MXPA02011765A - Derivados de quinazolina para el tratamiento de tumores. - Google Patents

Derivados de quinazolina para el tratamiento de tumores.

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Abstract

La invencion se relaciona con derivados de quinazolina de formula (I) en donde cada uno de Q1, Z, m, R1, R2, R3 y Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en la descripcion; procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la elaboracion de un medicamento para uso como un agente antiinvasivo en la contension o tratamiento de enfermedades de tumores solidos.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con ciertos derivados novedosos de quinazolina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad antitumoral y que en consecuencia son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal . La invención también se relaciona con un proceso para la elaboración de tales derívados de quinazolina, con composiciones farmacéuticas que los contienen y con su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la elaboración de medicamentos para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en animales homeotermos tales como el hombre. Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades de proliferación celular tales como psoriasis y cáncer utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Tales compuestos son generalmente tóxicos para las células perc su efecto tóxico en células que se dividen rápidamente, tales como células tumorales, puede resultar útil. Los enfoques alternativos para agentes antitumorales los cuales actúan por mecanismos diferentes a la inhibición de síntesis de ADN tienen el potencial de mostrar actividad de acción mejorada. En años recientes se ha descubierto que una célula se vuelve cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogén, es decir, un gen el cual, cuando se activa, induce la formación de células tumorales de cáncer maligno (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1 , 91) . Varios de tales oncogenes da lugar a la producción de péptidos los cuales son receptores para factores de crecimiento. La activación del complejo receptor de factor de crecimiento posteriormente lleva a un aumento en la proliferación celular. Se sabe, por ejemplo, que varios oncogenes codifican para enzimas tirosina cinasas y que algunos receptores de factor de crecimiento también son enzimas tirosina cinasas (Yarden et al . , Ann. Rev. Biochem. , 1988, 57, 443; Larsen et al . , Ann. Reports in Med. Chem. , 1989, Capitulo 13) . El primer grupo de tirosinas cinasas que se va a identificar surge de tales oncogenes virales, por ejemplo tirosina cinasa pp60v"Src (conocido de otra manera como v-Src) , y las tirosinas cinasas correspondientes en células normales, por ejemplo la tirosina cinasa pp60c"Src (conocida de otra manera como c-Src) . Los receptores de tirosina cinasas son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Existen enzimas grandes las cuales abarcan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) y una porción intracelular que funciona como una cinasa para fosforilar aminoácidos de tirosina en proteínas y por lo tanto influir en la proliferación celular. Se conocen diversas clases de receptor de tirosina cinasas ( ilks, Advances in Cáncer Research, 1993, 60_, 43-73) en base en familias de factores de crecimiento los cuales se unen a diferentes receptores de tirosinas cinasas. La clasificación incluye receptores de tirosinas cinasas clase I que comprende la familia EGF del receptor de tirosina cinasas tales como EGF, TGFa, Neu y receptores erbB, los receptores de tirosina cinasas clase II comprenden la familia de insulina del receptor de tirosina cinasas tales como los receptores de insulina e IGFI, y el receptor relacionado con insulina (IRR, por sus siglas en inglés) , así como receptores de tirosina cinasas clase III que comprenden la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) del receptor de tirosina cinasas tales como PDGFa, PDGFß y receptores del factor 1 de estimulador de colonias (CSF1, por sus siglas en inglés) . También se sabe que ciertas tirosina cinasas pertenecen a la clase de tirosina cinasas que no son receptores las cuales s localizan intracelularmente que están relacionadas en la transmisión de señales bioquímicas tales como las que influyen en la motilidad de células tumorales, diseminación e invasividad y subsecuentemente crecimiento de tumores metastásicos (Ullrich et al . , Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen et al . , FASEB J. , 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al . , Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3_, 401-406, Bohlen et al . , Oncogene, 1993, 8 , 2025-2031, Courtneidge et al . , Semin. Cáncer Biol. , 1994, _5, 239-246, Lauffenburger et al . , Cell, 1996, !34, 359-369, Hanks et al . , BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et al . , Current Opinión in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown et al . , Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 y Schlaepfer et al . , Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, TI , 435-478) . Se conocen diversas clases de tirosina cinasas que no son receptores que incluyen a la familia Src tales como tirosina cinasas Src, Lyn, Fyn y Yes, la familia Abl tal como Abl y Arg así como la familia Jak tal como Jack 1 y Tyk 2. Se sabe que la familia Src de tirosina cinasas que no son receptores están altamente reguladas en células normales y en ausencia de estímulos extracelulares se mantienen en una conformación inactiva. Sin embargo, algunos miembros de la familia Src, por ejemplo la tirosina cinasa c-Src con frecuencia se activa de manera significativa (cuando se compara con las concentraciones en célula normal) en cánceres humanos comunes tales cortio cáncer gastrointestinal, por ejemplo cáncer de colon, rectal y de estómago (Cartwright et al . , Proc . Nati . Acad. Sci, USA, 1990, 87, 558-562 y Mao et al . , Oncogene, 1997, 15, 3083-3090) y cáncer de mama (Muthuswamy et al . , Oncogene , 1995, 11, 1801-1810) . La familia Src de tirosina cinasas que no son receptores también se han localizado en otros cánceres humanos comunes tales como cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que incluyen adenocarcinomas y cáncer de células escamosas del pulmón (Mazurenko et al . , European Journal of Cáncer, 1992, 28_, 372-7), cáncer de vejiga (Fanning et al . , Cáncer Research, 1992, 52 , 1457-62), cáncer esofágico (Jankowski et al . , Gut, 1992, 33 , 1033-8), cáncer de próstata, cáncer ovárico (Wiener et al . , Clin. Cáncer Research, 1999, 5_, 2164-70) y cáncer pancreático (Lutz et al . , Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243 , . 503-8) . Dado que se prueban tejidos tumorales humanos adicionales para la familia Src de tirosina cinasas que no son receptores, se espera que se establezca una prevalencia ampliamente diseminada. Se sabe además que el papel predominante de la tirosina cinasa que no es receptor c-Src es regular el ensamblado de los complejos de adhesión focales a través de interacción con muchas proteínas citoplásmicas que incluyen, por ejemplo, la cinasa de adhesión focal y paxilina. Además, c-Src se acopla a trayectorias de señalización que regulan el citoesqueleto de' actina que facilita la motalidad celular. De igual manera, se llevan a cabo papeles importantes por las tirosina cinasas que no son receptores c-Src, c-Yes y c-Fyn en señalización mediada por integrina y en la ruptura de las uniones célula-célula que dependen de cadherina (Owens et al . , Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 y Klinghoffer et al . , EMBO Journal , 1999, 18_, 2459-2471). La motilidad celular se necesita para que un tumor localizado avance a través de las etapas de diseminación a la corriente sanguínea, la invasión de otros tejidos y el inicio del crecimiento tumoral metastásico. Por ejemplo, el progreso de tumor de colon localizado a diseminado, la enfermedad metastásica invasiva se ha correlacionado con la actividad de la tirosina cinasa que no es receptor c-Src (Brunton et al . , Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham et al . , EMBO J, 1998, L7, 81-92 y Verbeek et al . , . Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537) . En consecuencia, se ha reconocido con inhibidor de tales tirosina cinasas que no son receptores puede ser útil como un inhibidor selectivo de la motilidad de células tumorales y como un inhibidor selectivo de la diseminación e invasividad de células cancerosas de mamífero lo que lleva inhibición del crecimiento tumoral metastásico. En particular, sería de valor un inhibidor de tales tirosinas cinasas que no son receptores como un agente antiinvasivo para uso en la contención o tratamiento, o ambas cosas, de una enfermedad de tumor sólido. Ahora hemos encontrado que sorprendentemente ciertos derivados de quinazolina poseen una potente actividad antitumoral. Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solo en virtud de un efecto en un proceso biológico único, se considera que los compuestos proporcionan un efecto antitumoral a modo de inhibición de una o más proteínas cinasas específicas de tirosina que no son receptores, que están involucradas en las etapas de transducción de señal que lleva a la invasividad y capacidad migratoria de células tumorales en metástasis. En particular, se considera que los compuestos de la presente invención proporcionan un agente antitumoral a modo de inhibición de la familia Src de tirosina cinasas que no son receptores, por ejemplo por inhibición de una o más de c-Src, c-Yes y c-Fyn. También se sabe que la enzima tirosina cinasa que no es receptor c-Src está involucrado en el control de resorción ósea realizada por osteoclastos (Soriano et al . , Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce et al . , J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda et al . , J. Clin. Invest., 1993, _91, 2791-2795 y Missbach et al . , Bone, 1999, 24_, 437-49). Un inhibidor de la tirosina cinasa que no es receptor c-Src por lo tanto es útil para la prevención y tratamiento de enfermedades óseas tales como osteoporosis, osteítis deformante, enfermedad metastásica en hueso e hipercalcemia inducida por tumor. Los compuestos de la presente invención también son útiles para inhibir la proliferación celular no controlada que surge de diversas enfermedades no malignas tales como enfermedades inflamatorias (por ejemplo artritis reumatoide y enfermedad de intestino inflamatorio) , enfermedades fibróticas (por ejemplo cirrosis hepática y fibrosis pulmonar), glomerulonef ítis, esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, enfermedades de vasos sanguíneos (por ejemplo aterosclerosis y restenosis), asma alérgico, diabetes dependiente de insulina, retinopatía diabética y nefropatía diabética. Generalmente, los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad inhibidora contra la familia Src de tirosina cinasas que no son receptores, por ejemplo por inhibición de c-Src o c-Yes, o ambas, y al mismo tiempo poseen actividad inhibidora menos potente contra otras enzimas tirosinas cinasas tales como las tirosinas cinasas que son receptores, por ejemplo la tirosina cinasa receptor de EGF o la tirosina cinasa receptor de VEGF. Además, algunos compuestos de la presente invención poseen sustancialmente una mejor potencia contra la familia Src de tirosinas cinasas que no son receptores, por ejemplo c-Src o c-Yes, que contra la tirosina cinasa receptor de EGF o tirosina cinasa receptor de VEGF. Tales compuestos poseen potencia suficiente contra la familia Src de tirosinas - cínasas que no son receptores, por ejemplo c-Src o s-Yes, que pueden ser utilizados en una cantidad suficiente para inhibir, por ejemplo, a c-Src o c-Yes, y al mismo tiempo se demuestra poca actividad contra la tirosina cinasa receptor de EGF o la tirosina cinasa receptor de VEGF.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde m es 0, 1, 2 o 3; cada grupo R1, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de "l a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di [alquil de 1 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: Q3-Xx- en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R4), CO, CH(OR4) , CON(R4), N(R )CO, S02N(R4), N(R4)S02, OC(R4)2, SC(R)2 y N(R4)C(R4)2, en donde R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q3 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (R1)m es alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un sustituyente R1 opcionalmente están separados por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de O, S, SO, S02, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, S02N(R5), N(R5)S02, CH=CH y C en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH-2=CH- o HC dentro de un sustituyente R1 opcionalmente presenta en la posición terminal CH2= o HC un sustituyente que se selecciona de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R&)C0, en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q4 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente presenta en cada grupo CH2 o CH3, uno o más de halógeno o sustituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un sustituyente que se selecciona de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, . alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono " y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X3-Q5 en donde X es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02; N- (R7) , CO, CH(OR7), C0N(R7), N(R7)C0, S02N(R7), N(R7)S02, C(R7)20, C(R7)2S y N(R7)C(R7)2, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q5 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a S átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X4-R8 en donde X es un enlace directo o se selecciona de O y N(R9), en donde R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de i a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) aminoalquiló de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil (de 2 a 6 átomos de carbono) -aminoalquiio de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula; -X5-Q6 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de 0, CO y N(R10) en donde R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q6 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo. R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, NÍR11), CO, CHÍOR11), CONÍR11), N(R1:L)C0, SOzN R11), NÍR^SC^, OAR11) 2, SC(R1 )2 y N(R11)C(R11)2, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Q1 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, cuando Z es un enlace directo u O, Q1 puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfinilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Q1-Z- está opcionalmente separado por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de O, S, SO, S02, N(R12), CO, CH(0R12), CON(R12), N(R12)CO, S02N(R12), N(R12)S02, CH=CH y C C en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC C dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta en la posición terminal CH2= o HC= un sustituyente que se selecciona de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-[alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: Q7-X6- en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R13)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q7 es Arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta, en cada grupo CH2 o CH3, uno o más sustituyentes de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un sustituyente que se selecciona de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-[alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] -sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X7-Q8 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, S02N(R14), N(R14)S02, C(R1 )20, C(R14)2S y N (R14) C (R14) 2, en donde R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q8 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alq?il (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: •X-R 1'5 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(R16) , en donde R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R15 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de 0, CO y N(R17), en donde R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q9 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; y Q es un grupo arilo de la fórmula la en donde se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6.átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 ^ 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: en donde X10 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R19) , en donde R19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R18 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula en donde X11 es un enlace directo o se selecciona de , N (R2D) CO , S02N (R20 ) N (RA S02 , C (R ,2¿0u ,) 20 , C (R ,2A0 2S y N (RA C (RA 2 , en donde R ,20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q10 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q10 que opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo, y cada uno de G2, G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, o G1 y G2 juntos forman un grupo de la fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH CH-, -CH=N-CH=CH- , -CH=CH-N=CH- , -CH=CH-CH=N-, - =CH-N=CH- , -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-, -O-CHa-0-, -0-CH2-CH2-0-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S- , -CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-NH-, -NH-CH2-CH2- , -N=CH-NH- , -NH-CH-N-, -NH-CH2-NH-, -0-CH=N-, -N=CH-0-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -0-CH2- NH-, -NH-CH2-0-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-, -0-N=CH-, -CH=N-0-, -S- N=CH-, -CH=N-S-, -O-NH-CH2-, -CH2-NH-0-, -S-NH-CH2, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- o -NH- N=N-, o G1 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior y G2 y G3 juntos, o G3 y G4 juntos, forman un grupo de la fórmula: -CH=CH-CH=CH- , -N=CH-CH CH- -CH=N- CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- , -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, - N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, - CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S--CH2-CH2-, -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S- , - CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-NH- , -NH-CH2-CH2- , -N=CH-NH-, - NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -0-CH=N-, -N=CH-0- , -S-CH=N-, -N=CH-S-, -0-CH2-NH-, -NH-CH2-O-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-, -0-N=CH-, -CH=N- 0-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -0-NH-CH2-, -CH2-NH-0-, -S-NH-CH2, -CH2- NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- o -NH-N=N-, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterociclico de 9 o 10 miembros que se forma cuando G1 y G2 juntos, G2 y G3 juntos o G3 y G4 juntos se unen opcionalmente, presentan en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1, 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico formado de esta manera opcionalmente presenta 1 o 2 grupos oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I, en donde cada uno de R1, R2, R3 y Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior y Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R1X), CO, CH(0RX1), CON R11), N(Rlx)C0, S02N(R1X), N(RAS02, 0C(RA2, SC(RA y N (R11) C (RA 2, en donde R 5?? es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q1 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Q1-Z- está opcionalmente separado por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de O, S, SO, S02, N(RA, CO, CH(0R1 ), C0N(R1 ), N(R12)CO, S02N(R12), N(R12)S02, CH=CH y C C en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta en cada grupo CH2 o CH3, uno o más sustituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un sustituyente que se selecciona de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X7-Q8- en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(OR14), C0N(R14), N(R14)CO, S02N(R14), N(R14)S02, C(R14)20, C(R14)2S y N (R14) C (R14) 2, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q8 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta, 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R1S) , en donde R1S es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R15 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R17) , en donde R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q9 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes los cuales también pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta uno o dos sustituyentes oxo o tioxo . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde cada uno de m, R1, R2, R3 y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, y Z se selecciona de O, S, SO, S02, N(R1:L), CO, CH(ORlx), C0N(RX1), N(R1:L)CO, SOzNÍR11), N(R11)S02, OC(R1:L)2, SC(R1X)2 y N(R1:L) C (R11) 2, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Q1 es -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Qx-Z- está opcionalmente separado por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de 0, S, SO, S02, N(R12), CO, CH(0R12), C0N(R12), N(R12)C0, S02N(R12), N(R12)S02, CH=CH y C C en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta, en cada grupo CH2 o CH3, uno o más sustituyentes de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) - alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X7-Q8 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, S02N(R14), N(R14)S02, C(Ri4)20, C(Ri4)2S y N (R 1144 i) C (R14) 2, en donde R ,14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q8 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-[alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(R1S) , en donde R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R15 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R17) , en donde R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q9 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde m es 0, 1, 2 o 3; cada grupo R1, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamíno de 2 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3' a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) - alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R)C0, S02N(R4), N(R4)S02, 0C(R4)2 SC(R4)2 y N(R4)C(R4)2, en donde R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q3 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (Rx)m es alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un sustituyente R1 opcionalmente están separados por la inserción dentro -de la cadena de un grupo que se selecciona de O, S, SO, S02, N(R5), CO, CH(OR5), C0N(R5), N(R5)C0, S02N(R5), N(R5)S02, CH CH y C=C en donde R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC=C- dentro de un sustituyente R1 opcionalmente presenta en la posición terminal CH2= o HC= un sustituyente que se selecciona de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R6)CO, en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q4 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente presenta en cada grupo CH o CH3, uno o más de halógeno o sustituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un sustituyente que se selecciona de hidroxi, ciano, amíno, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X3-Q5 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R7) , CO, CH(OR7), C0N(R7), N(R7)C0, SOzN(R7), N(R7)S02, C(R7)20, C(R7)2S y N(R7)C(R7)2, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q5 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalqui? (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X4-RB en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(R9), en donde R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil (de 2 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -Xb-Qb en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, y N(R10) en donde R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q6 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo, R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(RX1), CO, CHÍOR11), CONÍR1), N(R1X)C0, S02N(R1:L), N(R1:L)S02, OC(R1:L)2, SC(RX1)2 y N(R11)C(R11)2, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Q1 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, cuando Z es un enlace directo u 0, Q1 puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a S átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfinilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Q1-Z- están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de O, S, SO, S02, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)C0, S02N(R12), N(R12)S02, CH=CH y C C en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH=CH- o HC C dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente presenta en la posición terminal CH2= o HC un sustituyente que se selecciona de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: Q7-?6- en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R13)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q7 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta en cada grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un sustituyente que se selecciona de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono-) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 _ átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X7-Q8 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de 0, S, SO, S02, N (R14) , CO, CH(0R14), C0?(R14), ?(R14)C0, S02?(R14), ?(R14)S02, C(R1 )20, C(R1 )2S y ? (R14) C (R14) 2 en donde R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a ß átomos de carbono, y Q8 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X8-R15 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R1S) , en donde R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R15 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(R17)7 en donde R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q9 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; y Q2 es un grupo arilo de la fórmula la en donde G1 se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 „ 6 átomos de carbono) -alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X10-R18 en donde X10 es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(R19), en donde R19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R18 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: .X11_Q1° en donde X11 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R20), CO, CH(OR20), CON(R20), N(R20)CO, S02N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S y N (R20) C (R20) 2 , en donde R20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q10 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo' de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q10 que opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo, y cada uno de G2, G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, o G1 y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- , -CH=CH-N=CH- , -CH=CH-CH=N- , -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-0-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -0-CH2-CH2-0-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S-, -CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-NH- , -NH-CH2-CH2-, -N=CH-NH-, -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -0-CH=N-, -N=CH-0-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -O-CH2-NH-, -NH-CH2-0-, -S-CH2-NH-, -NH-CHa-S-, -0-N=CH-, -CH=N-0-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -0-NH-CH2-, -CH2-NH-O-, -S-NH-CH2, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH- , -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- o -NH-N=N-, o G1 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior y. G2 y G3 juntos, o G3 y G4 juntos, forman un grupo de la fórmula: -CH=CH-CH=CH- , -N=CH-CH=CH- , -CH=N-CH=CH- , -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- , -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N- , -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2- , -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -S- Hz-S-, -S-CH2-CH2-S- , -CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-NH-, -NH-CH2-CH2- , -N=CH-NH- , -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -0-CH=N-, -N=CH-0-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -0-CH2-NH-, -NH-CH2-0-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-, -0-N=CH- , -CH=N-0-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-NH-CH2-, -CH2-NH-0-, -S-NH-CH2, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- o -NH-N=N- , y el anillo heteroarilo bicíclico o heterociclico de 9 o 10 miembros que se forma cuando G1 y G2 juntos, G2 y G3 juntos o G3 y G4 juntos se unen opcionalmente, presentan en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1, 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico formado de esta manera opcionalmente presenta 1 o 2 grupos oxo o tioxo; o una sal "farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I, en donde cada uno de m, R1, R2, R3 y Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior, y Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, NÍR11), CO, CH OR11), CON(Rxl), NÍRACO, SOsN R11), NÍR^JSOa, OC(R11)2, SC(R1X)2 y NÍR^jCÍR^Ja, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Q1 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Q1-Z- está opcionalmente separado por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de O, S, SO, S02, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, S02N(R12), N(R12)S02, CH=CH y C C en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta en cada grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un sustituyente que se selecciona de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X -Q - en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R1 )CO, S02N(R14), N(R14)S02, C(R14)20, C(R14)2S y N (R14) C (R14) 2, en donde R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q8 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, " cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, ' alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula: -X8-R15 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R16), en donde R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R15 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R17) , en donde R17 hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q9 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q -Z- opcionalmente presenta uno o dos sustituyentes oxo o tioxo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde cada uno de m, R1, R2, R3 y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, y Z se selecciona de O, S, SO, S02, N(R1:L) , CO, CH(0RX1), C0N(RX1), N(R11)CO, SO^N ÍR11) , ?(R1X)S02, 0C(R1X)2, SC(RXX)2 y ?(RXX) C (Rxx) 2, en donde Rxx es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Qx es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Qx-Z- está opcionalmente separado por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de O, S, SO, S02, ?(R12), CO, CH(QR12'), C0?(R12), ?(R12)C0, S02?(R12), ?(R1 )S02, CH=CH y C C en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente presenta, en cada grupo CH o CH3, uno o más sustituyentes de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] -sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X7-Q8 en donde "X7 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(0R14), C0N(R14), N(R14)CO, S02N(R14), N(R14)S02, C(RX4)20, C(Ri4)2S y N (R14) C (RA 2, en donde R ,14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q8 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-[alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbond, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X8-R15 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R1S) , en donde R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R15 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(R17) , en donde R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q9 es ar?lo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo. En esta especificación, el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y terbutilo, y grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas únicamente para la versión de cadena lineal, las referencias a los grupos alquilo de cadena ramificada individual tales como "isopropilo" son específicos únicamente para la versión de cadena ramificada y las referencias a grupos cicloalquilo individuales tales como "ciclopentilo" son específicas para ese miembro de 5 anillos únicamente. Una convención análoga se aplica a los otros términos genéricos, por ejemplo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil -N-metilamino y N-ciclohexil-N-etilamino. Debe entenderse que en la medida que, algunos de los compuestos de la fórmula I definida en lo anterior, pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica que posea la actividad mencionada antes. La síntesis de las formas ópticamente activas pueden llevarse a cabo por técnicas estándar o convencionales de química orgánica bien conocidas en el arte, por ejemplo por síntesis de materiales iniciales ópticamente activos o por separación de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada antes se puede evaluar utilizando técnicas de laboratorio estándar a las que se hace referencia en lo siguiente. Los valores adecuados para los radicales genéricos a los que se hace referencia en lo anterior incluyen los que se establecen en lo siguiente. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos "Q" (Q1, Q3 a Q10) cuando es un arilo o para el grupo arilo dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos "Q" (Q1, Q3 a Q8) , cuando es un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o para el grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o biciclo [2.2.1] heptilo y un valor adecuado para cualquiera de los grupos "Q" (Q1, Q3 a Q8) cuando es un grupo cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono o para el grupo cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos "Q" (Q1, Q3 a Qx0) , cuando es heteroarilo o para un grupo heteroarilo dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros aromático o un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros con hasta 5 heteroátomos en el anillo que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3 , 5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazonilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo . Un valor adecuado para cualquiera de los grupos "Q" (Qx, Q3 a Qxo) cuando es heterociclilo o para un grupo heterociclilo dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico saturado no aromático o parcialmente saturado de 3 a 10 miembros con hasta 5 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1, 1-dioxotetrahidro-l, 4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, preferiblemente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazinilo, piperidinilo o piperazinilo, de manera más preferible tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-4-ilo o piperazin-1-ilo. Un valor adecuado para tal grupo el cual presenta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2 , 5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo . Un valor adecuado para un grupo "Q" cuando es heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono es, por ejemplo, heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo y 3-heteroarilpropilo . La invención comprende los valores adecuados correspondientes para grupos "Q" cuando, por ejemplo, en vez de un grupo heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, está presente un grupo arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono . Los valores adecuados para cualquiera de los grupos "R" (Rx a R20) , o para varios grupos dentro de un sustituyente Rx o para Gx o para varios grupos dentro de G1 o para cualquiera de los grupos "G" (G2 a G5) dentro de Q2, o para varios grupos dentro de Q2, o para Qx o para varios grupos dentro de Qx o para varios grupos dentro de el grupo Qx-Z- incluyen: para N-alquílcarbamoilo de N-meti1carbamoilo, N- 1 a 6 átomos de carbono : etilcarbamoilo y N- propilcarbamoilo; para N,N-di- [alquil de 1 a N,N-dimeti1carbamoilo, N- 6 átomos de etil-N-metilcarbamoilo y carbono] carbamoilo : N, N-dietilcarbamoilo ; para alcanoilo de 2 a 6 acetilo y propionilo átomos de carbono : para alcanoiloxi de 2 a 6 acetoxi y propioniloxi; átomos de carbono : para alcanoilamino de 2 a 6 acetamido y propionamido átomos de carbono : para N-alquil (de 1 a 6 N-metilacetamido y N-átomos de carbono) - meti1propionamido; alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono : para N-alquilsulfamoilo de N-metilsulfamoilo y N- 1 a 6 átomos de carbono : etilsulfamoilo; para N, N-di- [alquil de 1 a N,N-dimetilsulfamoilo; 6 átomos de carbono] sulfamoil : para alcanosulfonilamino de metanosulfonilamíno y 1 a 6 átomos de carbono : etanosulfonilamino; para N-alquil (de 1 a 6 N-metilmetanosulfonilamino átomos de carbono) - y N-metiletanosulfonil -alcanosulfonilamino de 1 a amino; 6 átomos de carbono : para alquenoilamino de 3 a 6 acrilamido, metacrilamido y átomos de carbono : crotonamido; para N-alquil (de 1 a 6 átomos N-metilacrilamido y N-de carbono) -alquenoilamino de metilcrotonamido ; 3 a 6 átomos de carbono : para alquinoilamino de 3 a 6 propiolamido; átomos de carbono : para N-alquil (de 1 a 6 átomos N-metilpropiolamido; de carbono) -alcquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono : para aminoalquilo de 1 a 6 aminometilo, 2 -aminoetilo, 1-átomos de carbono : aminoetilo y 3-aminopropilo; para alquil (de 1 a 6 átomos metilaminometilo, de carbono) aminoalquilo de 1 etilaminometilo, 1-a 6 átomos de carbono : metilaminoetilo, 2 - metilaminoetilo, 2 - etilaminoetilo y 3- metilaminopropilo; para di- [alquil de 1 a 6 dimetilaminometilo, átomos de carbono] aminodietilaminometilo, 1-alquilo de 1 a 6 átomos de dimetilaminoetilo, 2 -carbono : dimetilaminoetilo y 3- dimetilaminopropilo; para halogenoalquilo de 1 a 6 clorometilo, 2-cloroetilo, 1-átomos de carbono: cloroetilo y 3 -cloropropilo,• para hidroxialquilo de 1 a 6 hidroximetilo, 2-átomos de carbono : hidroxietilo, 1 -hidroxietilo y 3 -hidroxipropilo; para alcoxi (de 1 a 6 átomos de metoximetilo, etoximetilo, 1-carbono) -alquilo de 1 a 6 metoxietilo, 2 -metoxietilo, 2-átomos de carbono : etoxietilo y 3 -metoxipropilo; para cianoalquilo de 1 a 6 cianometilo, 2-cianoetilo, 1-átomos de carbono : cianoetilo y 3-cianopropilo; para alquil (de 1 a 6 átomos de metiltiometilo, etiltiometilo, carbono) -tioalquilo de 1 a 6 2-metiltioetilo, 1-átomos de carbono : metiltioetilo y 3- metiltiopropilo; para alquil (de 1 a 6 átomos de metilsulfinilmetilo, etil-carbono) -sulfinilalquilo de 1 sulfinilmetilo, 2-metila 6 átomos de carbono : sulfiniletilo, 1-metilsulfiniletilo y 3-metilsulfinilpropilo; para alquil (de 1 a 6 átomos de metilsulfonilmetilo, etil-carbono) -sulfonilalquilo de 1 sulfonilmetilo, 2-metil-a 6 átomos de carbono : sulfoniletilo, 1-metil- sulfoniletilo y 3-metilsulfonilpropilo; para alcanoilamino (de 2 a 6 acetamidometilo, propionamido-átomos de carbono) -alquilo de metilo y 2-acetamidoetilo; y 1 a 6 átomos de carbono : para alcoxicarbonil (de 1 a 6 metoxicarbonilamlnoetilo, átomos de carbono) aminoetoxicarbonilaminometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de terbutoxicarbonilaminómetilo y carbono : 2-metoxicarbonilaminoetilo.
Un valor adecuado para (Rx)m, cuando es un grupo alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, metilendioxi o etilendioxi y los átomos de oxígeno del mismo ocupan posiciones de anillos adyacentes. Como se define en lo anterior, cuando un grupo Rx forma un grupo de la fórmula Q3-Xx- y, por ejemplo, X1 es un grupo enlazante OC(R4)2, es el átomo de carbono, y no el átomo de oxígeno del grupo enlazante 0C(R4)2 el cual se une al anillo quinazolina y el átomo de oxígeno se une al grupo Q3. De manera similar cuando, por ejemplo, un grupo CH3 dentro de un sustituyente Rx presenta un grupo de la fórmula -X3-Q5 y, por ejemplo, X3 es un grupo enlazante C(R7)2?, es el átomo de carbono, y no el átomo de oxígeno, de el grupo enlazante C(R7)20 el cual se une al grupo CH3 y el átomo de oxígeno se une al grupo Q5. Una convención similar se aplica a la unión de los grupos de las fórmulas Q4-X2- y X7-Q7. Como se define en lo anterior, átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de- u? sustituyente Rx pueden opcionalmente estar separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo tal como 0, C0N(R5) o C C. Por ejemplo, la inserción de un grupo C C dentro de la cadena etileno dentro de un grupo 2 -morfolinoetoxi da lugar a un grupo 4-morfolinobut-2-iniloxi y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH dentro de la cadena etileno dentro de un grupo 3-metoxipropoxi lo que da lugar, por ejemplo, al grupo 2- (2-metoxiacetamido) etoxi . Cuando, como se define en lo anterior, cualquier grupo CH2=CH o HC C- dentro de un sustituyente R opcionalmente se encuentra en la posición terminal CH2 o HC un sustituyente tal como un grupo de la fórmula Q -X -en donde X es, por ejemplo, NHCO y Q4 es un grupo heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los sustituyentes Rx adecuados formados de esta manera incluyen, por ejemplo, N- [heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilvinilo grupos tales como N- (2-pirrolidin-l-iletil) carbamoilvinilo o N- [heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoiletinilo grupos tales como N- (2-pirrolidin-1-iletil) carbamoiletinilo . Como se define en lo anterior, cuando cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente Rx opcionalmente -en cada uno de los grupos CH2 o CH3, uno o más sustituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, adecuadamente existen 1 o 2 sustituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono presentes en cada grupo CH2 y adecuadamente existen 1, 2 o 3 de tales sustituyentes presentes en cada grupo CH3. Como se define en lo anterior, cuando cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente presenta en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente como se define en lo anterior, los sustituyentes adecuados formados de esta manera incluyen, por ejemplo, grupos heterociclilalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2 -hidroxi -3 -morfolinopropoxi, grupos aminoalcoxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituidos con hidroxi tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) aminoalcoxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituidos con hidroxi tales como 2 -hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalcoxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituidos con hidroxi tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, grupos heterociclilalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos aminoalquilamino de 2 a 6 átomos de carbono sustituidos con hidroxi tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) aminoalquilamino de 2 a 6 átomos de carbono sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, grupos di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilamino de 2 a 6 átomos de carbono sustituidos con hidroxi tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxietoxi, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tales como 2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi , grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono tales como 2 -metilsulfoniletoxi , y grupos alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con heterociclilo tales como 2-morfolinoetilamino-metilo, 2 -piperazin-1-iletilaminometilo y 3 -morfolinopropil-aminometilo. Se aplican consideraciones similares a las uniones y sustituciones dentro del grupo -Z-Q1. Como se define en lo anterior, cuando Gx y G2 juntos forman, por ejemplo, un grupo de fórmula -0-CH=CH-, es el átomo de oxígeno, y no el átomo de carbono, el cual está unido a la posición orto del anillo fenilo de la fórmula la y el átomo de carbono está unido a la posición meta adyacente del anillo fenilo de la fórmula la. be manera similar, cuando, por ejemplo G2 y G3 juntos forman, por ejemplo, un grupo de la fórmula -CH=CH-CH=N-, es el átomo de carbono, y no el átomo de nitrógeno, el cual está unido a G2 en la posición meta del anillo fenilo de la fórmula la y el átomo de nitrógeno está unido a la posición para adyacente de G3 del anillo fenilo de la fórmula la. Se aplica una convención similar a la unión de los grupos cuando-, por ejemplo, se unen G3 y G4. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o por ejemplo una sal de un compuesto de la fórmula I la cual sea suficientemente acida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2 -hidroxietil) amina. Los compuestos novedosos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se establezca de otra manera, cada uno de m, Rx, R2, R3, Z, Qx y Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en los párrafos (a) a (ee) en lo siguiente : - (a) m es 1 o 2, y cada grupo Rx, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] -amino, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono)- alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: Q3-Xx- en donde Xx es un enlace directo o se selecciona de O, N(R4), CON(R4), N(R4)C0, y OC(R4)2 y en donde R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q3 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un sustituyente Rx opcionalmente están separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de O, N(R5) , CON(R5), N(R5)C0, CH=CH y C C en donde R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC dentro de un sustituyente R1 opcionalmente presenta en la posición terminal CH2= o HC un sustituyente que se selecciona de carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula: Q -X2 en donde X2 es un enlace directo o es CO y N(R6)CO, en donde Rs es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q4 es heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente presenta en cada grupo CH2 o CH3, un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, o de un grupo de la fórmula: -X3-Q5 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, N(R7), C0N(R7), N(R7)C0, C(R7)20, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q5 es heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en Rx opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, u opcionalmente tiene un sustituyente que se selecciona de un grupo de la fórmula: -X*-Ra en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R9) , en donde R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 es hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 -a "6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil (de 2 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y de un grupo de la fórmula: -X5-Qs en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, y N(R10) en donde Rxo es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q6 es heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en Rx opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (b) m es 1 o 2, y cada grupo Rx, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetamido, propionamido, acrilamido y propiolamido, o de un grupo de la fórmula: Q3-Xx- en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y OCH2 y Q3 es fenilo, bencilo, ciclopropilmetilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 1, 2 , 3 -triazol-1-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, 2 -imidazol-1-iletilo, 3-imidazol-l-ilpropilo, 2- (1, 2 , 3-triazolil) etilo, 3- (1,2,3-triazolil) ropilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo, 2- (2-piridil) etilo, 2- (3-piridil) etilo o 2- (4-piridil) etilo, 3- (2-piridil)propilo, 3- (3-piridil) propilo, o 3-(4-piridil) ropilo, l-pirrolidinilo, 2 -pirrolidinilo o 3-pirrolidinilo, morfolino, 1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-homopiperidinilo, 3 -homopiperidinilo o 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-pirrolidinilmetilo o 3 -pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3-piperidinilmetilo o 4-piperidinilmetilo, 1-homopiperidinilmetilo, 3-homopiperidinilmetilo o 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3 -morfolinopropilo, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etilo, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propilo . 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperidin-3-iletil ; , 2-piperidin-4-iletilo, 2-homopiperidin-l-iletilo, 3-homopiperidin-l-ilpropilo, 2-piperazin-l-iletilo, 3-piperazin-l-ilpropilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3 -homopiperazin-1-ilpropilo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un sustituyente R1 opcionalmente están separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de O, NH, CONH, NHCO, CH=CH y C C, y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC dentro de un sustituyente Rx opcionalmente presenta en la posición terminal CH2= o HC un sustituyente que se selecciona de carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-me ilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2 -dimetilaminoetilo, 3 -dimetilaminopropilo o 4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es un enlace directo o es CO, NHCO o N(Me)C0 y Q4 es piridilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrblidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, 4-pirrolidin-l-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3 -morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4- piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-l-iletilo, 3-piperazin-l-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo, y en donde cualquier grupo CH o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, o de un grupo de la fórmula : -X3-Q5 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH20 y Q5 es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3 -morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetil?, 2-piperidin-4-iletilo, 2 -piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-l-ilpropilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo y metoxi, u opcionalmente tiene un sustituyente que se selecciona de un grupo de la fórmula: -X4-R8 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y R8 es 2 -hidroxietilo, 3 -hidroxipropilo, 2 -metoxietilo, 3-metoxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3 -aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3 -dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, ' etoxicarbonilaminometilo o ter-butoxicarbonilaminometilo y de un grupo de la fórmula: -X5-Q6 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O y NH y Q6 es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropi'lo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-l-iletilo o 3 -piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de fluoro, cloro, metilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en Rx opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (c) m es 1 o 2 y los grupos R1, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se localizan en las posiciones 6 o 7, o en ambas, y se seleccionan de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2- (1 , 2 , 3 -triazol-1-il) etoxi, 3 - (1, 2 , 3 -triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, pirid-4-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3 -ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3 -pirrolidin- 1 -ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3 -pirrolidin-2 -ilpropoxi , 2 -morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3 -iloxi, piperidin-4-iloxi., piperidin-3 -ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4 -ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-l-iletoxi, 3 -homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-l-iletoxi, 3-homopiperazin-1- ilpropoxi, 2-pirrolidin-l-iletilamino, 3- pirrolidin- 1-ilpropilamino, pirrolidin-3 -ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-(1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etilamino, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2 -homopiperidin-1-iletilamino, 3 -homopiperidin-1-ilpropilamino, 2 -piperazin-1-iletilamino, 3 -piperazin-1-ilpropilamino, 2 -homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno. de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un sustituyente R1 están opcionalmente separadas por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de 0, NH, CH=CH y C C, y cuando R1 es un grupo vinilo o etinilo, el sustituyente Rx opcionalmente tiene en la posición CH2= o HC terminal un sustituyente que se selecciona de N-(2-dimetilaminoetil) carbamoilo, N- (3 -dimetilaminopropil) -carbamoilo, metilaminometilo, 2 -metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3 -dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula: Q -X2- en donde X es un enlace directo o es NHCO o N(Me)CO y Q4 es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, 4-pirrolidin-l-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3 -pirrolidin-2 -ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-l-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-l-ilbutilo, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo, piridilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en Rx opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo y metoxi y un grupo piperidin-3 -ilmetilo o piperidin-4-ilmetilo dentro de un sustituyente r Rx que opcionalmente está N-sustituido con 2 -metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2 -metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3 -dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-l-ilpropilo, los últimos 8 sustituyentes de los cuales opcionalmente tienen cada uno 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan de fluoro, cloro, metilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en Rx opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (d) m es 1 y el grupo Rx se localiza en la posición 6 o 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 2- (1, 2 , 4-triazol-l-il) etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1 ,4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1,1-dioxotetrahidro-4H-1, 4 -tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi , 3-piperidinopropoxi, piperidin-3 -iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3 -ilmetoxi, 2-piperidin-3-i letoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi , 2-homopiperidin-l-iletoxi, 3- homopiperidin-1-ilpropoxi, 2 -piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-l-iletoxi o 3-homopiperazin-l-ilpropoxi, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un sustituyente Rx están opcionalmente separadas por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de 0, NH, CH=CH y C C, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente Rx opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en Rx opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en Rx opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (e) m es 0; (f) R2' es hidrógeno; (g) R3 es hidrógeno; (h) Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(RXX) y CO; (i) Z se selecciona de CON(Rlx) , N(Rxx)CO, S02N(R1X) , N(R11)S02, 0C(R,?A?>2, SC(RiX)2 y N (R11) C (RXi) 2 , en donde R,11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (j) el grupo Qx-Z- se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 8 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 8 átomos de carbono, halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halogenoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o Z es un 'enlace directo o se selecciona de 0, S, SO, S02, N(RXX) y CO en donde Rxx es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q1 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, dentro del grupo Qx-Z- están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de O, N(R12) , CON(R12), N(R12)CO, CH=CH y C C en donde R12 es hidrógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC C- dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene en la posición CH2= HC terminal un sustituyente que se selecciona de carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: Q7-Xs- en donde X6 es un enlace directo o es CO o N(R13)C0, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q7 es heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, o de un grupo de la fórmula: -X7-Qa en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, N(R14), C0N(R14), N(R14)C0 y C(R14)20, en donde R ,14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q8 es heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6. átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo., alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, y N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] -carbamoilo, y opcionalmente tiene un sustituyente que se selecciona de un grupo de la fórmula: -X -R en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R16) , en donde R1S es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R15 es hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil (de 2 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R17) , en donde R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q9 es heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono", el cual opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (k) el grupo Q1-Z- se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, 2 -hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-etilaminopropoxi, 2 -dimetilaminoetoxi, 3 -dimetilaminopropoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciciohexiloxi, cicloheptiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, o Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02 y NH y Q1 es fenilo, bencilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 1, 2 , 3-triazol-l-ilo, 1, 2 , 4-triazol-l-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, 2-imidazol-l-iletilo, 3-imidazol-l-ilpropilo, 2- (1, 2 , 3-tria'zol-l-il) etilo, 2- (1, 2 , 4-triazol-l-il)etilo, 3- (1, 2 , 3-triazol-l-il) propilo, 3- (1, 2 , 4-triazol-l-il)propilo, 2 -piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo, 2- (2-piridil) etilo, 2- (3-piridil) etilo, 2- (4-piridil) etilo, 3- (2-piridil) propilo, 3- (3-piridil) propilo, o 3- (4-piridil) ropilo, oxetan-3 -ilo, tetrahidrofuran-3 -ilo, 3-tetrahidropiranilo, o 4 -tetrahidropiranilo, 3-oxepanilo o 4-oxepanilo, 1-pirrolídinilo, 2 -pirrolidinilo, o 3 -pirrolidinilo, morfolino, 1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-homopiperidinilo, 3-homopiperidinilo, o 4 -homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-pirrolidinilmetilo o 3 -pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3-piperidinilmetilo o 4-piperidinilmetilo, 1-homopiperidinilmetilo, 3-homopiperidinilmetilo o 4-homopiperidinilmetilo, 2 -pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etilo, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, -tiazin-4-il) propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperidin-3-iletilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-homopiperidin-l-iletilo, 3-homopiperidin-l-ilpropilo, 2-piperazin-l-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 2-homopiperazin-l-iletilo o 3-homopiperazin-1-ilpropilo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Q1-Z- están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de 0, NH, CONH, NHCO, CH=CH y C C, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, o de un grupo de la fórmula: -X7-Q8 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH20 y Q8 es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3 -pirrolidin-2 -ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3 -morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-l-iletilo o 3-piperazin-l-ilpropilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo y metoxi, u opcionalmente tiene un sustituyente que se selecciona de un grupo de la fórmula : en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de 0 y ?H y R15 es 2 -hidroxietilo, 3 -hidroxipropilo, 2 -metoxietilo, 3-metoxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2 -metilaminoetilo, 3 -metilamínopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2- dimetilaminoetilo, 3 -dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o ter-butoxicarbonilaminometilo y de un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de O y NH y Q9 es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-l-iletilo o 3-piperazin-l-ilpropilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, metilo y metoxi, y en el que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (1) el grupo Q1-Z- se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciciohexiloxi, eicloheptiloxi, fenoxi, feniltio, anilino, benciloxi, ciclopropilmetoxi, tetrahidrofuran-3- iloxi, 3-tetrahidropiraniloxi o 4-tetrahidropiraniloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 3 -imidazol -1-ilpropoxi , 2- (1, 2 , 3 -triazol -1-il) etoxi, 2- (1, 2,4-triazol-l-il) etoxi, 3- (1, 2 , 3-triazol-l-il) propoxi , 3- (1, 2 , 4-triazol-l-il) propoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2 -pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3 -pirrolidin-2 -ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l,4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-homopiperidin-l-iletoxi, 3 -homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3 -homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin- 1-iletilamino, 3 -pirrolidin-1- ilpropilamino, pirrolidin-3 -ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino . 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3 -pirrolidin-2 -ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-(l,l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etilamino, 3- (1,1-dioxotetrahidro-4H- 1 , 4 -tiazin-4 -il) propilamino, 2 -piperidinoetilamino, 3 -piperidinopropilamino, piperidin-3-ilamino, piperidiri-4 -ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, homopiperidin-3-ilamino, homopiperidin-4-ilamino, homopiperidin-3 -ilmetilamino, 2 -homopiperidin-1-iletilamino, 3 -homopiperidin- 1-ilpropilamino, 2-piperazin-l- iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2-homopiperazin-l-iletilamino o 3-homopiperazin-l-ilpropilamino, y en donde el átomo de carbono adyacente en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Q1-Z- está opcionalmente separado por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de O, NH, CH=CH y C C, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Q1-Z opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, y metoxi y un grupo piperidin-3 -ilmetilo o piperidin-4-ilmetilo dentro del grupo Q1-Z está opcionalmente N-sustituido con 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2 -metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3 -dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-l-ilpropilo, los últimos 8 sustituyentes de los cuales opcionalmente tienen cada uno 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan de fluoro, cloro, metilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (m) el grupo Qx-Z- se selecciona de propoxi, isopropoxi, 2 -hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2 -metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, ciclopentiloxi, ciciohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3 -iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 2- (1,2,4-triazol-1-il) etoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3 -pirrolídin-2 -ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l,4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4 -ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi , 3 -homopiperidin-1-ilpropoxi , homopiperidin-3 -iloxi, homopiperidin- -iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2 -piperazin-1-iletoxi, 3 -piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1- iletoxi o 3 -homopiperazin-1-ilpropoxi, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Qx-Z- opcionalmenté tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (n) Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R?:L) y CO en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q1 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Q1-Z- están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de 0, N(R12) , C0N(R?, N(R12)C0, CH=CH y C C en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC C dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene en la posición terminal CH2= o HC= un sustituyente que se selecciona de carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) - aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: Q7-X6- en donde Xe es un enlace directo o es CO o N(R13)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q7 es heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene en cada grrupo CH2 o CH3, un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, o de un grupo de la fórmula: -X7-Qe en donde 'X7 es un enlace directo o se selecciona de 0, N(Ri4), N(R14)C0 y C(R 1144)v20, en donde R ,14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q8 es heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo u opcionalmente tiene un sustituyente que se selecciona del grupo de la fórmula: 15 -Xo -R- en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(R16), en donde R1S es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R15 es hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil (de 2 a 6 átomos de carbono) aminoalqu-ilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R17) , en donde R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q9 es heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (o) Z es un enlace directo o se selecciona de 0, S, SO, S02 y NH y Q1 es fenilo, bencilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 1, 2 , 3-triazol-l-ilo, 1, 2 , 4-triazol-l-ilo, 2-piridilo, 3-píridilo o 4-piridilo, ' 2-imidazol-l-iletilo, 3-imidazol-l-ilpropilo, 2- (1, 2 , 3-triazol-l-il) etilo, 2- (1, 2 , 4-triazol-l-iDetilo, 3- (1, 2, 3-triazol-lADpropilo, 3 - (1, 2 , 4-triazol-l-iDpropilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo, 2- (2-piridil) etilo) , 2- (3-piridil) etilo, 2- (4-piridil) etilo, 3- (2-pirídil) propilo, 3- (3-piridil) propilo, o 3- (4-piridil) ropilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3-tetrahidropiranilo, ' o 4 -tetrahidropiranilo, 3-oxepanilo o 4-oxepanilo, l-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, o 3 -pirrolidinilo, morfolino, 1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-homopiperidinilo, 3-homopiperidinilo, o 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2 -pirrolidinilmetilo o 3 -pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3-piperidinilmetilo o 4-piperidinilmetilo, 1-homopiperidinilmetilo, 3-homopiperidinilmetilo o 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3 -morfolinopropilo, 2- (1, l-dioxotetrahidrs-4H-l,4-tiazin-4-il) etilo, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) propilo, 2-piperidinetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperidin-3-iletilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-homopiperidin-l-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperazin-l-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 2-homopiperazin-l-iletilo o 3-homopiperazin-l-ilpropilo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Qx-Z- están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de O, NH, CONH, NHCO, CH=CH y C C, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, o de un grupo de la fórmula : -X7-Q8 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH20 y Q8 es piridilo, piridilmetilo, pírrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-l-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo y metoxi, u opcionalmente tiene 1 sustituyente que se selecciona de un grupo de la fórmula : en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de O y NH y R15 es 2 -hidroxietilo, 3 -hidroxipropilo, 2 -metoxietilo, 3-metoxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2 -metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminómetilo, 2-dimetilaminoetilo, 3 -dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o ter-butoxicarbonilaminometilo y de un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de 0 y NH y Q9 es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-l-iletilo o 3 -piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, metilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (p) el grupo Qx-Z- se selecciona de fenoxi, feniltio, anilino, benciloxi, ciclopropilmetoxi, tetrahidrofuran-3 -iloxi, 3 -tetrahidropiraniloxi o 4-tetrahidropiraniloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 3-imidazol-l-ilpropoxi, 2- (1, 2, 3 -triazol-1-il) etoxi, 2- (1, 2 , 4-triazol-l-il)etoxi, 3- (1, 2 , 3-triazol-l-il) propoxi, 3 - (1, 2 , 4-triazol-l- il) propoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3 -pirrolidin- 1 -ilpropoxi, pirrolidin-3 -iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3 -pirrolidin-2-ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, -tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4 -ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3 -ilmetoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3 -homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3 -piperazin-1-ilpropoxi, 2 -homopiperazin-1-iletoxi, 3 -homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-l-iletilamino, 3 -pirrolidin-1-ilpropilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3 -pirrolidin-2 -ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etilamino, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l , 4-tiazin-4-il) propilamino, 2 -piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3 -ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, • 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, homopiperidin-3-ilamino, homopiperidin-4-ilamino, homopiperidin-3-ilmetilamino, 2-homopiperidin- 1-iletilamino, 3 -homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-l-iletilamino, 3-piperazin-l lpropilamino, 2- homopiperazin-1-iletilamino o 3 -homopiperazin-1- ilpropilamino, y en donde el átomo de carbono adyacente en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Qx-Z- está opcionalmente separado por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de O, NH, CH=CH y C C, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Qx-Z opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, y metoxi y un grupo piperidin-3-ilmetilo o piperidin-4-ilmetilo dentro del grupo Qx-Z que está opcionalmente N-sustituido con 2 -metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-aminoetilo, 3 -aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2 -dimetilaminoetilo, 3 -dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-l-iletilo o 3-piperazin-l-ilpropilo, los últimos 8 sustituyentes de los cuales opcionalmente tienen cada uno 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de fluoro, cloro, metilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (q) el grupo Qx-Z- se selecciona de fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3 -iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi , tetrahidropiran-4-iloxi, 2 -imidazol -1-iletoxi , 2- (1,2,4-triazol-1-il) etoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, pirrolidin-3 -iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2 -iletoxi, 3 -pirrolidin-2 -ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi , 3 -homopiperidin-1-ilpropoxi , homopiperidin-3-íloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3 -piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3 -homopiperazin-1-ilpropoxi, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (r) Z se selecciona de 0, S, SO, S02, N(R1X) y CO, en donde R1X es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Qx es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Qx-Z- están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de 0, N(R12), CON R1 N (R , 1A2 C0 , CH=CH y C C en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, o de un grupo de la fórmula: -X7-Qe en donde X es un enlace directo o se selecciona de O, N(R4), C0N(R ,1±44), y C(R 1144)>20, en donde R ,14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q8 es heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, u opcionalmente tiene 1 sustituyente que se selecciona de un grupo de la fórmula: -X8-R15 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R1S) , en donde R?e es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R15 es hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminsalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil (de 2 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(R17) , en donde R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q9 es heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes, los cuales también pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente presenta uno o dos sustituyentes oxo; (s) Z se selecciona de O, S, SO, S02 y NH y Q1 es oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3 -tetrahidropiranilo, o 4-tetrahidropiranilo, 3-oxepanilo o 4-oxepanilo, l-pirrolidinilo, 2 -pirrolidinilo, o 3 -pirrolidinilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-iío, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-homopiperidinilo, 3 -homopiperidinilo, o 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-pirrolidinilmetilo o 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3-piperidinilmetilo o 4-piperidinilmetilo, 1-homopiperidinilmetilo, 3-homopiperidinilmetilo o 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2- morfolinoetilo, 3 -morfolinopropilo, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etilo, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l , 4-tiazin-4-il) propilo, 2-piperidinetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperidin-3-iletilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-homopiperidin-l-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperazin-l-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 2-homopiperazin-l-iletilo o 3-homopiperazin-l-ilpropilo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo ?Az- están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de O, NH, CONH, NHCO, CH=CH y C C, y en donde cualquier grupo CH o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, o de un grupo de la fórmula : -X7-Q8 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH20 y Q8 es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3 -pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2- ilmetilo, 2 -pirrolidin-2-iletilo, 3 -pirrolidin-2 -ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3 -morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-l-iletilo o 3-piperazin-l-ilpropilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo y metoxi, u opcionalmente tiene 1 sustituyente que se selecciona de un grupo de la fórmula: en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de 0 y NH y R15 es 2-hidroxietilo, 3 -hidroxipropilo, 2 -metoxietilo, 3-metoxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2 -metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3 -dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminonietilo, etoxicarbonilaminometilo o ter-butoxicarbonilaminometilo y de un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de 0 y NH y Q9 es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-l-iletils' o 3-piperazin-l-ilpropilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, metilo y metoxi, y en el que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (t) el grupo Q -Z- se selecciona de ciclopropilmetoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, 3-tetrahidropiraniloxi o 4-tetrahidropiraniloxi , 2 -pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi , 2 -pirrolidin-2 -íletoxi , 3 -pi rolidin-2 -ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2-(l,l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) ropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3 -piperidinopropoxi, piperidin-3 -iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3 -ilmetoxi, 2 -piperidin-3 -iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2 -piperidin-4 -iletoxi , homopiperidin-3 -iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3 -ilmetoxi , 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3 -homopiperidin- 1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2-homopiperazin- 1-iletoxi, 3 -homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-l-iletilamino, 3 -pirrolidin-1-ilpropilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3 -pirrolidin-2 -ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4_-il) etilamino, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propilamino, 2 -piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3 -ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, . piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, homopiperidin-3-ilamino, homopiperidin-4 -ilamino, homopiperidin-3-ilmetilamino, 2-homopiperidin-1-ile ilamino, 3 -homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-l-iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3 -homopiperazin-1-ilpropilamino, y en donde el átomo de carbono adyacente en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo ?Az- está opcionalmente separado por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de O, NH, CH=CH y C C, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, y metoxi y un grupo piperidin-3 -ilmetilo o piperidin-4-ilmetilo dentro del grupo Qx-Z está opcionalmente N-sustituido con 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3 -dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-l-ilpropilo, los últimos 8 sustituyentes de los cuales opcionalmente tienen cada uno 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de fluoro, cloro, metilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (u) el grupo Qx-Z- se selecciona de tetrahidrofuran- 3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4 -iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l,4-tiazin-4-il) etoxi, 3-(l,l-dioxotetrahidro-4H-l", 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3 -iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3 -ilmetoxi, 2 -piperidin-3 -iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4 letoxi, 2 -homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3 -iloxi, homopiperidin-4 -iloxi, homopiperidin-3 -ilmetoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2-homopiperazin-l-iletoxi o 3 -homopiperazin-1- ilpropoxi, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en el que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; (v) Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde G1 se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y cada uno de G2, G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (w) Q2 es un grupo arilo de la fórmula IA en donde C1 y G2 juntos forman un grupo de la fórmula:- -CH=CH-CH=CH- , -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- , -CH=CHCH=N-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH, -0-CH2-0- o -0-CH2-CH2-0- , y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros que se forma cuando G1 y G2 juntos están unidos opcionalmente tienen en la porción heteroarilo o heterocíclica del anillo bicíclico 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y cualquier anillo heterocíclico bicíclico formado de esta manera opcionalmente tiene "l o 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (x) Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde G1 se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y G2 y G3 juntos, o G3 y G4 juntos forman un grupo de la fórmula: -CH=CH-CH=CH- , -N=CH-CH=CH- , -CH=N-CH=CH- , -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH, -0-CH2-0- o -O-CH2-CH2-O-, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros que se forma cuando G2 y G3 juntos o G3 y G4 juntos están unidos opcionalmente tienen en la porción heteroarilo o heterocíclica del anillo bicíclico 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un anillo heterocíclico bicíclico formado de esta manera opcionalmente tiene 1 o 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G4 y G5 o G2 y G5 según sea apropiado, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (y) Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde G1 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G2, G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, metoxi y etoxi, (z) Q2 es un grupo arilo de fórmula la, en donde G1 se selecciona de fluoro, xcloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, 2 -propinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G2, G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, (aa) Q2 es un grupo arilo de fórmula la, en donde G1 y G2 juntos forman" un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH- , -0-CH=CH- o -0-CH2-0, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros formado de esta manera opcionalmente tiene en la porción heteroarilo o heterocíclica del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico formado de esta manera opcionalmente tiene 1 o 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi ; (bb) Q2 es un grupo arilo de fórmula la, en donde G1 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y G2 y G3 juntos, o G3 y G4 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH- , -0-CH=CH- o -0-CH2-0, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros formado de esta manera opcionalmente tiene en la porción heteroarilo o heterocíclica del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico biqís'lico formado de esta manera opcionalmente tiene 1 o 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G4 y G5 o G2 y G5, según sea apropiado, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; (cc) Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde G1 y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -0-CH2-0-, y el anillo heterocíclico bicíclico de 9 miembros formado de esta manera opcionalmente tiene en la porción heterocíclica del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y el anillo heterocíclico bicíclico formado de esta manera opcionalmente tiene 1 grupo oxo o tioxo, cada uno de G3 y G4, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; y G5 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro o bromo; (dd) m es 1 o 2 , y cada grupo R1, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de . carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átromos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: OAX1- en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO, y OC (R4) 2 en donde R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q3 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un sustituyente R1 opcionalmente están separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de O, N(R5), CON(R5), N(R5)C0, CH=CH y C C en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC C- dentro de un sustituyente R1 opcionalmente presenta en la posición terminal CH2= o HC un sustituyente que se selecciona de carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es un enlace directo o es CO y N(R6)C0, en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q4 es heteroarilo, heteroaplalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente presenta en cada grupo CH2 o CH3, un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de I a 6 átomos de carbono] amino, o de un grupo de la fórmula: -X3-Q5 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, N(R7) , C0N(R7), N(R7)C0, C(R7)20, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q5 es heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, u opcionalmente tiene 1 sustituyente que se selecciona de un grupo de la fórmula: -X4-R8 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R9) , en donde R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 es hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil (de 2 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y de un grupo de la fórmula: -X5-Qe en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de 0, CO y N(R10) en donde R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q6 es heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; y (ee) el grupo Q1-Z- se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 8 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 8 átomos de carbono, halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halogenoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) aminoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] -aminoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S0 , N(R1X) y CO, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q1 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o héterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Qx-Z- están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de O, N(R12) , CON(RA, N(R 1A2 iCO, CH=CH y C C en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC C dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente presenta en la posición terminal CH2 o HC un sustituyente que se selecciona de carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: Q7-Xs- en donde X6 es un enlace directo o es CO o N(RX3)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q7 es heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH: dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente presenta, en cada grupo CH2 o CH3, un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, o de un grupo de la fórmula: -X7-Q8 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de 0, N(R14), C0N (R ,1144), , ?(Ri4)C0 y C(R 1X44)i20, en donde R ,14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q8 es heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, u opcionalmente tiene 1 sustituyente que se selecciona de un grupo de la fórmula: -X8-R1S en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(RXS), en donde Rxs es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R15 es hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil (de 2 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: -X9-Qs en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de 0, CO y N(R17), en donde R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q9 es heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes oxo. Como se establece en lo anterior, algunos compuestos de la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejorada contra la familia Src de las tirosinas cinasas que no son receptores, por ejemplo c-Src o c-Yes, o ambas, en comparación contra la tirosina cinasa de receptor de EGF o la tirosina cinasa de receptor de VEGF. Los grupos particulares de compuestos novedosos de la invención que poseen tal selectividad incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde cada uno de m, Rx, R2, R3, Z y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior y: (a) Q2 es un grupo arilo de la fórmula la en donde Gx es halógeno o trifluorometilo, cada uno de G2 y G5 es hidrógeno, G3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y G4 es halógeno o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (b) Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde Gx es fluoro, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo, cada uno de G2 y G5 es hidrógeno, G3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y G4 es.fluoro, cloro, bromo, metoxi o etoxi; (c) Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde Gx y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -0-CH2-0-, cada uno de G3 y G4 el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y G5 es halógeno, o (d) Q2 es un grupo arilo de fórmula la, en donde Gx y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -0-CH2-0-. cada uno de G3 y G4, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y G5 se selecciona de fluoro, cloro o bromo. Un compuesto preferido de la invención es un derivado de quinazolina de fórmula I, en donde: m es 0 o m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 6 o 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 2- (1, 2 , 4-triazol-l-il) etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi , pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidín-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2 -ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3-(l,l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il)propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3 -iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2 -piperidin-3 -iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-l-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2 -piperazin-1-iletoxi, 3 -piperazin- 1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-l-iletoxi y 3-homopiperazin-l-ilpropoxi, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un sustituyente Rx están opcionalmente separadas por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de O, NH, CH=CH y C C, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente Rx opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en Rx opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en Rx opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; el grupo Q1-Z- se selecciona de propoxi, isopropoxi, 2 -hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi , 2 -metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, ' ciclopentiloxi, ciciohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3 -iloxi , tetrahidropiran-4-iloxi, 2 -imidazol -1-iletoxi, 2- (1,2,4-triazol-1-il) etoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, pirrolidin-3 -iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi , 2- pirrolidin-2 -iletoxi, 3 -pirrolidin-2 -ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l,4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) propoxi , 2 -piperidinoetoxi , 3 -piperidinopropoxi , piperidin-3-iloxi, piperidin-4 -iloxi, piperidin-3-ilmetoxi , 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4 -ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin^ 1 -iletoxi , 3 -homopiperidin- 1 - ilpropoxi , homopiperidin-3- iloxi, homopiperidin-4- iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2 -piperazin- 1- iletoxi, 3 -piperazin- 1- ilpropoxi, 2-homopiperazin-1- iletoxi o 3 -homopiperazin-1- ilpropoxi, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino. y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde Gx se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi y cada uno de G2, G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, o Gx y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- o -0-CH2-0-, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros formado de esta manera tiene en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico formado de esta manera opcionalmente tiene 1 o 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde: rm es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3 -pirrolidin-1- ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il)propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi , 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxiet?xi, 3 -metoxipropoxi , 2-metilsulfoniletoxi, 3 -metilsulfonilpropoxi y 2- (2-metoxietoxi) etoxi; y en donde cualquier grupo CH2 dentro de un sustituyente Rx que este unido a dos átomos de carbono, opcionalmente tiene un grupo hidroxi en el grupo CH2; el grupo Qx-Z- se selecciona de propoxi, isopropoxi, 2 -hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2 -metoxietoxi, 3-metoxipropoxi , ciclopentiloxi, ciclohexíloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4 -iloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 2- (1, 2 , 4-triazol-l-il) etoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-1- ilpropoxi , pirrolidin-3-iloxi , N-metilpirrolidin- 3-iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2 -ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1,1- dioxotetrahidro-4H-l , 4 -tiazin-4-il) propoxi , 2 -piperidinoetoxi , 3-piperidinopropoxi, piperidin-3 -iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3 -ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi y 3- (4 -metilpiperazin-l-il) propoxi, y en donde cualquier grupo CH2 dentro del grupo Qx-Z-que este unido a dos átomos de carbono opcionalmente tiene un grupo hidroxi en el grupo CH2; y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; cada uno de R1 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde 'G1 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo y etinilo, cada uno de G3 y G4 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G2 y G5 es hidrógeno, o Gx y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH- , -0-CH=CH- o -0-CH2-0-, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros formado de esta manera opcional tiene en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, y metoxi, y cada uno de G3, G4 y G5 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde: m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, benciloxi, 3-morfolinopropoxi, 2 -hidroxi-3 -morfolinopropoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2-hidroxi-3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 2-metoxietoxi y 2- (2 -metoxietoxi) etoxi; el grupo" Qx-Z- se selecciona de isopropoxi, 2-metoxietoxi, ciciohexiloxi, tetrahidrofuran-3 -iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2 -imidazol -1-iletoxi, 2- (1,2,4 -triazol-1-il) etoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3 -iloxi, 3 -morfolinopropoxi, 3- (1,1- dioxotetrahidro-4H-1, 4 -tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4 -ilmetoxi y 3- (4-metilpiperazin-l-il) ropoxi, cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde Gx se selecciona de fluoro, cloro, bromo, y yodo, cada uno de G3 y G4 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, cloro y metoxi, y cada uno de G2 y G5 es hidrógeno, o Gx y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=C(C1) , -0-CH=C(Cl)- o -0-CH2-0-, y cada uno de G3, G4 y G5 es hidrógeno;. o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde: m es 0 o m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 6 o 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 2- (1, 2 , 4-triazol-l-il) etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3 -pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2 -pirrolidin-2- iletoxi, 3-pirrolidin-2 -ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3 -piperidinopropoxi , piperidin-3-iloxi, piperidin-4 -iloxi, piperidin-3 -ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2 -homopiperidin- 1-iletoxi, 3 -homopiperidin-1-ilpropoxi, 2 -piperazin-1-iletqxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2 -homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-l-ilpropoxi , y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un sustituyente Rx están opcionalmente separadas por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de O, NH, CH=CH y C C, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente Rx opcionalmente presenta en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en Rx opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en Rx opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; el grupo Qx-Z- se selecciona de fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3 -iloxi , tetrahidropiran-3 -iloxi , tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 2- (1,2,4-triazol-1-il) etoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3 -pirrolidin-2 -ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l,4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3 -iloxi, piperidin-4 -iloxi, piperidin-3 -ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4 -ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi , 2-homopiperidin-1-iletoxi , 3 -homopiperidin-1-ilpropoxi , homopiperidin-3 -iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2 -pipera=in-1-iletoxi, 3 -piperazin- 1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-l-ilpropoxi, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde Gx se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi y cada uno de G2, G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, o Gx y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- o -0-CH2-0-, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros formados de esta manera opcionalmente tiene en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico formado de esta manera opcionalmente tiene 1 o 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto preferido adicional, de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde: m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2 - (1 , l-dioxotetrahidro-4H-l,4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-iDpropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) ropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2 -metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3 -metilsulfonilpropoxi y 2- (2- metoxietoxi) etoxi; y en donde cualquier grupo CH2 dentro de un sustituyente R1 que está unido a dos átomos de carbono, opcionalmente tiene un grupo hidroxi en el grupo CH2; el grupo Qx-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 2- (1,2,4-triazol-l-il) etoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi , 3 -pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3 -iloxi, pirrolidin-2- ilmetoxi, 2 -pirrolidin-2 -iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2-(l,l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-1iazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3 -iloxi, N-metilpiperidin-3 -iloxi, piperidin-4 -ilmetoxi, N-metilpiperidin-4 -ilmetoxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3 -ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4 -ilmetoxi , 2- (4 -metilpiperazin-l-il) etoxi y 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, y en donde cualquier grupo CH2 dentro del grupo Qx-Z-que está unido a dos átomos de carbono opcionalmente tiene un grupo hidroxi en el grupo CH2; y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; cada uno de R1 y R3 es hidrógeno; y es un grupo arilo de fórmula la en donde G1 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo y etinilo, cada uno de G3 y G4 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G2 y G5 es hidrógeno, o Gx y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH- , -0-CH=CH- o -0-CH2-0-, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros formado de esta manera opcionalmente tiene en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, y metoxi, y cada uno de G3, G4 y G5 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi ; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I, en donde: m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, benciloxi, 3-morfolinopropoxi, 2 -hidroxi-3 -morfolinopropoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2-hidroxi-3- (4-metilpiperazin-l-iDpropoxi, 2-metoxietoxi y 2- (2 -metoxietoxi) etoxi ; el grupo Qx-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 2- (1,2,4-triazol-1-il) etoxi, 3 -pirrolidin-1-ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3 -iloxi, 3-morfolinopropoxi, 3-(l,l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi , N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi y 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde G1 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, y yodo, cada uno de G3 y G4 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, cloro y metoxi, y cada uno de G2 y G5 es hidrógeno, o Gx y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=C(C1) -, -0-CH=C(Cl)- o -0-CH2-0-, y cada uno de G3, G4 y G5 es hidrógeno; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde: m es 0 o m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 6 o 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2 -imidazol- 1-iletoxi, 2- (1, 2, 4-triazol-l-il) etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3 -pirrolidin- 1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi , 3-piperidinopropa?i piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3 -ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2 -piperidin-4-iletoxi, 2 -homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2 -piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-l-iletoxi o 3-homopiperazin-l- ilpropoxi, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un sustituyente Rx están opcionalmente separadas por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de O, NH, CH=CH y C C, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente Rx opcionalmente presenta en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en Rx opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en Rx opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; el grupo Q1-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4 -iloxi, 2 -pirrolidin-1-iletoxi, 3 -pirrolidin- 1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi, 2 -pirrolidin-2 -iletoxi, 3-pirrolidin-2 -ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1,1-dioxotetrahidro-4H-1 , 4 -1iazin-4 -il) ropoxi , 2 -piperidinoetoxi , 3-piperidinopropoxi, piperidin-3 -iloxi , piperidin-4-iloxi, piperidin-3 -ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2 -piperidin-4-iletoxi, 2 -homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1 -ilpropoxi , homopiperidin-3 -iloxi , homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3 -ilmetoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2-homopiperazin-l-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi , y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi , y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde Gx se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi y cada uno de G2, G3, G4 y Gs, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, o G1 y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- o -0-CH2-0-, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros formados de esta manera opcionalmente tiene en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico formado de esta manera opcionalmente tiene 1 o 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G3, G4 y G?, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; o una ..sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde: es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-iDpropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2 -metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3 -metilsulfonilpropoxi y 2- (2-metoxietoxi) etoxi; y en donde cualquier grupo CH2 dentro de un sustituyente Rx que está unido a dos átomos de carbono, opcionalmente tiene un grupo hidroxi en el grupo CH2; el grupo Q1-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3 -iloxi, N-metilpirrolidin-3 -iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi, 2 -pirrolidin-2 -iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4 -tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-i'loxi, N-metilpiperidin-4-iloxi , piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3 -ilmetoxi , piperidin-4-ilmetoxi , N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi y 3- (4-metilpiperazin-l-il) ropoxi, y en donde cualquier grupo CH2 dentro del grupo Qx-Z- que está unido a dos átomos de carbono opcionalmente tiene un grupo hidroxi en el grupo CH2; y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; cada uno de R1 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde Gx se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo y etinilo, cada uno de G3 y G4 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G2 y G5 es . hidrógeno, o Gx y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH- , -0-CH=CH- o -0-CH2-0-, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros formado de esta manera opcionalmente tiene en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, y metoxi, y cada uno de G3, G4 y G5 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I, en donde: es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il)propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 2- [ (2S) -2- (N-metilcarbamoil)pirrolidin-l-il] etoxi, 2- [ (2S) -2- (N,N-dimetilcarbamoil) pirrolidin-1-il] etoxi, 2 -hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi , 2 -metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, ' 3 -metilsulfonilpropoxi, 2- (2-metoxietoxi) etoxi, 2- (4-piridiloxi) etoxi, 2 -piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi; y en donde cualquier grupo CH2 dentro de un sustituyente R1 que este unido a dos átomos de carbono, opcionalmente tiene un grupo hidroxi en el grupo CH2; el grupo Qx-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3 -iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2 -ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1,1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, , N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3 -ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4 -ilmetoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciciohexiloxi, y en donde cualquier grupo CH2 dentro del grupo Qx-Z-que este unido a dos átomos de carbono opcionalmente tiene un grupo hidroxi en el grupo CH2; y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la la en donde Gx se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G2 es hidrógeno, cada uno de G3 y G4 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, ísopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y G5 es hidrógeno o metoxi , o G1 y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- o -0-CH2-0-, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros formado de esta manera opcionalmente tiene en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, y metoxi, y cada uno de G3, G4 y G5 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, triflúorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde: m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2 -fluoroetoxi, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi , 2-piperidin-4-iletoxi, 2- (N-metilpiperidin-4-il) etoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3 -homopiperidin-1-ilpropoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (4-cianometilpiperazin-l-il)propoxi, 2- [ (2S) -2-carbamoilpirrolidin-l-il] etoxi, 2-[(2S)-2- (N-metilcarbamoil)pirrolidin-l-il] etoxi, 2- [ (2S) -2- (N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-l-il] etoxi, 2-tetrahidropiran-4-iletoxi, 2 -hidroxietoxi, ' 3-hidroxipropoxi, 2 -metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2 -metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2- (2 -metoxietoxi) etoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2- (4 -piridiloxi) etoxi, 2 -piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4 -piridilmetoxi y 3-cianopirid-4-ilmetoxi ; y en donde cualquier grupo CH2 dentro de un sustituyente Rx que este unido a dos átomos de carbono, opcionalmente tiene "un grupo hidroxi en el grupo CH2; el grupo Q1-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3 -iloxi , N-metilpirrolidin-3 -iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi, 2 -pirrolidin-2 -iletoxi, 3- pirrolidin-2 -ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4 -tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3 -ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciciohexiloxi , y en donde cualquier grupo CH2 dentro del grupo Qx-Z-que esta unido a dos átomos de carbono opcionalmente tiene un grupo hidroxi en el grupo CH2; y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grrupo arilo de fórmula la en donde Gx se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G2 es hidrógeno, cada uno de G3 y G4 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y G5 es hidrógeno o metoxi, o G1 y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- o -0-CH2-0-, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros formado de esta manera opcionalmente tiene en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, y metoxi, y cada uno de G3, G4 y G5 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quin zolina de la fórmula I en donde: m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, benciloxi, 3-morfolinopropoxi, 2 -hidroxi-3 -morfolinopropoxi , 3- (4-metilpiperazin-l-il) ropoxi, 2-hidroxi-3- (4-metilpiperazin-l- il) propoxi, 2-metoxietoxi y 2- (2 -metoxietoxi) etoxi; el grupo Q1-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4 -iloxi, 3 -pirrolidin- 1-ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, 3 -morfolinopropoxi , 3-(l,l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) ropoxi, 2 -piperidinoetoxi, N-metilpiperidin-4 -iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi y 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde Gx se selecciona de fluoro, cloro, bromo, y yodo, cada uno de G3 y G4 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, cloro y metoxi, y cada uno de G2 y G5 es hidrógeno, o Gx y "G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=C(C1) -, -0-CH=C(Cl)- o -0-CH2-0-, y cada uno de G3, G4 y G5 es hidrógeno; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde: m es 1 y el grupo Rx se localiza en la posición 7 y se selecciona de metoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin- 1- ilpropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 2- [ (2S) -2- (N-metilcarbamoil) pirrol idin- 1-il] etoxi, 2- [ (2S) -2- (N,N-dimetiIcarbamoil) pirrolidin- 1-il] etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2- (4-piridiloxi) etoxi, 2 -piridilmetoxi , 3 -piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi ; el grupo Qx-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 3 -pirrolidin- 1- ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, 3-morfolinopropoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) ropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 3- (4-metilpiperazin-l l) propoxi , ciclopentiloxi y ciciohexiloxi , cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la la en donde Gx se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, metilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G2 es hidrógeno, G3 se selecciona de hidrógeno y cloro, G4 es metoxi y G5 es hidrógeno, o Gx y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=C(C1) -, -0-CH=C(Cl)- o -0-CH2-0-, cada uno de G3 y G4 es hidrógeno y G5 es hidrógeno o cloro; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde: es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2 , 2 , 2-triflúoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3 -pirrolidin-1-ilpropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2- (N-metilpiperidin-4-il) etoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2-(l,l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il)propoxi, 2 -homopiperidin- 1-iletoxi, 3 -homopiperidin-1-ilpropoxi, 2 -piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (cianometilpiperazin-1-il)propxi, 2- [ (2S) -2-carbamoilpirrolidin-l-il] etoxi, 2-[(2S)-2- (N-metilcarbamoil)pirrolidin-l-il] etoxi, 2- [ (2S) -2- (N,N-dimetilcarbamoil) pirrolidin-1-il] etoxi 3-metilsulfonilpropoxi, piperidin-4 -ilmetoxi, N-metilpiperidin-4 -ilmetoxi, 2- (4-piridiloxi) etoxi , 2 -piridilmetoxi, 3 -piridilmetoxi , 4-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi, y en donde cualquier grupo CH2 dentro de un sustítuyente Rx que esta unido a dos átomos de carbono, opcionalmente tiene un grupo hidroxi en el grupo CH2; el grupo Qx-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 3 -pirrolidin-1-ilpropoxi , N-metilpirrolidir?-3-iloxi, 3-morfolinopropoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) ropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, ciclopentiloxi y ciciohexiloxi , cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde Gx se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, metilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G2 es hidrógeno, G3 se selecciona de hidrógeno y cloro, G4 es metoxi y G5 es hidrógeno, o G1 y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -0-CH=CH-, -0-CH=C(Cl)- o -0-CH2-0-, cada uno de G3 y G4 es hidrógeno, y G5 es hidrógeno o cloro; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I, en el que: m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de metoxi, benciloxi, 2 -pirrolidin- 1-iletoxi, 3-pirrolidin-1- ilpropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 2- [ (2S) -2- (limetilcarbamoil) pirrolidin- 1-il] etoxi, 2 - [ (2S) -2- (N,N-dimetilcarbamoil) pirrolidin-1-il] etoxi, 3 -metilsulfonilpropoxi, 2- (4-piridiloxi) etoxi, 2 -piridilmetoxi , 3 -piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi, el grupo Qx-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, ciclopentiloxi y ciciohexiloxi; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde Gx y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -0-CH2-0-, cada uno de G3 y G4 es hidrógeno, y G5 es cloro; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde: m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3 -pirrolidin- 1-ilpropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3- (4 -hidroxipiperidin-1-il) propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2- (N-metilpiperidin-4-il) etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (4-cianometilpiperazin-l-il)propoxi, 2- [ (2S) -2-carbamoilpirrolidin-l-il] etoxi, 2-[(2S)-2- (N-metilcarbamoil)pirrolidin-l-il] etoxi, 2- [ (2S) -2- (N,N-dímetilcarbamoil)pirrolidin-l-il] etoxi 3 -metilsulfonilpropoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4 -ilmetoxi, 2- (4-piridiloxi) etoxi, 2 -piridilmetoxi, 3 -piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi ; el grupo Qx-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, ciclopentiloxi y ciciohexiloxi; cada uno de R y R es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde Gx y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -O-CHa-O-, cada uno de G3 y G4 es hidrógeno, y G5 es cloro; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la fórmula I, que se selecciona de: 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5, 7-di- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) - 1-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-.ilóxi) quinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- (3 -morfolinopropoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- [2-hidroxi-3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- (2-hidroxi-3-morfolinopropoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] -5-tetrahidrofuran-3 -iloxiquinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- (3 -morfolinopropoxi) -5-tetrahidrofuran-3 -iloxiquinazolina, 4- (5-cloronaft-1-ilamino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, y 4- (3-clorobenzofuran-7-ilamino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4 -iloxi) quinazolina, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido particular adicional de la invención es por ejemplo, un derivado de quinazolina de la fórmula I que se selecciona de: 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-isopropoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina y 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-isopropoxi-7- [3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi] quinazolina, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido particular de la invención es por ejemplo, un derivado de quinazolina de la fórmula I que se selecciona de: 7-benciloxi-4- (2 -bromo-5-metoxianilino) -5-piperidin-4-iloxiquinazolina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7- (3-metilsulfonilpropoxi) -5 -piperidin-4-iloxiquinazolina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7-metoxi-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina, 4- (2, 4-cloro-5-metoxianilino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4 -iloxi) quinazolina, 4- (2, 5-dimetoxianilino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, 4- (2 , 4 -dicloro-5-metoxianilino) -7- (2 -pirrolidin-1-iletoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2 , 4-dicloro-5-metoxianilino) -7- (2-piperidinoetoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxoquinazolina, 4- (2 , 4-dicloro-5-metoxianilino) -7- (2 -morfolinoetoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2 , 4-dicloro-5-metoxianilino) -7- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, - 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7- (2 -piperidinoetoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7- (4-piridiloxietoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7-{2- [ (2S) -2- (N,N-dimetilcarbamoil) pirrolidin-1-il] etoxi} -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7- {2- [ (2S) -2- (N-metilcarbamoil) pirrolidin-1-il] etoxi} -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7- (4-piridilmetoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (5-metoxi-2-pirrolidin-l-ilanilino) -7- [3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, y 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5-ciclopentiloxi-7- (2-pirrolidin- 1-iletoxi) quinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido particular adicional de la invención es por ejemplo, un derivado de quinazolina de la fórmula I que se selecciona de: 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -5 -ciclopentiloxi-7- (2 -pirrolidin-1-iletoxi) quinazolina, 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -5-piperidin-4- iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2, 3-metilendioxianilino) -7-metoxi-5 -piperidin-4-iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7-metoxi-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina, 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7- (2 -pirrolidin-1-iletoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7- (3 -pirrolidin- 1-ilpropoxi) -5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7- [3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7- [2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7- (2-piperidinoetoxi) -5 -tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7- [2- (4-piridiloxi) etoxi] r5-"tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7 -piperidin-4-ilmetoxi-5 -1etrahidropiran-4 -iloxoquinazolina, y 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7- (N-metilpiperidin-4 -ilmetoxi) -5-tetrahidropiran-4- iloxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar por cualquier proceso conocido para ser aplicable a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Tal proceso, cuando se utiliza para preparar un derivado de quinazolina de la fórmula I se proporciona como una característica adicional de la invención y se ilustra por las siguientes variantes de proceso representativas en las cuales, a menos que se establezca de otra manera, Qx, Z, m, Rx, R2, R3 y Q7 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior. Se pueden obtener materiales de inicio necesarios por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales iniciales se describe junto con las siguientes variantes de proceso representativas y dentro de los ejemplos anexos. Los materiales iniciales necesarios alternativos se pueden obtener por procedimientos análogos a los ilustrados, los cuales están dentro de las habilidades habituales de un químico orgánico. (a) La. reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada de una quinazolina de la fórmula II II en donde L es un grupo desplazable y Qx, Z, m, Rx y R2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, excepto que cualquier grupo funcional si está protegido si es necesario, con una anilina de la fórmula Q2NHR3 en donde Q2 y R3 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y posteriormente cualquier grupo protector que este presente se separa por medios convencionales. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2 , 6-lutidina, colidina, 4 -dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio. Un grupo L desplazable adecuado es, por ejemplo, un halógeno, alcoxi, ariloxi o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi . La reacción convenientemente se lleva a cabo en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4 -dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o sulfóxido de dimetilo. La reacción convenientemente se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250°C, preferiblemente en el intervalo de 40 a 80°C. Típicamente, la quinazolina de la fórmula II se puede hacer reaccionar con una anilina de la fórmula Q2NHR3 en presencia de un "solvente prótico tal como isopropanol, convenientemente en presencia de un ácido, por ejemplo cloruro de hidrógeno gaseoso en dietiléter, o ácido clorhídrico y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 150°C, preferiblemente en o cerca de la temperatura de reflujo del solvente de reacción. El derivado de quinazolina de la fórmula I se puede obtener a partir de este proceso en forma de la base libre o alternativamente se puede obtener en forma de una sal con el ácido de la fórmula H-L, en donde L tiene el significado definido en lo anterior. Cuando se desea obtener la base libre a partir de la sal, se puede tratar la sal con una base adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2 , 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Los grupos protectores en general se pueden elegir de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos por los químicos expertos en la técnica según sea apropiado, para la protección del grupo en cuestión y se pueden introducir por métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden separar por cualquier método conveniente como se describe en la literatura o se conoce por los químicos expertos en la técnica según sea apropiado para la remoción del grupo protector en cuestión, tales métodos se eligen de manera que llevan a cabo la remoción del grupo protector con alteración mínima de los grupos en otra parte en la molécula.
Los ejemplos específicos de grupos protectores se proporcionan a continuación por conveniencia, en la cual "inferior" tal y como, por ejemplo, el alquilo inferior significa que el grupo al cual se aplica preferiblemente tiene 1 a 4 átomos de carbono. Se comprenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Otros ejemplos específicos de métodos para la separación de grupos protectores se proporcionan a continuación y similarmente tampoco son exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente, por supuesto, están dentro del alcance de la invención. Un grupo protector de carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático que forme éster o de un silanol que forme éster (el alcohol o silanol preferiblemente contiene 1 a 20 átomos de carbono) . Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo y terbutilo) ; los grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo) ; los grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo) ; los grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo) ; grupos arilalquilo inferior (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2- nitrobencilo, 4-nitrobencilo, bencidrilo y ftalidilo) ; grupos tri (alquilo inferior) sililo, (por ejemplo trimetilsililo y terbutildimetilsililo) ; tri (alquilo inferior) silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo) ; y grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo alilo) . Los métodos particularmente adecuados para la separación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, separación catalizada por ácido, base, metal o enzimáticamente. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, terbutilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo) ; grupos alcanoilo inferior (por ejemplo acetilo) ; grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terbutoxicarbonilo) ; grupos alqueniloxícarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos arilo-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo) ; tri (alquil inferior) sililo (por ejemplo trimetilsililo y terbutildimetilsilil) y grupos arilalquilo inferior (por ejemplo bencilo) . Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos arilalquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terbutoxicarbonilo) ; alquenoloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; y arilalcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo) ; grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terbutildimetilsililo) ; alquilideno (por ejemplo metilideno) y bencilideno y grupos bencilideno sustituidos. Los métodos apropiados para remoción de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácido, base, metal o enzimáticamente para grupos tales como hidrogenación de 2-nitrobenciloxicabonilo para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo . El lector debe recurrir a Advanced Organic Chemistry, 4 Edición por J. March, publicada por John Wiley & Sons 1992, para una guía general de las condiciones de reacción y reactivos y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2 Edición por T. Green et al . , también publicado por John Wiley & Son, para una guía general de grupos protectores. Los materiales iniciales de quinazolina de la fórmula II se pueden obtener por procedimientos convencionales. Por ejemplo, 3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona de fórmula III en donde m, R1, Q1, Z y R2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y se puede hacer reaccionar con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o una mezcla de tetracloruro de carbono y Arifenilfosfina después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se separa por medios convencionales . La 4-cloroquinazolina obtenida se puede convertir, si se requiere, en una 4-pentafluorofenoxiquinazolina por reacción con pentafluorofenol en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio y en presencia de un solvente adecuado tal como N, N-dimetilformamida. (b) para la producción de estos compuestos de la fórmula I, en donde Z es un átomo de oxígeno, el acoplamiento, convenientemente en presencia de un agente deshidratante adecuado, de un alcohol de la fórmula Qx-0H en donde Qx tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario con una quinazolina de la fórmula IV en donde m, Rx, R2, R3 y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y posteriormente cualquier grupo protector que esté presente se separa por medios convencionales . Un agente deshidratante adecuado es, por ejemplo, un reactivo de carbodiimida tal como diciciohexilcarbodiimida o 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida o una mezcla de un compuesto azo tal como azodicarboxilato de dietilo o diterbutilo o fosfina tal como trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de 10 a 150°C, preferiblemente en o cerca de la temperatura ambiente.
