CZ301987B6 - Chinazolinové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje - Google Patents

Chinazolinové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ301987B6
CZ301987B6 CZ20023961A CZ20023961A CZ301987B6 CZ 301987 B6 CZ301987 B6 CZ 301987B6 CZ 20023961 A CZ20023961 A CZ 20023961A CZ 20023961 A CZ20023961 A CZ 20023961A CZ 301987 B6 CZ301987 B6 CZ 301987B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
alkyl moiety
moiety
Prior art date
Application number
CZ20023961A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20023961A3 (cs
Inventor
François André Hennequin@Laurent
Ple@Patrick
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27223613&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301987(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20023961A3 publication Critical patent/CZ20023961A3/cs
Publication of CZ301987B6 publication Critical patent/CZ301987B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

Predkládaný vynález se týká chinazolinového derivátu obecného vzorce I, postupu jejich prípravy, farmaceutických prostredku, které je obsahují a jejich použití ve výrobe léciva pro použití jako antiinvazivní cinidlo pri regulaci a/nebo lécbe pevných nádoru.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká chinazolinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují protinádorovou účinnost a jsou proto užitečné ve způsobech léčby lidského nebo zvířecího těla. Vynález se dále týká způsobů přípravy uvedených chinazolinových derivátů, farmaceutických prostředků, které je obsahují ajejich použití v terapeutických metodách, například při přípravě léčiv pro použití nebo prevenci k léčbě pevných nádorů u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Řada běžných léčebných režimů chorob buněčné proliferace, jako je psoriáza a rakovina využívá sloučeniny, které inhibují syntézu DNA. Takové sloučeniny jsou toxické vůči buňkám obecně, ale jejich toxický účinek na rychle se dělící buňky, jako jsou nádorové buňky může být příznivý. Alternativní přístup k rakovinovým činidlům, které působí jiným mechanismem než je inhibice syntézy DNA má potenciál, projevující se zvýšenou selektivitou působení.
V minulých letech bylo objeveno, že buňka se může stát rakovinnou cestou transformace části své DNA na onkogen, tj. gen, který po aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1,91). Některé takové onkogeny zvyšují produkci peptidů, které jsou receptory pro růstové faktory. Aktivace komplexu receptoru růstového faktoru následně vede ke zvýšení buněčné proliferace. Je známo, například, že některé onkogeny kódují tyrosinkinázové enzymy a že některé receptory růstového faktoru jsou také tyrosinkinázové enzymy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen a kol,, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, kapit. 13). Bylo identifikováno, že první skupina tyrosinkinázy vzniká zvirálních onkogen ů, například pp60*Src tyrosinkinázy (jinak známé jako v-Src) a odpovídajících tyrosinkináz v normálních buňkách, například pp60c_Src tyrosinkinázy (jinak známé jako c-Src).
Receptory tyrosinkináz jsou důležité při přenosu biochemických signálů, které iniciují buněčnou replikaci. Tyto velké enzymy, které pokrývají buněčnou membránu a které vykazují extracelulámí vazebnou doménu pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor (EGF) a intracelulámí Část, která působí jako kináza na fosforylátové tyrosinové aminokyseliny v proteinech atak ovlivňují buněčnou proliferaci. Jsou známé různé třídy receptoru tyrosinkináz (Wilks, Advanced in Cancer Research, 1993, 60,43-73) založené na rodinách růstových faktorů, které se váží k různým receptorům tyrosinkináz. Klasifikace zahrnuje třídu I receptorů tyrosinkináz, zahrnující rodinu EFG receptorů tyrosinkináz, jako jsou EGF, TGFa, Neu a erbB receptory, třídu II receptorů tyrosinkináz, zahrnující inzulínovou rodinu receptorů tyrosinkináz, jako je inzulín a receptory IGFI a inzulínu příbuzné receptory (IRR) a třídu III receptorů tyrosinkináz, zahrnující rodinu růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF), jako jsou PDGFa, PDGFP a receptory kolonií stimulující faktor 1 (CSF1).
Je také známé, že některé tyrosinkinázy patří do třídy nereceptorových tyrosinkináz, které jsou umístěny intracelulámě a které jsou zahrnuty při přenosu biochemických signálů, jako jsou ty, které ovlivňují motilitu nádorových buněk, roztroušení a invazivnost a následný metastázový růst nádoru (Ullrich a kol., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen a kol., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell a kot, Critical Reviews in Oncogenesis, 192, 3, 401^)06, Bohlen a kot, Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge a kot, Semin. Cancer. Biof, 1994, 5, 239-246, Lauffenburger a kot, Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks a kot, BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons a kot, Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown a kot, Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 a Schlaepfer a kot, Progress in Biophysics and Molecular Biology,
- 1 CZ 301987 Bó
1999, 71, 435-437). Jsou známé různé třídy nereceptorových tyrosinkináz, zahrnující rodinu Src, jako Src, Lyn, Fyn a Yes tyrosinkinázy, rodinu Abl, jako je Abl a Arg a rodinu Jak, jako Jak 1 a Tyk 2.
Je známo, že nereceptorové tyrosinkinázy rodiny Src jsou značně regulovány v normálních buňkách a v nepřítomnosti extracelu lamích stimulů jsou udržovány v inaktivní konformací. Nicméně, některé členy Src rodiny, například c-Src tyrosinkináza, jsou často významné aktivovány (ve srovnání s normálními buněčnými úrovněmi) u obvyklých rakovin u lidí, jako jsou gastrointestinální rakovina, například rakovina tlustého střeva, rakovina konečníku a žaludku (Cartwright a kol,, Proč. Nati. Acad. Sci, USA, 1990, 87, 558-562 a Mao a kol·, Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), a rakovina prsu (Muthuswamy a kol·, Oncogene, 1995, 11, 1801-1810). Nereceptorové tyrosinkinázy rodiny Src se také nacházejí v jiných rakovinách u lidí, jako je například rakovina nemalých plicníeh buněk (NSCLC), zahrnující adenokarcinomy a rakovinu plochých buněk plic (Mazurenko a kol., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7), rakovinu močového měchýře (Fanning a kol., Cancer Research, 1992, 51, 1457-62), rakovinu jícnu (Jankowski a kol., Gut, 1992, 33, 1033-8), rakovinu prostaty, rakovinu vaječníků (Wiener a kol., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) a rakovinu slinivky (Lutz a kol., Biochem and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8). S testováním dalších lidských tkání na nereceptorové tyrosinkinázy rodiny Src lze očekávat rozšíření na jiné typy rakovin.
Je dále známo, že převážná úloha c-Src nereceptorové tyrosinkinázy spočívá v regulaci uskupení fekálních adhezních komplexů interakcí s řadou cytoplazmatických proteinů, zahrnující například fekální adhezní kinázu a paxillin. Dále, c-Src se váže k signalizačním cestám, které regulují působení aktinového cytoskeletonu, který usnadňuje buněčnou motilitu. Podobně, důležitou úlohu hrají nereceptorové tyrosinkinázy c-Src, c-Yes a c-Fyn pri signalizaci zprostředkované integrinem a při přerušení spojení buňka-buňka závislé na cadherinu (Owens a kol., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 a Klinghoffer a kol·, EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). Buněčná motilita je nezbytně vyžadována pro lokalizované nádory k postupu přes stadia rozšíření do krevního řečiště, invazi dalších tkání a iniciaci metastázového nádorového růstu. Například expanze nádoru tlustého střeva z lokalizovaných míst do invazivní metastázové fáze může být korelována s aktivitou c-Src nereceptorové tyrosinkinázy (Brunton a kol., Oncogene, 1997, 14, 283-283, Fincham a kol., EMBO J., 1998, 17, 81-92 a Verbeek a kol·, Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537).
Bylo pozorováno, že inhibitor takových nereceptorových tyrosinkináz bude cenný jako selektivní inhibitor motility nádorových buněk a jako selektivní inhibitor rozšíření a invazí savčích rakovinových buněk, vedoucí k inhibici metastázového nádorového růstu. Zejména inhibitor takových nereceptorových tyrosinkináz bude cenný jako anti-invazivní činidlo pro použití při omezení a/nebo léčbě pevných nádorů.
S překvapením jsme nyní objevili, že určité chinazolinové deriváty vykazují silnou protinádorovou účinnost. Aniž bychom chtěli naznačit, že sloučeniny popisované v předkládaném vynálezu vykazují farmaceutickou účinnost pouze schopností působit na tento jediný biologický postup, má se za to, že sloučeniny podle vynálezu poskytují protirakovinový účinek cestou inhibice jedné nebo více nereceptorové k tyrosinu specifické proteinové tyrosinkinázy, které jsou zahrnuty ve stupních přenosu signálu, které vedou k invazivnosti a migrační schopnosti metastázových nádorových buněk. Zejména se má zato, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu poskytují protirakovinový účinek cestou inhibice Src rodiny nereceptorových tyrosinkináz, například inhibici jedné nebo více c-Src, c-Yes a c-Fyn.
Je také známo, že c-Src nereceptorový kinázový enzym je zahrnut do regulace resorpce kostí řízené osteoklasty (Soriano a kol., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce a kol·, J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda a kol·, J. Clin, Invest., 1993, 91, 2791-2795 a Missbach a kol.. Bone, 1999, 24, 437-49). Inhibitor e-Src nereceptorové kinázy je proto cenný při prevenci a léčbě . 5 _ chorob kostí, jako je osteoporóza, Pagetova nemoc, metastázové nemoci kostí a hyperkalcinémie indukovaná nádorem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné k inhibici neřízené buněčné proli5 ferace, která vzniká při různých nemaligních chorobách, jako jsou zánětlivé nemoci (například revmatická artritida a zánětlivé nemoci střev), rtbrotické nemoci (například hepatická cirhóza, plicní fibróza), glomerulonefritida, násobná skleróza, psoriáza, přecitlivělost kůže, nemoci krevních cév (například ateroskleróza nebo restenóza), alergická astma, diabetes závislý na inzulínu, diabetická retinopatie a diabetická nefropatie.
io
Obecně, sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou ínhibiční účinnost na Src rodinu nereceptorových tyrosinkináz, například inhibici c-Src a/nebo c-Yes, přičemž vykazují méně silnou inhibiční účinnost na jiné tyrosínkinázové enzymy, jako jsou receptory tyrosinkináz, například receptor tyrosinkinázy EGF a/nebo receptor tyrosinkinázy VEGF. Dále, určité sloučeniny podle vynálezu vykazují podstatně lepší sílu vůči nereceptorové tyrosinkináze Src rodiny, například c-Src a/nebo c-Yes než proti receptoru tyrosinkinázy EGF nebo receptoru tyrosinkinázy VEGF. Takové sloučeniny vykazují dostatečnou sílu vůči nereceptorovým tyrosinkinázám Src rodiny, například c-Src a/nebo c-Yes, které se mohou použít v množství, které je dostatečné k inhibici, například c-Src a/nebo c-Yes, přičemž demonstrují malou účinnost vůči receptoru tyrosinkinázy EGF nebo receptoru tyrosin kinázy VEGF.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce í
kde m je 0, 1,2 nebo 3 každá Rl skupina, která může být stejná nebo různá, se vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, tri fluorm ethylová skupina, kyanoskupina, izokyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylsulftnylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alky lsulfony lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N~dialkylkarbamoylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N~alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy
-3CZ 301987 Β6 uhlíku v alkylové Části a 3 až 6 atomy uhlíku v afkynoylové částí, N-alkylsuffamoyíová skupina s I až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkyIsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce;
Q3-X‘kde X1 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2, a N(R4)C(R4)2, kde R4 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroary laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo (Rjm je alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R* jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH a CAC, kde R5 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a kde kterákoli ze skupin CH2 CH- nebo HC :C- v substituentu R1 případně nese v zakončení CH2 nebo HC- substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoytová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce;
Q4-X2kde X2 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R6)CO, kde R6 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q4 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, heteroarylová skupina, heteroary laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH} jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkyIkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,Ndialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X’-Q5 kde X3 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R ), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S a N(R7)C(Ř7)2, kde R7 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q5 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylová části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocy kly lová skupina nebo heterocy kly laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethy lová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxy skupin a, karbamoy lová skupina, alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyl· oxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfínylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyíová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-ďialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkyl sulfamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N—díalkytsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
-X4-R8 kde X4 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R9), kde R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R8 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy alky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkytaminoalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy karbony laminoalky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X5-Q6 kde X5 je přímá vazba nebo se vybere z O, CO a N(R10), kde R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku a Q6 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese l nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány z halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
- 5 CZ 301987 B6 a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty;
R2 je vodík nebo alkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku;
R1 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, NfRu), CO, ío CH(OR), CON(R), N(Rh)CO, SO2N(Rh), N(Rh)SO2, OC(Rh)2, SC(R)2 a N(Rlí)C(Ri')2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylová části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroary laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo když Z je přímá vazba nebo O, Ql může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s i až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až
6 atomy uhlíku v každé alkylové částí, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfmylalkylová s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylalkylová s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q‘-Z-jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(Ri2), N(R12)SO2, CH-CH a (>C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a kde kterákoli ze skupin CH2“CH- nebo HC^=C - ve skupině Q*-Z- případně nese v zakončení CH2 nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-a Ikylkarbamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N—dialkyIkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q-X45 kde X6 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(Rt3)CO, kde R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q7 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylo50 vé části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q‘-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CHj jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, amínoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina
-6CZ 301987 B6 s 1 až 6 atomy uhlíku, alky Isulfiny lová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky Ikarbamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N.N xlialkylkarbamoylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-a Ikylsulfamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X7-Q8 kde X7 je prima vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR*4), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(Rl4)2O, C(R14)2S a N(Rt4)C(Rl4)2, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroary laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocykly laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q*-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoři atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyIsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky ikarbamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialky Ikarbamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkytové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové částí, N-a Ikyl sul íámoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansuífonylaminoskupina s l až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylamtnova skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí a l až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
-X8-R)5 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialky laminoalky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X9=Q9
-7CZ 301987 B6 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O, CO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, io a kde kterákoli heterocykly lová skupina ve skupině Q'-Z- nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
G3
G4 (Ia), kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupína, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alky ny loxy skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkyithioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, N,N—dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, aikynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s I až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansuífonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
-XI0-R kde X10 je přímá vazba nebo se vybere zO a N(R19), kde Ri9 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy40 alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
X-Qi0
- 8 CZ 301987 B6 kde X11 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R20), CO, CH(OR2ťí), CON(R20), N(R20)CO, ŠO2N(R20), N(R20)SO2, C(R2ú)2O, C(R20)2S a N(R20)C(R20)2, kde R20 je vodík nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku a Q10 je arylová skupina, aryl· alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroary lal kýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocy kly lová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, která případné nese 1 až 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, vybrané z halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a kterákoli heterocykly lová skupina v Q10 případně nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxo substituenty, a každý G2, G3, G4 a G\ které mohou být stejné nebo různé, se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny s l až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až ó atomy uhlíku, a dialkylaminoskupiny s l až 6 atomy uhlíku, nebo Gl a G2 spolu tvoří skupinu: -CH=CH-<H=CH- N-CH-CH-CH -CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH- -CH=CH-CH-N- -N=CH-N=CH~, -CH=N-CH=N- -N=C1KH=N-, -N-N~CH=CH- -CH-CH-N-N-. -CH=CH-O-, -Ό-CH-CH-, -CHCH-S-, -S-CH=CH~, -CHrCHrO-, -O-CHr-CH2-, <H2-CH2S-, -S-CH2-CH2-, -OCHrO-,
-OCHt-CH2-O-, -S-CH2-S- -S-CH2—CHr-S-, -CHCH-NH- -NH-CH-CH~-CHt-CH2-NH-, -NH-CH2-CH2- -N-CH-NH- -NH-CH-N-, -NH-CH2-NH-O-Č H=N~, -N=CH-O-, -S-CH-N- -N-CH-S. -O-CHr-NH- -NH-CHr-O-,
S-CH2-NH- -NH-CH2-S-, -O-N=CH- -CH=N-O-, -S^CH- -CH=N-SO NH-CH,-, -CH2-NH-O-, -S-NH-CHr-, Cíf,NH-S-, -NH-N=CH- -CH=N-NHNH-NH-CH2- -CHr-NH-NH-, -N=N-NH- nebo -NH-N-N-, nebo G1 má jakýkoli význam definovaný shora a G2 a G3 spolu nebo G3 a G4 spolu tvoří skupinu CH-CH-CH=CH- -N=CH—CH=CH-, -CH=N-CH=CH- -CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N-, -N-CH-N-CH-, ^CH=N-CH-N- -N=CH-CH=N- -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-O~, -O-CHCH-. -CH=CH-S- S-CH=CH- -CH^CH2^O-, -O-CH2-CH2- -ch2-ch2-s-, -s-ch2-ch2- -o-ch2-o-, -c-ch2-ch2-o-, -s-ch2-s-, -S—CH2-CH2-S-, -CH=CH-NH- -NH-ČH-CH-, -CH2-GH2-NH- -NH-CHt-CH,-N=CH-NH- -NH-CH=N- -NH—CH2-NH-, -O-CH=N-, N--CH-Ο-, -S-CH=N-N-CH-S-, -O—CH2-NH~, -NH-CH2-O-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S~, -O-N-CH_CH=N-O-, -S-N-CH- -CH=N-S-, -0-NH-CH2-, -CH2-NH-0-, -s-nh-ch2<H2-NH-S- -NH-N=CH-, <H-N-Níl·, NH-NH-Cll·-, -CHr-NH-NH- -N=N-NHnebo -NH-N-N-, a 9- nebo 10—členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh, tvořený když jsou G1 aG2 spolu, G2 a G3 spolu nebo G’ a G4 spolu vázány, případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxy skupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až ó atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce Ϊ, kde každé zrn, R1, R2, R3 a Q2 má kterýkoli význam uvedený shora a
-9CZ 301987 B6
Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(Rn), CO, CH(ORfl), CON(Rh), N(Rh)CO, SO2N(Rh), N(Ru)SO2, OC(Rii)2, SC(R,,)2 a N(Ru)C(Rli)2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Q1 je arylová skupina, aryialkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyialkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroary laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q‘-Z-jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(RI2)CO, SO2N(R12), N(RI2)SO2, CH=CH a CaC, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Ql-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CH2 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxy skupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alky Isulfiny lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyIsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku,alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsuIfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupína s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce;
X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)O2, C(RI4)2S a N(R14)C(R14)2í kde Rt4 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q' Z- případně nese I, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethy lová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s I až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxy- 10CZ 301987 B6 karbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyíkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupína se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfcnylaminoskupina s l až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
-X8-R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere zO a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce;
-X9-Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O, CO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je arylová skupina, aryialkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q*-Z- nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde každé z m, R1, R2, R3 a Q2 má kterýkoli význam uvedený shora a
Z se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(RH), CO, CH(ORn), CON(R), N(Rh)CO, SO2N(R11), N(R1,)SO2, OC(Rh)2, SC(Rh)2 a N(R1')C(RH)2, kde R1' je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Q1 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Ql-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, C=CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině (/--Z-případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s I až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, díalkylaminoskupina s 1 až atomy uhlíku v každé alkylové částí, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky lkarbamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoyiová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupína s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N.N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí a I až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R14), CO,
kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenyfová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1/- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, aíkyíová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkeny lová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s I až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, díalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N- alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoyiová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,Ndialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylamínoskupina s l až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce kde X8 je přímá vazba nebo se vybere zO a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
CZ 301987 Β6 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O, CO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je arylová skupina, ary laiky lová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroary laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, které případně nese l nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxy skupiny s l až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q*-Z- nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I
kde m je 0, 1,2 nebo 3 každá R1 skupina, která může být stejná nebo různá, se vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, izokyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxy skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkeny loxy skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylsulfínylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s t až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxy karbony lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-aíkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupína se 2 až 6 atomy uhlíku, Nalkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenoylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-aíkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkan sulfonyl aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce;
Q3-X*kde X1 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SOi, N(R4), CO, CIROR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2j QR^O, C(R4)2S a N(R4)C(Ř‘)2, kde R4 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q3 je aiylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyl- 13CZ 301987 B6 a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině QJ-Z- případně nese v zakončení CH2 nebo CTĚ substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X7-Q8 kde X7 je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, N(R14), CON(R14), N(Rl4)CO a C(R!4)2O, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je heteroarylová skupina, heteroary laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocykly laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoy lová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alky 1karbamoylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X8R15 kde X8 je přímá vazba, nebo se vybere z O a N(Rlťl), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialky lam inoalky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkytová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a skupina obecného vzorce:
-X9-Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere zO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je heterocyklylová skupina nebo heterocykly laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Částí, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q! Z- nese případně l nebo 2 substituenty oxo;
(s) Z se vybere z O, S, SO, SO2 a NH a Q1 je oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 3- nebo
4-tetrahy dropy raný 1, 3- nebo 4—oxepanyl, 1-, 2 - nebo 3-pyrrolidinyl, morfolino, 1,1-dioxotetrahydro—4H-1 ,4-thiazin-N—yl, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin—4—yl, 1-, 3- nebo
4-homopÍperidinyl, piperazin-l-yl, homopiperazin-l-yl, I-, 2- nebo 3-pyrrolidinylmethyl, morfolinomethyl, piperidinomethyí, 3- nebo 4-piperidinyImethyl, 1-, 3- nebo 4-homopiperidinylmethyl, 2-py rro 1 i din-1-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-pyrrolidin-2 y lethy 1,
3-pyrrolÍdin-2-yl propyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2Ql,l-díoxotetrahydro—4H1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3—(1,1-dioxotetrahydro—4H-l,4-thiazin-4-yÍ)propyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperidin-3-yl ethyl, 2 -piperidin-4-ylethy 1, 2-homopipendin-l -ylethy 1, 3-homopiperidin-l-ylpropyl, 2-piperazin-l-yl ethyl, 3-piperazin-l-ylpropyl, 2-homopiperazin-1—ylethyl nebo 3-homopiperazin-l-ylpropylová skupina,
- 41 CZ 301987 B6 a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alky lenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q'-Z-jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CH=CH a C-C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CHi ve skupině Q*-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CHj substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heteroarylová skupina ve skupině Q'-Z případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl a methoxyskupina a piperidin-3ylmethyl nebo piperidin—1-y lmethy lová skupina ve skupině Q'--Z je případně N-substituována substituentem vybraným ze souboru, který tvoří 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methy lam inoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl. 3-dimethy lam inopropy i, 2-pyrrolidin-1 -ylethyl, 3-pyrrolidin-l-yIpropyl, 2-morfol inoethyl, 3-morťoIinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-píperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž posledních 8 substituentů případně nese 1 nebo substituenty, které mohou být stejné nebo různé, které jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1 -Z případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(q) skupina Q1-/ se vybere ze souboru, který tvoří fenoxy, benzyloxy, tetrahy drofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran—4—yloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-( 1,2,4-triazol-I-yl)ethoxy, 2-pyrrolÍdin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin— 1-ytpropoxy, pyrrolÍdin-3-yloxy, pyrrolidin-Ž-yl methoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4—thiazin—t-yl)ethoxy, 3-<l,l-dioxotetrahydro-4H-l ,4—thiazin—4—yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, pÍperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4—ylmethoxy, 2-piperidin-4—ylethoxy, 2-ho mop i perid i n-1-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-yIpropoxy, 2-homop i perazin-1-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupína, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CHi ve skupině Q*-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CHi substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylamino a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q*-Z- případně nese 1,2 nebo substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q'-Z- případně nese 1 nebo 2 substituenty oxo;
(r) Z se vybere z O, S, SO, SO2, N(RU) a CO, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q1 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocy kly laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1—Z—jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, N(R12), CON(R12), N(R!2)CO, CH=CH a OC, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,
-40 CZ 301987 B6 piperióin—4—yl, píperazin-l-yl. 2-pyrrolidin-l-y lethy 1, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, pyrrolidin-2yl methyl, 2-pyrrolidin-2-y 1 ethyl, 3-pyrroiidin-2-yIpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperidin-3-ylmethyl, 2—piperidin—3—ylethyl, piperidin—4—vlmethyl, 2-piperidin-4-y lethy 1, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-vlpropylová skupina, a kde kterákoli arylová nebo heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X-R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere zO a NH a R15 je 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl,
2- methoxy ethyl, 3-methoxypropyl, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-ethylaminoethyl, 3-ethylaminopropyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-d i methy lam i nop ropy l, acetamidomethyl, methoxykarbonylaminomethyl, ethoxykarbonylaminomethyl nebo terc-butoxykarbonylaminomethylová skupina, a ze skupiny obecného vzorce:
-X9-Q9 kde Q9 je přímá vazba nebo se vybere z O a NH a Q9 je pyrrol id i n-l-yl methyl, 2-pyrrolidin-lylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, piperidinomethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperazin-l-ylmethyl, 2-piperazin-lylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž každý z nich případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q'-Z™ případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(p) skupina Q*-Z se vybere ze souboru, který tvoří fenoxy, fenylthio, anilino, benzyloxy, cyklopropy lmethoxy, tetrahy drofuran-3-y loxy, 3-. nebo 4—tetrahy dropy raný loxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 3-imidazol-l-ylpropoxy, 2-(L2,3-triazol-l-yl)ethoxy, 2-(L2,4~-triazol-l-yl)ethoxy,
3- {l,2,3-triazol-l-yl)propoxy, 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propoxy, pyrroiidin-l-yl, morfolino, piperidino, p i perazi n-l-yl, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3— yloxy, pyrrolidin~2-y lmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy,
2- morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-( 1,1-dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin-4-yl)ethoxy,
3- ( 1,1- dioxotetrahydro—4H-1,4-thiazin—k-vflpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidín-4-yloxy, p i per id i n-3-y lmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, pipcridin—4-y lmethoxy, 2-piperidin-4—ylethoxy, homopiperidÍn-3-yloxy, homopiperidin-^l—yloxy, homopiperidin-3-y lmethoxy, 2-homopiperidin-l -ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l -vlethoxy. 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin1-ylethoxy, 3-homopiperazin-l-y lpropoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethylamino, 3-pyrrolidÍn-l-ylpropylamino, pyrrolidin-3-ylamino, pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-pyrrol idin-2-y Ipropyl amino, 2-morfolinoethylamino, 3-morfolinopropylamino, 2-(l,l-dioxo tetrahy dro—4H— l ,4—thiazin—4—yljethylamino, 3-( 1,1 -d ioxo tetrahy dro-4 Η-1,4-thiazín—4~yl)propylamino, 2-piperidinoethylamino, 3-piperidinopropylamino, piperidin-3-ylamino, piperidin-4—ylamíno, piperidin-3-y lmethy lamí no, 2-piperidin-3-ylethylamino, piperidin-4-ylmethylamino, 2-piperidin—4—yiethylamino, homopiperidin-3-ylamino, homopiperidin-4-yíamino, homopiperidin-3-y lmethy lamino, 2-homopiperidin-l-yiethylamino, 3-homopiperidin1-ylpropylamino, 2-piperazin-l-yiethylamino, 3-piperazín-l-y Ipropyl amino, 2-homopiperazin-l-yiethylamino nebo 3-homopiperazin— 1-ylpropylaminoskupina,
-39 CZ 301987 Bó alky Ikarbamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X-R!í kde XB je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R13 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 az ó atomy uhlíku v alkylové částí, io aminoalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialky lam inoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové
Části, alkanoy[aminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonyíaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a skupina obecného vzorce:
-X9-(f kde X9 je přímá vazba nebo se vybere zO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s t až 6 atomy uhlíku a Q9 je heterocykly lová skupina nebo heterocyklylalkytová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese l nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocykly lová skupina ve skupině Q-Z- nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo;
(o) Z je přímá vazba nebo se vybere z O, S, SO, SO2 a NH a Q1 je fenyl, benzyl, 2-thienyl,
1- Ímidazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, 2-,3- nebo 4-pyridyl, 2-imidazol-l-ylethyi, 3-imidazol-l-ylpropyl, 2-<1,2,3-triazoi-l -yl)ethyl, 2-(l,2,4-triazol-l-yI)ethyl,
3{l,2,3-triazol-l-yl)propyl, 3-(l,2,4-triazol-l-yl)propyl, 2·, 3- nebo 4-pyridylmethyl,
2- (2-,3- nebo 4—pyridyl )ethyl, 3-(2-, 3- nebo 4-pyrídyI)propyl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran3- yl, 3- nebo 4-tetrahydropyranyl, 3- nebo 4-oxepanyl, 1-2- nebo 3-pyrrolidinyl, morfolino, 1 ,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin~4-yl, piperidino, piperidin—3—yl, piperidin—t-yl, I3- nebo 4-homopiperidinyl, piperazin-l-yl, homopiperazin-l-yl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinyl35 methyl, morfolinomethyl, piperidinomethyl, 3- nebo 4-piperidinylmethyl, 1-, 3- nebo
4- homopiperidinylmethyl, 2-pyrrolidin-1-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-yIpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-(l,l-dioxotetrahydro4H-1,4-thiazin-4—yl)ethyl, 3(1, l-dioxotetrahydro—lH-l,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-pÍperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2—piperidin—3-yíethyl, 2piperidin—t-ylethy 1, 2-homopiperidin-l-ylio ethyl, 3-homopiperidin-l-ylpropyl, 2-piperazin-l-ylethyl, 3-piperazin-l-ylpropyl, 2-homopiperazin-l-ylethyl nebo 3-homopiperazin~4~ylpropylová skupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q-Z-jsou připadne odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CONH, NHCO,
CH=CH a C=C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH-, ve skupině Q-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CH} substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, nebo skupina obecného vzorce
-X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere z O, NH, CONH, NHCO a CH2O a Q8 je pyridyl, pyridylmethyl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl,
- 38 CZ 301987 B6 skupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocy kly lová skupina ve skupině Q-Z případně nese 1 nebo
2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, tri fluormethy lové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxy skupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Ql--Z případně nese l nebo 2 oxosubstituu) enty;
(n) Zje přímá vazba nebo se vybere z O, S, SO, SO2, N(RU) a CO, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ql je arylová skupina, ary laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyl15 alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové časti, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli aíkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, N(R12), CON(R12), N(Rl2)CO, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HC=C- ve skupině Q-Z- případně nese v zakončení
CH2= nebo HC^ substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-d i alkyl karbamoy lová skupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alky lam inoalky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a diaikylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q7-XĎkde X6 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R13)CO, kde R13 je vodík nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku a Q7 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CIT substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alky lsulfony lová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X7-Qa kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, N(R14), CON(R14), N(RI4)CO a C(Rl4)2O, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q*-Z- případně nese 1,2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoy55 lová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N- 37 CZ 301987 B6
2- morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy. 2—(1,1-dioxotetrahydro—4H-1,4—thiazin-4-yl)ethoxy,
3- ( 1, ldioxotetrahydro-4H-! ,4-lhiazin—4-y íjpropoxv, 2-piperidtnoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin—C y loxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylcthoxy, piperidin—4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-y lethoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin—4—yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-piperazi n-l-y lethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin1- ylethoxy, 3-homopiperazin-l-ylpropoxy, 2pyrrolidin-1 -ylethy lamino, 3-pyrrolidin-1ylpropy lamino, pyrrolidin-3-y lamino, pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-pyrrolidin~2-ylethyl· amino, 3-pyrrolidin—2—vlpropylamino, 2-morťol inoethy lamí no, 3-morfolinopropylamino, 2 (1J -dioxotetrahvdro-4H-l,4-thiazin 4 vl)ethylamino, 3-(l,1 dioxotetrahydro—4H-1,4thiazin~4~yl)propy lamino, 2-piperid inoethy lamino, 3-piperidinopropylamino, piperidin~3-ylamino, piperidin-4—ylamino, piperidin-3-ylmethylamino, 2-piperidin-3-ylethy lamino, piperidin—4-yímethylamino, 2- piperidin-4-ylethylamino, homopiperidin-3-ylamino, homopiperidin-4~y lamino, homopiperídin-3 -y Imethy lamino, 2-homopíperidin-l-ylethylamino, 3-homopiperidin-l-ylpropylamino, 2-piperazin-l-ylethylamino, 3-piperazin-l-ylpropylamino,
2- homopiperazin-l -ylethy lamino nebo 3-homop i peraz i n-l-y lpropyl aminoskupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alky lenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q'-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CH=CH a C--C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Ql-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupína, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q‘-Z- případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethy!, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl a methoxyskupina, a piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin—4-vlmethylová skupina ve skupině Ql-Z- je případně N-substituována skupinou vybranou ze souboru, který tvoří 2-methoxyethy 1, 3-methoxy propyl,
2- aminoethyI, 3-amínopropyl, 2-methy lam i noethyl, 3-methylaminopropyl, 2-dÍmethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 2-pyrrolidin-1-y lethyl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-1-y lethyl nebo
3- piperazin-l-ylpropy lová skupina, přičemž posledních 8 substituentů případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, methylové a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na.Q-Z případně nese 1 nebo 2 oxosubstítuenty;
(m) skupina Ql-Z~ se vybere ze souboru, který tvoří propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyethoxy,
3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxy propoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-i mi dazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol—l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidtn-1-y lethoxy,
3- pyrrolidin-1-ylpropoxy, pyrrolidin-3-ytoxy, pyn-olidin-2-ylmethoxy, 2-pyrroIidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidín-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2 < 1,1 -tlioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin—l—yl)ethoxy, 3-( 1Jdioxotetrahydro-4H-1,4—thiazin-4-yl)propoxy,
2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3ylmethoxy, 2-piperidin-3-y lethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-p i peridin-4-y lethoxy, 2-homopiperidin-1-y lethoxy, 3-homopi peří din- 1-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin4- yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l -ylpropoxy,
2-homopiperazin-1-y lethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterékoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-/- případně nese na každé uvedené skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, amino- 36 CZ 301987 B6 a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alky lenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q'-Z-jsou případné odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CONH, NHCO, CH=CHaC=C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methy Isulfony lová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina nebo ze skupiny obecného vzorce
-X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere z O, NH, CONH, NHCO a CH2O a Q8 je pyridyl, pyridylmethyl, pyrrolidin-1—yl, pyrrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, 2-pyrrolidin-1-y Íethyl, 3-pyrroIidin-l-ylpropyl, pyrrolidin-2ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidín-2-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperidin-3-ylmethyl, 2 piperidin—3—ylethyl, piperidin—l~ylmethyl, 2-piperidin-4-yÍethyl, 2-piperazin-l-yíethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, a kde kterákoli arylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q*-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom fluoru, chloru, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina a methoxyskupina nebo případně nese
1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X8- R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere zO a NH a R15 je 2-hydroxyethy 1, 3-hydroxypropyl,
2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 2-methy lam i noethyl, 3-methyIaminopropyl, 2ethylaminoethyl, 3-ethylaminopropyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, acetamidomethyl, methoxy karbony lam inomethy 1, ethoxykarbonylaminomethyl nebo terc-butoxykarbonylaminomethylová skupina, a ze skupiny obecného vzorce:
-X9-Q9 kde Q9 je přímá vazba nebo se vybere z O a NH a Q9 je pyrrolidin-l-ylmethyl, 2-pyrrolidin-ly Íethyl, 3-pyrrol idin- 1-y Ipropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, piperidinomethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperazin-l-ylmethyl, 2-piperazin-lylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž každý z nich případně nese 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané z fluoru, chloru, methy (skupiny nebo methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q*-Z- nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo;
(l) skupina Q1 se vybere ze souboru, který tvoří methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy,
2- hydroxy ethoxy, 3-hydroxy propoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, cyklobutyloxy, cy klopě nty loxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, fenoxy, fenylthio, anilino, benzyloxy, cyklopropyl methoxy, tetrahydrofuran-3-yíoxy, 3- nebo 4—tetrahy dropy raný loxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 3-imidazol-l-ylpropoxy, 2-( 1,2,3-triazol-l-yl)ethoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy,
3- (l,2,3-triazol-l-yl)propoxy, 3-fl,2,4-triazol-l-yl)propoxy, pyrrolidin-1-y 1, morfolino, piperidino, piperazin-l-yl, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrol idin-1-y lpropoxy, pyrrol idin—3— yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrol i din-2-y lpropoxy,
- 35 CZ 301987 B6 skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-/- případně ? nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, amínoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo případně nese 1 substiu) tuent vybraný ze skupiny obecného vzorce;
-X8-R15 kde X* je přímá vazba nebo se vybere zO a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku a R15 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a I až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxy karbony lam inoalky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a I až 6 atomy uhlíku v alkylové části a skupina obecného vzorce:
-X9-Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku a Q9 je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q’-Z- nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo;
(k) skupina Ql se vybere ze souboru, který tvoří methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy,
2-hydroxy ethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-aminoethoxy,
3- am inopropoxy, 2-methylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy, 2-ethylaminoethoxy,
4- ethy lam inopropoxy, 2-dimethyIaminoethoxy, 3-4imethylaminopropoxy, cykiopropy loxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, cykiopropyImethoxy, cyklobutylmethoxy, eyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy a cykloheptylmethoxyskupina, nebo je Z přímá vazba, nebo se vybere z O, S, SO, SO2 a NH a Ql je fenyl, benzyl, 2-thienyl,
1- imidazolyl, 1,2,3-triazol-I-yl, 1,2,4—triazol-1-y 1, 2-,3- nebo 4—pyrídyl, 2-imidazol-l-ylethyl, 3—i midazo 1-1-ylpropyl, 2-(l,2,3-triazol-l-yl)ethyl, 2-(l,2,4-triazol-l-yI)ethyl,
3-(l,2,3-triazol-l-yl)propyl, 3-(l,2,4-triazol-l-yl)propyl, 2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl,
2-(2-,3- nebo 4-pyrídyl)ethyl, 3-(2-, 3- nebo 4-pyridyl)propyl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran3-yl, 3- nebo 4—tetrahydropyranyl, 3- nebo 4-oxepanyl, 1-2- nebo 3-pyrroíidinyl, morfolino,
1,1-dioxotetrahydro—4H-1,4—thiazin—4—yl, piperidino, piperidin—3—yl, piperidÍn-4—yl, 1-, 3- nebo 4-homopiperidinyl, piperazin-l-yl, homopiperazin-l-yl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylmethyl, morfclinomethyl, piperidinomethy 1, 3- nebo 4-piperid iny Imethy 1, 1-, 3- nebo
4—homopiperidiny Imethy I, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-pyrrolidin~2ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2~(U-dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin-4—yl)ethyl, 3-< 1,1 -dioxotetrahydro-4H-l ,4—thiazin-4—yl)propyl,
2- piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperidin-3-ylethyl, 2-piperidin- 4-ylethyl,
2-homopiperidin-1-y lethyl, 3-homopiperidin-l-ylpropyl, 2-piperazin-1-y lethyl, 3-piperazin55 1 -ylpropyl, 2-homopiperazin-1-y lethyl nebo 3-homopiperazin-l -ylpropylová skupina,
- 34 CZ 301987 B6 (i) Z se vybere zCON(R“), N(Ru)CO, SO2N(Rh), N(R“)SO2, OC(Rii)2, SC(R,1)2 a N(Rll)C(Rll)2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
(j) skupina Q‘-Z- se vybere ze souboru, který tvoří alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a dialkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo Z je přímá vazba nebo se vybere z O, S, SO, SO2, N(R11) a CO, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroary laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q'-Z-jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupiny CH2=CH- nebo HC=C- ve skupině Q*-Z- případně nese v zakončení CH2= nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N—dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q-X6kde X6 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(Rn)CO, kde R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q7 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Ql-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, N(R14), CON(R14), N(RI4)CO a C(RU)2O, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Qs je heteroarylová
- 33 CZ 301987 B6 a kde kterákoli ze skupin CH? nebo CH? v substituentu R1 případně nese na uvedené skupině CH2 nebo CíC substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsulfonyl, methylamino a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová, pyridylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese l nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, které jsou vybrané ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl a methoxyskupina, a piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin—4-ylmethylová skupina v substituentu Rl je případně N-substituována substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří 2-methoxyethyl, ío 3-methoxypropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, 3-d i methy laminopropy!, 2-pyrrolidin-1 - ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-morfoIinoethyl, 3-morfc(inopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl,
2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž posledně uvedených 8 substituentů případné nese I nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(d) m je 1 a skupina R1 se nachází v poloze 6 nebo 7 a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methy lamino, ethy lamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, benzy loxy, 2-imidazol-l-ylethoxy,
2- (l,2,4-trÍazol~l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidín-l-yl propoxy, pyrrolidin—
3- yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin—2-ylethoxy, 3-pyrrohdin-2-ylpropoxy,
2-morfclinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2 {1,1 -dioxoietrahydro 4H-L4-thiazin—4 vl)ethoxy,
3-( 1,1-dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin-4—yl)propoxy, 2-piperidÍnoethoxy, 3-piperidinopropoxy, píperidin-3-yloxy, piperidin-4-v loxy, pÍperidin-3-ylmethoxy, 2-pÍperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin—4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy,
3-ho mop i peří din-l-yl propoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-p i perazi n-l-yl propoxy, 2-homo30 p i perazi n-l-yl ethoxy nebo 3-homopiperazin-l—yl propoxy skupina, a kde kterákoli sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případné odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané z O, NH, CH-CH aC=C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu Rl případně nese na uvedené skupině CH2 nebo CIL substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsulfonyl, methylamino a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané z atomů fluoru, chloru a trifluormethylové, hydroxy, amino, methylové, ethylové a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na Rl případně nese 1 nebo 2 oxosubstitu45 enty;
(e) mjeO;
(f) R2 je vodík;
(g) R3 je vodík;
(h) Z je přímá vazba nebo se vybere z O, S, SO, SO2, N(RH) a CO;
- 32 CZ 301987 B6 piperidinomethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, p iperaz i n-l-yl methyl, 2-piperazin-lvlethyl nebo 3-piperazin- 1-ylpropylová skupina, přičemž každá případně nese 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo různé, vybrané z atomu fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxy skupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu R1 případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(c) m je 1 nebo 2 a R1 skupiny, které mohou být stejné nebo různé jsou umístěny v 6- a/nebo 7-poloze a jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, vinyl, ethynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methyiamino, ethylamino, dimethylamino. diethylamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, cyklopropylmethoxy, 2-imidazol-l-ylethoxy,
3- imidazol-l-ylpropoxy, 2-(l,2,3-triazol-l-yl)ethoxy, 3-(l,2,3-triazol-l-yl)propoxy, pyrid2- ylmethoxy, pyrid-3-ylmethoxy, pyrid—4-ylmethoxy, 2-pyrid-2-ylethoxy, 2-pyrid-3vlethoxy, 2-pyrid-4-ylethoxy, 3-pyrid-2-ylpropoxy, 3-pyrid-3-ylpropoxy, 3--pyrid-4-yC propoxy, pyrrolidin-1—yl, morfolino, p i perid i no, piperazin-1—yl, 2-pyrrolídin-l-ylethoxy,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-yl· ethoxy, 3-pynOlidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-< l, l-dioxotetrahydro~4H-l ,4-thiazin—4-yl)propoxy,
2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, pí perid ín-4-y loxy, piperidin-3ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy,
2- homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy,
3- piperazí n-l-yl propoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy, 3-homopiperazin-l-ylpropoxy,
2-pyrrolidin-1-y lethy lamino, 3-pyrrolidin-l-ylpropy lamino, pyrrolidin-3-ylamtno, pyrrolidin2- ylmethylamino, 2-pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-morfolÍnoethylamino, 3-morfolinopropylamino, 2-(l,l-dioxotetrahydro~4H-l,4—thiazín-4—yl)ethylamino,
3- <l,l-díoxotctrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propy lamino, 2-piperidinoethy lamino,
3-piperídinopropylamino, p i peridin-3-y lamino, píperidin-4—ylamino, p i perid in—4—yl methy lamino, 2-piperidin-3-y lethy lamino, piperidin—4-yl methy lamin o, 2-piperidin-4~ylethylamino,
2- homopiperidin-l-yÍethylamino, 3-homopiperidin-l-ylpropylamino, 2-piperazin-l-y lethy 1amino, 3-piperazin-l-ylpropy lamino, 2-homopiperazin-l-ylethylamino nebo 3-homopiperazin- 1 -yl propyl aminoskupina, a kde kterákoli sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R* jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané z O, NH, CH=CH a C=C, a kde R1 je vinylová nebo ethynylová skupina, přičemž Rl případně nese v koncové poloze CH2= nebo C= substituent vybraný ze souboru, který tvoří N~(2-dimethylaminoethyl)karbamoyl, N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl, methy lam inomethy I, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 4-methyiaminobutyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl a 4-dimethylaminobutylová skupina, nebo ze skupiny obecného vzorce;
Q4-X2kde X2 je přímá vazba nebo NHCO nebo N(Me)CO a Q4 je imidazolylmethyl, 2-imidazolylethyl,
3- imidazolylpropyl, pyridyl methyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl,
2- pyrrolidin—1-y lethy 1, 3-pyrrolidin-1-y 1 propyl, 4—pyrrolidin—I—yl butyl, pyrTolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-y lethy 1, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl,
3- morfolinopropyl, 4—morfolinobutyl, piperidinomethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl,
4- piperídínobutyl, piperidin-3-ylmethyl, 2-piperidin-3-ylethyl, piperidin-4-y(methyl,
2-piperidin—4—yl ethyl, p i perazi n-l-yl methyl, 2-piperazin-l-y lethy i, 3-p i perazi n-l-yl pro pyl nebo 4—piperazin-1-yIbutylová skupina,
-31 CZ 301987 Bó a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkvlenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané z O, NH, CONH, NHCO, CH=CH a C-C, a kde kterákoli ze skupin CH?=CH- nebo HC=C v substituentu R1 případně nese v koncové poloze C1C= nebo HC= substituent vybraný ze souboru, který tvoří N-m ethy lkarbamoy!, N-ethylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl, Ν,Ν-dimethylkarbamoy!, aminomethyl, 2-aminoethyl,
3- aminopropyl, 4-aminobutyl, methylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl,
4- methy laminobutyl, dimethy lam inomethy I, 2-dimethylaminoethyl, 3—dimethy laminopropyl ío nebo 4-dimethyIamínobutyíová skupina, nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q4-X2kde X2 je přímá vazba nebo CO, NHCO nebo N(Me)CO a Q4 je skupina vybraná ze souboru, který tvoří pyridyl, py ridy lmethy I, 2-pyridylethyl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolÍdin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-pyrrolidin1- ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 4-pyrrolidin-l-ylbutyl, pyrrolidin-2-ylmethyl,
2- pyrrolidin—2—ylethyl, 3-pyrrolidin~2-ylpropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl,
3- morfolinopropyi, 4-morfolinobutyl, piperidinomethy!, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl,
4-piperidinobutyl, piperidin~3-ylmethyl, 2-piperidin-3-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl,
2-piperidin-4—ylethyl, piperazÍn-1-ylmethyl, 2-piperazin-l-ylethyl, 3-piperazin—1-ylpropyl nebo 4-piperazin-l-yíbutylová skupina, a kde kterákoli ze skupin CH? nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsulfonyl, methy lamino a dimethy laminoskupina, nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X34j3 kde X3 je přímá vazba nebo se vybere z O, NH, CONH, NHCO a CH?O a Q5 je pyridyl, pyridylmethyl, pyrrolidin-1-yl, pyrrol id i n-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidtn-4-yl, piperazin-l-yi, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, pyrrol idin-2-y lmethy I,
2-pyrrol idin-2-y lethy 1, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyi, piperidinomethyl, 3-piperidinopropyl, piperidin-3-ylmethyl, 2-piperidin-3-ylethyl, piperidin35 4-ytmethyl, 2-ptperidin—4—ylethyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-yl propylová skupina, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, a které jsou vybrány ío ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethy 1, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl a methoxyskupina, nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X4-R8 kde X4 je přímá vazba nebo se vybere z O nebo NH a R8 je 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl,
2-methoxyethyl, 3-methoxy propy 1, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, methy lamí nomethyl, 2-methyIaminoethyl, 3-methyíaminopropyl, 2-ethylaminoethyl, 3-ethylaminopropyl, dimethylamínomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dímethyIamÍnopropyI, acetamídomethyl, methoxykarbonylaminomethyl, ethoxykarbony lam inomethy I nebo terc-butoxy karbony lam ino50 methylová skupina, a ze skupiny obecného vzorce:
-X5-Q6 kde X5 je přímá vazba nebo se vybere z O a NH a Q6 je pyrrolidin-l-ylmethyl, 2 pyrrolidin-l 55 ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl,
-30CZ 301987 Β6 karbamoylová skupina, alkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s l až 6 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo případně nese jeden substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X-R8 kde X4 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R9), kde R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R8 je hydroxy alky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a Ikanoy laminoalky lová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a I až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxy karbony laminoalky lová skupina s I až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce;
-Xs-Q6 kde X5 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R10), kde R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q6 je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese I nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány z halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s l až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(b) m je 1 nebo 2 a každá skupina R1, které mohou být stejné nebo různé, je vybrána ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, propyíová skupina, vinylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, N-methy Ikarbamoy lová skupina, Ν,Ν-dimethy Ikarbamoy lová skupina, acetamidoskupina, propionamidoskupina, akrylamidoskupina a propionamidoskupina nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q -X1kde Xi je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, NH, CONH, NHCO a OCH2 a Q3 je fenyl, benzyl, cyklopropylmethyl, 2-thienyl, 1-imidazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl, 2-,
3- nebo 4-pyridyl, 2-imidazol-l-ylethyl, 3-im idazol-1—yl propyl, 2-(l,2,3-triazoiyl)ethyl,
3-( 1,2,3-triazolyl)propyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl methyl, 2-(2-, 3- nebo 4-pyridyl)ethyl,
3-(2-,3- nebo 4-pyridyl)propyl, I-, 2- nebo 3-pyrrolidinyl, morfolino, 1,1-dioxotetrahydro4H-l,4-thiazin-4—yl, piperidino, piperidin-3-yl, piperidín-4-y 1, 1-, 3- nebo 4-homopiperidinyl, piperazin-l-yl, homopiperazin-l-yl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylmethyl, morfolinomethyl, piperidinomethyl, 3- nebo 4-piperidÍnylmethyí, 1-, 3- nebo 4-homopiperidinylmethyl,
2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-í-yl propyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfoíinopropyl, 2-(l,l-dioxotetrahydro4H-1,4~thiazin-4-yl)ethyl, 3-( 1,1 -dioxotetrahydro-4H-l ,4—thiazin—1-vl)propyI, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperidin-3-ylethyl, 2-piperidin-4-ylethyl, 2-homopiperidin-l-ylethyl, 3-homopiperidin-l-ylpropyl, 2-piperazin-l-ylethyl, 3-piperazin-l-ylpropyl, 2-homopiperazin-1-ylethyl nebo 3-homopiperazin-l-ylpropylová skupina,
- 29 CZ 301987 B6 alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkyIkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové Části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenoylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části nebo ze skupiny obecného vzorce;
kde X1 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO a OC(R4)2, kde R4 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q3 je arylová skupina, aryialkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH a C-C. kde R5 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HC=C- ve významu substituentu Rl případně nese v zakončení CH2- nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří karbamoylová skupina, N-alky Ikarbamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, amínoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
kde X2 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R6)CO, kde R6 je vodík nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku a Q4 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo ze skupiny obecného vzorce:
kde X3 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, N(R7), CON(R7), N(R7)CO, a C(R7)2O, kde R7 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q5 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Rl případně nese l, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom halogenu, tri fluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina,
-28CZ 301987 Β6 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pak je vhodné, když jsou přítomné na každé CH2 skupině 1 nebo 2 atomy halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a na každé CH3 skupině když jsou přítomny 1,2 nebo 3 takové substituenty.
