy CHS csoporthoz adott esetben hidroxíi-, amino-, metoxi-, metü-sztiffonil-, metíl-amino- vagy dimetii-amino-szubsztítuens kapcsolódhat, az R1 csoportban lévő bármely fenil· vagy heterocikiil-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, trifbor-metil, hidroxi]-, amino-, metll·,. etil· és/vagy •meiöxi-szub-sztífuens kapcsolódhat, és az R' csoportban lévő bármely heterociklil-csoporthcs; adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztítuens kapcsolódhat;
a Cf-Z- csoport propoxi- izopropoxi-, 2-hidroxi-etoxl·,: 3-hidroxi-propoxi-, 2-mefoxi-etoxi-, 3-metoxi-propoxl-, dkiopentil-oxl·, dklohexil-oxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, tetrahidrofuran-3-íl-oxi-, teírahídrt^fran-3-il-oxl-x tetrahidropiran-é-íi-oxi-, 2-(imídazol· -1-ll)-etil~oxl·, 2-(1,2,4-tnazoi-l ~íi}-etoxl·, 2-(pirroiidÍn-14l)-etoxi-v 3-(pírrolídín-1 ~il)~ -propoxi-, pirrdidih-S-ll-oxí-, pirTolidin-2-ií-metoxi-, 2-(pWolídin-2-il)-etoxl·, 3(pirrolidin-2-s!)-propoxi-, 2-morfelíno-etoxl-, 3-morfolino-propoxi-, 2--(1,1 -d'ioxotetrahidro-4H-1,4-tíaz]n-4-íi)-etoxl·, 3^(1,1-dioxo-tetrahidro-4K-1 ,4-^azin~4-il)-propoxi-: 2^pipendino-etoxi-, 3-piperídíno-propoxl-, piperídin-3-ll-oxl·, pipendin-4-si-oxl·, píperidin-Sái-met-oxl·, 2~(pipertdin-3~í0-eloxl·, pipehdin-4-ii-metoxi-,..2-<pipehd:in-4-il)etoxi-, 2-(homopi-peridin~1 -il)-etoxl·, 3~(homop-ipendin-1 -iij-propoxi-, homopipendín-3ii-oxi-,. homopípe-ndín-^MI-oxi-,. hanopípendín-3-ri-metoxl-, 2-(piperazih-1-i0-eioxi-, 3(pi.perazin-1 -il)-propoxí-, 2-(homopiperazin-1 -ii)-etoxl-vagy 3~(homopiperszm-lHh~ propoxi-osoporíoi jelent, rmmeiíeft a Q’-Z- csoportban lévő bármely CH2 vagy CK3 csoporthoz adott esetben hldroxli- amino- metoxi-. metti-szulfonik metii-amino- vagy dimetH-amioo-szobszlituens kapcsolódhat, a Q'-Z- csoportban lévő bármely fenil- vagy heferoclkill-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, trifiuor-metil-, hidroxil-, amino-, metil-. étik és/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat, és a Q’-Z- csoportban lévő bármely heteroclktli-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztifuens kapcsolódhat;
R2 és R? hidrogénatomot jelent; és
Qz egy (i.a) általános képletű árucsoportot jelent, amelyben
G4 fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot vagy trifluor-metil- ciano-, metil-, etil-, vinil-, alill·, izopropenil·, etinil·, metoxi-vagy etoxicsoportot jelent, és
G2, Gs, G* és Gb egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy ferómatomot vagy trifluor-metil·, ciano-, hidroxil-, metil-, etil-, vinil-, allil- izopropenil·, etinil-, metoxi- vagy etoxicsoportot jelent; vagy
G4 és G2 együtt ~CH-CB-CB~CH- -Q-CH-CB- vagy -Ö-CH2~Ö- csoportot alkot, és az Így kialakult kilenc- vagy tíztagú bicikiusos heteroaril· va-gy heterociklusos gyűrűrendszer heteroaril- vagy heterociklusos gyűrürészéhez adod esetben 1 vagy 2 fluor-, kiér-, bróm-, trifluor-metil·, ciano-, hidroxil-, metil·, etil-, metoxi- és/vagy etoxi-szubsztltuens kapcsolódhat, és bármely igy kialakult bicikiusos heterociklusos gyűrű adott esetben 1 vagy 2 oxo- vagy tioxo-csoportot hordozhat, és
G3 G* és Gs egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brömatorooí vagy trifluor-metil·, ciano-, hidroxil·, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (i) általános képletü vegyületek és gyógyászati lag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben m értéke 1;
sz R1 csoport a gyűrű 7-es helyzetéhez kapcsolódó hidroxil·, metoxi-, etoxi-, propoxi-, benzll-oxk 2-(plrrolidln~1-il)-etoxl-, 3-(pirrolldin-1 -it)-propoxi-, 2-morfohno-stoxk 3~rnorfo!ino~propoxi~ 2-(1,1díOxo-tetrahidro-4H-1,4-tíazln-4-il}-etoxi-, 3~(1,1-dl~ oxo-tetrahidro-^H-ké-tlazln-ó-ilj-propoxl·, 2-piperídi.no-etoxi-, 3-piperldlno-propoxl-,
2- (4-metil-piperazin-l -iíhpropoxÍ-, S-hidroxi-etoxl·, 3-hidroxi-propaxi2-metoxí-etoxi-,
3- rnetoxi-propoxl-, 2-meíílszulfonit-etöxk 3~me(iiszulfonil-propoxi- vagy 2-(2-metoxl· -etoxi)-ef oxi -csoportot jelent, mimellett ez R’ csoportban lévő bármely két szénatomhoz kapcsolódó CH2 csoport adott esetben hldroxll-szubsztltuenst hordozhat;
a Q^-Z-csoport propoxi-, izopropoxl-, 2-hidroxí:-etoxí-! S-hidroxI-propoxk 2~
-metoxi-eíoxo, 3-metoxi-propoxí; etklopenttí-oxi-, oiklohexH-oxí-, tetrahidrcfuran-3-il-oxe, tetrahidroptrart-4-il-oxi-, 2{lmidazo!-1~li}-efox;-, 2-(l,2,4-tnazol-1-li}-etoxi-, 2-(pirroiidin-i-th-etoxi-, 3-(pirrottdln-1 -üj-propoxk plrrolidln-3-il-oxn, N-metil-pirrolldln-3-ll-cxi-, pirrolldin-2-li-metoxl'·, 2-(plrrolidln-2~il)-etoxl- 3-(plrrolldin-2-in-propoxl-f 2-moddllno-etoxi-, 3-morfoiino-propöxi~, 2-(1,1-dloxo~tetrahldro-4H-1 „4-tiazin~4-H)-etoxii-, 3-(1,1 -dlioxo-t:etrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)-propoxít 2-plperidíno~etoxi-, 3-plpendlno~pro;poxk pipendln-3~il~oxl·, Ν-πι©ΙΙΙ-ρΙρθΓΐα1π-3-ϋ-οχΙ-, plpendin-4-il-oxi-, H-metil-pi periéin~4-H~oxk., piperldln-S-il-metoxk N-metil-pipendín-3-il-metoxl-, píperidin-4~0-mef· oxi-, N~metil-pipendin-4-fl~metoxi··, S-H-metil-piperazin-l-iO-etoxi- vagy 3~(4-metil-piperszin-1 -il):-propoxí-csoportot jelent, mimellett a Q ’-Z- csoportban lévő bármely két szénatomhoz kapcsolódó CH2 csoporthoz adott esetben hidroxil-szubsztituens kapcsolódhat, és a Q '-Z- csoportban lévő bármely heterocikhl-csoporthoz adott esetben 1 vagy oxo-szubsztituens kapcsolódhat;
R2 és Rs hidrogénatomot jelent; és
Q2 egy (la) általános képletü árucsoportot jeleni, amelyben
G’ fluor-, klór-, bröm- vagy jódatomot vagy trifluor-rnetí!-, ciano-, metil-, etil-, vlnít-, izopropenil- vagy etinilcsoportct jelent,
G2 és G° hidrogénatomot jelent, és
G3 és G* egymástól függetlenül hidrogén-,, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy trifluor-metíf-, ciano-, hidroxil·, metil-,. etil·, víníi-,. aíkl·-, izopropeníl·, etínil-, metóxivagy etoxicsoportot jelent; vagy
G' és G2 együtt -CH-CH-CH-CH-, -0-CH~CH- vagy -O-C.H2-O~ csoportot, alkot, és az sgy kialakult kilenc- vagy tíztagú bíeíklusos heteroarií- vagy heterociklusos gyürűrendszer heteroarií- vagy heterociklusos gyűrűrészéhez adott esetben í vagy 2 fluor-, klór-, űröm-,, trifluor-mefil- ciano-, hidroxíi-, metil- és/vagy metóxi-szubsztltuens kapcsolódhat, és
G3, G4 és Gs egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-vágy brómalomot vagy trifluor-mefil··, ciano-, hidroxil··, metil- vagy metoxlcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek további előnyős csoportját alkotják azok az (I) általános képletü kinazoiIn-származékok és gyógyászstiiag alkalmazható savaddiciős· sóik, amelyekben m értéke 1;
az R’ csoport a gyűri) 7-es helyzetéhez kapcsolódó hidroxíi- metoxi-, benzil-oxi-, 3-mortolino-propoxi-, 2-hidroxi-3-mo.rtoiino-propoxi-t 3-(4-roetll-piperozio~1-il)-propoxi-, 2-hldroxl-3-(4metíí-piperazín-1-il)~propoxi- .2~metöxi~etoxi- vagy 2-.(metoxi-etoxi)-efoxl-csoportot jelent;
a Q1-Z- csoport izopropoxi-, 2-metbxi-etoxi-, cikíohexil-oxi- tetrahídrofuran-3-il· -oxí-, tetrahid.ropíran-4-ií-öxl·, 2-{lmídazoi-1~iÍ)-etoxi-; 2-(t2,4~triazöl-1-il)-etoxi··, 3-{pkroiidln-1 -fü-propoxi-, N-metikpírrolldin-S-il-oxi-, 3-mortolíno-propoxi-, 3-(1,1 -dloxo-81 ”
-tetrahidro-4H~1,4-tiazin-4-ii)-propoxl·, 2-piperidino-otoxi-: N-metli-piperiőin-é-ii-oxí-, pIperidinR-il-ínstoxl·, Ν-ίηΘ0-ρίρβηόίη-4-·ί-ίηδίοχΗ vagy 3-f4~metll-piperazin-1-iij~ ~p rop ox l-osopo rt ot je t en t;
R2 és Rs hidrogénatomot jelent; és
G; egy (Is) általános képletű ariícsoportot jelent, amelyben
G1 fluor-, klór- bróm- vagy jódatcmot jelent,
G“ és G* hidrogénatomot jelent, és
G3 és G4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, bóratomot vagy métoxicsoportot jelent, vagy
G1 és Gz együtt ~CH~CH~CH^C(Cih ~O~GrRC(Ci}~ vagy -O-CH2-O- csoportot alkot, és
G3, G4 és G& hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek további előnyős képviselői azok az. (I) általános képletű kinazoün-szárrnázékok és gyógyászatilag alkalmazható sáváddíeiós sóik, amelyekben m értéke 0 vagy í;
az R1 csoport a gyűrű 6-os vagy 7-os helyzetéhez kapcsolódik és hidroxiI-, smlno-, metil-, etil·, propii-, metoxi-, etoxi-, propoxi, mefil-amino-,. etii-amlno-, dlmetii-amino- dieíH-amino- aceíamido-, propianamido-·, benzií-oxl·, 2-(lmidazoí-í4l)-etoxl·, 2-(1,,2,4400201-1 -ü)~etoxl~, 2-(pirfolldin-1-il)-etoxl·, 3-(pirrolldio-1 ~il)~pröpoxl·, plrrolidln-3-1Ι-οχΙ- pirrolldin-Z-li-metoxl-, 2-(pim>Hdin-2-i1}-etoxi~, 3-(pírrolídin-24i}-propoxk 2-morfóíIno-etoxi- 3-morfolíno-propoxl·, 2-(1,. 1 -dioxo-fetrahidro-é-H· 1,4-tlszln-4~ll)~efoxi-, 3-(1,1-dÍQXo-fetrahldro-4H-i4~fiazin~4-ií)-propoxl-, 2-piperidlno-etoxl·, 3-plpendíno-propoxl·., pipendin-S-ll-oxl·, pipendm-4-it-oxl·, pipehdin-3-ll-mefoxí, 2~(pipsridin-3-il.)-etoxi-, piperidin-4-ií-metoxí~, 2~{plpefldin-4-íl)-etoxi~, 2-íhomopipendín-1 -llj-etoxl·,
3-(homopíperídln-1 -iiVpropoxl·, 2-(psperazln~1 -iij-etoxl·, 3-(piperazín-1-íl)-propoxl·, 2-(homebiperazin-t-ilj-eiox'i- vagy 3-(hGmopiperazin-1-ii)-propoxHcs.o.portot. jelent, mimellett az R1 csoportban tévő bármely 2-6 szénatomos alkllén-láne szomszédos szénatomjait adott esetben kobeiktatött O, NH, CK~CM vagy G~C lánctag választja ei egymástól, az R1 csoportban lévő bármely CH2 vagy CH3 csoporthoz adott esetben hldr0x11-, amino-, metoxi-, mef'ii-szu.fonil·,. meiibamino- vagy dirneiil-amino-szubsztltuens kapcsolódhat, az R1 csoportban léve bármely fenil- vagy heterociklü-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 fluor--, klór-, tríluor-mefil-, hidroxil-, amino-·, metil-, etil- és/vagy metoxi-szüb-sztitens kapcsolódhat, és az R csoportban lévő bármely heterocikíii-csopo-rthoz. adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztltusns kapcsolódhat;
sQ'-Z- csoport fenoxi, benzihoxk tatrahidrofuran-3-il-oxh, tetrahidropiran-S-il-oxi-, tetrahídropiran-4-il-oxl·, 2-(imidazol-1-il)-etoxl-; 2-(t;2,4-tnazoM4l)-etoxi~,: 2-ípirrolidin-1 -lij-etoxl-, 3-(plrrolidin-140-propoxi-, pírrólidln-3-ihoxl~ pirrolidin-2-lí-n'etoxi-, 5-(pirrolídln~2-ll)-etoxl-, S-CpiíTotidM-iO-propoxf-, 2-morfollno-etoxi-; 3-morfelino-propoxi-, 2-(1,1-dioxo-tetrahidro-4H~l,44iazin-4-ll)-etoxl-,: 3~(1,1-dioxo-tetrahldro-4H-1,4-íiazin~4~li)-propox!, 2-pípendlno-etoxk 3-plpoddino-propoxi-, plpefidin-S-ll-oxi-, piperldin--4-ihoxi-„ piperidin-3-il-metoxf-, 2-(piperldln-3~il}~etoxi--, plperídin-4-íf-metoxi-; 2-(píperidln~44i}-etoxl-, 2-(homopiperidin-1-il)-etoxi~, 3~(homopipehdín-1~ll)~propoxl-, Pomoplperidin-3-il-oxl-, homopipehdln-4-il-oxk, hömopipendin~3-ll~meíoxl~, 2-(piperazln~1 ~ll)~etexi~, 3-(piperazin-1-ii)-propoxH, 2-(homoplperazin-1-il)-etoxi~ vagy 3-(homopiperaz;n-1 -iíj-propoxi-csoportot jelent, mimeílett
- g g,...
a Q’-Z- csoportban lévő bármely CH2 vagy CH3 csoporthoz adott esetben hídroxil-, amino- metoxk, metil-szülfonil·,. metii-amino- vagy dimetií-amino-szubsztituens kapcsolódhat, a Q’-Z- csoportban lévő bármely fenil- vagy heterociklíl-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, trifluor-mefil-, hidroxíl-, amlno-, metil-, etil- és/vagy metoxi-szuösztiluens kapcsolódhat,, és a Q’-Z- csoportban lévő bármely beterocikiil-csoporthoz adott esetben 1 vgy 2 oxo-szubsztííuéos kapcsolódhat;
R2 és R3 hidrogénatomot jelent; és
Q2 egy (la) általános képletö arilcsoportot jelent, amelyben
G’ fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot vagy ίπίΙοοί-πιθΙΙΙ-, ciano-, metil-, etil-, ví~ ník allil-, ízopropeníl·, etlnil-, metoxi- vagy efoxícsoportot jelent, és
G2, Gh G4 és Ga egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy tnfíuon-metíl·, ciano-, hidroxil-· metil·, etil- vlnll-, allil·-, ízo-propenil·, efinil·, metoxí- vagy efoxícsoportot jelent; vagy
G’ és G2 együtt -CH~CH-CH~CH-, -Ö-CH-CH·-· vagy -O-CHs-O-csoportot alkot, és az igy kialakult kilenc- vagy tíztagú biciklusos heteroaríl- vagy heterociklusos gyürúrendszer boteroaril- vagy heterociklusos gyúrürészéhez adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, bróm-, frtfluor-metil·, ciano-, hidroxil·, metil·, etil·, metoxi- és/vagy etoxi-szubszfituens kapcsolódhat, és bármely Igy kialakult biciklusos heterociklusos gyúró adott esetben 1 vagy 2 oxo- vagy tíoxo-csoportot hordozhat, és
G3, G4 és G5 egymástól fűggeflenüi hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómstomof vagy thfíuor-roetil·, ciano-, hidroxil-, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxlesoporlot jelent.
A találmány szerinti vegyületek. további előnyős csoportját alkotják azok az (I) általános képletű kinazoíin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben m értéke 1;
az. R1 csoport a gyűrű 7-es helyzetéhez kapcsolódó hidroxil-, metoxk, etoxi-, propoxi-, benzil-oxi- 2-(pirroHdm-1-ll)-etoxi-, 3-(pirroi:din-1 -íi)-propoxi-, 2-mörföhno-et· oxi-, 3-mortolmo-propoxi-, 2-(1,, 1-dioxo-telrahióro-4H-1,4-tia2Ín-4-ll)-etoxi-, 3-(1,1-dloxe-tetrehidro-4H-1,4-tiazln~4-li}-propoxl~, 2-plperidinc~etoxi-, 3-plpehdino-propoxi~, 2-(4~metli-piperazin-1 -ih-etoxl-, 3-(4-metill-piperazin-1 -Hj-propoxi·-, 2-hldroxi-etoxk 3-hidroxi-propoxi-,, 2-metoxi-etoxi-, 3~metoxl-propox!-, 2-mehlszoifcnil-etoxi·-, 3-rnétiiszulíoníi-propoxl·- vagy 2-(2-fnetoxi-etoxi)-etoxj-csoportot jelent. mimeHett az R': csoportban, lévő bármely két szénatomhoz kapcsolódó CH2 csoporthoz adott esetben hidroxíi-szubsztituens· kapcsolódhat;
a QA~Z~ csoport tetrahidroforan-S-íl-oxi-, tetrahidropiran~4~4-cxl-: 2-{imiáazoí-1 4!)~etoxí-, 2--(1,2,4-tnazöl-l -IQ-etcxl-, 2-(plrrolldin-i-Hj-etoxi-, 3-(plrrolldin-1 ~fi)-prop~ oxl~, pirrolidin-3-ii-oxi-, N-metH-pirrolídin-S-H-oxl·, pirrolÍdi.n-2-il-metoxi·-, 2-(pirtoíidin-2-iíj-etoxi- 3-(pírrolidi.n-2-i!)-propox!-, 2-morfonno-etoxl-, 3-mofíoiínö~propoxi- 2-(1,1~dioxo-teírahidro~4H-1,4-tlazin-4~ii)~etoxt~, 3-(Í, 1 -dioxo-tetrah.idro-4H-1,4~tlszln-4~il)~ -propoxi-, 2-pipendino-etöxi-, 3-pipertdino-propoxl-, piperldln-3-Η-οχΙ-, N-metH-pipendín-3-H-oxi-, pipenáin~4~i:i~oxi~, 2-piperidlno-etoxk 3-piperídino-propoxl-, plpendin-3-il -oxi-, N-mebl-piperidin-3-Π-οχΙ-, pípefiáin~4-H~oxi-, N-metii-piperldin-é-d-cxi-, piperidirv -S-lrtmetexl·, N-metll-plpehdin-3-li-matoxé, pipertdin-4-íi-metoxi-; N-mebl~piperídin-4-ii-metoxi-, 2-(4-rpetls-;plperazirt-i-íl)~etoxí~ vagy 3-(4-meí.ii-píperazin-1-i.l)-i?ropoxi-csoportot jelent, mimeHett a Qs-2- csoportban tévő bármely két szénatomhoz kapcsolódó CH2 csoporthoz adott esetben hldroxii-szubsztduens kapcsolódhat, és a Q5-Z- csoportban lévő bármely heíerocikiií-csoporthoz adott esetben 1 vagy öxe-szubsztltueos kapcsolódhat;
R2 és Rs hidrogénatomot jelent; és ~ <3 $
Q2 egy (la) általános képletű árucsoportot jelent, amelyben
G' fluor··, klőr-, bróm- vagy jódatómot vagy trifluor-metil-, clano-, metil·, etil·, vinii- izopropenil-vagy etinilcsoporföt jelent,
G2 és G* hidrogénatomot jelent, és
G3 és G4 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy trifluor-metíl·, clano-, hidroxil-, metil·, etil-, vinil·, aílll-, izopropenil-, etlnii-, metoxilvagy etox,‘csoportot jelent; vagy
G' és G2 együtt -CH=CH-CH~CH-, -O-CH=CH- vagy -O-Crb-Ö- csoportot alkot, és ez igy kialakult kilenc- vagy tíztagú bioiklusos heteroaril· vagy heterociklusos gyúrürendazer heteroaril· vagy heterociklusos gyürörészébez adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, brőrn-, trifinor-mefil- clano-, hidroxil·,, metil· és/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat, és
G3, G4 és G5 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-,, klór- vagy brómatomot vagy trifiuor-metil·, clano-, hidroxil-, metil- vagy metoxlcsoportot jelent
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (i) általános képletü ki oszol in-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciős sóik, amelyekben m értéke 1;
R4 a gyűrű ?-es helyzetéhez kapcsolódé hloroxil-, metoxl-, benzil-oxi-, 3~morío~ ilno-propoxi-, 2-hidröxi-3~morfo!ino-propoxl·, '3-(4-met:li-piperazin-1“ll)-pnopoxl·, 2-hldroxí-3-(4-metll~piperazin-1 -ilj-propoxl·, S-metoxi-etoxí- vagy 2-(2~metoxi~elox!)-etoxl· -osoportot jelent;
a Q*-2~ csoport tetrahídrofuran-3-ii-oxi-, tetrahidroplran-4-il-oxi-, 2~(imldazoi-l~ll)-etoxl2-(1,2,4-1ίΐ3Ζ0·Ι-1 -ilheioxl·, 3-(plrrolióin-1 kp-propoxl·, N-mefH-pirrolldin-S-il-oxl-, 3-morfolíno-propoxi-, 3-(1,1-d;íoxo~tetrahÍdro-4H-1,4-fiazin-4-il)-propoxí-, 2-pípendlno-etoxi- N-metli-piperidin-4-ll-ox!-, pipertdlrn4-ll-mefóxi-, N-mefll-plperldln-4el” -metoxi- vagy 3-(4-metH-piperazin-1“ii)-propoxi-csoportot jelent;
R2 és R3 hidrogénatomot jelent; és
Q2 egy (ia) áltaiános képletű árucsoportot jelen·, amelyben
G1 fluor-, klór-, brőm-vagy jódatomot jelent,
G2 és G* hidrogénatomot jelent, és
G3 és G4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, klóratomof vagy metcxicsoportot jelent,, vagy
G4 és G2 együtt -CH-CH-CH^CfCl)-, -O-CH~C(CI> vagy -O-CH2-G-csoportot alkot, és
G3, G4 és G’ hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek további előnyős csoportját alkotják azok az (íjáltalános képleté kmazoíin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíeios sóik, amelyekben m értéke 0 vagy 1;
R' a gyűrű β-os vagy 7-es helyzetéhez kapcsolódó hldroxil-, amino-, metil-, etü-, propil- metoxi-, etoxi-, propoxi-,. metil-amino-, etli-amlno-, dlmetíl-amlno-, dieíil-amlno-, acetamidö-, propionamido-, benzil-oxl··, 2-(imidazol-1-ii)-etoxl-( 2-(1,2 A-íriazol-1 -ií)-etoxi-, 2~(pirroliáin-1 -1i)-etoxs~, 3-(pirrolidin-1-il)-propoxi-; pirrolidin-S-ií-oxi-, pirrolldin-2-li-metoxí-, 1 -(pírrólidin-2el)-etoxi-, 3-(pirrolidin-2-il)-propoxi-, 2~nwfoiIno-efóxi-, 3~morfolino~propoxi~, 2-(1,1 •-dioxo-tetrabldrö-éH-l ,4-tiaziη-4-ii)-eloxl~, 3-(1,1-dioxo-tetrahidro-4H-1,4-tiazih~4-li)-propoxl-, 2-piperidino~etoxl-, 3-plperidlno-propexi-, piperidirs~3-li-oxl~ plpendtn-4-ikGxi-, pipendin-3-H-metoxi-, 2-{plperidin-3-ih-etoxí-! píperidín-4-ikmetoxi~, 2-(prperídin-4-ll)-etoxi-, 2-(homoplperidin-1 -ilj-etoxi-, 3-(homopiperidin-l iií)-propoxf-;, 2-(plperezín-1 -il)-etoxl-, 3-(piperazlo~1 -iij-propoxk, 2-(homopiperazlh-1 -iíjetoxl- vagy S-íhomopiperazin-l-llj-propoxi-csoportot jelent, miméi lett az R1 csoportban lévő bármely 2-6 szénatomos alkilén-lánc szomszédos szén atomjai* adott esetben közbeikttotf O, NH, CH^CH vagy C~C lánctag választja el egy mástól, az R: csoportban lévő bármely CH2 vagy Ch> csoporthoz adott esetben hldroxll·, amino-, metoxi··, melH-szulfonil·, metll-amlno··· vagy dlmetll-amino-szubsztltoens kapcsolódhat, az R' csoportban tévő bármely fenil- vagy beteroclkül-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, tofluor-mefíl-, hidroxil·., amino-, metil-, etil· és/vagy metoxf-szubsztltoens kapcsolódhat, és az R1 csoportban lévő bármely heteroakii'l-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubszfltuens kapcsolódhat;
a Cf-Z- csoport tetran|drofuran-3-il-oxi~ tetrahlöropiran-S-il-oxl·, tetrehldropiran-é-il-oxl·, 2-{pirrolidln-14i)~etoxi-; 3-(pirrolidirs-1 dll-propoxl··, pirrolldin-S-i!-oxk pirrolldin-2~li~metoxi-, 2-(plrrolidin-2~il}~etoxl·, 3-(pirrolidin-2-H)-propoxl·, 2-morfolmo-efoxl-, 3-mortoimo-propoxi2-(1,1 ~dioxo~tetrahidro-4H-1,4-tiazln-4-ll)-etoxi3-(1,1 -dioxo-tetrabidro-4H-í,4-tiazln-4~l!)~propoxl·, 2-plpertdmo-etoxl·, 3-pipehdino-propoxl·, pipertdin-S-íl-oxl·, ρΙρθπόΙη-44Ι··οχΙ-, pipehdin-3-il-metoxi-,. 2-(pípehdm~3-ll)-etoxl·, plperidin~4-d--metoxl·, 2-(piperldin~4-ü)-etoxi-, 2-(homopipertdln-1-lí)-etoxi-, 3-(bomöpíperidln-1 -II)-propoxi-, bomopipendln-3-ll-oxl·, homoplperldin-4-íhoxl·-, horooplpehdln-S-li-metaxI-, 2-(pi.peraz?n-1-íl'}--etoxl·, 3~(plperazin~í-ii)-propoxl·, 2-(homopiperazín-1~li)~eioxl· vagy 3-(homoplperazín.-1-f.l)~píopoxt~csoportot jelent, mimellett a Q !-Z- csoportban lévő bármely CHs vagy CH3 csoporthoz adott esetben rtidr· oxil- amino-, metoxi-, metii-sz-ulfonil-, metihammo-vagy dlmetll-amino-szobsztltaens kapcsolódhat,
--31a Q’-Z~ csoportban lévő bármely heierocikiii-csopodhoz adott esetten 1 vagy 2 fluor-, klór-, frifteor-metll·, hidroxil·, amino-, metil-, etil- és/vagy mstoxi-szubsztituens kapcsolódhat, és a Q !~Z~ csoportban lévő bármely heterocikíli-csoportboz adott esetten 1 vagy 2 oxo-szubsztkuens kapcsolódhat;
R2 és RJ hidrogénatomot jelent;, és
Q2 egy (la) általános- képletű árucsoportot jelent, amelyben
G{ fluor-, klór-, bróm- vagy lődatomot vagy trifluor-metil·, cano~, metil·,, etil-, vi~ nil·, alul- izopropenii- etinil-, metoxl-vagy etoxícsoportot jelent, és
G2, Gs, G4 és G* egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy trifluor-matil- olano-, hidroxil·,, metil·,. stíl·, vinil·, altit-, izopropenii-, etinil-., metoxl- vagy etoxlosoportof jelent vagy
G' és G2 együtt -CH-CH-CH-CR-, -O~CH=CH- vagy -O-CK2-O- csoportot alkot, és az Igy kialakult kilenc- vagy tíztagú bicikiusos heteroaril- vagy heterociklusos gyűrürendszer heteroaril· vagy heterociklusos gyúrűrészéhez adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, bróm-, thfluor-rnetil·-, etsno-, hidroxil-, metil·, etil·-, metoxl- és/vagy atoxi-szubsztlíuens kapcsolódhat, és bármely igy kialakult bicikiusos heterociklusos gyűrű adott esetben 1 vagy 2 oxo- vagy tloxo-csoportot hordozhat, és
G3,. G4 és Gs egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy trifluor-metil·, olano- hidroxil-, metil·, etil-, metoxl- vagy etoxlcsoportot jelent
A találmány szerinti vegyületek további előnyős csoportját alkotják azok az (I) általános képtetü klnazolin-szárwazékok és gyógyászatiiag, alkalmazható savaddiciós sóik, amelyekben m értéke 1;
R’ a gyűrű 7-es helyzetéhez kapcsolódó hidroxil-, metoxl·, etoxi-, propoxi-, benzil-oxí-, 2-(pirrolitíin-í-lij-eioxl· 3-(plrrolidin-1 -ih-propoxi-, 2-rnorfolino-etoxi- 3-mortoiino-propoxi-, 2--(1,1 -dloxo-tetrahldro-4H-1 .^-tiazin-^-iö-etoxi-., 3-{1,1 -dioxo-tetrahidro-4H-1,4~tiazin-4-i b-propoxi-, C-pípendino-eloxi-, S-piperidlno-propoxí-, 2-(4-metl!-piperazi.n-1 -ílj-etoxi-, 3-(4~mebi~piperazin~1 -iO-propoxn-, 2-hídroxí-etoxi-, 3-bidroxl-propoxi* 2-metoxr-etoxi-. 3-metoxkpropoxk, 2-metilszulfönil-etöxi~, 3~mehlszulfonn-propoxi- vagy 2-<2-metoxl-etoxí)-eloxi~csoportot jelent, mimellett az R': csoportban -lévő bármely két szénatomhoz kapcsolódó CH? csoporthoz adott esetben hidroxil-szubsztituens kapcsolódhat;
a G1-2- csoport teirahidroferan-3-il-oxi-, tetratHdropiran-4-iHoxh, 2-(pirroiidín4~ 41 í-etox;--, 3-{pirro-iidin~í -il.)-propoxi- pirrolidin.-341-öxi-, N-metü-pírrolidiη-341-oxi-, pírroildin*2-il-metcxl·, 2-(p-irralidin-24i)-etoxf-, 3-(pirrolldin-2-il)-“propo.xi-( 2-mörtolino-et~ oxk, S-morfolíno-propoxi-, 2-(1,1 -dioxo-tetrahidro-4'Η-Ι,4~fezi:n-44l)~etoxlh, 3-{1,1 -dioxo-tetrahidro-4H-1 s4-tiazin-4-il)-pröpöx1-, 2-píperidlno-etoxi-, 3-pipehdino-propoxí-. pípendin-3.-il*oxl-, N^metil-piperidln-S-íí-oxi-, piperidin-4-il-oxl-, N-metil-píperidin-4-íi-oxi-, piperidin--3“fí~metoxi~, N-metil~pÍperidin-34l-metöxí.~, pípertdín^-ihmetoxí-, H-met»1-piperidln-441~meicxi-, 2-{4-metii-piperazin-1-3Í):-etoxi- vagy 3-(4-metiRp:iperazin-1-ii}-pFopoxí-csoportot jelent, mimellett a Q ’-Z- csoportban lévé bármely két szénatomhoz kapcsolódó CH? csoporthoz adott esetben hidroxil-szubsztityens kapcsolódhat, és a C’-Z- -csoportban lévő bármely heterocikliJ-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 cxő-szübsztítüehs kapcsolódhat;
R2 és R3 hidrogénatomot jelent; és
Q* egy (la) általános képletü árucsoportot jelent, amelyben
G1 fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot vagy triloor-metil-, ciano-, metil-, etil·, vinlk ízopropenil- vagy etinllcsoportot jelent,
G2 és G5 hidrogénatomot jelent, és
G3 és G4 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy hrómaiornni vagy trlfluor-meíil·, ciano-, hldroxil-, metil-, etil·, virul- allil·, ízopropenil·, etinil·, metoxivagy etoxi csoportot jelent; vagy
G* ás G2 együtt -CH-CH-CH-CH-, -O-CH=CH- vagy -ö~CHrO- csoportot alkot, és az igy kialakult kilenc- vagy tíztagú blciklusos heteroanl· vagy heterociklusos gy érvrendszer heteroanl· vagy heterociklusos gyúrürészéhez adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, hrórn-, iflfluorvnetll·, ciano-, hidroxi!-, -metil- és/vagy metoxi-szüb·^ sztituens kapcsolódhat, és
G3, G4 ás G8 egymástól függetlenül, hidrogén-, fluor--, klór- vagy brómatomot vagy trifluor-metil·, dano-, hldroxil·, metil· vagy rneloxicsöportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (!) általános képletű klnazolin-szátmezékok és gyógyászatiig alkalmazható savaddícíős sóik, amelyekben m értéke 1;
R’ a gyűrű 7-es helyzetéhez kpcsolódö hldroxil·, metoxi-,, etoxi-, .propoxi-, benzil-oxí-, 2-(pírrolídín~14l)-etoxi-, S-fpirroildin-l -í!}-propoxl·, 2-morfolíno-etoxl·, 3-morfoüno-propoxi-, 2-(1,1 -díoxo-tetrahidro-4H-1,4-fiazin-4~tl)-etoxl·, 3-(1,1-díoxo-fetrahídro-4H-tiazin-4-fl)~propoxí~, S-pipeddino-etoxí-,, S-piperid'íno-prapoxl·, 2-(4-metit~piperazín-1 -ilj-etoxi-,, 3-(4-metii-piperazín~1 -ilj-propoxl·, 2-((2S ^-(N-metü-karbamollj-p-rroll· din-1 -il]-etoxi-, 2-(2(8)-2-(N, N-dínBtil-ikarbamoiO-pimolidin-l -lij-etoxí-, 2-hidroxi-etoxi-,
3-hidroxi-propoxi-, 2-metoxí-etoxi-, 3-metoxi-propoxi-, 2-metíiszulfonil-etQxl·, 3-metilszulfonll-propoxl·, 2-(2~metoxi-etoxi)-{. 2-<4-pindil-oxí)-etoxí-,; 2-pirídii-metoxl·, 3-pindll-metoxi- vagy 4-pindil-metoxi-osopcrtot jelent, mimelleit az R1 csoportban tévő bármely két szénatomhoz kapcsolódó CK2 csoporthoz adott esetben hidroxi l-szubsztituens kapcsolódhat;
a Ql’-Z- csoport 'tetrahidrofuran-S-il-oxí-, tetrahidropíran-4-il-oxl··, 2-(plrrcildln-1 -iíj-etoxi- 3-(plrrolidín-1 ~li)-propoxl~ pírro.fidín-3-ii-oxi·-, Nemetíl-pirroiídín-341-oxl·, pírro-lidin-2~ll-metoxi-, 2-(plrrolidln-24l)-etoxl-, 3-(pirroildln-2-ll)-propoxl·, 2-morfolino-eioxi-, 3-morfoi;no-propoxl·, 2-(1,1 -dloxo-tetrahidro-4H-1 ,4-liazln~4-ll)-etoxi-, 3-(1,1 -dioxe-tatrahídro~4H-1 í4-tiazin-4-ii)-1propoxi-·, 2-piperidlno-etoxí-, 3-pipendino-propoxi-,.
3-pipendinii-oxi·-,. N-meííl-pípertdin-3-ii-ox.'h, 4-pipefidíníi-oxi-, N-metil-pjperídín-4-iU -oxk piperidin-3-il-met.oxi-,. N-metii-piperídín-S-il-metoxí-, piperidin~4~ii-metexí~f N-metíi~piperidi.h~4~ií~metoxi~, 2-(4-metll-piperazin-1-llj-etoxl·, S-fé-metH-piperszin-l-11)-propoxi-, cikíobutil-oxl·, ciklopenííí~oxi~ vagy clklohexS-oxí-csoportot jaierk, mimeíleít a G^'-Z- csoportban lévő bármely két szénatomhoz kapcsolódé CK2 csoporthoz adott esetben hidroxii-szubsztituens kapcsolódhat, és a Q !-Z- csoportban lévő bármely heteröclklll-csoportboz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsziituens kapcsolódhat;
R2 és R3 hidrogénatomot jelent; és
Q2 egy (la) általános képletű árucsoportot jelent, amelyben
G; fluor-, klór-, bróm- vagy jódafomot vagy trifluor-metil-, ciano-, metil-, etil-, vinil·, izopropenil·, étin i II-, metoxi- vagy pírrolidin-1-ll-csoportot jeleni,
G2' hidrogénatomot jelent.
G& hidrogénatomot vagy metoxlcsoportof jelent, és
G“ és G4 egymástól, függetlenéi hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy trifluor-metil-, ciano-, hidroxil-, metil-, etil-, vinil-, állít-, Izopropenil·, ©tinit-, metoxl· vagy eioxícsoportoi jelent; vagy
G! és G2 együtt -CH-CH-CH-CH-, ~O~CH=CH- vagy -O-Crb-O- csoportot alkot, és az így kialakult kilenc- vagy tíztagú h-eiklusos heteroaril- vagy heterociklusos gyúrúrendszer heteroaril· vagy heterociklusos gyürürészéhez adott esetben 1 vagy 2 fluor-, klór-, brőm-, trifluor-metil·, ciano- hidroxil·, metil· és/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat, és
G'5, G4 és Gs egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy trifluor-metil-, ciano-, hidroxil·, metil· vagy rnetoxlcsoportot jelent
A találmány-szerinti vegyöletek további előnyös képviselőit alkotják azok az (1.) általános képletű kinazolin-szárroazékok és gyógyászatilag alkalmazható savadéidós sóik, amelyekben
m. értéke 1
R1 a gyúró 7-es helyzetéhez kapcsolódó hidroxil··, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxl·, izobutoxl·, 2-fbor-etöxl·, 2,2,2-íriftoor-eloxl·, bénzM-oxi-, 2-(plmoíidir!-1-ll)-etoxi-, 3--(pirrolidin-1-li)-propoxi-; 2-mortolino-etoxl·, 3-mortolino-propoxl·, 2-(l,1-dioxo-tetrahldro-4H-1: ,4-tiaziri-4-il)-etoxi-, 3~(1,1 -díoxo-tetrahldro-AM-l ,4-tlazin~4-i1)-prop~ oxi-, 2-piperidirio-etoxl·, 3-plperidinö-pröpoxi-, 2-(plpehdin-4-ll)~etoxi-; 2-(H-nieti;~pjperidin-4-il)-etoxi-, 2-(homoplperidin-1 -Hj-etoxi-, 3-(homop-íperi-din-1 -ilj-propoxl·, 2-(piperazin-1 -il)-otoxi-, 3-(piperazin-1-in~propoxl-( 2-(4~metfl-p!:peraziri-1 ~ií)~eíoxk 3-(4?rsefll-piper3zin-1~il)-píOpoxl~t S^Roiano-metilkpIperazin-t-ílj-propoxl·, 2-f(2S)-2~karbamo-il-pIrrolidÍn-l-iij-etcxi-, 2-[(2S)~2-(H-metll-Xarbamoll)~plrrolidin~1-li]-etoxí·, 2-((28)-2-(10,N-dimetii^arbamoilj-pirrolidin-l-HJ-etox'^, 2-(tetrahídropiran-4-il)-etoxl~, 2-hidroxi-etoxl·, 2-metoxi-etoxl·, 3-metoxliJropo.xl·, 2-metíl.s2ulfonl!-etoxl~, 3-mefllsznl· fonii-propoxi- 2-(2~meíoxi-etoxO-stoxl-, piperldln-4-il-metoxl·, N-metil-pipendin-4-il-metoxl·, 2-(4“piridil~oxí)-etoxl~! 2-piridii-mefoxi-, S-piridíl-metoxl·, 4~pihdil-metoxivagy S-cíano-pirid-A-iAmetoxi-csoportof jelent, miméi tett az R' csoportban lévő bármely két szénatomhoz kapcsolódó CH2 csoporthoz adott esetben· hidroxil-szsubszfituens kapcsolódhat;
a G1-Z~ csoport jelentése tetranidrofüran-3-ll-oxi··, ΜΓΟήΙόΓορίΓδη^-ίΙ-οχΙ-,
2~(p Proli dí n~ 1 -ih-etoxr-, 3-(ρ írről Idln-1 -üj-propoxí·-, pi rroiidsn-S-il-oxi-, N^metil-ptoolídín· -3-il-oxl-, pirroíidin-S-ií-metoxi-,. 2-(plmölidin-2~ll)~eloxl·, 3-(plmoiidm-2-ll)-prOpoxi-„ 2-morfólíno-etoxl·,.. 3-monollno-propoxl·, 2-(1,, 1 -díoxo-ietfahldro-éK-l ,4~fezin-44!)~eioxi-, 3-(1,1-dto.xo~tetrahtóro-4H“1;<4-ttozin~4-il)-propoxi-, 2-piperidino-etoxl-, 3-plpehdl· no-propoxl-, a-pípeddlnO-oxi-, N-metít-pipahdto-S-ll-oxK 4-pipendinií-oxk N-metll-piροπόΙη·-4·-ίΙ~οχΙ-, pípwdín-34l-matoxi-t N-metii-pipehdln-S-il-metoxi-, pipendin-4-il-meiox,l·,. N-nietH^plper}chn~4~H~m.etoxi-, 2-{4-'metí!-piperazm-14í)-etoxi-, 3-(4~met!Í-pfperazin-1 -iíkpropoxE akíohuíií-oxl·, clklopentli-oxi- vagy ctktohexli-ΌχΙ-csoport, mimeiieít a Q! -Z- csoportban léve bármely két szénatomhoz kapcsolódó CH2 csoporthoz adott esetben hldroxil-szubsztituens kapcsolódhat, és a Q'~2_ csoportban lévő bármely heíerocikSii-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztituens kapcsolódhat;
Rs és R3 hidrogénatomot jelent; és
Q2 egy (la) általános képietü árucsoportot jelent, amelyben
G4 fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot vagy thfloor-metil·, oiano-, rnetit-, etil-, vb ml·, Izopropenli- etinil-. metoxi- vagy pirrolidin-1-il-csoportof jelent,
G2 hidrogénatomot jelent,
G5 hidrogénatomot vagy metoxlcsoportot jelent, és
G* és G4 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy hrómotomot vagy trifiuor-meitl·, clano-, hidroxil-, metil- etil-, vinil-, allil·, izopropenil·,. etinil-, metoxlvagy etoxlcsoporiot jelent; vagy
G1 és G3 együtt -CH=CH-CH~€H-, -O-CH-CH- vagy -O-CH.-O- csoportot alkot, és az Így kialakult kilenc- vagy tíztagú bicikluses hotoroaril- vegy heterociklusos gyűrűrendszer beteroanl - vagy heterociklusos gyúrürészéhez adott esetben 1 vagy 2 fluor-,, klór-, bróm-, tnfiuor-metll·, clano-, hidroxil-, metil- és/vagy metoxl-szubszfituens kapcsolódhat és
G3, G~ és Gs egymástól függetlenül hidrogén-., fluor-, klór·· vsgy brémafomot vagy triiiuor-met.il·, eiano-, hidroxi!-·,, metil- vagy matoxiesoportot jelent.
A találmány szerinti vegyöletek további előnyös csoportját alkotják azok az (l) általános, képletü ki nazol In-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik. amelyekben ni értéke 1:
R* a gyűrű 7-es helyzetéhez kapcsolódó- hidroxií-, metoxi-, benzil-oxl-, 3-morfolino-propoxi-, 2kh!droxi-3-moffoimo-prQpQX!-, 3~(4-meW~piperazin--1 -it)-propoxi-, 2-hidr-öxi--3-(4-metil-pfperazln~1 -i!)-prppoxí~, 2:-metoxi-etoxl- vagy 2-(2-metox'i-etoxi.)~el:oxí-csoportot jelent;
a G'-Z- csoport t.etra.hidrofuran-3-tl-oxi-. fetrahídropiran-4-il-oxi-, 3~(pkrolldlü--1 · -il)-propöxÍ-; N-mefü-plrroildln-Sél-oxi-, 3-monolino~propoxi-, 3-(1 ,1-dioxo-tetrahidro-4H-1,4~tlazin-4-ii)-propoxl-, 2-pipendlno^etoxi-, N-metil-pípendin-4-Íi-oxl-, piperídín-4-íl-metoxl·, N-siietlÍ~piperidm-4-iÍ-metoxi- vagy 3-(4-meti!-plpera2Ín~1 -ih-propoxí-esoportof jelent;
R4 és FT hidrogénatomot jelent; és
G2 .egy (la) általános képletü árucsoportot jelent, amelyben
G! fluor-, kiér-, bróm- vagy jódatomot jelent,
Gz és Gs hidrogénatomot jelent, és
Gs ás G4 egymástól függetlenül hidrogénatomot,, klóratomot vagy metoxiesoportot jelent, vagy
G’ és G2 együtt -CH^CH-CH-CfCl)-, -0-CH~C(C1}~ vagy -O-CH2-G~ csoportot alkot, és
G3 G* és G® hidrogénatomot jeleni,
- 9 §
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű kinazolin-szárreazékok es győgyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben m értéke 1y
R1 a gyűrű 7-es helyzetéhez kapcsolódó metoxi-, benzii-oxi-, 2-(pirro;ldln~1-H)· -etoxi-. 3-(pírrolidin-1-ll)~propoxí~, 2~plpehálno-etoxí~, 3-pipebdlno-pröpoxl~,: 2-morfo?lno-etoxl-, 3-morfoflno-propoxi-'s 2-(4-metil^íperazin-1 -il)~etoxí-, 3~(4~meiikpsperazin-1 -ilj-propoxi-, 2-{(2S)-2-(N~metil~karbamoli)-pirrolidin-1 -llj-etcxi-, 2-í(2S)-2-(N,N-dlmefil·· -karbamoíl)-plrro|jóin-Vlli-etoxi-! 3-metilszulfonll-propoxi-; 2~(4-pírid)hoxl)~etoxK 2-piridil-roeioxl~, S-píddii-metoxi- vagy 4-piridU-metoxi~csoportot jelent;
a G*-Z- csoport tetrahidröpiran-4-li-oxi~, 3~(pirrokdirt-1~ll)~propoxi“, N-metil-pln· •ralidin-3-ll-oxl··, 3-moríolmo-propoxí-, 3~(1,1 -oioxo-tetrahidro-4H-i.,44iazin-4-H)-propoxl-: 2-ptperidíno-etoxi·-, 4-pl peri din il-oxl~, N-metii-pipertdln-á-ii-axk pipenbin-A-íl-metoxi-, N-metikpípehdin~4-il-metoxi-, 3-(4-meül-piperazin-'1-!l)-propoxi-, oiklopentll-oxivagy cíklohexil-oxi-csopörtoí jelent;
R* és R3 hidrogénatomot jelent; és
Gs egy (la) általános képletű árucsoportot jelent, amelyben
G4 klór- vagy brőmatomot vagy trtfiaor-metil-, metil·, metoxi- vagy pirrotidin-1 -II-csoportot jelent
Gz és Gs hidrogénatomot jelent,
G3 hidrogénatomot vagy klératomot jelent, és
G4 metoxicsoportot jelent, vagy
G4 és G2 együtt ~CH~CH-CH^C(Ci)-, -Q~CH~C(C!)- vagy -0~ÜH2-0- csoportot alkot,
G5 hidrogénatomot vagy klóratomot jelent, és
G3 és G4 hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek. további előnyös csoportját alkotják azok az (!) általános képletű kinazoíin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben m értéke 1;
R4 a gyűrű 7-es helyzetéhez kapcsolódó metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, izobutoxi- 2-fluor-etoxí-, 2,2,2-tríHuof-etoxí-, benzil-oxi-, 2-(pirrol.idin~1 -íí)-etoxi-, 3-(pimolidín-í-iO-propoxi-, 2-pipendmo-etoxi-, 3-píperidino-propoxi-, 2-(pipeFidin~4~ií)~ -etoxi-, 2~(N-meth5>lperidí'n-4~i!}-etoxi-, 2~mortolsno~eíoxi~, 3-morfoííoo-pfopox.K 2-(1., 1 -dioxo-teirahidro-4Hí ,4-tiazin-4-ií)-etoxi-, 3-(1:, 1 -dioxo~teírahidro-4H~1,4-tiazin-4~ -íl)-propoxh, 2-(homop!'péndíh~1 -iKetoxk 3-(homopipendln-1 -il)-propoxh, 2-{pjpera~ zin-1 -ilj-etoxl··, 3-(piperazirt~1 -H)-propöxk 2-(4-metll-piperazln-1-ii)-etoxi-; 3-{4-mstü-piperazin~1-í|~propoxi-, S^-tciano-metiO-piperazin-l-IO-propoxí-., 2-{(2S)~2-karbamo.ii-pirroíidih-1-ilJ-etoxi-; 2-í(2S)~2-(M-metiAkarbamoil)-pínOlidin-1-iij~etoxi-, 2-{(2S)-2-(N.N-dlmetil-karbamoiij-pímoiidín-l-llj-etoxl·, S-mstifezulfonil-propoxi-, piperlöin-4-;l-metoxi-, N-mehApiperidIn-A-ii-metoxl·, 2-(4-psrldlL-oxiAetoxA, 2-píndi.l~metoxK 3-piridlAmetoxi- 4-piH-dlAmetcxl- vagy 2~ciano-pirld-4-il-metoxi-esoportot jelent, mimeilett az R1 csoportban lévő bármely két szénatomhoz kapcsolódó CH2 csoporthoz adott esetben hidroxil-szubsztituens kapcsolódhat;
a Cf ~Z~ csoport jelentése tetoahídropiran~4~ilH3xA, 3~(pirrolldin-i ~ií)~propox{-,. N-metil-pirrolidln-S-lAoxi-, S-mortolino-pröpoxi-, 3~(1>1-dioxo-tetrah'idro~4H-t,4-tiazin-4~ -ií)~propoxi-, 2-piperidino-etoxl-, 4-pifwídiníl-oxi-, N-meíiAp|pendín-44i~oxí-, pipendin-é-d-rnetoxA, N-metií-piperidin-4-ll-metoxA, S-^-metiApíperazín-l-ill-propoxi-, elklopentil-oxi- vagy olklohexil-oxi-csoport;
R2 és R® hidrogénatomot jelent; és
Q2 egy (Is) általános képletű árucsoportot jelent, amelyben é,07G1 klór- vagy brómatomot vagy thfiuor-metíi-, metll-, metoxi- vagy pteoíidin-1 -B-esoportot jelent,
G2 és G& hidrogénatomot jelent,
G'5 hidrogénatomot vagy kíóratomot jelent és
G4 metoxlcsoportot jeleni, vagy
G* és G2 együtt -CH=CH-CH~C(CI)-, -O-CH-CfCl)- vagy ~O-CK2~O- -csoportot alkot.
Gs hidrogénatomot vagy klóratomot jelent, és
Gs és G4 hidrogénatomot jelent
A találmány szedné vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (1) általános képletű klnazolln-száimazékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddicíós sóik, amelyekben m értéke 1;
R' a 7-es helyzethez kapcsolódé metoxi-,. benzil-oxi-, 2~(pirrö1ldln-1 ki)-etoxl~
3-(pimol!di:n-1 -?l)-propoxí~, 2-pipehdmo-etoxi-, 3-piperidíno-propöxi-, 2-mortoiíno-etoxi, S-morfoilno-propox!-, 2-(4-meti!~plperazin~1 -il)-etoxi-, 3-(4-metil-pi:perazin-1 -il>propο-xi-, 2-[(2S)-2-(N-metil-ka?t>amoil)-pirr-olidin-1-il>eto-xi-, 24(2S)-2-<NtN-dÍmetíl-karbamoil)--p-inOlidin-1-ilj.-etoxi-, 3-melHszulíonH-propoxl-, 2-(4-pindli-oxi)-eioxí-, 2~pinóil· -rneioxl-, 3-ps ridíl .-metoxi - vagy 4-piridit-metoxi-csoportot. jelent, a G‘-2- csoport tetrahidropiran-4-il~oxK -4-p-ipendlnil-oxi-, -N-metíi-piperidin-é-il-oxi-, ciklopentil-oxl- vagy cikiohexíi-oxi-csoportöt. jelent;.
R2 és Rs hidrogénatomot jelent; és
Q2 egy (la) általános képletű anicsoportot jelent, amelyben
G1 és G2'együtt: O-CHk-O--csoportot alkot,
Gs klóratomot jelent, és
Gs és- G4 hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti vegyítetek további előnyös csoportját alkotják azok az (1) általános képletü kinazoíin-szárrnazékck és győgyászatilag alkalmazható savaddíciés sóik, amelyekben ro értéke 1;
R'! agyúra 7-es helyzetéhez kapcsolódó metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, izooutöxi-, 2-floor-etoxl·, 2,2,2-tritor-etóxi-, benzíl-ox;-, 2-(pinolidin~1-il)~etóxi-: 3-(pirrolidin-1-tó-píOpoxk 2-pipendino-etoxi-. S-plpehdlno-propoxí-, 3-{4-bidroxi-pipen~ din-1~i!)-propoxi~, 2-(ρ·!ρβπόΐη-4-ί1)-β1οχί-,; 2-(N-metll-piperidm-4-íh-etoxi-, 2-morío:lino-etoxi-, 3-morfe1ího:-propoxí-, 2-(pperazin-1-ii)~etox!~, S-ferperazin-l-íh-prepoxí-, 2-(4-meiií-p!perazin-l-il>-etoxi-, 3-(4-nietil-píperazin-1~ii)-propoxi-t 3-í4-{cianc-meHI)~piper~ azín-1 -iíj-propoxk 2“[(2S)-2~karbamoil-plrrolídin-1 -ilj-etoxl-, 2-[(2S}~2-(N-metlhkarbamoli)-plrroiidln-1 -iíl-etoxi-, 2-í(2S)-2-(H,N-dlmetil-karbamoll)-pín'okdín-1-ílí-etóxl~. 3metfl-szuífonií-propoxi-, píperidín^-lhrnetoxí-, N-metil-pfpehdín-4-Íi-metoxi-, 2-(4-pírldii-oxi)-etoxl-, 2-plhdil-metoxi.-, 3-piridlkmetoxl- vagy 4-:piridi1~metoxi-csoportot jelent.;
a G^-Z- csoport tetrahidropiran~4~ii-oxi-, 4-piperidinU-oxi-, N-mebi~piperidto~4~íl· -oxf-, pipeFÍ-din-4-il-metoxi-, N-metl1-pÍperídin-4~ll~metoxi-, ciki opentll-oxi- vagy ciklohexil-oxi-csoportot jelent,
R2 és R3 hidrogénatomot jelent; és <32 egy (la) általános képletü árucsoportot jelent , amelyben
G7 és G2 együtt -G-CHs-Ö-csoportot alkot,
G* klőratomot jelent, és
Gs és G* hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös képviselői a kővetkező (I) általános képletü kínazoün-származékok és győgyászatilag alkalmazható savaddiciős sóik:
4-(2-klőr~5-metoxí-aníiino}~5,7-di-(3~morfolino-propoxi)~kinazolin;,
4--(2-órőrn-5-rrietox;~enklno)-7~metGXÍ-5-(N-metil-plperídín-4-íi-oxü-klnazokn!
4-(2-kiőr-6-metoxi-a:nili:nc)'-7-metoxi~.5-(N-metíi-pi'pehdln-4“il~oxi)-kinazolin.!
4-(2-klór~5-metoxí-anilinc)~7-(3-(4~metíl-píperazín-1“H')-p.ropoxi)-S-(tetrah!drq>íran-4-il-oxi)-ksnazokn,
4-(2-4 tör-5-metexi-anllino)-7-(3-rwrfolino-propoxi)-5-<tetr8hi:dropfran-4-ll'-oxi)-kinazo!in;
4-(2-klőr-S-meío.xl-a.niiino)-7-(2-hidroxi-3-(4-metil-píperazin-1-ii)-pro:pox|]-.5-(teirahidröp íran-4--il-oxij-kinazol i n,
4-(2-ΚΙόΓ~5~Γη^οχί-3ηίΗηο)~7-(2Κΐ0Γοχκ3~π)θΓίοΗηα~ρΓθροχί)-5-(ΜΓοηίόΓορϊίθπ-4~Π~
-oxi)-kinszö1ín}
4-(2-kíór-5-metoxi-anilino)-7'-i3-{4-met.ii-píperazín-1~ílj-pröpoxií~5~(íetrahidröfuran-3-il-óxipkiházölih,
4~.(2-kiór-5-metoxl-anilino)-7-(3-morfolíno-propoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-l:l-oxi)-kinazoΠπ:
4-(5-kiór-naft-1 ~íl-amíno)-7-metoxl~5-(N-metii~piperidm-4-:l -oxi)-kinazolin, és 4~(3-ΚΙ0Γ-Ρ0ηζοίυΓηη-74ΐ~3ϊθΑο)-7-Γηοίοχ45-(Ν~ΓΓ!β1Π-ρίρθηάίη~4-4-οχί)-ΚΙη3ζε)ίίπ.
A találmány szerinti vegyületek további különösen előnyös képviselői a kővetkező (I) általános képletö kinazolln-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik:
•442-ktör-5-metoxi-anili:n.o)-5-izoprx^oxi-7~(3-morfolíno-propoxi)-kinazoÍ:in., és 4«(2-k!ór-5-metoxi-anil.íno)~5-izopropoxi-7-(3-(4-mefii-pip^‘azi:n~1-il}~pf,opoxi]-kinazolin:.
A találmány szerinti vegyületek kiemelkedően előnyös képviselői a következő (I) általános képlete klnazolín-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik:
7~(óenzH-oxlM-(2-bróm-5-metoxí-anilino)-5~(plpendin-4-ií-oxi)~kínazolin5
4-'(2~bfőm~S-metoxi-anílíno)-7-(3-metilszulfcnll-pröpoxi)-5-(pipendin-4-ii-oxi)-klnazo!ln!.
4--(2-ΡΓ0σ^5~π^©ίοχί~3ηίίίηο)“7-η·}οΙοχί--5'·(ρίρβπζΙΙη-4“ίΗίΤ)β1οχί)·-·Ι<ίΓ;25ζοΗηγ
4-(2,4-di kiór-5-metox.t~aniHno)-7-metGXi-54N-meft!.-piperidin-4~t!-Gxí)-kf.nazoilrt)
4~(2,5-0ΙηΊθ/οχί-3ηίΠηο)'-7-·!ΤΐΘίοΧί-5-(Ν·-^βΐΗ-ρίρθη4ξη”44ΗοχΙ)-χίη3ζοϋη:
4-(2)4-αΐκ10Γ-5-ίηβ1οχί-3η;ί;ηο)~742-(ρίΓΓθΝοΙη·-14ϊ)-ΘΐΌχί)-5-(ίοΐΓαΡΐ4ΓθρίΓ3η-4“ί4οχΟkín-azoiin,
4~(2;4~diklór--5-rr!ötoxl-anHao)'7“(2~plperídirm-8toxi)-5-(tebahídropjrsa-44l-oxi)-klnazo hn.
4-(2.,4-ά'ίΗΙ0Γ-5“Πΐ0(οχί~3η'ίΗηο)·-7“'(2~ΓηΌίΙοΗηο-δίοχ])-δ-0βΐΓδΙΐ:ίάΓθρΐΓ3η-4-ίΙ-οχ1)-^π32θ“
Hl·
4~(2,4“di:kíóf-6-metG.xí-an^no)-7-[2-(4-4nefíhpíperazm-1~il):-eíQxi]-5-(tetra:h:ídropran-4H-oxO-kinazoiin,
4-.(2-b'róm-5-metoxí-aníünG)-7~[2-(pírrGl!drn-í~i'i)'~etGxiJ-5-0etrahídrGp.ifan-4-i'i-oxi)-ki'nazokn,
4“(2-bróm-5-metoxf-anfíino)-7-(2'-i5!pertdín:o-etox!)-5-(tetrah'ídropiran-4-H-oxO~kín.azGli.n.
4-(2-0Γ0π5-δ-ΓΠβΙο.χί:-3πί!Ιηο)-7-[2-(4^η^Η-ρΐρβΓ3ζΐη~14ί)-©Ιοχί1-5-(ίθΐΓ8Κ{άΓορί{Ώη-4-!ΐ-oxb-kinazokn,
4-<2-όΓόπι-δ-ίη·8ΐοχΙ-3η0ΐπο)'-7-(2~/4-ρΙπ<Ι(Ι-οχΐ/~βΙοχι>-δ~(^Ιί3ΚΙάΓορΐΓ3η-4-ίΙ-οχ1)-^.ηδzolin,
4~(2-bróm-5--metoxi~aríinnoi-7-{2<2S)-2“(N,N~dín'!eti1-karbamon)-pírrondin~1-n]--etoxp--6-(Íetráhidropiran-4~i!-oxi)-kinazoi:b,
4-(2-brórn-5-metox?-an;kr!o)-7-{24(2S)--2--(N-!-ríaiH-karbamGií)-pirrokdin-í -íl]-etoxi}-5-(tetrahíóropifan~4~H~oxÍ)“kinaz'Oltn·,
4~(2-bróm-5-metöxi~anöínG)'-7-(4-p!:ndiknetoxt)-5-(tetráhi.dropfran-4-íl-Gxi)-kbazolín,
4-{5-metoxi-:2-(pirfGWn-1>H):-anf:i5nö>7-(3~(4-m'et{S-p!pefazin-1-H-pmpoxO5~(tetrahídrGpiran-4-ii-oxi)-kinéző!írvés
04A találmány szerinti vegyületek további kiemelkedően előnyős képviselői a következő (I) általános képletű kinazoitn-származékok és gyógyászatiiag alkalmazható savaddiciós sóik;
4-(6-któr~2s 3-(metí!én-dloxi)-anillino]-5- (ciklopentii -oxi)--7-(2-(plrroildin--1'-íl)-etoxi}~kl nazol in.
4-[6-klór-2)3-{metilén-dioxi)-anÍnol-:5-(pipehójn-4-il-oxi)-ki:nazolin>
4-{e~kiór-2,3-(metilén-díoxi)~anillnd]r7-metaxi-5-(piperi;dín-44l.-0'Xí)-kinazo^n<.
4--{6--klór-2.3-(mefilen~díoxl)-arklinop-metoxl-5-{N-metH-plperldin-4-'il-oxn-klnazöHn!
4-[6-kíÓF2!3-{metí;lén-dioxi)-an3llnoj”7-ímetox'i-5-(pipehdin-4-íl~rhetoxi)-kinazolint
4-i6-klór-2,3-(rneílién-dioxi)~ani?lno]-742~(pirrölídln-1”ll)»etoxl)-5-(tefrahidropiran~4-ll~oxl)-kinazoM
448--klör-2;3~(meclén-óloxl)-anliinoj-7-P-(plrroiidin-1-il)prOpoxip5-(tetrahidropirgn-4'
H-oxÓ-klnazolin,
4-(6-kiőr-2}3-(metilén-dloxi)-anihno:l-7-{3~(4~metsl^ipera'zin-l-ií)'-propoxl]-5-(tetrahidropí ran-4-i I -oxi) -ki nazol in,
4~[6-klór-2,3-{metiÍén-dioxi)anilino]-7-f2-(4-metil~plpera2:in-1-il)-etoxn-5-(te^ahidröpíran-é-il-oxij-kinazoiin,
4“(6-kfőr-2.;3-(meiilén-dioxi)-anikno|-7~(2“pipendino-etoxí)-6-(tetrahiórop:iran-44i-oxi)-kinazolin.
4~{6-Κΐό;-2,3-(ηίηόΙόη-όΙοχ1)--3ηίΙ1ηο]-7-(2-(4-ρ1η0ΐΙ-οχΙ/-βίοχΟ-5-(ΙοΐΓ80Ι0ΓορΐΓ3η-4-Ι1~Gxí)-kínazciin,
4-[8-kiór~2; 3~(metitérrdioxi)-anilinoH-{p:ipenóln-4~il-metoxi)-5-(tetrahidropiran-4~i1-oxk-klnazohn, és
4-|3-klör-2,34metllén-dloxi)-anlHno|-7-(N-metlkpíperidin-4-ii-matoxl)-5(tefrahidropiran-4~ll-oxi)-kinazolin.
Az (I) általános képletű kinazöíln-származékokat és azok gyógyászatiiag alkalmazható sóit a rokonszerkezetü vegyületek előállítására alkalmas eljárások bármelyikével előállíthatjuk. Ezek az eljárások is a találmány tárgyát képezik.. A következőkben az (I) általános képletö vegyöletek előállítására alkalmas egyes eljárásokat ismertetünk. A felsorolandó· képietekben - he mást nem közlünk - Q2, m, R\ R2, R3 és Q2 jelentése a fenti.. Az egyes eljárásokhoz szükséges kiindulás] anyagokat szokásos szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok előállítását az egyes eljárásválltozaíoknái, valamint a példákban ismertetjük részletesebben; ezek azonban az Itt közlendő eljárásokkal analóg módon vagy szakember számára: Ismert más módszerekkel Is kialakíthatók.
(a) Az egyik lehetséges eljárás szerint egy (11) általános képletü ki nazol ín-származékot - a képletben L kilépő atomot vagy csoportot jelent, és Q \ Z, m, R’: és R jelentése a fenti azzal, hogy szükség esetén ezekben a csoportokban az érzékeny csoportok védett formában vannak jelen - egy
Q2-NK-E2 általános képletü vegyülettel reagálhatunk - a képletben Q2 és R3 jelentése a fenti azzal, hogy szükség esetén ezekben a csoportokban az érzékeny csoportok védett formában vannak jelen majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat szokásos m ód szerekkel el tévő I ítj u k.