La quinazolina de la fórmula IV se puede obtener por procedimientos convencionales. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar una quinazolina de la fórmula V. en donde L es un grupo desplazable, como se define en lo anterior, y m, Rx y R2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, excepto que cualquier grupo funcional es protegido si es necesario, con una anilina de la fórmula Q2?HR3 en donde Q2 y R3 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y posteriormente cualquier grupo protector que esté presente se separa por medios convencionales . (c) Para la producción de estos compuestos de la fórmula I, en donde m es 1 y Rx es un grupo de la fórmula Q3-Xx- en donde Q3 es un grupo arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Xx es un átomo de oxígeno, el acoplamiento, convenientemente en presencia de un agente deshidratante adecuado como se define en lo anterior, de una quinazolina de fórmula VI en donde Q , Z, R , R3 y Q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un alcohol apropiado en donde cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y posteriormente cualquier grupo protector que esté presente se separa por medios convencionales. La reacción convenientemente se lleva a cabo en presencia de un solvente inerte adecuado o un diluyente, por ejemplo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de 10 a 150 °C, preferiblemente en o cerca de la temperatura ambiente. (d) Para la producción de estos compuestos de la fórmula I, en donde Rx es un grupo hidroxi, la separación de un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde Rx es un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o arilmetoxi . La reacción de separación se puede llevar a cabo por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para tal transformación. La reacción de separación de un compuesto de la fórmula I en donde R' es un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono se puede llevar a cabo, por ejemplo, por tratamiento del derivado de quinazolina con un sulfuro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de metal alcalino tal como etanotiolato de sodio o, por ejemplo, por tratamiento con un diarilfosfuro de metal alcalino tal como difenilfosfuro de litio. Alternativamente, la reacción de separación se puede llevar a cabo convenientemente, por ejemplo, por tratamiento del derivado de quinazolina con un trihaluro de boro o aluminio tal como tribromuro de boro. La reacción de separación de un compuesto de la fórmula I, en donde Rx es un grupo arilmetoxi se puede llevar a cabo, por ejemplo, por hidrogenación del derivado quinazolina en presencia de un catalizador metálico adecuado tal como paladio o por reacción con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético. Tales reacciones preferiblemente se llevan a cabo en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado como se define en lo anterior, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150 °C, preferiblemente en o cerca de la temperatura ambiente . (e) Para la producción de estos compuestos de la fórmula I, en donde Qx, Rx o Q2 contienen un grupo amino primario o secundario, la separación del compuesto correspondiente de fórmula I, en el que Qx, Rx o Q2 contienen un grupo amino primario o secundario protegido . Los grupos protectores adecuados para un grupo amino son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores descritos en lo anterior para un grupo amino. Los métodos adecuados para la separación de tales grupos protectores de amino también se describen en lo anterior. En particular, un grupo protector adecuado es un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo terbutoxicarbonilo el cual puede ser separado bajo condiciones de reacción convencionales tales como hidrólisis catalizada por ácido, por ejemplo en presencia de ácido trifluoroacético. (f) Para la producción de aquellos compuestos de fórmula I en donde Qx, Rx o Q2 contienen un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, o un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada tal como se define en lo anterior, de un derivado de quinazolina de la fórmula I, en donde Qx, Rx o Q2 contienen un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario según sea apropiado . Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo, un haluro de alquilo o de alquilo sustituido, por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo Ae a 1 a 6 átomos de carbono, sustituido, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define en lo anterior, en un solvente o diluyente inerte adecuado tal como se define en lo anterior, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 140°C, convenientemente o cerca de la temperatura ambiente. Convenientemente, para la producción de aquellos compuestos de fórmula I en donde Qx, Rx y Q2 contienen un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, se puede utilizar una reacción de aminación reductiva. Por ejemplo, para la producción de aquellos compuestos de fórmula I en donde Q1, R1 o Q2 contenga un grupo N-metilo, el compuesto correspondiente que contiene un grupo N-H se puede hacer reaccionar con formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo un agente reductor de hidruro, por ejemplo un hidruro de aluminio de metal alcalino tal como hidruro de litio y aluminio, o preferiblemente, un borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y dietiléter para los agentes reductores más poderosos tales como hidruro de litio y aluminio y, por ejemplo, cloruro de metileno o un solvente prótico tal como metanol y etanol para agentes reductores menos poderosos tales como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 80°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente . (g) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I en donde Qx, Rx o Q2 contienen un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono disustituido con amino-hidroxi (tales como 2 -hidroxi-3 -piperidinopropoxi , 2 -hidroxi-3 -metilaminopropoxi , 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi o 3- [N (3 -dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2 -hidroxipropoxi) , la reacción de un compuesto de la fórmula I, en donde Qx, Rx o Q2 contiene un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con epoxi, con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada. La reacción convenientemente se lleva a cabo en presencia de un diluyente o portador inerte adecuado, como se define en lo anterior y a una temperatura en el intervalo de 10 a 150°C, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente. (h) La reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define en lo anterior de una quinazolina de la fórmula VII en donde L es un grupo desplazable como se define en lo anterior y m, Rx, R2, R3 y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier grupo funcional es protegido si es necesario, con un compuesto de la fórmula QXZH en donde Qx y Z tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, posteriormente cualquier grupo protector que esté presente se separa por medios convencionales. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o portador inerte adecuado, como se define en lo anterior y a una temperatura en el intervalo de 10 a 150 °C, preferiblemente en o cerca de los 50 °C. (i) Para la producción de aquellos compuestos de fórmula I en donde Qx, Rx o Q2 contengan un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con amino (tal como 3-piperi-dinopropoxi, 3-metilaminopropoxi o 3 -dimetilaminopropoxi) , la reacción de un compuesto de la fórmula I en donde Qx, Rx o Q2 contengan un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o portador inerte adecuado como se define en lo anterior y a una temperatura en el intervalo de 10 a 150 °C, preferiblemente en o cerca de la temperatura ambiente. Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido, se puede obtener, por ejemplo, por reacción del derivado de quinazolina con un ácido adecuado utilizando un procedimiento convencional.
ENSAYOS BIOLÓGICOS Se pueden utilizar los siguientes ensayos para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de tirosina cinasa c-Src, como inhibidores in vitro de la proliferación de células fibroblastos transfectadas con c-Src, como inhibidores in vitro de la migración de células tumorales de pulmón humano A549 y como inhibidores in vivo del crecimiento en ratones atímicos de xenoinjertos de tejido A549. (a) Ensayo Enzimático In Vitro Se determinó la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación de una tirosina que contiene un sustrato polipeptídico por la enzima cinasa c-Src, utilizando un ensayo ELISA convencional . Se agrega^ una solución de sustrato [100 µl de una solución 20 µg/ml de poliaminoácido poli (Glu, Tyr) 4:1 (Sigma Catálogo No. P0275) en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) que contiene 0.2 mg/ml de azida de sodio] a cada pozo de inmunoplacas de 96 pozos Nunc (Catálogo No. 439454) y las placas se sellan y almacenan a 4°C durante 16 horas. Se desecha el exceso de solución de sustrato y se transfieren alícuotas de albúmina sérica bovina (BSA; 150 µl de una solución 5% en PBS) dentro de cada pozo de ensayo recubierto con sustrato y se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente para bloquear la unión no específica. Los pozos de placa de ensayo se lavan a su vez con PBS que contiene Tween 20 0.05% v/v (PBST) y con amortiguador Hepes pH7.4 (50 mM, 300 µl/pozo) antes de ser secados en mancha. Cada compuesto de prueba se disuelve en sulfóxido de dimetilo y se diluye con agua destilada para proporcionar una serie de diluciones (de 100 µM a 0.001 µM) . Se transfieren a los pozos en las placas de ensayo lavadas porciones de 25 µl de cada dilución del compuesto de prueba. Los pozos control "total" contienen DMSO diluido en vez de compuesto. Se agregan a todos los pozos de prueba alícuotas de 25 µl de una solución acuosa 80 mM de cloruro de magnesio que contiene adenosina 5'-trifosfato (ATP; 40 µM) , excepto a los pozos control "blanco" los cuales contienen cloruro de magnesio sin ATP. La cinasa c-Src humana activa (enzima recombinante que se expresa en células de insecto Sf9; obtenida de Opstate Biotechonology Inc. producto 14-117) se diluye inmediatamente antes de uso en un factor de 1:10,000 con un diluyente de enzima el cual está constituido de amortiguador Hepes 100 mM, pH7.4, ortovanadato de sodio 0.2 mM, ditiotreitol 2 mM y BSA 0.02%. Para comenzar las reacciones, se agregan a cada pozo alícuotas de 50 µl de enzima recién diluida y las placas se incuban posteriormente a temperatura ambiente durante 20 minutos. El líquido sobrenadante en cada pozo se desecha y los pozos se lavan dos veces con PBST. Se diluye anticuerpo de ratón IgG contra fosfotirosina (Upstate Biotechnology Inc. producto 05-321; 100 µl) en un factor de 1:6000 con PBST que contiene BSA 0.5% p/v y se agregan a cada pozo. Las placas se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente. El líquido sobrenadante se desecha y cada pozo se lava con PBST (x4) . Se diluye anticuerpo de borrego contra Ig de ratón unido a peroxidasa de rábano (HRP) (Amersham Catálogo No. NXA 931; 100 µl) en un factor de 1:500 con PBST que contiene BSA 0.5% p/v y se agrega a cada pozo. Las placas se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente. Se desecha el líquido sobrenadante y los pozos se lavan con PBST (x4) . Se disuelve una cápsula de PCSB (Sigma Catálogo No. P4922) en 100 ml de agua destilada para proporcionar amortiguador de fosfato-citrato pH5 (50 mM) que contiene perborato de sodio 0.03%. Se mezcla una alícuota de 50 ml de este amortiguador con una tableta de 50 mg de ácido 2-2'-azinobis (3-etilbenzotiazolino-6-sulfónico) (ABTS; Boehringer Catálogo No. 1204 521). Se agregan a cada pozo alícuotas de 100 µl de la solución resultante. Las placas se incuban durante 20 a 60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de densidad óptica de los pozos control "total", medido a 405 nm utilizando un espectrofotómetro de lectura de placa es aproximadamente 1.0. Los valores control "blanco" (sin ATP) y "total" (sin compuesto) se utilizan para determinar el intervalo de dilución del compuesto de prueba el cual proporciona 50% de inhibición de la actividad de la enzima. (b) Ensayo de Proliferación de Fibroblastos NIH 3T3 (c-src 3T3) Transfectados con c-Src In Vitro Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación de células de fibroblastos 3T3 de ratón de National Institute of Health (NIH) que han sido transfectadas de manera estable con mutante activante (Y530F) de c-Src humano. Utilizando un procedimiento similar al descrito por Shalloway et al . , Cell, 1987, 4_9, 65-73, se transfectan células NIH 3T3 con un mutante activante (Y530F) de c-Src humano. Las células c-Src 3T3 resultantes típicamente se siembran a 1.5 x 104 células por pozo en placas de ensayo transparentes tratadas con cultivo de tejido de 96 pozos (Costar) cada una contiene un medio de ensayo constituido de medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Sigma) más suero bovino fetal (FCS), 0.5%, glutamina 2 mM, 100 unidades/ml de penicilina y 0.1 mg/ml de estreptomicina en una solución acuosa de cloruro de sodio 0.9%.
Las placas se incuban durante la noche a 37°C en un incubador humidificado (C02 7.5%; aire 95%). Los compuestos de prueba se solubilizan en DMSO para formar una solución concentrada 10 mM. Las alícuotas de la solución concentrada se diluyen con medio DMEM descrito antes y se agregan a pozos apropiados. Se realizan diluciones seriadas para proporcionar una gama de concentraciones de prueba. Los pozos control a los cuales no se les agrega el compuesto se incuban en cada placa. Las placas se incuban durante la noche a 37°C en un incubador humidificado (C02 7.5%: aire 95%). Se diluye reactivo marcador BrdU (Boehringer Mannheim Catálogo No. 647 229) en un factor de 1:100 en medio DMEM que contiene FCS 0.5% y se agregan alícuotas de 20 µl a cada pozo para proporcionar una concentración final de 10 µl) . Las placas se incuban a 37°C durante 2 horas. Se decanta el medio. Se agrega a cada pozo una solución desnaturalizante (solución FixDenat, Boehringer Mannheim Catálogo No. 647 229; 50 µl) y las placas se colocan en un agitador en placa a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sobrenadante se decanta y los pozos se lavan con PBS (200 µl por pozo) . Se diluye solución de Anti-BrdU-Peroxidasa (Boehringer Mannheim, Catálogo NO. 647 229) en un factor de 1:100 en PBS que contiene BSA 1% y leche desnatada seca 0.025% (Marvel (marca comercial registrada), Premier Beverages, Stafford, GB) y se agrega una alícuota de 100 µl de la solución resultante a cada pozo. Las placas se colocan en un agitador de placa a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los pozos se lavan con PBS (x5) para asegurar remoción de todo conjugado de anticuerpo no unido. Las placas se secan formando manchas y se agrega a cada pozo solución de sustrato de tetrametilbencidina (Boehringer Mannheim, Catálogo No. 647 229; 100 µl) las placas se agitan suavemente en un agitador para placas mientras se desarrolla color durante un período de 10 a 20 minutos. Se determina el grado de inhibición de proliferación celular en una gama de concentraciones de cada compuesto de prueba y se deriva un valor CI50 antiproliferativo . (c) Ensayo de Migración de Microgotitas In Vitro Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la migración de líneas de células de mamífero adherentes, por ejemplo la línea de células tumorales humanas A549. Medio RPMl (Sigma) que contiene FCS 10%, L-glutamina 1% y agarosa 0.3% (Difco, Catálogo NO. 0142-01) se calienta a 37°C en un baño de agua. Se somete a autoclave una solución acuosa concentrada 2% de agar y se almacena a 42 °C. Se agrega una alícuota de 1.5 ml de la solución de agar a 10 ml de medio RPMl inmediatamente antes de su uso. Se suspenden células A549 (No. de Acceso ATCC CCL185) a una concentración de 2 x 107 células/ml en el medio, y se mantiene a una temperatura de 37°C. Se transfiere por pipeta una gotita de 2 µl de la mezcla de células/agarosa al centro de cada pozo de una placa de microtitulación tratada con cultivo que no sea se tejido con fondo plano de 96 pozos (Bibby Sterilin, Catálogo No. 642000) . Las placas se colocan previamente en hielo para acelerar la gelificación de las gotitas que contienen agarosa. Se transfieren al interior de cada pozo alícuotas de 90 µl de medio el cual se ha enfriado a 4°C, teniendo precaución de no alterar las icrogotitas . Los compuestos de prueba se diluyen a partir de solución concentrada 10 mM en DMSO utilizando medio RPMl como se describe en lo anterior. Se transfieren a los pozos alícuotas de 10 µl de los compuestos de prueba diluidos, teniendo precaución nuevamente de no alterar las microgotitas. Las placas se incuban a 37°C en un incubador humidificado (C02 7.5%: aire 95%) durante aproximadamente 48 horas. Se determina la migración visualmente y se mide la distancia de migración nuevamente al borde de cada gotita de agar. Se deriva una CI50 de inhibición migratoria al graficar la medición de migración media contra la concentración del compuesto de prueba. (d) Ensayo de Crecimiento de Xenoinjerto A549 In Vivo Esta prueba mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de carcinoma humano A549 que crece como un tumor en ratones atímicos (Alderley Park, Cepa nu/nu) . Se inyectan por vía subcutánea un total de aproximadamente 5 x 106 células A549 en matrigel (Beckton Dickinson, Catálogo No. 40234) en el flanco izquierdo de cada ratón de prueba y se permitió que crecieran los tumores resultantes durante aproximadamente 14 días . Se mide el tamaño del tumor dos veces a la semana utilizando calibradores y se calcula el volumen teórico. Se seleccionan animales para proporcionar grupos control y tratamiento, con un volumen de tumor promedio aproximadamente igual . Se preparan compuestos de prueba como una suspensión molida en esferas de vehículo Polisorbate 1% y se dosifica oralmente, una vez al día, por un período de aproximadamente 28 días. Se determina el efecto en el crecimiento de tumores . Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural como se esperaba, en general la actividad poseída por los compuestos de fórmula I, se puede demostrar en las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas (a) , (b) , (c) y (d) anteriores: Prueba (a) :- CI50 en el intervalo, por ejemplo de 0.001 - 10 µM; Prueba (b) :- CI50 en ei intervalo, por ejemplo de 0.01 - 20 µM; Prueba (s) :- actividad en el intervalo, por ejemplo de 0.01 - 25 µM; Prueba (d) :- actividad en el intervalo, por ejemplo de 1-200 mg/kg/día. No se observa en la prueba (d) toxicidad fisiológicamente inaceptable a una dosis eficaz para los compuestos probados de la presente invención. En consecuencia, no se esperan efectos toxicológicos indeseables cuando se administre un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en los intervalos de dosificación definidos en lo siguiente . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, asociado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables o granulos, jarabes o elíxires) , para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas) , para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa u oleosa estéril para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o dosificación intramuscular o bien como un supositorio para dosificación rectal) . Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en el arte. De esta manera, las composiciones diseñadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes o conservadores. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única necesariamente variará en base en el huésped tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación diseñada para administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g de agente activo (de manera más adecuada de 0.5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) , constituyendo una cantidad apropiada y conveniente de excipientes los cuales pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98% en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos, de un compuesto de la fórmula I naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con los principios de medicina bien conocidos . Al utilizar un compuesto de fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de manera que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo de 0.1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, suministrado si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis menores cuando se utilice una vía parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, generalmente se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para administración por inhalación, se utilizará una dosis en un intervalo, por ejemplo de 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral, particularmente en forma de tableta. Típicamente, las formas de dosificación unitarias contendrán aproximadamente 0.5 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Como se establece en lo anterior, se sabe que el papel predominante de la tirosina cinasa que no es receptor c-Src es regular la motilidad celular la cual es requerida necesariamente para que un tumor localizado avance a través de las etapas de diseminación a la corriente sanguínea, invasión de otros tejidos e inicio del crecimiento de tumores metastásicos. Hemos encontrado que los derivados de quinazolina de la presente invención poseen actividad antitumoral poderosa la cual se considera se obtiene por medio de inhibición de una o más de las proteínas cinasas específicas de tirosina que no son receptores, tales como la cinasa c-Src que está relacionada con las etapas de transducción de señal lo que lleva a la capacidad invasiva y migratoria de las células tumorales en metástasis . En consecuencia, los derivados de quinazolina de la presente invención son útiles como agentes antitumorales, en particular como inhibidores selectivos de la motilidad, diseminación e invasividad de células cancerígenas de mamífero lo que lleva a la inhibición del crecimiento de tumores metastásicos. Particularmente, los derivados de quinazolina de la presente invención son útiles como agentes antiinvasivos en la contención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos. Particularmente, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles para evitar o tratar estos tumores los cuales son sensibles a la inhibición de una o más de las múltiples tirosinas cinasas que no son receptores, tales como la cinasa c-Src que está relacionada en las etapas de transducción de señal lo que lleva a la capacidad invasiva y migratoria de células tumorales en metástasis, además, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para evitar o tratar aquellos tumores los cuales son mediados, solos o en parte por inhibición de la enzima c-Src, es decir, los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor de enzima c-Src en animales homeotemmos en necesidad de tal tratamiento. Específicamente, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles para evitar o tratar las enfermedades de tumores sólidos. Así, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso como un agente antiinvasivo en la contención o tratamiento, o ambas cosas, de enfermedades de tumores sólidos. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto antiinvasivo por la contención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en animales homeotermos, tales como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso para evitar o tratar una enfermedad de tumor sólido en un animal homeotermo, tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para evitar o tratar una enfermedad de tumor sólido en un animal homeotermo, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para el uso para evitar o tratar aquellos tumores los cuales son sensibles a la inhibición de tirosinas cinasas que no son receptores, tales como cinasa c-Src que están involucrados en las etapas de transducción de señal que llevan a la capacidad invasiva y migratoria de células tumorales en metástasis . De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para evitar o tratar aquellos tumores los cuales son sensibles a inhibición de tirosinas cinasas que no son receptores, tales como la cinasa c-Src que se relacionan en las etapas de transducción de señal que llevan a la capacidad invasiva y migratoria de células tumorales en metástasis, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se 'define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso en proporcionar un efecto inhibidor de cinasa c-Src. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de cinasa c-Src, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior.
El tratamiento antiinvasivo definido en lo anterior se puede aplicar como terapia única o puede involucrar, además del derivado de quinazolina de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales : (i) otros agentes que impidan invasión (por ejemplo inhibidores de metal o proteinasa como marimastat e inhibidores de la función de receptor de activador de plasminógeno de urocinasas) ; (ii) medicamentos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatina, carboplatina, ciciofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos que se describen en la Solicitud de Patente Europea No. 562734 tal como ácido (2S) -2- {o-fluoro-p [N-{2 , 7-dimetil-4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-6-ilmetil) -N- (prop-2-inil) amino] benzamido} -4- (tetrazol-5-il) butírico) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicína, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxótero) ; e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan y camptotecina) ; (iii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina) , progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo tales como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tales como finasteride; (iv) inhibidores de la función de factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento, anticuerpos del receptor de factor de crecimiento, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa EGFR N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3 -morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (ZD1839) , N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (CP 358774) y 6-acrilamido-N- (3 -cloro-4-fluorofenil) -7- (3 -morfolinopropoxi) quinazolin-4 -amina (Cl 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos; y (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben al factor de crecimiento endotelial vascular tales como los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y aquellos que trabajan con otros mecanismos (por ejemplo linomide, inhibidores de la función vß3 de integrina y angiostatina) . Tal tratamiento conjunto se puede llevar a cabo por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación utilizan los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito en lo anterior y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I como se define en lo anterior y su agente antitumoral adicional, como se define en lo siguiente, para el tratamiento conjunto del cáncer. Aunque los compuestos de fórmula I son principalmente de valor como agentes terapéuticos para uso en animales homeotermos (incluyen al hombre) , también son útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de c-Src. De esta manera, son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de pruebas biológicas nuevas y en investigación en búsqueda de agentes farmacológicos nuevos. La invención se ilustrará a continuación en los siguientes ejemplos en los cuales, de manera general: (i) se llevan a cabo operaciones a temperatura ambiente, es decir, en un intervalo de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón, a menos que se indique de otra manera; (ii) las evaporaciones se llevan a cabo en un evaporador giratorio in vacuo y se llevan a cabo procedimientos de tratamiento después de la separación de los sólidos residuales por filtración; (iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) y la cromatografía líquida de presión media (MPLC) se realizan en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) en sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) que se obtiene de E. Merck, Darmstadt, Alemania o bien en cromatografía líquida de alta presión (CLAR) que se realiza en sílice de fase inversa C18, por ejemplo, en una columna de fase inversa preparativa Dinamax C-18 de 60Á; (iv) los rendimientos, cuando están presentes, no necesariamente son el máximo que se puede obtener; (v) en general, los productos finales de la fórmula I 'tienen un microanálisis satisfactorio y sus estructuras se confirman por resonancia magnética nuclear (RMN) o por técnicas de espectro de masas o ambas, los datos del espectro de masas de bombardeo atómico rápido (PAR) se obtienen utilizando un espectrómetro de Platform y, cuando es apropiado, se recolectan datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores de desplazamiento químico de RNM se miden en la escala delta [los espectros de resonancia magnética del protón se determinan utilizando un espectrómetro Jeol JNM EX 400 que opera a una resistencia de campo de 400 MHz, un espectrómetro Varian Gemini 2000 que opera a una fuerza de campo de 300 MHz o un espectrómetro Bruker AM300 que opera a una fuerza de campo de 300 MHz]; se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, singulete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, amplio; (vi) los intermediarios generalmente no se caracterizan por completo y se determina su pureza por cromatografía en capa delgada, CLAR, análisis infrarrojo (IR) o por RMN; (vii) los puntos de fusión son no corregidos y se determinan utilizando un aparato de determinación de punto de fusión automático Mettler SP62 en un aparato en un baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la fórmula I se determinan después de cristalización a partir de un solvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, sólo en una mezcla; (viii) se han utilizado las siguientes abreviaturas: DMF N, -dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo THF tetrahidrofurano DMA N, N-dimetilacetamida Ejemplo 1 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5- (3 -morfolinopropoxi) -quinazolina Se agregan en porciones 0.208 g de azodicarboxilato de diterbutilo a una mezcla agitada de 0.2 g de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5 -hidroxi-7-metoxiquinazolina, 4- (3-hidroxi-propil) morfolina (Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 1117; 0.131 g) , 0.237 g de trifenilfosfina y 3 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. El material que se obtiene de esta manera se tritura bajo éter dietílico. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar 0.12 g del compuesto del título; Espectro de RMN: (DMSOd6 y CF3C00D) 2.35 (m, 2H) , 3.1 (t, 2H) , 3.3 (t, 2H) , 3.5 (d, 2H) , 3.68 (t, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.0 (d, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.6 (t, 2H) , 6.93 (s, ÍH) , 7.05-7.15 (m, 2H) , 7.5 (s, ÍH) , 7.57 (d, ÍH) , 8.87 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 459 y 461; Análisis Elemental: Encontrado C, 60.0; H, 6.0; N, 12.1; C23H27C1N404 requiere C, 60.19; H, 5.93; N, 12.2%. Se prepara como sigue la 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-hidroxi -7-metoxiquinazolina utilizada como material inicial: Una mezcla de 54.7 g de clorhidrato de 3,5-dimetoxianilina, 54 ml de cloruro de oxalilo y 500 ml de metanol se agita y calienta a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente. Se aisla el precipitado, se lava a su vez con metanol y dietiléter, y se seca bajo vacío para proporcionar 55 g de 4 , 6-dimetoxi-2 , 3-dioxoindolina; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.85 (s, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 6.0 (s, ÍH) , 6.2 (s, 1H) , 10.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+Na" 230. Se agrega a gotas peróxido de hidrógeno (solución 30% en agua, 30 ml) a una solución agitada de 27 g de 4, 6-dimetoxi-2, 3-dioxoindolina en una solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio (33%, 220 ml) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agrega hielo y se reduce la basicidad de la mezcla a pH9 por la adición de ácido clorhídrico acuoso concentrado y la mezcla después se acidifica a pH3.5 por la adición de ácido acético glacial. El precipitado resultante se aisla, se lava con agua y se seca durante la noche bajo vacío para proporcionar 15.9 g de ácido 2-amino-4,6-dimetoxibenzoico; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.7 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 5.79 (s, ÍH) , 5.92 (s, ÍH) . Utilizando un procedimiento análogo al descrito por Lombardi et al . , Chemistry & Industry, 1990, 708, se genera díazometano a partir de una mezcla de 31 g de N-metil-N-nitroso-4-toluensulfonamida, 200 ml de etanol y 35 ml de una solución acuosa saturada de hidróxido de sodio y se burbujea a través de una solución de 15.9 g de ácido 2-amino-4,6-dimetoxibenzoico en 280 ml de cloruro de metileno el cual se ha enfriado a 0°C. La mezcla de reacción resultante se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente. De esta manera se obtienen 16.2 g de 2-amino-4, 6-dimetoxibenzoato de metilo; Espectro de RMN: (DMSOdg) 3.65 (s, 3H) , 3.7 (s, 6H) , 5.75 (s, ÍH) , 5.9 (s, ÍH) , 6.2 (s amplio, 2H) . Una mezcla de 16 g de 2-amino-4, 6-dimetoxibenzoato de metilo, 24 g de acetato de formamidina y 330 ml de 2-metoxietanol se agita y calienta a reflujo hasta que la totalidad del material inicial ha reaccionado. La mezcla se evapora y el residuo se tritura bajo 100 ml de agua. El sólido resultante se aisla, se lava con agua y se seca bajo vacío para proporcionar 14.5 g de 5, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.82 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 6.5 (s, ÍH) , 6.7 (s, ÍH) , 7.9 (s, ÍH) , 11.7 (s amplio, ÍH) .
Una mezcla de una porción de 0.35 g de material que se obtiene de esta manera, 0.95 ml de cloruro de fosforilo y 8 ml de acetonitrilo se agita y calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfría a 0°C y se agregan por turno 8 ml de isopropanol y 0.321 g de 2-cloro-5-metoxianilina. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de enfría hasta la temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtra, se lava con isopropanol y dietiléter, y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.365 g de clorhidrato de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5, 7-dimetoxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOde) 3.8 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 4.2 (s, 3H) , 7.0 (m, 3H) , 7.6 (d, ÍH) , 7.62 (s, ÍH) , 8.8 (s, 1H) , 10.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 346 y 348. Una mezcla de 2.5 g de clorhidrato de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5, 7-dimetoxiquinazolina, 0.76 g de clorhidrato de piridina y 50 ml de piridina se agita y calienta hasta reflujo durante 9 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se evapora. El residuo se suspende en agua y la mezcla se vuelve básica a pHIO con la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio. El precipitado sólido resultante se aisla, se lava a su vez con agua, con cloruro de metileno y con dietiléter, y se seca durante la noche bajo vacío a 50 °C. De esta manera se obtienen 2.1 g de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-hidroxi-7-metoxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.8 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 6.3-6.5 (m, 2H) , 6.8 (d, ÍH) , 7.4 (d, ÍH) , 8.1 (s amplio, ÍH) , 8.42 (s amplio, ÍH) .
Ej emplo 2 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, se hace reaccionar la 5-hidroxiquinazolina apropiada con el alcohol apropiado para proporcionar los compuestos que se describen en la tabla I .
Tabla I )n Notas [1] El producto de reacción se tritura bajo una mezcla de isopropanol y dietiléter y se agrega una solución 6M de cloruro de hidrógeno en isopropanol . El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar un producto como la sal diclorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2.2-2.4 (m, 2H),_ 2.8 (s amplio, 3H) , 3.2-3.7 (m, 10H) , 3.8 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 4.6 (m, 2H) , 6.95-7.0 (m, 2H) , 7.08 (s, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 7.6 (s, ÍH) , 8.8 (s, 1H) , 10.6 (s, 1H) , ; Espectro de Masas: M+H* 472 y 474. La 1- (3 -hidroxipropil) -4-metilpiperazina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 20 ml de 3-bromopropanol, 29 ml de N-metilpiperazina, 83 g de carbonato de potasio y 200 ml de etanol se agita y calienta a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se tritura bajo dietiléter. La mezcla resultante se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por destilación para proporcionar el material inicial requerido como un aceite; Espectro de RMN: (CDCI3) 1.72 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.2-2.8 (m, 8H) , 2.6 (t, 2H) , 3.8 (t, 2H) , 5.3 (s amplio, 1H) . [2] El producto de reacción se disuelve en una mezcla de isopropanol y dietiléter, y se agrega una solución 6M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar el producto como la sal diclorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOd6 y CF3COOD) 1.3-1.5 (m, 2H) , 1.65-1.9 (m, 4H) , 3.02 (t, 2H) , 3.6 (d, 2H) , 3.7 (s amplio, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 4.9 (s amplio, 2H) , 7.0 (s, ÍH) , 7.05 (m, ÍH) , 7.1 (s, 1H) , 7.3 (s, ÍH) , 7.58 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 443 y 445. [3] El producto de reacción se disuelve en una mezcla de isopropanol y dietiléter, y se agrega una solución 6M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar el producto como la sal diclorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOd6 y CF3COOD) 1.9 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 3.02 (m, 2H) , 3.35 (t, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 4.6 (t, 2H) , 6.95 (d, ÍH) , 7.05 (m, ÍH) , 7.1 (s, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.6 (d, 1H) , 8.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 443 y 445. La N- (3 -hidroxipropil) pirrolidina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 66 g de 3-cloropropanol , 50 g de pirrolidina, 145 g de carbonato de potasio y 1 1 de acetronitrilo se agita y calienta a reflujo durante 20 horas.
La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra.
El filtrado se evapora y el residuo se purifica por destilación para proporcionar 62 g del material inicial requerido como un aceite; Espectro de RMN: (CDC13) 1.6-1.8 (m, 6H) , 2.55 (s amplio, 4H) , 2.75 (t, 2H) , 3.85 (t, 2H) , 5.5 (s amplio, 1H) . [4] El producto se precipita a partir de la mezcla de reacción por la adición de cloruro de metileno adicional . El producto se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío.
El producto obtenido de esta manera proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMS0d6 y CF3COOD) 3.82 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 4.8 (m, 2H) , 4.85 (m, 2H) , 6.9 (s, ÍH) , 7.05 (s, ÍH) , 7.1 (m, 1H) , 7.3 (d, ÍH) , 7.58 (d, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 427 y 429. El N1- (2 -hidroxietil) -1, 2 , 4-triazol utilizado como el material inicial se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en Ann. Pharm. Fr., 1977, 3_5/ 503. [5] El producto proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg) 2.1 (m, 2H) , 2.32 (s amplio, 4H) , 2.45 (t, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 3.8 (s, 3H) , 4.5 (t, 2H) , 5.3 (s, 2H) , 6.8 (m, ÍH) , 6.95 (s, ÍH) , 6.92 (s, ÍH) , 7.3-7.6 (m, 6H) , 8.35 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 10.12 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ 535 y 537. La 7-benciloxi-4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-hidroxi-quinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue : Una mezcla de clorhidrato de 3 , 5-dibenciloxianilina (J. Org. Chem. , 1975, 4C^, 1556; 10 g) y 15 ml de cloruro de oxalilo se calienta a 170 °C durante 3 horas. La mezcla se enfría a la temperatura ambiente, se agregan 45 ml de metanol y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el precipitado se aisla, se lava con metanol y se seca bajo vacío para proporcionar 8.8 g de 4, 6-dibenciloxi-2 , 3-dioxoindolina; Espectro de RMN: (DMS0d6) 5.22 (s, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 6.12 (s, ÍH) , 6.42 (s, ÍH) , 7.3-7.55 (m, 10H) , 10.97 (s, 1H) . Se agrega a gotas peróxido de hidrógeno (solución 30% de agua, 13 ml) a una solución agitada de 14.3 g de 4,6-dibenciloxi-2, 3-dioxoindolina en una solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio (22.3 g, en 90 ml de agua), lo cual se ha calentado a 70 °C. La mezcla resultante se agita a 70°C durante 30 minutos y después se enfría a temperatura ambiente. Se agrega hielo y la basicidad de la mezcla se reduce a pH9 por la adición de ácido clorhídrico acuoso 2N y la mezcla después se acidifica a pH3.7 por la adición de ácido acético glacial. El precipitado resultante se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta manera se obtienen 8 g de ácido 2-amino-4,6-dibenciloxibenzoico; Espectro de RMN: (DMSOds) 5.05 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 6.01 (s, 1H) , 6.05 (s, ÍH) , 7.3-7.6 (m, 10H) . Utilizando un procedimiento análogo al descrito por Lombardi et al . , Chemistry & Industry, 1990, 708, se genera diazometano a partir de una mezcla de 11.5 g de N-metil-N-nitroso-4-toluensulfonamida, 60 ml de etanol y 30 ml de una solución acuosa saturada de hidróxido de sodio y se burbujea a través de una solución de 8 g de ácido 2-amino-4,6-dibenciloxibenzoico en 170 ml de cloruro de metileno, el cual se ha enfriado a 0°C. La mezcla de reacción resultante se evapora y el residuo se tritura bajo dietiléter. De esta manera se obtienen 7.7 g de 2-amino-4 , 6-dibenciloxibenzoato de metilo; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.74 (s, 3H) , 5.07 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 6.0 (s, ÍH) , 6.04 (s, 1H) , 6.25 (s amplio, 2H) , 7.28-7.5 (m, 10H) . Una mezcla de 7.7 g de 2-amino-4,6-dibenciloxibenzoato de metilo, 7.2 g de acetato de formamidina y 100 ml de 2 -metoxietanol se agita y calienta a reflujo hasta que la totalidad del material inicial ha reaccionado. La mezcla de evapora y el residuo se tritura bajo 60 ml de agua. El sólido resultante se aisla, se lava con agua y se seca bajo vacío para proporcionar 6.8 g de 5, 7-dibenciloxi-3 , 4-dihidroquinazolina-4-ona; Espectro de RMN: (DMSOd6) 5.24 (s, 4H) , 6.75 (S, ÍH) , 6.8 (s, ÍH) , 7.3-7.7 (m, 10H) , 7.95 (s, ÍH) , 11.75 (s amplio, ÍH) . Una mezcla de una porción de 6 g de material que se obtiene de esta manera, 1.72 ml de cloruro de fosforilo, 7.3 ml de diisopropiletilamina y 60 ml de 1, 2 -dicloroetano se agita y calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evapora y una mezcla del residuo y 80 ml de isopropanol se enfría a 10°C y se agregan cada vez 3.4 g de 2-cloro-5-metoxianilina y 1.45 ml de isopropiletilamina. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de enfría a temperatura ambiente y el precipitado resultante se aisla, se lava con isopropanol y con dietiléter, y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 6.35 g de clorhidrato de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5, 7-dibenciloxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOd6) 3.8 (s, 3H) , 5.31 (s, 2H) , 5.65 (s, 2H) , 6.95 (m, ÍH) , 7.02 (s, ÍH) , 7.15 (s, ÍH) , 7.3-7.5 (m, 9H) , 7.6 (d, 2H) , 7.7 (s, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , Espectro de Masas : M+H+ 498 y 500. Una mezcla de 4.3 g de clorhidrato de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5, 7-dibenciloxiquinazolina, 0.94 g de clorhidrato de piridina y 90 ml de piridina se agita y calienta a reflujo durante 9 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se evapora. El residuo se tritura bajo agua. El precipitado sólido resultante se aisla, se lava con agua y se seca durante la noche bajo vacío. El material después se tritura bajo metanol. El sólido resultante se aisla y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 3.1 g de 7-benciloxi-4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-hidroxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3COOD) 3.85 (s, 3H) , 5.3 (s, 2H) , 6.85 (s, 2H) , 6.85 (s, 2H) , 7.0 (m, ÍH) , 7.3-7.6 (m, 6H) , 7.8 (d, ÍH) , 8.85 (s, ÍH) . [6] El producto proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.75 (s amplio, 4H) , 2.2 (m, 2H) , 2.5 (s amplio, 4H) , 2.65 (t, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.4 (t, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 6.62 (d, ÍH) , 6.7 (s, ÍH) , 6.95 (s, ÍH) , 7.2-7.5 (m, 6H) , 8.4 (s, 1H) , 8.6 (s, ÍH) , 10.1 (s, ÍH) , Espectro de Masas: M+H+ 519. [7] El producto de reacción se tritura bajo dietiléter, se agrega una solución 6.3M de cloruro de hidrógeno en isopropanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar el producto como una sal diclorhidrato la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C00D) 2.3-2.45 (m, 2H) , 3.1 (t, 2H) , 3.3 (t, 2H) , 3.45 (d, 2H) , 3.75 (t, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 4.0 (d, 2H) , 4.68 (t, 2H) , 7.08 (m, ÍH) , 7.5-7.7 (m, 4H) , 8.1 (m, ÍH) , 8.95 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 473 y 475.
La 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5-hidroxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 5-metoxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 96/09294, páginas 28 y 29; 2.1 g) , 1.23 ml de cloruro de fosforilo, 5.2 ml de diisopropiletilamina y 20 ml de 1, 2 -dicloroetano se agita y calienta a 80°C durante 3 horas. La mezcla se evapora, el residuo se disuelve en 20 ml de isopropanol y se agrega en turno 2-bromo-5-metoxianilina (J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 11797; 2.45 g) y una solución 6M de cloruro de hidrógeno en 0.33 ml de isopropanol. La mezcla resultante se calienta a 80°C durante 1.5 horas. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y el precipitado resultante se aisla, se lava con isopropanol y con dietiléter, y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 3.8 g de clorhidrato de 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5-metoxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3COOD) 3.82 (s, 3H) , 4.2 (s, 3H) , 7.0 (m, ÍH) , 7.48 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) , 8.1 (m, ÍH) , 7.92 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ 360 y 362. Una mezcla de 3.5 g de clorhidrato de 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5-metoxiquinazolina, 2 g de clorhidrato de piridina y 30 ml de piridina se agita y calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se evapora. El residuo se suspende en agua, la mezcla se vuelve básica hasta pHll por adición de una solución concentrada de hidróxido de amonio y se agita durante 1 hora. El precipitado resultante se aisla, se lava con agua y con dietiléter, y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 2.15 g de 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5-hidroxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3COOD) 3.8 (s, 3H) , 6.95 (m, ÍH) , 7.25 (d, ÍH) , 7.3 (d, ÍH) , 7.7 (s, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) , 7.9 (m, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 346 y 348. [8] Utilizando un tratamiento similar al descrito en la nota [7] anterior, se obtiene el producto como una sal diclorhidrato la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3COOD) 2.4-2.5 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 3.7 (s amplio, 4H) , 3.72-3.9 (s amplio, 4H) , 3.8 (s, 3H) , 4.7 (t, 2H) , 7.0 (m, 1H) , 7.4-7.6 (m, 3H) , 7.75 (d, 1H) , 8.1 (m, ÍH) , 9.02 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ 521 y 523. El 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propan-l-ol utilizado como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 0.650 ml de 3-aminopropan-l-ol y 1 g de divinilsulfona se calienta a 110°C durante 45 minutos. Se permite que la mezcla se enfríe hasta la temperatura ambiente y se purifica por . cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta manera se obtienen 0.8 g de 3- (1,1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propan-l-ol ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.7-1.8 (m, 2H) , 2.73 (t, 2H) , 3.06 (s amplio, 8H) , 3.25 (s, ÍH) , 3.78 (t, 2H) ; Espectro de Masas: M+H+ 194. [9] Utilizando un tratamiento similar al descrito en la nota [7] anterior, se obtiene el producto como una sal diclorhidrato la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de Masas : M+H+ 472 y 474. La 1- (2 -hidroxietil) -4-metilpiperazina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 2.36 g de 2 -bromoetanol , 1.26 g de N-metilpiperazina, 5.0 g de carbonato de potasio y 150 ml de etanol se agita y calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se tritura bajo una mezcla de cloruro de metileno y acetona. La mezcla resultante se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar 0.87 g del material inicial requerido como un aceite; Espectro de RMN: (CDC13) 2.18 (s, 3H) , 2.3-2.7 (m amplio, 8H) , 2.56 (t, 2H) , 3.61 (t, 2H) . [10] Utilizando un tratamiento similar al descrito en la nota [7] anterior, se obtiene el producto como una sal diclorhidrato la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3COOD) 2.35-2.45 (m, 2H) , 2.9 (s, 3H) , 3.2-3.9 (m, 10H), 3.85 (s, 3H) , 4.7 (t, 2H) , 7.05 (m, ÍH) , 7.45-7.6 (m, 4H) , 8.1 (m, ÍH) , 8.95 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 442 y 444. [11] Utilizando un tratamiento similar al descrito en la nota [7] anterior, se obtiene el producto como una sal diclorhidrato la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3COOD) 3.82 (s, 3H) , 4.85 (t, 2H) , 5.05 (t, 2H) , 7.05 (m, 1H) , 7.35 (d, ÍH) , 7.5-7.65 (m, 3H) , 7.7 (s, ÍH) , 7.8 (s, 1H) , 8.1 (m, ÍH) , 8.95 (s, ÍH) , 9.15 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 396 y 398. El N- (2 -hidroxietil) imidazol utilizado como el material inicial se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med . Chem. , 1993, 25, 4052. [12] La 4-hidroxi-1-metilpiperidina se agrega después de que los otros componentes de reacción se han agitado juntos a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se lava con una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio. La solución orgánica se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 98:2 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material que se obtiene de esta manera se tritura bajo una solución 6M de cloruro de hidrógeno en dietiléter. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar el producto como una sal diclorhidrato la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C00D) 2.0-2.15 (m, 2H) , 2.15-2.3 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.8-2.9 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 4.55 (m, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 6.65 (m, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 7.3 (d, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 9.85 (s amplio, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 429 y 431. [13] Utilizando un tratamiento similar al descrito en la nota [7] anterior, se obtiene el producto como una sal diclorhidrato la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3COOD) (se observan dos isómeros conformacionales en una relación de aproximadamente 3:2) 2.2- 2.4 (m, 2H) , 2.5 (d, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 3.1-3.3 (m, 2H) , 3.4- 3.5 (m, 0.5H confórmero menor), 3.55-3.7 (d, ÍH confórmero mayor y 0.5H confórmero menor), 2.8 (s, 3H) , 5.1-5.2 (m, ÍH confórmero mayor), 5.2-5.3 (m, ÍH confórmero menor), 7.05 (m, 14H confórmero mayor), 7.1 (m, ÍH confórmero menor), 7.4-7.8 (m, 4H) , 8.05-8.15 (m, ÍH) , 8.95 (s, ÍH confórmero menor) 9.0 (s, ÍH confórmero mayor); Espectro de Masas : M+H+ 339 y 401. [14] Utilizando un tratamiento similar al descrito en la nota [7] anterior, se obtiene el producto como una sal diclorhidrato la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C00D) (se observan dos isómeros conformacionales en una relación de aproximadamente 3:2) 2.2-2.4 (m, 2H) , 2.4-2.65 (m, 2H) , 2.8 (s, 3H confórmero mayor), 2.82 (s, 3H confórmero menor), 3.1-3.3 (m, 2H) , 3.45 (m, 0.5H confórmero menor), 3.5-3.7 (m, 0.5H confórmero menor), 3.8 (s, 3H) , 5.1-5.2 (m, ÍH confórmero mayor), 5.25 (s amplio, ÍH confórmero menor), 7.0 (m, ÍH confórmero mayor), 7.05 (m, ÍH confórmero menor), 7.4-7.8 (m, 4H) , 8.12 (m, ÍH) , 8.9 (s, ÍH confórmero menor), 9.0 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 443 y 445. [15] Utilizando un tratamiento similar al descrito en la nota [7] anterior, se obtiene el producto como una sal diclorhidrato la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CFjCOOD) (se observan dos isómeros conformacionales en una relación de aproximadamente 3:2) 2.15-2.3 (m, 2H) , 2.4-2.52 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 3.1-3.3 (m, 2H) , 3.4-3.5 (m, 0.5H confórmero menor), 3.6-3.7) (m, 1H confórmero menor, 0.5H confórmero menor), 5.1-5.2 (m, ÍH) , 5.2-5.3 (m, ÍH confórmero menor), 7.5-7.6 (m, 2H) 7.6-7.8 (m, 2H) , 8.0-8.25 (m, 2H) , 9.0 (s, ÍH confórmero menor), 9.1 (s, ÍH confórmero mayor) ; Espectro de Masas : M+H+ 402 y 404. La 4- (2 , 5-dicloroanilino) -5-hidroxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 1.8 g de 5-metoxi-3 , 4-dihidroquiinazolin-4-ona, 1.03 ml de cloruro de fosforilo, 4.4 ml de diisopropiletilamina y 20 ml de 1, 2 -dicloroetano se agita y calienta a 80 °C durante 3 horas. La mezcla se evapora. El residuo se disuelve en 20 ml de isopropanol y 1.95 g de 2,5-dicloroanilina, y se agrega en turno una solución 6M de cloruro de hidrógeno en 0.33 ml de isopropanol. La mezcla resultante se calienta a 80°C durante 1.5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el precipitado resultante se aisla, se lava con isopropanol y con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 3.2 g de clorhidrato de 4- (2, 5-dicloroanilino) -5 -metoxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg) 4.19 (s, 3H) , 7.45 (d, ÍH) , 7.5-7.6 (m, 2H) , 7.75 (d, ÍH) , 8.05-8.15 (m, 2H) , 8.95 (s, ÍH) . Una mezcla de 3.2 g de 4- (2 , 5-dicloroanilino) -5-metoxiquinazolina, 2.1 g de clorhidrato de piridina y 30 ml de piridina se agita y calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se evapora. El residuo se suspende en agua, la mezcla se vuelve básica a pHll por la adición de una solución concentrada de hidróxido de amonio y se agita durante 1 hora. El precipitado resultante se aisla, se lava con agua y con dietiléter y se seca bajo vacío.