Když, jak je definováno shora, kterákoli skupina CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé uvedené CH2 skupině nebo CH3 skupině substituent, jak je definováno shora, vhodné R1 substituenty takto vzniklé zahrnují hydroxysubstituované heterocyklylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupína a 2-hydroxy3-rnorfoiinopropoxyskupina, hydroxysubstituované aminoalkoxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, jako 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, hydroxysubstituované alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je 2-hydroxy3-methylaminopropoxyskupina, hydroxysubstituované dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako 3-<li methy tam ino2 hvdroxypropoxyskupina. hydroxysubstituované heterocyklylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako 2-hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupina a 2-hydroxy-3morfolinopropylaminoskupina, hydroxysubstituované aminoalkylaminové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, jak 3-amino-2-hydroxy propyl aminoskupina, hydroxysubstituované alkylaminoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, jako 2-hydroxv-3-methytaminopropylaminoskupina, hydroxysubstituované dialkylaminoaikylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, jako 3~dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, hydroxysubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako 2-hydroxyethoxyskupina, alkoxysubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako 2-methoxyethoxyskupina a 3—ethoxypropoxyskupina, alkylsulfonylsubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako 2-methylsulfony 1ethoxy skupina a heterocy klyl substituované alky lam inoalky lové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, jako 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 2-piperazin-l-y lethy 1aminomethylová skupina a 3-morfolinopropylaminomethylová skupina.
Podobný systém se aplikuje k připojením a substituentům ve skupině -Z-Q1.
Když, jak je definováno shora, G1 a G2 spolu tvoří například skupinu obecného vzorce O-CH=CH- je to atom kyslíku, nikoli atom uhlíku, který je vázán k ortho poloze fenylového kruhu obecného vzorce ía a atom uhlíku je vázán k sousední meta poloze fenylového kruhu obecného vzorce la. Podobně, když například G2 a G3 spolu tvoří například skupinu vzorce -CH=CH-CH=N-, je to atom uhlíku, nikoli atom dusíku, který je vázán ke G2 meta poloze fenylového kruhu obecného vzorce la a atom dusíku je vázaný k sousední G3 para poloze fenylového kruhu obecného vzorce ía. Podobná konvence se uplatňuje pro připojení, když jsou například spojeny skupiny G3 a G4.
Vhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I je například adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová; nebo například sůl sloučeniny obecného vzorce 1 s dostatečně kyselou solí, například solí alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je vápenatá nebo horečnatá sůl nebo amoniová sůl nebo sůl s organickou bází, jako je methylamin, dimethylamin, triethylamin, piperidin, morfolin nebo tris(2-hydroxyethyl)amin.
Sloučeniny podle vynálezu zejména zahrnují například chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde, pokud není uvedeno jinak, každé z m, R1, R2, R3, Z, Q1 a Q2 mají jakýkoli význam definovaný shora nebo v odstavcích (a) až (ee) dále;
(a) m je 1 nebo 2 a každá skupina R1, která může být stejná nebo různá se vybere ze souboru, který tvoří halogen, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku,
-27 CZ 301987 B6 hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl. Ihydroxyethvl a 3-hydroxypropyl; pro alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:
methoxy methyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxy ethyl, 2-ethoxyethyl s a 3-methoxypropyl;
pro kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: kyanomethyl, 2-kyanoethyl, I-kyanoethyl a 3-kyanopropyl;
pro alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech:
methyithiomethyl, ethylthiomethyl, 2-methylthioethyi, l-methylthioethyl a 3to methy Ithiopropyl;
pro alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových Částech:
methy isulfinylmethyl, ethylsulfmylmethyl, 2-methylsulfiny lethyl, l-methylsulfinylethyl a 3-methylsuIfinyfpropyl;
pro alkyIsulfonylaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech:
methylsuífonylmethyl, ethylsulfonylmethyl, 2-methylsulfonylethyf, 1-methyIsulfonylethyl a 3-methy Isulfony Ipropyl; pro alkanoylaminoalky lovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:
acetamidomethyl, propionamidomethyl a 2-acetamidoethyl; a pro al koxy karbony lam i noalkylovou skupinu s I až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části:
methoxykarbonylaminomethyl, ethoxykarbonylaminomethyl, terc-butoxykarbonylaminomethyl a 2—methoxykarbonylaminoethylová skupina.
Vhodné hodnoty pro (R1)™ když je alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku jsou například methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina a atomy kyslíku se nacházejí na sousedních polohách kruhu.
Když, jak je definováno shora, Rl skupina tvoří skupinu vzorce Q3-X'- a například X1 je vazebná skupina OC(R4)2, je to atom uhlíku, nikoli atom kyslíku vazebné skupiny OC(R4)2, který je vázán k chinazolinovému kruhu a atom kyslíku je vázán ke skupině Q3. Podobně, když například skupina CH3 v substituentu Rl nese skupinu -X3-Q5 a například, X3 je vazebná skupina C(R7)2O, je to atom uhlíku, nikoli atom kyslíku vazebné skupiny vazebné skupiny C(R7)2O, který je vázán ke skupině CH3 a atom kyslíku je vázán ke skupině Q5. Podobná konvence se aplikuje u připojení skupin obecného vzorce Q4-X- a -X7-Q7.
Jak je definováno shora, sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 az 6 atomy uhlíku substituentu Rl mohou být případně odděleny vložením do řetězce skupiny, jako je O, CON(R5) nebo C =C. Například vložením skupiny C=C do ethylenového řetězce s 2-morfolinoethoxyskupinou vznikne 4~morfolinobut-2-ynyloxyskupina a například vložením skupiny
CONH do ethylenového řetězce s 3-methoxypropoxyskupinou vznikne například 2-( 2-methoxyacetamido)ethoxy skupina.
Jak bylo definováno shora, kterákoli ze skupin Clf-CH- nebo HC=C - v substituentu R! případně nese v terminálové poloze CH2= nebo HC= substituent, jako je skupina vzorce Q4-X2-, kde
X2 je například NHCO a Q4 je heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a vhodný substituent R1 takto vzniklý zahrnuje například -N-heterocyklylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je N-(2-pyrroÍidin-l-ylethyl)karbamoylv iny lová skupina nebo N-heterocy kly laiky Ikarbamoylethyny love skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je N-(2-pyrrolidin-l-ylethyJ)karbamoylethynylová skupina.
Když, jak je definováno shora, kterákoli CH2 nebo CH3 skupina v substituentu R1 případně nese na každé uvedené CH2 nebo CH3 skupině jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylovou
-26 CZ 301987 B6 dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino a diizopropylamino; pro alkoxy karbony lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části:
rnethoxykarbonyl, ethoxykarbony 1, propoxykarbonyl a terc-butoxykarbonyk pro N-alky Ikarbamoy lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:
N-methy Ikarbamoy 1, N-ethyl karbamoyl a N-propyIkarbamoyI;
pro N,N-d ialky Ikarbamoy lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části:
Ν,Ν-dimethylkarbamoyl, N-ethyl-N-methylkarbamoyl a N,N-diethylkarbamoyl; pro alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku:
acetyl a propionyl;
io pro alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetoxy a propiony loxy;
pro alkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetamido a propionamido;
pro N-alkylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku i5 v alkanoylové části:
N-methylacetamido a N-methylpropionamido; pro N~( l-6C)alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
N-methylsulfamoyi a N-ethylsulfamoyl; pro N,N-dialky 1 sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
N,N-dimethylsulfamoyl;
pro alkansulfony lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
methansulfony lamino a ethansulfonylamino;
pro N-alky lalkansulfony lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části:
N-methylmethansulfonylamino a N-methylethansulfony lamino;
pro alkenoy lam inoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku:
akrylamido, methakrylamido a krotonamido;
pro N-alkylalkenoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenoylové části:
jo N-methylakrylamido a N-methylkrotonamido;
pro alkanoylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku:
propiolamido;
pro N-alkylalkynoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části:
N-methylpropiolamido;
pro aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl a 3-aminopropyl; pro alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech:
methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 1 -methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, 2-ethyl40 atnínoethyí a 3-methylaminopropyl;
pro dialky laminoalky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
dimethylaminomethyl, diethy lam inomethyl, 1-dimethylam i noethyl, 2-d i methy lam inoethyl a 3-dimethylaminopropyl;
pro halogenalky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
chlormethy!, 2-chlorethyl, 1-chlorethyí a 3-chlorpropyl;
pro hydroxy alky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
-25 CZ 301987 B6 vybranými z kyslíku, dusíku a síry, například oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tetrahydro-1,4—thiazinyl, 1,1-dioxotetrahydro-l,4-thiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl nebo tetrahydropyrimidinyl, výhodně tetras hydrofuranyt, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, l,I-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazinyl, piperidinyl nebo piperazinyl, výhodněji tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-d—yl, pyrrolidín-3-yl, morfolino, 1.1—dio\otetrahydro 4H—1,4—(hiazin-4-yl. piperidino, piperidin-4-yl nebo piperazin-l-y lové skupiny. Vhodná hodnota pro takovou skupinu, která nese 1 nebo 2 oxo nebo thíoxosubstituenty je například 2—oxopyrrolidinyl, 2-thioxopyrrolidinyl, 2—oxoimidazolidinyl, io 2-thioxoimidazolidinyl, 2-oxopiperidinyÍ, 2,5—dioxopyrrolidinyl, 2,5—dioxoímidazolidinyl nebo
2,6—dioxopiperidinylová skupina.
Vhodné hodnoty pro skupinu „Q“ když je heteroalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou například heteroarylmethyl, 2-heteroarylethyi a 3-heteroarylpropylové is skupiny. Vynález zahrnuje odpovídající hodnoty pro skupiny „Q“, když, například, je přítomná spíše než heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové Části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo hctero2o cyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Vhodné hodnoty pro kterékoli ze skupin „R“ (Rl až R20) nebo pro různé skupiny v substituentu
Rl nebo G1 nebo pro různé skupiny G1 nebo pro kteroukoli ze skupin ,.G (G2 až G5) v Q2 nebo pro různé skupiny v Q2 nebo pro Ql nebo pro různé skupiny Q1 nebo pro různé skupiny Q*-Z25 zahrnují;
pro halogen fluor, chlor, brom ajod; pro alkylovou skupinu s I až 6 atomy uhlíku:
methyl, ethyl, propy 1, izopropyl a terc-butyl;
pro alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
vinyl, izopropenyl, aítyl a but-2-enyl; pro alkynylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
ethynyl, 2-propenyl a but-2-ynyl;
pro alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy a butoxy; pro alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku:
v iny loxy a allyloxy;
pro alkynyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku:
ethynyloxy a 2-propynyloxy;
pro alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylthio, ethylthio a propyithio;
pro alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylsulfinyl a ethylsulfínyl;
pro alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylsulfonyl a ethylsulfonyl;
pro atkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
methylamino, ethylamino, propylamino, izopropylamino a butylamino;
pro dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části:
- 24 CZ 301987 B6 a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q-Z- nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo.
V tomto popise obecný výraz „alkylová skupina’1 zahrnuje alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je propylová skupina, izopropylová skupina a terc-butylová skupina a eykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová skupina, eyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina. Nicméně, odkazy na individuální alkylové skupiny, jako „propylová skupina“ jsou specifické pouze pro verzí s přímým řetězcem, reference na jednotlivé alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, jak „izopropylová skupina“ jsou specifické pouze pro verzi s rozvětveným řetězcem a reference na jednotlivé eykloalkylové skupiny, jako je cyklopentylová skupina jsou specifické pouze pro skupinu s 5-členným kruhem. Analogická konvence se uplatňuje i u ostatních generických termínů, jako je například alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, cyklopropy loxy skupinu a cyklopentyloxyskupinu, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje methy laminoskupinu, ethylamínoskupinu, cyklobuty laminoskupinu a cyklohexylaminoskupinu a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, N-cyklobutyl-N-methy laminoskupinu a N—cyklohexyl~N~ethylaminoskupinu.
Je třeba vzít v úvahu, že pokud určité sloučeniny obecného vzorce l definované shora mohou existovat v opticky aktivních nebo racemických formách na základě jednoho nebo více asymetrických atomů uhlíku, vynález zahrnuje ve své definici jakoukoli opticky aktivní nebo racemickou formu, která vykazuje shora uvedenou aktivitu. Syntézy opticky aktivních forem se mohou provést standardními technikami organické chemie, které jsou velmi dobře známé v oboru, například syntézami z opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozštěpením racemické formy. Podobně, shora uvedená aktivita může být hodnocena za použití standardních laboratorních technik popsaných dále.
Vhodné hodnoty pro generické skupiny uvedené shora zahrnují ty skupiny, které jsou uvedeny dále.
Vhodné hodnoty pro kteroukoli ze skupin „Q“ (Ql, Q3 až Q10), když je arylová skupina nebo arylová skupina ve skupině „Q“ jsou například fenylová skupina nebo naftylová skupina, výhodně fenylová skupina.
Vhodné hodnoty pro kteroukoli ze skupin „Q“ (Q1, Q3 až Q8), když je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku ve skupině „Q“ jsou například cyklopropylová skupina, eyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo bicyklo[2.2.1]heptylová skupina a vhodné hodnoty pro kterékoli „Q“ skupiny (Q1, Q3 až Q8), když je cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku ve skupině „Q“ jsou například cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina.
Vhodné hodnoty pro kteroukoli ze skupin „Q“ (Q1, Q3 až Q10), když je heteroarylová skupina nebo heteroarylová skupina ve skupině „Q“ jsou například 5-- nebo 6-clenná monocyklická nebo 9- nebo I0-~čIenná bicyklická skupina s až 5 heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, jsou například furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1.3,5-triazenvl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl nebo nafthyridinová skupina.
Vhodné hodnoty pro kteroukoli ze skupin „Q“ (Q1, Q3 až Q10), když je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina ve skupině „Q“ jsou například nearomatické, nasycené nebo částečně nasycené 2 až 10 členné monocyklické nebo bicyklické kruhy, s až 5 heteroatomy
- 23 CZ 301987 B6 s 1 až 6 atomy uhlíku, N.N dialkylsuífamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulíonylaminoskupina s I až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
x’ kde X' je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO. SO2, N(R14). CO, CH(OR|4), CON(R14), N(RI4)CO, SO,N(R14), N(R,4)SO2j C(R14)2O. C(Ri4)2S a N(R14)C(Ri4)2, io kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku a Q* je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylová části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-/- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, amínoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfínylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialky laminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylové skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
-Xs-R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere zO a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy40 alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-x9-<39 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere zO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je aiylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, které případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s l až 6 atomy uhlíku,
-22CZ 301987 B6
-X-R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere zO a N(R10), kde R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy atkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy io uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce;
-X'’4 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere zO a N(R17), kde R1' je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 az 6 atomy uhlíku a Q9 je arylová skupina, ary (alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s l až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Ql-Z- nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde každé z m, R1, R2, RJ a Q2 má kterýkoli význam uvedený shora a
Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(RU), CO, CH(ORfl), CON(R“), N(Rh)CO, SO2N(Rh), N(Rh)SO2, OC(Rll)2, SC(Rh)2 a N(R11)C(R,l)2, jo kde R1 * je vodík nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku;
Q1 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykioalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkeny laiky lová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenyl35 alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině
Ql-Z~ jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, SO2, N(Ri2), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO3N(R12), N(Rl2)SO2, C-CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q’-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, aminoskupina karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfínylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alky 1sulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialky 150 aminoskupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν- dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoy lová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoy lamino skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina
- 21 CZ 301987 B6 atomy uhlíku v alkylové částí, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alky lenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q-Z-jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, SO?, N(R12). CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(RI2)SO2, CH=CH a OC, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH? nebo Cil· ve skupině Ql-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo Clfi jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, díalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až ó atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky lkarbamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoyiová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,Ndialkylsulfamoylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
-XT-QS kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO?, N(R14), CO, CH(ORU), CON(R14), N(R14)CO, SO?N(R14), N(RÍ4)SO2, C(Rl4)O2, C(R14)2S a N(Rl4)C(R14)?, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupiné Q-Z— případně nese 1,2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, díalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky lkarbamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoyiová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfony lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
- 20CZ 301987 B6 a každý G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé, se vybere z vodíku, halogenu, triHuormethylu, kyanoskupiny, nítroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 ato5 my uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu: ~CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH~, -CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH- -CH=CH-CH=N- -N=CH-N=CH- -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, ií) -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N_, -CH=CH-O-, -O-CH=CH- -CH=CH-S- -S-CH=CH_,
-CHr-CHr-Ο-, -O-CH,-CH2- -CH2-CH2-S- -S-CH^CFL-, =O-CH2-G-,
-G-CH2=CH2—O~, -S-CHz-S- -S-CHr-CHr-S-, -CH=CH-NH-, -NH~CH=CH-CHr-CFVNH- -NH-CH2-CH2-, -N=CH-NH- -NH-CH=N~, -NH~CH2-NH-,
-O~CH=N-, -N=CH-O~, -S~CH=N-, N=CH-S. -O-CH2-NH-, -NH-CHr-O-,
-s-ch2-nh- -nh-ch2-s~, -o-n=ch- -ch=n-o-, -S-N=CH- -CH=Ň-S-, _O_NH-CH2-, -CHr-NH-CK -S-NH-CHz-, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-,
-NH-NH-CH2~, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- nebo -NH-N=Nnebo G1 má jakýkoli význam definovaný shora a G2 a G3 spolu nebo G3 a G4 spolu tvoří skupinu 20 -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH-. -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N- -N=CH-N=CH- ~CH=N~CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-€H=CHCH-CH-N=N-. -CH=CH-0-, -O-CH=CH- -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CHK3-,
OCKh-CHí- , -CH2-CH2-S- S <:H2-CH?-, -O-CH2=O-. -O-CH2-CH2-O~, -S-CH2-S-S-CH2-CH2—S-, -CH=CH-NH- -NH-CH=CH- -CH2-CHt-NH- -NH-CH2-GH225 -N=CH-NH-, -NH-CH=N- -NH-CTB-NH-. -O-CH=N~, -N—CH-O-, -S-CH=Ň-N=CH-S-, -O-CH2NH-, -NH-CHr-Ο-, -S-CH2-NH- -ΝΗ-CHr-S-, -O-N=CH~, _CH=N~O~, -S-N=CH- -CH=N-S-, -O-NH-CH2- -CH7-NH-O-, -S-NH-CH2-CHr-NH-S—, -NH-N=CH- -CH=N-NH- -NH-NH~CH2- -CH2-NH-NH- -N=N~NHnebo -NH-N=N-, a 9- nebo 10-clenný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh, tvořený když jsou G1 a G2 spolu, G2 a G3 spolu nebo G3 a G4 spolu vázány, případně nese na heteroary lové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé ajsou vybrány z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, nítroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny s l až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kterýkoli takto vzniklý heterocyklický bicyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde každé m, R1, R2, Rj a Q2 má kterýkoli význam uvedený shora a
Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(RU), N(Rn)CO, SO2N(RH), N(R)SO2, OC(Rn)2, SC(RH)2 a N(R11)C(R1')2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroary laiky lová skupina s 1 až
- 19 CZ 301987 Bó a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině O'-Z- nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo: a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce la
kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyíová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, d i alky laminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí, alkoxykarbonylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až ó atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoytaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoy lam Ínoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenytové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkytalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-diaIkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfcnylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfbnylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného V2orce:
kde Xi0 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R19), kde R19 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R18 je halogenalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkytaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-ΧΗ-<)10 kde X11 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SOi, N(R20), CO,
CH(OR2Í), CON(R20), N(R2°)CO, SO2N(R20), N(R20)SO2, C(R20),O, C(R20)2S a N(R20)C(R20)2, kde R20 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q10 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 až 2 sub45 stituenty, které mohou být stejné nebo různé, vybrané z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a kterákoli heterocyklylová skupina v Q10 případně nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxo substituenty,
I
I
CZ 301987 Β6 ό atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
X-Qs kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR*4), CON(R14), N(Rl4)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(Ri4)2O, C(Rl4)2S a N(R14)C(R14)2, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Qs je arylová skupina, arylalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, eykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloaíkylové části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q’-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s I až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až ó atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s l az 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové Části nebo ze skupiny obecného vzorce
-X8-R*5 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere zO a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo diaikylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X9-Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese l nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
- 17 CZ 301987 Β6
Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a I až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylová části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroary laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo když Z je přímá vazba nebo O, Q1 může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, amínoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfinylalkylová s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo alkylsulfonylalkylová s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q'-Z-jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO?N(Ri2), N(R12)SO2, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a kde kterákoli ze skupin CH?-CH- nebo HC-C- ve skupině Q*-Z~ případně nese v zakončení CH2 nebo HCs substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxy skupina, karbamoylová skupina, alkoxy karbony lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkyl karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q7-X6kde X6 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R13)CO, kde R!3 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q7 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroary laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q’~Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N- alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkyIkarbamoylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfónylaminoskupina s l až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až
- 16CZ 301987 B6 skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1,2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoři atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina. hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylio oxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyIsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s l až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky Ikarbamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-d ialky Ikarbamoy lová skupina s t až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alky lalkanoy lam inoskupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfony lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a
N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a l až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
-X4-R8 kde X4 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R9), kde R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R8 je halogenalky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy alky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, amínoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina jo s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoy laminoalky lová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X5-Q6 kde X5 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R10), kde Ri0 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Qó je arylová skupina, aryialkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány z halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R* případně nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty;
R2 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoři O, S, SO, SO2, N(RH), CO, CH(ORn), CON(Rn), N(Rll)CO, SO2N(R), N(Rh)SO2, OC(R%, SC(Rh)2 a N(R“)C(Rh)2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
- 15 CZ 301987 B6 alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroary lalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo (Rl)m je alkytendioxy skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(RS)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH a C-C, kde R5 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2-CH- nebo HC=C- v substituentu R1 případně nese v zakončení CH2 nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, Ν,Ν-dialky[karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce;
Q4-X2kde X2 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(RŮ)CO, kde Ró je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q4 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,ΝdialkyIsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové částí nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X3-Q5 kde X3 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S a N(R7)C(R7)2, kde R7 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q5 je aiylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová
- 14 CZ 301987 Β6 a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině (/-Z-jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CONH, NHCO, CH=CH a CXZ, a kde kterákoli ze skupin CH? nebo Cil? ve skupině Q’-Z- případně nese na každé skupině CH? nebo CH? substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, amínoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupína, nebo skupina obecného vzorce
-X7-Q8 kde X7 je přímá vazba nebo se vybere z O, NH, CONH, NHCO a CH?O a Q8 je pyridyl, pyridylmethyi, pyrrolidin-l-yl, pyrrolÍdÍn-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yt, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, 2-pyrroIidÍn-l-ylethyl, 3-pyrrolidin—1 -ylpropyl, pyrrolidin-2-ylmethyl,
2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-yl propyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl,
2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperidin-3-ylmethyl, 2-piperidin-3-ylethyl, piperidin4™y Imethy I, 2-piperidin~4~ylethyl, 2-piperazin-l-y lethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q*-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X8-R13 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere zO a NH a R13 je 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl,
2- methoxyethyl, 3-methoxypropyI, aminomethyl, 2-aminoethyI, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2—ethylaminoethyl, 3-ethylaminopropyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, acetamidomethyl, methoxykarbonylaminomethyl, ethoxykarbonylam i nomethy 1 nebo terc-butoxykarbonylaminomethylová skupina, a ze skupiny obecného vzorce:
-X9-Q9 kde Q9 je přímá vazba nebo se vybere z O a NH a Q9 je pyrrolidin-l-ylmethyl, 2-pyrrolidin-lylcthyl, 3-pyrrolidin-1 -ylpropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, piperidínomethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperazin-l-y Imethy I, 2-piperazin-1ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž každý z nich případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q-Z- případně nese 1 nebo 2 oxosubstítuenty;
(t) skupina Q-Z se vybere ze souboru, který tvoří cyklopropyl methoxy, tetrahydrofuran-3yloxy, 3- nebo 4-tetrahydropyranyloxy, 2~pyrroíidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy,
3- pyrrolidin-I-yl propoxy, pyrrolidin-3-yIoxy, pyrrolidin-2-y Imethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pvrrolidin- 2 yIpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(U~dioxotetrahydro-4H-1,4—thiazin-4-y I)ethoxy, 3-(1.1 -dioxotetrahydro-4H-1,4—thiazin-4—yl)propoxy,
2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yIoxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3y Imethoxy, 2-p i perid i π-3-yl ethoxy, p i perid i n-4-y Imethoxy, 2-p i per id i n-fvl ethoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin—I-yloxy, homopiperidin-3-y Imethoxy, 2-homopiperidin-1-42CZ 301987 B6 ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy,
2- homopiperazin-l-yl ethoxy, 3-homopiperazin~l-ylpropoxy, 2—pyrrolidin—1—y lethy lamino,
3- pyrrolidin-l-ylpropylamino, pyrrolidin-3-ylamino, py rro lidin-2-yl methy lamino,
2-pyrrolidin-2-y lethy lamino, 3-pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-morfolinoethylamino.
3-morfolinopropyl amino, 2-< 1 ,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethyíamino, 3-(l,l—dioxotetrahydro-^H-l ,4-thiazin^4-yl)propy lamino, 2--piperidinoethy lamino, 3-piperidinopropylamino, p i peridin-3-y lamino, piperidin—4-ylamino, piperidin-3-ylmethylamino,
2- piperidin-3-ylethy lamino, piperidin—4-ylmethy lamino, 2piperidin—l—y lethy lamino, homoptperidin-3-ylamino, homopiperidin—4-ylamino, homopiperidin-3-ylmethylamino, 2-homoio piperidin-l-ylethylamino, 3-homopiperidin-l-ylpropylamino, 2-piperazin~l-ylethylamino,
3- piperazin-1-y Ipropy lamino, 2-homopiperazin—1-y lethy lamino nebo 3-homopiperazin-l—ylpropylaminoskupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alky lenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině is Ql- Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CH-CH a C-C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q*-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methy Isulfony lová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q’-Z případně nese 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxy skup iny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny a piperidin-3-ylmethylová nebo piperidin-4-ylmethyiová skupina ve skupině
Q’-Z je případně N-substituována skupinou vybranou ze souboru tvoří 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2 -arninoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropvl, 2~dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 2-py rro 1 idin- 1-y lethy I, 3—pyrrolidin—l-ylpropyl, 2-morťolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl,
2- piperazin—1 -ylethyl nebo 3-piperazin-l-yl propylová skupina, přičemž posledních 8 substitu30 entů případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q*-Z případně nese 1 nebo 2 substituenty oxo;
(u) skupina Q-Z- se vybere ze souboru, který tvoří tetrahydrofůran-3-yloxy, tetrahydropyran3- yloxy, tetrahydropyran—4—yloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrol idin-1-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yioxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-yl ethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2 ý 1 J-dioxotetrahydro—4H-l,4~thiazin—440 yl)ethoxy, 3-(l, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin—4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy,
3-piperidinopropoxy, piperidin—3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3—ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin—4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-y (ethoxy, 2-homopiperidin-lylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin~3-yloxy, homopiperidin-4—yloxy, homop i per idin—3—yl methoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin- 1-y Ipropoxy, 2-homo45 piperazin-l-ylethoxy nebo 3-homop i perazín-1-y Ipropoxy skupina, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Ql-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q’-Z-pnpadně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxy skup iny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny,
-43 CZ 301987 B6 a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Ql-Z- případně nese 1 nebo 2 substituenty oxo;
(v) Q je arylová skupina obecného vzorce la
G3
G4 (la), kde G1 se vybere z halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s I až 6 atomy uhlíku, ío a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
(w) Q2 je arylová skupina obecného vzorce la, kde Gl a G2 spolu tvoří skupinu vzorce:
CH=CH-CH=CH- -N-CH-GLC11- -CH=N-CH=CH- -CH=CH-N=CHCH-CH CH-N-, -CIICH-O-, -Ο-CH-CH-, C1I-CH-S-. -S-CH-CH-, -O-CFL-Onebo-CLCHr-CHrO-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh, tvořený když jsou G1 a G2 spolu vázány, případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a kterýkoli takto vzniklý heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere z vodíku, halogenu, trífluorrnethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 az ó atomy uhlíku;
(x) Q2 je arylová skupina obecného vzorce la, kde G! se vybere z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
a G2 a G3 spolu nebo G3 a G4 spolu tvoří skupinu vzorce:
CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -CH=N-CH=CH- -<H=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- -CH=CH-O-, -O-CH=CH- -CH=CH-S- -S-CHCH-, -O-CH^Onebo O-CH?-CH2 (>-.
a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh, tvořený když jsou G2 a G spolu nebo G a G vázány, případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu I, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny
-44CZ 301987 Β6 s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a kterýkoli takto vzniklý heterocyklický kruh případně nese l nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
a každé G4 a G5 nebo G2 a G5, jak je vhodné, které mohou být stejné nebo různé se vyberou z vodíku, halogenu, triťluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
(y) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethy 1, kyano, hydroxy, methyl, ethyl,vinyl, allyi, izopropenyl, ethynyl,
-propynyl, 2-propynyl, methoxy a ethoxyskupina, a každé G2, G3, G4 a G\ které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, vinyl, allyi, izopropenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, methoxy a ethoxyskupina;
(z) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethyl, kyano, methyl, ethyl, vinyl, allyi, izopropenyl, ethynyl,
1-propynyl, 2-propynyl, methoxy a ethoxyskupina, a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethy 1, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, vinyl, allyi, izopropenyl, ethynyl, methoxy a ethoxyskupina;
(aa) Q2 je arylová skupina obecného vzorce fa, kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -O-CHCH-, nebo -0-CH2-O~ a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicykl ického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxy skupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý heterocyklický kruh případně nese 1 nebo substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy a ethoxyskupina;
(bb) Q2 je arylová skupina obecného vzorce ía, kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethyl, kyano, methyl, ethyl, methoxy a ethoxyskupina, a G2 a G3 spolu nebo G3 a G4 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH- -O-CH=CHnebo -O-CH2-Oa 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicykl ického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethy lové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
a každé G4 a G5 nebo G2 a G5, jak je vhodné, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy a ethoxyskupina;
- 45 CZ 301987 Β6 (cc) Q2 je arylová skupina obecného vzorce la, kde Gl a G2 spolu tvoří skupinu -O-CH2-O-, a 9- nebo 10—Členný bicyklický heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heterocy klické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, tri fluormethy lové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
a každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy a ethoxyskupina; a G3 se vybere z vodíku, fluoru, chloru nebo bromu;
(dd) m je 1 nebo 2 a každá skupina R1, které mohou být stejné nebo různé se vybere z halogenu, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkytaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkanoylaminové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku valkenoylové části, alkynoy(aminové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoy (aminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové částí, nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q3-X'kde X1 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO a OC(R4)2, kde R4 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, eykloalkylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli aíkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, N(R5), CON(R5), N(R3)CO, CH-CH a C=C, kde R5 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin Cnebo UC-C- v substituentu R! případně nese v zakončení CH2 _ nebo HU= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di alkyl karbamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a diaikylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q4-X2kde X2 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(RÓ)CO, kde R6 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q4 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
-46 CZ 301987 B6 a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ze skupiny obecného vzorce:
X3-Qs kde X3 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, N(R'), CON(R7), N(R7)CO, aC(R7)2O, kde R7 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a je heteroarylová io skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R* případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo případně nese jeden substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-x4—rs kde X4 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R9), kde R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku a Rá je hydroxyalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonyíaminoalkylová skupina s 1 až 6 jo atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X5~Q6 kde X5 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R10), kde R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q6 je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány z halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na Rl případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty; a (ee) skupina Ql-Z se vybere ze souboru, který tvoří alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, al keny loxy skup i na se 2 až 8 atomy uhlíku, alkyny loxy skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až
6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupina s l až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupína s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alky lamí noalkoxy skupina s 1 až
-47CZ 301987 B6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a dialkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo Z je přímá vazba nebo se vybere z O, S, SO, SO2, N(RU) a CO, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku a Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, N(R12), CON(Ri2), N(R12)CO, CH=CH a C-C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HC=C- ve skupině Q‘-Z- případně nese v zakončení CH2“ nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q7-X6kde X6 je přímá vazba nebo se vybere z CO nebo N(R13)CO, kde R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q7 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Ql-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
-x7-o8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, N(R14), CON(R14), N(R!4)CO a C(Rl4)2O, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q*-Z- případně nese 1,2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N, N-di alkyl karbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce;
-X-R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere zO a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
-48CZ 301987 Bó amínoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a skupina obecného vzorce:
kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O, CO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese l nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q -Z- nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo.
Jak je uvedeno shora, některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují podstatně lepší sílu proti Src rodině nereceptorových tyrosinkináz, například c-Src a/nebo c-Yes, než proti EFG receptoru tyrosinkinázy nebo VEGF receptoru tyrosin kinázy. Zvláštní skupina nových sloučenin podle vynálezu, která vykazuje takovou selektivitu, zahrnuje například chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každé zrn, Rl, R2, R3, Za Ql mají jakýkoli význam uvedený shora a:
(a) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
G5 (ía), kde G* je halogen nebo trifluormethylová skupina každé G2 a G5 je vodík,
G3 se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a G4 je halogen nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
(b) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 je fluor, chlor, brom, jod nebo trifluormethy lová skupina, každé G2 a G5 je vodík,
G3 se vybere z vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, vinylové skupiny, allylové skupiny, izopropenylové skupiny, ethynylové skupiny, methoxyskupiny nebo ethoxyskupiny, a G4 je fluor, chlor, brom, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
-49 CZ 301987 B6 (e) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -O-G Η?-Ό-, každé G’ a G4, které mohou být stejné nebo různé, se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a C? je halogen; nebo (d) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -O-CH?-O-, každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé, se vybere z vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny. methoxyskupiny a ethoxyskupiny, a G5 se vybere z fluoru, chloru nebo bromu.
Výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce 1, kde:
m je 0 nebo m je 1 a skupina R1 se nachází v 6- nebo 7- poloze aje vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(l,2,4-triazoi-I-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolídin-3-yloxy, pyrrolidin-2-yl methoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin^fyi)ethoxy, 3-( 1, l-dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy,
3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-yImethoxy,
2-piperidin-3-ylethoxy, p i perid i n^l—ylmethoxy, 2-piperidin-4—ylethoxy, 2-homopiperidin-lylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin™l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy,
2- homopi perazin-1 -ylethoxy a 3-homopiperazin-l-yl propoxy skup ina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CH=CH a C-=C, a kde kterákoli ze skupin CH? nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH? nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na Rl případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
skupina Q'-Z- se vybere ze souboru, který tvoří propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyethoxy,
3- hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, cyklopěntyloxy, cyklohexyloxy, fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran—3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran—4—yloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy,
3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrroIidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-{l,l—dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin-4—yl)ethoxy, 3-( 1, l-dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin-4-yl)propoxy,
2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4—yloxy, piperidin-3- 50 CZ 301987 B6 ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin—4-yImethoxy, 2 piperidin—4~yiethoxy. 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-y Ipropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l~ylpropoxyskupina, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH; ve skupině Q-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CHj substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsuífonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli heterocykly lová skupina ve skupině Ql-Z- případně nese l nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxy skupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocykly lová skupina ve skupině Ql-Z- případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxy skupina a ethoxyskupina, a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH~CH-CH-, O— CH=CH- nebo -O-CH2-0-, a 9- nebo 10-členny bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxy skupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde m je 1 a skupina Rl se nachází v 7 poloze a vybere se z hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, benzyloxy, 2-pyrroIidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-C-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfohnopropoxy, 2-( 1,1 -dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin—4-yl)ethoxy, 3-( 1,1- dioxotetra-51 CZ 301987 B6
Indro—Π1-1.4-thia/in-l-vl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-{ + -methvlpiperazin-l-yf)ethoxy, 3-(4-methylpíperazin-l-yI)propoxy, 2-hydroxyethoxy. 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methylsulfonylethoxy, 3-methy!sulfonylpropoxy a 2H2-methoxyethoxy)ethoxyskupiny;
s a kde kterákoli CH2 skupina v substituentu R1, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené skupině CH?;
skupina Q-Z- se vybere ze souboru, který tvoří propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyethoxy, io 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4_yloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-1 yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-lylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yIoxy,
N-methy)pyrrolidin-3-yloxy, py rro 1 id i n-2-yl methoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfol inopropoxy, 2-(I,l-dioxotetrahydro-4H-l,415 thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-dioxotetrahydro—441-1,4-thiazin—4—yl)propoxv, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, N-methylpiperidin-3-yloxy, piperidin—k ýlový, N methylpiperidin—l-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, N-methylpiperidin-3-ylmethoxy, p i pendin-4-yI methoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy a 3-{4—methyIpiperazin-l-yl)propoxyskupina, a kde kterákoli skupina CH2 ve skupině Q-Z-, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Ql-Z- případně nese jeden nebo 2 substitu25 enty oxo;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce ía
G3
G4 (la), kde G1 se vybere 2e souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina a ethynylová skupina, a každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a každé G2 a G5 je vodík, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: 44UCH-CH=CH-, -O- CH-CH- nebo —O—CH2—O—, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, tri fluormethyl o vé skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny a methoxyskupiny a každé G3, G4 a G\ které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina a methoxyskupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
- 52 CZ 301987 B6
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
in je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy. methoxy, benzyloxy, 3-morfolinopropoxy, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-hydroxy-3Mmethylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-methoxyethoxy a 2-(2-methoxyethoxy jethoxyskupina;
skupina Ql-Z- se vybere ze souboru, který tvoří izopropoxy, 2-methoxyethoxy, cyklohexyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy. 2-imidazol-l-ylethoxy, 241,2,4-triazol-1yl)ethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, 3-morfolinopropoxy,
3- ( l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazinM-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, N-methylpiperidin4— yloxy, p i peří d i n^k-yl methoxy, N-methyí piperidin-^4-yloxy, piperidín-4-ylmethoxy, \-methylpiperidin—4-y(methoxy a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, každé R2 a RJ je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce ía
kde G1 se vybere z fluoru, chloru, bromu a jodu, přičemž každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé se vyberou z vodíku, chloru a methoxy skup iny a každé G2 a G3 je vodík, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=C(C1}~, -O-CH=C(Cl)- nebo _0-CH2-O-, a každé G3, G4 a G5 je vodík;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce 1, kde:
m je 0 nebo m je l a skupina Rl se nachází v 6- nebo 7-poloze a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, ami no, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methy lam i no, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, 2-imídazol-l-ylethoxy, 2--( 1,2,4-th iazol-l-vl )ethoxv, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 3-( 1,1-dioxotetrahydro-4 H-l, 4-th iazin-4— y l)ethoxy, 3-( 1,1 -dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazirw-l—y l)propoxy, 2-piperidinoethoxy,
3-piperidinopropoxy, piperidin~3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy,
2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin—4-ylmethoxy, 2~piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidín-lylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-yIpropoxy,
2-homopiperazin-l-ylethoxy a 3-homopiperazin-l-yIpropoxy, a kde sousedí atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CH-CH a C=C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu Rl případně nese na každé skupině CH2 nebo CHj substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina,
-53CZ 301987 B6 a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Rl případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
io skupina Q1-/- se vybere ze souboru, který tvoří fenoxy, benzy loxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazoi-l-ylethoxy, 2-( l ,2,4-triazolI yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-py rrol idi n-1-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrol idin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2--morfolÍnoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-( 1, l-dioxotetrahydro-4H~l,4-thÍazin—4-yl)ethoxy, 3-{ 1,1-di15 oxotetrahydro-4H-l,4~thiazin—4~yl)propoxy, 2-piperídinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, píperidín-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin^i—ylmethoxy, 2-ptperid i n-4-yl ethoxy, 2-homopiperÍdin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin—4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy
2o nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH; ve skupině Q*-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CHi substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q'-Z- případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q-Z- případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce la
G3
G4 (Ia), kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, ailylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a každé G2, G3, G a G , které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, ailylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH CH-CH=CH- -O- CH=CH- nebo -O-CHi-O-, a 9- nebo i 0-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně
- 54 CZ 301987 Bó nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicykl ického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde m je 1 a skupina R1 se nachází v 7- poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, benzy loxy, 2--pyrrolidin- 1-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy,
2- morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4—thiazin-4—yl)ethoxy,
3- (I,l“dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4—yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2--{4-methy lpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-hydroxyethoxy, 3—hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methy lsulfony lethoxy,
3-methylsulfonylpropoxy a 2-(2-methoxyethoxy)ethoxyskupina;
a kde kterákoli skupina CH? v substituentu R1, který je vázán ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené skupině CH2;
skupina Q'-Z se vybere ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahy dropy ran—4—yloxy, 2-imidazol- 1-ylethoxy, 2-{l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-1-ylethoxy,
3-pyrrolidin-1-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, N-methylpyrrolidin-3-yIoxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin—2-y lethoxy, 3-pyrrolidin—2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-{ 1,1 -dioxotetrahydrO4H-1,4-thiazin~4-yl)ethoxy, 3-( 1,1 -dioxotetrahydro-4Hl,4-thiazin-4_yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, Nmethylpiperidin—3-yloxy, piperidin—4—y loxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, N-methylpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylinethoxy, -2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy a 3-{4-tnethylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, a kde kterákoli skupina CH2 ve skupině QJ-Z~, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q'-Z- případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinvlová skupina, izopropenylová skupina a ethynylová skupina, a každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze
-55CZ 301987 B6 souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, ízopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a každé G2 a G5 je vodík, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, O-~ CH-CH- nebo
-O-CTC-O-, a 9- nebo 10—členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifíuormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny a methoxyskupiny a každé G3, G4 a G\ které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, io brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina a methoxyskupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde m je l a skupina Rl se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, benzyloxy, 3-morfolinopropoxy, 2-hydroxy-3-morformopropoxy, 3-{4—methylp i peraz i η-1 -y I )p ropoxy, 2-hy d roxy-3-(4~m ethy I p i perazin-1 -y 1) propoxy, 2-methoxyethoxy a 2-<2 - methoxvethoxy)ethoxyskupina;
skupina Q*-Z se vybere ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4yloxy, 2-imidazol-1-ylethoxy, 2-(l ,2,4—triazol-1-y l)ethoxy, 3-pyrrol idin-1-y lpropoxy, N-methyl pyrrol idin—3—y loxy, 3-morfolinopropoxy, 3-( 1, l-dioxotetrahydro~4H-l ,4-thiazin-425 yljpropoxy, 2-piperidinoethoxy, N-methylpiperidin—4~yloxy, piperidin—4-ylmethoxy,
N-methylpiperidin-4-ylmethoxy a 3-{4—methylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, každé R2 a R3 je vodík; a
JO
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
G3
G4 (Ia), kde G1 se vybere z fluoru, chloru, bromu a jodu, přičemž každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé se vyberou z vodíku, chloru a methoxyskupiny a každé G2 a G5 je vodík, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=C(C1)-, -O-CH=C(CI)- nebo -O-CHr-Ο-, a každé G3, G4 a G5 je vodík;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
m je 0 nebo m je 1 a skupina R1 se nachází v 6- nebo 7-poloze a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethy lamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, 2-imidazol— 1-yl45 ethoxy, 2 {1,2,4 thiazoí-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-I-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrol idin—3—y loxy, pyrrolidin—2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin—2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin—4- 56 CZ 301987 B6 yl)ethoxy, 3 < 1 J <lioxotetrahydro-4H -1,4-thiazin—4-yl)propoxy. 2-piperidinoethoxy.