A reakciót rendszerint bázis jelenlétében végezzük. Bázisként például szerves amlnbázísokat, fgy pihdlnt, 2,6-lutidinf, koiiidint, A-jdimetil-amlnoj-pIridint, trietil-amint morfoimt, N-motil-morfoíínt vagy diaza-bicikio[5.4,0jundec~7-ént, vagy szervetlen bázl-sokat, igy alkálifém- vagy aikáiiíöldfém-karbonáíokat vagy -hídroxldokat (például nátri-um-karbonátot kálium-karbonátot:, kalcium-karbonátot, nátrium-hidroxidot vagy káii-um-hidroxidot} vagy alkálifém-hibrideket (például náírtum-hldndet) használhatunk.
A (11) általános képletü vsgyületekhen az L helyen álló kilépő atom vagy csoport például halogénatom, alkoxl·, arll-oxl· vagy szulfonil-oxi-csoport, így klóratom,
-ΐ Ο 6' brómatom vagy metoxi-, fenoxi-, pentafluor-fenoxl-, metánszuiíonií-oxí- vagy 4-toiuol~szuIfon 1 í-oxí-csoport i ebet.
A reakciót rendszerint Inért oldószer vgy hlgltószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer vagy h lg írószer például alkohol vagy észter (így metanol, etanol, izopropanol vagy etii-acetát), halogénezett oldószer (így metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid), éter (így tetrahidrofurán vagy 1,4-díoxán), aromás oldószer (így toluoi) vagy dípoláds aprotikus oldószer (Igy Ν,Ν-dlmetiÍ-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metfhpirrokdm-2-on vagy dlmetíl-szuifoxid) lehet. A reakciót rendszerint 10-250°C“ön, előnyösen 40-80“C-on hajtjuk, végre.
Egy tipikus eljárás szerint a (II) általános képletű kinazölln-vegyüíefeket protonom oldószer, például izopropanol és rendszerint egy sav (például dietll-éterben oldott hldrogén-kloud gáz vagy sósav) jelenlétében, például 0-150°C~on:: előnyösen az oldő-szer visszafolyatásí hőmérsékletén vagy ahhoz közeli hőmérsékleten reagáltatjuk a Q“-NH~R'A' általános képletű aníllnvegyülettel.
A fenti eljárás az (I) általános kép letű kínozo l ín-származékot szabad bázis vagy a H-L. általános képletű savval (a képletben L jelentése a fenti) képezett só formájában szolgáltatja. A só formájában kapott vegyületekből kívánt esetben megfelelő bázissal végzett kezeléssel szabadItbatjuk fel az (I) általános képletű vegyületeket. Erre a célra például a következő bázisokat használhatjuk: szerves amínbázlsok, így piridin, 2,6-Íutidín, koliidin, 4-(dimetil-amino)-plrídln, íriehl-amin, morfolin, N-melií-morföl in vagy diaza-bíclklojS.é.Olundec-Z-én, továbbá szervetlen bázisok, igy alkálifémvagy alkánföldfém-karbonátok vagy -hídroxidok (például nátrium-karbonát, kállum-karbonáí, kalcium-karbonát, nátriusm-hídroxíd vagy kállüm-hldroxíd)
Ha az érzékeny csoportokat a reakció végrehajtása előtt védeni kell, erre a célra az adott csoport védelmére alkalmas, a szakirodalomban ismertetett vagy szakember számára: ismert: védőcsoportok bármelyikét használhatjuk. A védőcsoportokat
Α.Ο'Ά a szakirodalomban Ismerteteti vagy szakember-számára ismert módszerekkel távolíthatjuk ei. A védöesaporí eltávolításának módszerét ügy választjuk meg, hogy a molekula egyéb csoportjai a lehető megklsebb mértékben károsodjanak.
A felhasználható védőcsoportokra a következőkben köziünk példákat, azzal azonban, hogy sem ez a példálódzó felsorolás., sem pedig a védöcsoportok lehasítására alkalmas módszerek későbbi példálódzó felsorolása nem minősíthető kimerítőnek, és az itt konkrétan meg nem említett védőcsoportok és védőcsoport-iehasításí módszerek ís a találmány tárgykörébe esnek. A következő felsorolásban a “rövidszénláncű megjelölésen előnyösen 1-4 szénatomos csoportokat értünk,
A karboxllcsoportra felvihető védöcsoportok például észierképző alifás vagy ar-alifás alkoholok vagy észterképző szi tanotok maradékai lehetnek (az észterképző al-kohol vagy szilanol előnyösen 1-20 szénatomot tartalmazhat). A karboxíícsoporte fel-vlhető védőcsoportok közöl példaként a kővetkezőket soroljuk fel; egyenes és elágazó láncú 1-12 szénatomos alkilcsoportok (így Izopropil- és terc-hutil-csoport), (rövídszénláncú alkoxi)-(röviószénláncű alkil)-csoportok (Így metoxi-metii-, etoxi-metll és ízobutoxi-metll-csoport), (rövídszénláncú aeíl~öxi}-(rövidszén!áncű alkllj-csoportok (Igy acetoxí-meti!- propionli-oxí-roettí-, butin l-oxí-rneílí- és pivaÍGll-oxt-metil-csoport), (rövídszénláncú alkoxl}-karbonií~oxl~(rövidszénláneú aIkiIJ-csoportok (így 1~(roefoxi~ -karbonil-oxi)-etíl· és 1 -(eioxí-karbonlí-oxh-etll-csoportj, arll~(rövldszénláncú alkii)~csQ portok (így benzil-, 4-roetoxi-benzík 2-rolro-henzií·-, 4-nitro-benzll-, benzhídrii-és ftalídíl-csoport), trí-(rövidszénláncú alkiij-szilll-csoportok (így tnmetlS-szitlk és terc-bufil-diroetii-szilil-csoport), trt-(rövidszénláncú alkií)-szílií-(fövidszénláncű alkíí)~csopor~ fok (így tnmetil-szílíi-etil-csopoh) és 2-6 szénatomos atkenücsoporíok (így allilesöpört). A karboxilcsoportra felvitt védőcsoportokat például sav-, bázis-, fém- vagy enzirn-katalízáli hasítási módszerekkel távolíthatjuk el.
A htdroxtl cső portra felvihető védöcsoportok például a következők lehetnek; rövidszénláneú alktlosoportok (így ierc-butíi-csoport), rövidszénláncú alkenilcsoportck (így alti lesöpört), rövidszénláncú alkanollcsoportok (Így acetilcsoport), rövidszénláncú aJkoxí-kaffeonH-es^ortok (így terc-hutoxi-karbonii-csoport), rővidszéniáncú átkerül· -cxi-karbontl-csoportok (így allil-cxi-kafbonil-csoport), artl-iVővidszéniáncú á!koxi)-karbonil-csoportok (így benzil-oxi-karbonil-, é-^netoxl-benzii-oxi-kafbonil·, 1-nfeo-benzíl· -oxí-karbonil- és é-TiAro-benzll-oxi-karbonll-csoport), tri~(rövidszéniáncú alkii)-sziHl· -csoportok (így trimetií-szbil· és terc~butll~dimetil-szd4-csoport) és aril-(rövidszénláncú alkíi)'-csoportok (így benzilcsoport).
Az aminocsoportra felvihető védőcsoportok például a következők lehetnek: forrrtílcsoport, arí!-(rövidszéníáncú aikii)-csoportok (így benzífe szubsztltuált benzil-, A-metoxI-benzIl·, 2-nitro-banzii-, 2,4-dlmet:oxl-benzil· és irifenil-metrl-osoport), dl-4-anlzíí-meíii-csopert, töri fenét!I-csoport rővídszénláncö 3ΐκοχΙ~ΚοΑ3οηΙί~θ5οροΓΐοΚ (így terc-butoxí-karbonll-csoport), rővidszéniáncú alkenil-oxí-karbonil-cscportok (így allll· -oxí-karboníi-csoport), anlérövidszéníáncú alkcxij-karbönil-csöportok (így benzil-oxl-karbonlfe A-mefoxl-benzIl-oxI-karbonll-, 2-οΐίΓθ~ΡοηζΙΙ-οχΙ-Κ3Γ0οοΐί~ és 4~nítro-henzil· -•oxi-karbonil-csoport), tfialkii-szilll-csoportok (így thrnetii-sziill· és terc-íbutíl-dimetií-szílíi-csoponk alkMIdéocsöpórtok (így métiíidéhcsoport), benzílídénesoporí és szubsztituáit benzitidéncsoportok.
A hídroxil- és amínocsoportokról például a következe módszerekkel hasíthatlak le a védő-csoportokat: sav-, bázis-, fém- és enzlm-kaíafizáií hidrolízis (ezek a megoldások például a 2-nitn>lbenzii:-o)ó-karbonil-csoport és a hasonló jellegű csoportok eltávolítására alkalmasak), -hídrogénezés (ez a megoldás például a benzilcsoport és hasonló jellegű csoportok eltávolítására alkalmas) és fotoiltíkus hasítás (ez a megoldás például a 2~n.itro-benzil-oxl-kattoonil-cso.pcrt és hasonló jellegű csoportok eltávolítására alkalmas).
··:· (J
A védőcsoportokról, valamint azok felvitelének és tehasításának körülményeirö; ás módszereiről a következő szakkőnyvekben található általános útmutatás: J. Marod: Advanced Organlc Chemistry 4. kiadás (kiadó: John Wiley and Sons, 1992);
T. Green es mtsai: Proteotlve Groups in Organic Synthesis 2. kiadás (kiadó: John Wiley and Sons).
A (II) általános képletű kiindulási klnazolin-vegyülletekét szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk.például úgy, hogy egy (Ili) általános képletű 3,4-dihldro-kinazorin-4-on-szérmazékoi - a képletben m, R', Q\ Z és R’’ jelentése a fenti azzal, hogy adott esetben az érzékeny csoportok, védett állapotban vannak jelen - naiogénezöszerrei, például tionil-klohddal, foszforlk-kloriddal vagy szén-tetraklonö es tnfenll-íoszfín ©legyével reagálíatunk, majd az adott esetben jelenlévő védőesoportokat szokásos módszerekkel iehasítjuk.
Az így kapott 4-kiör~kmazolin--szárrnazékokst szükség esetén peótafiuor-feno·!íal reagáltatva a megfelelő 4-(pentafiuor~fenoxi)-klnazolin-származékokká alakíthatjuk. A reakciót oldószeres közegben (például NW-dimetíl-formamidban), bázis (például kálium-karbonát) jelenlétében 'hajtjuk, végre.
(b) A Z helyén oxigénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy
CT-OK általános képletű vegyüíetet - a képletben Q1 jelentése a fenti azzal, hogy az érzékeny csoportok szükség: esetén védett formában vannak jelen - egy (IV) általános képtetű kinazoün-származékkai kapcsolunk - a képletben m, R\ R2, R4 és €A jelentése a fenti azzal, hogy az érzékeny csoportok szükség esetén védett formában vannak jelen majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat szokásos módszerekkel lehasítjuk.
A kapcsolás; reakciót rendszerint vízelvonöszer jelenlétében végezzük Vizelvonószerként például egy karbodlimld reagenst, így dícrklohexil-karbodámidet vagy í~[3-(dimet!l~amino)-propil}-.3-e<il~karbodiirn!det, vagy egy azovegyüiet (így azodtkarbonsav-dietll··· vagy -dhferc-butií-észter) és egy tőszón (így trlfeníl-foszfin) elegyét használhatjuk. A reakciót rendszerint alkalmas inért oldószerben vagy hígítószerben hajtjuk végre; erre a célra például halogénezett oldószereket. így metííén-kloddot kloroformot vagy szén-fetraklorldot hasznáthatunk. A reakció hőmérséklete például 1Ö-15ÖSC, rendszerint szobahőmérséklet körüli érték lehet.
A (IV) általános képletű kinazokn-vegyűletekei szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk például ügy, hogy egy (V) általános képletű kinazolin-vegyüleíet a képletben L kilépő atomot vagy csoportot jelent, és m, R1 és R2 jelentése a fenti ázzál, hogy az érzékeny csoportok adott esetben védett formában vannak jelen - egy
Q3~NH~R3 általános képletű sniíln-vegyűleífeí reagáitatunk - a képletben Q és Rc jelentése a fenti azzal, hogy az érzékeny csoportok adott esetben védett formában vannak jelen ··, majd az adott esetben jelenlévő védöcsoportokat szokásos módon lehasltjuk.
(c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben m értéke 1, R1 pedig egy
Q3-X'·· álfalános képletö csoportot jelent, amelyben X ! oxigénatomot, Q4 pedig ahl-(1~6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos clkloalkíl-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikíoaSkenll~(1~6 szénatomos alkil)-, heteroarl 1-(1-6 szénatomos alkil)- vagy beteredklil-(1-6 szénatomos alklu-osoportot képvisel, a (VI) általános képletű klnazolín-származékokbő! - a képletben Q\ 2, Rk R3 és Q2 jelentése a fenti azzal, hogy szükség esetén az érzékeny csoportok védett formában vannak jelen ·· Is kialakíthatjuk a megfelelő alkohollal végzett kapcsolás útján,, ahol szükség esetén az érzékeny csoportok védeli formában vannak léten. A kapcsolást rendszerint vlzelvonöszer jelenlétében végezzük; erre a célra a korábban felsorolt vegyületeket használhatjuk. A kapcsolás titán adott esetben a védőcsoportokat eltávolíthatjuk.
A reakciót rendszerint Inért oldószer vagy hígitószer jelenlétében végezzük; erre a célra például halogénezett oldószereket, Így metltén-ktohdof, kloroformot vagy szén~tetraklondot használhatunk. A reakció hőmérséklete például W-nóÖ^C, előnyösen szobahőmérséklet körüli érték lébet, (d) Az R' helyén hidroxí! csoportot tartalmazó (I) általános képietö vegyületeket úgy Is előállíthatjuk, hogy az R1 helyén 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aní-meíoxi-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyüietekrői 1-6 szénatomos alkil- vagy aril-metil-csoportot hasítunk le.
Ezt a hasítási reakciót az ilyen átalakítások szokásos körülményei között hajthatjuk végre. így például sz R: helyén 1-6 szénatomos aIkorcsoportot tartalmazó (!) általános képletű kinazolin-származékokat alkálifémül -6 szénatomos aíkiíj-szuíidokkal (például náfrtum-etántloláttai) vagy alkállfém-diaril-foszfldokkal (például lítlum-difenllrtoszfidda!) reagáltathaíjuk. Más megoldás szerint a kiindulási klnazolln-vegyűteíet bór- vagy alumíníüm-trihaiogeniddel, például bór-tribromiddal reagáltathaíjuk. Az R'! helyén arti-mefoxi-csoportoí tartalmazó (!) általános képletű vegyületeket például fém katalizátor (így palládium) jelenlétében hidrogénezhetjük, vagy szerves vagy szervetlen savval (Igy trifluor-ecetsavvei) reagáltathaíjuk.. Az utóbbi reakciókat előnyösen inért oldószer vagy hígítószer (például a korábban felsoroltak) jelenlétében hajtjuk, végre; a reakció hőmérséklete például 1O-1.5ÖaC, előnyösen szobahőmérséklet körüli érték lehet.
(e) Olyan (I) általános képlete vegyületek előállítására, amelyek a Q\ R* vagy Q2 csoportban primer vagy szekunder aminocsoportot tartalmaznak, a Q’., P? vagy Q2
412csoportban védett primer vagy szekunder ammocsoportoí tartalmazó (!) általános képletű vegyületek védőcsoportjait lehasítjuk.
Az aminoesoportok védőcsoportial például a korábban felsoroltak lehelnek. Ezeket a védöcsoportokat a korábban felsorolt módszerekkel hasíthatjuk le. Szokásosan használt védőcsoportok például a rővidszénláncü atko'xt-kaffeonfí-osoportok (így a tercrbutoxl-karbonil-csoport),. amelyeket Ismert körülmények között, például savval (így trifluor-ecetsavvai) katalizált hidrolízissel távolíthatunk ei.
(f) A Q'. R1 vagy Qz csoportban 1-6 szánatomos alkoxi cső portot, szubsztituált 1-6 szénatomos allkoxícsoportot, (1-6 szénatomos a!kl!)-arnino~csopörtoi vagy szubsztituált (1-6 szénatomos alkiíj-amino-csopörtöi tartalmazó (I) általános képletű vagyületeket a Q\ R1 vagy ÜT csoportban hídroxiiesoportot vagy primer vagy szekunder amínocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alklíezésével is előállíthatjuk. Az alkilezést rendszerint alkalmas bázis (például a korábban felsoroltak) jelenlétében végezzük.
Álkllezőszerekként a bidraxilesöpöri: alkoxi- vagy szubsztituált aikoxicsoporttá alakítására, valamint az aminoesoport aikil-amino- vagy szubsztituált alkll-amino-cscporttá alakításéra alkalmas vegyületek bármelyikét felhasználhatjuk, ilyen reagensek például az (1-6 szénatomos alkíi)-klondok, -bromidok és -jodtdok, valamint a (szubsztituált 1-6 szénatomos aikil j-kloridok. -bromidok és -jodidok. A reakciót rendszerint Inért oldószerben vagy bígitöszerben (például a korábban felsoroltakban), alkalmas bázis (például a korábban felsoroltak) jelenlétében, végezzük. A reakció hőmérséklete például 1Ö-Í4Ö°C, előnyösen szobahőmérséklet köröli érték lehet.
A Q', R? vagy Q2 csoportban (1-6 szénatomos alkilj-amíno- vagy (szubsztituált 1-6 szénatomos alkih-amlno-osoportot tartalmazó vegyüieteket rendszerint reduktív amlnálással alakítjuk ki. A Q\ R1 vagy G2 csoportban N-meiii-csoportot tartaimazö (!) általános képletű vegyületek előállítására például az N-H csoportot tartalmazó kiindu-4 tort lási anyagot formaldehiddel reagálfathatjuk alkalmas redukáiószer jelenlétében. Redokálészerként például hldrld típusú redukálószert (igy alkállfém--elurrhnlum-hidndet, például imun>aíumíniufn*bídndet, vagy - előnyösen - elkátlfém-borhldndet például nátrlum-bórbldridet, nátríum-cíano-börhidridet, nátnum-tríetlNbórhldridét, náíri:um-th~ metoxhhórhidrídet vagy nátrium-tnacefoxi-bórhídhdel) használhatunk. A reakciót rendszerint alkalmas inért oldószer vagy .higítószer jelenlétében végezzük. Erélyesebb redukálőszerek (például lítium-atuminium-hidnd) használatakor a reakcíóközeg például tetrahidrofurán vagy dletil-éter, míg kevésbé erélyes redukátöszerek (például nátríum-íriscetoxi-bórhldrid vagy nátrtnm-ciano-bórhidrld) használatakora reakciókézeg példáid metílén-klorid vagy protonos oldószer (igy metanol; vagy etanol) lehet. A reakció hőmérséklete például 1O-8OÖC, előnyösen szobahőmérséklet körüli érték lehet (g) Azokat az (1) általános képletü vegyületeket,. amelyekben Q\ R? vagy R2 hidroxílcsoportiai és egy aminocsoporttal diszubsztituált 1-6 szénatomos alkoxiosoportot {például 2-h;dfoxl-3-píperidino-propcxl-, 2-hidroxi-3-(meti!-amino)-propoxi-, 24ndröxí>G*(dimetH--am'ino)“pn3pcxi*vagy-3“(N:d3Adrínstíí“amfnOí-preptl)-N-met'H-arni-noj-2-hidroxl-propoxl-csoportot} tartalmaz, úgy Is előállíthatjuk, hogy a Q\ R1 vagy CT csoportban epoxlcsoperttal szubszötuált 1-6 szénatomos álkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket a megfelelő aminnai vagy heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk.
A reakciót rendszerint alkalmas ínért oldószer vagy hígító-szer (például a korábban felsoroltak) jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete például 10-450 ei ősén szobahőmérséklet körüli érték lehet.
(h) Az (!) általános képletü vegyületeket ügy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletü kinazolio-származékof - a képletben L kilépő atomot vagy csoportot
Aiéjelent, és m, R!, R2, R'5 és Q2 jelentése a fenti azzal hogy az érzékeny csoportok adott esetben védett formában vannak jelen - egy
Q’-ZH általános képietö vegyülettel reagáltaíunk - a képletben Q1 és Z jelentése a fenti azzal, hogy sz érzékeny csoportok adott esetben védett formában vannak jelen majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk.
A reakciót rendszerint bázis (például a korábban felsoroltak) jelenlétében, alkalmas ínért oldószerben vagy higítószerben (például a korábban felsoroltakban) hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete rendszerint 10-15ö°C, előnyösen 5£fC körüli érték lehet.
(i) Azokat az (1) általános képletü vegyieteket, amelyekben Q· ', R! vagy Q2 aminocsoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alköxiosoportot (például 3-piparidino-propoxi-, 3-(metil-arnínö)~propöXf- vagy 3-(dímet|l-amlno)-propoxi-csoportotj tartalmaz, úgy is előállíthatjuk, hogy egy Ql R' vagy Ck helyén haiogénatommal szubsziltuált 1 -6 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületet a megfelelő aminnai vagy heterociklusos vegyülettel reagálhatunk..
A reakciót' rendszerint alkalmas ínért higítószerben vagy oldószerben (például a korábban felsoroltakban) hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete rendszerint 10-150 °C, például szobahőmérséklet körüli érték lehet,
Az (I) általános képletü vegyöleteket kívánt esetben gyógyászatllag alkalmazható sóikká alakíthatjuk. A savaddiclós sókat például ágy állíthatjuk elő, hogy a kinazol ín-származékot szokásos körülmények között a megfelelő savakkal rsagáltatjuk.
A találmány szeminfi vegyületek c-Src tirozin kinéz inhibitor hatását, a vegyületek c-Src-vel transzfektált fibrobíaszf sejtekre in vitro körülmények között kifejteti prollferáeiógátló hatását, a vegyületek A549 humán tüdötumor-sejtek migrációjára in vitro körülmények között kifejtett gátló hatását, valamint szertelen egerekbe ojtott
-115Α549 szövetek növekedésére kifejtett gátló hatását a következő vizsgálatokkal értékeltük;
(a) Enzlmgátió hatás vizsgálata in vitro körülmények között
A vegyületek tirozintertalmú poilipepiid szubsztrátum o-Src kináz enzim hatására bekövetkező foszförilezódését gátló hatását szokásos Ellsa módszerrel vizsgáltak a következők szerint:
Nunc típusú 96 mélyedéses immun-lemezek (katalógusszám: 439454) mélyedéseibe 100-100 μί szubsztrátum oldatot fPöly(GíuJyr}4;^ poíiaminosav (Sigma katalógusszám: P0275) 0,2 mg/ml nátrium-azidot tartalmazó foszfáttal pufféról! sóoídattal (PBS) készített 20 ug/ml koncentrációjú oldata] töltöttünk, A lemezeket lezártuk, és 16 órán át 4ö€~on tároltuk. A szubsztrátum oldat fölöslegét elöntöttük, minden egyes szubsztrátumma! bevont mélyedésbe 150 μί 5 %-os szarvasmarha szérum albumin (BSA) oldatot (oldószer. PBS) töltöttünk, és a nemspecifi-kus megkötödés blokkolása céljából a lemezeket 1 órán át szobahőmérsékleten inkubáltuk. Ezután a lemezek mélyedéseit 0,05 térfogai % Tween 20-at tartalmazó PBS-tsí (PBST), majd mélyedésenként 300 μί 50 mmóios Hepes pufferoldattai (pH 7,4) kimostuk, és szárazra itattuk,
A vizsgálandó vegyületeket dimetil-szuifoxldban oldottuk, és az oldatból desztillált vízzel 100 úrnői és 0,001 pmól közötti koncentrációjú hlgítássorozatot készítettünk. Az adott töménységű oldat: 25 μί-es részleteit a fentiek szerint előkészített lemez mélyedéseibe töltőitek. A teljes’' kontrollként szolgáló mélyedésekbe csak hígított dimetiAsziilfoxrciöl töltöttünk. Ezután minden egyes mélyedésbe 25 μ! 80 mmóios vizes magnézium-kioríd oldatot töltöttünk, ami 40 gmói adenozín-SMhfoszfátot (ATP) is tartalmazott. Kivételt képeztek az üres kontrollként szolgáló mélyedések, amelyekbe ATP-t nem tartalmazó vizes magnézium-klorid oldatot töltöttünk.
Akviv humán c-Src kinézi (Sí9 rovar-sejtekben kifejezett rekombínáns enzim; az
Upstaíe Bíoteehnology Inc, 14-117 számú terméke) közvetlenül a felhasználás előtt enzimhigítö oldattal (0,2 mmó! néínum-ortovansdátot. 2 mmó! dltic-lreitet es 0,02 % 3SA-t tartalmazó 100 mmólos Hopes pufferoldaí (pH 7,4)11:10.ÖÖ0-edrészére hígítottunk. A reakció megindítása céljából minden egyes mélyedésbe 50 μί frissen hígított enzimet töltöttünk, és a lemezeket 20 percig szobahőmérsékleten Inkubáltuk. Ezután minden mélyedésről leöntöttük a felüíúszö folyadékot, és a mélyedéseket PBST-vel kétszer mostuk. Egér SgG anti-toszfotirozln antitestet (az Upstate Bíoteohnology Inc. 05-321: számú terméke) 0,5'fömeg/térfogat % SSA-i tartalmazó PBST-vel 1;6ö0ö-edrészére hígítottunk, és a mélyedésekhez 100-100 μί hígított antitestet adtunk. A lemezeket 1 érán át .szobahőmérsékleten inkubáltuk. A felülúszó folyadékot elöntöttük, és a mélyedéseket PBST-vel négyszer mostuk. Torma peroxíöázhoz (HRP) kötött juh anti-egér lg antitestet (Amershsm katalógusszám; MXA 331) 0,5 tömeg/térfoget % BSA-t tartalmazó PBST-vel 1;5Gö~artrészére hígítottunk, és a mélyedésekhez 100-100 μί hígított antitestet adtunk. A lemezeket 1 órán át szobahőmérsékleten Inkubáltuk. A felülúszó folyadékot elöntöttük, és a mélyedéseket PBST-vel négyszer mostuk
Egy PCSB kapszulát. (Sigma katalógusszám: P4922) 100 ml desztillált vízben oldva 0,03 % nátnurn-perborátot tartalmazó 50 mmólos foszfát-citrát pufferoldetot (pH 5) készítettünk. 50 ml így kapott pufferoidatot egy 50 mg-os 2,2<-azin.o-bisz(3-etii-i>en~ zofíazolin-S-szultonsav) tablettával (ABTS; Boehrínger katalógusszám: 1204 521) kevertünk össze. Az Így kapott oldat 100 μί-es részleteit a lemez mélyedéseibe töltöttük. A lemezeket 20-00 percig Inkubáltuk szobahőmérsékleten, amíg a teljes*'' kontroll mélyedések lemezleolvaső spektrofotométerrel 405 nm-en meghatározott optikai sűrűsége körülbelül 1,0 értéket nem ért el. Az enzim aktivitását 50 %-kal gátló vegyületkoncentráciőt a teljes* (vizsgálandó vegyületet nem tartalmazó) kontrollokra és az üres” (ATP-t nem, tartalmazó) kontroliokra mért értékek figyelembe vételével határoztuk meg,
A,to~ (b) c-Sro-vel transzferált NIH 313 (c-Src 3T3) fíbroblaszf orolíferációjára kifejtett gátló hatás vizsgálata. In vitro körülmények között
Ezzel a vizsgálattal azt határoztuk meg,, hogy gátolják-e a vegyületek a humán c-3rc aktiváló mutánsával (Y530F) stabilan transzfektált National Ínstltute of Health (NIH) egér 3T3 fíörohlaszt sejtek prollfetocióját.
Az NIH 3T3 sejteket Shalioway és mtsai módszeréhez [Cell 4Sk 65-73 (1967)1 hasonló módon transzferáltuk a humán c-Src aktiváló mutánsával (Y530F). 96 mélyedéséé Costar szövettenyésztő lemezek mélyedéseibe tenyésztökózeget ÍDutbecco~féle módosított Eagie táptalaj (DMENI; Sigma gyártmány) * 0,5· % bagó magzatszérum (FCS), 2 mmól glutamín, 1ÖÖ egység/ml .penicillin és 0,1 mg/ml szireptomtoín 0,9 %-os- vizes nátrium-klorid oldatban) töltöttünk, majd a lemezt a fentiek szerint kialakított. c-Src 3T3 sejtekkel oltottuk be (jellemző kortcenfráciló: 1,5 χ 104 sejt/méiyedés). A lemezeket nedvesített légterű, 7,5 % 002: 95 % levegő keverékkel: levegőztetett inkubátorban éjszakán át :37*C-on Inkubáltuk.
A vizsgálandó vegyületekbol dímefikszalfoxíddal 10 mmólos törzsoldatokat készítettünk. A törzsoldatokból a fenti összetételű OMEM toptalajjal sorozathígításokat készítettünk, és az adott, koncentrációjú oldatrészleteket a lemez mélyedéseibe töltöttük. A kontroliként szolgáló mélyedésekhez nem adtunk vizsgálandó vegyületet tartalmazó oldatot. A lemezeket a fenti körülmények között éjszakán át 37°C-on inkubáltuk.
BrdtJ jelzőreagenst (Böehhnger Mlannheim katalógusszám: 647 229) 0,5 % FCS-t tartalmazó DlvlEM: táptalajjal 1:100-adrészére hígítottunk, és a. kapott, oldat 20 μΙ-es alikvot részletek a mélyedésekbe adagoltuk (így 10 úrnői végköncenttocíót állítottunk be). A lemezeket 2 órán át 37ftC~on inkubáltuk. Ezután a táptalajt elöntöttük. Minden egyes mélyedésbe 50 μ-l denaturáló oí-datol (FíxDenat oldat, Boehrlnger Mannheim katalógusszám: 647 229) töltöttünk, és a lemezeket szobahőmérséskleten 45 percig lemezráző gépen rázattuk, A.felűlúszót elöntöttük, és a mélyedéseket mélyedésenkáni 200 μί PBS-tal mostuk. Anfl-BrdU-Peroxidáz oldatot (Boehringer Manhheim katalógusszám: 647 229) 1 % BSA-t és 0,025 % szárított lefölözött tejet (a Premier Beverages, Stafford, Nagy~8niannia cég Marvei{rt- nevű gyártmánya) tartalmazó PBS-tal 1:100-adrészére hígítotok, és minden egyes mélyedésbe 100 μί így kapott hígított oldatot mértünk be. A lemezeket szobahőmérsékleten 90 percig lemezrázó gépen rázaifuk. Ezótán a meg nem kötött antitest konjugáíum eltávolítására a mélyedéseket PBS-tal ötször mostuk. A lemezeket szárazra itattuk, és minden mélyedésbe 100 μ.Ι tetrametíhhenzidín szuhsztráfom oldatot (Boehringer Mannheim katalógusszám: 647 229) mértünk be. A lemezeket lemezráző gépen a színreakció kifejlődéséig (10-20 percig) enyhén rázafluk, majd 690 nm-en mértük az egyes mélyedések abszorbanciájét A mért adatokból kiszámítottuk az adott koncentrációjú vizsgált vegyület által kifejtett proiiferációgátlás %-át, és a különböző koncentrációjú vegyüieioldatokkal végzett mérések alapján meghatároztuk az adott vegyület anflprakíeraiív Kilo értékét.
(c) Mikrocseppecskék migrációjának vizsgálata in vitro körülmények között
Ezzel a vizsgálattai azt határoztuk meg, hogy képes-e az adott vegyület gátolni az aoberens emlős sejtvonalak (például az A549 humán tumor sejtvonaí) migrációját lö % FCS-öf, 1 % L-glutamínt és 0,3 % agarózt tartalmazó Sigma RPMI táptalajt (Difco katalógusszám: 0142-01) vízfürdőn 37°G-ra melegítettünk. 2 %-os vizes agar törzsolOatol autoklávban kezeltünk, majd 42öC-on tároltuk. 10 ml PPMI táptalajhoz közvetlenül a felhasználás előtt 1,5 ml agar törzsoídatot adtunk. A táptalajban 2x10' sejt/ml koncentrációban A549 sejteket (letéti szám: ATCC CCL185) szuszpendákunk, és a szuszpenziőt 37°C-on tartottuk.
mélyedéses laposfenekü nem szővettenyészto mikrotítrálő lemezek (Bibby
Steulin katalógusszám: 642000} mélyedéseinek közepébe pipettával 2-2 u:l sejtszuszpanziót cseppentettünk, és az agaros cseppecskék gélföseőésének meggyorsítására
A AA a lemezeket rövid időre jégre helyeztük. Ezután minden egyes mélyedésbe 90 ul 4Ά~ra hűtött táptalajt mértünk be, ügyelve arra, hogy a mikrocseppecskék ne károsodjanak. A vizsgálandó vegyüietekből dímetil-szulfoxiddai 1Ö mmólos tőrzsoidatokat készítettünk, és a tőrzsoldatokből a fenti összetételű RPMI táptalajjal sorozathígítá-sokst készítettünk. Ezután a mélyedésekbe 10 pl adott koncentrációjú vegyületoldatcl mértünk be, ügyelve arra, hogy a mikrocseppecskék ne károsodjanak. A lemezeket nedvesített légterű, 7,5 % CO?.; 95 % levegő keverékkel levegőztetett inkubátorban körül-belüi 48 órán át37*C-on inkubáltuk.
A migrációt vizuálisan észleltük, és a migráció távolságát visszamértük az agarcseppecske széléig. A különböző vegyüíeíkoncentrációk esetén mért migrációs átlagértékekből kiszámítottuk ez adott vegyület migrációgátló lC5o értékét.
(d) A549 oltvány növekedésének vizsgálata in vivő· körülmények között
Ezzel a vizsgálattal azt határoztuk meg, hogy képesek-e a vizsgált vegyületek gátolni azAldertey Park nu/nu tőrzstenyészetbéli tímusz nélküli szertelen egerekbe ojtott A549 humán rákojfvány rákos növekedését.
Az egerek bal csípőjébe szubkután úton körülbelül 5x1 Ο* A.549 sejtet injektáltunk mathgelben (Beckton Dlcklnson katalógusszám; 40234), és a tumorokat körülbelül 14 napig hagytuk növekedni. A tumorok méretéi hetente kétszer mértük mérőkörzővel, és kiszámítottuk az elméleti tumortérfogatot. A kezeit csoportba és a kontrollcsoportba közel azonos átlagos tumortérfogatú állatokat soroltunk. A vizsgálandó vegyüietekből 1 %-os poliszorbát hordozóban golyós malomban végzett őrléssel szuszpenziót készítettünk, és az állatoknak orális úton, naponta egyszer adtuk be a készítményt. A kezelést körülbelül 28 napon keresztül folytattuk, és figyelemmel kísértük a tumornövekedésre kifejtett hatást.
Noha - miként várható - az (I) általános képletű vegyületek farmakolőgial aktivitása- a vegyület szerkezetétől függően változott, a vegyületek a fenti vizsgálatok körüíményel között rendszerint a következő koncentrációikban vagy dózisokban bizonyultak hatásosaknak:
(a) vizsgálat: 1CSq például 0,001-10 pmól; eb) vizsgálat iCsc, például 0,01-20 pmől;.
(c) vizsgálat; hatásos koncentráció például 0,01-25 gmól;
(cl) vizsgálat hatásos dózis példád napi 1 -200 mg/kg..
A vizsgált (!) általános képiető vegyületeket a (d) vizsgálat körülményei között hatásos dózisban beadva nem észleltünk élettanilag elfogadhatatlan toxídtásra utaló tüneteket Ennek megfelelően az (1) általános képletű vegyületek a későbbiekben ismertetendő dózisokban beadva várhatóan nem fejtenek ki; nemkívánt toxikológiai hatásokat.
A találmány továbbá (!) általános képletö vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit gyógyászatilag alkalmazható hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények például orálisan adagolható győgyszerformák (így tabletták, rágótabletták, kemény vagy lágy kapszulák, vizes vagy olajos szuszpenziók, emulziók, dlszpergéih.ató porok vagy granulátumok, szirupok vagy ellxlrek), helyileg használható gyógyszerformák ügy krémek, kenőcsök, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), inhalálással adagolható győgyszerformák. (Igy finom eloszlású porok vagy -folyadék aeroszolok)., beszíppantóssat adagolható gyógyszerformák (így finom elosztású porok), parenferáKsan adagolható gyógyszerformák (igy intravénás, szubkután, Intramuszkufáiis vagy Intravesz kaláris adagolásra alkalmas steril vizes vagy olajos oldatok) vagy rektálisao adagolható gyógyszerformák (így kúpok) lehetnek,
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológíai módszerekkel, szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. Az orálisan adagolható készítmények segédanyagokként például agy vagy több színezéket, ízesítőszert, édesítőszert és/vagy konzerválószeó tartalmazhatnak..
A dózisegységek kialakításához szükséges hatóanyag mennyisége a kezelendő gazdaszervezettől és az adagolás- módjától függően változik, A humán gyógyászatban orális adagolásra használt dózisegységek rendszerint. például Ö..5 mg - 5 g, előnyösen 0,5-1 Ö0 mg, például 1-3Ö mg- hatóanyagot tartalmazhatnak megfelelő mennyiségű segédanyagokkal összekeverve. A segédanyagok mennyisége s készítmény össztömegének például 5-S8 %-a lehet.
Az 0) általános képletű vegyületek profiiaktlkus vagy terápiás célokhoz szdksé-ges dózisa az adott betegség típusától és súlyosságától, a beteg nemétől és korától és az adagolás módiától függően változik a gyógyszerelés lói Ismert elvei szerint.
Terápiás vagy profííaktikus célokra az 0) általános képletű vegyületeket rendszerint például ö, 1 -75 mg/testtömeg kg-os napi dózisbari adhatjuk be, szükség esetén naponta több részdózisra elosztva. Parenterális kezelés esetén a szükséges napi dózis rendszerint a fenti értékhatárok alsóbb tartományába esik; így például intravénás adagoláskor a napi dózis rendszerint 0,1-30 mg/testtörneg kg lehet.. Hasonlóan, Inhaláeíós adagoláskor a hatóanyagokat például 0,05-25 mg/testtömeg kg-os napi dózisban adhatjuk be. A hatóanyagokat azonban előnyösen orálisan, célszerűen tabletták formájában adagoljuk. A dőzisegységek jellemzően körülbelül 0,5 mg - 0,5 g hatóanyagot tart a I mázhatnak..
A találmány tárgyát képezik továbbá az 0) általános képletű klnazolin-származékok és gyógyászatíiag alkalmazható sóik emberi és állati szervezetek terápiás célú kezelésében való felhasználásra.
Miként már közöltük, a c-Sre nemreceptor tirozln kinázok elsődleges ismert szerepe-az, hogy szabályozzák a sejtek motilítását. Ahhoz, hogy egy lokalizált tumor a véráramban való szétterjedés és más szövetekre való ráterjedés révén áttétes tumornövekedést Idézzen elő, nyilvánvalóan kellő sejtrooti ütésre van szükség. Azt tapasztaltuk, hegy a taláímány szerinti kinazoi in-származékok erős tumorellenes hatással rendelkeznek,, ami megítélésünk szerint arra vezethető vissza, hogy gátolják azoknak a nemreeeptor tlrozin-spoeciflkus fehérje kinázoknak (Ilyen például a c-Src kináz) működését, amelyek részt vesznek az áttétei okozó íumorsejtek migrációját és más sejtekre való rátertedéséi eredményező biológiát jelzések továbbításában.
Ennek megfelelően a találmány szerinti kinazoi in-származékok tumoretenes szerekként, elsősorban a rákos emlőssejtek moflíjtását, szétosztását és más sejtekre való ráterjodését szelektíven gátló: szerekként, következésképpen az áttétes tumornövekedést gátié szerekként használhatók. A találmány szerinti kinazolín-származékok elsősorban szilárd tumoros betegségek elszigetelésére és/vagy kezelésére használhatók fel, és kiemelten alkalmasak a más sejtekre való ráterjedés megakadályozására. A találmány szerinti vegyületek várhatóan olyan tumorok kezelésére vagy kialakulásának megelőzésére használhatók,, amelyek érzékenyen reagálnak az áttétet okozó tumorsejtek vándorlásához és más sejtekre veié ráterjedéséhez vezető lelzéstovábbítási folyamatban részt vevő egy vagy több nemreceptor tirozin kinéz (például a c-Src kináz) működésének gátlására. Továbbá a találmány szerinti vegyületek várhatóan a részben vagy teljes mértékben c-Src enzim által közvetített tumorok kezelésére vagy kialakulásuk megelőzésére alkalmasak; azaz a vegyületek terápiásán c-Src enzlmgátlö hatás előidézésére használhatók fel ilyen kezelést igénylő melegvérűeken. A találmány szerinti vegyületek várhatóan különösen jó eredménnyel hasznosíthatók szilárd tumoros megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (1) általános képletü kinazolin-származékok és győgyászatilag alkalmazható sóik felhasználása szilárd tumorok elszigetelésére és/vagy kezelésére alkalmas antí-lnvázlv gyógyszerkészítmények gyártásához.
-12 3-Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás antklnváziv hatás előidézésére és ennék révén szilárd tumorok elszigetelésére és/vagy kezelésére Ilyen kezelést igénylő meiegvérűeken oly módén, hogy a kezelendő melegvérűnek hatásos mennyiségben egy (I) általános képletű kínazolin-származékot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját adjuk be.
Egy további szempont szerint a találmány tárgyát képezi az (1) általános képletö kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása melegvérúeken (köztük embereken) szilárd tumor-betegségek kialakulásának megakadályozására vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények gyártásához.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás szilárd tumor-betegségek kialakulásának megakadályozására vagy kezelésére ilyen kezelést igénylő meiegvérűeken oly módon, hogy a kezelendő melegvérönek hatásos mennyiségben egy (!) általános képlétu kínazolin-származékot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját adjuk be.
Egy további szempont szerint a találmány tárgyát képezi az (1) általános képletü kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása olyan tumorok megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények gyártásához,: amelyek érzékenyen reagálnak az áttétet okozó fumorsejtek vándorlásához és más sejtekre való ráterjedéséhez vezető jelzéstovábbitási folyamatban részt vevő egy vagy több nemreoeptor tlrozin kináz, így a c-Src kinéz működésének gátlására.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás olyan szilárd tumorok megelőzésére vagy kezelésére, amelyek érzékenyen reagálnak az áttétet okozó tumorsejtek vándorlásához és más sejtekre való ráterjedéséhez vezető jetzéstovábbltá.si folyamatban részt vevő egy vagy több nemreceptor tlrozin kináz, így a c-Src kinéz működésének gátlására. A találmány értelmében a kezelendő melegvérűnek hatásos mennyiségten- egy (!) általános képletű; kinazolín-származékot vagy gyógyászatiiag alkalmazható sóját adjuk be*
Egy további szempont szerint a találmány tárgyát képezi az (1) általános képiéin ki nazol in-származékok és gyógyászatiiag alkalmazható sóik felhasználása c-Src ki-náz-gáíló hatást előidéző gyógyszerkészítmények gyártásához.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás c-Src kináz-gátló hatás előidézésére oly módon, hogy a kezelendő melegvérűnek hatásos mennyiségben egy (b általános képletű kinazolín-származékot vagy gyógyászatiiag alkalmazható sóját adjuk be..
A feni Ismertetett ráferjedésgátlö (anti-invázív) kezelésmód egyedüli terápia Is lehet, azonban a találmány szerinti kinazotln-szérmazékok adagolása szokásos sebészeti terápiákkal, radioíerápiávai és/vagy más kemoterápiával Is kiegészíthető. A kiegészítő kemoterápiás kezeléshez például a következőkben felsorolandó tumorellenes szerek egy vagy több képviselőjét használhatjuk:
(!) más ráterjedésgátlé szerek,, például metalloprotemáz inhibitorok (így marimasztat) és az urokináz ptazminogéo aktívátor receptor működését gátló anyagok;
(íi) proliferációf/neopíáz-íát gátló szerek és az orvosi onkológiában használt kombinációik, így alkllezoszerek (például cisz-platin, karboplaíin, ciklofoszfamid, nitrogénmustár, melfalan,. klorambucli, buszulfán és nitrozo-karbamidok), antimetaboHtok (például antifoiátok, így fluor-pírlmidínek, köztük 5~fluor-uracil és tegafur, raltitrsxed, metotrexát, cítozín-arabínozid és hidroxi-karbamld, továbbá például az 562 734 sz. európai szabadalmi leírásban előnyösekként ismertetett antimetaboíitok, köztük (2S)-2'-{o~fiuo'-p-<N-(2.7-dimetiH-oxo~3,4-dihidro-kinazo'lin“6-il-metíl)-N-(prop~ -2~lnil)-amino]-benzamido}-4-(tetrazol-5-il)-vajsav}: lumorellenes antibiotikumok (például antracikfeek, így adnarmcin, bleomicin, doxorubicin, daunomicin, spirubicln, idarubicin, mi-tomicín-C, dákfinomicin és mítrarnioin), roitózisgáíló szerek (például vínka alkaloteok, így vinkriszíln, vlnhlasztln, vindezin és vboreíbin, továbbá taxoídök, (gy taxol és taxoter), és· topoizomeráz inhibitorok (például eplpodofiíloioxinok,, így etcpozid és tenipozid, amszakhn, topotekan és kampíoíecínj.
(iii) cftosztatikurnok, így antl-ösztrogén szerek (például tamoxifen. toremrfen, rafoxifen, droioxifen és jodoxifen), antéandrogén szerek (például bikaiutamld, fiutamid, niíutamld, leaprorelin és buszerelb), progesztogén szerek (például megesztrol acetát), aromafáz inhibitorok (például anasztrozol, letrazol, vorazoí és exemeszlán) és'5a-reduktáz inhibitorok (példáéi finaszterld);
(Iv) a növekedési faktorok funkcióit gátló anyagok, köztük növekedési faktor antitestek, növekedési faktor receptor antitestek, tirozir kinéz inhibitorok és szerin/treonin klnáz inhibitorok, például az epidermisz növekedési faktor családba tartozó növekedési faktorok Inhibitorai, köztük az EGFR tirozin kinéz inhibitorok {így H-(3-kiór~4-fluo:r-fenil)-?-metcxi-6-(3-mo{folino-propoxl)-kinazolin-4-amm (701839), N~ -(3-etinil~fenll)~6,7-bisz(2-metoxí-etöxi)-kinazolin-4-amin (CP 358774) és 6-(akhl~ami~ do)-N'-(3-klör-4-flöor-fenii)-7-(3-morfOífno~propoxí)-klnazoiln-4-amin (Cl 1033)}, a vérlemezke eredetű; növekedési faktor családba tartozó növekedési faktorok inhibitorai, és a hepatocita növekedési faktor családba tartozó növekedési faktorok inhibitorai;
és (v) anti-angíogén. szerek, például az érbelhám növekedési faktort gátló vegyületek (Így a WO 97/30035, WO 97/32856 és WO 98/13354 sz. nemzetközi közzétételi iratban Ismertetett vegyületek) és más hatásmechanizmusú antl-sngiogén szerek (így linomid, az integrin ανβ·3 funkcióját gátló szerek és angiosztatin).
A kombinált terápia során a kezelés egyedi komponenseit egyszerre váltakozva vagy külön-külön adjuk be a kezelést igénylő betegnek. A kombinációs készítmények a találmány szerinti vegyületeket a korábban Ismertetett dózistartományban tar~ΐ 2 ír talmazzák, míg a kombinációban szereplő másik gyógyhatású anyagot a saját javasolt öózístartományában tartalmazzák.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű kinazoün-szánnazék mellett egy további, a fentiekben meghatározott tumorellenes szert ts tartalmazó, rák kombinált kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények.
Noha az (I) általános képletű vegyületek elsősorban melegvéröek (köztük emberek) terápiás célú kezelésére hasznosíthatók, ezek a vegyületek minden olyan más esetben is alkalmazhatók, ahol szükség van a c-Src hatásainak gátlására. Ezeket a vegyületeket például farmakoíögíal standardokként ís használhatjuk új biológiai vizsgálati módszerek kifejlesztésében és új gyógyhatású vegyületek kutatásában.
A találmányt az oltalmi kor korlátozása nélkül a következő példákkal szemléltetjük. Ha a példákban mást nem köziünk, (i) a műveleteket szobahőmérsékleten (azaz 1?-25fíC-on), Inért gáz (például argon) atmoszférában végeztük;
(ii) a bepáriásokaí csökkentett nyomáson végeztük forgó bepárlo készüléket használva, a feldolgozási műveletek előtt a szilárd maradékokat szűréssel eltávolítot(111} az oszlopkromatografáléshoz (gyorskromatografáiáshoz) és a közepes nyomású folyadékkromstografáiáshoz (MPLC) Merck Kiesslgel Art 9385 típusú szi~ likagélt vagy Merck Liehroprep RP-18 (Art. 9303) típusú reverz fázisú szlbkagélt hasz-náítunk: (mindkettőt gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Németország); a nagynyo-másű foíyadékkromalografáláshoz (HPLC) 08 reverz fázisú szilikagél oszlopot, pél-dául Dynamax' C-1860A preparatív reverz fázisú oszlopot használtunk;
(ív)· a közök hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;
(v) az (1) általános képletű vegyületek mikroelemzésl adatai rendszerint megfeleltek a várt értékeknek;, a vegyületek szerkezetét NMR spektrum és/vagy tömegspektrum felvételévé! igazoltuk; a gyors atom-bombázásos (FAB) iömegspéktrumokat Platform spektrométeren vettük fel, és a mérési módszernek megfelelően vagy a pozitív, vagy a negatív <onok adatait rögzítettük; az NMR spektrumok esetén a kémiai eltolódásokat δ skálán vettük fel; a spektrumok felvételéhez 400 MHz térerővel működő Jeni JNM EX 400 spektrométert, 300 MHz térerővel működő Varian Gemíni 2000 spektrométert vagy 300 MHz térerővel működő Bróker AM300 spektrométert használtunk;
(vi) a közbenső termékeket. rendszerint nem azonosítottuk teljes mértékben, és tisztaságukat vékonyrstegkromatográflés, HPLC, infravörös (IR) és/vagy NMR spektram-elemzéssal határoztuk meg:
(vll) az olvadáspont-mérésekhez Mettier SP62 típusú automata olvadáspont-rnérő műszert vagy olajfüröös készüléket használtunk; az (I) általános képletű vegyületek olvadáspontját szokásos szerves oldószerből (például etanolbői, metanolból, acetonbőí, éterből, hexánból vagy keverékeikből) való átkristályosítás után mértük; a példákban közölt olvadáspont-értékek korrigálatlan adatok;
(vili) oldoszer-elegyek esetén a %-os értékeken térfogat %-okat, az arányokon térfogatarányokat. értünk.
4-(2rKÍór-ő-metoxi-anilino)-S-(3-morfoiino-propoxb-klnazolin előállítása
0,2 g 4-C2-k!ór-ő-metoxi-aniílno>5-hidroxl“7-mefoxi:-klnaz.oíín> 0,131 g 4-(3-hidr~ oxi~prcpH}-morfoHn (Bull. Soc. Chim, Fr, 1117 (1962)1, 0,237 g írtfenll-foszfín és 3 ml metíién-klond efegyébe keverés közben 0,208 g azodikarbonsav-di-terc-butil-észtert csepegtettünk. A reakeióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A maradékot szilikagéí oszlopon kromatografáíva tisztítottuk; éiuálószerként metitén-klorld és telített metanolos ammónia acldat 39:1 arányú elegyét használtak. A kapott anyagot dietil-éterrel eldorzsőítük. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, dletil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk, 0,12 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 45S és 461 (M+Hf.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds + CF3COQD}:: 2,35 (rn, 2.H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,6 (f, 2H), 6,33 (s, IH), 7,05-7,15 (m, 2:H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (d, IH), 8,87 (s, IH),
Elemi analízis a C23H27CIN4O4 képlet alapján: számított: C: 60,13 %, H; 5,93 N: 12,2 %;
talált: C: 60,0 H; 6,0 %, N: 12,1 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 4~(2~klóf-5-metoxi~arÍÍIInö)-5-hidrGxl-7-metoxi-kinazolint a következőképpen állítottuk elő:
54,7 o 3,5~dlmetoxl~anllín-bldrokloríd, 54 ml oxalii-klond és 500 ml metanol elegyét 1,5 órán át keverés és visszafelyaiás közben forraltuk. Áz elegyet szobahőmérsékletre Kötöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, metanollal, majd dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 55 g 4,8-dlmeföxl-2,3~dioxo-indottnt kaptunk. MS: 230 (M+Na)*.
NMR spektrum adatai (DMSO-dg): 3,85 (s„ 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, IH), 6,2 (s. 1:H)„ 10,9 (s, IH).
g 4,6-dimetoxí~2,.3-djoxo-mdolin 220 ml tömény (33 %-os) vizes nátrium-hidroxid oldattal készített oldatába keverés közben 30 ml 30 %-os vizes hidrogén-peroxld oldatot csepegtettünk. A kapott elegyet 1(5 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az eíegyhez reget adtunk, az elegy pH-lát tömény vizes sósavoldat beadagolásával 9-re csökkentettük, majd a kapott elegyet légecef beadagolásával pH 3,5-re savanyítottuk- & kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és éjszakán át csökkentett nyomáson szántottuk, 15,9 g 2-amlno-4,6~dlmetoxl-benzoesavat kaptunk.
-Hl. 29NMR spektrum adatai (DM3O-4): 37 <s! 3H), 378 (s, 3H), 5,79(5, IH), 5,92 (s. IH).
Lombardi és mtsai módszerével (Chemistry and índustry 708 (1990}] 31 g N-metiil-N-nitrozo-á-toiuol-szulfcmamid, 200 ml etanol és 35 mi telített vizes nátrium-hidroxid oldat eiegyéből dsazometánt fejlesztettünk, és a gázt 15,9 g 2-amfno-4;6~dimetox;-benzoesav 280 ml mefilén-kloriddal készített, Ö*C~ra hűtött oldatán buborékol·· tatt.uk át. A kapott reákcióelegyet bepárcltuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Ele ál ószerként metílén-kloridot használtunk. 16,2 g 2-amin.o-é.S-dimetoxi-benzöesav-metil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 3,65 (s. 3H), 37 (4 6H), 5,75 (s, 1 H)„ 5,9 (s, IH), 6,2 (szs, 2H).
g 2-ο:ηπίηο~416-αοβίοχΙ-όοηζοθδην^ηοΐ11-όδζΙθΓ( 24 g fomwnscfe-acetát és 330 ml 2-metoxi-etanol elegyét a kiindulási anyag teljes mértékű elrsagálásálg keverés és vísszafoiyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot 100 ml vízzel eldörzsöltük. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük,. vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 14,5 g 5,7-dímetoxí-3,4~dilhidro-kínazoUn^4-ont kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO~ds): 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,5 (s, 1H),: 6,7 (s, IH), 7,9 (s, IH), 117 (szs, IH).
0,35 g igy kapott vegyület, 0,95 ml foszforil-ktodd és 8 ml acetonitrií elegyét 2 órán át keverés és vísszafoiyatás közben forraltuk. Az elegyet Ö°C-ra hütöttük, és egymás után 8 ml izopropanolt és 0,321 g 2-klőr-5-metoxí-aniilnt adtunk hozzá A kapott elegyet 1,5 órán át vísszafoiyatás közben forraltuk, maid szobahőmérsékletre hűfőttük. A kivált csapadékot kiszűrtök, Izopropanoilal és dletil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szántottuk. 0,365 g 4-(2~ΗόΓ-5ηηβ1οχί~3ηί Ιίηο)-57~ό^θίοχΙ-Ηηοζο~ iln-hldroklöndof kaptunk. MS: 346 és 348 (M+H)*.
430
NMR spektrum adatai (DMSG-ds): 3,8 (s, 3H), 4,0 ís, 3H), 4,2 (s, 3H), Ifi (m,: 3H), 7,6 (d. IH), 7,62 ís, I H), 8,6 (s, IH), 10,9 (s, IH).
2,5 g 4(2“kíór~5-metoxi-an!!íno.)~5,7-dimetoxÍ-ki.nazol.in-hídrokiohd,. 0,76 g piri·· dln-hldröklorid és SO mi piridin elegyét S órán át keverés és visszafo-lyatás közben forraltuk. Az eiegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és bepereltük. A maradékot vízben szuszpendáftuk, és az eiegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH 10-re lúgosítolíuk. A kivált szilárd csapadékot elkülönítettük, egymás után vízzel, metilén-kíoriddal, végül dtetíl-éferrel mostuk, és éjszakán át csökkentett nyomáson 59oC-on szárítottuk. 2,1 g 4-(2~ktör-5-metoxi-.ani:lfeo)-5'-hidrcxi-7-metoxi~kinazoiint kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-dö): 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). 6,3-8,5 (m,: 2H), 6,8 (d, 1 H)„ 7,4 (d 1H), 8,1 (szs, IH), 6,42 (szs, IH).
példa
Az 1. példában leírttal analóg módon állítottuk elő a megfelelő 2-hidroxl-kinazoíinok és alkoholok reagáltatásával az 1. táblázatban felsorolt (A) általános képletű vegyüieteket.
1, táblázat (A) általános képletű vegyületek
| Sorszám | |||
| és megjegyzés | 777„, | Q1 | ÍRÓ, |
| 1. | 7-metexí- | 3~(4~metll-pjperazin-1~ii)-propíí- | 2-kíér-6-metoxi- |
| 9 A-,. | 7-metoxl- | 2~piperidino~eíih | 2-kiör-S-meioxl- |
| 3. | 7-metoxl- | 3-íplrrolíöín-1 -il)»propíi- | 2-klór-5-metoxi- |
| 4. | 7-mefoxl- | 2~(1,2, Aknázol-1 -ili-etll- | 2-klör~5-rneioxl~ |
| 5. | 7-benzll-oxn | 3-mortol ino-propoxi- | 2-kÍőr-5-metoxí- |
| 6. | 7-benzil-öxi- | 3~(pirroiídin-'í -ii)-p.ropoxi- | 2-ktör~5-mstoxí- |
| 7. | hidrogén | 3-moríoüno-propojd- | 2-hröm-5-metoxi~ |
| 6. | hidrogén | 3~(1,1 -dioxo-teírahidro-4H-1,441aZÍn-4-íl)~propli~ | 2-hróm~5-matoxk |
| 9, | hidrogén | 2-(4--rosbí~piperazin~1 -1 l)-ettl - | 2-bróm-5-metoxi- |
| 10. | hidrogén | 3-<4-fmO-píperazí.n~1 -H)-propil~ | 2~kíór-S-metoxl· |
| Sorszám és megjegyzés | Q· | (R-y, | |
| í 1 | hidrogén | 2~ümidazoi~í-íi)~etií~ | 2~klor-5-mstoxi- |
| 12. | 7-metoxi- | 14 -metil -plperi d i η-4-i 1 - | 2-kiór-5-metoxl- |
| 13. | hidrogén: | N -meti 1 -ρ 1 peri d i η-4-l 1 - | 2-kíőf-5~metoxi- |
| 14. | hidrogén: | 14 -meíii-pí peri d i n-4-11 - | 2-bröm-5-metoxf- |
| 15. | hidrogén | 14 -metíi -piperid i n-4~i 1 ·· | 2,5-dikiór- |
| 16. | hidrogén | N-(tere-butoxí“karbonil)-plpendin-4 -il-metil- | 2-klór-S-metoxí- |
| 17. | hidrogén | :N-(terG-butoxi-karbenil)-piperldin-4 -íknetíl- | 2-bröm-5~metoxi~ |
| 18. | 7-metoxi- | 2-metoxí-etll- | 2-kiór-5-metoxi~ |
| 19. | 7-metoxi- | N -metil -pi rrol i d ín -3- II - | 2-brőm~5-meioxl- |
| 29. | 7-benzil-oxi- | 4-tetimhidropiranii-· | 2-kiór-5-metox!- |
| 21. | hidrogén | 4-tetrahidroptranü | 2-kiór-5-metoxí- |
| 22. | 7-benzil-oxi- | 3-íetrah tdrofuran i 1- | 2~klör~5-metoxí- |
| 23. | z-(3-morfolíno- -nrnonxik | 3-fetrahidrofuranlí- | 2-kiór~5-metoxí- |
| 24. /~í3-(4-metll~piper-azin~1 -II Aoronoxil- | 2-teírahídrofuranli- | 2-klóf~5-meíQxí- | |
| 25. | 7-benzi l-oxi- | izopropll- | 2-k1őr-5~metoxl~ |
| 26. | 7-metoxl- | 4-tetrshidropiranil~ | 2-bróm~5~metoxí- |
| 27. | 7-metoxi- | 3~(pí rrc 1 iái n-1 -l l)~propox í- | 6-kiőr~2,3-meíí Ién-dloxi |
| 28. | 7-metoxi- | 3~(4-mstil-plperazln-1-íí}-p:íOpoxi·· | 6-klór-2,3-metílén-dloxi |
Megjegyzések az 1, táblázathoz;
1. A reakdóterméket izopropanol és díeíil-éter elegye vei eldörzsöitük, és 6 mólos izopropanolös hidrogén-klorid: oldatot adtunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítettük, dietil -éterrel mostok, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A kívánt vegyületet dlhldrokíond-sóia tormájában kaptuk. MS: 472 és 474 (M+H)7
Η32N.MR spektrum adatai (DMSO-ds): 2,.2-2,4 (m, 2H), 2,8 (szs, 3H), 3,2-3,7 (m, WH), 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H),. 4,6 (m, 3H), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),
7,6 (s, IH), 8,8 (s, IH), 10,6 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(3-hídroxl-píopll)-4-rnetí!-píperaztnt a következőképpen álliloüuk elő:
rnl 3-bró.m-propanol, 29 mi N-metlkpIperazin, 83 g kálium-karbonát és 200 ml etanol eiegyét 20 órán át keverés és vísszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütötíük és szűrtök. A szünetet bepároltuk, és a maradékot dteíli-éterrel eldörzsöltük. A kapott elegyet szűrtök, és a szünetet bepereltük, A maradékot deszfillálássai tisztítottuk, A kívánt kiindulási anyagot kaptuk ólai formájában.
NMR spektrum adatai (CDCk): 1,72 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,2-2,8 ím, 8H), 2,6 (t, 2H). 3.8 |t, 2H), 5,3 (szs, ÍH).
2, A reakcí öterrnéket izopropanol és dietii-éter elegyében oldottuk, és 6 mólos Izopropanoies hidrogén-ktend oldatot adtunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A terméket dihidrokterlc-sc formájában kaptuk. MS: 443 és 445 (NHH)7
NMR spektrum: adatai (DMSO-dg. + CF3CGOO): 1,3-1,5 (m, 2H)„ 1,85-1,9 (m, 4H), 3,02 (I, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,7 (szs, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,9 (szs, 2H), 7.0 (s, TH), 7,05 (m, IH), 7,1 ís, 1H), 7,3 (s, 1Ή), 7,58 (d, IH),
3, A reakcióterméket izopropanol és dietll-éter ©legyében oldottuk,, es 6 mólos izopropanolos hidrogén-ktodd oldatot adtunk hozzá, A kivált csapadékot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A tereteket dihidroWoríd-ső formájában kaptuk. MS: 443 és 445 (M-HTf.
NMR spektrum adatai (DMSO-dg * CR3COOD.): 1,9 (rn, 2H), 2,05 (rn, 2H), 2,35 (rn, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (t„ 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H1 4,02 (s, 3H), 4,6 ít, 2H),
6,95 (d, IH), 7,05 (m, ÍH), 7,1 (s, IH), 7,5 (d, IH), 7,6 (d, ÍH), 8,9 (s, 1H).
A. kiindulási anyagként felhasznált N~(3~hídroxi-prepll)-pirroiidint a következőképpen állítottuk elő:
g 3-klór-propanol, 50 g pirroíidin, 145 g kálium-karbonát és 1 liter aeetonitrN elegyét. 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre Kötöttük és szűrtök. A szürietet bepároltuk, és a maradékot desztllláíássat tisztítottuk. 62 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk olaj formájában.
NMR spektrum adatai (CDCR):: 1,6-1.8 (m, 6H), 2,55 (szs, 4H), 2,75 (t, 2H),
3,85 (t, 2H), 5,.5 (szs, IHj.
< A terméket további metlten-klond beadagolásával csaptuk ki a reakdóelegyböi. A terméket elkülönítettük, díetfl-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. MS·: 427 és 429 (M+Hf
NMR spektrum adatai (DMSO-d6 * CF3COOD): 3,82 (s„ 3H), 4,0 (s, 3H), 4,8 (m, 2H)„ 4,85 (rn, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,05 (s, IH), 7,1 (m, IHk 7,3 (d, IH), 7,58 (d. IH),
7,65 (s, 1Ή), 8,67 (s„ I H), 8,79 (s, IH),
A kiindulási anyagként felhasznált N'-(2~hldroxí~etii)-1,2;4-triazolt az Ann.. Pharm. Fr. 35, 503 (1977) közleményben leírt eljárással állítottuk elő.
5. MS: 535 és 537 (M+Hf. A termék NMR spektrumának adatai (ÖMSO-cfe):
2,1 (m, 2Hj, 2,32 (szs, 4Hj, 2,45 (t, 2H), 3,52 (m, 4H>, 3,8 (s, 3H), 4,5 (t, 2H),: 5,3 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,3-7,6 (m, 6H), 6,35 (s, IH), 8,55 (s, IH), 18,12 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 7~(benzll~öxi)~4~(2-klór~5-mstöxt~snilino}-5~ -hidroxi-kinazollní a következőképpen állítottuk elő:
g 3,5-d!-(benzií-oxí:)'-anil'ín-hldrokforid [J. Org Chem. 40, 1556(1375)] és 15 ml oxalll-kíörld elegyéf 3 órán ét 170®C-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, 45 mt metanolt adtunk hozzá, és a kapott elegyet 1 érán át visszafolyafás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük. A csapadekot elkülönítettök, metanollal mostuk, és csökkentett.nyomáson szántottuk. 8,8 g 4,6-dí'-(b©nzil-oxi)-2,3-d í oxo-In dőli ni ka pl un k.
NMR spektrum adatai (DMSÖ-ds): 5,22 (s. 2H), 5,28 (s, 2.H), 6,12 (s, 1H), 6,42 (s, 1Ή), 7,3-7,55 (m, 1ÖH), 10,97 (s, IH).
14,3 g 4,6-dl~(banzil-oxl)-2,3-dioxOíndí>nn tömény vizes nátrlum-hidroxid oldattal (22,3 g nátnum;-hidroxid 90 ml vízzel készített oldata) készített oldatát 7ö°C~ra melegítettük, és az oldatba keverés közben 13 ml 30 %-os vizes hidrogén-peroxid oldatot csepegtettünk, A kapott elegyet 30 percig 70°C-on kevertük, majd szobahőmérsékletre hűtöftűk, Az elegyhez jeget adtunk, és pH-ját 2 mólos vizes sósavoldattal 9~re csökkentetük. Ezután az elegyet jégecettel pH 3,7~re savanyítottuk. A kivált csapadékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk: eluál ószerként 99:1 arányú metiléö-kíörid/metanoí elegyet használtunk. 8 g 2-amino~4,6-dl~(benzií~oxi)-benzoesavat kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSÖ~ds): 5,05 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,01 (s, IH), 6,05 (s, IH), 7,3-7,6 (m, 10H)
11,6 g N-metil~H-nltrozo-4-toluol-szulfonamíd, 60 mi etanol és 30 ml telített vizes nátrlum-hidroxid oldat elegyébői Lombardi és mtsai módszerével jCberoistry and industry 708 (1990)) diazometánt fejlesztettünk, és a gázt 8 g 2-amino~4,S~di~(benzil~ ~oxí)-benzöesav 170 mi metiién-klonddai készített, 0°C~ra. hűtött oldatán buborékokatfűk át. A kapott reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékot diaiil-éterrel eldörzsőltük
7,7 g '2-am'ino-4,6-dl~(benzil-oxi)--benzoesav-metíl-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO~ds): 3,74 (s, 3HL 5,07 (s, 2H)„ 5,11 {s, 2H), 6,0 (s, IH), 6,04 (s, 1H), 6,25 (szs, 2H), 7,28-7,5 (m, 1 OH).