De esta manera se obtienen 1.3 g de 4- (2, 5-dicloroanilino) -5-hidroxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3COOD) 7.25 (d, ÍH) , 7.3 (d, ÍH) , 7.5 (m, ÍH) , 7.7 (d, ÍH) , 7.95 (m, ÍH) , 8.3 (s, ÍH) , 9.0 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 306 y 308. [16] El producto proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.2-1.4 (m, 2H) , 1.5 (s, 9H) , 1.9 (d, 2H) , 2.3 (m, ÍH) , 2.8 (t, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.1-4.2 (m, 2H) , 4.2 (d, 2H) , 6.66 (m, ÍH) , 6.93 (d, ÍH) , 7.7 (m, ÍH) , 8.45 (d, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 499 y 501. La 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-hidroxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 2.1 g de 5-metoxi-3 , 4-dihidroquinazolina-4-ona, 1.23 ml de cloruro de fosforilo, 5.2 ml de diisopropiletilamina y 20 ml de 1, 2 -dicloroetano se agita y calienta a 80°C durante 3 horas. La mezcla se evapora. El residuo se disuelve en 20 ml de isopropanol y 1.9 g de 2-cloro-5-metoxianilina, y se agregan en turno una solución 6M de cloruro de hidrógeno en 0.33 ml de isopropanol. La mezcla resultante se calienta a 80°C durante 1.5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el precipitado resultante se aisla, se lava con isopropanol y con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 3.4 g de clorhidrato de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-metoxiquinazolina: Espectro de RMN: (DMSOdg) 3.8 (s, 3H) , 4.17 (s, 3H) , 7.02 (m, ÍH) , 7.43 (d, 1H) , 7.6 (m, 3H) , 8.07 (m, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) . Una mezcla del material obtenido de esta manera, 1.1 g de clorhidrato de piridina y 30 ml de piridina se agitan y calientan a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se evapora. El residuo se suspende en agua, la mezcla se vuelve básica a pHll por la adición de una solución concentrada de hidróxido de amonio y se agita durante 1 hora. El precipitado resultante se aisla, se lava con agua y dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 1.4 g de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-hidroxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3COOD) 3.83 (s, 3H) , 7.01 (m, ÍH) , 7.25 (d, ÍH) , 7.3 (d, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 7.82 (d, ÍH) , 7.92 (m, ÍH) , 8.95 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 302 y 304. El N- (ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il -metanol utilizado como el material inicial se prepara como sigue: Se agrega a gotas una solución de 41.7 g de dicarbonato de diterbutilo en 75 ml de acetato de etilo a una solución agitada de 30 g de piperidin-4-carboxilato de etilo en 150 ml de acetato de etilo, el cual se ha enfriado de 0 a 5°C en un baño con hielo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vierte en 300 ml de agua. La capa orgánica se separa, se lava a su vez con 200 ml de agua, 200 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 0. ÍN, 200 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 200 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. De esta manera se obtienen 48 g de N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-carboxilato de etilo; Espectro de RMN: (CDC13) 1.25 (t, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.55-1.7 (m, 2H) , 1.8-2.0 (d, 2H) , 2.35-2.5 (m, ÍH) , 2.7-2.95 (t, 2H) , 3.9-4.1 (s amplio, 2H) , 4.15 (c, 2H) . Una solución del material obtenido de esta manera en 180 ml de THF se enfría a 0°C y se agrega a gotas hidruro de litio y aluminio (solución ÍM en THF; 133 ml) . La mezcla se agita a 0°C durante 2 horas. Se agregan por turno 30 ml de agua y 10 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agita durante 15 minutos. La mezcla resultante se filtra a través de tierra de diatomeas y los sólidos se lavan con acetato de etilo. El filtrado se lava en turno con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. De esta manera se obtienen 36.3 g de N- (ter- butoxicarbonil ) piperidin-4-ilmetanol; Espectro de RMN: (CDC13) 1.05-1.2 (m, 2H) , 1.35-1.55 (m, 10H) , 1.6-1.8 (m, 2H) , 2.6-2.8 (t, 2H) , 3.4-3.6 (t, 2H) , 4.0-4.2 (s amplio, 2H) . [17] El producto proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.2-1.35 (m, 2H) , 1.5 (s, 9H) , 1.9 (d, 2H) , 2.35 (m, ÍH) , 2.75 (t, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.05-4.2 (m, 2H) , 4.2 (d, 2H) , 6.62 (m, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 7.7 (m, ÍH) , 8.25 (d, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 543 y 545. La 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5-hidroxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara a partir de 5-metoxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona utilizando procedimientos análogos a los descritos en la porción de la nota [16] inmediatamente anterior, excepto que se utiliza 2-bromo-5-metoxianilina en lugar de 2-cloro-5-metoxianolina. [18] El producto proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg) 3.25 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.83 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 4.58 (m, 2H) , 6.95 (s, ÍH) , 7.0 (m, ÍH) , 7.07 (s, ÍH) , 7.55 (m, 2H) , 8.8 (s, ÍH) , 10.64 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 390 y 392. [19] El producto de reacción se tritura bajo una mezcla de isopropanol y dietiléter, y se agrega una solución 6M de cloruro de hidrógeno en isopropanol . El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar el producto como la sal diclorhidrato; Espectro de RMN: (CDC13) 2.2-2.3 (m, ÍH) , 2.4 (s, 3H) , 2.4-2.5 (m, ÍH) , 2.5-2.6 (m, ÍH) , 2.8-2.9 (m, ÍH) , 2.95-3.1 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 5.05 (m, ÍH) , 6.42 (s, ÍH) , 6.65 (m, 1H) , 6.88 (s, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.9 (d, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 9.7 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 459 y 461. La 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5-hidroxi-7-metoxiquinazolina utilizada como un material inicial se prepara como sigue: Utilizando procedimientos análogos a los descritos en el segundo párrafo final de la porción del ejemplo 1 que se relaciona con la preparación de los materiales iniciales, se hacen reaccionar 3 g de 5, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona con 1.5 ml de cloruro de fosforilo y el producto resultante se hace reaccionar con 3.53 g de 2-bromo-5-metoxianilina. De esta manera se obtienen 5 g de clorhidrato de 4- (2 -bromo-5-metoxianilino) -5, 7-dimetoxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg) 3.8 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 4.18 (s, 3H) , 6.95 (m, 3H) , 7.6 (s amplio, 1H) , 7.7 (d, ÍH) , 7.8 (s, ÍH) , 10.85 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 391 y 393. Una mezcla del material obtenido de esta manera, 1.4 g de clorhidrato de piridina y 100 ml de piridina se agita y calienta a reflujo durante 6 horas. Se agrega en porciones una segunda porción de 2.8 g de clorhidrato de piridina y la mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas adicionales. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se evapora. El material obtenido de esta manera se tritura con agua. El precipitado se aisla y se lava con 100 ml de cloruro de metileno durante 1 hora. El sólido se aisla y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 39 g de 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5-hidroxi-7-metoxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3COOD) 3.75 (s, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 6.75 (s, 2H) , 6.92 (m, ÍH) , 7.58-7.7 (m, 2H) , 8.8 (s, 1H) . [20] Se utiliza 4-hidroxitetrahidropirano como el alcohol apropiado. El producto proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg) 1.75-1.9 (m, 2H) , 2.15 (d, 2H) , 3.5 (t, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.9 (m, 2H) , 5.05 (m, 1H) , 5.3 (s, 2H) , 5.8 (m, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 7.3-7.6 (m, 6H) , 8.1 (d, 1H) , 8.5 (s, ÍH) , 9.85 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 492 y 494. [21] El producto de reacción se disuelve en dietiléter y se agrega una solución 6M de cloruro de hidrógeno en 0.1 ml de dietiléter. El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar el producto como una sal clorhidrato la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02D) 1.9-2.05 (m, 2H) , 2.18 (d, _2H)', 3.55 (t, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.95 (m, 2H) , 5.15 (m, ÍH) , 7.05 (m, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.58 (d, 2H) , 7.65 (d, ÍH) , 8.05 (m, 1H) , 8.95 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 386 y 388. [22] El producto proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02D) 2.2-2.3 (m, ÍH) , 2.35-2.5 (m, ÍH) , 3.8 (s, 3H) , 3.8-3.9 (m, 1H) , 3.9-4.0 (m, 2H) , 4.2 (d, ÍH) , 5.4 (s, 2H) , 5.6 (s amplio, ÍH) , 7.01 (d, ÍH) , 7.05 (s, ÍH) , 7.18 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.6 (d, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 477 y 479. [23] El producto proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg) 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.15-2.25 (m, ÍH) , 2.3-2.5 (m, 5H) , 2.5 (t, 2H) , 3.6 (t, 4H) , 3.8 (s, 3H) , 3.9-4.0 (m, 3H) , 4.1 (d, ÍH) , 4.2 (t, 2H) , 5.45 (t, ÍH) , 6.75-6.8 (m, 2H) , 6.85 (s, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 8.1 (s, 1H) , 8.5 (s, ÍH) , 9.72 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 515 y 517. [24] El producto proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg) 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.15-2.35 (m, 2H) , 2.2-2.6 (m, 10H) , 3.8 (s, 3H) , 3.85-4.0 (m, 3H) , 4.12 (d, ÍH) , 4.2 (t, 2H) , 5.45 (t, ÍH) , 7.75-7.8 (m, 2H) , 7.85 (s, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 8.1 (s, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.72 (s, 1H) ; Espectro de Masas : M+H+ 528 y 530. [25] El producto proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02D) 1.5 (d, 6H) , 3.82 (s, 3H) , 5.2 (m, ÍH) , 5.4 (s, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 7.0 (m, ÍH) , 7.18 (s, ÍH) , 7.4 (d, ÍH) , 7.45 (m, 2H) , 7.5-7.6 (m, 2H) , 7.65 (d, 1H) , 8.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 449 y 451. [26] El producto de reacción se disuelve en 2 ml de cloruro de metileno que contiene algunas gotas de metanol y se agrega una solución de cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter (2 equivalentes) . Se agregan 50 ml de dietiléter y el precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar el producto como 0.135 g de la sal diclorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02D) 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.1-2.2 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.92 (m, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 5.15 (m, 1H) , 6.9 (s, ÍH) , 6.95 (m, ÍH) , 7.15 (d, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 7.7 (d, 1H) , 8.85 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 460 y 462. [27] El producto de reacción se tritura bajo una mezcla de una solución 5M de cloruro de hidrógeno en isopropanol que se agrega. El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar el producto como la sal diclorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02D) 1.9 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.65 (t, 2H) , 6.15 (s, 2H) , 6.95 (d, ÍH) , 7.1 (m, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 8.85 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 457 y 459. La 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -5-hidroxi-7-metoxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Se agregan a gotas 2.7 ml de cloruro de fosforilo a una mezcla de 1 g de 5, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 2.27 ml de diisopropiletilamina y 20 ml de 1, 2 -dicloroetano, y la mezcla resultante se agita y calienta a 80 °C durante 3 horas. La mezcla se evapora. De esta manera se obtiene 4-cloro- 5, 7-dimetoxiquinazolina la cual se utiliza sin purificación adicional . El material que se obtiene de esta manera se suspende en 14 ml de isopropanol y 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (ejemplo 17, nota [30]; 0.915 g) y se agrega en turno una solución 5N de cloruro de hidrógeno en 0.97 ml de isopropanol. La mezcla de reacción se agita y calienta a 90°C durante 1.5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el precipitado se aisla, se lava con isopropanol y con dietiléter y se seca bajo vacío. El material obtenido de esta manera se disuelve en una mezcla de cloruro de metileno y metanol y se agrega una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla resultante se filtra y el filtrado se evapora. De esta manera se obtienen 1.36 g de 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -5 , 7-dimetoxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg) 3.95 (s, 3H) , 4.1 (s, 3H) , 6.1 (s, 2H) , 6.85 (d, ÍH) , 6.9 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.1 (d, ÍH) , 8.65 (s, ÍH) . Se disuelven 0.54 ml de piridina en 5 ml de cloruro de metileno y se agrega una solución 5N de cloruro de hidrógeno en 1.34 ml de isopropanol. Después de algunos minutos se evapora la mezcla. Se agregan 24 ml de piridina seguido por 1.2 g de 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -5, 7-dimetoxiquinazolina y la mezcla de reacción se calienta a 125°C durante 6 horas. La mezcla resultante se evapora y el residuo se tritura bajo agua. El sólido resultante se aisla, se lava con agua y se seca bajo vacío. El material que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 7:3 de cloruro de metileno y acetonitrilo como eluyente. De esta manera se obtienen 0.72 g de 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -5-hidroxi-7 -metoxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02D) 3.9 (s, 3H) , 6.15 (s, 2H) , 6.75 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H) , 7.1 (d, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) . [28] El producto de reacción se tritura bajo una mezcla de una solución 5M de cloruro de hidrógeno en isopropanol que se agrega. El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar el producto como la sal clorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02D) 2.35 (m, 2H) , 2.9 (s, 3H) , 3.2-4.0 (m, 10H) , 4.05 (s, 3H) , 4.65 (t, 2H) , 6.15 (s, 2H) , 6.95 (d, 1H) , 7.1 (m, 3H) , 8.85 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 486 y 488.
Ejemplo 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7-metoxi-5- (N-mßtilpiperidin-4-iloxi) quinazolina Una mezcla de 0.11 g de 4-cloro-7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, 0.099 g de clorhidrato de 2-bromo-5-metoxianilina y 8 ml de isopropanol se agita y calienta a 80°C durante 30 minutos. La mezcla se evapora y el residuo se tritura bajo un volumen mínimo de isopropanol. El sólido resultante se aisla, se lava con isopropanol y dierciléter, y se seca bajo vacío. De esta manera se obtiene el compuesto del título como 0.06 g de sal diclorhidrato. Se trata una muestra de material con una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar el compuesto del título en forma de base libre; Espectro de RMN: (CDC13) : 2.15-2-25 (m, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 2.9 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 4.6 (s amplio, ÍH) , 6.62 (s, ÍH) , 6.6 (m, ÍH) , 6.85 (s, 1H) , 7.5 (d, ÍH) , 7.9 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 9.64 (s amplio, ÍH) : Espectro de Masas: M+H+ 473 Y 475. La 4-cloro-7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) -uinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue : Se agrega a gotas 40 ml de piridina a 3.6 g de bromuro de magnesio, el cual se ha enfriado a 0°C, se agregan 4 g de 5, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona y la mezcla se calienta a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se evapora y el residuo se agita bajo una mezcla de 12 ml de ácido acético glacial y 80 ml de agua durante 10 minutos. El sólido resultante se aisla, se lava con agua y se seca bajo vacío a 50°C. De esta manera se obtienen 3.75 g de 5-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro de RMN: (DMSOdg) 3.95 (s, 3H) , 6.45 (S, ÍH) , 6.62 (s, ÍH) , 8.1 (s, ÍH) . Una porción de 1.8 g del material obtenido de esta manera se agrega a una suspensión agitada de hidruro de sodio (0.79 g de una dispersión 60% en aceite mineral el cual se ha lavado con THF) en 18 ml de DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfría en 0°C y se agrega a gotas 1.62 ml de pivalato de clorometilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se vierte en una mezcla de 50 ml de ácido acético glacial y 200 ml de agua, y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. El precipitado resultante se aisla, se lava con agua y se seca durante la noche bajo vacío. El sólido se tritura con pentano, se aisla y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 2.5 g de 5 -hidroxi -7 -metoxi -3 -pivaloiloximetil-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro de RMN : (CDC13) 1.2 (s, 9H) , 3.9 (s, 3H) , 5.88 (s, 2H) , 6.5 (s, 1H) , 6.68 (s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 11.36 (s, 1H) . . Una solución de 1.7 g de azodicarboxilato de diterbutilo en 5 ml de cloruro de metileno se agrega a una mezcla agitada de 1.5 g de 5 -hidroxi -7 -metoxi -3-pivaloiloximetil-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 1.9 g de trifenilfosfina, 0.675 g de 4 -hidroxi -1 -metilpiperidina y 20 ml de cloruro de metileno, la cual se ha enfriado a 5°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. El metarial obtenido de esta manera se tritura con dietiléter. El sólido resultante se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar 1.75 g de 7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) -3-pivaloiloximetil-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro de RMN: (CDC13) : 1.2 (s, 9H) , 2.05 (s amplio, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.3-2.42 (m, 2H) , 2.7-2.8 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.48 (m, ÍH) , 5.9 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.71 (d, 1H) , 8.18 (s, ÍH) . Una mezcla del material obtenido de esta manera y 100 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura con dietiléter. El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.855 g de 7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) -3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro de RMN: (DMSOdg): 1.7 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.15-1.25 (m, 2H) , 2.55-2.7 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.5 (m, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 7.89 (s, 1H) , 11.62 (s amplio, ÍH) . Una mezcla de 0.65 g de 7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) -3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 1.18 g de trifenilfosfina, 0.45 ml de tetracloruro de carbono y 25 ml de cloruro de metileno se agita y calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 10:9:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco, como eluyente. El material obtenido de esta manera se tritura bajo pentano y el sólido resultante se aisla y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.5 g de 4-cloro-7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina; Espectro de RMN: (CDC13) : 1.95-2.15 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.3-2.45 (m, 2H) , 2.6-2.8 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.55 (s amplio, ÍH) , 6.56 (s, ÍH) , 6.9 (s, ÍH) , 8.77 (s, 1H) .
Ejemplo 4 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en ejemplo 3, se hace reaccionar la 4-cloroquinazolina apropiada con la anilina apropiada para proporcionar el compuesto que se describe en la tabla II.
Tabla II )n Notas [1] Se obtiene el producto de reacción como la sal diclorhidrato a partir de la cual se aisla la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) : 2.0-2.15 (m, 2H) , 2.15-2.3 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 4.55 (m, 1H) , 6.56 (d, ÍH) , 6.86 (d, ÍH) , 7.42 (s, 1H) , 8.31 (s, ÍH) , 8.56 (s, ÍH) , 9.87 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 436 y 465. [2] El producto de reacción se obtiene como la sal diclorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOdg y NaOD) 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.2-2.35 (m, 2H) , 2.6 (s, 3H) , 2.6 (m, 2H) , 3.1-3.2 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 4.95 (m, ÍH) , 6.92 (s, 1H) , 6.95 (s, ÍH) , 7.6 (d, 1H) , 8.6 (s, ÍH) , 8.7 (s amplio, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 447 y 449.
La 4-cloro-2-fluoro-5-metoxianilina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Se agregan a gotas 17 ml de una solución acuosa 6N de hidróxido de sodio a una solución agitada de 4-cloro-2-fluoro-5-metoxicarbonilo-1-nitrobenceno (J. Med. Chem. , 1999, 42, 5369; 25 g) en 200 ml de metanol, el cual se enfría a 5°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregan 8.5 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 12N y la mezcla se evapora. El residuo se divide entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 18.5 g de 4-cloro-2 -fluoro-5-hidroxi-l-nitrobenceno : Espectro de RMN: (CDCl3) 5.8 (s amplio, 1H) , 7.35 (d, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) . Se agregan 10.5 ml de sulfato de dimetilo a una mezcla agitada de 14 g de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-1-nitrobenceno, 13 g de carbonato de potasio y 70 ml de DMF, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vierte en 500 ml de agua y el precipitado resultante se aisla y se seca bajo vacío. El sólido que se obtiene de esta manera se divide entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 14.1 g de 4-cloro-2 -fluoro-5 -metoxi - 1 -nitrobenceno; Espectro de RMN: (CDC13) 3.94 (s, 3H) , 7.4 (d, ÍH) , 7.6 (d, 1H) .
Una mezcla del material obtenido de esta manera, 0.5 g de óxido de platino y 250 ml de etanol se agitan bajo una presión de 1.2 atmósferas de hidrógeno, durante 2 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente. De esta manera se obtienen 8.5 g de 4-cloro-2-fluoro-5-metoxianilina; Espectro de RMN: (CDC13) 3.7 (s amplio, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 6.38 (d, ÍH) , 7.02 (d, ÍH) , 7.28 (s, ÍH) . [3] El producto de reacción se obtiene como la sal diclorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02D) 1.85-2.0 (m, 4H) , 2.0-2.15 (m, 2H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 3.15-3.25 (m, 2H) , 3.58 (t, 2H) , 3.65-3.75 (m, 4H) , 3.78 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 4.02 (m, 2H) , 4.6 (m, 2H) , 5.2 (m, ÍH) , 6.9 (m, ÍH) , 7.02 (d, ÍH) , 7.16 (d, ÍH) , 7.23 (d, ÍH) , 8.16 (d, ÍH) , 8.98 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 495. La 4-cloro-7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -5-tetra-hidropiran-4- iloxiquinazolina utilizada como el material inicial se describe en el ejemplo 19, nota [6] . [4] El producto de reacción se obtiene como la sal diclorhidrato a partir de la cual se aisla la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCI3) 2.0-2.15 (m, 2H) , 2.15-2.3 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.3-2.5 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.6 (m, ÍH) , 6.05 (d, ÍH) , 6.50 (d, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 6.84 (d, ÍH) , 6.97 (d, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 9.26 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 443 y 445. [5] El producto de reacción se obtiene como la sal diclorhidrato la cual es la base libre que se aisla utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.92-2.1 (m, 2H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 3.6-3.7 (m, 2H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 4.8 (m, 1H) , 6.1 (s, 2H) , 6.7 (m, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 6.98 (d, ÍH) , 7.15 (m, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 9.32 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 418 y 420. La 4 -cloro-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue : Una solución de 10.8 g de 3 , 5-difluoroanilina en una mezcla de 7.5 de una solución acuosa de ácido clorhídrico 12N y 90 ml de agua se agrega a una mezcla agitada de 9.2 ml de hidrato de doral, 240 g de sulfato de sodio decahidratado y 210 ml de agua. Después se agrega una solución de 18.6 g de clorhidrato de hidroxilamina en 90 ml de agua, y la mezcla se calienta a 120°C durante 45 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el precipitado se aisla y se seca bajo vacío. El material obtenido de esta manera se agrega a 60 ml de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se agita y calienta a 80-90°C durante 10 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en una mezcla 1:1 de hielo y 600 ml de agua. El precipitado se aisla, se lava con agua y se seca bajo vacío a 50°C para proporcionar 14 g de 4 , 6-difluoro-2 , 3-dioxoindolina; Espectro de RMN: (DMSOdg) 6.61 ( , ÍH) , 6.9 (m, 1H) . Se agrega a gotas peróxido de hidrógeno (solución 35% en agua, 23 ml) a una solución agitada de 14 g de 4, 6-difluoro-2, 3-dioxoindolina en una solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio (33%, 115 ml) que se calienta a 70°C. La mezcla se calienta a 70 °C durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfría a 0°C y la mezcla se acidifica a pH4 por la adición de ácido clorhídrico acuoso concentrado. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 12 g de ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico; Espectro de "RMN: (DMSOdg) 6.25 (m, ÍH) , 6.38 (m, ÍH) . Se agregan a gotas 26.7 ml de azodicarboxilato de dietilo a una mezcla agitada de 26.6 g de ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico, 45 g de trifenilfosfina, 9 ml de metanol y 350 ml de cloruro de metileno que ha enfriado a 5°C. Se permite que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en una columna de cromatografía cargada con sílice y se eluye con cloruro de metileno. De esta manera se obtienen 25.2 g de 2-amino-4, 6-difluorobenzoato de metilo; Espectro de RMN: (DMSOdg) 3.8 (s, 3H) , 6.3 (m, ÍH) , 6.4 (m 1H) , 7.0 (s amplio, 2H) ; Espectro de Masas : M+H+ 188. Una mezcla de 47 g de 2 -amino-4 , 6-difluorobenzoato de metilo, 79 g de acetato de formamidina y 750 ml de 2-metoxietanol se agita y calienta a reflujo durante 10 horas. Se agrega una segunda porción de 26 g de acetato de formamidina y la mezcla se calienta a reflujo durante 2.5 horas adicionales. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se evapora. El residuo se lava con dietiléter y con agua, y se seca bajo vacío sobre pentóxido de fósforo. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se tritura bajo dietiléter. El sólido resultante se aisla se seca bajo vacío. Los dos lotes de sólido se combinan y purifican 'por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta manera se obtienen 33.7 g de 5, 7-difluoro-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro de RMN: (DMSOdg) 7.3-7.4 (m, 2H) , 8.12 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 183. Se agrega, en porciones hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral; 0.6 g) a una solución de 0.78 g de 4-hidroxitetrahidropirano en 10 ml de DMF que se ha enfriado a 5°C. Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 15 minutos, se agregan 0.9 g de 5, 7-difluoro-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vierte en 100 ml de agua y, con agitación vigorosa, se agrega ácido acético glacial para acidificar la mezcla a pH5. El sólido resultante se aisla, se lava con agua y con dietiléter, y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 1.1 g de 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3 , 4-dihidroquiinazolin-4-ona; Espectro de RMN: (DMSOdg) 1.6-1.75 (m, 2H) , 1.9-2.0 (m, 2H) , 3.5-3.6 (m 2H) , 3.85-3.95 (m, 2H) , 4.8 (m, ÍH) , 6.9 (m, ÍH) , 7.05 (m, ÍH) , 8.0 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 265. Una mezcla de 1 g de 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 4 ml de cloruro de fosforilo, 1.5 ml de diisopropiletilamina y 15 ml de lm,2-dicloroetano se agita y calienta a 80 °C durante 3 horas. La mezcla se evapora para proporcionar 4-cloro-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4- iloxiquinazolina la cual se utiliza sin purificación adicional . [6] Se utiliza 2 , 3-etilendioxianilina (J. Med. Chem. , 1995, 3_8, 4044) como el material inicial. El producto de reacción se obtiene como la sal diclorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02D) 1.8-2.0 (m, 4H) , 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.25 (m, 2H) , 3.1-3.25 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.6-3.75 (m, 4H) , 4.0 (m, 2H) , 4.32 (m, 2H) , 4.42 (m, 2H) , 4.58 (t, 2H) , 5.2 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.95 (m, ÍH) , 6.99 (d, ÍH) , 7.2 (d, 1H) , 8.0 (d, ÍH) , 8.94 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 493. [7] Se obtiene el producto de reacción como la sal diclorhidrato a partir de la cual se aisla la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.3 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.9 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.32 (m, 2H) , 4.4 (m, 2H) , 4.52 (m, ÍH) , 6.5 (d, 1H) , 6.65 (m, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.92 (m, ÍH) , 8.3 (d, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 10.05 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 423. [8] Los reactivos son 5- (1-terbutoxicarboniIpiperidin-4-iloxi) -4 -cloro-7-metoxiquinazolina y 2 , 3-etilendioxianilina . El precipitado de la mezcla de reacción se aisla, se lava en turno con isopropanol, acetato de etilo y dietiléter, y se seca bajo vacío. El material obtenido de esta manera se disuelve en una solución 2M de cloruro de hidrógeno en dietiléter y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. El producto de reacción obtenido de esta manera se obtiene como la sal diclorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02D) 2.0-2.15 (m, 2H) , 2.35-2.55 (m, 2H) , 3.2 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.4 (m, 2H) , 4.52 (m, 2H) , 5.2 (m, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 6.98 (m, 2H) , 7.2 (d, ÍH) , 8.05 (d, 1H) , 8.98 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 409.
La 5- (l-terbutoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) -4-cloro-7-metoxiquinazolina utiliza como un material inicial se describe en el ejemplo 33.
Ej emplo 5 Diclorhidrato de 4- (5-cloronaftil-1-ilamino) -7-metoxi-5- (N-mßtilpipßridin-4-iloxi) quinazolina Una mezcla de 0.08 g de 4-cloro-7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, 0.055 g de 5-cloro-l-naftilamina, cloruro de hidrógeno 6.2M en 0.044 ml de isopropanol y 3 ml de isopropanol se agitan y calientan a reflujo durante 2 horas. La raezcla se enfría a temperatura ambiente y el precipitado se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.129 g del compuesto del título, una porción del cual se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre; Espectro de RMN: (CDC13)_ 1.9-2.1 Jm, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 2.25-2.4 (m, 2H) , 2.6-2.7 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.7 (s amplio, ÍH) , 6 . 6 (s, ÍH) , 6.9 (s, ?H) , 7.4 (m, ÍH) , 7.62 (d, ÍH) , 7.7 (m, 1H) , 8.0 (m, 2H) , 8.25 (d, ÍH) , 8.46 (s, ÍH) , 9.9 (s amplío, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 449 y 451.
Ejemplo 6 Diclorhidrato de 4- (3-clorobenzofuran-7-ilamino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar 5, 4-cloro-7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4 -iloxi) quinazolina con 7-amino-3-clorobenzofurano para proporcionar el compuesto del título, una porción del cual se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre; Espectro de RMN: (CDC13) 2.0-2.4 (m, 6H) , 2.33 (s, 3H) , 2.9 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 4.6 (m, ÍH) , 6.56 (s, ÍH) , 6.9 (s, ÍH) , 7.3-7.4 (m, 2H) , 7.7 (s amplio, ÍH) , 8.64 (s, ÍH) , 8.7 (d, ÍH) , 10.3 (s amplio, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 439 y 441. El 7-amino-3 -clorobenzofurano utilizado como el material inicial se prepara como sigue: Durante un período de 30 minutos se burbujea cloro gaseoso a través de una solución de 1.2 g de 7-nitrobenzofurano en 12 ml de ácido acético glacial el cual se ha enfriado a 18 °C. La mezcla resultante se evapora y el residuo se divide entre dietiléter y agua. La capa orgánica se lava a su vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se seca con MgS04 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar una mezcla de cis y trans 2 , 3-dicloro-7-nitro-2 , 3-dihidrobenzofurano. El material obtenido de esta manera se disuelve en 2 ml de etanol y se agrega una solución de hidróxido de potasio 0.8M en 2.7 ml de etanol. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 75 minutos. La mezcla se evapora para eliminar el etanol. El residuo se diluye con agua y la mezcla se acidifica a pH2 por adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrae con dietiléter. El extracto orgánico se lava con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con MgS0 y se evapora. De esta manera se obtienen 0.7 g de 3-cloro-7-nitrobenzofurano; Espectro de RMN: (DMSOdg) 7.63 (m, ÍH) , 8.12 (d, ÍH) , 8.3 (d, ÍH) , 8.65 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ 197 y 199. Una suspensión de 0.049 ml de hidrato de hidrazina y 0.01 g de níquel Raney en 2 ml de metanol se calienta a 60°C y se agrega a gotas a una mezcla de 0.04 g de 3-cloro-7-nitrobenzofurano y 4 ml de metanol . La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 10 minutos, se filtra y se evapora. El residuo se divide entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca con MgS04 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y éter de petróleo como eluye.nte. De esta manera se obtienen 0.021 g de 3-cloro-7-aminobenzofurano; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3COOD) 6.65 (d, ÍH) , 6.75 (d, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 8.2 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 167.
Ejemplo 7 Diclorhidrato de 4- (2, 3 -metilendioxianilino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 5, se hace reaccionar 5 , 4-cloro-7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina con 2 , 3-metilendioxianilina (J. Med. Chem. , 1979, 22^, 1354) para proporcionar el compuesto del título, una porción del cual se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre; Espectro de RMN: (CDC13) 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.3 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 6.01 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.68 (d, ÍH) , 6.82 (d, 1H) , 6.91 (m, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 9.72 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 409.
Ejemplo 8 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina Una mezcla de 0.2 g de 5- [N- (terbutoxicarbonilo).piperidin-4-ilmetoxi] -4- (2-cloro-5-metoxi-anilino) quinazolina, una solución acuosa concentrada de formaldehído (37%, 0.4 ml) y 4 ml de ácido fórmico se agita y calienta a 100 °C durante 2.5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se evapora. El residuo se tritura bajo dietiléter y el sólido resultante se aisla y se seca bajo vacío. De esta manera se obtiene 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5- (N-metilpiperidin-4- ilmetoxi) quinazolina, como 0.09 g de sal de ácido fórmico; Espectro de RMN: (CDC13) 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.05-2.15 (m, 2H) , 2.35 (m, ÍH) , 2.6 (t, 2H) , 3.55 (d, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 4.21 (d, 2H) , 6.68 (m, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 7.31 (d, ÍH) , 7.54 (d, 1H) , 7.7 (m, 1H) , 8.35 (s amplio, ÍH) , 8.39 (d, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 413.
Ejemplo 9 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) uinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 8, se hacen reaccionar 0.22 g de 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-ilmetoxi] quinazolina con 0.4 ml de una solución acuosa concentrada de formaldehído para proporcionar el compuesto del título, como 0.183 g de la sal de ácido fórmico; Espectro de RMN: (CDC13) 1.7-1.9 (m, 2H) , 2.06 (d, 2H) , 2.2 (m, ÍH) , 2.58 (t, 2H) , 2.68 (s, 3H) , 3.51 (d, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.24 (d, 2H) , 6.64 (m, 1H) , 6.94. (d, ÍH) , 7.48 (d, ÍH) , 7.54 (d, 1H) , 7.69 (m, ÍH) , 8.2 (d, ÍH) , 8.3 (s amplio, ÍH) , 8.69 (s, 1H) , 9.94 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 457 y 459.
Ejemplo 10 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina Una mezcla de 0.108 g de 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5- [N- (terbutoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi] quinazolina, 1 ml de ácido trifluoroacético y 1 ml de cloruro de metileno se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura con dietiléter. El sólido resultante se aisla y se seca bajo vacío. El sólido se disuelve en cloruro de metileno y se agregan algunas gotas de solución metanólica saturada de amoníaco. La solución se vierte sobre una columna de cromatografía rellenada con sílice y eluida con una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco. De esta manera se obtienen 0.082 g del compuesto del título; Espectro de RMN : (CDC13) 1.2-1.4 (m, 2H) , 1.9 (d, 2H) , 2.3 (m, ÍH) , 2.65 (t, 2H) , 3.12 (d, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.2 (d, 2H) , 6.61 (m, ÍH) , 6.93 (d, ÍH) , 7.5 (d, 2H) , 7.68 (m, ÍH) , 8.22 (d, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 443 y 445.
Ejemplo 11 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5- (3-morfolinopropoxi) quinazolina Una mezcla de 0.185 g de 7-benciloxi-4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5- (3 -morfolinopropoxi) quinazolina, paladio 10% en 0.018 g de catalizador de carbón activado, 2.5 ml de etanol, 2.5 ml de THF y 1 ml de DMF se agita bajo una presión atmosférica de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco, como eluyente. De esta manera se obtienen 0.045 g del compuesto del título; Espectro de RMN: (DMSOdg) 2.05 (m, 2H) , 2.35 (s amplio, 4H) , 2.45 (t, 2H) , 3.55 (t, 4H) , 3.8 (s, 3H) , 4.42 (t, 2H) , 6.7 (d, 2H) , 7.45 (d, ÍH) , 8.3 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 10.05 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 445.
Ejemplo 12 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5, 7-di (3-morfolino-propoxi) uinazolina Se agrega a gotas 0.035 g de azodicarboxilato de diterbutilo a una mezcla agitada de 0.045 g de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5- (3 -morfolinopropoxi) quinazolina, 0.016 g de 4- (3 -hidroxipropil) morfolina, 0.04 g de trifenilfosfina y 1 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. ?l material que se obtiene de esta manera se tritura con dietiléter. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar 0.018 g del compuesto del título; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3COOD) 2.2-2-4 (m, 4H) , 3.15 (m, 4H) , 3.35 (m, 4H) , 3.5 (m, 4H) , 3.7 (m, 4H) , 3.8 (s, 3H) , 4.02 (t, 4H) , 4.35 (t, 2H) , 4.6 (t, 2H) , 6.95 (s, ÍH) , 7.03 (s, ÍH) , 7.05 (m, ÍH) , 7.5 (s, 1H) , 7.6 (d, ÍH) , 8.88 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 572 y 574.
Ejemplo 13 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) quinazolina Una mezcla de 0.68 g de 7-benciloxi-4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5- (3 -pirrolidin-1-ilpropoxi) quinazolina, 0.16 g de paladio 10% en catalizador de carbón activado, 13 ml de etanol y 13 ml de THF se agita bajo 5 atmósferas de presión de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se tritura bajo metanol. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se' obtienen 0.405 g del compuesto del título; Espectro de RMN: (DMSOdg) 1.65 (s amplio, 4H) , 2.1 (m, 2H) , 2.4 (s amplio, 4H) , 2.55 (t, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.4 (t, 2H) , 6.7 (m, 2H) , 6.75 (m, ÍH) , 7.48 (d, ÍH) , 8.3 (d, ÍH) , 8.4 (s, ÍH) , 10.05 (s, ÍH) .
Ejemplo 14 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 12, se hace reaccionar la quinazolina 7-hidroxi-sustituida apropiada con el alcohol apropiado para proporcionar los compuestos descritos en la tabla III.
Tabla III Notas [1] El producto de reacción se trata con una solución 6M de cloruro de hidrógeno y 5 ml de dietiléter a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se aisla, se lava con isopropanol y con dietiléter, y se seca bajo vacío para proporcionar el producto como la sal triclorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C00D) 1.8-2.1 (m, 4H) , 2.35 (m, 4H) , 3.05 (m, 2H) , 3.15 -(t, 2H) , 3.35 (m, 4H) , 3.55 (m, 4H) , 3.8 (s, 3H) , 3.85 (t, 2H) , 4.05 (d, 2H) , 4.4 (t, 2H) , 4.7 (t, 2H) , 7.0-7.15 (m, 3H) , 7.52 (d, ÍH) , 7.56 (d, 1H) , 8.86 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 556 y 558. [2] El producto de reacción se trata con una solución 6M de cloruro de hidrógeno en 5 ml de dietiléter a temperatura ambiente durante 30. minutos. El sólido resultante se aisla, se lava con isopropanol y con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar el producto como la sal triclorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C00D) 1.8-2.05 (m, 4H) , 2.4 (m, 4H) , 2.95 (s, 3H) , 3.02 (m, 2H) , 3.2-3.65 (m, 12H) , 3.8 (t, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.4 (t, 2H) , 4.7 (t, 2H) , 7.02 (s, ÍH) , 7.05 (m, ÍH) , 7.1 (s, ÍH) , 7.5 (s, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) . [3] El producto de reacción se trata con una solución 6M de cloruro de hidrógeno en 5 ml de dietiléter a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se aisla, se lava con isopropanol y con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar el producto como la sal diclorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C00D) 1.85-2.1 (m, 4H) , 2.38 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 3.35 (t, 2H) , 3.4 (s, 3H) , 3.6 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.85 (m, 2H) , 4.4 (t, 2H) , 4.65 (t, 2H) , 7.0 (s, ÍH) , 7.05 (m, 1H) , 7.12 (s, ÍH) , 7.52 'd, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 8.87 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 487 y 489. [4] El producto de reacción se trata con una solución 6M de cloruro de hidrógeno en 5 ml de dietiléter a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se aisla, se lava con isopropanol y con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar el producto como la sal diclorhidrato; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3COOD) 1.8-2.05 (m, 4H) , 2.35 (m, 2H) , 3.0 (m, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 3.35 (t, 2H) , 3.5 (t, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.8 {s , 3H) , 3.85 (m, 2H) , 4.35 (m, 2H) , 4.65 (t, 2H) , 7.0 (s, ÍH) , 7.05 (m, ÍH) , 7.12 (s, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.57 (d, ÍH) , 8.85 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ 531 y 533. [5] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en isopropanol para proporcionar diclorhidrato de 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7-isopropoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina, una porción del cual se convierte a la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.45 (d, 6H) , 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.25 (d, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 3.2 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.65 (m, ÍH) , 4.75 (m, ' ÍH) , 6.52 (d, ÍH) , 6.65 (m, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 7.5 (d, 1H) , 7.92 (d, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 9.72 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 487 y 489. La 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5-piperidin- 4-iloxiquinazolina utilizada como un material inicial se describe en el ejemplo 20 posteriormente. [6] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se agrega una segunda porción de cada uno de azodicarboxilato de diterbutilo y trifenilfosfina, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto de reacción se disuelve en carbonato de potasio que contiene metanol y se calienta a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar el producto requerido; Espectro de RMN: (CDC13) 1.85-2.0 (m, 2H) , 2.25 (d, 2H) , 2.42 (m, 2H) , 2.8 (m, 2H) , 3.0 (s, 3H) , 3.21 (m, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.25 (m, 2H) , 4.65 (m, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 6.62 (m, ÍH) , 6.82 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.9 (d, 1H) , 8.52 (s, ÍH) , 9.75 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 565 y 567. [7] Los reactivos son 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina y 2-piridilmetanol . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se agrega una segunda porción de cada uno de azodicarboxilato de diterbutilo y trifenilfosfina, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto de reacción se disuelve en carbonato de potasio que contiene metanol y se calienta a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar el producto requerido; Espectro de RMN: (CDC13) 2.05-2.2 (m, 2H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 2.92 (d, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 4.6 (m, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 6.62 (m, ÍH) , 6.7 (d, ÍH) , 6.92 (d, ÍH) , 7.2 (m, ÍH) , 7.4 (d, ÍH) , 7.5 (m, 2H) , 7.65 (m, ÍH) , 7.75 (m, ÍH) , 7.88 (d, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 8.55 (m, 2H) , 8.65 (d, ÍH) , 9.72 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 627 y 629. [8] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción obtenido como la base libre proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 2.0-2.15 (m, 6H) , 2.3 (s, 3H) , 2.35-2.7 (m, 10H) , 3.6 (t, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.0-4.2 (m, 4H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.6 (s, 1H) , 6.7 (m, ÍH) , 6.9 (s, ÍH) , 7.32 (d, ÍH) , 8.2 (s, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) , 9.85 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 542 y 544.
La 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina, utilizada como el material inicial, se describe en el ejemplo 21. [9] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción, que se obtiene como la base libre, proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02D) 1.85-2.0 (s, 2H) , 2.18 (d, 2H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.3-3.4 (m, 2H) , 3.5 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.95 (m, 2H) , 4.05 (d, 2H) , 4.3 (t, 2H) , 5.15 (m, ÍH) , 6.9 (s, ÍH) , 7.02 (m, ÍH) , 7.1 (s, ÍH) , 7.6 (m, 2H) , 8.9 (s, 1H) ; Espectro de Masas : M+H+ 529 y 531. [10] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato. Una porción de la misma, se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco, la mezcla de filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.0-2.2 (m, 4H) , 2.2-2.3 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 2.78 (m, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.08 (m, 2H) , 4.45 (m, ÍH) , 4.75 (m, ÍH) , 6.55 (s, 1H) , 6.65 (m, 1H) , 6.85 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) , 8.52 (s, 1H) , 9.7 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 543 y 545.