3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin—4—yloxy, p i peridin-3-yl methoxy,
2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-lylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ytpropoxy,
2-homopiperazin-l-ylethoxy a 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde sousedí atomy uhlíku v kterémkoli aíkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případné odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CH=CH a C=C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese I nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
skupina Q’-Z- se vybere ze souboru, který tvoří tetrahydro furan-3-y loxy, tetrahydropyran-3—yloxy, tetrahy dropy ran-4—vloxy, 2-pyrrol idin-1 -ylethoxy, 3-pyrroltdin-l-ylpropoxy, pyrrol idin3-y!oxy, pyrrol idin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy,
2- morťolinoethoxy, 3-morfoIinopropoxy, 2-( 1, l-dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin-4~yl)ethoxy,
3- (1,1 -dioxotetrahydro—4H-l ,4-thiaz.in—3-v Ijpropoxv. 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin—3-y loxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidÍn-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy,
3-homopiperidin— 1-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidÍn-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazinl-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Ql-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q’-Z- případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Ql-Z- případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce la
- 57CZ 301987 Bó
G3
G4 (la).
kde Gl se vybere ze souboru, který tvoří tluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupína, a každé G2, G3, GJ a G5, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupína, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -O- CH=CH- nebo -O-GH2-0-, a 9- nebo Ιϋ-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupína; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-yIpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2 ( 1 J-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxv, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin^l-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methy lpiperazin-l-yl)propoxy, 2—hydroxyethoxy,
3- hydroxy propoxy, 2-methoxyethoxy, 3-m ethoxy propoxy, 2-methylsu Ifony lethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy a 2-( 2-meth oxy ethoxy )ethoxy skup ina;
a kde kterákoli CH2 skupina v substituentu R1, který je vázán ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
skupina Q'-Z se vybere ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrol idin-3-y loxy, N-methylpyrrolídin—3-yloxy, pyrrol id i n-2-yl methoxy, 2-pyrTolidin~2-y lethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfoIinoethoxy, 3-morfolínopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4yljethoxy, 3-( 1, l-dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin—k-y l)propoxy, 2-piperidinoethoxy,
3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, N-methylpiperidin-3-yloxy, piperidin-4-ytoxy, N-methylpiperidin-4—yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, N-methyIpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin- 4—yImethoxy, N-methylpiperidin-4-yímethoxy, 2-(4-methylpiperazin-1 -yl)ethoxy a 3-(4-methy lpiperazin-1 -yljpropoxy skup ina, a kde kterákoli skupina CH2 ve skupině Q-Z- která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
- 58CZ 301987 B6 a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q‘-Z- případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce la
kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina a ethynylová skupina, a každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, alíylova skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a každé G2 a G5 je vodík, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -O—CH-=C.'H- nebo -O-CHr-Ο-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny a methoxyskupiny, a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina a methoxyskupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde m je l a skupina Rl se nachází v 7- poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy,
2- morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-( 1,1 -dioxo tetrahy dro-4 Η-1,4-thiazin-4—y l)ethoxy,
3- ( 1,1-dioxotetrahy dro-4 H-l ,4—thiazin-4~yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 244-methylpiperazin-l~yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2(N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin1 —yl]ethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxy ethoxy, 3-methoxypropoxy,
2- methyIsu Ifony lethoxy, 3-methyl sulfony lpropoxy, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxy, 2-(4-pyridyl· oxy)ethoxy, 2-pyridyImethoxy, 3-pyridy lmethoxy a 4—pyridylmethoxyskupina;
a kde kterákoli skupina CH? v substituentu R1, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxylovou skupinu na uvedené skupině CH2;
skupina Q'-Z se vybere ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran—4—yloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, pyrrol idin-2-y lmethoxy, 2-pyrrolidin-2-y lethoxy, 3-pyrrolidin- 2- ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2 41,1-dioxotetrahy dro-4H-l ,4-thiazín—Cy l)ethoxy, 3-( 1,1 -dioxotetrahy dro-4 Η-1,4—thiazin—4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy,
3- piperidinopropoxy, 3-pÍperidinyloxy, N-methylpiperidin-3-yloxy, 4—piperidinyloxy, N-methyl piperidin-3-y lmethoxy, p i peridin—4-y lmethoxy, N-methylpiperidin-4~y lmethoxy,
- 59CZ 301987 B6
2-(4-methy I piperazin- 1-y I)ethoxy a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklobutyloxy, eyklopentyioxy a eyklohexyloxyskupina, a kde kterákoli skupina CH2 ve skupině Q1-/-, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH, skupině;
a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q-Z- případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
io každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce la
G3
G4 (la), kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina a ethynylová skupina, methoxyskupina a pyrrolidin-1-ylová skupina, G2 je vodík, každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxy20 skupina a ethoxyskupina, a G5 je vodík, nebo methoxyskupina nebo G! a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -O- CH=CH- nebo —O-CHt-O-, a 9- nebo 10—Členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny a methoxyskupiny a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina a methoxyskupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, benzyl35 oxy, 2-pyrrolidin-1-y lethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-( 1,1—dioxotetrahydro—4H-1,1—thiazin—4—yl)ethoxv, 3-( 1, l-dioxotetrahydro-4H1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-píperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2+N-methyl piperidin—4-yl)ethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin—l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2<4-methylpiperazin-!-yl)40 ethoxy, 3-(4—methyl piperazin- 1-y l)propoxy, 3-(4-ky ano methyl piperazin- 1-y l)propoxy,
2-[ (2 S)-2-karbamoy I py rro 1 id i η-1 -y I jeth oxy, 2-[( 2 S >- 2-N-rn ethy 1 karbam oy I )py rrol i d i η-1 -y 1 ] ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolÍdin-l-yl]ethoxy, 2-tetrahydropyran—4—ylethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methyIsulfonylethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, 2~{ 2-methoxyethoxy )ethoxy, piperidin-4-ylmethoxy,
N-methylpipertdin-4—ylmethoxy, 2-(4—pyridyl oxy )eth oxy, 2-pyridy (methoxy, 3-pyridylmethoxy, 4-pyridylmethoxy a 3-kyanopyrid-4-y i methoxy skupina;
-60 CZ 301987 B6 a kde kterákoli CH2 skupina v substituentu R1, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku nese případně hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
skupina Q‘-Z-je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran—l·yloxy, 2-pv rro 1 id i n-l-yl ethoxy, 3-pyrro lid i n-l-y Ipropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, N-methy 1pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3- pyrrolidin- 2- y Ipropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-( 1, l-dioxotetrahydro-4H-l .-4—thiazin—4yl)ethoxy, 3-(l, l-dioxotetrahydro-^4H-l,4-thiazin~4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy,
3-piperidinopropoxy, 3-piperidinyloxy, N-methy lpiperidin-3-yloxy, 4-piperidinyloxy, N-methy lpiperidin—I—yloxv. piperidin-3-y Imethoxy, N-methy lpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4—ylmethoxy, N-methyIpiperidin—4-yImethoxy a 2-(4~methylpiperazin-l-yl)ethoxy,
3-{4-methylpÍperazin-l-yl)propoxy1 cyklobutyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina, a kde kterákoli skupina CH2 ve skupině Q-Z-, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případné nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
a kde kterákoli heterocykly lová skupina ve skupině Ql-Z- případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia G2
G3
G4 (Ia), kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina a ethynylová skupina, methoxyskupina a pyrrolidin-l-ylová skupina, G2 je vodík, každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a G5 je vodík, nebo methoxyskupina neoo u au2 spolu tvoří skupinu
vzorce: —CH—CH—CH—CH—, -O—CH=CH— nebo -Ό—CH?-O—, a 9- nebo 10—členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny a methoxyskupiny a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina a methoxyskupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde: m je 1 a skupina R1 se nachází v 7 poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, benzyloxy, 3-morfolinopropoxy, 2-hydroxy~3-morfolinopropoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-hydroxy-3-(4- methylpiperazin~l-yl)propoxy, 2-methoxyethoxy a 2(2-methoxy ethoxy )ethoxy skup ina;
-61 CZ 301987 Βό skupina Q'-Z je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 3-pyrrolidin-1-y Ipropoxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, 3-morfolinopropoxy, 3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-l ,4-rhiazin—f—vl ipropoxy, 2-piperidinoethoxy, N-methylpiperidin—4—yloxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-rnethylpiperidin—4-ylmethoxy a 3 (4-methvlpiperazin- 1-y 1)5 propoxyskupina, každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce la
kde G1 se vybere z fluoru, chloru, bromu a jodu, přičemž každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé se vyberou z vodíku, chloru a methoxyskupiny a každé G2 a G5 je vodík nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=C(C1)-, -O-CH-C(Cl)- nebo -0-CH2-0~, a každé G'\ G4 a G5 je vodík;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří methoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-y Ipropoxy, 2-piperidinoethoxy,
3-piperidinopropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(4—methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-(N-methy Ikarbamoy l)pyrrolidin-1-y 1]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-di methy Ikarbamoy l)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 3-methy Isulfony Ipropoxy,
2-(4-pyridyloxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridy Imethoxy a 4-pyridylmethoxyskupina;
skupina Q’-Z-je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahy dropy ran—4-yloxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, N-methyl pyrrolidin-3-y loxy, 3-morfolinopropoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4— thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 4-piperidinyloxy, N-methylpiperidin—4—yloxv, piperidin—4—yImethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina; každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce la
kde G1 se vybere z fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a pyrrolidin-1-ylové skupiny, G2 je vodík, G3 se vybere z vodíku a chloru, G4 je
- 62 CZ 301987 B6 methoxyskupina a G5 je vodík, nebo Gl a G2 spolu tvoří skupinu vzorce -CH=CH-CH=C(C1)-, O-CH-C(Cl)- nebo -0~CH2-0~, a každé G3 a G4 je vodík a G5 je vodík nebo chlor;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
m je 1 a Rl je skupina nacházející se v 7 poloze aje vybrána ze souboru, který tvoří methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fIuorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, benzyloxy, io 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy,
2--piperidin—i~ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-4-yl jethoxy, 2-morťolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-( 1, l-dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-( 1, l-dioxotetrahydro-4H1,4-thiazin—4—yljpropoxy, 2-ho mop i perid in-1-ylethoxy, 3-homopiperidín-l-yIpropoxy,
-piperazin-1-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxv, i5 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 3-(4-kyanomethylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2karbamoylpyrrolidin-l-yl Jethoxy, 2-[(2S)-2-(N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy,
2-[(2S>-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-1—yl Jethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, piperidin-4—ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-yImethoxy, 2-{ 4-pyr i dyl oxy Jethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy, 4-pyridy Imethoxy a 2- kyanopynd—l-ylmethoxyskupina, a kde kterákoli skupina CH2 v substituentu R1, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
skupina Q'-Z-je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydropyran-4-yloxy, 3-pyrrolidin-1-yl25 propoxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, 3-morfolinopropoxy, 3 <lJ-dioxotetrahydro-4H-L4thiazin-4—yljpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 4-piperidinyloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-yImethoxy, 3-(4-methylpíperazin-l-yl)propoxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde Gl se vybere z chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxy35 skupiny a pyrrolidin-l-y love skupiny, G2 je vodík, G3 se vybere z vodíku a chloru, G4 je methoxyskupina a G5 je vodík, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce -CH=CH-O-CH=C(C1)- nebo -O-CHr-Ο-, a každé G3 a G4 je vodík a G5 je vodík nebo chlor;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří methoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-yí propoxy, 2-piperidinoethoxy,
3-piperidínopropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(4—methy lpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-( 4—methy lpiperazin-1-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-(N-methylkarbamoyl)pyrTolidin-l-yl]-63 CZ 301987 B6 ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrroíidin-l-yt]ethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, 2 (4-pyridyloxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy a 4—pyridylmethoxyskupina;
skupina Q1--/- je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydropyran—4-yloxy, 4-piperidínyloxy, N-methyIpiperidin—J-yloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxy;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q je arylová skupina obecného vzorce Ia
G3
G4 (Ia), kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -O-CH2-O, každé G3 a G4 je vodík a G5 je chlor;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, benzyloxy,
2-pyrrolidin—I—ylethoxy, 3—pyrrolidin—1-ylpropoxy, 2—piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy,
3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)propoxy, 2-piperidin~4~ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-4-y I)ethoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-I-ylpropoxy, 2 <4 methv]piperazin-1-yQethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 3-(4-kyanomethylpiperazin—1—yl)propoxy, 2-[(2S)-2-karbamoyIpynOlÍdin-l-yI]ethoxy, 2-[(2S)~2-(Nmethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimethyikarbamoyl)pynOlidin-l25 yl] ethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy,
2-(4-pyridyloxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy a 4-pyridylmethoxyskupina;
skupina Q!-7- je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydropyran-~4—yloxy, 4—pí peří diny loxy, Nmethylpyrrolidin-4-yloxy, piperidin-4_ylmethoxy, N-methylpiperidin 4-yImethoxy, cyklo30 pentyloxy a cyklohexyloxyskupina; každé R2 a R3 je vodík; a Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde Gl a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -O-€H2-O, každé Gl a G4 je vodík a Gs je chlor; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
-64CZ 301987 B6
Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je například chinazolinový derivát obecného vzorce 1, kterýje vybrán ze souboru, který tvoří:
4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5,7-di(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
4-<2brom—5--methoxyanilino)-7-rnethoxy-5-(N-methylpiperidin-4-y!oxy) chinazolin, <2 chlor-5-inethoxyanilino)- 7-rnethoxy-5-(N-rnethy lpiperidin—4-y loxy)chinazolin,
4(2—chlor-5-methoxyamlino)-7-J 3—(4-methy lpiperazin-l-yl)propoxyJ-5-tetrahydropy ran—4yloxychinazolin,
4-<2-chíor-5-methoxyanilino)-7~(3-morfolinopropoxy)_5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-42-chlor-5-mcthoxyamlino)-7-12-hydroxy-3-<4-methylpiperazin-l-yi)propoxy|-5-tetrahy dropy ran-4-y loxy chinazolin,
4-(2-chlor-5-methoxyanilino)~7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-< 2-chlor-5-methoxyaniIino)-7-[3-(4-methy lpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydrofuran-3yloxychinazolin,
4-(2-chlor-5-m ethoxy an i lino)-7-(3-morťolÍnopropoxy)-5-tetrahydrofuran-3~y loxy chinazolin, 4-(5 -chlomaft-l-ylamino)-7-rnethoxy-5-(N-ineíhylpiperidin—4-yloxy)china/olin a 4-(3-chlorbenzofuran-7-ylamino)-7-methoxy-5-(N-rnethylpiperidin—4-yloxy)chinazolin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další zvláštní sloučeninou podle vynálezu je například chinazolinový derivát obecného vzorce I, vybraný ze souboru, který tvoří:
4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-izopropoxy-7-(3-morfoUnopropoxy)chinazolÍn a
4-(2—chlor-5-methoxyanilino)-5-izopropoxy-7—[3-<4- methy lpiperazin-l-yl)propoxy]chinazolín, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je například chinazolinový derivát obecného vzorce í, vybraný ze souboru, který tvoří:
7-benzy loxy-4-( 2~brom-5-methoxy an i 1 ino)-5-p i perazin—4—y loxyc h inazo 1 i n,
4-{2-brom-5-methoxyanilino)~7~(3-methylsulfonyipropoxy)-5-piperidin-4-yloxychinazolin, 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin—4-ylmethoxychinazolin, 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin—4-y loxy )chinazolin,
4—(2,5-dimethoxyanilino>-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4—(2,4-dichlor-5-methoxyanilÍno)_7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yioxychinazolin,
4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-{2~morfolinoethoxy}“5-tetrahydrapyran—4-yloxychinazolin,
4-<2,4-dichlor-5~methoxyantlino)-7-[2-(4-methylpiperazin~l-yl)ethoxy]-5-tetrahy dropy ran4-y 1 oxy ch in azo 1 in,
4—(2-brom-5-methoxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-l-yIethoxy)~5-tetrahydropyran^4—yloxychinazolin,
4—(2-brom-5-methoxyani lino)-7-(2-piperidinoethoxy )-5-tetrahydropyran-4-y loxych inazo lin, 4-(2-brom-5-methoxyani lino)—7—[2—(4—methy lpiperazin-1 -yl)ethoxy ]-5-tetrahydro pyran-4yloxychinazolín,
4-(2brom-5'methoxy an i lino)-7-<4-pyridyloxyethoxy)~5-tetrahydropyran—4-yloxychinazolin,
-65CZ 301987 Bó
4—(2-brom-5-methoxyanilino)—7-{2- [(2S>-2-{N.N-dimethy lkarbamoy l)pyrrolidin- 1-yl]ethoxy} - 5 tetrahydropyran-4-y loxych inazol in,
4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-{2-[(2S)- 2-N-methy lkarbamoy l)pyrrolidin-l -yl Jethoxy} -5tetrahydropyran^4-yloxychinazolin,
4-{2brom-5--methoxyanilino)-7-(4-pyrid_vlmethoxv)-5-tetrahydropyran—l~yloxychinazolin,
4—(5-methoxy-2-pynOlidin-l-ylaniIino)-7-[3-{4—methyl p iperazin-l-yl)propoxy ]-5-tetrahydropyran—t-yloxych inazol i n, a
4{2-brom-5-methoxyanilino)-5—cvklopenty loxy-7-(2-pyrrolidÍri-ly lethoxy jchinazolin; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je například chinazolinový derivát obecného vzorce I, vybraný ze souboru, který tvoří:
4-(6—chlor-22-inethylendioxyanilino)-5—cyklopentyloxy-7-{2-pyrrolidin-l-y lethoxy )chinazolin,
4{6—ehlor-2.3-methy!endioxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolin,
4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5~piperidin—4—yloxychinazolin,
4-( 6-ch lor-2,3-methy lendioxy an i lino)-7-methoxy—5~(N—methy lpiperidin—4-y loxy )chinazolín, 4-{6~chlor-2,3-methylendioxyaniIino)-7-methoxy-5~piperidin—4—ylmethoxy chinazolin,
4—( 6-ch 1 or-2,3-methy lendioxy an i I ino}-7-(2-pyrrol i din- í -y lethoxy )-5-te trahydropyran—4-·y 1oxychinazolin,
4-{ 6—ch Ior-2,3-m ethy lend ioxyan i 1 i n o)-7-(3-py rro 1 i d in-1-y I propoxy )-5-tetrahy dropyran-4-y 1oxychinazolin,
4-(6-chlor-2,3-methylendioxyani lino)-7-[3-{4-methy lpiperazin-l-yl)propoxy]~5-tetrahydropyran-4~yloxychinazolin,
4~(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[2-(4—methy lpiperazin-1-yl )ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazoiin,
4-( 6-ch 1 or-2,3-methy I end ioxyan i 1 ino)-7-(2-pi peri di noethoxy )-5-tetrahy dropy ran—4—y 1 oxychinazolin,
4-( 6-ch I or-2,3 -methy 1 end ioxyan i 1 ino >-7-[2-(4-pyri dy 1 oxy jethoxy ]-5-te trahydropyran—4-y 1oxychinazolin,
4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanílino)-7-piperidtn“4-ylmethoxy~5~tetrahydropyran-4—yloxychinazolin a
4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Chinazolinový derivát obecného vzorce l nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se může připravit jakýmkoli způsobem, který je znám pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Takové postupy, pokud se použijí k přípravě chinazolinového derivátu obecného vzorce I jsou pokládány za další rys předkládaného vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními postupovými variantami, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, Q1, Z, m, R1, R , R3 a Q2 mají významy uvedené shora. Nezbytné výchozí materiály se mohou získat standardními postupy organické chemie. Příprava výchozích materiálů je popsána ve spojení s následujícími reprezentativními postupovými variantami a v doprovázejících příkladech. Alternativně se mohou nezbytné výchozí materiály získat analogickými postupy, k ilustrovaným postupům, které jsou odborníkovi známé.
-66CZ 301987 B6 (a) Reakce, obvykle v přítomnosti vhodné báze, chinazolinu obecného vzorce 11
kde L je odštěpitelná skupina a Q1, Z, m, R1 a R2 mají jakýkoli význam definovaný shora, s výjimkou, že kterákoli skupina může být, pokud to je nezbytné chráněna, s anilinem obecného vzorce q2nhr3, kde Q2 a R3 mají jakékoli významy definované shora s výjimkou, že kterákoli skupina může byl, pokud to je nezbytné, chráněna, načež se kterákoli přítomna chránící skupina odstraní obvyklými způsoby.
Vhodná báze je například organická aminová báze, jako například pyridin, 2,6-lutidin. kollidin, 4-dimethyIaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undec—7—en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo například hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný.
Vhodná odštěpitelná skupina L je například atom halogenu, alkoxyskupina, aryloxyskuptna nebo sulfonyloxyskupina, například chlor, brom, methoxyskupina, fenoxyskupina, pentafluorfenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen—4—sulfonyloxyskupina. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, jako je například alkohol nebo ester, jako methanol, ethanol, izopropanol nebo ethylacetát, halogenované rozpouštědlo, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, ether, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické rozpouštědlo, jako je toluen nebo dipolámí aprotické rozpouštědlo, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetaniid, N,N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozsahu například od 10 do 250 °C, výhodně v rozsahu od 40 do 80 °C.
Typicky, chinazolinový derivát obecného vzorce II může reagovat s anilinem obecného vzorce Q2NHR3 v přítomnosti protického rozpouštědla, jako je izopropanol, obvykle v přítomnosti kyseliny, jako je například plynný chlorovodík v diethyletheru nebo kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozsahu například 0 až 150 °C, výhodně při teplotě blízko teploty refluxu reakčního rozpouštědla.
Chinazolinový derivát obecného vzorce 1 se může získat z tohoto postupu ve formě volné báze nebo se alternativně může získat ve formě soli s kyselinou obecného vzorce H-L, kde L má význam uvedený shora. Je-li žádoucí získat volnou bázi ze soli, sůl se může zpracovat s vhodnou bází, například organickým aminem, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-d i methy Iaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicykIo[5.4.0]undec-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
-67CZ 301987 B6
Chránící skupiny mohou být obecně vybrány z kterékoli skupiny popsané v literatuře nebo ze skupin, které jsou odborníkovi známé a mohou se zavést známými způsoby. Chránící skupiny se mohou odstranit jakýmkoli známým způsobem popsaným v literatuře nebo způsobem, který je odborníkovi známý, přičemž tyto způsoby jsou vybrány tak, aby odstranění chránících skupin proběhlo s minimálním škodlivým vlivem na jiné skupiny v molekule.
Specifické příklady chránících skupin jsou uvedeny dále, přičemž v případech, kde se používá výraz „nižší, jakoje například nižší alkyl, pak to znamená, že skupina má 1 až 4 atomy uhlíku. Je třeba uvést, že tyto příklady nejsou výlučné. Pokud specifické příklady metod k odstranění chránících skupin jsou uvedeny dále, jsou podobně nevýlučné. Použití chránících skupin a způsoby jejich odstranění není speciálně uváděno, avšak spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Chránící skupina karboxylové skupiny může být zbytek ester tvořícího alifatického nebo arylalifatíckého alkoholu nebo ester-tvořícího silanolu (uvedený alkohol nebo silanol výhodně obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku). Příklady skupin chránících karboxylovou skupinu zahrnují alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku (například izopropylová skupina a terc-butylová skupina); nižší alkoxy-nižší alkylové skupiny (například methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina a izobutoxymethylová skupina); nižší acyloxy-nižší alkylové skupiny, například acetoxymethylová skupina, propionyloxymethylová skupina, butyryl o xymethy lová skupina a pivaloyloxymethylová skupina); nižší alkoxykarbonyloxy-nížší alkylové skupiny (například
1-methoxy karbony loxyethy lová skupina a 1-ethoxykarbonyloxyethylová skupina); aryl-nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina, 4—methoxybenzylová skupina, 2-nitrobenzylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a ftalidylová skupina); tri(nižší alkyl)silylové skupiny (například trímethyísilylová skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina); tri(nížší alkyl)silyl-nižší alkylové skupiny (například trimethylsilylethylová skupina); a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (například allylová skupina). Metody zejména vhodné pro odstranění skupin chránících karboxylovou skupinu zahrnují například štěpení katalyzované kyselinou, bází, kovem nebo enzymy.
Příklady skupin chránící hydroxylové skupiny zahrnují nižší alkylové skupiny (například tercbutylová skupina), nižší alkenylové skupiny (například allylová skupina), nižší alkanoylové skupiny (například acetylová skupina); nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terc-butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (například allyloxykarbonylová skupina); aiyl-nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina); aryl-nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzy loxy karbony lová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri(nižší alkyl)silylové skupiny (například trímethyísilylová skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina) a aryl-nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina),
Příklady skupin chránící aminové skupiny zahrnují formylovou skupinu, aryl-nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina, 4-methoxybenzylová skupina, 2-nítrobenzylová skupina a 1,4-dimethoxybenzylová skupina a trifenylmethylová skupina); di—4—ani sy Imethy lové skupiny a furylmethylové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terc-butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (například allyloxykarbonylová skupina); aryl-nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina, 4—methoxybenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilylové skupiny (například trímethyísilylová skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina); alkylidenové skupiny (například methylidenová skupina) a benzylídenové skupiny a substituované benzylidenové skupiny.
Metody vhodné pro odstranění chránících skupin hydroxylové skupiny a aminové skupiny zahrnují například kysele, bazicky, kovem nebo enzymy katalyzovanou hydrolýzu pro skupiny,
-68 CZ 301987 B6 jako je 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, hydrogenací pro skupiny, jako je benzylová skupina a fotoiýzu pro skupiny, jako je 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Odkazuje se na Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, J. March, publikoval John Wiley & Sons 1992, pokud se týká reakčních podmínek a reakčních Činidel a na Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. Green a kok, rovněž publikoval John Wiley & Sons, pokud se týká chránících skupin.
Chínazolinové výchozí materiály obecného vzorce II se mohou získat obvyklými postupy. Napříio klad 3,4—dihydrochínazolin—4—on obecného vzorce lil
kde m, R1, Q1, Z a R2 mají jakýkoli význam definovaný shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, může reagovat s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, fosfory lchlorid nebo směs chloridu uhličitého a trifenylfosfinu, načež se kterákoli chránili cí skupina odstraní obvyklými způsoby.
Takto získaný 4—chlorchinazolin se může převést, je-li to žádoucí, na 4- pentafluorfenoxychinazolin, reakcí s pentafluorfenolem v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je N,N-d i methyl formamid.
(b) Sloučeniny obecného vzorce I, kde Zje atom kyslíku se připraví kondenzací, obvykle v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, alkoholu obecného vzorce
Q'-OH, kde Q1 má jakýkoli význam uvedený shora, s výjimkou, že je-li to žádoucí, kterákoli funkční skupina je chráněna, s chinazolínem obecného vzorce IV
(IV), kde Rl, R2, R3 a Q2 mají význam uvedený shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li 30 to žádoucí chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní známými způsoby.
Vhodné dehydratační činidlo je například karbodiimidové činidlo, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid nebo směs azosloučeniny, jako je diethyl nebo di-terc-butylazod i karboxy lát a fosfinu, jako je trifenylfosfin. Reakce se obvykle
-69CZ 301987 B6 provede v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, například halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý, při teplotě v rozsahu například 10 až i 50 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě okolí.
Chinazolin obecného vzorce IV se může získat obvyklými způsoby. Například chinazolin obecného vzorce V
kde L je odštěpitelná skupina, jak je definována shora a m, Rl a R2 mají jakýkoli z významů definovaných shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, může reagovat s anilinem obecného vzorce q2nhr3, kde Q2 a R3 mají jakýkoli z významů uvedených shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, načež se kterákoli chránící přítomná skupina odstraní známými způsoby.
(c) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde m je 1 a R1 je skupina obecného vzorce Q3-X‘kde Q3 je arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a X1 je atom kyslíku, se provede kondenzací, obvykle v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, jak je definováno shora, chinazolinového derivátu obecného vzorce VI
(VI), kde Q1, Z, R2, R3 a Q2 mají významy uvedené shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, pokud to je nezbytné, chráněna, s vhodným alkoholem, kde je kterákoli funkční skupina, pokud to je nezbytné, chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní obvyklými způsoby.
- 70 CZ 301987 B6
Reakce se obvykle provede v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, například halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě místnosti.
(d) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyskupina se provede štěpením chinazolinového derivátu obecného vzorce 1, kde R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylmethoxyskupina.
Štěpení se obvykle může provést jakýmkoli způsobem známým pro takovou transformaci. Reakce, při které dochází ke štěpení se může provést například zpracováním chinazolinového derivátu s alkylsulfidem s 1 až 6 atomy uhlíku alkalického kovu, jako je ethanthiolát sodný, nebo například zpracováním s diarylfosfidem alkalického kovu, jako je lithiumdifenylfosfid. Alternativně se štěpení může obvykle provést například zpracováním chinazolinového derivátu s halogenidem hlinitým nebo boritým, jako je bromid boritý. Štěpení sloučeniny obecného vzorce I. kde R1 je arylmethoxyskupina se může provést například hydrogenací chinazolinového derivátu v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako je palladium nebo reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou. Takové reakce se obvykle provádějí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, výhodně pri teplotě blízké teplotě místnosti.
(e) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu se provede štěpením odpovídající sloučeniny obecného vzorce í, kde Q1, R1 nebo R2 obsahuje chráněnou primární nebo sekundární aminoskupinu.
Vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu jsou například jakákoli chránící skupina popsaná shora pro aminoskupinu. Vhodné metody pro štěpení takových skupin chránících aminoskupinu jsou popsány shora. Zejména vhodná chránící skupina je nižší alkoxykarbonylová skupina, jako je terc-butoxy karbony lová skupina, která může být štěpena za obvyklých reakčních podmínek, jako je kysele katalyzovaná hydrolýza, například v přítomnosti kyseliny trífluoroctové.
(0 Příprava těch sloučenin obecného vzorce 1, kde Q1, Rl nebo Q2 obsahuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku se provede alkylací, obvykle v přítomnosti vhodné báze, jak je popsána shora, chinazolinového derivátu obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje hydroxyskupinu nebo primární nebo sekundární skupinu, jak to je vhodné.
Vhodné alkylační činidlo je například jakékoli známé činidlo ve stavu techniky pro alkylaci hydroxyskupiny na alkoxyskupinu nebo substituovanou alkoxyskupinu nebo pro alkylaci aminoskupiny na alkylaminoskupinu, například alkyl nebo substituovaný alkylhalogenid, například alkylchlorid, alkylbromid nebo alkyljodid s l až 6 atomy uhlíku nebo substituovaný alkylchlorid, alkylbromid nebo alkyljodid s 1 až 6 atomy uhlíku, obvykle v přítomností vhodné báze jak je definováno shora, ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora, při teplotě v rozsahu například 10 až 140 °C, obvykle pri teplotě blízké teplotě okolí.
Obvykle se příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje alkylaminoskupinu s I až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku provede reduktivní aminační reakcí. Například příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje N-methy lovou skupinu se provede tak, Že odpovídající sloučenina, obsahující skupinu NH může reagovat s formaídehydem v přítomnosti vhodného redukčního činidla. Vhodné redukční činidlo je například hydridové reakční činidlo například aluminiumhydrid alkalického kovu, jako je lithiumaluminíumhydrid nebo výhodně, borohydrid alkalického kovu, jako je borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný, tri ethyl borohydrid sodný, trimethoxyborohydrid sodný a triacetoxyborohydrid sodný. Reakce se obvykle provede ve vhodném rozpouštědle na ředidle, například tetrahydroíuranu a diethyletheru pro silnější redukční činidla, jako
- 71 C.Z 301987 B6 je lithiumaluminiurnhydrid a například methylenchloridu nebo protickém rozpouštědle jako je methanol a ethanol pro méně silná redukční činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný a kyanborohydrtd sodný. Reakce se provede pri teplotě v rozsahu například 10 až 80 °C, obvykle pri teplotě blízké teplotě okolí.
íg) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde Ql, R! nebo Q2 obsahuje aminohydroxy-disubstituovanou aíkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku (jako je 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina, 2-hydroxy-3-methy laminopropoxyskupina, 3-dimethylamino~2-hydroxypropoxyskupina nebo 3-[N-(3-dímethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxyskupina se io provede reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje epoxysubstituovanou aíkoxyskupinu s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části s heterocyklylovou sloučeninou nebo s vhodným aminem.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče, jak je 15 definováno shora a při teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně při teplotě okolí.
(h) Reakce, obvykle v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, chínazolinu obecného vzorce Vil
kde L je odštěpitelná skupina, jak je definováno shora a m, R1, R2, R3 a Q2 mají jakékoli významy definované shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, se sloučeninou obecného vzorce
Q'ZH kde Ql a Z mají jakékoli významy definované shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní obvyklými způsoby.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče, jak je definováno shora a pri teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně při teplotě blízko 50 °C.
(i) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje aminosubstítuovanou aíkoxyskupinu jako je 3-piperidinopropoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina nebo
3-di methy laminopropoxyskupina se provede reakcí sloučeniny obecného vzorce 1, kde Q1, R1 nebo Q“ obsahuje halogen-substituovanou aíkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s heterocyklylovou sloučeninou nebo s vhodným aminem.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče, jak je defino40 váno shora a pri teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně pri teplotě blízko teplotě okolí.
Pokud se požaduje farmaceuticky přijatelná sůl chinazo li nového derivátu obecného vzorce I, například adiční sůl s kyselinou, pak se tato sůl získá například reakcí chinazo li nové ho derivátu s vhodnou kyselinou, za použití známého postupu.
- 72 CZ 301987 B6
Biologické zkoušky
Následující zkoušky se mohou použít k měření účinků sloučenin podle vynálezu jako inhibitory tyrosinkinázy c-Src, jako inhibitory in vitro proliferace c-Src transferovaných fibroblastových buněk, jako inhibitory in vitro migrace plicních nádorových buněk lidí A549 a jako inhibitory ín vivo růstu xenoimplantátů tkáně A549 u holých myší.
a) Zkouška enzymu in vitro
Schopnost testovaných sloučenin inhibovat fosfory lácí peptidového substrátu obsahujícího tyrosin, enzyme c-Src kinázou se zkoumá za použití konvenční zkoušky ELISA.
Roztok substrátu [100 μΐ 20 gg/mí roztoku polyaminokyseliny Poly(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma katalog č. P0275) ve fosfátovém puťrovém fyziologickém roztoku (PBS) obsahující 0,2 mgúnl azidu sodného] se přidá do každé jamky Nunc 96—jamkové imunodestičky (Katalog č. 439454) a destičky se utěsní a uloží se při 4 °C na dobu 16 hodin. Přebytek substrátového roztoku se odstraní, alikvoty hovězího sérumalbuminu (BSA; 150 μΐ 5% roztoku PBS) se převedou do každé substrátem povlečené zkušební jamky a provede se inkubace při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, aby se blokovala nespecifická vazba. Zkušební jamky se promyjí postupně s PBS obsahujícím 0,05 % Tween 20 (PBST) a s Hepes pufrem pH 7,4 (50 mM, 300 μΙ/jamku), načež se vysají do sucha.
Každá testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulťoxidu a zředí se destilovanou vodou, aby se získaly série ředění (od 100 do 0,001 μΜ). Do každé jamky promyté zkušební destičky se přenesou části (25 μί) každého ředění testované sloučeniny. „Totální“ kontrolní jamky obsahují pouze zředěný DMSO místo testované sloučeniny. Do každé testované jamky (s výjimkou „slepých“ kontrolních jamek, které obsahují pouze chlorid hořečnatý bez ATP) se přidají alikvoty (25 μί) vodného roztoku chloridu hořečnatého (80 mM), obsahující adenosin-5'-trifosťát (ATP; 40 μΜ).
Aktivní lidská c-Src kináza (rekombinantní enzym, exprimovaný v hmyzích buňkách Sf9; získaná od Upstate Biotechnology lne., produkt 14-117) se zředí bezprostředně před použitím faktorem 1:10 000 s enzymovým ředidlem, obsahujícím 100 mM pufru Hepes pH 7,4, 0,2 mM orthovanadiěnan sodný, 2 mM dithiothreitol a 0,02% BSA. K zahájení reakcí se do každé jamky přidají alikvoty (50 μΐ).čerstvě zředěného enzymu a destičky se inkubují při teplotě okolí po dobu 20 minut. Supematantová kapalina se odstraní z každé jamky a jamky se promyjí dvakrát s PBST. Myší IgG anti-fosfotyrosinová protilátka (Upstate Biotechnology lne., produkt 05-321; 100 μί) se zředí v poměru 1:6000 s PBST obsahující 0,5% hmotn./objem BSA a přidá se do každé jamky. Destičky se inkubují 1 hodinu při teplotě okolí. Kapalný supematant se odstraní a každá jamka se promyje s PBST (4x). Ovčí antimyší Ig protilátka (Amersham číslo katalogu NXA931; 100 μί) vázaná na křenovou peroxidázu (HRP) se zředí v poměru 1:500 s PBST obsahujícím 0,5% hmotn./objem BSA a tato směs se přidá do každé jamky. Destičky se inkubují po dobu l hodiny při teplotě okolí. Supematantová kapalina se odstraní a jamky se promyjí s PBST (4x).
PCSB tobolky (Sigma, číslo katalogu P4992) se rozpustí v destilované vodě, aby se získal fosfátcitrátový pufr pH 5 (50mM) obsahující 0,03 % peroxoborátu sodného, Alikvot (50 ml) tohoto pufru (50 ml) se smíchá s 50mg tabletou 2,2'-azinobis-(3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonové kyseliny) (ABTS; Boehringer katalog ě. 1204 521). Do každé jamky se přidají alikvoty (100 μί) so výsledného roztoku. Destičky se inkubují 20 až 60 minut při teplotě okolí dokud hodnota optické hustoty „totálních“ kontrolních jamek, měřená při 405 nm za použití spektrofotometru pro čtení destiček není přibližně 1,0. „Slepé“ (bez ATP) a „totální“ (bez sloučeniny) kontrolní hodnoty se použijí ke stanovení rozsahu ředění testované sloučeniny, při které dojde k 50% inhibici aktivity enzymu.
-73CZ 301987 B6
b) Zkouška na proliferaci NíH 3T3 fibroblastu transfektovaného pomocí c-Src in vitro
Tato zkouška určuje schopnost testované sloučeniny inhibovat proliferaci fibroblastových buněk myši NIH (National Institute of Health) 3T3, které byly stabilně transfektovány s aktivním mutantem (Y53OF) lidské c-Src.
Za použití postupu podobného tomu, který popsal Shalioway a kol., Cell, 1987, 49, 65-73, byly buňky NIH 3T3 transfektovány s aktivujícím mutantem (Y530F) lidské c-Src. Výsledné buňky c-Src 3T3 byly typicky očkovány při 1,5 x lí)4 buněk na jamku do 96-jamkových tkáňovou kulturou ošetřených čistých zkušebních destiček (Costar), každá obsahující médium zahrnující Dulbeccovo modifikované Eagleho médium (DMEM; Sigma) plus 0,5 % zárodečného hovězího séra (FCS), 2 mM glutaminu, 100 jednotek/ml penicilinu a 0,1 mg/ml streptomycinu v 0,9% vodném roztoku chloridu sodného. Destičky se inkubují přes noc při 37 °C ve zvlhčeném (7,5 % CO?; 95 % vzduchu) inkubátoru.
Testované sloučeniny se solubilizují v DMSO za vzniku lOmM zásobního roztoku. Alikvoty zásobního roztoku se zředí s médiem DMEM popsaným shora a přidají se do příslušných jamek. Provede se sériové zředění, aby se získal rozsah testovaných koncentrací. Každá destička obsahuje kontrolní jamky, do kterých nebyla přidána testovaná sloučenina. Destičky se inkubují přes noc při teplotě 37 °C ve zvlhčeném (7,5 % CO?; 95 % vzduchu) inkubátoru.
Značkovací Činidlo BrdU (Boehringer Mannheim, č. katalogu 647 229) se zředí v poměru 1:100 v médiu DMEM, obsahujícím 0,5 % FCS a do každé jamky se přidají alikvoty (20 μΐ), aby se získala finální koncentrace 10 μΜ. Plotny se inkubují při 37 °C po dobu 2 hodin. Médium se dekantuje. Do každé jamky se přidá denaturační roztok (roztok FixDenat, Boehringer Mannheim, katalog č, 647 229; 50 μΐ) a destičky se umístí na deskovou třepačku při teplotě okolí po dobu 45 minut. Supematant se dekantuje a jamky se promyjí s PBS (200 μΐ na jamku). Poté se zředí anti-BrdU-peroxidázový roztok (Boehringer Mannheim Catalogue č. 647 229) v poměru 1:100 v PBS, obsahující 1 % BSA a 0,025 % sušeného sebraného mléka (Marvel (registrovaná ochranná známka), Premier Beverages, Stafford, GB), a do každé jamky se přidá alikvot (100 μΐ) výsledného roztoku. Destičky se umístí na deskovou třepačku při teplotě okolí na dobu 90 minut. Jamky se promyjí s PBS (5x), aby se odstranil nevázaný konjugát protilátky. Destičky se odsají do sucha a do každé jamky se přidá tetramethylbenzídinový substrátový roztok (Boehringer Mannheim, č. katalogu 647 229; 100 μΐ). Destičky se mírně třepou na deskové třepačce, přičemž dojde během 10 až 20 minut k vývoji barvy. Absorbance jamek se měří při 690 nm. Stanoví se rozsah inhibice buněčné proliferace při každém rozsahu koncentrací testované sloučeniny a odvodí se antiproliferační hodnota IC5fl.
c) Mikrokapičková migrační zkouška in vitro
Tato zkouška určí schopnost testované sloučeniny inhibovat migraci adherentních buněčných linií, například lidské nádorové buněčné linie A549.
Médium RJPMI (Sigma), obsahující 10 % FCS, 1 % L-glutaminu a 0,3 % agarózy (katalog Difco Č. 0142-01) se zahřívá na vodní lázni na teplotu 37 °C. Zásobní roztok 2% agarového roztoku se tepelně zpracuje v autoklávu a uchová se při 42 °C. Poté se přidá bezprostředně před použitím k médiu RPMI (10 ml) alikvot (1,5 ml) agarového roztoku. Buňky A549 (přírůstkové číslo ATCC CCL 185) se suspendují při koncentraci 2 x I07 bunek/ml v médiu udržovaném při teplotě 37 °C.
Poté se přenese kapička (2 μΐ) směsi buňky/agaróza pipetou do středu každé jamky 96-jamkové mikrotitrační destičky s plochým dnem, ošetřené netkánovou kulturou (katalog Bibby Sterilin č. 642000). Destičky se umístí na krátkou dobu na led, aby se urychlilo gelovatění kapiček
- 74 CZ 301987 Bó obsahujícím agarózu. Do každé jamky se přenesou alíkvoty (90 μΙ) média, které bylo ochlazeno na 4 °C, přičemž se dbá toho, aby nedošlo k porušení mikrokapiček. Poté se zředí testované sloučeniny z 10 mM zásobního roztoku v DMSO, za použití média RPMI, jak bylo popsáno shora. Do jamek se přenesou alíkvoty (10 μΐ) zředěných testovaných sloučenin, přičemž se opét dbá, aby nedošlo k porušení mikrokapiček. Tyto destičky se inkubují pri 37 °C ve zvlhčeném (7,5 % CO? : 95 % vzduch) inkubátoru po dobu okolo 48 hodin.
Migrace se zkoumá vizuálně a vzdálenost migrace se měří zpětně k okraji agarové kapičky. Migrační inhibiční IC50 se odvodí proložením středních migračních hodnot vůči koncentraci testované sloučeniny.
d) In vivo zkouška na růst xeno implantátu
Tato zkouška měří schopnost sloučenin inhibovat růst lidského karcinomu A549 rostoucímu jako nádor u athymických holých myší (kmen Alderley Park nu/nu). Celkem 5 x 10ϋ buněk A549 v matrigelu (katalog Beckton Dickinson č. 40234) se injektuje podkožně do levého boku každé testované myši a výsledné nádory se nechají růst okolo 14 dnů. Velikost nádoru se měří dvakrát týdně, za použití kapilár a vypočítá se teoretický objem. Zvířata se vyberou aby bylo dosaženo kontroly a léčené skupiny měly přibližně stejnou průměrnou velikost nádoru. Testované sloučeniny se připraví jako suspenze v kulovém mlýnu s 1% polysorbátovým vehikulem a dávkují se jednou denně po dobu okolo 28 dnů. Zjišťují se účinky na růst nádoru.
Ačkoliv farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce [jsou různé díky jejich odlišným strukturám, může být obecně aktivita sloučenin obecného vzorce I demonstrována následujícími koncentracemi nebo dávkami v jednom nebo více výše uvedených testů (a), (b), (c) a (d):
Test (a):-hodnota IC50 v rozmezí např. 0,001 až 10 μΜ;
Test (b):- hodnota IC50 v rozmezí např. 001 až 20 μΜ;
Test (c):-aktivita v rozmezí např. 0,01 až 25 μΜ;
Test (d):- aktivita v rozmezí např. 1 až 200 mg/kg.
Pri testu d a při použití sloučeniny podle vynálezu v účinné dávce, nebyla zjištěna žádná fyziologicky neakceptovatelná toxicita. Proto nejsou očekávány žádné nevhodné účinky když se podá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl jak je definováno shora v rozsahu dávek popsaných shora.
V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutický prostředek, který obsahuje výše definovanou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro perorální podání (např. tablety, pastilky, tvrdé nebo měkké kapsle, vodné nebo olej ovité suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo léčebné nápoje), nebo ve formě vhodné pro místní podání (např. krémy, masti, gely nebo vodné nebo olejovité roztoky nebo suspenze), nebo ve formě vhodné pro podání inhalací (např. jemně rozetřený prášek nebo tekutý aerosol), nebo ve formě vhodné pro podání insuflací (např. jemně rozetřený prášek), nebo ve formě vhodné pro parenterální podání (např. sterilní roztok, suspenze nebo emulze pro intravenózní, subkutánní nebo intramuskulámí podání), nebo ve formě čípků pro rektální podání.
Prostředky podle předloženého vynálezu se mohou získat za použití známých postupů a za použití obvyklých farmaceutických pomocných látek, dobře známých v oboru. Tak mohou prostředky předpokládané pro orální použití obsahovat například jedno nebo více barviv, sladidel, aromátů a/nebo konzervačních činidel.
-75 CZ 301987 B6
Množství aktivní složky, která se bude kombinovat s jednou nebo více pomocných látek k přípravě jednotlivé dávkové formy se bude lišit v závislosti na léčeném hostiteli a na konkrétní cestě podání. Například formulace předpokládané pro orální podání budou obecně obsahovat 0.5 mg až 0.5 g aktivního činidla (vhodněji 0,5 až 100 mg, například od 1 do 30 mg), srnísené s vhodným a obvyklým množstvím pomocných látek, které může tvořit od okolo 5 do okolo 98 procent hmotnostních celkového prostředku.
Velikost dávky pro terapeutické nebo proťylaktické účely sloučeniny obecného vzorce í se bude přirozeně lišit podle povahy a vážnosti stavu, věku a pohlaví zvířete nebo pacienta a cestě podání, podle obecných principů medicíny.
Při použití sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profyiaktické účely se bude sloučenina obecně podávat tak, aby denní dávka byla v rozsahu například 0,1 až 75 mg/kg tělesné hmotnosti, pokud je to požadováno, je rozdělena do několika dávek. Obecně, nižší dávky se podávají při parenterálním podání. Tak například, pro intravenózní podání se obecně použije dávka v rozsahu například 0,1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Podobně, při podání inhalací je dávka v rozsahu například 0,05 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Orální podání je nicméně výhodné, zejména ve formě tablety. Typicky, jednotkové dávkové formy budou obsahovat 0,5 mg až 0,5 g sloučeniny podle vynálezu.
Podle dalšího aspektu, vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je definováno shora, pro použití v metodě léčení lidského nebo zvířecího téla terapií.
Jak bylo uvedeno shora, je známo, že hlavní úloha c-Src nereceptorové tyrosinkinázy spočívá v regulaci buněčné motílity, která je nezbytně požadována pro lokalizované nádory, aby došlo k postupu rozšíření do krevního řečiště, invazi ostatních tkání a k iniciaci metastázového růstu nádoru. Nyní jsme zjistili, že chínazolinové deriváty podle předkládaného vynálezu vykazují silnou proti nádorovou aktivitu, o které se předpokládá, že je získána inhibici jedné nebo více nereceptorových, vůči tyrosinu specifických proteinkináz, jako je c-Src kináza, které jsou obsaženy ve stupních přenosu signálů, které vedou k agresivnosti a migrační schopnosti metastázických nádorových buněk.
Proto jsou chínazolinové deriváty podle předkládaného vynálezu cenné jako protinádorová činidla, zejména jako selektivní inhibitory motílity, rozšíření a agresivnosti savčích rakovinových buněk vedoucí k inhibici metastázového růstu nádoru. Zejména chínazolinové deriváty podle vynálezu jsou cenné jako antiínvazivní činidla při omezení a/nebo léčbě pevných nádorů. Zejména se předpokládá, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při prevenci nebo léčbě těch nádorů, které jsou senzitivní k inhibici jedné nebo více násobné, nereceptorové tyrosinkinázy, jako je c-Src kináza, která se podílí na přenosu signálů, vedoucích k agresivnosti a migrační schopnosti metastázujících nádorových buněk. Dále se předpokládá, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při prevenci nebo léčbě těch nádorů, které jsou zprostředkovány toliko nebo částečně inhibici enzymu c-Src, tj. sloučeniny podle vynálezu se mohou použít k produkci inhibičního účinku c-Src-enzymu u teplokrevných živočichů, v případě potřeby takové léčby. Zejména budou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě pevných nádorů.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití chinazolinového derivátu obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno shora, k přípravě léčiva pro použití jako antiínvazivní činidlo k omezení a/nebo léčbě pevných nádorů.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob pro vyvolání antiinvazivního účinku omezením a/nebo léčením pevných nádorů u teplokrevných živočichů, jak je člověk, v případě potřeby takové léčby, který spočívá v tom, že se podá uvedenému živočichovi účinné množství chinazolinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak bylo definováno shora.
- 76 CZ 301987 Β6
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno shora, k přípravě léčiva pro použití v prevenci nebo léčbě pevných nádorů u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob prevence nebo léčby pevných nádorů u teplokrevných živočichů, jako je člověk, který spočívá v tom, že se podá v případě potřeby uvedenému člověkovi účinné množství chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno shora.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití chinazolinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno shora, k přípravě léčiva pro použití k prevenci nebo léčbě těch nádorů, které jsou citlivé k inhibici nereceptorových kináz, jako je c-Src kináza a které se podílejí na přenosu signálů, vedoucích k invazivnosti a migrační schopnosti metastázujících nádorových buněk.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob prevence nebo léčby těch nádorů, které jsou citlivé k inhibici nereceptorových kináz, jako je c-Src kináza a které se podílejí na přenosu signálů, vedoucích k invazivnosti a migrační schopnosti metastázujících nádorových buněk, kde způsob zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinné množství chinazolinového derivátu obecného vzorce í nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno shora, pro přípravu léčiva pro použití k poskytování inhibičního účinku na c-Src kinázu.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob poskytnutí inhibičního účinku c-Src kinázy, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinného množství chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno shora,
Anti-invazivní léčba, jak je popsána shora se může použít jako samotná terapie nebo může zahrnovat, vedle chinazolinového derivátu podle vynálezu, obvyklou chirurgii, radioterapii nebo chemoterapii. Taková chemoterapie může zahrnovat jednu nebo více z následujících kategorií:
(i) další anti-invazivní činidla (například inhibitory metalloproteinázy, jako je marimastat a inhibitory funkce receptorového aktivátoru plasminogenové urokinázy;
(íi) antiproliferační/antineoplastická léčiva ajejich kombinace používané v lékařské onkologii, např. alky lační činidla (například cis-platina, carboplatina, cyclophosphamid, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan a nitrosomočoviny); antimetabolity (např. antifoláty jako fluorpyrimidiny jako 5-fluouracil a tegafur, raltitrexed, methotrexat, cytosin-arabinosid a hydroxymočovina, například jedno z výhodných metabolitu popsaných v Evropské patentové přihlášce 562 734, jako je (2S)-2-{o-fluor-p-[N~{2,7-dimethyM-oxo-3,4-dihydrochinazolin6-ylmethyl)~N-prop-2-ynyl)aminoJbenzamido}-4-(tetrazol-5-yl)butanová kyselina); protinádorová antibiotika (např. anthracykliny jako adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin a mithramycin); antímitotika (např. vínka alkaloidy jako vinkristin, vinblastin, víndesin a vinorelbin a taxoidy jako taxol a taxoter); inhibitory topoizomeráz (např. epipodoíylotoxiny jako etoposid a teniposid, amsacrin, topotecan, camptothecin).
(iii) cytostatika, např. antiestrogeny (např. tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, iodoxyfen), antiandrogeny (např. biculutamid, flutamid, nilutamid, cyproteron-acetát), agonisté a antagonisté LHRH (např, goserelin, leuprorelin a buserelin), progesterony (například megesterolacetát), inhibitory aromatázy (například anastrozol, letrazol, vorazol a exemestan) a inhibitory 5a-reduktázy jako je fínasterid;
-77CZ 301987 Bó (iv) inhibitory funkce růstového faktoru, například takové inhibitory zahrnují protilátky růstového faktoru, protilátky receptoru růstového faktoru, inhibitory tyrosinkinázy a serin/threoninkinázy, například inhibitory rodiny epidermálního růstového faktoru (například inhibitory tyrosinkinázy EGFR, N -{3 -chlor-4-flu orfenyl)- 7-methoxy-ó-( 3-morfolino propoxy )? chinazolin—4-amin (ZDI 839), N-( 3-ethyny Ifeny 1)-6,7-bis( 2-methoxyethoxy )chinazoiin^tamin (CP 358774) a 6-akrylamido-N-(3-chlor-4—fluorfenyl)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazo!in-4-amin (Cl 1033)), například inhibitory rodiny růstového faktoru odvozené od destiček a inhibitory rodiny růstového faktoru hepatocytů; a io (v) antiangiogenní Činidla, jako jsou ty, které inhibují vaskulámí endotheliální růstové faktor, jako jsou sloučeniny popsané v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 a WO 98/13354 a ty, které působí jinými mechanizmy (např. linomid, inhibitory funkce integrinů ανβ3 a angiostatin).
Takové souběžné léčby může být dosaženo současným, postupným nebo odděleným podáním jednotlivých složek léčby. Takové kombinační produkty obsahující sloučeniny podle vynálezu v dávkovém rozsahu popsaném shora a další farmaceuticky aktivní Činidlo v odsouhlaseném dávkovém rozsahu.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický produkt, obsahující chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak je definován shora a další protirakovinové činidlo, jak je definováno shora, pro spojitou léčbu rakoviny.
Ačkoli jsou sloučeniny obecného vzorce l primárně cenné jako terapeutická činidla pro použití u teplokrevných živočichů (včetně lidí), jsou také užitečné, kdekoli je požadován inhibiční účinek na c-Src. Tak jsou užitečné jako farmako logické standardy pro použití ve vývoji nových biologických testů a pri výzkumu nových farmako logických činidel.