7,7 g 2-amlno-4,6-dl-(bersZÍl~oxí)-benzoesev-;mefH-éSztér> 7,2 g formamidin-acetát és 100 ml 2-metoxi-etanol elegyét a kiindulási anyag telles mértékű eiroagálásáig keverés és vlsszsfelválás közben forraltuk, Az elegyet bepároltuk, és a maradékot 68 ml vízzel eldörzsöltük. A képződött szilárd-anyagot elkülöoítetiük, vízzel mostok, és csökkentett nyomáson- szárítottuk. 6,8 g 5,7-di-(benzíi-oxi)~3,4~dihidro-kinazolin-4-ont kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds)· 6,24 (s, 4H), 6,75-(s, IH), 6,8 (s, 1H), 7,37,7 (m, 10H), 7,95-(s, IH), 11,75 (szs, 1H).
g így kapott vegyület, 1,72 ml foszforii-klodd, 7,3 ml dí-izopropil-etil-amín és
6-0 ml 1,2~diklóf~etén elegyét 2 órán át keverés és visszatolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, a maradékhoz 80 mi Izopropanolt adtunk, és- az így kapott eiegyhez íCdC-on 3,4 mi 2-kiór-5-metoxi~anilfot, majd 1,45 ml di-izopropii-etí!~amint adtunk. A- kapott elegyet 1,5 órán át visszatolyai-ás közben forraltuk.. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttök A kivált csapadékot elkülönítettük, ízopropanoílal és dieül-éterrei mostuk, és csökkentett nyomáson szántottuk. 6,35 g 4-(2-ktor-5»metoxi-anfíino-5,7-di••(benzil-oxí)-kinazolin-bidrokiond-ot kaptunk, MS: 498 és 500 (M-;-H)7
NMR spektrum: adatai (DMSO-ös): 3,8 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,S5 (m, 1H), 7,02 (s, IH), 7,15 (s, IH), 7,3-7,5 (m, 9H)„ 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H).
4,3 g 4-(2kiór~5~metoxi-aní1íno>5,7-dMbenzií-oxi)-“kmazoi:fn-hidrokl.orÍő, 0,94- g pirid;n-h;dreklond és 98 -ml piridín elegyét 9 -órán át keverés és vísszafoIvatás közben forraltuk. Az elegyet szobaifomérséskleíre hütöttük, és bepároltuk. A maradékot vízzel eldörzsöltük. A kapod szilárd anyagot elkülönítettük, vízzel mostuk, és éjszakán át csökkentett nyomáson szárítottuk. Ezután az anyagot metanollal eldörzsöltük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, és -csökkentett nyomáson szárítottuk. 3,1 g 7-(benzíi-öxi)~4-(2-klór-5~mefoxi-anii|no)-5~hldröxl-kinazolínt kaptunk.
NMR spektrum^ adatai (DMSO~ds + CF3COOD): 3,85 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,0 (m, IH), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,8 (d, IH), -8,85(s, IH).
-3.3 3-§„ MS: -519 (M+H)*. A termék MMR spektrumának adatai (CDCI3): 1,75 (szs, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (szs, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (d, IH), 6,7 (s, IH), 6,95 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H), 8,4(s, IH), 8,6 (s, IH), 10,1 (s„ IH).
7. A reakctőterméket dietil-éterrei eldőrzsoitük, 6,3 mólos izopropanolos hidrcgén-kiorid oldatot adtunk hozzá, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, dietil-éterrei mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk, A terméket dihidrokfond-ső formájában kaptuk. MS: 473 és 475 (MtoH)k
NMR spektrum adatai: (DMSO-de + CF3COOD): 2,3-2,45 (m, 2H), 3,1 <t, 2H),
3,3 (t, 2H), 3,4-5 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,.31: (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,68 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,1 :(m, 1H), 6,95 (s, I H).
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-bróm-5-metexl-anillno)-5-hldroxi-kínszolint a következőképpen állítottuk elő:
2,1 g 5-:metoxi~3,4-dlhldröAlnazölin~4-on (WO 96/89294 sz. nemzetközi közzétételi irat 28-29. oldal), 1,23 ml foszM-klorid, -5,2 ml: 0ΜζορΓορ1Ι~οίΠ-£η4π és 20 ml í,2~diklór-etán eíegyét 3 órán át SlAC-on kevertük. Az elegyet bepároltuk. A maradékot 20 ml izopropanolban oldottuk, és 2,45 g 2-brőm-5-:m®toxí-anilint [J. Am, C-hem. Soc. 116, 11797 (1994)) és 0,33 ml 6 mólos izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. A kapott elegyet 1,5 órán át SCAC-on tartottuk, majd szobahőmérsékletre hütöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, Izopropanoilal és dietil-éterrei: mostuk, és csökkentett nyomáson szántottuk. 3,8 g 4-(2-'fon5m“5metoxi-a:nflfno)“5-metoxi-kinazO“' ün-hldrokloridot kaptunk. MS (M+Hf:: 360 és 362
NMR spektrum adatai (OMSO~dg + -CFsCOÖD): 3,82 (s, 3H), 4,2 (s, 3H),: 7,0 (m, 1H), 7,46 (d, 1:H)-, 7,5 (d, IH), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, IH), 7,92 ($, IH).
3,5 g 4-(2-bróm-5-metoxi-aniÍmo)-5-m:etoxi-klnazölln~hidroklorld, 2 g piridio-hld·· roklorid és 30 ml piridín eíegyét 18 órán át keverés és vlsszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük és bepárolíuk. A maradékot vízben
-137szuszpendáltuk, a szuszpenziót tömény vizes ammónia oldattal pH 11-re lúgosstottuk, és 1 órán át kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel és dletikéterrei mostuk, és csökkentett nyomóson szántottuk. 2,15 g 4-(2-brőm-5~metöxi-anilÍno)-5~hldrcxl-kinazoiint kaptunk. MS: 346 és 348 (Μ-ί-Η)7
NMR spektrum adatai (DMSO~ds * CífoCOOD}; 3,8 (s, 3H), 6,95 (m, 1H), 7,25 (d, 1H)S 7/3 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, ÍH), 7,S ím, 1H), 8,9 fs, 1H).
8. A reakcióelegyet a 7, megjegyzésnél leírtak szerint dolgoztuk fel. A terméket dihídrokforíd-sö formálóban kaptuk, MS: 521 és 523 (M+H)7
NMR spektrum adatai (DMSO< + CBCOOO): 2,4-2,5 (m, 2H)„ 3,5 ím, 2H7
3,7 (szs, 4H>, 3,72-3,9 (szs, 4H), 3,8 (5, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,0 (ni, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H)„ 7/5 (d, 1 H)„ 8/1 (m, 1H), 9,02 (s, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált 3-(1,1 -dioxo~tetrahldro-4H-1,4~tfozin-4-il)~ -propan-1-oít a következőképpen állítottuk elé;
0,650 ml 3-emmo-propan~1-ol és 1 g dlvlnll-szulfon elegyét 45 percig Í100G-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk hűlni, majd szilikagél oszlopon kromatograrálva tisztítottuk. Eluálószerként 19:1 arányú metílén-kiorid - metanol elegyet használtunk. 0,8 g 3-Π, 1 -dioxo-teirshídro-AH-l ,4-tiazM4í}-propan-1 -olt kaptunk.
MS; 194 (M<.
NMR spektrum adatai (CDCh): 17-1.8 (m, 2H>, 2,73 (t 2H), 3,06 (szs, SH),
3,25 (s, 1H), 3,78(1, 2H)
9«. A reakcióelegyet a 7, megjegyzésnél leírtak szerint dolgoztuk fel. A terméket dihidroklortd-sö formájában kaptuk. MS: 472 ás 474
A kiindulási anyagként felhasznált 1 -í2-'hidroxl-etil)~4-metü-piperazint a kővetkezőképpen állítottuk elő:
2,36 g 2-foróm-etanol, 1,26 g N~metil-plperazln:, 5,0 g kálium-karbonát és 150 mi etanol elegyét 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk, Az elegyet
-13σ szobahőmérsékletre hűtöttük és szűrtük, A szűrtetet bepároituk, és a maradékot metilén-kloríd és acélon ©legyével eldörzsöltök. A kapott elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 0,87 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk olaj formájában.
NMR spektrum adatai (CDCk): 2,18 (s, 3H), 2,3-2,7 (szm, SH), 2,56 (t, 2H),
3,61 (t, 2H).
10« A reskoiöelegyat a 7. megjegyzésnél leírtak szerint dolgoztuk fel A terméket dihidrokiond-sö formájában kaptuk. MS. 442 és 444.
NMR spektrum adatai (DMSO-de + CF3COOD): 2,35-2,45 (m, 2H), 2,9 (s, 3H),
3,2-3,9 (m, Í9H), 3,85 (s, 3H), 4,7 (p 2H), 7,05 (m, IH), 7,45-7,6 (m, 4H), 8,11 (m„ IH),
3.95 (s, IH).
11. A reakciőelegyet a 7. megjegyzésnél leírtak szerint dolgoztuk tel. A termeket dihldrokiond-ső formájában kaptuk. MS: 396 és 398 (M*H)7
NMR spektrum adatai (DMSO-ds + CF3C0ÖÜ): 3,82 (s, 3H), 4.85 (t,; 2H), 5,05 (t, 2H), 7,05 (m, IH), 7,35 (d, 1Ή), 7,5-7,65 (m, 3H), 7,7 (s, IH), 7,8 (s, IH), 8,1 (m, IH), 8,95 (s. IH), 9,15 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált IM-(2-bidroxi-efli)-imldazolt a J. Med. Chem.
25. 4052 (1993) közleményben leirtak szerint állítottuk elő.
12. A 44kdroxi-1-mefll-plperidínt csak azután adtuk az elegyhez, miután az egyéb komponenseket 1 órán át 0“C-on kevertük. A kapott reakeíóelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük., A reakeíóelegyet szűrtök, és a szűrletet 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal mostuk. A szerves oldatot hepároltuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk Eíuáíószerként 93:2 arányú metílén-kioríd ~ metanol elegyet használtunk, A kapott anyagot 8 mólos dteiH-éteres hidrogén-kiorid oldattal eldörzsóítük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, dtetk-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A terméket díbidrokiond-ső termájában kaptuk. MS: 429 és 431 (M-K)7
-139NMR spektrum. adatai (DMSÖ'-dg* CF3COOD): 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,35 (s, 3H)„ 2,.8-2,9 (m, 2H), '3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4.55 (m, IH), 3,55 (s, IH), 6.85 (m, 1H), 3,35 (s, IH), 7,3(d, ÍH), 8,15(d, 1H), 8,55 (s, IH), 9,85 (szs, IH),
13. A reakcióé legyet a 7, megjegyzésnél leírtak szerint dolgoztuk fel. A terméket dihídroklortd-só formájában kaptuk. MS: 339 és 401 Az NMR spektrum a· lapjár! a termék két konformációé izomer mintegy 3:2 arányú keveréke volt,
NME spektrum adatai (ÖMSO-de * CF3COOD; 2,2-2,4 (m, 2H)„ 2,5 (d, 2H),
2,85 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 0,5H, mínor konformer), 3,55-3,7 (d, fő konformer 1H és mlnor konformer0,5H), 2,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m, 1H, fö konformer),
5,2-5,3 (m„ IH, minor konformer), 7,05 (m, IN, fő konformer), 7,1 (m, 1H mínor konformer), 7,4-7,8 (m, 4.H), 8.05-8,15(m, IH), 8,95 (s, IH, minor konformer), 9,0(s, IH, fó konformer).
K A reakcióelegyet a 7. megjegyzésnél leírtak szerint dolgoztuk fel. A terméket díhídrokicrid-sö formájában kaptuk, MS: 443 és- 445 (IM%H)7 Az NME spektrum a lapján a termék két konformációs izomer mintegy 3:2 arányú elegye volt.
NMR spektrum adatai (DMSO~d6 + Cb.COOD): 2,2-2,4 (m, 2H), 2,4-2,65 (m, 2H), 2,8(3, 3H, fo konformer), 2,82(3, 3H, minor konformer), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,45 (rr Ö,5H,: minor konformer), 3,5-3,7 (m, 0,5H, mínor konformer), 3,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m,
1H, fő konformer), 5,25 (szs, 1.H, minor konformer), 7,0 (m, 1H, fő konformer), 7,05 (m, IH, minor konformer}., 7,4-7,8 (m, 4H), 3,12 :(m, IH), 8,9 (s-, IH, minor konformer) 9,0 (s, IH).
15. A reakcióelegyet a 7, megjegyzésnél leírták szerint dolgoztuk fel. A terméket díhldroklond-ső formájában kaptuk. MS: 402 és 404 {M+H). Az NMR spektrum a lapján a termék két konformációs Izomer mintegy 3:2 arányú elegye volt
NMR spektrum adatai (OMSO-de + CFgCOOO): 2,15-2,3 (m, 2H), 2,4-2,52 (m,
2H), 2,-85- (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, Q;5H, mínor konformer), 3,8-3,7 (m, 1H
H4Őminor konfomw,. ö,5H, minor konformar), 5,1-5,2 (m, Ί H),: 5,2-5,3 (m, IH, mrnorkonfarmer), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,6-7,8 (rn, 2H), 8,0-8,25 (m, 2H):. 9,0 (s, 1H, rnlnor kontormer), 9,1 (s, 1H, fő kontormer).
A ki indulási anyagként felhasznált 4~(2,S-dikiőr-anillno)-5-hldroxl-kín.azallnt a következőképpen állítottuk elő:
1,8 g 5-metoxl-3,4-dlf!'dro-kínazolin~4-on, 1,03 mt toszforll-klohd, 4,4 ml di-lzopropii-etii-amin és 20 ml 1,2-dlkiór-etán eiegyét 3 őrén át OOT-on kevertük. Az ©legyet bepároituk. A maradékot 20 ml izopropanolban oldottuk, és az oldathoz egymás után 1,95 g 2,'5-diktőr-an-iü'nt és 0,33 ml 6 mólos izopropanolos hidrogén-kiorid oldatot adtunk. A kapott ©legyet 1,5 órán át 8ö*C-on tartottuk, majd szobahőmérsékletre hütöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, izopropanoliat és dieW-éterrd mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 3,2 g 4”(2,5-diklór-8ni1ínO')-5~metoxi-ktnazohn-hidroklonőot kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds):4,19 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H),
7,75 (d, I H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,95 (s, 1:H).
3,2 g 4--(2,5-diklór-arkllno)-5-metoxl~klnazolin-hidroklörld, 2,1 g pihdin-hídrokioríd és 30 mi piridin eiegyét 18 órán át. keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtőtök és bepároltuk. A maradékot vízben szoszpendáliuk. Az ©legyet tömény vizes ammónia oldattal pH 11-re lúgosItottuk, és 1 órán át kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel és ckefel-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 1,3 g 4--(2,5-diklór-anHno)-5-hldroxl-kinazolínt kaptunk.
IMS: 306 és 308
NMR spektrum adatai (DMSO-ds * CESCOOD): 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H). 7,5 (m, IH), 7,7 (d, IH), 7,95 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,0 (s, 1H).
44Η
16. MS: 499 és 561 (M+H)+. -A termék NMR spektrumának adatai ÍGDCh): 1,2-1,4- (m, 2H), 1,5 (s.; SH), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, IH), 2,8 (ί 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 2Ή), 4,2 (d, 2H)„ 6,66 (m, IH), 6,93 (d, 1H), 77 (m, IH), 8,45 (d, IH), 8,7 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-klór~5-metoxi-anilino)-5-hldroxí--kinazolint a következőképpen állítottuk elő:
2,1 g 5-meteXf-3;4-d!hidroxl-kinazolin-4-on, 1,23 rnl foszíonl-klohd, 5,2 ml dl-Izopropll-etll-amln és 20 mi 1,2-diklőr-etán elegyét 3 órán át 80űC-on kevertük. Az elegyet bepároltuk. A maradékot 20 ml izcpropanofesn oldottuk, és az oldalhoz egymás után 1,9 g 2~klör-5-mefoxl-anilint és 0,33 ml 6 mólos izopropanolos hídrogén-klorid oldatot adtunk. A kapott elegyet 1,5 órán át S0fiC~on tartottuk, majd szobahőmérsékletre hütöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, Izopropanollal és dl etil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 3,4 g 4-(2~klőr-5-metoxi-anilino)-5-metoxl-kinazoiin-hidrokterldot kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSÖ-ds): 3,8 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,43 <ö, 1H), 7,6 (m, 3W), 8,07 (m, I H), 8,9 (s, 1H).
Az Igy kapott termék, 1,1 g plridin-hldroklorid és 36 ml piridin elegyét 18 órán át keverés és visszafoiyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük és bepároltuk. A maradékot vízben, szuszpendáltuk, az elegyet tömény vizes ammónia oldattal pH 11-re lügosítoltuk, és 1 órán át kevertük.. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel és dletil-éterret mostuk, és csöskkenfeft nyomáson szántottuk. 1,4 g 4“{2-klór-5-metoxl-anilino)-5~rudroxi-kinazollnt kaptunk. MS: 302 és 304 {WHÁ.
NMR spektrum adatai (DMSO-ös: *-CF3COOO): 3,83 (s, 3H), 7,01 (m, 1M), 7,25 (tí, 1H), 7,3 (d, 1H)„. 7,6 (d, IH), 7,82 (d, IH), 7,92 (m, ÍR), 8,95 (s, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált N-(tero-butexlkarbonll)-pipendln-4-il~metanolt a kővetkezőképpen állítottuk elő:
g piperídín~4-karbQnsav-etil:-észter ISO ml eth-acetáttal készített oldatába keverés és jeges hűtés közben,. 0~5°C~on 41:,7 g di-tero-butll-dlkarbonát 75 mt etikacetáttaí készített oldatát csepegtettük. A kapott elegyet 48 órán ét szobahőmérsékleten kevertük.. Az elegye! 300 ml vízbe öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk, 200 ro vízzel. 200 mí 0,1 mólos vizes sósavoidattal, 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 200 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk.. 48 g N-Sterc-foutoxi-karbonih-pteerl dln~4~karbonsa v-etlkészted kaptunk
NMR spektrum adatai (CDCl»): 1,25 (t, 3.H), 1,45 (s, 9H). 1,55-1,7 (m, 2R). 1,82,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, IH), 2,7-5,95 (I, 2H), 3,9-4,1 (szs, 2H), 4,15 (q„ 2H).
Az így kapott vegyület 180 ml tetrabrdrofuránnai készített oldatába OX-on 133 ml 1 mólos tetrahidrofurános lltlum-alumínlum-hidrid oldatot csepegtettünk. Az elegyet 2 órán át Ö'°C-on kevertük. Ezután az elegyhez 30 rol vizet és 10 rol 2 mólos vizes nátrium-hídroxid oldatot adtunk, és 15 percig kevertük. Az elegyet diatömaföldön keresztül szűrtük, és a szúrölepényt etil-aeetáttal mostuk.. A szűrletet vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 36,3 g N-(terc-bufoxí-karboni1)~pipendin-4~ii-metanoií kaptunk.
NMR spektrum adata; (CDCIS): 1,05-1,2 (ro, 2H), 1,35-1,55 (m, 1ÖH), 1,6-1,3 (ro, 2H), 2,6-2,8 (t 2H), 3,4-3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (szs, 2H).
17. MS: 543 és 545. A termék NMR spektrumának adatai (DMSÖ-ds): 1,2-1,35 (m, 2H), 1,5 (s, SH), 1,9 (d, 2H), 2,35 (ro,. 1H), 2,75 (f, 2H), 3,85 (s, 3H), 4.05-4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,62 (m, IH), 6,95 (d, IH), 7,7 (ro, IH), 8,25 (d, ÍR), 8,7 (s, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált 4~(2-brom-5-metoxi-anHino)-5~hldrcxi-kina~ zolint a 16. megjegyzésben leírtak szedni állítottuk elő 5-metoxi-3,4-díhldro~klnazolln -4-onbó.l, azzal a különbséggel, hogy 2~klór~5-roetoxharolin helyett 2-brőro-S-meloxi-aniíini használtunk.
~i. 4 >·
18. MS: 390 és 3S0(M+H)í A termék NMR spektruménak adatai (DMSO~ds);
3,25 ís, 3H), 3,79 ís, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,58 ím, 2B), 6,95 (s, IH), 7,0 (m, 1H), 7,07 (s, IH), 7,55 (m, 2H), 8,8 (é, IH), 10,64 ís, IH).
19. A reakáóterméket izepropanol és dietií-éier elegyévei eldörzsöltük., és S mólos izopropanolos hidrogén-klorld oldatot adtunk hozzá. A kivált csapadékot elkülő-nítettűk, dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A terméket dihid-rokloríd-só formájában kaptuk. MS: 459 és 461 (M+B))
NMR spektrum adatai {COCA}: 2,2-2,3 (m, IH), 2,4 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, IH),
2,5-2,6 ím, IH), 2,8-2,9 ím, IH), 2,95-3,1 ím, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,05 (m, IH), 6,42 (s, IH), 6,65 (m, IH), 6,83(8, 1H), 7,5 (d, IH), 7,9 (d, IH), 8,55 ís, IH), 9,7 (s. 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált 4~(24>róm-5Hnetoxl-anillno)-5~hidroxi~7-metoxi-kínazoiínt a kővetkezőképpen állítottuk. elő:
g 5,7-dlmetoxi-3,4~ólhídro~kinazoíln-4~ont az 1. példának' a kiindulási anyag előállítását Ismertető része utolsóelőtti bekezdésében leírlak szerint 1,5 ml foszfort I-kíoríddai resgáltattunk, és a kapott terméket 3,53 g 2:-bróm-5-metoxí-anillnnel reagáltattuk. 5 g 4-<2-brórn>5~iTietoxil-anllíno)-5,7>dimetoxi4dn-azolih~Ndroklortdot kaptunk. MS: 391 és 393 (M+Hf.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^: 3,8 (s, 3H>, 4,0 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 6,95 <m, 3H), 7,8 (szs, IH), 7,7 (d, IH), 7,8 (s, 1H), 10,85 (s, IH).
Az így kapott vegyüiet, 1,4 g pindín-hídmkiond és 100 mi piridin elegyét 8 órán át keverés és visszaföiyatás közben forraltuk. Az elegyhez részletekben további 2,8 g pírldlni adtunk, és a forralást még 18 órán át folytattuk.. Az. elegyet szobahőmérsékletre hütötíük és bepároltuk. A kapott anyagot vízzel eldörzsöítök. A csapadékot elkülönítettük, és 1 órán át 100 mi metílén-kiortdban kevertük. A szilárd anyagot elkülönítet—1.4 4 lük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 39 g 4-{2-bróm~5-metoxi“aniíino)-5-hidroxi~
-7-metoxi~kmazólínt kaptunk.
NMIR spektrum adatai (DMSO-ds -r CFSCÖOD): 375 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 675 (s, 2H), 6,92 (rn, IH7 7,58-7,7 (rn, 2H), 8,8 (s, IH).
29. Alkohol reagensként A-hidmxi-íetraíúdropirént használtunk. A termék N-MR spektrumának adatai (DMSQ-ds): 1,75-1,9 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,5 (t, 2H)„ 3,8 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 5,05 (m, IH), 5,3 (s, 2H)„ 5,8 (m, IH), 6,35 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,37,6 (m, SH), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, IH), 9,85 (s, 1H). MS: 492 és 494 (M7<.
21. A reakciéterroékeí dietii-éterben oldottuk,, és az oldathoz 0,1 ml 8 mólos dl etihéleres hidrogén-klorid oldatot adtunk.. A kivált csapadékot elkülönítettük, disíikéterreí mostuk, és csökkentett nyomáson- szárítottuk. A terméket hidrokton-d-só formájában kaptuk. MS: 386 és 388 (Μ+ΗΓ.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6 + 070000): 79-2,05 (rn, 2H), 2,18 (d, 2H),
3,55 (t. 2H), 3.82 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,05 (m„ 1H), 7,5 (d, IH), 7,58 (d, 2H), 7,65 (d, IH), 8,05 (m, IH), 8,95 (s, IH).
22. MS: 477 és 479 (DteH)7 A termék NMR spektrumának adatai (DMSO-ds * CFsCOOD): 2,2-2,3 (m,. 1H), 2,35-2,5 (mt 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,9 {m, 1H), 3,9-4,9 (m, 2H), 4,2 (d, IH), 5,4 (s, 2H), 5,8 (szs, 1H), 7,91 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,18 (s, 1H), 7,42 (d, IH), 7,45 (m, 2H); 7,52 (s, IH), 7,55 (d, 2H), 7,6 (d, IH), 8,9 (s, IH).
23. MS: 515 és 517 (MkH)7 A termék NMR spektrumának adatai (DMISO-ds); 79-2,0 (m, 2M), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 5H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 3H), 4,1 (d, IH), 4,2 (t, 2.H), 5,45 (t. 1H>, 6,75-6,8 (m, 2H), 6,85 (s, IH),
7,45 (d, IH), 8,1 (s, IH), 8.5 (s, IH), 9,72 (s, IH).
24. MS; 528 és 530 (MOH). A termék NMR spektrumának adatai (OMSO-dg): 79-2,0 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,15-2,35 (rn, 2H), 2,2-2,6 (m, 10H), 3.8 (s, 8H), 3,85-4,1
-Μ A (m, 3H), 4,12 id. IH), 4.2 (t 2HA 5,45 it, IH), 7,75-7,8 im, 2H), 7,85 (s, 1 H), 7.45 (d,
IH). 8,1 is, IH). 8,5 (s. IK), 9,72 (s, IH).
25« MS: 449 és 451 A termék NMR spektrumának adatai (DMSO~ds +
CFsCOGO): 1,5 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,2 (m, 1H), 5,4 (&, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,0 (m,
1H), 7,18 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 ím, 2H), 7,5-7,6 (m, 2.H), 7,65 (d, IH), 8,9 ís, 1H).
26, A reakclóferméket néhány csepp metanolt tartalmazó 2 mi metilén-klorídban oldottuk, és sz oldathoz 2 ekvivalens HCI-nek megfelelő .mennyiségű 6 mólos dietíi-éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk. Ezután sz elegyhez 50 ml dietil-étert adtunk. A kivált csapadékot: elkülönifettük, dieííAéterrel mostuk, és. csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,13.5 g terméket kaptunk.dihidroktond-sóformájában. MS: 480 és 462 (M:*H)*
NMR spektrum adatai {DMSO-ds + CF3COOD): 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,79 is, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,9 is, 1H), 6,95 (m, IH),
7,15 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,7 (d, IH), 8,85 (s, IH).
.27. A reakelGtérmékst eidőrzsöitük, és 5 mólos izopropanolos hidrogén-klorid oldatot, adtunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és csökkentett: nyomáson szárítottuk. A terméket dihldrokíorid-só tormájában kaptuk. MS: 457 és 459 (M+HV.
spektrum adatai (DMSÖ-d6 + CF3COÖD): 1,9 (m, 2H), 2,05 (rn, 2H), 2,35 {rn, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,05 is, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 is, 2H),
8,95 (d, IH), 7,1 (m, 2H), 7,15(d, IH),. 8,85 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 4~[6-kiór-2(3-Cmatiién-d:íoxl)~a:nil.íno>5-hidroxí-7-metoxi-kin.azötint a következőképpen állítcttuk elő:
g 5,7-d;lmetoxi-3.,4-d:ihidro-kínazoiin~4-on( 2,27 ml: dHizopropií-etiHamln és 20 ml 1,2-diklör-etán efegyébe 2,7 ml foszíoni-klorldot csepegtettünk, és a kapott elegyet órán át 8ö°€-on kevertük. Az ©legyet bepereltük. Az igy kapott 4-klőr-5,7-dirnetoxl416--kinazoíínt tisztítás nélkül használtuk fal a következő lépésben. Ezt az anyagot 14 ml izopropanolban szuszpendáituk, és a szuszpenzióhoz egymás után 0.915 g 6-kiór'-2l3-úne<i!én-dioxi)~arllint (lásd a 17. példához fűzött 30. megjegyzést) és ö:,97 mi 5 mólos izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adtunk. A reakoiöelegyet. 1,5 órán át 9ChC~on kevertük. Az .eiegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, a kivált csapadékot elkülönítettük, ízopropanoiial ás diehl-éterrel mostuk, és -csökkentett, nyomáson szárítottuk. A kapott anyagot meiíién-klorld és metanoí elegyében oldottuk, és az oldalhoz ammóniával telített metanolt sdtunk, A kapott eiegyet szűrtük, és a szürletet bepároJtuk, 1,36 g 4-i64cíör-2,3-(metiíén-diPXi)~anílmo]-5J-dimetoxi-kmazolint kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 3,95 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, IH), 6,9(d, 1H), 7,05 (d, 1H),7,1 (d„ 1H), 8,65(s. ÍH).
0,54 ml piridin 5 ml meíiíén-kioriddai készített oldatához 1,34 ml 5 mólos izopropanoios hidrogén-klorid oldatot adtunk. Néhány perc- elteltével az elegye! bepároituk. A maradékhoz 24 ml piridint és 1,2 g 4~[6-kiór-2,3-(meti!én-díoxf)~ahílboj~5,;7~dimetoxi-klnazolint adtunk, és a reakcíóelegyet 6 órán át 125ö;C-on tartottuk. Az eiegyet hepároiiuk, és a maradékot vízzel eldörzsöltük A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson szántottuk. Az igy kapott terméket szakágéi oszlopon kromatografálva tisztítottuk,, eíuálószerként 7:3 arányú motiten-klorld acetonitril eiegyet használtunk. 0J2 g 4-(6-kiór~(2,3^metiién-dfOxi)-anííínoJ-5-hidroxi-7-metoxl-kínazolint kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-de + CF3COOD): 3,9 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,05 (d, ÍH), 7,1 (d, ÍH), 3,75 (s, IH).
28. A reakoióferméket eldörzsöltük, és 5 mólos izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá: A kivált csapadékot elkülönítettük, dletíi-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szántottuk. A terméket dihidrokloríd-só- formájában kaptuk.
MS: 436 és 488 (Mx-H)7
34'Á
NMR spektrum adatai (DIMISO~ds-* CF3COOD)·: 2,35 (m, 2H)„ 2,9 (s., 3H), 3,2-4,0 (m, 10H), 4.05 (s, 3H), 4,85 (i, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, IH), 7,1 (rn, 3H), 8.,85 (s, IH).
4-(2-Bróm-5-metoxi-aniiino)-7-mefoxi-5-{N:-metil-piperldln-4-ll-oxü-kinazolin előállítása
0,11 g 4-kIó.r~7~métox!-5-(.N-met!!-pípendí’l-4-ií'~QXi}4<ínazoifn! 0,099 g 2-bróm-5-rnetoxi-aníhn-hidrokiond es 8 mi izopropanol elegyét 30 percig BcAC-on kevertük. A reakcióelegyet bepároítuk, és a maradékot minimális mennyiségű izopropanollal eidörzsöltük. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, izopropanollal és dietll-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A cím szerinti vegyület dibidrokforid-sóját kaptuk Az igy kapott 0,96 g só mintájához ammóniával telített metanolt adtunk, az elegyet szűrtük, és a szörletet bepároltuk. A cím szerinti vegyületet (szabad bázis) kaptuk. MS: 473 és 475 (MeH)Ü
NMR spektrum adatai (CDCb): 2,15-2,25 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,9 (m, 2H),
3,84 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (szs, 1H), 6,62 (s, IH), 6,6 (m, Ib), 6,85 (s, 1H), 7,5 (d, IH), 7,9 (s, IH), 8,55 (s, IH), 9,64 (szs, IH),
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klőr-7-metox:i-5-(N-metii-pipeddin-4-il-oxi)~ -kinazclint a kővetkezőképpen állítottuk elő:
3,6 g O’C-ra hűtött magnézlum-oromidba 40 ml piridint csepegtettünk. Az elegyhez 4 g SJ-dimetoxI-SH-dihídro-kinazolinfe-cnf adtunk, és a kapott elegyet 15 percig vlsszafölyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, a maradékhoz 12 rnl jégecetet és 80 ml vizet adtunk, és az elegyet 10 percig kevertük, A kivált szilárd a~ nyagot elkülönítettük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson: SOX-on szárítottuk,
3,75 g 5-hldroxl-7~metoxi-3,4-dihldro-kínazol!n~4-onf kaptunk.
~ΐ 1 A
NMR spektrum adatai (DMSO~ds): 3,95 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,62 (s!; IH), 8,1 (s. IH)
0,73 g Sö %-os ásványolajos náirium-hidhd diszperziót tetrahídrofuránnal mostunk, majd a nátnum-hidridet 18 mi dímetíi-fonnamidban szuszpendáíiuk, és a szuszpenzióhoz keverés közben 1,8 g, a fentiek szerint kapott vegyületet adtunk. A kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet OX-ra hütöttük, és az elegybe 1,62 rnl klórmetíí-plvalátotesepegtettünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 5ö ml jégecet. és 200 ml víz elegyéfee öntettük, és a kapott elegyet 5 percig szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és éjszakán ót csökkentett nyomáson szárítottuk. A szilárd anyagot pentánnal eldörzsöltük, majd a terméket elkülönítettük és csökkentett nyomáson szárítottuk. 2,5 g 5-lrídroxl-7-metoxi-3-(plvaloii-oxl-meiil)-3,4-dihídrQ~kinazolín~4-ont kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCb): 1,2 (s, 9H>, 3,9 (s, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,5 (s, 1Ή),
6,68 (s, IH), 8,15(s., IH), 11,36(s, IH).
1,5 g 5“hidroxl-7“metoxí--3-(pivaíoíkoxi-metll)-3:4-dihidro-klnazotin-4-cn! 1,9 g triténíl-foszfin:, 0,675 g 4-hídroxi-l-metíi-píperidin és 20 mi metllén-klorld elegyéhez 5X-on, keverés közben 1,7 g azodíkarbonsav-dí-íerc-feutil-észter 5 ml meliién-kloriddal készített oldatát adtuk. Az elegyet 1 órán át szobahömérséksíeten kevertük. Az elegyet bepároiíuk, és a maradékot szilikagél oszlopon krcmatograíáíva tisztítottuk Eluálószerként 9:10:1 arányú metllén-klorld - etíl-acetst - ammóniával telített metanol elegyet használtunk. Az így kapott anyagot dietii-éterrel eldörzsöltük. A szilárd anyagot elkülönítettük,: dietii-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 1,75 g
7-ηΐβΐοχΙ“5-(Η~ηι©5Ι-ρίροη0ίη-4-ίΙ-οχΙ)-3-(ρΙν8ΐοΙΙ”θχί”ΓηοίΙί)-3<4-οΙηίόΓθ-Ηη3ζοΙίη“4~οη1 kaptunk.
-1 '5 νNMR spektrum adatai (CDCb): 1,2 ís, 9H), 2,05 (szs, 4H), 2,3 (s, 3b)„ 2,3-2,42 ím, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,48 (m, ίH), 5,9 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,71 (d, IH), 8,18 (s, IH),
Az így kapott anyag és 100 ml ammóniával telített metanol eíegyét 15 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároituk, és a maradékot dietll-éterrel eidörzsöltűk. A kivált csapadékot elkülönítettük dietil-éterrel mostok, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,855 g 7~metöxl-5-(N-metií-pipendín-4-ii-öxi)-3:4-dlhloro~kinszolln-4~ont kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,7 lm, 2H). 1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15-1,25 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H). 3,85 is, 3H), 4,5 (rn, IH), 6,55 íd. IH), 6,65 íd. IH), 7,39 (s, IH), 11,62 (szs, IH).
0,65 g 7~mefoxl~5-(N-meH-plperldin~4-il-oxl)~3,4-dihidro-kinazolln-4-on, 1,18 g trifenil-foszfin, 0,45 rni szén-tetraklond és 25 ml rnetllen-klond elegyét 2 órán át keverés és vlsszaíolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot szillkagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként 1Ör9;1 arányú etil-aeetát meílién-klöfíd ~ ammóniával telített metanol elegyet használtunk. A kapott anyagot pentánnal eidörzsöltűk. A szilárd anyagot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,5 g 4-kiőr~7-metoxl~5-(N-metíl-plpertdln--4-il-oxi)-kínazollnt kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCRj: 1,95-2,15 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 2H),
2,6-2,8 ím, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,55 (szs, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,9 (s, IH), 3,77 ís, 1H).
A 3. példában leírttal analóg módon állítottuk elő a megfelelő 4-kíör-kinazöHnők és aniiin-vegyűletek reagáitatásávai a 2. táblázatban felsorolt (A) általános· képié· tű vég vü leteket.
2Jáö|ázat (A) általános képietü vegyületek
| Sorszám | |||
| és megieqvzés | (Rfo | ö'! | (Rx), |
| 7-metoxi- | H-metíl~pipehdin~44i~ | 2,4~díklór-5-meíoxi- | |
| 2. | 7-metoxl- | N-met ll-pi pend in -441- | 2-fluor-4-klór~5-metoxí- |
| 3. 7-t | 2 -pi rro 11 d l re 1 - II yetoxl - | 4-tetrahidroplranll- | 2,5-dlmetoxl·· |
| 4. | 7-metoxi- | N-metH-ptpehdin-44i~ | 5-klór-2,3-(metílén~óíoxí} |
| 7-metoxi- | 4-tetrahídroplranll· | 6~klőn2;3~(rnetííén~óíox!) | |
| 6. 7-(2-pirrölld;n-14l)~eíoxl· | 4-tetrahídroplranll· | 2,3-(etilén-tíioxi)- | |
| 7. | 7-metoxi- | N~met.ll-pípefidin-4-ll- | 2,3-(.etnén~dloxO- |
| 8. | 7-metoxi- | pipehdfn-441- | 2,3-(etilén-dioxi)- |
| JVk | roleevzések a 2. táblázathoz: |
1. A reakciótennéket dihtdroktend-ső formájában kaptuk, amiből a 3. példában leírthoz hasonló módon szabadítottuk fel a bázist. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCk): 2,0-2,15 (m, 2.H), 2,15-2,3 (rn, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,86 (d, IH), 7,42 (s, 1H), 8,31 (s, 1H>, 8,56 (s,
1H), 9,87 (s, IH). MS; 463 és 465 (M+Hf.
2, A reakdótennéket dihtdmkförid-só formájában kaptuk. MS: 447 és 449 (M+H)4
HMIR spektrum adatai (DMSO-ds + NaOD): 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 2H),
2,6 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,95- (m, 1H), 6,92 (s, IH), 6.95 (s, IH). 7,6 (d, IH), 8,6 (s, IH). 6.7 (szs, IH),
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klör-2-fiuor-5-mefoxl-anlllnt a következőképpen állítottuk elő:
g 4-klór~5-fluor~5-(metoxl-karbonll)~1-rátro~benzol ÍJ. Med. Chem. 42, 5369 (1999)} 200 ml metanollal készített, 5°C~ra hűtött oldatába keverés közben 17 ml 6
--151mólos vizes nátnum-hidroxld oldatot csepegtettünk. A reakciőelegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 8,5 rnl 12 mólos vizes sősavoldatot adtunk, és bepároltok. A maradékot: metilén-kloríd és víz között megoszlattuk.. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepereltük. 13,5 g ^-klör-2-fiuor-5-hldroxi-1-r!Í:tro-:fcen20it kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCÜ): 5,8 (szs, IH), 7,35 (d,1:H), 7,75 (d, IH).
g 4-klőr-2“fíuor-5-hid:ro:xl”l:-nitre-benzol, 13 g kálium-karbonát és 70 ml dimetll-förmamid ©legyéhez 10,5 ml dimetll-szulfátot adtunk, és sz elegyet 16 órán át. szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyet 500 mi vízbe öntöttük. A kivált csapadékot el különítettük, és csökkentett nyomáson .szárítottuk. Az így kapott szilárd anyagot meiiíén-kiond és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltok. 14,1 g 4-klör-2~fíuor~5-metoxl-1 -nilro-benzolt kaptunk*
NMR spektrum adatai: (CÖCI3)· 3,94 (s, 3H), 7,4 (d„ ÍR), 7,8 (dl, 1H).
Az így kapott vegyület, 0,5 g píaíina-oxíd és 250 mi etanol elegyét 2 órán át
1,2 atmoszféra hidrogénoyomáson kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot szílikagéi oszlopon kromafogratálva tisztítottuk, eíuáíószerként metilén-kloridot használtunk. 8,5 g 4-klőr-2-fluor-5-metcx:í-aniiint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCuX 3,7 (szs, 2H), 3,81 (s, 3H), 8,38 (d, IH), 7,02 (d, 1 H}„ 7,28 (s, IH).
3. A reakoíóferroéket dihidroklorld-só formájában kaptuk. MS: 495 (M*Hf. A termék NMR spektrumának adatai (DMSO-de CFsCOOD): 1,35-2,0 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2M), 2,2-2,3 (m, 2H), :3,15-8,25 (m, 2K), 3,58 (t, 2H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,2 (m, IH), 6,9 (m, IH), 7,02 (d, IH),
7,16 (d, IH), 7,23 (d, IH), 8.16 (d„ ÍH), 8,98 (s. 1H).
-Η
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-7-[2-Íp:írolfdín-1~il)-etoxíl-5~(tetrahídropírau-A-lll-oxl-klnazolirk a IS. példához fűzött 6. megjegyzésben leírtak szerint állítottuk elő.
4. A reakoséterméket dlhidroklorid-só formáiéban kaptuk, amiből a 3. példában leírtakhoz hasonlóan szabadítottuk fel a bázist. A szabad bázis NMR spektrumáriak adatai (CD€I3): 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (rn, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,5 (ra, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,92 (s,: 3H), 4,6 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 5,50 {d, IH),, 6,72 (d, IH), 6,84 (d, IH),
6,97 (d, ÍH), 8,52 (s, ÍH), 9,26 (s, IH). MS; 443 és 445 (M+Hf.
5. A reakclöterméket dinldroklond-só formájában kaptuk, amiből a 3. példában leírtakhoz hasonlóan szabadítottuk fel a bázist, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCA): 1,92-2,1 ím, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,8 (m, IH), 6,1 (s, 2H), 6,7 ím, IH), 6,75 (d, ÍH), 6,98 (d, 1H), 7,15 (m, IH), 8,6 (s, IH), 9,32 (s, IH). MS: 418 és 420 (M+Hf.
A kiindulás·! anyagként felhasznált 4~klör-7~fluor-5-(fetrahidropiran-4-íl-oxl)-kinazoilnt a következőképpen állítottuk elő;
0,2 ml klorél-hídrái, 240 g náthum-szulíát-dékabidráí és 210 ml víz elegyéhez keverés közben Ί 0,.8 g 3,5-díílaor-anilin 7,5 ml 12 mólos vizes sosavoidat és 90 ml víz eiegyével készített oldatát adtuk. Ezután az elegyhez 18,6 g hldroxilamin-bldrokloríd: 90 ml vízzel készített oldatét adtuk, és a. kapott elegyet 45 percig 12G:°C~on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hutöttük, a kivált csapadékot elkülönítettük, es csökkentett nyomáson szárítottuk. A kapott anyagot 80 ml tömény kénsavhoz adtuk, és az elegyet 10 percig 30-SCAC-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtőttök, és 600 ml 1:1 arányú jég - viz keverékbe öntöttük, A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson 5G*C~on szárítottuk. 14 g 4,6-dikuor-2,3-d ioxo-i nd ollnt kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSÖ-dg):. 6,61 (m, IH), 6.9 (m, IH).
-j. Sóid g 4.6~difluör-2,3-á!öxo-indölin 115 ml tömény (33 %-os) vizes náthum-hidroxid oldattal készített oldatába keverés közben, 70°C-on 23 ml 35 %-os vizes bldrogén-peroxid oldatot csepegtettünk. Az elegyet 15 percig 70öC-on tartottuk, majd 0*0 -ra hütöítúk, és tömény vizes sosavoídattal pH 4-re savanyítottuk. A kapott elegye! etil-acetáttai extraháítuk. A szerves fázist elválasztottuk, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 12 g 2-sminol~4,6-dlflüor-benzoesavat kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 6.,25 (rn, 1H), 6,.38. (m, 1H).
26,6 g 2~amföö-4S-difiuor-b©nzoesavi 45 ml trifenil-foszfin,. 9 ml metanol és 350 mi metílén-klodd elegyébe keverés közben, 5*Οοη 26,7 ml azodikartmnsav-dietil-észíert csepegtettünk. Az elegyet szobahőmérséskletre hagytuk melegedni,, és 2 6rán át kevertük. A reakcióelegyet azílíkagéiiel töltött kromatografáló oszlopra öntöttük, és az oszlopot metltén-kloriödal eluáltuk. 25,2 g 2-amino-4,6-difluor-benzoesav-meti1-észferí kaptunk. MS: 188 {M+Hf.
NMR spektrum adatai (DM'SO-de): 3,3 (s, 3H), 6,3 (m, IN), 6,4 (m. IH), 7,0 (szs, 2H).
g 2-am;ino-4,6-d!fluoHbenzoesav-metil-észfe:f, 73 ml formamidln-aceíáí és 750 ml 2-metoxi-etanol elegyét lö órán át keverés és visszaföiyatás közben forraltuk. Az elegyhez újabb 26 g íórmamidln-acetátot adtunk, és a forralást még 2,5 érán át folytattuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük és bepároltuk. A maradékot dleW-éterrel és vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson foszfor-pentoxid fölött szántottuk.. A szűrieíet szárazra pároltuk, és a maradékot dietil-étemél eldörzsöltük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük és csökkentett nyomáson szárítottuk. A két szilárd anyag-frakcíót egyesítettük, és szilikagél oszlopon: kromatografálva tisztítottuk, Ebái'ószerfcént 19:1 térfogatarányu metíién-kloriö - metanol elegyet használtunk. 33,7 g 5,7-difluor-3,4~dlhidro-klnazolln-4“Ont kaptunk. MIS: 183 (M*H}7
A 54NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 7,3-7,4 (m, 2H), 8,12 (s, IH).
Ö,78 g 4-bldroxl-tetrahídropíráo 10 mi dímatil-formamlddal készíteti, 5öC-os oldatához részietekben 0,6 g nátriuro-hidridet (60 %-os ásványoiajös diszperzió) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 15 percig kevertük Ezután: az elegyhez 0,9 g 5,7-dlfiuor-3,4-dlhídrö~kinazoiin-4-ont adtunk, és a kapott elegye! 30 percig szobahőmérsékleten kevertük Az elegyet 100 ml vízbe öntöttük,, és erélyes keverés közben jégecettel pH 5-re savanyítottuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, vízzel; és díetil -éterre! mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 1,1 g 7-fiuor-5'-(tetrahidropiran~4-lboxí)-3,4-díhidro-kíaazolin-4-ont kaptunk. MS: 265 (M-rHf
HMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (rn, 2H), 3,5-3,6 (ro, 2.H), 3,85-3,95 (ro, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,9 (ro, IH), 7,05 (ro, IH), 8,0 (s, 1H).
g 7-fluor-5-(tetrahídropíran-4-íl-oxí)-3,4-díhídrö-kinazolin-4-on, 4 rol foszforil-kloríd, 1,5 ml di-ízopropil-etíl-amin és 15 mi 1,2-diklőr-etán elegyét 3 órán át 80'C-on kevertük,. Az elegyet bepároltuk. A kapott 4~klór-7~tluor-5-(tetrahldropíran-4-ll-oxl)~kin~ azolírd további tisztítás nélkül használtuk fel.
6, Kiindulási anyagként 2,3~(etílén-dloxl)-anlllnt íd. Med. Ghero. 38, 4044 (1995)1 használtunk. A reakcióterméket díhldroklorid-sö formájában kaptuk. MS: 493 (MaK)Ü A termék NMR spektrumának adatai (DMSO-d3 * CF3COOID): 1,8-2,0 (rn.,
4H), 2,0-2,1 (ro, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 3,1-3,25 (ro, 2H), 3,55 (m, 2H),: 3,6-3,75 (ro, 4H), 4,0 (rn, 2H)„ 4,32 (m, 2H), 4,42 (ro, 2H), 4,58 (t, 2H), 5,2 (ro, 1H), 6,85 (d, 1Ή), 6,93 (ro, IH), 6,99 (d, IH), 7,2 (d, 1H);S 8,0 (d, IH), 8,04 (s, IH),.
7. A reakcióterméket dihidroklbrid-só formájában kaptuk, amiből a 3. példában leírtakhoz: hasonlóan szabadítottuk fel a bázist. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDG1S): 1,95-2,1 (ro, 2H), 2,15-2,3 (ro, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (ro,. 2H), 3,9 (s,
553Η), 4,32 (m, 2Κ1 4,4 lm, 2Μ), 4,52 (rn, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (d, 1H),
6,92 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,05 (s, 1H). MS: 423 (M*Hf·
8. Reagensként 5-{1-(terc-hutoxl-karbonií)~p:lpendln-4-li-oxll-4~klér-7-metoxl~· -kinazolint és 2,,3-(etifén-dicxí)'-anillint használtunk. A reakclóelegyböl kivált csapadékot elkülönítettük, izopropano'llal, etli-aoetáttai, végűi dseki-éterre! mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Az így kapott anyagot 2 mólos riietil-éteres hidrogén-klorid oldatban oldottuk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, díetíl-sterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A terméket dihidrokiohd-só formájában kaptuk. MS:: 409 (MeKf,
NMR spektrum adatai (OMSO-de * CF'sCOOD); 2,0-2,15 (m, 2H), 2,35-2,55 tm, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,4 ím, 2H), 4,52 (m, 2H), 5,2 {m, 1H),
6,85 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,2 (d., 1H},: 8,65 (d, 1H), 8,98 (s, ÍH).
A kiindulási: anyagként felhasznált 5-Í1 -(terc-hutoxi-karbonÍI)-piperídln-4-il-oxn-4-kiór-7-mefoxuklnszolln előállítását a 33. példában közöljük.
5, példa
4-(5-Klór-naft-1-jkamlnol-T-metoxi-S-íN-meflI-pipend ;:n-4-l í-oxl Akinezolín-dirrd rokloríd előállítása
0,08 g 4~κΙόί-7-Γη©1οΧί-5-(Ν~ίΌθ5Ι-ρ1ροπ01η-4-1:ΐ-οχΙ}-Κ1η3ζοΙ1η, 0,055 g 5-kiór-í-naftií-amin, 6,044 ml 6,2 mólos szopropanolos hidrogén-kloríd oldat és 3 ml ízopropar-ol elegyét 2: órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hútöttük, a kivált csapadékot elkülönítettük, dlelil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Az így kapott 0,129 g cím szerinti vegyűiet egy részét ammóniával telített metanollal kezeltük. Az elegyet szűrtök, és a szürietet bepároituk. A szobád bázist kaptuk. MS: 448 és 451 (IWH)7 ~ί. 5 eNMR spektrum adatai (CöCI3); 1,9-2,1 (m, 4H), 2,,22 <s, 3H), 2,25-2,4 (ro, 2H),
2,6-27 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,7(szs, 1H), 6,6 (s, 1H>, 6,9 (s, IH), 7,4 Cm, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 Cm,. 2H), 8,25 (d, IH), 8,46 (s, 1H):, 9,8 (szs, 1H).
6. példa
4-{3-Klóf-ibénzPfuran-7-4-amteó)-7-rnetoxi-5-(N-métU-pipend.in-4-U-oxi)-kinazolin-dthidrokiorid előállítása
4-Klór-7^netoxi-5-(N-roet.il-piperfdfn^4-il-oxí)-kinazo-lfnt az 5. példában leírtak szerint 7~&mino-3-kteí-henzöíuránnal reegáltattunk. Az így kapott cím szerinti vegyület egy részét ammóniával telített metanollal kezeltük. Az elegyet szűrtük, és a szürletet bepereltük A szabad bázist kaptuk. MS: 439 és 441 {M-r-Hf.
NMR spektrum adatai (COCA): 2,0-2,4 (m, SH), 2,33 Cs, 3H), 2,9 Cm, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (m, IH), 6,56 Cs, IH), 8,9 (s, 1H), 7,3-7,4 Cm, 2H), 7,7 (szs, IH), 8,64 (s, IH), 8,7 (d, IH), 10 3 (szs, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált Z-aroino-S-klőr-benzofuránt a következőképpen állítottuk elő:
1,2 g 7-nítro-benzofurán 12 rol jégecettel készített, 18°C~ra. hűtött oldatán 30 percig klórgázt buborékoltatok át. A kapott elegyet hepároltuk, és a maradékot dietll-eier és víz között: megoszlásuk. A szerves fázist telített vizes nátnurn-bidregén-karbonát. oldattál,, vízzel, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk., vízmentes magnézium-szulfát fölött szántottuk, és bepároltuk.. A maradékot sziiikagél oszlopon kromtografálva tisztítottuk. 2,3-Oik.lőr~7-nitro-2;,3-dihidro-benzofurán cisz- és íransz-A zoroerjének keverékét kaptuk. Az Így kapott anyagot 2 ml eladóiban oldottuk, és 2,7 ml 0,8 mólos etanolos káiium-bidroxid oldatot adtunk hozzá. Az elegyet 75 percig szobahőmérsékleten kevertük,, ezután az etanolt lepáraitok. A maradékot vízzel hígítottuk, és a kapott elegyet tömény vizes sósavoidattal pH 2-re savanyítottuk. A savas elegyet dietil-éterrel extraháltuk. A szerves extrakturoot vízzel és telített vizes náfri-Í57 um-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepárol· fűk. 0.7 g 3-kíőr-7~nltro-benzofurár4 kaptunk. MS: 197 és 199 (MR-HÚ.
NMR spektrum adatai {DMSO-d<;): 7,63 (m, IH), 8,12 (d, IH), 8,3 (d. IH), 8,65 (s, IH).
0,94 g S-kiór-Z-nltro-benzofurán és 4 ml metanol eiegyébe 0,049 ml bídrazin-hidrát és 0,01 g Raney nikkel 2 ml metanollal készített, 8ö:eC~ra melegített szuszpenzióját csepegtettük. A kapott elegyet 10 percig visszafolyatás közben forraltuk, maid szűrtök és bepároituk. A maradékot rnsííién-klonü és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántottuk,, és bepároituk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluáiószerként 1:1 arányú metilén-klorid - petroiéter elegyet használtunk. 0,021 g 3-klór~7-amino-henzö~ furánt kaptunk. MS: 167 (M+H)’’,
NMR spektrum adatai (DMSO-d^ * CFsGOÖD): 6,65 (d, IH), 6,75 (d, IH), 7.05 (m, IH), 8,2 (s, IH).
7. példa
4-ί2,3-(ΜοίΙ1Ιόη-αίθχΡ-οηϋΙηοί-7^6ίοΠ-5-(Ν-^οίΙ1-ρΙροπαΙη-4Π-οχί)-κίη3ζοΐ!η-dihsdroklorid előállítása
4-KÍör-7-meioxí-5-(N-metii-píperidln-4-íi-oXf)-kinazGlinf az 5. példában leírtak szerint 2,3~(metílén-dioxi)-anilínnel fd. Med, Chem.. 22, 1354 (1979)] reagáítsttunk. A cím szerinti vegyüiet egy részét ammóniával telített metanollal kezeltük. Az elegyet szűrtük, és a szűrietet bepároituk. A szabad bázist kaptuk. MS: 409 (M+Hf.
NMR spektrum adatai (COCA): 2,0-2,1 (m, 21-1), 2,16-2,3 (m, 4H), 2,31 (s, 3Ή),
2,85 (rn, 2H)„ 3,91 (s, 3H), 6,01 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H)„ 6,91 (m, IH), 8,0 (d, IH), 8,6 (s, IH), 9,72 (s„ IH).
Η 5%
6.. példa
4-(2-Kiór-5-metoxl-aníiíno)-5-(N-metli-plpendin-4-ii-metexü-kinazetin előállítása
0,2' g 5-[N-(terc-butox!-karbonlí)-piper'idin-44i-metoxij~4~(2-klór~5-mefoxí~anill· no)-kmazoíi-n, 0,.4 ml tömény (37 %-os) vizes formaldehid oldat és 4 mi hangyasav e~ legyét 2,5 órán át íöOs'C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük és bepároltuk. A mardékot dietll-éíerrel eldörzsöltük,, és a kapott szilárd anyagot elkülönítettük és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,09 g 4-(2~któr~S-metoxi-anllino)-5-(N-mefíi-plperldin-4-i!--metoxí)-kinazoíínt kaptunk hangyasavas só formájában. MS:. 413
NMR spektrum adatai (CDCIk): 1,8-2,0 (m, 2K), 2,0-2,15 (rn, 2H):, 2,35 (m,
2,6 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (d, 2H), 6,68 (m, IH), 6,95 (d, .1H), 7,31 (d, IH), 7,54 (d, 1H), 7,7 (m, IH), 3,35 (szs,. IH), 8,33 (d, IK), 8,7 (s, IH),
4-r2-Bróm-5-metoxi-aníiino)-5-dM-metil-oípehdln-4-ll-metoxn-klnazolin előállítása
0,22 g 4-(2-feróm-5-mefoxi-anilino)-5-{N-(ferc-hutoxl-karbonii)-pipendm-4-sl-metoxij-kinazoijnt a 8. példában leírtak szerint 0,4 ml tömény vizes formaldehid oldattal reagáifattunk. 0,183 g cím szerinti vegyüietet kaptunk hangyasavas só formájában. MS: 457 ás 459 {M-H-if.
NMR spektrum adatai (CDCh): 1,7-1.,9 (m, 2H), 2,06 (d, 2.H), 2,2 (m„ IH), 2,58 (f, 2K), 2,68 (s, 3H), 3,51 (d, 2H), 3,8 (s, 3K), 4,24 (d, 2H), 6,64 (m, 1K), 6,94 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,2 (d, IH), 8,3 (szs, 1H), 8,69 (s„; I H), 9,94 (s, IH).
10. példa
4-(2-Bróm-5-metoxi-aniiino)-5-(fiípertdín-4-il-metoxi)-kinazolin előállítása
0, 10S g 4~(2-bróm-5-metoxl-anillno)-54N-(tero-butoxi-karPonll)“plpehdin“4-ll-metoxi]-•kínazo-ií-n, 1 ml trifiuo-r-ecefsav és 1 mi metllen-klorld eíegyét 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük Az elegyet bepárohuk,. és a maradókot dietil-éterrei eídörzsöitük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A szilárd anyagot metiíén-kíondhan oldottuk, és néhány csepp ammóniával telített metanolt adtunk hozzá. Az oldatot szikkagéliei: töltött kromatografálö oszlopra öntöttük, és az oszlopot 97:3 arányú metlién-kiorid - ammóniával telített metanol eleggyel előéltük. 0,082 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 443 és 445 (Μ*Η)~
NMR spektrum adatai (CDCü): 1,2-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 <m, 1 H), 2,65 (t, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,2 <d, 2H), 6,61 (m, IH), 6,93 (d, 1H}„ 7,5(d, 2H),
7,68 (m, 1H), 8,22 (d, IH), 8,63 (s, 1H).
4-(2-Klcr-S-metoxi-amlino)-7“hidroxi-5-(3-morfol:ino-propoxn-klnazolíln: előállítása
Ö. 135 g 7-(benzíi-oxi)-4-(2-kíőr-5~metoxi-ahíííno)~5-(3-morfcÍ!no~prGpoxl)-k!nazolin, 0..Ö18 g 10 %-ös palíádíum/esoníszén katalizátor, 2,5 mi etanol, 2,6 mii tetrahidrofurán és 1 ml dimetii-formami'd eíegyét 16 órán át 1 atmoszféra bídrogénnyomáson kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szürletet bepároltuk. A maradékot sziiikagél: oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 9:1 arányú metílén-klohd - ammóniával telített metanol elegyet használtunk. 0.045 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS:
H:MR spektrum adatai (DMSG-de): 2,05 (m, 2H), 2,35 (szs, 4H), 2,45 (t, 2H),
3,55 (t, 4.H). 3,3 (s, 3H), 4,42 (t, 2H),: 6,7 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,3 (s, IH), 8,45 (s, IH)
10,05 is, I H).
4.6 ΟΙ 2. példa
4-t,2-Klőr-5-metoxeanlkno)-5,7-di-j3-n>grfclino-:prQpoxl)-klnazolln előállítása
0,045 g 442-klór-5-metoxi-anilino)7~hldroxl-5-(3~morfcl;nö~propdxl)-kina20lin, 0,016 g 4-(3~hrdroxHpropíl)-morfoíln! 0,04 g tnfenil-foszfin és 1 ml metilén-klorid elegyébe keverés közben 0,035 g azodikarhonsav-dl~terc-butll-észtert csepegtettünk. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az eiegyet bepároltuk, és a maradékot szilikagéi oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként metíién-klorid, etil-acetát és ammóniával telített metanol 9:10:1 arányú elegyét használtuk. A kapott anyagot dietrl-éterrel eldörzsöltük. A képződött szilárd anyagot elkülönítettük, díetil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,018 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 672 és 574 (M+H'f.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds + CFACOOD); 2,2-2,4 (m, 4H), 3,15 (m, 4H),
3,35 (rn, 4H)„ 3,5 (m, 4H)„ 3,7 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (t. 4H)„ 4,.35 (t„ 2H), 4,6 (t, 2H),
6,95 (s, 1 H>, 7,03 (s, 1H), 7,05 (m, IH), 7,5 (s, IH), 7,6 (d, 1H), 8,88 (s, IH).
13. példa
4-(2 - KI6r-5-me toxi-an II i no i -7 -hldroxl-5-f 3-(plrrcl Id in-14I) -propoxií-klnazo I in előállítása.
0,68 g 7~(Penzii~oxi)-4-(2-klőr-5-rnetcxi-aniilno)-5--í3-(pirrolidin-1~4)-propoxi}-kinazolin, 8,1:6 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor, 13 ml etanol és 13 ml tetrahidrofurán elegyét 16 órán át 5 atmoszféra hídrogénnyomáson kevertük. Az eiegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot metanollal eídörzsökük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, díetli-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,405 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMS0-ds): 1,65 (szs, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (szs, 4H),
2,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (f, 2H), 6,7 <ms 2H), 6,75 (m, 1H), 7,48 (d, IH), 8,3 (d,
1Ή), 8,4 (s, IH), 10,05 (s, IH).
A 12,. példában· leirt eljárással állítottuk eiő a megfelelő 7-hldroxl-szubsztlfLiált klnazollnok ás a megfelelő alkoholok reagáltatásával a 3. táblázatban felsorolt (A) általános képletű vegyületeket.