La 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina, utilizada como el material inicial, se describe en el ejemplo 24. [11] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato. Una porción de la misma se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco, la mezcla de filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.85 (m, 4H) , 2.1 (m, 2H) , 2.22 (d, 2H) , 2.65 (m, 4H) , 2.98 (t, 2H) , 3.58 (t, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 4.22 (t, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.65 (m, 2H) , 6.87 (s, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 9.7 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ 543 y 545. [12] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato. Una porción de la misma se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco, la mezcla de filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.8 (m, 4H) , 2.0-2.2 (m, 4H) , 2.22 (d, 2H) , 2.45-2.6 (m, 4H) , 2.68 (m, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 4.78 (m, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 6.65 (m, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.95 (d, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 9.7 (s, ÍH) , Espectro de Masas: M+H+ 557 y 559. [13] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato. Una porción de la misma se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco, la mezcla de filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.63 (s amplio, 6H) , 2.0-2.2 (m, 2H) , 2.25 (d, 2H) , 2.55 (s amplio, 4H) , 2.85 (t, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 4.75 (m, 1H) , 6.62 (m, 2H) , 6.85 (d, ÍH) , 7.5 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.55 (s, ÍH) , 9.7 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 557 y 559. [14] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato. Una porción de la misma se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco, la mezcla de filtra y el filtrado se evap.ora para proporcionar la base libre la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 2.0-2.18 (m, 2H) , 2.25 (d, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.5 (s amplio, 4H) , 2.65 (s amplio, 4H) , 2.9 (t, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 4.75 (m, 1H) , 6.62 (m, 2H) , 6.85 (d, 1H) , 7.5 (d, ÍH) , 7.95 (d, 1H) , 8.55 (s, ÍH) , 9.7 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 572 y 574. [15] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato. Una porción de la misma se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco, la mezcla de filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 2.02-2.2 (m, 4H) , 2.25 (d, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.35-2.7 (m, 10H) , 3.6 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.1 (m, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 6.65 (m, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.95 (d, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 9.7 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 586 y 588. [16] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato. Una porción de la misma se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco, la mezcla de filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 2.0-2.2 (m, 2H) , 2.22 (d, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.45 (s amplio, 4H) , 3.6 (t, 2H) , 3.65 (s amplio, 6H) , 3.85 (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 4.42 (m, 2H) , 4.45 (m, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.48 (s, ÍH) , 6.65 (m, 1H) , 6.7 (s, 1H) , 6.82 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 9.68 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 653 y 655. El 1- (2-hidroxietil) -5-metil-2-morfolinometilimidazol utilizado como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 4-metil-l-tritilimidazol (J. Heteroeyelie Chem. , 1982, 19_, 253; 32.5 g) , 11.4 ml de bromoacetato de metilo y 500 ml de acetona se calienta a reflujo durante 2 horas. El solvente se separa por evaporación y el residuo se disuelve en 100 ml de metanol y se calienta a reflujo durante 45 minutos. La mezcla se evapora y el residuo se tritura con dietiléter. El precipitado resultante se aisla y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora en una mezcla de 200 ml de dietiléter y 20 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta manera se obtienen 6 g de 2- (5-metilimidazol-l-il) acetato de metilo: Espectro de RMN: (CDC13) 2.16 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 4.61 (s, 3H) , 6.8 (s, ÍH) , 7.42 (s, 1H) . Una solución de una porción de 1.7 g del material obtenido de esta manera en 20 ml de dietiléter se agrega a gotas a una suspensión agitada de 0.76 g de hidruro de litio y aluminio en 70 ml de dietiléter, lo cual se enfría a 0°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfría a 0°C y se agrega a gotas, en turno, 0.8 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N y 2.4 ml de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se evapora. El residuo se disuelve en cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 1.1 g de 1- (2-hidroxietil) -5-metilimidazol ; Espectro de RMN: (CDC13) 2.17 (s, 3H) , 3.81 (t, 2H) , 3.92 (t, 2H) , 6.6 (s, ÍH) , 7.24 (s, ÍH) . Se agregan 9.05 g de cloruro de terbutildimetilsililo a una mezcla agitada de 6.4 g de 1- (2-hidroxietil) -5-metilimidazol, 7.5 g de imidazol y 30 ml de cloruro de metileno, lo cual se enfría a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vierte en agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 11.7 g de 1- (2-terbutildimetilsililoxietil) -5-metilimidazol ; Espectro de RMN: (CDCl3) -0.04 (s, 6H) , 0.85 (s, 6H) , 2.2 (s, 3H) , 3.8 (m, 2H) , 3.94 (m, 2H) , 6.75 (s, ÍH) , 7.43 (s, ÍH) . El material que se obtiene de esta manera se disuelve en 400 ml de THF y la solución de enfría a -60°C. Se agrega a gotas n-butillitio (2.5M en hexano, 40 ml) y la mezcla se agita -50°C durante 1 hora. La mezcla se enfría a -60°C y se agregan a gotas 12.5 ml de DMF. Se permite que la mezcla resultante se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se agregan 500 ml de dietiléter y la mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El material obtenido de esta manera se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco, como eluyente. De esta manera se obtienen 11 g de l-(2-terbutildimetilsililoxietil) -2 -formil -5 -metilimidazol ; Espectro de RMN: (CDC13) -0.1 (s, 6H) , 0.79 (s, 9H) , 2.32 (s, 3H) , 3.91 (t, 2H) , 4.4 (t, 2H) , 7.07 (s, ÍH) , 9.71 (s, ÍH) . Una porción de 0.79 g del material obtenido de esta manera se disuelve en 24 ml de cloruro de metileno y se agregan 0.263 ml de morfolina y 0.175 ml de ácido acético. Se agrega en porciones 0.8 g de triacetato de borohidruro de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco. De esta manera se obtienen 0.5 g de l-(2-terbutildimetilsililoxietil) -5-metil-2 -morfolinometilimidazol ; Espectro de RMN: (CDCÍ3) 0 (s, 6H) , 0.82 (s, 9H) , 2.25 (s, 3H) , 2.45 (m, 4H) , 3.6 (s, 2H) , 3.68 (m, 4H) , 3.85 (t, 2H) , 4.1 (t, 2H) , 6.7 (s, ÍH) . Una mezcla del material obtenido de esta manera, 0.26 ml de ácido clorhídrico acuoso 12N y 10 ml de metanol se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura bajo pentano. El sólido resultante se aisla y se seca bajo vacío. El sólido se agita a temperatura ambiente durante 1 hora en una mezcla de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. De esta manera se obtienen 0.25 g de 1- (2 -hidroxietil) -5-metil-2-morfolinometilimidazol; Espectro de RMN: (CDC13) 2.2 (s, 3H) , 2.6 (s amplio, 4H) , 3.58 (s, 2H) , 3.7 (m, 4H) , 3.85 (t, 2H) , 4.1 (t, 2H) , 6.5-6.9 (s amplio, ÍH) , 6.65 (s, 1H) . [17] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato. Una porción del mismo se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco, la mezcla se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre, la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.75-2.3 (m, 8H) , 2-5 (m, ÍH) , 2.8-2.9 (m, ÍH) , 2.9 (s, 3H) , 3.1 (s, 3H) , 3.18 (m, ÍH) , 3.35 (m, ÍH) , 3.48 (m, ÍH) , 3.58 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 4.72 (m, ÍH) , 6.6 (m, 2H) , 6.8 (s, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.92 (d, 1H) , 8.5 (s, ÍH) , 9.68 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 614 y 616.
La (2S) -1- (2-hidroxietil) -N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 10.6 g de clorhidrato de 1-(terbutoxicarbonil) -L-prolina, 5.33 g de clorhidrato de dimetilamina, 6.1 g de 4-dimetilaminopiridina y 200 ml de cloruro de metileno se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vierte en agua. La capa orgánica se separa, se lava en turno con una solución acuosa de sulfato ácido de potasio 1N, con una solución acuosa de bicarbonato de sodio 5% y con salmuera. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 11.2 g de 1- (terbutoxicarbonil) -N,N-dimetil-L-prolinamida; Espectro de RMN: (CDC13) 1.4 y 1.5 (2 s, 9H) , 1.8-1.9 (m, 2H) , 1.95-2.2 (m, 2H) , 3.0 y 3.1 (2 d, 6H) , 3.35-3.6 (m, 2H) , 4.55 y 4.7 (2 m, ÍH) . Una mezcla de una porción de 0.24 g del material obtenido de esta manera y 3 ml de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura bajo dietiléter. Se agrega un ligero exceso de una solución 2M de cloruro de hidrógeno en dietiléter y el precipitado se aisla y se seca bajo vacío para proporcionar 0.25 g de la sal clorhidrato de N,N-dimetil-L-prolinamida; Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02D) 1.7-2.0 (m, 3H) , 2.3-2.5 (m, ÍH) , 2.95 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 3.1-3.4 (m, 2H) , 4.6 (m, ÍH) .
Una mezcla de 6.3 g de la sal clorhidrato ,N-dimetil-L-prolinamida, 3.8 ml de 2 -bromoetanol, 14 g de carbonato de potasio y 70 ml de acetonitrilo se agita y calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. De esta manera se obtienen 3.4 g de (2S) -1- (2-hidroxietil) -N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida; Espectro de RMN: (CDC13) 1.6 (m, ÍH) , 1.6-2.0 (m, 4H) , 2.1-2.3 (m, 2H) , 2.4 (m, ÍH) , 2.9 (m, ÍH) , 3.0 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 3.25-3.4 (m, 2H) , 3.75 (m, ÍH) , 3.9 (m, ÍH) , 5.1 (s amplio, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 187. [18] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato. Una porción de la misma se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco, la mezcla se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.7-2.5 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 3.1 (s, 3H) , 2.8-3.0 (m, ÍH) , 3.2-3.4 (m, 2H) , 3.58 (t, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 4.1 (t, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 6.6 (m, 1H) , 6.8 (d, ÍH) , 7.48 (d, 1H) , 7.92 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.65 (s, ÍH) , Espectro de Masas: M+H+ 628 Y 630.
La (2S) -1- (3 -hidroxipropil) -N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida utilizada como el material inicial se prepara como sigue 'utilizando un procedimiento análogo al descrito en la Solicitud de Patente Internacional WO 98/13354 (Ejemplo 76 de la misma) : Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la porción de la nota [17] inmediatamente anterior que se relaciona con la preparación de los materiales iniciales, se hace reaccionar 3-bromopropanol con la sal clorhidrato de N,N-dimetil-L-prolinamida. [19] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato. Una porción de la misma se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco, la mezcla se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre la cual proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.6-1.8 (m, 2H) , 1.9-2.0 (m 2H) , 2.05-2.15 (m, 2H) , 2.25 (d, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 3.24-3.5 (m, 6H) , 3.33 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3.58 (m, 2H) , 3.84. (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6 . 6 (d, ÍH) , 6.65 (m, 1H) , 6.9 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.95 (d, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 9.7 (s, ÍH) , Espectro de Masas: M+H+ 631 y 633.
La (2R,5R) -1- (2-hidroxietil) -2 , 5 -dimetoximetil -pirrolidina utilizada como el material inicial se prepara como sigue : Una mezcla de 0.25 g de (2R,5R)-2,5-dimetoximetilpirrolidina, 1.1 ml de 2 -bromoetanol, 2.8 de carbonato de potasio y 10 ml de acetonitrilo se agita y calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se vierte en una columna de sílice y se eluye por una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco. De esta manera se obtienen 0.23 g de (2R,5R) -1- (2 -hidroxietil) -2 , 5-dimetoximetilpirrolidina; Espectro de Masas : M+H+ 204. [20] Se utiliza 4- (2 -hidroxietoxi) piridina (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867) como el material inicial. El producto proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg) 1.65-1.9 (m, 2H) , 2.25 (d, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.9 (m, 2H) , 4.4-4.55 (m, 4H) , 5.1 (m, 1H) , 6.78 (m, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 7.0 (d, ÍH) , 7.05 (d, 2H) , 7.6 (d, 1H) , 7.84 (d, ÍH) , 8.4 (d, 2H) , 8.45 (s, ÍH) , 9.69 (s, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 567 y 56.9. [21] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción que se obtiene como la base libre, proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02D) 1.2-1.35 (m, 1H) , 1.4-1.5 (m, 2H) , 1.6 (m, ÍH) , 1.7-1.8 (m, 4H) , 2.1-2.15 (m, 2H) , 2.2- 2.3 (m, 2H) , 3.1-3.2 (t, 2H) , 3.35 (t, 2H) , 3.55 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.05 (d, 2H) , 4.3 (t, 2H) , 4.92 (m, ÍH) , 6.9 (s, 1H) , 7.02 (d, ÍH) , 7.05 (s, ÍH) , 7.58 (d, ÍH) , 7.58 (s, 1H) , 7.9 (s, ÍH) , Espectro de Masas: M+H+ 527 y 529. La 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-ciclohexiloxi-7-hidroxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar 0.53 g de 7 -benciloxi -4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-hidroxiquinazolina con ciclohexanol para proporcionar 0.25 g de 7-benciloxi-4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-ciclohexiloxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg y FC3C02D) 1.3-1.4 (m, ÍH) , 1.4-1.55 (m, 2H) , 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.7-1.85 (m, 4H) , 2.15 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.95 (m, ÍH) , 5.4 (s, 2H) , 7.0 (d, ÍH) , 7.05 (m, ÍH) , 7.2 (s, ÍH) , 7.4-7.65 (m, 7H) , 8.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 490 y 492. Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 20, se hace reaccionar 7-benciloxi-4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-ciclohexiloxiquinazolina con ácido trifluoroacético para proporcionar 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5 -ciciohexiloxi- 7 -hidroxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg y FC3CO2D) 1.2-1.35 (m, ÍH) , 1.4-1.55 (m, 2H) , 1.55-1.65 (m, ÍH) , 1.7-1.85 (m, 4H) , 2.15 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.85 (m, 1H) , 6.8 (s, 1H) , 7.0 (s, ÍH) , 7.05 (m, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 8.82 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 400 y 402. [22] La mezcla de reacción se agita a temperatura £ ambiente durante 2 horas . El producto de reacción que se obtiene como la base libre, proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDC13) 1.6571.75 (my 2H) , 1.75-1.8 (m, 2H) , 1.8-1.9 (m, 4H) , 2.05-2.18 (m, 4H) , 2.65 (m, 4H) , 2.98 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.22 (m, 2H) , 5.02 (m, 1H) , 6.62 (d, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 7.4 (s, ÍH) , 8.38 (s, ÍH) , 8.55 (s, 1H) , 9.8 (s, ÍH) Espectro de Masas: M+H+ 517 y 519. La 5-ciclopentiloxi-4- (2 , 4-dicloro-5-metoxianilino) - 7-hidroxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Se agrega en porciones 1.1 g de acidocarboxilato de diterbutilo a una mezcla agitada de 1 g de 5 -hidroxi-7-metoxi- 3 , 4-dihidroquinazolina-4-ona, 0.385 ml de ciclopentanol, 1.28 g de trifenilfosfina y 16 ml de cloruro de metileno, el cual se mantiene a temperatura ambiente utilizando un baño de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega una solución 6M de cloruro de hidrógeno en 4 ml de dietiléter y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. El precipitado resultante se aisla, se lava con cloruro de metileno y con acetato de etilo, y se seca bajo vacío. El producto obtenido de esta manera se agita en 16 ml de metanol que contiene 0.28 g de hidróxido de sodio a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evapora y el sólido se tritura bajo 20 ml de agua que contiene 1 ml de ácido acético.
El precipitado resultante se aisla, se lava en turno con agua, acetato de etilo y dietiléter. De esta manera se obtienen 0.52 g de 5-ciclopentiloxi-7-metoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro de RMN: (CDC13) 1.55 (s amplio, 2H) , 1.75 (m, 4H) , 1.9 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.9 (s amplio, ÍH) , 6.5 (s, ÍH) , 6.62 (s, ÍH) , 7.9 (s, 1H) , 11.62 (s amplio, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 261.5. El material obtenido de esta manera se mezcla con 0.414 g de carbonato de potasio y 10 ml de N-metilpirrolidin-2- ona, y se agregan 0.306 ml de tiofenol. La mezcla resultante se agita y calienta a 175°C durante 30 minutos. La mezcla se evapora y el residuo se vierte en 20 ml de agua que contiene 1 ml de ácido acético. El precipitado resultante se aisla, se lava con acetato de etilo y se seca bajo vacío para proporcionar 0.4 g de 5-ciclopentiloxi-7-hidroxi-3 , 4- dihidroquinazolin-4-ona; Espectro de RMN: (DMSOdg) 1.6 (m, 2H) , 1.8 (m, 4H) , 1.9 (m, 2H) , 4.8 (s amplio, ÍH) , 6.38 (s, ÍH) , 6.5 (s, 1H) , 7.8 (s, ÍH) , 10.35 (s, 1H) , 11.5 (s amplio, ÍH) , Espectro de Masas : M+H+ 247.5 Una mezcla de 13 g de 5-ciclopentiloxi-7-hidroxi-3 , 4- dihidroquinazolin-4-ona, 25 ml de anhídrido acético, y 21 ml de piridina se agita y calienta a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en una mezcla de 70 ml de " agua y 70 ml de metanol, y se agita a 15°C durante 30 minutos. Se evapora el metanol y el precipitado resultante se aisla, se lava con agua y se seca bajo vacío para proporcionar 12.2 g de 7-acetoxi-5-ciclopentiloxi-3 , 4-dihidroquinaz lin-4-ona; Espectro de RMN: (DMSOdg) 1.6 (s amplio, 2H) , 1.8 (m, 4H) , 1.92 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 4.9 (m, ÍH) , 6.8 (s, 1H) , 6.9 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 11.9 (s amplio, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 289.6 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la nota [9] en el ejemplo 15, se hacen reaccionar 5 g de 7-acetoxi-5-ciclopentiloxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona con tetracoluroro de carbono y trifenilfosfina para proporcionar 5.3 g de 7-acetoxi-4-cloro-5-ciclopentiloxiquinazolina; Espectro de RMN: (CDC13) 1.65-1.8 (m, 2H) , 1.8-2.05 (m, 4H) , 2.1 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 4.95 (m, ÍH) , 6.78 (d, 1H) , 7.35 (d, ÍH) , 8.9 (s, 1H) ; Espectro de Masas : M+H+ 307 y 309. Una mezcla de una porción de 1 g del material obtenido de esta manera, 0.82 g de clorhidrato de 2,4-dicloro-5-metoxianilina, 0.408 ml de trietilamina y 6 ml de isopropanol se agita y calienta a 80°C durante 1.5 horas. El precipitado se aisla, se lava a su vez con isopropanol, acetato de etilo y dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar 1.2 g de 7-acetoxi-5-ciclopentiloxi-4- (2 , 4-dicloro-5-metoxianilino) -quinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg) 1.6-1.8 (m, 4H) , 1.95-2.2 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 5.25 (s amplio, ÍH) , 7.3 (s, 2H) , 7.82 (s, 2H) , 7.9 (s, ÍH) , 8.82 (s, 1H) , 10.32 (s, ÍH) : Espectro de Masas: M+H+ 462 y 464. Una mezcla del material obtenido de esta manera y una 20 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura con agua. El sólido resultante se aisla y se seca bajo vacío para proporcionar 1 g de 5-ciclopentiloxi-4-(2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -7-hidroxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOdg) 1.6-1.8 (m, 4H) , 1.95 (m, 2H) , 2.0-2.15 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 5.15 (m, ÍH) , 6.7 (s, 2H) , 7.7 (s, ÍH) , 8.3 (s, 1H) , 8.4 (s, ÍH) , 9.7 (s, ÍH) , 10.5-10.7 (s amplio, ÍH) ; Espectro de Masas : M+H+ 420 y 422. [23] El producto de base libre proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg y CF3C02) 1.5 (d, 6H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 3.3-3.4 (m, 2H) , 3.52 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.02 (d, 2H) , 4.3 (t, 2H) , 5.1-5.2 (m, ÍH) , 6.9 (s, ÍH) , 7.0 (m, 2H) , 7.55 (d, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 487 y 489. [24] El producto de base libre proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg) 1.5 (d, 6H) , 1.95 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.2-2.6 (m, 10H) , 3.8 (s, 3H) , 4.2 (t, 2H) , 5.1 (m, ÍH) , 6.75-6.85 (m, 3H) , 7.48 (d, 1H) , 8.2 (s, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 10.0 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ 500 y 502. [25] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de base libre proporciona los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOdg) 1.7 (s amplio, 4H) , 1.8-1.95 (m, 2H) , 2.15 (d, 2H) , 2.55 (s amplio, 4H) , 2.85 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 5.05 (m, ÍH) , 6.15 (s, 2H) , 6.75 (d, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 6.9-7.0 (m, 2H) , 8.1 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.85 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 479. La 4- (2 , 3 -metilendioxianilino) -7-hidroxi-5- tetrahidropiran-4- iloxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 3.04 g de 7 -acetoxi-5 -tetrahidropiran- 4-iloxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 4.34 ml de diisopropiletilamiina, 1.02 ml de cloruro de fosforilo y 60 ml • de 1, 2 -dicloroetano se agita y calienta a 80 °C durante 2 horas.
La mezcla se evapora para proporcionar 7-acetoxi-4-cloro-5- tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina la cual se utiliza sin purificación adicional . Una mezcla del material obtenido de esta manera, 1.5 g de 2, 3-metilendioxianilina y 20 ml de isopropanol se agita y calienta a 80°C durante 1 hora. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y el sólido resultante se aisla, se lava a su vez con isopropanol y dietiléter, y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 3.6 ' g de clorhidrato de 7-acetoxi-4- (2 , 3- metilendioxianilino) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina: Espectro de RMN: (DMS0d6) 1.9-2.05 (m, 2H| , 2.1-2.25 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 3.55 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 5.1 (m, ÍH) , 6.2' (s, 2H) , 6.95-7.05 (m, 2H) , 7.32 (s, ÍH) , 7.5 (s, ÍH) , 7.62 (m, 1H) , 9.0 (s, ÍH) ; Espectro de Masas: M+H+ 424.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la nota [22] inmediatamente anterior, se hace reaccionar 7-acetoxi-4- (2 , 3 -metilendioxianilino) -5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina con una solución metanólica saturada de amoníaco para proporcionar 4- (2,3-metilendioxianilino) -7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina; espectro de RMN (DMSOdg) 1.8-1.95 (m, 2H) , 2.1-2.2 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.9 (m, 2H) , 4.95 (m, ÍH) , 6.7 (s, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 8.4 (s, ÍH) , 9.65 (s, ÍH) , 10.6 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 382. [26] Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (DMSOdg) 1.7 (s amplio, 4H) , 1.75-1.9 ( , 2H) , 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.15 (d, 2H) , 2.5 (s amplio, 4H) , 2 . 6 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.9 (m, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 5.0 (m, ÍH) , 6.1 (s, 2H) , 6.72 (d, ÍH) , 6.8 (s, ÍH) , 6.9 (m, 2H) , 8.08 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 8.82 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 493. [27] Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante -2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en isopropanol para proporcionar diclorhidrato de 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5-piperidin-4-iloxi-7- (3 -piridilmetoxi) quinazolina, una porción del cual se convierte a la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13)^ 1.85-2.0 (m, 2H) , 2.25 (d, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 3.2 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.65 (m, ÍH) , 5.2 (s, 2H) , 6.62 (s, ÍH) , 6.65 (m, ÍH) , 6.92 (d, ÍH) , 7.38 (m, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.82 (d, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) , 8.55 (s, 1H) , 8.65 (d, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 9.72 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 536 y 538. [28] Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.8-1.9 (m, 4H) , 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.12 (d, 2H) , 2.68 (s amplio, 4H) , 3.0 (t, 2H) , 3.58 (t, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 4.08 (m, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 4.72 (m, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.9 (d, 1H) , 7.42 (s, ÍH) , 8.4 (s, 1H) , 8.6 (s, 1H) , 9.9 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 533 y 535. La 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: una mezcla de 7-acetoxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (preparada a partir de 3.04 g de 7-acetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona y cloruro de fosforilo), 2.1 g de 2,4-dicloro- 5 -metoxianilina y 20 ml de isopropanol se agita y calienta a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el sólido resultante se aisla, se lava cada vez con isopropanol y dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 3.5 g de clorhidrato de 7-acetoxi-4-(2 , 4-dicloro-5-metoxianilino) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; espectro de RMN (DMSOdg y CF3C02D) 1.91-2.1 (m, 2H) , 2.15 (d, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 3.52 (t, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 3.95 (m, 2H) , 5.1 (m, ÍH) , 7.4 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 7.78 (s, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 8.95 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 478 y 480. Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la nota [22] inmediatamente anterior, se hace reaccionar 7-acetoxi-4- (2 , 4 -dicloro-5 -metoxianilino) -5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina con una solución metanólica saturada de amoníaco para proporcionar 4- (2 , 4-dicloro-5-metoxianilino) - 7 -hidroxi-5 -tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina; espectro de RMN (DMSOdg) 1.75-1.9 (m, 2H) , 2.18 (d, 2H) , 3.52 (t, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 3.95 (m, 2H) , 4.95 (m, ÍH) , 6.7 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 7.7 (s, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) , 9.85 (s, ÍH) , 10.5-10.7 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 436 y 438. [29] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDCl3) 1.85 (s amplio, 4H) , 2.0-2.15 (m, 4H) , 2.25 (d, 2H) , 2.6 (s amplio, 4H) , 2.68 (t, 2H) , 3.6 (t, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.08 (m, 2H) , 4.18 (t, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.6 (d, ÍH) , 6.88 (d, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 8.4 (s, 1H) , 8.6 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 547 y 549. [30] Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDCl3) 1.4-1.5 (m, 2H) , 1.5-1.75 (m, 6H) , 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.25 (d, 2H) , 2.52 (s amplio, 4H) , 2.85 (t, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.08 (m, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 4.75 (m, 1H) , 6.65 (d, ÍH) , 6.68 (d, ÍH) , 7.25 (s, 1H) , 8.4 (s, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) , 9.85 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 547 y 549. [31] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.98-2.12 (m, 4H) , 2.22 (d, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.5 (s amplio, 2H) , 2.65 (s amplio, 2H) , 2.9 (t, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.08 (m, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.61 (d, ÍH) , 6.86 (d, ÍH) , 7.42 (s, ÍH) , 8.4 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 9.85 (d, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 562 y 564. [32] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.22 (d, 2H) , 2.6 (m, 4H) , 2.9 (t, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 3.8 (m, 4H) , 3.98 (s, 3H),"4.08 (m, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 4.75 (m, 1H) , 6.62 (d, ÍH) , 6.88 (d, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 8.4 (s, ÍH) , 8.6 (s, 1H) , 9.9 (s, 1H) ; espectro de masas : M+H+ 549 y 551. [33] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 590 y 592. La (2S) -1- (2-hidroxietil) -N- -metilprolinamida utilizada como el material inicial se obtiene como sigue: Se agita a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de 5.4 g de 1- (terbutoxicarbonil) -L-prolina, 5.3 g de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 2.2 g de clorhidrato de metilamina, 3 g de 4 -dimetilaminopiridina y 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla resultante se vierte en agua y la capa orgánica se separa, se lava a su vez con una solución acuosa ÍM de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. De esta manera.se obtienen 5.6 g de 1- (terbutoxicarbonil) -N-metil-L-prolinamida; espectro de masas: M+H+ 229. Una mezcla de una porción de 4.4 g del material obtenido de esta manera y 10 ml de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla se evapora y el residuo se tritura bajo dietiléter. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. Lo que aquí se obtiene proporciona 3.7 g de la sal del ácido trifluoroácético de N-metil-L-prolinamida; espectro de RMN (DMSOdg y CF3C02D) 1.85-2.05 (m, 3H), 2.2-2.3 (m, ÍH) , 2.73 (s, 3H) , 3.2-3.4 (m, 2H) , 4.2 (m, 1H) . Una mezcla de una porción de 2.5 g del material obtenido de esta manera, 2.15 ral de 2-bromoetanol, 5.5 g de carbonato de potasio y 20 ml de acetonitrilo se agita y calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra y evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. De esta manera se obtienen 0.5 g de (2S) -1- (2 -hidroxietil) -N-metilprolinamida; espectro de RMN (CDC13) 1.6-2.0 (m, 4H) , 2.1-2.3 (m, ÍH) , 2.3-2.45 (m, ÍH) , 2.6-2.7 (m, ÍH) , 2.85 (d, 3H) , 2.8-2.9 (m, ÍH) , 3.1-3.2 (m, ÍH) , 3.2-3.3 (m, ÍH) , 3.6-3.8 (m, 2H) ; espectro de masas: M+H+ 173. [34] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 576 y 578. La (2S) -1- (2 -hidroxietil) prolinamida utilizada como el material inicial se prepara por la reacción de L-prolinamida y 2 -bromoetanol utilizando un procedimiento análogo al descrito en la nota [33] inmediatamente anterior. De esta manera se obtiene el material inicial necesario; espectro de RMN (CDC13) 1.6-2.0 (m, 4H) , 2.1-2.25 (m, ÍH) , 2.35-2.45 (m, 1H) , 2.6-2.7 (m, ÍH) , 2.8-3.0 • (m, ÍH) , 3.1 (m, 1H) , 3.2-3.33 (m, ÍH) , 3.6-3.8 (m, 2H) , 5.6 (s amplio, ÍH) , 7.4 (s amplio, 1H) ; espectro de masas : M+H+ 159. [35] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 646 y 648. La (2S) -1- (2 -hidroxietil) -2-morfolinocarbonil-pirrolidina utilizada como el material inicial se prepara como sigue : Utilizando procedimientos análogos a los descritos en la Nota [33] inmediatamente anterior, se hace reaccionar 1- (terbutoxicarbonil) -L-prolina con morfolina para proporcionar (2S) -1- (terbutoxicarbonil) -2-morfolinocarbonilpirrolidina la cual se desprotege y se hace reaccionar con 2 -bromoetanol . De esta manera se obtiene el material inicial necesario: espectro de RMN (CDC13) 1.7-2.0 (m, 4H) , 2.1-2.2 _(m, ÍH) , 2.4-2.5 (m, ÍH) , 2.6-2.7 (m,l H) , 2.8-2.9 (m, ÍH) , 3.3-3.4 (m, 2H) , 3.4-3.8 (m, 10H) ; espectro de masas : M+H+ 229. [36] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas: M+H+ 659 y 661. La (2S) -1- (2-hidroxietil) -2- (4-metilpiperazin-l-ilcarbonil) pirrolidina utilizado como el material inicial se prepara como sigue: Utilizando procedimientos análogos a los descritos en la Nota [33] inmediatamente anterior, se hace reaccionar 1- (terbutoxicarbonil) -L-prolina con 1-metilpiperazina para proporcionar (2S) -1- (terbutoxicarbonil) -2- (4-metilpiperazin-l-ilcarbonil) pirrolidina, la cual se desprotege y se hace reaccionar con 2 -bromoetanol . De esta manera se obtiene el material inicial requerido: espectro de RMN (CDC13) 1.7-2.05 (m, 4H) , 2.1-2.25 (m, ÍH) , 2.32 (s, 3H) , 2.35-2.5 (m, 4H) , 2.6-2.7 (m, ÍH) , 2.8-2.9 (m, ÍH) , 3.3-3.7 (m, 8H) , 4.15 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 242. [37] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 630 y 632. La (2S) -1- (2 -hidroxietil) -2- (pirrolidin-1-ilcarbonil) pirrolidina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Utilizando procedimientos análogos a los descritos en la Nota [33] inmediatamente anterior, se hace reaccionar 1- (terbutoxicarbonil) -L-prolina con pirrolidina para proporcionar (2S) -1- (terbutoxicarbonil) -2- (pirrolidin-1-ilcarbonil) pirrolidina el cual se desprotege y reacciona con 2-bromoetanol . De esta manera se obtiene el material inicial requerido: espectro de RMN (CDC13) 1.7-2.05 (m, 8H) , 2.1-2.3 (m, ÍH) , 2.4-2.5 (m, ÍH) , 2.55-2.7 (m, ÍH) , 2.8-2.9 (m, ÍH) , 3.2-3.3 (m, 2H) , 3.4-3.7 (m, 5H) , 4.1 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 213. [38] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona -los siguientes datos: espectro de masas: M+H+ 644 y 646. La (2S) -1- (2-hidroxietil) -2-piperidinocarbonil-pirrolidina utilizada como el material inicial se prepara como sigue : Utilizando procedimientos análogos a los descritos en la Nota [33] inmediatamente anterior, se hace reaccionar 1-(terbutoxicarbonil) -L-prolina con piperidina para proporcionar (2S) -1- (terbutoxicarbonil) -2-piperidinocarbonilpirrolidina la cual se desprotege y reacciona con 2 -bromoetanol . De esta manera se obtiene el material inicial requerido: espectro de RMN (CDC13) 1.5-1.9 (m, 10H) , 1.9-2.0 (m, ÍH) , 2.1-2.2 (m, ÍH) , 2.4-2.5 (m, ÍH) , 2.55-2.65 (m, ÍH) , 2.8-2.9 (m, 1H) , 3.3-3.7 (m, 6H) , 4.3 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 227. [39] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 547 y 549. La (2R) -1- (2-hidroxietil) -2-metilpirrolidina utilizada como el material inicial se obtiene como sigue: Una mezcla de 0.853 g de (2R) -2-metilpirrolidina, 1.1 mi de 2 -bromoetanol , 2.8 g de carbonato de potasio y 10 ml de acetonitrilo se agita y calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla de 49:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. De esta manera se obtienen 0.35 g de (2R) -1- (2-hidroxietil) -2-metilpirrolidina; espectro de RMN (CDC13) _1.1 (d, 3H) , 1.3-1.5 (m, ÍH) , 1.6-1.8 (m, 3H) , 1.95 (m, ÍH) , 2.15 (m, ÍH) , 2.28 (m, - 1H) , 2.4-2.5 (m, ÍH) , 2.95-3.05 (m, ÍH) , 3.2 (m, ÍH) , 3.5-3.8 (m, 2H) ; espectro de masas: M+H+ 130. [40] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 577 y 579. La (2S) -1- (2 -hidroxietil) -2-metoximetilpirrolidina utilizada como el material inicial se obtiene como sigue: Utilizando un procedimiento análogo al descrito en la Nota [39] inmediatamente anterior, se hace reaccionar (2S) -2-metoximetilpirrolidina con 2 -bromoetanol para proporcionar (2S) -1- (2 -hidroxietil) -2-metoximetilpirrolidina; espectro de RMN (CDC13) 1.5-1.65 (m, ÍH) , 1.65-1.8 (m, 2H) , 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.3 (m, 1H) , 2.6 (m, ÍH) , 2.8 (ra, ÍH) , 2.95-3.05 (m, ÍH) , 3.17 (m, ÍH) , 3.3 (t, 1H) , 3.35 (t, ÍH) , 3.37 (s, 3H) , 3.5-3.7 (m, 2H) . [41] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 557 y 559. [42] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 527 y 529. [43] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 527 y 529. [44] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 533 y 535. [45] Se utiliza (2S) -1- (2 -hidroxietil) -N-metilprolinamida como el material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos : espectro de masas : M+H+ 600 y 602. [46] Se utiliza (2S) -1- (2 -hidroxietil) -2-morfolinocarbonilpirrolidina como un material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 658 y 660. [47] Se utiliza (2S) -1- (2 -hidroxietil) -2- (4-metilpiperazin-l-ilcarbonil) pirrolidina como un material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 671 y 673. [48] Se utiliza (2S) -1- (2 -hidroxietil) -2- (pirrolidin- 1-ilcarbonil) pirrolidina como el material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas: M+H+ 642 y 644. [49] Se utiliza (2S) -1- (2 -hidroxietil) -2-piperidinocarbonilpirrolidina como el material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de raasas : M+H+ 656 y 658. [50] Se utiliza (2S) -1- (2-hidroxietil) prolinamida como un material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 588 y 590. [51] Se utiliza (2R) -1- (2 -hidroxietil) -2-metilpirrolidina como el material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 557 y 559. [52] Se utiliza (2S) -1- (2-hidroxietil) -2-metoximetilpirrolidina como un material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de raasas : M+H+ 587 y 589. [53] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 537 y 539. [54] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 537 y 539. [55] Los reactivos son 5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-iloxi] -4- (6-cloro-2 , 3- metilendioxianilino) -7-hidroxiquinazolina e isopropanol. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente se agrega una solución 6M de cloruro de hidrógeno en dietiléter y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisla, se lava con acetato de etilo y dietiléter, y se seca. De esta manera se obtiene el producto requerido, 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7-isopropoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.4 (d, 6H) , 1.8-1.9 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 1.75-1.85 (m, 2H) , 3.1-3.2 (m, 2H) , 4.7 (m, ÍH) , 4.72 (m, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 6.5 (d, 1H) , 6.7 (d, ÍH) , 6.82 (d, ÍH) , 6.98 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.32 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 457 y 459. La 5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-iloxi] -4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7-hidroxiquinazolina utilizada como el material inicial se describe en el Ejemplo 35 posteriormente . [56] Los reactivos son 5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4 -iloxi] -4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7-hidroxiquinazolina y etanol. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora . Posteriormente se agrega una solución 6M de cloruro de hidrógeno en dietiléter y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisla, se lava con acetato de etilo y dietiléter, y se seca.
De esta manera se obtiene el producto requerido, 4-(6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7-etoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.45 (t, 3H) , 1.7-1.9 (m, 2H) , 2.1-2.25 (m, 2H) , 2.7-2.8 (m, 2H) , 3.05-3.2 (m, 2H) , 4.12 (c, 2H) , 4.6 (ra, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 6.48 (d, ÍH) , 6.7 (d, 1H) , 6.8 (d, ÍH) , 6.92 (d, ÍH) , 8.5 (s, 1H) , 9.3 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 443 y 445. [57] Los reactivos son 5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-iloxi] -4- (6-cloro-2, 3-metilendioxianilino) -7-hidroxiquinazolina e isobutanol. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se agrega una solución 6M de cloruro de hidrógeno en dietiléter y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisla, se lava con acetato de etilo y dietiléter, y se seca.
De esta manera se obtiene el producto requerido, 4- (6-cloro- 2, 3 -metilendioxianilino) -7-isobutoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.05 (d, 6H) , 1.8-1.9 (m, 2H) , 2.12 (m, ÍH) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.75-2.9 (m, 2H) , 3.1-3.2 (m, 2H) , 4.85 (d, 2H) , 4.65 (m, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.7 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 8.5 (s, 1H) , 9.32 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 471 y 473. [58] Los reactivos son 5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-iloxi] -4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7-hidroxiquinazolina y 2-fluoroetanol . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente se agrega una solución 6M de cloruro de hidrógeno en dietiléter y le mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisla, se lava con acetato de etilo y dietiléter y se seca. De esta manera se obtiene el producto requerido, 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7- (2 -fluoroetoxi) -5-piperidin-4-iloxiquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.8-2.9 (m, 2H) , 3.1-3.3 (m, 2H) , 4.3 (m, ÍH) , 4.4 (m, ÍH) , 4.7 (m, 1H) , 4.8 (m, ÍH) , 4.9 (m, ÍH) , 6.08 (s, 2H) , 6.6 (d, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 6.82 (d, 1H) , 7.0 (d, ÍH) , 8.55 (s, 1H) , 9.35 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 461 y 463. [59] Se utiliza (2R, 5R) -1- (2-hidroxietil) -2 , 5-dimetoximetilpirrolidina como el material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato. Una porción de la misma se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco, la mezcla se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre la cual proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.6-1.7 (m, 4H) , 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.22 (m, 2H) , 3.15-3.5 (m, 8H) , 3.33 (s, 6H) , 3.6 (m, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 4.75 (m, 1H) , 6.05 (s, 2H) , 6.58 (d, 1H) , 6.7 (d, ÍH) , 6.9 (d, ÍH) , 6.95 (m, ÍH) , 8.1 (d, ÍH) , 8.6 (s, 1H) , 9.75 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 567. - [60] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción se purifica por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. El producto resultante proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 503. [61] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. El producto resultante proporciona los siguientes datos: espectro de raasas : M+H+ 473. [62] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. El producto resultante proporciona los siguientes datos: espectro de masas: M+H+ 473. [63] • 'Se utiliza (2S) -1- (2 -hidroxietil) -N-metilprolinamida como un material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . El producto de reacción proporciona los siguientes datos : espectro de masas: M+H+ 536. [64] Se utiliza (2S) -1- (2-hidroxietil) -2-morfolinocarbonilpirrolidina como el material iicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 592. [65] Se utiliza (2S) -1- (2-hidroxietil) -2- (4-metilpierazin-1-ilcarbonil) pirrolidina como el material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de raasas: M+H+ 605. [66] Se utiliza (2S) -1- (2 -hidroxietil) -2- (pirrolidin- 1-ilcarbonil) pirrolidina como el material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas: M+H+ 576. [67] Se utiliza (2S) -1- (2-hidroxietil) -2-piperidinocarbonilpirrolidina como el material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 590. [68] Se utiliza (2S) -1- (2-hidroxietil) prolinamida como el material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas: M+H+ 522. [69] Se utiliza (2R) -1- (2 -hidroxietil) -2- metilpirrolidina como el material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas : M+H+ 493. [70] Se utiliza (2S) -1- (2 -hidroxietil) -2-metoximetilpirrolidina como el material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción proporciona los siguientes datos : espectro de masas : M+H+ 523. [71] Los reactivos son 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolma y 1- (terbutoxicarbonil) -4- (3-hidroxipropil) piperazina y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . Posteriormente se agrega 1 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura bajo 1 ml de solución metanólica saturada de amoníaco. Se agrega cloruro de metileno y la mezcla se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. El material que se obtiene de esta manera se trata con una solución 6M de cloruro de hidrógeno en dietiléter. El precipitado se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar 0.11 g de la sal diclorhidrato del producto requerido, una porción de la cual se convierte a la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.1 (m, 4H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.3-2.5 (m, 4H) , 2.55 (m, 2H) , 2.91 (m, 4H) , 3.65 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 4.8 (m, ÍH) , 6.06 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 6.84 (d, ÍH) , 6.97 (d, 1H) , 8.5 (s, 1H) , 9.26 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 542 y 544. La 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4- iloxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 7-benciloxi-4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -5 -tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina (Ejemplo 17[34], 0.2 g) y 2 ml de ácido trifluoroacético se agita y calienta 80 °C durante 6 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura bajo una solución 6M de cloruro de hidrógeno en dietiléter. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. El sólido se trata con una solución saturada de amoníaco metanólico. La raezcla se filtra y el filtrado se evapora y el residuo se tritura bajo cloruro de metileno. El sólido obtenido de esta manera se lava con cloruro de metileno y se seca bajo vacío. De esta manera se obtiene 0.17 g de 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; espectro de RMN (DMSOdg) 1.8-1.9 (m, 2H) , 2.05-2.2 (m, 2H) , 3.5-3.6 (m, 2H) , 3.8-3.9 (m, 2H) , 4.95 (m, ÍH) , 6.08 (s, 2H) , 6.7 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 8.35 (s, 2H) , 9.32 (s, ÍH) , 10.8 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas: M-H" 414 y 416. La 1- (terbutoxicarbonil) -4- (3 -hidroxipropil) -piperazina utilizada como el material inicial se prepara utilizando un procedimiento análogo al descrito en la solicitud de patente europea No. 0388309: Una mezcla de 25 ml de 3-bromopropanol , 29 ml de 1- (terbutoxicarbonil) piperazina, 83 g de carbonato de potasio y 200 ml de etanol se agita y calienta a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se tritura bajo dietiléter. La mezcla resultante se filtra y el fitlrado se evapora. El residuo se purifica por destilación para proporcionar el material inicial necesario, como un aceite. [72] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato del producto, una porción de la cual se convierte a la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3-. La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.1 (m, 4H) , 2.15-2.3 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.4-2.7 (m, 10H) , 3.6-3.7 (m, 2H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 6.83 (d, ÍH) , 6.97 (d, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 9.26 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 556 y 558. [73] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato del producto, una porción de la cual se convierte a la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.05 (m, 2H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.4-2.7 (m, 8H) , 2.87 (m, 2H) , 2.55-2.7 (m, 2H) , 2.95-4.05 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 6.55 (d, ÍH) , 6.72 (d, ?H) , 6.83 (d, ÍH) , 6.97 (d, ÍH) , 8.52 (s, 1H) , 9.26 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 542 y 544. [74] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato del producto, una porción de la cual se convierte a la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.4-1.5 (m, 2H) , 1.6-1.7 (ra, 4H) , 1.9-2.05 (m, 2H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.5 (s amplio, 4H) , 2.82 (m, 2H) , 3.62 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 6.55 (d, ÍH) , 6.71 (d, ÍH) , 6.83 (d, ÍH) , 6.97 (d, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 9.27 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 527 y 529. [75] Los reactivos son 4- (6-cloro-2 , 3- metilendioxianilino) -7 -hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y N- (terbutoxicarbonil) -4- (2 -hidroxietil) piperidina (J. Med. Chem. , 1994, 3_7' 2721) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente se agrega 1 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura bajo 1 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco. Se agrega cloruro de metileno y la mezcla se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. El material que se obtiene de esta manera se trata con una solución 6M de cloruro de hidrógeno en dietiléter. El precipitado se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar el producto requerido: espectro de RMN (DMSOdg y CF3C02D) 1.35-1.5 (m, 2H) , 1.75-1.95 (m, 5H) , 2.0-2.15 (m, 4H) , 2.8-2.95 (m, 2H) , 3.3 (d, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 5.15 (m, ÍH) , 6.14 (s, 2H) , 6.94 (d, ÍH) , 7.04 (d, ÍH) , 7.13 (d, ÍH) , 7.15 (s, ÍH) , 8.84 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 527 y 529. [76] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trata con cloruro de hidrógeno 6M en dietiléter para proporcionar la sal diclorhidrato del producto, una porción de la cual se convierte a la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 3.6-3.7 (m, 2H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 4.42 (m, 2H) , 4.5 (m, 2H) , 4.8 (m, ÍH) , 6.06 (s, 2H) , 6.56 (d, ÍH) , 6.73 (d, ÍH) , 6.9 (m, 3H) , 7.0 (d, ÍH) , 8.47 (d, 2H) , 8.54 (s, ÍH) , 9.28 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 537 y 539. [77] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.25-1.4 (m, 2H) , 1.5 (s, 9H) , 1.75-1.9 (m, 2H) , 1.9-2.1 (m, 3H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.7-2.8 (m, 2H) , 3.6-3.7 (m, 2H) , 3.95 (d, 2H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 4.1-4.3 (m, 2H) , 4.78 (m, ÍH) , 6.08 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 6.82 (d, 1H) , 6.97 (d, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 9.28 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 613 y 615.^ [78] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, el producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.6-1.75 (m, 4H) , 1.75-1.9 (m, 6H) , 2.0-2.2 (m, 4H) , 2.55 (m, 4H) , 2.65 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 5.0 (m, ÍH) , 6.02 (s, 2H) , 6.5 (d, 1H) , 6.65 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) ,' 6.9 (m, ÍH) , 8.12 (d, ÍH) , 8.58 (s, 1H) , 8.8 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 477. [79] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDCl3) 1.65-1.8 (m, 4H) , 1.9 (m, 2H) , 2.0-2.2 (m, 8H) , 2.3 (s, 3H) , 2.3-2.7 (m, 6H) , 4.15 (t, 2H) , 5.0 (m, ÍH) , 6.02 (s, 2H) , 6.5 (s, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.92 (m, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 9.8 (s, 1H) ; espectro de raasas : M+H+ 506. [80] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.65-1.8 (m, 2H) , 1.8-1.95 (m, 2H) , 1.95-2.2 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.4-2.6 (m, 4H) , 2.6-2.8 (m, 4H) , 2.9 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 5.0 (m, ÍH) , 6.0 (s, 2H) , 6.52 (d, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.9 (m, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 9.8 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 492. [81] La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.6-1.7 (m, 6H) , 1.7-1.8 (m, 2H) , 1.8-1.95 (m, 2H) , 2.0-2.2 (m, 4H) , 2.55 (s amplio, 4H) , 2.82 (m, 2H) , 4.22 (ra, 2H) , 5.0 (m, ÍH) , 6.02 (s, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 6.65 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.9 (m, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 9.8 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 477. [82] Se utiliza (2S) -1- (2-hidroxietil) -2- (4-metilpiperazin-1 -ilcarbonil) pirrolidina como el material inicial y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de masas: M+H+ 589. [83] Se utiliza como un reactivo N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-ilraetanol . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente se agrega una solución 6M de cloruro de hidrógeno en 2 ml de dietiléter y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluye con 10 ml de cloruro de metileno y se agregan 3 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla de 50:47:3 de cloruro de metileno, acetato de etilo y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.25-1.42 (m, 2H) , 1.6-1.7 (ra, 4H) , 1.8-2.0 (m, 3H) , 2.0-2.2 (m, 4H) , 2.7 (m, 2H) , 3.15 (d, 2H) , 3.95 (d, 2H) , 5.05 (m, ÍH) , 6.02 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.9 (m, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 463. [84] Se utiliza como un reactivo 1- (terbutoxicarbonil) -4- (3 -hidroxipropil) piperazina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente se agrega una solución 6M de cloruro de hidrógeno en 2 ml de dietiléter y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluye con 16 ml de cloruro de metileno y se agregan 3 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 50:47:3 de cloruro de metileno, acetato de etilo y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. El producto de reacción proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.1 (m, 2H) , 1.8-1.95 (m, 2H) , 1.95-2.2 (m, 6H) , 1.9 (s, amplio, 4H) , 1.95 (m, 2H) , 2.9 (m, 4H) , 4.15 (m, 2H) , 5.0 (m, ÍH) , 6.02 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.9 (m, ÍH) , 8.12 (d, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 492.