Vynález bude v další části ilustrován příklady, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu a kde obecně:
(i) operace byly prováděny pri teplotě okolí, což je teplota 17až25°C,av atmosféře inertního plynu jako je argon, pokud není uvedeno jinak;
i5 (ii) odpařování bylo prováděno na rotační vakuové odparce a zpracování směsi bylo prováděno po odstranění zbylých pevných podílů filtrací;
(iii) sloupcová flash-chromatografie a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) byly prováděny na Merck silikagelu (art. 9395) nebo na reverzní fázi Merck Líchroprep RP-18 (art.9303) od firmy E, Merck, Darmstadt, Germany; nebo vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) byla prováděna na oxidu křemičitém pro reverzní fázi Cl8, například na koloně pro preparativní chromatografií v reverzní fázi Dynamax C-l 8 60Á;
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou to nezbytně maximálně dosažitelné hodnoty;
(v) konečné produkty obecného vzorce I měly uspokojivé výsledky pri mikroanalýze; struktura konečných produktů vzorce I byla potvrzena jadernou magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostními spektrálními technikami; hmotnostní spektrální data FAB se získala za použití Platformova spektrometru a sbírala se pozitivní iontová data nebo negativní iontová data; hodnoty posunů protonové magnetické rezonance se měřily na delta škále [protonová magnetická rezonanční spektra se určila za použití spektrometru Jeol JNM EX 400, operujícím pri intenzitě pole 400 MHz, Varian Gemini spektrometru operujícím při intenzitě pole 300 MHz nebo Brucker AM300 spektrometru operujícím pri intenzitě pole 300 MHz];
- 78 CZ 301987 B6 používají se následující zkratky: s-singlet; d-dublet; t-triplet; m-multiplet; br-široký; q-kvartet, kvin, kvintet;
(vi) intermediáty nebyly obecně plně charakterizovány a čistota byla odhadnuta podle chromato5 grafie na tenké vrstvě (TLC), kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením, (HPLC), infračervené (IR) nebo NMR analýzy;
(vii) teploty tání nejsou korigovány a byly stanoveny na automatickém zařízení Mettler SP62, na přístroji s olejovou lázní; teploty taní pro konečné produkty obecného vzorce l byly stanoveio ny po krystalizací z obvyklých organických rozpouštědel, jako jsou ethanol, methanol, aceton, ether, hexan, samotný nebo ve směsi;
(viii) používají se následující zkratky:
DMF Ν,Ν-dimethy Iformamid
DMSO dimethylsulfoxid
THF tetrahydrofuran
DMA Ν,Ν-dimethylacetamid
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)~7-methoxy-5-(3-morfolinopropoxy)chinazolin
Di-tercbutylazodikarboxylát (0,208 g) se přidá po kapkách k míchané směsi 4—(2-chlor-5methoxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolmu (0,2 g), 4-(3-hydroxypropyl)morfolinu (Bull. Soc. Chim. Fr„ 1962, 1117; 0,131 g), trifenylfosfinu (0,237 g) a methylenchloridu (3 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Směs se odpaří a zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 99:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a sušením ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,12 g); NMR spektrum: (DMSOcU a CFsCOOD) 2,35 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,93 (s, IH), 7,05 - 7,15 (m, 2H), 7,5 (s, IH), 7,57 (d, IH), 8,87 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+FT 459 a 46; Elementární analýza: Nalezeno C, 60,0; H, 6,0; N, 12,1; C73H27CIN4O4 vypočteno C, 60,19; H, 5,93; N, 12,2 %.
4—(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs hydrochloridu 3,5-dimethoxyanilinu (54,7 g), oxalylchloridu (54 ml) a methanolu (500 mi) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 1,5 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí. Sraženina se izoluje, postupně se promyje methanolem a diethyletherem a sušením ve vakuu se získá 4,6-dimethoxy~2,3-dioxoindolin (55 g); NMR spektrum: (DMSOde) 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, IH), 6,2 (s, lH), 10,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+Na’ 230.
Peroxid vodíku (30% roztok ve vodě, 30 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 4,6 dimethoxy-2,3-dioxoindoíinu (27 g) v koncentrovaném vodném roztoku hydroxidu sodného (33 %, 220 ml). Vzniklá směs se míchá pri teplotě okolí 10 minut. Přidá se led a alkalita směsi se zmenší na pH 9 přidáním koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se poté okyselí na pH3,5 přidáním ledové kyseliny octové. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou
- 79CZ 301987 B6 a sušením přes noc ve vakuu se získá 2-am i no-4,6—d i methoxy benzoová kyselina (15,9 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,7 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5,79 (s, IH), 5,92 (s, IH).
Za použití analogického postupu, který popsal Lombard a kol., Chemistry & Industry, 1990, 708, s se generuje diazomethan ze směsi N-methyl-N-nitroso-4-toluensulfonamidu (31 g), ethanolu (200 ml) a nasyceného vodného roztoku hydroxidu sodného (35 ml) a probubiává se roztokem
2-ainmo-4.6—dimethoxybenzoové kyseliny (15,9 g) v methylenchloridu (280 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Vzniklá reakční směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá methyl 2-amino-4,6lo dimethoxybenzoát (16,2 g); NMR spektrum: (DMSOdň) 3,65 (s, 3H), 3,7 (s, 6H), 5,75 (s, IH),
5,9 (s, IH), 6,2 (brs, 2H).
Směs methyl 2-amino-4,6-dimethoxybenzoátu (16 g), formamidinacetátu (24 g) a 2-methoxyethanoiu (330 ml) se zahřívá pri zpětném toku dokud veškerý výchozí materiál nezreaguje. Směs is se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou (100 ml). Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a sušením ve vakuu se získá 5,7—dmiethoxy-5,4—dihydrochinazolin-N—on (14,5 g);
NMR spektrum: (DMSOd,) 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,5 (s, 1 H), 6,7 (s, IH), 7,9 (s, IH), 1 1,7 (brs, IH).
Směs části (0,35 g) takto získaného materiálu, fosfory [chloridu (0,95 g) a acetonitrilu (8 ml) se míchá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se poté ochladí na 0 °C, přidá se izopropanol (8 ml) a 2-chlor-5-methoxyanilin (0,321 g). Vzniklá směs se zahřívá pri zpětném toku po dobu
1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vzniklá sraženina se filtruje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá hydrochlorid 4-{2-chlor-5-methoxy25 anilino)-5,7-dÍmethoxychinazolinu (0,365 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, 3H), 7,6 (d, IH), 7,62 (s, III), 8,8 (s, IH), 10,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 346 a 348.
Směs hydrochloridu 4—{2-ch!or-5-methoxyanilino)-5,7-dimethoxychinazolinu (2,5 g), hydro30 chloridu pyridinu (0,76 g) a pyridinu (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu zpětného toku 9 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se suspenduje ve vodě a směs se alkalizuje na pH 10 přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá pevná sraženina se odfiltruje, promyje se postupně vodou, methylenchloridem a diethyletherem a suší se přes noc ve vakuu pří 50 °C. Tak se získá 4—(2—chlor-5-methoxyanilino)—5—hydroxy-7— methoxychinazolin (2,1 g); NMR spektrum: (DMSOdó) 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,3-6,5 (m,2H), 6,8 (d, IH), 7,4 (d, IH), 8,1 (brs, IH), 8,42 (brs, IH).
Příklad 2 40
Za použití analogického postupu, jak je popsán v příkladu 1 reaguje příslušný alkohol a získá se sloučenina popsaná v tabulce I.
- 80 CZ 301987 B6
Tabulka 1
Číslo & Pozn. (R')m Q’ í (rT η ™,|
[1] 7-methoxy 3-{4-methylpiperazin-1 -yl)propyl 2-chlor-5-methoxy
[21 7-methoxy 2-piperidinoethyl 2-chlor-5-methoxy
[3] 7-methoxy 3-pyrrolidin-1 -ylpropyl 2~chlor-5-methoxy
[4] 7-methoxy 2-(1,2,4-triazol-l -yl)ethyl 2-chlor-5-methoxy
[5] 7-benzyloxy 3-morfolinopropyi 2-chlor-5-methoxy
(6] 7-benzyloxy 3-pyrrolidin-1 -ylpropyl 2-chlor-5-methoxy
[7] “Ί vodík 3-morfolinopropyl 2-brom-5-methoxy
[8] vodík 3-(1,4~díoxotetrahydro-4H-1,4- thiazín-4yl)propyl 2-brom~5-methoxy
[9] vodík 2-{4-methylpiperazin-1 -yi)ethyl 2-brom-5-methoxy
[10] vodík 3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propyt 2-chlor-5-methoxy
[11] vodík 2-ímidazoM -ylethyl j, 2-chlor-5-methoxy
[12] 7-methoxy . N-methylpiperidin-4-yl 2-chlor-5-methoxy
[13] vodík ϊ N-methylpipendinM-yl 2-chlor-5-methoxy
[14J vodík ! N-methylpiperidin-4-yl I 2-brom-5-methoxy
[15] vodík - N-methyípipendinA-yl 2,5-dichlor
[16] vodík N-{terobutoxykarbonyl)pÍperidin- 4-ylmethyl 2-chlor-5-methoxy
[17] vodík N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin- 4-ylmethyl 2-brom-5-methoxy
[18] 7-methoxy 2-methoxyethyl 2-chlor-5-methoxy
- 81 CZ 30í987 B6
(191 7-m ethoxy N-methylpyrrolidin-3-yl 2-brom-5-methoxy
[20] 7-benzyloxy 4-tetrahydropyranyl 2-chíor-5-methoxy
[211 vodík 4-tetrahydropyranyl 2-chlor-5-m ethoxy
[22] 7-benzyloxy 3-tetrahydrofuranyl 2-chlor-5-methoxy
[23] 7-(3- morfolinopropoxy 3-tetrahydrofuranyt 2-chlor-5-methoxy
[24] 7-(3-(4- methylpíperazin- 1-yl)propoxy] 3-tetrahydrofuranyl 2-chlor-5-methoxy
[25] 7-benzyloxy izopropyl 2-chlor-5-methoxy
[26] 7-methoxy 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[27] 7-methoxy 3-pyrroíidin-1 -ylpropyl 6-chlor-2,3~methy- lendioxy
[28] l I 7-methoxy 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl 6-chIor-2,3-methy- lendioxy
Poznámky [1J Reakční produkt se trituruje pod směsí izopropanolu a diethyletheru a přidá se 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se s diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako dihydrochloridová sůl; NMR spektrum; (DMSOdft) 2,2-2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 3H), 3,2-3,7 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,08 (s, IH), 7,55 (d, IH), 7,6 (s, IH), 8,8 (s, 1H), 10,6 (s, IH); Hmotnostní spektrum; M+H+ 472 a 474.
l-(3-Hydroxypropyl)-4—methy lpiperazin používaný jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 3-brompropanolu (20 ml), N-methylpiperazínu (29 ml), uhličitanu draselného (83 g) a ethanolu (200 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se, filtrát se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí destilací a získá se žádaný výchozí materiál jako olej; NMR spektrum: (CDCf) 1,72 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (brs, IH).
[2] Reakční produkt se rozpustí ve směsi izopropanolu a diethyletheru a přidá se 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se v diethyletheru a po sušení ve vakuu se získá produkt jako dihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOdň aCFjCOOD) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,65-1,9 (m, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (brs, 2H), 3,8 (s,3H), 4,02 (s, 3H), 4,9 (brs, 2H), 7,0 (s, 1 H), 7,05 (m, IH), 7,1 (s, IH), 7,3 (s, IH), 7,58 (d, IH), 8,8 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 443 a 445.
[3] Reakční produkt se rozpustí ve směsi izopropanolu a diethyletheru a přidá se 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se v diethyletheru a po sušení ve vakuu se získá produkt jako dihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOcU aCF3COOD) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (m, 2H),
- S2 C2 301987 B6
3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6.95 (d, IH), 7,05 (m, IH), 7,1 (s, IH), 7,5 (d, IH), 7,6 (d, IH), 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 443 a445.
N-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin, používaný jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 3-ehlorpropanolu (66 g), pyrrolidinu (50 g), uhličitanu draselného (145 g) a acetonitrilu se míchá a zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí destilací a tak se získá požadovaný výchozí materiál jako olej (62 g); NMR spektrum: (CDCb) 1,6-1,8 (m, 6H), 2,55 (brs, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,5 (brs, IH).
[4] Produkt se vysráží z reakční směsi přidáním dalšího methylenchloridu. Produkt se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Takto získaný produkt má následující data: NMR spektrum: (DMSOd* a CF.COGD) 3,82 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4,8 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 6,9 (s, IH), 7,05 (s, IH), 7,1 (m, IH), 7,3 (d, IH), 7,58 (d, IH), 7,65 (s, IH), 8,67 (s, IH), 8,79 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 427 a 429.
N1(2Hydroxy ethyl)— 1,2,4-triazol, používaný jako výchozí materiál se připraví podle postupu popsaném v Ann. Pharm, Fr., 1977, 35, 503.
[5] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOde) 2,1 (m, 2H), 2,32 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (m, IH), 6,95 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,3- 7,6 (m, 6H), 8,35 (s, IH), 8,55 (s, IH), 10,12 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+Hr 535 a 537.
7-BenzyIoxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin používaný jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs hydrochloridu 3,5-dibenzyloxyaniIinu (J. Org. Chem., 1975, 40, 1556; 10 g) a oxalyl· chloridu (15 ml) se zahřívá na 170 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, přidá se methanol (45 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a sraženina se izoluje, promyje se methanolem a po sušení ve vakuu se získá
4.6- dibenzvloxy-2,3-dioxoíndolin (8,8 g); NMR spektrum: (DMSOcU) 5,22 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,12 (s, IH), 6,42 (s, IH), 7,3 - 7,55 (m, 10H), 10,97 (s, IH).
Peroxid vodíku (30% roztok ve vodě, 13 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku
4.6- dibenzyloxy-2,3-dioxoindolinu (14,3 g) v koncentrovaném vodném roztoku hydroxidu sodného (22,3 g v 90 ml vody), který byl zahrát na teplotu 70 °C. Vzniklá směs se míchá při 70 °C po dobu 30 minut a poté se ochladí na teplotu okolí. Přidá se led a alkalita směsi se sníží na pH 9 přidáním 2M vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se okyselí na pH 3,7 přidáním ledové kyseliny octové. Vzniklá sraženina se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 99:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 2-amino-4,6~dibenzyloxybenzoová kyselina (8 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 5,05 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,01 (s, IH), 6,05 (s, IH), 7,3 - 7,6 (m, 10H).
Za použití analogického postupu, který popsal Lombardi a kok, Chemistry & índustry, 1990, 708, se generuje diazomethan ze směsi N-methyl-N-nitroso-4-toluensulfbnamidu (11,5 g), ethanolu (60 ml) a nasyceného vodného roztoku hydroxidu sodného (30 ml) a probublává se roztokem 2-am ino-4,6-dibenzyloxy benzoové kyseliny (8 g) v methylenchloridu (170 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Vzniklá reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Tak se získá methyl 2-amino-4,6-dibenzyloxybenzoát (7,7 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,74 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,0 (s, IH), 6,04 (s, IH), 6,25 (br s, 2H), 7,28 - 7,5 (m, 10H).
- 83CZ 301987 B6
Směs methyl 2-amino-4,6-dibenzyloxybenzoátu (7,7 g), fcrrnarnidinacetátu (7.2 g) a 2-methoxyethanolu (100 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku, dokud veškerý výchozí materiál nezreaguje. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou (60 ml). Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší ve vakuu a získá se 5,7—dibenzyloxy-3,4—dihydrochínazolin* 4-on (6,8 g); NMR spektrum: (DMSOdQ 5,24 (s, 4H), 6,75 (s, IH), 6,8 (s, IH), 7,3- 7,7 tm, 1 OH), 7,95 (s, I Η), 11,75 (br s, 1H).
Směs části (6 g) takto získaného materiálu, fosfory leh loridu (1,72 ml), diizopropylethylaminu (7,3 ml) a 1,2-dichlorethanu (60 ml) se míchá a zahřívá se při zpětném toku 2 hodiny. Směs se io odpaří a poté se směs zbytku a izopropanolu (80 ml) ochladí na 10°C a přidá se postupně
2-chlor-5-methoxyanilin (3,4 g) a d i izopropyl ethyl amin (1,45 ml). Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a výsledná sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá hydrochlorid
4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5,7-dibenzyloxychinazolinu (6,35 g); NMR spektrum:
(DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,95 (m, IH), 7,02 (s, IH), 7,15 (s, IH),
7,3 - 7,5 (m, 9H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, IH), 8,8 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 498 a 500.
Směs hydrochloridu 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5,7-dibenzyloxychinazolinu (4,3 g), hydroehloridu pyridinu (0,94 g) a pyridinu (90 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 9 hodin. Směs :o se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu přes noc. Materiál se poté trituruje pod methanolem. Vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-benzyloxy-4-(2-chlor-5methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin (3,1 g); NMR spektrum: (DMSOd* a CF3COOD) 3,85 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,0 (m, IH), 7,3 - 7,6 (m, 6H), 7,8 (d, IH), 8,85 (s, IH).
[6] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,75 (br s, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (brs, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (d, IH), 6,7 (s, IH), 6,95 (s, IH), 7,2 -7,5 (m, 6H), 8,4 (s, IH), 8,6 (s, IH), 10,1 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 519.
[7] Reakční produkt se trituruje pod diethyletherem, přidá se 6,3 M roztok chlorovodíku v izopropanolu a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako d i hydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 2,3 - 2,45 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H>, 3,45 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,68 (t, 2H), 7,08 (m, IH),
7,5 - 7,7 (m, 4H), 8,1 (m, IH), 8,95 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 473 a 475.
(2 Broin -5fnetho\yanilino) -5 -hydro.\ychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následujícím způsobem:
Směs 5-methoxy-3,4-dihydrochinazolin—4-onu (Mezinárodní patentová přihláška WO 96/09294, str. 28 a 29; 2,1 g) fosfory Ichloridu (1,23 ml), diizopropylethylaminu (5,2 ml) a 1,2-dichlorethanu (20 ml) se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v izopropanolu (20 ml) a 2-brom-5~methoxyanilinu (J. Amer. Chem. Soc.,
1994, 116, 11797; 2,45 g) a postupně se přidá 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,33 ml).
Vzniklá směs se zahřívá na 80 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá hydrochlorid 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-methoxychinazoIinu (3,8 g); NMR spektrum: (DMSOdó a CFjCOOD) 3,82 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, IH), 7,48 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,75 (d, IH), 8,1 (m, IH), 7,92 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 360 a 362.
Směs hydrochloridu 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-methoxychinazolinu (3,5 g), hydrochloridu pyridinu (2 g) a pyridinu (30 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Získaný zbytek se suspenduje ve vodě, směs se alkalizuje na pH 11 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a míchá se 1 hodinu. Vzniklá
- 84 CZ 301987 B6 sraženina se izoluje, promyje se vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 442-brom-5-methoxvanilino)-5-hydroxychinazolin (2,15 g); NMR spektrum: (DMSOd6 aCF3COOD) 3.8 (s, 3H), 6,95 (m, IH), 7,25 (d, IH), 7,3 (d, IH), 7,7 (s, IH), 7,75 (d, IH), 7,9 (m, 1H), 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: ΜΜΓ 346 a 348.
[8] Za použití podobného postupu jak je popsáno v poznámce [7] shora se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 2,4 - 2,5 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (br s, 4H), 3,72 - 3,9 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,0 (m, IH), 7,4 -7,6 (m, 3H), 7,75 (d, ÍH), 8,1 (m, IH), 9,02 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 521 a 523.
3—(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4—thiazin—l·-yl)propan-l-ol, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 3-aminopropan-l—olu (0,650 ml) a divinylsulfonu (l g) se zahřívá na 110°C po dobu 45 minut. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti a čistí se sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 19:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 3-<l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propan-l-ol (0,8 g); NMR spektrum: (CDCB)
1.7 - 1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25 (s, IH), 3,78 (t, 2H); Hmotnostní spektrum: MrH' 194.
[9] Za použití podobného zpracování jak je popsáno v poznámce [7] shora se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 472 a 474.
l-(2-Hydroxyethyl)-4—methy Ipiperazin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 2-bromethanolu (2,36 g), N-methylpiperazinu (l,26g), uhličitanu draselného (5,0 g) a ethanolu (150 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje pod směsí methylenchloridu a acetonu. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se požadovaný výchozí materiál jako olej (0,87 g); NMR spektrum: (CDCI3) 2,18 (s, 3H), 2,3 - 2,7 (br m, 8H), 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
[10] Za použití podobného zpracování jak je popsáno v poznámce [7] shora se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 2,35 - 2,45 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,2 - 3,9 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,45 - 7,6 (m, 4H), 8,1 (m, IH), 8,95 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 442 a 444.
[11] Za použití podobného zpracování jak je popsáno v poznámce [7] shora se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 3,82 (s, 3H), 4,85 (t, 2H), 5,05 (t, 2H), 7,05 (m, IH), 7,35 (d, IH), 7,5 - 7,65 (m, 3H), 7,7 (s, IH),
7.8 (s, IH), 8,1 (m, IH), 8,95 (s, IH), 9,15 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+Ff 396 a 398.
N-(2-Hydroxyethyl)imidazol použitý jako výchozí materiál se připraví postupem, který je uveden v J. Med. Chem., 1993, 25, 4052.
[12] 4-Hydroxy-l-methy lpiperidin se přidá poté, co ostatní reakční složky byly spolu míchány při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se promyje s 1M vodným roztokem hydroxidu sodného. Organický roztok se odpaří a zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 98:2 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která poskytuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 2,0 - 2,15 (m, 2H), 2,15 - 2,3 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,8- 2,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (m, IH), 6,55 (s, IH), 6,65
- 85 CZ 301987 B6 (m, IH), 6,85 (s, IH), 7,3 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,85 (brs, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 429 a 431.
[13] Za použití podobného zpracování jak je popsáno v poznámce [7] shora se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd^ a CFjCOOD) (byly pozorovány dva konťormační izomery v poměru okolo 3:2) 2,2 - 2,4 (m, 2H), 2,5 (d, 2H),
2,85 (s, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,4- 3,5 (m, 0,5H minoritní konformer), 3,55- 3,7 (d, IH majoritní konformer a 0,5H minoritní konformer), 2,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m, IH majoritní konformer), 5,2- 5,3 (m, !H minoritní konformer), 7,05 (m, IH, majoritní konformer), 7,1 io (m, IH minoritní konformer), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,05 - 8,15 (m, 1H), 8,95 (s, IH, minoritní konformer), 9,0 (s, 1H, majoritní konformer); Hmotnostní spektrum: M+H+ 399 a 401.
[14] Za použití podobného zpracování jak je popsáno v poznámce [7] shora se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CFjCOOD) (byly pozorovány dva konformaění izomery v poměru okolo 3:2) 2,2 - 2,4 (m, 2H), 2,4 - 2,65 (m, 2H), 2,8 (s, 3H majoritní konformer), 2,82 (s, 3H, minoritní konformer), 3,1 - 3,3 (m, 2H),
3,45 (m, 0,5H minoritní konformer), 3,5 - 3,7 (m, 0,5H minoritní konformer), 3,8 (s, 3H),
5,1-5,2 (m, IH, majoritní konformer), 5,25 (brs, IH minoritní konformer), 7,0 (m, IH, majoritní konformer), 7,05 (m, IH, minoritní konformer), 7,4 - 7,8 (m, 4H), 8,12 (m, IH), 8,19 (s, l H, minoritní konformer), 9,0 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 443 a 445.
[15] Za použití podobného zpracování jak je popsáno v poznámce [7] shora se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CFjCOOD) (byly pozorovány dva konformaění izomery v poměru okolo 3:2) 2,15 - 2,3 (m, 2H), 2,4- 2,52 Ί5 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,4- 3,5 (m, 0,5H minoritní konformer), 5,1 - 5,2 (m, 1H), 5,2 - 5,3 (m, IH minoritní konformer), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,6 - 7,8 (m, 2H), 8,0- 8,25 (m, 2H), 9,0 (s, IH, minoritní konformer), 9,1 (s, IH, majoritní konformer); Hmotnostní spektrum: M+H+ 402 a 404.
4-(2,5-Dichloranilino)-5-hydroxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 5-methoxy-3/4-dihydrochinazolin-4-onu (1,8 g), fosforylchloridu (1,03 ml), diizopropylethylaminu (4,4 ml) a 1,2-dichlorethanu (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu
3 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v izopropanolu (20 ml) a postupně se přidá
2,5-díchloraniIÍn (1,95 g) a 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,33 ml). Vzniklá směs se zahřívá na 80 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá hydrochlorid
4-(2,5-dichloranilino)-5-methoxychinazolinu (3,2 g); NMR spektrum: (L)MSO~<i6) 4,19 (s, 3H), io 7,45 (d, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,05 - 8,15 (m, 2H), 8,95 (s, i H).
Směs hydrochloridu 4-(2,5-dichloranilino)-5-methoxychÍnazolinu (3,2 g), hydrochloridu pyridinu (2,1 g) a pyridinu (30 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se suspenduje ve vodě. Směs se alkalizuje na pH 11 přidáním roztoku koncentrovaného hydroxidu amonného a míchá se 1 hodinu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(2,5-dichIoranilino)-5-hydroxychinazolin (1,3 g); NMR spektrum: (DMSOd* a CF3COOD) 7,25 (d, IH), 7,3 (d, IH), 7,5 (m, IH), 7,7 (d, IH), 7,95 (m, IH), 8,3 (s, IH), 9,0 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 306 a 308.
[16] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,2 - 1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H),
1,9 fd, 2H), 2,3 (m, IH), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1 - 4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,66 (m, IH), 6,93 (d, IH), 7,7 (m, IH), 8,45 (d, IH), 8,7 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 499 a 501.
- 86 CZ 301987 B6
4—(2- Chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 5-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,1 g), fosfory leh loridu (1,23 ml), diizo5 propylethylaminu (5,2 ml) a 1,2-dichlorethanu (20 ml), míchá se a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v izopropanolu (20 ml) a postupně se přidá 2ehlor~5-methoxy ani lin (1,9 g) a 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,33 ml). Vzniklá směs se zahřívá na 80 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá io hydrochlorid 4-(2-chlor-5-methoxyanilÍno}~5-methoxychinazolinu (3,4 g); NMR spektrum: (DMSOdb) 3,8 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,43 (d, IH), 7,6 (m, 3H), 8,07 (m, IH), 8,9 (s, IH).
Směs takto získaného materiálu, hydrochloridu pyridinu (1,1 g) a pyridinu (30 ml) se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se suspenduje ve vodě. Směs se alkalizuje na pH 11 přidáním roztoku koncentrovaného hydroxidu amonného a míchá se 1 hodinu. Výsledná sraženina se izoluje, promyje se vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 4—(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxyehinazolin (1,4 g); NMR spektrum: (DMSOch a CF3COOD) 3,83 (s, 3H), 7,01 (m, IH), 7,25 (d, IH), 7,3 (d, IH), 7,6 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: Μ+1Γ 302 a 304.
N-terc-Butoxykarbonyl)piperidín^t_ylmethanol použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Roztok di-terc-buty Id i karbonátu (41,7 g) v ethylacetátu (75 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku ethyIpiperidin-4—karboxylátu (30 g) v ethylacetátu (150 ml), který byl předem ochlazen na 0 až 5 °C v ledové lázni. Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Směs se vlije do vody (300 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se postupně vodou, 0,lM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a solankou (200 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá ethyl-N—(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-karboxylát (48 g); NMR spektrum: (CDCh) 1,25 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55- 1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, IH), 2,7-2,95 (t, 2H), 3,94,1 (brs, 2H), 4,15 (q, 2H).
Roztok takto získaného materiálu v THF (180 ml) se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá lithiumaluminiumhydrid (1M roztok v THF; 133 ml). Směs se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Postupně se přidá voda (30 ml) a 2M vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a směs se míchá 15 minut. Vzniklá směs se filtruje přes infůzoriovou hlinku a pevné látky se promyjí ethylacetátem. Filtrát se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří to se. Tak se získá N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4—y i methanol (36,3 g); NMR spektrum: (CDCh) 1,05-1,2 (m, 2H), 1,35 - 1,55 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H), 3,4-3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s, 2H).
[17] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) h2 - 1,35 (m, 2H), 1,5 (s, 9H),
1,9 (d, 2H), 2,35 (m, IH), 2,75 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05-4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,62 (m, IH), 6,95 (d, IH), 7,7 (m, IH), 8,25 (d, IH), 8,7 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 543 a 545“.
4—(2-Brom—5-methoxyanilino)~5-hydroxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví z 5-methoxy-3,4—díhydrochinazolin—4-onu za použití analogického postupu k postupu popsaném v poznámce [16] bezprostředně shora, s výjimkou, že se použije 2-brom-5-methoxyanilin místo 2-chlor-5-methoxyanilinu.
- 87 CZ 301987 B6 [18] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOdQ 3,25 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,58 (m, 2H), 6,95 (s, I H), 7,0 (m, IH), 7,07 (s, IH), 7.55 (m, 2H),
8.8 (s, IH), 10,64 (s, 1 H); Hmotnostní spektrum: M+HT 390 a 392.
[19] Reakční produkt se trituruje pod směsí izopropanolu a diethyletheru a přidá se 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se s diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako dihydridová sůl; NMR spektrum: (CDCfi) 2,2 - 2,3 (m, IH), 2,4 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, IH), 2,5-2,6 (m, IH), 2,8-2,9 (m, IH), 2,95-3,1 (m, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,05 (m, IH), 6,42 (s, IH), 6,65 (m, IH), 6,88 (s, IH), 7,5 (d, IH), 7,9 io (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,7(s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 459 a 461.
4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogického postupu jak je popsán ve druhém posledním odstavci části příkladu 1, který se týká přípravy výchozích materiálů, reaguje 5,7-dimethoxy-3,4- dihydrochinazolin—1—on (3 g) s fosfory leh loridem (1,5 ml) a vzniklý produkt reaguje s 2-brom-5-methoxyanilinem (3,53 g). Tak se získá hydrochlorid 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5,7-dimethoxychinazolinu (5 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 6,95 (m, 3H), 7,6 (br s, IH), 7,7(d, IH), 7,8 (s, IH), 10,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+391 a393.
Směs takto získaného materiálu, hydrochloridu pyridinu (1,4 g) a pyridinu (100 ml) se zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Po Částech se přidá druhá část (2,8 g) hydrochloridu pyridinu a směs se zahřívá pri zpětném toku 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Takto získaný materiál se trituruje pod vodou. Sraženina se izoluje a promývá se methylenchloridem (100 ml) po dobu 1 hodiny. Pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(2-brom-5-methoxyani!ino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin (39 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 3,75 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,75 (s, 2H), 6,92 (m, IH), 7,58 - 7,7 (m, 2H), 8,8 (s, IH).
[20] Jako vhodný alkohol se použije 4—hydroxytetrahydrofuran. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOdQ 1,75 - 1,9 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,8 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 6H), 8,1 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 492 a 494.
[21] Reakční produkt se rozpustí v diethyletheru a přidá se 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru (0,1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se s diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako hydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum:
(DMSOdň a CF3CO2D) 1,9 - 2,05 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (m, 2H),
5,15 (m, IH), 7,05 (m, IH), 7,5 (d, IH), 7,58 (d, 2H), 7,65 (d, IH), 8,05 (rn, IH), 8,95 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 386 a 388.
[22] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 2,2 - 2,3 (m, IH), 2,35 - 2,5 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, IH), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (d, IH), 5,4 (s, 2H), 5,6 (br s, IH), 7,01 (d, IH), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 477 a 479.
[23] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOčU) 1,9- 2,0 (m, 2H),
2,15 - 2,25 (m, 1H), 2,3 - 2,5 (m, 5H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,9 - 4,0 (m, 3H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H), 6,75 - 6,8 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, IH), 9,72 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: Mf-H' 515 a 517.
[24] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOdQ 1,9- 2,0 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,15 - 2,35 (m, 2H), 2,2 - 2,6 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 3,85 - 4,0 (m, 3H), 4,12 (d, IH), 4,2
- 88 CZ 301987 B6 (t, 2H), 5,45 (t, IH), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,85 (s, IH), 7,45 (d, IH), 8,1 (s, IH), 8,5 (s, IH), 9,72 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 528 a 530.
[25] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd* a CF3CO2D) 1,5 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,2 (m, IH), 5,4 (s, 2H), 6,98 (s, IH), 7,0 (m, IH), 7,18 (s, IH), 7,4 (d, IH), 7,45 (m,2H), 7,5-7,6(m, 2H), 7,65 (d, IH), 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 449 a 451.
[26] Reakční produkt se rozpustí v methylenchloridu (2 ml) obsahující methanol (několik kapek) a přidá se 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru (2 ekvivalenty). Přidá se diethylether (50 ml) a vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako dihydrochloridová sůl (0,135 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,9 - 2,1 (m. 2H), 2,1 - 2,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,15 (m, IH), 6,9 (s, IH), 6,95 (m, IH), 7,15 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,7 (d, IH), 8,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: VINT 460 a 462.
[27] Reakční produkt se trituruje a přidá se 5M roztok chlorovodíku v izopropanolu. Výsledná sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako dihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOdí a CF3CO2D) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, IH), 7,1 (m, 2H), 7,15 (d, IH), 8,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 457 a 459.
4—(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-hydroxy-7~methoxychinazolÍn použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Fosforychlorid (2,7 ml) se přidá po kapkách ke směsi 5,7—dimethoxy-3,4—dihydrochinazolin—fonu (1 g), diizopropylethylaminu (2,27 ml) a 1,2-dichlorethanu (20 ml) a vzniklá směs se zahřívá na 80 °C po dobu 3 hodiny. Směs se odpaří. Tak se získá 4—chlor-5,7-dÍmethoxychinazolin, který se použije bez dalšího čištění. Takto získaný materiál se suspenduje v izopropanolu (14 ml) a postupně se přidá 6-chlor-2,3-methylendioxyanilin (příklad 17, poznámka [30]; 0,915 g) a 5M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,97 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Takto získaný materiál se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se nasycený roztok methanolického amoniaku. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se odpaří. Tak se získá 4—(6—chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5,7-dimethoxychinazolin (1,36 g); NMR spektrum: (DMSOcL) 3,95 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, IH), 6,9 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,1 (d, IH), 8,65 (s, IH).
Pyridin (0,54 ml) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se 5M roztok chlorovodíku v izopropanolu (1,34 ml). Po několika minutách se směs odpaří. Poté se přidá pyridin (24 ml) a následně 4—(6—chlor-2.3-methylendioxyanilino)-5,7-dimethoxychinazolin (1,2 g) a reakční směs se zahřívá na 125 °C po dobu 6 hodin. Vzniklá směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 7:3 methylenchloridu a acetonitrilu jako eluentu. Tak se získá 4-{6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5hydroxy-7-methoxychinazolÍn (0,72 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 3,9 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,05 (d, IH), 7,1 (d, IH), 8,75 (s, IH).
[28] Reakční produkt se trituruje a přidá se směs 5M roztoku chlorovodíku v izopropanolu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se s diethyletherem a suší se ve vakuu a získá se produkt jako dihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOtL a CF3CO2D) 2,35 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,2-4,0 (m, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, IH), 7,1 (m, 3H), 8,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 486 a 488.
-89CZ 301987 Β6
Příklad 3
4-( 2-Brom-5-methoxyanilino)-7-tnethoxy-5-(N-methylpiperidirw+-y loxy jchinazolin
Směs 4-<hlor-7-methoxy-5—(N-methylpiperidin—4~yioxy)ehinazolinu (0,11 g), hydrochloridu 2 brom- 5-methoxyanilinu (0,099 g) a izopropanolu (8 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 30 minut. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod minimálním objemem izopropanolu. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako dihydrochloridová sůl (0,06 g). Vzorek takto získaného materiálu se zpracuje s nasyceným methanolickým roztokem amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se sloučenina ve formě volné báze; NMR spektrum: (CDC1?): 2,15-2,25 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (br s, IH), 6,62 (s, IH), 6,6 (m, IH), 6,85 (s, IH), 7,5 (d, 1H), 7,9 (s, IH), 8,55 (s, IH), 9,64 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+HT 473 a 475.
4-Chlor-7-methoxy-5—(N-methyIpiperidin~4-yloxy)chinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Pyridin (40 ml) se přidá po kapkách k bromidu horečnatému (3,6 g), který byl předtím ochlazen na 0 °C. Poté se přidá 5,7-dimethoxy~3,4—dihydrochinazolin-4-on (4 g) a směs se zahřívá pri zpětném toku 15 minut. Směs se odpaří a zbytek se míchá se směsí ledové kyseliny octové (12 ml) a vody (80 ml) po dobu 10 minut. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu pri teplotě 50 °C. Tak se získá 5-hydroxy-7-methoxy-3,4—díhydrochinazolin4-on (3,75 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H), 6,45 (s, IH), 6,62 (s, IH), 8,1 (s, IH).
Část (1,8 g) takto získaného materiálu se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného (0,79 g 60% disperze v minerálním oleji, který byl promyt s THF) v DMF (18 ml). Směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá chlormethylp i valát (1,62 ml). Směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 1 hodiny, vlije se do směsi ledové kyseliny octové (50 ml) a vody (200 ml) a míchá se pri teplotě okolí 5 minut. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se přes noc ve vakuu. Pevná látka se trituruje pod pentanem, izoluje se a suší ve vakuu. Tak se získá 5-hydroxy-7-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4—dihydrochinazolin-4-on (2,5 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,5 (s, IH), 6,68(s, IH), 8,15 (s, IH), 11,36 (s, IH).
Roztok di-terc-butylazodikarboxylátu (1,7 g) v methylenchloridu (5 ml) se přidá k míchané směsi 5-hydroxy-7-methoxy~3-pivaloyloxymethyl-3,4—dihydrochinazolin-4—onu (1,5 g), trifenylfosfínu (1,9 g), 4-hvdroxy-l- methylpiperidinu (0,675 g) a methylenchloridu (20 ml), který byl ochlazen na 5 °C. Směs se míchá pri teplotě okolí 1 hodinu. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém za použití směsi 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného methanol ického roztoku amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se promyje diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá 7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4—yloxv)-3--pivaIoyloxymethyl3,4—dihydrochinazolin—4—on (1,75 g); NMR spektrum: (CDC13): 1,2 (s, 9H), 2,05 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,42 (m, 2H), 2,72,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,48 (m, IH), 5,9 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,71 (d, IH), 8,18(s, IH).
Směs takto získaného roztoku a nasyceného methanol ického roztoku amoniaku (100 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 15 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-methoxy-5-(N-methyIpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydrochinazolin—4-on (0,855 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15-1,25 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,5 (m, IH), 6,55 (d, IH), 6,65 (d, IH), 7,89 (s, IH), 11,62 (br s, IH).
- 90 CZ 301987 B6
Směs 7- methoxy -5-(N-methy(piperidin—4-yloxy)-3,4-dihydrochinazolinM-onu (0,65 g), trifenylfosfinu (1,18 g), chloridu uhličitého (0,45 ml) a methylenchloridu (25 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 10:9:1 ethylacetátu, methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod pentanem a vzniklá pevná látka se izoluje a suší ve vakuu. Tak se získá 4-chlor-7-methoxy-5-(Nmethy lpiperidin-4—yloxy )chinazolin (0,5 g); NMR spektrum: (CDCf) 1,95-2,15 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,55 (br s, 1H), 6,56 (s, IH), 6,9 (s, 1H), 8,77 (s, IH).
Příklad 4
Za použití analogického postupu popsaném v příkladu 3 reaguje 4-ehlorchinazolin s vhodným anilinem a získá se sloučenina popsaná v tabulce Ií.
Tabulka II
Číslo a pozn. (R’)m Q1 7^ '
[1] 7-methoxy N-methylpiperidín-4-yl 2,4-díchlor-5-methoxy
[2] 7-methoxy N-methylptperidinA-yl 2-flucr-4-chlor-5-methoxy
[3] 7-( 2-pyrrolidin-l- ylethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,5-dimethoxy
[4] 7-methoxy N-methylpÍperidin-4-yl 6-chlor-2,3- methylendioxy
[5] 17-fluor 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3- 1 methyl endioxy
[6] 7-(2-pyrrolidin-1- y lethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,3-ethylendioxy
[71 7-methoxy I N-methylpiperidin-4-yl 2,3-ethylendioxy
[8] 7-methoxy piperidinA-yl 2,3-ethylendioxy
-91 CZ 301987 B6
Poznámky [1 ] Reakční produkt se získá ve formě dihydrochloridové soli, ze které se izoluje volná báze, za použití postupu, který je analogický postupu popsaném v příkladu 3. Volná báze poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDC10 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4,55 (m, IH), 6,56 (d, IH), 6,86 (d, IH), 7,42 (s, IH), 8,31 (s, 1 H), 8,56 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 463 a 465.
[2] Reakční produkt se získá ve formě dihydrochloridové soli; NMR spektrum: (DMSOd6 a NaOD) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,95 (m, IH), 6,92 (s, 1H), 6,95 (s, IH), 7,6 (d, IH), 8,6 (s, IH), 8,7 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 447 a449.
4-Chlor-2-fluor—5—methoxyanilin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
6M vodný roztok hydroxidu sodného (17 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 4-chlor2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-l-nitrobenzenu (J. Med. Chem., 1999, 42, 5369; 25 g) v methanolu (200 ml), který byl ochlazen na 5 °C. Reakční směs se míchán při teplotě okolí po dobu 30 minut. Poté se přidá ke směsi 12M roztok kyseliny chlorovodíkové (8,5 ml) a směs se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá 4-chlor-2-fluor-5-hydroxy~l-nitrobenzen (18,5 g); NMR spektrum: (CDCfi) 5,8 (br s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Dimethylsulfát (10,5 ml) se přidá k míchané směsí 4-chlor-2-fluor-5-hydroxy-l-nitrobenzenu (14 g), uhličitanu draselnému (13 g) a DMF (70 ml) a reakční směs se míchá pri teplotě okolí 16 hodin. Směs se vlije do vody (500 ml) a vzniklá sraženina se izoluje a suší se ve vakuu. Takto získaná pevná látka se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá 4-chlor-2-fIuor~5-methoxy-lnitrobenzen (14,1 g); NMR spektrum: (CDC13) 3,94 (s, 3H), 7,4 (d, IH), 7,6 (d, IH).
Směs takto získaného materiálu, oxidu platiny (0,5 g) a ethanolu (250 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 0,12 MPa po dobu 2 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá 4-chlor-2-fluor-5-methoxyanilin (8,5 g); NMR spektrum: (CDC13) 3,7 (br s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,28 (s, 1H).
[3] Reakční produkt se získá jako dihydrochloridové sůl; NMR spektrum: (DMSOd6 aCF3CO2D) 1,85-2,0 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65-3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,9 (m, III), 7,02 (d, IH), 7,16 (d, 1H), 7,23 (d, IH), 8,16 (d, IH), 8,98 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 495.
4-Chlor-7-(2-pyiTolidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4_yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál je popsán v příkladu 19, poznámka [6].
[4] Reakční produkt se získá jako dihydrochloridová sůl, ze které se izoluje volná báze za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,6 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,50 (d, IH), 6,72 (d, IH), 6,84 (d, IH), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+tC 443 a 445.
[5] Reakční produkt se získá jako dihydrochloridová sůl, ze které se izoluje volná báze za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,92-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H),
- 92 CZ 301987 Bó
4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,7 (m, IH), 6,75 (d, IH), 6,98 (d, IH), 7,15 (m, IH), 8.6 (s, IH), 9,32 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+HT 418 a420.
4-Chlor-7-t1uor-5-tetrahydropyran-^L-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se pripra5 ví následujícím způsobem:
Roztok 3,5-difluoranilinu (10,8 g) ve směsi 12M roztoku vodné kyseliny chlorovodíkové (7,5 ml) a vody (90 ml) se přidá k míchané směsi chloralhydrátu (9,2 ml), dekahydrátu síranu sodného (240 g) a vody (210 ml). Poté se přidá roztok hydroxylaminhydrochloridu (18,6 g) ve io vodě a směs se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 45 minut. Směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje a suší ve vakuu. Takto získaný materiál se přidá do koncentrované kyseliny sírové (60 ml) a směs se míchá a zahřívá na teplotu 80 až 90 °C po dobu 10 minut. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do směsi 1:1 ledu a vody (600 ml). Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C a získá se 4,6-difluor-2,3-dioxoindolin (14 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 6,61 (m, 1H), 6,9 (m, 1H).
Peroxid vodíku (35% roztok ve vodě, 23 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku
4,6-difluor-2,3-dioxoindolinu (14 g) v koncentrovaném vodném roztoku hydroxidu sodného (33%, 115 ml), který byl zahřát na 70 °C. Směs se zahřívá na 70 °C po dobu 15 minut. Výsledná ;o směs se ochladí na 0 °C a poté se okyselí na pH 4 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje s ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá 2-amino-4,6-difluorbenzoová kyselina (12 g); NMR spektrum: (DMSO<U) 6,25 (m, lH),6,38(m, IH).
Diethylazodikarboxylát (26,7ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 2- arnino-4.6—difluorbenzoové kyseliny (26,6 g), trifenylfosfinu (45 g), methanolu (9 ml) a methylenchloridu (350 ml), který byl ochlazen na 5 °C. Směs se ohřeje na teplotu okolí a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se nalije do chromatografické kolony, naplněné oxidem křemičitým a eluuje se methy lenchloridem. Tak se získá 2-amino-4,6-difluorbenzoát (25,2 g); NMR spektrum:
(DMSOdí) 3,8 (s, 3H), 6,3 (m, IH), 6,4 (m, IH), 7,0 (br s, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H' 188.
Směs methyl 2-amino~-4,6—difluorbenzoátu (47 g), formamidinacetátu (79 g) a 2-methoxyethanolu (750 ml) se míchá a zahřívá pri teplotě zpětného toku 10 hodin. Poté se přidá druhá část (26 g) formamidinacetátu a směs se zahřívá pri zpětném toku další 2,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek sě promyje diethyletherem a vodou a suší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Filtrát se odpaří do sucha a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje ve vakuu. Obě dávky pevné látky se spojí a čistí se sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití 19:1 směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak io se získá 5,7-difluor-3,4-dihydrochinazolin—4—on (33,7 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 7,3-7,4 (m, 2H), 8,12 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H^ 183.
Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 0,6 g) se přidá po dávkách k roztoku 4-hydroxytetrahydropyranu (0,78 g) v DMF (10 ml), který byl ochlazen na 5 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 15 minut. Přidá se 5,7-difIuor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,9 g) a směs se míchá pri teplotě okolí 30 minut. Směs se vlije do vody (100 ml) a za intenzivního míchání se přidá ledová kyselina octová, k okyselení směsi na pH 5. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-fluor-5-tetrahydropyran—4-yloxy-3.4—dihvdroehinazolin—4—on (1,1 g); NMR spektrum: (DMSOd*) 1,6—1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,8 (m, IH), 6,9 (m, IH), 7,05 (m, IH), 8,0 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+Ff 265.
Směs 7-fluor-5-tetrahydropyran-4~yloxy-3,4—dihydrochinazolin—1—onu (1 g), fos fóry leh loridu (4 ml), diizopropylethylaminu (1,5 ml) a 1,2-dichlorethanu (15 ml) se míchá a zahřívá na 80 °C
- 93 CZ 301987 Βό po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a získá se 4-chlor-7-fl uor-5 tetrahy dropy ran—i—vloxychinazolin, který se použije bez dalšího čištění, [6] Jako výchozí materiál se použije 2,3-ethylendioxyanilin (J. Med. Chem., 1995, 38, 4044).
? Reakční produkt se získá jako dihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOds a CF;CO?D)
1.8-2,0 (m, 4H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,58 (t, 2H), 5,2 (m, IH), 6,85 (d, ÍH), 6,95 (m, IH), 6,99 (d, 1H), 7,2 (d, IH), 8,0 (d, IH), 8,94 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 493.
io [7] Reakční produkt se získá jako dihydrochloridová sůl, ze které se izoluje volná báze za použití analogického postupu k postupu popsanému v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,152,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (m, 2H),
3,9 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,52 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,65 (m, IH), 6,8 (d, IH), 6,92 (m, IH), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, IH), 10,05 (s, IH); Hmotnostní spektrum; M+H 423.
[8] Jako reakční složky se použiji 5~(I-terc-butoxykarbony]piperidin-4~yloxy)-^l—chlor-7methoxychinazolin a 2,3-ethylendioxyanilin. Sraženina z reakční směsi se izoluje, promyje se izopropanolem, ethylacetátem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Získaný materiál se rozpustí v 2M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Vzniklá io pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Získaný reakční produkt je ve formě dihydrochloridové soli; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COD) 2,0-2,15 (m, 2H),
2,35-2,55 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 5,2 (m, IH), 6,85 (d, IH), 6,98 (m, 2H), 7,2 (d, IH), 8,05 (d, IH), 8,98 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 409.
ý Iterc-Butoxy karbony ípiperidin—4-yloxy)-4-chlor-7-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál je popsán v příkladu 33.
Příklad 5
Dihydrochlorid 4-(5-chiomaft-l-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yIoxy)chinazolinu
Směs 4-chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu (0,08 g), 5-chlor-lnaftylaminu (0,055 g), 6,2M chlorovodíku v izopropanolu (0,044 ml) a izopropanolu (3 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,129 g). Část této sloučeniny se zpracuje nasyceným methanolickým roztokem amoniaku. Směs io se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze. NMR spektrum: (CDCh) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,25-2,4 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,7 (br s, IH), 6,6 (s, IH), 6,9 (s, IH),
7,4 (m, 1H), 7,62 (d, IH), 7,7 (m, IH), 8,0 (m, 2H), 8,25 (d, IH), 8,46 (s, IH), 9,9 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 449 a 451.
Příklad 6
Dihydrochlorid 4-{3-chlorbenzofiiran~7-yÍamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu
Za použití analogického postupu, jak je popsán v příkladu 5 reaguje 5,4- chlor-7-methoxv-5(N-methylpiperidin—4—yloxy)chinazolin se 7-amino-3-ehlorbenzofuranem a získá se sloučenina uvedená v názvu. Část této sloučeniny se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze; NMR spektrum: (CDCh) 2,0-2.4 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (m, IH), 6,56 (s, IH), 6,9 (s, IH), 7,3-7,4 (m,
- 94 CZ 301987 B6
2H), 7,7 (br s, IH), 8,64 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 439 a 441.
7--Amino-3-chlorbenzofuran použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem: Po dobu 30 minut se probublává plynný chlor roztokem 7-nitrobenzoťuranu {1,2 g) v ledové kyselině octové (12 ml), která byla předtím ochlazena na 18 °C. Vzniklá směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se postupné promyje nasyceným vodným roztokem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a získá se směs cis a trans 2,3—dichlor-7-nitro~2,3-dihydrobenzofuranu. Takto získaný materiál se rozpustí v ethanolu (2 ml) a přidá se 0,8M hydroxid draselný v ethanolu (2,7 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 75 minut. Směs se odpaří a ethanol se odstraní. Zbytek se zředí vodou a směs se okyselí na pH 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje s diethyletherem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se síranem horečnatým a odpaří se. Tak se získá 3-chlor-7nitrobenzofuran (0,7 g); NMR spektrum: (DMSOd*) 7,63 (m, IH), 8,12 (d, IH), 8,3 (d, IH), 8,65 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 197 a 199.