3, táblázat (A) általános képletű vegyületek
Sorszám és meg- (R% Ö* {R% jegyzés..............
| 1. | 7~(3-morfo!ino-propöxl}~ | 3 -(pírról idln-1 -1 l)-p fo ρ ί I- | 2-k:lőr-5~metQxl~ |
| 2. | 7-[3~(4~meti1~plperazln~1 -ii}-p-repoxl]- | 3-(plrrolidln-t-ll}-propi 1- | 2-kíor-5~rnetoxl~ |
| a | 7-(2-mstoxi-etoxi)“ | 3~(p; ne i idln -1 ~lO-propl i~ | 2-k!ör-5~metoxi- |
| 4. | 7-[2-(2-meföxi-et0Xf)-etoxl1- | 3- (p i rro I í di n -1 -1 I) - p rop 11- | 2-ktőr~5-metoxl· |
| 5. | 7-lzopröpoxi~ | 4-plperidlnil·· | 2bróm~5-metoxi- |
| 6. | 7“í3-metílszu!fon:1)--propoxl-· | 4-piperldiníl- | 2-bróm-5-mstoxl- |
| 7 | 7-<2-pindi!~metoxi}- | N-(2-piridil-metii)-plpa- ndiu-4-ll- | 2-bróm~5-metoxl- |
| 8. | 7-[3~(4-metil-plperazln-1 ~1S)~ -propoxi |- | 4-fetrahidropiranli- | 2~kiór-5-metoxl- |
| 9. | 7-(3-morfo5no-propoxi)- | 4-tetrahidropiranii- | 2-kl6r-5~metoxl~ |
| 10. | 7--(N--rnetil-plpendln-4-l!-oxl)~ | 4-fetrahidropiraníi- | 2-bróm~5?netoxi- |
| 11. | 7~[2-(plrrolldln-1-il)-etoxlj- | 4~tetrabidropiranil· | 2-Prom-5-metoxi- |
| 12. | 7-[3-(plrröildin-1-il)--pröpoxlj- | 44etr8bldropiranil- | 2-bróm-5~metoxi- |
| 13. | 7 -(2-p 1 per id I no-etoxi)- | 4-tetrahidropiranil- | 2-bróm-5-metoxi- |
| 14. | 7-[2-(4-meái-plperazln-1~íl)~ -etoxlj- | 4-tetrabidropiranll- | 2-bróm-5-metoxi- |
| 15. | 7-[3~(4~ηιοΙΙ·1-ρΙρΘΓΗζΙη-1··Ιί)- -propoxl]- | á-tetrahidreplrantl· | 2~bróm~5-metoxi~ |
| 16. | 7-í2-(2-/morfgllr!O-meti:i/--5·-metii-imldezol-1-li)-etoxl|- | 4~tetrabldrOpiranii- | 2-bróm-S-rnetoxi- |
| 17. | 7-{242~(N, N-dlmetli-karbamoII }-p I rro li dl η-1 -11 j -etox 1} ~ | 4-íetrahidropirunll- | 2~brőm-5-metoxl~ |
| 18. | 7~{3~Í2~(N, N-dimetlI-karbamo- | 4-tetrah idroplranlt- | 2bróm~5-rnetoxi- |
II) ~p i rroli din - 1 ~i 1 j-propox í)~
Sorszám és meg- (R')m ö’ (R3S jegyzés
| 19. | 7-(2-(2., S-dimetoxí-metít-priTOiidm-l-iií-atoxíj- | 4-tatrahidropiranil- | 2~bróm~5-metoxi~ |
| 20. | 7-(2-(4-pindii-oxí)-etoxil~ | 44etrabidropíranill- | 2 -bróm-5 -metox i - |
| 21. | 7^(3-mofíolino-propoxi)~ | ákiohexll- | 2-kiőr-5-metoxi- |
| 22. | 7-12-(pirrolldln-í~H)-etoxl}- | áktopenííl- | 2,4“dikíér-5-metoxí- |
| 23. | 7~{3~modol1rto-propoxi)~ | Izopropil- | 2-klőr-S-roetoxl· |
| 24. | 7~Í3-(4~rneti í-pl perazin-14i)-propoxi]- | ízopropíl- | 2-kiőr-5-metoxi- |
| 25. | 7 -(2~(p i rroíld In -1 -il)-e tox 1]- | 4-tetrahldropiranll- | 2,3-lmefüén-diöxl)- |
| 26. | 7-(3~(pi rrolídin-l -il)-propoxi|- | 4-tetranldropiranii- | 2;3-(metiién-dioxl)- |
| 27. | 7 - (3-plri álí-metox!) - | 4-plperidinii- | 2-bróm-5-meíoxí- |
| 28. | 742~<pirrolídin~1-ii}-etoxi]- | 4-tetrahidropiranil- | 2,4-diki6r-5~metoxi~ |
| 29. | 7 - [ 3-(p i rro ii d in-1 -iO-propoxi}- | 4~tetráhidroptranií;~ | 2,4~dikíőr-5~metox!~ |
| 30. | 7-(2 -p iperidino-etoxi)- | 4-tetrahidroplranil~ | 2,4~d ikiór-5~metoxl~ |
| 31. | 7-(2-(4-metíl-piperazin-141)-etoxlj- | 4-ieirahidroplranil· | 2,4-dikíór-5-mefoxi- |
| 32. | 7~(2-monolino-eíoxl)~ | 4-tetrahidroplranil- | 2,4-d íkiőr-5-meloxi- |
| 33. | 7“{2“(2-(N-met!.!-karfoarTOi1)-pi rroll d; n-1 -il j-etoxl}- | 4-tetrah i d ropirank- | 2,4-dikilór-5-meíoxi- |
| 34. | 7-(2-(2-karbamoil-pírrokdin-1 -il)-etoxlj- | 4~íeírahidropíraníi~ | 2,4~dikiőr-5~meföxi- |
| 35. | 7-{2-(2'-/maíolino-karbönil/-p.i rroII dí n-1 -il) -etoxí]- | A-telrahiároplranil- | 2,4-dikiőr-S-metoxi- |
| 36. | 7~{2 -(2-(4- m eí i l-p; perazin-1 -ÍA -karbonip-pírroiídln-l-llpetoxi}- | 4-tetrahídropiraníl· | 2,4-dikiőr-5-metoxi- |
| 37. | 7-<2-(2“(pinoíídi:n-1-lí-karboni 1} · pi nroi idi η-1 -I Π-etoxi}- | 44eírahidroprsnil~ | 2,A-diklór-ő-metoxi- |
| 38. | 7 -{2 -(2~(píperi d ino-karboni Π-plrrolídin-1 -ll)-etoxs}~ | 4-tetrahídroplraníl- | 2,4-d í kiőr-5-metox í - |
| 33. | 7-{2-(2-níetlHpímeiidin~1 -ii)-etoxíl- | 4~tetrahidropiranil~ | 2,4~dlklőr-5~roeioxi- |
| 40. | 7-{2-p.-(metoxí-m.etil)-pírro- ildín-1-íi]-efoxi}- | 4-tetrahldröplranil- | 2. 4-d skiór-5-metüxH |
| 41. | 7-(2~(4-pindil-oxi)-etoxíl- | 4-tetrahldropíranil~ | 2,4~dikíór-S~metoxi~ |
| 42. | 7-(3-pi.ridil-metoxi)- | 4-tetrahidropimnif- | 2:4~dikiór-5~metoxi- |
| 43. | 7-(4-piridli~meloxi)~ | 4-tetrabldropiranií- | 2.4-dikiér-5-metoxi- |
| Sorszám | |||
| és meg jegyzés | Q; | <R% | |
| 44 | 7-(H-metil-piperidln-44l-oxi)- | 4-ietrahidropiranll- | 2,4-dí klőr-5-rnetoxi - |
| 45. | 7 -{2-[2~fhhnetii -karbamoil)-pirrohdin-1 4Q~eíoxí}~ | 4-tetrahidropíraníl- | 2~bróm-5~metoxi~ |
| 46. | 7-{2-{2~ímorfollnko-karbon i i)-ptrroí (din-1 -i Π -etoxi}- | 4-tetraíúdropíranií- | 2-brőm-5-metoxsi- |
| 47 | 7 -{2-{2-(4-met i 1 -píperazin-141-ka rboni 4-ρ 1 rroli dl η-14 il-etoxi}- | 4-tetrahidroplranii- | 2bröm~5~meioxl- |
| 48. | 7-{242~(plíToHdln-1-U-karboní1)~pirrolidin~1~il]-etox!}- | 4-tetrahidropiranil- | 2-bróm-5-metoxi- |
| 49. | 7-{2-|2--(píperidino-ka:rfeon!l>~p irroli id ín~ 14 l]-eteχI}- | 4~íeífshláfopiraníl~ | 2~bróm-5~metoxl· |
| 50. | 7-(2-(2 -karbamo I i~pi rroli din-14p~stoxi!~ | 4-tet rahidropiraníl·' | 2-bróm~5-metoxi~ |
| 51. | 7~(2-(2-metil-plrrondin-1 41)·· -etoxi]·· | 4-tetrahiáropíraníl- | 2~örőm-.5-roetoxi'- |
| 52. | 7-{2-(2-(metoxi-metil)-pírrolidin-14 i]-etoxi}- | 4-tetrahidroptranil- | 2-bróm-5-matoxí- |
| 53. | 7-(3-pírídil-metoxi)- | 4-tetrahidroplranil·- | 2-bróm~5-matoxi~ |
| 54, | 7-(4-p!rídil-rnetoxi}~ | 4-tetrahidroplranil- | 2-bróm-5-metoxl- |
| 55. | 7-izopropoxi- | 4-píperidimli·- | 6k1ór~2,3-(rnetiíén- -díoxí)- |
| 56. | 7-efoxi- | 4-píperídínil- | 6-ki ór-2,3~(metllén~ -dloxl)- |
| 57. | 7-izoPutexi- | 4-plperidlnil- | 6-kíör~2,3-(metilén-dioxi)- |
| 58. | 7-(2~fluor~etoxp- | 4-plperidlnli- | 6-k1ór-2,3-(metí lón-dloxl)- |
| SS. | 7-(2-(2,S-dímetoxi-meti i-plrroddín-l -íll-etoxij- | 4-tetrahldropíranO- | '2,3~(meti íén-bloxi}- |
| 60. | 7~(2-(4-piríd4“Oxi)--eíoxip | 4-tetrahidropiranii- | 2,3-(meti!én-dtox!)- |
| 61. | 7~(3~p!rldií-metoxi;- | 44etrahídrepiranil- | 2;3-(metílén-díOxii- |
| 62. | 7“(4-pirldii-ínetoxi}- | 4-tetrahídrppiranli·- | 213-(metilén-dloxi}- |
| 63. | 7-{2-(2-(N-me{i l-karbamo.il)-pkTOÍidtmí 4i j~efoxl}- | 44etrahidropiranll- | 2(3-(metíién-dfexf)- |
| 64. | 7-(2~(2-(merfo0n.o~karbon!Í)-p írről idln-1-llj-etoxl)- | 4-teirahidropíranii~ | 2,3-(metiléredipxi)~ |
| 65. | 7- (2 -(2-(4--met II -pl perazin-1 -11 - | 4-tetrahldmpiranil- | 2i3-(metilén-dloxi)- |
-karbonlll-pirroíidin-l-iO-e^)·
| Sorszám | |||
| és meg jegyzés | ltok, | ||
| 66, | 7~{2-[2-{pírroHdin-1-ii-karfec·· •ni I)~pirroi idin-1 -s I j-etoxp- | 4-tetrahiöropirani;- | 2,3-(metiién-dioxi)- |
| 67. | 7-{2~(24p Iperidíno-karbond)“PÍrroikfe-4 ~Ilj-eLoxí}~ | d-ietrahldroptranli- | 2,3-(meti1én-dioxi> |
| 68. | 7~(2-(2-karbamoskpkro4din~ -1 “ib-etoxil- | 4-tetrahíd.ropíraníb | 2;3-(rnetiién~dioxI}- |
| 69. | 7-[2-(2-metii-pirroildin-l~ii)~ -etoxi]- | 4-ietrah ídropiraníl· | 2,3“{metilén-díoxi)- |
| 70. | 7-{2~(2-(metoxf4netií)-p?{Totf'din-1-il!-efóx9- | 4-tetrahidropiranii- | 2, 3-(metiién-dIoxi)~ |
| 72. | 7-(3~(pi:perazIn-1-i1)-prcpoxi|- | 4 -tetra hi dropira η i I - | 6-kiör-2;3~(metkén·· -dioxi)- |
| 73. | 7-[2-(4-roetk~piperazIn-14I)~ -etoxi!- | d-tetrahldrOpiranil- | 5-ki6r~2,3~(metí!én~ -dloxl)- |
| 74. | 7-(2-pipenblno~etoxi)~ | 4-tetrahidropkaníi- | 6-kiór-2,3“(metIién- -díoxi)- |
| 75. | 7»(2(plpendin~4-íi)~etexi}- | 4-íetrahidrcpifanii- | 6-kIór~2,3-{metllén- -díöxi}- |
| 76. | 7-í2~(4-plndiI~oxI)-etoxi]- | 4-tetrahídropranil· | 6-kíóf-2,3~(metfién- -dioxn- |
| 77. | 7~1N-(terc-botöxi~karbonii)-piperidi η.-4-il -m etox.il- | 4-tetrahfdropíranii- | 6“ktor-2,3-{meííién- -dioxi)- |
| 78. | 7-{3-(pírro1ídin.-1~í1)-pröpoxf]- | ciklopentil- | 2,3-(meülén~dioxi)~ |
| 79. | 7-{3-(4-meki-piperazln~1 -ij)~ -propoxi]- | cskiopentii- | 2,3-(metllén-dioxi)- |
| 89. | 7-{2-(4-metii-pIperszin~i-ii)- -etoxik | ciklopentil· | 2,3-(metíién-dioxi)- |
| 81. | ?~(2-piperidinö~eloxi)~ | ciklopentil- | 2,3-(meíilén-dioxi)- |
| 82. | 7-(2-{2-(4-rnedi~piperazin-1-il-karbGniI)~piroiidin-1-ii}-etoxI}- | ciklopentil- | 2,3-(metílén-dioxi)- |
| 83. | 7-(pjpe rid in-4-i i -metoxi)- | ciklopentil· | 2t.3-(meíiién-dioxi)- |
| 84. | 7-[3-(piperaztn-1~fl)“propoxíl- | ciklopentil· | 2í3-(rnetlién~dioxi)~ |
Megjegyzések a 3, táblázathoz:
1, A reakciőterméket szobahőmérsékleten 30 percig 5 mi 6 mólos éteres hidrogén-kloríd oldattal kezeltük. A kivált szilám anyagot elkülönítettük, izopropanoilal és dietíi-éterreí mostuk,, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A terméket írihídroklodd·só formájában kaptuk. MS: 556 és 558,
NMR spektrum adatai (DMSOMs + CIACOOD): 1,8-2,1 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (m, 4HJ, 3,55 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,4 (t 2H), 4,7 (i, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,52 (d, IH), 7,58 (d, 1 H), 8,86 (s, IH).
2, A reakcióterméket szobahőmérsékleten 30 percig 5 mi 6 mólos dietíl-éteres hidrogén-kíorid oldattal kezeltük. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, izopropanol· lal és dletil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A terméket trihidroklorid-só formájában kaptok.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6 + CFACOOD): 1,8-2,05 (m, 4H), 2,4 (m, 4H)„
2,95 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 3,2-3,65 (m, 12H), 3,8 {t 2H), 3,85 ís, 3H), 4,4 (t, 2H), 4:,7 (t, 2H). 7,02 (s, IH), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, IH), 7,5 (s, 1H)·, 7,6 (d, IH), 7,95 (s, IH).
3. A reakcióterméket szobahőmérsékleten 30 percig 5 mi 6 mólos dietíl-éteres hidrogén-kíorid oldattal kezeltük. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, izopropanoilal és dletil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A terméket díhidroklorid-só tormájában kaptuk. MS: 487 és 489 (M+Hf.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds + CFHCOÖD): 1,35-2,1 (m, 4H>, 2,38 (m, 2H), 3,05 (rrr 2H)„ 3,35 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,6-5 (t, 2H),. 7,0 is, IH), 7,05(m, IH), 7,12 (s, IH), 7,52 (d, 1H), 7,6 ld, IH), 8,37 ís. IH)..
4, A reakcíöterméket szobahőmérsékleten 30 percig kezeltük 5 ml 8 mólos dieüí-éteres hidrogén-kíorid oldattal A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, Izopropai ···: >·. »·\~· lal- és dietiFéterref mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk A terméket díhídroklorld~sö formájában kaptuk. MS: 531 és 533 {M+'H}*
NMR spektrum adatai (DMSO-A - CF$COOD); 1,8-2,05 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,25 (s, 3H>, 3,35 (t, 2H), 3,5 & 2H), 3 „55 ím, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, TH), 7,05 (m, IH), 7,12 ís, 1H),
7,45 (s, TH), 7,57 íd, IH), 8,85 (s, 1H).
5. A reakciőeíegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcíóferroéket 6 mólos izopropanolos hídrogén-kiorid oldattal kezeltük. Az így kapott 4-(2-bróm-5-roetoxi-an-iiino)-7-izopropoxi~5-(pipendin~4~i!-oxf>k.m.azoií:n-díhídrokiond egy részét a
3... oéldaban leírthoz, hasonló eliárással a szabad bázissá alakítottuk. MS: 437 és 489
A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCb)' 1,45 (d, 6H), 1,8-2,0 (m, 2-H), 2,25 (d, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,2 ím, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 4.,.75 (m, 1H),
8,52 (d, IH), 6,65 (te, IH), 8,85 (d, TH), 7,5 (d, 1H), .7,92 <d„ IH), 8,52 (s, 1H), 9,72 (s,
TH).
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-brőm-5-metoxi“aniílno)-7-hidroxi-5-(pipendin-4-ll-oxl)~klnazoiin előállítását a 20. példában ismertetjük.
6, A reakeióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd újabb azodikarbonsav-di-terc-butil-észtert és trifenll-foszfint adtunk hozzá, és az elegyet még 20 percig kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióterméket kálium-karbonátot tartalmazó metanolban oldottuk, és az elegyet. 15 percig visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szúrtuk, és a szürletet bepároltuk. A kívánt terméket kaptuk. MS: 585 és 567
NMR spektrum adatai (CDGb): 1,85-2,0 (m, 2Η), 2,25 (d, 2H), 2,42 (m, 2H),
2,8 (rn, 2H)„ 3,0 ís, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,82 ís, 3H), 4,25 (m, 2H). 4,85 ím,
Η), 6,55 (d, IH), 5,62 (m, IH),. 6,82 (d, 1Ή), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,52 (s, 1H),
9,75 ís, TK}.
7. Reagensekként 4-(2-bróm-5-metoxi-ani:h'no)~7-hfdroxH5-(pipehdln-4-íl-oxi)'-kinazolint és 2~pinóil-mefanolt használtunk, A reakeióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az Hegyhez újabb azodikarbonsav-dMerc-butil-észtert és trifenil-foszfint adtunk, és az elegyet még 30 percig kevertük szobahőmérsékleten. A re-akdöferméket kálium-karbonátot tartalmazó metanolban oldottuk, és az oldatot 15 percig visszsíoiyatás közben forraltuk. Az elegyet szűrtük, és a szürietet bepótoltuk.
A kívánt terméket kaptuk. MS: 627 és 529 (M+H'f.
NMR spektrum adatai íCOCh): 2,05-2,2 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,35 (m, 2H),
2,92 (d, 2H), '3,68 (s, 3H), 3,82 ís, 3H), 4,6 (m. IH), 5,32 (s, 2H), 6,62 ím, 1H), 6,7 íd, 1Ή), 6,92 (d, IH), 7,2 (rn, IH), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,65 ím, IH), 7,75 ím, 1 H>,
7,86 (d, IH), 8,52 (S, IH), 8,55 (m, 2H), 8,65 (d, IH), 9,72 (s, IH).
8. A reakeióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakoiőterméket szabad bázis formáiéban kaptuk. MS: 542 és 544 (M-Hrtf,
NMR spektrum adatai (CDCi3): 2,0-2,15 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, IH), 6,8 (s, IH), 6,7 (m, IH), 6,9 (s, 1H), 7,32íd, 1Ή), 8,2 (s, 1H), 8,58 ís, IH), 9,85 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2~klór-5-metoxéanshno>7-hídroxi-5-(tetrsbíóropiran-4-il-oxl)~kinazclin előállítását a 21. példában ismertettük.
9. A reakeióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakciőterméket szabad bázis formájában kaptuk. MS: 529 és 531 íM:+H)+.
NMR spektrum adatai ÍDMSÖ~ds + CF3COOO): 1,85-2,9 (s, 2H)„ 2,18 (d, 2H),
2,2-2,3 ím, 2H), 3,15 ím, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3R), 3,95 (m, 2H), 4,05 (d, 2H), 4.3 ít, 2H), 5,15 (m, IH), 6,9 (s, 1H), 7.02 (m, IH), 7,1 (s, IH),
7,6 ím, 2H), 8,9 (s, ΊΗ).
10. A reakcióélegyet 2 órán át szobahőmérséskieten kevertük. A reakcioíermé két 6 mólos éteres hídrogén-klonddal kezeltük. Az így kapott díhidroklond-só egy részét ammóniával telített rnetanoHeí kezeltük, az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk.. A szabad bázist kaptuk. MS: 543 és 545 (IvkKV.
NMR spektrum adatai (CÖCÍ3): 1,8-2,0 (m, 2H), 2,.0-2,2 (m, 4Hk 2,2-2,3 (m, 4H), 2,33 (s, 3H)S 2,78 (m, 2H>, 3,6 <m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,45 (m, 1H),
4,75 (m, IH), 6,55 (s, 1H)„ 6,65 (m, IH), 6,85 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,92 (d, 1H), 8,52 (s, IH), 9,7 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(243róm-5-metoxi~aniHnö)-7~hidroxi-5'-{tetrahidroplren-4-il~oxi)-kinazolln előállítását a 24. példában ismertetjük.
11. A reakciőelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióterméket 8 mólos dietll-éteres hidrogén-klorid oldattal kezeltük. Az így kapott díhidroklorld·-só egy részét ammóniával telített metanollal kezeltük, az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároítok. A szabad bázist kapfok. MS: 543 és 545 (M-rH)7
NMR spektrum adatai (CDCó): 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,65 (m, 4H), .2,98 (t, 2H)., 3,58 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,75 (m, 1H),
6,65 (m, 2H), 8,87 (s, IH), 7,5 (d, 1H), 7,95 (s, IH), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H).
12. A reakciőelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakclóterméket 6 mólos dietll-éteres hidrogén-klorid oldattal kezeltük. Az Igy kapott dihldroklorld·-só egy részét ammóniával telített metanollal kezeltük, az elegyet szűrtük, és a szúrletet Pepároltuk. A szabad bázist kaptuk. MS: 557 és 559 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (CDCh): 1,8 (m, 4H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,22 (d, 2H>, 2,45-2,6 (rn, 4H), 2.68 (rn, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m„ 2H), 4,78 (m, IH), 6,55 (d, IH), 6,85 (m, ÍR), 6,85 (d, 1H). 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, ÍH), 8,55 <>,
1H), 9,7 (s, IH).
13« A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérséklet en kevertük. A reakcí ótermékei 6 mólos dletil-éteres hídrogén-klorid oldattal kezeltük. Az így kapott dlhídroklobd-só sgy részét ammóniával telített metanollal kezeltük, az elegyet szűrtök, és a szűrtetet bepároltuk. A szabad bázist kaptuk. MS: 557 és 559 (M>H)*..
NMR spektrum adatai (CDCM: 1,63 .(szs, 6H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,25 (d, 2H),
2,55 (szs, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 <m, IH), 6,62 (m, 2H), 5,85 (d, ÍR), 7,5 (d, ÍH), 8,55 (s, ÍH), 9,7 (s, IH).
14. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcíótermékét 6 mólos dletil-éteres hidrogén-ídodd oldattal kezeltük. Az így kapott dlhídroklorld~só egy részét ammóniával telített metanollal kezeltük, az elegyet szűrtük, és a szürletet bepároltuk A szabad bázist kaptuk. MS:. 572 és 574 (M+H)*
NMR spektrum: adatai (CDCb): 2,0-2,13 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,31 (s,: 3H), 2,5 (szs, 4H), 2,65 (szs, 4H), 2,9 (i, 2H), 3,6 (rn, 2H), 3,34 (s, 3H), 4,05 (m, 2H)S 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, I H). 6,62 (rn, 2H), 8,35 (d„ 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, ÍH), 8,55 (s, 1H),
9,7 (s, IH).
15. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióterméket 6 mólos dtetii-éteres hidrogén-klood oldattal kezeltük. Az így kapott dihldrcklorld·· -ső egy részét ammóniával telített metanollal kezeltük, az elegyet szűrtük, és a szűrtetet bepároltuk. A szabad bázist kaptuk. MS; 586 és 588 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (CDCk):2,02-2,2 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,29 (st 3H), 2,35-2,7 (m, WH), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H),. 4,1 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,75 (m, IH),
6,55 (s, IH), 6,65 (m, IH), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,7 (s.
1H).
18. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reekciőtermékét 6 mólos dletil-éteres hldragén-klortd oldattal kezeltük. Az így kapott dlhídroklorld-só egy részét ammóniával telített metanollal kezeltük, ez ©legyet szűrtük, és a szűrletet bepereltek. A szabad bázist kaptuk. MS: 653 és 855 (MvHf.
NMR spektrum adatai (CDClg: 2,0-2,2 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (szs, 4H), 3,6 (L 2H), 3,65 (szs, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,45 (ra, 2H), 4,75 (rn, IH), 6,48 (s,: 1H), 6,65 (m, IH), 6,7 (s, IH), 6,82 (rt, IH), 7,5 (d, IH),
7,92 (d, IH), 3,55 (s, 1H>, 9,68 (s, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált 7-(2-hidroxi-etíí>5-metil-2-ímorfolíno-metíi)Hraidazolt a kővetkezőképpen állítottuk elő:
32,5 g 4-met$-1~fritiMmídazö( [3. HeterooycHe Chem, 19, 253 (1982)1, 17,4 ml brómecetssv-metii-észter ás 500 ml acélon elegyét 2 órán át vlsszaíolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot 100 ml metanolban oldottuk, és az igy kapott elegyet 45 percig vlsszafolyatás: közben forraltuk. Az elegyet bepárolfok, és a maradékot dietil-éterrel eidörzsöltűk. A kapott csapadékot elkülönítettük, 200 ml dietll-étert és 20 ml ammóniával telített metanolt adtunk hozzá, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtök, és a szürietet bepároltuk. A maradékot szilikagéi oszlopon kromatografálva tisztítottuk; eluálószerként metilén-kiorid és metanol 49:1 arányú elegyét használtuk. 8 g 2~{5-metíl-lmldazol-l-ih-ecetsay-rnetil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (COCI3): 2,16 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,61 (s, 3H), 6,8 (s,
7H), 7,42 (5, IH).
1J g így kapott vegyület 20 ml dietil-éterrel készített oldatát keverés közben 0,76 g ilíium-aluminiurrnhldrid 70 ml dietil-éterrel készített, 0*C-ra hűtött szuszpenziólába csepegtettük. A kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 0X-ra hütöttük, és az elegybe 0,8 mi 6 mólos vizes náíriura-hidrexid oldatot, majd 2,4 ml vizet csepegtettünk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A maradékot metiíén-kíorldban oldottuk, az oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végű!, bepároítuk. 1,1 g 1-(2-bidroxi~efil)-5-metH-imíd~ azok kaptunk.
NMR spektrum adatai (COCh): 2,17 (s, 3H), 3,81 (t 2H), 3,92 (t, 2H), 6,6 (s, IH). 7,24 (s, IH).
6,4 g 1-(2-hidroxnetli)-5-meti1-imidazQl, 7,5 g imldazol és 30 ml metilén-klorid eiegyéhez keverés közben, Ö°C~on 3,35 g terc-butil-dimetil-szilll-kloridot adtunk. A reakclőelegyet 4 órán át szobahSraérsékletsn kevertjűk, majd vízbe öntöttük. A szerves fázist vizes nátdum-ktonö oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. végül bepároítuk. 11,7 g 1-í2-(terc-buffÍ-dímet).l-sztliíl-oxi)-etit]-5;-?TtebHm:idázoít kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCt3): -0,.04 (s, 6H), 0,,65- (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,43 (s, IH).
Az így kapott vegyületet 409 ml teírahidfofaránban oldottuk, és az oldatot -80 ‘’C-ra hütottük. Az oldatba 40 ml 2,5 mólos hexános n-butií-fítlum oldatot csepegtettünk, és a kapott elegyet 1 órán át -8Ö0C~on kevertük. Az elegyet -6O‘'C-ra böíőttük, és az eiegybe 12,5 mi dimeiii-formamídot csepegtettünk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 2: órán át kevertük. Az elegyhez 500 mii díetil-étert adtunk, és ezután telített vizes ammónium-klond oldatba öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk, vizes nálrlurm-kSodd oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk,, majd bepároituk- A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk; eluáiószerként metilén-klorid és ammóniával telített metanol növekvő polaritásé elegyelt használtuk. 11 g 142-(terc-butll“dímetit“Szilll~oxi)~etilj~2-tormil-5~metÍl-Imtoazoli kaptunk.
NMR spektrum adatai fCQCb): -0.1 (s. SH), 0,79 (s, 9H), 2,<sz (S, 3R, j, 3,91 (t,
2H), 4,4 (t, 2H), 7,07 (s,: IH), 9,71 (s, IH).
0,79 g így kapott vegyület 24 ml mettlén-kioriddaí készített oldatához 0,263 ml morfolint és 0,175 ml ecetsavat adtunk. Az elegyhez részletekben 0,8 g nátrium-borhidrid-triacetéíot adtunk, és a kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk,, és a maradékot szihkagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, Etuálószerként metílén-klodd és ammóniával telített metanol 49:1 arányú ©lágyét használtuk. 0,5 g 1 -|2-(terc-but'il“d!metíl~sziiil-oxí)^ef.fl}~5-metiíl-2-(morfoltno-metii)-tmidazott kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCb): 8 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,25 (s, 3H)·, 2,45 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,7 (s, IH).
Az így kapott vegyület, 0,26 mi 12 mólos vizes sősavoldat és 10 ml. metanol e~ legyét 5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot pentánnal eldörzsőltük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A szilárd anyagot metilén-klorid és ammóniával telített metano; elegyéhez adtuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd szűrtük, és a szűrieíet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálőszerkéní metllén-klorld és ammóniával telített metanol 19:1 arányú elegyét használtuk.. 0,25 g 1-(2-hidroxí-etí!)-5-mety-2-(mortolino-metil)-imidazott kaptunk.
NMR spektrum adatai (COCA): 2,2 (s, 3H), 2,6 (szs, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (i, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,5-6,9 (szs, IH), 6,65 {s, IH).
17. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakclótsrmékei 6 mólos dieti l-éíeres hidrogén-klorid oldattal kezeltük. Az így kapott díhídroklorld-sö egy részét ammóniával telített metanollal kezeltük, az elegyet szűrtök, és a szurletet bepároltuk. A szabad bázist kaptuk. IMS: 614 és 616 (IVI-rH)’'.
NMR spektrum adatai (CDCb): 175-2,3 (m, 8H), 2,5 (m, IH), 2,8-2,9 (m, IH),
2,9 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,18 (m, IH), 3,35 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,58 (m, 2K), 3,82<s
3Η)„ 4,05 (m.. 2H), 4,2 (m, 2H), 4,72 <m„ 1H), 6,6 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,5 (d. 1H), 7,92 (d, IH), 6,5 (s, IH), 8,68 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált (2S)-1 -(2-hidroxl-etli)-N;N-dimetll~plrroildln-2-karboxamldot a következőképpen állítottuk elő;
10-,75 g 1-(1ο^-Ροΐοχ1-κοΓΡοη1Ι)-Ρ-ρ^1Ιη, 10,6 g 1~(3-(dim'etíl-amiho)~prop4]-3-efll-kerfcodiimid-hídroklorld, 5,33 g dimeől-amin-hfdmklond, 6,1 g 4-(dlrnetll-amíno)-plrldin és 200 rn! metíién-klorid elegyét 4 őrén át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet vízbe öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk. i mől-os vizes kálium-hldfogén-szu ífát oldattal, 5 %-os vizes nátrium-hldrogén-karPedát oldattal, végül vizes náthum-kiond -oldatta! mostuk-, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántottuk, m-ajd bepároltuk. 1 1,2 g 1-{Wc-butoxi-ka*temí)-N;N-dimetil-L-proiin>amidof kaptunk.
NMR spektrum adatai (ODOR): 1,4 és 1,5 (2s; SH), 18-1,9 (m, 2H), 1,95-2,2 (ra, 2H), 3,0 és 3,1 (2d, SH), 3,35-3,6 (m, 2H), 4,55 és 4,7 (2m.. 1H).
0,24 g így kapott vegyület és 3 ml tnfluor-ecetsav elegyét 2 órán -át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 'bepároltuk, és a maradékot dietil-éterrel eídörzsök tük. Az elegyhezkis fölöslegben vett 2 mólos dietii-éteres bidrogén-kiorid oldatot adtunk. a kivált csapadékot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,25 g Ν, N -d i met 11 -L-prol ΐπ-araid-hi drokloridol kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds + CF3COOID); 1,7-2,0 (m, 3H), 2,3-2,5 (m,
IH), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 2H), 4,6 (m, IH).
6,3 g N/N-dlmefll-L-prolln-amld-hidroklond, .3,8 mi 2~brőro-.aíanol, 14-g kálium-karbonát és 70 ml acetonitril elegyét 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szűrtük, és a szüdetet bepereltük. A maradékot szilíkagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, elaálószerkéní metilán-klond és ammóniával telített metanol 24:1 arányú elegyét használtuk. 3,4 g (2S)-1-(2-hidroxi-efil)~N,N~dimetil~p|rrolidin-2-karboxamídot kaptunk. MS: 187 (M+H)*..
NMR spektrum adatai (CDCífe 1,6 (ro, 1K},: 17-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 <m, 2H),
2,4 ím, 1H), 2,3 (m, IH), 3,0 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,75 (m, IH), 3,9 (m, IH), 5,1 (szs, IH).
18. A reakcióé legyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A .reakcióterméket 6 mólos dietil-éieres hidrogén-klorid oldattal kezeltük. Az így kapott dlhldFoklorid-só egy részét ammóniával tel ített metanollal kezeltük, az elegyet szűrtük, és a szűrlelet bepereltük. A szabad bázist kaptuk. MS. 528 és 630 (M*H}7
| NMR spektrum | adatai (CDCh): 1,7-2,5 (m. 12H). | „ 2,95 (s | , 3H), 3,1 (s, 3H), 2,3· |
| 3,0 ím, IH), 3,2-3,4 (n | η, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), - | 1,05 (ro. | 2H), 4,1 ít, 2H), 4,75 |
| (m, I H), 6,65 (d, 1H), | 6,6 ím, th), 6,8 íd, I H), 7,48 (d. ' | IH), / ,9f | ? (d, 1H), 8,5 (s, 1H), |
| 9.65 ís, IH). |
A kiindulási anyagként felhasznált (23)-1 “(3~hidroxf-propil)-N',N-dimatít-pirrolidin-2-karboxamidot a Wö 98/13354 sz. nemzetközi közzétételi irat 76. példájában leírtakhoz hasonlóan állítottuk eló úgy, hogy 3-bróm-propanolt a 17. megjegyzés megfelelő részében leírtak szerint H,N~dimefíhL-prolín~arr;id-hidrokloriddal reagáltattunk.
19, A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakciőterméket 6 mólos dietíl-éteres hidrogén-kíorld oldattal kezeltük. Az így kapott díhíároklorld-ső egy részét ammóniával telített metanollá! kezeltük, az elegyet szűrtök, és a szürfetet bepároltuk. A szabad bázist kaptuk. MS: 631 és 633 (M+Hf ,
NMR spektrum adatai (COCl3): 1,6-17 {m, 2H), 1,9-2.0 ím, 2K), 2,05-2/15 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,25-3,5 (m, 8H), 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (m, 2H>. 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 6,6 (d, IH), 6,65 (m, IH),
6,9 íd, IH), 7,5 íd, IH), 7.95 (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,7 (s, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált (2R,5R)~1 -(2-í4droxi-etll)-2,5-dí-(metGxi-mefih-oirrolidlnt a következókéopen állítottuk elő:
0,25 g(2R>5R)~2.,5-di-(metoxHnetít)~pin'o!í'dín, 1,1 mi 2-bröm-etanol, 2,8 g kálium-karbonát és ÍO mi acetonitril elegyét IS órán át keverés és visszafolyaiás közben forraltuk. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet sziiikagél oszlopra öntöttük. Az oszlopot metiíén-klorid és ammóniával telített metanol 49:1 arányú elegyével eluáltuk. 0,23 g (2R,5R)-1-(2-hidroxl-eN)-2,5-dl-(metoxl-met)l)~plrrolldint kaptunk. MS' 204 (M-rH)l
20.. Kiindulási anyagiként 4-{2-hidroxketexi)-piridínt (J. Chem, Soc, Perkín II. 1867 (1987)] használtunk. A termék NMR spektrumának adatai (DMSO~ds): 1,65-1,9 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,55 (ro, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (ro, 2H), 4,4-4,56 (m, 4H), 5,1; (ro, 1H), 6,78 (m, IH), 6,85(1 IH), 7,0 (d, IH), 7,05 (6,, 2H), 7,6 (d, IH), 7,64 (d, IH), 8,4 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), MS: 667 és 569 (M+H)l
2:1. A reakeiőelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakoiöterméket szabad bázis formálában kaptuk. MIS: 527 és 529 (M+H)*
NMR spektrum adatai: (DMSO~ds + CFsCOOD): 1,2-1,35 (rn. IH), 14-1,5 (ro, 2H), 1,6 (ro, I H), 1,7-1,8 (rn, 4H), 2,1-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (ro, 2H), 3,1-3,2 (t, 2H).
3,35 (f, 2Η), 3,55 (d, 2H), 37 (t, 2R), 3,8 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,92 (m.
1H), 6,9 (s, IH), 7,02 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,58 (d, 1B),7,58 (s, IH). 7,9 (s, IH).
A kiindulási anyagként fellhasznáít 4(2~klőr-5-met.oxi-aniíino)-5-(cíklohexíl-oxi>-7-hidroxi-kinszolinf a kővetkezőképpen állítottuk elő:
0,53 g 7-(benzii-öx|)-4-(2-klór-5-roetoxl~anHno)-5-hldroxi-kinazoHnt az 1. példában leírtak szerint cíkíohexanoliaí reagáltatok. 0,25 g 7-(benzH-oxi)-4-(2-kiór-5-metoxl:-anili:no)-5-(elklohexll~oxi)teinazo)lnf kaptunk. MS: 490 és 492 (M+H)l
NMR spektrum adatai (DMSO-ds + CfHCOOD): 1,3-1,4 (m, IH), 1,4-1,55 (m. 2H), 1,55-1,65 (ro, IH), 17-185 (m, 4ÍH), 2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,95 (ro, IH), 5,4 (5, 2H), 7,0 (d, IH), 7,05 (ro, IH), 7,2 (s, IH), 7,4-7,65 (ro, 7H), 8,9 te, IH).
?-{Benzii-oxí)-4-(2-k!ór-5-metoxi-anílino)-5-fciklohex!l-oxsj-kinazoUni a 20. példában leírtak szerint tntluor-ecatsavvai reagáitattunk. 4~(2-Rlór-5-metox:l~a:nillno)~5-(cikiGhexiitoxi)~7-hidroxi-kinazoiinf kaptunk. MS; 4ÖÖ és 402. (M+H)*
NMR spektrum adatai (QMSO-d6*CFRCOOD); 1 „2-1,35 (m, ÍR), 14-1,55 (m, TH), 1,55-165 (m, TH), 17-185 (m, 4H), 2,15 (rn, 2H), 3,82 fs, 3ΚΪ 4,85 (m, 1H), 6,8 (s. ÍH), 7,0 (s, TH), 7,05 (m, íH), 7,55 (d, ÍH), 7,6 (d. 1H), 8,82 (s, ÍR),
22. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A terméket: szabad bázis formájában kaptuk. MS: 517 és 513 (M+H).
NMR spektrum adatai (COCA): 165-175 (rn, 2H), 1,75-1,8 fm, 2H), 18-19 (ni, 4H), 2,05-2,18 ím, 4H), 2,85 (m, 4H), 2,98 (rn, 2H>, 3,95 fs, 3H), 4,22 (m, 2R), 5,02 (m, TH), 6,62 (d, ÍH), 6,85 (d, 1H), 7,4 (s, ÍR), 8,38 (s, ÍH), 8,55 fs, ÍH), 3,8 fs, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált 5-(cíklopentiloxi)-4-f2)4-dik!ór-5-mefoxi-anilino)-7-hióroXí-klnazolmt a következőképpen állítottuk elő:
g S-hidroxI-T-metoxi-Sm-dihidro-kinazoiin-é-on, 0,385 ml cikiopentano·!, 1,28 g túremlfoszíín és 16 ml metilén-kloríd elegyéhez keverés közben, részletekben i ,1 g azodikarbonsav-dkterc-butii-észtert adtunk, miközben az elegyet vízfürdővel szobahőmérsékleten· tartottuk. Az elegyet 1 órán. át szobahőmérsékleten kevertük, majd 4 ml 8 mólos díetll-éteres hidrogén-kloríd oldatot adtunk hozzá, és még 10 percig kever-tük szobabömérséketen·. Akivált csapadékot.elkülönítettük, meWén-kionddaí és eíil-a-oetártal mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Az így kapott vegyületet 0,28 g nátrlum-hidroxld 16 ml metanollal készített oldatához adtuk, és az elegyet 1: órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a szilárd maradékot 1 ml ecetsav és 20 ml víz elegyével eldörzsöltük. A kivált-csapadékot elkülönítettük, és vízzel, etii-acetáttal, végül éterrel mostuk 0,5.2 g 5-{cíklopentiloxi)-7-metoxt-3.,4dihid-ro-kinazo:lin-4-ont kaptunk. MS: 2815 (M-xH)7
NMR spektrum adatai (CDCb); 1,55 (szs. 2H), 175 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4,9 (szs, IH), 6,5 (s, 1H), S.,62 (s, IH), 7,9 (s, IH), 11,62 (szs, IH).
Az így kapott vegyület, 0,414 g: kálium-karbonát és 10 ml N-mefii-prrroÍldin-2~on Megyéhez 0.,306 rni. ttofenoJt adtunk. A kapott eiegyet 30 percig 175yC~on kevertük. Az eiegyet bepótoltok, és a .maradékot 1 mi ecetsavat tartalmazó 20 ml: vízbe öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, etlhecetáttai mostuk, és csökkentett nyomáson .szárítottuk. 0,4 g: 5-(ciklopentihoxi)-7~hldroxi-3,4“dihid:ro-kinazolin~4-ohl kaptunk. MS: 247,5 (M~H<.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds)·'.' 1,6 (m, 2H). 1,8 rm, 4H), 1,9 (m, 2H1 4,8 (szs, IH), 6,33 (s, IH), 6,5 (s„ IH), 7,8 (s, IH), 10,35 (s, IH), 11,5 (szs, IH).
g 5-(cikiopenill~oxl)~7-hídroxi-3,4-dihidro-kinezolín-4-on, 25 ml ecetsav-anh;drid és 21 ml plridin elegyét 1 órán át 1ÖÖ°C-on kevertük. Az eiegyet bepároltuk, és a maradékot 70 ml viz és 70 mi metanol elegyében oldottuk. Az oldatot 30 percig 15 X-οπ kevertük, majd a metanolt iepárottuk. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 12,2 g 7-acetoxí-5-(cikíopentií-oxi)-3,4-dihidro-km.azokn-4-ont kaptunk. MS: 289,6 (M-rH)Í
NMR spektrum adatai (DMSO-dü): 1,6 (szs, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 4,9 (m, IH), 6,8 (s, 1H), 6,9 (s, IH), 7,95 (s, 1R), 11,9 (szs, IH).
g 7-acetoxi~5-(Mklopentii-oxl)-3,4-dihidro-kinazo!ln-4-ont a 15. példához fűzött 9, megjegyzés utolsó- bekezdésében leírtak szerint szén-tefraklorldöal és tníenil-íoszíínnaí reagáítattunk. 5,3 g 7-aoetoxi-4~klör-5-(cíklopentlkoxi)~kínazoi;ní kaptunk. MS: 307 és 309 (M+H)*
NMR spektrum adatai (CDCI3): 1,65-1,8 (m, 2H):, 1,8-2,05 (m, 4H), 2,1 <m, 2H),
2,4 (s. 3H), 4,95 (m, 1H), 6,78 (d. IH), 7,35 (d, IH), 8,9 (s, IH).
g így kapott vegyület, 0,82 g 2,4-diklör-5-metoxi-anillh~hldroktond, 0,408 ml tneS-amln és 6 ml ízopropanoi elegyét 1,5 órán át 8Ö°C~on kevertük. A kivált csapadákot elkülönítettük,, egymás után ízopropanoííaí,, etil-acetáttal és dietlí-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 1,2 g 7-acetoxi“5-(ci'kíopentíl-oxi.):-4-(2,4-di:klór-5-m-etoxi~an!Ílno)-kmazoíint.kaptunk. MS: 462 és 464 (MM-íl.
NMR spektrum adatai (DMSO~dö)' 1.6-1,6 (m, 4H), 1,95-2,2 (rn, 4H), 2,4 (s,
3H), 3,9 (s, 3H). 5,25 (szs, IH), 7,3 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,9 (s, IH), 8,82 (s, IH), 10,32 (s. ÍH).
Az Így kapott vegyület és 20 ml ammóniával telített metanol ©legyét 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepereltük, és a maradékot vízzel eldörzsöltük. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 1 g 5-(cikiopentll-exg-4-(2,4-dlklór-5-metoxi-aniflno)~7-hldrcxí~kinazolint kaptunk. MS: 420 és 422 (HMHf.
IMMR spektrum adatai (DMSO~cl): 16-1,8 (m, 4H), 1.95 (rn, 2H), '2,0-2,15 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,15 (m, IH), 6,7 (s„ 2H), 7,7 (Sj IH), 8,3 <s, IH), 8,4 (s, IH), 9,7 (s, IH). 10,5-10,7 (szs, IH).
23, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (DMSG-d« + CFjCOOD); 1,5 (d, SH), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,52 (d,: 2H), 3,7 (m.. 2H), 3,8 ts, 3H), 4,02 (d, 2Η), 4,3 (t, 2H), 5,1-5,2 (m, 1H). 6,9 (s, IH), 7,0 (m, 2H), 7,55 (d, IH),
7.65 (s, IH), 8,9 (s, IH). MS: 487 és 489 (M-H)l
24, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (DMSO-ds): 17 (d, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2.2-2,6 (rn, 10H), 3,8 (s, 2H), 4,2 (t 2H), 5,1 (m, IH), 6,75-6,85 (rn, 3H), 7,48 (d, IH), 8,2 (s, IH), 3,5 (s, IH), 10,0 (s, 1H). MS: 500 és 502 (WK)1
25, A reakcióelegyet 2 árán át szobahőmérsékleten kevertük. A szabad bázis MMR spektrumának adatai (DMSÜ-ds): 1,7 (szs, 4H), 18-1,95 (m, 2H), 2,15 (d, 2H):
2,55 (szs, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 2H>, 3,95 (m, 2H), 4,22 (rn, 2H), 5,05 (m, IH),
6,15 (s. 2H). 6,75 (d, IH), 6,85 (d, IH), 6,9-7,0 (m, 2H), 8,1 (d, ÍH), 8,5 (s, 1KA 9,85 (s„ 1H). MS: 479 (fVh-H)l
A 7 7A kiindulási anyagként felhasznált 4-í2!3-(metilén-dioxípanilínol-z-hidroxI-S-(tetrahídropiran~4-il~oxi)-kinazoslnt a kővetkezőképpen állítottuk elő.:
3,04 g 7-acetoxi-5-(tetrahidropíra:n~4-il-oxi)~3;4-dihldro-klnazolin-4-on, 4,34 rol dí-izopropil-etii-amin, 1.02 ml foszforll-klorld és 60 ml 1,2-diklór-efén elegyét 2 órán át Sö^C-on kevertük. Az elegyét bepároituk. A kapott 7-acatoxi-4-klór-5-(tetrahid.ropiran“4~íl-oxi)-kinazoiint tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
Az igy kapott vegyület, 1,6 g 2,:3~(roetllén-dloxs)-aniiin és 20 ml izopropanol eie-gyét 1: érán át βδΧ-οη kevertük.. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, és a kivált szilárd anyagot elkülönítettük. A szilárd anyagot iz.opropahol.lal és dietii-étenre! mos-tuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 3,6 g 7-acetoxh4~(2,3-(rnetllén~dioxi)aníÜl-nö}-5~(tetrahídropíran-4-il-ox!)~kmazoHn-hidro:klőrtdot 'kaptunk. MS: 424· (Makó.
NMR spektrum adatai (DMSÖ-ds); 1,9-2,06 (ro, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (m, 2Η), 5,1 (ro, IH), 6,2 (s, 2H), 6,95-7,05 (ro, 2.H), 7,32 (s, 1H), 7.5 (s, IH), 7,62 (ro, IH). 9.0 (s. IH).
A kapsott 7-3θ©ίοχΙ··4'·ί2,3-(ΓηΘΗέπ-0ίθΧί)-δηΙ1ίηορ5-(ΐΘΡ^ηί0ΓορΙ;Γοη~4-ίΙ··οχΙ)-klnazolm-hidroklorídot a fenti 22. megjegyzés utolsó- bekezdésében leírtak szerint ammóniával telített metanollal kezeltük. 4-(2,:3-(Metilén-dloxi)-anrono]-7-h!drQxi-5-(tet·· rahidropiran~4-il~oxl)-ksnazolint kaptunk, MS: 382 (MAHf.
NMR spektrum adatai (DMSO-de); 1,8-1,95 (ro, 2H), 2,1-2,2 (ro, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,8 (s. 3H), 3,9 (ro, 2H), 4,95 (ro, 1Ή), 6,7 (s, ÍR), 8,75 (d, IH), 6,85 (s, IH), 7,6 (d, IH), 7,88 (s. 1H)„ 8.4 (s, 1H), 9,65 (s,, 1H), 10,6 (szs, 1H).
26. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (DMSO-de): 1,7 (szs, 4H), 1,75-1,9 (ro, 2H), 1,9-2,0 (ro, 2H). 2,15 (d, 2H), 2,5 (szs, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,9 (ro, 2H), 4,18 (ro, 2H), 5,0 (ro, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,72 (d, IH), 6,8 (s, 1.H), 6,9 (ro, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,5 (s, IH),
8,82 (s, IH). MS: 493 (M+Hf.
27.. A reakciőelegyei 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A terméket 6 mólos izopropanolos hidrogén-klond oldattal kezeltük. Az így kapott 4-(2-bróm-5~met~ oxi-anlllno>-5-(plpendín-4-ii-oxr|-7'-(3-plhdíl-metoxi)klnazoí:ln~dih!droklorid egy részét a 3. példában leírtak szerint a szabad bázissá alakítottuk. A szabad bázis NMR
Spektrumának adatai (CDCb): 1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,2 (m.
IH), 9,72 (s, IH). MS: 536 és 538 (M+H)*.
28. A reákcióelegyet 2 érán át szobahőmérsékleten kevertük. A termék NMR spektrumának adatai (CDCI3): 1,8-1,9 (m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,12 (d, 2H), 2,68
és 535 (M+H)*.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2,4-diklór-5-metoxl-an'yino)“7-hidrox:i-5~ -(tetrahidroplrah~4-ll-oxi)-kinazollnt a következőképpen áll Holtuk elő:
3,04 g 7~acetoxí-5-(tetrahidroplran-4-sl-oxl)-3,4-dihícko-k!nazol'in-4~onbőt főszfon I-kiorí ddaí előállított 7-acetoxí-4-k:lór-5~(tetra:hídrppíranHl-il“Oxi)-kina2olin, 2,1 g 214-diklór-5-metoxl-anflin és 20 ml izopropanol elegyét 1 órán át 80ftC-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük; izopropanoilai és dietii-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 3,5 g 7-acetoxi-4-(2,4-dlklöm5-metoxi-anilino)-5~(letrahídropiran-4-li-oxl)-klnazölln-hidroktoridot kaptunk. MS: 478 és 480 (M+Hf.
-?
,4 (d, 1HX7.55 (d,
NMR spektrum adatai
A kapott 7~acetox:-4-(2>4~dlklőr~5-metoxl-anil!no)-5-(tetrahldropiran-44l-oxl)-klnazclint a lenti 22.. megjegyzés utolsó bekezdésében leírtak szerint ammóniával telített metanollal kezeltük, 4-(2,4-Dlktőr'-5-metoxí-anilino)-7-hldroxl~5-(tetrahldropiran4-ll~oxl)-klnazotlnt kaptunk. MS: 436 és 438
NMR spektrum adatai (DMSQ<7 1,75-79 (m, 2.H),. 2,48 (d, 2H), 3,52 (t, 2H),
3,9 (s. 3H), 3,95 (m, 2H), 4,95 (m, IH), 6,7 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,7 (s. 1H), 8,35 (s, 1H), 6,42 (s. IH), 9,85 ís, IH), 10,5-10,7 (sz.s, IH).
29. A reakeióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük.. A reekciőtermék NMR spektrumának adatai (COC13): 1,85 (szs, 4H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,25 íd, 2H), 2,6 (szs, 4H)„ 2,68 (t, 2H), 3,6 ít, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,.08 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,75 (m,
1H), 6,6 (d, IH), 6,88 (d, IH), 7,45 (s, 1H), 8,4 (s. IH), 8,6 (s, 1 Η). M3:: 547 és 549
30. A reakeióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakciőtermák NMR spektrumának adatai (COCA): 74-75 (ro, 2H), 75-1,75 (m, 6H), 2,0-2,1 (m, 2H),
2,25 íd, 2H), 2,52 (szs, 4H),: 2,85 (t, 2H)„ 3,58 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (rn, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, IH), 6,65 (d, IH), 6,68 (d, 1H), 7,25 ís, 1H), 8,4 ís, TH), 3,58 (s, TH),
9,85 (s, TH). MS; 547 és 549
A reakciőeíegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakelötermék NMR spektrumának adatai (CDCI3): 1,98-2,12 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,5 (szs, 2H), 2,65 (szs, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 ít, 2-H), 4,75 (ro, 1H), 6,61 <d, 1H), 6,86(d, IH), 7,42 (s, IH), 8,4 (s, IH), 8,6 (s, IH), 9,85 (d, ÍR). 148: 562 és 564 ÍMHH)7
32, A reakeióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakelötermék N-MR spektrumának adatai (CDCk): .2.,1-2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,6 (ro, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (ro, 2H), 3,8 (ro, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (ro, 2H), 4,25 (1, 2H), 4,75 (ro, IH),
6,62. (d, 1H), 6.88 (d, 1H},. 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, IH), 9,.9- (s, IH). MS: 549 és 551 (MH<.
33,. A reakcíöeíegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakciótermék azonosítási adatai: MS: 590 és 892 (M+H)7
A. kiindulási anyagként felhasznált (2S)~1 -{Z-hidroxi-etiO-N-metíl-pmiin-amidot a következőképpen állítottuk elő:
5.4 g 1-(terc-butoxi-karbonil)-L-prölin, 5,3 g 1 -(3-(dlmetfl-amino)-prop:il]-3-etik “karbödiímid, 2,2 g mefíNamín-hidrokíond, 3 g 4-(dimetíl-amlno)-p!hdin és 50 ml metlíén-kloríd elegyét IS órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kapott elegyet vízbe -öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk, 1 mólos vizes kállum-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes náfríum-hidrogén-karbnnát oldattal, végül vizes náthum-klorld -oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároífuk. 5,6 g 1-(tero-butGxi-karbonll)-IM-metii-L~proHn-amidot kaptunk. MS: 229 (M-uHf.
4.4 g így kapott vegyület és 10 ml trifluor-ecetsav elegyét 2 órán át szobahömérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 3,7 g N-mefil-L-prolín-amíd-trífluor-ecetsavas sőt kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-de·+ CFsCOOD): 1,35-2,05 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, IH), 2,73 (s, 3H), 3,2-3,4(m, 2H), 4,2 (m, IH).
2.5 g így kapott vegyület, 2,15 ml 2-bróm-etanol:, 5,5 o kálium-karbonát és 20 mi acetonitril elegyét 18 -órán át keverés és vísszafolyatás közben forraltuk. Az ©legyet szobahőmérsékletre hütőttük, szűrtük, és a szürietet bepároltuk. A maradékot szilikagéí oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálőszerkénf metiíén-ktend és ammóniával telített metanol 49:1 arányú elegyét használtuk. 0,5 g (2S)~1 -(2-hldroxl~etíl)~ -N-metil-prolln-amidot kaptunk.. MS: 173 (M+H)*.
83NMIR spektrum adatai (CDCb): 1,6-2,,0 (m, 4H), 2,1-2,.3 (m, IH), 2,3-2,45 (m, Ih), 2,6-2,7 (m, IH), 2,85 (d, 3H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,03,2 (m, IH), 3,2-3,3 (m, IH),
3,6-3,8 (m, 2H).
34. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakeiótermék azonosítási adata?: MS: 576 és 578 (M+H)A
A kiindulási anyagként felhasznált (2S)-1-(2-hídroxí-ef.íl)-protlr?-amidot a. fenti 33, megjegyzésben leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő L-proiln-amídból és 2-bróm-efanolbói A kapott kiindulási anyag azonosítási· adatat a következők: MS: 159 (M+Mf.
NMR spektrum adatai (CDCÍ3): 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, IH), 2,6-2,7 (rn, IH), 2,6-3,0 (m, IH), 3,1 (m, IH), 3,2-3,3 (rn, IH), 3,6-3,.8 (ta, 2H), 5,6 (szs, IH), 7,4 (szs, IH).
35. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakeiótermék azonosítási adatai: MS? 646 és 648 (M+Hf.
A kiindulási anyagként felhasznált (2S)-1-(2-hidroxf-eti1)-2-(morfolino-karboni!)~pirrc!idlni a kővetkezőképpen állítottuk elő:
1~(terc~S:utoxi~kart>oml)-í-prolint a fenti 33, megjegyzésben leírtak szerint morfotinnal reagáltatok. A kapott (2S)-1 ~(terc~byfoxi-karbcnil)-2-(mortoiino-karbönil)-pirrolldin védöcsoportját iehasítottuk., majd 2-ferőm-etanöllai reagáltattuk. A kívánt kiindulási anyagot kaptuk. MS: 229 (IVHKY7
NMR spektrum adatai (CDCb): 1,7-2,05 (m 4H), 2,.1-2,2 (rn, IH), 2,4-2,5 (rn, 1H), 2,6-2,7 (m, IH), 2,8-2,9 (m, IH), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,4-3,8 (rn, 10H).
3S„ A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakeiótermék azonosítási adatai: MS: 859 és 661 (M+H)*
A kiindulási anyagként felhasznált (2S|-1-(2~hidroxi-etií>2-(4-metH-piperazln-1·
-li-karbonil)-pirrölídí:nt a kővetkezőképpen állítottuk elő:
1-(terc-Butoxi-karbonll)-t~prolínt a fenti 33, megjegyzésben leírtak szerint 1-metil~piperaz;nnaí reagáitattunk. A kapott (2S)-1-(terc-butoxl-kart>onil>-2-(4-metii~pi~ perazin-1Hl-karbonr!)-pirrolidin védőcsoportját íehasítottuk, majd 2-brorn-eianolial reagáltattuk. A kívánt kiindulási anyagot kaptuk. MS: 242 (Μ+ΗΓ.
NMR .spektrum adatai (CDCb): 1,7-2,05 (m 4H):. 2,1-2,25 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,5 ím, 4H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,0 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 8H), 4,15 (szs, IH).
37, A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, A reakciótermék azonosítási adatai: MS: 630 és 832 (MIHHf.
A kiindulási anyagként felhasznált (2S1-1 ~(2-hidroxl-etil)~2-(pirrolidln-1 -ii-karbo· ni!)-pirroiidint a kővetkezőképpen állítottuk elő:
l-íterc-Butoxi-karbonílj-L-proiint a fenti 33, megjegyzésben leírtak szerint pirro lidlnnell reagáitattunk. A kapott (2S)-1 -(terO“butoxl-karbonil)-2-(pir'rolldin-1 ·Il-karboníI) -pirrolidin védőcsoportját íehasítottuk, majd 2-bróm-etanotlal reagáltattuk, A kívánt kiindulási anyagot kaptuk. MS; 213(ÍVMH)\
NMR spektrum adatai (COO13): 1,7-2,05 (m 3H), 2,1-2,3 (rn, 1H), 2,4-2,5 (m, IH), 2,55-2,7 (m, 1H); 2,6-2,9 (m, 1H), 3,2-3,3 (ni, 2H), 3,4-3,7 (m, 5H), 4,1 (szs, IH).
38. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakciöfermék azonosítási adatai: MS' 644 és 646 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált (2S)-1~(2-hí'dro-xí-etlíi)~2-(píperídfno-kart>OnllMpirroiídinf a 'kővetkezőképpen állítottuk elő:
1-(terc-Butoxi-karbonli)~L-pro1int a fenti 33, megjegyzésben leírtak szerint pipe ndínnel reagáitattunk. A kapott (2S)-1 ~(terc-butoxl-karboríil)-2-(pipendlno-karbonií)-pirrolidin védöcsoportját íehasítottuk, majd 2-hröni-etanollal reagáltattuk. A kívánt kiindulási anyagot kaptuk. MS: 227 (NHHYk
NMR spektrum adatai (CDGb): 1,5-19 (m, IÖH), 19-2,0 (m, IH), 2,1-2,2 (m„
1H), 2,4-2,5(05, ÍH), 2,55-2,55 (m, IH), 2,8-2,3 (m, IH), 3,3-37 (m, 6H), 4,3 (szs,
IH).
3S. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakdőíerrnék azonosíásl adatai; M.S: 547 és 549 (Μ+ΗΓ.
A kiindulási anyagként felhasznált í2R)-1-(2-hidroxi-efil)-2-rnetil-pírroiidlnt a kő vetkezőképpen állítottuk elő:
0,853 g (OR^-metií-pirrolídin, 1,1 ml 2-brom-etanot, 2,3 § kálium-karbonát és 10 mi aceton Brit eiegyét 18 órán át keverés és vísszafolyatás közben forraltok. Az elegyet szűrtük, és a szürletet bepároltuk. A kapott maradékot sziiikagél oszlopon krarualografálva tisztítottuk, eluáiőszetként metllén-kioríd és ammóniával telített metanol 49:1 arányú eiegyét használtuk. 0,35 g (2R)-1 -(2~hidr'oxl~etiv-2-rnetií-pírrolídinf kaptunk. MS: 130 (M+H)*
NMR spektrum adatai (CDCI3); 1,1 (d, 3H), 1,3-1,5 (m. 1H), 16-18 (m, 3H), 195 <m, 1Ή), 2,15 (m. íH), 2,28 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, IH), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,2 (m.; IH), 3,5-3,8 (m, 2H).
4Ö. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcótermék azonosítási adatai: :MS: 577 és 579 (M+H)*.
A kiindulási anyagként felhasznált {2S)~:Í-(2~hÍdro:xi''elir)~2'-(metoxi-m:etl'í).-p'ilrroli dint a kővetkezőképpen állítottuk eiö;
(2S)~2-(metoxi-metil)-pinoiidínt a fenti 39, megjegyzésben leírtak szerint 2-brám-eíanolfaí reagáltaftunk. (2S}í-(2-HídfOxí-étll)-2-(raefoxí-metíl)-pirrölidlnf kaptunk.
NMk spektrum adatai; (CDClj): 15-1,65 (m, IH), 185-13 (m, 2H), 18-2,0 (m,
2H), 2,3 (m, IH), 2,6 (m, IH), 2,8 (m, IH), 2,95-3,05 :(m„ IH), 3.17 (m, 1H), 3,3 (1, IH),
3,35 (I, IH), 3,37 (s, 3H). 3,5-3,7 (rr
41. A reakciőelegyet. 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Á reakc'íóteonék azonosítási adatai- MS: 557 és 559
42. A reakciőelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcíótérmék azonosítási adatai: MS: 527 és 529 (M~rMf.
43. A reakeíóelegyet 3 órán át. szobahőmérsékleten kevertük. A reakciótermék azonosítási adatai.: MS·: 527 és 529 {M+H)\
44. A reakciőelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten .kevertük. A reakció-termék azonosítási adatai: MS: 533 és 535 (M-H-i)'.
45. Kiindulási anyagként (2S)-1-<2~hidFoxi~etí!}-N~metií-proíín-amidot használtunk, és a reakciőelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakciótermék azonosítási adatai: MS: 600 és 602 (M+H)A
46. Kiindulási anyagként {2S)-l-(2~hi-droxi-etii)-2-(morfoiino--karboni!)~pl:rroí:idint használtunk, ©s a reakcíóeiegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakciótennék azonosítási adatai; MS: 656 és 660 (M+Hf
47. Kiindulási anyagként (2S)-í~(2-íhidroxi-etii)-2~(4~metií-piperazin-1 -lí-karbonil)~pírrolidint használtunk, és a reakciőelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük A reakciótermék azonosítási adatai:: MS: 671 és 673 (M+H)*.
48. Kiindulási anyagként (2S)1~(2~hidroxHstjt)~2-(pirrolídin~14i-karbonfí)-pkreii. dint használtunk, és a reakeíóelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióíermék azonosítási adatai: MS; 642 és 644 -{M*H)\
49. Kiindulási anyagként (2S)-1 -(2-hi<^o:xi-eí-ii)~2^iperidino-katbonii>plrrokdínt használtunk, és a reakcíóeiegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakciótermék azonosítási adatai:: MS: 656 és 658
50. Kiindulási anyagként (2S)-1-(2-hídroxi~e-til)-pro.lin~amidot használtunk, és a reakcíóeiegyet 3 órán át szobahőmérsékleten: kevertük. A reakciótermék azonös-ításiadatal: M:S: 588 és 590 (M+Hf.
Sí. Kiindulási anyagként (2S)~1-{2-hldrQxl-etil)-2-metll-pírroildint használtunk, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakciótermék azonosítás! adatai: MS: 557 és 559
52. Kiindulási anyagként (2S)-1-(2-bidroxi-eöl)-2-(metöxi-metí1)-plfTO-íidint használtunk, és a reakcióé legyet 3 órán át szobahőmérsékleten: kevertük.. A reakció-termék azonosítási adatai: MS: 587 és 589 (M+H'f.
53. A roakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakeiőterrnék. azonosítási adatai: MS. 537 és 539 (Ma-Hm
54. A reakcióelegyet 3 órán: á.t .szobahőmérsékleten kevertük.. A reakdőiermék azonosítási adatai: MS; 537 és 539 (M+H)7
55. Reagensként 5-{N-(tefP-butoxi-karbon!l>pipendin-4-H-oxij-4-í8~kíőr-2,.3~ -Únatitén~dlo.xi)-aniiino]-7-hidrox:i-fcinazolint és izopnopanolt használtunk. A reakcióelegyet 1 órán ét szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az: elegyhez 6 mólos éteres hldrogén-kiodd oldatot adtunk, és az elegyet még 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kivált csapadékot elkülönítettük, etil-acetáttal és dietil-éterrel mostuk, és szárítottuk. 4-[e-kl^2t3-(metiíen-dfoxQ-aniHno}~7-izopropoxi-5-(piper!dín-4-!l-cxi)·-kinazolint kaptunk. MS: 457 és 459 {M*Hf.
NMIR. spektrum adatai (CDCb): 1,4 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 3,.1-3,2 (m, 2H), 4,7 (m, IH), 4,72 <m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6 7 (d, 1H), 6,82 (d, IH), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, IH), 9,32 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 5-(N-(ferc-butoxl-karbonii)-pipendin-4-ll-oxl]-4-í6-kiőr~2,3-(mefllén-diox!)-anilioo]:-7-bidroxi-klnazolin előállítását a 35. példában ismertetjük.
Reagensként S4N-(ter€-butoxi-Karboníl)-p:iperidfn”4-ií-oxi|-4-|e-klór-2;3-(rnetilén-dloxl)'-anHanoj-7-hidrox!-kÍnazol:int és elánok használtunk, A reakclóeiegyet órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez 8 mólos dietil-éteres hidrogén-klorid oldetot adtunk, és az eiegyet még 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kivált csapadékot elkülönítettük, etil-aeetáttal és dietíl-éterrei mostuk, és szárítottuk. 4-(6^0^-2,3~(metiién-dioxi)-anilinol7-etoxi~5“(piperidin-4~ii“0xi)~kínazoiint kaplunk. MS: 443 és 445 (MeHf.
NMR spektrum adatai (COCA): 1,45 (t, 3H), 17-1,9 (m, 2H>, 2,1-2,25 (m, 2H),
2,7-2,8 (m, 2H), 3,55-3,2: (m, 2H), 4,12 (q, 2H). 4,6 (m, IH). 6,02 (s, 2H). 6,43 (d, IH),
6,7 (d, ÍH), 6,8 (d, IH), 6,92 (d, IH), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H).
57. Reagensként 54N-(terc-butoxi-karbonsl)-pipendin~4-iAoxij-4-(6-kÍór-2.3~(metilén-dfoxi)-eni!|anö]-74}idroxf-kinazolint és izobutanolt használtunk. A reakoíóeiegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az eíegyhez 6 mólos dietii-éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk, és az eiegyet még 1 őrén át kevertük szobahőmérsékleten. A kivált csapadékot elkülönítettük, etil-aeetáttal és öietií-éterrel mostuk, és szántottuk. 448-klór-2,3-(metkén-dloxi)-anIlíno]-7-ízobutoxi-5-(pperidin-4-il-oxl)·· -kínazohní kaptunk. MS: 471 és 473
NMR spektrum adatai (CDCA): 1,05 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,12 (rn, IH), 2,22,3 (m, 2H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,85 (ο, 2H), 4,65 (m, IH), 6,95 (s, 2H),
6,5 (d, IH), 6,7 (d, 1H), 6,6 (ü, IH), 6,95 <d, IH). 8,5 (s, IH), 9,32 (s„ IH).
58, Reagensként 5-[N-(te:rG-butoxi-karbonii)-pipendin-4-N-oxil~446-kl:ór-2,3~(metilén-d:ioxi)-aniliano]-7-hidroxi-kinazolfnt és 2-fíuor-eta.nolt használtunk. A reakcióeiegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az eíegyhez 6 mólos dletll-éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk,, és sz eiegyet még 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten.. A kivált csapadékot elkülönítettük, etil-aeetáttal és dieti Aéterreí mostuk,. és szárítottuk. 4-í8-Klőr-2,3-(nietHén-díoxí)-anilino1-7-(2-fluor-eíoxi)-5-(plpendin-4-ii-oxi)-kinazollnt kaptunk. MS: 481 és 463 (M*H}1
NMR spektrum adatai (CDCA): 1,8-2,0 (rn, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8-2,9 (m,
2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,3 (m, ÍH), 4,4 (m, 1H), 4,7 (m, IH), 4,8 (m, IH), 4,9 (m, IH)..