Ejemplo 15 Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5, se hace reaccionar la 4-cloroquinazolina apropiada con la anilina apropiada en presencia de cloruro de hidrógeno para proporcionar las sales diclorhidrato de los compuestos que se describen en la Tabla IV, una porción de la cual se convierte a la base libre.
Tabla IV Notas [1] Los reactivos fueron 5- [N- (terbutoxicarbonilj piperidin-4-ilmetoxi] -4 -cloro-7-metoxiquinazolina y clorhidrato de 2-bromo-5-metoxianilina y la mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante 2 horas. Se agrega una segunda porción de cloruro de hidrógeno 6M en 0.06 ml de isopropanol y la mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante 4 horas adicionales. El producto de reacción se obtiene como la sal diclorhidrato, una porción de la cual se convierte a la base libre la cual proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.3 (m, 2H) , 1.9 (d, 2H) , 2.3 (m, 1H) , 2.68 (m, 2H) , 3.12 (d, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 4.15 (d, 2H) , 6.52 (d, ÍH) , 6.62 (m, ÍH) , 6.88 (s, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 8.22 (d, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 473 y 475. La 5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-ilraetoxi] -4-cloro-7-metoxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Se agregan a gotas 3.85 ml de azodicarboxilato de dietilo a una me-zcla agitada de 5 g de 5-hidroxi-7-metoxi-3-pivaloiloximetil-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 4.2 g de N- (terbutoxicarbonil)piperidin-4 Alraetanol, 6.4 g de trifenilfosfina y 50 ml de cloruro de metileno, el cual se ha enfriado a 10 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente - durante 1 hora. La mezcla resultante se vierte en una columna de sílice y se eluye con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo. El producto obtenido de esta manera se disuelve en 250 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco y se agregan 0.65 g de hidróxido de sodio sólido. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo y después cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol como eluyente . El producto obtenido de esta manera se tritura bajo éter dietílico. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 3.4 g de 5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-ilmetoxi] -7-metoxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (CDC13) 1.3-1.4 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.95 (d, 2H) , 2.15 (m, ÍH) , 2.35 (t, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 3.9 (m, 2H) , 4.15 (s amplio, 2H) , 6.45 (d, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 7.93 (s, ÍH) , 11.0 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 390. Una mezcla de una porción 2.9 g del material obtenido de esta manera, 5.3 g de trifenilfosfina, 3 ml de tetracloruro de carbono y 50 ml de 1, 2 -dicloroetano se agita y calienta a 70 °C durante 2.5 horas. La mezcla se vierte sobre sílice y se eluye con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo. El material obtenido de esta manera se tritura bajo dietiléter. El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca. De esta manera se obtiene 1.9 g de 5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-ilmetoxi] -4-cloro-7-metoxiquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.35-1.5 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.92 (d, 2H) , 2.15 (m, ÍH) , 2.8 (t, 2H) , 3.95 (d, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 4.2 (s amplio, 2H) , 6.6 (d, ÍH) , 6.98 (d, ÍH) , 8.82 (s, ÍH) . [2] Los reactivos son 5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-ilmetoxi] -4-cloro-7-metoxiquinazolina y 2-cloro-5-metoxianilina, y la raezcla de reacción se calienta a 80°C durante 2 horas. Se agrega una segunda porción de cloruro de hidrógeno 6M en 0.06 ml de isopropanol y la mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante 4 horas adicionales. El producto de reacción se obtiene como la sal diclorhidrato, una porción de la cual se convierte a la base libre la cual proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDCI3) 1.3-1.4 (m, 2H) , 1.92 (d, 2H) , 2.3 (m, ÍH) , 2.7 (t, 2H) , 3.2 (d, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 4.15 (d, 2H) , 6.52 (s, ÍH) , 6.65 (m, ÍH) , 6.9 (s, ÍH) , 7.32 (d, ÍH) , 8.4 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 10.2 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 429 y 431. . ' [3] Los reactivos son 5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-ilmetoxi] -4-cloro-7-metoxiquinazolina y 2 , 5-dimetoxianilina, y la mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en 1 ml de cloruro de metileno. Se agrega 1 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se disuelve en 1 ml de isopropanol y se agrega cloruro de hidrógeno 6M en 0.1 ml de isopropanol. El precipitado resultante se aisla, se lava con isopropanol y con dietiléter, y se seca bajo vacío. De esta manera se obtiene el producto requerido como la sal diclorhidrato, una porción de la cual se convierte a la base libre la cual proporciona los siguientes datos : espectro de RMN (CDC13) 1.3-1.5 (m, 2H) , 1.95 (d, 2H) , 2.25 (m, ÍH) , 2.7 (m, 2H) , 3.2 (d, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 4.1 (d, 2H) , 6.5 (s, ÍH) , 6.6 (m, ÍH) , 6.9 (m, 2H) , 8.52 (d, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 10.15 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 425. [4] Los reactivos son 5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4 -ilraetoxi] -4-cloro-7-metoxiquinazolina y 2 , 5-dicloroanilina y la mezcla de reacción se caliente a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en 1 ml de cloruro de metileno. Se agrega 1 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol como eluyente. El material que se obtiene de esta manera se disuelve en 1 ml de isopropanol y se agrega cloruro de hidrógeno 6M en 0.1 ml de isopropanol. El precipitado resultante se aisla, se lava con isopropanol y con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtiene el producto requerido como la sal diclorhidrato, una porción de la cual se convierte a la base libre la cual proporciona los siguienjtes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.25-1.4 (m, 2H) , 1.9 (d, 2H) , 2.25 (m, ÍH) , 2.65 (m, 2H) , 3.15 (d, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.12 (d, 2H) , 6.55 (d, ÍH) , 6.9 (d, ÍH) , 7.05 (m, ÍH) , 7.35 (d, ÍH) , 8.6 (s, 1H) , 8.87 (d, ÍH) , 10.09 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 433 y 435. [5] Los reactivos son 5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-ilmetoxi] -4-cloro-7-metoxiquinazolina y 2 , 3-metilendioxianilina, y la mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en 1 ml de cloruro de metileno. Se agrega 1 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante se evapora y el residuo se divide entre - acetato de etilo y una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se disuelve en 1 ml de isopropanol y se agrega cloruro de hidrógeno 6M en 0.1 ml de isopropanol. El precipitado resultante se aisla, se lava con isopropanol y con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtiene el producto requerido como la sal diclorhidrato, una porción de la cual se convierte a la base libre la cual proporciona los siguientes datos : espectro de RMN (CDC13) 1.25-1.4 (m, 2H) , 1.85 (d, 2H) , 2.2 (m, ÍH) , 2.65 (m, 2H) , 3.2 (d, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.02 (d, 2H) , 6.0 (s, 2H) , 6.48 (d, ÍH) , 6.62 (d, 1H),"6.85 (d, 1H) , 6.9 (m, ÍH) , 8.07 (d, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) , 9.6 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 409. [6] La base libx~e proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.15-.235 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.5 (m, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 7.03 (m, ÍH) , 7.3 (d, 1H) , 8.6 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) ; espectro de raasas : M+H+ 433 y 435. [7] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.0-2.15 (m, 2H) , 2.15-2.3 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 2.85 '(m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.5 (m, ÍH) , 6.5 (s, 1H) , 6.85 (s, ÍH) , 7.0 (m, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 9.7 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 477, 479 y 481. [8] Los reactivos son 7-benciloxi-5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-iloxi] -4-cloroquinazolina y clorhidrato de 2-bromo-5-métoxianilina y la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 2 horas. Se agrega una segunda porción de cloruro de hidrógeno 6M en 0.06 ml de isopropanol y la mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante 4 horas adicionales. El producto de reacción se obtiene como la sal diclorhidrato, una porción de la cual se convierte a la base libre la cual proporciona los siguientes datos : espectro de RMN (CDC13) 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.25 (d, 2H) , 2.8 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 4.6 (m, ÍH) , 5.12 (s, 3H) , 6.58 (m, 2H) , 6.9 (d, ÍH) , 7.25-7.5 (m, 5H) , 7.89 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.6 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 535 y 537. La 7 -benciloxi-5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-iloxi] -4-cloroquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 2 g de 5 , 7-dibenciloxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 1 g de bromuro de magnesio y 10 ml de piridina se agita y calienta a 120°C durante 20 minutos. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en una mezcla de 20 ml de agua y 4 ml de ácido acético glacial, y se agita durante 10 minutos. El precipitado resultante se aisla, se lava con agua y se seca bajo vacío sobre pentóxido de fósforo a 50 °C. De esta manera se obtienen 1.5 g de 7-benciloxi-5-hidroxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (DMSOdg) 5.22 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.7 (d, ÍH) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 8.05 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 269.5.
El material que se obtiene de esta manera se agrega en porciones a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral, 0.46 g; lavado con pentano) en 15 ml de DMF el cual se enfría a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se enfría a 0CC, se agregan 1.2 ml de pivalato de clorometilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vierte en 70 ml de agua que contiene 4 ml de ácido acético y el precipitado resultante se aisla y se seca bajo vacío. El material que se obtiene de esta manera se disuelve en cloruro de metileno y la solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se tritura bajo pentano y el sólido resultante se aisla y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 1.95 g de 7-benciloxi-5-hidroxi-3-pivaloiloximetil-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (CDC13) 1.2 (s, 9H) , 5.12 (s, 2H) , 5.88 (s, 2H) , 6.58 (d, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 8.15 (s, ÍH) , 11.32 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 383. El material que se obtiene de esta manera se hace reaccionar con N- (terbutoxicarbonil) -4-hidroxipiperidina utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo de la porción de la nota [1] inmediatamente antes que se relacione con la preparación de los materiales iniciales. De esta manera se obtienen 1.4 g de 7-benciloxi-5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4 -iloxi] -3 , 4-dihidroquinazolin-4- ona; espectro de RMN (CDC13)_ _1.5 (s, 9H) , 1.82 (m, 4H) , 3.52 (m, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 4.65 (m, ÍH) , 5.2 (s, 2H) , 6.6 (d, ÍH) , 6.9 (d, ÍH) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 7.92 (s, ÍH) , 10.56 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 452.6. Una mezcla del material que se obtiene de esta manera, 1.66 g de trifenilfosfina, 0.92 ml de tetracloruro de carbono y 40 ml de 1, 2 -dicloroetano se agita y calienta a 70°C durante 1.5 horas. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. De esta manera se obtienen 1.1 g de 7-benciloxi-5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-iloxi] -4-cloroquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.5 (s, 9H) , 1.98 (m, 4H) , 3.5-3.7 (m, 4H) , 4.75 (m, ÍH) , 5.2 (s , 2H) , 6.7 (d, 1H) , 7.08 (d, ÍH) , 7.32-7.52 (m, 5H) , 8.82 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 470. [9] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.95-2.15 (m, 6H) , 2.25 (s, 3H) , 2.85 (s amplio, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 4.45 (m, 1H) , 6.65 (m, ÍH) , 7.35 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 7.7 (d, ÍH) , 8.5 (d, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 10.45 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 429 y 431. Se prepara como sigue la 4-cloro-6-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina utilizada como el material incial : Una solución de 99 g de sulfato ferroso - - heptahidratado en 410 mi de agua que se ha calentado a 70 °C se agrega a una mezcla de ácido 2-benciloxi-3-metoxi-6-nitrobenzoico (Bull. Soc. Chira. Francia, 1965, 1417; 15.5 g) y 370 ml de hidróxido de amonio acuoso concentrado el cual se ha calentado a 70°C. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se filtra y se ajusta la bacicidad del filtrado a pH8 por la adición de ácido clorhídrico acuoso 2N y después el filtrado se acidifica a pH4 por la adición de una solución acuosa de ácido cítrico ÍN. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 12.15 g de ácido 6-amino-2 -benciloxi-3 -metoxibenzoico; espectro de RMN (CDC13) 3.9 (s, 3H) , 5.22 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 7.35-7.55 (m, 5H) ; espectro de masas : M+H+ 274. Una mezcla del material que 3e obtiene de esta manera, 3.6 g de triazina, 3 ml de piperidina y 275 ml de etanol se agita y calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente. El precipitado se aisla, se lava con etanol y con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar" 10.3 g de 5-benciloxi-6-metoxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (CDC13) 3.9 (s, 3H) , 5.15 (s, 2H) , 7.2-7.45 (m, 4H) , 7.5 (d, ÍH) , 7.62 (d, 2H) , 7.8 (s, ÍH) , 11.1 (s amplio, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 283. Una solución de una porción de 5 g del material que se obtiene de esta manera en 50 ml de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en agua. La solución se vuelve básica a pH 8.5 con la adición en porciones de bicarbonato de sodio. El precipitado resultante se aisla, se lava con agua y se seca bajo vacío a 50 °C sobre pentóxido de fósforo. De esta manera se obtienen 3.4 g de 5-hidroxi -6-metoxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (DMSOdg) 3.85 (s, 3H) , 7.12 (d, ÍH) , 7.52 (d, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 11.89 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 193. El material que se obtiene de esta manera se agrega a una suspensión agitada de hidruro de sodio (1.59 g de una dispersión 60% de aceite mineral la cual se lava con pentano) en 18 ml de DMF lo cual se enfría a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfría a 0°C y se agregan en porciones 4.1 ml de pivalato de clorometilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El precipitado resultante se aisla, se lava con agua y se seca sobre la noche bajo vacío. El sólido se disuelve en cloruro de metileno y la solución se seca sobre sulfato de magnesio. La solución se evapora y el residuo se tritura bajo pentano. El sólido resultante se aisla y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 4.6 g de 5-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (CDC13) 1.25 (s, 9H) , 4.0 (s, 3H) , 5.9 (s, 2H) , 7.2 (d, ÍH) , - 7.38 (d, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 11.5 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 307. Una solución de 1.75 g de azodicarboxilato de diterbutilo en 3 ml de cloruro de metileno se agrega a una mezcla agitada de 1.55 g de 5-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona de 1.99 g de trifenilfosfina, 0.75 g de 4 -hidroxi-1 -metilpiperidina y 12 ml de cloruro de metileno, el cual se ha enfriado a 5°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y una solución metanólica saturada de amoníaco, como eluyente. El material que se obtiene de esta manera se agita en una solución metanólica saturada de amoníaco durante 48 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura bajo dietiléter. El sólido resultante se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar 0.92 g de 6-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) -3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (DMSOdg) 1.7-1.9 (m, 4H) , 1.95 (t, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.7 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.08 (m, 1H) , 7.4 (d, 1H) , 7.6 (d, ÍH) , 7.85 (s, 1H> , *11.8 (s amplio, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 290. Una mezcla de una porción de 0.3 g del material que se obtiene de esta manera, 0.54 g de trifenilfosfina, 0.3 ml de tetracloruro de carbono y 13 ml de 1, 2 -dicloroetano se agita y calienta a 70 °C durante 2.5 horas. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 10:9:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco, como eluyente. De esta manera se obtienen 0.22 g de 4-cloro-6-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.82-2.1 (m, 6H) , 2.25 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 4.4 (m, ÍH) , 7.7 (d, ÍH) , 7.8 (d, 1H) , 8.82 (s, ÍH) . [10] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.02 (m, 4H) , 2.2 (d, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 2.5-2.8 (m, 10H) , 3.55 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 4.1 (t, 2H) , 4.7 (m, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 6.82 (d, 1H) , 7.4 (s, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 9.82 (s, 1H) ; espectro de masas : M+H+ 576 y 578. La 4-cloro-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Se hacen reaccionar 0.61 g de 5-hirdoxi-7-metoxi-3-pivaloiloximetil-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona con 0.23 ml de 4-hidroxitetrahidropirano utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo de la porción de la nota [1] inmediatamente anterior, que se relaciona con la preparación de los materiales iniciales. De esta manera se obtienen 0.3 g de 7-metoxi-5-tetrahidropiran-4 -iloxi-3 , 4 -dihidroquinazolin-4 -ona; espectro de RMN (DMSOdg) 1.6-1.75 (m, 2H) , 1.9-2.0 (m, 2H) , - 3.52 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.95 (m, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 6.7 (m, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) . Una mezcla de 4 g de 7-metoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 2.2 ml de tiofenol, 3 g de carbonato de potasio y 40 ml de N-metilpirrolidin-2 -ona se agita y calienta 200 °C durante 25 minutos. La mezcla se evapora y el residuo se acidifica por la adición de 2 ml de ácido clorhídrico acuoso 12N. Se agregan 5 ml de cloruro de metileno. El precipitado resultante se aisla, se lava a su vez con agua y dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar 3.4 g de 7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (DMSOdg) 1.6-1.75 (m, 2H) , 1.9-2.0 (m, 2H) , 3.45-3.6 (m, 2H) , 3.8 (m, 3H) , 4.65 (m, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.65 (m, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , lOte (s, ÍH) , 11.5 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 263. Una mezcla de 3.2 g de 7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3.2 ml de piridina y 20 ml de anhídrido acético se agita y calienta a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se evapora. El residuo se disuelve en una mezcla de metanol y agua y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas.- La mezcla se evapora para eliminar el metanol y la capa acuosa residual se liofiliza. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta manera se obtienen 3.1 g de 7-acetoxi-5-tetrahidropiran-4- iloxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (DMSOdg) 1.7 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 3.5 (m, 2H) , 3.9 (m, 2H) , 4.72 (m, ÍH) , 6.95 (d, 2H) , 7.98 (s, ÍH) , 10.9 (s amplio, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 305. Una mezcla de una porción de 1.2 g del material obtenido de esta manera, 0.41 ml de cloruro de fosforilo, 1.74 ml de diisopropiletilamina y 30 ml de 1, 2 -dicloroetano se agita y calienta a 80 °C durante 2.5 horas. La mezcla se evapora, el material que se obtiene de esta manera se disuelve en una solución metanólica saturada de amoníaco y se agita durante 2.5 horas. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y metanol, como eluyente. De esta manera se obtiene 0.5 g de 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; espectro de RMN (DMSOdg) 1.8 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 3.9 (m, 2H) , 4.9 (m, ÍH) , 6.9 (d, 2H) , 8.76 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 281 y 283. Se agregan 0.65 g de azodicarboxilato de diterbutilo a una mezcla agitada de 0.5 g de 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 0.75 g de trifenilfosfina, 0.34 g de 1- (3 -hidroxipropil) -4-metilpiperazina y 20 ml de cloruro de metileno, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se vierte sobre una columna de sílice y se eluye inicialmente con una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol seguido por una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco. De esta manera se obtienen 0.54 g de 4 -cloro- 7- [3- (4-metilpiperazin-4 -il) propoxi] - 5 -tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.2 (m, 6H) , 2.25 (s, 3H) , 2.32-2.68 (ra, 10H) , 3.68 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 4.72 (m, ÍH) , 6.58 (d, 1H) , 6.92 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 421 y 423. [11] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDCl3) 1.95-2.2 (m, 6H),_2_.5 (s, 3H) , 2.6-2.9 (m, 10H) , 3.35 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.02 (m, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 4.6 (m, ÍH) , 6.65 (m, ÍH) , 7.35 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 7.68 (d, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 8.65 (s, 1H) , 10.45 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 542 y 544. La 4-cloro-6- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4- iloxiquinazolina utilizada como el material inicial, se prepara como sigue: Se agregan en porciones 3.6 g de azodicarboxilato de diterbutilo a una mezcla agitada de 3 g de 5 -hidroxi -6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 4.1 g de trifenilfosfina, 1.2 ml de 4 -hidroxitetrahidropirano y 50 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evapora y el residuo se agita en una solución metanólica saturada de amoníaco durante 7 horas. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y solución metanólica saturada de amoníaco, como eluyente. De esta manera se obtienen 2.3 g de 6-metoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (DMSOdg) 1.65-1.8 (m, 2H) , 1.8-1.9 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 3.92 (m, 2H) , 4.3 (m, ÍH) , 7.42 (d, 1H) , 7.6 (d, ÍH) , 7.9 (s, ÍH) , 11.8 (s amplio, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 277. Una mezcla de una porción de 1.9 g del material obtenido de esta manera, 1 ml de tiofenol, 1.4 g de carbonato de potasio y 20 ml de N-metilpirrolid-2-ona se agita y calienta a 200 °C durante 30 minutos. La mezcla se evapora. El residuo se disuelve en una mezcla de 25 ml de cloruro de metileno, 1 ml de metanol y 2 ml de ácido acético, y la solución se vierte sobre una columna de sílice y se eluye con una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol. El material que se obtiene de esta manera se tritura bajo dietiléter y el sólido resultante se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 1.65 g de 6-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (DMSOdg) 1-.7-1.9 (m, 4H) , 3.2-3.4 (m, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 4.3 (m, 1H) , 7.3 (d, ÍH) , 7.35 (d, 1H) , 7.85 (s, ÍH) , 9.55 (s amplio, ÍH) , 11.75 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 263. Una mezcla de una porción de 0.7 g del material obtenido de esta manera, 0.7 ml de piperidina y 10 ml de - anhídrido acético se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evapora. El residuo se disuelve en una mezcla 1:1 de metanol y 18 ml de agua y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisla, se lava con agua y se seca bajo vacío para proporcionar 0.54 g de 6-acetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (CDC13) 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 3.45 (m, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 4.4 (m, ÍH) , 7.5-7.6 (m, 2H) , 8.0 (s, ÍH) , 10.5 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 305. Una mezcla del material obtenido de esta manera, 0.93 g de trifenilfosfina, 0.515 ml de tetracloruro de carbono y 24 ml de 1, 2 -dicloroetano se agita y calienta a 70 °C durante 2.5 horas. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en 20 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtra y el filtrado se vierte sobre una columna de sílice y se eluye cada vez, con cloruro de metileno, una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo, así como una mezcla de 24:25:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol. De esta manera se obtiene 4-cloro-6-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina. Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la porción de nota [10] , inmediatamente anterior que se relaciona con la preparación de los materiales iniciales, se hacen reaccionar 1.12 g de 4-cloro-6-hidroxi-5-tetrahidropiran-4- iloxiquinazolina con 0.56 g de l-(3-hidroxipropil) -4-metilpiperazina para proporcionar 4-cloro-6-[3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.85-2.2 (m, 6H) , 2.32 (s, 3H) , 2.35-2.7 (m, 10H) , 3.42 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 4.65 (m, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) , 7.85 (d, 1H) , 8.9 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 421 y 423. [12] La base libre proporciona los siguentes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.82-2.18 (m, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 2.4- 2.7 (m, 10H) , 3.35 (m, 2H) , 4.02 (d, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 4.65 (m, ÍH) , 7.08 (m, ÍH) , 7.4 (d, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 7.7 (d, ÍH) , 8.68 (s, 1H) , 9.0 (s, ÍH) , 10.5 (s, 1H) ; espectro de masas : M+H+ 546 y 548. [13] La base libre proporcioan los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.92-2.15 (m, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 2.4-2.75 (m, 10H) , 3.35 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.02 (m, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 4.65 (m, ÍH) , 6.6 (m, 1H) , 7.5 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 8.35 (d, 1H) , 8.6 (s, 1H) , 10.28 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 586 y 588. [14] La 4-cloro-2-fluoro-5 -metoxianilina se describe en la solicitud de patente internacional WO 86/02642. La base libre del producto proporciona los siguientes datos : espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.1 (m, 4H) , 2.22 (d, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.32-2.62 (m, 10H) , 3.55 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.08 (m, 2H) , - 4.15 (t, 2H) , 4.7 (m, ÍH) , 6.52 (s, ÍH) , 6.82 (s, ÍH) , 7.15 (d, ÍH) , 8.6 (s, 1H) , 8.8 (d, ÍH) , 10.1 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 560 y 562. [15] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDCl3) 1.9-2.1 (m, 4H) , 2.22 (d, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.35-2.7 (m, 10H) , 3.6 (m, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 4.7 (m, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.82 (d, ÍH) , 7.25-7.35 (m, 2H) , 8.57 (s, 1H) , 8.77 (m, ÍH) , 10.02 (s, 1H) ; espectro de masas: M+H+ 574 y 576. [16] La 2-pirrolidin-l-il-5-metoxianilina se describe en la solicitud de patente internacional WO 85/01939. La base libre del producto proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.8-2.0 (m, 8H) , 2.2 (d, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.4-2.7 (m, 12H) , 3.1 (t, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.02 (m, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 4.7 (m, 1H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.65 (m, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 7.9 (d, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 9.82 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 577. [17] La libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.95 (m, 4H) , 2.18 (d, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.3-2.6 (m, 10H) , 3.55 (t, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 4.1 (t, 2H) , 4.68 (m, 1H) , 5.95 "(s, 2H) , 6.45 (s, 1H) , 6 . 6 (d, ÍH) , 6.78 (s, ÍH) , 6.85 (m, ÍH) , 8.02 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.68 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 522. [18] Los reactivos son 1.92 g de 7-benciloxi-5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-iloxi] -4-cloroquinazolina y 0.771 g de 6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilina y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se aisla el precipitado, se lava a su vez con isopropanol, acetato de etilo y dietiléter y se seca bajo vacío. El material obtenido de esta manera se disuelve en una solución 2M de cloruro de hidrógeno en dietiléter y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtiene el compuesto requerido como 2.4 g de la sal diclorhidrato la cual proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (DMSOdg) 1.4 (s, 9H) , 1.8-1.95 (m, 2H) , 2.02-2.1 (m, 2H) , 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 5.08 (m, ÍH) , 5.35 (s, 2H) , 6.12 (s, 2H) , 7.0-7.05 (m, 2H) , 7.12 (d, ÍH) , 7.22 (d, ÍH) , 7.3-7.6 (m, 5H) , 8.75 (s, ÍH) , 10.1 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 605 y 607. [19] Los reactivos son 7-acetoxi-4-cloro-5-ciclopentiloxiquinazolina y 2, 3 -metilendioxianilina. El precipitado de la mezcla de reacción se aisla, se disuelve en 20 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura bajo agua. El sólido que se obtiene de esta manera se lava con agua y se seca durante la noche bajo vacío. El producto proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (DMSOdg) 1.6-1.7 (m, 2H) , 1.7-1.9 (m, 2H) , 1.9-2.15 (m, 4H) , 5.1 (s amplio, ÍH) , 6.12 (s, 2H) , 6.63 (s, ÍH) , 32 6.65 (s, ÍH) , 6.72 (d, 1H) , 6.9 (m, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) , 9.8 (s, 1H) , 10.58 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 366.
Ejemplo 16 Diclorhidrato de 4- (2-yodoanilino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina Una mezcla de 0.08 g de 4-cloro-7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, 0.068 g de 2-yodoanilina, cloruro de hidrógeno 6M en 0.05 ml de isopropanol y 3 ml de isopropanol se agita y calienta a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se enfría a 0°C y se agrega dietiléter. El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. El sólido que se obtiene de esta manera se disuelve en cloruro de metileno y la solución se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La solución orgánica se vierte en una columna de sílice y se eluye con una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol, seguido por una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y una solución metanólica saturada de amoníaco. El material que se obtiene de esta manera se disuelve en dietiléter y se agrega cloruro de hidrógeno 6M en 0.1 ml de dietiléter. El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.081 g del compuesto del título, como la sal diclorhidrato, una porción de la cual se convierte a la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.1-2.4 (m, 6H) , 2.3 (s, 3H) , 2.8 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.6 (m, 1H) , 6.55 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 6.95 (t, ÍH) , 7.42 (t, ÍH) , 7.9 (d, 2H) , 8.5 (s, ÍH) , 9.5 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 491.
Ejemplo 17 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 16, se hace reaccionar la 4-cloroquinazolina apropiada con la anilina apropiada en presencia de cloruro de hidrógeno para proporcionar la sal diclorhidrato de cada uno de los compuestos descritos en la Tabla V, una porción de cada una de las cuales se convierte a la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3.
Tabla V - - Notas [1] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.4 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.75-2.9 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.55 (m, ÍH) , 6.5 (s, ÍH) , 6.82 (s, ÍH) , 7.28 (m, ÍH) , 7.42 (d, ÍH) , 8.35 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.8 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 433 y 435. [2] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.35 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.7-2.9 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.42-4.6 (m, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 6.82 (d, ÍH) , 7.4 (ra, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 8.3 (d, 1H) , 8.51 (s, ÍH) , 9.8 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 477 y 479. [3] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.1-2.25 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 2.85 (d amplio, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.5 (m, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 7.58 (m, ÍH) , 7.7 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 8.82 (d, ÍH) ,- espectro de masas: M+H+ 424 y 426. [4] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.4 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 2.8 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.55 (m, ÍH) , 6.5 (s, ÍH) , 6.8 (s, ÍH) , 7.1 (m, ÍH) , 7.35 (m, 1H) , 8.05 (m, ÍH) , 8.48 (s, ÍH) , 9.55 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 461 y 463. [5] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.0-2.15 (m, 2H1 , 2.2-2.4 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.8 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.5-4.6 (m, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 7.3 (m, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 8.5 (s, 1H) , 9.6 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 477 y 479. [6] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.0-2.2 (m, 2H) , 2.2-2.35 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 2.7-2.9 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.5-4.6 (m, 2H) , 6.55 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 7.15 (m, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 8.45 (s, 1H) , 8.55 (s, ÍH) , 9.68 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 521, 523 y 525. [7] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.0-2.15 (m, 2H) , 2.15-2.38 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.8 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.55 (m, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.82 (d, ÍH) , 7.02 (m, ÍH) , 7.35 (m, ÍH) , 7.36 (d, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.65 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 443 y 445. [8] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.0-2.15 (m, 2H) , 2.2-2.4 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.8 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.55 (m, 1H) , 6.5 (s, ÍH) , 6.8 (s, ÍH) , 7.15 (m, ÍH) , 7.42 (s, ÍH) , 7.95 (d, ÍH) , 8.48 (s, ÍH) , 9.55 (s, 1H) ; espectro de raasas: M+H+ 457 y 449. [9] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDCI3) 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.3 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.85 (d, 1H) , 3.9 (s, 3H) , 4.5 (m, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.82 (d, 1H) , 7.1-7.2 (m, 2H) , 8.58 (s, ÍH) , 8.75 (m, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 417-419. [10] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDCl3) 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.35 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 2.9 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.55 (m, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , A.25-7.35 (m, 2H) , 8.58 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 461 y 463. [11] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.12-2.28 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.5 (m, ÍH) , 6.5 (s, 1H) , 6.8 (s, ÍH) , 7.0-7.1 (m, 2H) , 8.55 (s, 1H) , 8.68 (m, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 417 y 419. [12] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.1-2.22 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 2.82 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 4.48 (m, ÍH) , 6.45 (d, ÍH) , 6.52 (m, ÍH) , 6.8 (m, 2H) , 8.45 (d, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 425. [13] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.1-2.25 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 2.7-2.9 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 4.5 (m, ÍH) , 6.45 (d, ÍH) , 6.5-6.6 (m, 2H) , 6.8 (d, ÍH) , 8.4 (d, 1H) , 8.5 (s, ÍH) , 9.85 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 425. [14] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.3 (m, 4H) , 2.27 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 4.5 (m, ÍH) , 6.5 (s, ÍH) , 6.8-6.9 (m, 3H) , 8.45 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 409. [15] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.3 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.85 (d, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 4.5 (m, 1H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.8 (m, 2H) , 7.0 (m, ÍH) , 8.6 (s, 1H) , 8.85 (d, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 429 y 431. [16] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.3 (m, 4H) , 2.29 - (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 4.52 (m, ÍH) , 6.5 (s, 1H) , 6.8 (s, ÍH) , 6.95 (m, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 8.55 (s, ÍH) , 8.65 (m, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 395. [17] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.4 (t, 3H) , 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.1-2.3 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) , 2.7-2.9 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.2 (c, 2H) , 4.4-4.55 (m, 1H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.8 (d, 1H) , 6.9 (m, ÍH) , 6.95-7.1 (m, 2H) , 8.38 (m, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.85 (s amplio, ÍH) ,- espectro de raasas : M+H+ 409. [18] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.05-2.35 (m, 6H) , 2.27 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.7-2.9 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.5-4.6 (m, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.8 (d, 1H) , 7.15 (m, ÍH) , 7.26 (m, ÍH) , 7.38 (m, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.7 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 411. [19] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.15-2.35 (m, 6H) , 2.27 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 2.82 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.55 (m, ÍH) , 6.52 (s, 1H) , 6.8 (s, ÍH) , 7.48 (m, 1H) , 7.75 (d, ÍH) , 8.3 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 441 y 443. [20] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.15-2.4 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.75 (s amplio, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.55 (s amplio, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.82 (s, 1H) , 7.1 (m, 1H) , 7.18 (d, ÍH) , 7.8 (s, ÍH) , 8.48 (s, 1H) , 9.1 "(s, 1H) ; espectro de masas : M+H+ 413 y 415. [21] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.15-2.25 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.25-2.38 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.7 (s amplio, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.6 (m, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 7.18 (m, ÍH) , 7.28 (m, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 9.35 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 413 y 415. [22] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.2-2.4 (m, 4H) , 2.27 (s, 3H) , 2.65-2.8 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.55 (m, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.8 (d, 1H) , 7.15-7.25 (m, 2H) , 7.6 (d, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 9.25 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 413 y 415. [23] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDCl3) 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.15-2.22 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.72 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 4.55 (m, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.7 (m, ÍH) , 6.8 (d, 1H) , 7.15 (d, ÍH) , 7.3 (d, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 9.3 (s, 1H) ; espectro de raasas: M+H+ 409. [24] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDCl3) 1.85-2.0 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.1-2.3 (m, 4H) , 2.28 (s,- 3H) , 2.72 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.5 (m, ÍH) , 5.1 (s, 1H) , 5.25 (s, ÍH) , 6.5 (s, ÍH) , 6.82 (s, ÍH) , 7.2 (t, ÍH) , 7.3 (d, ÍH) , 7.35 (t, ÍH) , 7.85 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.35 (s, 1H) . [25] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.45-1.6 (m 2H) , 1.8-1.95 (m, 2H) , 2.05-2.2 (m, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.4-2.55 (s amplio, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.25-4.35 (m, 2H) , 6.25 (d, 2H) , 6.4 (s, 1H) , 6.8 (s, ÍH) , 6.85 (d, 2H) , 7.2 (m, 1H) , 7.3 (m, ÍH) , 7.35 (m, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.25 (s amplio, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 430. [26] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.6 (m, 2H) , 1.7 (m, 4H) , 2.1 (m, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.2 (m, 2H) , 2.3 (m, 2H) , 2.7 (m, 2H) , 2.9 (m, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 4.6 (m, 1H) , 6.1 (d, ÍH) , 6.9 (d, ÍH) , 7.1-7.2 (m, 3H) , 8.02 (m, ÍH) , 8.52 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) ; espectro de raasas : M+H+ 448. [27] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.6-1.78 (m, 4H) , 1.85 (m, 4H) , 2.1 (m, 4H) , 2.65 (m, 4H) , 2.98 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.25 (m, 2H) , 5.02 (m, ÍH) , 6.4 (d, ÍH) , 6.45 (m, ÍH) , 6.82 (d, 1H) , 7.5 (d, 1H) , 7.85 (d, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 9.62 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 527 y 529. La 4-cloro-5-ciclopentiloxi-7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 1 g de 7-acetoxi-4-cloro-5-ciclopentiloxiquinazolina, 10 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco y 10 ml de metanol se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evapora y el residuo - se tritura bajo agua. El sólido resultante se aisla, se lava con agua y se seca bajo vacío para proporcionar 0.67 g de 4-cloro-5-ciclopentiloxi-7-hidroxiquinazolina; espectro de RMN (DMSOdg) 1.6-1.75 (m, 2H) , 1.75-1.85 (m, 2H) , 1.85-2.05 (m, 4H) , 5.0 (m, ÍH) , 6.72 (d, 1H) , 6.8 (d, ÍH) , 8.7 (s, 1H) ; espectro de raasas : M+H+ 265. Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hacen reaccionar 0.84 g de l,4-cloro-5-cíclopentiloxi-7-hidroquinazolina con 0.448 ml de 2-pirrolidin-1-iletanol. De esta manera se obtienen 0.82 g de 4-cloro-5-ciclopentiloxi-7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) uinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.65-2.12 (m, 12H) , 2.65 (m, 4H) , 2.97 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 4.9 (m, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 6.92 (d, ÍH) , 8.8 (s, 1H) ; espectro de raasas : M+H+ 362 y 364. [28] El producto de reacción se purifica por cromatografía en columna sobre sílice en fase inversa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua, acetonitrilo y una solución metanólica saturada de amoníaco, como eluyente. La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.6-1.75 (m, 2H) , 1.8 (m, 2H) , 1.8-1.95 (m, 8H) , 2.05 (m, 4H) , 2.65 (s. amplio, ÍH) , 2.95 (m, 2H) , 3.05 (s amplio, 4H) , 3.8 (s, 3H) , 4.25 (m, 2H) , 4.95 (m, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 6.65 (m, ÍH) , 6.8 (s, ÍH) , 7.1 (d, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.7 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 518. [29] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.65,-1.9 (m, 8H) , 1.9-2.15 (m, 4H) , 2.35 (m, 4H) , 2.65 (m, 4H) , 2.98 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.55 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 4.25 (m, 2H) , 5.0 (m, ÍH) , 6.6 (s, ÍH) , 6.8 (m, 2H) , 7.1 (s, ÍH) , 7.38 (d, ÍH) , 8.42 (s, 1H) , 9.3 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 548. La 2-morfolinometil-5-metoxianilina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 20 g de 4-metoxi-2-nitrotolueno, 23 g de N-bromosuccinimida, una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo y 100 ml de tetracloruro de carbono se calienta a reflujo durante 8 horas. La mezcla se diluye con 200 ml de cloruro de metileno y se lava en turno con una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y salmuera . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. De esta manera se obtienen 29 g de bromuro de 4-metoxi-2-nitrobencilo el cual se utiliza sin purificación adicional. Se agregan 2.8 ml de morfolina a una solución agitada de 4 g de bromuro de 4 metoxi-2 -nitrobencilo en 150 ml de dietiléter, la cual se enfría a 0°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. De esta manera se obtienen 4 g de 2-morfolinometil-5-metoxi-1 -nitrobenceno; espectro de RMN (CDC13) 2.4 (m, 4H) , 3.68 (m, 4H) , 3.7 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 7.1 (m, ÍH) , 7.35 (d, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) . Una mezcla del material obtenido de esta manera, paladio 10% en catalizador de carbón activado (0.2 g) y 100 ml de metanol se agita bajo una presión de una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta manera se obtienen_ 1.9 g de 2-morfolinometil-5-metoxianilina; espectro de RMN (CDC13) 2.4 (s amplio, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 3.7 (m, 4H) , 3.78 (s, 3H) , 4.75 (s amplio, 2H) , 6.2 (s, ÍH) , 6.25 (d, ÍH) , 6.9 (d, ÍH) . [30] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.7-1.8 (m, 2H) , 1.9 (s amplio, 4H) , 2.1 (m, 2H) , 2.65 (s amplio, 4H) , 3.0 (s amplio, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 5.0 (m, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 6.55 (d, ÍH) , 6.7 (d, 1H) , 6.8 (d, ÍH) , 6.98 (d, ÍH) , 8 .5 (s, ÍH) , 9.3 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 497 y 499. La 6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Se agregan a gotas 72.5 ml de cloruro de sulfurilo durante 1.7 horas a una mezcla agitada de 100 g de benzodioxol, 0.43 g de tricloruro de aluminio y 0.55 ml de sulfuro de difenilo. Una vez que la reacción se inicia con la producción de dióxido de azufre, la mezcla de reacción se enfría en un baño maría a una temperatura de aproximadamente 22 °C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción - se desgasifica bajo vacío y se filtra y el filtrado se destila a presión atmosférica utilizando columna de destilación Vigreux. De esta manera se obtiene 5-cloro-l, 3-benzodioxol ; p.e. 185-187°C; espectro de RMN (CDC13) 6.0 (s, 2H) ,- 6.7 (d, 1H) ; 6.75-6.9 (m, 2H) . Una mezcla de 4.92 ml de diisopropilamina y 100 ml de THF se enfría a -78 °C y se agrega a gotas n-butillitio (2.5 M en hexano, 14 ml) . La mezcla se agita a -78 °C durante 15 minutos. Se agregan a gotas 3.73 ml de 5-cloro-1,3-benzodioxol y la mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 30 minutos. Se burbujea dentro de la mezcla de reacción dióxido de carbono seco gaseoso, durante 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se permite que se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 1 hora adicional. Se agrega agua y el solvente orgánico se evapora. El residuo se acidifica a pH2 por la adición de una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. El sólido resultante se aisla y se lava en turno con agua y dietiléter. De esta manera se obtienen 5.4 g de ácido 5-cloro-l, 3 -benzodioxol-4-carboxílico espectro de RMN (DMSOdg) 6.15 (s, 2H) , ' 7.0 (m, 2H) , 13.7 (s amplio, ÍH) . Una porción de 1 g del material obtenido de esta manera se disuelve en 15 ml de 1,4-dioxano y 4 ml de terbutanol anhidro, 1.12 ml de difenilfosforilazida y 0.73 ml de trietilamina se agregan en turno. La mezcla resultante se agita y calienta a 100 °C durante 4 horas. La mezcla se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa 5% de ácido cítrico. La fase orgánica se lava en turno con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:1 de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) y acetato de etilo como eluyente. De esta manera se obtienen 1.1 g de 5-cloro-l, 3-benzodioxol-4-ilcarbamato de terbutilo; espectro de RMN (DMSOdg) 1.45 (s 9H) , 6.1 (s, 2H) , 6.85 (d, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) . Una mezcla del material obtenido de esta manera, 1.1 g, y 6 ml de ácido trifluoracético y 20 ml de cloruro de metileno se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio.