Suspenze hydrazinhydrátu (0,049 ml) a Raney niklu (0,01 g) v methanolu (2 ml) se zahřeje na 60 °C a po kapkách se přidá ke směsi 3-chlor-7-nitrobenzofuranu (0,04 g) a methanolu (4 ml). Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 10 minut, filtruje se a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methy lenchlorid a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, suší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 1:1 methylenchloridu a petroletheru jako eluentu. Tak se získá 3-chfor-7-aminobenzoťuran (0,021 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 6,65 (d, IH), 6,75 (d, IH), 7,05 (m, IH), 8,2 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 167.
Příklad 7
Dihydrochlorid 4-(2,3-methyIendÍoxyanilino)-7-methoxy~5-(N-methylpiperidin-4—yloxy )ehinazolinu
Za použitř analogického postupu jak je popsán v příkladu 5, reaguje 5,4-chlor-7-methoxy-5(N -rnethylpiperidin—l—yloxy)chinazolin s 2,3-methylendioxyanilinem (J. Med. Chem., 1979,
22, 1354) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Část této sloučeniny se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze;
NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,91 (s,3H), 6,01 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,68 (d, IH), 6,82 (d, IH), 6,91 (m, IH), 8,0 (d, IH), 8,6 (s, IH), 9,72 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 409.
Příklad 8
4-(2-Chlor--5-rnethoxyanilino)-5-(N-methylptpendin—L-ylmethoxy)chinazolin
Směs 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4—(2-chlor-5-methoxyanilino)chinazolinu (0,2 g), a koncentrovaného vodného roztoku formaldehydu (37%, 0,4 ml) a kyseliny mravenčí (4 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2,5 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se trituruje pod diethyletherem a vzniklá pevná látka se izoluje a suší ve vakuu. Tak se získá 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, jako sůl kyseliny mravenčí (0,09 g); NMR spektrum: (CDCfi) 1,8-2,0
- 95 CZ 301987 B6
6,68 (m, 1 H), 6,95 (d, I H), 7,31 (d, 1H), 7,54 (d, 1 H), 7,7 (m, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,39 (d, f H),
8.7 (s, IH); Hmotnostní spektrum: \1+Η^413.
Příklad 9
4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-{N-methylpiperidin-4—ylmethoxy)chinazolin
Za použití analogického postupu jak je popsán v příkladu 8, se nechá reagovat 4—(2-brom-5io methoxyanilino)-5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidÍn-4-ylmethoxyjchinazolin (0,22 g) s koncentrovaným vodným roztokem formaldehydu (0,4 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako sůl kyseliny mravenčí (0,183 g); NMR spektrum: (CDCb) 1,7-1,9 (m, 2H), 2,06 (d, 2H), 2,2 (m, IH), 2,58 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,51 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,94 (d, IH), 7,48 (d, IH), 7,54 (d, IH), 7,69 (m, IH), 8,2 (d, IH), 8,3 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,94 (s,
1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 457 a 459.
Příklad 10
4-<2-Brom-5-methoxyanilino)-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin
Směs 4-(2-brom-5-methoxyantlino)-5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin—4-ylmethoxy] chinazolinu (0,108 g), trifluoroctové kyseliny (1 ml) a methylenchloridu (I ml) se míchá při teplotě okolí 1,5 hodiny. Směs se odpaří a získaný zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se několik kapek nasyceného methanol ického roztoku amoniaku. Roztok se vlije na chromatografie kou kolonu naplněnou oxidem křemičitým a eluuje se směsí 97:3 methylenchloridu a nasyceného methanol ického roztoku amoniaku. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,082 g); NMR spektrum: (CDCb) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, IH), 2,65 (t, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,84 (s,
3H), 4,2 (d, 2H), 6,61 (m, IH), 6,93 (d, IH), 7,5 (d, 2H), 7,68 (m, IH), 8,22 (d, IH), 8,68 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 443 a 445.
Příklad 11 '
4—(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5—(3-morfoIinopropoxy)chinazolÍn
Směs 7-benzyloxy—4—(2—chlor-5-methoxyanilino)—5—(3—morfolinopropoxy)chinazolinu (0,185 g), 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (0,018 g), ethanolu (2,5 ml), THF to (2,5 ml) a DMF (1 ml) se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku po dobu 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:1 methylenchloridu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,045 g); NMR spektrum: (DMSOtb) 2,05 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,45 (d, 1H),
8,3 (s, IH), 8,45 (s, IH), 10,05 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+HT 445.
Příklad 12
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino>-5,7-di(3-morfolinopropoxy)chinazolin
Di-terc-butylazod i karboxy lát (0,035 g) se přidá po kapkách k míchané směsi 4-(2-chlor-5methoxyanilino)-7-hydroxy-5-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (0,045 g), 4-<3-hydroxypropyl)morfolinu (0,016 g), trifenylfosfínu (0,04 g) a methylenchloridu (1 ml). Reakční směs se míchá pří teplotě okolí 10 minut. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na
- 96 CZ 301987 B6 oxidu křemičitém za použití směsi 2:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného methanotického roztoku amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,018 g); NMR spektrum: (DMSOd* a CF3COOD) 2,2-2,4 (m, 4H), s 3,15 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (t, 4H), 4,35 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,95 (s, IH), 7,03 (s, IH), 7,05 (m, IH), 7,5 (s, IH), 7,6 (d, 1H), 8,88 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+Hr 572 a 574.
io Příklad 13
4-<2~Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5—(3—pyrro lidin-l-y Ipropoxy jchinazolin
Směs 7-benzyloxy—4—(2-chlor-5-methoxy ani lino)-5-(3-pyrrolidin-l -y Ipropoxy )chinazol inu (0,68 g), 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (0,16 g), ethanolu (13 ml) a THF (13 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 0,505 MPa po dobu 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje pod methanolem. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,405 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,7 zo (m, 2H), 6,75 (m, IH), 7,48 (d, IH), 8,3 (d, IH), 8,4 (s, IH), 10,05 (s, IH).
Příklad 14
Za použití analogického postupu jak je popsán v příkladu 12 reaguje vhodný 7-hydroxy-substituovaný chinazolin s vhodným alkoholem a získají se sloučeniny uvedené v tabulce III.
-97CZ 301987 B6
Tabulka III
(Číslo & l(R')n, Rq1
Poznámka
[1] 7-{ 3-morfolinopropoxy) 3-pyrrolidin-1-yl- propyt 2-chlor-5-methoxy
12] 7-[3-(4-rriethylpiperazin-1 - -yl) propoxy 3-pyrrolidín-1-yl- propyl 2-chlor-5-methoxy
[3] 742-methoxyethoxy) 3-pyrroíidin-1 -yl- propyl 2-chlor-5-methoxy
[4] 7-[2<2-methoxyethoxy)- ethoxy] 3-pyrroltdin-1-yl- propyl 2-chlor-5-methoxy
[5] 7-izo propoxy 4-píperidínyl 2-brom-5-methoxy
[61 7 -(3-methylsu lfony I) propoxy 4-piperidinyl 2-brom-5-methoxy
[7] 7-{2-pyridyl methoxy) N-(2-pyridylmethyl)- piperidin-4-yl 2-brom-5-methoxy
[8] 1 1 7-[3-{4-methylpiperazin-1 - yt)propoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-chlor-5-methoxy
[91 7-(3-morfolinopropoxy) 4-tetrahydropyranyl 2-chlor-5-methoxy
[10] 7-(N-methylpiperidin-4-yloxy) 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[11] 7 4 2 -py rro l id i n-1 -ylethoxy 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-ínethoxy
[12] 743-pyrrolidin-1 -yl)propoxy 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
- 98 CZ 301987 B6
[13] 7-(2-piperidinoethoxy) 4-tetrahydropyranyl ! 2-brom-5-methoxy
[14] 7-[2-{4-methylpiperazin-1 - yl)ethoxy 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[15] 7-[3-{4~methylpiperazin-1 - -yl)propoxy 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[16] 7-[2-{2-morfo{inomethyl-5- methylimidazol-1 -yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[17] 7-{2-[2-(N,N-dimethylkarb- amoyl)pyrrolidin-1 -yl]ethoxy } 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[18] 7-{3-(2-(N,N-dimethylkarb- amoyl)pyrrolídin-1 -yl]pro- poxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-meíhoxy
[19] 7-(2-(2,5-dimethoxymethyl· pyrroiidin-1 -y()ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[20] 7-[2-(4-pyridyloxy)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[211 7 -(3-morfol tnopropoxy) cyklohexyl 2-chlor-5-methoxy
[22] 7-(2-pyrrolidin -1-ylethoxy cyklopentyl 2,4-dichlor-S-me- thoxy
[23] 7-(3-morfoiinopropoxy) izopropyl 2-chlor-5-methoxy
[24] 7-[3-{4-methylptperazín-1 - -yl)propoxy izopropyl 2-chlor-5-methoxy
[25] 7-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,3-methy lendioxy
[26] 7-(3-pyrrolidin-1 -ylpropoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[27] 7-( 3-pyridyl methoxy) 4-piperidinyl 2-brom-5-methoxy
[281 7-(2-pyrrolídin-1-ylethoxy) 4-tetrahydropyranyt 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[29] 7-(3-pyrroíidin-l -ylpropoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[30] 7-(2-piperidinoethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[31] 7-[2-<4-methylptperazin-1 -ylethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
-99CZ 301987 B6
ethoxy]
[32] 7-(2-morfolinoethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,4-djchlor-5-me- thoxy
[33] 7-(2-(2-( N-methylkarb- amoyl)pyrrolidin-1 -yljethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-rrie- thoxy
[34] 7-(2-( 2-karbamoy Ipyrrolidin- 1-yl)ethoxy 4-tetrahydropyranyl 2,4-dích!or-5-me- thoxy
[35] 7-[2-(2-morfolinokar- bony lpyrrolidin-1 -y l)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[36] 7-{2-[2-{4-methyÍpiperazin-1 - ylkarbonyl)pyrrolidin-1 -yljethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[37] 7-{ 2-[2-(pyrrolidin-1 -yl- karbonyl)pyrrolidin-1 -y t]- ethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[38] 7-(2-(2- piperidinokarbonylpyrrolidin1-yljethoxy] 4-tetrahydropyranyt 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[39] 7-[2-(2-methylpyrrolidin-1 - yljethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[40] 7-[2-(2-methoxymethyl- pyrroJidin-1 -yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[41] 7-[2-(4-pyridyloxy)ethoxyJ 4-tetrahydropyranyl 2t4-dichlor-5-me- thoxy
142] 7-(3-pyridyímethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[43] 7-(4-pyridylmethoxyj 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[44] 7-(N-methylpiperidin-4-yloxy) 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichIor-5-me- thoxy
[45] 7-{ 2-(2-( N-methy I karb- amoyl)pyrrolidin-1 -yljethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
- ÍOOCZ 301987 B6
[46] 7-[2-{2-morfolinokar- bony!pyrrolidin-1 -yljethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[47] 7-{2-(2-(4-methylpiperazin-1- ylkarbonyl)pyrrolidin-1 -y I]- ethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[48] 7-{2-[24pyrrolidin-1 -ylkar- bonyl)pyrrolidin-1 -yljethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[49] 7-[2-(2-piperidinokarbo- ny I pyrrolidin-1 -yljethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[50] 7-[2-(2-karbamoylpyrrolídin- 1 -yljethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5 -methoxy
[51] 7-[2-(2-methylpyrrolidin-1-yljethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5~methoxy
[52] 7-(2-(2- methoxymethyl pyrrolidin-1 - yljethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[53] 7-(3-pyridylmethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[54] 7-(4-pyridylmethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[55] 7-izopropoxy 4-piperidinyl S-chlor-2,3-me- thylendioxy
[56] 7-ethoxy 4-piperidinyi 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[57] 7-izobutoxy 4-piperidinyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[58] 7-(2-fluorethoxy) 4-piperidinyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[59] 7-(2-(2,5-dimethoxy methyl- pyrrolidin-1 -yljethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[60] 7-[2-(4-pyridyloxy)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[61] 7-(3-pyridylmethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[62] 744-pyridylmethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
- 101 CZ 301987 B6
[63] 7-{2-[2-<N-methylkarb- amoyl)pyrrolidin-1 -yíjethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[64] 7-(2-(2- morfolinokarbonylpyrrolidin- 1 -yíjethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[65] 7-{2-[2-(4-methylpiperazin-1- ylkarbonyl)pyrrolidin-1 -yl]- ethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[66] 7-{ 2-[2-(pyrrolidin-1 -yl- karbonyl)pyrrolidin-1 -yl]- ethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy I )
[67] 7 -[2-(2-piperidinokarbo- nyIpyrrolidin-1 -yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[68] 7-[2-(2-karbamoylpyiTolídin- 1-yíjethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[69] 7-[2-(2-methylpyrrolidin-1 -y I )- ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[70] 7-[2-(2-methoxymethyl- pyrrolidin-1 -yíjethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[71] 7-(3-piperazin-1 -ylpropoxy) 4-tetrahydropyranyl 6-chÍor-2,3-me- thylendioxy
[72] 7-[3-(4-methylpiperazin-1 - -yljpropoxy 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[73] 1 7-[2-(4-methylpiperazin-1 - yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl Q-chlor-2,3-me- thylendioxy
[74] 7-(2-piperidinoethoxy) 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[75] 7-(2-píperidin-4-ylethoxy) 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[76] 7-[2-(4-pyridyloxy)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 6-chlor~2,3- methylendioxy
[77] 7-[N-(terc-butoxykarbo- 4-tetrahydropyranyl 6~chlor-2,3-me-
- 102 CZ 301987 Bó
nyl )piperidin-4-ylmethoxy] thylendioxy |
[78] 7-(3-pyrrolidin-1 -ylpropoxy) cyklopentyl 2,3-methylendioxy I
[79] 7-[3-<4-methylpiperazin-1 - -yl)propoxy cyklopentyl 2,3-methylendioxy l
[SO] 7-[2-(4-methylpiperazin-1 - yljethoxy cyklopentyl 2,3-methylendioxy
[81] 7-(2-piperidinoethoxy) cyklopentyl 2,3-methylendioxy
[82] 7-{2-[2-(4-methyípiperazin-1 ylkart3onyl)pyrrolidin-1 -yljethoxy} cyklopentyl 2,3-methylendioxy
[93] 7-piperidin-4-ylmethoxy) cyklopentyl 2,3-methylendioxy
[84] 7-(3-piperazin-1 -ylpropoxy) cyklopentyl 2,3-methylendioxy
Poznámky [1] Reakční produkt se zpracuje 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru (5 ml) při teplotě okolí po dobu 30 minut. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyleiherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako trihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOdé aCF3COOD) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,52 (d, IH), 7,56 (d, IH), 8,86 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 556 a 558.
[2] Reakění produkt se zpracuje 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru (5 ml) při teplotě okolí po dobu 30 minut. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako trihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOdé a CF3COOD) 1,8-2,05 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,2-3,65 (m, 12H), 3,8 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 1,02 (s, IH), 7,05 (m, IH), 7,1 (s, IH),
7.5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (s, 1H).
[3] Reakění produkt se zpracuje 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru (5 ml) při teplotě okolí po dobu 30 minut. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako trihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 1,85-2,1 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,4 (s, 3H),
3.6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, IH), 7,05 (m, IH), 7,12 (s, IH), 7,52 (d, IH), 7,6 (d, IH), 8,87 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 487 a 489.
[4] Reakční produkt se zpracuje 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru (5 ml) pri teplotě okolí po dobu 30 minut. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako trihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOdí a CF3COOD 1,8-2,05 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,0 (tn, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,35 (tn, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, IH), 7,05 (m, IH), 7,12 (s, IH), 7,45 (s, IH), 7,57 (d, IH), 8,85 (s, lH); Hmotnostní spektrum: M+H* 531 a 533.
[5] Reakění směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v izopropanolu a získá se d i hydrochlorid 4-(2-brom-5-methoxyanilÍno)-7-izopropoxy-5-piperidin—4—yloxychinazolinu. Část tohoto produktu se převede na volnou bázi za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data:
- 103 CZ 301987 B6
NMR spektrum: (CDCIJ 1,45 (d, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,75 (m, 2H), 3.2 (m, 2H),
3.82 (s, 3H), 4,65 (m, IH), 4,75 (m, I H), 6,52 (d, IH), 6,65 (m, IH), 6,85 (d, IH), 7.5 (d, 1H),
7.92 (d, IH), 8,52 (s, IH), 9,72 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 487 a 489.
4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-píperidin-4-yloxychinazolín používaný jako výchozí je popsán v příkladu 20 shora.
[6] Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny a načež se přidá druhá část di-terc-butylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu a reakční směs se míchá při teplotě okolí io 30 minut. Reakční produkt se rozpustí v methanolu obsahujícím uhličitan draselný a zahřívá se při zpětném toku po dobu 15 minut. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se žádaný produkt; NMR spektrum: (CDCIJ 1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, IH), 6,55 (d, IH), 6,62 (m, 1H),
6.82 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,9 (d, IH), 8,52 (s, IH), 9,75 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H
565 a 567.
[7] Jako reakční složky se použijí 4 -(2-brom-5 methoxyaníIino)-7 -bydroxy -5 -piperidin4vloxychinazoiin a 2-pyridylmethanol. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu a poté se přidá druhá část di-terc-butylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Reakční produkt se rozpustí v methanolu obsahujícím uhličitan draselný a zahřívá se při zpětném toku 15 minut. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se požadovaný produkt; NMR spektrum: (CDCb) 2,05-2,2 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,35 (m, 2H),
2.92 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (5, 3H), 4,6 (m, IH), 5,32 (s, 2H), 6,62 (m, IH), 6,7 (d, IH), 6,92 (d, IH), 7,2 (m, IH), 7,4 (d, IH), 7,5 (m, 2H), 7,65 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,88 (d, IH), 8,52 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,65 (d, IH), 9,72 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 627 a 629.
[8] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt, získaný ve formě volné báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC1J 2,0-2,15 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, Ι0Η), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, IH), 6,6 (s, IH), 6,7 (m, IH), 6,9 (s, 1H), 7,32 (d, IH), 8,2 (s, IH), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 542 a 544.
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, použitý jako výchozí materiál je popsán v příkladu 21.
[9] Reakční směs se míchá pří teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční produkt, získaný ve formě volné báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOdé a CFiCO^D) 1,85-2,0 (s, 2H), 2,18 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H),
3,95 (m, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,15 (m, IH), 6,9 (s, IH), 7,02 (m, IH), 7,1 (s, IH), 7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 529 a 531.
[10] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H),
2,2-2,3 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,45 (m, IH), 4,75 (m, IH), 6,55 (s, IH), 6,65 (m, IH), 6,85 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,92 (d, IH), 8,52 (s, IH), 9,7 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 543 a 545.
4-(2--Brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran 4-yloxychinazolin, použitý jako výchozí materiál je popsán v příkladu 24.
[11] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze,
-104CZ 301987 B6 která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,75 (m. IH), 6,65 (m, 2H), 6,87 (s, IH), 7,5 (d, IH), 7,95 (s, IH), 8,55 (s, IH), 9,7 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 543 a 545.
[12] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCfi) 1,8 (m, 4H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,45-2,6 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H),
4,15 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,55 (d, IH), 6,65 (m, IH), 6,85 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,7 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H*- 557 a 559.
[13] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chloro15 vodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCfi) 1,63 (br s, 6H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,25 íd, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 6,62 (m, 2H), 6,85 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,7 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+FT 557 a 559.
[ 14] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCfi) 2,0-2,18 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,5 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, IH), 6,62 (m, 2H), 6,85 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,7 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H' 572 a 574.
[15] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,02-2,2 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,75 (m, IH),
6,55 (s, IH), 6,65 (m, IH), 6,85 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,7 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H 586 a 588.
[16] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCfi) 2,0-2,2 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (br s, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,65 (br s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 6,48 (s, IH), 6,65 (m, IH), 6,7 (s, IH), 6,82 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,92 (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,68 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 653 a 655.
-(2-Hy droxy ethyl )-5-methyl-2-morfol i nomethyl imidazol, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 4-methy 1-1-tri tyl imidazolu (J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 253; 32,5 g), methy Ibrom50 acetátu (11,4 ml) a acetonu (500 ml) se zahřívá pri zpětném toku 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a zahřívá se pri zpětném toku 45 minut. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá sraženina se izoluje a míchá pri teplotě okolí po dobu 1 hodiny ve směsi diethyletheru (200 ml) a nasyceného roztoku methanolického amoniaku (20 ml) . Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 49:1 methylenchloridu a methanolu jako
- 105CZ 301987 B6 eluentu. Tak se získá 2-(5-methylimidazol-l-yl) acetát (6 g); NMR spektrum: (CDCB) 2,16 (s,3H),3,78 (s, 3H), 4,61 (s, 3H), 6,8 (s, IH), 7,42 (s, IH).
Roztok části <1,7 g) takto získaného materiálu v diethyletheru (20 ml) se přidá po kapkách k míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,76 g) v diethyletheru (70 ml, který byl ochlazen na t) °C. Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se postupně přidá 6M vodný roztok hydroxidu sodného (0,8 ml) a voda (2,4 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a poté se odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v methylenchloridu, suší se nad síranem horečnatým a po odpaření se získá l-(2-hydroxyethyl)-5-methylimidazol (1,1 g);
io NMR spektrum: (CDCB) 2,17 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,6 (s, IH), 7,24 (s, IH).
terc-Butyldimethylsily lchlorid (9,05 g) se přidá k míchané směsi I-(2-hydroxyethyl )-5-m ethylimidazolu (6.4 g), imidazolu (7,5 g) a methylenchloridu (30 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Směs se vlije do vody. Organická vrstva se i> promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá l-(2-terc-butyldimethylsilyloxyethyl)-5-methylimidazol (11,7 g); NMR spektrum: (CDCB) 0,04 (s, 6H), 0,85 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).
Takto získaný materiál se rozpustí v THF (400 ml) a roztok se ochladí na -60 °C. Po kapkách se přidá n-butyllithium (2,5M hexanu, 40 ml) a směs se míchá při teplotě -50 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na -60 °C a po kapkách se přidá DMF (12,5 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu okolí a míchá se 2 hodiny. Přidá se diethylether (500 ml) a reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií a oxidu křemičitého za použití směsí se stoupající polaritou methylenchloridu a nasyceného methanoliekého roztoku amoniaku jako eluentu. Tak se získá l-(2-terc-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-formyl-5-methylimidazol (11 g); NMR spektrum: (CDCB) 0,1 (s, 6H), 0,79 (s,9H), 2,32 (s,3H), 3,91 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,07 (s, IH), 9,71 (s, IH).
Část (0,79 g) takto získaného materiálu se rozpustí v methylenchloridu (24 ml) a přidá se morfolin (0,263 ml) a kyselina octová (0,175 ml). Po kapkách se přidá borohydridtri acetát sodný (0,8 g) a směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanoliekého amoniaku jako eluentu. Tak se získá l-(2-terc-butyldimethylsiIyIoxyethyl)-535 methyl-2-morfolinomethylimidazol (0,5 g); NMR spektrum: (CDCB) 0 (s, *6H), 0,82 (s, 9H),
2,25 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,7 (s, IH).
Směs takto získaného materiálu, 12M vodné kyseliny chlorovodíkové (0,26 ml) a methanolu (10 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod •io pentanem. Vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Pevná látka se míchá při teplotě okolí 1 hodinu ve směsi methylenchloridu a nasyceného methanoliekého roztoku amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 19:1 methylenchloridu a nasyceného methanoliekého roztoku amoniaku jako eluentu. Tak se získá l-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-2-morfolinomethylimidazol (0,25 g);
NMR spektrum: (CDCfi) 2,2 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6.5 6.9 (br s, IH), 6,65 (s, IH).
[17] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Její část zpracuje nasyceným roztokem methanoliekého amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCB) 1,75-2,3 (m, 8H), 2,5 (m, IH), 2,8-2,9 (m, IH), 2,9 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,18 (m, IH), 3,35 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,58 (m, 2H), 3,82 (s,3H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,72 (m, IH), 6,6 (m, 2H), 6,8 (s, IH), 7,5 (d, IH), 7,92 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,68 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 614 a 616.
- 106 CZ 301987 B6 (2S)-l-(2-Hydroxyethyl)-N,N-dimethylpynOlidin-2-karboxamid, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs l-(terc-butoxykarbonyl)~L-prolinu (10,75 g), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)5 3-ethylkarbodíimídu (10,6 g), hydrochloridu dimethylaminu (5,33 g), 4-dimethylaminopyridinu (6,1 g) a methylenchloridu (200 ml) se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Smés se vlije do vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 1M vodným roztokem hydrogens íranu draselného, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se a získá se l-(terc-butoxykarbonyiy-N,N—dimethyl-L-prolinamid (11,2 g); NMR. ío spektrum: (CDCh) 1,4 a 1.5 (s, 9H), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,95-2.2 (m, 2H), 3,0 a 3,1 (2 d, 6H), 3,35-3,6 (m, 2H), 4,55 a 4,7 (2 m. 1H).
Směs Části (0,24 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluoroctové (3 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Přidá se slabý přebytek i5 2M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá sraženina se izoluje a po sušení ve vakuu se získá hydrochloridová sůl N,N-dimethyl-L-prolinamidu (0,25 g); NMR spektrum: (DMSOdó aCF3CO2D) 1,7-2,0 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, IH), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 2H), 4,6 (m, IH).
Směs hydrochloridové soli N,N-dimethyl-L-prolinamidu (6,3 g), 2-bromethanoIu (3,8 ml), uhličitanu draselného (14 g) a acetonitrilu (70 ml) se míchá a zahřívá při teplotě zpětného toku 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 24:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Tak se získá (2S)-l-(2-hydroxyethyl)-N,N-dimethylpyrrolidin-2-karbox25 amid (3,4 g); NMR spektrum: (CDCh) 1,6 (m, IH), 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, IH), 2,9 (m, IH), 3,0 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,75 (m, IH), 3,9 (m, IH), 5,1 (brs, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 187.
[18] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chloroso vodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Její část zpracuje nasyceným roztokem methanol ického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,7-2,5 (m, 12H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H),
2,8-3,0 (m, IH), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,75 (m, IH), 6,55 (d, IH), 6,6 (m, IH), 6,8 (d, IH), 7,48 (d, IH), 7,92 (d, IH),. 8,5 (s, IH), 9,65 (s, IH); Hmotnostní spektrum: Μ+1Γ 628 a 630.
(2S)-l-(3-Hydroxypropyl)-N,N-dimethylpyrrolidin-2-karboxamid, použitý jako výchozí materiál se připraví postupem, který je analogický postupu popsaném v Mezinárodní patentové přihlášce WO 98/13354 (příklad 76):
Za použití analogického postupu, jak je popsáno v posledním odstavci části poznámky [17] bezprostředně shora, kteiý se týká přípravy výchozích materiálů, reaguje 3-brompropanol s hydrochloridovou solí N,N-dimethyl-L-prolinamidu.
[19] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Její část zpracuje nasyceným roztokem methanol ického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,6-1,8 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (m, 2H),
3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 6,6 (d, IH), 6,65 (m, IH), 6,9 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,7 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 631 a 633.
- 107CZ 301987 Β6 (2I<.5R)- I -(2-Hvdroxyethyl> -2.5-dimethoxymethylpyrrolidin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím postupem:
Směs (2R,SR)-2,5-dimethoxymethylpyiTolidinu (0,25 g), 2-bromethanolu (1,1 ml), uhličitanu draselného (2,8 g) a acetonitrilu (10 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se filtruje a filtrát se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Tak se získá (2R,5 R)~l-( 2-hydroxy ethyl )2.5-dimethoxymethylpyrrolidin (0,23 g); Hmotnostní spektrum: \Hf 204.
(201 Jako výchozí materiál se použije 4-(2-hydroxyethoxy)pyridin (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987.1867). Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65-1,9 (m, 2H),
2,25 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,4-4,55 (m, 4H), 5,1 (m, IH), 6,78 (m, IH), 6,85 (d, IH), 7,0 (d, IH), 7,05 (d, 2H), 7,6 (d, IH), 7,84 (d, IH), 8,4 (d, 2H), 8,45 (s, IH), 9,69 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H' 567 a 569.
[21] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Takto získaný produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,2-1,35 (m, IH), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,6 (m, IH), 1,7-1,8 (m, 4H), 2,1-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,1-3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,92 (m, IH), 6,9 (s, IH), 7,02 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,58 (d, IH), 7,58 (s, IH), 7,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 527 a 529.
4- (2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-cyklohexyloxy-7-hydroxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogického postupu, jak je popsán v příkladu 1, reaguje 7-benzyloxy-4-(2-chlor5- methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin (0,53 g) s cyklohexanolem a získá se 7-benzyloxy—4— (2-chlor-5~methoxyanilino)~5-cyklohexyloxychinazolin (0,25 g); NMR spektrum: (DMSOdó aCF3CO2D) 1,3-1,4 (m, IH), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, IH), 1,7-1,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,95 (m, IH), 5,4 (s, 2H), 7,0 (d, IH), 7,05 (m, IH), 7,2 (s, IH), 7,4-7,65 (m, 7H), 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H^ 490 a 492.
Za použití analogického postupu, jak je popsán v příkladu 20, reaguje 7-benzyloxy-4-(2-chlor5-methoxyanil i no)-5-cyklohexy loxy chinazolin s kyselinou trifluoroctovou a získá se 4-(2chlor-5-methoxyanilino)-5-cyklohexyioxy-7-hydroxychinazolin; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,2-1,35 (m, IH), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, IH), 1,7-1,85 (m, 4H), 2,15 (m,2H), 3,82 (s, 3H), 4,85 (m, IH), 6,8 (s, IH), 7,0 (s, IH), 7,05 (m, IH), 7,55 (d, IH), 7,6 (d, 1H), 8,82 (s, 1 H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 400 a 402.
[22] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt, získaný ve formě báze, poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDC-,) 1,65-1,75 (m, 2H), 1,75-1,8 (m, 2H),
1,8-1,9 (m, 4H), 2,05-2,18 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 5,02 (m, IH), 6,62 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,4 (s, IH), 8,38 (s, IH), 8,55 (s, IH), 9,8 (s, IH);
I Imotnostní spektrum: M+H+ 517 a 519.
5-Cyklopentyloxy-4-(2,4-<fichlor-5-methoxyan i li no)-7-hydroxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Di-terc-butylazod i karboxylát (1,1 g) se přidá po kapkách k míchané směsi 5-hydroxy-7methoxy-3,4-dihydrochinazolÍn-4—onu (1 g), cyklopentanolu (0,385 ml), trifenylfosfinu (1,28 g) a methylenchloridu (16 ml) a směs se udržuje pri teplotě okolí za použití vodní lázně. Směs se míchá pri teplotě okolí 1 hodinu. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru (4 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 10 minut. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se methylenchloridem a ethylacetátem a suší se ve vakuu. Takto získaný produkt se míchá při teplotě okolí 1 hodinu v methanolu (16 ml) obsahujícím hydroxid sodný (0,28 g). Směs se odpaří a pevná látka se trituruje pod vodou (20 ml) obsahující kyselinu octovou (1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje,
-108CZ 301987 B6 promyje se postupně vodou, ethylacetátem a diethyletherem. Tak se získá 5-cyklopentyloxy-7inethoxv--3.4—dihydrochinazolin-4-on (0,52 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,55 (br s, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,9 (br s, IH), 6,5 (s, 1H), 6,62 (s, IH), 7,9 (s, IH), 11,62 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 261,5.
Takto získaný materiál se smísí s uhličitanem draselným (0,414 g) a přidá se N-methylpyrrolidin-2 on (10 ml) a thiofenol (0,306 ml). Směs se odpaří a zbytek se nalije do vody (20 ml), obsahující kyselinu octovou (1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se ethylacetátem a po sušení ve vakuu se získá 5-cyklopentyloxy-7—hydroxy-3,4—díhydrochinazolin-4on (0,4 g); NMR spektrum: (DMSOd*) 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 4,8 (br s, IH), 6,38 (s, IH), 6,5 (s, IH), 7,8 (s, IH), 10,35 (s, IH), 11,5 (br s, IH); Hmotnostní spektrum:
M+H 247,5.
Směs 5-cyklopentyloxy-7-hydroxy-3,4-dÍhydrochinazolin^t-onu (13 g), anhydridu kyseliny octové (25 ml) a pyridinu (21 ml) se míchá a zahřívá na 100°C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi vody (70 ml) a methanolu (70 ml) a míchá se při teplotě 15 °C po dobu 30 minut. Methanol se odpaří a vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a po sušení ve vakuu se získá 7-acetoxy-5-cykIopentyloxy-3,4-dihydrochinazoIin-4-on (12,2 g); NMR spektrum: (DMSOcL) 1,6 (br s, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 4,9 (m, IH), 6,8 (s, IH), 6,9 (s, IH), 7,95 (s, IH), 11,9 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 289,6.
Za použití analogického postupu popsaném v posledním odstavci poznámky [9] v příkladu 15, reaguje 7—acetoxy-5 -cyklopentvloxy-3,4—dihydrochinazolin^T-on (5 g) s chloridem uhličitým a trifenylfosfinem a získá se 7-acetoxy—4—chlor-5—cyklopentyloxychinazolin (5,3 g); NMR spektrum: (CDCI3) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 4,95 (m, IH), 6,78 (d, IH), 7,35 (d, IH), 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 307 a 309.
Směs části (1 g) takto získaného materiálu, hydrochloridu 2,4-dichlor-5-methoxyanilinu (082 g), triethylaminu (0,408 ml) a izopropanolu(6 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu
1,5 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se postupně izopropanolem, ethylacetátem a diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá 7-acetoxv-5—cyklopenty loxy—4-(2,4—dichlor-5-methoxyaniiino)chinazolin (1,2 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,8 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,25 (br s, IH), 7,3 (s, 2H), 7,82 (s, IH), 7,9 (5, IH), 8,82 (s, IH), 10,32 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 462 a 464.
Směs takto získaného materiálu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku (20 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodiny. Směs se odpaří zbytek se trituruje pod vodou. Výsledná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu a získá se 5-cyklopentyloxy—4—(2,4—dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxychínazolin (1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,8 (m, 4H), 1,95 (m, 2H),
(s, IH), 10,5-10,7 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 420 a 422.
[23] Produkt ve formě volné báze poskytuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6
(d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 487 a 489.
[24] Produkt ve formě volné báze poskytuje následující data: NMR spektrum: (DMSOcL) 1,5
[25] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Produkt ve formě volné báze poskytuje následující data: NMR spektrum: (DMSOcL) 1,7 (br s, 4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,55
-109CZ 301987 B6 (br s, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,05 (m, IH), 6,15 (s, 2H),
6,75 (d, IH), 6,85 (d, 1 H), 6,9-7,0 (m, 2H), 8,1 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 479.
4-(2J--Methylendioxyanilino)—7-hydro\y-5-tetrahydropyran—4— yloxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem;
Směs 7 acetoxy-5- tetrahydropyran—4-yloxy-3.4—díhydroehinazolin—4—onu (3,04 g), diizopropy lethy lam inu (4,34 ml), fosfory leh loridu (1,02 ml) a 1,2-dichlorethanu (60 mí) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a získá se 7~acetoxy—4-chlor-5tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, který se použije bez dalšího čištění.
Směs takto získaného materiálu, 2,3-methylendioxyanilinu (1,5 g) a izopropanolu (20ml) se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá hydrochlorid 7-acetoxy-4—(2,3-methy lendioxyanilino)-5-tetrahydropyran—4~yioxychinazolinu (3,6 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 5,1 (m, IH), 6,2 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,32 (s, IH), 7,5 (s, IH), 7,62 (m, 1H), 9,0 (s, 1 H); Hmotnostní spektrum: M+H 424.
Za použití analogického postupu popsaném v posledním odstavci poznámky [22] bezprostředně shora, reaguje 7-acetoxy—4-{2,3-methy iendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4—yloxychinazolin s nasyceným methanolickým roztokem amoniaku a získá se 4-(2,3-methylendioxyanilino)-7hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-1,95 (m, 2H),
2,1-2,2 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, IH), 6,7 (s, 1H), 6,75 (d, IH),
6,85 (s, IH), 7,6 (d, IH), 7,88 (s, 1H), 8,4 (s, IH), 9,65 (s, IH), 10,6 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 382.
[26] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Produkt ve formě volné báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOtb) 1,7 (br s, 4H), 1,75-1,9 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H),
2,15 (d, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,0 (m, 1H),
6,1 (s, 2H), 6,72 (d, IH), 6,8 (s, IH), 6,9 (m, 2H), 8,08 (d, IH), 8,5 (s, IH), 8,82 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 493.
[27] Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Reakční produkt se zpracuje s 6M chlorovodíkem v izopropanolu a získá se dihydrochlorid 4—(2-brom-5-methoxyanilino)-5-pÍperidin4—yloxy-7—(3—pyridylmethoxy)chinazolinu. Část tohoto produktu se převede na volnou bázi za použití analogického postupu jak je popsán v příkladu 3. Volná báze poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (s, IH), 6,65 (m, IH), 6,92 (d, IH), 7,38 (m, IH), 7,5 (d, IH), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, IH), 8,55 (s, IH), 8,65 (d, IH), 8,75 (s, IH), 9,72 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 536 a 538.
[28] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,8-1,9 (rn, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,12 (d, 2H), 2,68 (br s, 4H), 3,0 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,72 (m, IH), 6,8 (d, IH), 6,9 (d, IH), 7,42 (s, IH), 8,4 (s, IH), 8,6 (s, IH), 9,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+HT 533 a 535.
4-(2,4-Dichlor-5-methoxyani1ino)-7-hydroxy-5-tetrahydr0pyran—4—yloxychinazolin používáný jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 7-acetoxy—4-chlor—5-tetrahydropyran-4—yloxychinazolinu (připraven ze 7--acetoxy--5tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-di-hydrochinazolin-4-onu (3,04 g) a fosforylchloridu), 2,4—dichlor-5-methoxyanilinu (2,1 g) a izopropanolu (20mi) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po
-110CZ 301987 B6 dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá hydrochlorid 7-acetoxv—4(2,-hdichlor-5-methoxyanilino)-5-tetrahydropyran—4—yloxychinazolinu (3,5 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,1 (m, IH), 7,4 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,78 (s, IH), 7,95 (s, IH), 8,95 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 478 a 480.
Za použití analogického postupu, jak je popsán v posledním odstavci poznámky [22] bezprostředně shora, reaguje 7-acetoxy—1—<2.4—dichlor-5-methoxyanilino)-5-tetrahydropyran-4yloxy—chinazolin s nasyceným roztokem methanolického amoniaku a získá se 4-<2,4—dichlor-5methoxyan i lino)-7-hydroxy-5-tetrahy drOpy ran^h-y loxy chinazo lin; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,75-1,9 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,95 (m, IH), 6,7 (d, IH), 6.82 (d, IH), 7,7 (s, IH), 8,35 (s, IH), 8,42 (s, IH), 9,85 (s, IH), 10,5-10,7 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 436 a 438.
[29] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh 1,85 (br s, 4H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,75 (m, IH), 6,6 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,45 (s, IH), 8,4 (s, IH), 8,6 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 547 a 549.
[30] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,5-1,75 (m, 6H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,52 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, IH), 6,65 (d, IH), 6,68 (d, IH), 7,25 (s, IH), 8,4 (s, IH), 8,58 (s, IH), 9,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 547 a 549.
[31] Reakční smčs se míchá pri teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) l,98-2,12 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,5 (br s, 2H), 2,65 (br s, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, IH), 6,61 (d, IH), 6,86 (d, IH), 7,42 (s, IH), 8,4 (s, IH), 8,6 (s, IH), 9,85 (d, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 562 a 564.
[32] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, IH), 6,62 (d, IH), 6,88 (d, IH), 7,42 (s, IH), 8,4 (s, IH), 8,6 (s, IH), 9,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 549 a551.
[33] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: M+H* 590 a 592.
(2S)-l-{2—Hydroxyethyl)-N-methylprolinamid, používaný jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs l-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolÍnu (5,4 g), l-(3-dimethylaminopropyl}-3-ethylkarbodiimidu (5,3 g), methy lam inhydroch loridu (2,2 g), 4-dimethylaminopyridinu (3 g) a methylenchloridu (50 ml) se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Vzniklá směs se vlije do vody a organická vrstva se oddělí, promyje se postupně 1M vodným roztokem hydrogensíranu amonného a nasyceným amoniakem, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá l-(tercbutoxykarbonyl)-N-methyl-L-prolinamid (5,6 g); Hmotnostní spektrum: M+H+ 229.
Směs části (4,4 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluoroctové (10 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sůl N-methyl-L-prolinamid
- lil CZ 301987 B6 trifluoroctové kyseliny (3,7 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,85-2,05 (m, 3H),
2.2-2,3 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H).
Směs části (2,5 g) takto získaného materiálu, 2-bromethanolu (2,15 ml), uhličitanu draselného (5,5 g) a acetonitrilu (20 ml) se míchá a zahřívá při teplotě zpětného toku 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém za použití směsi 49:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku amoniaku jako eluentu. Tak se získá (2S)-l-(2-hydroxyethyl)-N-methylprolinamÍd (0,5 g); NMR spektrum: (CDC13)
1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, IH), 2,3-2,45 (m, IH), 2,6-2,7 (m, IH), 2,85 (d, 3H), 2,8-2,9 (m, ίο IH), 3,1-3,2 (m, IH), 3,2-3,3 (m, IH), 3,6-3,8 (m, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H 173.
[34] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční produkt vykazuje následující data: M+Hr 576 a 578.
i? (2S)-l-(2-Hydroxyethyl)prolinamÍd, použitý jako výchozí materiál se připraví reakcí 1-prolinamidu a 2-bromethanolu za použití analogického postupu, jak je popsán v poznámce [33] bezprostředně shora. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR spektrum: (CDC13)
1.6- 2,0 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, IH), 2,35-2,45 (m, IH), 2,6-2,7 (m, IH), 2,8-3,0 (m, IH), 3,1 (m, IH), 3,2-3,3 (m, IH), 3,6-3,8 (m, 2H), 5,6 (br s, IH), 7,4 (br s, IH); Hmotnostní spektrum:
M+H+ 159.
[35] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 646 a 648.
(2S)-I-(2-Hydroxyethyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití postupů analogických k postupům popsaným v poznámce [33] bezprostředně shora se nechá reagovat l-(terc-butoxykarbonyl)~L-prolin s morfolinem a získá se (2S)-l-terc-butoxykarbonyl)-2-morfoHnokarbony(pyrrolidin, u kterého se odstraní chránící skupina a následuje reakce s 2-bromethanolem. Tak se získá požadovaný materiál; NMR spektrum: (CDCI3) 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, IH), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, IH), 2,8-2,9 (m, IH), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 10H); Hmotnostní spektrum: M+H'' 229.
[36] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 659 a 661.
(2S)-1+ 2--Hydroxvethy 1)--2( Amethylpiperazin- 1-y lkarbony Opyrrolidin. použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
to
Za použití analogických postupů k těm, které jsou popsány v poznámce [33] bezprostředně shora se nechá reagovat l-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolin s 1 -methyIpiperazinem a získá se (2S)—1— (terc-butoxy karbony l)-2-(4-methyl piperazin-1-y lkarbony Opyrrolidin, který se zbaví chránící skupiny a reaguje s 2-bromethanolem. Tak se získá požadovaný výchozí materiál;
NMR spektrum: (CDC0) 1,7-2,05 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,5 (m, 4H),
2.6- 2,7 (m, IH), 2,8-2,9 (m, IH), 3,3-3,7 (m, 8H), 4,15 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 242.
[37] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 630 a 632.
(2 S)-l-(2-Hydroxyethy 1)-2-( pyrrolidin-1-y lkarbony Opyrrolidin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
- 112 CZ 301987 Βό
Za použití analogických postupů popsaných k těm, které jsou popsány v poznámce [33] bezprostředně shora se nechá reagovat 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolÍn s pyrrolidinem a získá se (2S)-l-(terc-butoxy karbony 1 )-2-( pyrrolidin- l-y Ikarbony l)pyrrolidin, který se zbaví chránící skupiny a reaguje s 2-bromethanolem. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR spektrum: (CDC13) 1,7-2,05 (m, 8H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, IH), 2,82,9 (m, IH), 3,2-3,3 (m, 2H), 3.4—3,7 (m, 5H), 4,1 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 213.
[38] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující io data: Hmotnostní spektrum: M+H 644 a 646.
(2S)—1—(2—Hydroxyethyl)-2-piperidinokarbonylpynOlidin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogických postupů popsaných ktěm, které jsou popsány v poznámce [33] bezprostředně shora se nechá reagovat l-(terc-butoxy karbony l)-L-prolin s piperidinem a získá se (2S)-l-(terc-butoxy karbony l)-2-piperid inokarbony lpyrrol i din, který se zbaví chránící skupiny a nechá se reagovat s 2-bromethanolem. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR spektrum: (CDCh) 1,5-1,9 (m, 10H), 1,9-2,0 (m, IH), 2,1-2,2 (m, IH), 2,4-2,5 (m, IH), 2,55:o 2,65 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, IH), 3,3-3,7 (m, ÓH), 4,3 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 227.
[39] Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 547 a 549.
(2R)-l-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin, použitý jako výchozí materiál se získá následujícím způsobem:
Směs (2 R)-2-methy lpyrrol idin u (0,853 g), 2-bromethanolu (1,1 ml), uhličitanu draselného (2,8 g) a acetonitrilu (10 ml) se míchá a zahřívá pri zpětném toku 18 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém za použití směsi 49:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanol ického amoniaku jako eluentu. Tak se získá (2 R)-1-(2-hydroxy ethy l)-2-methy lpyrrol idin (0,35 g); NMR spektrum: (CDCh) M (d,3H), 1,3-1,5 (m, IH), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,95 (m, lH),2,15(m, IH), 2,28 (m, IH), 2,4-2,5 (m, IH), 2,95-3,05 (m, IH), 3,2 (m, IH), 3,5-3,8 (m, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H
130.
[40] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 577 a 579.
(2 S)~ l-(2-Hy droxy ethy l)-2-meťhoxy methy lpyrrol idin, použitý jako výchozí materiál se získá následujícím způsobem:
Za použití analogického postupu k postupu popsaném v poznámce [39] bezprostředně shora se nechá reagovat (2S)-2-methoxymethylpyrrolidin s 2-bromethanolem a získá se (2S)-1-(245 hydroxyethyl)-2-methoxymethylpyrrolidin; NMR spektrum: (CDCh) 1,5-1,65 (m, IH),
1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 2,6 (m, IH), 2,8 (m, IH), 2,95-3,05 (m, IH), 3,17 (m, IH), 3,3 (t, IH), 3,35 (t, IH), 3,37 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 2H).
[41] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 557 a 559.
[42] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 527 a 529.
- 113 CZ 301987 B6 [43] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 527 a 529.
[44] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H533a535.
[45] (2S> l-(2-Hydroxyethyl)-N-methylprolinamid se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá pri teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+HŤ 600 a 602.
[46] (2S)~l-<2-Hydroxyethyl)-2-rnorfolinokarbonyl pyrrol idin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá pri teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 658 a 660.
[47] (2S)-l-(2-Hydroxyethyl)~2-(4-methylpiperazin- 1-y lkarbony Ijpyrroi idin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: M+H* 671 a 673.
[48] (2S)-l-(2-Hydroxyethyl)-2-(pynOlidin-l-ylkarbonyl)pyrrolidÍn se použije jako výchozí materiál a reakční směs se mícha při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 642 a 644.
[49] (2S)-l-(2-Hydroxyethyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá pri teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 656 a 658.
[50] (2S)—1—(2—Hy droxy ethy l)prolinamid se použije jako výchozí materiál a reakění směs se míchá pri teplotě okolí 3 hodiny. Reakění produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 588 a 590.
[51] (2R)-l-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakění produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 557 a 559.
[52] (2 S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methdxy methyl pyrrol idin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakění produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 587 a 589.
[53] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 537 a 539.
[54] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 537 a 539.
[55] Jako reakční složky se použijí 5-[N-(terc butoxykarbonyDpiperidin—4—v!oxy)-4- (6—ehlor2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin a izopropanol. Reakční směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru a reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se ethylacetátem a diethyletherem a suší se. Tak se získá požadovaný produkt, 4-(6—chlor-2,3-methylendioxyamlino)-7-izopropoxy-5-piperidin- 4-yloxychinazolin: NMR spektrum: (CDCfi) 1,4 (d, 6H),
1,8-1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,7 (m, IH), 4,72 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,7 (d, IH), 6,82 (d, IH), 6,98 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,32 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 457 a 459.
-114CZ 301987 B6 [N-íterc-Butoxykarbonyl)pipendin—I—yloxy]—TT6-chlor-2.3-methylendioxyanilino)-7hydroxychinazolin použitý jako výchozí materiál je popsán v příkladu 35.
[56] Jako reakční složky se použijí 5-[N~{terc-butoxykarbonyl)piperidin-4_yloxy]-4—(6-chlor5 2,3-methylendioxyanilino}-7-hydroxychinazotin a ethanol. Reakční směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru a reakční směs se míchá pri teplotě okolí 1 hodinu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se ethylacetátem a diethyletherem a suší se. Tak se získá požadovaný produkt, 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilíno)-7—ethoxy-5-piperidin~4~yloxychÍnazolin; NMR spektrum: (CDC13) 1,45 (t, 3H), ío 1,7-1,9 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,6 (m, 1H),
6,02 (s, 2H), 6,48 (d, IH), 6,7 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,92 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,3 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 443 a 445.
[57] Jako reakční složky se použijí 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin—1-yloxy] -4 4ó—ehlor15 2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin a izobutanol. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru a reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se ethylacetátem a diethyletherem a suší se. Tak se získá požadovaný produkt, 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-izobutoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin; NMR spektrum: (CDC13) 1,05 (d, 6H),
1,8-1,9 (m, 2H), 2,12 (m, IH), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,85 (d, 2H),
4,65 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,7 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,95 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,32 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H’ a 473.