.3 ν' ¢:^,
6,08 (s, 2Η), 6,6 (d, ΤΗ), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, ÍH), 7,0 (d, 1H); 8,55 (s, 1H), 9,35 (s,
1H).
59. Kiindulás:! anyagként (2R,5R)-1 K2foldroxi~etl0“2:5-dn(niefoxnmet6)--plrro:lj dint használtunk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A terméket 6 mólos díetil-éteres hidrogén-kloríd oldattal kezelve dihidrokioríd-sövá alakítottuk A kapott só egy részét, ammóniával telített metanollal kezeltük. Az elegyet szűrtük, és a szürietet bepároituk. A szabad bázist kaptuk. MS: 567 (M-rH)7
NMR spektrum adatai (CDCh): 1,6-1,7 (m:. 4H), 1,9--2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H). 3,15-3,5 (m, 8H), 3,33 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 <s, 2H), 6,58 (d, ÍH), 6,7 (d, TH), 6,9 (d, ÍH), 6,95 (m, ÍH), 8,1 (d, 1H), 8,6 (s,
1H), 3,75 (s, 1H).
60, A reakcióelegyet 3 órán áí szobahőmérsékleten kevertük. A termákat szilikagél oszlopon kromatografátva tisztítottuk, eluálószerként meíííén-kiond és ammó niával telített metanol 24:1 arányú elegyét használtuk. A termék azonosítási adatai;
következők.: MS: 503
61« A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként'metilén-kloríd és ammó niával telített metanol növekvő polaritásé elegyest használtuk. A termek azonosítási adatai! a következők: MS: 473 {M-t-Hl.
62. A reakcióelegyet 3 órán ét. szobahőmérsékleten kevertük. A terméket sziilkagát oszlopon kromaíografslva tisztítottuk, eluálószerként metilén-kiond és ammó niával telített metanol növekvő polaritású elegyest használtuk. A termék azonosítási adatai s kővetkezők: MS; 473 (MAH)*.
63. Kiindulási anyagként (2S)-1~(2-hidroxi-etü)“N-medl-prolln--amiőot használtunk, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A termék azonos! tásí adatai a következők.: MS: 538 (M+H)*.
64. Kiindulási anyagként (28)-1-(2-hfdrox!-etí1)--2--(m-o;rfo!i-no-karbonií).--pirroiidint használtunk és a reakcíóeiegyet 3 -órán át szobahőmérsékleten kevertük. A termék azonosítási adatai a következők: MS: 592 (M+H)*.
65. Kiindulási anyagként (28)-1 -(2“hidroxl“etíi)-2-(4~metil-plperazln-1 -ií-karbonll)-plrroi;dint használtunk, és a reakcíóeiegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A termék azonosítási adatai a kővetkezők; MS: 605 (M+H)*.
66. Kiindulási -anyagként (28)-1 ~(2~h!drox!-efii)-2-(plrrolIdin-í -l;-karbon!l)-p;rro;!~ dint használtunk, és a reakcíóeiegyet 3 órán ái szobahőmérsékleten kevertük. A termék azonosítási adatai a'kővetkezők; MS: 576 (M+H)’.
67. Kiindulási anyagként (2S)-1 -(2~hldroxi~efil)-2~(piperidlno-karbonll)-pirrolldint használtunk, és a reakeiöeiegyet 3 órán ét szobahőmérsékleten kevertük.. A termék azonosítási adatai a következők; MS: 590 (M+H)*.
68. Kiindulási anyagként (28)-1-(2-hidíOxi~et;l)-prolln-amidot használtunk, és a reakcíóeiegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük.. A termék azonosítási adatai a következők: MS: 522 (M+H)*.
69. Kiindulási anyagként (28)-1-(2-hldroxi-eiii)-2-metlhpirrolidlnf használtunk, és a reakcíóeiegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A termék azonosítás; adata; a kővetkezők:. MS: 493 (M+H)*..
70«. Kiindulási anyagként (2S)-1.-(2-hidroxi-etil)-2-(metoxl-rnetii)-pirrokdint használtunk, és a reakcíóeiegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A termék azonosítási adatai a következők: IMS: 523 (M+H)*.
71, Reagensként 4-[6-klór~2.3~(metllén-dioxi)~anilinek7-hidroxi-5-(tefrahidropiran-4-l;-oxl)-kinazcl!nt és 1~(terc>butoxi-karbönil:)-4-(3-hídroxi-propli)-piperazint használtunk, és a neaká.őel-egyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez 1 ml trifluor-ecetsavat adtunk, és az elegyet 16 érán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot 1 ml ammóniával telített metanollal eídörzsöifük. Az eíegyhez metiléo-klorldot adtunk, majd szűrtük. A szürletet bepároltuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként metllén-klorld és ammóniával telített metanol 97:3 arányú elegyét használtuk. Az így kapott anyagot 6 mólos dletii-éteres hidrogén-kíorid oldattal kezeltük. A kivált csapadékot elkülönítettük, dletil-éterrel mostuk, és csökkentett, nyomáson szárítottuk. 0,11 g dihidroklorid-sót kaptunk. Az igy kapott só egy részét a 3. példában leírtak szerint alakítottuk át a .szabad bázissá. MS: 542 és 544 (M+Hf.
NMR spektrum adatai (CDC-U): 1,9-2,1 (ni, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,3-2,5 (ni,
4H), 2,3-2,5 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, IH), 6,06 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, IH), 6,84 (d, 1H), 6,97(tí, IH), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált 4-f6~klör-2,3-(metílén-díoxi)-anillno)-7-hídroxí-5-(tetrahídropiran-4~iiox!)-klnazotint a következőképpen állítottuk elő:
0,2 g 7-(benzfí-oxi)-4-p5-kíőr-2.,3-(metilén^dioxf)-anflínoj-5-{tetrahláropíran-4-!loxíj-kinazohn (a 1?.. példához fűzött 34. megjegyzésben ismertetett vegyület) és 2 ml trifluor-ecetsav elegyét 8 órán át 8Ö*C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot 6 mólos dietíl-éteres hidrogén-klond oldattal eldörzsöltük. A kapóit szilárd anyagot elkülönítettük, dietii-éterrel mostok, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A szilárd anyagot ammóniával telített metanollal kezeltük. Az elegyet szűrtök a szünetet bepároltok, és a maradékot metHén-kloriddaS eldörzsöltük. Az így kapott szilárd anyagot metilén-ldonddal mostok, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,17 g 446-k!őr-2,3-(metllén~dioxl)-anliino]-7-bídroxi-5-(tetrahldropiran~4-ll-oxl)-kinazolint kaptunk. MS.: 414 és 418
NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 1,8-1,9 (m, 2H)„ 2,05-2,2 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1Hl 6,08 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, IN), 6,95 (d,
1H), 7,05 (d, IH), 8,35 (s, 2H)„ 3,32 (s, IH), 10,8 (szs, IH).
--19 ΤΑ reagensként felhasznált 1 -(ferc-butoxi-:karbonil)~4-(3-hidroxi-propii)-piperazint a 388 309 sz. európai szabadalmi bejelentésben leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő a kővetkezők szerint:
ml 3-bröm-propanol, 29 ml. l-Cterc-butoxi-karbonili-piperazin, 83 g kálium-karbonát és 200 ml etanol elegyét 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az eiegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és szűrtök. A szűrletet bepároltuk, és a maradékot díetil-éterrel et dörzsöltük. A kapott eiegyet szűrtük, és a szűrletet hepároltuk. A maradékot desztillálással tisztítottak. A kívánt reagenst kaptuk olaj tormájában.
72. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, A terméket 6 mólos díetll-éteres hídrogén-kiorid oldattal kezelve a megfelelő dihidrokloriddá alakítottuk. Az így kapott só egy részét a. 3. példában leírtak szerint alakítottuk a szabad bázissá. MS: 558 és 558
NMR spektrum adatai (CDCh): 1,.9-2,1 (m, 4H), 2,15-2,3 (m, 2:H), 2,28 (s, 3H),
2,4-2,7 (m, 10H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 6,05 (s
2.H), 6,5 <d, 1H). 6,72 (d, IH), 6,33 (d, 1H), 6,97 (d, IH), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s,. iH).
73. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A terméket 5 mólos dietk-éteres hldrogón-klorid oldattal kezelve a megfelelő dlbldroklortddé alakítottuk. Az így kapott só egy részét a 3. példában leírtak szerint alakítottuk a szabad bázissá. MS: 542 és 544 (M+H)7
NMR spektrum: adatai (COCI3): 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,31 (s, 3H),
2,4-2,7 (m, 3H), 2,87 (rn, 2H1 2,55-2,7 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,55 <d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, IH), 6,97 (d, IH), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, IH).
74. A reakcióelegyet 2 órán át. szobahőmérsékleten kevertük. A terméket 6 mólos dtetil-éteres hidrogén-kíoríd oldattal kezelve a megfelelő dihidrokloriddá alakitoltuk Az így kapott só egy részét a 3. példában leírtak szerint alakítottuk a szabad bázissá. MS: 527 és 529 (M+H)*,
NMR spektrum adatai (CDCU): 14-1,5 (rn, 2H), 1,6-17 -(ro,. 4H), 19-2,05 (rn, 2H), 2,2-2,3 Μ 2H), 2,5 (szs, 4H)„ 2,82 (ro, 2H), 3,62 (rn, 2H), 4,05 (ro, 2H), 4,22 (ro, 2H), 4,75 (ro, IH), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, IH). 6,71 (d, IH), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d. IH),
8,52 (s, IH), 9,27 (s, IH).
75. Reagensként 4-(e-k.1ór-2!3-(mefilén-díOXí):-anilin.o]:-7~h!droxi-5-(tetrahídropiran“4~i1-oxi)~kinazohnt és N~(terc-bufoxi-karbonil)-4-(2-hidroxi-etil)-pipendlnt [d. Med. Chern. 37, 2721 (1994)] használtunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőroérsékíeterkevertük,, majd 1 roí trifiuor-ecetsavat adtunk hozzá, és a keverést még 16 órán át folytattuk szoba-hőmérsékleten.. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot 1 mi ammóniával telített metanollal eldörzsöltük. Az elegyhez metíién-klohdo-t -adtunk, majd szűrtök, és a szurletet bepároltuk. A maradékot sziiikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluáíőszerként rnetlíén-klorid és ammóniával tellett metanol 97:3 arányú elegyét használtuk. Az így kapott anyagot 6 mólos díetíí-éieres hidrogén-kloriddal kezeltük A kivált csapadékot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A kívánt terméket kaptuk. MS: 527 és 529 (M+Hf.
NMR spektrum adatai <OMSO< + CF3COOD): 1,35-1,5 (m, 2H), 1,75-1,95 (ro, 5H), 2,0-2,15 (ro, 4H), 2,8-2,95 (ro, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,55 (ro, 2H), 3,92 (ro, 2H), 4,25 (ro, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,94 (d, 1W), 7,04 (d, 1Ή), 7,13 (d, IH), 7,15 (s, IH), 3,84 (s, IH).
76. A reakeiőelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A terméket 6 mólos dletri-éteres hídrogén-kiorld oldattal kezelve a megfelelő díhídrokloríddá alakítottuk, Az így kapott: só egy részét a 3. példában leírtak szerint alakítottuk a szabad bázissá. MS: 537 és 539 (IVRH)A
NMR spektrum adatai (CDCh); 1,9-2,1 (rn, 2H), 2,2-2,3 ím, 2H), 3,8-3,7 (ni,
2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,42 (m,. 2H), 4,5 (m, 2H), 4,8'(m, IH), 6,06 (d, IH), 6,73 (d, IH),
6,9 (m,. 3H), 7,0 (d, IH), 8,47 (d, 2H), 8,54 (s, IH), 9,28 (s, 1H).
77. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A. termék azonosítási adatai a következők; MS; 613 és 615 (M+Hl.
NMR spektrum adatat (CDCb): 1,25-1,4 (m, 2H), 1,5 (s, OH), 1,75-1,9 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 3H)„. 2,2-2,3 (m, 2H)„ 2,7-2,6 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 íd, 2H), 4,0-4,1 ím, 2H), 4,1-4,3 ím, 2H), 4.78 (ro, IH), 6,08 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, IH), 6,97 (d, 1H). 3,52 (a, IH), 9.28 (s,: IH).
'78. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A termék azonosítási adatai a kővetkezők; MS; 477 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (CpCI5): 1,6-1,75 (ro, 4H), 1,75-1,9 (m, 8H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,55 (rn, 4H), 2,65 (m, 2H),: 4,15 ím, 2H)„ 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, IH),
6,65 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,9 (m, 1H), 8,12 (d, IH), 3,58 (s, IH), 8,8 (s, 1H).
79, A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A termék azonosítást adatai a következők; MS: 596 (M-rHf.
NMR spektrum adatat (CDCU): 1,65-1,8 (rn, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, OH),
2,3 (s, 3H), 2,3--2,7 (rn, SH), 4,15 (t, 2Η), 5,0 (m,: IH), 6,02 (s, 2H), 6,5 (s, 1H)„ 6,65 íd, IH), 6,8 (d, TH). 6,92 (m. 1H), 8,15 (d, 1H)„. 8,6 (s, IK), 9,8 (s, IH),
80. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A termék azonosítási^ adatai a következők: MS: 492 (Ma-H)T
NMR spektrum adatat {CDCh): 1.65-1,8 ím, 2H), 18-195 ím, 2H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 4H), 2,9 ím, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,0 (m, ÍH)·, 6,0 (s, 2H), 6,52 (df IH), 6,65 (d, 1H), 8,8 (d, IH),. 6,9 (m, IH), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s,
IH), 9,8 (s. IH).
81. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A tennék azonosítási adatai a következők: MS: 477 (M+Hf,
NMR spektrum adatai (CDCb): 1,6-17 (m, 6H), 1,7-1..8 (m. 2H), 1,8-1,9-5 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,55 (szs, 4Hj, 2,82 (m, 2H), 4,22 (rn, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,52 (s, IH), 6,65 (d, IH), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, IH), 8,15 (d, IH), 8,8 (s, IH), 9,8 (s. IH).
82, Kiindulási anyagként (2S)-1 -(2~hldroxi-etll)~2-(4-metíl-plperazln-1 -íl-kgrboniI)-pirrolidlnt használtunk., és a reakcióelegyet 1 órán ét szobahőmérsékleten kevertük. A termék azonosítási adatai a következők: MS: 589 (M+H)*
83, Reagensként N:~(te.rc-butoxbkarbonii)-pipehdin~4-ii~rnetanoit használtunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az eiegyhez 2 ml 6 mólos dietll-éteres hidrogén-kloridot adtunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük.. Az elegyet 10 mi metilén-kiohddal hígítottuk, és 3 ml ammóniával telített metanolt adtunk hozzá. Az elegyet szűrtök, és a szörletet szárazra pároltuk. A maradékot szíiíkagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálöszerkénl metilén-klorid, etíl-acetát és ammóniával telített metanol 50:47:3 arányú elegyét használtuk. A. kívánt terméket kaptuk. MS: 463 (Μ+-Η)τ.
NMR spektrum adatai (CDCb): 1,25-1,42 (m, 2'H), 1,8-1,7 (m, 4H), 1,6-2,0 (m, SH), 2,0-2,2 (m„ 4H), 2,7 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 6,05 (m, 1 Hl, 6,02 (s, 2H),
6,5 (d, IH), 6,85 (d, IH), 6,6 (d, 1H), 6,9 (m, IH), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1K), 8,8 (s, 1H),
84. Reagensként 1 -(tero~butoxí-karbonil}-4-(3-h1dröxr-propin-p1perazrnt használtunk. A reakcióelegyet 1 őrén át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az. elegyhez 2 mi 6 mólos dietll-éteres hídrogén-klond oldatot adtunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 16 órán át folytattuk. Az elegyet 10 ml metiién-ktoríddal hígítottuk, és 3 ml ammóniával telített metanolt adtunk hozzá. Az elegyet szűrtük, és a szörletet szárazra, pároltuk. A maradékot szíiíkagél oszlopon .kromatografálva tisztítottuk, eiuálőszerként metitén-klorid, etil-acelát és ammóniával telített metano! 50:47:3 arányú ©legyét használtuk. A kívánt terméket kaptuk. MS: 492 (M+H)7
NMR spektrum adata: (CDCh): 1,9-2,1 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 8H). 1,9 (szs, 4H>, 1,95 (m, 2H), 2,9 (m, 4B)., 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2HJ,
6,5 (d, 1K), 6,85 (d.: 1H), 6,8(d, 1H), 6,9 (m, IH), 8,.12 (d, íH), 8,6 (s, IH), 8,8(s, ί H).
15. példa
A megfelelő 4-klár-klnazolinokat az 5. példában leírtak szerint hidregen-klorid jelenlétében reagáltattuk a megfelelő andin-vegyületekkel. A 4 táblázatban felsorolt (A) általános képletű vegyületeket dihtdroklortd-sbik formájában kaptuk. A kapott sók egy részletét a szabad bázissá alakítottuk.
4, táblázat (A) általános képletű vegyületek
| Sorszám és meg- (R');r; i.egyzés................................................................. | Q; | (R> | |
| 1. | 7-metoxi- | piperidin-4-sl-metl- | 2-bFÓm-5-metoxl~ |
| 0 | 7-metoxl- | piperldln-4-íl-metlA | 2-klór-5-metoxi~ |
| 3. | 7-metoxl- | pipendln-4-ll-metll~ | 2,5-dimefoxi- |
| 4. | 7-metoxl- | pipendln--4-;l-metí!~ | 2,5-dlklőr- |
| 5. | 7-metoxl- | plpendln-4-ll-metll- | 2,3-(mefílén-dioxi}~ |
| 6. | 7-metoxl- | N -meti Ι-p ipe hdin -4 -11 | 2.6-diklör- |
| 7. | 7-metoxl- | N-metH-pipendin-4-il·· | 2-foróm~5-klór~ |
| 8. | 7-(benzíAöxi}·- | pipendín-rt-iJ- | k-brém-S-metöxí- |
| 9. | 6-metoxn | N-meti 1 -pi parid in-44! - | 2”klór-5-metoxl- |
| 10. | 7-[3-(4~metl1-piperazln-1-il)- -propoxi}· | 4-tofrahldropíranll~ | 2.4-d: ki ór-5-met ox I- |
| 11. | 643-(4-mettí-piperazin~1 -il)~ -propoxi}” | 4-tetrahidropiranil- | z-kiör-ő-metoxh |
| 12. | 6-[3-(4-meti Api perazln-1 -I l)~ -propoxi]- | 4-tetrahidropirahii- | 2,5-dlklór- |
| 13. | S-[3-(4-metiRpiperazín~1-íi}- -propoxi}- | 44etrahldropíranil- | 2-brom~5-metöXí- |
| Sorszám | |||
| és meg leqyzés | (R% | Q: | |
| 14. | 7-(3-(4-roatlkplperaz!n-1-ll)- -propoxll- | 4-tetrahidropiranif- | 4-kl ór-2-f iuor-5-metoxi |
| 15. | 7--f3~(4~mett Hpiperazin-1 ái)~ -propoxtl- | 4-teira hí drog: rarob | 4-bróro-2-fluor- |
| 16. | 7-l3~(4~mefll~piperaztn-1-;ill)- -propoxih | 4-tetrahidropiranji- | 2-(pll rro fid in-1-11)-5-roetoxi·- |
| 17. | 7-:[3-(4-metil“piperazfn-í-iil)- -propoxi}- | 4-tetrahidroplranli- | 2,3“.(metllén-dioxí)- |
| 18. | 7-(feenzi l-oxi)- | N~(terc-butoxi-kar~ bonll)-píperjdin“4-íl- | 8-kl ór-2,3-(roett lén -dioxí)- |
| 19. | 7-hidroxil- | ciklopentil· | 2,3~(meliién~dioxí)~ |
Megjegyzések a 4. táblázathoz:.
1. Reagensként β-ίΗ-(1εΓα-0ϋ1οχΙ·Α3ΓηοηΙ1)-ρίρΘί1όΙη-4-(1-?ηο1οχΙ1~4-ΚΙ0Γ~7-:ηΊΘΡ oxl-kinazottnt és Z-brórn-S-metoxi^nílín-hidrokloridot használtunk. A reakcióelegyet 2 órán át 80°C-on tartottuk. Ekkor az elegyhez újabb Ö,Ö6 ml 6 mólos Izopropanolos hlárogán-klorió oldatot adtunk, és az elegyet újabb 4 órán át 803C-on tartottuk. A dihldjOklorld-ső formájában kapott reakciótermék egy részét a szabad bázissá alakítottuk. MS:. 473 és 475 (M+Hf.
NMR spektrum: adatai (CDCh): 1,3 (ro, 2H), 1,9 (d,: 2H), 2,3 (ro, IH), 2,68 (m, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s,: 3H), 4,15 (d, 2H), 5,52 (d, IH), 5,62 (ro, IH), 5,88 (e, IH), 7,5 (d, ÍH), 3,22 (d, 1H), 8,6 (s, ÍH), 8,9 (s, 1H)
A kiindulási anyagként felhasznált S4N-(terc-butox!-kart>oni!)-pipendirHl-IHmet oxi'j“4-klór-7-metoxll-kfnazo'lfnt a következőképpen állítottuk elő:
g 5»hidroxt-7~matoxf-3-(pfvatoil-oxi-meííl):-3,4-díhfdro~kínazollín-4~w, 4,2 g N-(ferG-bufoxhkarbonil)piperjdln-4-il-nietanol, 6,4 g tnfenll-foszfin és 5(5 ml metanol elegyébe 10cC-on 3,85 rol azodikőrbonsav-diettl-észtert csepegtettünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd szilikagél oszlopra öntöttük. Az oszlopot metilén-kiorld és etil-acetát növekvő polaritású elegyeivef e-luáituk. A kapott terméket 250 mi ammóniával telített metanolban oldottuk, és az oldathoz 0,65 -g szilárd nátríum-hidroxldot adtunk. A kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd bepárolfuk. A maradékot szílikagéi -oszlopon kromatografálva. tisztítottuk, eluálószerként metilén-kiorld és etil-acetát növekvő polaritású elegyelt, rnajd metiién-ktond, etil-acetá-t és metanol elegyét használtuk. Az Igy kapott termékei dietil-étenrel eldőrzsöltűk. A szilárd anyagot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és- csökkentett nyomáson szárítottuk. 3,4 g 5-|N-(terc-'buto5d-karbonlt)~pipend'fn-4-íl-metoxij-7~meto.xi-3,4-d:i:hidro--klnazolin-4~o-nt kaptunk MS: 390 (M'+H)T.
NMR spektrum adatai (CDCb): 1,3-1,4 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,95 (d, 2H), 2,15 (ra, 1H), 2,35 (t, 2:H>, 3,9 :(-s, 3H), 3,9 (rn, 2H), 4,15 (szs, 2H), 6,4.5 (d, IH), 6,75 (d,
IH), 7,93 (s, IH). 11,0 (szs, IH).
2,9 g így kapott vegyület, 5,3 g tnfenit-föszrín, 3 ml szén-tetrakaiorid és 50 ml
1,2-dlkiór-etán elegyét 2,5 órán át 70°C-ón kevertük. Az elegyet szílikagéi oszlopra öntöttük, és az oszlopot metilén-klond és etil-acetát növekvő polaritású elegyeüvei előéltük. Az így kapott anyagot dieíil-éterrel eldörzsöltük. A kivált csapadékot elkülönítettük,. dietil-éterrel mostuk, majd szárítottuk. 1,9 g 5-[N-(terc-butoxi-karbonil!-pipendín-4-il-metoxiH-klőr-7~metoxHkinazoiint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCA); 1,35-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,92 (d, 2H),
2,15 (rn, 1H), 2,3 (t, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,2 (szs, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,98 (d, IH), 8,82 (s, IH).
2. Reagensként 5-[N~(lerc~butox?-karbonjl)-pipef1dm-4~lHmeíoxi)-4-klór-7~met~ öxl-kinazíint és 2-kíór-5-metoxi-anilfnt használtunk, és az elegyet 2 órán át δδΧ-οη tartottuk. Az elegyhez újabb 0,06 mi 6 múőlos izopropanolos hidrogén-kiorid oldatot adtunk, és az elegyet még 4 órán át tartottuk 80°0-οη. A terméket dlhldroklorid-só formájában kaptuk, aminek egy részét szabad bázissá alakítottuk. MS: 429 és 431
Í'M+H)7
NMR spektrum adatai (CDCi3): 1,3-1,4 (m, 2H), 1,92 (a, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 3,2 (d, 2H). 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 5,52 (s, IH), 6,65 (m, IH), 6,9 (s, IH), 7,32 (d, 1H), 8,4 (s, IH), 8,82 (s,, 1H). 10,.2 (s, 1H).
3. Reagensként 5~fN~(terc-butoxi-karboníl)-plperldin~4-il-metoxíj-4-klör-7-metoxukínazlinf és 2,5-dimefoxl-anllint használtunk, és a reakciöelegyet 2 órán át. 80fJC-on tartottuk. A reakeióelegyet bepároífuk, és a maradékot 1 ml metilén-klorldban oldottuk. Az oldathoz 1 ml tnfluor-ecetsavat adtunk, és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, es a maradékot etlbaoetát és 1 mólos vizes nátríum-hidroxid oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátnum-kíorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és öepároltuk. A maradékot 1 lm izopropanoiban oldottuk, és az oldathoz 0,4 ml 6 mólos Izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adtunk. A kivált csapadékot elkülönítettük, izopropanotlal és dietil-éterrel mostuk,és csökkentett nyomáson szárítottuk. A terméket dihldroklond-só •formájában kaptuk, aminek egy részét a szabad bázissá alakítottuk. MS: 425 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (CDClg: 1,3-1,5 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,7 ím, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,1 (d,, 2H), 6,5 (s, 1H),
6,6 (m, IH, 6,9 ím, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,6 (s, IH), 10,15 (s, IH).
4. Reagensként 5-íN-íterc-hutoxi-karbonil)-pipehdin~4-ií-metoxi]-4-klőr~7-met~ oxí-kinazollnt és 2,5-diklör-anlllnf használtunk, és a reakcéelegyeí 2 órán át 8CkC~on tartottuk. A reakcíöeíegyet bepároífuk, és a maradékot t ml metllén-kíoridöan oldottuk. Az oldathoz. 1 ml trlfluor-ecetsavat adtunk, és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertük. A kapott elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és 1 mólos vizes nátríum-hidroxid oldat között megoszlafiuk. A szerves fázist vizes nátnum-klorld oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, maid bepároltuk. A maradékot szilikagéi oszlopon kromatogmfáka tisztítottuk, eluálószerként metí lén-klorid, etil-acetát és metanol 9: W:1 arányú elegyét használtuk. Az igy kapott anyagot 1 mi izopropanolban oldottuk, és 8,1 ml 6 mólos Izopropanolos hidmgán-kiond oldatot adtunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítettük, izopropanoliai és dieíil-éíerreí mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A terméket hldroklorld-ső formájában kaptuk, aminek egy részét, a szabad bázissá alakítottuk.. MS: 433 és 435 (MaH)''.
NME spektrum adatai (COCA): 1,25-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,65 (m, 2H>, 3,15 íd, 2H), 3,95 (s. 3H>, 4,12 íd, 2H), 6,55 íd,. IH), 6,9 íd. IH), 7,05 (m,
IH), 7,35 (d, IH), 8,6 (s, 1H), 8k87 (d, IH), 10,09 (szs, IH).
3. Reagensként 5-|N~(terc-butoxi4carbon'iÍ)-piperidin-4ril-metoxi]-4-kiór-7-metoxi-kmazohnt és 2,3-(metiién-diaxí)-an|l|nt használtunk, és a reakcióelegyet 2 órán át 80cC-on 'tartottuk. A reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékot 1 ml metden-klonöban oldottuk. Az oldathoz 1 rnl ínfluor-eceísavaf adtunk, és az eiegyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az eiegyet bepároífuk, és a maradékot etil-acetát és 1 mólos vizes nátrium-hidroxíd oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrlum-kloríd oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot 1 ml izopropanolban oldottuk, és 8,1 ml 6 mólos izopropanolos hidrogén-kiorid oldatot adtunk hozzá.. A kivált csapadékot elkülönítettük, izopropanoliai és dl etil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A terméket dihidrokiohd-só formájában kaptuk, aminek egy részletét a szabad bázissá alakítottuk. MS: 409 (M+H)7
NME spektrum adatai íCDCk); 1,25-1,4 (rn, 2H), 1,85 (d, 2H), 2,2 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 3,2 íd, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 íd, 2H), 5,0 ís, 2H), 6,48 íd, IH), 6,62 (d, IH),
6,85 (d, IH), 6,9 ím, IH), 8,07 (d, 1H), 8,58 (s, IH), 9,6 (s, IH).
6. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCk): 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2,35 (m, 2H)S 3,92 (s, 3H), 4.5 (m, IH), 6,55 (d, IH), 6,85 (d, 1R), 7,03 (rn, ÍH), 7,3 (d, 1 K), 8,6 (s, 1R), 8,85 (s, 1H). MS: 433 és 435 (MH--t)í
7. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCI3): 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, SH), 2,85 (m, 2R), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 5,5 (s, IH), 6,85 (s,
1H), 7,0 (m, IH), 7,5 (d, 1H), 8,35 (s, UH), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, ÍR). MS: 477, 479 és 481 (M+Rf.
8. R eagensként 7~(h ;enzil-oxiíS-íN-fterc-but oxi -karhon i l)~;piperld in-4-i ll-oxi j-4-klér-klnazotint és 2-brbm~5-mefoxi-anNn-hldrokjondot használtunk, és a reakcióelegyet 2 órán át SOX-on tartottuk. Ezután az elegyhez újabb 0,06 mi 6 mólos Izopropanoíos hídrogén-kiondot adtunk, és az elegyet még 4 órán át tartottuk 80°C-on.. A terméket dlhldrokiorld-ső formájában kaptuk, aminek egy részét a szabad bázissá alakítottuk. MS: 535 és 537 (iVHR)*.
NMR spektrum adatai (CDCk): 1,95-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H). 2,8 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3,78 (s, 3H)t 4,6 (m, 1H), 5,12 (a, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,9 (d, IH), 7,25-7,5 (rn, 5H), 7,89 (d, íH), 8,5 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált 7-(benzi1-oxí)-8^N-(terc-butoxi-kafbonii)-piperldln-4“H-oxij-4-klőr-kinazo!int a kővetkezőképpen állítottuk elő;
g SJ-dlAbenzil-oxp-SX-dltiidro-kinazolln-A-on, 1 g magnézlum-bromid és 10 ml piridin eiegyét 20 percig 12ööC-on kevertük, Az elegyet bepároituk, a maradékot 20 ml víz és 4 ml jégecet elegyében oldottuk, és az oldatot 10 percig kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és csökkentéit nyomáson foszfor-pentoxld fölött 53'C-ön szárítottuk. 1,5 g 7-(benzll-oxí)-5~hidroxi-3,4-dihidro-kinazokn-4-ont kaptunk. MS: 269,5 (M-Hf.
NMR spektrum adatai (DMSö-ds); 5,22 (s, 2H), 8,5 (d, 1H)V 6,7 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,05 (s, IH).
Az így kapott anyagot keverés közben, részietekben 0.46 g nátríum-bidrid (pentánnal mosott 60 %-os ásványolajos diszperzió) 15 ml dimetíl-formamiddal készített, Q0C<a hűtött szuszpenzíójáhaz adtuk. Az elegyet 30 percig szoba-hőmérsékleten kevertük. A kapott elegyet íAC-ra hötöttük, 1,2 ml kíőr-meíit-plvaíátoí adtunk hozzá, és a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük.. Az elegyet 4 mi ecetsavat tartalmazó 79 ml vízbe öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A kapott anyagot metíién-kiondban oldottuk, a szerves oldaílí vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot pentánnal eidörzsölfük. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 1,95 g 7-(benzflOx0~5-hídroxf-3~{ptvaloil-oxi-mettl)-3,4-dlihí'dro-kínazo:lin-4ont kaptunk. MS: 383 (M+Hf.
NMR spektrum adatai (CDCp): 12 (s, 9H), 5,12 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,58 (d, IH), 6,72 (d, 1H), 7,3-7,5 (rn, 5H), 8,15 (s, 1H), 11,32 (s, 1H).
Az így kapott vegyületet az 1. megjegyzésnek a kiindulási anyag előállítását ismertető első bekezdésében leírtak szerint N-(terc-butoxi~karbonil)-4-b;droxl-piperldinneí reagáltattuk. 1,4 g 7-(benzikoxi)~5~[N-(ferc~butoxi-karbonil)~plperldin-4~ll~oxlj~ 3,4-dihldro-kinazolin-4-ont kaptunk.. MS; 452,6 '
NMR spektrum adatai (CDCb): 1,5 (s, 9H), 1.82 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,65 (m, IH), 5,2 (s, 2H), 6.6 (d, IH), 6,9 (d, IH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1Ή), 10,56 (szs. IH).
Az így kapott vegyület, 1,66 g trifenil-foszfin, 0,92 ml szén-ietrakalbnd és 40 mi
1,2-díklör-etán elegyét 1,5 órán át 70aC~on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot szilikagél oszlopon- kromatografálva tisztítottuk. Eluáíószerként rnetllén-klorld és eíil-acetái 9:1 arányú elegyét használtuk. 1,1 g 7~(benzll-oxl)-54N-(terc-bufoxí-karbonil)-plpendln~4-il~oxl]-4-kÍPr-kinazolínt kaptunk. MS: 470 (M-rHf.
NMR spektrum adatai (CDCh): 1,5 (s, OH), 1,98 (rn, 4H), 3,5-3.,7 (ηι:. 4H), 4,75 (m„ ÍR), 5,2 (s, 2H). 6,7 (d, 1H), 7,08 (d, IH), 7,32-7,52 ím, 5H), 8,82 (s, IH).
9< A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCís): 1,95-2,15 (m, 6H), 2,25 (s, 3K), 2,85 (szs, 2H)., 3,87 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,45 (m, IH), 6,65 ím, ÍH), 7.35 írt IH), 7,55(8, ÍH), 7,7 íd, IH), 8,5 (d, ÍH), 8,8 (s, IH), 10,45 (szs, IH). MS: 429 és431 (M+H)*,
A kiindulási anyagként felhasznált 4“kiér-6-metoxí-5-(N-metii-piperldln-4-il-oxi)-kinazoiínt a következőképpen állítottuk elő:
15,5 g 2-íbenzil-oxí)-3-metoxl-8-nitro~benzoesav [Bull. Soo Chiro. Francé 1417 (1955)] és 370 ml tömény vizes ammónia oldat 70“'G-os ©legyéhez 99 g vas(l!)-szuiíái hepiahidrát 410 ml vízzel készített 7íóC-ra melegített oldatát adtuk. A kapott elegyet 3Ö percig vísszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szűrtük, a szűrlet pH-ját 2 mólos vizes sósavoldattai 8-ra csökkentettük, majd a szürletet 1 mólos vizes oítromsav oldattal pH 4-re savanyítottuk. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk.. 12,15 g 8-amlno-2-:(benzil-oxi)-3-metoxi-benzoesavat kaptunk. MS: 274 (M+H17
NMR spektrum adatai (CDCI3): 3,9 ís, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,5 íd, I H), 7,05 (d, 1Ή), 7,35-7,55 (m, 5H).
Az Így kapott vegyület, 3,6 mi triazín, 3 ml plperidín és 275 ml etanol eiegyét órán át keverés és vísszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szohahömérsékletre hütöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, etanollal és dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 10,3 g S-íhenzíl~oxl)-6~metoxl~3,4~dihidrö-klnazolln-4-ont kaptunk. MIS: 283 (M+H)7
NMR spektrum adatai (CDCR); 3,9 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 4H), 7, (d, ÍR), 7,6.2 (d, 2H), 7,8 ís, IH), 11,1 (szs, IH).
g Égy kapott vegyüiet 50 ml trifluór-eoetsavval készített oldatét 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot vízben oldottuk.
Az oldatot részletekben adagolt nátnum-hidrogén-karponáttal pH 8,5-re iugosit-ott.uk.
A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson foszfor-pentoxld fölött: 5öX~on szárítottuk. 3,.4- g S-hídroxi-ö-metoxi-S.é-dihidro-ikínazoítn-é-ont kaptunk. MS: 193 (IVAHf.
NMR spektrum adatai (CMSO-ds): 3,85 (s, 3H), 7,12 (d, IH), 7,52 (0, 1H), 7,98 (s, IH). 11,89 ís. IH).
Az így kapott vegyüietet keverés közien 1,5-8 g nátrium-hídroxid' (pentánnal mosott 60 %.~os ásványoíajos diszperzió) 18 ml dimetií-formamiddai készített,. 0°C~ra hütött szuszpenziójához adtuk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 0°C-ra hűtöttük, és az elegybe 4/1 ml kiór~rnetií~pívalátót csepegtettünk. A kapott elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és éjszakán át csökkentett nyomáson szárítottuk. A szilárd anyagot metilén-klorídhan oldottuk, az oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároítuk, és a maradékot pentánnal eldörzsöltük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük és csökkentett nyomáson szárítottuk. 4,6 g 5-h:idroxi-6-m-etoxi-3(píVaícil-oxi-metl:l)-3:,4-d5hidrn-kinezolin-4-ont kaptunk. MS; 307 (M+H)\
NMR spektrum adatai (COCA): 1,25 (s, 9H), 4,0 (s, 3H)V 5,9 (s, 2H), 7,2 (d, 1H),
7,38 (d, 1H), 8,08 (s, 1 Η), 11,5 (s, 1H).
1,5-5 g 5-hldroxí-6-metoxi~3-(plvaloii-öxnmetll)-3,4-dihidre-kÍnazo!in-4-on, 1,99 g írlíerH-feszfin, 0,75 g 1 -metil-piperidin és 12 ml metílén-klohö 5eC-os elegyéhez keverés közben 1,75 g azodlkaröonsav-di-tere-butll-észter 3 ml rnetíién-kioriddal készített oldatát adtuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároítuk. A maradékot szlilkagél oszlopon kromatografálvs tisztítottuk, eíuáíőszerként metilén-kloríd, etii-acetát és ammóniával telített metanol 9:10:1 arányú eiegyét használtűk. A kapott anyagot ammóniával telített metanolhoz adtuk, és az ©tegyél 48 órán át kevertük. Az ©legyet fcepároituk. és a maradékot dietil-éterrel eldö-rzsőítük. A kivált szíiártí anyagot dietll-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 9,92 g 6~metoxí-5-(N-metll~piperidin-4-il-ox?)-3,4-d:ih'!dro-kinazoíin>4-ont kaptunk MS: 290 (M+H)7
NMR spektrum adatai (QMSO-d^: 1,7-1,9 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,15 (s„ 3H),
2.7 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,08 Árt IH), 7,4 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 11,8 (szs, IH).
0,3 g így kapott vegyület, 0,54 g trifeníl-íoszíin, 0,3 ml szén-tetraklond és 13 ml
1,2-diklér-etán ©legyét 2,5 órán át 7Ö*C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, es a maradékot szilikagéi oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként efíHaoetát, metilén-kiond és ammóniával telített metanol 10:9:1 arányú ©tegyél használtuk. 0,22 g 4-klór-6~metoxí~5-(N~.metiÍ-p3peridin-4-li-oxi)-kínazolin.t kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCh): 1,82-2,1 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 {m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4,4 (m, IH), 7,7 (d, 1Ή), 7,8 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
Ί0. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCh): 2,02 (m, 4H), 2,2 (d, 2H), 2,4 (s. 3H), 2,5-2,8 (m, 10H), 3,55 (t, 2R), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t 2H),
4.7 (m, IH), 6,55 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,4 (s, IH), 8,35 ís, IH), 8,55 (s, IH), 9,82 (s, IH). MS: 576 és 578 (M+Hf.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-kiór-7~[3^4-metil-p!perazin~1 -il)-propoxi}-5-(tetrahidrop|:ran-4-lf-oxi)-kinazc4int a következőképpen állítottuk elő:
0.61 g 5-hidroxi-7-metoxi-3-(plvaloií-oxi-metii)-314-dl.hidro-:kinazolín-4-ont az 1. megjegyzésnek a kiindulási anyag előállítását ismertető első bekezdésében leírtak szerint 0,23 ml 4-hióroxiAetrahidroplránnal reagáitaftunk.. 0,3 g 7-metoxi-5~(tetrahídropiran-4-ino'Xi)-3,4-d'ihldro-kínazofin-4-ont kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSÖ-dg): 1 ,6-1,75 (m, 2H): 1,.8-2.,0 (m, 2H), '3,52 (m.
2H), 3,85 (s, 3H), 3,95(m, 2H), 475 (m, IH), 6,65 (d, 1H), 6,7 (m, IH), 7,82 (s, IH).
g 7-τη«1οχ.!-5-(Ι©ΐΓ^|·υ0Γορΐ:Γ3η-4-ίί-οχΐ)-3,4-0ΐίιΐ<ΐΓθ“Ι<:!η8ζοΙΐη-4-οη, .2,.2 rnl tsofenoi, 3 g káiium-kaí'bonát és 40 nd H-meW-pinOiidin-2-on elegyét 25 percig 200C-on kevertük. Az elegyet bepároüuk, és a maradékot 2 ml 12 mólos vizes sösavoldattal megsavanyitoftuk. Az eiegyhez 5 ml meíílén-kiorídct adtunk. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel és dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szántottuk. 3,4 o 7-hidroxk5-(tetrah:idro.piran-4-il-oxi)-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont kaptunk. MS: 263 (M+H)7
HMR spektrum adatai (DMSO~ds): 1,6-175 (m, 2H), 1:8-2,0 (m, 2H), 3,45-3,8 (m, 2H), 3,8 (m, 3H>, 4,65 (m, 1H), 6,5 (d, IH), 6,65 (m, IH), 7,92 (s, IH), 10,4 (s, IH),
11,5 (s, 1H).
3.2 g 7-h.idro-xi-5-(tetrahidropiran-4-il-oxi)-3,4-dihidlrc-k!nazolín-4-on, 3,2 mi piridín és 20 ml ecetsav-anhldnd elegyét 2 órán át löCTC-on kevertük. Az elegyet hepároltuk. A maradékot metanol és víz elegyében oldottuk, és az oldatot 2 órán át szobahömérséskleten kevertük. Az elegyból tepároltuk a metanolt, és a kapott vizes fázist fagyasztva szárítottuk. A maradékot szilíkagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluáiószerkéní meíílén-klorid ös metanol 19:1 arányú elegyét használtuk. 3,1 g 7-acefoxi-5-.(fetrahidropiran-4-il-oxi>-3,4-dihidro-kinazolín-4-ont kaptunk. MS: 305 (M+H)*
NMR spektrum adatai (DMSO-d«); 1,7 (rn, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s„ 3H)„ 3,5 (ra, 2.H), 3,9 (rn, 2H), 4,72 (m, 1H), 8,95 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 10,9 (szs, IH).
1.2 g így kapott vegyület, 0,41 ml foszforíl-klond, 1,74 ml dwzopropíl-ettl-amin és 30 ml diklőr-etáu elegyét 2,5 órán át 80üC-on kevertük. Az elegyet bepároííuk. A kapott anyagot 2,5 ml ammóniával telített metanolban oldottuk, az elegyet 2,5 órán át kevertük,, majd bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatograráíva tisztítottuk, eiüáíószerként mefiién-kiorid és metanol 37:3 arányú elegyét használtuk. 0,5 q 4-klór~7-hidroxi~5~(tetrahf'dropí!an~4~ií-oxi)-kinazGÍ.ínt kaptunk. MS: 231 és 283 (M+H)'
NMR spektrum adatai (DMSO~ds): 1,8 (m, 2H)., 2,06 (m, 2Hj, 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,9 (m, 1H)„ 6,9 (d, 2H), 8,76 (s, 1H).
0,5 g 4-klór-7-hidroxh5~(tetrahidropiran--4-ll-oxl)~klnazol!n, 0,75 g WeniWoszfin, 0,34 g 1~(3-hldroxl~propil)-4“metlhpiperazin és 20 ml metiién-kíond elegyéhez keverés közben 0,65 g azodlkarbonsav-dl-terc-butll-észtert adtunk, és a kapott elegyet 1,5 ó-rán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szilikagél oszlopra töltöttük, és kezdetben metilén-klortd! és metanol 49:1 arányú elegyével, majd metilénklorid és ammóniával telített metanol 97:3 arányú elegyével elváltuk. 0,54 g 4-klór-7l3-(4-rnetl!-plperazín-4ul)-propoxlj-5-(tetrahidroplran~4-ll-Qxl)-klnazollnt kaptunk. MS: 421 és 423 (M+H)7
NMR spektrum adatai (CDCh): 1,9-2,2 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,32-2,63 (m, 10H), 3,68 (m;t 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,56 (d, 1Ή), 6,92 (d, 1H)
8.8 (s. 1H)
11. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCh): 1,95-2,2 (rn, 6H)„ 2,5 (s, 3K), 2,6-2,9 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,6 (m,
1H), 6,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (s, 1H),
10,45 (s, 1H). MS: 542 és 544 (hh-H)7
A kiindulási anyagként felhasznált 4~kiór-S-[3-(4-metíl-plperazín-1-1l)-propoxij-5~(tetrahidropíran-5~ihoxl;-kinazotint a következőképpen állítottuk elő:
g 5-hidroxí-€-metoxi-3~(piv3Íoií-oxi-met:ii)-3,.4-d.ihldro-klnazoiin-4-on, 4,1 g th feníl-foszfín, 1,2 ml A-hldroxi-tetrahidropIrán és 50 ml metilén-kloríd elegyéhez keverés közben, részietekben 3,8 g azodikarbonsav-dl-terc-bubl-észtert adtunk, és a kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a ma radékot ammóniával telített metanolhoz adtuk. Az eiegyet 7 órán át kevertük,majd bepároiíuk, és a maradékot szilikagéi oszlopon kromatografáiva tiszt köttök. Eiuátőszerkéni rnetltén-klond, etil-acetát és ammóniával telített metanol 9:10:1 arányú Megyét használtuk. 2,3 g 6-m:8tcxi.-5-(tetrahidropiran~4~!Í-oxí)-3,4“dihídro~kln:azo-lin-4~ont kaptunk. MS:. 277
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H>, 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, IH); 7,42 (d, IH), 7,6 (d, IH), 7,9 (s, IH), 11.8 (szs, 1H).
1,9 g így kapott vegyölet, 1 mi tlofenoí, 1,4 g kálium-karbonát és 20 ml N-metl!-p;rroíid~2~on elegyét 30 percig 2ööX-on kevertük.. Az eiegyet bepéroituk. A maradékot 25 mi metilén-klorid, 1 mi metanol és 2 mi ecetsav elegyében oldottuk, és az oldatot szilikagéi oszlopra öntöttük. Az oszlopot metilén-klorid, etil-acetát és metanol 9:10:1 arányú elegyével előéltük. A kapott anyagot díetil-éterrel eldörzsöltük. A szilárd anyagot kiszűrtök, dietíl-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szsáníoiíuk.
1,65 g 6-nídroxí-5-(tetrahid:röpiran-4-!l-oxi)-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont kaptunk, MS: 263 (ΜΗ-ΗΓ.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 1,7-1,9 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H) ,3,92 (m„ 2H), 4,3 (m, 1H), 7,3 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,35(s, IH), 9,55 (szs, 1H), 11,75 (szs,
IH).
0,7 g igy kapott vegyület, 0,7 mi piperidin és 10 rn! ecetsav-anhidrid elegyét 1 órán át visszafalyatás közben forraltuk. Az eiegyet bepáróítuk. A maradékot 18 ml 1:1 arányú vizes metanolban oldottuk, és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,54 g 6-acetoxi-5-(letrahidroplran-4-l:l-oxl)-3,4~dihidrc-kinazolin~4-ont kaptunk.
MS: 305
NMR .spektrum adatai (CDCb): 1,6-2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H),
3,45 (m, 2H), 4,02 (m, 2H),4,4(m, IH), 7,5-7,6 (m, 2H>, 8,0 (s, IH), 10,5 (szs, IH).
Az így kapott, vegyület, 0,93 g trifenll-foszfin, 0,515 ml szén-tetra-klorid és 24 mi
1,2-dlklór-elán elegyét 2,5 órán ét 7Öp:C~on kevertük, Az elegyet bepároMuk, a maradékot 20 ml ammóniával telített metanolban oldottuk, és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szürletet szilikagél oszlopra; öntöttük. Az oszlopot mebién-klonddai, metílén-kíond és ettl-acetát 1:1 arányú elegyével, végül meíííén-klond, etll-aeetát és metanol 24:25:1 aránya eíegyéve előéltük.. 4-Klór~8-hldroxl-5-(teírahidroplran-4-íí-oxl5-kinazollnt kaptunk.
1,12 g 4-klór-6-hfdroxl-5-(tetrahldropiran-4-il-oxf)-ktnazolint a 10. megjegyzésnek a kiindulási anyag előállítását Ismertető utolsó bekezdésében leírtak szerint 1-(3~hidroxi~propíl)-4-metll-plperazinnal reagáltattunk. 0,56 g 4-Wór-6-f3-(4^nefí;l.-piperazln-1-H)-propoxi}~5-(tetrahldropiran~1-il)-oxí~kinazotínt kaptunk. MS: 421 és 423 (M+H)\
NMR spektrum adatai (CDCb): 1,85-2,2 (m, SH), 2,32 (s, 3H), 2,35-2...7 (m,
10H), 3,42 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,75 (d, IH), 7,85 (d,
1H), 8,9 (s, IH).
12, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCí3): 1,82-2,18 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, WH), 3,35 (m, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,4 (d, IH), 7,6 (d. IH), 7,7 (d, IH), 8,68 (s, IH), 9,0 (s, IH), 10,5 (s, IH).
MS: 546 és 548 (M*Hf.
13. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCb): 1,9-2,15 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,75 (m, 1QH), 3,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,02 (rn 2H); 4,25 (I, 2H), 4,65 (m. 1H),6.65(rn, IH), 7,5 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,65 (d, 1H), 8,35 (d, IH), 8,6 (s, IH), 10,28 (s, IH). MS: 586 és 568 (M*H)7 ( +·
14. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCA): ί,δ-2,1 (m, 4H). 2,22 (d, 2H), 2,27 (s. 3H), 2,32-2,62 (m, 10H), 3,55 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,08 (m, 2H),
4,15 (t, 2H), 4,7 (m, IH), 6,52 (s, IH), 6,82 (s, ÍH), 7,15 (d, ÍH), 8,6 (s, ÍH), 8,8 (d,
ÍH), í0,1 (s, IH). MS; 560 és 562 (MeH)C
A kiindulási anyagként felhasznált 4^ΐόΓ~2-ίΙυοΓ~5-ηί©ΐοχΙ-οηΗί:η* a W'O
88/02642 sz. nemzetközi közzétételi irat ismerteti.
15. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCA): 1,8-2,1 (fe, 4H), 2,22 (d. 2H), 2,28 fe, 3H), 2,35-2,7 (m, í OH). 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,7 (m. IH), 6,5 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,57 (s,: 1HI), 8,77 (m, ÍH), 10,02 (s,
1IH), MS: 574 és 576
16. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCA): 1,8-2,0 (rn, 8H>, 2,2 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 12H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (m, 2H),
4,15 (t, 2H), 4,7 (fe, 1H), 6,5 (ö, ÍH), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (d, ÍH), 7,9 (d, ÍH), 8,55 (s, IH), 0,82 (s, ÍH). MS: 577 (M+Hf
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(pirroHdin-í-il)-5-metoxl~aniknt a WO
85/01939 sz. nemzetközi közzétételi irat ismerteti.
17. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCA): 1,05 (fe, 4H), 2,18 (d, 2H). 2,25 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,1 (t. 2H), 4,68 (m, IH),
5,95 (s, 2H), 6,45(s, 1Ή), 6,6 (ó. ÍH), 6,78 (s, IH), 6,85 (m, IH), 8,02 (d, IH), 8,5 fe, IH), 9,68 (s. IH), MIS: 522 {M*H}+
18. Reagensként 1,92 g ?-^5enzii-oxí)-5-[NI-(terc-butoxi-ka.ft>onii)-piperidlfn-4~íi~ -oxil-4~klór-kfnazolint és 0,771 g 8-klör~2,3-(metllén~dloxl)-anlilnt használtunk, és a reakcióeiegyet 1.5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakoiöelegyet szobahőmérsékletre hagytuk, hűlni. A csapadékot elkülönítettük,, Izopropanollal, etil-aeetáttal, végül dietiI-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Az Igy kapott anyagot 2 mólos dietiAéteres hidrogén-klorid oldatban oldottuk, és az eiegyet .2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, dletll-éterrei mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 2,4 g terméket kaptunk ami dlhidrokiorld-só volt. MS: 605 és 507 (M+Hf.
NMR spektrum adatai (OMSO-ds): 1,4(5, 9H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m,
2H), 2,9-3,1 Cm, 2H), 3,4 (ro, 2.H), 5,08 Cm, IH), 5,35 (s, 2H), 8,12 Cs, 2H), 7,0-7,05 (ro, 2H)., 7,12 (d, IH), 7,22 (d, 1H), 7,3-7,6 Cm, SH), 8,75 Cs, ÍR), 1ö,1 (s, ÍR).
19. Reagensként 7-a.cetoxi-4-íklór-5-(ciklopénfíl<íXí:)-kínezofínt és 2,3-(metilén~dioxi}-anitíní használtunk. A reakdóetegyfeől kivált csapadékot elkülönítettük, 25 ml ammóniával telített metanolban oldottuk, és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot vízzel eldörzsöltük. A kapott szilárd anyagot-vízzel mostuk, és éjszakán ál csökkentett nyomáson szárítottuk. A kívánt terméket kaptuk. MS; 366 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 1,6-17 (ra, 2H), 17-1,9 Cm, 2H), 1,9-2,15 :(m, 4H), 5,1 (szs, 1H), 6,12 (s, 2H), 6,63 (s, IH). 6,35Cs, IH), 6,72 (d.: IH), 6,9 (m,
IH), 8,15 (d, 1H), 8,42 (s, IH), 9,8 Cs, 1H), 10,58 (s, IH).
16. példa
4C2-Jód-anili:no)-7-metoxi-5-(N;-metll-pipendín-1-ll-oxi)-kinazolin-dihldrd<loríd előállítása
0,08 g 4-klór-7-metoxí-5-(N-metíl-píperidin~4-il-oxi)~kinazoiín! 0,068 g 2-jőd-anílín, 0,05 ml 6 mólos izopropanolios hídrogén-klorid oldat és 3 mi izopropanol elegyét 2 órán át 80°C-on kevertük. Az elegyet Ö°C-ra hűtöttük, és dieíil-étert adtunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A kapott szilárd anyagot meblén-kioridhan oldottuk, és az oldatot telített vizes nátrium-hídrogén^karbonát oldattal mostuk. A szerves oldatot sziiikagél oszlopéra öntöttük, és az oszlopot metilén-kíond, etil-acetát és metanol 9:10:1 arányú elegyével, majd metilén-kiond, etil-acetát és ammóniával telített metanol 9:10:1 arányú elegyevei eluáltuk. Az így kapott anyagot dietil-éterben oldottuk, és 0,1 ml 6 mólos dietfl-éterés hidrogén-klorid oldatot adtonk hozzá. A kivált csapdákat elkülönítettük, díetil-éterrei mostok, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,081 g cím szerinti vegyületet 'kaptunk, aminek egy részét a 3. példában leírtak szerint a szabad bázissá alakítottuk.
MS: 491 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (CDCb): 2.,1-2,4 (m, 6H)f 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,6(m, IH), 6,55 (s, 1H):, 6,85 (s, IH), 6,95 (t, IH), 7,42 (t, IH), 7,9 « 2H),
8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH).
A 16. példában leírt eljárással, a megfelelő A-klór-kinazokn-vegyület és a megfelelő· anilín-vegyüleí hidrogén-klorid jelenlétében való reagáítatássa.1 állítottuk elő az
5. táblázatban felsorolt (A) általános képietö vegyöleteket. A reakcíőterméket dihidroklorid-só· tormájában kaptuk, aminek egy részéből a 3. példában leírtakkal analóg módon szabadítottuk fel a bázist.
5,..táb.lázaf (A) általános képietö vegyületek
Sorszám és meg- (R’Av CF (Rx)«.
jgggés.........................
| 1. | 7-metoxi- | N-mefíl-piperldin-á-IH | 2,4-dlkiór- |
| 2. | 7-metoxí- | N-metíl-pipendin-4~íl~ | 4~bróm~2~kiór~ |
| /-· o. | 7 -metoxí- | N-metíl-piperidin-é-íl- | 2-kíór-4~áano- |
| 4. | 7-metoxn | N-metíl-pipehdin-4-il- | 2-bróm~4~fiuor- |
| 5 | 7-metoxí- | N-metík-plperidin-é-íl- | 2-bröm-4-kíór- |
| 6. | 7-meíoxí-- | N-meííi--piperid1n-4-íl~ | 2,4~dibrőm- |
| *·: /. | 7-metoxí·· | N-metikpipendirM-í!·- | 2-bróm- |
| 8, | 7 -metoxí - | N-metil~pí:pehdin-4-í1- | 2-bröm-4~metit- |
| 9 | 7-metoxi- | N~meiil~piper!din~4~il~ | 2-fiuo.M-ktör- |
| 10. | 7-metoxi- | N -meti l-píperldi η-4-i i~ | 2-fluon4~bróm- |
| Sorszám | |||
| és meg- ieovzés | (R% | Q' | CR:% |
| 11. | 7-metoxí- | N-met ί 1 -piperi d i n-4 41 - | 2-fluor-3-klór- |
| 1:2.. | 7-metoxí·- | N:-metíl -piperid i n-4 -il- | 2,4-dimetoxl- |
| 13. | 7-metoxi- | N-metíl-pí per id i n~441- | 2:3-dímetoxi- |
| 1:4, | 7-metoxi- | N-meti i -pi pedd i n-4 -4- | 2-metaxi-5~mei.il- |
| 1:5, | 7-met.oxi- | N-met; l-piperid in-4-4- | 2-metoxi-S-k:tor- |
| 16. | 7-metoxi- | N-met:i l-píperld in-4-4- | 2-metoxl- |
| 17. | 7-metoxi- | N-meiti-piped d in-4-4 - | 2-etoxi- |
| 18. | 7-met oxi- | N-met4-pipe?1dln-49l- | 2--(metii-tio}- |
| 1:9. | 7-metoxi- | N~mei4--plperidln-4-4- | 2-acettM-klóf- |
| 20. | 7-metoxi- | N-metii-píperldin-4-4·· | 2-mett;i-54klór- |
| 21. | 7-metoxi- | N-meil-pípendin-4-i!- | 2-meííl-3~klór- |
| 22. | 7-metoxi- | N-metil-piperidin-4-fi- | 2-metíi-4~kiőr- |
| 23. | 7-metoxi- | :N-metil-p;peridln-4-il- | 2-met4~5~roetoxl- |
| 24. | 7-metoxi- | :N-metil-plperidln-4:-il- | 2-izopropen4- |
| 25. | 7-metoxi- | :N-metil-p;peridin-4:-4- | 2-(1-pirroiil)- |
| 26. | 7-metoxi- | N-mefii-pÍperldin-4-il- | 2-piperí:dÍno- |
| 27. | 7-f2~(pirrolidin-1-4)- -etoxl]- | dNopentil- | 2-bróm-ő-metoxl- |
| 28. | 7~[2-(p:lrrolidin~1~4)~ -etoxi)·· | cik:lopent4- | 5-metoxf -2-íp írről i d i n-1-il)- |
| 29, | 7-[2-(ρ Trolid to~1-4)-etoxll- | eikíopentí;·· | o-metoxi-zkmorfoiino- -metil)- |
| 30. | 7~[2-(plrrolídto-1 -4)- -etoxíj- | dklopentil- | S-kló^.S-ímetílén-dl- oxi)~ |
| 31. | 7-metoxi- | pipendln~4~ii~meti!- | 6~k 1 ór-2,3 -(m etilén -di oxi)- |
| 32. | 7~{2-{pírra!idín-1~íi:)- -etoxij:- | 4~teirahtdroplran4~ | 6-kiór~2,3~(meti lén-di oxi)- |
| 33. | ?-íS~(pirro4dm~1 -il)~ -propoxn- | 4-tetrahidropiran4- | 6-klőr-2; 3-(meti1én~di~ oxi)- |
| 34. | 7~(benzíl-oxi}- | 4-tetrahidropirsnd~ | 6 - ki ór-2,3 ~(m et 11 én -di oxi)- |
Megjegyzések az 5. táblázathoz:
1, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDGb): 2,0-2,1 (m, 2H). 2,15-2,4 (rn, 4H)„ 2,3 (s, 3H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, IH), 6,5 (s, IH), 8,82 (s, IH), 7,28 (rn, IH), 7,42 (d, IH), 8,35 (d, 1H), 8,5(s, IH), 9,8 (s, 1H). MS: 433 és 435 (M+H)7
2, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCb). 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (rn, 4H), 2,3 (s, 3H), 27-2,9 (rn, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,42-4,6 (m; 1H), 6,55 (d. 1H),
6,82 (d, 1H), 7,4 (m, IH), 7,55 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,8 (s, IH), MS: 477 és 479 (M+H)7
3, A. szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCR): 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (szd, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,58 (m, IH), 7,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,82 (d, 1H). MS: 424 és 426 (M+Hf.
4, A szabad bázis NMR spektrumának adatai <COCi3): 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,4 (m„ 4HK 2,28 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, IH), 6,8 (s,
H>, 7,1 (m, 1H), 7,35 (m, IH), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, IH), 9,55 (szs, IH). MS: 461 és 463 (M+Kf,
5, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CD€t3): 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (rn, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,8 (d,
1H), 7,3 (m, IH), 7,6 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,6(szs, IH). MS: 477és479 (MM<.
8. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCS); 2,0-2,2 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 2H), 6,55 (s, IH),
6,85 (s, IH), 7,15 (m, 1H), 7,45 (d, IH), 8,45 (s, IH), 8,55 (s, 1K), 9,68 (szs,, IH). MS: 521, 523 és 525 (Md-H)*.
7, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCR): 2,0-2,15 (m,: 2H), 2,15-2,38 (m, 4R), 2,3 (s, 3H)„ 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 <m, IH), 6,5 (d, IH), 6,82 (d,
IH), 7.02 ίπχ IH), 7,35 (m, 1H), 7,3ο (d, 1H), 8,15 (d, IH). 8,5 (s, IH), 9,65 ís, IH).
MS: 443 és 445 ÍM*H)'\
8. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (COCÍ3)· 2,0-2,15 (m, 291), 2,2-2,4 (rn, 4H), 2,28 (s„ 3H), 2,31 ís, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,89 (s„ 3H), 4,55 ím, 1H),6,5 (s, IH), 6,8 (s, 1H), 7,15 (m, IH), 7,42 is, IH), 7,95 íd, 1H), 8,48 (a, IH), 9,55 ($, IH), MS: 457 és 459 (M+Hf.
9. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCÍS): 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H),: 2,85 íd, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 8,5 (d, 1H), 6,82 íd, IH), 7,1-7,2 ím, 2H), 3,58 (s, IH). 8,75 (m, IH). MS: 417 és 419 (M-rHf .
10. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCb): 1,95-2,1 ím, 2H), 2,15 -2,35 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,89 ís, 3Η), 4,55 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,85 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, IH). MIS: 461 és 463 (M+H)+.
11. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCI3): 1,95-2,1 (m, 2H), 2,12 -2,28 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,5 (m, IH), 6,5 (s, IH), 6,8 (s, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 8,55 (s, IH), 8,68 (m, 1H). MS: 417 és 419
12. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (ÜDCI3): 1,95-2,1 (ra, 2H), 2,1 -2.22 (m. 4H). 2,25 is, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,77 ís, 3H). 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,48 ím, 1H), 6,45 (d, IH), 6,52 (m, 1H), 6,8 (rn, 2H), 8,45 íd,, 1,'H), 8,52 (s, IH). MS: 425 (M+Hf.
13. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCb): 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 ís, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,8 ís, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H)„ 4,5 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,8 (d, IH), 8,4 (d, IH), 8,5 (s. 1H), 9,85 (s,
1H), MS: 425 ÍM+H)+.
14. A szabad bázis NMR spektn^mának adatai (CDCb): 1,95-2,1 (m. 2H), 2,15 -2,3 (m, 4H), 2,27 ís, Sri), 2,3 (s, 3H), 2,85 ím, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3Η), 4,5 (rn, IH), 6,5 (s, 1H), 6,8-6,9 (rn, 3H), 8,45 ís, IH), 8,55 (s, 1H). MS: 409 (MeH).
15, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCA); 1,95-2,1 (m, 2K), 2,15-2.3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4.5 (m, IH), 6.5 (d, IH), 6,8 (rn,. 2H), 7,0 (rn, 1H)„ 3,6 (s, IH), 8,85 (d, 1H) MS: 429 ás 431 (M*H)7
16, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCH): 2,0-2,1 (rn, 2H) 2,15-2,3 (rn, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,88 ís, 3H). 3,9 (s, 3H), 4,52 (rn, TH), 8,5 (s, 1H), 6,8 (s, TH), 6,95 (m, IH), 7,02 (m, 2H), 8,55 (s, IH), 8,65 (m, IH). MS: 395
17, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDC'b): 1,4 (£, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 4,4-4,55 (m, TH), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, IH), 6,0 ím, IH), 6,95-7,1 (m,. 2H), 8,38 (m, IH), 6,5 (s, IH), 9,85 (szs, IH). MS: 409 (M+Hf.
18, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDGÍ3): 2.05-2,35 (rn, 6H), 2,27 <s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 ís, 3H), 4,5-4,6 (m, 1 H), 6,5 (d. 1H), 6,8 (d, IH), 7,15 (m, IH). 7,,26 (m. IH), 7,38 (m, TH), 7,98 íd, TH), 8,5 (s, IH), 9,7 (szs, IH). MS: 411 (MMH)T
19, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDC!3): 2,15-2,35 (m, SH), 2,27 (s, 3H), 2.57 (s:, 3H), 2.82 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, IH), 6,52 (s, TH), 6,8 (s, IH), 7,48 (m, IH), 7,75 (d, IH), 8,3 (d, TH), 8,5 (s, IH). MS: 441 és 443 (M+Hf.
20, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (GDCR): 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,26 ís, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,75 (szs, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (szs, IH), 6,5 (d, IH), 6,82 (s, TH), 7,1 (m, TH), 7,18 (d, IH), 7,8 (s, 1H), 8,48 (s, IH), 9,1 (s,: ÍR). MS: 413 és 415 (M-HH)T
21, A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCb): 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (rn, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (szs, 2H), 3,9 (s, 3H),
4,6 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,8 (d, IH), 7,18 (m, TH), 7,28 ím, TH), 7,5 (d, 1H}: 8,45 (s, IH), 9.35 (s, TH). MIS: 413 és415 (M+H)T
22, A szabad bázis NME spektrumának adatat (CDCb): 1 ..9-2,0 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,65-2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, IH), 8,5 (d, IH), 5,8 (d, IH), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,6íd, IH), 8,45(s, 1H), 9,26 (s, IH). MS: 413 és415 ÍM+H)*.