La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. De esta manera se obtienen 0.642 g de 6-cloro-2, 3 -metilendioxianilina; espectro de RMN (DMSOdg) 5.15 (s, 2H) , 6.0 (s, 2H) , 6.25 (d, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) . [31] Los reactivos son 0.44 g de 5- [N- (terbutoxicarbonil ) piperidin- 1 -ilmetoxi] -4 -cloro- 7 -metoxiquinazolina y 0.089 g de 6-cloro- (2 , 3-metilendioxi) anilina. Después de basificación y purificación por cromatografía en columna, el producto de reacción se suspende en una solución 2M de cloruro de hidrógeno en 15 ml de dietiléter y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. La sal diclorhidrato obtenida de esta manera proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (DMSOdg) 1.4-1.6 (m, 2H) , 1.95 (d, 2H) , 2.3-2.4 (m, ÍH) , 2.8-2.9 (m, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 4.4 (d, 2H) , 6.12 (s, 2H) , 6.95 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.07 (d, ÍH) , 7.11 (d, ÍH) , 8.74 (s, ÍH) , 8.8-9.0 (m, 2H) , 10.25 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 443 y 445. [32] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.8-1.9 (m, 4H) , 1.9-2.05 (m, 2H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.6-2.7 (m, 4H) ', 2.95 (m, 2H) , 3.6-3.7 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 6.6 (d, ÍH) , 6.71 (d, ÍH) , 6.84 (d, ÍH) , 6.97 (d, 1H) , 8.5 (s, ÍH) , 9.3 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 513 y 515. La 4-cloro-7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina utilizada como el material inicial se describe en la Nota [6] en el Ejemplo 19. [33] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.75-1.9 (m, 4H) , 1.9-2.15 (m, 4H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.55 (s amplio, 4H) , 2.65 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 4.8 (m, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 6.52 (d, ÍH) , 6.72 (d, 1H) , 6.82 (d, ÍH) , 6.97 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.26 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 527 y 529. La 4-cloro-7- (3 -pirrolidin-1-ilpropoxi) -5- - tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina utilizada como un material inicial se prepara como sigue: Utilizando un procedimiento análogo al descrito en la Nota [6] abajo en el Ejeraplo 19, se hacen reaccionar 0.112 g de 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con 0.0'62 g de 1- (3 -hidroxipropil) pirrolidina para proporcionar 0.125 g de 4-cloro-7- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.7-1.9 (m, 4H) , 1.95-2.2 (m, 6H) , 2.55 (s amplio, 4H) , 2.65 (m, 2H) , 3.65-3.75 (m, 2H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.6 (d, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 392 y 394. [34] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 2.1-2.2 (m, 2H) , 2.15-2.3 (m, 2H) , 3.52-3.65 (m, 2H) , 3.95-4.08 (m, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 6.05 (s, 2H) , 6.6 (d, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 6.9-7.0 (m, 2H) , 7 .3 -7 . 5 (m, 5H) , 8 . 55 (s , 1H) , 9 . 34 (s , ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 506 y 508 . La 7-benciloxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Se agregan en porciones 16.3 g de azodicarboxilato de diterbutilo a una mezcla agitada de 17 g de 7-benciloxi-5-hidroxi-3-pivaloiloximetil-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 5.4 g de 4-hidroxitetrahipropirano y 200 ml de cloruro de metileno que se han enfriado a 5°C. Se permite que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura con dietiléter. El sólido que se obtiene de esta manera se seca bajo vacío para proporcionar 12.5 g de 7-benciloxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (DMSOdg) 1.6-1.7 (m, 2H) , 1.85-1.95 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 3.9 (m, 2H) , 4.75 (m, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 6.7 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 7.9 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 353. Una mezcla de 9 g de 7-benciloxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 2.8 ml de cloruro de fosforilo, 11.4 ml de diisopropiletilamina y 130 ml de 1,2-dicloroetano se agita y calienta a 80 °C durante 3 horas. La mezcla se evapora para proporcionar 7-benciloxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina la cual se utiliza sin purificación adicional.
Ejemplo 18 Diclorhidrato de 4- (2, 6-dicloroanilino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4 -iloxi) quinazolina Se agrega hexametildisilazano de sodio (solución ÍM en THF; 0.65 ml) a una solución de 0.105 g de 2,6- dicloroanilina en 3 ml de DMF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agrega una solución de 0.1 g de 4-cloro-7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina en 8 ml de DMF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega una solución acuosa saturada 'de cloruro de amonio y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol, seguido por una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y una solución metanólica saturada de amoníaco. El material obtenido de esta manera se tritura con dietiléter. El sólido se aisla y se seca bajo vacío. El material obtenido de esta manera se disuelve en una mezcla de 2 ml de isopropanol y 2 ml de dietiléter y se agregan cloruro de hidrógeno 6M en 0.11 ml de isopropanol. La mezcla se evapora y el sólido residual se seca bajo vacío. De esta manera se obtiene el compuesto del título como 0.06 g de la sal diclorhidrato, una porción de la cual se convierte en la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos caracterizantes: espectro de RMN (CDCl3) 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.25 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.4 (m, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.65 (m, ÍH) , 6.55 (d, 1H) , 6.85 (d, ÍH) , 7.22 (m, ÍH) , 7.45 (d, 2H) , 8.5 (s, ÍH) , 9.3 (s, ÍH) ,- espectro de raasas: M+H+ 433 y 435.
Ejemplo 19 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 18, se hace reaccionar la 4-cloroquinazolina apropiada con la anilina apropiada en presencia de hexametildisilazano de sodio para proporcionar los compuestos descritos en la Tabla VI . Cada producto se purifica por medio de su sal diclorhidrato y, a menos que se establezca de otra manera, una porción de cada compuesto se convierte a la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3.
Tabla VI Notas [1] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.98-2.1 (m, 2H) , 2.22 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.4 (m, 2H) , 2.7 (s amplio, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.65 (m, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 7.25 (m, ÍH) , 7.52 (d, ÍH) , 8.48 (s, ÍH) , 9.15 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 495, 497 y 499. [2] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.82-2.05 (m, 2H) , 2.1-2.3 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 2.75 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.5 (m, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 7.55 (m, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 7.82 (d, ÍH) , 8.4 (s, ÍH) , 9.5 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 467 y 469. [3] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RM? (CDC13) 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.15-2.25 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.85 (s amplio, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.55 (m, ÍH) , 6.6 (d, ÍH) , 6.9 (d, 1H) , 7.88 (m, ÍH) , 8.0 (s, ÍH) , 8.3 (d, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 9.78 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 458. [4] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RM? (CDC13) 1.7-1.95 (m, 8H) , 2.05 (s amplio, 4H) , 2.65 (s amplio, 4H) , 2.95 (m, 2H),4.25 (m, 2H) , 5.02 (m, ÍH) , 6.6 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 7.2 (m, ÍH) , 7.5 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 9.1 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 549 y 551. [5] La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RM? (CDC13) 1.5-1.75 (m, 2H) , 1.75-1.9 (m, 6H) , 1.9-2.05 (m, 2H) , 2.05-2.15 (m, 2H) , 2.62 (s amplio, 4H) , 2.98 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 4.98 (m, ÍH) , 6 . 6 (s, 1H) , 6.85 (s, ÍH) , 7.55 (m, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 7.85 (d, 1H) , 8.45 (s, ÍH) , 9.45 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 521 y 523. [6] La sal diclorhidrato proporciona los siguientes datos: espectro de RM? (DMSOdg y CF3C02D) 1.82-2.2 (m, 8H) , 3.1- 3.3 (m, 2H) , 3.5 (t, 2H) , 3.6-3.75 (m, 4H) , 3.95 (d, 2H) , 4.6 (t, 2H) , 5.1 (m, ÍH) , 7.0 (d, ÍH) , 7.2 (d, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) , - - 7.95 (m, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 537 y 539. La 4-cloro-7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Se agregan 0.99 g de azodicarboxilato de diterbutilo a una mezcla agitada de 0.75 g de 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 1.14 g de trifenilfosfina, 0.372 g de 1- (2 -hidroxietil) pirrolidina y 20 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla se vierte en una columna de sílice y se eluye inicialmente con una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol seguido por una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco. De esta manera se obtienen 0.9 g de 4-cloro-7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.8-1.9 (m, 4H) , 1.9-2.05 (m, 2H) , 2.1-2.2 (m, 2H) , 2.6-2.7 (m, 4H) , 2.97 (m, 2H) , 3.65-3.75 (m, 2H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.7 (d, ÍH) , 6.96 (d, ÍH) , 9.81 (s, 1H) ; espectro de raasas : M+H+ 378 y 380. [7] La sal diclorhidrato proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (DMSOdg y CF3C02D) 1.85-2.2 (m, 8H) , 3.15-3.25 (m, 2H) , 3.5-3.65 (m, 2H) , 3.65-3.75 (m, 4H) , 4.0 (m, 2H) , 4.6 (t, 2H) , 5.15 (m, ÍH) , 7.0 (d, ÍH) , 7.22 (d, ÍH) , 7.73 (m, ÍH) , 7.87 (d, ÍH) , 8.88 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 565 y 567.
Ejemplo 20 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina Una mezcla de 0.35 g de 7-benciloxi-4- (2 -bromo-5-metoxianilino) -5-piperidin-4-iloxiquinazolina y 6 ml de ácido trifluoroacético se agita y calienta a 80 °C durante 5 horas. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en 12 ml de agua. La solución se vuelve básica hasta pH 8 por la adición de bicarbonato de sodio. El precipitado resultante se aisla, se lava con agua y acón acetato de etilo, y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.26 g del compuesto del título; espectro de RMN (DMSOdg) 1.95-2.15 (m, 2H) , 2.32 (d, 2H) , 3.05 (t, 2H) , 3.3-3.4 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 5.0 (m, ÍH) , 6.75 (m, 2H) , 6.85 (s, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 8.4 (s, ÍH) , 9.58 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 445 y 447.
Ejemplo 21 4- (2 -cloro-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, se hacen reaccionar 0.78 g de 7-benciloxi-4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con 5 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se tritura con dietiléter. El precipitado se aisla y el sólido se disuelve en una mezcla de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y metanol, como eluyente. De esta manera se obtienen 0.47 g del compuesto del título; espectro de RMN (DMSOdg) 1.8-1.9 (m, 2H) , 2.2 (d, 2H) , 3.52 (t, 2H) , 3.8 (s.. 3H) , 3.92 (m, 2H) , 4.95 (m, ÍH) , 6.7 (s, ÍH) , 6.75-6.85 (m, 2H) , 7.5 (d, ÍH) , 8.12 (d, ÍH) , 8.4 (s, ÍH) , 9.85 (s, 1H) ; espectro de masas : M+H+ 402 y 404.
Ejemplo 22 4- (2 -cloro-5-metoxianilino) -7- [ (2R) -2-hidroxi-3-morfolinopropoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Una mezcla de 0.08 g de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- [ (2R) -2 , 3-epoxipropoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 0.044 ml de morfolina, 1 ml de etanol y 1 ml de cloroformo se agita y calienta a 45 °C durante 16 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se evapora. El residuo se tritura bajo pentano. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar 0.08 g del compuesto del título; espectro de RMN (DMSOdg y CF3C02D) 1.9-2.05 (m, 2H) , 2.15 (d, 2H) , 3.1-3.45 (m, 5H) , 3.45-3.6 (m, 3H) , 3.7-3.9 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H) ; 3.9-4.1 (m, 2H) , 4.22 (m, ÍH) , 4.45 (m, ÍH) , 5.15 (m, 1H) , 6.95 (s, ÍH) , 7.02 (m, ÍH) , 7.15 (s, ÍH) , 7.5-7.6 (m, 2H) , 8.9 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 545 y 547. La 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- [ (2R) -2,3-epoxipropoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina utilizada como un material inicial se prepara como sigue: Se agregan en turno 0.213 g de fluoruro de cesio y 0.119 g de tosilato de (2R) -(-) -glicidilo a una solución de 0.19 g de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina en 2 ml de DMA, y la mezcla de reacción se agita y calienta a 50 °C durante 4.5 horas. La mezcla se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta manera se obtienen 0.155 g de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- [ (2R) -2, 3-epoxipropoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.25 (d, 2H) , 2.8 (m, ÍH) , 2.98 (m, ÍH) , 3.45 (s amplio, 1H) , 3.6 (t, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.95-4.1 (m, 3H) , 4.45 (m, ÍH) , 4.75 (m, ÍH) , 6.6-6.7 (m, 2H) , 6.85 (s, ÍH) , 7.32 (d, ÍH) , 8.2 (d, 1H) , 8.6 (s, ÍH) , 9.85 (s, 1H) ; espectro de raasas : M+H+ 458 y 460.
Ejemplo 23 4- (2 -cloro-5-metoxianilino) -7- [ (2R) -2-hidroxi-3- (4-metilpiperazin- 1-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22, se hacen reaccionar 0.07 g de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) - [ (2R) -2 , 3-epoxipropoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con 0.05 ml de 1-metilpiperazina para proporcionar 0.04 g del compuesto del título; espectro de RMN (DMSOdg) 1.8-1.9 (m, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.2 (d, 2H) , 2.25-2.6 (m, 10H) , 3.55 (t, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.92 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 4.2 (m, ÍH) , 4.9 (d, ÍH) , 5.1 (m, ÍH) , 6.8 (m, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 8.12 (d, ÍH) , 8.5 (s, 1H) , 9.9 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 558 y 560.
Ejemplo 24 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Una mezcla de 1.7 g de 7-acetoxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina, 1.1 g de 2-bromo-5-metoxianilina y 10 ml de isopropranol se agita y calienta a 80 °C durante 1 hora. El precipitado resultante se aisla, se lava con isopropanol y se seca bajo vacío para proporcionar 2 g de clorhidrato de 7-acetoxi-4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; espectro de RMN (DMSOdg y CF3C02D) 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.17 (d, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 3.5 (t, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.95 (m, 2H) , 5.1 (m, ÍH) , 7.0 (m, ÍH) , 7.32 (s, ÍH) , 7.42 (d, ÍH) , 7.5 (s, ÍH) , 7.7 (d, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 488 y 490. Una mezcla de una porción de 0.15 g del material obtenido de esta manera y 5 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura con agua. El sólido resultante se aisla y se seca bajo vacío para proporcionar 0.091 g del compuesto del título; y espectro de RMN (DMSOdg) 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.15 (d, 2H) , 3.52 (t, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.9 (m, 2H) , 4.95 (m, ÍH) , 6.7 (s, ÍH) , 6.75 (m, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 7.85 (d, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 9.65 (s, ÍH) , 10.58 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 446 y 448. La 7'-acetoxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue : Una solución de 1.52 g de 7-acetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona en 30 ml de 1, 2 -dicloroetano que contiene 0.51 ml de oxicloruro de fósforo y 2.17 ml de diisopropiletilamina se agita y calienta a 80°C durante 2 horas . La mezcla se evapora para proporcionar el material requerido el cual se utiliza sin purificación adicional .
Ejemplo 25 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5- tetrahidrofuran-3 -iloxiquinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, se hacen reaccionar 0.39 g de 7-benciloxi-4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-tetrahidrofuran-3 -iloxiquinazolina con 2.5 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se tritura bajo dietiléter. El precipitado se aisla y el sólido se disuelve en una mezcla de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta manera se obtienen 0.47 g del compuesto del título; espectro de RMN (DMSOdg y CF3C02D) 2.2-2.3 (m, ÍH) , 2.3-2.5 (m, 1H) , 3.8 (s, 3H) , 3.75-3.9 (m, ÍH) , 3.9-4.0 (m, 2H) , 4.2 (d, ÍH) , 5.5 (m, 1H) , 6.8 (s, ÍH) , 6.92 (s, ÍH) , 7.02 (m, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 8.85 (s, 1H) ; espectro de raasas: M+H+ 388 y 390.
Ej emplo 26 4- (2 -cloro-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, se hacen reaccionar 0.33 g de 7 -benciloxi -4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5-isopropoxiquinazolina con ácido trifluoroacético. De esta manera se obtienen 0.17 g del compuesto del título; espectro de RMN (DMSOdg y CF3C02D) 1.55 (d, 6H) , 3.85 (s, 3H) , 5.1 (m, ÍH) , 6.8 (s, ÍH) , 6.92 (s, ÍH) , 7.0 (m, ÍH) , 7.58 (d, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 8.85 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 360 y 362.
Ejemplo 27 Diclorhidrato de 4- (benzofuran-7-ilamino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hacen reaccionar 4-cloro-7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina con 7-aminobenzofurano para proporcionar el compuesto del título, una porción del cual se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre; espectro de RMN (CDC13) 2.15-2.35 (m, 6H) , 2.32 (s, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.6 (m, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 7.25-7.4 (ra, 2H) , 7.68 (d, ÍH) , 8.58 (d, 1H) , 8.6 (s, ÍH) , 10.25 (s amplio, ÍH) ,- espectro de masas : M+H+ 405. El 7-aminobenzofurano utilizado como el material inicial se prepara como sigue: Se agregan en gotas 0.45 ml de hidrato de hidrazina a una mezcla agitada de 7-nitrobenzofurano (J. Med. Chem. , 1988, 31, 1934; 0.5 g) , 0.02 g de níquel Raney y 9 ml de metanol, que ha sido calentado a 55°C. La mezcla resultante se calienta a 35 reflujo durante 30 minutos. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se evapora. El residuo se divide entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 0.4 g de 7-aminobenzofurano como un aceite; espectro de RMN (DMSOdg) 5.25 (s amplio, 2H) , 6.55 (d, ÍH) , 6.8 (m, 2H) , 6.9 (t, 1H) , 7.85 (d, 1H) .
Ejemplo 28 Diclorhidrato de 4- (3 -clorobenzofuran-7-ilamino) -7-[3- (4-metilpipßrazin-1-il) ropoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hace reaccionar 4-cloro-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) ropoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con 7-amino-3-clorobenzofurano para proporcionar el compuesto del título, una porción del cual se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar la base libre; espectro de RMN (CDC13) 2.07 (m, 2H) , 2.1 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.35-2.68 (m, 10H) , 3.6 (t, 2H) , 4.0-4.2 (m, 4H) , 4.75 (m, 1H) , 6.52 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 7.35 (m, 2H) , 7.65 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) , 8.7 (d, 1H) , 10.3 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 522 y 524.
Ejemplo 29 Diclorhidrato de 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -7- (3 -piperazin-1-ilpropoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Una mezcla de 0.12 g de 4- (2 , 4-dicloro-5-metoxianilino) -7- [3- (4-terbutoxicarbonilpiperazin-l-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y 2 ml de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura con dietiléter. El sólido resultante se aisla y se seca bajo vacío. El sólido se disuelve en dietiléter y se agrega cloruro de hidrógeno 6M gaseoso en 0.5 ml de dietiléter. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.112 g del compuesto del título; espectro de RMN (DMSOdg y CF3C02D) 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.15 (d, 2H) , 2.28-2.4 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 3.4-3.9 (m, 10H) , 3.92 (s, 3H) , 3.95 (m, 2H) , 4.39 (t, 2H) , 5.2 (m, ÍH) , 7.0 (d, ÍH) , 7.2 (d, 1H) , 7.78 (s, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 562 y 564. •La 4- (2 , 4-dicloro-5-metoxianilino) -7- [3- (4-terbutoxicarbonilpiperazin-1-il ) propoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 12, se hacen reaccionar 0.109 g de 4- (2 , 4-dicloro-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina con 0.074 g de l-terbutoxicarbonil-4- (3- hidroxipropil) piperazina para proporcionar 0.12 g de 4- (2,4-dicloro-5-metoxianilino) -7- [3- (4-terbutoxicarbonilpiperazin-l-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina.
Ejemplo 30 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -7-piperidin-4-ilrmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Una mezcla de 0.11 g de 4- (2 , 4-dicloro-5-metoxianilina) -7- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y 2 ml de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura con dietiléter. El sólido resultante se aisla y se seca bajo vacío. El sólido se disuelve en dietiléter y se agrega cloruro de hidrógeno 6M gaseoso en 0.5 ml de dietiléter. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtiene la sal diclorhidrato del compuesto del título. El sólido se disuelve en cloruro de metileno y se agregan algunas gotas de una solución metanólica saturada de amoníaco. La solución se vierte sobre una columna de cromatografía rellenada con sílice y se eluye con una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco. De esta manera se obtienen 0.08 g del compuesto del título; espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.1 (m, 2H) , 1.95 (d, 2H) , 1.9-2.15 (m, 3H) , 2.52 (d, 2H) , 2.7 (m, 2H) , 3.2 (d, 2H) , - 3.6 (m, 2H) , 3.9-4.0 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.1 (td, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.6 (d, 1H) , 6.85 (m, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 8.4 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 533 y 535. La 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -7- (1-terbutoxicarboniIpiperidin-4-ilmetoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 12, se hacen reaccionar 0.109 g de 4- (2 , 4-dicloro-5-metoxianilino) -7-hidroxi-5 -tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina con 0.065 g de l-terbutoxicarbonilpiperidin-4-ilmetanol para proporcionar 0.11 g de 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -7- (1-terbutoxicarboniIpiperidin-4-ilmetoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina.
E emplo 31 Diclorhidrato de 4- (6-cloro-2,3-metilendioxianilino) -7-fluoro-5-piperidin-4-iloxiquinazolina Una mezcla de 0.12 g de diclorhidrato de 5- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4 -iloxi) -4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7-fluoroquinazolina y una solución 2M de cloruro de hidrógeno en 5 ml de dietiléter se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.086 g del compuesto del título; espectro - 3 - de RMN (DMSOdg) 2.1-2.3 (m, 4H) , 3.0-3.15 (m, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 5.1 (m, ÍH) , 6.12 (s, 2H) , 7.01 (d, ÍH) , 7.1 (d, 1H) , 7.3 (d, ÍH) , 7.53 (d, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 9.05 (s amplio, ÍH) , 9.3 (s amplio, ÍH) , 9.95 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 417 y 419. El diclorhidrato de 5- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) -4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7-fluoroquinazolina utilizado como el material inicial se prepara como sigue: Se agrega en porciones hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral; 0.55 g) a una solución de 1.65 g de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terbutilo en 10 ml de DMF y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agrega 1 g de 5-7-difluoro-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vierte en 100 ml de agua y, con agitación vigorosa, se agrega ácido acético glacial para acidificar la mezcla a pH 5. El sólido resultante se aisla, se lava con agua y con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 1.4 g de 5- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) -7-fluoro-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (CDCl3) 1.47 (s, 9H) , 1.94 (m, 4H) , 3.5-3.8 (m, 4H) , 4.7 (m, ÍH) , 6.68 (m, ÍH) , 7.0 (m, ÍH) , 7.9 (s, 1H) , 10.55 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 364.
Una mezcla de 0.15 g de 5- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) -7-fluoro-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 0.216 g de trifenilfosfina, 0.12 ml de tetracloruro de carbono y 5 ml de 1, 2 -dicloroetano se agita y calienta a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. De esta manera se obtienen 0.1 g de 5- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) -4 -cloro-7-fluoroquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.48 (s, 9H) , 2.0 (m, 4H) , 3.5-3.7 (m, 4H) , 4.8 (m, ÍH) , 6.8 (m, ÍH) , 7.3 (m, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 382 y 384. Una mezcla del material obtenido de esta manera, 0.049 g de 6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilina, cloruro de hidrógeno 5M en una gota de isopropanol y 1 ml de isopropanol se agita y calienta a 50 °C durante 15 minutos y después a 80 °C durante 45 minutos. El precipitado se aisla, se lava en turno con isopropanol, acetato de etilo y dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.065 g de diclorhidrato de 5- (1-terbutoxicarboniIpiperidin-4-iloxi) -4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7-fluoroquinazolina; espectro de RMN (DMSOdg) 1.4 (s, 9H) , 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.0-2.15 (m, 2H) , 3.05 (s amplio, 2H) , 3.9 (d, 2H) , 5.05 (m, ÍH) , 6.11 (s, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 7.16 (d, ÍH) , 7.2 (m, ÍH) , 7.52 (d, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) , 9.92 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 517 y 519.
Ejemplo 32 Diclorhidrato de 4- (6-cloro-2, 3-metilendioxianilino) - 5-piperidin-4 - iloxiquinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 31, se hacen reaccionar 0.14 g de 5- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) -4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) quinazolina con cloruro de hidrógeno para proporcionar 0.113 g del compuesto del titulo; espectro de RMN (DMSOdg) 2.15-2.34 (m, 4H) , 3.15 (m, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 5.17 (m, 1H) , 6.17 (s, 2H) , 7.07 (d, ÍH) , 7.16 (d, ÍH) , 7.58 (m, ÍH) , 8.06 (m, ÍH) , 8.88 (s, ÍH) , 9.14 (s amplio, ÍH) , 9.32 (s amplio, ÍH) , 10.28 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 399 y 401. El diclorhidrato de 5- (1 -terbutoxicarbonilpiperidin-4 -iloxi) -4- (6 -cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) quinazolina utilizado como el material inicial se prepara como sigue utilizando procedimientos análogos a los descritos en la porción del Ejemplo 31 que se relaciona con la preparación de los materiales iniciales: Se hacen reaccionar 0.33 g de 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de terbutilo con 0.18 g de 5-fluoro-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona para proporcionar 0.39 g de 5- (1-terbutoxicarboniIpiperidin-4 -iloxi) -3 , 4-dihiroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (CDC13) 1.5 (s, 9H) , 1.9-2.0 (m, 4H) , 3.52 (m, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 4.72 (ra, 1H) , 6.95 (d, ÍH) , 7.32 (d, ÍH) , 7.65 (m, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 10.22 (s amplio, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 346. Se hacen reaccionar 0.31 g de 5- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) -3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono para proporcionar 0.156 g de 5- (l-terbutoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) -4-cloroquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.5 (s, 9H) , 1.9-2.1 (m, 4H) , 3.5-3.8 (m, 4H) , 4.8 (m, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 7.82 (m, ÍH) , 8.95 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 364 y 366; y una porción de 0.124 g del material obtenido de esta manera y 0.064 g de 6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilina se hacen reaccionar para proporcionar 0.14 g de diclorhidrato de 5- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4 -iloxi) -4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) quinazolina; espectro de RMN (DMSOdg) 1.4 (s, 9H) , 1.85-2.0 (m, 2H) , 2.1 (m, 2H) , 2.95-3.2 (m, 2H) , 3.92 (d, 2H) , 5.1 (m, ÍH) , 6.15 (s, 2H) , 7.08 (d, ÍH) , 7.15 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 8.05 (m, 1H) , 8.86 (s, ÍH) , 10.35 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 499 y 501.
Ejemplo 33 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7-metoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina Una mezcla de 2.39 g de diclorhidrato de 5- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) -4- (6-cloro-2, 3- - metilendioxianilino) -7 -metoxiquinazolina, 10 ml de ácido trifluoroacético y 35 ml de cloruro de metileno se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta manera se obtienen 1.44 g del compuesto del título; espectro de RMN (CDC13) 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.15-2.3 (m, 2H) , 2.75-2.9 (m, 2H) , 3.1-3.2 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.65 (m, 1H) , 6.0 (s, 2H) , 6.46 (d, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.91 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.21 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 429 y 431. El diclorhidrato de 5- (1-terbutoxicarbonilpiperidin- 4-iloxi) -4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7-metoxiquinazolina utilizado como el material inicial se prepara como sigue: Se agregan en porciones 1.13 g de azodicarboxilato de di-terbutilo a una mezcla agitada de 1 g de 5 -hidroxi-7-metoxi-3-pivaloiloximetil-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 0.788 g de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terbutilo, 1.28 g de trifenilfosfina y 15 ml de cloruro de metileno el cual se ha enfriado a 10 °C. Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agite durante 1 hora. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en 25 ml de metanol. Se agregan 0.2 g de hidróxido de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 47:50:3 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol, como eluyente. De esta manera se obtienen 1.09 g de 5- (l-terbutoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) -7-metoxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (CDC13) 1.5 (s, 9H) , 1.87-2.0 (m, 4H) , 3.48-3.6 (m, 2H) , 3.6-3.75 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.65 (m, ÍH) , 6.5 (d, ÍH) , 6.77 (d, 1H) , 7.91 (s, ÍH) , 10.7 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 376. Utilizando un procedimiento análogo al descrito en la porción del Ejemplo 31 que se relaciona con la preparación de los materiales iniciales, se hace reaccionar 1 g de 5- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) -7-metoxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono para proporcionar 0.8 g de 5- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) -4 -cloro-7-metoxiquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.5 (s, 9H) , 1.9-2.1 (m, 4H) , 3.5-3.7 (m, 4H) , 3.96 (s, 3H) , 4.72 (m, 2H) , 6.6 (d, 1H) , 6.98 (d, ÍH) , 8.82 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 394 y 396. Utilizando un procedimiento análogo al descrito en la porción del Ejemplo 31 que se relaciona con la preparación de - - los materiales iniciales, se hacen reaccionar 0.14 g de 5- (1-terbutoxicarboniIpiperidin-4-iloxi) -4-cloro-7 -metoxiquinazolina y 0.064 g de 6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilina para proporcionar 0.17 g de diclorhidrato de 5- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4 -iloxi) -4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7-metoxiquinazolina; espectro de RMN (DMSOdg) 1.42 (s, 9H) , l._8-2.0 (m, 2H) , 2.0-2.15 (m, 2H) , 3.0-3.2 (m, 2H) , 3.85-3.95 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 5.1 (m, ÍH) , 6.96 (d, ÍH) , 7.05 (d, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 8.78 (s, ÍH) , 10.1 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 529 y 531.
Ejemplo 34 4- (6-cloro- 2 , 3 -metilendioxianilino) -7-hidroxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina Una mezcla de 2.3 g de diclorhidrato 7-benciloxi-5- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-iloxi] -4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) quinazolina y 28 ml de ácido trifluoroacético se agita y calienta a 80 °C durante 6 horas. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en agua y la solución se vuelve básica a pHIO por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se aisla, se lava con agua y se seca bajo vacío. De esta manera se obtiene 1.1 g del compuesto del título; espectro de RMN (DMSOdg) 1.6-1.8 (m, 2H) , 2.0-2.15 (m, 2H) , 2.65-2.75 (m, 2H) , 2.9-3.05 (m, - 2H) , 4.8 (m, ÍH) , 6.1 (s, 2H) , 6.62 (s, ÍH) , 6.7 (s, 1H) , 6.92 (d, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 8.25 (s, 1H) , 9.2 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 415 y 417.
Ejemplo 35 5- [N- (tßrbutoxicarbonil)piperidin-4-iloxi] -4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7-hidroxiquinazolina Una mezcla de 1.4 g de 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7-hidroxi-5-piperidin-4 -iloxiquinazolina, 0.737 g de dicarbonato de diterbutilo y 14 ml de DMF se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta manera se obtienen 1.2 g del compuesto del título; espectro de RMN (CDC13) 1.5 (s, 9H) , 1.7-1.9 (m, 2H) , 2.0-2.15 (m, 2H) , 3.0-3.15 (m, 2H) , 3.8-3.95 (m, 2H) , 4.6 (m, ÍH) , 6.02 (s, 2H) , 6.55 (s, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 6.98 (m, 2H) , 8.4 (s, ÍH) , 9.4 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 515 y 517.
Ejemplo 36 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -5-piperidin-4-iloxi-7- (2, 2 ,2-trifluoroetoxi) quinazolina Una mezcla de 0.15 g de 5- [N-(terbutoxicarbonil) piperidin-4 -iloxi] -4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7-hidroxiquinazolina, 0.089 g de 4-toluensulfonato de 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 0.1 g de carbonato de potasio y 3 ml de DMF se agita y calienta a 95 °C durante 24 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN y con salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio. La solución orgánica se filtra y se agregan 2 ml de una solución 6N de cloruro de hidrógeno en dietiléter. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evapora. El residuo se disuelve en 3 ml de cloruro de metileno y se agrega 1 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 19.1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. De esta manera se obtienen 0.061 g del compuesto del título; espectro de RMN (CDC13) 1.85-2.0 (m, 2H) , 2.3 (m, 2H) , 2.8-2.95 (m, 2H) , 3.1-3.3 (m, 2H) , 4.5 (ra, 2H) , 4.72 (m, ÍH) , 6.08 (s, 2H) , 6.6 (d, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 6.82 (d, ÍH) , 7.0 (d, ÍH) , 8.58 (s, 1H) , 9.32 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 497 y 499.
Ejemplo 37 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina Se agregan 0.049 g de 4-hidroxi-1-metilpiperidina a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral, 0.043 g) en 2 ml de DMF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. La sal diclorhidrato de 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -5-fluoroquinazolina se trata con una solución metanólica saturada de amoníaco para proporcionar 0.1 g de la base libre, la cual se agrega a la solución mencionada antes de la sal de sodio de 4 -hidroxi-1-metilpiperidina. La mezcla resultante se agita y calienta a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 25:24:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. De esta manera se obtienen 0.054 g de 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.1-2.25 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.7 (s amplio, 2H) , 4.65 (m, ÍH) , 6.01 (s, 2H) , 6.7 (d, ÍH) , 6.8 (d, 1H) , 6.85 (d, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 7.6 (m, ÍH) , 8.56 (s, ÍH) , 9.5 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 413 y 415.
El diclorhidrato de 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -5-fluoroquinazolina utilizado como el material inicial se prepara como sigue utilizando procedimientos análogos a los descritos en la porción del Ejemplo 31 que se relaciona con la preparación de materiales iniciales : De esta manera, se hacen reaccionar 2 g de 5-fluoro-3 ,4-dihidroquinazolin-4-ona con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono para propocionar 1.34 g de 5 -fluoro-4-cloroquinazolina; espectro de RMN (CDC13) 7.4-7.5 (m, ÍH) , 7.9-8.0 (m, 2H) , 9.1 (s, ÍH) ; y una porción de 0.4 g del material obtenido de esta manera y 0.413 g de 6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilina se hace reaccionar para proporcionar 0.73 g de diclorhidrato de 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -5-fluoroquinazolina; espectro de RMN (DMSOdg) 6.18 (s, 2H) , 7.05 (d, ÍH) , 7.12 (d, ÍH) , 7.7 (m, 1H) , 7.85 (d, ÍH) , 8.12 (m, ÍH) , 8.87 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 318 y 320.
Ejemplo 38 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7-isopropoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina Se agrega en porciones 0.087 g de triacetoxiborohidruro de sodio a una mezcla agitada de 0.125 g de 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7-isopropoxi-5- - piperidin-4-iloxiquinazolina, formaldehído acuoso (13N, 0.042 ml) , 0.019 ml de ácido acético, 5 ml de cloruro de metileno y 2 mi de metanol, y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 minutos. La mezcla se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 0.11 g del compuesto del título; espectro de RMN (CDC13) 1.42 (d, 6H) , 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.25 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.7-2.8 (m, 2H) , 4.6 (m, ÍH) , 4.72 (m, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.75 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.99 (d, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 9.3 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 471 y 473.
Ejemplo 39 Diclorhidrato de 4- (6-cloro-2,3-metilendioxianilino) -5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 37, se hace reaccionar N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4-ilmetanol con 0.1 g de 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -5-fluoroquinazolina. El producto que se obtiene de esta manera se disuelve en una solución 2M de cloruro de hidrógeno en 20 ml de dietiléter y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura bajo dietiléter. El sólido obtenido de esta manera se lava con dietiléter y se - seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.121 g del compuesto del título; espectro de RMN (DMSOdg) 1.5-1.6 (m, 2H) , 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.3-2.4 (m, 1H) , 2.8-2.9 (m, 2H) , 3.3 (d, 2H) , 4.42 (d, 2H) , 6.15 (s, 2H) , 7.07 (d, ÍH) , 7.15 (d, ÍH) , 7.53 (m, 2H) , 8.06 (m, ÍH) , 8.87 (s, ÍH) , 10.57 (s amplio, 1H) ; espectro de masas : M+H+ 413 y 415.
Ejemplo 40 Diclorhidrato de 4- (6-cloro-2,3-metilendioxianilino) -5- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 38, se hace reaccionar 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina (que se obtiene de la sal diclorhidrato por trituración bajo una solución metanólica saturada de amoníaco) y se hace reaccionar con formaldehído acuoso y triacetoxiborohidruro de sodio. El producto de reacciónn, obtenido como la base libre, se tritura bajo una solución 2M de cloruro de hidrógeno en dietiléter. El precipitado resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtiene el compuesto del título, una porción del cual se convierte a la base libre por trituración bajo una solución metanólica saturada de amoníaco. La base libre proporciona los siguientes datos: espectro de RMN (CDC13) 1.35-1.55 (m, 2H) , 1.9-2.1 (m, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.9 (d, 2H) , 4.12 (d, 2H) , 6.04 (s, 2H) , 6.75 (d, ÍH) , 6.9 (d, ÍH) , - 6 . 98 (d, ÍH) , 7 . 48 (d, ÍH) , 7 . 64 (m, ÍH) , 8 . 62 (s , ÍH) , 9 . 38 (s , ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 427 y 429 .
Ejemplo 41 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7- (3-piperidinopropoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Una mezcla de 0.536 g de 7- (3-bromopropoxi) -4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 0.12 ml de piperidina, 0.4 g de carbonato de potasio y 2 ml de DMF se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura con cloruro de metileno. La mezcla se filtra y el filtrado se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando inicialmente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y cloruro de metileno y después una mezcla 10:9:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco, como eluyente. De esta manera se obtienen 0.53 g del compuesto del título; espectro de RMN (CDC13) 1.4-1.5 (m, 2H) , 1.55-1.7 (m, 4H) , 1.9-2.1 (m, 4H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.4 (m, 4H) , 2.5 (m, 2H) , 3.6-3.7 (m, 2H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 4.8 (m, 1H) , 6.08 (s, 2H) , 6.52 (d, 1H) , 6.75 (d, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 7.0 (d, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 9.35 (s, ÍH) ,- espectro de masas: M+H+ 541 y 543. La 7- (3-bromopropoxi) -4- (6-cloro-2, 3-metilendioxianilino) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Se agregan 1.66 g de azodicarboxilato de diterbutilo a una mezcla agitada de 1.5 g de 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 0.49 ml de bromopropan-1-ol , 1.9 g de trifenilfosfina y 20 ml de cloruro de metileno, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega una segunda porción de 1.66 g de azodicarboxilato de diterbutilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando inicialmente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y cloruro de metileno, y después una mezcla 25:24:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material obtenido de esta manera se tritura bajo dietiléter. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío para proporcionar 0.536 g del material inicial requerido.
Ejemplo 42 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 41, se hace reaccionar la quinazolina sustituida con haloalcoxi apropiada con la amina apropiada para proporcionar el compuesto descrito en la Tabla VII.
- Tabla VII Nota [1] Se utiliza como la amina 4-hidroxipiperidina. El producto proporciona los siguientes datos : espectro de RMN (CDC13) 1.5-1.7 (m, 2H) , 1.85-2.05 (m, 6H) , 2.05-2.25 (m, 4H) , 2.5 (m, 2H) , 2.8 (m, 2H) , 3.55-3.65 (m, 2H) , 3.6 (m, 1H) , 3.95-4.05 (m, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 6.5 (s, ÍH) , 6.7 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.25 (s , ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 557 y 559 .
- - Ejemplo 43 4- (6 -cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7-piperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Una mezcla de 0.25 g de 7- [N-(terbutoxicarbonil) piperidin-4-ilraetoxi] -4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 1 ml de ácido trifluoroacético y 1 ml de cloruro de metileno se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 93:7 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. El material obtenido de esta manera se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa de hidróxido de amonio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. De esta manera se obtienen 0.07 g del compuesto del título; espectro de RMN (CDC13 y D20) 1.5-1.7 (m, 2H) , 1.9-2.1 (m, 4H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.8 (m, 2H) , 3.32 (d, 2H)", 3.65 (m, 2H) , 3.9-4.1 (m, 3H) , 4.8 (m, 1H) , 6.08 (s, 2H) , 6.52 (s amplio, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 6.8 (s, ÍH) , 6.98 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 513 y 515.
Ejemplo 44 4- (6-cloro-2,3-metilendioxianilno) -7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -5- etrahidropiran-4-iloxiquinazolina Una mezcla de 0.25 de 7- [N- (terbutoxicarbonil) piperidin-4 -ilmetoxi] -4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, una solución acuosa concentrada de formaldehído (37%, 0.5 ml) y 5 ml de ácido fórmico se agita y calienta a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. El material obtenido de esta manera se divide entre cloruro de metileno y una solución acuosa de hidróxido de amonio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. De esta manera se obtienen 0.1 g del compuesto del título; espectro de RMN (CDC13) 1.4-1.6 (m, 2H) , 1.75-1.9 (m, 3H) , 1.9-2.1 (m, 4H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.9 (d, 2H) , 3.6-3.7 (m, 2H) , 3.95 (d, 2H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 4.75 (m, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 6.81 (d, ÍH) , 6.97 (d, 1H) , 8.5 (s, ÍH) , 9.26 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 527 y 529.
Ejemplo 45 4- (6-cloro-2, 3-metilendioxianilino) -7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Se agregan en turno, 0.46 g de fluoruro de cesio y 0.275 g de tosilato de (2R) -(-) -glicidilo a una solución de 0.416 de 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina en 5 ml de DMF, y la mezcla - de reacción se agita y calienta a 60° durante 2 horas y a 70 °C durante 1.5 horas adicionales. La mezcla se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta manera se obtienen 0.36 g del compuesto del título; espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.8 (m, ÍH) , 2.98 (m, 1H) , 3.42 (m, ÍH) , 3.6-3.7 (m, 2H) , 3.95-4.1 (m, 3H) , 4.45 (m, ÍH) , 4.8 (m, ÍH) , 6.02 (s, 2H) , 6.59 (m, 12H) , 6.72 (d, 1H) , 6.81 (d, ÍH) , 6.97 (d, 1H) , 8.5 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) ; espectro de masas: M+H+ 472 y 474.
Ejemplo 46 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7- [3- (4-cianometilpiperazin-1-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Una mezcla de 1.3 g de 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7- (3-piperazin-l-ilpropoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 0.167 ml de 2-cloroacetonitrilo, 0.036 g de yoduro de sodio, 0.331 g de carbonato de potasio y 15 ml de DMF se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre silice utilizando una mezcla 10:9:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y etanol como eluyente. De esta manera se obtienen 0.69 g del compuesto del título; espectro de RMN (CDC13) 1.85-2.0 (m, 4H) , 2.1 (m, 2H) , 2.4-2.5 (m, 6H) , 2.5-2.6 (m, 4H) , 3.42 (s, 2H) , 3.5-3.6 (m, 2H) , 3.9-4.0 (m, 2H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 4.7 (m, ÍH) , 6.0 (s, 2H) , 6.42 (s, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 6.78 (d, ÍH) , 6.9 (d, ÍH) , 8.42 (s, 1H) , 9.2 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 581 y 583.