[58] Jako reakční složky se použijí 5-[N-{terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor25 2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin a 2-ťluorethanol. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru a reakční směs se míchá pri teplotě okolí 1 hodinu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje ethylacetátem a diethyletherem a suší se. Tak se získá, požadovaný produkt, 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-fluorethoxy)-5-piperidin-4-yloxychinazoltn; NMR spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 jo (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,3 (m, IH), 4,4 (m, 1H), 4,7 (m, IH), 4,8 (m, IH), 4,9 (m, IH), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, IH), 6,75 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,0 (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,35 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 461 a 463, [59] (2R,5R)-l-<2-Hydroxyethyl)-2,5-dimethoxymethylpyrrolidin se použije jako výchozí 35 materiál a reakční směs se míchá pri teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje
6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Její část se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku a směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCl3) 1,6-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,15-3,5 (m, 8H), 3,33 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 ío (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,58 (d, IH), 6,7 (d, IH), 6,9 (d, IH), 6,95 (m, IH), 8,1 (d, IH), 8,6 (s, ÍH), 9,75 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 567.
[60] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 24:1 methylenchloridu a nasyceného metha45 nolického roztoku amoniaku jako eluentu. Výsledný produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 503.
[61 ] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsí se stoupající polaritou methylenchloridu a nasy50 ceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Výsledný produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 473.
[62] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt se Čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsí se stoupající polaritou methylenchloridu a nasy- 115 CZ 301987 Β6 ceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Výsledný produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H’ 473.
[63] (2S)-l-(2-Hydroxyethyl)-N-methylprolinamid se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+Hr 536.
[64] (2S)-l-(2-Hydroxyethyl)-2-morťolinokarbonylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 592.
[65] (2S)-l-(2-Hydroxyethyl)-2—(4—methy lpiperazin—1-y Ikarbony l)pyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H’ 605.
[66] (2S> l (2 -Hydroxyethyl)-2-(pyrTolidin-l-yIkarbonyl)pyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 576.
[67] (2S) I-(2-Hydroxyethyl>-2-piperidinokarbonylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 590.
[68] (2Sý-l {2-Hydroxyethy0prolinamid se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 522.
[69] (2R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakění směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 493.
[70] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methoxymethyIpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 523.
[71] Jako reakční složky se použijí 4—(6-chlor-2,3-methylendÍoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahy dropy ran—4-yloxychinazolin a 1 -(terc-butoxy karbony 1 >—l—(3-hydroxy propy l)piperazin a reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Poté se přidá kyselina trifluoroctová a směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod nasyceným roztokem methanolického amoniaku (1 ml). Přidá se methy lenchlorid a směs se filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 97:3 methy lenchlorid a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se zpracuje 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá dihydrochloridová sůl (0,11 g) žádaného produktu, jehož část se převede na volnou bázi, za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H),
4,8 (m, IH), 6,06 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,72 (d, IH), 6,84 (d, IH), 6,97 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,26 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 542 a 544.
4-(6—Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran—4-yloxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 7-benzyloxy-4—(6—chlor-2,3—methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4—yloxychínazolinu (příklad 17 [34], 0,2 g) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C
-116CZ 301987 B6 po dobu 6 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Pevná látka se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a zbytek se trituruje pod methylenchloridem. Takto získaná pevná látka se promyje methylen5 chloridem a suší se ve vakuu. Tak se získá 4—(6-chíor-2,3-methy lendioxyanil ino}- 7-hydroxy5-tetrahy dropy ran-4—yloxychinazolin (0,17 g); NMR spektrum: (DMSOd*) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,95 (m, IH), 6,08 (s, 2H), 6,7 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,05 (d, IH), 8,35 (s, 2H), 9,32 (s, IH), 10,8 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M-H 414 a 416.
io
1-terc Butoxvkarbony l)—T-(3-hydroxypropyl)piperazin, použitý jako výchozí materiál se připraví za použití analogického postupu, který je popsán v Evropské patentové přihlášce EP 0 388 309:
i? Směs 3-brompropanolu (25 ml), l-(terc-butoxykarbonyl)piperazinu (29 ml), uhličitanu draselného (83 mg) a ethanolu (200 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se čistí destilací a získá se požadovaný materiál jako olej.
[72] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl produktu, jehož část se konvertuje na volnou bázi, za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data:NMR spektrum: (CDCfi) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H),
2,-4-2,7 (m, 10H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,(M,1 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H556a 558.
[73] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chloroso vodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl produktu, jehož část se konvertuje na volnou bázi, za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data:NMR spektrum: (CDCfi) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 8H), 2,87 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, IH), 6,72 (d, IH), 6,83 (d, IH), 6,97 (d, IH), 8,52 (s, IH), 9,26 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 542 a 544.
[74] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl produktu, jehož část se konvertuje na volnou bázi, za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCfi) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, IH), 6,71 (d, IH), 6,83 (d, IH), 6,97 (d, IH), 8,52 (s, IH), 9,27 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H' 527 a 529.
[75] Jako reakční složky se použijí 4-(6-chlor~2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4—yloxychinazolin a N-(terc-butoxy karbony l)-4—(2-hy droxy ethyl)piperi din (J. Med. Chem., 1994, 37, 2721) a reakční směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 2 hodin. Poté se přidá kyselina trifluoroctová (1 ml) a směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod nasyceným roztokem methanolického amoniaku (1 ml). Přidá se methy lenchlorid a směs se filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 97:3 methylenchloridu a nasyceného methanolického amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se zpracuje 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a o sušení produktu se získá žádaný produkt; NMR spektrum: (DMSOtfi a CF3CO2D) 1,35-1,5 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 5H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,15 (m, IH),
-117CZ 301987 Β6
6,14 (s, 2H), 6,94 (d, IH), 7,04 (d, IH), 7,13 (d, 1 H), 7,15 (s, IH), 8,84 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 527 a 529.
[76] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl produktu, jehož část se konvertuje na volnou bázi, za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCb) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,8 (m, 1 H), 6,06 (s, 2H), 6,56 (d, IH), 6,73 (d, IH),
6,9 (m, 3H), 7,0 (d, IH), 8,47 (d, 2H), 8,54 (s, IH), 9,28 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+ff 537 a 539.
[77] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCb) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,75-1,9 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 3H),
2,2-2,3 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,14,3 (m, 2H), 4,78 (m, IH), 6,08 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,75 (d, IH), 6,82 (d, IH), 6,97 (d, IH), 8,52 (s, IH), 9,28 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 613 a 615.
[78] Reakční směs se míchá při teplotě okolí I hodinu. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI.0 1,6-1,75 (m, 4H), 1,75-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, IH), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,65 (d, IH), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, IH), 8,12 (d, IH), 8,58 (s, IH), 8,8 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 477.
[79] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCb) 1,65-1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 8H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,7 (m, 6H), 4,15 (t, 2H), 5,0 (m, IH), 6,02 (s, 2H), 6,5 (s, IH), 6,65 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,92 (m, IH), 8,15 (d, IH), 8,6 (s, IH), 9,8 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 506.
[80] Reakční směs se míchá pří teplotě okolí 1 hodinu. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCb) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H),
2,4-2,6 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 4,2 (rn, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,52 (d, IH), 6,65 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,9 (m, IH), 8,15 (d, IH), 8,6 (s, IH), 9,8 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 492.
[81] Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 1 hodinu. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCb) 1,6-1,7 (m, 6H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H),‘2,0-2,2 (m, 4H),
2,55 (brs, 4H), 2,82 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,0 (m, IH), 6,02 (s, 2H), 6,52 (s, IH), 6,65 (d, IH),
6,8 (d, IH), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, IH), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 477.
[82] Jako výchozí materiál se použije (2S)-l—(2—hydroxyethyl)-2-(4-methylpÍperazin-l-ylkarbonyl)pyrroitdtn a reakční směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Reakční produkt poskytuje následující data: M+H* 589.
[83] Jako reakční složka se použije N-(terc-butoxykarbonyl)piperÍdin4—ylmethanol. Reakční směs se míchá pri teplotě okolí 1 hodinu. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru (2 ml) a reakční směs se míchá pri teplotě okolí 16 hodin. Směs se zředí methylenchloridem (10 ml) a přidá se nasycený methanolický roztok amoniaku (3 ml). Směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 50:47:3 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Reakční produkt poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDCI0 1,25-1,42 (m,2H), 1,6-1,7 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (d,2H), 5,05 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,65 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, IH), 8,6 (s, IH), 8,8 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+lf 463.
[84] Jako reakční složka se použije 1 -(terc-butoxykarbony 1)-4-(3-hydroxypropyl)piperazin. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku
-118CZ 301987 B6 v diethyletheru (2 ml) a reakční smčs se mícha pri teplotě okolí 16 hodin. Směs se zředí methylenchloridem (10 ml) a přidá se nasycený methanolický roztok amoniaku (3 ml). Směs se Filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 50:47:3 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného roztoku methanolic5 kého amoniaku jako eluentu. Reakční produkt poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDCb) 1,9-2,1 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 6H), 1,9 (br s, 4H),
1,95 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, IH), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,65 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,9 (m, IH), 8,12 (d, IH), 8,6 (s, IH), 8,8 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 492.
io
Příklad 15
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 5 se nechá reagovat 4-chlorchinazolin s vhodným anilinem v přítomnosti chlorovodíku a získá se dihydrochloridová sůl slou15 cenin popsaných v tabulce IV, přičemž část každé z nich se převede na volnou bázi.
Tabulka IV
Č. a poznámka (R')m Q1 w
m 7-methoxy piperidin-4-ylmethyl 2-brom*5-methoxy
[2] 7-methoxy pipericlin-4-ylmethyl 2-chlor-5-methoxy
[31 7-methoxy p i peridirM-yl methyl 2,5-dimethoxy
[41 7-methoxy piperidin~4-ylmethyf 2,5-dichlor
[5] 7-methoxy p i peridí n-4-y 1 methyl 2,3-methy!endioxy
[6] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl í 2,5-dichlor
17] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-brom-5-methoxy
[81 7-benzyioxy piendin-4-yl 2-brom-5-methoxy
[91 6-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-chlor-5-methoxy
[101 7-[3-<4-methylpiperazin-1 - 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-
-119CZ 301987 B6
yljpropoxyj methoxy
[11] 6-[3-<4-methylpÍperazin-1 - yljpropoxyj 4-tetrahydropyranyl 2-chÍor-5-methoxy
[12] 6-(3-( 4-methylpiperazin-1 - yljpropoxyj 4-tetrahydropyranyl 2,5-dichíor
[13] 6-{3-(4-methylpip©razin-1 - yljpropoxyj 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[14] 7-[3-(4-methylpiperazin-1 - yljpropoxyj 4-tetrahydropyranyl 4-chl or-2 -fluor- 5- methoxy
[15] 7-[3-(4-methy lpiperazin-1 - yljpropoxyj 4-tetrahyďropyranyl 4-brom-2-fluor
[16] 7-[3-{4-methylpíperazin-1 - yljpropoxyj 4-tetrahydropyranyl 2-pyrrolidin-l-yl-5- methoxy
[17] 7-[3-(4-fnethylpiperazin-1- yljpropoxyj 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[13] 7-benzyfoxy N-terc-butoxykarbonyl- piperidin-4-yl 6-chlor-2,3-me- thylendíoxy
[19] 7-hydroxy cyklopentyl 2,3-methylendioxy
Poznámky [1] Jako reakční složky se použijí 5-[Nrfterc-butoxy karbony l)piperidin~4—vi methoxy J-4— chIor-7-methoxy chinazolin a hydrochlorid 2-brom-5-methoxy ani linu a reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Přidá se druhá část 6M chlorovodíku v izopropanolu (0,06 ml) a reakční směs se zahřívá na 80 °C další 4 hodiny. Reakční produkt se získá jako dihydrochloridová sůl, jejíž část se konvertuje na volnou bázi, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,3 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, IH), 2,68 (ίη, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,85 to (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,52 (d, IH), 6,62 (m, IH), 6,88 (s, IH), 7,5 (d, IH), 8,22 (d, IH), 8,6 (s, IH), 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 473 a 475.
5- [N-(terc-Butoxykarbonyl)ptperidin-4-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Diethylazodikarboxyiát (3,85 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 5-hydroxy-7-methoxy3-pivaloy!oxymethyl-3,4—d thydroch inazol i n—4—onu (5 g), butoxykarbonylpiperidin-4_ylmethanolu (4,2 g), trifenylfosfinu (6,4 g) a methylenchloridu (50 ml), který byl ochlazen na 10 °C. Směs se míchá pri teplotě okolí 1 hodinu. Vzniklá směs se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchloridu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou. Získaný produkt se rozpustí v nasyceném roztoku methanol ického amoniaku (250 ml) a přidá se pevný hydroxid sodný (0,65 g). Vzniklá směs se míchá pri teplotě okolí 30 minut. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém směsí methylenchloridu a ethylacetátu ze zvyšující se polaritou a poté methylenchloridem, ethylacetátem a methanolem jako eluentem. Získaný produkt se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)-120CZ 301987 B6 piperidin-4—ylmethoxy ]-7-methoxy-3,4-d ihydroch i nazolin-4-on (3,4 g); NMR spektrum: (CDCIJ 1,3-1,4 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,95 (d, 2H), 2,15 (m, IH), 2,35 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,15 (br s, 2H), 6,45 (d, IH), 6,75 (d, IH), 7,93 (s, IH), 11,0 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 390.
Směs části (2,9 g) takto získaného materiálu, trifenylfosfinu (5,3 g), chloridu uhličitého (3 ml) a 1,2-dichlorethanu (50 ml) se míchá a zahřívá po dobu 2,5 hodiny. Směs se nalije na oxid křemičitý a eluuje se směsmi methylenchloridu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin—4—ylmethoxy]-+1—chlor-7rnethoxychinazolin (1,9 g); NMR spektrum: (CDCI J 1,35-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,92 (d, 2H), 2,15 (m, IH), 2,8 (t, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,2 (br s, 2H), 6,6 (d, IH), 6,98 (d, IH), 8.82 (s, IH).
[2] Jako reakční složky se použijí 5-|N-(terc butoxykarbonyl)piperidin 4--vlrnethoxyj—4chlor-7-methoxychinazolin a 2-chlor-5-methoxyanilin a reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Přidá se druhá část 6M chlorovodíku v izopropanolu (0,06 ml) a reakční směs se zahřívá na 80 °C další 4 hodiny. Část reakčního produktu, který se získá jako dihydrochloridová sůl se převede na volnou bázi, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCb) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,92 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,52 (s, IH), 6,65 (m, IH), 6,9 (s, IH), 7,32 (d, IH), 8,4 (s, IH), 8.62 (s, IH), 10,2 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 429 a431.
[3] Jako reakční složky se použijí 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)píperidin-4-y Imethoxyfchlor-7-methoxychinazolin a 2,5-dimethoxyanilin a reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Přidá se kyselina trifluoroctová (1 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 15 minut. Vzniklá směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IM vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí v izopropanolu (0,1 ml) a přidá se 6M chlorovodík v izopropanolu (1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá požadovaný produkt jako dihydrochloridová sůl, jejíž část se převede na volnou bázi, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCb) 1,3-1,5 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 2,25 (m, IH), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,5 (s, IH), 6,6 (m, IH), 6,9 (m, 2H), 8,52 (d, IH), 8,6 (s, IH), 10,15 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 425.
[4] Jako reakční produkty se použijí 5-[N-( terc-butoxy karbony Jpiperidin—4—ylmethoxy]-4— chlor-7-methoxychinazolin a 2,5—d ich 1 orán i i in a reakční směs se zahřívá na 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (1 ml). Přidá se kyselina trifluoroctová (1 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 15 minut. Vzniklá směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IM vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí v izopropanolu (I ml) a přidá se 6M chlorovodík v izopropanolu (0,1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá požadovaný produkt jako dihydrochloridová sůl, jejíž část se konvertuje na volnou bázi, která poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDCb) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,25 (m, IH), 2,65 (m, 2H); 3,15 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,12 (d,2H), 6,55 (d, IH), 6,9 (d, IH), 7,05 (m, IH), 7,35 (d, IH), 8,6 (s, IH), 8,87 (d, IH), 10,09 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 433 a435.
[5] Jako reakční produkty se použijí 5~[N-(terc-butoxykarbonyI)piperidin—4—ylmethoxy ]-4chlor-7-methoxychinazolin a 2,5-dichloranilin a reakční směs se zahřívá na 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (l ml). Přidá se kyselina trifluoroctová (1 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 15 minut. Vzniklá směs se odpaří a zbytek
- 121 CZ 301987 B6 se rozdělí mezi ethylacetát a 1M vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí v izopropanolu (1 ml) a přidá se 6M chlorovodík v izopropanolu (0,1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá požadovaný produkt jako dihydrochloridová sůl, jejíž část se konvertuje na volnou bázi, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCfi) 1.25-1,4 (m, 2H), 1,85 (d, 2H), 2,2 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (d, 2H, 6,0 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,62 (d, IH), 6,85 (d, IH), 6,9 (m, IH), 8,07 (d, IH), 8,58 (s, IH), 9,6 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H' 409.
[6] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCfi) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, IH), 6,55 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,03 (m, IH), 7,3 (d, IH), 8,6 (s, IH), 8,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 433 a435.
[7] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCfi) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,1 5-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, IH), 6,5 (s, IH), 6,85 (s, IH), 7,0 (m, IH), 7,5 (d, IH), 8,35 (s, IH), 8,55 (s, IH), 9,7 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+HT 477, 479 a 481.
[8] Jako reakční složky se použijí 7-be nzyloxy-5-[N-( terc-butoxy kar bony l)piperid i π—4-y Ιο xy]-4—chlorchinazolin a hydrochlorid 2-brom~5~methoxyanilinu a reakční směs se zahřívá na 80 °C po dobu 2 hodin. Přidá se druhá část 6M chlorovodíku v izopropanolu (0,06 ml) a reakční směs se zahřívá na 80 °C další 4 hodiny. Část reakčního produktu, který se získá ve formě dih\ ochloridové soli se převede na volnou bázi, která vykazuje následující data: NMR spektrum: < .Cfi) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,6 (m, IH), d,12 (s, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,9 (d, IH), 7,25-7,5 (m, 5H), 7,89 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,6 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 535 a 537.
,/yloxy-5-[N-4terc-butoxykarbonyl)piperidin—4-yloxy]—J—chlorchinazolin, který se použije jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 5,7-dibenzyloxy-3,4—dihydrochinazolin-4~onu (2 g), bromidu horečnatého (1 g) a pyridinu (10 ml) se míchá a zahřívá na 120 °C po dobu 20 minut. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi vody (20 ml) a ledové kyseliny octové (4 ml) a míchá se 10 minut. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu nad oxidem fosforečným při teplotě 50 °C. Tak se získá 7-benzyloxy-5-hydroxy-3,4—dihydrochinazolin-4-on (1,5 g); NMR spektrum: (DMSOd*) 5,22 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,7 (d, IH), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,05 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 269,5.
Takto získaný materiál se přidá po částech k míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 0,46 g; promytý pentanem) v DMF (15 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Vzniklá směs se ochladí na 0 °C, přidá se chlormethylpivalát (1,2 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Směs se vlije do vody (70 ml) obsahující kyselinu octovou (4 ml) a vzniklá sraženina se izoluje a suší se ve vakuu. Takto získaný materiál se rozpustí v methylenchloridu a organický roztok se suší nad síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se trituruje pod pentanem a vzniklá pevná látka se izoluje a suší ve vakuu. Tak se získá 7-benzyloxy-5-hydroxy-3-pivaloy loxy methy 1-3,4—dihvdrochínazolin^l—on (1,95 g);
NMR spektrum: (CDCfi) 1,2 (s, 9H), 5,12 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,58 (d, IH), 6,72 (d, IH),
7,3-7,5 (m, 5H), 8,15 (s, IH), 11,32 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 383.
Takto získaný materiál reaguje s N-(terc-butoxykarbonyi)-4—hydroxypiperidinem za použití analogického postupu, popsaném v prvním odstavci části poznámky [1] bezprostředně shora, která se týká postupu přípravy výchozích materiálu. Tak se získá 7-benzyloxy-5-[N-(tercbutoxykarbonyl)piperidin-4—yloxyj-3,4—dihydrochínazolin 4-on (1,4 g); NMR spektrum:
- 122 CZ 301987 B6 (CDCb) 1,5 (s, 9H), 1,82 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,65 (m, IH), 5,2 (s, 2H). 6.6 (d, IH), 6,9 (d, IH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H), 10,56 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 452,6.
Směs takto získaného materiálu, trifenylfosfmu (1,66 g), chloridu uhličitého (0,92 ml) a 1.2-dichlorethanu (40 ml) se míchá a zahřívá na 70 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití 9:1 směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 7-benzyloxy-5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin—4— yloxv]-4-chlorchinazolin (1,1 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,98 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,75 (m, IH), 5,2 (s, 2H), 6,7 (d, IH), 7,08 (d, IH), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,82 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 470.
[9] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,95-2,15 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (brs, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,45 (m, IH), 6,65 (m, IH), 7,35 (d, IH), 7,55 <d, IH), 7,7 (d, IH), 8,5 (d, IH), 8,6 (s, IH), 10,45 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 429 a 431.
4-C hlor-6-methoxy-5-(N-mcthylpiperidin-4—y loxy )chinazo lín použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Roztok heptahydrátu síranu železnatého (99 g) ve vodě (410 ml), která byla zahřátá na 70 °C se přidá ke směsi 2-benzyíoxy-3-methoxy-6-nitrobenzoové kyseliny (Bull. Soc. Chím. France, 1965, 1417; 15,5 g) a koncentrovaného vodného hydroxidu amonného (370 ml), který byl zahřát na 70 °C. Vzniklá směs se zahřívá pri zpětném toku 30 minut. Směs se filtruje a alkalita směsi se upraví na pH 8 přidáním 2M vodné kyseliny chlorovodíkové a poté se filtrát okyselí na pH 4 přidáním 1M vodného roztoku kyseliny citrónové. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem horečnatým a po odpaření se získá 6-am i no-2-benzyloxy-3-methoxy benzoová kyselina (12,15 g); NMR spektrum: (CDCfi) 3,9 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,35-7,55 (m, 5H): Hmotnostní spektrum: M+H 274.
Směs takto získaného materiálu, triazinu (3,6 g), piperidinu (3 ml) a ethanolu (275 ml) se míchá a zahřívá pri teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se izoluje, promyje ethanolem a diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá 5benzyloxy—6-rnethoxy-3,4-dihydrochinazolin—4—on (10,3 g); NMR spektrum: (CDC13) 3,9 (s,3H), 5,15 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 4H), 7,5 (d, IH), 7,62 (d, 2H), 7,8 (s, IH), 11,1 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 283.
Roztok částí (5 g) takto získaného materiálu v kyselině trifluoroctové (50 mi) se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě. Roztok se a lka li zuje na pH 8,5 tak, ze se po částech přidá hydrogenuhličitan sodný. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při 50 °C nad oxidem fosforečným. Tak se získá 5-hydroxy~6-methoxy~3,4dihvdrochinazolin-4—on (3,4 g); NMR spektrum: (DMSOd*) 3,85 (s, 3H), 7,12 (d, IH), 7,52 (d, IH), 7,98 (s, IH), 11,89 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H' 193.
Takto získaný materiál se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného (1,59 g 60% disperze v minerálním oleji, který byl promyt s pentanem) v DMF (18 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Směs se míchá pri teplotě místnosti 30 minut. Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá chlormethy lpi valát. Směs se míchá při teplotě okolí 1,5 hodiny. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se přes noc ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a roztok se suší nad síranem hořečnatým. Roztok se odpaří a zbytek se trituruje pod pentanem. Vzniklá pevná látka se izoluje a suší ve vakuu. Tak se získá 5-hydroxy-6-methoxy-3-pivaioyloxy methy 1-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,6 g); NMR spektrum: (CDCI3) 1,25 (s, 9H), 4,0 (s.. 3H), 5,9 (s, 2H), 7,2 (d, IH), 7,38 (d, IH), 8,08 (s, IH), 11,5 (s, IH); Hmotnostní spektrum: Μ+H* 307.
- Π3 CZ 301987 B6
Roztok di-terc-butylazodikarboxylátu (1,75 g) v methylenchloridu (3 ml) se přidá k míchané smési 5-hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4—dihydrochinazolin-4-onu (1,55 g), trifenylfosťínu (1,99 g), 4-hydroxy-l-methy lpiperidinu (0,75 g) a methylenchloridu (12 ml), který byl ochlazen na 5 °C. Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se míchá v nasyceném roztoku methanolického amoniaku po dobu 48 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se promyje diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá 6-methoxy-5-(N-methylpiperidin—4~yloxy)_3,4—dihydrochinazolin-4— on (0,92 g); NMR spektrum: (DMSOdQ 1,7-1,9 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,7 (m, 2H),
3,85 (s, 3H), 4,08 (m, IH), 7,4 (d, IH), 7,6 (d, IH), 7,85 (s, IH), 11,8 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 290.
Směs části (0,3 g) takto získaného materiálu, trifenylfosfinu (0,54 g), chloridu uhličitého (0,3 ml) a 1,2-dichlorethanu (13 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 2,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 10:9:1 ethylacetátu, methylenchloridu a roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Tak se získá 4— chlor-6-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,22 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,82-2,1 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (m, IH), 7,7 (d, IH), 7,8 (d, IH),
8,82 (s, IH).
[10] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,02 (m, 4H), 2,2 (d, 2H),
2,4 (s, 3H), 2,5-2,8 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,7 (m, IH),
6,55 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,4 (s, IH), 8,35 (s, IH), 8,55 (s, IH), 9,82 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 576 a 578.
4- Chlor-7-[3-(4-methy]piperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran—4—yloxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
5- Hydroxy-7-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4—dihydrochinazolin-4—on (0,61 g) se nechá reagovat s 4—hydroxytetrahydropyraném (0,23 ml), za použití analogického postupu, který je popsán v prvním odstavci části poznámky [1] bezprostředně shora, která se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá 7-methoxy-5—tetrahydropyran-4—yloxy-3,4—dihydrochinazolin-4-on (0,3 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,52 (m, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 6,65 (d, IH), 6,7 (m, IH), 7,92 (s, IH).
Směs 7-methoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4—dihydrochinazolin-4—onu (4 g), thiofenolu (2,2 ml), uhličitanu draselného (3 g) a N-methylpyrrolidin-2—onu (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 200 °C po dobu 25 minut. Směs se odpaří a zbytek se okyselí přidáním 12M vodné kyseliny chlorovodíkové (2 ml). Přidá se methylenchlorid. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se postupně s vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu a získá se 7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-vloxy-34dihydrochinazo]in—4-cn (3,4 g); NMR spektrum: (DMSOcL) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 4,65 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,65 (m, IH),
7,92 (s, IH), 10,4 (s, 1 Η), 11,5 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 263.
Směs 7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4—dihydrochinazolin-4—onu (3,2 g), pyridinu (3,2 ml) a kyseliny octové (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi methanolu a vody a míchá se při teplotě okolí 2 hodiny. Směs se odpaří k odstranění methanolu a zbylá vodná vrstva se suší vymrazováním. Tento zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 19:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 7-acetoxy-5-tetrahydropyran-4—yloxy-3,4—dihydrochinazolin-4—on (3,1 g); NMR spektrum: (DMSOcL) 1,7 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,72 (m, IH), 6,95 (d, 2H), 7,98 (s, IH), 10,9 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 305.
- 124 CZ 301987 Bó
Směs části (1,2 g) takto získaného materiálu, fosforylchloridu (0,41 ml) a diizopropylethylaminu (1,74 ml) a 1,2-dichlorethanu (30 ml) se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 2,5 hodiny. Směs se odpaří. Takto získaný materiál se rozpustí v nasyceném methanolickém roztoku amoniaku a míchá se po dobu 2,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 97:3 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-chlor-7- hydroxy-5-tetrahvdropyran—4-yloxychinazolin (0,5 g); NMR spektrum: (DMSOd*) 1,8 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,9 (m, IH), 6,9 (d, 2H), 8,76 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 281 a 283.
Di-terc-buty lazod i karboxy lát (0,65 g) se přidá k míchané směsi 4—chlor-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4—yloxychinazolinu (0,5 g), trifenylfosfinu (0,75 g), l~(3-hydroxypropyl)-4methylpiperazinu (0.34 g) a methylenchloridu (20 ml) a směs se míchá pri teplotě okolí 1.5 hodiny. Směs se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje z počátku směsí 49:1 methylenchloridu a methanolu a poté směsí 97:3 methylenchloridu a nasyceného methanol ického roztoku amoniaku. Tak se získá 4—chlor-7-[3 -(4-methylpiperazm—4-yl)propoxyI-5-tetrahydropyran—I— vloxychinazolin (0,54 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,2 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,32-2,68 (m, 10H), 3,68 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,58 (d, IH), 6,92 (d, IH), 8,8 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 421 a 423.
[II] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,2 (m, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,6 (m, IH), 6,65 (m, IH), 7,35 (d, IH), 7,55 (d, 1H), 7,68 (d, IH), 8,55 (s, IH), 8,65 (s, IH), 10,45 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 542 a 544.
4-Chlor-6-[3-(4—methylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran—4-yloxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Di-terc-butylazodikarboxylát (3,6 g) se přidá po částech k míchané směsi 5-hydroxy-6methoxy-3—pivaloyloxymethyl-3,4-díhydrochinazolin—4-onu (3 g), trifenylfosfinu (4,1 g), 4-hydroxytetrahydropyranu (1,2 ml) a methylenchloridu (50 ml) a směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 30 minut. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného methanol ického roztoku amoniaku jako eluentu. Tak se získá 6-methoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4—dihydrochinazolin-4-on (2,3 g); NMR spektrum: (DMSOdé) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, IH), 7,42 (d, IH), 7,6 (d, IH), 7,9 (s, IH), 11,8 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 277.
Směs části (l,9g) takto získaného materiálu, thiofenolu (1 ml), uhličitanu draselného (1,4 g) a N-methyIpyrro 1 id-2-onu (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 200 °C po dobu 30 minut. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi methylenchloridu (25 ml), methanolu (1 ml) a kyseliny octové (2 ml) a roztok se vlije na kolonu s oxidem křemičitým a eluuje se směsí 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem a vzniklá pevná látka se promyje diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 6-hydroxy-5tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-^-on (1,65 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7-1,9 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, IH), 7,3 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,85 (s, IH), 9,55 (br s, IH), 11,75 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 263.
Směs části (0,7 g) takto získaného materiálu, piperidinu (0,7 ml) a anhydridu kyseliny octové (10 ml) se zahřívá pri zpětném toku 1 hodinu. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi 1:1 methanolu a vody (18 ml) a míchá se pri teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu a získá se 6-acetoxy-5-tetrahydropyran-^—yloxy3,4-dihydrochtnazolin—4-on (0,54 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,4 (m, IH), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,0 (s, IH), 10,5 (brs, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 305.
- 125 CZ 301987 B6
Směs takto získaného materiálu, trifenylfosfinu (0,93 g), chloridu uhličitého (0,515 ml) a 1,2-dichlorethanu (24 ml) se míchá a zahřívá na 70 °C po dobu 2,5 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku methanolického amoniaku (20 ml) a míchá se pri teplotě okolí po ? dobu 1 hodiny. Směs se filtruje a filtrát se vlije na kolonu s oxidem křemičitým a eluuje se postupné s methylenchloridem, směsí 1:1 methylenchloridu a ethylacetátu, a směsí 24:25:1 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu. Tak se získá 4—chlor-6~hydroxy-5-tetrahydropy ran-4-y I oxy c h i n azo 1 i n.
io Za použití analogického postupu, který je popsán v posledním odstavci části poznámky [10] bezprostředně shora, která se týká přípravy výchozích materiálů se nechá reagovat 4-chIor-óh ydroxy-5-íetrahy dropy ran—C-y loxychinazolin (1,12 g) s 1 <3-hydroxy propyl }-4-methy Ipiperazinem a získá se -4—chlor-6-{3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyj-5-tetrahydropyran 4- yloxychinazolin (0,56 g); NMR spektrum: (CDCh) 1,85-2,2 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,42 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, IH), 7,75 (d, IH), 7,85 (d, IH), 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 421 a 423.
[12] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,82-2,18 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,08 (m, IH),
7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,0 (s, 1 Η), 10,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum:
M+H 546 a 548.
[13] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCl3) 1,9-2,15 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,75 (m, 10 H), 3,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, IH),
6,65 (m, IH), 7,5 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,65 (d, IH), 8,35 (d, IH), 8,6 (s, IH), 10,28 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H 586 a 588.
[14] 4-ChIor-2-fluor-5-methoxyaniiin je popsán v Mezinárodní patentové přihlášce WO 86/02642. Volná báze produktu vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,32-2,62 (m, 10H), 3,55 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,08 (m, 2H),
4,15 (t, 2H), 4,7 (m, IH), 6,52 (s, IH), 6,82 (s, IH), 7,15 (d, IH), 8,6 (s, IH), 8,8 (d, IH), 10,1 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 560 a 562.
[15] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (d, 211), 2,28 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,7 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,57 (s, IH), 8,77 (m, IH), 10,02 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 574 a 576.
[16] 2-Pyrro lid in-1-y 1-5-methoxy anilin je popsán v Mezinárodní patentové přihlášce
WO 85/01939. Volná báze produktu vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,8-2,0 (m, 8H), 2,2 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 12H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,65 (m, IH), 6,85 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,9 (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,82 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 577.
[17] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,95 (m, 4H), 2,18 (d, 2H),
2,25 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,68 (m, IH), 5,95 (s, 2H), 6,45 (s, IH), 6,6 (d, IH), 6,78 (s, IH), 6,85 (m, IH), 8,02 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,68 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 522.
[18] Reakční složky jsou 7-benzy !oxv-5-[N- (terc- butoxykarbony l)pipendin- 9—yloxy]-4_chlorchinazolin (1,92 g) a 6—chlor-2,3-methylendioxyanilin (0,771 g) a reakční směs se zahřívá pri zpětném toku 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje, promyje se postupně izopropanolem, ethylacetátem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Takto získaný materiál se rozpustí v 2M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a míchá se pri teplotě '5 okolí 2 hodiny. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak
- 126 CZ 301987 B6 se získá žádaná sloučenina ve formě dihydrochloridové soli (2,4 g), která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOdň) 1,4 (s, 9H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,9-34 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 5,08 (m, IH), 5,35 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,0-7,05 (m, 2H), 7,12 (d, IH), 7,22 (d, IH), 7,3-7,6 (m, 5H), 8,75 (s, IH), 10,1 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 605 a 607.
[19] Jako reakční složky se použijí 7-acetoxy-4—chlor-5-cyklopentyloxychinazolin a 2,3inethylendioxyanilin. Sraženina z reakční směsi se izoluje, rozpustí se v nasyceném roztoku methanolického amoniaku (20mI) a míchá se pri teplotě okolí 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Takto získaná pevná látka se promyje vodou a suší se přes noc ve vakuu, io Získaný produkt vykazuje následující data. NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 4H), 5,1 (br s, IH), 6,12 (s, 2H), 6,63 (s, IH), 6,65 (s, IH), 6,72 (d, IH),
6,9 (m, IH), 8,15 (d, IH), 8,42 (s, IH), 9,8 (s, IH), 10,58 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H
366.
Příklad 16
Dihydrochlorid 4-(2-jodanÍlino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin~4-y loxy)chinazolinu io Směs 4—chlor-7-methoxy-5—(N-methvipipendin—4-yloxy)chinazoIinu (0,08 g), 2-jodanilinu (0,068 g), 6M chlorovodíku v izopropanolu (0,05 ml) a izopropanolu (3 ml) se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se diethylether. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Získaný pevný zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod25 ného. Organický roztok se vlije do kolony oxidu křemičitého a eluuje se směsí 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu a poté směsí 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku. Takto získaný materiál se rozpustí v diethyletheru a přidá se 6M chlorovodík v diethyletheru (0,1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,081 g) jako dihydrochloridová sůl, jejíž část se převede na volnou bázi za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCfi)
2,1-2,4 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,6 (m, IH), 6,55 (s, IH), 6,85 (s, ÍH), 6,95 (t, IH), 7,42 (t, IH), 7,9 (d, 2H), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 491.
Příklad 17
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 16 reaguje vhodný 4-ehIorchinazolin s vhodným anilinem v přítomnosti chlorovodíku a získá se dihydrochloridová sůl každé ze sloučenin popsané v tabulce V, přičemž část každé této sloučeniny se převede na volnou bázi, za použití analogického postupu k tomu, jak je popsáno v příkladu 3.
- 127 CZ 301987 B6
Tabulka V
Číslo a poznámka 7R')m ' ) QT- -
[1) 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2,4-dichlor
[21 7-methoxy N-methylpipendin-4-yl 4-brom-2-chlor
[3] 7-methoxy N-methylpipendin-4-yt 2-chlor~4-kyano
14] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-brom-4-fluor
15] 7-methoxy N-methylpiperidÍn-4-yl 2-brom-4-chlor
L6] 7-methoxy N-methy[pipendin-4-yl 12,4-dtbrom
Π 7-methoxy N-methylpiperidín-4-yl 2-brom
[8] 7-methoxy ! N-methylpiperidin-4-yl 2-brom-4-methyl
(9] 7-methoxy N-methy lpi perid i n=4-yl 2-fIuor-4-chlor | F
[10] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-fluor-4-brom
[11] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-fluor-3-chlor
[121 7-methoxy N-methylpipertdin-4-yl 2,4-dimethoxy
[13] 7-methoxy N-methyípiperidin-4-yl 2,3-di methoxy
[14] 7 -methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-methoxy-5-methyl
- 128 CZ 301987 B6
[15] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-methoxy-5-chtor
[16] 7-methoxy N-methylpiperidin4-yl 2-methoxy
(17] 7-methoxy N-methylpiperidin4-yl 2-ethoxy
[16] 7-methoxy N-methy(piperidin-4-yl 2-methylthio
[19] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-acetyl4-chIor
[20] 7-methoxy N-methylpiperidin4-yl 2-methyl-5-chlor
[21] 7-methoxy N-methylpiperidin4-yl 2-methyl-3-chlor
[22] 7-methoxy N -methy)piperidin4-yl 2-methyl-4-chlor
[23] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-methyl-5-methoxy
[24] 7-methoxy N-methylpiperidin4-yl 2-izopropenyl
[25] 7-methoxy N-methyipiperidÍn4-yl 2-(1-pyrrolyl)
[26] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-piperidino
[27] 7-(2-pyrralidin-1-yl- ethoxy cyklopentyl 2~brom-5-methoxy
(28] 7-(2-pyrrolidin-1-yb thoxy cyklopentyl 5-methoxy-2-pyrro- lidin-1 -yl
[29] 7-(2-pyrrolidin-1-yb ethoxy cyklopentyl 5-methoxy-2-morfo- linomethyl
[30] 7-(2-pyrrolídin-1-yb ethoxy I cyklopentyl f 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[31] 7-methoxy piperidin-4-ylmethyl 6-chlor-2,3-me- thylendíoxy
[32] 7-(2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[33] 7-(2-pyrrolidin-1-yl’ ethoxy 4-tet rahy dropy raný 1 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[34] 7-benzyloxy 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
Poznámky [1] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, IH), 6,5 (s, IH), 6,82 (s, IH), 7,28 (m, IH), 7,42 (d, IH), 8,35 (d, IH), 8,5 (s, 1H), 9,8 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 433 a 435.
[2] Volná báze vykazuje následující data; NMR spektrum: (CDCb) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,424,6 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,82 (d, III),
-129CZ 301987 Bó
7.4 ím, IH), 7,55 (d, IH), 8,3 (d, IH), 8,51 (s, IH), 9.8 (s, 1 H); Hmotnostní spektrum: M+H’477 a 479.
{3j Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCb) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (br d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, IH), 6,55 (d, IH), 6,85 (d, IH). 7,58 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,82 (d, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 424 a 426.
[4] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,4 (m,4H), 2,28 (s,3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (m, IH), 6,5 (s, IH), 6,8 (s, IH), 7,1 (m, IH), 7,35 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 8,48 (s, IH), 9,55 (br s, 1 H); Hmotnostní spektrum: M+H’ 461 a 463.
[5] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5^6 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,8 (d, IH), 7,3 (m, IH), 7,6 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,6 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 477 a 479.
[6] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,2 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 2H), 6,55 (s, IH), 6,85 (s, IH),
7,15 (m, IH), 7,45 (d, IH), 8,45 (s, IH), 8,55 (s, IH), 9,68 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 521, 523 a 525.
[7] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCfi) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,38 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,02 (m, IH), 7,35 (m, IH), 7,36 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,65 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 443 a 445.
[8] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, IH), 6,5 (s, IH), 6,8 (s, IH), 7,15 (m, IH), 7,42 (s, IH), 7,95 (d, IH), 8,48 (s, IH), 9,55 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H’ 457 a 449.
[9] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC10 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, IH), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,1-7,2 (m, 2H), 8,58 (s, IH), 8,75 (m, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 417 a 419.
[10] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,58 (s, IH), 8,75 (m, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 461 a 463.
[11] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,5 (m, IH), 6,5 (s, IH), 6,8 (s, IH), 7,0-7,1 (m, 2H), 8,55 (s, IH), 8,68 (m, IH); Hmotnostní spektrum: M+H’ 417 a 419.
[12] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCl3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,22 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,48 (m, IH), 6,45 (d, IH), 6,52 (m, IH), 6,8 (m, 2H), 8,45 (d, IH), 8,52 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 425.
[13] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, IH), 6,45 (d, IH), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,8 (d, IH), 8,4 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 425.
-130CZ 301987 B6 [14] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,5 (m, IH), 6,5 (s, IH), 6,8=6,9 (m, 3H), 8,45 (s, IH), 8,55 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H’ 409.
[15] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, IH), 6,5 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (d, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 429 a 431.
[16] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,52 (m, IH), 6,5 (s, IH), 6,8 (s, IH), 6,95 (m, IH), 7,02 (m, 2H), 8,55 (s, IH), 8,65 (m, IH); Hmotnostní spektrum: Μ+1Γ 395.
[17] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,4 (t, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H),
2,1-2,3 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,4-4,55 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,9 (m, IH), 6,95-7,1 (m, 2H), 8,38 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,85 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 409.
[18] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) NMR spektrum: (CDCh) 2,05-2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5=1,6 (m, 1H), 6,5 (d, IH), 6,8(d, IH), 7,15 (m, IH), 7,26 (m, IH), 7,38 (m, IH), 7,98 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,7 (brs, l H); Hmotnostní spektrum: M+H’ 411.
[19] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 2,15-2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,89 (5, 3H), 4,55 (m, IH), 6.52 (s, IH), 6,8 (s, IH), 7,48 (m, IH), 7,75 (d, IH), 8,3 (d, IH), 8,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 441 a443.
[20] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,75 (br s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (br s, IH), 6,5 (d, IH), 6,82 (s, IH), 7,1 (m, IH), 7,18 (d, IH), 7,8 (s, IH), 8,48 (s, IH), 9,1 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H’413 a4I5.
[21] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,28 (5, 3H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (br s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,8 (d, IH), 7,18 (m, IH), 7,28 (m, IH), 7,5 (d, IH), 8,45 (s, IH), 9,35 (s, lH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 413 a 415.
[22] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,65-2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, IH), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,6 (d, IH), 8,45 (s, IH), 9,25 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 413 a415.
[23] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); 2,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,7 (m, IH), 6,8 (d, IH), 7,15 (d, IH), 7,3 (d, IH), 8,45 (s, IH), 9,3 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 409.
[24] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05 (s, 3H),
2,1-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, IH), 5,1 (s, IH), 5,25 (s, IH), 6,5 (s, IH), 6,82 (s, IH), 7,2 (t, IH), 7,3 (d, IH), 7,35 (t, IH), 7,85 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,35 (s, IH).
[25] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,45-1,6 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,55 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25-4,35 (m. 2H), 6,25
- 131 CZ 301987 B6 (d, 2H), 6,4 (s, IH), 6,8 (s, IH), 6,85 (d, 2H), 7,2 (m, IH), 7,3 (m, IH), 7,35 (m, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 9,25 (br s, 1 H); Hmotnostní spektrum: M+H 430.
[26] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 4H),
2.1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,6 (m, ÍH), 6,1 (d, IH), 6,9 (d, IH), 7,1-7,2 (m, 3H), 8,02 (m, IH), 8,52 (s, IH), 9,72 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 448.
[27] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCfi) 1,6-1,78 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 4H), 2,65 (in, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, IH), 6,4 (d, IH), 6,45 (m, IH), 6,82 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,85 (d, IH), 8,52 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 527 a 529.
4^Chlor-5-cyklopentyloxy~7-(2-pynOlidin-l-yÍethoxy)chinazoÍÍn, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 7-acetoxy-4—chlor-5-cyklopentyloxychinazolinu (1 g), nasyceného roztoku methanoliekého amoniaku (10 ml) a methanolu (10 ml) se míchá pri teplotě okolí 30 minut. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu a získá se 4—chlor-5-cyklopentyloxy-7-hydroxychinazolin (0,67 g); NMR spektrum: (DMSOdft) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 4H), 5,0 (m, IH), 6,72 (d, IH),
6.8 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 265.
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 1, se nechá reagovat 4-chlor-5-cyklopentyloxy-7-hydrochinazolin (0,84 g) s 2-pyrrolidin-l-ylethanolem (0,448 ml). Tak se získá 4-chlor-5-cy klopen ty loxy-7-( 2-py rro 1 idin- l-ylethoxy)chinazol i n (0,82 g); NMR spektrum: (CDCl,) 1,65-2,12 (m, 12H), 2,65 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 4,25 (m, 2H),
4.9 (m, IH), 6,65 (d, IH), 6,92 (d, IH), 8,8 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 362 a 364.
[28] Reakění produkt se čistí sloupcovou chromatografíi s reverzní fází na oxidu křemičitém, za použití směsí vody, acetonitrilu a nasyceného methanolického amoniaku se zvyšující se polaritou jako eluentu. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,6-1,75 (m, 2H),
1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 8H), 2,05 (m, 4H), 2,65 (br s, IH), 2,95 (m, 2H), 3,05 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,25 (rn, 2H), 4,95 (m, IH), 6,55 (s, IH), 6,65 (m, IH), 6,8 (s, IH), 7,1 (d, IH), 7,75 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,7 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 518.
[29] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,65-1,9 (m, 8H), 1,9-2,15 (rn, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H),5,0(m, IH), 6,6 (s, IH), 6,8 (m, 2H),.7,1 (s, 1H), 7,38 (d, IH), 8,42 (s, IH), 9,3 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 548.
2-Morfolinomethyl-5—methoxyanilin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 4-methoxy-2-nitrotoluenu (20 g), N-bromsukcinimidu (23 g), katalytického množství benzoylperoxidu a chloridu uhličitého (100 ml) se zahřívá pří zpětném toku 8 hodin. Směs se zředí methylenchloridem (200 ml) a promyje se po sobě 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a solankou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá 4— methoxy-2-nitrobenzylbromid (29 g), který se použije bez dalšího čištění.
Morfolin (2,8 ml) se přidá k míchanému roztoku 4-methoxy-2-nitrobenzylbromidu (4 g) v diethyletheru (150 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Vzniklá směs se míchá pri teplotě okolí 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Tak se získá 2-morfolinomethyl-5-methoxy-lnitrobenzen (4 g); NMR spektrum: (CDC13) 2,4 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,88 (s, 3H),
7.1 (m, IH), 7,35 (d, IH), 7,45 (d, IH).
- 132 CZ 301987 B6
Směs takto získaného materiálu, 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (0,2 g) a methanolu (100 ml) se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku po dobu l hodiny. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 49:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 2-morfolinomethy i-5 -methoxyanilin (1,9 g); NMR spektrum: (CDCh) 2,4 (br s, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (br s, 2H), 6,2 (s, IH), 6,25 (d, IH), 6,9 (d, IH).
[30] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,7-1,8 (m, 2H), 1.9 (br s, 4H), 2,1 (tn, 2H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (br s, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,0 (m, IH), 6,05 (s, IH), 6,55 (d, IH), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, IH), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, IH), 9,3 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 497 a 499.
6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Sulfurylchlorid (72,5 ml) se přidá po kapkách během 1,7 hodiny k míchané směsi benzodioxolu (lOOg), chloridu hlinitého (0,43 g) a difenyisulfidu (0,55 ml). Jakmile reakce začne za vývoje oxidu siřičitého, reakční směs se ochladí ve vodní lázni na teplotu přibližně 22 °C. Po skončení přidávání se reakční směs míchá při teplotě okolí 45 minut. Reakční směs se odplyní ve vakuu a filtruje se a filtrát se destiluje při atmosférickém tlaku za použití destilační kolony Vigreux. Tak se získá 5-chlor-l,3-benzodioxol; teplota varu 185 až 187 °C; NMR spektrum: (CDCh) 6,0 (s, 2H); 6,7 (d, IH); 6,75-6,9 (m, 2H).
Směs diizopropylaminu (4,92 ml) a THF (100 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá n-butyllithium (2,5 M v hexanu, 14 ml). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 minut. Po kapkách se přidá 5-chlor-l,3-benzodioxol (3,73 ml) a reakění směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Poté se probublává reakční směsí po dobu 30 minut suchý oxid uhličitý. Vzniklá reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se další hodinu. Přidá se voda a organické rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se okyselí na pH 2 přidáním 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá pevná látka se izoluje a promyje se postupně vodou a diethyletherem. Tak se získá 5-chlor-l,3-benzodioxol-4—karboxy lová kyselina (5,4 g); NMR spektrum: (DMSOd*) 6,15 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 13,7 (br s, IH).
Část (1 g) takto získaného materiálu se rozpustí v 1,4—dioxanu (15 ml) a postupně se přidá bezvodý terc-butanol (4 ml), difenylfosforylazid (1,12 ml) a triethylamin (0,73 ml). Vzniklá směs se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 5% vodný roztok kyseliny citrónové. Organická vrstva se promyje postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:1 petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá terc-butyl-5-ehlor-l ,3-benzodioxol—f-ylkarbamát (1,1 g); NMR spektrum: (DMSOdJ 1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, IH), 6,95 (d, IH), 8,75 (s, IH).
Směs takto získaného materiálu (1,1 g), kyseliny trifluoroctové (6 ml) a methylenchloridu (20 ml) se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá 6-chlor-2,3~methylendioxyanilin (0,642 g); NMR spektrum: (DMSOd*) 5,15 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,25 (d, IH), 6,75 (d, IH).
[31] Jako reakční složky se použijí 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-l-yImethoxy]—!chlor-7-methoxychinazolin (0,4 g) a 6-chIor-(2,3-methylendioxy)anilin (0,089 g). Po alkalizaci a čištění sloupcovou chromatografií se reakční produkt suspenduje ve 2M roztoku chlorovodíku v diethyletheru (15 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Vzniklá pevná látka se
- 133 CZ 301987 B6 izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Takto získaná dihydrochloridová sůl vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4-1,6 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,95 (d, IH), 7,03 (d, IH), 7,07 (d, IH), 7,11 (d, i H), 8,74 (s, IH), 8,8-9,0 (m, 2H), 10,25 (br s, IH); Hmotnostní ? spektrum: M+H* 443 a 445.
[32] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 ím, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, IH), 6,71 (d, IH), 6,84 (d, IH), 6,97 (d, IH), 8,5 io (s, 1 H), 9,3 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 5 13 a 515.
4-Chlor-7-(2-pyrrolidín~l-ylelhoxy)-5-tctrahydropyran—4-y loxychínazolin použitý jako výchozí materiál je popsán v poznámce [6] v příkladu 19.
[33] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,75-1,9 (m, 4H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (rn, 2H), 4,8 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,52 (d, IH), 6,72 (d, IH), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Hmotnostní spektTum: M+H+ 527 a 529.
2o 4-Chlor-7-(3-pyrroÍid i n-l-yl propoxy )-5-tetrahy dropy ran—4—yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v poznámce [6] příkladu 19 dále, reaguje 4-chlor-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4~yloxychinazolin (0,112 g) s l-(3-hydroxy25 propyl)pyrrolidinem (0,062 g) a získá se 4-chlor-7-(3-pyrrolidin-l-y lpropoxy )-5-tetrahydropvran—b-y loxychínazolin (0,125 g); NMR spektrum: (CDCh) 1,7-1,9 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 6H),
2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,8 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H” 392 a394.
[34] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 2,1-2,2 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,95^4,08 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 5,18 (s, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, IH), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,55 (s, IH), 9,34 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+Hf 506 a 508.
7-Benzyloxy-4~chlór-5-tetrahydropyran-4-yloxychínazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Di-terc-butylazod i karboxy lát (16,3 g) se přidá po částech k míchané směsi 7-benzyloxy-5hydroxy-3-pi valoyloxymethyl-3,4-díhydrochinazol in-4-onu (17 g), 4-hydroxytetrahydro40 pyranu (5,4 g) a methylenchloridu (200 ml), který byl předem ochlazen na 5 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku methanolického amoniaku. Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Takto získaná pevná látka se suší ve vakuu a získá se 7-benzyloxy~5-tetrahydropyran-4_yloxy-3,4~dihydroehinazolin~4-on (12,5 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,75 (m,
IH), 5,22 (s, 2H), 6,7 (d, IH), 6,8 (d, IH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 353.
Směs 7 benzy!oxy-5 tetrahydropyrau-4-yloxy-3.4 dihvdrochinazolin--4- <)nu (9 g), fosforyb chloridu (2,8 ml), diizopropylethylaminu (11,4 ml) a 1,2-dichlorethanu (130 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a získá se 7—benzyloxy—4—chlor-5— tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, který se použije bez dalšího čištění.
- 134CZ 301987 B6
Příklad 18
Dihydrochlorid 4-(2,6-dichloranilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu
Hexamethyldisilazan sodný (1M roztok v THF; 0,65 ml) se přidá k roztoku 2,6-dichloranilinu (0,105 g) v DMF (3 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 5 minut. Přidá se roztok 4-chlor-7methoxy-5-(N-methylpiperidin-4~yloxy)chinazolinu (0,1 g) v DMF (8 ml) a směs se míchá pri teplotě okolí 1 hodinu. Poté se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje s ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí io na oxidu křemičitém za použití jako eluentu směsi 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu a poté směsí 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného roztoku methano1 ického amoniaku. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Pevná látka se izoluje a suší ve vakuu. Takto získaný materiál se rozpustí ve smési izopropanolu (2 ml) a diethyletheru (2 ml) a přidá se 6M chlorovodík v izopropanolu (0,11 ml). Směs se odpaří a získaná pevná látka se suší ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako dihydrochloridová sůl (0,06 g), jejíž část se převede na volnou bázi, za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující charakteristická data NMR spektrum: (CDCH) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, IH), 6,55 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,22 (m, IH), 7,45 (d, 2H), 8,5 (s, IH), 9,3 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 433 a 435.
Příklad 19
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 18 reaguje vhodný
4-chlorchínazolin s vhodným anilinem v přítomnosti hexamethyldisilazanu sodného a získají se sloučeniny popsané v tabulce VI. Každý produkt se čistí, pokud není uvedeno jinak, cestou jeho dihydrochloridové soli, přičemž část každé sloučeniny se převede na volnou bázi za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 3.
- 135 CZ 301987 B6
Tabulka VI
Číslo & I poznámka (R^m Q*
[1] 7-methoxy N-methylpipendin-4-yl 2-brom-4-chlor-6~fluor
[2] L . __, 7-methoxy N-methylpipendín-4-yl 4-chlor-2-trífluor- methyl
! [3] I I | ------ 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 4-kyan-2- trifluormethyl
[4] 7-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy) cyklopentyl 2-brom-4-chlor-6-flijor
15] 1 i 7 -(2-pyrrolidin-t -ylethoxy) cyklopentyl 4-chlor-2-trifluor- methyl
,[61 1 7-(2-pyrrotidin-1 -ylethoxy) 4-tetrahydropyranyl j 4<hlor-2-trif]uor- methyl
[71 7-(2-pyrrolidin-t -ylethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2-brom-4-chlar-6-fluor
Poznámky [1] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCIJ 1,98-2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, IH), 6,55 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,25 (m, IH), 7,52 (d, 1H), 8,48 (s, IH), 9,15 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 495, 497 a 499.
!0 [2] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI J 1,82-2,05 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,8 (d, IH), 7,55 (m, IH), 7,65 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,4 (s, IH), 9,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 467 a 469.
[3] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCIJ 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (m, IH), 6,6 (d, IH), 6,9 (d, IH), 7,88 (m, IH), 8,0 (s, IH), 8,3 (d, IH), 8,52 (s, IH), 9,78 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 458.
[4] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI J 1,7-1,95 (m, 8H), 2,05 (br s,
4H), 2,65 (br s, 4H), 2,95 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, IH), 6,6 (s, IH), 6,85 (s, IH), 7,2 (m, IH), 7,5 (s, IH), 8,45 (s, IH), 9,1 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 549 a 551.
[5] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCIj) 1,5-1,75 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 6H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,62 (br s, 4H), 2,98 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,98 (m, IH), 6,6 (s, IH), 6,85 (s, IH), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, IH), 8,45 (s, IH), 9,45 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 521 a 523.
-136CZ 301987 B6 [6] Dihydrochloridová sůl vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CLCCfiD)
1.8-2,2 (m, 8H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 3,95 (d, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,1 (m, IH), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,95 (m, IH), 8,0 (d, IH), 8,8 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 537 a 539.
Chlor-7-(2-pyrrolidin-l-y lethoxy )-5-tetrahydropyran—4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Di-terc-butylazodikarboxylát (0,99 g) se přidá k míchané směsi 4~chIor-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (0,75 g), trifenylfosfinu (1,14 g), l-(2-hydroxyethyl)pyrroiidinu (0,372 g) a methylenchloridu (20 ml) a směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 0,5 hodiny. Směs se nalije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se bezprostředně směsí 49:1 methylenchloridu a methanolu a poté směsí 97:3 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Tak se získá 4-chlor-7-(2-pyrrolÍdin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-y!oxychinazolin (0,9 g); NMR spektrum: (CDCfi) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H),
2,6-2,7 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,0-^,1 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H),
6,7 (d, IH), 6,96 (d, IH), 9,81 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 378 a 380.
[7] Dihydrochloridová sůl vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CCfiD) 1,85-2,2 (m, 8H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,6 (t,2H), 5,15 (m, IH), 7,0 (d, IH), 7,22 (d, IH), 7,73 (m, IH), 7,87 (d, IH), 8,88 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 565 a 567.
Příklad 20
4-{2-Brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5~piperidin-4-yIoxychinazolin
Směs 7-benzyloxy—4—(2brom-5-methoxyanilino)-5-piperidin~4—yloxychinazolinu (0,35 g) a kyseliny trifluoroctové (6 ml) se míchá a zahřívá se na teplotu 80 °G po dobu 5 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (12 ml). Roztok se alkalizuje na pH 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a ethylacetátem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,26 g); NMR spektrum: (DMSOtfi) 1,95-2,15 (m, 2H), 2,32 (d, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,0 (m, IH), 6,75 (m, 2H), 6,85 (s, IH), 7,6 (d, IH), 7,98 (s, IH), 8,4 (s, IH), 9,58 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 445 a 447.
Příklad 21
4~(2-Chlor-5-methoxyaniiino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 20 se nechá reagovat 7-benzyloxy-^H2-chlor-5-methoxyanilino}~5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,78 g) s kyselinou trifluoroctovou (5 ml). Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Sraženina se izoluje a pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 97:3 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,47 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,95 (m, IH), 6,7 (s, IH), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,5 (d, IH), 8,12 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 402 a 404.
-137CZ 301987 B6
Příklad 22
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2-hydroxy-3-morfolinopropoxy]-5-tetrahydropyran4-yloxychinazolin
Směs 4A2 chlor-5-methoxyanilíno)---7-[(2R)-2.3-epoxypropoxvj-5-tetrahydropyran—f-vloxvehinazolinu (0,08 g), morfolinu (0,044 ml), ethanolu (1 ml) a chloroformu (1 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se trituruje pod pentanem. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,08 g); NMR spektrum: (DMSOd6 aCFiCO?D) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,1-3,45 (m, 5H), 3,45-3,6 (m, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,1 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,45 (m, IH), 5,15 (m, IH), 6,95 (s, IH), 7,02 (m, IH), 7,15 (s, IH), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 545 a 547.
4-(2-Cfilor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Fluorid česný (0,213 g) a (2R)~(-)-glycidyltosylát (0,119 g) se přidají postupně k roztoku 4H2-chlor 5-tnethoxyanilino> 7- hydroxy -5-tetrahydropyran—l-yloxychinazolinu (0,19 g) v DMA (2 ml) a reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 4,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezí ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 49:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-(2-chlor~5-methoxyanilino)-7-[(2R)~~2,3epoxypropoxyj-5-tetrahydropyran-4-y!oxychinazolin (0,155 g); NMR spektrum: (CDCf) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,8 (m, IH), 2,98 (m, IH), 3,45 (br s, 1H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95^1,1 (m, 3H), 4,45 (m, IH), 4,75 (m, IH), 6,6-6,1 (m, 2H), 6,85 (s, IH), 7,32 (d, 1H), 8,2 (d, IH), 8,6 (s, IH), 9,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 458 a460.
Příklad 23
4-(2-Chlor-5-methoxyaniIino)-7-[(2R)-2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyJ-5tetrahy dropy ran-4—yloxychinazoíin
Za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v příkladu 22 se nechá reagovat
4-( 2-chl or-5-methoxy ani lino )-7-((2 R)-2,3-epoxypropoxy ]-5~tetrahyd ropyran-4-yloxyehinazolín (0,07 g) s 1-methy fpiperazinem (0,05 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,04 g); NMR spektrum: (DMSOd*) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (d, 2H), 2,25-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, IH), 4,9 (d, IH), 5,1 (m, IH), 6,8 (m, IH), 6,85 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,5 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 558 a 560.
Příklad 24
4~(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolÍn
Směs 7 acetoxy 4-chlor-5-- tetrahydropyran—4-yloxychinazolinu (1,7 g), 2-brom-5-methoxyanilinu (1,1 g) a izopropanolu (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a po sušení ve vakuu se získá hydrochloríd 7-acetoxy-4—(2-brom-5-methoxyanilino)-5-tetrahydropyran-4—yloxychinazolinu (2 g); NMR spektrum: (DMSOd<, a CF3CO2D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,17 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,5 (t, 2H),
3,8 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,1 (m, IH), 7,0 (m, IH), 7,32 (s, IH), 7,42 (d, IH), 7,5 (s, 1H), 7,7 (d, IH), 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H*488 a 490.
- 138 CZ 301987 Bó
Směs částí (0,15 g) takto získaného materiálu a nasyceného roztoku methanoliekého amoniaku (5 ml) se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje a po sušení ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,091 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, IH), 6,7 (s, IH), 6,75 (m, IH), 6,8 (d, IH), 7,6 (d, IH), 7,85 (d, IH), 8,35 (s, IH), 9,65 (s, IH), 10,58 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 446 a 448.
7-Acetoxy-4—chlor-5—tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Roztok 7-acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dÍhydrohinazolin-4-onu (1,52 g) v 1,2—dichíorethanu (30 ml) obsahující oxychlorid fosforečný (0,51 ml) a dífizopropy lethy lamin (2,17 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a získaný požadovaný materiál se použije bez dalšího čištění.
Příklad 25
4—(2-ChÍor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolin
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 20 se nechá reagovat 7-benzyloxy4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-tetrahydrofůran-3~yloxychinazolin (0,39 g) s kyselinou trifluoroctovou (2,5 ml). Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Sraženina se izoluje a pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanoliekého amoniaku. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, za použití směsi 97:3 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,47 g); NMR spektrum: (DMSOífi a CF3CO2D) 2,2-2,3 (m, IH), 2,3-2,5 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 3,75-3,9 (m, IH), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (d, IH), 5,5 (m, IH), 6,8 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,02 (m, IH), 7,55 (d, IH), 7,6 (d, IH), 8,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 388 a 390.
Příklad 26
4-(2-ChIor-5-methoxyaniÍino)-7-hydrúxy-5-Ízopropoxychinazolin
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 20 se nechá reagovat 7 benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilinoí-5-izopropoxychinazolín (0,33 g) s kyselinou trifluoroctovou. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,17 g); NMR spektrum: (DMSOdŘ aCF3CO2D) 1,55 (d, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,1 (m, IH), 6,8 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,0 (m, IH), 7,58 (d, IH), 7,65 (d, IH), 8,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 360 a 362.
Příklad 27
Dihydrochlorid 4—(benzofuran-7-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolínu
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 5 se nechá reagovat 4-chlor-7-methoxy-5-CN-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin se 7-aminobenzofuranem a získá se sloučenina uvedená v názvu, jejíž část se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze; NMR spektrum: (CDCfi) 2,15-2,35 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,8
-139CZ 301987 Β6 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,25-7,4 (m, 2H), 7,68 (d, IH), 8,58 (d, IH), 8,6 (s, IH), 10,25 (brs, IH); 1 imotnostní spektrum: M+H’ 405.
7-Aminobenzofuran použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Hydrazinhydrát (0,45 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 7-nitrobenzofuranu (J. Med. Chem., 1988, 31, 1934; 0,5 g), Raney niklu (0,02 g) a methanolu (9 ml), která byla předem ohřátá na teplotu 55 °C. Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá 7-aminobenzofuran (0,4 g) jako olej; NMR spektrum: (DMSOd6) 5,25 (br s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,85 (d, IH).
Příklad 28
Dihydrochlorid 4-(3-chlorbenzofuran-7-ylamino)-7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-5tetrahydropyran-4—yloxychinazolínu
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 5 se nechá reagovat
5,4-chlor-7-[3-(4-methylpíperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4—yloxychinazolin se 7-amíno-3-chlorbenzofuranem a získá se sloučenina uvedená v názvu, jejíž část se zpracuje nasyceným roztokem methanol ického amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze; NMR spektrum: (CDCfi) 2,07 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,35-2,68 (m, 10H), 3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, IH), 6,52 (s, IH), 6,85 (s, IH), 7,35 (m, 2H), 7,65 (s, IH), 8,6 (s, IH), 8,7 (d, IH), 10,3 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H' 522 a 524.
Příklad 29
Dihydrochlorid 4-(2,-4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3~piperazin~l-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran—4-yloxychinazolinu
Směs 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)“7-[3-(4—terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (0,12 g) a kyseliny trífluoroctové (2 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Výsledná pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v diethyletheru a přidá se 6M roztok plynného chlorovodíku v diethyletheru (0,5 ml). Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,112 g); NMR spektrum: (DMSOd* a CF3CO2H) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,28-2,4 (rn, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,4-3,9 (m, 10H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 5,2 (m, IH), 7,0 (d, IH), 7,2 (d, IH), 7,78 (s, IH), 7,82 (s, IH), 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 62 a 564.
4-(2,4-Díchlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4—terc-butoxy karbony Ipiperazín- l-yl)propoxy]-5tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 12 se nechá reagovat
4- (2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran^4—yloxychinazolin (0,109 g) s 1-terc-butoxykarbony 1-4—(3-hydroxypropyl)piperazinem (0,074 g) a získá se 4—(2,4-<iichlor5- methoxyan i lino)-7-[3-(4-terc-butoxykarbony Ipiperazín-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran4-yloxychinazolin (0,12 g).
- 140 CZ 301987 Bó
Příklad 30 {2,4-Dichlor--5-tnethoxyanilino)-7--piperidin4-ylmcthoxy-5-tetrahydropyran4-yloxychinazolin
Směs (2,4-dichIor-5-methoxyanilino)-7~( l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-5tetrahydropyran4—yloxychinazolinu (0,11 g) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Výsledná pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v diethyletheru a přidá se roztok 6M plynného chlorovodíku v diethyletheru (0,5 ml). Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá dihydrochloridová sul sloučeniny uvedené v názvu. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se několik kapek nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Roztok se nalije do chromatogratícké kolony naplněné oxidem křemičitým a eluuje se směsí 24.Ί methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,08 g); NMR spektrum: (CDCb) 1,9-2,1 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,9-2,15 (m, 3H), 2,52 (d, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (td, 2H), 4,75 (m, IH), 6,6 (d, IH), 6,85 (m, IH), 7,45 (s, IH), 8,4 (s, IH), 8,6 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 533 a 535.
4~{2,4—Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(l-terc-butoxv karbony [piperidin4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4—yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 12 se nechá reagovat 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran4—yloxychinazolin (0,109 g) s I-terc-butoxykarbony lpiperidin-4-ylmethanolem (0,065 g) a získá se 4-(2,4-dichlor-5methoxyanilino )-7-( 1-terc-butoxy karbony lpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahy dropy ran-4-yloxychinazolin (0,11 g).
Příklad 31
D i hydrochlorid 4—(6-chlor-2,3_methylendioxyanilino)-7-fluor-5-piperidin—4—y loxy chinazol inu
Směs dihydrochloridu 5-ý 1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4~(6-chlor-2.3-methylen~ dioxyanilino)-7-fluorchinazolinu (0,12 g) a 2M roztoku chlorovodíku v diethyletheru (5 ml) se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Výsledná sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,086 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,1-2,3 (m, 4H), 3,0-3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,1 (m, IH), 6,12 (s, 2H), 7,01 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7,3 (d, IH), 7,53 (d, IH), 8,75 (s, IH), 9,05 (br s, IH), 9,3 (br s, IH), 9,95 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 417 a 419.
D i hydrochlorid 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6~chlor-2,3-methytendioxyanilino)-7-fluorchinazolÍnu, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 0,55 g) se přidá po částech k roztoku terc-butyl4—hydroxypiperidin-l-karboxylátu (1,65 g) v DMF (10 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 15 minut. Přidá se 5,7-difluor-3,4-dihydrochinazolin4-on (1 g) a směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se vlije do vody (100 ml) a za intenzivního míchání se přidá ledová kyselina octová k okyselení směsi na pH 5. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin—4—yloxy)7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (l,4g); NMR spektrum: (CDCb) 1,47 (s, 9H), 1,94 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4 7 (m, IH), 6,68 (m, IH), 7,0 (m, IH), 7,9 (s, IH), 10,55 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 364.
- 141 CZ 301987 B6
Smés 5—(1-terc-butoxykarbony lpiperidin-4—yloxy )-7-fluor-3,4—dihydrochinazolin-4—onu (0,15 g), trifenylfosťinu (0,216 g), chloridu uhličitého (0,12 ml) a 1,2-dichlorethanu (5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:1 methylenchloridu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 5-(Ί-terč-butoxykarbonylpiperidin—4-yloxy)—4—chlor-7-fluorchinazolin (OJ g); NMR spektrum: (CDC1J 1,48 (s, 9H), 2,0 (m, 4H), 3,5-3J (m, 4H), 4,8 (m, IH), 6,8 (m, IH), 7,3 (m, IH), 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 382 a 384.
Smčs takto získaného materiálu, 6-chlor-2,3-methylendioxyanÍlinu (0,049 g), 5M chlorovodíku id v izopropanolu (1 kapka) a izopropanolu (1 ml) se míchá a zahřívá na 50 °C po dobu 15 minut a poté na 80 °C po dobu 45 minut. Sraženina se izoluje, promyje se postupné izopropanolem, ethylacetátem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá dihydrochlorid 5-(l-tercbutoxykarbony lpiperidin—4—yloxy )-4-( 6~chtor-2,3-methy!endioxyanílino)-7-fluorchinazolinu (0,065 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,05 (br s,
2H), 3,9 (d, 2H), 5,05 (m, IH), 6,11 (s, 2H), 7,1 (d, IH), 7,16 (d, IH), 7,2 (m, IH), 7,52 (d, IH),
8,7 (s, 1H), 9,92 (br s, i H); Hmotnostní spektrum: M+H* 517 a 519.
Příklad 32
Dihydrochlorid 4-{6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidín~4—yloxychinazolinu
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 31 se nechá reagovat dihydrochlorid 5-(l-terc-butoxykarbony lpiperidin—4-y loxy )-4-( 6-chlor-2,3-methylendioxy25 anilino)chínazolinu (014 g) s chlorovodíkem a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,113 g); NMR spektrum: (DMSOdň) 2,15-2,34 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,17 (m, IH), 6,17 (s, 2H), 7,07 (d, IH), 7,16 (d, IH), 7,58 (m, IH), 8,06 (m, IH), 8,88 (s, IH), 9,14 (br s, IH), 9,32 (br s, IH), 10,28 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 399 a 401,
Dihydrochlorid 5-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin—4-yloxy )-4-( 6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)chinazolinu použitý jako výchozí materiál se připraví za použití analogického postupu k tomu, kterýje popsán v části příkladu 31, týkající se přípravy výchozích materiálů:
Tak terc-butyl—4-hydroxyp i peridí n-1 -kar boxy lát (0,33 g) reaguje s 5-fluor-3,4-dihydro35 chinazolin-4—oněm (0,18 g) za získání 5-(l-terc-butoxykarbonyipiperidin—4-yioxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,39 g); NMR spektrum: (CDC13) Č5 (s, 9H), 1,9-2,0 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,72 (m, IH), 6,95 (d, IH), 7,32 (d, IH), 7,65 (m, IH), 7,95 (s, IH), 10,22 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 346.
5-(l-terc-Butoxykarbonylpiperidin-4—yloxy)-3,4-dihydrochinazolin-4—on (0,31 g) se nechá reagovat s trifenylfosfinem a chloridem uhličitým a získá se 5-{l-terc-butoxykarbonylpiperidin—
4-y loxy )-4—chlorchinazolin (0,156 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,1 (m, 4H),
3,5-3,8 (m, 4H), 4,8 (m, IH), 7,05 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,82 (m, IH), 8,95 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 364 a 366; a
Část (0,124 g) takto získaného materiálu a 6-chIor-2,3-methylendioxyanilinu (0,064 g) spolu reagují a získá se dihydrochlorid 5-( 1 -terc-butoxy karbony lpiperidin-4—yloxy )-4-( 6-chlor-2,3methylendioxyanilino)chinazolinu (0,14 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,95-3,2 (m, 2H), 3,92 (d, 2H), 5,1 (m, IH), 6,15 (s, 2H), 7,08 (d, IH),
7,15 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,6 (d, IH), 8,05 (m, IH), 8,86 (s, IH), 10,35 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 499 a 501.
- 142 CZ 301987 Bó
Příklad 33
4-( 6-C hlor-2,3-methy lendioxy anilino)-7-methoxy-5-piperÍdin-4-y loxych inazol in
Směs dihydrochloridu 5-( l--terc-butoxy karbony lpiperidin—l-ylox\)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxychinazolÍnu (2,39 g), trifluoroctové kyseliny (10 ml) a methyienchtoridu (35 ml) se mícha pri teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1M vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou ío chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za použití směsi 19:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,44 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,72 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,91 (d, 1H), 8,5 (s, IH), 9,21 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H’ 429 a 431.
Dihydrochlorid 5-0-terc-butoxykarbonylpiperidin-4—yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7 methoxychinazolinu použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Di-terc-butylazodikarboxylát (1,13 g) se přidá po částech k míchané směsi 5-hydroxy~7methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4—dihydrochínazolin-4-onu (1 g), terc-butyl—4-hydroxypiperidin-1-karboxylátu (0,788 g), trifenylfosfinu (1,28 g) a methylenchloridu (15 ml), která byla ochlazena na 10 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 1 hodinu. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methanolu. Poté se přidá hydroxid sodný (0,2 g) a směs se míchá pri teplotě místnosti 1 hodinu. Vzniklá směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 47:50:3 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 5-( 1-terc-butoxykarbonylpiperidtn—4-yloxy)-7-methoxy-3,4—dihydrochinazolirwt—on (1,09 g); NMR spektrum: (CDCfi) 1,5 (s, 9H), 1,87-2,0 (m, 4H), 3,48-3,6 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,77 (d, IH), 7,91 (s, IH), 10,7 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 376.
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 31, který se týká přípravy výchozích materiálů, se nechá reagovat 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-7methoxy-3,4—dihydrochinazoiín-4-on (1 g) s trifenylfosfinem a chloridem uhličitým a získá se
5-(l -terc-butoxykarbonylpiperidin—4-yloxy)—4—chlor-7- methoxychinazolin (0,8 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,1 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,72 (m, 2H), 6,6 (d, IH), 6,98 (d, IH), 8,82 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H’ 394 a 396.
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 31, který se týká přípravy výchozích materiálů, se nechá reagovat 5-( 1-terc-butoxykarbony lpiperidin—4-y loxy )—4-chlor7-methoxychinazolin (0,14 g) a 6-chlor-2,3-methylendioxyanilin (0,064 g) a získá se dihydrochlorid 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-^-ytoxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilmo)7-methoxychinazolinu (0,17 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,42 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 5,1 (m, IH), 6,96 (d, IH),
7,05 (d, IH), 7,12 (s, IH), 7,15 (d, IH), 8,78 (s, IH), 10,1 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H*
529a531.
Příklad 34
4—(6-C hlor-2,3-methy lendioxy ani lino)-7-hydroxy-5-p i per idin-4-y loxych i nazolin
Směs dihydrochloridu 7-benTyloxy-5-[N-( terc-butoxy karbony l)piperid i n—l-v loxy]—M6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)chinazolinu (2,3 g) a kyseliny trifluoroctové (28 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 6 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a roztok
- 143 CZ 301987 B6 se alkalizuje na pH 10 přidáním ÍM roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá pri teplotě okolí 1 hodinu. Pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,1 g); NMR spektrum: (DMSOcU) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,65-2.75 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 2H), 4,8 (m, IH), 6,1 (s, 2H), 6,62 (s, IH), 6,7 (s, IH), 6,92 (d, 1 H), 7,05 (d, 1H), 8,25 (s, IH), 9,2 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 415 a 417.
Příklad 35 io 5 [N-(terc-Butoxykarbonyl)piperidin—4—yloxyj—4—(6—chlor 2.J-methylendioxyanilino>-7hydroxychinazolin
Směs 4—<6—chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4—yloxychinazolinu (1,4 g), di-terc-butyldikarbonátu (0,737 g) a DMF (14 ml) se míchá pri teplotě okolí 2 hodiny.
Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená názvu (1,2 g); NMR spektrum: (CDCfí) 1,5 (s, 9H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,0-3,15 (m, 2H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,6 (m, IH), 6,02 (s, 2H), 6,55 (s, IH), 6,72 (d, IH), 6,98 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,4 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 515 a 517.
Příklad 36
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4-yloxy-7~(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolin
Směs 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]^T-(6-chIor-2,3~methylendÍoxyanilino)7-hydroxychinazolinu (0,15 g), 2,2,2-trifluorethyM—toluensulfonátu (0,089 g), uhličitanu draselného (0,1 g) a DMF (3 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 24 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se promyje IM vodným roztokem hydroxidu sodného a solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Organický roztok se filtruje a přidá se 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru (2 ml). Směs se míchá pri teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (3 ml) a přidá se nasycený roztok methanolického amoniaku (I ml). Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém za použití směsi 19:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,061 g); NMR spektrum: (CDCf) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,72 (m, IH), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, IH), 6,75 (d, IH), 6,82 io (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,32 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 497 a 499.
Příklad 37
4-(6-Chlor-2,3-methyIendioxyanilino)-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
4-Hydroxy-l-methy lpiperidin (0,049 g) se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 0,043 g) v DMF (2 ml) a směs se míchá pri teplotě okolí 5 minut. Dihydrochloridová sůl 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-fluorchinazolinu se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku a získá se báze (0,1 g), která se přidá ke shora zmíněnému roztoku sodné soli 4-hydroxy-l-methy lpiperidinu. Vzniklá směs se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 30 minut. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém za použití směsi 25:24:1 ethylacetátu, methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického
- 144CZ 301987 B6 amoniaku. Tak se získá 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino>-5-(N-methylptperidin-4-yloxy)chinazolin (0,054 g); NMR spektrum: (CDCb) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,65 (m, IH), 6,01 (s, 2H), 6,7 (d, IH), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,6 (m, IH), 8,56 (s, IH), 9,5 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H’ 413 a4í5.
Dihydrochlorid 4-<6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-fluorchinazolinu, použitý jako výchozí materiál se připraví za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v části příkladu 31, který se týká přípravy výchozích materiálů:
io
Tak se 5-ťluor-3,4-dihydrochinazolin-4~on (2 g) nechá reagovat s trifenylfosfinem a chloridem uhličitým a získá se 5-fluor-4-chlorchinazolin (1,34 g); NMR spektrum: (CDCb) 7,4-7,5 (m, IH), 7,9-8,0 (m, 2H), 9,1 (s, 1H); a i5 Část (0,4 g) takto získaného materiálu a 6~chlor-2,3-methylendioxyanilinu (0,413 g) se nechá reagovat a získá se dihydrochlorid 4—(6—chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-fluorchÍnazolinu (0,73 g); NMR spektrum: (DMSOcL) 6,18 (s, 2H), 7,05 (d, IH), 7,12 (d, IH), 7,7 (m, IH), 7,85 (d, 1H), 8,12 (m, IH), 8,87 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 318 a 320.
Příklad 38
4—(6-T-Tlor-2.3-methylendioxyaniiino)-7-izopropoxy-5<N-rnethylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
Triacetoxyborohydrid sodný (0,087 g) se přidá po Částech k míchané směsi 4—(6—chIor-2,3methylendioxyanilÍno)-7-izopropoxy-5-piperidin-4~yloxychinazolinu (0,125 g), vodnému formaldehydu (13M, 0,042 ml), kyseliny octové (0,019 ml), methylenchloridu (5 ml) a methanolu (2 ml) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 3 minuty. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IM vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (0,11 g); NMR spektrum: (CDCb) 1,42 (d, 6H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 4,6 (m, IH), 4,72 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (d, IH), 6,82 (d, IH), 6,99 (d, IH), 8,52 (s, IH), 9,3 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H
471 a 473.
Příklad 39
Dihydrochlorid 4—(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4—ylmethoxychinazoíinu
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 37 se nechá reagovat N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin—4-y lmethanol s 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5ťluorchinazolinem (0,1 g). Takto získaný produkt se rozpustí v 2M roztoku chlorovodíku v diethyletheru (20 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Takto získaná pevná látka se promyje diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,121 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,5-1,6 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, IH), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,42 (d, 2H), 6,15 (s,2H), 7,07 (d, IH), 7,15 (d, IH), 7,53 (m, 2H), 8,06 (m, IH), 8,87 (s, IH), 10,57 (br s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 413 a 415.
- 145 CZ 301987 Βό
Příklad 40
Dihydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilÍno)-5-(N-methylpiperidin—4-ylmethoxy)chinazolinu
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 38 se nechá reagovat 446—chlor-2.3-methy1endioxyanilíno)-5~piperidin-4—y Imethoxy chinazolín (získaný z dihydrochioridové soli triturací pod nasyceným roztokem methanolického amoniaku) s vodným formaldehydem a triacetoxyborohydridem sodným. Získaný produkt, jako volná báze se trituruje io pod 2M roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu, jejíž Část se převede na volnou bázi triturací pod nasyceným roztokem methanolického amoniaku. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCh) 1,35-1,55 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 4,12 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,75 (d, IH), 6,9 (d, IH), 6,98 (d, IH), 7,48 (d, 1H), 7,64 (m, IH), 8,62 (s, IH), 9,38 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 427 a 429.
Příklad 41
4—(6-Chlor-2,3-methy lendioxyani!ino}-7-(3-piperidinopropoxy)-5-tetrahydropyran-4—y loxychinazolín
Směs 7-(3-brompropoxy )-4-(6~chlor-2,3-methylendioxyanilino)-54etrahydropyran-4—yloxychinazolinu (0,536 g), piperidinu (0,12 ml), uhličitanu draselného (0,4 g) a DMF (2 ml) se míchá pri teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod methylenchloridem. Směs se filtruje a filtrát se čistí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém směsí 1:1 ethylacetátu a methylenchloridu a poté směsí 10:9:1 směsí ethylacetátu, methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,53 g); NMR spektrum: (CDCh) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,55-1,7 (tn, 4H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, IH),
6,08 (s, 2H), 6,52 (d, IH), 6,75 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,0 (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,35 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 541 a 543.
7-( 3-Brom propoxy )-4—(ó-chIor-2,3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4—yloxy35 chinazolín použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Di-terc-butylazodikarboxylát (1,66 g) se přidá k míchané směsi 4-( 6-chlor-2,3-methy lendioxyamlino>7--hydroxy-5-tetrahy dropy ran-4-ytoxychinazolinu (1,5 g), 3-brompropan-l-olu (0,49 ml), trifenylfosfinu (1,9 g) a methylenchloridu (20 ml) a směs se míchá pri teplotě okolí
1 hodinu. Přidá se druhá část (1,66 g) di-terc-butylazodikarboxylátu a směs se míchá pri teplotě okolí 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se čistí bezprostředně sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu a poté směsí 25:24:1 ethylacetátu, methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá požadovaný výchozí materiál (0,536 g).
Příklad 42
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 41 se nechá reagovat příslušný halogenalkoxysubstituovaný chinazolín s vhodným aminem a získá se sloučenina popsaná v tabulce VII
- 146 CZ 301987 B6
Tabulka VII
Číslo & poznámka (R^ I Q1 <R2)n 1
Π] 7-[3-{4-hydroxypipendin-1 -y l )- propoxy] 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3-me- 1 j thylendioxy
Poznámka [1] 4-Hydroxypiperidin se použije jako amin. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 6H), 2,05-2,25 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,6 (m, IH), 3,95^4,05 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,5 (s, IH), 6,7 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,95 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,25 (s, ÍH); Hmotnostní spektrum: M+H 557 a 559.
Příklad 43
4—(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-piperidin-4-ylmethoxy-5-tetrahydropyran—4-yloxychinazolin
Směs 7-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin—4-ylmethoxyj—4—(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-tetrahy dropy ran—4-yloxychinazolinu (0,25 g), kyseliny trifluoroctové (1 ml) a methylenchloridu (1 ml) se míchá při teplotě okolí 1,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 93:7 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanol ického amoniaku jako eluentu. Získaný materiál se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydroxidu amonného. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,07 g); NMR spektrum: (CDCI3 a D2O) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,9^1,1 (m, 3H), 4,8 (m, IH), 6,08 (s, 2H), 6,52 (br s, 1H),6,72 (d, lH),6,8(s, IH), 6,98 (d, IH), 8,5 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 513 a 515.
Příklad 44
4-(6~Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-<N-methyIpiperidin-4-ylmethoxy)“5-tetrahydropy ran—4-y I oxyc h i nazo lin
Směs 7-[N~(terc-butoxykarbonyl)piperidin^4-ylmethoxy]-4-(6-chIor-2,3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran~4—yloxychinazolinu (0,25 g), koncentrovaného vodného roztoku formaldehydu (37%, 0,5 ml) a kyseliny mravenčí (5 ml) se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se čisti sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 24:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanol ic- 147 CZ 301987 B6 kého amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se rozdělí mezí methylenchlorid a vodný roztok hydroxidu amonného. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým a odpaří se. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,1 g); NMR spektrum: (CDCb) 1,4-1,6 (m, 2H), 1,75-1,9 (rn, 3H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,72 (d, IH), 6,81 (d, IH), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1 H); Hmotnostní spektrum: M+H* 527 a 529.
Příklad 45
4—(6-Chlor-2,3-methylendioxy ani IÍno)-7-[(2R)-2,3-epoxy propoxy ]-5-tetrahy dropy ran-4—yloxychinazolin
Fluorid česný (0,46 g) a (2R)-(-)-glyeidyltosylát (0,275 g) se přidají postupně k roztoku
4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-fluor~5-tetrahydropyran-4-yloxychinazoÍinu (0,416 g) v DMF (5 ml) a reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin a na 70 °C po dobu další 1,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi na oxidu křemičitém za použití směsi 49:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,36 g); NMR spektrum: (CDCb) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H),
2,8 (m, IH), 2,98 (m, IH), 3,42 (m, IH), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95—4,1 (m, 3H), 4,45 (m, IH), 4,8 (rn, IH), 6,02 (s, 2H), 6,59 (m, 12H), 6,72 (d, IH), 6,81 (d, IH), 6,97 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,27 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 472 a 474.
Příklad 46
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[3-(4—kyanoethylpiperazin~l-yl)propoxy]-5-tetrah y d ro pyran—4-y 1 oxy c h inazo 1 i n
Směs 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7—(3-piperazin-1-y Ipropoxy )-5-tetrahydropyran4-yloxychinazolinu (1,3 g), 2-chloracetonitrilu (0,167 ml), jodidu sodného (0,036 g), uhličitanu draselného (0,331 g) a DMF (15 ml) se míchá při teplotě okolí 5 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi na oxidu křemičitém za použití směsi 10:9:1 ethylacetátu, methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,69 g); NMR spektrum: (CDCb) 1,85-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 2H),
2,4-2,5 (m, 6H), 2,5-2,6 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,9-AO (m, 2H), 4,0-Al (m, 2H), 4,7 (m, IH), 6,0 (s, 2H), 6,42 (s, IH), 6,65 (d, IH), 6,78 (d, IH), 6,9 (d, IH), 8,42 (s, IH), 9,2 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 581 a 583.
Příklad 47
Dihydrochlorid 4-{6-chlorbenzoftiran-7-ytamino)-7-(2-pyiTolidin-l-ylethoxy ý-5-cyklopentyloxychinazolinu
Hexamethyldisilazan sodný (1M roztok v THF; 0,55 ml) se přidá k roztoku 7-amino-6-chlorbenzofuranu (0,093 g) v DMF (3 ml), který byl ochlazen na 10 °C a směs se míchá pri teplotě 10°C po dobu 5 minut Poté se přidá roztok 4-chlor-5-cyklopentyIoxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolinu (0,1 g) v DMF (8 ml) a směs se míchá pri teplotě okolí 1 hodinu. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi na oxidu křemičitém směsí 49:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Získaný materiál se rozpustí v diethyletheru a přidá se 6M chlorovodík v izopropanolu (0,1 mi).
- 148 CZ 301987 B6
Směs se míchá 5 minut a odpaří se. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako dihydrochloridová sůl (0,095 g), jejíž část se převede na volnou bázi za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující charakteristická data: NMR spektrum: (CDCh) 1,55-1,75 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,6-2,75 (m, 4H), s 3,0 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,05 (m, IH), 6,6 (d, IH), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, IH), 7,38 (d, IH), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, IH), 8,42 (s, IH), 9,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 493 a495.
7-Amino-6-chlorbenzofuran použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím postupem:
io Hydrid sodný (60% dispeR2e v minerálním oleji; 4,6 g) se přidá k míchanému roztoku 6-chlorantranilové kyseliny (18 g) v DMF (100 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Přidá se ethyljodid (10 ml) a reakční směs se míchá pří teplotě okolí 2 dny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatoi5 grafu na oxidu křemičitém za použití směsi 4:1 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá ethyl-6~chiorantranilát (15,8 g) jako olej; NMR spektrum:
(DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,7(brs,2H), 6,6(d, lH),6,7(d, IH), 7,1 (t,lH).
Roztok dusitanu sodného (4,5 g) ve vodě (100 ml) se přidá po kapkách během 5 minut k míchané
2ϋ suspenzi ethyl-ó-chloranthranilátu (12,7 g) ve směsi koncentrované kyseliny sírové (27,9 ml), vody (38 ml) a ledu (76 g). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 20 minut a poté se zahřívá na 120 °C po dobu 1 hodiny. Vzniklá směs se vlije do směsi ledu a vody a produkt se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje postupně solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 4:1 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá 6—chlor-2-hydroxy benzoát (9,8 g); NMR spektrum: (DMSOd*) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,9 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,25 (d, 1H), 10,45 (br s, IH).
Allylbromid (5,5 ml) se přidá k míchané směsi ethyl-6-chlor-2-hydroxybenzoátu (9,8 g), l,5,7-triazabicyklo[4,4,0ldec-5-enu (10,4 g) a acetonitrilu (250 ml) a reakční směs se míchá při teplotč okolí po dobu 20 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 17:3 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a diethyletheru jako eluentu. Tak se získá ethyl-2-allyloxy-6-chlorbenzoát (10,3 g); NMR spektrum: (DMSOd$) 1,3 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,25 (d, IH), 5,4 (d, IH), 6,0 (m, IH), 7,15 (tn, 2H), 7,45 (t, IH).
Takto získaný materiál se zahřívá na teplotu 230 °C po dobu 1 hodiny. Reakční produkt se ochladí na teplotu okolí a čistí se sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, za použití směsí 4:1 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá ethyl-3-allyl-6-chlor-2-hydroxybenzoát (7,3 g); NMR spektrum: (DMSOd*) 1,3 (t, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,05 (m, 2H), 5,95 (m, IH), 6,95 (d, IH), 7,15 (d, IH), 9,7 (br s, IH).
Takto získaný materiál se rozpustí v methanolu a ochladí se na -78 °C. Roztokem se probublává ozon po dobu 30 minut. Přidá se dimethyl sulfid (5,4 ml) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 1:1 petroletheru (teplota varu 60 až 80 ŮC) a methylenchloridu a poté směsí 9:1 methylenchloridu a diethyletheru jako eluentu. Tak se získá 2-(4—chlor-3-ethoxykarbony 1-2-hydroxyfenyl)acetaldehyd, který se bezprostředně sus50 penduje v 85% kyselině fosforečné (18 ml) a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 1:1 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá ethyl~6-chlorbenzofuran-7- 149CZ 301987 B6 karboxylát (5,9 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 (t, 3H), 4,45 (q, 2H), 7,10 (d, IH), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, IH), 8,15 (d, IH).
Směs takto získaného materiálu, 35% vodného roztoku hydroxidu draselného (12,7 ml) a metha5 nofu (20 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu l hodiny. Methanol se odpaří a zbytek se zředí vodou a okyselí se na pH 1 přidáním 6M vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu nad oxidem fosforečným a získá se 6ehlorbenzofuran-7-karboxylová kyselina (4,6 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 7,05 (d, IH), 7,4 (d, IH), 7,75 (d, IH), 8,1 (d, 1H).
io
Směs části (1 g) takto získaného materiálu, d i fenyl fosfory lazidu (2,2 ml), triethylaminu (1,4 ml) a terc-butanolu (2,7 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupco15 vou chromatografií na alumině za použití směsi rozpouštědel se zvyšující se polaritou vycházeje ze směsí petroletheru a methylenchloridu a konče směsí 4:1 methylenchloridu a ethylacetátu. Tak se získá směs 7-amino-6-chlorbenzofuranu a terc-butyl-6—chIorbenzofuran-7-karbamátu. Roztok směsi takto získaný, v methylenchloridu (15 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se kyselina trifluoroctová (1,2 ml). Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 3:1 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá 7-amino-6-chlorbenzofuran (0,376 g); NMR spektrum: (DMSOdé) 5,5 (brs, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,1 (d, IH), 7,95 (d, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 167.
Příklad 48
Dihydrochlorid 4—(3-chlorbenzofuran-7-ylamino)-7~(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-eyklopentyljo oxychinazolinu
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 47 se nechá reagovat
4-chlor-5-cyklopentyloxy-7fy2-pyrrolídin-l-ylethoxy)chinazolin (0,1 g) se 7-amino—3 -chlorbenzofuranem (0,051 g) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako dihydrochloridová sůl (0,074 g), jejíž část se převede na volnou bázi za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCb) 1,7-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 6H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,7 (brs, 4H), 3,02 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,61 (d, IH), 6,84 (d, IH), 7,3-7,45 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,76 (d, IH), 10,3 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 493 a 495.
Příklad 49
Tri hydroch loríd 4—(2-chlor-5-methoxyanilino}-5-(4—methy lpiperazin-l-y l)-7-(2-pynOlidin~
1-ylethoxy )chinazolinu
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 5 se nechá reagovat
5,4-chlor-5-(4—methylpiperazin-l-y 1)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin (0,11 g) s hydrochloridem 2-chlor-5-methoxyanilinu (0,064 g) v přítomnosti 6M roztoku chlorovodíku v izo50 propanolu (0,05 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako trihydrochloridová sůl (0,092 g), jejíž část se převede na volnou bázi, za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,8-1,9 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,65 (br s, 4H), 2,82 (d, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,2 (d, 2H), 3,82 (s, 3H),
4,25 (m, 2H), 6,65 (m, IH), 6,95 (m, IH), 7,3 (d, IH), 8,02 (d, IH), 8,52 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 497 a 499.
- 150 CZ 301987 Β6
4—Ch1or-5—(4-methy Ipiperazin-l-y 1 )—7-(2-pyrrol idin-1-ylethoxy )chinazo lin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 5,7-difiuor-3,4-dihydrochinazolin-4—onu (0,091 g), 1-methylpiperazinu (OJ g) a DMF (2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi 97:3 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanoliekého amoniaku jako eluentu. Tak se získá 7~ťluor-5-(4-methy Ipiperazin-l-y 1)-3,4díhydrochinazolin-4—on (0,09 g); NMR spektrum: (CDCfi) 2,42 (s, 3H), 2,72 (br s, 4H), 3,2 (brs, 4H), 6,72 (m, IH), 7,0 (m, IH), 8,0 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 263.
Hydrid sodný (60% dispeR2e v minerálním oleji; 0,96 g) se přidá k míchanému roztoku j2-hydroxyethyl)pyrTolidinu (1,4 ml) v DMF (20 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 10 minut. Ke směsi se přidá 7-ťluor-5-(4—methy lpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4—on (0,09 g) a směs se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin. Vzniklá směs se odpaří a ke zbytku se postupně přidá kyselina octová (1,4 ml) a methylenchlorid. Směs se filtruje a filtrát se nalije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí 19:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanoliekého amoniaku. Takto získaný materiál se trituruje pod pentanem, izoluje se, promyje se pentanem a suší se ve vakuu. Tak se získá 5-( 4~methy Ipiperazin-l-y l)-7(2-pyrrolidin—1—ylethoxy)-3,4—dihydrochinazolin—4—on (0,74 g); NMR spektrum: (CDCfi) 1,7-1,9 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H), 2,92 (t, 2H), 3,15 (br s, 4H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (d, IH), 6,8 (d, IH), 7,92 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 358.
Směs části (0,65 g) takto získaného materiálu, fosfory leh loridu (0,252 ml), diizopropylethylaminu (0,94 ml) a 1,2-dichlorethanu (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 24:1 methylenchloridu a nasyceného methanoliekého roztoku amoniaku jako eluentu. Tak se získá 4-chlor-5-(4—methylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin (0,23 g); NMR spektrum: (CDCfi) 1,9-2,1 (br s, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,85-3,1 (m, 10H), 3,32 (d, 2H), 4,4 (br s, 2H), 6,85 (d, IH), 7,05 (d, IH), 8,8 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 376.
Příklad 50
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-(-N-methylpiperidi—4-y loxy )-7-(2,2,2-trifluorethoxy )c h inazo li n
Směs 4-<6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-methy lpiperidin—í-y loxy jchina/olinu (OJ g), 2,2,2-trifluorethyM—toluensulfonátu (0,071 g), uhličitanu draselného (0,08 g) a DMF (2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 24 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 45:46:4 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,058 g); NMR spektrum: (CDCI J 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,64 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, IH), 6,74 (d, IH), 6,78 (d, IH), 6,97 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,28 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 511 a 513.
4—(6-Ch lor-2,3-methy lendioxyan i l ino)-7-hy droxy-5-JN-methy l p iper id in—4—y loxy )c h in azo l i n, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Roztok diterc-butylazodikarboxylátu (5,44 g) v methylenchloridu (20 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 7-benzyloxy-5-hydroxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6 g), 4—hydroxy-N-methylpiperidinu (2,17 g), trifenylfosfinu (6,17 g) a methylenchloridu
- 151 CZ 301987 B6 (100 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Vzniklá směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, za použití směsi 10:9:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí v nasyceném roztoku methanolického amoniaku (240 ml) a míchá se při teplotě okolí po dobu
16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-benzyloxy-5-(N-methylpiperidÍn—
4-y loxy )-3.4-dihydrochinazolin—4-on (3,68 g); NMR spektrum: (CDCfi) 2,0 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,5 (m, IH), 5,15 (s, 2H), 6,6 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 366.
io
Směs takto získaného materiálu, trifenylfosfinu (8,65 g), chloridu uhličitého (10 ml) a 1,2-dichlorethanu (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a získaný 7 benz\loxy-4—chlor-5—(N- rnethylpiperidin—4—yloxv)chinazotin se rozpustí v izopropanolur ml) a postupně se přidá 6-chlor-2,3-methylendioxyanilin (1,9 g) a 5M roztok chloro15 vodíku v izopropanolu (2,1 ml). Směs se odpaří a zbytek se suspenduje v ethylacetátu a míchá se 1 hodinu pri teplotě okolí. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se ethylacetátem a diethyletherem. Pevná látka se rozpustí ve směsi 19:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku a míchá se pri teplotě okolí 15 minut. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 50:47:3 ethyl20 acetátu, methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 7-benzyloxy—4-(6-chlor-2,3methylendioxyanilino)-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (4,2 g); NMR spektrum: (CDCfi) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,6 (m, IH),
5,2 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,6 (s, IH), 6,75 (d, IH), 6,95 (s, 1H), 7,0 (d, IH), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,52 (s, IH), 9,3 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H^ 519 a 521.
Smčs části (1,5 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluoroctové (15 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a alkalizuje se na pH 9 přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupco30 vou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 10:9:2 ethylacetátu, methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5“(Nmethylpiperidin^4-yloxy)chinazolin (0,8 g); NMR spektrum: (CDCfi) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,052,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 4,5 (br s, IH), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, IH),
6,7 (d, IH), 6,85 (d, IH), 6,95 (d, IH), 8,4 (s, IH), 9,35 (s, IH); Hmotnostní spektrum M+H 429
J5 a 431.
Příklad 51
4—(6—Ch lor-2,3-methy lendioxyan i lino)~7-ethoxy-5—(N-methyl pi peridin-4—yloxy )chinazolin
Roztok di-terc-butylazodikarboxylátu (0,26 g) v methylenchloridu (1 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 4~( 6—chlor-2,3-methy lendioxyanil ino)-7-hydroxy-5-(N-methy lpi peridin-4— yloxy)chinazolinu (0,12 g), ethanolu (0,019 g), trifenylfosfinu (0,15 g) a methylenchloridu (2 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Poté se přidá 2M roztok chlorovodíku v diethyletheru (3 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Přidá se diethylether (1 ml) a sraženina se oddělí a suší se ve vakuu. Získaná pevná látka se rozpustí ve směsi 9:1 methylenchloridu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se trituruje pod pentanem a vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,092 g); NMR spektrum: (CDCfi) 1,5 (t, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,5 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,6 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, IH), 6,7 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,95 (d, IH), 8,5 (s, IH),
9,25 (br s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 457 a 459.
- 152 CZ 301987 B6
Příklad 52
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-fluorethoxy)-5-(N-methy [piperidin—4-yloxy)chinazolin
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 51 se nechá reagovat 4-( 6-chlor-2,3-methy lendioxyanilino)-7-hydroxy-5-<N-methylpiperidin—4-y loxy)chinazolin s 2-ťluorethanolem a získá se sloučenina uvedená v názvu; NMR spektrum: (CDCb) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,4 io (rn, IH), 4,65 (m, IH), 4,8 (m, IH), 4,9 (m, IH), 6,05 (s, 2H), 6,6 (s, IH), 6,75 (d, IH), 6,85 (s, IH), 7,0 (d, IH), 8,55 (s, 1H), 9,3 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 475 a 477.
Příklad 53
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-izobutoxy-5-(N-methylpiperidín-4—yloxy)chinazolin
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 51 se nechá reagovat
4-(6-chior-2,3-methy lendioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin s izobutanolem a získá se sloučenina uvedená v názvu NMR spektrum: (CDCb) 1,05 (d, 6H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,08-2,28 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,6 (m, IH), 6,03 (s, 2H), 6,5 (s, IH), 6,7 (d, IH), 6,8 (s, IH), 6,95 (d, IH), 8,5 (s, IH), 9,25 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 485 a 487.
Příklad 54
T rihy drocli lorid 4—(2,3-methy lendioxyan i 1 i no)-5-(4-methy 1 ptperazi η-1 -y 1 )-7-(2-py rro 1 id i η-1 30 ylethoxy)chinazolinu
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 5 se nechá reagovat 4-chlor-5-{4-methylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrTolidin-Í-ylethoxy)chinazolin (0,11 g) s2,3methy lendioxyan dinem (0,045 g) v přítomnosti 6M roztoku chlorovodíku v izopropanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako trihydrochloridová sůl (0,105 g), jejíž část se převede na volnou bázi za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze poskytuje následující charakteristická data: (CDC13) 1,78 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,8 (d, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,08 (d, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,6 (d, IH), 6,86 (m, IH), 6,94 (s, IH), 8,06 (d, IH), 8,5 (s, IH), 11,8 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 477.
Příklad 55
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-morfolino-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin
Směs 4—chlor-5-morfolino-7-{2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolÍnu (0,27 g), 6-ehlor-2,3methylendioxyanilinu (0,14 g) a izopropanolu (4 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi 49:1 methanolu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí 97:3 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,035 g); NMR spektrum: (CDCb) 1,85 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,18 (d, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,75 (d, IH), 6,95-7,1 (m, 3H), 8,52 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: Μ+ΙΓ 498 a 500.
-153CZ 301987 B6
4-Clilor-5 rnorfolino- 7-( 2-pyrroliciin l-vlethoxy(chinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 5,7-difluor-3,4—dihydrochinazolin-4-onu (0,91 g), morťolinu (0,9 ml) a DMF (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří. Přidá se nasycený roztok methanol ického amoniaku (1 ml) a směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 5 minut. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-fluor-5-morfolino-3,4—dihydrochinazolin4-on (0,85 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,05 (br s, 4H), 3,8 (t, 4H), 6,8 (m, IH), 6,92 (m, IH), io 8,02 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 250.
Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 0,5 g) se přidá k míchanému roztoku l-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (0,7 ml) v DMF (15 ml), který byl ochlazen na 5 °C. Směs se míchá 10 minut. Přidá se 7-fluor-5-morfoljno-3,4-dihydrochinazolin~4—on (0,75 g) a směs míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 1 hodiny a poté na 90 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v kyselině octové (0,9 mi) a zředí se směsí methylenchloridu a methanolu. Vzniklý roztok se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí 47:3 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem a vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 5-morfolino-7-(2™ pyrrolidin-l-ylethoxy)-3,4-dihydroehinazolin—4-on (0,5 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,02 (br s, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,92 (s, 1 Η), 11,7 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H’ 345.
Směs části (0,26 g) takto získaného materiálu, fosforylchloridu (0,084 ml), diízopropylethyi?.5 aminu (0,34 ml) a 1,2-di-chlorethanu (5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a získá se 4—dilor-5-morfolino—7—(2-pyrrolidin -l-ylethoxy(chinazolin, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 56
Monohydroch lorid 4-(6-chIor-2,3-methylendioxyanilino)-5-fenoxychinazolinu
Směs 4-(6-chlor-2,3-methyIendioxyanilino)-5-fiuorchinazolinu (0,213 g), fenolu (0,45 g), 35 uhličitanu draselného (0,828 g) a DMF (3 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 99:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí v diethyletheru a přidá se ίο 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,05 g); NMR spektrum: (DMSOd* a CF3CO2D) 6,18 (s, 2H), 6,95 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,42 (m, IH), 7,52-7,62 (m, 3H), 8,0 (m, IH), 9,0 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H 392 a 394.
Dále jsou názorně uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkovači formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (dále sloučeninu X) pro terapeutické
nebo proíylaktické použití u lidských subjektů:
(a) Tableta I mg/tableta
Sloučenina X 100
Laktosa Ph.Eur 182,75
Croscarmellosa sodná 12,0
Pasta z kukuřičného škrobu (5 obj.% pasty) 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
- 154 CZ 301987 B6 (b) Tableta II Sloučenina X Laktosa Ph. Eur Croscarmellosa sodná
Kukuřičný škrob
Polyvinylpyrrolidon (5 obj.% pasty)
Stearát horečnatý (c) Tableta III io Sloučenina X
Laktosa Ph.Eur Croscarmellosa sodná Pasta z kukuřičného Škrobu (5 obj.% pasty) Stearát hořečnatý (d) Kapsle Sloučenina X Laktosa Ph.Eur Stearát hořečnatý (e) Injekce I Sloučenina X
1M roztok hydroxidu sodného 0,1M HC1 (k upravení pH na 7,6)
Polyethylenglykol 400
Voda na doplnění injekce do 100 % (f) Injekce II Sloučenina X
Fosforečnan sodný BP
0,lM roztok hydroxidu sodného Voda na doplnění injekce do 100 % (g) Injekce III
Sloučenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400
Voda na doplnění injekce do 100 % (h) Aerosol I Sloučenina X Trioleát sorbitanu
Trichlorfluormethan
Dichlordifluormethan (i) Aerosol II Sloučenina X
Trioleát sorbitanu
Trichlorfluormethan
Dichlordifluormethan
Dichlortetrafluorethan mg/tableta
223,75
6,0
15,0
2.25
3,0 mg/tableta
1,0
93.25
4,0
0,75
1,0 rng/kapsle
488.5
1.5 (50 mg/ml) 5,0 % hmotn./obj. 15,0 % obj ./obj.
4,5 % hmotn/obj.% (10 mg/ml) 1,0 % hmotn/obj. 3,6 % hmotn./obj. 15,0 % obj./obj.% (1 mg/ml, pufřovaná na pH 6) 0,1 % hmotn./obj. 2,26 % hmotn./obj. 0,38 % hmotn./obj. 3,5 % hmotn./obj.
mg/ml
10,0
13,5
910,0
490,0 mg/ml
0,2
0,27
70,0
280,0
1094,0
- 155 CZ 301987 B6
Aerosol III mg/ml
Sloučenina X 2,5
Trioleát sorbitanu 3,38
Trichlorfluormethan 67,5
Dichlordifluormethan 1086,0
Dichlortetraťluorethan 191,6
Aerosol IV mg/ml
Sloučenina X 2,5
Sójový lecitin 2,7
Trichlorfluormethan 67.5
Dichlordifluormethan 1086,0
Dichlortetrafluorethan 191,6
Mast ml
Sloučenina X 10 mg
Ethanol 300 μί
Voda 300 μί
1 -Dodecy lcyklohepten-2-on 50 μί
Propylenglykol do 1 ml
Poznámka
Výše uvedené formulace mohou být připraveny standardními technikami používanými ve farmaceutickém oboru. Tablety (a) až (c) mohou být entericky potaženy standardními prostředky, např. potáhnuty acetát-ftalátem celulózy. Aerosolové formulace (h) až (k) se mohou použít v spojení se standardními aerosolovými dávkovači a suspenzační činidla trioleát sorbitanu a sójový lecitin mohou být nahrazeny alternativním suspenzačním činidlem, jako je monooleát sorbitanu, seskvioleát sorbitanu, polysorbát 80, polyglycerololeát nebo kyselina olejová.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinazolinový derivát obecného vzorce I kde m je 0, 1,2 nebo 3;
    každá R.1 skupina, která může být stejná nebo různá, se vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethy lová skupina, kyanoskupina, izokyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, formy lová skupina, karboxyskupina, karbamoy lová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku,
    -156CZ 301987 B6 alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyíová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy
    5 uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části. N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoy lam Ínoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až ío 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoytaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoy lam ínoskupina s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alky 1 alkynoylaminoskupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé
    15 alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansuifonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
    Q3-X'20 kde X1 ie přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4),, SC(R4)2, a N(R‘X:(R4>2, kde R4 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q3 je arylová skupina, aryialkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyl25 alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo (R1)™ je jo alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R3), N(R5)SO2, CH=CH a C-C, kde R5 je vodík nebo
    35 alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HC-C- v substituentu Rl případně nese v zakončení CH2= nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, to N-alkylkarbamoylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
    q4-x2kde X2 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R6)CO, kde R6 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q4 je arylová skupina, aryialkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku
    50 v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu Rl případně nese na každé skupině CH?
    55 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
    - 157CZ 301987 B6 substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyithioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až
    5 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N—dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové io části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulťonylaminoskupina s l až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až
    6 atomy uhlíku v alkylové částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
    -X4js kde X3 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R'), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S a N(R7)C(R7)2, kde R7 je
    20 vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q5 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové časti, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až
    7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, heteroarylová
    25 skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze
    30 souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupína, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkyithioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová
    35 skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N—dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina
    40 se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy
    45 uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce -X-R8 kde X4 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R9), kde R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina
    5o s 1 až 6 atomy uhlíku a R8 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a I až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alky55 lové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až
    - 158 CZ 301987 B6
    6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy karbony laminoalky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
    -xAý kde X’ je přímá vazba nebo se vybere z O, CO a N(R10), kde R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Qb je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy io uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány z halogenu, alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese I nebo 2 oxo nebo
    15 th i oxo substituenty;
    R2 je vodík nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku;
    R? je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N (R11), CO, CH(ORÍ!), CON(R11), N(Rn)CO, SO2N(RH), N(Rh)SO2, OC(R)2, SC(Rh)2 a N(Rl')C(Rll)2, kde Rl 1 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    25 Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6
    30 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo když Z je přímá vazba nebo O, Q1 může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy alky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 1 až 6
    35 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, d i alky laminoalky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyIthioalkýlová skupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfinylalkylová s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylalkylová s 1 až 6
    40 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-/- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(ORÍ2), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(Rď)SO2, CH=CH a C-C kde R12 je vodík
    45 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin ClC^CH- nebo HC=C- ve skupině QJ-Z- případně nese v zakončení CH2 nebo HC^ substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, karbamoy lová skupina, alkoxykarbony lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části,
    50 N-alkylkarbamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N~dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
    - 159 CZ 301987 B6
    Q7-X6kde Xb je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(RI3)CO, kde R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q' je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroary laiky lová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH? nebo CHi ve skupině Ql-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s í až 6 atomy uhlíku, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina sl až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Časti a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
    -X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(RI4)CO, SO2N(R14), N(Rl4)SO2, C(RIJ)2O, C(R,4)2S a N(RI4)C(R,4)2, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a t až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-/- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, tri fluormethy lová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N.N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
    - 160CZ 301987 B6
    X*-R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová 5 skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkylová skupina s 1 az 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy io uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
    kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O, CO a N(R*'), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová í5 skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je arylová skupina, ary laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo
    20 alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q'-Z- nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo; a
    25 Q2 je arylová skupina obecného vzorce la (Ia), kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová
    30 skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkyny foxy skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfínylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    35 N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N—alkylalkanoylaminoskupina se 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a lkenoy (aminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoyl40 aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenoylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-diaIkyIsuífamoylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina
    45 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
    - 161 CZ 301987 B6
    -X'°-R18 kde X10 je přímá vazba nebo se vybere z O a N (R19), kde R19 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R18 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části nebo ze skupiny obecného vzorce:
    -XH-Q10 kde X1' ie přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SOi, N(R20), CO, CH(OR2Í), CON(R20), N(R20)CO, SO2N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S a N(R20)C(R20)2, kde R20 je vodík nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku a Q10 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a kterákoli heterocyklylová skupina v Q10 případně nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxo substituenty, a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé, se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny s I až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a dialky lam inoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo G‘ a G2 spolu tvoří skupinu: -CH=CH-CH=CH- -N=CH-GH=CH- -CH=N-CH-CHCH-CHN=CH- -CH=CH-CH=N-, CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-,
    -S-CIUCH- -O+CIU-O- nebo -0-CH2-CHr-O-, a 9- nebo 10-ělenný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh, tvořený když jsou G1 a G2 spolu vázány, případně nese na heteroary lové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé ajsůu vybrány z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s I až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupíny, a každé z G3, G4 a G\ které mohou být stejné nebo různé, se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
    a kde libovolná ze skupin „Q“, tj. Q1, Q3 až Q10, když znamená arylovou skupinu nebo arylovou skupinu uvnitř skupiny „Q“, je fenylová nebo naftylová skupina;
    a kde libovolná ze skupin „Q“, tj. Q1, Q3 až Q10, když znamená heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu uvnitř skupiny „Q“, je aromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 9— nebo 1 Očlenný bicyklický kruh saž 5 heteroatomy v kruhu, vybranými z kyslíku, dusíku a síry;
    a kde libovolná ze skupin „Q“, tj. Q1, Q3 až Q10, když znamená heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu uvnitř skupiny „Q“, je nearomatický, nasycený nebo částečně
    - 162 CZ 301987 B6 nasycený, 3- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický kruh s až 5 heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Chinazolinový derivát obecného vzorce 1, podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde každé m, Rl, R2, R3 a Q2 má kterýkoli význam uvedený v nároku 1 a
    Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R*'), CO, CH(OR11), CON(R“), N(Rh)CO, SO2N(Ru), N(Rll)SO?, OC(Rh)?, SC(Rh)2 a N(R)C(R*!)2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q!-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR‘2), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(Rl2)SO2, CH-CH a C-C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q-Z- případně nese na každé skupině CH? nebo CHa jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, amínoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 az 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfínylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dia Ikylkarbamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupína se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina se 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N~dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
    -X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(ORf4), CON(R14), N(Rl4)CO, SO2N(R14), N(R,4)SO2í C(R14)2O, C(R14)2S a N(R14)C(Rl4)2, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    - 163 CZ 301987 B6 a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q-Z- případně nese I, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskuptna, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy s uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfínylová skupina s I až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až
    6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyii) karbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až
    6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupína se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina se 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkyl15 sulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové časti nebo ze skupiny obecného vzorce
    20 -X8-R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkyíová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkoxy25 lové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, amínoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alky laminoalky lová skupina s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialky laminoalky lová skupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
    30 -X9-Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O, CO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je aiylová skupina, ary lalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku .55 v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, mi a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q*-Z nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo.
  3. 3. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde každé m, R1, R2, R3 a Q2 má kterýkoli význam uvedený v nároku 1 a
    Z se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R“), CO, CH(ORU), CON(RU), N(Rll)C0, SO2N(RH), N(R1])SO2, OC(Rh)2, SC(Rh)2 a N(R11)C(RIl)2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    Q1 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    - 164 CZ 301987 B6 a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkytenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q*-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R :), N(RI2)SO2, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CFh ve skupině Q*-Z případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alky Isulfony lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alky lam i no skup i na s 1 až 6 atomy uhlíku, dialky lam inoskup i na s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alky lalkanoy laminoskupina se 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alky Isulfamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alky lalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo se vybere ze skupiny obecného vzorce:
    -X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR’4), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(Rl4)2O, C(Rt4)2S a N(R14)C(RU)2, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalky laiky lová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloaíkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli heterocykly lová skupina ve skupině Q*-Z případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkyny lová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s l až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alky nyloxy skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alky Isulfiny lová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskuptna s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-aiky lalkanoy lam inoskup ina se 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alky Isulfamoy lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-aíkylalkansuífonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
    -X8-R15
    - 165 CZ 301987 B6 kde Xs je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a I až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku
    5 v alkylové části, amínoalkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce;
    -X9-Q9 io kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O, CO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je arylová skupina, aryialkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy
    15 uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Ql-Z- nese případně 1 nebo 2 substituenty
    20 oxo nebo thioxo.
  4. 4. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde každé m, R1, R2, R3, Z a Q1 má jakýkoli význam uvedený v nároku 1 a Q2 je arylová
    G3
    G4 kde G1 je halogen nebo trifluormethylová skupina (Ia), každé G2 a G5 je vodík,
    30 G3 se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 az 6 atomy uhlíku, a G4 je halogen nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
  5. 5. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde každé m, R1, R2, R3, Z a Q1 má jakýkoli význam uvedený v nároku 1 a
    Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce:
    40 -O-CH2-O-, každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé, se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny s I až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a G5 je halogen.
    -166CZ 301987 B6
  6. 6. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde m je 0 nebo m je 1 a skupina Rl se nachází v 6- nebo 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethyl5 amino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, 2-imidazo 1- 1 - ylethoxy. 2-(l ,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin~2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro—4H-1,4—thiazin—4— yljethoxy, 3-( 1, l-dioxotetrahydro~4H-l ,-4-thiazin—4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, io 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin—I—yloxy, p í peridin-3-yl methoxy,
    2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4—ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperídin-lylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-píperazin-l-ylpropoxy,
    2- homopiperazin-l-ylethoxy a 3-homopiperazin-l-ylpropoxy skupina,
    15 a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu Rl jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CH=CH a C=C, a kde kterákoli ze skupin CH? nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH? nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxy20 skupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Rl případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny
    25 a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
    30 skupina Q-Z- se vybere ze souboru, který tvoří propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyethoxy,
    3- hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrroiidin-2-yl35 ethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro—4H-1.4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1 -dioxotetrahydro-4H-l ,4—thiazin—4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin—4—yloxy, píperidin-3ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin—4-ylmethoxy, 2-piperidin~4-ylethoxy,
    2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homo40 piperidin-+l—yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-p i perazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterákoli ze skupin CH? nebo CH3 ve skupině Ql-Z— případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxy45 skupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q’-Z případně nese l nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxy 50 skupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q*-Z~ případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
    55 každé R2 a R3 je vodík; a
    - 167 CZ 301987 B6
    Q2 je arylová skupina obecného vzorce la kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupína, a každé G2, G'\ G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupína, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -<H=CH^CH=CH- -O-CH--CH- nebo -O-CHr-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
    a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupína;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  7. 7. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde in je 0 nebo m je I a skupina R1 se nachází v 6 - nebo 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-( 1,2,4-triazol-l -yljethoxy, 2-pyrrolidin—1-y lethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin—2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,1 -dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin—4—yljethoxy, 3-{l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-y imethoxy, 2-piperidin-3y lethoxy, piperidin-4-y Imethoxy, 2-p i perid i n-4-y lethoxy, 2-homop i perid i n-1-y lethoxy, 3ho mop i perid i n-l-yl propoxy, 2-piperazin-I-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-1-y lethoxy a 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CH=CH a C^C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina,
    - 168 CZ 301987 B6 a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifíuormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R' případné nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
    skupina Q' Z- se vybere ze souboru, který tvoří fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, io tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran4-yloxy, 2-imidazol-1-ylethoxy, 2-(l,2,4~triazol~
    1-yíjethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pynrolidin- 1-y lpropoxy, pyrrol idin-3-y loxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidÍn-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3morfolinopropoxy, 2 f í,l-dioxotetrahydro4H-l,4-thiazin4-yl)ethoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro—4 H-1,4—thiazin4—yljpropoxy, 2-píperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-315 yloxy, piperidin4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-lylpropoxy, homopiperidin—3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-1-y lpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterákoli ze skupin CH? nebo CH3 ve skupině Q*-Z případně nese na každé skupině CH? nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methy Isulfony lová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina.
    25 a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Ql-Z- případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifíuormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny,
    30 a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q-Z případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
    každé R2 a R3 je vodík; a
    35 Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenyiová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a každé G2, G , G a
    40 G5, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, ízopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina,
    45 nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH—CH=CH-, -OCH=CH- nebo -O-CHrO-, a 9- nebo 10-ělenný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které
    - 169 CZ 301987 B6 mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny; a každé G\ G4 a G5, které mohou být
    5 stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethy lová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  8. 8. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-1-y lethoxy, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxy,
    2- morfolinoethoxy, 3-rnorfolinopropoxy, 2-( 1, l-dioxotetrahydro-4H-l ,4—thiazin-4—yljethoxy,
    3- ( 1 ,l-dioxotetrahydro-4H-l,4—thiazin—4—yljpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidino15 propoxy, 2 <4-inethylpiperazin-l -yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S>-2(N-methylkarbamoyl) pyrrolidin-1 -yljethoxy, 2-[(2 S)-2-(N,N-d i methyl karbamoy l)pyrro lidi n1- ~yl]ethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy,
    2- methy Isu lfony lethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, 2-(2-methoxy ethoxy jethoxy, 2-(4—pyridytoxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy a 4-pyridylmethoxyskupina;
    a kde kterákoli skupina CH2 v substituentu R1, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxylovou skupinu na uvedené skupině CH2;
    skupina Q1 se vybere ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahy dropy ran-4-y loxy,
    25 2-pyrrolidín—l-ylethoxy, 3-pyrrolidin- 1-ylpropoxy, pyrrolidin—3-yloxy, N-methy lpyrrolidin3- yloxy, py rro I id i π-2-yl methoxy, 2-pyrrolidin-2-y lethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy,
    2- morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy,
    3- ( 1, l-dioxotetrahydro-4H-l ,4-thiazin-4—yljpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-piperidinyloxy, N-methylpiperidin-3-yloxy, 4_piperidinyloxy, N-methy ipiperidin30 4-yloxy, piperidin-3-y!methoxy, N-methylpiperidin-3-yImethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, Ν-methylpiperidÍn—4-yImethoxy, 2-(4—methylpiperazin-1 -yljethoxy, 3-(4—methyIpiperazin-1yljpropoxy, cyklobutyioxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina, a kde kterákoli skupina CH2 ve skupině Q’-Z-, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku
    35 případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
    a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Ql-Z- případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
    40 každé R2 a R3 je vodík; a
    Q2 je arylová skupina obecného vzorce la kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethy lová skupina, 45 kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a pyrrolidin-1 -ylová skupina, G2 je vodík, každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom,
    - 170 CZ 301987 B6 tri fluormethy lová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a G3 je vodík, nebo methoxyskupina, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH- -OCH=CH- nebo -O-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny a methoxyskupiny, a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, tri fluormethy lová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina a methoxyskupina;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  9. 9. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde m je 1 a Rl je skupina nacházející se v 7 poloze aje vybrána ze souboru, který tvoří methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-piperidin_4-ylethoxy, 2 -<N-methylpiperidin—f-yl)ethoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-( 1, l-dioxotetrahydro-4H-l ,4—thiazin-4-yl)ethoxy, 3-( l, l-dioxotetrahydro-4H1,4—thiazin—4—yljpropoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-yl propoxy, 2piperazin-1-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-( 4-methyl piperazin-1-y i jethoxy, 3-(4methyl piperazin-1 -yl)propoxy, 3-(4-kyanomethy lpiperazin-1 -y l)propoxy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrrolidin-l-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-l-y 1]ethoxy, 2-[(2S)2-(N,N~dimethylkarbamoyl)pyrrolidin_l~yl]ethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-y Imethoxy, 2~(4—pyridyloxyjethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3pyridy Imethoxy, 4-pyridy Imethoxy a 2-kyanopyríd-4-y Imethoxy skup i na, a kde kterákoli skupina CH2 v substituentu Rl, která Je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případné nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
    skupina Q’-Z-je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydropyran—4—yloxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, N-methylpyrroíidin-3-yloxy, 3-morfoíinopropoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4thiazin-4—yljpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 4-píperidinyloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4—ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-y Imethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina;
    každé R2 a R3 je vodík; a
    Q2 je arylová skupina obecného vzorce la kde G1 se vybere z chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a pyrrolidin—1-ylové skupiny, G2 je vodík, G3 se vybere z vodíku a chloru, G4 je methoxyskupina a G5 je vodík,
    - 171 CZ 301987 B6 nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce -O-CH=CH-, -O-CH=C(C1)- nebo -O-CH2-O-, a každé G ’ a GJ je vodík a G5 je vodík nebo chlor, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  10. 10. Chinazolinový derivát obecného vzorce 1, podle nároku 1, kde:
    m je 1 a skupina R? se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří methoxy, io ethoxy, propoxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, benzyloxy,
    2- pyrrolidin—1-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy,
    3- (4-hydroxypiperidin-l-yl)propoxy, 2-p i perid i n-4-y lethoxy, 2-(N-methy [piperidin—4-yl)ethoxy, 2-morťoÍÍnoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 3-(4-kyano15 methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrroiidin-l-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(Nmethyl kar bamoyljpy rrol idin-l-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N ,Ν-dimethylkarbamoy Opyrrolidin— 1yl]ethoxy, 3-methyIsulfonyIpropoxy, piperidin—4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-pyridyIoxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy a 4-pyridylmethoxyskupina;
    2ϋ skupina Q1 -Z-je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahy dropy ran—4-yloxy. 4—piperidinyloxy, N-methy lpiperidin~4—yloxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methy lpi perid in—4—ylmethoxy, cyklopentyloxy a eyklohexyloxyskupina;
    každé R2 a R3 je vodík; a
    Q~ je arylová skupina obecného vzorce la kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -Ό-CH2-O-, každé G3 a G4 je vodík a G5 je chlor;
    30 nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  11. 11. Chinazolinový derivát obecného vzorce Ϊ, podle nároku 1, kterým je:
    4-(2-chlor~5-methoxyanilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoxy)chinazoíin,
    4—(2-brom-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-^4-yloxy)chinazolm,
    35 4-(2-chlor~5-methoxyanilino)-7-methoxy-5~{N-methylpiperidin-4—yloxy )chinazolín,
    4-( 2-chlor-5-methoxy anilino)-7-[3-(4—methy lpiperazin-1-vl)propoxy]-5-tetrahydropyran—lyloxychinazolin,
    4—(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-{3-morfolinopropoxy}-5-tetrahydropyran-4—yloxychinazolin,
    4-(2-chlor-5—methoxyanilino)-7-[2-hydroxy-3-{4—methylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetra-to hydropyran—4—yloxychinazolin,
    4-t2 chlor-5-rnethoxyaniiino)-7-(2 hydroxy-3-ínorfolinopropoxy)-5- tetrahydropyran—4—yloxychinazolin,
    4-(2-chlor-5-methoxyaniIino>-7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydrofuran-3yloxychinazolin,
    - 172 CZ 301987 86
    4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-<3-morfolinopropoxy)-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolin, 4-(5-chIomaft-l-ylamino)-7-methoxy-5-<N-methylpiperidin-4-y loxy )ch inazo lin,
    4-(3—chlorbenzo furan-7-y lamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin^4-yloxy)chinazolin,
    7-benzy loxy- 4-<2-brom-5--metho\yan i 1 ino )-5-p i peridin—4-y loxy chinazolin, 4~(2-brom~5-methoxyanilino)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-piperidin-4-yloxychinazolin, 4-(2-brom~5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin, 4-42,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpíperidin~4-yloxy)chinazolin,
    4—(2,5-dimethoxyanilino)-7-methoxy-5-(N~methylpiperidin—4-y loxy )chinazolin,
    4-( 2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7~( 2-pyrrolidin-l-y lethoxy )-5-tetrahydropyran—4-y loxyio chinazolin,
    4-+2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2,4-dichlor-5-methoxy ani lino)-7-(2-morfol inoethoxy )-5-tetrahydropy ran—4-y loxychinazolin, l5 4-<2,4-dichlor-5-methoxyanilino)“7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran4-y loxy chinazolin,
    4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7~(2-pynOlidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran~4-yloxychinazolin,
    4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5~tetrahydropyran—4~yloxychinazolin, 20 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4yloxychinazolin,
    4-{2-brom-5-methoxyanilino)-7-(4-pyridyloxyethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-{2-[(2S}~2-(N,N-dimethy lkarbamoy l)pyrrolidin~l-yl]e thoxy}-5-tetrahy dropyran—4-y loxych inazo lin,
    25 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-{2-[(2S)-2~N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy}-5tetrahy dropy ran-4—yloxychinazolin,
    4-(2-brom~5-methoxyanilino)-7-(4-pyridy lmethoxy )-5-tetrahydropyran-4-y loxych inazo lin, 4—(5-methoxy-2-pyrrolidin-l-ylanilino)-7-[3-{4-methylptperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4—yloxychinazolin, a jo 4—(2-brom—5-methoxyanilino)-5-cyklopentyIoxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  12. 12. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kterým je: 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)35 chinazolin,
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolin, 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4—yloxychinazolin, 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin, 4-<6-chlor-2,3-mcthylen<lioxyanilino)-7-methoxy-5-ptperidin—k-ylmethoxychinazolin,
    40 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-<6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyaniltno>“7-[3<4-methylpiperazin-l-yl)propcixyj-5-tetrahydro45 pyran—4-y loxych inazolin,
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran—4—yloxychinazolin,
    - 173CZ 301987 B6
    4-(6-chfor-2,3-methylendioxyaniiino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4—(6-chlor-2.3-methylendioxyanilino)-7-[2-(4-pyridyloxy)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4—yloxychinazolín,
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-piperidin^4-ylmethoxy-5-tetrahydropyran-4—yloxychinazolin a
    4—(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)—7-{N-methylpiperidin--4—ylmethoxy)—5—tetrahydropy ran-4-y loxych i nazol i n;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Způsob přípravy chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) reakci ehinazolinu obecného vzorce II kde L je odštěpitelná skupina a Q1, Z, m, R1 a R2 mají jakýkoli význam definovaný v nároku 1, s výjimkou, že kterákoli skupina může být, pokud to je nezbytné chráněna, s anilinem obecného vzorce
    20 Q2NHR3 kde Q2 R3 mají jakékoli významy definované v nároku 1, s výjimkou, že kterákoli skupina může být, pokud to je nezbytné, chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní obvyklými způsoby;
    (b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Z je atom kyslíku, kondenzací alkoholu obecného vzorce
    Ο’-ΌΗ kde Q1 má jakýkoli význam uvedený v nároku 1, s výjimkou, že je-li to nezbytné, kterákoli funkční skupina je chráněna, s chinazolinem obecného vzorce IV
    - 174CZ 301987 B6 kde Rl, R2, R3 a Q2 mají význam uvedený v nároku 1, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní známými způsoby;
    (c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde m je 1 a R1 je skupina obecného vzorce Q3-Xkde Q3 je arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylová skupilo na se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a X1 je atom kyslíku, kondenzaci chinazolinového derivátu obecného vzorce VI (Ví), kde Ql, Z, R2, R3 a Q2 mají významy uvedené v nároku 1, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, pokud to je nezbytné, chráněna, s vhodným alkoholem, kde je kterákoli funkční skupina, pokud to je nezbytné, chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní obvyklými způsoby;
    (d) pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce l, kde R1 je hydroxyskupina, štěpení chinazolinového derivátu obecného vzorce i, kde R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ary Imethoxy skup i na;
    25 (e) pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce 1, kde Q1, Rl nebo Q2 obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu, štěpení odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde Q1, R! nebo R2 obsahuje chráněnou primární nebo sekundární aminoskupinu;
    (f) pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje alkoxyskupinu
    30 s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku, alkylací chinazolinového derivátu obecného vzorce 1, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje hydroxyskupinu nebo primární nebo sekundární skupinu, jak to je vhodné;
    35 (g) pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce 1, kde Q1, Rl nebo Q2 obsahuje aminohydroxydisubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, reakci sloučeniny obecného vzorce 1, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje epoxy-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s heterocykly lovou sloučeninou nebo s vhodným aminem;
    - 175 CZ 301987 B6 (h) reakci chínazolinu obecného vzorce VII kde L je odštěpiteíná skupina, jak je definováno v nároku I a m, R1, R2, R3 a Q2 mají jakékoli významy definované v nároku 1, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné,
    5 chráněna, se sloučeninou obecného vzorce q'zh kde Q1 a Z mají jakékoli významy definované v nároku 1 s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní obvyklými způsoby;
    io (i) pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce 1, kde Q1, R1 nebo R2 obsahuje aminosubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje halogen-substituovanou alkoxyskupinu s I až 6 atomy uhlíku, s heterocyklylovou sloučeninou nebo s vhodným aminem; a pokud se požaduje farmaceuticky přijatelná sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I, pak se tato sůl získá za použití známého postupu.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje chinazolinový
    20 derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je definováno v nároku 1 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  15. 15. Chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jak je definováno v nároku 1, pro použití v metodě léčby lidského nebo zvířecího těla terapií.
  16. 16. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno v nároku 1, při výrobě léčiva pro použití jako antíinvazivní činidlo při regulaci a/nebo léčbě pevných nádorů.
    jo
  17. 17. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kterým je:
    4-(6—chlor-2,3-methylendÍoxyan i Iino)-7-fluor-5-tetrahydropyran~4—y loxychinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  18. 18. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kterým je:
    35 4- {6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7 [2-(-4-methylpiperazm-l-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-\ loxychinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
CZ20023961A 2000-06-06 2001-06-01 Chinazolinové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje CZ301987B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00401581 2000-06-06
EP01400297 2001-02-07
EP01400565 2001-03-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023961A3 CZ20023961A3 (cs) 2003-03-12
CZ301987B6 true CZ301987B6 (cs) 2010-08-25

Family

ID=27223613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023961A CZ301987B6 (cs) 2000-06-06 2001-06-01 Chinazolinové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7049438B2 (cs)
EP (1) EP1292594B1 (cs)
JP (1) JP3774438B2 (cs)
KR (2) KR100807162B1 (cs)
CN (1) CN100345844C (cs)
AR (1) AR030937A1 (cs)
AT (1) ATE275145T1 (cs)
AU (2) AU2001260482B2 (cs)
BG (1) BG65836B1 (cs)
BR (1) BR0111335A (cs)
CA (1) CA2407371C (cs)
CO (1) CO5700751A2 (cs)
CZ (1) CZ301987B6 (cs)
DE (1) DE60105295T2 (cs)
DK (1) DK1292594T3 (cs)
EE (1) EE05481B1 (cs)
ES (1) ES2225545T3 (cs)
HK (1) HK1053115A1 (cs)
HU (1) HU229290B1 (cs)
IL (2) IL152754A0 (cs)
IS (1) IS2114B (cs)
MX (1) MXPA02011765A (cs)
MY (1) MY127369A (cs)
NO (1) NO324838B1 (cs)
NZ (1) NZ522204A (cs)
PL (1) PL210852B1 (cs)
PT (1) PT1292594E (cs)
SI (1) SI1292594T1 (cs)
SK (1) SK286748B6 (cs)
TW (1) TWI288748B (cs)
UA (1) UA73993C2 (cs)
WO (1) WO2001094341A1 (cs)

Families Citing this family (204)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100821446B1 (ko) 2000-08-21 2008-04-10 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
US6939866B2 (en) 2000-10-13 2005-09-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2004511479A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
AU2002245709A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
PT1370553E (pt) * 2001-03-23 2006-09-29 Bayer Corp Inibidores de rhoquinase
ES2312557T3 (es) 2001-04-19 2009-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
DE60215178T2 (de) 2001-07-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
KR20050042055A (ko) * 2001-11-03 2005-05-04 아스트라제네카 아베 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
AU2002365664A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
US7268230B2 (en) * 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
ATE429230T1 (de) 2002-07-09 2009-05-15 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7576074B2 (en) 2002-07-15 2009-08-18 Rice Kenneth D Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR0315756A (pt) * 2002-11-04 2005-09-06 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso do dito derivado ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e, método para produzir um efeito anti-invasivo pela detenção e/ou pelo tratamento de doença de tumor sólido em um animal de sangue quente necessitando de tal tratamento
AU2003290279A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2004056812A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
GB0307333D0 (en) * 2003-03-29 2003-05-07 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
MXPA06002964A (es) * 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005030140A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US7632840B2 (en) 2004-02-03 2009-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders
ES2374553T3 (es) 2004-05-06 2012-02-17 Warner-Lambert Company Llc 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas.
GB0412074D0 (en) 2004-05-29 2004-06-30 Astrazeneca Ab Combination product
EP1756088A1 (en) * 2004-06-04 2007-02-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases
UY29198A1 (es) * 2004-11-09 2006-05-31 Cancer Rec Tech Ltd Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones
EP1838712B8 (en) * 2004-12-14 2011-10-12 AstraZeneca AB Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
GB0427697D0 (en) * 2004-12-17 2005-01-19 Astrazeneca Ab Chemical process
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
CN1854130B (zh) * 2005-04-15 2011-04-20 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009517450A (ja) 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害薬としての４−アニリノ置換キナゾリン誘導体
JP2009517451A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ Ｅｒｂｂチロシンキナーゼの阻害剤として使用されるキナゾリン誘導体
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
US7858782B2 (en) 2006-12-15 2010-12-28 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2117544A4 (en) * 2006-12-19 2010-03-03 Univ Texas BIOMARKER FOR IDENTIFYING REACTIVATION OF STAT3 AFTER INHIBITION OF SRC
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
TWI453021B (zh) 2007-10-11 2014-09-21 Astrazeneca Ab 新穎蛋白質激酶ｂ抑制劑
MY150054A (en) 2007-10-29 2013-11-29 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
WO2009068906A2 (en) * 2007-11-26 2009-06-04 Astrazeneca Ab Combinations comprising zd4054 and a src family kinase inhibitor 172
EA019709B1 (ru) 2008-02-07 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
EP2303276B1 (en) 2008-05-13 2013-11-13 AstraZeneca AB Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US9256904B1 (en) 2008-08-14 2016-02-09 Experian Information Solutions, Inc. Multi-bureau credit file freeze and unfreeze
US20100069340A1 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Wyeth Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor
WO2010032060A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
CN101723906B (zh) * 2008-10-10 2011-09-28 山西仁源堂药业有限公司 一种化合物、含该化合物的药物组合物及制备方法和用途
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
EP2387563B2 (en) 2009-01-16 2022-04-27 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
AU2010212590B2 (en) 2009-02-10 2013-01-10 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
CN102573484B (zh) 2009-06-09 2015-07-01 加利福尼亚资本权益有限责任公司 苄基取代的三嗪衍生物及其治疗应用
CN102573480B (zh) 2009-06-09 2015-06-10 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
KR20120113709A (ko) 2009-11-18 2012-10-15 아스트라제네카 아베 벤조이미다졸 화합물 및 그의 용도
NZ628923A (en) 2009-11-24 2016-02-26 Medimmune Ltd Targeted binding agents against b7-h1
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
WO2011085641A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP2013517321A (ja) 2010-01-19 2013-05-16 アストラゼネカ アクチボラグ ピラジン誘導体
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
WO2012067268A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
EA024026B1 (ru) 2010-11-25 2016-08-31 Рациофарм Гмбх Новые соли и полиморфные формы афатиниба
EP3453714B1 (en) 2011-02-02 2020-11-04 Suzhou Neupharma Co., Ltd Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof
AU2012216893B2 (en) 2011-02-17 2016-08-11 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited FAK inhibitors
AU2012216894B2 (en) 2011-02-17 2016-07-14 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective FAK inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
CN103702990B (zh) 2011-07-27 2015-09-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
CN107245056A (zh) 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
EP3332785B1 (en) 2011-09-14 2020-05-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2757885B1 (en) 2011-09-21 2017-03-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
EP3453713B1 (en) 2012-04-29 2021-09-08 Neupharma, Inc. Bufadienolide compounds substituted in position 3 by an amine group for use in the treatment of cancer
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
WO2014026243A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
CN104812389B (zh) 2012-09-24 2020-07-17 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2656593C2 (ru) 2013-01-31 2018-06-06 Неомед Инститьют Соединения имидазопиридина, полезные при лечении состояния, связанного с активностью p2x3 и/или p2x2/3
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
EP3763710A1 (en) 2013-02-20 2021-01-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
CN111285813A (zh) 2013-08-23 2020-06-16 润新生物公司 化学实体、组合物和方法
WO2015066482A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN105916506B (zh) 2013-11-20 2020-01-07 圣诺康生命科学公司 作为tam家族激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108064274A (zh) 2014-07-30 2018-05-22 耶达研究及发展有限公司 用于培养多能干细胞的培养基
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
WO2016130897A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Yu Paul B Methods and compositions for the treatment or prevention of abnormal bone formation in a soft tissue
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
CA2994023A1 (en) 2015-08-04 2017-02-02 University Of South Australia N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
AU2017221268B2 (en) 2016-02-15 2024-02-15 Astrazeneca Ab Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib
WO2017178845A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
KR101706346B1 (ko) 2016-06-09 2017-03-13 서동균 건축물의 외벽 마감재 고정장치
EP4006035B1 (en) 2016-08-15 2023-11-22 Neupharma, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN109688818A (zh) 2016-09-08 2019-04-26 卡拉制药公司 治疗化合物的晶型及其用途
CN110036006B (zh) 2016-09-22 2022-12-13 癌症研究科技有限公司 嘧啶酮衍生物的制备和用途
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US10287253B2 (en) 2016-12-05 2019-05-14 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
JP7113528B2 (ja) 2017-02-01 2022-08-05 オーセントラ セラピュティクス ピーティーワイ エルティーディー 治療薬としてのＮ－シクロアルキル／ヘテロシクロアルキル－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン）ピリミジン－２－アミン誘導体
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2018215798A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
WO2019007447A1 (en) 2017-07-05 2019-01-10 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited MULTIFUNCTIONAL CONJUGATES
CA3070903A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
CN107987064A (zh) * 2017-12-30 2018-05-04 王兆举 一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法
CN107814793A (zh) * 2017-12-30 2018-03-20 胡张艳 一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼及其中间体的制备方法
US11325900B2 (en) 2018-01-15 2022-05-10 Aucentra Holdings Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
KR20200143361A (ko) 2018-02-08 2020-12-23 뉴파마, 인크. 특정 화학 물질, 조성물, 및 방법
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
CN110357858B (zh) 2018-04-09 2022-02-18 威尚（上海）生物医药有限公司 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
WO2019196622A1 (zh) * 2018-04-09 2019-10-17 威尚（上海）生物医药有限公司 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
BR112020020832A2 (pt) 2018-04-13 2021-01-19 Cancer Research Technology Limited Inibidores de bcl6
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
TW202003475A (zh) 2018-06-04 2020-01-16 美商亞博創新醫藥有限公司 含酸性基團之嘧啶化合物
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3914698A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Yeda Research and Development Co. Ltd Culture media for pluripotent stem cells
CN113811296A (zh) 2019-02-27 2021-12-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 用src激酶抑制剂治疗纤维化疾病或病症或间质性肺病的方法
WO2020201773A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
JP2022545930A (ja) 2019-08-31 2022-11-01 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法
MX2022003276A (es) 2019-09-20 2022-04-11 Ideaya Biosciences Inc Derivados de indol e indazol sulfonamido sustituidos en la posicion 4 como inhibidores de parg.
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN115151540A (zh) 2019-12-02 2022-10-04 风暴治疗有限公司 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202008201D0 (en) 2020-06-01 2020-07-15 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
IL308518A (en) 2021-05-17 2024-01-01 Hk Inno N Corp History of benzamide, a method for their preparation and a pharmaceutical preparation for use in the prevention or treatment of cancer containing them as an active ingredient
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023057389A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
WO2023218201A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Cancer Research Technology Limited Ikk inhibitors
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0566226A1 (en) * 1992-01-20 1993-10-20 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1998013354A1 (en) * 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5962458A (en) * 1995-12-18 1999-10-05 Zeneca Limited Substituted quinazolines
WO1999061428A1 (en) * 1998-05-28 1999-12-02 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
EP0584222B1 (en) 1991-05-10 1997-10-08 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
KR100225721B1 (ko) 1994-02-23 1999-10-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 4-헤테로사이클릴-치환된 퀴나졸린 유도체, 이들의 제조 방법 및항암제로서의 용도
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996030347A1 (en) 1995-03-30 1996-10-03 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
BR9910025A (pt) * 1998-04-29 2000-12-26 Pfizer Prod Inc Mesilato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietóxi)-4-quinazo linamina desidratado e monoidratado
CA2337999A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
HUP0103386A3 (en) 1998-08-21 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect
PT1117653E (pt) 1998-10-01 2003-06-30 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina e quinazolina e sua utilizacao como inibidores de doencas mediadas pela citosina
WO2000021955A1 (en) 1998-10-08 2000-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GEP20032997B (en) * 1998-11-19 2003-06-25 Warner Lambert Co N-[4-(3-Chloro-4-Fluoro-Phenylamino)-7-(3-Morpholin-4-Yl-Propoxy)-Quinazolin-6-Yl]-crylamide, as an Irreversible Inhibitor of Tyrosine Kinases
PT1154774E (pt) 1999-02-10 2005-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de angiogenese
PL351619A1 (en) 1999-02-27 2003-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6411963B1 (en) * 1999-07-09 2002-06-25 Junot Systems, Inc. External system interface method and system
KR20020032608A (ko) 1999-09-21 2002-05-03 다비드 에 질레스 퀴나졸린 화합물 및 이를 함유하는 제약 조성물
DE60043349D1 (de) 1999-09-21 2009-12-31 Astrazeneca Ab Chinazolin-derivate und ihre verwendung als arzneimittel
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2267748T3 (es) 2000-04-07 2007-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
KR100821446B1 (ko) 2000-08-21 2008-04-10 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0566226A1 (en) * 1992-01-20 1993-10-20 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
US5962458A (en) * 1995-12-18 1999-10-05 Zeneca Limited Substituted quinazolines
WO1998013354A1 (en) * 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1999061428A1 (en) * 1998-05-28 1999-12-02 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor

Also Published As

Publication number Publication date
EP1292594B1 (en) 2004-09-01
BG65836B1 (bg) 2010-02-26
ATE275145T1 (de) 2004-09-15
CA2407371A1 (en) 2001-12-13
MY127369A (en) 2006-11-30
HU229290B1 (en) 2013-10-28
DK1292594T3 (da) 2004-12-06
US20100280042A1 (en) 2010-11-04
EP1292594A1 (en) 2003-03-19
NO20025792L (no) 2002-12-02
CN100345844C (zh) 2007-10-31
AU2001260482B2 (en) 2005-06-09
US20060258642A1 (en) 2006-11-16
UA73993C2 (uk) 2005-10-17
CN1434821A (zh) 2003-08-06
ES2225545T3 (es) 2005-03-16
HUP0301046A3 (en) 2008-12-29
IS6647A (is) 2002-12-02
PL210852B1 (pl) 2012-03-30
DE60105295D1 (de) 2004-10-07
MXPA02011765A (es) 2003-04-10
BG107332A (bg) 2003-07-31
US20040214841A1 (en) 2004-10-28
NZ522204A (en) 2004-07-30
KR20030007859A (ko) 2003-01-23
PL360745A1 (en) 2004-09-20
IS2114B (is) 2006-06-15
SK286748B6 (sk) 2009-04-06
KR100807162B1 (ko) 2008-02-27
IL152754A0 (en) 2003-06-24
CZ20023961A3 (cs) 2003-03-12
SK17022002A3 (sk) 2003-05-02
US7696214B2 (en) 2010-04-13
DE60105295T2 (de) 2005-09-15
HK1053115A1 (en) 2003-10-10
US7049438B2 (en) 2006-05-23
SI1292594T1 (en) 2005-02-28
AU6048201A (en) 2001-12-17
TWI288748B (en) 2007-10-21
PT1292594E (pt) 2004-12-31
CO5700751A2 (es) 2006-11-30
CA2407371C (en) 2009-10-20
KR20080015055A (ko) 2008-02-15
NO324838B1 (no) 2007-12-17
IL152754A (en) 2010-05-31
WO2001094341A1 (en) 2001-12-13
AR030937A1 (es) 2003-09-03
JP2003535859A (ja) 2003-12-02
JP3774438B2 (ja) 2006-05-17
WO2001094341A9 (en) 2003-04-17
EE200200673A (et) 2004-06-15
NO20025792D0 (no) 2002-12-02
BR0111335A (pt) 2003-06-10
HUP0301046A2 (hu) 2003-08-28
EE05481B1 (et) 2011-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001260482B2 (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours
CA2419301C (en) Quinazoline derivatives
US6849625B2 (en) Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
US7501516B2 (en) Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
AU2001278609A1 (en) Quinazoline derivatives
AU2001260482A1 (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours
US6939866B2 (en) Quinazoline derivatives
WO2002085895A1 (en) Quinazoline derivatives
WO2003048159A1 (en) Quinoline derivatives
WO2003047584A1 (en) Quinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160601