23:, A szabad bázis NME spektrumának adatai (CDC!3): 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,22 ís, 3H), 2,72 ím, 2H), 3,78 ís, 3H), 3,89 (s, 3H)„ 4,55 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,7 (m, IH), 5,8 (d,. IH), 7,15 (d, IH), 7,3 (d, 1H), 8,45 (s, IH),
9,3 (s,. IH). ME: 409 (MH<,
24. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCk): 1,85-2,0 (rn, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,92 ís, 3H), 4,5 ím, 1H), 5,1 ís, IH), 5,25 (s, IH),.6,5 ís, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,,2 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (t„ IH), 7,85 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,35 (s, 1H).
25. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCA): 1,45-1,6 (m, 2H), 1,8-1,95 .(m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,2 (s,, 3H), 2,4-2,55 (szs, 2H), 3,95 (s, 3.H), 4,25-4,35 ím, 2:H), 6,25 (d, 2H), 6,4 (s, 1R), 6,8 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,2 (rn, 1H), 7,3 (m, 1H),
7,35 (m, IH), 8,05 íd, IH), 8,5 ís, 1H), 9,25 (szs, 1H), MS: 430 (M+H)*.
26. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCi3): 1 ,6 (m, 2H), 1,7 (m, 4H). 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 ím, 2R), 2,3 (m, 2H), 2,7 ím, 2H), 2,9 ím, 4H), 3,95 (s, 3K), 4,6 (m, IH), 6,1 (d, IH), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,2 ím, 3H), 8,02 (rn, IH), 8,52 (s,
IH), 9,72 (s, IH). MS: 448 (MM<.
27. A .szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCb): 1,6-1,78 (m, 4H), 1,85 (m, 4H). 2,1 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, IH), 6,4 (d, IH), 6,45 ím, 1H), 6,82 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,85 íd, IH), 8,52 ís, IH),
9,62 (s, 1H). MS: 527 és 529 (M+H)7
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klár-5--(eiklopentil~oxl)-7-{2-íplrrolidin-1 -i!}~
-etoxij-klnazeiíní a következőképpen álfrtottuk elő:
g 7~acefoxí-4-klór-5-(ciklopenfíl~oxi)-kinazoHn; 10 ml ammóniával telheti metanol és 10 ml metanol eiegyét 30 percig szobahöámaérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk,. és a maradékot vízzel eidörzsöltük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,67 g 4-klör-5-(ciklöpentll-oxi)~7-bidroxi-kfnazoHnt kaptunk. MS; 265 (M+H>*.
NMR: spektrum adatai (DMSO-cfe): 1,6-1,75 (m, 2R}„ 1,75-1,85 (m, 2H), 1,852,05 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,7 ís, IH).
0,84 g 4-klór-5-(olk.lopentií-oxf)-7-bldroxi-klnazoHnl az 1. példában leírtak szerint 0,448 mí 2~(pirrolldln-1 -ih-etanohal reagálhattunk. ö,,S2 g 4-klör-5-(dkiopentíl-oxi)-742-ípírrolldin-1 -ií)-etoxi)-kínazoíint kaptunk. MS; 352 és 364 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (COCI3): 1,65-2,12 (m, 12H), 2,65 (m, 4H), 2,97 (m, 2H),
4,25 (m, 2H), 4,9 (m. IH), 8,65 (e, IH), 6,92 íd, IH), 8,8 (s, IH).
28. A reakáóterméket reverz fázisú sziiikagél oszlopon krornatografálva tisztítottuk, eluáiöszerként víz, acetonítril és ammóniával telített metanol csökkenő polahtású elegyeít használtuk A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CÖCÍ3); 1,61,75 (m, 2H), 1,8 (rn, 2H), 1,8-1,95 (m, 8H), 2,05 (m, 4H), 2,65 (szs, IH), 2,95 (rn, 2H), 3,05 (szs, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,25 ím, 2H), 4,95 (m, IH), 8,55 (s, IH), 6,65 (m, 1H)t 6,8 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,5 (s, IH), 9,7 ís, ÍH). MS: 518 (M+H)*.
29« A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCU): 1,65-1,9 (ro, 8H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,85 (ro, 4H), 2,98 (m, 2H)„ 3,42 (s, 2H), 3,55 (ro, 4H),
3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2.H), 5,9 (rn, 1H), 6,6 (s, IH), 8,8 (rn, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,38 (d, IH), 6,42 (s, IH), 9,3 (s, IH). MS: 548 (M+H)*
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(roorfol.lno-mettí}-5-metoxi-a?nílint a következőképpen állítottuk élő;
g 4-metoxí-2-nifrn~toluol, 23 g Nl-brőm-szukcjnlmid, katalitikus mennyiségű benzoíi-peroxld és löö mi szén-tetraklond elegyét 8 órán át visszaföiyatás közben forraltuk. Az elegyet 200 mi metilén-kforiddaí hígítottuk, és 2 mólos vizes nátrium-hldroxid. oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, ezután bepároltuk. 29 g 4~mefoxi--2-nitro-ben· zil-brornidot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk a következő· lépésben.
g 4“metoxl“2~nitro-benzll-bromld 150 ml dieti Péterrel készített oldatához Ö°C-on, keverés közben 2,8 mi morfdint adtunk. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük, és á szünetet bepároltuk. 4 g 2~(moríolino-meíil)-5-meloxí-1 -nítro-benzolt kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCb): 2,4 (m, 4H)„ 3,68 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,88 (s, 3H)., 7,1 (rn. 1H), 7,325 (d, 1H), 7,45 (d, 1H),
Az így kapott vegyület, 0,2 g fö %-os palládium/csontszén katalizátor és 100 rnl metanol elegyét 1 órán át 1 atmoszféra hidrogénnyomáson kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szürletef bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluáíószerként metílén-kioríd és metanol 49:1 arányú elegyét használtuk.
1,9 g 2-(morfolino-metl!A5-mefoxl--anlllnt kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCb): 2,4 (szs, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (szs, 2H), 6,2 (s, 1H), 8,25 (d, IH), 8,9 (d, I H),
30. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCk); 1,7-1,8 (m, 2H)„ 1,9 (szs, -4H), 2,1 (m, 2H), 2,65 (szs, 4H), 3,0 (szs, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,0 (rn, IH), 6,05 (s, IH), 6,-55 (d, 1H), 6,7 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,98 (d, IH), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, IH). MS: 497 és 499 (M+H)k
A kiindulási anyagként felhasznált 6-kíőr~2,3-(metilén~dloxi)-anlíint a kővetkezőképpen állítottuk elő:
£ Ο100 g benzodíoxol, 0,43 g alumihium-tríkiond és 0,55 mól difenil-szuífid ©legyébe keverés közben, 1,7 óra alatt 72,5 ml szulferíí-klonóof csepegtettünk. Amikor kén-dioxíd fejlődése közben megindult a reakció, az elegyet mintegy 22°C-os reakcióhőmérséklet fenntartására vízfürdőn hütöttük. A beadagolás után ez elegyet 45 percig szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson gázmentesítettük, szúrtok, és a szürletef Vlgreaux desztilláló oszlopon keresztül atmoszferikus nyomáson desztilláltuk. 5-Klör-1,3-benzodioxolt kaptunk: fp.: 185-187°C,
NMR spektrum adatai (CDCI3): 6,0 (s, 2H), 6,7 (d, IH), 6,75-6,9 (m, 2H).
4,92 ml dl-lzopropll-amin és 100 ml tetrahidrofurán ©legyébe -76'C-on 14 mi
2,5 mólos hexános n-butií-Htíum oldatot csepegtettünk. Az elegyet 15 percig -78°C-on kevertük, majd az eiegybe 3,73 ml S-klór-1,3-benzodioxoíit csepegtettünk, és még 30 percig kevertük -78eC-on. A reakdóelegybe 30 percig vízmentes szén-dioxid gázt bu~ foorékoltattunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és még 1 órán át kevertük. Az elegyhez vizet adtunk, és a szemes oldószert lépároltuk. A vizes maradékot 2 mólos vizes sősavoldattal pH 2-re savanyítottuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük,, ás vízzel, majd dietil-éterrel mostuk. 5,4 g S-klór-1 .S-benzoÖíoxoM-karbonsavat kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 6,15 (s, 2H), 7,0 (rn, 2H), 13,7 (szs, IH), g Igy kapott, vegyületet 15 ml 1,4-dioxánban. oldottunk, és az oldathoz a megadott sorrendben 4 ml vízmentes· terc-bufanoilt, 1,12 ml trifenll-loszforli-azidof és 0,73 ml theüi-aroint adtunk. A kapott elegyet 4 órán ét 1ö0°C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk. és a maradékot etil-acetát és 5 %-os vizes citromsav oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vizes nátrium-klorid oldattál mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároituk. A maradékot szilikagél oszlopon krornafegraíálva tisztítottuk, eíuálöszerként petroiéter (fp.: 40-60®C) és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használtuk. 1,1 g
5“kiór-1,3-benzodiöxok4-ll-karfeamlnsav~terc-butil-észtert kaptunk.
NMR spektrum: adatai (DMSO-ds): 1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1Ή), 6,95 (d, IH), 8,75 (s, 11-1).
1,1 g így kapott vegyület, 8 ml: friííuor-eoetsav és 20 mi metllén-klorld eíegyét 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük.. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot etil-ecetét és telített vizes nátrium-hidrogén-karttonát oldat között megosztottuk. A szerves fázist vizes nátrlum-klodd oldattal mostok, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, maid bepároifuk. 0,842 g 6~klőr-2i3-(metilén-títoxi}-anlllnf kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 5,15(s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,25 (d, IH), 6,75 (d, 1H).
31, Reagensként 0,4 g 54H-(terc-butoxi-karbonll)~plperldln-1-il-metoxl)-4-klör-7-metoxi-kinazolint és 0.089 g6-klór-2,3-(metílén-dioxl)~annlnt használtunk.. Az elegy megtúgosílása és oszlopkromatográfiás tisztítása után kapott terméket 15 mi 2 mólos dietll-éteres hidrogén-ktond oldatban szuszpendáltuk, és a szuszpenziót 3 érán át szobahőmérsékleten kevertük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, dietil-éterrei mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Dihldroklortd-sót kaptunk. MS: 443 és 445 (MH<.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^: 1,4-1,6 (m. 2H), 1,95 (d, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H):, 3,97 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,95 (d, 1Ή), 7,03 (ö, IH), 7,07 (d, IH), 7,11 (d, 1H), 8,74 (s, IH), 6,8-9,0 (m, 2H), 10,25 (szs, IH).
32. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCh): 1,8-1 ,9 (m, 4H), 1,9-2,05 (m. 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,62,7 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,71 (d, IH), 8,84 (d, IH),
6,97 (d, IH), 8,5 (s, 1H), 3,3 (s, IH). MS: 513 és 515 (M+H)*
A kiindulási anyagként felhasznált 4~kiör-7~í2-(plrrQlÍdin-1 -I5)~etoxil~5-(tetrehidropi:ran-4-d-oxl)-kínazoíint a 19. példához fűzött 6. megjegyzésben leírtak szerint állítottuk elő.
33. A szabad bázis I4MR spektrumának adatai (CDCI3); 1,75-1,9 (m, 4H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,2-2,3 <m, 2H), 2,55 (szs, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65 (ra, 2H), 4,02 <m,
2H), 4,15 (m, 2H>, 4,8 (m, IH), 8,05 (s, 2H), 5,52 (d, 1H), 6,72 (d, IH), 6,82 (d, IH),
6,97 (d, IH), 6,5 (s, IH), 9,26 (s, IH). MS: 527 és 529 (M+H)*
A kiindulás! anyagként felhasznált 4-klór~7-j3~(pirro1idin-14i)-propox!j-5-(tetrahidropiran-4~ii-oxd-kinazoiint a kővetkezőképpen állítottuk elő:
0,112 g 4-klór-7~hídroxí~ő-(tefrahidropíran-44f-oxi)4dn:azolinía 19. példához fűzött 6. megjegyzésben leírtak szerint 0,062 g 1-(3-h!droxl~propíl)-plrrolídlnnel reágáltattunk. 0,125 g 4-klör--7-{3~(pirrolldln-1 ~ll)~piOpoxij~5-(tetrahidropiran-4-il-oxl)-kinazollnt kaptunk.. MS: 392 és 394 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (CDCU): 1,7-1,9 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 6H), 2,55 (szs, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,,2 <m, 2H), 4,75 <m, IH), 6,6 (d IH), 6.95 (d, IH), 8,8 (s, IH).
34, A szabad bázis NMR spektrumának adatat (CDCí2): 2.1-2,2 (m, 2R), 2,15-2,3 (ra, 2H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,95-4,08 (m, 2H), 4,75 (m,: IH), 5,18 (s, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, IH), 6,75 (d, IH), 6,9-7,0 <m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,55 (s, 1R), 9,34 (s, IH). MS: 506 és SOS (M+H)*.
A kiindulási anyagként felhasznált 7-(henzikoxí)-4-klér-5-(tetrahidropiran-4-ll·' -öxij-kinszchní a következőképpen állítottuk elő.
g 7-(benzil-oxi)“5-hidroxi-3-(:pivaloii-ox!-metí1)~3í4-di'h!dro~kínazoíin-4-on! 5,4 g 4-hidro.xi-tetrahidropirán és 200 mi metiíén-klohd 5°C~os elegyéhez keverés közben. részletekben 16,3 g azodlkarbonsav-dl-tsrc-buttl-észtert adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 2 órán át kevertük. Az elegyet hepároltuk, és a maradékot .ammóniával telített metanolban, oldottuk.. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk, és a maradékot dietll-éterrel eldörzsöltök. A kapott: szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítottuk. 12,5 g 7~(benzil’O'Xi)~5-(teíreh!dropiran-4~ií~oxi)~314-dlhidrOkinazonn-4-ont kaptunk. MS: 353 (Mv-H)k
NMR spektrum adatai (DMSO-de); 1,6-1,7 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,9 ím, 2H), 4,75 (m, 1Ή), 5,22 (s„ 2H), 6 J (d, 1H), 6,3 (d, IH), 7,3-7,5 (rn, 5H),
7,9 (s, 1H).
g 7~(bsnzil-oxi)-5-(totrahldrQplran-4-1i-oxi)-'3,4-dlhldro~kin:azoHn-4~on, 2,8 ml foszfonl-kiorid, 11,4 mi di-ízopropií-efil-amín és 130 mi 1,2-diklór-etán elegyet 3 órán át '80°C~on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a kapott 7-(benzi.l-oxi)-41k.iőr-5-{tetrabldroplran-4-!l-oxl)-kinazolint további tisztítás nélkül használtuk.
18. példa
4-(2.eáDikiór-a.niiino)“7-metDxi-5-<'N-metli-pipendin-4-i:l-.oxi)-kinazoi:in-díb)drokiorid előállítása
0,105 g 2,6-diklór-anHin 3 mi dimetil-formamiddal készített oldatához 0,65 ml 1 mólos tetrahidrofurános nátnum-bexametsl-díszilazán oldatot adtunk, és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten kevertük.. Az elegyhez 0,1 g 4-klór-7-metoxi-5-{N~metíl-pipandln-4~í!-oxí}-kinazGlin 8 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk, és a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez telített vizes ammónium-klorid oldatot adtunk, és etil-acetáttal extraháituk. A szerves fázist bepároituk. és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk Eluáiószerként metilén-kíorid, etil-aoetát és metanol 9; töri arányú elegyet, majd metilén-klorid. etii-acetát és ammóniával telített metanol 9:10:1 arányú eiegyét használtuk. Az igy kapott anyagot dietll-éterrel eldőrzsöltűk. A szilárd anyagot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A kapott anyagot 2 ml izopropanol és 2 ml dietií-éter elegyében oldottuk, és az oldathoz 0,11 ml 5 mólos Izopropanolos hidrogén-kiorid oldatot adtunk. Az eiegyet bepereltük, és a szilárd maradékot csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,06 g cím szerinti vegyületet (dodrokiorid~so) kaptunk, aminek egy részét a 3. példában leírtak szerint a szabad bázissá alakítottuk. MS' 433 és 435 (M-H-S)*.
NMR spektrum adatai (CDCI-a): 2,0-2,.1 (m, 2H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), t,4 fm, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,85 (d, IH), 7,22 (m, IH), 7,45.« 2H), 8,5 (s, IHk 9,3 (s, IH).
19. példa
A 18. példában leírt eljárással, a megfelelő 4-kíór-kínazoilnok és a megfelelő anilln-vegyölotek nátríum-hexametií-diszílazán jelenlétében végrehajtott reagáltatásával állítottuk elő a 6. táblázatban felsorolt (A) általános képletű vegyüieteket. A kapott termékeket dihldroklorld-só képzésén keresztül tisztítottuk; a só egy részéből - ha mást nem köziünk - a 3. példában leírtak szerint szabadítottak fel a bázist.
6. táblázat (A) általános képletű vegyületek
| Sorszám | |||
| és megjegyzés | RX | cr | Λ |
| 1. | 7-metoxl- | N~metil-piperidin-4-il- | 2 -b róm -4 -klor-6-f luo r- |
| 2. | 7-metoxí- | N-metií-piperidin-é-ii- | 4-kiőf~2~(thíioor~metií)- |
| 3. | 7-metoxl- | N-metil-piperídín-4-il- | 4~cieno-2-(trifluor-metll) |
| 4. | 7-{2-ipírrolidm-1-y)- -etoxij- | cikíopentíf- | 2-brór?v-4-ktör-6-fluor- |
| 5. | 7-|2-(pirrokdin-1 -íl)- -eiöxij- | cíkíopeniil- | 4-klőr-2-(trífioor-metil)- |
| 6. | 7-f2~(pírrolidí n-1 -íl)~ -etoxi}- | 4-teirabidropiranll· | 4klóm2~(frifíuor-meíi:í}~ |
| 7. | 7-{2-(pirrolldln-1-il)- | 4~tetrabíőropíraníl~ | 2-brőm-4~kíér-6~fíuor- |
-etoxi]Megjegyzések a 6, táblázathoz:
1. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCk)· 1,98-2,1 (m. 2H), 2,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,7 (szs, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,65 (ni, IH), 6,88 (g, 1H), 6,85 (d, IH), 7,25 (m, IH), 7,52 (d, IH), 8,48 (s, 1H)„ 9,15 (s, IH). MS: 495, 497 és 499 (M+H)'.
2. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDds): 1,82-2,05 ím, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,2.5 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6:18 (d,
1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,4 (s, IH), 9,5 (s, 1H). MS: 467 és 469 (M4H)+.
3. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCI3): 1,9-2,0 ím, 2H), 2,15-2,25 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (szs, 2H). 3,85 (s, 3H), 4,55(m, 1R), 6,6 (d, IH), 6,9 (d, IH), 7,88 (m, IH), 8,0 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 3,52 (s, 1H), 9,78 (s, 1H). MS: 458
4. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCk): 1,7-1 ,95 (m, 8H), 2,05 (szs, 4M), 2,65 (szs, 4H), 2,95 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 5,02 (m, IH), 6,6 (s, 1H), 6,85 ( IH), 7,2 (m, IH), 7,5 (s, 1H), 8,45 ís, IH), 9,1 (s, 1H), MS: 549 és 551 (M-í-H)+.
5. A szabad bázis NMR spektrumának adatai (CDCh): 1,5-1,75 (m, 2H), 1,75-1,9 ím. 6H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,62 (szs, 4H), 2,98 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,98 (rn, 1H), 6,6 (s, 1H),:6:,85 (s, 1Ή), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, IH), 7,85 (d, IH), 8,45 ís, IH), 9,45 (s, IH). MS; 521 és 523 (M-t-H)*
6. A dihidroklönd-sö NMR spektrumának adatai (DMSO'-de + CFHCGOD): 1,8-2,2 (m, 8H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,5 (t 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 3,25 (d, 2H), 4,6 (t 2H), 5 (rn, 1H), 7,0 (d, IH), 7,2 (d, 1H), 7,75 (d, IH), 7,95 (m, 1H), 8,0 (d; 1H), 8,8 (s, IH). MS: 537 és 539 (Ms-R))
A kílrMulási anyagként felhasznált 4~ktör-7-[2-{pirroiídin-14l)-etoxi)-5-(tetrahid· roplran-4-ihaxO-kinazollnt a kővetkezőképpen álíitottuk elő:
0,75 g 4-kfór~7~htdroxi-5Xtotrahidropiran-4-il-oxi)-k|na2olin, 1,14 g trifeniHoszfin, 0,372 g 1-(2-hídroxí-eííl)-plrolld!n és 20 ml metilén-kloríd elegyéhez keverés közben 0,99 g azodlkarbonsav-di-terc-butil-észtert adtunk, és az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, Az elegyet szilikagél oszlopra öntöttük, es az oszlopot metflén-klond és metanol 49:1 arányú elegyével, majd metllén-klond és ammóniával telített metanol 97:3 arányú elegyével eluáítuk. 0,9 g 4-klőr-7-í2-(plrrolidin-1-ll)-etoxii-5(tefrah:droplran-4-li-oxl)--kinazoiint kaptunk. MS.: 378 és 380 (M+H)7
NMR spektrum adatai (CDCA): 1,6-1,9 (rn, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,85-3,75 fm, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,25 fm, 2H),
4,75 (m, 1 Hl, 8,7 íd, ÍH), 6,96 fd, ÍH), 9,81 (s, ÍR),
7. A dihldrokiorld-só NMR spektrumának adatai (OMSQ-de a CF3CöOD): 1,85-2,2 fm, 8H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,5-3,.65 fm, 2H), 3,85-3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,8 (t, 2H), 5,15 fm, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,87 fd, 1H), 8,88 fs, 1H). MS: 565 és 567 (M-rH)+.
20. példa
4-{2-8róm-5-metoxi-aníline)-7-hldroxi-5-fpipendin-2-ii-oxj)-klnazolía előállítása
0,35 g 7'-(Οβηζϋ-οχ1)-4“(2~όϊΌίΤί-5-ί·ηθ1οχΙ~3ηΠ1ηο)~5~(ρφοπάΙη-4~ίΗοχ!)-2ΐη3ΖΰΙ1η és 6 ml trifluor-eceteav elegyét 5 órán át SCkC-on kevertük. Az elegyet bepereltük, és a maradékot 12 ml vízben oldottuk. Az oldatot nátrlum-hidrogén-karbonáttal pH 8-ra lúgositottuk, A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel és etii-acetáttal mostuk, és csökkentett nyomáson szántottuk. 0,28 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 445 és 447 (M+Hf.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 1,95-2,15 (m, 2H), 2,32 (d, 2H), 3,05 (t, 2H),
3,3-3,4 (m, 2H), 3,8 (s, 3-H), 5,0 (m, 1H); 6,75 fm, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,98 (s, ÍH), 8,4 (s, 1H), 9,58 (s, 1H).
21. példa
4{2-Kiőr-S-Ímetoxs-anilino):-7-hidlroxA5-(tetrahidropiran-4-il-oxi)-kinazolín előállt-fása
0,78 g 7-(benzii-oxh-4-(2-klór~5-metoxl-anjlmo)-&-(fetrah!dröplran-4-iÍ-oxí)4<lna·· zoiint a 20; példában leírtak szerint 5 rnl tnfluor-ecetsavvai reagálhattunk, A reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékot dtetil-éterrel eidörzsöltük. A csapadéköt elkülönítettük, és a szilárd anyagot metilén-kiorid és ammóniával telített metanol elegyében oldottuk, Az oldatot bepároltuk, és a maradékot szilíkagél oszlopon kromaíografáíva tisztítottuk, Eluálöszerként roefllén-klöhd és metanol 97:3 arányú elegyét használtuk.
0,47 g cím szerinti vegyüíetet kaptunk. MS: 402 és 404 (M-sHf.
NMR spektrum adatai (DMSG-ds): 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,95 (m, 1K), 6,7 {$, IH), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,5 (d, IH), 8,12 (d,
1H), 8,4 (s, 1H), 9,85 ($, IH).
22. példa
4-(2-Klór-5-metoxi-enjlino-7-E2R)-2-hídroxi-3-mortolino-nropoxl1-5-(tetrahldroplran-4-il-oxi>-kmazolm előállítása
0,08 g 4-(2-któr-5-metöxi-anilino)-7-((2R).-2,3-epoxl-propox'ij-5-ttelrahidropiran-é-ll-oxü-klnazolln, 0,044 mi rnorfolin,, 1 mi etanol és 1 mi kloroform elegyét 16 érán át 45*€-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütötíük és bepároltuk. A maradékot pentánnal eldörzsoitük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,08 g cím szehntí vegyüíetet kaptunk. MS: 545 és 547 (M+Hf,
NMR spektrum adatai (DMSO-de + CFjCOOD): 1,9-2,05 (m, 2H), 2,15 (d, 2H),
3,1-3,45 (m, 5H), 3,45-3,6 (m, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,1 (m, 2H), 4,22 <m, iH), 4,45 (m, 1H), 5,15(m, IH), 6,95 (s, IH), 7,02 (m, 1H), 7,15 (s, IH), 7,5-7,6 (rn. 2H). 8,9 (s, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált4-(2-klór-5Hnetöxi-an]lino-)-7~|(2R)-2,3-epoxt-propoxi1:-5-(tetrahídropiran-4~ii-oxí>kinazolínt a következőképpen állítottuk elő:
0,19 g 4-(2-klór-5-roetoxi~ani!ino)~7-hídroxl-5-(teírahidropiran~4Hí-oxí>kinazolin 2 ro! dimetil-acetaroiddal készkett oldatához 0,213 g cézíuro+fluoridot, majd 0,119 g (2R)'-.(~)-giicldil-tozíiáiot adtunk, és az elegyet 4,5 órán át SÖ^C-on kevertük. Az elegyet bepároknk, és a maradékot etil-acetát és telített vizes nátnuro-hidrogán-karboná oldat között roegoszláttuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd: bepároltuk. A maradékot sziiikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluáíőszerként metilén-klorid és metanol 49:1 arányú elegyét használtuk. 0,1.65 g 4~(2-klór-5-roetoxf-ahiimo)-7-|(2R)-^S-epoxi-propoxIj-'S-Ctetrahldropíran^-íi-oxi^-kinazoílnt kaptunk. MS.: 458 és 460 (M+H) .
NMR spektrum adatai (CDCp): 2,0-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2B), 2,8 (m„ IH), 2,98 (m, IH), 3,45 (szs, 1HV, 3,6 (t, 2H)„ 3,85 (s, 3H),3,95-4,1 (m, 3H), 4,45 (ro, IH), 4,75 (ro, IH), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,85 (s, IH), 7,32 (d, IH), 8,2 (d, 1H), 8,6 (s, IH). 9.85 (s, IH).
4-(2-Klör-5-mefoxi-anHine)-7-í(2R)-2-hjdroxí-9-(4-roetif-p|perazln-1-il)-propox)l·
-5--(fetrahidropiran-4-il-oxí)-kinazo0n: előállítása
0,07 g 4-(2-klór-5~metoxí-anitino)-7-[(2R)~2,3-epoxí-propóxÍj-5~(.tetrahídropiran-4-ii-oxí)-kínazolint a 22. példában leírtak szerint 0,05 ml 1-metll-plperazínnal reagáltaitunk. 0,04 g óim szerinti vegyüietet kaptunk, MS: 558 és 560 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 1,8-1,9 (ro, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (d, 2H), 2,25-2,6 (ro, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (ro, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (ro, 1H),
4,9 (d, 1H), 5,1 (m.; 1H), 6,8 (ro, 1H)„ 6,65 (d, IH), 6,35 (d, IK), 7,5 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,5 (s, 1H)„ 9,9 (s, 1.H).
24. oslda
4-{2.-Bróm-4-mefoxi-ani1tnQ:)-7-hidroxí-5-detrahldropíran-4-H-oxinkinazoiin eleáBása
1,7 g 7-acetoxf-4^ktlór-5-(tetrahidropiran~4-it-oxi)-klnazohn, 1,1 g 2~bróm~5-metoxí-anötn és 10 mf izopropanol elegyét 1 órán át 6öcC-on kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, izopropanoilal mostuk, és csökkentett nyomáson szántottuk. 2 g 7-acetoxt-4-(2-bróm-5-metoxi-ani.l«o)-5~(tetrahídropiran“4~ili~oxl)-klnazotin-hidrokl.ori“ dót kaptunk. MS; 488 és 490 <M*Hf..
NMR spektrum adatai (DMSO-ds * CFsCOÖÖ): 1,9-2,1 (m, 2H), 2,17 (ο, 2H),
2,38 (s„ 3H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,1 (m, IH), 7 -0 (m, 1H), 7,32 ts, IH), 7,42 (d, IH), 7,5 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).
9,15 g így kapott vegyület és 5 ml ammóniával telített metánoi elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk., és a maradékot vízzel eidörzsoiíük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,091 g cím szerinti vegyületet kötünk.. MS: 448 és 448 (M+H)*.
NMR spektrum adatai fDMSO-fo); 1,8-2,0 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,52 (t, 2H),
3,8 (s, 3W), 3,9 (ra, 2H), 4,95 (m, 1H), 8,7 (s, IH), 8,75 (m, IH), 8,8 (d, IH), 7,8 (d,
1H), 7,85 (d, IH), 8,35 (S, IH), 9,85 (s, IH), 10,58 (s, TH).
A kiindulási anyagként felhasznált 7-a.cetoxi-4-kíór-5-(letrabidropi.ran-4-il-oxi) -kinazoilnt a következőképpen állítottuk elő:
1,52 g 7-aeetoxf-5~(tetrahídmpiran-4-í'i-oxi)-3,4-dihidro-kfnazoifn-4on, 30 mi
1,2-diklőr-etán, 0,.51 ml foszfomoxi-kloríd és 2,17 ml dí-izöpropíl-etil-amin elegyét 2 órán át 80°C-on kevertük. Az elegyet bepároiíuk, és a kapott: anyagot továbbfeziííés nélkül használtuk.
4-{2-K.iór~5-metoxi-anllino)-7-hidroxí-5-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-kinaz.ol.in. eíőáilítása
0,39 g 7-(benzil-ox.l)-4-(2-k:lő:r-5-metexl-an:llinu)-5-(teirat';idfOfuran-3-il'-oxi)-klna~ zoíint a 20. példában leírtak szerint 2,5 ml trifluor-ecatsawal reagáltattunk A reakcióelegyet bepereltük.., és e maradékot dietií-éterrel eídörzsöltük. A csapadékot elkülönítettük, és metílén-kioríd és ammóniával telített metanol elegyében oldottuk. Az elegye! bepároltuk, és a maradékot szilikagéi oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluáiószerként methén-klorid és metanol. 97:3 arányú elegyét használtuk. 0,47 g cím szerinti: vegyületet kaptunk. MS: 388 és 390 (M+Hf.
NMR spektrum adatai (DMSO-de + CF3COOD): 2,2-2,3 (rn, 1 HA 23-2,5 (m,
ÍH), 3,8 (s, 3H), 3,75-3,9 (m, ί H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (d, ÍH), 5,5 (m, 1H), 6,8 (s, IH),
6,92 (s, IH), 7,02 (m, IH), 7,55 (d, ÍH), 7,6 (d, ίH), 8,85 (s, IH).
példa
4~(2-Klór-5-metoxl-anl II no)-7-hidroxi-5-;zopropoxnkí nazc 11 n e lőá 11kása
0,33 g 7-:(benzií-oxí)-4-(2-klér~5-metoxi-anHíno)-5-lzopropexÍ-k;nazoíint a 20. példában leírtak szerint trifluor-ecetsavvai reagáltattunk. ö, í 7 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 360 és 360 (M+Hf..
NMR spektrum adatai (DMSÖ-de + CF3COÖD): í ,55 (d, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,1 (m, IH), 6,8 (s„ ÍH), 6,92 (s, 1H), 7,0 (m. ÍH), 7,58 (d, ÍH), 7,65 (d, 1H), 8,85 (s, IH).
27. példa
4-(Benzofufan-7-il-amlno)-7-<netoxi-5-:(N-n'tetiil-piperidln^t-il-oxi)-kirtazoíín-d'ihidrokioríd előállítása
4-Klór-7-:metoxl-5-(N-metl|-piperidin-4-il~oxi)-kinazolínt az 5. példában leírtak szerint 7~amino-benzofuránnal reagéitattunk. A cím szerinti vegyületet kaptuk, ami73l·nek egy részét ammóniával telített metanollal kezeltük.. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk.. A szabad bázist kaptuk MS: 405 (MM-I)*.
NMR spektrum adatai (CDCi3): 2,15-2,35 (m, 8H), 3,23 (s, 3H), 2,92 (m, 2.H),
3,9 (s. 3H), 4,6 (rn, UH}., 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,25-7,4 (m, 2H), 7,68 (d, IH), 8,56 (d, 1H), 8,6 (s, IH), 10,25 (szs, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 7-sminc-benzofuránt a következőképpen állítottuk elő:;
0,5 g 7-nitro-benzofurán (J. Mód. Chem. 31, 1934 (1388)1, 0,02 g Raney nikkel és 9 ml metanol 550C-os elegyébe keverés közben 0,45 ml hidrazin-hldrátot csepegtettünk. A kapott: elegyet 30 percig visszaföiyatás közben forraltuk. A katalizátort, kiszűrtük, és a szünetet bepároltuk. A maradékot metitén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. Olaj formájában 0,4 g 7-amino-benzofuránt kaptunk.
NMR spektrum adatai (D:MSO~d6): 5.2:5 (szs, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (m;, 2H1 6,9 (t, 1H), 7,85 (d, IH).
28. Példa
4-(3-KJór-benzofuran-/-il-amino)-7-|3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi1-5-(tefrahidrop;ran-4--fl-oxü-kinazolin--dih:idrcklon;d előállítása
4-Klór~743-(4“metii-pí:perazí:n-14i:)-propoxlj-5-(tefrahl:dropíran-4-ií-oxi)~:kínazolint az 5. példában leírtak szerint 7-amino-3~klór-benzofuránnal reagáltattünk. A dm szerinti vegyületet kaptuk, aminek egy részét ammóniával telített metanollal kezeltük.. Az elegyet szűrtük, és a szürletef bepároltuk. A szabad bázist kaptuk. MS: 522 és 524
NMR spektrum adatai (CDCb); 2,07 (m, 2'M), 2,1 (m, 2H), 2,25 (m„ 2H), 2,27 (s,
3H), 2,35-2,68 (m, 10H), 3,6 (t, 2:H), 4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,85 (s, IH), 7,35 (m: 2H), 7,65 (s, IH), 8,6 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3 (s, IH).
29. példa
4-(2.4-Dlkiör-S-metoxí-anjl:ino)-7-í3--f:prperazín:-íll)-propoxl1-5-(tefrahldr'opíran-4-jl-oxü-kínazolin-dibldroklorid előállítása
0,12 g 4-(2,4-dlktör-5-metGXÍ-anilino)-7-{3~[4~{tero-butoxi~karbonn)-piperazln-1 -il:]-propoxr>-5-(fatrahldropiran-4-il)-kfnazolín és 2 mi trifluor-ecetsav elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároituk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöitük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A szilárd anyagot dietll-éterben oldottuk, és 0,5 ml 6 mólos díetli-étercs hidrogén-klorid oldatot adtunk, hozzá. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,112 g: cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 562 és 564
NMR spektrum adatai (DMSÖ-cfe + CF3COOD): 1,9-2.1 (m, 2H), 2,15 <d>: 2H), 2,26-2,4 (ro, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,4-3,,9 (ro„ 10H), 3,92 (s, 3H),: 3,95 ím, 2H), 4,39 (f,
2H), 5,2 (m, IH), 7,0 (d, 1H)„ 7,2 (d, 1H), 7,78 (s, Ί H), 7,82 (s, IH), 8,9 (s, I H),
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2,4-diklör-5-metoxi~anHno)~7-{3-|4-(terc-butoxl~karbonr!)-píperazln-1-ill~propoxl}-5-(tst?'ahldroplran-4-ll-oxl)-kinazolínt a következőképpen állítottuk elő:
0,109 g 4-(2,4-díklór-5-mefoxl~anllino)-7-hldrQxl-S-(tefral''ildropk'an-4-íl-oxi)-kln” azol int a 12. példában leírtak szerint 0,074 g 1-(terc-butoxs-karboníl)-4~(3-hidrexi-propi!)-piperazlnnal reagáitattunk.. 0,12 g 4-(2,4-dikiór-5-metoxí-anlilno)~7-{3-l4-(terc-butoxi4<arbonil,)~p:iperazin-i -il1-propoxl}~5~(tetrahldropiran-4-ii-oxl)-kinazöíint kaptunk.
30. példa:
4-(2,4-f)lklór-5-rnetoxl-anj|lno)-7fpiperidjn-4-ii-metexi:|-5-ítefr:ahidroplran-4-ii--oxn-klnazolin előállítása
0,11 g 4-{2,4-dikiör-5~m:etoxi-enilino)-7-(1 -(terc-butöxl-karbonil)-piperidln-4~ll·
-metoxÍj-5-(t:etrahídröplran-4-;l~oxí)-klnazolin és 2 ml trifluor-ecetsav elegyét 2 órán át
3szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot díetiHéterrel eldőrzsőitük. A kivált szilárd anyagot elkütönkettők,, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A szilárd anyagot díetíi-éterben oldottuk, és 0,5 ml 6 mólos dietíi-éteres hidrogén•-kiorid oldatot adtunk hozzá. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, dietll-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szsárítottuk. A cím szerinti vegyülete díhidroklorrd-sólát kaptuk. A szilárd anyagot metllén-kíorídban oldottuk, és néhány csepp ammóniával telített metanolt adtunk hozzá. Az oszlopot szilikagéüel töltött kromatografáló oszlopra öntöttük, és az oszlopot metilén-klorid és ammóniával telített metanol elegyével eiuáifuk. 0,06 g cím szerint:! vegyületet kaptunk. MS: 533 és 535 (M+H)7
NMR spektrum adatai (COCA): 1,9-2,1 (m, 2H>, 1,95 (d, 2H), 1,9-2,15 (m, 3H),
2,52 (d, 2H), 2,7 (m); 2H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (td, 2H), 4,75 (m, IH), 6,6 (d, ÍH), 6,85 (m, IH), 7,45 (&. IH), 8,4 (s, IH), 8,6 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2,4-diklór-5-metoxi~anilíno)~741~iterc-butoxl~karPon:il)~piperidin-4-ii-rr5etoxí]~5-(tetrahídroplran-4-il-oxi)-kinazolint a következőképpen állítottuk elő:
0,109 4-(2,4--dlkíór-5-metoxi-antllno)-7-bldroxi-5-(tetra:hidropiran-4-ii-oxp-kinazollnt a 12. példában leírtak szerint 0,065 g 1~(fes'C-butoxi-karbonil)-plperidln-4-ll-metanolls; reagáitattunk, 0,11 g4~:(2,4-díkíőr-5-rrietoxi-anílíno)~7-{1~(tero-feutGXí~kas'foonil)-pIperidfn-A-il-metoxlHS-ítetrahidmpIran-A-ii-oxO-klnazolint kaptunk.
31. példa
4-í6-Kjór-2,5-(metílén--dioxi)-anlllnoí-7-fíuor-5-{pipehdín-4-||-oxí)-kinazei:|n-díhidroklorid előállítása
0,12 g 541 -(terc-bütoxl-karbonil)-piperidin-4-il-oxi1-6-l6-klór-2,3--(mefiién-dioxl)~ ~anllínoj~7-fluor~kmazoiin-dlbldrokiorid és 5 ml 2 mólos dletil-éteres hidrogén-kiorid oldat eiegyét 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot elkülönítet4tűk, dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szántottuk. 0,086 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 417 és 419 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (DMSO+á): 2,1-2,3 (ro, 4H), 3,0-3,15 (m, .2.H), 3,3 (rn, 2H), 5,1 (ro, IH). 6,12 (s, 2Η), 7,01 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7.3 (d, IH), 7,53 (d, IH), 3,75 (s, 1Ή), 9,05 (szs, IH), 9,3 (szs, 1H), 9,95 (szs, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált 5-[1-(terc-butoxi-ka?bahil)~pipendin-4-il-oxi]-4-(6~klör“2,3-(metiíén-dioxl)-anilinoj-7~fluor-kinazoiin-dlhidroklorldot a következőképpen állítottuk elő.
1,65 g 4-hidroxl-plperid:in-1-k.efí)onsav-te're-butil-észter 10 mi dimetil-formamiddal készített oldatához részletekben 9,55 g nátrlum-hidndet (60 %-os ásványolalos diszperzió) adtunk, és a kapott elegyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 1 g S,7-ddjeor-3,4-dlhidrö-kmazolin~4-öni adtunk, és a kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 100 ml vízbe öntöttük, és erélyes keverés közben jégecettel pH 5-re savanyítottuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, vízzel és dlef fi-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 1,4 g 5~[1-(terc~butoxl-karbonll}~píperidln-4~il~oxii~7rtiuor-3,4-dibldro-kinazolin~4-önt kaptunk. MS: 364(M+Hf,
NMR spektrum adatai (CDCb}: 1,47 (s, 9H), 1,94 (m, 4H), 3,5 (m, IH), 6,68 (m. IH), 7,0 (m. IH), 7,9 (s, IH), 10,55 (szs, 1H).
0,15 g 5~ri-(ferC“bufoxl-karbonli)~pipendln-4--il-oxlk7-fh.ior-3,4
3,8 (m, 4H), dihldrö-kinazölln·
-4-on, 0,216 g infenil-íoszhn, 0,12 ml szén-tetraklorid és 5 ml 1,2-dlklór-etán elegyét 1 órán át 70cC~on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot szíiíkagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerkéni meiiSén-klorld és etíl-acetát 9:1 arányú elegyét használtuk 0,1 q 5-(1-(tete-butoxi:4<atbonH)dpípenóin-4-il-oxi]-4-klér-7· -íluor-kínazoiiní kaptunk. MS: 332 és 384 (M+H)+.
S 3
NMR spektrum adatai (CDCU): 1,48 (s, 9H), 2,0 (rn, 4H), 3,5-37 (ro, 4H), 4,8 (ro, 1H), 6,8 (ro, IH), 7,3 (ro, 1H), 8,9 (s, 1H).
Az így kapott vegyület 9,049 g 6-klér-2t3-(roetílén-dioxi)-arkllro 1 csepp 5 mólos izopropanolos hidrogén-kloríd óidat és 1 mi izopropanol ©legyét 15 perelő 5ööC~on, majd 45 percig: 80°C-on kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, izopropanolal, etil-acetáttai, végül dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,065 g 5-(1-(terc-bütoxl“karbopíllpipendin-4iiOxl}~4-[6-:klór-2,3~(metllén-d:iox!)-aniknoj-r-fiuor-kmazoíin-dibldrokloridot kaptunk. IMS: 517 és 51:9 (M+H)*
NMR spektrum adatai (DMSO~ds): 1,4 (s, 9H), 18-2,0 (ro, 2H), 2,0-2,715 (ro, 2H), 3,05(szs, 2H), 3,9 (d, 2H), 5,05 (ro, 1H), 6,11 (s, 2H),ro 7,1 (d, IH), 7,2 (ro, ÍH),
7,52 (d, 1H), 8,7 (s, IH), 9,92 (szs, 1H).
32. példa
4-l6-Kiór-2.34metilén-dioxO-a.nil'inol5-(plpendin-4-il-oxi)-kina2ölln~dihidrok1ond előállítása
0,1:4 g 5~[1~(terc-butoxi-kart3onil)-p!peridin-44loxt]r4^6-kiór-2,3~(metilénrdiox·!)-anllinol-klnazolln-dihidroklondot a 31. példában leírtak szerint hídrogén-kioríddaí rea-gáltatfunk. 0,113 g cím szerinti vegyüíetet kaptunk. MS: 399 és 401 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (D:M:SO~d:s): 2,15-2,34 (ro, 4H), 3,15 (rn, 2H), 3,3 (ro, 2H),
5,17 (ro, IH), 6,17 (s, 2H), 7,07 (d, IH),. 7,16 (d, IH), 7,58 (ro, IH), 8,06 (ro, IH), 8,88 (s„ IH), 9,14 (szs, 11H), 9,32 (szs, IH), 10,28 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 5-[1:-(tero-butoxHkarbonil)~pip©:ddiin-4-íl-oxll·· -4-i6-ki:ór-2,3-(roetílén-dioxi)-aní:ilno]~kinazoíin-dihidrok:lorldC!t a 31 példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítottuk ©lö a következő módon:.
0,33 g 4-hídroxi-piperidln-l-karbonsav-tero-bufil-észtert 0,18 g 5-fluor-3,4-dlhidroxí-kinazoíin~4-onnal reagálhattunk. 0,39 g 5-[1-(terc-bu:t:oxi-karboni:l)-píperldin-4íl-oxí}-3,4-díhídro-kínazolln-4-ont kaptunk. MS: 346 (M+H:)*.
-33 6NMR spektrum adatai (CDCH): 1,5 (s, 9H), 1,9-2,.0 (rn, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,72 (m, IH), 8,95 (d, 1H), 7,32 (d, IH), 7,65 (m, IH), 7,95 (s, IH), 10,22 (szs, 1H),
0,31 g 5~[1-(torc-but.oxi-kaíboniO“P'iperid'in~4-iHoxi]“3,4-dihidro-ki:nazp1.in-4ent triíenU-íoszflnnai és szén-tetraktondda! reagáItattunk. 0,158 g 5-p.-(terc-butoxi-karbonii)-p'ipendin-4-il-oxr]-4-klór-kínazoíi.nt kaptunk. MS: 364 és 365 (M+H)’.
NMR spektrum adatai. (COCly): 1,5 (s, 9H), 1,9-2,1 <m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,8 (m, 1K), 7,05 (d, 1H), 7,65 (d, IH). 7.52 (m, 1H). 5,95 (s, IH).
0,124 g Így kapott vegyületet 0,064 g 6-klór~2,3-(mefslén-dioxl}-anillnnel reagál-taít unk. 0,14 g 541-(terc~butoxi-karboníi)-pipefldln-4-ll-oxl}-446-klór-2,3~(met1lén·· -dtoxi)-antlind)-kinazoyn-dihidro:kfeddot kaptunk. MS: 490 és 501 (M+Kíf.
NMR spektrum adatai (DMSO-de): 1,4 (s, 9H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,1 (rn, 2H), 2,95-3,2 (m, 2H), 3,92 (d, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,08 (d, IH), 7,15 (d, 1H),
7,55 (d, 1H), 7,6 (ő, 1 H>, 8,05 (rn, 1H), 8,86 (s, ÍH), 10,35 (s, 1H).
33. példa
4--r6-Klór-2,3-(mefiién-dloxó-anliino1-7-metoxi-5-rpipendjn-4-il-oxl)“klnazolin előállítása
2,39 g 5-( 1 -(teíc-b'Utoxi-karboníO-p!peridin-4-H-ox!H-[6-kiór-2,3-{metiién-dioxí)-anl!lno:~7-metoxi-kinazolÍn-dlhidröklorid, 10 ml trlfluor-ecetsav és 35 mi metllén-klorld eíegyét 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepereltük, és a maradékot etil-acetát és 1 mólos vizes nátnum-hidroxid oldat között megoszlottak. A szerves fázist vízzel és vizes nátrlum-klodd oldattal mostuk, vízmentes msgnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepereltük. A maradékot sziiikagél oszlopon kromatografáivá tisztítottuk, eluálószerként metllén-klorid és metanol 19:1 arányé eíegyét használtuk. 1,44 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 42S és 431 (M+H)7
NMR spektrum adatai (CDCi3): 1,8-2,0 (rn, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,75-2,3 (m, 2H), 3,7-3,2 (m. 2H), 3,9 (s, 3H), 4,85 (m. 1H), 6,0 (s, 2H), 8,46 (d, 1H), 6,8 (d, 1H) 6,91 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,21 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 5-í1-(tero~bufQxl~karhonil)~piperidln-4-lhoxij-4-{6-kiór-2,3-(metlién-öloxl)-anillno)-7-rneioxi-kinazoiin-dihidroklondot a; következőképpen állítottuk elő:
g 5-hidröxl-7-metoxí-3-(plvaioíl-oxl-metii)-3,4-dihldro-klnazokn“4-on, 0,788 g 4~hidroxi~pipendin-1 -karbonsav-tere-butil-észter, 1,28 g trifeníi-foszfin és 15 mi metifén-klorid ΙΟΧ-ra hűtött elegyéhez keverés közben, részietekben 1,13 g azoöiksrbonsav-di-terc-buth-észtert adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 1 órán át kevertük. Az elegyet bepárokuk, és a maradékot 25 rnl metanolban oldottuk. Az oldathoz 0,2 g nátrium-hidroxidot adtunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kapott elegyet hepároltuk, és a maradékot szílikagéi oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eíuáíószerként metíléo-klorid, etil-acetát és metanol 47:50:3 arányú elegyét használtuk. 1,09 g 5-n~(tero-bíjtoxi-l<arbonll)-piperlöln-4-!loxi]-7-ínetoxl-3,4-dihidro-kinazolin~4~ont kaptunk. MS: 376 0VHH}7
NMR spektrum adatai (CDCI3): 1,5 (s, 9H), 1.87-2,0 (m, 4H), 3,48-3,6 (m,: 2H),
3,6-3,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, IH), 6,5 (d, 1H), 6,77 (d, IH), 7,91 (s:f IH), 10,7 (szs, IH).
g 5-n-(terc-bufC5xi-karooníl)-piperldin~4-il-oxil-7-metoxi~3,4~dlhidro~kinazolin-4-ont a 31. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint thfenikfoszfinnal és szén-tetraklorlddal reagáltattunk. 0,8 g 5-[1-{terc-butoxi-karbonll)-pipehdln-4~íioxij-4~kiőr-7-metoxl-kinazollnf kaptunk. MS: 394 és 398 (Μ+Hf.
NMR spektrum adatai (CDCb): 1,5 <s, 9H), 1,9-2,1 (m, 4Η), 3,5-3,7 ím, 4H),
3,96 (s, 3H), 4,72 (m, 2H), 6,6 (d, 1H),: 6,98 (d, IH), 8,82 (s, 1Ή).
0,14 g 5-(1-(terc^jtoxí-karfomí!)-pipertdin-4-il-GxliH~kíór-7-metoxi“kínazolínt a 31, példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint 0,064 g 6-klör~2.«3-(mefiíén-dioxi)-anfllnnel reagálfattunk. 0.17 g 5-Í1 -(terc-butoxl-karbönli)-piperldl:n-4-íl-exlj·· -4-i6-klőr-2.3-(metllérr-dloxl)-anliinö]-7-metoxHkinazoiÍn-dlhldmkloridot kaptunk. MS:
529 és 531.
NMR spektrum adatai (DMSO-de): 1,42 (s, 9H), 1:,8-2,0 (rn, 2H), 2,9-2,15 (m, 2K), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,85-3,95 (m5 2H), 3,99 (s, 3H)., 5,1 (rn, IH), 6,96 (d, 1H), 7,05 (d, IH), 7,12 (s, IH), 7,15 id, IH), 8,78 (s, IH), 10,1 (s, IH).
előállítása
2,3 g 7-(benzil-oxi}-5-ÍN-(terc-butoxí~karbonk)-pipendin-4-íl-oxij-4-(6-klór-2,3-(meíílén-dloxiJ-anilmOj-kinazolin-dlhldrokioríd és 28 rnl trífluor-eoetssv elegyét 6 órán át 80°C-on kevertük. Az eiegyet bepéroituk, a maradékot vízben oldottuk, és az oldatot 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattál pH 10-re lűgositottuk. Az eiegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A szilárd anyagot elkülönítettük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk, 1,1 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 415 és 417 (IVM<.
NMR spektrum: adatai (ÖMSO-ds); 1,6-1:,8 (rn, 2H), 2.0-2,15 (m, 2H), 2,65-2,75 :(m, 2H), 2,9-3,05 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,62 (s,: IH), 6,7 (s,. 1H), 6,92 (d, 1H), 7,05 (d, IH), 8:,25 (s, IH), 9,2 <s, 1H).
35. példa
5-ÍN-{terc-6ufexl-karbonl:l)-p:lperldln--4--il-oxjA4-:í6-klór~2,3-(metilén-d:loxi)-anlilnol-7-hidroxi-kinazolín előállítása
1,4 g 4-[6-klór~2,3-(metilén-dloxi)-anilinoj-7-:hidroxl-5-(píperidin-4-il-oxi)~kínazo~ lín,. 01,737 g d-terc-butíl-dlkarbonát és 14 ml dirneíll-formamid elegyét 2 órán át szó'£ 3 9~ bahömérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, ás a maradékot etlí~acetái és viz kozott megoszfattuk. A szerves fázist vizes nátríum-idodd oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántottuk, majd bepárolfök. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, etuálőszerként metilén+klond és metanol 24:1 arányú elegyét használtuk.. 1,2 g cím. szerinti vegyületet kaptunk. MS: 515 és 517 (M+H)*.
HMR spektrum adatai (COCk): 1,5 is, 9H), 1,7-1,9 (rn,. 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3.0-3,15 (m, 2R), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,6 (m, IH), 6,02 <s,, 2H), 6,55 (s, IH), 6,72 (d,
1H1. 6,96 (m, 2H), 8,4 (s, IH), 9,4 (s, IH)
36. példa
-fG-Klór-2,3- (met i I én-d ioxó-an ki nol-5-fp i peri d ίη-4-i í -oxí)-7-(2,2.2 -t riftuor-etoxil-klnazolin előállítása
0,15 g S-rN-ítere-butoxi-karfeonílRpiperidln-d-il-oxiH-rO-klőr^^-ímetitén-diexP-aniimoj-Z+hídroxt-kinazolln,, 0,089 g 4-tOiUöl-szulfonsav~(2,2.,2-tnfluor-et4)-észter;. 0,1 g kálium-karbonát és 3 mi dimeííHormam-id elegyét 24 órán át 95°C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttűk, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves oldatot 1 mólos vizes nátrium-hídroxid oldattal és vizes nátrium-klorid' oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk., szűrtük, és a szőriéihez 2 ml 6 mólos dietii-éteres hldrogén-klodd oldatot adtunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A maradékot 3 ml metilén-kloridban oldottuk, és az oldathoz 1 ml ammóniával leíítelf metanolt adtunk. Az elegyet szűrtük, és a szüdetet bepároltuk. A maradékot szilíkagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluáloszerként metílémklorid és ammóniával telített metanol 19:1 arányú elegyét használtuk, 0,061 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS. 497 és 499 (M+H)*
NMR spektrum adatai (CDCk): 1,85-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,8-2,95 (m, 2H),
3,1-3,.3 (rn, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,72 <m„ 1H), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, IH), 7,0 (d, IH), 8,56 (s, 1H):, 9,32 (s, 1H).
446-Klór-2,3-{matHén-diöxi)-ambnol-5-(N-matll-pipendin-4.“'ii“Ox.í)~kinazolin előáll kása
0,043 g nátnum-hldrid (6-0 %-os ásványoiajos diszperzió) 2 mi dimetií-formamiddal készített szuszpenziőjához keverés .közben· 0.,049 g 4-hidroxí-1-metíhpipertdín:t adtunk, és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten kevertük, 4-{6-klör-2(3-(metHén-dloxí)-anillno)-5~fluer-kínazolin-díhidroklorldból ammóniával telített metanollal felszabadítottuk a bázist, és 0,1 g igy kapott bázist a fentiek szerint előállított 4-hídroxl-l -metll-plperidin-nátriumsó oldathoz adtunk, A kapott elegyet 30 percig 50°C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütőttük, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes náínum-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároífuk. A maradékot szilikagéí oszlopon kromatografálva tisztítottuk, éiuálószerként etil-acetát, metilén-klorid és ammóniával telített metanol 25:24:1 arányú elegyét használtuk. 0,054 g 4-j6-klör-2,3-(meklén-díoxí)~ -aniíinoí-5~rH-metil-piper:d:n-4-ll-oxl)-klnazolínt kaptunk. MS: 413 és 415 (M+Hf.
NMR spektsmm adatai (CDCÍS): 1,95-2,1 (rn, 2R), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3:H),
2,3-2,4 (m: 2H), 2,7 (szs, 2H), 4,55 (ms IH), 6,01 (s, 2H), 6,7 (d, IH), 6,8 (d, 1H>, 6,85 (d, IH), 7,45 (d, IK). 7,6 (m, 1H), 8,56 ($, IH), 9,5 (szs, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált 4~(6-klör-2,3-(mefiiémdioxi)-anlllno)-5~fluor-kínazolln-díhiórokloridot a 31. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítottuk elő a kővetkező módon:
g 5-huor~3,4-díh;ldiO~klnazolín-4-onf trííeníl-fosznnnsi és széndetrakíorlddal reagáítaítunk, 1,34 g 5-fluor-4-klör-kinazollnf kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCb): 7,4-7,5 (m, IH), 7.9-8,0 (m, 2H), S, 1 (s, IH).
-24ΙΟ,4 g igy kapott vegyüietet 0,413 g 6-kiór-2f3-(metiién:-dioxi)-aníürmei reagáltat-tunk. 0,73 g 4“-(ö-kiór-2,3>(metilén’’dioxi)~anlílinö]-6-fiuörkinazoilindlhidrokiondot ksp-tunk. MIS: 318 és 320 (M+H)7
NME spektrum adatai ;DMSO-ds): 6,13(s, 2H), 7,05 (d, IH), 7,12 (d, IH), 7,7 (m, IH), 7,85 (d, IH), 8,12 (m, IH), 6,87 (s, IH)
-kinazoiin előállítása
0,125 g 4-(6-^0^2.,3“{metHén-dio.xi)-a:niííno]-7ázopropox!-5-{piperlláÍn-4-il-oxi)“ -kinazolin, 0,042 mi 13 mólos vizes formaldehid oldat, 0,019 mi eoefsav, 5 ml maliién -klorid és 2 mi metanol elegyéhez keverés közben, részletekben 0,057 g nátöum-triaeetoxébőrbldridef adtunk, és a kapott eiegyet 3 percig visszafotyatás közben forraltuk. Az eiegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és 1 mólos vizes nátrium-bidroxid oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 0,11 g cím szerinti vegyüietet kaptunk, MS: 471 és 473 (M+H)*.
NMR spektrum adata: (CDCb): 1,42 (d, 6H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H): 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (rn, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,72 (m.: I H), 6,05(5,, 2H), 6,5 (d, IH), 5,82 (d, 1H), 6,99 (d. 1H), 8,52 (s, IH), 9,3 (s, IHk
39. példa
4-f6-Kiór-2,3-{.metlléndiOx))-anillnob5-ielper'ldln-4-jl-metoxl)-klnazohn-dihidroklorid előállítása
N4terc-BufoxHkarbonil)-p)peridin”44i-metanolt a; 37. példában leírtak szerint 0,1 g 4-[6-k:lőr-2,3-(mefilén~dioxi)~anílino)-5-fluor-k)nazolinnal reagáltattunk. Az Igy ka pott terméket 20 ml 2 mólos dietii-éteres hidrogén-klond oldatban oldottuk, és az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az eiegyet bepároltuk, és a maradékot dietil-éterrel ©ídörzsöitük. A kapott szilárd anyagot dlettl-éíerrel mostuk, és -csökkentett nyomáson szántottuk. 0,121 g dm szerinti vegyüietet kaptunk. MS: 413 és 415
NMR spektrum adatai (OMSO-ds); 1,5-1,6 (m, 2H). 1.9-2,0 (m, 2H) 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H, 3,3 (d, 2H), 4,42 (d, 2H), 6.15 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, TH),
7,53 (m, 2.H), 8,06 (m, IH), 8,87 (s, 1H)„ 10,57 (szs, 1H).
40. példa
4-í6-Klór-2,3-(meti.ién-dloxí)-anili.no1-5-ÍN-metii-pipendl-n-4-ii-metoxi)-kinezolln-di hidrok 1 őri d: élőéi i Ítása
4-í6~klór-2i.3-ímetíién-dioxi)-anilino]-5-{p!peridÍn-4-fi~meíoxi)-kinazolínl (a dihidroktorid-sö ammóniával teiitetf metanollal való eidörzsölésévei kapott vegyüiet) a 38, példában leírtak szerint vizes formaldehid oldatta! és nátrium-triacetoxi-börbidriddei reagáltattunk. A szabad bázis formáiéban kapott reakdóterméket 2 mólos dletil-étees hidrogén-klorid oldattal eldörzsöltük, A kivált csapadékot elkülönítettük, dietli-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A cím szerinti vegyüietet kaptuk, aminek egy részletét ammóniával telített metanollal eldörzsőlve a szabad bázissá alakítottunk. MS: 427 ás 429 (M+H)7
NMR spektrum adatai (CDCA): 1,35-1,55 (m, 2H)„ 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H),
2,9 <d, 2H), 4,12 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 8,9 (d, IH), 6,98 (d, TH), 7,48 íd, IH), 7,64 (m, IH), 8,62 (s, IH), 9,38 (s, IH).
4-íS-Któr-2,3-(metilén-di-QXÍ)ran:iii:nol-7-(3-pÍpendiln.o~propoxi)-5^tetrahidrop'iran
-4-1 l-o.xi)-klnazatin előáll ítása
0,536 g 7-(3-bróm-:prQpoxi>4-í8~klör-2,3-(mettlén-dioxl)-anlllno)~5-ítetrahldropiran-4-ii-oxí)-kinazokn, 0,12 mi piperidin, 0,4 g kálium-karbonát és 2 ml dimeííí-formamid eiegyét 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepárolíuk, és a ΐθ· maradékot metilén-kíonddal eldörzsöltük. Az elegyet. szűrtük, és a szőrietet szilikagél oszlopon kromatografáívs tisztítottuk, Eluálószerként kezdetben etll-aeetát és melllén-klorid 1:1 arányú elegyét, majd etll-aeetát, metilén-klond: és ammóniával telített metanol 10:9:1 arányú elegyét használtuk. 0,53 g cím szerinti vegyületet kaptunk,
MS: 541 és 543 (M-Hf.
NMR spektrum adatat (CDCb): 1,4-1,5 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 4h). 2,2-2,3 (m, 2:H), 2.4 én, 4H), 2,5 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H). 4/15 (m, 2H), 4,8 (m„ IH), 6,08 (s, 2H), 6,52 (d, 1H). 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, IH), 7,0 (d, 1H),
8,55 (5, IH) 9,35 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 7-(3-brőm-propoxi)“4-i6-klór~2;3-(metl::lén~dl~ oxí)-ariilino]-5-(tetrahídroplran~44l-oxi)-kinazoilnt a kővetkezőképpen állitottek elő:
10.5 g 4-(0-Α1όη··2,3·-(π^οίίΙόη~0ίοΗ)-3ηΗ1ηο)-7-όϊ0ΓθκΙ-5·-(1θΐΓ3ηΐ0ΓορΐΓοη-4-ίΙ-οχί)~ -kinazoiin, 0,49 ml' B-bróm-1 -propanol, 1,9 g Inteni!-foszfin és 20 ml metilén-klond Hegyéhez keverés közben 1,66 g azodikarbonsav-di-terc-dutil-észtert adtunk, ás ez elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az eíegyhez újabb 1,66 g .azodikarbonsav-di-ierc-butií-észíert adtunk, és az elegyet még 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyet szűrtük, és a szürletet szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként kezdetben etll-aeetát és metilén-klond 1:1 arányú elegyét, majd etll-aeetát, metilén-klond és metanol 25:24:1 arányú elegyét használtuk. A kapott apyagot dletil-éterrel eldörzsöltük, A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, dletil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,536 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk.
A 41. példádén leírtak szerint állítottuk elő a megfelelő halogén-alkoxl-szubsztítuált kinéző!inok és amlnvegyaietek reagáltatásával a 7. táblázatban felsorolt (A) általános képletű vegyületeket.
-2447' táblázat (A) általános képietű vegyületek
| Sorszám és meg- (R: A Jegyzés | Q' (Rx)n |
| 1. 7-(32-(4-hldroxí-piperidi:n- | 4-felrahldropiranll- 6-k1ór-2,3-(roefi!én- |
| -1 -llypropoxi}- | -di oxi)- |
| Meqieqyzés a 7. táblázathoz; |
1, Arorovegyülefkéní 4-hldroxi~piperidrot használtunk. A termék NMR -spektrumának adatai (CDCl). 1,5-1,7 (m, 2H), 1,85-2,05 (ro, 8H), 2,05-2,25 (m„ 4H), 2,5 (ro, 2H), 2,8 (m, 2H).; 8,55-3,65 (tn, 2H), 3,6 (ro, 1H), 3.95-4,05 (ro, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 6,06 (s, 2H), 6,5 (s, IH), 8,7 (d, IH), 6,8 (d, ÍH), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s,. 1H),
9,25 (s, IH). MS: 557 és 559 (M+Hf.
43. példa
446-Klór-2,6-(metiién-dloxl)-anillno]-7-(pipendsn-4-ll-metoxl)-5-(fsfrahldroplren-4-ii-ox:i)-k:inazolin előállítása
0,25 g 7-{N -(terc-bufoxi-karbonilJ-piperjdin-A-il-metoxi]-4-(β-Κίőr-2,3-(metilén-dlGxi)~aniiinoj-5~(tetrahidropiran-4-ll-oxí)-kmazolin, 1 ml tnfluor-ecetsav és 1 ml metilén-klorid elegyét 1,5 órán át .szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot sziiikagél oszlopa kromatografálva tisztítottuk. Eluáíószerkent roefilén-kíorld és ammóniával telített metanol 93:7 arányú elegyét használtuk. A kapott anyagot etil-acetát és vizes aroroonluro-hldroxid oldat között roegoszláttuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, roajd bepároltuk. 0,07 g cím szerinti vegyüietet kaptunk.: MS: 513 és 515 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (CDCl? + ü2O): 1,5-1,7 (m, 2H1, 1,9-2,1 (m, 4Hí 2,2-2,3 (ro, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,65 (rn, 2H), 3,9-4,1 (ro, 3H), 4,8 (m, IH), 6,08 (s,
2H), 6,52 (szs, 1Ή), 6,72 (d, IH), 6,8 (s, 1H), 6,98 (d, ÍH), 8,5 (s, IH).
4·4β-Κ16Γ-2,3-((ηΘί.ϊ·ίβη-όΐ:θχΟ-Ηηίϋηο1·7-ίΝ-ίηθίϋ-ρ1ρθΠ0ΐη-4ΙΙ-Γηβ1οχί)-54ΐ6ίΓ8hldroplran-4Aloxb-kinazonn előállítása
0,25 g 7~fN-(terc-butoxí-kafbon:i1}-pipendin-4-il~mete:0:-4-í6-klór~2,3-(meti:lén-dioxiJ-anilinoJ-ő-Ctetrahidropiran-é-ii-oxO-kinazolln. 0,5 ml tömény (37 34-os) vizes formaldehid oldat és 5 ml hangyasav elegyét 2 órán ét 100*C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük és bepároltuk, A maradékot szilikagél oszlopon krómétografálva tisztítottuk, eluálöszerként metilén-klond és ammóniával teiitett metanol 24:1 arányú elegyét használtuk.. A kapott anyagot metilén-klond és vizes ammónium-hídroxld oldat között megoszlattuk·. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szántottuk és bepároltuk. 0,1 g cím szerinti vegyüíetet kaptunk. MS: 527 és 529 (bteH.f
NMR spektrum adatai (CDCh): 14-1,6 (m, 2H), 175-1,9 (m, 3H), 19-2,1 (m, 4H), 21-2,3 (rn, 2H), 2,29 (s, 3H) 2 9 (d, 2H), 3,6-3,7 (m. 2H), 3,95 (d, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 475 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,72 (d, IH), 6..61(4, 1H),6,97(d,
ÍH)... 8.,5(5, IH), 9,26(s, IH).