Ejemplo 47 Diclorhidrato de 4- (6-clorobenzofuran-7 -ilamino) -7-(2 -pirrolidin-1-iletoxi) -5-ciclopentiloxiquinazolina Se agrega hexametildisilazano de sodio (solución ÍM en THF; 0.55 ml) a una solución de 0.093 g de 7-amino-6-clorobenzofurano en 3 ml de DMF, la cual se enfría a 10 °C y la mezcla se agita a 10°C durante 5 minutos. Se agrega una solución de 0.1 g de 4-cloro-5-ciclopentiloxi-7- (2-pirrolidin-1-iletoxi) quinazolina en 8 ml de DMF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material que se obtiene de esta manera se disuelve en dietiléter y se agrega 0.1 ml de cloruro de hidrógeno 6M en isopropanol. La mezcla se agita durante 5 minutos y después se evapora. De esta manera se obtiene el compuesto del título como 0.095 g de la sal diclorhidrato, una porción de la cual se convierte en la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos caracterizantes: espectro de RMN (CDC13) 1.55-1.75 (m, 4H) , 1.75-1.95 (m, 4H) , 2.08 (m, 2H) , 2.6-2.75 (m, 4H) , 3.0 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 5.05 (m, 1H) , 6.6 (d, 1H) , 6.8 (d, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 7.38 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.6 (d, ÍH) , 8.42 (s, 1H) , 9.5 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 493 y 495. El 7-amino-6-clorobenzofurano utilizado como el material inicial se prepara como sigue: Se agrega hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral; 4.6 g) a una solución agitada de 18 g de ácido 6-cloroantranílico en 100 ml de DMF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregan 10 ml de yoduro de etilo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava a su vez con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 4:1 de éter de petróleo (p.e. 60-80°C) y acetato de etilo como eluyente. De esta manera se obtienen 15.8 g de 6-cloroantranilato de etilo como un aceite; espectro de RMN (DMSOdg) 1.3 (t, 3H) , 4.3 (c, 2H) , 5.7 (s amplio, 2H) , 6.6 (d, ÍH) , 6.7 (d, ÍH) , 7.1 (t, ÍH) . Una solución de 4.5 g de nitrito de sodio en 100 ml de agua se agrega a gotas durante 5 minutos a una suspensión agitada de 12.7 g de 6-cloroantranilato de etilo en una mezcla de 27.9 ml de ácido sulfúrico concentrado, 38 ml de agua y 76 g de hielo. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 20 minutos adicionales y después se calienta a 120 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se vierte en una mezcla de hielo y agua y el producto se extrae con dietiléter. La fase orgánica se lava en turno con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 4:1 de éter de petróleo (p.e. 60-80°C) y cloruro de metileno como eluyente). De esta manera se obtienen 9.8 g de 6-cloro-2-hidroxibenzoato de etilo; espectro de RMN (DMSOdg) 1.3 (t, 3H) , 4.3 (c, 2H) , 6.9 (d, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 7.25 (d, ÍH) , 10.45 (s amplio, ÍH) . Se agregan 5.5 ml de bromuro de alilo a una mezcla agitada de 9.8 g de 6-cloro-2-hidroxibenzoato de etilo, 10.4 g de 1, 5, 7-triazabiciclo [4, 4, 0] dec-5-eno y 250 ml de acetonitrilo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla - 17:3 de éter de petróleo (p.e. 60-80°C) y dietiléter como eluyente. De esta manera se obtienen 10.3 g de 2-aliloxi-6-clorobenzoato de etilo; espectro de RMN (DMSOdg) 1.3 (t, 3H) , 4.35 (c, 2H) , 4.65 (d, 2H) , 5.25 (d, ÍH) , 5.4 (d, ÍH) , 6.0 (m, ÍH) , 7.15 (m, 2H) , 7.45 (t, 1H) . El material obtenido de esta manera se calienta a 230 °C durante 1 hora. El producto de reacción se enfría a temperatura ambiente y se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 4:1 de éter de petróleo (p.e. 60-80 °C) y cloruro de metileno como eluyente. De esta manera se obtienen 7.3 g de 3-alil-6-cloro-2-hidroxibenzoato de etilo; espectro de RMN (DMSOdg) 1.3 (t, 3H) , 3.3 (m, 2H) , 4.35 (c, 2H) , 5.05 (m, 2H) , 5.95 (m, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 7.15 (d, ÍH) , 9.7 (s amplio, ÍH) . El material obtenido de esta manera se disuelve en metanol y se enfría a -78 °C. Se burbujea ozono a través de la solución durante 30 min. Se agregan 5.4 ml de sulfuro de dimetilo y se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. La mezcla se evapora y el residuo se divide entre dietiléter y agua. La fase orgánica se lava a su vez con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 1:1 de éter de petróleo (p.e. 60-80°C) y cloruro de metileno y después una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y dietiléter como eluyente.
De esta manera se obtiene 2- (4-cloro-3-etoxicarbonil-2-hidroxifenil) acetaldehído, el cual se suspende de inmediato en 18 ml de ácido fosfórico 85 °C y la mezcla se calienta a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se divide entre dietiléter y agua. La fase orgánica se lava a su vez con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 1:1 de éter de petróleo (p.e. 60-80°C) y cloruro de metileno como eluyente. De esta manera se obtienen 5.9 g de 6-clorobenzofuran-7-carboxilato de etilo; espectro de RMN (DMSOdg) 1.35 (t, 3H) , 4.45 (c, 2H) , 7.10 (d, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 7.85 (d, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) . Una mezcla del material obtenido de esta manera, 12.7 ml de una solución acuosa de hidróxido de potasio, 35% y 20 ml de metanol se agita y calienta a reflujo durante 1 hora. El metanol se evapora y el residuo se diluye con agua y se acidifica a pH 1 por la adición de ácido clorhídrico acuoso 6N. El precipitado resultante se aisla, se lava con agua y se seca bajo vacío sobre pentóxido de fósforo para proporcionar 4.6 g de ácido 6-clorobenzofuran-7 -carboxílico; espectro de RMN (DMSOdg) 7.05 (d, ÍH) , 7.4 (d, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) , 8.1 (d, ÍH) . Una mezcla de una porción de 1 g del material obtenido de esta manera, 2.2 ml de difenilfosforilazida, 1.4 ml de trietilamina y 2.7 ml de terbutanol se agita y calienta a reflujo durante 18 horas. Se permite que la mezcla se enfríe a - temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava en turno con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre alúmina utilizando mezclas de solventes cada vez más polares, comenzando con mezclas de éter de petróleo y cloruro de metileno y terminando con una mezcla 4:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo. De esta manera se obtiene una mezcla de 7-amino-6-clorobenzofurano y 6-clorobenzofuran-7 -sarbamato de terbutilo. Una solución de la mezcla obtenida de esta manera en 15 ml de cloruro de metileno se enfría a 0°C y se agregan 1.2 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla resultante se agita durante 1 hora. La mezcla se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 3:1 de éter de petróleo (p.e. 60-80°C) y cloruro de metileno como eluyente. De esta manera se obtienen 0.376 g de 7-amino-6-clorobenzofurano; espectro de RMN (DMSOdg) 5.5 (s amplio, 2H) , 6.85 (m, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 7.95 (d, 1H) ; espectro de masas: M+H+ 167.
Ejemplo 48 Diclorhidrato de 4- (3 -clorobenzofuran-7-ilamino) -7- (2 -pirrolidin-1-iletoxi) -5-ciclopentiloxiquinazolina - Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 47, se hacen reaccionar 0.1 g de 4-cloro-5-ciclopentiloxi-7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolina con 0.051 g de 7-amino-3-clorobenzofurano para proporcionar el compuesto del título, como 0.074 g de la sal diclorhidrato, una porción de la cual se convierte en la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos caracterizantes: espectro de RMN (CDC13) 1.7-1.8 (m, 2H) , 1.8-2.0 (m, 6H) , 2.1-2.3 (m, 4H) , 2.7 (s amplio, 4H) , 3.02 (m, 2H) , 4.3 (t, 2H) , 5.08 (m, ÍH) , 6.61 (d, ÍH) , 6.84 (d, ÍH) , 7.3-7.45 (m, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 10.3 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 493 y 495.
Ejemplo 49 Triclorhidrato de 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -5- (4-metilpiperazin-1-il) -7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hacen reaccionar 0.11 g de 4-cloro-5- (4-metilpiperazin-l-il) -7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolina con 0.064 g de clorhidrato de 2-cloro-5-metoxianilina en presencia de una solución 6M de cloruro de hidrógeno en 0.05 ml de isopropanol para proporcionar el compuesto del título como 0.092 de la sal triclorhidrato, una porción de la cual se convierte en la base libre utilizando un procedimiento análogo - al descrito en el Ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos caracterizantes: espectro de RMN (CDC13) 1.8-1.9 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 2.48 (m, 2H) , 2.65 (s amplio, 4H) , 2.82 (d, 2H) , 2.98 (m, 4H) , 3.2 (d, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.25 (m, 2H) , 6.65 (m, ÍH) , 6.95 (m, 1H) , 7.3 (d, ÍH) , 8.02 (d, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 497 y 499. La 4-cloro-5- (4-metilpiperazin-l-il) -7- (2-pirrolidin-1-iletoxi) quinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una mezcla de 0.091 g de 5, 7-difluoro-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 0.1 g de 1-metilpiperazina y 2 ml de DMF se agita y calienta a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna utilizando una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. De esta manera se obtienen 0.09 g de 7-fluoro-5- (4-metilpiperazin-l-il) -3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (CDC13) 2.42 (s, 3H) , 2.72 (s amplio, 4H) , 3.2 (s amplio, 4H) , 6.72 (m, 1H) , 7.0 (m, ÍH) , 8.0 (s, 1H) ; espectro de masas : M+H+ 263. Se agrega hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral; 0.96 g) a una solución agitada de 1.4 ml de l-(2-hidroxietil) pirrolidina en 20 ml de DMF, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregan 0.09 g de 7-fluoro-5- (4-metilpiperazin-l-il) -3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona y la mezcla se agita y calienta a 100 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se evapora en 1.4 ml de ácido acético y se agrega cloruro de metileno en turno al residuo. La mezcla se filtra y el .filtrado se vierte en una columna de sílice y se eluye con una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco. El material se obtiene como un triturado bajo pentano, se aisla, se lava con pentano y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.74 g de 5- (4-metilpiperazin-1-il) -7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -3,4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (CDC13) 1.7-1.9 (m, 4H) , 2.4 (s, 3H) , 2.6-2.8 (m, 8H) , 2.92 (t, 2H) , 3.15 (s amplio, 4H) , 4.2 (t, 2H) , 6.6 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 358. Una mezcla de una porción de 0.65 g del material obtenido de esta manera, 0.252 ml de cloruro de fosforilo, 0.94 ml de diisopropiletilamina y 30 ml de 1, 2 -dicloroetano se agita y calienta a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco como eluyente. De esta manera se obtienen 0.23 g de 4-cloro-5- (4-metilpiperazin-l-il) -7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.1 (s amplio, 4H) , 2.5 (s, 3H) , 2.65 (m, 2H) , 2.85-3.1 (m, 10H) , 3.32 (d, 2H) , 4.4 (s amplio, 2H) , 6.85 (d, 1H) , 7.05 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 376.
- Ejemplo 50 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) -7- (2# 2 , 2-trifluoroetoxi) quinazolina Una mezcla de 0.1 g de 4- (6-cloro-2, 3-metilendioxianilino) -7-hidroxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, 0.071 g de 4-toluensulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo, 0.08 g de carbonato de potasio y 2 ml de DMF se agita y calienta a 95 °C durante 24 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 45:46:4 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol como eluyente. De esta manera se obtienen 0.058 g del compuesto del título; espectro de RMN (CDC13) 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.1-2.3 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.3-2.45 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 4.48 (m, 2H) , 4.64 (m, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 6 . 6 (d, ÍH) , 6.74 (d, ÍH) , 6.78 (d, ÍH) , 6.97 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 9.28 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 511 y 513. La 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7-hidroxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina utilizada como el material inicial se prepara como sigue: Una solución de 5.44 g de azodicarboxilato de diterbutilo en 20 ml de cloruro de metileno se agrega a gotas a una mezcla agitada de 6 g de 7-benciloxi-5-hidroxi-3- pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 2.17 g de 4-hidroxi-N-metilpiperidina, 6.17 g de trifenilfosfina y 100 ml de cloruro de metileno que se ha enfriado a 0°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 10:9:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y una solución metanólica saturada de amoníaco, como eluyente. El material obtenido de esta manera se disuelve en 240 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura bajo dietiléter. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 3.68 g de 7-benciloxi-5- (N-metilpiperidin-4 -iloxi) -3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (CDC13) 2.0 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.35 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 4.5 (m, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 6.6 (d, ÍH) , 6.82 (d, ÍH) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 7.92 (s, ÍH) ; espectro de raasas: M+H+ 366. Una mezcla del material obtenido de esta manera, 8.65 g de trifenilfosfina, 10 ml de tetracloruro de carbono y 100 ml de 1 , 2 -dicloroetano se agita y calienta a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se evapora y la 7-benciloxi-4-cloro-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina obtenida de esta manera se disuelve en 2 ml de isopropanol y 1.9 g de 6-cloro-2,3-metilendioxianilina en una solución de cloruro de hidrógeno 5 M en 2.1 ml de isopropanol que se agrega en turno. La mezcla resultante se agita a 50 °C durante 20 minutos y a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla se evapora y el residuo se suspende en acetato de etilo y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El sólido resultante se aisla, se lava con acetato de etilo y con dietiléter. El sólido se disuelve en una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se filtra, el filtrado se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 50:47:3 de acetato de etilo, cloruro de metileno y metanol, como eluyente. De esta manera se obtienen 4.2 g de 7-benciloxi-4-cloro-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina; espectro de RMN (CDC13) 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.2 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.25-2.35 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 4.6 (m, ÍH) , 5.2 (s, 2H) , 6.1 (s, 2H) , 6.6 (s, 1H) , 6.75 (d, ÍH) , 6.95 (s, ÍH) , 7.0 (d, 1H) , 7.32-7.52 (m, 5H) , 8.52 (s, 1H) , 9.3 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 519 y 521. Una mezcla de una porción de 1.5 g del material obtenido de esta manera y 15 ml de ácido trifluoroacético se agita y calienta a reflujo durante 6 horas. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en agua y se vuelve básico a pH9 por la adición de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El - residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una raezcla 10:9:2 de acetato de etilo, cloruro de metileno y metanol, como eluyente. De esta manera se obtienen 0.8 g de 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7-hidroxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina; espectro de RMN (CDC13) 1.9-2.05 (m, 2H) , 2.05-2.15 (m, 2H) , 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.7 (m, 2H) , 4.5 (s amplio, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.7 (d, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 8.4 (s, ÍH) , 9.35 (s, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 429 y 431.
Ejemplo 51 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7-etoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) uinazolina Una solución de 0.26 g de azodicarboxilato de diterbutilo en 1 ml de cloruro de metileno se agrega a gotas a una mezcla agitada de 0.12 g de 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7-hidroxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, 0.019 g de etanol, 0.15 g de trifenilfosfina 2 ml de cloruro de metileno y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega una solución 2M de cloruro de hidrógeno en 3 ml de dietiléter y la raezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregan 1 ml de dietiléter y el precipitado se aisla y se seca bajo vacío.
El sólido que se obtiene de esta manera se disuelve en una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se tritura bajo pentano y el sólido resultante se aisla y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.092 g del compuesto del título; espectro de RMN (CDC13) 1.5 (t, 3H) , 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.5 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.7 (s amplio, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 4.6 (m, 1H) , 6.05 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.7 (d, 1H) , 6.8 (d, 1H) , 6.95 (d, ÍH) , 8.5 (s, 1H) , 9.25 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 457 y 459.
Ejemplo 52 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7- (2-fluoroetoxi) -5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 51, se hace reaccionar 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7-hidroxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina con 2-fluoroetanol para proporcionar el compuesto del título; espectro de RMN (CDCl3) 2.0-2.1 (m, 2H) , 2.15-2.3 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.8 (s amplio, 2H) , 4.32 (m, 1H) , 4.4 (m, ÍH) , 4.65 (m, ÍH) , 4.8 (m, ÍH) , 4.9 (m, 1H) , 6.05 (s, 2H) , 6.6 (s, ÍH) , 6.75 (d, 1H) , 6.85 (s, ÍH) , 7.0 (d, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 9.3 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 475 y 477.
Ejemplo 53 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7-isobutoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 51, se hace reaccionar 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -7-hidroxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina con isobutanol para proporcionar el compuesto del título; espectro de RMN (CDC13) 1.05 (d, 6H) , 1.95-2.05 (m, 2H) , 2.08-2.28 (m, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.7 (s amplio, 2H) , 3.82 (d, 2H) , 4.6 (m, 1H) , 6.03 (s, 2H) , 6.5 (s, ÍH) , 6.7 (d, 1H) , 6.8 (s, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 8.5 (s, 1H) , 9.25 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 485 y 487.
Ejemplo 54 Triclorhidrato de 4- (2, 3 -metilendioxianilino) -5- (4-metilpiperazin-l-il) -7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hacen reaccionar 0.11 g de 4 -cloro-5- (4-metilpiperazin-1-il) -7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolina con 0.045 g de 2 , 3 -metilendioxianilina en presencia de una solución 6M de cloruro de hidrógeno en isopropanol para proporcionar el compuesto del título, como 0.105 g de una sal triclorhidrato, una porción de la cual se convierte en la base libre utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre proporciona los siguientes datos caracterizantes: espectro de RMN (CDCl3) 1.78 (s amplio, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.5 (m, 2H) , 2.6 (s amplio, 4H) , 2.8 (d, 2H) , 2.95 (m, 4H) , 3.08 (d, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 5.98 (s, 2H) , 6 . 6 (d, ÍH) , 6.86 (m, ÍH) , 6.94 (s, ÍH) , 8.06 d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 11.8 (s, ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 477.
Ejemplo 55 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -5-morfolino-7-(2-pirrolidin-l-iletoxi) uinazolina Una mezcla de 0.27 g de 4-cloro-5-morfolino-7- (2-pirrolidin-1-iletoxi) quinazolina, 0.14 g de 6-cloro-2,3-metilendioxianilina y 4 ml de isopropanol se agita y calienta a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco. La mezcla se filtra y el filtrado se vierte sobre una columna de sílice y se eluye con una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y una solución metanólica saturada de amoníaco. El material obtenido de esta manera se tritura bajo dietiléter. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.035 g del compuesto del título; espectro de RMN (CDC13) 1.85 (s amplio, 4H) , 2.65 (s amplio, 4H) , 3.0 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 3.18 (d, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 6.05 (s, 2H) , 6.75 (d, ÍH) , 6.95-7.1 (m, 3H) , 8 . 52 (s , ÍH) ; espectro de raasas : M+H+ 498 y 500 .
Se prepara como sigue la 4-cloro-5-morfolino-7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolina utilizada como el material inicial : Una mezcla de 0.91 g de 5, 7-difluoro-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona, 0.9 ml de morfolina y 20 ml de DMF se agita y calienta a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se evapora. Se agrega 1 ml de una solución metanólica saturada de amoníaco y el residuo y la mezcla se agitan a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se evapora y el residuo se tritura bajo agua. El sólido resultante se aisla, se lava con agua y con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtiene 0.85 g de 7-fluoro-5-morfolino-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona; espectro de RMN (DMSOdg) 3.05 (s amplio, 4H) , 3.8 (t, 4H) , 6.8 (m, ÍH) , 6.92 (m, ÍH) , 8.02 (s, 1H) ; espectro de masas : M+H+ 250. Se agrega hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral, 0.5 g) a una solución agitada de 0.7 ml de 1- (2-hidroxietil) pirrolidina en 15 ml de DMF que ha sido enfriado a 5°C. La mezcla se agita durante 10 minutos. Se agregan 0.75 g de 7-fluoro-5 -morfolino-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona y la mezcla se calienta a 80 °C durante 1 hora y después a 90 °C durante 3 horas. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en 0.9 ml de ácido acético y se diluye con una mezcla de cloruro de metileno y metanol. La solución resultante se vierte sobre una columna de sílice y se eluye con una mezcla de 47:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material obtenido de esta manera se tritura con dietiléter y el sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.5 g de 5-morfolino-7- (2-pirrolidin-1-iletoxi) -3, 4-dihirdoquinazolin-4-ona,- espectro de RMN (DMSOdg) 1.7 (s amplio, 4H) , 2.8 (m, 2H) , 3.02 (s amplio, 4H) , 3.8 (m, 4H) , 4.2 (m, 2H) , 6.45 (d, ÍH) , 6.7 (d, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 11.7 (s amplio, ÍH) ; espectro de masas : M+H+ 345. Una mezcla de una porción de 0.26 g del material obtenido de esta manera, 0.084 g de cloruro de fosforilo, 0.34 ml de diisopropiletilamina y 5 ml de 1, 2 -dicloroetano se agita y calienta a 80 °C durante 3 horas. La mezcla se evapora para propocionar 4-cloro-5-morfolino-7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolina, el cual se utiliza sin purificación adicional .
Ejemplo 56 Monoclorhidrato de 4- (6-cloro-2,3-metilendioxianilino) -5-fenoxiquinazolina Una mezcla de 0.213 g de 4- (6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino) -5-fluoroquinazolina, 0.45 g de fenol, 0.828 de carbonato de potasio y 3 ml de DMF se agita y calienta a 90 °C durante 30 horas. La mezcla se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material que se obtiene de esta manera se disuelve en dietiléter y se agrega una solución 6M de cloruro de hidrógeno en 1 equivalente de dietiléter. El sólido resultante se aisla, se lava con dietiléter y se seca bajo vacío. De esta manera se obtienen 0.05 g del compuesto del título; espectro de RMN (DMSOdg y CF3C02D) 6.18 (s, 2H) , 6.95 (d, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 7.1 (d, ÍH) , 7.35 (d, 1H) , 7.42 (m, ÍH) , 7.52-7.62 (m, 3H) , 8.0 (m, ÍH) , 9.0 (s, ÍH) ; espectro de masas: M+H+ 392 y 394.
Ejemplo 57 Composiciones farmacéuticas Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas de la invención como se define en la presente (el ingrediente activo se denomina "Compuesto X") para uso terapéutico profiláctico en humanos: (a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph Eur 182.75 Croscarmelosa de sodio 12.0 - Pasta de almidón de maíz (pasta 5% p/v) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (b) Tableta II mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph Eur 223.75 Croscarmelosa de sodio 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (pasta 5% p/v) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (c) Tableta III mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph Eur 93.25 Croscarmelosa de sodio 4.0 Pasta de almidón de maíz (pasta 5% p/v) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 (d) Cápsula mg/tableta Compuesto X 10 Lactosa Ph Eur 488.5 Magnesio 1.5 (e) Inyección I (50 mg/ml) Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio ÍM 15.0% v/v Ácido clorhídrico 0. ÍM (para ajustar el pH a 7.6) polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección hasta 100% (f) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 0. ÍM 15.0% v/v Agua para inyección hasta 100% (g) Inyección III (1 mg/ml, amortiguado a pH6] Compuesto X 0.1% p/v Fosfato de sodio BP 2.26% p/v Ácido cítrico 0.38% p/v Polietilenglicol 400 3.5% p/v Agua para inyección hata 100% (h) Aerosol I mg/ml Compuesto X 10.0 Triolato de sorbitano 13.5 Triclorofluorometano 910.0 Diclorodifluorometano 490.0 (i) Aerosol II mg/ml Compuesto X 0.2 Triolato de sorbitano 0.27 Triclorofluorometano 70.0 Diclorodifluorometano 280.0 Diclorotetrafluoroetano 1094.0 (j) Aerosol III mg/ml Compuesto X 2.5 Triolato de sorbitano 3.38 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (k) Aerosol IV mg/ml Compuesto X 2.5 Lecitina de soya 2.7 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (1) Ungüento ml Compuesto X 40 mg Etanol 300 µl Agua 300 µl l-dodecilazacicloheptan-2-ona 50 µl Propilenglicol hasta 1 ml Nota Las formulaciones anteriores se pueden obtener por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a) - (c) se pueden someter a recubrimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetatoftalato de celulosa. Se pueden utilizar las formulaciones en aeorsol (h) - (k) junto con surtidores en aerosol de dosis medida estándar y los agentes de suspensión triolato de sorbitano y lecitina de soya, se pueden sustiutir por un agente de suspensión alternativo tal como monooleato de sorbitano, sesquiolato de sorbitano, polysorbate 80, oleato de poliglicerol o ácido oleico.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde m es 0, 1, 2 o 3; cada grupo R1, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di [alquil de 1 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: CAX1- en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, S02N(R4), N(R)S02, 0C(R4)2, SC(R)2 y N(R4)C(R4)2, en donde R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q3 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o {R1) m es alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un sustituyente R1 opcionalmente están separados por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de O, S, SO, S02, N(R5), CO, CH(0R5), C0N(R5), N(R5)C0, S02N(R5), N(R5)S02, CH=CH y C=C en donde R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC C- dentro de un sustituyente R1 opcionalmente presenta en la posición terminal CH2= o HC= un sustituyente que se selecciona de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R6)CO, en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q4 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente presenta en cada grupo CH2 o CH3, uno o más de halógeno o sustituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un sustituyente que se selecciona de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, . alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X3-Q5 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de 0, S, SO, S02, N- (R7) , CO, CH(0R7), C0N(R7), N(R7)C0, S02N(R7), N(R7)S02, C(R7)20, C(R7)2S y N(R7)C(R7)2, en donde R7 es hidrógeno 0 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q5 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de
1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X4-R8 en donde X es un enlace directo o se selecciona de O y N(R9) , en donde R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil (de 2 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X5-Q6 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de 0, CO y N(R10) en donde R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Qs es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo. R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, NÍR11), CO, CHÍOR11), CONÍR11), N(R1X)C0, S02N(R1:L), N(R1:l)S02, 0C(R1:L)2, SC(R1:L)2 y N(R11)C(R11) / en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Q1 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, cuando Z es un enlace directo u O, Q1 puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfinilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Q1-Z- está opcionalmente separado por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de O, S, SO, S0 , N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, S02N(R12), N(R12)S02, CH=CH y C=C en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC=C dentro del grupo QAZ- opcionalmente presenta en la posición terminal CH2= o HC= un sustituyente que se selecciona de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: Q7-X6 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R13)C0, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q7 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta, en cada grupo CH2 o CH3, uno o más sustituyentes de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un sustituyente que se selecciona de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alsoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-[alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] -sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X7-Qa en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de 0, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(0R14), C0N(R14), N(R14)C0, S02N(R14), N(R14)S02, C(R14)20, C(R14)2S y N (R14) C (R14) 2, en donde R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q8 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X8-R15 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R1S) , en donde R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R15 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R17) , en donde R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q9 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; y Q es un grupo arilo de la fórmula la en donde G se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-[alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: en donde X10 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R19), en donde R19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R18 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula -XX1-Q10 en donde X11 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R20), CO, CH(OR20), CON(R20), N(R20)CO, S02N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S y N (R20) C (R20) 2, en donde R20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q10 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q 10 que opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo, y cada uno de G2, G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, o G1 y G2 juntos forman un grupo de la fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- , -CH=CH-N=CH- , -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- , -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-0- , -0-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S- , -CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-NH-, -NH-CH2-CH2- , -N=CH-NH- , -NH-CH=N- , -NH-CH2-NH-, -0-CH=N-, -N=CH-0-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -0-CH2- NH-, -NH-CH2-0-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-, -0-N=CH-, -CH=N-0-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-NH-CH2-, -CH2-NH-0-, -S-NH-CH2, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- o -NH-N=N-, o G1 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior y G2 y G3 juntos, o G3 y G4 juntos, forman un grupo de la fórmula: -CH=CH-CH=CH- , -N=CH-CH CH-, -CH=N-CH=CH- , -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -0-CH2-CH2-0-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S- , -CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-NH- , -NH-CH2-CH2- , -N=CH-NH- , -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -0-CH=N-, -N=CH-0-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -0-CH2-NH-, -NH-CH2-0-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-, -0-N=CH- , -CH=N-0-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -0-NH-CH2-, -CH2-NH-0-, -S-NH-CH2, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- o -NH-N=N- , y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros que se forrma cuando G1 y G2 juntos, G2 y G3 juntos o G3 y G4 juntos se unen opcionalmente, presentan en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1, 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico formado de esta manera opcionalmente presenta 1 o 2 grupos oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de m, R1, R2, R3 y Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, y Z es un enlace directo o se selecciona de 0, S, SO, S02, N(R1:L), CO, CHÍOR11), C0N(R1X), N R^CO, S02N(R1X), N(R1:L)S02, 0C(R11)2, SC(R1X) y N (R11) C (R11) 2, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q1 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Q1-Z- está opcionalmente separado por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de 0, S, SO, S02, N(R12), CO, CH(0R12), C0N(R12), N(R12)C0, S02N(R12), N(R12)S02, CH=CH y C=C en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta en cada grupo CH2 o CH3, uno o más sustituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un sustituyente que se selecciona de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X7-Q8- en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, S02N(R14), N(R14)S02, C(R14)20, C(R14)2S y N (R14) C (R14) 2, en donde R: 14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Q8 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta, 1, 2 o 3 sustituyentes los cuáles pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 atoraos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átc-os de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: -X8-R15 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(R16) , en donde R1S es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R15 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -aminoalquilo de 1 a 6 atoraos de carbono, o di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de 0, CO y N(R17), en donde R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q9 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, he*""eroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes los cuales también pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta uno o dos sustituyentes oxo o tioxo .
3. Un derivado.de quinazolina de la fórmula I, como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de m, R1, R2, R3 y Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, y Z se selecciona de 0, S, SO, S02, N(RX1), CO, CEKOR11), CONÍR11), N(R?:L)C0, S02N(R?:L), N(R?:L)S02, OAR11)^ SC(R1X)2 y N(R11)C(R11)2, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Q1 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro del grupo Qx-Z- está opcionalmente separado por la inserción en la cadena de un grupo que se selecciona de 0, S, SO, S02, N(R12), CO, CH(0R12), C0N(R12), N(R12)C0, S02N(R12), N(R12)S02, CH=CH y C=C en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta, en cada grupo CH2 o CH3, uno o más sustituyentes de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un sustituyente que se selecciona de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 atoraos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X7-Q8 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de 0, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(0R14), C0N(R14), N(R14)C0, S02N(R14), N(R1 )S02, C(R14)20, C(R14)2S y N (R14) C (R14) 2, en donde R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q8 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta 1, 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-[alquil de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de un grupo de la fórmula: en donde Xa es un enlace directo. o se selecciona de 0 y N(R16), en donde R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R15 es halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) - aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o di- [alquil de 1 a 6 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de un grupo de la fórmula: -X9-Q9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona de 0, CO y N(R17), en donde R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q9 es arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente presenta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo .
4. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de m, R1, R2, R3 y Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, y Q2 es un grupo arilo de la fórmula la en donde G1 es halógeno o trifluorometilo, cada uno de G2 y G3 es hidrógeno, G3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y G4 es halógeno p alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono .
5. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de m, R1, R2, R3, Z y Q1 tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde G1 y G2 juntos forman un grupo de la fórmula: -0-CH2-0-, cada uno de G3 y G4, la cual puede ser la misma o diferente, se selecciona de hidrógeno, halógeno trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y G5 es halógeno,
6. Un derivado de quinazolina de la fórmula 1, como se describe en la reivindicación 1, en donde: m es 0 o m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 6 o 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 2- (1 , 4-triazol-l-il) etoxi , 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi , pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi, 2 -pirrolidin-2- iletoxi , 3-pirrolidin-2 -ilpropoxi , 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1,1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3 -piperidinopropoxi , piperidin-3 -iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3 -ilmetoxi, 2 -piperidin-3 -iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2 -homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2 -piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2 -homopiperazin-1- iletoxi o 3-homopiperazin-l-ilpropoxi, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un sustituyente R1 están opcionalmente separadas por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de 0, NH, CH=CH y C=C, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente presenta en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dietilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; el grupo Qx-Z- se selecciona de propoxi, isopropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2 -metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, ciclopentiloxi, ciciohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3 -iloxi, tetrahidropiran-3 -iloxi, tetrahi ropiran-4 -iloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 2- (1,2,4-triazol-1-il) etoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) ropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3 -ilmetoxi , 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin- 1-iletoxi, 3 -homopiperidin-1 -ilpropoxi, homopiperidin-3- iloxi, homopiperidin-4 -iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3 -piperazin- 1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1- iletoxi o 3 -homopiperazin-1- ilpropoxi , y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Qx-Z- opcionalmente tiene uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde G1 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi y cada uno de G2, G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, o G1 y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- o -0-CH2-0-, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros formados de esta manera tiene en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico formado de esta manera opcionalmente tiene 1 o 2 grupos oxo y tioxo, y cada uno de G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. Un derivado quinazolina de la fórmula 1, como se describe en la reivindicación 1, en donde: m es 0 o m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 6 o 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 2- (1, 2 , 4-triazol-l-il) etoxi, 2- pirrolidin-1-iletoxi, 3 -pirrolidin- 1-ilpropoxi , pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2 -pirrolidin-2- iletoxi, 3-pirrolidin-2- ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1,1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi , 3-piperidinopropoxi, piperidin-3- iloxi, piperidin-4 -iloxi, piperidin-3 -ilmetoxi, 2 -piperidin-3 -iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2 -piperidin-4-iletoxi, 2 -homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2 -homopiperazin-1-iletoxi o 3 -homopiperazin-l-ilpropoxi, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un sustituyente R1 están opcionalmente separadas por la inserción dentro de la cadena de un grupo que se selecciona de O, NH, CH=CH y C=C, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente presenta en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; el grupo Q1-Z- se selecciona de fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3 -iloxi , tetrahidropiran-3 -iloxi , tetrahidropiran-4 -iloxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 2- (1,2,4-triazol-1-il) etoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2- ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l,4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) ropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2 -piperidin-4 -iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi , 3 -homopiperidin-1-ilpropoxi , homopiperidin-3 -iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3 -homopiperazin-1-ilpropoxi, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente que se selecciona de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fcnmula la en donde G1 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi y cada uno de G2, G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi , o G1 y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- o -0-CH2-0-, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros formados de esta manera opcionalmente tiene en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico formado de esta manera opcionalmente tiene 1 o 2 grupos oxo y tioxo, y cada uno de G3, G4 y G5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se describe en la reivindicación 1, en donde: m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H- 1, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-iDpropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 2- [ (2S) -2- (N-metilcarbamoil)pirrolidin-l-il] etoxi, 2- [ (2S) -2- (N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-l-il] etoxi, 2 -hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi , 2 -metoxietoxi, 3-raetoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2- (2-metoxietoxi) etoxi, 2- (4 -piridiloxi) etoxi, 2 -piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4 -piridilmetoxi ,- y en donde cualquier grupo CH2 dentro de un sustituyente R1 que este unido a dos átomos de carbono, opcionalmente tiene un grupo hidroxi en el grupo CH2; el grupo Q1-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4- iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi , 3-pirrolidin- 1- ilpropoxi, pirrolidin-3 -iloxi, N-metilpirrolidin-3 -iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi, 2 -pirrolidin-2 -iletoxi, 3-pirrolidin-2 -ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3 -iloxi, pirrolidin-2 -ilmetoxi, 2 -pirrolidin-2 -iletoxi, 3 -pirrolidin-2 -ilpropoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi , 3-piperidinopropoxi, piperidiniloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3 -ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciciohexiloxi, y en donde cualquier grupo CH2 dentro del grupo Qx-Z-que este unido a dos átomos de carbono opcionalmente tiene un grupo hidroxi en el grupo CH2; y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1-Z- opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y es un grupo arilo de fórmula la en donde G1 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, cíano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G' es hidrógeno, cada uno de G3 y G4 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y G5 es hidrógeno o metoxi, o G1 y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- o -0-CH2-0-, y el anillo heteroarilo bicíclico o heterocíclico de 9 o 10 miembros formado de esta manera opcionalmente tiene en la porción heteroarilo o heterocíclico del anillo bicíclico 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, y metoxi, y cada uno de G3, G4 y G5 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. Un derivado de quinzolina de la fórmula I, como se describe en la reivindicación 1, en donde: m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3 -pirrolidin- 1-ilpropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinoetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2- (N-metilpiperidin-4-il) etoxi, 2 -morfolinoetoxi, 3 -morfolinopropoxi, 2-(l,l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -homopiperidin-1-iletoxi, 2 -homopiperidin- 1-ilpropoxi, 2 -piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin- 1-il) propoxi, 3- (4-cianometilpiperazin-l-il)propoxi, 2- [ (2S) -2-carbamoilpirrolidin-l-il] etoxi, 2-[(2S)-2- (N-metilcarbamoil)pirrolidin-l-il] etoxi, 2- [ (2S) -2- (N,N-dimetilcarbamoil) pirrolidin-1-il] etoxi 3-metilsulfonilpropoxi , piperidin-4 -ilmetoxi, ^J-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2- (4-piridiloxi) etoxi, 2 -piridilmetoxi, 3 -piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi, y en donde cualquier grupo CH2 dentro de un sustituyente R1 que esta unido a dos átomos de carbono, opcionalmente tiene un grupo hidroxi en el grupo CH2; el grupo Q1-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3 -iloxi, 3-morfolinopropoxi, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2 -piperidinoetoxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3 -ilmetoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, ciclopentiloxi y ciciohexiloxi, cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q es un grupo arilo de fórmula la en donde G1 se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, metilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G2 es hidrógeno, G3 se selecciona de hidrógeno y cloro, G4 es metoxi y G5 es hidrógeno, o G1 y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -O-CH=CH-, -0-CH=C(Cl)- o -0-CH2-0-, cada uno de G3 y G4 es hidrógeno, y G5 es hidrógeno o cloro; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se describe en la reivindicación 1, en donde: m es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2 -piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi , 3- (4-hidroxipiperidin- 1-il) propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2- (N-metilpiperidin-4-il) etoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (4-cianometilpiperazin-l-il) propoxi, 2-[(2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il] etoxi, 2- [ (2S) -2- (N-metilcarbamoil) pirrolidin-1-il] etoxi, 2- [ (2S) -2- (N,N-dimetilcarbamoil) pirrolidin-1-il] etoxi 3 -metilsulfonilpropoxi , piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2- (4-piridiloxi) etoxi, 2 -piridilmetoxi, 3 -piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi ; el grupo Q1-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, ciclopentiloxi y ciciohexiloxi ; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; y Q2 es un grupo arilo de fórmula la en donde G1 y G2 juntos forman un grupo de fórmula: -0-CH2-0-, cada uno de G3 y G4 es hidrógeno, y G5 es cloro; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se describe en la reivindicación 1, que se selecciona de: 4- (2 -cloro-5-metoxianilino) -5,7-di- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7-metoxi -5- (N-metiIpiperidin-4-iloxi) quinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] -5-1e rahidropiran-4 -iloxiquinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- (3 -morfolinopropoxi) -5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- [2-hidroxi-3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4- iloxiquinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- (2-hidroxi-3-morfolinopropoxi) -5 -tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] -5-tetrahidrofuran-3 -iloxiquinazolina, 4- (2-cloro-5-metoxianilino) -7- (3 -morfolinopropoxi) -5-tetrahidrofuran-3 -iloxiquinazolina, 4- (5-cloronaft-1-ilamino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, y 4- (3 -clorobenzofuran-7-ilamino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, 7-benciloxi-4- (2 -bromo-5-metoxianilino) -5-piperidin-4-iloxiquinozalina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7- (3-metilsulfonilpropoxi) -5-piperidin-4-iloxiquinozalina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7-metoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina, 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -7-metoxi- 5- (N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, 4- (2, 5-dimetoxianilino) -7-metoxi-5- (N-metilpiperidin- 4 -iloxi) quinazolina, 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -7- (2-pirrolidin-l-ile oxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2 , 4-dicloro-5-metoxianilino) -7- (2-piperidinoetoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxoquinazolina, 4- (2,4-dicloro-5-metoxianilino) -7- (2 -morfolinoetoxi) -5 -tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina, 4- (2,4-dicloro-5-metoxianilino) -7- [2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2 -bromo-5-metoxianilino) -7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -5 -tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2 -bromo-5-metoxianilino) -7- (2 -piperidinoetoxi) -5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2 -bromo-5-metoxianilino) -7- (4-piridiloxietoxi) -5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7- {2- [ (2S) -2- (N,N-dimetilcarbamoil) pirrolidin-1-il] etoxi} -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -7- {2- [ (2S) -2- (N-metilcarbamoil) pirrolidin-1-il] etoxi} -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (2 -bromo-5-metoxianilino) -7- (4 -piridilmetoxi) -5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina, 4- (5-metoxi-2-pirrolidin-l-ilanilino) -7- [3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, y 4- (2-bromo-5-metoxianilino) -5-ciclopentiloxi-7- (2- pirrolidin- 1-iletoxi) quinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se describe en la reivindicación 1, que se selecciona de: 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -5-ciclopentiloxi-7- (2 -pirrolidin- I-iletoxi) quinazolina, 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -5-piperidin-4-iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7-metoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7 -metoxi-5- (N-metilpiperidin-4 -iloxi) quinazolina, 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7 -metoxi -5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina, 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7- (2-pirrolidin-1-iletoxi) -5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7- (3 -pirrolidin-1-ilpropoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2 , 3 -raetilendioxianilino) -7- [3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi] -5-tetrahidropiran-4- iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2 , 3 -metilendioxianilino) -7- (2-piperidinoetoxi) -5-tetrahidropiran-4 -iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7- [2- (4-piridiloxi) etoxi] -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7-piperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4 -iloxoquinazolina, y 4- (6-cloro-2, 3 -metilendioxianilino) -7- (N-metiIpiperidin-4 -ilmetoxi) -5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. Un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en la reivindicación 1, el cual comprende : (a) la reacción, de una quinazolina de la fórmula II II en donde L es un grupo desplazable y Q1, Z, m, R1 y R2 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una anilina de la fórmula Q2NHR3 en donde Q2 y R3 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y posteriormente cualquier grupo protector que esté presente se separa por medios convencionales; (b) para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en donde Z es un átomo de oxígeno, el acoplamiento de un alcohol de la fórmula en donde Q1 tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional este protegido si es necesario con una quinazolina de la fórmula IV IV en donde m, R1, R2, R3 y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y posteriormente cualquier grupo protector que esté presente es separado por medios convencionales; (c) para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en donde m es 1 y R1 es un grupo de la fórmula Q3-?1- en donde Q3 es un grupo arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y X1 es un átomo de oxígeno, el acoplamiento de la quinazolina de la fórmula VI H en donde Q1, Z, R2, R3 y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un alcohol apropiado, en donde cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y posteriormente cualquier grupo protector que está presente se separa por medios convencionales; (d) para la producción de aquellos compuestos de fórmula I en donde R1 es un grupo hidroxi, la separación de un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde R1 es un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o arilraetoxi ; (e) para la producción de quellos compuestos de fórmula I en donde Q1, R1 o Q2 contienen un grupo amino primario o secundario, la separación del compuesto correspondiente de fórmula I en donde Q1, R1 o Q2 contiene un grupo amino primario o secundario protegido; (f) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I en donde Q1, R1 o Q2 contienen un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, o un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alquilamino de 1 a6 átomos de carbono sustituido, la alquilación de un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde Q1, R1 o Q2 contienen un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario según sea apropiado; (g) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I en donde Q1, R1 o Q2 contienen un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono disustituido con amino e hidroxi, la reacción de un compuesto de fórmula I en donde Q1, R1 o Q2 contienen un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con epoxi, con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada; h) la reacción de una quinazolina de la fórmula VII VII en donde L es un grupo desplazable y m, R , R , R y Q tienen cualquiera de los significados definidos como se describe en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la fórmula AXZH en donde Q1 y Z tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y posteriormente cualquier grupo protector que presente es separado por medios convencionales; o (i) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I en donde Q1, R1 o Q2 contiene un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con amino, la reacción de un compuesto de la fórmula I en donde Q1, R1 o Q2 contienen un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada; y cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I, se puede obtener utilizando un procedimiento convencional.
14. Una composición farmacéutica, que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en la reivindicación 1, asociada con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
15. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
16. El uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, en la elaboración de un medicamento para uso como un agente antiinvasivo en la contención o tratamiento, o ambas cosas, de enfermedades de tumores sólidos. í- i'1 / RESUMEN La invención se relaciona con derivados de quinazolina de fórmula (I) en donde cada uno de Q1, Z, m, R1, R2, R3 y Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en la descripción; procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la elaboración de un medicamento para uso como un agente antiinvasivo en la contensión o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos.
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