AA.öélda
4-|6-Klór-2,3=-(metilé.n-dioxü-anít1no1-7-K2R)-2<3epoxi-propil>5-(tetráhídropiran-4-jj-oxh-klnazolin előállítása
0,416 g 4-f6-klór-2,3~(met:ilén-díoxí)-anllir;e}-7-fiuor-5-(tebahidrepiran-4-ii-oxl)-kinazoiín 5 mi dimetll-fonnamiddai készített oldatához 0,46 g cézium-fluondot. majd' 0,275 g (2R)-(-)-gltödii-tozílátot adtunk, és a reakcíőelegyet 2 órán át odC-on, majd
1,5 órán át 7OöC-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlásuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-kiorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromaíografáíva tisztítottuk,
-44 6 eluálószerként metiién-kíond és metanol 49:1 arányú elegyét használtuk. 0,.36 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 472 és 474 (M+M)*.
NMR spektrum adatai (CDCh): 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8 (m, ÍH),
2.98 (m, 1H), 3,42 (m, 1Ή), 3,6-37 (rn, 2H), 3,95-4,1 (m, 3H), 4,-45 (m, Í H), 4,3 (m,
1H), 6,02 (s, 2H); 6,59 (m, 12H). 8,72 (d, 1H), 6,81 (d. 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H),
9,27 (s. 1H).
46. példa
4-j'6-Klór-2.3-(rnetilén-dioxshoniiíno]-7-í3-í4-(daoo-metíi)-piperazin-1 -iií-propox!}-5-(tetra.hidropiran4-ii-oxí)-kínazofo előállítása
1,3 g 4-(6-klőr~2,3-(metíién-dioxi)-anllíno]~7-[3~(piperazln-1 -ii)-propox.i)-5-(tetrahfd:ropiran-4-il-oxi)-kinazoiin,, 0,167 mi 2-klór-acetonUrit,. 0,636 g náírtum-jodid, 0,331 g kálium-karbonát és 15-mi dlmetlhformamid elegyét .5 órán át szobahőmérsékleten ke-vedük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-soetét és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátridm-kiond oldattal mostok, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk., és bepároituk. A maradékot szílíksgéí oszlopon kromatoorafáiva tisztítottuk, eiuálőszerkénf etíi-acetát, metilén-kloríd és metanol 10:3:1 arányú elegyét használtuk. 0,6-9 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 581 és 583 (M+Hf.
NMR spektrum adatai (CDCh): 1,85-2,0 (m, 4H),. 2.,1 (m, 2H), 2,4-2,5 fm, 6H:),
2,5-2,6 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,5-3,6 (ra, 2H), 3,3-4,0 (m, 2H), 4,0-4,1 <m,.2H), 4,7 (m, 1H), 6,0 (s, 2HK 6,42 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,78 (d, ÍH), 6,9 <d. 1H), 8,42 (s, 1H), 9,2 fs, 1H)
4-(6-Kl6r-benzoföran-7-ihamino)-742-(plrroíidin-14h-etoxlÍ-5-(eikloeentll-oxij“kinazolirj-dihidroktohd előállítása
0,093 g 7~amlno-8-kíör-henzöíurán 3 mi dimetlt-formamiddai készített, 10öC-os oldatához 0,55 ml 1 mólos feirabldrofurános nátrium--hexametihdísziíazán oldatot adlünk, és az elegyet 5 percig 1 CkC-on kevertük. Az eíegyhez 0,1 g 4-kló:r-:5-(cikÍO-penti -oxll-Z-íz-rpirrolldln-l-ih-etoxIl-klnazoíIn 8 nd dímeíil-forrnamiddal készített oldatát adtok, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kverfük Az elegyet etü-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist bepároltuk, és. a maradékot szUikagéí oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálőszerként metllén-klorid és metanol 49:1 arányú elegyét használtuk Az Így kapott anyagot dleiikéterben oldottuk, és az. oldathoz 0.1 rnl 8 mólos izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adtunk. Az elegyet 5 percig kevertük, majd bepároltuk. 0,095 g cím szerinti dlbídrökiönd-söí kaptunk, aminek egy részét a 3, példában leírtak szerint a szabad bázissá alakítottuk, MS: 493 és 495
NMR spektrum adatai (CDCb): 1,55-1,75 (m, 4H), 1,75-1,35 (m, 4H), 2,08 (rn, 2H), 2,6-2,75 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,05 (m, IH), 6,6 (d, 1H). 6,,8 (d, IH),
6,85 (d, IH), 7,38 (d, IH), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, IK), 8,42 (s, IH), 9,5 (s, TH).
A kiindulási anyagként felhasznált 7-amino-6-klőr-benzoturánt a következőképpen állítottuk elő:
g 8-kiöí-antranllsav 100 mi dímetil-formamidda! készített oldatához keverés közben 4,6 g nátrium-hibridet (60 %-os ásványolajos diszperzió) adtunk, és az elegyet 30 percig szobahömérséksleíen kevertük. Az ©légyhez 10 ml etll-jodldot adtunk, és a reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároííuk, és a maradékot etihacefát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes náínum-klohd: oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, maid: bepároifuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eíuáiőszerként petroiéter (fp.: 6G-80:’C) és etil-aeefát 4:1 arányú elegyét használtuk. Olaj formájában 15,8 g e-kfőr-aotraniisav-etil-észterí kaptunk.
NMR spektrum adatai (DM5O~ős): 1,3 (t. 3H), 4,3 (q, 2H): 5,7 (szs, 2H), 6,6 (d,
TH), 6,7 (d, TH), 7,1 (t, IH).
—2 4 b127 g S-klór~antran;isav~etií~észter, '27,9 mí tömény kénsav, 38 mi víz és 76 g jég keverékébe 5 perc alatt, keverés közben 4,5 g nátrium-nitrit 100 ml vízzel készített oldatát csepegtettük. A reakcióelegyet még 20 percig ü°C-on kevertük, majd 1 órán át 120°C-on tartottuk. A kapott elegyet jég és víz keverékébe öntöttük, ás a terméket dietll-éterrel kivontuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-kiorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepereltük. A maradékot szilikagéi oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként petroíéter ífp.'. 60-80 °'C) és mefilén-kforid 4:1 arányú elegyét használtuk. 9,8 g 6~kiőr~2-nidroxí-benzoesav-etií-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds); 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2.H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (d, IH). 7,2.5 (d, IH), 10,45 (szs, IH).
9,8 g 6-kíör-2~hidroxi-benzoesav~efíí-észtef, 10,4 g 1,5,7-ínaza~biGlkloí4,4.0h dec-5-én és 250 ml aeetonítrü elegyéhez keverés közben 5,5 ml aliil-bromidot adtunk, és az elegyet 20 órán át -szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepéroifuk, és a maradékot szHkagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként petroléter (fp.: 6Q~8öX) és díetíl-éter 17:3 arányú elegyét használtuk. 10,3 g 2-(allíl-o.xi)-6-kiór-Ibenzoesav-etil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds); 1,3 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,25 (d, IH), 5,4 (d, 1H), 6,0 (m, IH), 7,15 (m, 2H), 7,45(i, IH).
Az így kapott vegyületet 1 órán át 230°C-on tartottuk. A reakcíőterméket. szobahőmérsékletre hütöttük, és szilikagéi oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eíuáloszerként petrotéter (fp.: 6ö-8Ö°C)és metiién-klorid 4:1 arányú eíegyét használtuk. 7,3 g 3-allil-6-klór-2-hidroxí-benzoesav-etil-észfert kaptunk.
NMR spektrum, adata; (DMSÖ-ds): 1,3 (t, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,05 (rn, 2H), 5,05 (m, IH), 6,95 (d, IH), 7,15 (d, 1H), 9,7 (szs, ÍM).
·£4Α·
Αζ így kapott anyagot metanolban oldottuk. Az oldatot -78C-ra hütöttük, és az oldaton 30 percig ozont buborékcltattunk át. Az eíegyhez 5,4 ml dimetil-szutfidot adtunk, és a reakcíóelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, Az eiegyet bepároltuk, és a maradékot dl etil-éter és viz között megoszlattuk. A szerves tézist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és Pepároltuk. A maradékot szilikagéi oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálöszerként kezdetben petroléfer (fp. : 60-80°) és mefííéri-klorld 1:1 arányú elegyét, majd metllén-klorid és dletll-éter 9:1 arányú elegyét használtuk, A kapott 2-(4-klör-3-(etoxl-karbon:Íl)-2-b:ldröxl~fenilkaoetaídehidet azonnal 18 ml 85 %-os fö-szforsavban szuszpendáituk, és az eiegyet 1 órán át löGW-on tartottuk. Az eiegyet szobahőmérsékletre hűtöttök, és díetli-eter és víz között megoszlatíuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagéi oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluáíöszerként petroiéter (fp.; 60-80X) és metíién-klond 1:1 arányú elegyét használtuk. 5,9 g 6- k I őr-benzof urá n-7 - karbo n sav-etí l-é szí erí kapt u n k.
NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 1,35 (t, 3H), 4,45 (q, 2H), 7,10 (d, ÍH), 7,45 (d, 1Ή), 7,85 (d, IH), 8,15 <d, ÍH).
Az így kapott vegyület, 12,7 ml 35 %-os vizes káhum-bidroxid oldat és 20 mi metanol eiegyél 1 órán át keverés ás vlsszaíoíyatás közben forraltuk. A metanolt lepároltuk, és a maradékot vízzel hígítottuk. A vizes eiegyet 8 mólos vizes sósavoldattal pH 1-re savanyítottuk. A kivált csapdékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson foszíor-pentoxid fölött szárítottuk. 4,6 g 6-kíon-benzöfurán~?-kar~ honsavat kaptunk,
NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 7,05 (d, ÍH), 7,4 (d, I H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (d
Η 5 ΟΙ g így kapott vegyület, 2,2 ml dlfen ií-foszforll-azid, 1,4 mi thetíl-amin és 2,7 mi terc-butanol elegyét 18 órán át keverés és visszaföiyatás közben forraltuk. Áz elegyet szobahőmérsékletre hagytuk hűlni vízbe öntöttük, majd etil-acetáttai extraháítuk. A szerves fázist vízzel es vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd hepároltuk. A maradékot aluminlum-oxid oszlopon kromatografálva. tisztítottuk, eluáiészerként növekvő polarllású otdőszer-éiegyeket használtunk (az első eluáiószer petrOléter és mefllén-kloríd elegye, az utolsó eluálószer rnefilén-kioríd és etli~aceiát4:1 arányú elegye volt). 7-Ammo~6-klór-benzofurán és 6^k.ióf-benzofurán-7-karfoaminsav-terc~butii-és2ler elegyét kaptuk, Az Igy kapott elegy 15 ml metiién-klorlödaí készített oldatát GX-ra hütöttük, és 1,2 ml írífíuor-eceísavat adtunk hozzá. A kapott elegyet 1 órán át kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-ecetét és telített vizes náfríum-hidrogén-karbonáL oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk., majd bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluáíószerként petroiéter (fp.r -60-30'3C) és meiiién-klorld 3:1 arányú elegyét használtuk. 0,376 g 7-amiηΌ-6-kl.ÓF-benzofuránt kaptunk. MS·: 167 (M-H-íf.
NMR spektrum adatai (DMSO-cfe): 5,5 (szs, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,1 (d, IH), 7,95 (d, IH).
48. példa
4-(3-Klór-benz:ofuran-7-il-amino)-742-(plrrolidjn-1-il)-efoxlf--5-(cíkiooenfiÍ-oxi)-kinazolln-d'ihldrokloríd előállítása
0,1 g 4-klór-5-(cíklopenfll-oxl)~7-(2~(plrroiidin-1-ll)-etoxlj-klnazoHnt a 47. példában leírtak szerint 0,051 g 7-amino-3-kfőr-benzofuránnaí reagákatfunk. 0,074 g cím szerinti dlhldrokíorid-sőt kaptunk, aminek egy részét a 3. példában leírtak szedni a szabad bázissá alakítottuk. MS: 493 és 495 (19-9-1)7 •·2 51~
NMR spektrum adatai (CDCb): 17-18 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 6H), 2,1-27 (rn, 4H), 2,7 (szs, 4H). 3,02 (rn, 2H), 4,3 (t, 2H)„ 5,08 (ro, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,84 (d, IH),
7,3-7,45 (m 2H), 7,65 (s, IH), 8,64 (s, 1Ή), 8,76 (d, 1H), 10,3 (s, IH).
48.. példa
4-(2-Kiór-S-metexl-anillno)-5-í4-roetli-olperazin-14IV7-(2-oirro1idin-1-th-efoxi]•ktnazoiín-tririidroktorld előállítása
0,11 g 4-klór-5-(4-mett.!-plperazin~14l)”7-(2-(pim5lidb-1»il)-etoxÍj-k{nazolint az 5 példában leírtak szerint, 0,05 ml 6 mólos izopropanolos hidrogén-kloríd oldat jelenlétében 0,064 g 2-kiőr-5-metoxi-anilin-hldroklor1ddel reagáitattunk. 0,002 g cím szerinti írihídrokíorid-sót kaptunk, aminek egy részét a 3. példában leírtak szerint a szabad bázissá alakítottuk. MS: 497 és 499 (Μ+Η}1
NMR spektrum adatai (CDCh): 1,8-1,9 (ro, 4H), 2.32 (ro, 2H), 2,65 (szs, 4H),
2,82 (d, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,2 (d 2H)„ 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 6,65 (ro, 1H), 6,95 (ro, I H), 7,3 (d, IH), 6,02 (d, IH), 8,52 (s, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált 4~klór-5-(4-metii-píperazim1-iÍ)-742-(pirrolldín-1~íi)-efoxl]-kinazoiint a következőképpen állítottuk elő:
0,081 g 57-difiuor-3,4-dihldro-kinazclin-4-on, 0,1 g í-metH-plperazln és 2 ml dimetli-formamld elegyét 1 órán ál 1Ö0e€~on kevertük. Az ©legyet bepároituk, és a maradékot osziopkroroatograráfássai tisztítottuk. Eluálószerkeni meti lén~k lórid és am mönlával telített metanol 97:3 arányú elegyét használtuk. 0,09 g 741uof-5~(4~mstil-pl~ perazin~1-íl)~3,4~dihídro~kinazo!in~4-ont kaptunk. MS: 263 (M+H)'\
NMR spektrum adatai (CDCk): 2,42 (s, 3H), 2,72 (szs, 4H), 3,2 (szs, 4H), 6,72 (m, IH), 7,0 (m, IH), 8,0 (s, IH).
1,4 ml 1-(2-bidroxnetll)-pínolídin 20 mi diroettl-íorroamlddaí készített oldatához keverés közben 0,86 g nátriumoméi (60 %-os ásványoíajos diszperzió) adtunk, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 0,09 g 7~ftor-S-(4~
-meill~piperazin-1-il)-3,4~dlhidro-klnazolin-4-ont adtunk, és a kapott elegyet 3 órán át 106*C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékhoz 1,4 mi ecetsavat., majd metllén-kioridot adtunk. Az elegyet szörfük, és a szűrietet szilikagél oszlopom öntöttük. Az oszlopot metiién-kiorid. és ammóniával telített metanol 13:1 arányú elegyével előéltük. Az így kapóit anyagot pentánnal eidörzsöltük, a szilárd anyagot elkülönítettük, pentánnal mostok, és csökkentett nyomáson szárítottuk.. 0,74 g 5-(4~metii-pipera~ zin-1 -il)-7-[2-(pirrolidin~1-ll)-etoxi)-3,4-dihidro-kinazolln~4-ont kaptunk. MS: 358 (IVföHf
NMR spektrum adatai (CDCI3): 1,7-1,9 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H),
2,92 (t, 2H), 3,15 (szs, 4H), 4,2 <t, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, IH), 7,92 (s, IH)..
0,65 g így kapott vegyüiet, 0,252 ml foszfonl-kiorid, 0,94 mi di-izopropH-etil-arnín és 20 ml 1,2-diklór~etán elegyet 2 órán át 3öcC~on kevertük. Az elegyet bepároituk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Eluáiószerként metilén-klorid és ammóniával telített metanol 24:1 arányú eiegyét használtuk. 0,23 g 4-kiór-5-(4unetíí-piperazín-1~li)-7~í2-(pirroÍidin-1“íl)-etoxlj-klnazoiint kaptunk, IMS: 376 (M+H)7
NMR spektrum adatai (CÖCy.' 1,9-2,1 (szs, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (ro, 2H), 2,85-3,1 (ro, IÖH), 3,32 (dl, 2H), 4,4 (szs, 2H), 8,85 (d, 1H), 7,05 (d, ÍH), 8,8 (s, IH).
50. példa
4-i'6-Kiór-2.3~(metilén-dioxíl-anilino]-5-(N-metíi-plpertdln-4-li-oxj)-7-{2,2.2-fnfíuor-efoxí)-kinazöiln előállítása
0,1 g 4-(6-kför-2)3-(metílén~dfoxl)-anílino]-7-bídrox.í-5-(IM-metil~pipendin-4-íl-oxü-kmazoiin, 0,071 g 44οΗ}θΙ-5ζυ:Μοο:δθν~(2,2,.2~Ιπί{'υθΓ-θίί1)-4'δζ1βΓ1 0,08 g kálium-karbonáf és 2 ml diroetli-förroamíd eiegyét 24 órán át 95¾-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, és etii-acetát és viz között megoszlattuk. A szerves oldatot vízzel és vizes nátrlum-klohd oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölőtt szárítottuk, maid bepároltuk. A maradékot szíiíkagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eíuálőszerkánt meíiién-klorid, etil-acetát és metanol 45.46:4 arányú elegyét használtok. 0,058 g cím szerinti vegyületet kaptunk, MS: 511 és 513 (M+Rf.
NMR spektrum adata; (CDCb): 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,32 (s„ 3H),
2,3-2,45 (ro, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,54 (rn, 1H), 6,.05 (s, 2.H), 6,6 (d, 1H), 8,74 (d, IH), 6,78(d, IH), 8,97 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,28 <s, IH)
A kiindulási anyagként felhasznált 4~[8-klőr-2,3“(metiién-díoxí)~anltlno)-7-hidroxi-5-(N-metli-piparidin-4-lkoxi)~klnazoiint a kővetkezőképpen állítottuk elő:
g 7-(benzíl-oxi)-5-hfdroxí~3-(pivalO:íi-oxi-roeUI)~3,.4~dibidro:~tenazolin-4-on! 2,17 g 4-hidroxl~N-roetil-pÍperidin, 8,17 g trifenll-foszfín és löö ml metllén-klolrid 0°C-ra hűtött elegyébe keverés közben 5,44 g azodlkarbonsav-di-tarc-butíl-észíer 20 mi metilén-kíoridda! készített oldatát csepegtettük, A kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot szíiíkagél oszlopon kromatogra.fálva tisztítottuk. Eiuálöszerként metiién-kíorid, etíl-acetát és ammóniával telített metanol 10:9:1 arányú elegyét használtuk. Az igy kapott anyagot 240 ml ammóniával telített metanolban oldottuk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot dietil-éterrel eídörzsöííük. A kapott szilárd anyagof elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk, 3,88 g 7-(benzií-Gxi)-5~(N-mefll-plperídin-4~il~oxl)-3,4-dihidro-kinazoiln-4~ont kaptunk. MS: 366 (ÍVR-K)7
NMR spektrum adatai (CDCb): 2,0 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (m„ 2.H, 2,75 (ro, 2H), 4,5 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,8 (d, IH), 8,82 (d, IH), 7,3-7,5 (rn, 5H, 7,92 (s, 1H).
Az így kapott vegyület, 3,65 g trífenil-foszfin, 10 ml szén-tetraklorid és 108 mi
1,2--díklór-etán elegyét 2 órán át. 70°C-on. kevertük. Az elegyet bepároltuk, a kapott 7-(benzil-oxi)-4~kiór-5-(N-metíi-piperidin-4-íl~Gxi)-'kinazQlint 2 mi izopropanolban oldottuk, és az oldathoz 1,9 g e-klór^.S-ímetílén-dloxö-anilint és 2,1 ml 5 mólos Izopropa254nőies hidrogén-íklort-d oldatot adtunk. A kapott eiegyet 20 percig SöX-on, majd 30 percig 8O*G~on kevertük. Az eiegyet bepereltük, a maradékot etikacetátban szuszpandáitok, és az eiegyet 1 érán át szobahőmérsékleten kevertük. A szilárd anyagot elkülönítettük, eiil-acetáttal és dsetil-éterrel mostok, majd metilén-klorid és ammóniával telített metanol 19:1 arányú elegyében oldottuk, és a kapott oldatot 15 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az eiegyet szűrtök, és a szűrletet bepárolfuk. A maradékot szilikagéi oszlopon kromatografáiva tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát, metllén-klorld és metanol 50:47:3 arányú elegyét használtuk. 4,2 g 7-(benzll-oxl)-4-klőr-5•(N-metíl-piperidin-4-ü-oxü-kinazoliní kaptunk. MS; 519 és 521 (M*H)7
NMR spektrum adatai (CDCA): 2,0-2,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,25-2,35 (m 2H), 2,75 lm, 2H). 4,6 (m, IH), 5,2 (s, 2H). 6.1 (s, 2H). 6,6 is, IH), 6,75 (d, IH), 6,95 (s, IH), 7,0 (d, IH), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,52 (s, IH), 9,3 Is, IH).
1,5 g így kapott vegyület és 15 ml trífluor-ecetsav elegyét 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az eiegyet hepároltuk,, a maradékot vízben: oldottuk, és az oldatot szilárd nátríum-hldrogén-karbonáttai pH 9-re lúgosltoltuk. Az eiegyet e~ til-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vizes nátrium-kioríd oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepéroituk. A maradékot szilikagéi oszlopon kromatografáiva tisztítottuk, eluálószerként etii-acetát, metilén-klorid és metanol 10:9:2 arányú elegyét használtuk. 0,8 g 4-Í6-klór-2,3-(metiíén-díOXí)-anílinol-7-hldroxl-5~(N~metil~plperidin-4-|í-oxi)-kinazoiint kaptunk. MS: 429 és 431 (ΜΜ--ΙΓ.
NMR spektrum adatai (COCts): 1,9-2,05 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H). 2,28 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 4,5 (szs, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,7 (d, 1H), 6,85 (d. IH), 6,95 (d 1H), 8,4 (s, IH). 9,35 (s IH).
Sí. példa
4-íe-:Klór-2,3-(metllén-díox4anilínQl-7-etQxl-5-tN-metil-plpendin-4-ií-oxí)-kinazolin előállítása
0,12 g 4-{8-kfór-2',3-(roeti!én-dioxí)-aníllno)-7-bidr'OXH5-{N-roetll-piperidin-4-i I-οχΠ-ΜηοζοίΙη, 0,019 g etanol, 0,15 g tofenk-ioszíln és 2 ro! metiíén-klorld elegyébe keverés közben 0,26 g azodlkarbonsav-di-tero-butr-észter 1 ml roeflién-kloriddal készített oldatát csepegtettük, és a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 3 ml 2 mólos dletil-éteres ftidrogén-kíórid oldatot adtunk, és az elegyet 1,5 órán át .szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 1 rnl dietil-étert adtunk. A kivált csapadékot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Az igy kapott szilárd anyagot metlién-klond és ammóniával telitett metanol 9:1 arányú: elegyében oldottuk. Az elegyet szűrtük, és a szürletet bepároltuk. A maradékot pentánnal eldörzsóltük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,092 g. cím szerinti vegvületet kaptunk. MS: 457 és 459 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (CDCR): 1,5 (t, 3Η), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,5 (ro, 2H),
2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (ro, 2H), 2,7 (szs, 2H), 4,15 (ro, 2H), 4,6 (rn, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H) 6,7 (d, 1H), 6,6 (d, 1H). 6 95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H). 9,25 (szs, 1H).
52,.példa
446--Klőr--2'3-(metiién-dloxl)anillno1-7-(2-flüor-etQxn-5(N-metil-p:lpendln-4-ii~
-oxü-klnazolin előállítása
4“(6-Klór-2,3-(rnetíién-díOxg-3ní!ínol7-hidroxi~5~(N-roetll-pipsr;din~4-rl-oxi)-kinazokni az 51. példában leírtak szerint 2-fluor-etanollaÍ reagáltettunk. A cím szerinti vegyüíetet kaptuk. MS: 475 és 477 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (CDCp): 2,0-2,1 (ro, 2H), 2,15-2,3 (ro, 2Hr 2.35 (s, 3H),
2,3-2,4 (ro, 2H), 2,8 (szs, 2H), 4,32 (ro, TH), 4,4 (ro, IH), 4,65 (ro, IH), 4,8 (ro, IH), 4,9 (ro, IH), 6,05 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, IH), 6,85 (s, IH), 7,0 (d, IH), 8,55 (s, IH),
9.3 Is. 1H7
53. példa
4-ί3-Κί0Γ-2,3-{^Θί1ίόη-άίοχί)··οηΗηο1-7-ίζ00υ1οχί-5·-(Ν-Γη6π9ρ1ρβΓ;άίη-4-ίΙ~οχ3-kinazoltn eloáiiitása
4~í6-Kiór“2:,3-(metíién-dioxi)~«ní!íno}-7-bídroxi-5-(N-mefíl-piperidin-4-í:il-oxí)-;k!na·· zoiint az 51. példában leírtak szerint izocutanoilal reagáltattunk. A cím szerinti vegyületet kaptuk MS' 485 és 487 (M+Hf.
NMR spektrum adatai (CDCí3): 1,05· (d, 6H), 1,95-2,05 (m, 2H, 2,08-2,28 (m, 3H)„ 2,3 (s. 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (szs, 2H), 3.,8.2 (d, 2H), 4,6 (m, IH), 6,03 (s, 2H),
6,5 (s, 1H), 6,7 (d... 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1M), 8,25 (s, 1H).
54. példa
4-j2,3-{Metilén-dsoxl)-anillnot-5-(4-metll-plperazin-1 -Í0-7~í2-(pimoildjn-1-ii)-etoxikklnazokn-trihidroktond eiöáliitása
0,11 g 4~klőr-5-(4-meiíi-píperazin-1 -il}-7-(2-(pi?'rolidi:n~1 -ií)-etoxi>~kínazolint az 5. példában leírtak szerint, 6 mólos Izopropanolos hidmgén-ktorid oldat jelenlétében 0,045 g 2,3-(motíién-díoxl)~anillnnei reagáltattunk. 0,105 p cím szerinti trlnídreklorid sót kaptunk, aminek egy részéből a 3.. példában leírtak szerint felszabadítottuk a bázist. MS: 477 (M+Hf.
NMR spektrum adatai (CDCk); 1,78 (szs, 4R), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (szs. 4H), 2,8 (d, 2H), 2,95 ím, 4H), 3,08 (d, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,98 (s, 2H7 6,6 (d, 1H),
6,86 (m, IH), 6,94 (s, 1H)„ 8,06 (d:, IH), 8,5 (s, IH},. 11,8 (s, 1H),
55. példa
4-íe-Kiór-2;.3~(metiíén-dioxi)-anilinoi-5-fnorfol.lno-7-I2-(plrrolidin-1-:ii)-eteil-kinagoMeiőáiiftása
0.27 g 4-kiór-5~morfolino-7~(2-(pírroií:din-1 -íi)-etoxipklnazohn, 0,14 g 6-klór-2,3·-(metiiién-dioxíAanilin és 4 ml izopropanol elegyét 1 órán át 89ftC-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot metílán-kloirid és ammóniával telített metanol 49:1 a-2/: ···, k.
rányú elegyében oldottuk. Az elegyet szűrtük, és a szürietet -szilikagéí oszlopra öntöttük. Az oszlopot metilén-kíorid és ammóniával telített metanol 97:3 arányú elegyévei eiuáituk. Az Így kapott anyagot díetM-éterral eldörzsöltük. A képződött, szilárd anyagot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,035 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 498 és 500 (MkH)·'.
NMR spektrum adatai (CÜChj; 1,85 (szs, 4H, 2,65 (szs, 4H, 3,0 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,18 <d, 2H), 3,82 (m, 2H„ 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,75 (d, IK), 6,95-7/1 3H), 8.52 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 4~kíör~5-merfoitno-7-[2-(pirrohdln-1-íl)-etöxil~ -kinazollnt a következőképpen állítottuk elő:
0,91 g 5,7-difluor-3,4-dihidro-klnazolln-4-on, 0,9 ml morfot in és 20 ml dimeW·· -formamid elegyét 1 őrén át 10ö°C~on kevertük. Az elegyet bepereltük. A maradékhoz 1 mi ammóniával telített metanolt adtunk, és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet öepároltuk, és a maradékot vízzel eldörzsöltük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, vízzel és dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,85 g 7-fluor-5-morfollno~3,4-díhídro-klnazoiin~4-ont kaptunk. MS: 250 (IM+Hf.
NMR spektrum adatai (DMSÖ-ds): 3,05(szs, 4H), 3,8 (t 4H), 6,8 (m, IH), 6,92 (m, IH), 8,02 (s„ IH),
0,7 mi 1 ~(2-hforoxi-etll)~pirrolidln 15 mi dimeti l-formamiddal készített, 5*C~ra hütött oldatához keverés közben 0,5 g nátrium-hídridet (60 %-os ásványolajos diszperzió) adtunk. Az elegyet 10 percig kevertük. Az elegyhez 0,75 g 7~fíucr-5~morfoh'no· -3,4-dibidro-klnazolih~4-ont adtunk,, é-s a kapott elegyet 1 órán át 8ÖöC-on, majd 3 órán át 90&C~on tartottuk. Az elegyet bepároífuk, a maradékot 0,9 ml ecetsavban oldottuk, és az oldatot metilén-klorid és metanol elegyévei hígítottuk. Az így kapott oldatot szilikagéí oszlopra öntöttük, és az oszlopot metiíén-klond és metanol 47:3 arányú e-6 59legyével előéltük, Az így kapott anyagot dietil-éterrei eldörzsölíük. A kapott -szilárd anyagot elkülönítettük, dietil-éterrei mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,5 g 5-moíföiíno-7-[2-(plrrö;ldín-1-ll)~etoxi]-3,4“dihldro-kinazolín-4-ont kaptunk. MS: 345 (Mn-H)Á
NMR spektrum- adatai (DMS0-d7 17 (szs, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,02 (szs, 4H),
3,8 (rn, 4H):, 4,2 (m, 2H), 6,45 (d, IH), 6,7 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 117 (szs, 1H).
0,26 g így kapott vegyület, 0,084 ml foszforil-klorid, 0,34 ml dl-lzopropíi-etil-amln és 5 ml 1,2~dlklón-etán eíegyét 3 órán át 80®C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk. A kapott 4-ktör-5-modol;no-7-(2-(plrrolidin-1-il)-eto:xi]-klnazollnt tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.
4-f6-Klár^2;3-ímetilén-diox|:)-apiknoi~5-fenoxi-kmazokn-monohldroktorid elöálilψ «*·\ x\ · -»
i.<a£>£S
0,213 g 476-klór~2,3-(metilén-d!Oxí)-3nilino}-5-fluor-klr'iazolln, 0,828 g kákum-karOonát, 0,45 g fenol és 3 mi dimetll-formamld ©legyét 30 órán át. 9(7C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és 2 mólos vizes nátnum-hidroxld oldat között megúsztattuk. A szerves fázist vizes nátnum-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároifuk. A maradékot sziiikagél oszlopon kromafografáiva tisztítottuk, eluálószerként metílén-kiond és metanol 99:1 arányú eíegyét használtuk. Az Így kapott anyagot dsetil-éterbeo oldottuk, és 1 ekvivalens 6 mólos dietll-éteres hidrogén-klorld oldatot adtunk hozzá. A képződött szilárd anyagot elkülönítettük, dleíH-étemel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,05 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 392 és 394 (M*Hjí
NMR spektrum adatai (DMSO~ds + CF3COOÖ): 6,16 (s, 2H), 6,95 (d, IH), 7,05 (d, ÍH), 7,1 (d, 1H), 7,35 (d, IH), 7,42 (m, IH), 7,52-7,62 (m, 3H), 8,0 (m, IH), 9,0 (s,
ÍH).
57. példa
Gyógyászati készítmények előállítása •Szokásos győgyszertechnnlőgial módszerekkel állítottuk elő a következő őszszetételű, hatóanyagként a találmány szerint; vegyületeket tartalmazó, a humán gyógyászatban terápiás vagy prohlaktlkvs célokra felhasználható készítményeket:
(a) Téő/eáa:
Hatóanyag
Laktóz (Ph. Eur, minőségó)
Kfoszkarrnetlőz-nátnum
Kukorloekeményltő (5 tömeg/téhágat %-os pép) Magnézium-sztearát (áj Tááfeífa:
Hatóanyag
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)
Kroszkarmeltóz-náfrium·Kukohcakeménytte
Pol;(vinll-pnrof;don) (5 tömeg/térfegat %-os pép) Magnézi urrnsztearát (ej Zéöfeáa:
Hatóanyag
Laktóz (Pb. Eur. minőségű)
Kroszkarmellöz-nátrium
Kukoflcakeményítő (5 tömeg/térfogat %-os M'agnézium-sztearát (d) Kapszula:
Hatóanyag
100 mg/taátetia
18275
12,0
225
3,0 mg/tabletta
22375
6.0
15,0
2,25
3,0
1,0 mg/tabletta
93,25
4,0
0,75 mg/tabletta^
ÉV ng/kapszn u .λ } x v
Laktóz (Ph, Eur. minőségű)
Magnézium-sztearát (el 50 mg/mf hatóanyagiarta/mó injekció:
Hatóanyag mólos vizes nátrium-hídroxid óidat
0,1 mólos vizes sósavaidat (a pH 7,6-ra állításához) Poli(etilén-giikoi) (móltórneg: 400) injekciós célokra alkalmas viz (?) 10 mg/mi ftatóanyagtart&lmó: injekció; Hatóanyag
0,1 mólos vizes nátrium-bidroxid oldat
Nátrium-foszfát (BP minőségű) injekciós célokra alkalmas· víz ad ar
488,5
5,0 tömegkéríogai % 15,0 térfcgat/f érfogat %
4:5 tömeg/térfogat %
100 %
1,0 fömeg/íérfogat %
15,0 térfogat/térfogat %
3,6 tömeg/térfogat % (g) 1 mg/mi hatóanyagfahaimú, pH S~ra pu/fcro/t injekció:
Hatóanyag
Nátrium-foszfát (BP minőségű)
Citromsav
Poíí(eíiién~gílkol) (mőílömeg; 400) injekciós célokra alkalmas viz (ói Aeroszol:
Hatóanyag
Szorbíián-trioíeát
Tri k íór-f I uor-metán
Dskíór-difJuor-metán (h) Aeroszol Hatóanyag
0,1 tömegÁérfogat %
2,26 fömeg/lérfogst % 0,38 tőmeg/téríogst %
3.5 iömeg/fériogat % ad 1oo %
10,0 mg/mi
13.5
910,0
490,0 mg/mi
0,2 mg/ml
Szorbitán-trioleát
Trikiőr-fiuor-metán
Dikiör-difluor-melán
Díklör-teírafiuer-etán fg Aeroszol
Hatóanyag
Szorhlíán-írloleát
Trlkllór-fluor-metán
D I klór-difi uor-melánDlklór-tetrafiuor-elán (1) Aeroszol Hatóanyag
Szóialeeitln
Trikiór-fluor-metán
Diklőr-diftuor-metán
Dlklör-íeírafluor-etán (!) Kenőcs:
Hatóanyag
Etanol
Víz
1-Dodec'il-aza-oiklóheptan-2-on
Propílén-gllkol > . zí v
70,0
280,0
1094.0 s
2,n rn o
67,5
1086,0
191.6
2,5 mg/m
Z,í
1086,0
191 6' mg,4
300 ui/ml
300 ul/mi mini ad 1 ml
Kívánt esetben az (a)-(c) pontban megadott összetételű tablettákra szokásos módon bélben oldódó bevonatot, például celiulóz-acetát-ftaíáí bevonatot vihetünk tel A (h)-(k) pontban megadott összetételű aeroszolos készítményeket szokásos dózisadagoló szerkezettel ellátott palackokba töltve hozhatjuk forgalomba. Ezek a készítmények a szuszpendátöszerként említett szorbitán-tnoteát és szójaiecitin helyett m szuszpendéiószereket például szorbitán-monooieátot, szorbitán-szeszkvioleátot. poiíszGfbát -8Ö--at pollígiicedn-olsátoi: vagy oiajsavat is tartalmazhatnak.
Claims (16)
- Szabadalmi igénypontok1. (!) általános képletü kinazolin-származékok és gyógyászati Iag alkalmazható sóik ~ a képletben m értéke G, 1, 2 vagy 3;az R1 csoportok jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy trifluor-metll~, eiano-, izoclano-, nitro-, hidroxll-, merkapto-, amino- formií-, karboxil-, karbamoii-, i-6 -szénatomos aikil-, 2-8 szénatomos alkeníl-, 2-8 szénatomos alkmil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-, 2-6 szénatomos alkinll-oxl- 1 -6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alklt-szulénll-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonii-, 1-6 szénatomos aikil-amino-·,, dí-(1 -6 szénatomos alkil)~amlno~, (1-6 szénatomos alkoxl)~karborsli~, N-(1-6 szénatomos alkto-karbamoH- N:,:N-di-(1-6 szénatomos aikilj-karteamoik 2-6 szénatomos alkanoll-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-,N-íl-6 szénatomos alkil)-2-6 szénatomos alkanoil-amino-,: 3-6 szénatomos alkenoli-amlno- N-(1~6 szénatomos slkil)-3-8 szénatomos alkenoll-amlno-, 3-6 szénatomos alkino-íl-amino-, N-íl-6 szénatomos alkl!)~3-8 szénatomos aiklnolS-amino- N-(1~6 szénatomos alkip-szulfámoil-, N,N-dl~(1~6 szénatomos alkill-szulfamosi-, 1-6 szénatomos alkánszulfonil-amino- vagy N-Í1-6 szénatomos slkli)-1~6 szénatomos alkánszulfonil-ami no-csoport vagyQ---X'áitalános képleté csoport, amely utóbbibanX1 vegyértékkötést vagy 0, S, SO, S02, N{R4}, CG, CH(0R4), CON(R): N(R4)€O, SO2N(R4), N(R4)-S-O2: OC(R4)2i SC:(R4)2 vagy N(R4)C-(R képleté csoportot jelent, és a felsorolt csoportokban R4 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, ésCF aril-, arli-(1-6 szénatomos alkll)-, 3-7 szénatomos eikloalkil-, (3-7 szénatomos clkIoalkíl)-(1-6 szénatomos alkll)-, 3-7 szénatomos clkloalkeni!-, (3-7 szénatomos oikloal-1 + kenlí)--(1-6 szénatomos alkíl)-. heieroabl, heteroarii-íl-ö szénatomos alkíl)'·, heteroclkh'l- vagy heierocikhl-fl -6 szénatomos stkiQ-csoportot jelent: vsgy az (R4')m· csoport 1-3 szénatomos alkilén-dioxl-csopodot képvisel; mímellett az R1 szubsztkoensben szereplő bármely 2-6 szénatomos aikiién-iáne szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, S, SO, Sö2l N(R’), Cö, CHíORO, C0N(R5), IM(:RS)CO, SO2N(Rs), :N(R5)SO2i CbmCH vagy C>C lánctag választja el egymástól, ahol a felsorolt csoportokban R’ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos árucsoportot jelent:az R ! szobsztrójensben szereplő bármely CH2~CH- vagy HC-C- csoport a terminális CH2~ vagy HC~ helyzetben adott esetben szubsztltuenst, éspedig haiogénatornof vagy karboxil-, karbamoil·, (1-6: szénatomos alkoxij-karbontl-, N~(1~6 szénatomos síkiíl-karfeamoít-, N,N-tíl-(1-6 szénatomos aikil)-karbamoil~, amino-(1-6 szénatomos aikil)-, (1-6 szénatomos alkil)-a.mho~{1~6 .szénatomos aikil)- vagy dl-(1 -6 szénatomos alkil)-amlno-(1 -6 szénatomos alkílj-csoportot vagy cr-x2általános képletü csoportot hordozhat, ahol az utóbbi képlefbenX vegyértékkötést vagy CO vagy N(Re)C0 csoportot jelent, és az utóbbiban R* hidrogénatomot: vagy 1-6 szénatomos alkllcsoportot képvisel, ésQ4 aril-, artl-(1 -6 szénatomos aikil)-, heteroarll·, heteroarll~<1-6 szénatomos aikil)-, heterocikiil- vagy heterociklil-(1 -6 szénatomos aíkl!)~csoportot jeleni;az R? szubsziituensben szereplő bármely CR:2 vagy CH5 csoporthoz adott esetben szubsztltuensként egy vagy több halogénatoro vagy 1 -6 szénatomos alkllcsoport vagy egy hldrox;:!-, clano-, amino-, karboxil·, karbamoil·, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkli-flo-, 1-6 szénatomos βΙΚΙΙ-δζυΙΤΙηΙΙ-, 1-6 szénatomos alkii-szultonH-, 1-6 szénatomos alkii-ammo», dl-(1~6 szénatomos aikilj-aroino-, (1-6 szénatomos alkoxll-karbonil·, N-(1-6 szénatomos alkiíj-karbamoli- N,N-di-(1-6 szénatomos slki:i)-kaf~ •5 65bamoil·, 2-6 szénatomos alkanoii-, 2-8 szénatomos eikanclRoxl·, 2-6 szénatomos aikanolí-amino-, N~(1~6 szénatomos aikil)~2-6 szénatomos atkanoh'-amino-, N-(1-6 szénatomos afkilj-szulfamoü-, Ν,Ν-όΙ-(1-6 szénatomos aikiíj-szulfamoil-, í-6 szénatomos aikánszulfoníi-amino- vagy N-(1-6 szénatomos alkifM-6 szénatomos alkánszul· fonii-amlno-szubsztlfuens vagy egy-X3~OS általános képletű szubsztituens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletbenX* vegyértékkötést vagy O, S, SO, S02., N{R')t CO, CBÍOR'), CON(R')·· N(R'jCO, SQ2NCR'X N(R')SO2, C(RzkO; C(R')2S vagy NÍRjCÍR')?: képletű csoportot jelent, amsíyekben R' hidrogénatomot vagy í-S szénatomos alkíicsopörtot képvisel, és Qs aril-, aril-(1 -6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos dkíoaikii)~(1 ~6 szénatomos aikii)-, 3-7 szénatomos dkloalkenii-, (3-7 szénatomos clkloai keníi)-(1 -6 szénatomos alkil)-, heteroaril-, heteroan 1-(1-6 szénatomos alkil)-, hétérecikSH- vagy heíeroolk!ií-(1 -6 szénatomos alklk-csoportot jelent;.az R1 szubsztltoensben lévő bármely abl-, beteroaril- vagy heteroclklíl-csoport hoz adott esetben 1,2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, trifluor-metil-. ciano-, nítro-, hldroxll·, amino-, karboxil, karbamoil··, 1-8 szénatomos aikrl·, 2-8 szénatomos alkenil·, 2-8 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos atkenil-oxl·, 2-6 szénatomos slkoi-oxl·, 1-6 szénatomos alkrl-tío-, 1-6 szénatomos aikii-szulflnil·, 1-6 szénatomos aikH-szufenil-, 1-8 szénatomos alkii-amino-, 61-(1-6 szénatomos aikií)-amtno-, (1-6: szénatomos alkoxi)~karboni!-, N-(1-6 szénatomos alkíi)-karbamoll·, N,N-di~(1~8 szénatomos alkill-karbamoil·, 2-S szénámmos alkanolk, 2-8 szénatomos alkanoii-oxi-, 2-8 szénatomos alkanoil-amino-, 81-(1-8 szénatomos alki!)-2-6 szénatomos atkanoIl-amino- N~(1~6 szénatomos alkil)-szulfamoll~, N,N-dn(l-6 szénatomos alkih-szulfamoil·, 1 -8 szénatomos aikánszulfonri-aml· no- vagy N-fl-6 szénatomos alkil)-í-8 szénatomos alkénszüifonlii-amirto-csoport vsg>~X4-RS vagy -X~-Qw általános képletű: csoport kapcsolódhat, ahol. az utóbb! képletekbenX4 vegyértékkötést vagy 0 vagy H(R'h csoportot jelent, és az utóbbiban P? hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alklicsoportot képvisel,Rá halogénéi ~6 szénatomos alkll}- hidroxi-(í~6 szénatemos alkll)-, (í~6 szénatomos a!koxí}-(1-6 szénatomos alkii}-, ciano-(í~6 szénatomos alkll)-, ammo~(1~S szénatomos alkll)-, (1-6 .szénatomos aik!k-am!nö~(1-6 szénatomos alkll}-, di-(1 -6 szénatomos alki!)-amino~(1~6 szénatomos alkii}-, £2-6 szénatomos alkano!l)-amino-(1 -6 szénatomos alkii}- vagy (1-6 szénatomos a!koxi}-karbonl!-am!no-(1-6 szénatomos a!kil)-csoportot jelent,X° vegyértékkötést vagy G, CO vagy IM(RW) csoportot jelent, és az utóbbiban R10 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkiiesoportot képvisel, és •CTanl-, shl-(l-6-szénatomos alkll)-, beteroarii-, heferoar 11-(1 -6 szénatomos alkll)-, he· leroeiklll- vagy heterocikl 11-(1 -6 szénatomos alkil)-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport' vagy 1 -6 szénatomos atkoxicsoport kapcsolódhat; és az R1 szubsztituensben szereplő bármely heteroci ki li-csoporthoz adott esetber egy vagy két oxo- vagy tloxo-szubsziituens kapcsolódhatR‘: hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkiiesoportot jelent;R3 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alklicsoportot jelent;jeleni, amelyekben R3Í hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkiiesoportot képvisel; Q1 jelentése aril-, srH~(1 -6 szénatomos alkll)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cfkloa!kll)-(1 -6 szénatomos alkii)-, 3-7 szénatomos cikloalkenil·, (3-7 szénatomos eikloaíkenll}-(í-6 szénatomos alkll)-, heteroanl·, heterosn!-(1-6 szénato£ Ú 7~ mos alkil)-, heíeroakiil- vagy heterödkk;-(1-6 szénatomos alkil)-cs.oport, vagy ha Z vegyértákköíést vagy 0 csoportot jeleni Q' 1-6 szénatomos alkil·, 2-8 szénatomos alkenik 2-8 szénatomos siklóik haiogén-(1-6 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-6 szánatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos áltól)'·, cíano~(1-S szénatomos alkil:)-, amlno~(1~6 szénatomos alkil)··, (1-6 szénatomos aí:klí)~amíno~(í~6 szénatomos alkil}-, di~(1~6 szénatomos alkil)-amlno-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos altó!}~ílo-(í -6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkilj-szulfinl 1-(1-6 szénatomos alkil)vagy (1-6 szénatomos altól)-szulfcnl:i-(1:~6 szénatomos alkilkcsoportot is jelenthet;mimellett a Q'-Z- szufosztltuensbeo szereplő bármely 2-6 szénafomos alküén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott O, S, SO, SO2, N(Rl4), CO, CH(OR12), CON(R12), NfR'OCO, SO2N(R12), N(R:'!2)SO2, CH^CH vagy G~C iánctag választja el egymástőt ahol a felsorolt csoportokban R52 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikil-osoportot jelent:a Q’ -Z- szubsztiíuensben szereplő bármely CHp-CH- vagy HC-C-csoport a terminális CW2- vagy HC~ helyzetben adott esetben szubsztítuenst, éspedig halogénatomot vagy karboxik karbamoil-, (1-6 szénafomos alkoxí)~karbonil·, N-(1-6 szénatomos aikil)~karbamoik Ν,Ν-·όΙ-(1~6 szénatomos alklb-karbamoil··, amino-íí-S szénstornos alkil)-, (1-6 szénatomos alkli)-amino-(1-6 szénatomos alkil)- vagy 61-(1-6 szénatomos aikií}-amino-(1-6 szénatomos aikíb-csoportof vagyQ?-Xsáííalános képietö csoportot hordozhat, ahol az utóbbi képletbenX5 vegyértékkötést vagy CO vagy N(R'0CC5 csoportot jelent, és az utóbbiban Rn hidrogénatomot vagy 1-6 szénafomos alkiícsoportot képvisel, és Q? aril-, ari!(1 -6 szénatomos alkil)··, heteroank heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-, heíeroelkül· vagy heteroolkiíl-(1~6 szénatomos alkilj-csoportot jelent;~2 6&a Q!-Z- szubsztítuensben szereplő bármely CH? vagy CK3 csoporthoz adott esetben szobsztltuensként egy vagy több halogénatom vagy 1-6 szénatomos atklk csoport vagy egy hidroxil·, clano-.. amino-, karboxsl- karbamoil·, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkíMio-, 1-6 szénatomos alkli-szuldnll-, 1-6 szénatomos alk;lszulfonil-, 1-6 szénatomos alkit-amlno-, dl-(1 -6 szénatomos alklQ-amino- (1-6 szénatomos elkoxn-kerbonli-, N-(1-6 szénatomos alkit)-karbamoll·, N,N-di-(1 -6 szénatomos alkllj-karbamoll·. 2-6 szénatomos alkanoil·, 2-6 szénatomos alkanoli-oxi-, 2-6 szénatomos aikanok-amlnö-, M~(1-6 szénatomos aikií)~2-6 szénatomos alkanoikamino~, N-(1 -6 szénatomos aíkth-szulfamotl·, N,N-dl-(1-6 szénatomos aikrli-szulfamoil·-, 1-6 szénatomos afkánszulfonil-amino- vagy N-(í-6 szénatomos alkíl)-1 -6 szénatomos alkánszulfonílarmno-szubsztitoens vagy egy -X7-Cl· általános képietü szubsztituens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletbenX7 vegyértékkötést vagy 0, S, SO, S03, N(R14), CO, CH(ORU), CON(RU), NÍR'^CO, SO2N<R·4).. N(Rí4}SQ2, C(R'4)2O, G(Ru)2S vagy N(R'4)C(R’4)2 képleté csoportot jelent, amelyekben R14 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és Q8 arii-, οηΙ~(1~6 szénatomos aikil}-, 3-7 szénatomos cikloalkil··, (3-7 szénatomos cíkloalkH)-(1 -6 szénatomos alku}-, 3-7 szénatomos cikloaikenil·, (3-7 szénatomos cikloai kenii)-(1-6 szénatomos aikil)-, beteroanl-, beteroanl-(1-6 szénatomos alkii}-, heterocikfill- vagy heterocikli 1-(1-6 szénatomos alkll)-osoportot jelent;a Q’-Z- szübsztituensben lévő bármely aríl- beteroanl- vagy heterociklll-csoporthoz adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, tbíiuor-meül·, oiano- nitro-, hidroxil- arhino-,, karboxll, karbamoil·, 1-6 szénatomos aikil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, 1 -6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanii-oxi-, 2-6 szánatomos alklnll-oxí-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkll-szulfiníl-, 1-6 szénatomos alkll-szulfonl!--, 1 -6 szénatomos--2 6 νaikil-amjno-, di-(1-6 szénatomos aíkilrtamino-, (1-6 szénatomos alkoxi)--karbonil-, N-(1-6 szénatomos atkii)-karfeamcil-., N,N~dl~(1 -6 szénatomos alkil j-karbamoll·, 2-S szénatomos alkanoil·,. 2-6 szénatomos alkanoil-oxl·, 2-6 szénatomos atkanoikaminoN~0~6 szénatomos aikll)~2-6 szénatomos alkanoil-amíno-, N-(1~6 szénatomos alkll}--szutíamoii- N;,N-di~(1-6 szénatomos alklb-szultamoll·, 1-6 szénatomos alkánszoitonll-amino- vagy N-(1--S szénatomos alkil)-1-6 szénatomos atkánszulfönll-arntno-cso-port vagy-Xs-R'!£ vagy -X-Qs általános képletű: csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletbenXá vegyértékkötést vagy 0 vagy N(R1Í:) csoportot jelent, és az utóbbiban R5'6 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos atkifesoportot képvisel,,R15 halogénéi ~6 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1 -6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos aíkoxi)~(1~6 szénatomos alkli)--, ciano-f 1-6 szénatomos alkil)-, amino-(1-6 szénatomos aíkli)-, (1 -6 szénatomos alkl0-emino-(1-6 szénatomos alkil)- vagy dl-(1--6 szénatomos alkll)-amino-(1 -6 szénatomos slkil)~csoportot jelent,Xs vegyértékkötést vagy 0, 60 vagy N(R17) csoportot jelent, és az utóbbiban Ri; hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és O* aril-, οπΙ-(1-δ szénatomos alkil)-, heteroarll- heteroartl-(1 -6 szénatomos alkil)-, heferoolkiit- vagy heterociklil-(i-6 szénatomos alkll)-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, 1 -6 szén-atomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat; és a Q’’-2~ szubszíitoensben szereplő bármely hetsrociklll-osoporthoz adott esetben egy vagy két oxo- vagy tioxo-szubsztituens kapcsolódhat; ésG2 egy (la) általános képletű árucsoportot jelent, amelybenG”5 jelentése haíogénatom, trifiuor-metil··, ciano-, nitro-, hidroxil-, amlno-, karboxii-, karbamoil·, 1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil·, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenii-oxl·,. 2-8 szénatomos alkinil-οχΙ-, 1-6 szénatomos alkk-tm- 1-6 szénatomos aikH-szuifíníl·, 1-6 szénatomos alkil-szuitonil-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 61-(1-6 szénatomos alkil)-amino- (1-6 szénatomos alkoxí)-karbonll·, N-(1~6 szénatomos alkii)-karbamoti-, N,N-dn('1-6 szénatomos alkilj-karbamoli-, 2-6 szénatomos alkanoii-, 2-6 szénatomos alkanoll-o-xl-, 2-6 szénatomos aikanoil-amino-, 61-(1-6 szénatomos atklI)-2~6 szénatomos atkanoií-aral· no-, 3-6 széna-tomos alkenoll-amíno-, N-(1-8 szénatomos alkH)-3--8 szénatomos alkenoíl-amino- 3-6 szénatomos alkinoll-amino-, N-f.1-6 szénatomos alkll)-3-6 szénatomos alkinoil-amino-, N-(l-6 szénatomos alkííbszuifamöih N,N-dí-(1~6 szénatomos· alkih-szulfamoll·, 1-6 szénatomos aikánszulfonll-amino- vagy N-(1~6 szénatomos alkil)·· 1-6 szénatomos askénszultonil-amlno-csoport, vagy “λ -K vagy -Λ -ü általános képletö csoport, ahol az utóbbi, képletekbenX15 vegyértékkötést vagy O vagy N(RU) csoportot jelent, és sz utóbbiban RiS hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikilcsoportot képvisel,R1® halogén-(1 -6 szénatomos alkil)-, hldroxí-(i-S szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)~(1~6 szénatomos alkil)·-, dano~(1~6 szénatomos alkil)··, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénstomos aikil)-smlno~n~6 szénatomos alkil)- vagy diái-6 szénatomos aíkíl)-amino-(1 -6 szénatomos alkki-osoportot jelent, vegyértékkötést vagy 0,, S, SO, S02, NCR20), CO, CH(OR2C), CON(R20), N(R2Ö)CO,SO?N(R20), N(.R2e)SO2., C(R2%0, C(R20)3S vagy N(R2&}C(R20)2 képletű csoportot jelent, amelyekben R20 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikilcsoportot képvisel, és <2*3 aril·, art 1-(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaríl·, heteroarii-(1-6 szénatomos alkil)-, hetefocikki- vagy heterocikiii~(1~6 szénatomos alkil)~csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, 1-6 szénatomos alkiiosoport vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport kapcsolódhat, és a QK! csoportban szereplő bármely heterociklii-csoport adott esetben egy vagy két oxovagy tloxo-szubsztltuenst hordozhat; ésG2, G3, G4 és G* egymástól függetlenül hidrogénatomot, haiogénatomot vagy thílnor-metíl-, dana-, nitro-, hidroxil-, amino-. 1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkeníl··, 2-8 szénatomos alkinii-, 1-6· szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos afklli-amino~ vagy dí-(1 -6 szénatomos al;kd)-amlno-csoportot jelent;: vagyG’ és G2 együtt -€H^CH-€H=CH~, -N-CH-CH^C-H-, -CH=N-ChkCH~, -GH~CH-!M~CH~, -GH~CH~CH~N-·, -ChtoCH-Ο-, -O-CH=CH-, -ChtoCH-S~S-CH~CH- -G-CHs-O- vagy -Q~C.H3~CH2~O- csoportot alkot;mimellett ha G3 és G2 együtt a fent felsorolt csoportokat alkotja, az igy kialakult kilenc- vagy tíztagú biclklusos heieroahi- vagy heterociklusos gyűrúrendszer hétéreahi- vagy heterociklusos gyürűrészéhez adott estben 1,2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom vagy trifluor-metli-, clano-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil··, 2-8 szénatomos alkenü-, 2-8 szénatomos alkinii- vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport kapcsolódhat, és bármely így kialakult biclklusos heterociklusos· gyűrű adott esetben egy vagy két oxo- vagy tloxo-csoportot hordozhat; ésGtf. G4 és G5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, haiogénatomot vagy tnfloor-metll- clano-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil- 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinii- vagy 1 -6 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
- 2. Az 1. Igénypont szerinti (li általános képletű kilnazolín-származékok és gyógyászatílag alkalmazható sóik · a képletben m, R1, Ró R5 és G2 jelentése az 1 igénypontban megadott, ésZ vegyértékkőtést vagy 0, S, 80, S02, N(R1i), 00, CK(0R:C0N(R), N(Rn)CO: S02N(Rn), N(R)SOi: OCíR'b, 8067% vagy N<R%C(R’% csoportot jeleni, amelyekben Rn hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikilcsoportot képvisel:Q: jelentése arii-, arH-.(Í-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos oíkioalkll-, (3-7 szénatomos cikloalkll)~(1 -6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos dkloaikenil-, (3-7 szénatomos olkloslkenil)-(1 -6 szénatomos alkil)—. heteroahk beteroarl 1-(1-6 szénatomos alkil)-·, heterooíkiil- vagy heterooikkh(1 -3 szénatomos al ki il-csoport; mimelletf a Q’-Z- szubsztítuensben szereplő bármely 2-6 szénatomos aiküén-lánc szomszédos szénatomjait adott esőiden közbeiktatott 0, S, 80. SO2, N(R:k CO. CH(OR'S), C0N(R%, H(R;í)CO, S02WE;% N(R12).SO2„ CH-CH vagy C~C Iánctag választja el egymástól, ahol a felsorolt csoportokban R:2 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikii-csoportot jelent:a Ql-z- szubsztítuensben szereplő bármely CH2 vagy CK3 csoporthoz adott esetben szuhsztítuenskéni egy vagy több halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilesoport vagy egy hídroxil-, ciano- amino-, karboxil-, karbamcíl-, 1-6 szénatomos slkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tlo-, 1-6. szénatomos aikll-szulíinli--, 1-6 szénatomos alkliszoltonlh, 1-6 szénatomos alkll-amino-, dl-(1-6 szénatomos aikíl)-amlno-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karOoolk N-(1 -6 szénatomos alkil)-karbamoil- :N,N-di-(1~6 szénatemos aikilj-karbamoil-, 2-6 szénatomos aikanoii-, 2-6 szénatomos alkanoll-oxl-, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-, N~(í~6 szénatomos alkil)--2-6 szénatomos alkanoii-amiπο-, N-(1-6 szénatomos aiklh-szulfamoli-, N,N~di~(1~6 szénatomos alkiikszolfsmoil-, 1-6 szénatomos alkánszolfonil-amlno- vagy N~(1-6 szénatomos alkih-l -6 szénatomos alkanszulfonilamíno-szabsztituens vagy egy-X'-Qs általános képleté szubsztituens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletben-3 7 3X7 vegyértékkötést vagy 0, S, SÖ, S05, NÍR14},. CO, CH(OR44), CON(R14), WfR'^CÖ, S02N(k'\ N(Rí4)SO2, C(Ru)2O, C(Rí4hS vagy N(RH)C(Ri4)2 képletö csoportot je-íent amelyekben R14 hldrogéhátömöt vagy 1-6 szénatomos aikílcsopoftot képvisel, és Qs aril·, anl~(í~6 szénatomos alkil)-·, 3-7 szénatomos oikioatkll- (3-7 szénatomos cíkIoaikí 1)--(1 -6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikioaikenii-, (3-7 szénatomos cíkloalkenil)-(1 -6 szénatomos alkil)-, heteroaril- heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-, hetemclklll- vagy heteroolkll 1-(1-6 szénatomos aikh!)-csopörtot jelent, a Q4~Z~ szubsztifuensben lévő bármely aril-, heteroaril- vagy heterocikl II-csoporthoz adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szobsztlíuens, éspedig halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, hidroxil-, amino-, karboxil, karbamoil-, 1-6 szénatomos attól- 2-8 szénatomos alkeh.il-,: 2-8 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenll-oxí-, 2-6 szénatomos alkiml-oxl-, 1-6 szénatomos atkli-tio-, 1-6 szénatomos alkll-szuiíinil·-·, 1-8 szénatomos atkll-szolfonil-, 1-6 szénatomos aikll-amino-, di-<1-6 szénatomos atkiij-arolno-, (1-8 szénatomos alkoxl)~karbonil··, N-(1-8 szénatomos aikilj-karhamoik N,N-dl~(1-8 szénatomos alkil)-ksrbamoih, 2.-6 szénatomos alkanoll- 2-6 szénatomos aiksncihoxi-, 2-6 szénatomos aikanoil-amlno-,N~(1~6 szénatomos alkil)-2~8 szénatomos aikanoil-amino-, N-(1-S szénatomos állni)-szulfamoíi- IM,N-dh(1 -6 szénatomos alktij-szulfamolh, 1-6 szénatomos aikanszuifonli-amino- vagy N-(1-6 szénatomos alkin-í-S szénatomosalkánszulfonlt-ammo-csoport vagy-Xs-Rts vagy -X9-Ö9 általános képleté csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletbenX8 vegyértékkötést vagy O vagy N(R!S) csoportot jelent, és az utóbbiban Rw hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos atkiicsoportoí képvisel,R4* halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, hídroxí-(1 -8 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alköxi)-(1-6 szénatomos alkil)-, clano-(1~6 szénatomos alkil)-, amino-(1~6 szénatomos ···;. 7 4aíklr>-} (í~6 szénatomos aikil)-amino~(1-6 szénatomos alkil)- vagy dA(t~6 szénatomos slkii)-am!no-(1 33 szénatomos alklQ-csoportot jelent,Xs vegyértékköíést vagy O. CO vágy N(R17) csoportot jelent, és az utóbbiban R1:' hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos, aikilcsoportot képvisel, és Qs aril'·-, an!-(1-6 szénatomos alkil)··. heteroaril-, heteroahl-(1-6 szénatomos alkil)-, heterocikiil- vagy heterocikfil-(1-6 szénatomos alkll)-csoportot jelent,, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy éltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat; és a Q’-Z- szubsztituensben szereplő bármely heterocíkiil-csoporthoz adott esetben egy vagy két oxo- vagy tíoxo-szubsztituens kapcsolódhat.
- 3. Az 1. Igénypont szerinti (I) általános képletü kinazolin-származékok és gyögyászatiiag alkalmazható sóik - a képletben m, R\ R2, R3 és Qs jelentése az 1. Igénypontban: megadott, és2 O. S, SO, SO2, N(R''), CO, CR(OR11), CONÍR11), R(R11)CO., SO2N(R^), N(R‘'')SO2, OC(R1:A SC{Rr>2 vagy N:(Rl!)C(R!!)2 csoportot jelent, amelyekben RV! hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos aikilcsoportot képvisel;CT jelentése 3-7 szénatomos akioalkiR (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1 -6 szénatomos alkih-, 3-7 szénatomos eikloalkenll-, (3-7 szénatomos cikioalkenfí)-(1-6: szénatomos alkil)-, heterociklll- vagy beterocikl 11-(1--6 szénatomos alklö-csopört; mimellett a Q '-Z- -szubsztituensben szereplő bármely 2-6 szénatomos alklíén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0, S, SO, S02, N(R ·2), CO. CK(OR'2), C0N<FÖ. NÍR’oCO, SO2N(RÍ2)„ N(R?2)SO:i, ChtoCH vagy C~C lánctag választja el egymástól, ahol a felsorolt csoportokban Ru hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alki.i-csoportot jelent;a Q ';-2- szubsztituensben szereplő bármely 0H2 vagy CH3 csoporthoz adott esetben szubsztituensként egy vagy több halogénatom vagy 1-6 szénatomos- alkil·· =-2,.csoport vagy egy hidroxil·, ciano-, amino-, karboxil-, karbamoil·, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos atklRszulfintl-, í-6 szénatomos altolszulfonil-, 1-6 szénatomos álktl-smino···,, dl-(1-6 szénatomos alkil)-ammo-, (1-6 szénatomos aíkoxi)kkarbonil·, N-(1-6 szénatomos alkili-karosmcil·, Ν,Ν~οί-(1~6 szénatomos alkiO-karbamaii-, 2-6 szénatomos alkanoil·, 2-6 szénatomos alkanoll-oxl-, 2-6 szénatomos aikanoll-emlno-, N-(1~6 szénatomos alkll)-2-6 szénatomos alkanoíl-amino-, N-(1-6 szénatomos slkil)-szuifamoil~, N,N-di-(1-6 szénatomos alkliy-szulfamofo, 1-6 szénatomos alkánszaífonlt-amino- vagy N-(1-6 szénatomos alkiipl -6 szénatomos alkánszolfoniíamlno-szobsztltoens vagy egy-x7-q-; általános képleté szubsztituens kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletbenX· vegyértékkötést vagy 0, S, SO, S02.t NCR14), CO, CH(ORU), COH(R;O, N(Ru)CO:f SO2N(R1 ), N(R’4>SO3, C(Ru)2O, C(Ru)2S vagy H(Rt4)C(R’-)2 képlető csoportot je-fent, amelyekben R14 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és ö* arll·, ári 1-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil·, (3-7 szénatomos cskloalkll)-(1-6 szénatomos alkil)- 3-7 szénatomos clkioalkenil-, (3-7 szénatomos cikloalkenih-(1-5 szénatomos alkil.)-, heteroaril-, heteroanl-(1~6 szénatomos alkil)-, heteroclkHl· vagy heterocikh 1-(1-6 szénatomos aikl!)-osoportot jelent:a Q;-2- szubsziitoensPen lévő bármely heteroclklii-csoporthoz adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubsztiíuens, éspedig halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, hidroxil-, amino-, karboxil, karbamoil·, 1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil·, 2-3 szénatomos alklnll-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkeníl-oxl-, 2-6 szénatomos alkinil-oxl·, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szoltinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonii- 1-6 szénatomos alkíí-amino-, di~(1 -6 szénatomos alkih-amino- (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonll·, N-11-6 szénatomos alkil)•karbamoil-, N,N-di-(1-6 szénatomos slküj-karbsmöíl·, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos aikanoll-oxi- 2-6 szénatomos alkanoil-amino-, Ν-Π-6 szénatomos alkiQ-2-6 szénatomos aikanolhamino-·, N-(1~6 szénatomos aikií)-szuifamoii-, N,N-di-(l-6 szénatomos aíki'l)-szu:ifamóii-, 1-8 szénatomos aikánszultoníi-amíno- vagy N-(1~6 szénatomos aikil)-1-6 szénatomos alkánszulfonikamino-csoport vagy-X8~RiSvagy -X*-Gs általános képletö csoport kapcsolódhat, ahol az utóbbi képletbenX8 vegyértékkőtést vegy O vagy N(R’°) csoportot jelent, és az utóbbiban R’8 hldrogénatomot vagy 1~6 szénatomos alkilcsoportot képvisel,Ríb halogénül-6 szénatomos aikil)-, hldroxi-(l-6 szénatomos aikil)-, (1-6 szénatomos alkox.i)-(1-6 szénatomos .aikil)-, ciano-(1-6 szénatomos aikil)-, amlno-(1~S szénatomos aikil)-, (1-6 szénatomos alklS)-amino-(1~6 szénatomos alkií)- vagy dh(1~6 szénatomos aikil)-amino-(1 -6 szénatomos a1kli)-csoportot jelentXs vegyértékkőtést vagy O, CO vagy M(R'6 csoportot jelent, és az utóbbiban R’!í hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és Gs aril-, anl{1~6 szénatomos aikil)-, heteroaril·, heteroa«!~{1~8 szénatomos aikil)-, he· terociklíl- vagy heteröolklii-{1~6 szénatomos alkíll-osoporiot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztiluens, éspedig haiogénatom. 1-6 szénatomos alkilesoport vagy 1-8 szénatomos alkox<esoport kapcsolódhat; és a Q '-Z- szubszttiuensben szereplő bármely helerocikiü-csoporthoz adott esetben egy vagy két oxo- vagy tioxo-szubsztitoens kapcsolódhat,
- 4, Az 1, igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatiig alkalmazható sóik - a képletben m, R\ R2, RÍ Z és Cf jelentése az 1. Igénypontban megadott, ésGz egy (la) általános képletű árucsoportot jelent, amelyben G; haiogénatorhot vagy trifluor-metit-csoportot jelent,Gs és G* hidrogéna tomot jelent,G3 jelentése hidrogénatom; halogénatom vagy trifluor-metil·, ciano-, hidroxil··, 1-6 szénatomos aki:-, 2-8 szénatomos aikanií-, 2-8 szénatomos alkínil- vagy 1-8 szénatomos aíkoxícsopori, ésG4 halogén-atomot vegy 1-6 szénatomos atomcsoportot jelent.
- 5. Az 1. igénypont szerinti (h általános képletü kínszoíin-szérmazékok és gyögyászafilag alkalmazható sóik - a képletben m, R\ Ró R3,. Z és G’ jelentése az 1. Igénypontban megadott, ésQz egy (la) általános képletü árucsoportot jelent, amelyben G3 és G2 együtt -Q-CHSO~ csoportot alkot,G3 és G4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy trifluor-metil-, ciano-, imdrox-k 1-6 szénatomos alkil-vagy 1-8 szénatomos áikoxicsoportot jelent és Gö halogénatomot jelent.
- 6. Az 1. igénypont szerintii (I) általános képletü kinszoiin-szárrnazékok és gyögyászatilag aiikalmazható savaddíeíós sóik - a képiéiben m értéke 0 vagy 1;az R4 csoport a gyűrű 6-os vagy 7-es helyzetéhez kapcsolódó hidroxil·, amino-, metil-, eki-, propil··, metoxi-, etoxi- propoxi-, roelii-amino-, etil-amino-, dimetíí-afnino-, dietii-amino-, acetamído-, propionaroído-, benzit-oxi-, 2-(imíóazoi~1 -iíi-etoxi- 2~(1,2,4-triazoM -ii)-stoxi·, 2-(pirroiidin-1-it).-etoxi-, 3-fpirroíidín-l -ih-pfopoxi-, pirrolidin-3-íí-o-xt-, pírroiidfn-2-ií-metoxi~, kkpimoiidin-Z-Oj-etoxi-, 3-(ptrroidm-2--il)-propoxí·-, 2-morfollno-etoxi-, S-mortoíino-propoxn, 2~( 1,1 ~dloxo-tetrahidro~4H~1,44iazin~4-0)-etoxi~, 3-(1,1 -dioxo4etrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ií)~propoxi, 2~piperidirro-eioxí-, 3-plperldino-propoxl·, pipendin-3-ίl-oxl-, plpendln-é-it-oxi-, pipendin-3-ii-metoxi-, 2-(píperidin~3~ -IQ-etoxi- pipendin-4-ll-rrsetoxi-, 2-(pípendí.n-4~íi)-etoxí-, 2-(hcmopipend:n~1 -iíl-eíoxi3-(homop; pendin-1 -II)-propoxi-„ 2-(piperazín-1 -í!)~etoxi-,, S-ípiperazin-l él}-propoxi, 2-(homopiperazin-l-in-etoxí- vagy 3-(.homopiperazin-1 -iii-propcxi-csoportot jelent; miméi lett az R! csoportban szereplő bármely 2~6 szénatomos alkhón-láno szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott Ο, HH, CH~ vagy C~C lánctag választja el egymástól:;az R' csoportban szereplő bármely CH? vagy CHs csoporthoz adott esetben hidroxil- amino-, metoxi- metiiszuifonik metrl-arnino- vagy dlmet.d-aroíoo~szubszti'iuens kapcsolódhat;az R' csoportban szereplő bármely fenil- vagy heterociklil-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig fluoratom,, kióratom, trifioor-metlh, hidroxil-, amino-,, metil-, etil- vagy metoxicsoport kapcsolódhat, és az R5 csoportban szereplő bármely heterociklil-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szuhszfituens kapcsolódhat;a Q?-Z- csoport propoxi-, Izopropoxl-, 2-hldroxi-etoxi-,. 3-hidroxi-propoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 3-roetoxi-propoxi-, cíklopentíl-oxi-, clklohexii-oxi-, fenoxí-, benzii-oxh, fetrahidrofuran-3~iboxl~, teírahidröpiran-S-ií-oxi-, tetrahldropiran-4-il-oxl·-, 2-(lmidazoll-1 -il)-etoxi-„ 2-(1 .,2,,4-tdazoi~1-ilj-etoxi~, 2-(pirro!ldin~1 -íi)-etoxí-, 3~(pirrolldín-1 mhpropoxí-, plrrolidin-3-il-oxi-, pirroiidin-2-íl-roetoxi-,, 2-(.pirroiidin-2-il}-etoxí-, 3-(pirrolldln-2-íl) -propoxi-, 2~mortollno~eíoxi-, 3-mcrfolíno-propoxl-, 2-(1, 1 -dioxo-tetrahídro-4H-1,4-tiazin-4-il)-etoxi-; 3-(l, 1 -dloxo~tetrahldro-4H-1,4-tlazlc-4-il)~propöxh, 2-piperidino-etoxi-,3-píperid;nc-propoxi-, píperidin-3-il-oxi-, plperltíin-4-il-oxh, pipendin-3-ii-roetoxi-, 2-(pl perídln-3-ilhetoxl-, plperidin-441-rcefaxi~, 2~(pipendin'-4-il)'-etoxi-, 2-{homopipehdín~1 -il)-etoxl~, S-Chomopíperidin-l-ilkpropoxi-,. homopiperídln-3-H-oxl~t homopípendin-4-ll-oxí~, homopíperidin~3-il-metoxí-,, 2~(plperazính-ií)-etoxí-, 3-(piperazin-1 ~il)~propoxi-, 2-(horoopiperazin-1 -iíj-eioxi- vagy 3-(homopiperazín-1 -1Q-propoxi-csoportot jelent; miméi lett--C79a Q'-Z- csoportban szereplő bármely CH2 vagy CHa csoporthoz adott esetben hidroxi!-, amino- metoxi-, meíiíszulfonii-, metil-amino vagy diroetil-amino-szuhsztituens kapcsolódhat;a Q’-Z- csoportban lévő bármely fenti- vagy heterodklil-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szubsztituens,. éspedig fluoratem; kíératorn, trifiuor-metll-, hidroxií-, amino-, metil-, etil- vagy metóxicsoport kapcsolódhat; és a Q' csoportban lévő bármely heíeroclkiil-csoporthoz adott esetben í vagy 2 oxo-szuhsztiiuens· kapcsolódhat;R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent; ésG2 egy (fa) áltaiános képletö: árucsoportot jelent, amelyben G1 fluor- klór-, brórn- vagy jódatomot vagy trifluor-mehl- cíano-, metil-, etil- vinil-, aiIII-, izopropenil-, etlnll-, metoxi-vagy etoxiósoportot jelent, ésG2 G3, G4 és G* jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brőmatóm vagy trlfluor-metil-, cíano-, hidroxi- metil-, etil·, vinil-, alhí-, iz.öpropenll~, étink-, metoxi- vagy etoxtósoport; vagyG* és G2 együtt -CH~CH~CH~€H-, -O-CH-CH- vagy -O-CH2-O-csoportot alkot, és az Így kialakult kilenc- vagy tíztagú biolklcsos heteroaril- vagy heterociklusos gyűrűrendszer heteroarl'!- vagy heterociklusos gyűrűrészéhez adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig fluor-, klór- vagy ferómatom vagy feifiuor-metil-, ciano- hldroxil-, metil-, etil-, metoxi- vagy eíoxicsoport kapcsolódhat, és bármely így kialakult bioikluscs heterociklusos gyűrű adott esetben 1 vagy 2 oxo- vagy tioxocsoportot hordozhat: ésGs, G* és Gs jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-,, klór- vagy brómatom vagy trífluor-metif-, ciano-, hidroxi!-, meti!-, etil.-, metoxi- vagy etoxlcsoporf,
- 7. Az 1. igénypont szerinti (!) áltaiános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savadd íciös sóik · a képletben m értéke 0 vagy 1;az R's csoport a gyűrű 6-os vagy 7-es helyzetéhez kapcsolódé hidroxil-, aml00-, rnetll-, etil-, propil·, metoxi-. etoxi-, propoxi-, metü-amino-,. eti-amíno-, dlmetii-aroino-, díetrl-amino-, aceiamido-. propíonemldo-, benzil-oxi-, 2-{imidazol-1-il)-etoxl·, 2~~(1,2 Α-ΐήοζοΙ-ΐ -llpetoxl·, 2~(pirrol!dm-1 ~il}~eloxl·, 3~(pirmildlr s~í-il)-propoxl-, pirroiidin-S-íi-oxl·, p'irrolidin-2-H-metoxi-, 2-(pirrelidtn”2-ii)-etoxí-, 3-(pirrO'íidín-2-íl)-propoxl·, 2-mortolino-etoxl·, 3-fno.rfoiino-propox.i- 2--(1,1 :-dloxo~tetrahidro-4H-1,4~bazin-4-il)-etoxl·, 3~(i „1 -dÍQXO-tetrahidro~4H~1,4~tlazin-4-il)~propoxi, 2-pipendino-etoxl·, 3-pipertdino-propoxl·, pipandin-S-tl-oxl·, plperidin-4-íi-oxi-, pipendm-3-il-metoxí-, 2-(pipendi:n-3--il)-etoxi-, pipendin-4-ii-mefoxi-, 2-(piperidin-4-il)-etoxl·,. 2-(ho?noplperidln--l4l)-etoxi--,3-(homopipendln--1-iÍ)~propoxl-, 2-(piperazln~1~il)~etoxl·, 3~(plperazln-1-ll)-propoxl. 2~(bomopiperazln-14i)-etoxl· vagy 3-(homopíperazín-1-H)-pr°'P0xFósoportot lelent; miméi leit az Rj csoportban szereplő bármely 2-6 szénatomos alkllén-lánc szomszédos szénatomjait adott esetben közbeiktatott 0„ NH, CH= vagy C~C lánctag választja e! egymástól;az R' csoportban szereplő bármely CH; vagy CH3 csoporthoz adott, esetben hidroxil·, amino-, metoxi-, rnetllszulfonll·, metíi-amino- vagy dimetil-amino-szobsztituens kapcsolódhat;az R1 csoportban szereplő bármely fenti- vagy heterociklll-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szubsztitoens, éspedig fiuoratom,. klóratom, trifluor-metll·, hidroxi!-,. amino-, metil-, etil- vagy metoxlosoport kapcsolódhat, és az R* csoportban szereplő bármely heteroclklíl-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztltuens kapcsolódhat;a Q' -Z- csoport fenoxi-, benzil-oxl·, tetrahidrofuramS-ll-oxl·,. tetrahidropiran-3li-oxl·, tetrahidroplran-4-li-oxi-, 2-(imídazol-1-ll)-etoxi-! .2-(1,2,4-trsszol~1 -il)-etoxi-, 2-(pírról idln-1 3-(plrroiidin-1 -ilj-propoxí-, pirrolidiη-3-il-oxl-, psrrokdin~2-k-metoxi-, 2-(plrrolid:in-2-il).-efox.i-, 3-(pirroiídiri-2-il)-propoxi-) 2-morfolsno-etoxi-, 3-morfbhno-propoxi-, 2-(1,1 -dloxo-tetrahldro-dH-l ,4~ílazln~4~ii)~eiöxk 3~(í, 1 -dioxo4etrahídro-4H-1,4-t(~asn-4-iO-prcpoxH, 2-piperldlno-etoxl-, S-piperidtno-propüXi-, piperidln-S-ii-oxi-, piperídiri-á-íi-oxi-, plperidín-3-íl-metoxí-, 2-(piperidin-3-il}-etöxl·, pipendin~44hmetoxl·, 2~(pí~persdin-4~iÍ)~efeXH, 2--(f}omopiperídin-1~ll)-etoXí-, 3~(homoplperidin-1-il)-propoxí-, homOpsperidin-S-il-oxí-, hom.opiperldln-4-ii-oxi-, homopiperidin-S-il-rrietoxl·, 2~(piperazin-1 -il)-etoxi-„ S-Cpíperazin-l-ip-propoxi-, 2-(homopiperazin-'1-ií)-etoxí- vagy 3-(homo·· píperazin-1 -ií)~propoxi-csoportot jelent mimellett a Q'-Z- csoportban szereplő bármely CH2 vagy CH3 csoporthoz adott esetben hidroxil··, amino-, metoxi-, metilszulfonil·, metil-amino- vagy dlmetii-amlno-szubsztituens kapcsolódhat;a Q :-Z- csoportban lévő bármely fenil· vagy heterocikil (-csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig fluorstom, klóratom, trifluor-metlk hidroxil·, amíno-, mefel-, etil- vagy metoxicsoport kapcsolódhat; és a Q'-Z- csoportban lévő bármely haíerociklíl-csoportboz adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztituens· kapcsolódhat;R2 és R° egyaránt hidrogénatomot jelent; ésQ2 egy (la) általános képletű árucsoportot jelent, amelyben G'! fluor-, klór-, bróm- vagyjodatemot vagy trifiuor-metil·,, ciano-, metil·. etil·, vinil·, elül··, izopropenil-, etlníl·, metoxl- vagy etoxícsoportot jelent, ésG2, G3, G4 és Gs ielentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brömatóm vagy trifluor-metíl-, clano-, hídroxi-, metil·, etil-, vinil···, al ül-, izopropenil·, étink, metoxl- vagy etoxicsoport; vagyG' és G2 együtt -CH-CH-CH-CH-, ~O~CH~CH- vagy -0-CH2~G- csoportot alkot, és az így kialakult kilenc- vagy tíztagú bioiklusos heteroaril· vagy heterociklusos gyűrűrendszer heteroaril·- vsgy heterociklusos gyűrörészéhez adott esetben 1 vagy· 2 azonos vagy eltérő sznbsztiiuens, éspedig fluor-, klór- vagy brómaiom vagy trifiuor-metil· ciano-, hídroxil·, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport kapcsolódhat, és bármely így kialakult bloikíusos heterociklusos gyűrű adott esetben 1 vagy 2 oxo- vagy tiexocsoportoi hordozhat; ésGl· G4 és G” jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy trifluor-metil-, eiano- hidroxll·, metil--, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport,
- 8, Az 1 igénypont szennti (Π általános képletü ΝηοζοΙίΓνοζό^^ζέΚοΑ és gyógyászatilag alkalmazható savaddleiós sóik - a képletben m értéke 1 ;R4 a gyűrű 7-es helyzetéhez kapcsolódó hidroxií-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, benzil-oxl·, 2-(piroildin-1-Hj-etoxl-, 3-(plrrolidln~1~ll)~propcxi- 2-modOíino-etoxi-, 3~ -mortolino-propoxi-, 2-(1,1 -dioxo-tetrahidro-4H-1,4-tiazin~4-il}-etoxl~, 3-(1, 1-dioxo-tetrahidm-4H-1!44iazLn-4-it):-propoxl·, 2-piperldino-etox;-, 3-plperidino-propoxi-, 2-(4~me til-plperazin-l-iil-etox;-, 3-(4-metil-piperazin-1~li)-propoxl-, 2-((2S)-2-(N-metil-karbamoil)-pÍrrolidin-i4:)-etexi-, S^'S^-CN.N-dímetil-kafbamoiri-pInOtídín-l-ílJ-etoxi-, 2-hldroxi-eioxi-, 3~ηίάίθχ1-ρΓθροχΙ-, 2-metoxi-etoxi- , 3-metoxi-propoxl-, 2-mefilszulfonil-etcxi- 3-mebís.zulfony-prq3O-xí-, 2-(2-metoxi-etoxl}-etoxl”, 2-(4-plhdil-oxl)--atöxi-„ 2-plnd-H-met-oxl·, 3-pindl!~metQxn vagy 4~piridil-metoxi-osoportot jelent; mimellett az R; csoportban lévő bármely két szénatomhoz kapcsolódó CH.2 csoport adót; esetben hídroxil csoportot hordozhat;a G1~Z- csoport tstrahidrofuran-S-ll-oxI-,, tetrahldrop:ran-4-ll-oxl--, 2-(pirrolldín-í-ii)-etoxi-; 3~(pirrölldln~1 ~H)~propoxl~, pirrolidin-3-ίΙ-oxi-, N-metil-pirrofldin-S-il-oxi-, pírroildin-2-íl-metoxi-, 2-(pirroiid;n-2-ii)-atoxi~, 3~(pirroildln-2-ii}-propoxi-, 2--mortöíino~etoxi-, S-rro'íolino-pföpoxK 2-(1,1 -dloxo-tetrahldro~4H~1,4-tiazin-4-ll)-etoxl--, 3--(1,1 -dl76 3οχο··Ιβίη3η1όίο-4Η-1,4-Ι!οζίη-4-1Ι)-ρΓοροχΙ··, 2~p!pend!nö~sioxl·, S-piperidino-propoxi-,3-piperidinií-oxl··, N^metil-pipsridh-S-H-oxi-, ^piperídínü-oxi-,. N-metii-piperidiin^-íl-oxi-„ p'!peridin-3~íf~me.toxí“. N-metil-pipendln-SMArnetoxí-,. pipendín-rt-ii-mstoxi··, IM-metji-piperidin-441-metoxl·, 2.-(4-meöí-piperazin-1>ii)~efoxK 3~(4~metil-pjpe.rasn~14l)-propoxi-, oiklobutil-oxl··, dklopentk-oxi- vagy ciklohexil-oxí-csoportot jelent; miméi leit a G'G7 csoportban lévő bármely két -szénatomhoz kapcsolódó CH2 csoport adott esetben hidroxllcsoportot hordozhat; és a Q ’~z~ csoportban lévő bármely heterocikllí-csoport adott esetben 1 vagy 2 oxo-szubsztkoenst hordozhat;R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent; ésG egy (la) általános képletö árucsoportot jelent, amelyben G' fluor-·, kión-, bróm- vagy jödatomot vagy trifluor-metil·, ciano-, metil-, etil-, vinih, izopropen-il·, etlnlt-, metoxi- vagy plrrolidln-l-H-csoportot jelent:G4 hidrogénatomot jelent;G-* és G4 jelentése egymástól függgetlenüí hidrogén-, fluor- klór- vagy brőmatom vagy trlfiuor-metll-, ciano-, hldroxil·, metil-, etil-, νίπϊΐ-, aiiii-, izopropenil- etinll-, metoxi- vagy etoxicsoport; ésG* hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent: vagyG! és G~ együtt -CH-CH-CH-CH-, -Ö-CH-CH- vagy -O-Cbb-O- csoportot alkot, és az így kialakult kilenc- vagy tíztagú felciklusos heteroanl· vagy heterociklusos gyűrűrendszer heteroanl- vagy heterociklusos gyúrürészéhez adott esetben t vagy 2 azonos vagy elférd szubsztituens, éspedig fluor-, kiér- vagy brőmatom vagy trifluor-metil-, ciano-, hldroxil-, metil- vagy mefoxlcsoport kapcsolódhat; ésGs, G4 és G5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy tnftuor-rnetií-, ciano-, hldroxil·, metil-vagy metoxicsoport.-2849. Az 1 igénypont szerinti fi) általános képletű klnazolin-származékok és .gyógyászati iag alkalmazható savaddoós sóik - a képletben m értéke 1R1 a gyűrű 7-es helyzetéhez kapcsolódó metoxi-, etoxi-, propoxi-. izopropoxi-, fzobuloxi-, 2-fíuor-eicxt~ 2,2:2-fritiuor-etoxi~, benzlhoxl-, 2~(plrroiidm-1-iü)-etoxi-, 3~(pirrolidin-14i)-propoxl··, 2-píperidíno-etoxi~, 3-pipendino-propoxi~, 2-(pipendin~4~H)~ -etoxi-·, 2-(N-metíÍ~pi'peritíin“4“ii)-atoxí-s; 2~morfo!lno-etoxí~,: 3-morfólino-propöx.?-, 2-(1,1 -dloxo-tafrahtoro-4H-1,4~t!azin-4-il)-etoxí- 3~(1,1 -díoxo-tetrahidro-4H-1,44iazln~4-í!)-propoxí~, 2-(homoplpeddin-'í-ih-etoxi- 3-(homopipehóín-141)-propoxi·-, 2-(p'5perazln-1~l8-siö.xí·-, 3-(piperazin-1-il)-propoxl-; 2-(4-meíÜ-ptperazin-'l-H)-eíoxi-, 3~(4-meiil~plperazín-1-it)-propoxl··, 3-[4-(clano-metH)-plparazín-1-ii]-prGpoxl-f 2-[(2S}~2-karbamoll-plrroiídln-1-llj-etoxl-, 2-((2S)-2-(N-metil-karbaínoil)-pirroíid!nA-lipetoxi-, 2-((23)-2-(N.N-dknetlI-karbamoiO-pIrrolldin-l-ílEetoxi-, 3-motflszuifonli-propoxl-, pipendin-4-ü-metexl-, N-metil-pílperídín-44l-metoxi-, 2-(4-plridii~oxí)-efoxi-, 2-plridU-metoxi-,: 3-plndíl-metoxi-, 4-plddil-metoxl- vagy 2-ciano~plríd-4-íi-metoxi-csoportot jelent: mimellett az R ! csoportban lévő bármely két szénatomhoz kapcsolódó CH?. csoport adott esetben hidroxi lesöpörtél: hordozhat a Ö'-Z- csoport tetrahidroplran-é-ll-oxi-, 3-(pirrolidln-1 -ilépropoxi- N-metil-pirrolidín-3~n-oxi~; 3-morfóiino-propoxA, 3~(1 ,1-díoxo-tetrabidro-4H~1,4-flazin-4~ll)~:propoxi-, 2-pipendino-etoxí-, 4-plpendinl;~oxi-, N-meül-plpendin-é-íl-oxí-, piperidin~4-ikmel· oxl-, N-nietfl~piperidín-4~í!-metoxí-, 3-{4-meiíl-plperazin~1~lí)~propoxi- cíklopentil-oxlvagy ciklohexil-exi-csoportot jelent;R2 és egyaránt hidrogénatomot jelent; ésQ2 egy (la) általános képletű csoportot jelent, amelyben G* klóratomot, brórosiomoi vagy thfluor-metll-, metil-, metoxi- vagy pirrolitíin-1-ll-csoportot jelent.Gx és Gs hidrogénatomot jelent,GJ hidrogénatomot vagy klőratomot jelent ésG4 metoxlcsoportot jelent; vagyG1 és G2 együtt -O-CH-CH-, -O-CH^C(CI)- vagy -O-CH2;-O- csoportot alkot, £A és G4 egyaránt hidrogénatomot jelent, és Gs hidrogénatomot vagy klőratomot jelent.
- 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü klnazolin-származékok és gyógyászatitag alkalmazható savaddiciős sóik - a képletben m értéke 1:R' a gyűrő 7-es helyzetéhez kapcsolódó metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, izobutoxk 2-floor-etoxi~, 2,2,2-trifSPor-etoxl·, benzit-oxé, 2-(prrrolidln-1-il)-etoxi-; 3-(plrrolldln-1~li?~propoxi-, 2-pipehdlno-etoxi-, 3-plperidlno-propoxí-, 3~(4-bidroxl-plpehdin~1 -H}~prapoxl-, 2-(pipendln-44l)-etoxi-, 2~(N-metil~piperldln-4-ll)-etoxi-, 2-morfolino-etoxí-,. 3-mortolíno-propoxi-, 2-(plperazin-1~il}~etoxk 3-{piperazin-1 ~il}-prcpöx!-, 2-(4-metil-piperazln-1-li)-etcxl-; 3-(4-metll-piperazi.n-l-fl)'-propoxi~, 3~{4~(ciano-roetil)~pl~ perazln-1-ilj-propoxk 2-[(2S)-2--karbamoli-p;rroÍldln-1-iij-etoxi-; 2-(C2S)-2-{N:-meti1-karbamoll)~pirrolidm-1-llj-etoxi-, 24(2S)-2-(N,N-dlmetií-karPamoll)-pirrolldln-'i-il1-etoxí-, 3-metíi-szulfonli-propoxi-, plpeddtn-4-ibroeíoxi- N-metii-plperidin-4-lhmefoxi- 2-(4-piridil-oxl)-etoxl-, 2-pindfí-metoxk, 3-pindlt-metoxi- vagy 4-pírtdH-roeioxí-csQportöt jelent;a G'-Z- csoport fetrahidroplran-4-ll-oxi-, 4-piperldinil-oxk N-meti1~piperidln-4-ll· -oxi-, pípendtrs-4-li-metoxl-, N-metít-píperldln~4-lhmetcxl··, cikíopeniit-oxi- vagy clklohexi I -oxi -csoportot j a I ént;R2 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent; ésG2 egy fia) általános képietű csoportot jelent, amelyben G1 és G2 együtt -0-CH2-O- csoportot alkot,G3 és G4 egyaránt hidrogénatomot jelent, ésG5 klóratomot jelent.
- 11 Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinézel In-szánnazékok következő képviselői és azok győgyászatiiag alkalmazható savaddíciós sói;4-(2-klór'-5metcxl-ar:llino)-5y-di-(3-modolino-propoxilkinazolrn( 4~(2-br'őrn~5'-metox5-anilino;-7-metoxi--ő-(N~meilkplpefidín-4-ll-oxllklnazolin:i4-(2·-κΙ0η·δ-π·θίοχΙ-3Γ;Ι1Ιηο)“7-η^οίοχΙ~δ--(Ν“?ηβΐ1Ι··ρΙρ©Γΐοίη-4-ΙΡοχίί-ΚΙηΗΖθΙίη:4-(2~kióf~5~metoxeanllino}-7 -TS^-rnetH-píperszin-l ••il)-propo.xl]-5-(tetrahidropiran-4-il··-oxilklnazolírt4“(2~klór-S-metoxl-aniíin.o)-7~(3-morfotino-propoxí)-5-(íetrghidropiran-4-ii-oxl)-kinezollrv4-(2-kiör-5-<netoxi~anllno)~7-j:2-h!dfoxl-3-(4-rneill-p!perazin-1 -ilj-propoxlj-5-(toirahidro~ piran -·4 -1 I -oxsl k: nazo'i I n,4-(2-klór-5~metoxi-anillnel7-(2-hidrGxl~3-merfol1no~propoxí)-5''(tetrahldropiran“4~ll~oxi)~kínazoiin,4-(2-ktör~.5-mel:oxi:-anílí'no)-7-[3-(4-mel;ii-piperazln-1“il)“prQpoxl}-5-(tetrahiriFotoran-3-il-oxilklnazolín,4'-(2-kiór-5-n^etoxi-anliinG)-7~í3-morfoiino-pfopoxi)“5“(tefrahldrotoran-3--il-oxllkinazo··Un4-(δ-ΜόΓ~η^ίί-1-ί1-8ΠΊ?πο)-7~Γη^οχϊ-δ“(Ν-ίηδΐΗ-·ρφθηΰίη··44Ι-οχί)4ό:η3ζοΙ{πί.4-(3-klór-benzofuran~7-ll“3mino)~7-metoxl-5~(N-metil~plperlbiin-4~lkoxri-kinazoLin,7-(benzit-oxl)-4-('2-bróm~5~metoxl-an0.ino)-5-{p!períű!n-44!-oxí)-kinazoKn.:4-(2-bróm~5-meioxí-anillnol7-(3-metilszulfonil-propoxil5~(pipendln-4-li-öxQ-kinazelln,4-(2··0Γ0?η-·5-ΓΠΘίοχη3ηΙΙ1ηο-7-ϊΐ·ο1οχί“δ“{ρ1ρΘΓίόΙΠ“4-ϋ-η'ίθίθχΟ-ΚΙη3ζοΙΙη,4·-(2Ι4·^ΙχΙ0Γ·’5~ΓηοίοχΙ-3ηΙΐΙηο)-7··η·θ(οχΙ-5-(Ν~η·ΐο14-ρΙρβη0ίπ~4-Ί1-οχΙ)~Κ1η3ζοΙίη,4-(2:5~ΡΙη;οίοχΙ-οηΙϋηο)-7··ηΊβίοχΙ-5(Ν~ίΤΐ©1Ιΐ-ρΙροηάΙη-4-ΙΙ···οχΙ)·κΙπ3ΖθΙΙπ5-SS 74~(2!4-dlkiór-5-metoxi~aniiine)-7-|2''(pirrolldln“1-!i)-etöxi}--5-'(tetrabidropsran-4“ll-oxO kin-azolln,4-ί2,4-όΙΜο?·-5-ίηβΙοχΙ-3ηίΠηο)~7-(2-ρίρβπαΙηο-Θΐοχί)-5'-(ίοΐΓ3Π!0Γορ!Γ3η-444οχί)-χίπ3ζο lln;4-(2,4-diklór-5-ínetoxl''arHlino)~7-(2-morfolino-etoxí)-5-AetrahldropÍran-4-lkoxi)-kinazQ·lin.4-(2,4-d!kiőr~5^neto.xí-3ni:íinc)-742-(4-met!Íp!perazin~1-!l)-etoxi}“5~(.tetrahidropl:ran~4“-ll-oxij-klnazolin,4-i2-bróm-5-metoxeanlllno)-7-{24pírroildln-1-ll)~etoxij~5-(tetrah:dropiran--4-il-oxi)-klnazo-iín,4“(2-bróm-5-~metoxAaniHno)-7~<2~píperidínOeto.x.í)-5-{tetrahtdro:piran-44i-”0:xf>-kinazoifn4-(2-bró'm:-5-m:etox:i-an!Í'ino)-7-í2-(4-m8tií~piperazkb1áO-eto'xfj-5-(tetrahídrop!fan-44i-oxiV-kínazokn,4-(2-6Γ0Γη-5'-Γη0ίοχί-3πΠΙπο)-7-(244-ρίπό4-οχΙ/-0ίοχ!)~5-(1βΐΓ30ίύΓορίΓοη~4-ί4οχΟ-Κίη3'zolin,4--(2-bróm-5-metoxi-arkíino)-7A2~[(2S)-2-(N;N-dlmetikkarbamoÍÍ)-plrokdin-1~ilAotoxi}~5 -(tetra h i d ropi-ran-4-- i I -oxi)-k i n azok η,4-(2-bróm-5~metox!-aní!ino-7-{2-[(2S)-'2-(N~metk-karbamo4)-plrrolidio-1-in-etöXÍ}-5”(iatrahiéroplran-'4-;1-oxÍ)-k;nazoka;4-(2-bróm~5-metoxl~anilino)-7“(4-plri:dil-metoxÍ!-5-(totrahidfopiran-4-il--oxb-tóoazokn! 4-[5-metoxa2“(plrrokdir'~1--il)“aniHno)~74344-metilplperazin-1~k)~propoxl754tetrahid-’ ropiran-4~í i-oxi)~kl nazo-i iπ.. és4-(2-bróm~5~matoXí-anütoo)-5--{ciklopant4~ox0-7424pirro1idín--1-il)-otOAÍ}~i<inazolin.
- 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képietú kinazolln-szárrnazékok következő képviselői és azok gyógyászatíiag alkalmazható savaddíciós sói:·£ 8 k448~kldr-(2,3-fnetiióo~dioxlkanílíno}~5“(oíklopontlkoxb~742-(plrrolldln-4 -Ih-etoxtj-klnazol In, •4-<6-klór~(2!3~met5lén-d:toxi)-aniíi.no]-6-(píperidin-4-M-oxi)5ki:nazöliní4-|6-klór-'(2',3-meftÍén-tíí<3xO-an{:h:nol~7-metoxi-5-(pípeFidln:-4H~oxi)-kinazolí.n( 4<8~kíőr-(2(3-mettlén~dioxi)-enihnol-7-rneíoxí-5~('N-metil’pípe:ridin-4-ií-oxi)~kinazöíin> 4--(6 •·ΚΙ0Γ·-(2:3·-·Γη©ίΙΙόη“όΙοχβ··3ηΙΙΙηο|·7·-θίβ1οχ1~5-(ρΙροπόΙη-4-ίΙ-?ηβ1οχΙ)-Μη9ζοΙ;ην 4~[6-k!ór-{2,3~rnetfién-dioxi)-an rol~7-[2-(pi:rrohdin-1-sf):-etoxf.}-5--(tetrablürQpiran-4-il-oxO-kinazoftn.4-(6-k!őrí-:(2'.!3-metíién-diox'i)-an!Hnol-7-[3-(pfnOHdfn-1-:it)~propoxi)-5“(ietráhídropiran-4··-íl~oxi)'~kínazoh:n,4-í6--klór~(2, S-metilén-dioxiRaniitno]-? -[3~{4-meii!-píperazth-1 -íi)-propoxip5-(tetrahidroρ 1 ran-4 -í! -ox i kkinaze ii n\4~(6-klőr-{2:3--rnötílérí--dioxi)~ar'ikíno)-7~(2-(4-rnötB'-psperazin-i~B)~etöxi}'-5~(tefrahídropíran-4- j i-oxi>kinazo I i n:4-{6-klör-:(2;3~metilén-díoxn-enilinof~7-(2-p!pehdino~etoxh-5~(tetrahidropiran-4-il-oxí)-kinazokrx4-[6“kÍőr-{2>3-metí:í-én“diox!)-an.íl.íno]“7-|2“{4-píridfi-ox!)“Stoxf]“5-(tetrahidropiran-4-fl~oxl)~kmazoiin,4~(6-kiór-.(2{3'~ma<iién“d:iox()-aní:lino}-7-(:pipehdin-44k,Ttetoxl)-S--itetrahi:dropíraní-4“i!-oxi)-klnazolín, és4-[6-klór~(2!3-metiisn~dioxi)-anilino]-7-(N-mehl-pípen:din-4-ll-mefoxí)-”5-|'tetrahidropi~ ran-4-il-oxi)-kinazolin.
- 13. Eljárás az 1 igénypont szerinti (i) általános képletű kínazölín-szérmazékok és gyógyászatiiag alkalmazható sóik előállítására - a képletben m, R; R\ R3 Z, Q2 ás CT jelentése az 1. igénypontban megadott azzal ./efemezve, hogy •ü Sála) egy (íi)· általános- képietü kínazoiín-vegyüíetef - a képletben L kilépő csoportot jelent, és QÓ Z, m, R' és R2 jelentése a fenti azzal, hogy szükség esetén az érzékeny csoportok védett formában vannak leien - egyCk-NHR2 általános képietü vegyülettel reagáltatunk ·· a képletben Q~ és R} jelentése a fenti azzal, hogy szükség esetén az érzékeny csoportok védett formában vannak jelen majd. adott esetben a jelenlévő védőcsoportokat szokásos módszerekkel lehasítjuk;vagy (b) Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képietü vegyület előállítására egyQ'-OH általános képietü vegyületet - a képletben Q1 jelentése a fenti azzal, hogy szükség esetén az érzékeny csoportok védett formában vannak jelen - egy (IV) általános képleté kinazoiin-származékkal reagáltatunk - a képletben m, R\ R2, R4 és Q2 jelentése a fenti azzal, hogy szükség esetén az érzékeny csoportok védett formában vannak jelen - majd adott esetben a jelenlévő védőcsoportokat szokásos módszerekkel lehasltjuk; vagy (c) olyan (!) általános képietü vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 1, és R! egyQ3-X5sitaíános képietü csoportot jelent, és az utóbbiban X1 oxigénatomot, Q0 pedig arli~(t -6 szénatomos alkii)-, 3-7 szénatomos cikloalkllyl -6 szénatomos aikil)-, 3-7 szénatomos e;kloalkenii-{1-S szénatomos aikil)-, heteroaríl-(í-S szénatomos alkii}- vagy heterocikül-(1 -6 szénatomos alkllj-csoportof jelent, egy (Ví) általános képietü kinazokn-származékot - a képletben Q1, Z, Ró RJ és Q2 jelentése a fenti azzal, hogy szükség esetén az érzékeny csoportok védett formában vannak jelen· - a megfelelő alkohollal reá--· Ügáltatunk, ami szükség esetén az érzékeny csoportokat védett formában tartalmazza, majd adott esetben a jelenlévő védöcsoportokat szokásos módszerekkel lehasítjuk;vagy (d) R' helyén hidroxtlcsoportot tartalmazó (I) általános képleté vegyületek előállítására a megfelelő, R’ helyén 1-6 szénatomos aikoxíosoportot vagy aril-metoxl-csoportot hordozó (!) általános képletű klnazoíin-származékokaf hasítjuk; vagy (e) a Q1:, R1 vagy Qz csoportban primer vagy szekunder amínocsoportot tartalmazó (!) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, a Gr. R' vagy Q“ csoportban védett primer vagy szekunder amínocsoportot tartalmazó (!) általános képletű vegyüieteket hasítjuk; vagy (f) a QR1 vagy Q2 csoportban 1-6 szénatomos alkoxi- vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxtosoporiot vagy {1-6 szénatomos alkít)-«míno~ vagy (szubsztituált 1-6 szénatomos alklh-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képleté vegyületek előállítására a megfelelő, a Q', R vagy Crt csoportban hidroxíh, primer amino-. vagy sze-... kunder amínocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüieteket alkllezzük; vagy (g) a Q’„ R* vagy G2 csoportban amino- és híbroxiScsoportiaí dlszubsztltoált 1-6 szénatomos alkoxfcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, a Q'f R1 vagy Q2 csoportban epoxicsoporital szubsztituált 1-6 szénatomos aikoxíosoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüieteket a megfelelő amlnnal vagy heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk; vagy (ti) egy (VII) általános képletű kinazolin-vegyületef - a képletben L kilépő csoportot jelent, és m,, R', R2, R3 és Q2 jelentése a fenti azzal, hogy szükség esetén az érzékeny csoportok védett formában vannak jelen ~ egyQ'~2H7 97 áltaiános kép-ietu vegyülettel reagáltatunk - a képletben Q'! és Z jelentése a fenti azzal, hogy szükség esetén az érzékeny csoportok védett formában vannak jelen majd adott esetben a védőcsoportokat szokásos módszerekkel lehasitjuk; vagy (1) az Q\ R5 vagy Q2 csoportban aminocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxiesoporfeí tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására a megfelelő, a Q\ R1 vagy Q2 csoportban haíogénatommal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (Π általános képletű vegyületeket a megfelelő aminnal vagy heterociklusos vegyülettel resgaltatjok;és kívánt esetben az (I) általános képletü ki nazol ín-származékokat szokásos módszerekkel győgyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk.
- 14. Gyógyászati készítmény, amely az 1 Igénypont szerinti (I) általános képiétű kinazolin-származékot vagy gyógyászaíiiag alkalmazható sóját tartalmazza, gyógyászatiíag alkalmazható hordozóanyagokkal, hígitószerekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
- 15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü kínozol In-származékok és gyö-gyászatilag alkalmazható sóik az ember; vagy állati test terápiás célú kezelésében való felhasználásra.
- 16. Az 1. Igénypont szerinti (I) általános képletü kinazoHn-származékok és gyó-gyászatiiag alkalmazható sóik felhasználása szilárd tumoros betegségek vísszaszorl-tásában és/vagy kezelésében: ráferjedésgátíő szerekként használható gyógyszefké-szítroények gyártásához,
- 17. Az 1. Igénypont szerinti (1) általános képletü klnazolin-származékok közé tartozó 4-(6~kíárt2,3-/metÍién-dÍoxi/-anilino)-74tuor-5-(tetrahidroplrán~4-íl-cxi)-klnazoiln és győgyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00401581 | 2000-06-06 | ||
| EP01400297 | 2001-02-07 | ||
| EP01400565 | 2001-03-05 | ||
| PCT/GB2001/002424 WO2001094341A1 (en) | 2000-06-06 | 2001-06-01 | Quinazoline derivatives for the treatment of tumours |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0301046A2 HUP0301046A2 (hu) | 2003-08-28 |
| HUP0301046A3 HUP0301046A3 (en) | 2008-12-29 |
| HU229290B1 true HU229290B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=27223613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0301046A HU229290B1 (en) | 2000-06-06 | 2001-06-01 | Quinazoline derivatives for the treatment of tumours |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7049438B2 (hu) |
| EP (1) | EP1292594B1 (hu) |
| JP (1) | JP3774438B2 (hu) |
| KR (2) | KR100807162B1 (hu) |
| CN (1) | CN100345844C (hu) |
| AR (1) | AR030937A1 (hu) |
| AT (1) | ATE275145T1 (hu) |
| AU (2) | AU2001260482B2 (hu) |
| BG (1) | BG65836B1 (hu) |
| BR (1) | BR0111335A (hu) |
| CA (1) | CA2407371C (hu) |
| CO (1) | CO5700751A2 (hu) |
| CZ (1) | CZ301987B6 (hu) |
| DE (1) | DE60105295T2 (hu) |
| DK (1) | DK1292594T3 (hu) |
| EE (1) | EE05481B1 (hu) |
| ES (1) | ES2225545T3 (hu) |
| HK (1) | HK1053115A1 (hu) |
| HU (1) | HU229290B1 (hu) |
| IL (2) | IL152754A0 (hu) |
| IS (1) | IS2114B (hu) |
| MX (1) | MXPA02011765A (hu) |
| MY (1) | MY127369A (hu) |
| NO (1) | NO324838B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ522204A (hu) |
| PL (1) | PL210852B1 (hu) |
| PT (1) | PT1292594E (hu) |
| SI (1) | SI1292594T1 (hu) |
| SK (1) | SK286748B6 (hu) |
| TW (1) | TWI288748B (hu) |
| UA (1) | UA73993C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001094341A1 (hu) |
Families Citing this family (204)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100821446B1 (ko) | 2000-08-21 | 2008-04-10 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
| US6939866B2 (en) | 2000-10-13 | 2005-09-06 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| JP2004511479A (ja) | 2000-10-13 | 2004-04-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
| JP4564713B2 (ja) | 2000-11-01 | 2010-10-20 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 |
| AU2002245709A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-08 | Bayer Corporation | Rho-kinase inhibitors |
| PT1370553E (pt) * | 2001-03-23 | 2006-09-29 | Bayer Corp | Inibidores de rhoquinase |
| ES2312557T3 (es) | 2001-04-19 | 2009-03-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
| DE60215178T2 (de) | 2001-07-16 | 2007-08-23 | Astrazeneca Ab | Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase |
| GB0126433D0 (en) * | 2001-11-03 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| KR20050042055A (ko) * | 2001-11-03 | 2005-05-04 | 아스트라제네카 아베 | 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체 |
| GB0128108D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| AU2002365664A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives as antitumour agents |
| US7268230B2 (en) * | 2002-02-01 | 2007-09-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| ATE429230T1 (de) | 2002-07-09 | 2009-05-15 | Astrazeneca Ab | Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung |
| GB0215823D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US7576074B2 (en) | 2002-07-15 | 2009-08-18 | Rice Kenneth D | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
| GB0225579D0 (en) | 2002-11-02 | 2002-12-11 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| BR0315756A (pt) * | 2002-11-04 | 2005-09-06 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinazolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso do dito derivado ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e, método para produzir um efeito anti-invasivo pela detenção e/ou pelo tratamento de doença de tumor sólido em um animal de sangue quente necessitando de tal tratamento |
| AU2003290279A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| WO2004056812A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Astrazeneca Ab | 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents |
| GB0307333D0 (en) * | 2003-03-29 | 2003-05-07 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
| GB0309850D0 (en) * | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
| MXPA06002964A (es) * | 2003-09-16 | 2006-06-14 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina. |
| GB0322409D0 (en) * | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| WO2005030140A2 (en) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
| US7632840B2 (en) | 2004-02-03 | 2009-12-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders |
| ES2374553T3 (es) | 2004-05-06 | 2012-02-17 | Warner-Lambert Company Llc | 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas. |
| GB0412074D0 (en) | 2004-05-29 | 2004-06-30 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| EP1756088A1 (en) * | 2004-06-04 | 2007-02-28 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases |
| UY29198A1 (es) * | 2004-11-09 | 2006-05-31 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones |
| EP1838712B8 (en) * | 2004-12-14 | 2011-10-12 | AstraZeneca AB | Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents |
| GB0427697D0 (en) * | 2004-12-17 | 2005-01-19 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| EP1833482A4 (en) | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
| WO2006081741A1 (fr) * | 2005-02-05 | 2006-08-10 | Piaoyang Sun | Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances |
| CN1854130B (zh) * | 2005-04-15 | 2011-04-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
| GB0508715D0 (en) * | 2005-04-29 | 2005-06-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2009517450A (ja) | 2005-12-02 | 2009-04-30 | アストラゼネカ アクチボラグ | チロシンキナーゼ阻害薬としての４−アニリノ置換キナゾリン誘導体 |
| JP2009517451A (ja) * | 2005-12-02 | 2009-04-30 | アストラゼネカ アクチボラグ | Ｅｒｂｂチロシンキナーゼの阻害剤として使用されるキナゾリン誘導体 |
| UY30183A1 (es) | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
| TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
| CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| US7858782B2 (en) | 2006-12-15 | 2010-12-28 | Abraxis Bioscience, Llc | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
| EP2117544A4 (en) * | 2006-12-19 | 2010-03-03 | Univ Texas | BIOMARKER FOR IDENTIFYING REACTIVATION OF STAT3 AFTER INHIBITION OF SRC |
| EA200901041A1 (ru) | 2007-02-06 | 2010-02-26 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
| US8044056B2 (en) | 2007-03-20 | 2011-10-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Adenine compound |
| TWI453021B (zh) | 2007-10-11 | 2014-09-21 | Astrazeneca Ab | 新穎蛋白質激酶ｂ抑制劑 |
| MY150054A (en) | 2007-10-29 | 2013-11-29 | Natco Pharma Ltd | Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents |
| WO2009068906A2 (en) * | 2007-11-26 | 2009-06-04 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising zd4054 and a src family kinase inhibitor 172 |
| EA019709B1 (ru) | 2008-02-07 | 2014-05-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств |
| US7829574B2 (en) * | 2008-05-09 | 2010-11-09 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases |
| EP2303276B1 (en) | 2008-05-13 | 2013-11-13 | AstraZeneca AB | Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline |
| US8648191B2 (en) | 2008-08-08 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| US9256904B1 (en) | 2008-08-14 | 2016-02-09 | Experian Information Solutions, Inc. | Multi-bureau credit file freeze and unfreeze |
| US20100069340A1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Wyeth | Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor |
| WO2010032060A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Medimmune Llc | Antibodies directed to dll4 and uses thereof |
| CN101723906B (zh) * | 2008-10-10 | 2011-09-28 | 山西仁源堂药业有限公司 | 一种化合物、含该化合物的药物组合物及制备方法和用途 |
| US20110053923A1 (en) | 2008-12-22 | 2011-03-03 | Astrazeneca | Chemical compounds 610 |
| JP2012513194A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | アストラゼネカ アクチボラグ | α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用 |
| EP2387563B2 (en) | 2009-01-16 | 2022-04-27 | Exelixis, Inc. | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer |
| WO2010089580A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4 |
| AU2010212590B2 (en) | 2009-02-10 | 2013-01-10 | Astrazeneca Ab | Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer |
| GB0905127D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Pharminox Ltd | Novel prodrugs |
| US8389580B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-03-05 | Duke University | Arylcyclopropylamines and methods of use |
| CN102573484B (zh) | 2009-06-09 | 2015-07-01 | 加利福尼亚资本权益有限责任公司 | 苄基取代的三嗪衍生物及其治疗应用 |
| CN102573480B (zh) | 2009-06-09 | 2015-06-10 | 加利福尼亚资本权益有限责任公司 | 三嗪衍生物及其治疗应用 |
| US20100317593A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
| KR20120113709A (ko) | 2009-11-18 | 2012-10-15 | 아스트라제네카 아베 | 벤조이미다졸 화합물 및 그의 용도 |
| NZ628923A (en) | 2009-11-24 | 2016-02-26 | Medimmune Ltd | Targeted binding agents against b7-h1 |
| EP2507237A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
| WO2011085641A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Suzhou Neupharma Co., Ltd. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| JP2013517321A (ja) | 2010-01-19 | 2013-05-16 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピラジン誘導体 |
| WO2011095807A1 (en) | 2010-02-07 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Combinations of mek and hh inhibitors |
| SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
| TWI535712B (zh) | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
| CN102656179B (zh) | 2010-08-28 | 2015-07-29 | 苏州润新生物科技有限公司 | 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途 |
| GB201016442D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Pharminox Ltd | Novel acridine derivatives |
| WO2012067268A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease |
| WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
| WO2012066336A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
| WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
| EA024026B1 (ru) | 2010-11-25 | 2016-08-31 | Рациофарм Гмбх | Новые соли и полиморфные формы афатиниба |
| EP3453714B1 (en) | 2011-02-02 | 2020-11-04 | Suzhou Neupharma Co., Ltd | Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof |
| AU2012216893B2 (en) | 2011-02-17 | 2016-08-11 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | FAK inhibitors |
| AU2012216894B2 (en) | 2011-02-17 | 2016-07-14 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Selective FAK inhibitors |
| GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
| US8530470B2 (en) | 2011-04-13 | 2013-09-10 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
| WO2012175991A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Pharminox Limited | Fused pentacyclic anti - proliferative compounds |
| CN103702990B (zh) | 2011-07-27 | 2015-09-09 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症 |
| CN107245056A (zh) | 2011-08-26 | 2017-10-13 | 润新生物公司 | 化学实体、组合物及方法 |
| EP3332785B1 (en) | 2011-09-14 | 2020-05-06 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| EP2757885B1 (en) | 2011-09-21 | 2017-03-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
| EP2760458B1 (en) | 2011-09-29 | 2017-06-14 | The University of Liverpool | Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis |
| US9249111B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-02-02 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors |
| US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
| EP2806874B1 (en) | 2012-01-25 | 2017-11-15 | Neupharma, Inc. | Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors |
| EP3453713B1 (en) | 2012-04-29 | 2021-09-08 | Neupharma, Inc. | Bufadienolide compounds substituted in position 3 by an amine group for use in the treatment of cancer |
| GB201211021D0 (en) | 2012-06-21 | 2012-08-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| WO2014026243A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Vegfr3 inhibitors |
| WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
| CN104812389B (zh) | 2012-09-24 | 2020-07-17 | 润新生物公司 | 某些化学实体、组合物及方法 |
| WO2014075077A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| RU2656593C2 (ru) | 2013-01-31 | 2018-06-06 | Неомед Инститьют | Соединения имидазопиридина, полезные при лечении состояния, связанного с активностью p2x3 и/или p2x2/3 |
| AU2014216178B2 (en) | 2013-02-15 | 2018-06-28 | KALA BIO, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
| EP3763710A1 (en) | 2013-02-20 | 2021-01-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US9937137B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-10 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and uses thereof for cancers |
| AR095443A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii | Heterociclos condensados con acción sobre atr |
| WO2014195507A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Universite Catholique De Louvain | 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases |
| CN111285813A (zh) | 2013-08-23 | 2020-06-16 | 润新生物公司 | 化学实体、组合物和方法 |
| WO2015066482A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| CN105916506B (zh) | 2013-11-20 | 2020-01-07 | 圣诺康生命科学公司 | 作为tam家族激酶抑制剂的喹唑啉衍生物 |
| GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| CN108064274A (zh) | 2014-07-30 | 2018-05-22 | 耶达研究及发展有限公司 | 用于培养多能干细胞的培养基 |
| MA41179A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Cancer Research Tech Ltd | Composés inhibiteurs de parg |
| GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
| GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
| WO2016130897A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Yu Paul B | Methods and compositions for the treatment or prevention of abnormal bone formation in a soft tissue |
| GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
| CA2994023A1 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-02 | University Of South Australia | N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds |
| AU2017221268B2 (en) | 2016-02-15 | 2024-02-15 | Astrazeneca Ab | Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib |
| WO2017178845A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Cancer Research Technology Limited | Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors |
| GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
| CN107459519A (zh) | 2016-06-06 | 2017-12-12 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用 |
| KR101706346B1 (ko) | 2016-06-09 | 2017-03-13 | 서동균 | 건축물의 외벽 마감재 고정장치 |
| EP4006035B1 (en) | 2016-08-15 | 2023-11-22 | Neupharma, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| EP3509423A4 (en) | 2016-09-08 | 2020-05-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| US10253036B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-04-09 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| CN109688818A (zh) | 2016-09-08 | 2019-04-26 | 卡拉制药公司 | 治疗化合物的晶型及其用途 |
| CN110036006B (zh) | 2016-09-22 | 2022-12-13 | 癌症研究科技有限公司 | 嘧啶酮衍生物的制备和用途 |
| GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
| US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
| US10287253B2 (en) | 2016-12-05 | 2019-05-14 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
| JP7113528B2 (ja) | 2017-02-01 | 2022-08-05 | オーセントラ セラピュティクス ピーティーワイ エルティーディー | 治療薬としてのＮ－シクロアルキル／ヘテロシクロアルキル－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン）ピリミジン－２－アミン誘導体 |
| GB201704325D0 (en) | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
| GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| WO2018215798A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Cancer Research Technology Limited | 2-quinolone derived inhibitors of bcl6 |
| WO2019007447A1 (en) | 2017-07-05 | 2019-01-10 | E.P.O.S Iasis Research And Development Limited | MULTIFUNCTIONAL CONJUGATES |
| CA3070903A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Cancer Research Technology Limited | Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer |
| NL2019801B1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Univ Leiden | Delivery vectors |
| CN107987064A (zh) * | 2017-12-30 | 2018-05-04 | 王兆举 | 一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法 |
| CN107814793A (zh) * | 2017-12-30 | 2018-03-20 | 胡张艳 | 一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼及其中间体的制备方法 |
| US11325900B2 (en) | 2018-01-15 | 2022-05-10 | Aucentra Holdings Pty Ltd | 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents |
| GB201801128D0 (en) | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
| KR20200143361A (ko) | 2018-02-08 | 2020-12-23 | 뉴파마, 인크. | 특정 화학 물질, 조성물, 및 방법 |
| WO2019175093A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Astrazeneca Ab | Method for treating lung cancer |
| CN110357858B (zh) | 2018-04-09 | 2022-02-18 | 威尚（上海）生物医药有限公司 | 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物 |
| WO2019196622A1 (zh) * | 2018-04-09 | 2019-10-17 | 威尚（上海）生物医药有限公司 | 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物 |
| BR112020020832A2 (pt) | 2018-04-13 | 2021-01-19 | Cancer Research Technology Limited | Inibidores de bcl6 |
| GB201809102D0 (en) | 2018-06-04 | 2018-07-18 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
| TW202003475A (zh) | 2018-06-04 | 2020-01-16 | 美商亞博創新醫藥有限公司 | 含酸性基團之嘧啶化合物 |
| GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| GB201819126D0 (en) | 2018-11-23 | 2019-01-09 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| EP3914698A1 (en) | 2019-01-23 | 2021-12-01 | Yeda Research and Development Co. Ltd | Culture media for pluripotent stem cells |
| CN113811296A (zh) | 2019-02-27 | 2021-12-17 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用src激酶抑制剂治疗纤维化疾病或病症或间质性肺病的方法 |
| WO2020201773A1 (en) | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Storm Therapeutics Ltd | Mettl3 inhibitory compounds |
| GB201905328D0 (en) | 2019-04-15 | 2019-05-29 | Azeria Therapeutics Ltd | Inhibitor compounds |
| GB201908885D0 (en) | 2019-06-20 | 2019-08-07 | Storm Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
| JP2022545930A (ja) | 2019-08-31 | 2022-11-01 | 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 | Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法 |
| MX2022003276A (es) | 2019-09-20 | 2022-04-11 | Ideaya Biosciences Inc | Derivados de indol e indazol sulfonamido sustituidos en la posicion 4 como inhibidores de parg. |
| GB201913988D0 (en) | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
| GB201914860D0 (en) | 2019-10-14 | 2019-11-27 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| GB201915828D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB201915829D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB201915831D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| CN115151540A (zh) | 2019-12-02 | 2022-10-04 | 风暴治疗有限公司 | 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物 |
| GB202004960D0 (en) | 2020-04-03 | 2020-05-20 | Kinsenus Ltd | Inhibitor compounds |
| GB202008201D0 (en) | 2020-06-01 | 2020-07-15 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
| GB202012482D0 (en) | 2020-08-11 | 2020-09-23 | Univ Of Huddersfield | Novel compounds and therapeutic uses thereof |
| GB202012969D0 (en) | 2020-08-19 | 2020-09-30 | Univ Of Oxford | Inhibitor compounds |
| US20230391770A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-12-07 | Storm Therapeutics Limited | Mettl3 inhibitory compounds |
| WO2022074391A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Storm Therapeutics Limited | Compounds inhibitors of mettl3 |
| GB202102895D0 (en) | 2021-03-01 | 2021-04-14 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| IL308518A (en) | 2021-05-17 | 2024-01-01 | Hk Inno N Corp | History of benzamide, a method for their preparation and a pharmaceutical preparation for use in the prevention or treatment of cancer containing them as an active ingredient |
| GB202107907D0 (en) | 2021-06-02 | 2021-07-14 | Storm Therapeutics Ltd | Combination therapies |
| GB202108383D0 (en) | 2021-06-11 | 2021-07-28 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder |
| GB202110373D0 (en) | 2021-07-19 | 2021-09-01 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
| WO2023057394A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Forx Therapeutics Ag | N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2023057389A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compounds |
| GB202117224D0 (en) | 2021-11-29 | 2022-01-12 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
| GB202117225D0 (en) | 2021-11-29 | 2022-01-12 | Neophore Ltd | Protac compounds |
| GB202202006D0 (en) | 2022-02-15 | 2022-03-30 | Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford | Anti-cancer treatment |
| GB202202199D0 (en) | 2022-02-18 | 2022-04-06 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds |
| WO2023175185A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2023175184A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
| GB202204935D0 (en) | 2022-04-04 | 2022-05-18 | Cambridge Entpr Ltd | Nanoparticles |
| WO2023218201A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Cancer Research Technology Limited | Ikk inhibitors |
| GB202209404D0 (en) | 2022-06-27 | 2022-08-10 | Univ Of Sussex | Compounds |
| WO2024030825A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Neupharma, Inc | Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate |
| GB202213162D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Prodrugs |
| GB202213167D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB202213164D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB202213163D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB202213166D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| WO2024074497A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compound |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5538325A (en) | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
| IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
| US5411963A (en) * | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
| US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| EP0584222B1 (en) | 1991-05-10 | 1997-10-08 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
| NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| KR100225721B1 (ko) | 1994-02-23 | 1999-10-15 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 4-헤테로사이클릴-치환된 퀴나졸린 유도체, 이들의 제조 방법 및항암제로서의 용도 |
| AU2096895A (en) | 1994-03-07 | 1995-09-25 | Sugen, Incorporated | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| TW321649B (hu) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB2295387A (en) | 1994-11-23 | 1996-05-29 | Glaxo Inc | Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors |
| GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| WO1996030347A1 (en) | 1995-03-30 | 1996-10-03 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
| US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
| GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| HUP9901155A3 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
| GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
| DE69716916T2 (de) | 1996-07-13 | 2003-07-03 | Glaxo Group Ltd | Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren |
| GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
| TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
| BR9910025A (pt) * | 1998-04-29 | 2000-12-26 | Pfizer Prod Inc | Mesilato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietóxi)-4-quinazo linamina desidratado e monoidratado |
| HUP0102793A3 (en) * | 1998-05-28 | 2002-07-29 | Parker Hughes Inst St Paul | Quinazolines for treating brain tumor and medicaments containing them |
| CA2337999A1 (en) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
| HUP0103386A3 (en) | 1998-08-21 | 2002-07-29 | Parker Hughes Inst St Paul | Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect |
| PT1117653E (pt) | 1998-10-01 | 2003-06-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina e quinazolina e sua utilizacao como inibidores de doencas mediadas pela citosina |
| WO2000021955A1 (en) | 1998-10-08 | 2000-04-20 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| GEP20032997B (en) * | 1998-11-19 | 2003-06-25 | Warner Lambert Co | N-[4-(3-Chloro-4-Fluoro-Phenylamino)-7-(3-Morpholin-4-Yl-Propoxy)-Quinazolin-6-Yl]-crylamide, as an Irreversible Inhibitor of Tyrosine Kinases |
| PT1154774E (pt) | 1999-02-10 | 2005-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inibidores de angiogenese |
| PL351619A1 (en) | 1999-02-27 | 2003-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases |
| US6080747A (en) * | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6411963B1 (en) * | 1999-07-09 | 2002-06-25 | Junot Systems, Inc. | External system interface method and system |
| KR20020032608A (ko) | 1999-09-21 | 2002-05-03 | 다비드 에 질레스 | 퀴나졸린 화합물 및 이를 함유하는 제약 조성물 |
| DE60043349D1 (de) | 1999-09-21 | 2009-12-31 | Astrazeneca Ab | Chinazolin-derivate und ihre verwendung als arzneimittel |
| GB9922173D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| ES2267748T3 (es) | 2000-04-07 | 2007-03-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de quinazolina. |
| KR100821446B1 (ko) | 2000-08-21 | 2008-04-10 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
-
2001
- 2001-01-06 UA UA2003010151A patent/UA73993C2/uk unknown
- 2001-06-01 HU HU0301046A patent/HU229290B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 DE DE60105295T patent/DE60105295T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-01 NZ NZ522204A patent/NZ522204A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 SK SK1702-2002A patent/SK286748B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 US US10/275,382 patent/US7049438B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-01 KR KR1020027016508A patent/KR100807162B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 EP EP01934176A patent/EP1292594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-01 KR KR1020087002129A patent/KR20080015055A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-01 BR BR0111335-6A patent/BR0111335A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 PL PL360745A patent/PL210852B1/pl unknown
- 2001-06-01 IL IL15275401A patent/IL152754A0/xx unknown
- 2001-06-01 CN CNB01810830XA patent/CN100345844C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-01 PT PT01934176T patent/PT1292594E/pt unknown
- 2001-06-01 DK DK01934176T patent/DK1292594T3/da active
- 2001-06-01 JP JP2002501890A patent/JP3774438B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-01 CZ CZ20023961A patent/CZ301987B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 MX MXPA02011765A patent/MXPA02011765A/es active IP Right Grant
- 2001-06-01 AT AT01934176T patent/ATE275145T1/de active
- 2001-06-01 CA CA002407371A patent/CA2407371C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-01 AU AU2001260482A patent/AU2001260482B2/en not_active Ceased
- 2001-06-01 WO PCT/GB2001/002424 patent/WO2001094341A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-01 ES ES01934176T patent/ES2225545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-01 SI SI200130193T patent/SI1292594T1/xx unknown
- 2001-06-01 EE EEP200200673A patent/EE05481B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 AU AU6048201A patent/AU6048201A/xx active Pending
- 2001-06-05 MY MYPI20012632 patent/MY127369A/en unknown
- 2001-06-06 TW TW090113714A patent/TWI288748B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-06 AR ARP010102704A patent/AR030937A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-11-11 IL IL152754A patent/IL152754A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-28 BG BG107332A patent/BG65836B1/bg unknown
- 2002-12-02 IS IS6647A patent/IS2114B/is unknown
- 2002-12-02 NO NO20025792A patent/NO324838B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-30 CO CO02117241A patent/CO5700751A2/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-07-25 HK HK03105395A patent/HK1053115A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-21 US US11/283,415 patent/US7696214B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-01-29 US US12/696,489 patent/US20100280042A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229290B1 (en) | Quinazoline derivatives for the treatment of tumours | |
| ES2926136T3 (es) | Compuestos de pirazol[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa RET | |
| AU2015328174B2 (en) | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator | |
| JP6496376B2 (ja) | 阻害剤化合物 | |
| TWI280960B (en) | Quinazoline derivatives process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP7427597B2 (ja) | Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ阻害剤 | |
| AU2020255100B2 (en) | N-heteroaromatic amide derivatives for treatment of cancer | |
| HU228964B1 (en) | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors, process for their preparation and medicaments containing them | |
| KR20180063138A (ko) | 아시네토박터 바우만니이에 대항하는 펩티드 거대고리 | |
| EA020807B1 (ru) | Соединения пиридина | |
| TW200403227A (en) | Quinazoline derivatives | |
| TW200302221A (en) | Quinazoline derivatives | |
| CN101432284A (zh) | 二氢吡唑并嘧啶酮衍生物 | |
| WO2020068867A1 (en) | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use | |
| JP6306035B2 (ja) | 医薬組成物のためのスルホキシミン置換キナゾリン | |
| JP2009528335A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| CN114728945B (zh) | 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用 | |
| JP2010270143A (ja) | Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 | |
| JP2022523074A (ja) | 化合物及びその使用 | |
| AU2021347288A9 (en) | Pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives useful in the treatment of cancer | |
| JP2009528336A (ja) | キノリン誘導体 | |
| CA2929742C (en) | Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions | |
| CA3095568A1 (en) | Heterocyclic compound | |
| RU2276151C2 (ru) | Хиназолиновые производные для лечения опухолей | |
| CN103748095B (zh) | 二环杂芳族化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |