PL210852B1 - 4-(6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina, jej kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie - Google Patents

4-(6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina, jej kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL210852B1
PL210852B1 PL360745A PL36074501A PL210852B1 PL 210852 B1 PL210852 B1 PL 210852B1 PL 360745 A PL360745 A PL 360745A PL 36074501 A PL36074501 A PL 36074501A PL 210852 B1 PL210852 B1 PL 210852B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mixture
stirred
ambient temperature
nmr spectrum
methoxy
Prior art date
Application number
PL360745A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360745A1 (pl
Inventor
Laurent Francois Andre Hennequin
Patrick Ple
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27223613&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL210852(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL360745A1 publication Critical patent/PL360745A1/pl
Publication of PL210852B1 publication Critical patent/PL210852B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 360745 (22) Data zgłoszenia: 01.06.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
01.06.2001, PCT/GB01/002424 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
13.12.2001, WO01/94341 (11) 210852 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 405/14 (2006.01) C07D 239/94 (2006.01) C07D 317/66 (2006.01) C07D 309/04 (2006.01) C07D 295/092 (2006.01) A61K 31/517 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy
4-(6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-5(54) -tetrahydropiran-4-yloksychinazolina, jej kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie
(30) Pierwszeństwo: (73) Uprawniony z patentu:
06.06.2000, EP, 00401581.4 ASTRAZENECA AB, Sodertalje, SE
07.02.2001, EP, 01400297.6
05.03.2001, EP, 01400565.6
(72) Twórca(y) wynalazku:
LAURENT FRANCOIS ANDRE HENNEQUIN,
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Reims, FR
20.09.2004 BUP 19/04 PATRICK PLE, Reims, FR
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: (74) Pełnomocnik:
30.03.2012 WUP 03/12 rzecz. pat. Krzysztof Bolesław Kiciak
PL 210 852 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna chinazoliny, 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, jej kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie. Związek ten posiada aktywność przeciwnowotworową i jest przydatny do leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
Wiele z bieżących reżimów leczenia chorób rozrostowych komórek, takich jak łuszczyca i rak, wykorzystuje związki które hamują syntezę DNA. Takie związki są ogólnie toksyczne dla komórek, ale ich działanie toksyczne na gwałtownie dzielące się komórki, takie jak komórki nowotworowe, może być korzystne. Alternatywne podejścia do środków przeciwnowotworowych, które działają przez inne mechanizmy niż hamowanie syntezy DNA, mają możliwość wykazywania zwiększonej selektywności działania.
W ostatnich latach odkryto, że komórka może zrakowacieć wskutek transformacji części jej DNA w onkogen, tj. gen, który, przy aktywacji, prowadzi do tworzenia komórek nowotworów złośliwych (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Kilka takich onkogenów przyczynia się do wytwarzania peptydów, które są receptorami czynników wzrostowych. Aktywacja kompleksu czynnik wzrostowy-receptor z kolei prowadzi do zwię kszenia rozrostu komórek. Wiadomo, na przykł ad, ż e kilka onkogenów koduje enzymy kinazy tyrozynowej i że pewne receptory czynników wzrostowych stanowią także enzymy kinaz tyrozynowych (Yarden i in., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen i in., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, rozdz. 13). Z takich onkogenów wirusowych wywodziła się pierwsza grupa zidentyfikowanych kinaz tyrozynowych, na przykład kinaza tyrozynowa pp60v-Src (znana inaczej jako v-Src), i odpowiednie kinazy tyrozynowe w normalnych komórkach, na przykład kinaza tyrozynowa pp60c-Src (znana inaczej jak c-Src).
W przenoszeniu sygnałów biochemicznych, które inicjują replikację komórek, ważne są receptorowe kinazy tyrozynowe. Są to duże enzymy, które sięgają błony komórkowej i posiadają zewnątrzkomórkową domenę wiążącą czynniki wzrostowe, takie jak naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), oraz część wewnątrzkomórkową, która działa jako kinaza, fosforylując tyrozynowe reszty aminokwasów w białkach, a stąd wpływając na proliferację komórki. Znane są rozmaite klasy receptorowych kinaz tyrozynowych (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) oparte na rodzinach czynników wzrostowych, które wiążą się z różnymi receptorowymi kinazami tyrozynowymi. Klasyfikacja obejmuje receptorowe kinazy tyrozynowe klasy I obejmujące rodzinę receptorowych kinaz tyrozynowych EGF, takich jak receptory EGF, TGFa, Neu i erbB, receptorowe kinazy tyrozynowe klasy II obejmujące rodzinę insuliny receptorowych kinaz tyrozynowych takich jak receptory insuliny i IGFI oraz receptor związany z insuliną (IRR) i receptorowe kinazy tyrozynowe klasy III obejmujące rodzinę receptorowych kinaz tyrozynowych płytkowego czynnika wzrostu (PDGF), takich jak receptory PDGFa, PDGFe i czynnika stymulowania kolonii 1 (CSF1).
Wiadomo także, że pewne kinazy tyrozynowe należą do klasy niereceptorowych kinaz tyrozynowych, które są ulokowane wewnątrz komórki i są zaangażowane w przekazywanie sygnałów biochemicznych, takich jak te, które wpływają na ruchliwość, rozsiewanie i inwazyjność komórek nowotworowych, i z kolei wzrost nowotworu przerzutowego (Ullrich i in., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen i in., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell i in., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen i in., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge i in., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger i in., Cell 1996, 84, 359-369, Hanks i in., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons i in., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown i in., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 i Schlaepfer i in., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478). Znane są rozmaite klasy niereceptorowych kinaz tyrozynowych, w tym rodzina Src taka jak kinazy tyrozynowe Src, Lyn, Fyn i Yes, rodzina Abl taka jak Abl i Arg oraz rodzina Jak taka jak Jak 1 i Tyk 2.
Wiadomo, że w normalnych komórkach niereceptorowe kinazy tyrozynowe rodziny Src są wysoce regulowane i pod nieobecność bodźca zewnątrzkomórkowego są utrzymywane w konformacji nieaktywnej. Jednak, niektóre z członków rodziny Src, na przykład kinaza tyrozynowa c-Src, często są znacznie aktywowane (w porównaniu z normalnymi poziomami w komórce) w pospolitych rakach ludzkich takich jak rak przewodu pokarmowego, na przykład rak okrężnicy, odbytu i żołądka (Cartwright i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 oraz Mao i in., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), i rak sutka (Muthuswamy i in., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810). Rodzina Src niereceptorowych kinaz tyrozynowych została także zlokalizowana w innych pospolitych rakach ludzkich takich jak raki niedrobnokomórkowe płuca (NSCLCs), w tym gruczolakoraki i rak komórek płaskich nabłonka płuca (MazuPL 210 852 B1 renko i in., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7), rak pęcherza (Fanning i in., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62), rak przełyku (Jankowski i in., Gut, 1992, 33,1033-8), rak prostaty, rak jajnika (Wiener i in., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) i rak trzustki (Lutz i in., Biochem, and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8). Zważywszy, że testuje się obecność rodziny Src niereceptorowych kinaz tyrozynowych w dalszych ludzkich tkankach nowotworowych, należy oczekiwać, że stwierdzona zostanie jej powszechna prewalencja.
Dalej wiadomo, że główna rola niereceptorowej kinazy tyrozynowej c-Src polega na regulowaniu składania kompleksów adhezji ogniskowej przez oddziaływanie z szeregiem białek cytoplazmatycznych, w tym, na przykład, paksyliną i kinazą adhezji ogniskowej. Ponadto c-Src jest sprzężona ze szlakami sygnałowymi, które regulują cytoszkielet aktynowy, który umożliwia ruchliwość komórki. Podobnie, ważne role odgrywają niereceptorowe kinazy tyrozynowe c-Src, c-Yes i c-Fyn w przekazywaniu sygnału za pośrednictwem integryny i w zrywaniu połączeń komórka-komórka zależnych od cadheryny (Owens i in., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 oraz Klinghoffer i in., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). Ruchliwość komórek jest koniecznie potrzebna dla postępu nowotworu zlokalizowanego do przejścia przez etapy rozsiewania do krwiobiegu, naciekania innych tkanek i inicjacji wzrostu nowotworu przerzutowego. Na przykład, przy postępie nowotworu okrężnicy od zlokalizowanego do rozsianego, naciekającą chorobę przerzutową skorelowano z aktywnością niereceptorowej kinazy tyrozynowej c-Src (Brunton i in., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham i in., EMBO J., 1998, 17, 81-92 oraz Verbeek i in., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537).
Zgodnie z tym uznano, że inhibitor takich niereceptorowych kinaz tyrozynowych powinien być cenny jako selektywny inhibitor ruchliwości komórek nowotworowych i jako selektywny inhibitor rozsiewania i inwazyjności ssaczych komórek rakowych, prowadząc do hamowania wzrostu nowotworu przerzutowego. W szczególności inhibitor takich niereceptorowych kinaz tyrozynowych powinien być cenny jako środek przeciw naciekaniu do stosowania przy powstrzymywaniu lub leczeniu nowotworów litych.
Twórcy wynalazku stwierdzili niespodziewanie, że pewna pochodna chinazoliny posiada mocną aktywność przeciwnowotworową. Nie chcąc zakładać, że posiada ona aktywność farmakologiczną tylko dzięki wpływowi na jeden proces biologiczny, uważa się, że zapewnia działanie przeciwnowotworowe drogą hamowania jednej lub więcej niereceptorowych tyrozynospecyficznych kinaz białkowych, które są zaangażowane w etapach przekazywania sygnałów, które prowadzą do inwazyjności i zdolności do migracji przerzutowych komórek nowotworowych. W szczególności, uważa się, że pochodna chinazoliny według wynalazku zapewnia działanie przeciwnowotworowe drogą hamowania rodziny Src niereceptorowych kinaz tyrozynowych, na przykład przez hamowanie jednej lub więcej spośród c-Src, c-Yes i c-Fyn.
Wiadomo także, że enzym niereceptorowej kinazy tyrozynowej c-Src jest zaangażowany w regulacji resorpcji kości przez osteoklasty (Soriano i in., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce i in., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda i in., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795 oraz Missbach i in., Bone, 1999, 24, 437-49). Inhibitor niereceptorowej kinazy tyrozynowej c-Src jest zatem cenny przy prewencji i leczeniu chorób kości takich jak osteoporoza, choroba Pageta, choroba przerzutowa w koś ci i hiperkalcemia wywoł ana nowotworem.
Pochodna chinazoliny według niniejszego wynalazku jest także przydatna przy hamowaniu nieregulowanego rozrostu komórkowego, który bierze się z rozmaitych chorób niezłośliwych takich jak choroby zapalne (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów i choroba zapalna jelita), choroby zwłóknieniowe (na przykład marskość wątroby i zwłóknienie płuca), zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie rozsiane, łuszczyca, odczyny nadwrażliwości skóry, choroby naczyń krwionośnych (na przykład miażdżyca tętnic i nawrót zwężenia), astma alergiczna, cukrzyca insulinozależna, retynopatia cukrzycowa i nefropatia cukrzycowa.
Ogólnie pochodna chinazoliny według niniejszego wynalazku posiada mocną aktywność hamującą przeciw rodzinie Src niereceptorowych kinaz tyrozynowych, na przykład przez hamowanie c-Src i/lub c-Yes, podczas gdy posiada mniej mocną aktywność hamującą przeciw innym enzymom kinaz tyrozynowych takich jak receptorowe kinazy tyrozynowe, na przykład receptorowa kinaza tyrozynowa EGF i/lub receptorowa kinaza tyrozynowa VEGF. Ponadto, posiada ona zasadniczo lepszą moc przeciw rodzinie Src niereceptorowych kinaz tyrozynowych, na przykład c-Src i/lub c-Yes, niż przeciw receptorowej kinazie tyrozynowej EGF lub receptorowej kinazie tyrozynowej VEGF. Posiada ona moc przeciw rodzinie Src niereceptorowych kinaz tyrozynowych, na przykład c-Src i/lub c-Yes, dostateczną, żeby można ją było stosować w ilości dostatecznej do hamowania, na przykład, c-Src i/lub
PL 210 852 B1 c-Yes, podczas gdy wykazuje małą aktywność przeciw receptorowej kinazie tyrozynowej EGF lub receptorowej kinazie tyrozynowej VEGF.
W pierwszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny, którą stanowi 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. W dalszej części opisu ten związek będzie określany jako pochodna chinazoliny.
Przydatną farmaceutycznie dopuszczalną sól pochodnej chinazoliny według wynalazku stanowi, na przykład, sól addycyjna z kwasem tej pochodnej chinazoliny, na przykład sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym, takim jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy.
Pochodną chinazoliny według wynalazku, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, można wytworzyć dowolnym sposobem znanym jako przydatny do wytwarzania związków chemicznie pokrewnych. Niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać normalnymi procedurami chemii organicznej. Wytwarzanie takich materiałów wyjściowych jest opisane w załączonych przykładach. Alternatywnie, niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać procedurami analogicznymi do zilustrowanych, co leży w zakresie zwykłych umiejętności chemika organika.
Stosowane w syntezie grupy zabezpieczające można w ogólności wybrać spośród dowolnych grup opisanych w literaturze lub znanych specjaliście chemikowi jako właściwe dla zabezpieczania grupy, o którą chodzi, i można wprowadzać konwencjonalnymi sposobami. Grupy zabezpieczające można usuwać dowolnym dogodnym sposobem, jaki jest opisany w literaturze lub znany specjaliście chemikowi jako właściwy dla usuwania grupy zabezpieczającej, o którą chodzi, przy czym takie sposoby wybiera się tak, żeby uzyskać usunięcie grupy zabezpieczającej przy najmniejszym zaburzeniu dla pozostałych grup w cząsteczce.
Grupą zabezpieczającą grupę karboksylową może być reszta tworzącego ester alkoholu alifatycznego lub aryloalifatycznego lub tworzącego ester silanolu (przy czym wspomniany alkohol lub silanol korzystnie zawiera 1-20 atomów węgla). Przykłady grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują grupy (1-12C)alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym (na przykład grupę izopropylową, i tert-butylową); grupy niższe alkoksylo-niższe alkilowe (na przykład grupę metoksymetylową, etoksymetylową i izobutoksymetylową); grupy niższe acyloksy-niższe alkilowe, (na przykład grupę acetoksymetylową, propionyloksymetylową, butyryloksymetylową i piwaloiloksymetylową); grupy niższe alkoksykarbonyloksy-niższe alkilowe (na przykład grupę 1-metoksykarbonyloksyetylową i 1-etoksykarbonyloksyetylową ); grupy arylo-niż sze alkilowe (na przykł ad grupę benzylową , 4-metoksybenzylową, 2-nitrobenzylową, 4-nitrobenzylową, benzhydrylową i ftalidylową); grupy tri(niższe alkilo)sililowe (na przykład grupę trimetylosililową i tert-butylodimetylosililową); grupy tri-(niższe alkilo)sililo-niższe alkilowe (na przykład grupę trimetylosililoetylową); i grupy (2-6C)alkenylowe (na przykład grupę allilową). Sposoby szczególnie odpowiednie dla usuwania grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują na przykład rozszczepianie katalizowane kwasem, zasadą, metalem lub enzymatycznie.
Przykłady grup zabezpieczających grupę hydroksylową obejmują grupy niższe alkilowe (na przykład grupę tert-butylową), grupy niższe alkenylowe (na przykład grupę allilową); grupy niższe alkanoilowe (na przykład grupę acetylową); grupy niższe alkoksykarbonylowe (na przykład grupę tert-butoksykarbonylową); grupy niższe alkenyloksykarbonylowe (na przykład grupę alliloksykarbonylową); grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (na przykład grupę benzyloksykarbonylową, 4-metoksybenzyloksykarbonylową, 2-nitrobenzyloksykarbonylową i 4-nitrobenzyloksykarbonylową); grupy tri(niższe alkilo)sililowe (na przykład grupę trimetylosililową i tert-butylodimetylosililową) i grupy arylo-niższe alkilowe (na przykład grupę benzylową).
Przykłady grup zabezpieczających grupę aminową obejmują grupę formylową, grupy arylo-niższe alkilowe (na przykład grupę benzylową i podstawioną benzylową, grupę 4-metoksybenzylową, 2-nitrobenzylową i 2,4-dimetoksybenzylową, i trifenylometylową); grupy di-4-anizylometylową i furylometylową; grupy niższe alkoksykarbonylowe (na przykład grupę tert-butoksykarbonylową); niższą grupę alkenyloksykarbonylową (na przykład grupę alliloksykarbonylową); grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (na przykład grupę benzyloksykarbonylową, 4-metoksybenzyloksykarbonylową, 2-nitrobenzyloksykarbonylową i 4-nitrobenzyloksykarbonylową); grupy trialkilosililowe (na przykład grupę trimetylosililową i tert-butylodimetylosililową); grupy alkilidenowe (na przykład grupę metylidenową) oraz grupy benzylidenowe i podstawione benzylidenowe.
PL 210 852 B1
Sposoby odpowiednie dla usuwania grup zabezpieczających grupę hydroksylową i aminową obejmują, na przykład, hydrolizę katalizowaną kwasem, zasadą, metalem lub enzymatycznie dla grup takich jak grupa 2-nitrobenzyloksykarbonylowa, uwodornienie dla grup takich jak grupa benzylowa i fotolitycznie dla grup takich jak grupa 2-nitrobenzyloksykarbonylowa.
Czytelnika odsyła się do publikacji J. March, Advanced Organic Chemistry, wyd. 4, wydawca John Wiley & Sons 1992, dla ogólnej orientacji co do warunków reakcji i reagentów oraz do publikacji T. Greene i in.. Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 2, również wydawca John Wiley & Sons, dla ogólnej orientacji co do grup zabezpieczających.
Gdy potrzebna jest farmaceutycznie dopuszczalna sól pochodnej chinazoliny według wynalazku, na przykład sól addycyjna z kwasem, to można ją otrzymać, na przykład, przez reakcję wspomnianej pochodnej chinazoliny z odpowiednim kwasem przy użyciu konwencjonalnej procedury.
Oznaczenia biologiczne
Następujące oznaczenia można stosować do mierzenia działania związków testowych jako inhibitorów kinaz tyrozynowych c-Src, jako inhibitorów in vitro proliferacji komórek fibroblastów transfekowanych c-Src, jako inhibitorów in vitro migracji komórek nowotworu płuca człowieka A54 9 i jako inhibitorów in vivo wzrostu w nagich myszach heteroprzeszczepów tkanki A549, (a) Oznaczenie enzymatyczne in vitro
Zdolność związków testowych do hamowania fosforylacji substratu polipeptydowego zawierającego tyrozynę przez enzym kinazę c-Src oceniano przy użyciu konwencjonalnego oznaczenia ELISA.
Roztwór substratu [100 μΐ roztworu 20 μg/ml poliaminokwasu Poli(Glu, Tyr) 4:1 (nr katalogowy Sigma P0275) w solance zbuforowanej fosforanem (PBS) zawierającej 0,2 mg/ml azydku sodu] dodano do każdej studzienki szeregu płytek immunologicznych Nunc o 96 studzienkach (nr katalogowy 439454) i płytki uszczelniono i przechowywano w temperaturze 4°C przez 16 godzin. Odrzucono nadmiar roztworu substratu i do każdej powleczonej substratem studzienki testowej przeniesiono porcje albuminy surowicy wołowej (PSA; 150 μl 5% roztworu w PBS) i inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia w celu zablokowania wiązania niespecyficznego. Studzienki płytek testowych przemyto kolejno PBS zawierającą 0,05% obj. Tween 20 (PBST) i buforem Hepes pH 7,4 (50 mM, 300 μl/studzienkę) przed odciśnięciem do sucha.
Każdy związek testowy rozpuszczano w dimetylosulfotlenku i rozcieńczano wodą destylowaną, otrzymując szereg rozcieńczeń (od 100 μM do 0,001 μM). Porcje (25 μθ każdego rozcieńczenia związku testowego przeniesiono do studzienek w przemytych płytkach testowych. Całkowite studzienki kontrolne zawierały zamiast związku rozcieńczony DMSO. Porcje (25 μθ wodnego roztworu chlorku magnezu (80 mM) zawierającego adenozyno-5'-trifosforan (ATP; 40 μM) dodano do wszystkich studzienek testowych oprócz ślepych studzienek kontrolnych, które zawierały chlorek magnezu bez ATP.
Aktywną ludzką kinazę c-Src (enzym rekombinacyjny wyrażany w komórkach owadzich Sf9; otrzymany z firmy Upstate Biotechnology Inc., produkt 14-117) bezpośrednio przed użyciem rozcieńczono w proporcji 1:10000 rozcieńczalnikiem enzymu, który zawierał 100 mM buforu Hepes pH 7,4, 0,2 mM ortowanadanu sodu, 2 mM ditiotreitu i 0,02% BSA. Dla zapoczątkowania reakcji do każdej studzienki dodano porcje (50 μ!) świeżo rozcieńczonego enzymu i płytki inkubowano w temperaturze otoczenia przez 20 minut. Supernatant w każdej studzience odrzucono i studzienki przemyto dwukrotnie PBST. Mysie przeciwciało IgG anty-fosfotyrozynowe (Upstate Biotechnology Inc., produkt 05-321; 100 μθ rozcieńczono w proporcji 1:6000 przy użyciu PBST zawierającego 0,5% wag./obj. BSA i dodano do każdej studzienki. Płytki inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, Supernatant odrzucono i każdą studzienkę przemyto PBST (x 4), Połączone z peroksydazą chrzanu (HRP) owcze przeciwciało Ig anty-mysie (Amersham, nr katalogowy NXA 931; 100 μθ rozcieńczono w proporcji 1:500 przy użyciu PBST zawierającego 0,5% wag./obj. BSA i dodano do każdej studzienki. Płytki inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Supernatant odrzucono i studzienki przemyto PBST (x 4).
Kapsułkę PCSB (Sigma, nr katalogowy P4922) rozpuszczono w wodzie destylowanej (100 ml), otrzymując bufor fosforanowo-cytrynianowy pH 5 (50 mM) zawierający 0,03% nadboranu sodu. Porcję (50 ml) tego buforu zmieszano z tabletką 50 mg kwasu 2,2'-azynobis(3-etylobenzotiazolino-6-sulfonowego) (ABTS; Boehringer, nr katalogowy 1204 521). Do każdej studzienki dodano porcje (100 μθ otrzymanego roztworu. Płytki inkubowano przez 20 do 60 minut w temperaturze otoczenia, aż do momentu, kiedy wartość gęstości optycznej całkowitych studzienek kontrolnych, zmierzona przy 405 nm przy użyciu spektrofotometru do odczytu płytek, wynosiła w przybliżeniu 1,0. Ślepe (bez ATP) i cał6
PL 210 852 B1 kowite (bez związku) wartości kontrolne stosowano do określenia zakresu rozcieńczeń związku testowego, który dawał 50% hamowania aktywności enzymu.
(b) Oznaczenie in vitro rozrostu fibroblastów NIH 3T3 (c-src 3T3) transfekowanych c-Src
To oznaczenie określało zdolność związku testowego do hamowania rozrostu komórek fibroblastów mysich 3T3 z National Institute of Health (NIH), które zostały trwale transfekowane aktywującym mutantem (Y530F) ludzkiej c-Src.
Stosując procedurę podobną do opisanej w publikacji Shalloway i in. Cell, 1987, 49, 65-73, komórki NIH 3T3 transfekowano aktywującym mutantem (Y530F) ludzkiej c-Src.
Otrzymane komórki c-Src 3T3 typowo posiewano w ilości 1,5 x 104 komórek na studzienkę do przezroczystych płytek testowych o 96 studzienkach potraktowanych hodowlą tkankową (Costar), z których każda zawierała pożywkę testową zawierającą zmodyfikowaną przez Dulbecco pożywkę Eagle'a (DMEM; Sigma) plus 0,5% cielęcej surowicy płodowej (FCS), 2 mM glutaminy, 100 jednostek/ml penicyliny i 0,1 mg/ml streptomycyny w 0,9% wodnym roztworze chlorku sodu. Płytki inkubowano przez noc w temperaturze 37°C w nawilżonym inkubatorze (7,5% CO2 : 95% powietrza).
Związki testowe rozpuszczano w DMSO, otrzymując roztwór podstawowy 10 mM. Porcje roztworu podstawowego rozcieńczano opisaną wyżej pożywką DMEM i dodawano do odpowiednich studzienek. Wykonywano rozcieńczenia seryjne, otrzymując zakres stężeń testowych. Na każdej płytce zawarto studzienki kontrolne, do których nie dodano związku testowego. Płytki inkubowano przez noc w temperaturze 37°C w nawilż onym inkubatorze (7,5% CO2 : 95% powietrza).
Odczynnik znakujący BrdU (Boehringer Mannheim, nr katalogowy 647 229) rozcieńczono w proporcji 1:100 w poż ywce DMEM zawierają cej 0,5% FCS i do każ dej studzienki dodano porcje (20 μΐ), otrzymując stężenie końcowe 10 μΜ). Płytki inkubowano w temperaturze 37°C przez 2 godziny. Pożywkę dekantowano. Do każdej studzienki dodawano roztwór denaturujący (roztwór FixDenat, Boehringer Mannheim, nr katalogowy 647 229; 50 μθ i płytki umieszczano na wytrząsarce do płytek w temperaturze otoczenia na 45 minut. Supernatant dekantowano i studzienki przemywano PBS (200 μl na studzienkę). Roztwór anty-BrdU-Peroksydazy (Boehringer Mannheim, nr katalogowy 647 229) rozcieńczono w proporcji 1:100 w PBS zawierającej 1% BSA i 0,025% odtłuszczonego mleka w proszku (Marvel (zastrzeżony znak towarowy). Premier Beverages, Stafford, Wielka Brytania) i do każdej studzienki dodano porcję (100 μθ otrzymanego roztworu. Płytki umieszczono na wytrząsarce do płytek w temperaturze otoczenia na 90 minut. Studzienki przemyto PBS (x 5) dla zapewnienia usunięcia niezwiązanego koniugatu przeciwciała. Płytki odciśnięto do sucha i do każdej studzienki dodano roztwór substratu tetrametylobenzydyny (Boehringer Mannheim, nr katalogowy 647 229; 100 μ^. Płytki łagodnie mieszano na wytrząsarce do płytek, podczas gdy w okresie 10 do 20 minut powstawało zabarwienie. Absorbancję studzienek mierzono przy 690 nm. Określano stopień hamowania rozrostu komórek w zakresie stężeń każdego związku testowego i wyprowadzano wartość IC50 przeciwrozrostowego.
(c) Oznaczenie migracji mikrokropelek in vitro
To oznaczenie określa zdolność związku testowego do hamowania migracji linii przywierających komórek ssaczych, na przykład linii komórek nowotworu człowieka A549.
Pożywkę RPMI (Sigma) zawierającą 10% FCS, 1% L-glutaminy i 0,3% agarozy (Difco, nr katalogowy 0142-01) ogrzano do 37°C na łaźni wodnej. 2% wodny roztwór podstawowy agaru wyjałowiono w autoklawie i przechowywano w temperaturze 42°C. Porcję (1,5 ml) roztworu agaru dodano do pożywki RPMI (10 ml) tuż przed jej użyciem. Komórki A549 (nr dostępowy ATCC CCL185) zawieszono w pożywce w stężeniu 2 x 107 komórek/ml i utrzymywano w temperaturze 37°C.
Kropelkę (2 μθ mieszaniny komórek/agarozy przeniesiono pipetą na środek każdej studzienki szeregu płytek mikrotitracyjnych o 96 studzienkach płaskodennych, nie traktowanych hodowlą tkankową (Bibby Sterilin, nr katalogowy 642000). Płytki umieszczono na krótko na lodzie dla przyspieszenia żelowania kropelek zawierających agarozę. Porcje (90 μθ pożywki, która została ochłodzona do 4°C, przeniesiono do każdej studzienki, starając się nie zaburzać mikrokropelek. Związki testowe rozcieńczono z roztworu podstawowego 10 mM w DMSO pożywką RPMI jak opisano wyżej. Porcje (10 μθ rozcieńczonych związków testowych przeniesiono do studzienek, ponownie starając się nie zaburzać mikrokropelek. Płytki inkubowano w temperaturze 37°C w nawilżonym inkubatorze (7,5% CO2 : 95% powietrza) przez około 48 godzin.
Migrację oceniano wzrokowo i dystans migracji mierzono do krawędzi kropelki agaru. Wartość IC50 hamowania migracji uzyskiwano przez wykreślenie średniego pomiaru migracji względem stężenia związku testowego,
PL 210 852 B1 (d) Oznaczenie wzrostu heteroprzeszczepu A549 in vivo
Ten test mierzy zdolność związków do hamowania wzrostu raka ludzkiego A549 rosnącego jako nowotwór w nagich myszach bez grasicy (Alderley Park, szczep nu/nu). Łącznie około 5 x 106 komórek A549 w nośniku Matrigel (Beckton Dickinson, nr katalogowy 40234) wstrzyknięto podskórnie w lewy bok każdej myszy testowej i dopuszczono do wzrostu otrzymanych nowotworów przez około 14 dni. Wielkość nowotworu mierzono dwa razy w tygodniu przy użyciu cyrkla i obliczano objętość teoretyczną. Zwierzęta wybierano, otrzymując grupy kontrolną i leczoną mające w przybliżeniu równą przeciętną objętość nowotworu. Związki testowe wytworzono jako zmieloną w młynku kulowym zawiesinę w nośniku 1% Polysorbate i dawkowano doustnie raz dziennie w okresie około 28 dni. Oceniano wpływ na wzrost nowotworu,
W ogólności aktywność pochodnej chinazoliny w jednym lub więcej z powyższych testów (a), (b), (c) i (d) można wykazać w następujących stężeniach lub dawkach:
Test (a): IC50 zakresie, na przykład, 0,001-10 μM;
Test (b) : IC50 w zakresie, na przykład, 0,01-20 μM;
Test (c) : aktywność w zakresie, na przykład, 0,01-25 μM;
Test (d): aktywność w zakresie, na przykład, 1-200 mg/kg/dzień,
W teście (d) dla pochodnej chinazoliny według wynalazku przy dawce skutecznej nie zaobserwowano toksyczności fizjologicznie niedopuszczalnej. Odpowiednio nie należy oczekiwać niepomyślnego działania toksykologicznego, gdy tę pochodną chinazoliny, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak zdefiniowano poprzednio, podaje się w zdefiniowanych dalej zakresach dawkowania.
Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, która jako składnik aktywny zawiera pochodną chinazoliny jak zdefiniowano wyżej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Kompozycje według wynalazku mogą mieć postać przydatną do stosowania doustnego (na przykład jako tabletki, pastylki do ssania, kapsułki twarde lub miękkie, zawiesiny wodne lub olejowe, emulsje, dyspergowalne proszki lub granulki, syropy lub eliksiry), do stosowania miejscowego (na przykład jako kremy, maści, żele, albo wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny), do podawania wziewnego (na przykład jako rozdrobniony proszek lub aerozol ciekły), do podawania przez wdmuchiwanie (na przykład jako rozdrobniony proszek) lub do podawania pozajelitowego (na przykład jako jałowy wodny lub olejowy roztwór do dawkowania dożylnego, podskórnego lub domięśniowego) lub jako czopek do dawkowania doodbytniczego.
Kompozycje według wynalazku można otrzymać procedurami konwencjonalnymi przy użyciu konwencjonalnych zaróbek farmaceutycznych, znanych w stanie techniki. Tak więc, kompozycje przewidziane do stosowania doustnego mogą zawierać, na przykład, jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, zapachowych i/lub konserwujących.
Ilość składnika aktywnego, którą łączy się z jedną lub więcej zaróbek w celu wytworzenia pojedynczej postaci dawkowania będzie z konieczności zmieniać się zależnie od leczonego i konkretnej drogi podawania. Na przykład, preparat przewidziany do podawania doustnego ludziom będzie ogólnie zawierać, na przykład, od 0,5 mg do 0,5 g składnika aktywnego (dogodniej od 0,5 do 100 mg, na przykład od 1 do 30 mg) zmieszanego z właściwą i dogodną ilością zaróbek, która może zmieniać się od około 5 do około 98 procent w odniesieniu do wagi całkowitej kompozycji.
Wielkość dawki pochodnej chinazoliny według wynalazku do celów terapeutycznych lub profilaktycznych naturalnie będzie zmieniać się stosownie do natury i ciężkości stanu, wieku i płci zwierzęcia lub pacjenta oraz drogi podawania, zgodnie ze znanymi zasadami medycyny.
Przy stosowaniu pochodnej chinazoliny według wynalazku do celów terapeutycznych lub profilaktycznych będzie ogólnie podawany tak, że otrzyma się dawkę dzienną w zakresie, na przykład, 0,1 mg/kg do 75 mg/kg wagi ciała, jeśli trzeba, to w dawkach podzielonych. W ogólności niższe dawki będą podawane przy wykorzystaniu drogi pozajelitowej. Tak więc, na przykład, do podawania dożylnego, ogólnie stosowana będzie dawka w zakresie, na przykład, 0,1 mg/kg do 30 mg/kg wagi ciała. Podobnie, do podawania wziewnego, będzie stosowana dawka w zakresie, na przykład, 0,05 mg/kg do 25 mg/kg wagi ciała. Korzystne jest jednak podawanie doustne, szczególnie w postaci tabletki. Typowo, jednostkowe postaci dawkowania będą zawierać około 0,5 mg do 0,5 g pochodnej chinazoliny według wynalazku.
PL 210 852 B1
Jak stwierdzono wyżej, wiadomo, że główna rola niereceptorowej kinazy tyrozynowej c-Src to regulowanie ruchliwości komórkowej, która jest konieczna, żeby nowotwór zlokalizowany przeszedł przez etapy rozsiewania do krwiobiegu, naciekania innych tkanek i inicjacji wzrostu nowotworu przerzutowego. Twórcy stwierdzili, że pochodna chinazoliny według niniejszego wynalazku posiada mocną aktywność przeciwnowotworową, którą, jak sądzą, uzyskuje się drogą hamowania jednej lub więcej niereceptorowych tyrozynospecyficznych kinaz białkowych takich jak kinaza c-Src, które są zaangażowane w etapach przekazywania sygnału, które prowadzą do inwazyjności i zdolności migracyjnej przerzutowych komórek nowotworowych.
Odpowiednio pochodna chinazoliny według niniejszego wynalazku jest cenna jako środek przeciwnowotworowy, w szczególności jako selektywny inhibitor ruchliwości, rozsiewania i inwazyjności ssaczych komórek rakowych, prowadząc do hamowania wzrostu nowotworu przerzutowego. W szczególności, pochodna chinazoliny wedł ug niniejszego wynalazku jest cenna jako ś rodek przeciw naciekaniu przy powstrzymywaniu lub leczeniu nowotworów litych. Szczególnie oczekuje się, że pochodna chinazoliny według niniejszego wynalazku będzie przydatna przy prewencji lub leczeniu tych nowotworów, które są wrażliwe na hamowanie jednej lub więcej z wielu niereceptorowych kinaz tyrozynowych takich jak kinaza c-Src, które są zaangażowane w etapach przekazywania sygnału, które prowadzą do inwazyjności i zdolności migracyjnej przerzutowych komórek nowotworowych. Dalej oczekuje się, że pochodna chinazoliny według niniejszego wynalazku będzie przydatna przy prewencji lub leczeniu tych nowotworów, w których uczestniczą albo same albo po części przy hamowaniu enzymu c-Src, tj, pochodna może być stosowana do uzyskania działania hamującego enzym c-Src u zwierzę cia ciepłokrwistego, któremu trzeba takiego leczenia. Ś ciśle oczekuje się, ż e pochodna chinazoliny według niniejszego wynalazku będzie przydatna przy prewencji lub leczeniu nowotworów litych.
Tak więc zgodnie z tym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej chinazoliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano poprzednio, do wytwarzania leku do stosowania jako środek przeciw naciekaniu przy powstrzymywaniu lub leczeniu nowotworów litych.
Zdefiniowane poprzednio leczenie przeciw naciekaniu może być stosowane jako terapia wyłączna, albo oprócz pochodnej chinazoliny według wynalazku może obejmować konwencjonalną chirurgię lub radioterapię lub chemioterapię. Taka chemioterapia może obejmować jedną lub więcej z następujących kategorii środków przeciwnowotworowych:
(i) inne środki przeciw naciekaniu (na przykład inhibitory metaloproteinazy takie jak marimastat i inhibitory funkcji receptora aktywatora plazminogenu urokinazy);
(ii) leki przeciwrozrostowe/przeciwnowotworowe i ich połączenia, jak stosowane w onkologii medycznej, takie jak środki alkilujące (na przykład cisplatyna, karboplatyna, cyklofosfamid, iperyt azotowy, melfalan, chlorambucyl, busulfan i nitrozomoczniki); antymetabolity (na przykład antyfoliniany takie jak fluoropirymidyny jak 5-fluorouracyl i tegafur, raltitreksed, metotreksat, arabinozyd cytozyny i hydroksymocznik, albo, na przykł ad, jeden z korzystnych anty-metabolitów ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 562734 taki jak kwas (2S)-2-{o-fluoro-p-[N-{2,7-dimetylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolin-6-ylometylo)-N-(prop-2-ynylo)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-ilo)masłowy); antybiotyki przeciwnowotworowe (na przykład antracykliny takie jak adriamycyna, bleomycyna, doksorubicyna, daunomycyna, epirubicyna, idarubicyna, mitomycyna-C, daktynomycyna i mitramycyna); środki przeciwmitotyczne (na przykład alkaloidy barwinka takie jak wikcrystyna, winblastyna, windezyna i winorelbina oraz taksoidy takie jak taksol i taksoter); i inhibitory topoizomerazy (na przykład epipodofilotoksyny takie jak etopozyd i tenipozyd, amsakryna, topotekan i camptotecyna);
(iii) środki cytostatyczne takie jak antyestrogeny (na przykład tamoksyfen, toremifen, raloksyfen, droloksyfen i jodoksyfen), antyandrogeny (na przykład bikalutamid, flutamid, nilutamid i octan cyproteronu), antagonisty LHRH lub agonisty LHRH (na przykład goserelina, leuprorelina i buserelina), progestogeny (na przykład octan megestrolu), inhibitory aromatazy (na przykład jak anastrozol, letrazol, worazol i egzemestan) oraz inhibitory 5a-reduktazy takie jak finasteryd;
(iv) inhibitory funkcji czynnika wzrostu, na przykład takie inhibitory obejmują przeciwciała czynnika wzrostu, przeciwciała receptora czynnika wzrostu, inhibitory kinaz tyrozynowych i inhibitory kinaz serynowych/treoninowych, na przykład inhibitory rodziny naskórkowych czynników wzrostu (na przykład inhibitory kinaz tyrozynowych EGFR takie jak N-(3-chloro-4-fluorofenylo)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolino-4-amina (ZD1839), N-(3-etynylfenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolino-4-amina (CP 358774) i 6-akryloamido-N-(3-chloro-4-fluorofenylo)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolino-4-amina (CI 1033)), na przykład inhibitory rodziny czynników wzrostu pochodzenia płytkowego, i na przykład inhibitory rodziny czynników wzrostu hepatocytów; i
PL 210 852 B1 (v) środki przeciw rozrostowi nowych naczyń takie jak te, które hamują czynnik wzrostu nabłonka naczyń, takie jak związki ujawnione w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 97/22596,
WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354, oraz te, które działają przez inne mechanizmy (na przykład linomid, inhibitory funkcji integryny ανβ3 i angiostatyna).
Takie leczenie skojarzone można osiągnąć drogą równoczesnego, kolejnego lub osobnego dawkowania poszczególnych składników leczenia. Takie produkty kombinacyjne wykorzystują pochodną chinazoliny według niniejszego wynalazku w zakresie dawkowania opisanym poprzednio, oraz inny środek farmaceutycznie aktywny w jego przyjętym zakresie dawkowania.
Chociaż pochodna chinazoliny według wynalazku i jej sole farmaceutycznie dopuszczalne są przede wszystkim cenne jako środki terapeutyczne do stosowania u zwierząt ciepłokrwistych (w tym człowieka), to są one także przydatne, kiedy potrzebne jest hamowanie działania c-Src. Tak więc, są one przydatne jako wzorce farmakologiczne do stosowania przy opracowywaniu nowych testów biologicznych i przy poszukiwaniu nowych środków farmakologicznych.
Wynalazek zostanie obecnie zilustrowany w następujących przykładach, w których, ogólnie:
(i) operacje wykonywano w temperaturze otoczenia, tj. w zakresie 17 do 25°C i pod osłoną atmosfery gazu obojętnego takiego jak argon, o ile nie podano inaczej;
(ii) odparowania wykonywano na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, a procedury przerobu wykonywano po usunięciu resztkowych substancji stałych przez odsączenie;
(iii) chromatografię kolumnową (procedura rzutowa) i średniociśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzono na krzemionce Merck Kieselgel silica (Art. 9385) lub krzemionce Merck Lichroprep RP-1S (Art. 9303) z odwróconymi fazami z firmy E. Merck, Darmstadt, Niemcy, albo wysokociśnieniową chromatografię cieczową (HPLC) prowadzono na krzemionce C18 z odwróconymi fazami, na przykład na kolumnie preparatywnej Dynamax C-18 60A z odwróconymi fazami;
(iv) wydajności, gdzie podane, niekoniecznie oznaczają najwyższe możliwe do osiągnięcia;
(v) w ogólności, produkty końcowe o wzorze I mają zadowalające wyniki mikroanaliz, a ich struktury potwierdzono technikami jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) i/lub spektroskopii masowej; dane widma masowego w trybie bombardowania szybkimi atomami (FAB) otrzymano stosując spektrometr Platform i, gdzie właściwe, zbierano dane dla jonów dodatnich albo ujemnych; wartości przesunięcia chemicznego NMR mierzono w skali delta [widma protonowego rezonansu magnetycznego rejestrowano stosując spektrometr Jeol JNM EX 400 pracujący przy mocy pola odpowiadającej 400 MHz, spektrometr Varian Gemini 2000 pracujący przy mocy pola odpowiadającej 300 MHz lub spektrometr Bruker AM300 pracujący przy mocy pola odpowiadającej 300 MHz]; stosowano następujące skróty: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; q, kwartet; m, multiplet; br, szeroki;
(vi) związki pośrednie ogólnie nie były w pełni charakteryzowane, a czystość oceniano metodami analiz chromatografii cienkowarstwowej, HPLC, widm w podczerwieni (IR) i/lub widm NMR;
(vii) temperatury topnienia nie są korygowane i były określane przy użyciu aparatu do automatycznego pomiaru temperatur topnienia Mettler SP62 lub aparatu z łaźnią olejową; temperatury topnienia produktów końcowych o wzorze I określano po krystalizacji z konwencjonalnego rozpuszczalnika organicznego takiego jak etanol, metanol, aceton, eter lub heksan, samego lub w mieszaninie;
(viii) stosowano następujące skróty:
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO dimetylosulfotlenek
THF tetrahydrofuran
DMA N,N-dimetyloacetamid
Należy pamiętać, że zakresem wynalazku objęta jest pochodna chinazoliny, jak określono wyżej, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykład 14 ujawnia jej strukturę w tabeli III w pozycji o numerze [73], a sposób wytwarzania i jej właściwości fizykochemiczne opisano w uwadze [73] pod tabelą III. Pozostałe przykłady ilustrują czytelnikowi użyte procedury chemii organicznej, które można wykorzystać wprost lub przez analogię do wytwarzania pochodnej chinazoliny według wynalazku, ale one same nie są objęte zakresem wynalazku. Przykład 57 ilustruje przykładowe kompozycje farmaceutyczne pochodnej chinazoliny według wynalazku.
P r z y k ł a d 1. 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-metoksy-5-(3-morfolinopropoksy)chinazolina
Azodikarboksylan di-tert-butylu (0,208 g) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-hydroksy-7-metoksychinazoliny (0,2 g), 4-(3-hydroksypropylo)morfoliny (Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 1117; 0,131 g), trifenylofosfiny (0,237 g) i chlorku metylenu (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, a pozosta10
PL 210 852 B1 łość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 99:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany materiał roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (0,12 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 2,35 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,87 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 459 i 461; Analiza elementarna: Stwierdzono C, 60,0; H, 6,0; N, 12,1; C23H27ClN4O4 wymaga C, 60,19; H, 5,93; N, 12,2%.
4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-hydroksy-7-metoksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę chlorowodorku 3,5-dimetoksyaniliny (54,7 g), chlorku oksalilu (54 ml) i metanolu (500 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia. Wydzielono osad, przemyto kolejno metanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,6-dimetoksy-2,3-dioksoindolinę (55 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+Na+ 230.
Nadtlenek wodoru (30% roztwór w wodzie, 30 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu 4,6-dimetoksy-2,3-dioksoindoliny (27 g) w stężonym wodnym roztworze wodorotlenku sodu (33%, 220 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Dodano lód i zasadowość mieszaniny zmniejszono do pH 9 przez dodanie stężonego kwasu solnego, a następnie mieszaninę zakwaszono do pH 3,5 przez dodanie lodowatego kwasu octowego. Otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i suszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując kwas 2-amino-4,6-dimetoksybenzoesowy (15,9 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,7 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 5,92 (s, 1H).
Stosując procedurę analogiczną do tej, którą opisali Lombardi i in., Chemistry & Industry, 1990, 708, diazometan wytwarzano z mieszaniny N-metylo-N-nitrozo-4-toluenosulfonamidu (31 g), etanolu (200 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku sodu (35 ml) i barbotowano przez roztwór kwasu
2-amino-4,6-dimetoksybenzoesowego (15,9 g) w chlorku metylenu (280 ml), który ochłodzono do 0°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent chlorek metylenu. Tak otrzymano 2-amino-4,6-dimetoksybenzoesan metylu (16,2 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,65 (s, 3H), 3,7 (s, 6H), 5,75 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,2 (br s, 2H).
Mieszaninę 2-amino-4,6-dimetoksybenzoesanu metylu (16 g), octanu formamidyny (24 g) i 2-metoksyetanolu (330 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia, aż cały materiał wyjściowy przereagował. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod wodą (100 ml). Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,7-dimetoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (14,5 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H).
Mieszaninę części (0,35 g) tak otrzymanego materiału, chlorku fosforylu (0,95 ml) i acetonitrylu (8 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano kolejno izopropanol (8 ml) i 2-chloro-5-metoksyanilinę (0,321 g). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i otrzymany osad odsączono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano chlorowodorek 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5,7-dimetoksychinazoliny (0,365 g); Widmo NMR: (DMSOd6 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 346 i 348.
Mieszaninę chlorowodorku 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5,7-dimetoksychinazoliny (2,5 g), chlorowodorku pirydyny (0,76 g) i pirydyny (50 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 9 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość zawieszono w wodzie i mieszaninę zalkalizowano do pH 10 przez dodanie wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymany stały osad wydzielono, przemyto kolejno wodą, chlorkiem metylenu i eterem dietylowym i suszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Tak otrzymano 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-hydroksy-7-metoksychinazolinę (2,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,3-6,5 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 8,1 (br s, 1H), 8,42 (br s, 1H).
P r z y k ł ad 2. Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, odpowiednią
5-hydroksychinazolinę poddano reakcji z odpowiednim alkoholem, otrzymując związki opisane w tabeli I.
PL 210 852 B1
T a b e l a I
Nr i Uwaga (R1)m Q1 (R2)n
1 2 3 4
[1] 7-metoksy 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyl 2-chloro-5-metoksy
[2] 7-metoksy 2-piperydynoetyl 2-chloro-5-metoksy
[3] 7-metoksy 3-pirolidyn-1 -ylopropyl 2-chloro-5-metoksy
[4] 7-metoksy 2-( 1,2,4-triazol-1 -ilo)etyl 2-chloro-5-metoksy
[5] 7-benzyloksy 3-morfolinopropyl 2-chloro-5-metoksy
[6] 7-benzyloksy 3-pirolidyn-1 -ylopropyl 2-chloro-5-metoksy
[7] atom wodoru 3-morfolinopropyl 2-bromo-5-metoksy
[8] atom wodoru 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)propyl 2-bromo-5-metoksy
[9] atom wodoru 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etyl 2-bromo-5-metoksy
[10] atom wodoru 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyl 2-chloro-5-metoksy
[11] atom wodoru 2-imidazol-1 -iloetyl 2-chloro-5-metoksy
[12] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-chloro-5-metoksy
[13] atom wodoru N-metylopiperydyn-4-yl 2-chloro-5-metoksy
[14] atom wodoru N-metylopiperydyn-4-yl 2-bromo-5-metoksy
[15] atom wodoru N-metylopiperydyn-4-yl 2,5-dichloro
[16] atom wodoru N-(tert-butoksykarbonylo)-piperydyn-4- -ylo-metyl 2-chloro-5-metoksy
[17] atom wodoru N-(tert-butoksykarbonylo)-piperydyn-4- -ylo-metyl 2-bromo-5-metoksy
[18] 7-metoksy 2-metoksyetyl 2-chloro-5-metoksy
[19] 7-metoksy N-metylopirolidyn-3-yl 2-bromo-5-metoksy
[20] 7-benzyloksy 4-tetrahydropiranyl 2-chloro-5-metoksy
[21] atom wodoru 4-tetrahydropiranyl 2-chloro-5-metoksy
PL 210 852 B1 cd. tabeli I
1 2 3 4
[22] 7-benzyloksy 3-tetrahydrofuranyl 2-chloro-5-metoksy
[23] 7-(3-morfolinopropoksy) 3-tetrahydrofuranyl 2-chloro-5-metoksy
[24] 7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy] 3-tetrahydrofuranyl 2-chloro-5-metoksy
[25] 7-benzyloksy izopropyl 2-chloro-5-metoksy
[26] 7-metoksy 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[27] 7-metoksy 3-pirolidyn-1-ylopropyl 6-chloro-2,3-metyleno- dioksy
[28] 7-metoksy 3-(4-metylopiperazyn-1-ylopropylo) 6-chloro-2,3-metyleno- dioksy
Uwagi
[1] Produkt reakcji roztarto pod mieszaniną izopropanolu i eteru dietylowego i dodano 6 M roztwór chlorowodoru w izopropanolu. Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako dichlorowodorek; Widmo NMR: (DMSOd6)
2,2-2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 3H), 3,2-3,7 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 472 i 474.
1-(3-Hydroksypropylo)-4-metylopiperazynę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 3-bromopropanolu (20 ml), N-metylopiperazyny (29 ml), węglanu potasu (83 g) i etanolu (200 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą destylacji, otrzymując potrzebny materiał wyjściowy jako olej; Widmo NMR: (CDCl3) 1,72 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (br s, 1H).
[2] Produkt reakcji rozpuszczono w mieszaninie izopropanolu i eteru dietylowego i dodano 6 M roztwór chlorowodoru w izopropanolu. Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako dichlorowodorek; Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,65-1,9 (m, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (br s, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,9 (br s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 443 i 445.
[3] Produkt reakcji rozpuszczono w mieszaninie izopropanolu i eteru dietylowego i dodano 6 M roztwór chlorowodoru w izopropanolu. Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako dichlorowodorek; Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 443 i 445.
N-(3-Hydroksypropylo)pirolidynę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 3-chloropropanolu (66 g), pirolidyny (50 g), węglanu potasu (145 g) i acetonitrylu (1 L) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą destylacji, otrzymując potrzebny materiał wyjściowy jako olej (62 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,6-1.S (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,5 (br s, 1H).
[4] Produkt strącono z mieszaniny reakcyjnej przez dodanie więcej chlorku metylenu. Produkt wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 3,82 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,8 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 427 i 429.
N1-(2-Hydroksyetylo)-1,2,4-triazol stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono zgodnie z procedurą ujawnioną w Ann. Pharm. Fr., 1977, 35, 503.
[5] Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,1 (m, 2H), 2,32 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 535 i 537.
PL 210 852 B1
7-Benzyloksy-4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-hydroksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę chlorowodorku 3,5-dibenzyloksyaniliny (J. Org. Chem., 1975, 40, 1556; 10 g) i chlorku oksalilu (15 ml) ogrzewano do 170°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, dodano metanol (45 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wydzielono osad, przemyto metanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,6-dibenzyloksy-2,3-dioksoindolinę (8,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 5,22 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,3-7,55 (m, 10H), 10,97 (s, 1H).
Nadtlenek wodoru (30% roztwór w wodzie, 13 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu 4,6-dibenzyloksy-2,3-dioksoindoliny (14,3 g) w stężonym wodnym roztworze wodorotlenku sodu (22,3 g w 90 ml wody), który ogrzano do 70°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 30 minut, a następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Dodano lód i zasadowość mieszaniny zmniejszono do pH 9 przez dodanie 2 N wodnego roztworu kwasu solnego, a następnie mieszaninę zakwaszono do pH 3,7 przez dodanie lodowatego kwasu octowego. Otrzymany osad oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 99:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano kwas 2-amino-4,6-dibenzyloksybenzoesowy (8 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 5,05 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 10H).
Stosując procedurę analogiczną do tej, którą opisali Lombardi i in., Chemistry & Industry, 1990, 708, diazometan wytwarzano z mieszaniny N-metylo-N-nitrozo-4-toluenosulfonamidu (11,5 g), etanolu (60 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku sodu (30 ml) i barbotowano przez roztwór kwasu 2-amino-4,6-dibenzyloksybenzoesowego (8 g) w chlorku metylenu (170 ml), który ochłodzono do 0°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Tak otrzymano 2-amino-4,6-dibenzyloksybenzoesan metylu (7,7 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,74 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,25 (br s, 2H), 7,28-7,5 (m, 10H).
Mieszaninę 2-amino-4,6-dibenzyloksybenzoesanu metylu (7,7 g), octanu formamidyny (7,2 g) i 2-metoksyetanolu (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia, aż cały materiał wyjściowy przereagował. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod wodą (60 ml). Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,7-dibenzyloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 5,24 (s, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,3-7,7 (m, 10H), 7,95 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H).
Mieszaninę części (6 g) tak otrzymanego materiału, chlorku fosforylu (1,72 ml), diizopropyloetyloaminy (7,3 ml) i 1,2-dichloroetanu (60 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano i mieszaninę pozostałości i izopropanolu (80 ml) ochłodzono do 10°C i dodano kolejno 2-chloro-5-inetoksyanilinę (3,4 g) i diizopropyloetyloaminę (1,45 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i otrzymany osad wydzielono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano chlorowodorek 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5,7-dibenzyloksychinazoliny (6,35 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 498 i 500.
Mieszaninę chlorowodorku 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5,7-dibenzyloksychinazoliny (4,3 g), chlorowodorku pirydyny (0,94 g) i pirydyny (90 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 9 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość roztarto pod wodą. Otrzymany stały osad wydzielono, przemyto wodą i wysuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie materiał roztarto pod metanolem. Otrzymaną substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 7-benzyloksy-4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-hydroksychinazolinę (3,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 3,85 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,8 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
[6] Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,75 (br s, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 519.
[7] Produkt reakcji roztarto pod eterem dietylowym, dodano 6,3 M roztwór chlorowodoru w izopropanolu i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako dichlorowodorek, który dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 2,3-2,45 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,68 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 473 i 475.
PL 210 852 B1
4-(2-Bromo-5-metoksyanilino)-5-hydroksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 5-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 96/09294, strony 28 i 29; 2,1 g), chlorku fosforylu (1,23 ml), diizopropyloetyloaminy (5,2 ml) i 1,2-dichloroetanu (20 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w izopropanolu (20 ml) i dodano kolejno 2-bromo-5-metoksyanilinę (J. Amer. Chem. Soc, 1994, 116, 11797; 2,45 g) i 6 M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,33 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do 80°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i otrzymany osad wydzielono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano chlorowodorek 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-5-metoksychinazoliny (3,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 3,82 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,92 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 360 i 362.
Mieszaninę chlorowodorku 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-5-metoksychinazoliny (3,5 g), chlorowodorku pirydyny (2 g) i pirydyny (30 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość zawieszono w wodzie, mieszaninę zalkalizowano do pH 11 przez dodanie stężonego roztworu wodorotlenku amonu i mieszano przez 1 godzinę. Otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-5-hydroksychinazolinę (2,15 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 3,8 (s, 3H), 6,95 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 346 i 348,
[8] Stosując przerób podobny do opisanego w Uwadze [7] wyżej, produkt otrzymano jako dichlorowodorek, który dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 2,4-2,5 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (br s, 4H), 3,72-3,9 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 9,02 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 521 i 523.
3-(1,1-Dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)propan-1-ol stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 3-aminopropan-1-olu (0,650 ml) i diwinylosulfonu (1 g) ogrzewano do 110°C przez 45 minut. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazyn-4-ylo)propan-1-ol (0,8 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t, 2H); Widmo masowe: M+H+ 194,
[9] Stosując przerób podobny do opisanego w Uwadze [7] wyżej, produkt otrzymano jako dichlorowodorek, który dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 472 i 474,
1-(2-Hydroksyetylo)-4-metylopiperazynę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 2-bromoetanolu (2,36 g), N-metylopiperazyny (1,26 g), węglanu potasu (5,0 g) i etanolu (150 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość roztarto pod mieszaniną chlorku metylenu i acetonu. Otrzymaną mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując potrzebny materiał wyjściowy jako olej (0,87 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,18 (s, 3H), 2,3-2,7 (br m, 8H), 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
[10] Stosując przerób podobny do opisanego w Uwadze [7] wyżej, produkt otrzymano jako dichlorowodorek, który dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 2,35-2,45 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,45-7,6 (m, 4H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 442 i 444,
[11] Stosując przerób podobny do opisanego w Uwadze [7] wyżej, produkt otrzymano jako dichlorowodorek, który dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 3,82 (s, 3H), 4,85 (t, 2H), 5,05 (t, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5-7,65 (m, 3H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 396 i 398,
N-(2-Hydroksyetylo) imidazol stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono zgodnie z procedurą ujawnioną w J. Med. Chem. 1993, 25, 4052.
[12] 4-Hydroksy-1-metylopiperydynę dodano po 1 godzinie mieszania innych reagentów w temperaturze 0°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz przemyto 1 N wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Roztwór organiczny odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnoPL 210 852 B1 wej na krzemionce stosując mieszaninę 98:2 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymany materiał roztarto pod 6 M roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako dichlorowodorek, który dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 429 i 431.
[13] Stosując przerób podobny do opisanego w Uwadze [7] wyżej, produkt otrzymano jako dichlorowodorek, który dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) (zaobserwowano dwa izomery konformacyjne w proporcji około 3:2) 2,2-2,4 (m, 2H), 2,5 (d, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 0,5H konformer uboczny), 3,55-3,7 (d, 1H konformer główny i 0,5H konformer uboczny), 2,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m, 1H konformer główny), 5,2-5,3 (m, 1H konformer uboczny), 7,05 (m, 1H konformer główny), 7,1 (m, 1H konformer uboczny), 7,47,8 (m, 4H), 8,05-8,15 (m, 1H), 8,95 (s, 1H konformer uboczny), 9,0 (s, 1H konformer główny); Widmo masowe: M+H+ 399 i 401.
[14] Stosując przerób podobny do opisanego w Uwadze [7] wyżej, produkt otrzymano jako dichlorowodorek, który dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) (zaobserwowano dwa izomery konformacyjne w proporcji około 3:2) 2,2-2,4 (m, 2H), 2,4-2,65 (m, 2H), 2,8 (s, 3H konformer główny), 2,82 (s, 3H konformer uboczny), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,45 (m, 0,5H konformer uboczny), 3,5-3,7 (m, 0,5H konformer uboczny), 3,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m, 1H konformer główny), 5,25 (br s, 1H konformer uboczny), 7,0 (m, 1H konformer główny), 7,05 (m, 1H konformer uboczny), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,12 (m, 1H), 8,9 (s, 1H konformer uboczny), 9,0 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 443 i 445.
[15] Stosując przerób podobny do opisanego w Uwadze [7] wyżej, produkt otrzymano jako dichlorowodorek, który dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) (zaobserwowano dwa izomery konformacyjne w proporcji około 3:2) 2,15-2,3 (m, 2H), 2,4-2,52 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 0,5H konformer uboczny), 3,6-3,7 (m, 1H konformer uboczny, 0,5H konformer uboczny), 5,1-5,2 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 1H konformer uboczny), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,25 (m, 2H), 9,0 (s, 1H konformer uboczny), 9,1 (s, 1H konformer główny); Widmo masowe: M+H+ 402 i 404.
4-(2,5-Dichloroanilino)-5-hydroksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 5-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,8 g), chlorku fosforylu (1,03 ml), diizopropyloetyloaminy (4,4 ml) i 1,2-dichloroetanu (20 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w izopropanolu (20 ml) i dodano kolejno 2,5-dichloroanilinę (1,95 g) i 6 M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,33 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do 80°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i otrzymany osad wydzielono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano chlorowodorek 4-(2,5-dichloroanilino)-5-metoksychinazoliny (3,2 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 4,19 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8, 95 (s, 1H).
Mieszaninę chlorowodorku 4-(2,5-dichloroanilino)-5-metoksychinazoliny (3,2 g), chlorowodorku pirydyny (2,1 g) i pirydyny (30 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość zawieszono w wodzie, mieszaninę zalkalizowano do pH 11 przez dodanie stężonego roztworu wodorotlenku amonu i mieszano przez 1 godzinę. Otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 4-(2,5-dichloroanilino)-5-hydroksychinazolinę (1,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 306 i 308.
[16] Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,66 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 499 i 501.
4-(2-Chloro-5-metoksyanilino)-5-hydroksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 5-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,1 g), chlorku fosforylu (1,23 ml), diizopropyloetyloaminy (5,2 ml) i 1,2-dichloroetanu (20 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w izopropanolu (20 ml) i dodano kolejno 2-chloro-5-metoksyanilinę (1,9 g) i 6 M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,33 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do 80°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia
PL 210 852 B1 i otrzymany osad wydzielono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano chlorowodorek 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-metoksychinazoliny (3,4 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,07 (m, 1H), 8,9 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, chlorowodorku pirydyny (1,1 g) i pirydyny (30 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość zawieszono w wodzie, mieszaninę zalkalizowano do pH 11 przez dodanie stężonego roztworu wodorotlenku amonu i mieszano przez 1 godzinę. Otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-hydroksychinazolinę (1,4 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 3,83 (s, 3H), 7,01 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 302 i 304.
N-(tert-Butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometanol stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór diwęglanu di-tert-butylu (41,7 g) w octanie etylu (75 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu piperydyno-4-karboksylanu etylu (30 g) w octanie etylu (150 ml), który ochłodzono do 0 do 5°C w łaźni lodowej. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Mieszaninę wylano do wody (300 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno wodą (200 ml), 0,1 N wodnym roztworem kwasu solnego (200 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml) i solanką (200 ml), osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Tak otrzymano N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyno-4-karboksylan etylu (48 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,25 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-2,95 (t, 2H), 3,9-4,1 (brs, 2H), 4,15 (q, 2H).
Roztwór tak otrzymanego materiału w THF (180 ml) ochłodzono w temperaturze 0°C i dodano kroplami glinowodorek litu (1 M roztwór w THF; 133 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Dodano kolejno wodę (30 ml) i 2 N wodny roztwór wodorotlenku sodu (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i części stałe przemyto octanem etylu. Przesącz przemyto kolejno wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Tak otrzymano N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometanol (36,3 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,05-1,2 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H), 3,4-3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s, 2H).
[17] Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,2-1,35 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,9 (d, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05-4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 543 i 545.
4-(2-Bromo-5-metoksyanilino)-5-hydroksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono z 5-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu stosując procedury analogiczne do opisanych w części Uwagi [16] bezpośrednio wyżej z tym wyjątkiem, że zamiast 2-bromo-5-metoksyaniliny użyto 2-chloro-5-metoksyaniliny.
[18] Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,58 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 8.8 (s, 1H), 10,64 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 390 i 392.
[19] Produkt reakcji roztarto pod mieszaniną izopropanolu i eteru dietylowego i dodano 6 M roztwór chlorowodoru w izopropanolu. Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako dichlorowodorek; Widmo NMR: (CDCl3)
2,2-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 2,95-3,1 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 459 i 461.
4-(2-Bromo-5-metoksyanilino)-5-hydroksy-7-metoksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Stosując procedury analogiczne do opisanych w ostatnich dwóch akapitach tej części przykładu 1, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych, 5,7-dimetoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3 g) poddano reakcji z chlorkiem fosforylu (1,5 ml) i otrzymany produkt poddano reakcji z 2-bromo-5-metoksyaniliną (3,53 g). Tak otrzymano chlorowodorek 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-5,7-dimetoksychinazoliny (5 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 6,95 (m, 3H), 7,6 (br s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 391 i 393.
PL 210 852 B1
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, chlorowodorku pirydyny (1,4 g) i pirydyny (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Dodano porcjami drugą porcję (2,8 g) chlorowodorku pirydyny i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez dalsze 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano. Tak otrzymany materiał roztarto pod wodą. Oddzielono osad i przez 1 godzinę przemywano chlorkiem metylenu (100 ml). Oddzielono substancję stałą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-5-hydroksy-7-metoksychinazolinę (39 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 3,75 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,75 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,58-7,7 (m, 2H), 8,8 (s, 1H).
[20] Jako odpowiedni alkohol zastosowano 4-hydroksytetrahydropiran. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,75-1,9 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,8 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 492 i 494.
[21] Produkt reakcji rozpuszczono w eterze dietylowym i dodano 6 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (0,1 ml). Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako chlorowodorek, który dał następujące dane:
Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 386 i 388.
[22] Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 2,2-2,3 (m, 1H), 2,35-2,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,6 (br s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 477 i 479.
[23] Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H),
2,3-2,5 (m, 5H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 3H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H), 6,75-6,8 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 515 i 517.
[24] Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 3,85-4,0 (m, 3H), 4,12 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 528 i 530.
[25] Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,5 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,2 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 449 i 451.
[26] Produkt reakcji rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml) zawierającym metanol (parę kropel) i dodano 6 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (2 równoważniki). Dodano eter dietylowy (50 ml) i otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako dichlorowodorek (0,135 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 460 i 462.
[27] Produkt reakcji roztarto pod mieszaniną 5 M roztworu chlorowodoru w izopropanolu dodano. Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako dichlorowodorek; Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 457 i 459.
4-(6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-hydroksy-7-metoksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Chlorek fosforylu (2,7 ml) dodano kroplami do mieszaniny 5,7-dimetoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1 g), diizopropyloetyloaminy (2,27 ml) i 1,2-dichloroetanu (20 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano i ogrzewano do 80°C przez 3 godziny.
Mieszaninę odparowano. Tak otrzymano 4-chloro-5,7-dimetoksychinazolinę, której użyto bez dalszego oczyszczania. Tak otrzymany materiał zawieszono w izopropanolu (14 ml) i dodano kolejno
6-chloro-2,3-metylenodioksyanilinę (Przykład 17, Uwaga [30]; 0,915 g) i 5 N roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,97 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do 90°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wydzielono osad, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu i dodano nasycony metanolowy roztwór amoniaku. Otrzy18
PL 210 852 B1 maną mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Tak otrzymano 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5,7-dimetoksychinazolinę (1,36 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).
Pirydynę (0,54 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml) i dodano 5 N roztwór chlorowodoru w izopropanolu (1,34 ml). Po paru minutach mieszaninę odparowano. Dodano pirydynę (24 ml), a następnie 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5,7-dimetoksychinazolinę (1,2 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 125°C przez 6 godzin. Otrzymaną mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod wodą. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany materiał oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 7:3 chlorku metylenu i acetonitrylu jako eluent. Tak otrzymano 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-hydroksy-7-metoksychinazolinę (0,72 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 3,9 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
[28] Produkt reakcji roztarto pod mieszaniną 5 M roztworu chlorowodoru w izopropanolu dodano. Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako dichlorowodorek; Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 2,35 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,2-4,0 (m, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 8,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 486 i 488.
P r z y k ł a d 3. 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolina
Mieszaninę 4-chloro-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazoliny (0,11 g), chlorowodorku 2-bromo-5-metoksyaniliny (0,099 g) i izopropanolu (8 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 30 minut. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod najmniejszą objętością izopropanolu. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy jako dichlorowodorek (0,06 g). Próbkę materiału potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując związek tytułowy w postaci wolnej zasady; Widmo NMR (CDCl3): 2,15-2,25 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (br s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,64 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 473 i 475.
4-Chloro-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Pirydynę (40 ml) dodano kroplami do bromku magnezu (3,6 g), który ochłodzono do 0°C. Dodano 5,7-dimetoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 15 minut. Mieszaninę odparowano, a pozostałość mieszano pod mieszaniną lodowatego kwasu octowego (12 ml) i wody (80 ml) przez 10 minut. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Tak otrzymano 5-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,75 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
Część (1,8 g) tak otrzymanego materiału dodano do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (0,79 g 60% dyspersji w oleju mineralnym, którą przemyto THF) w DMF (18 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano kroplami piwalan chlorometylu (1,62 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, wylano do mieszaniny lodowatego kwasu octowego (50 ml) i wody (200 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 minut. Otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i wysuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą roztarto pod pentanem, wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 5-hydroksy-7-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,5 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,2 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 11,36 (s, 1H).
Roztwór azodikarboksylanu di-tert-butylu (1,7 g) w chlorku metylenu (5 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 5-hydroksy-7-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,5 g), trifenylofosflny (1,9 g), 4-hydroksy-1-metylopiperydyny (0,675 g) i chlorku metylenu (20 ml), którą ochłodzono do 5°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 9:10:1 chlorku metylenu, octanu etylu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany materiał roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,75 g); Widmo NMR: (CDCl3):
PL 210 852 B1
1,2 (s, 9H), 2,05 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,42 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,9 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 8,18 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku (100 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,855 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15-1,25 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 11,62 (br s, 1H).
Mieszaninę 7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,65 g), trifenylofosfiny (1,18 g), tetrachlorku węgla (0,45 ml) i chlorku metylenu (25 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 10:9:1 octanu etylu, chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany materiał roztarto pod pentanem i otrzymaną substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 4-chloro-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę (0,5 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,95-2,15 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,55 (br s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
P r z y k ł a d 4. Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3, odpowiednią 4-chlorochinazolinę poddano reakcji z odpowiednią aniliną, otrzymując związek opisany w tabeli II.
T a b e l a II
Nr i Uwaga (R1)m Q1 (R2)n
[1] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2,4-dichloro-5-metoksy
[2] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-fluoro-4-chloro-5-metoksy
[3] 7-(2-p i ro li dy n-1 -yloetoksy) 4-tetrahydropiranyl 2,5-dimetoksy
[4] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[5] 7-fluoro 4-tetrahydropiranyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[6] 7-(2-p i ro l i dy n-1 -yloetoksy) 4-tetrahydropiranyl 2,3-etylenodioksy
[7] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2,3-etylenodioksy
[8] 7-metoksy piperydyn-4-yl 2,3-etylenodioksy
Uwagi
[1] Produkt reakcji otrzymano jako dichlorowodorek, z którego wydzielono wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 463 i 465.
[2] Produkt reakcji otrzymano jako dichlorowodorek; Widmo NMR: (DMSOd6 i NaOD) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 447 i 449.
4-Chloro-2-fluoro-5-metoksyanilinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
N wodny roztwór wodorotlenku sodu (17 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu 4-chloro-2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-1-nitrobenzenu (J. Med. Chem., 1999, 42, 5369; 25 g) w metanolu (200 ml), który ochłodzono do 5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez
PL 210 852 B1 minut. Dodano 12 N wodny roztwór kwasu solnego (8,5 ml) i mieszaninę odparowano. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-1-nitrobenzen (18,5 g); Widmo NMR: (CDCl3) 5,8 (br s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Siarczan dimetylu (10,5 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-1-nitrobenzenu (14 g), węglanu potasu (13 g) i DMF (70 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę wylano do wody (500 ml) i wydzielono otrzymany osad i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną substancję stałą podzielono między chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując 4-chloro-2-fluoro-5-metoksy-1-nitrobenzen (14,1 g); Widmo NMR: (CDCl3) 3,94 (s, 3H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, tlenku platyny (0,5 g) i etanolu (250 ml) mieszano pod ciśnieniem 1,2 atmosfery wodoru przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując chlorek metylenu jako eluent. Tak otrzymano 4-chloro-2-fluoro-5-metoksyanilinę (8,5 g); Widmo NMR: (CDCl3) 3,7 (br s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,28 (s, 1H).
[3] Produkt reakcji otrzymano jako dichlorowodorek; Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,85-2,0 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65-3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,98 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 495.
4-Chloro-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina stosowana jako materiał wyjściowy jest opisana w przykładzie 19, Uwaga [6].
[4] Produkt reakcji otrzymano jako dichlorowodorek, z którego wydzielono wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,75 (m, 2H); 3,92 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 443 i 445.
[5] Produkt reakcji otrzymano jako dichlorowodorek, z którego wydzielono wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane: Widmo
NMR: (CDCl3) 1,92-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 418 i 420.
4-Chloro-7-fluoro-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 3,5-difluoroaniliny (10,8 g) w mieszaninie 12 N wodnego roztworu kwasu solnego (7,5 ml) i wody (90 ml) dodano do mieszanej mieszaniny hydratu chloralu (9,2 ml), dekahydratu siarczanu sodu (240 g) i wody (210 ml). Następnie dodano roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (18,6 g) w wodzie (90 ml) i mieszaninę ogrzewano do 120°C przez 45 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wydzielono osad i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany materiał dodano do stężonego kwasu siarkowego (60 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano do 80-90°C przez 10 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano na mieszaninę 1:1 wody z lodem (600 ml). Osad wydzielono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, otrzymując 4,6-difluoro-2,3-dioksoindolinę (14 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 6,61 (m, 1H), 6,9 (m, 1H).
Nadtlenek wodoru (35% roztwór w wodzie, 23 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu 4, 6-difluoro-2,3-dioksoindoliny (14 g) w stężonym wodnym roztworze wodorotlenku sodu (33%, 115 ml), który ogrzewano do 70°C. Mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 15 minut. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do 0°C i mieszaninę zakwaszono do pH 4 przez dodanie stężonego kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując kwas 2-amino-4,6-difluorobenzoesowy (12 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 6,25 (m, 1H), 6,38 (m, 1H).
Azodikarboksylan dietylu (26,7 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 2-amino-4,6-difluorobenzoesowego (26,6 g), trifenylofosfiny (45 g), metanolu (9 ml) i chlorku metylenu (350 ml), którą ochłodzono do 5°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano na kolumnę chromatograficzną napełnioną krzemionką
PL 210 852 B1 i eluowano chlorkiem metylenu. Tak otrzymano 2-amino-4,6-difluorobenzoesan metylu (25,2 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 6,3 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (br s, 2H); Widmo masowe: M+H+ 188.
Mieszaninę 2-amino-4,6-difluorobenzoesanu metylu (47 g), octanu formamidyny (79 g) i 2-metoksyetanolu (750 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 10 godzin. Dodano drugą porcję (26 g) octanu formamidyny i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez dalsze 2,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość przemyto eterem dietylowym i wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu. Przesącz odparowano do suchej masy i pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dwie partie substancji stałej połączono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano 5,7-difluoro-3,4-dihydrochinazolin-4-on (33,7 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 7,3-7,4 (m, 2H), 8,12 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 183.
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym; 0,6 g) dodano porcjami do roztworu 4-hydroksytetrahydropiranu (0,78 g) w DMF (10 ml), którą ochłodzono do 5°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 15 minut. Dodano 5,7-difluoro-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,9 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę wylano do wody (100 ml) i przy energicznym mieszaniu dodano lodowaty kwas octowy dla zakwaszenia mieszaniny do pH 5. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto wodą i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 7-fluoro-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 265.
Mieszaninę 7-fluoro-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1 g), chlorku fosforylu (4 ml), diizopropyloetyloaminy (1,5 ml) i 1,2-dichloroetanu (15 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano, otrzymując 4-chloro-7-fluoro-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę, której użyto bez dalszego oczyszczania.
[6] 2,3-Etylenodioksyanilinę (J. Med. Chem., 1995, 38, 4044) zastosowano jako materiał wyjściowy. Produkt reakcji otrzymano jako dichlorowodorek; Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,8-2,0 (m, 4H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,58 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,94 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 493.
[7] Produkt reakcji otrzymano jako dichlorowodorek, z którego wydzielono wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 423.
[8] Reagentami były 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-chloro-7-metoksychinazolina i 2,3-etylenodioksyanilina. Osad oddzielono od mieszaniny reakcyjnej, przemyto kolejno izopropanolem, octanem etylu i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w 2 M roztworze chlorowodoru w eterze dietylowym i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany produkt reakcji uzyskano jako dichlorowodorek; Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,98 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 409.
5-(1-tert-Butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-chloro-7-metoksychinazolina stosowana jako materiał wyjściowy jest opisana w przykładzie 33.
P r z y k ł a d 5. Dichlorowodorek 4-(5-chloronaft-1-yloamino)-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazoliny
Mieszaninę 4-chloro-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazoliny (0,08 g), 5-chloro-1-naftyloaminy (0,055 g), 6,2 M chlorowodoru w izopropanolu (0, 044 ml) i izopropanolu (3 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wydzielono osad, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy (0,129 g), którego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę; Widmo NMR: (CDCl3) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,25-2,4 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,7 (br s, 1H),
PL 210 852 B1
6.6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,9 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 449 i 451.
P r z y k ł a d 6. Dichlorowodorek 4-(3-chlorobenzofuran-7-ylo-amino)-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazoliny
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, 4-chloro-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę poddano reakcji z 7-amino-3-chlorobenzofuranem, otrzymując związek tytułowy, którego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę; Widmo NMR: (CDCl3) 2,0-2,4 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 439 i 441.
7-Amino-3-chlorobenzofuran stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Przez okres 30 minut gazowy chlor barbotowano przez roztwór 7-nitrobenzofuranu (1,2 g) w lodowatym kwasie octowym (12 ml), który chłodzono w temperaturze 18°C. Otrzymaną mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między eter dietylowy i wodę. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, otrzymując mieszaninę cis i trans 2,3-dichloro-7-nitro-2,3-dihydrobenzofuranu. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w etanolu (2 ml) i dodano roztwór 0,8 M wodorotlenku potasu w etanolu (2,7 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 75 minut. Mieszaninę odparowano w celu usunięcia etanolu. Pozostałość rozcieńczono wodą i mieszaninę zakwaszono do pH 2 przez dodanie stężonego kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Tak otrzymano 3-chloro-7-nitrobenzofuran (0,7 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 7,63 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,65 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 197 i 199.
Zawiesinę hydratu hydrazyny (0,049 ml) i niklu Raney'a (0,01 g) w metanolu (2 ml) ogrzano do 60°C i dodano kroplami do mieszaniny 3-chloro-7-nitrobenzofuranu (0,04 g) i metanolu (4 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 10 minut, przesączono i odparowano. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 1:1 chlorku metylenu i eteru naftowego jako eluent. Tak otrzymano 3-chloro-7-aminobenzofuran (0,021 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 6,65 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,2 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 167.
P r z y k ł a d 7. Dichlorowodorek 4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazoliny
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, 4-chloro-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę poddano reakcji z 2,3-metylenodioksyaniliną (J. Med. Chem., 1979, 22, 1354), otrzymując związek tytułowy, którego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę; Widmo NMR: (CDCl3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,01 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 409.
P r z y k ł a d 8. 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolina
Mieszaninę 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy]-4-(2-chloro-5-metoksyanilino)chinazoliny (0,2 g), stężonego wodnego roztworu formaldehydu (37%, 0,4 ml) i kwasu mrówkowego (4 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość roztarto pod eterem dietylowym, a otrzymaną substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, jako sól kwasu mrówkowego (0,09 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (d, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,39 (d, 1H),
8.7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 413.
P r z y k ł a d 9. 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-5-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolina
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 8, 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy]chinazolinę (0,22 g) poddano reakcji ze stężonym wodnym roztworem formaldehydu (0,4 ml), otrzymując związek tytułowy, jako sól kwasu mrówkowego (0,183 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,7-1,9 (m, 2H), 2,06 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,5S (t, 2H), 2,68 (s, 3H),
PL 210 852 B1
3,51 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,94 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 457 i 459.
P r z y k ł a d 10. 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-5-piperydyn-4-ylometoksychinazolina
Mieszaninę 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy]chinazoliny (0,108 g), kwasu trifluorooctowego (1 ml) i chlorku metylenu (1 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano parę kropel nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Roztwór wylano na kolumnę chromatograficzną wypełnioną krzemionką i eluowano mieszaniną 97:3 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Tak otrzymano związek tytułowy (0, 082 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,68 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 443 i 445.
P r z y k ł a d 11. 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-(3-morfolinopropoksy)chinazolina
Mieszaninę 7-benzyloksy-4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (0,185 g), 10% palladu na węglu drzewnym (0,018 g), etanolu (2,5 ml), THF (2,5 ml) i DMF (1 ml) mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (0, 045 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 445.
P r z y k ł a d 12. 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoksy)chinazolina
Azodikarboksylan di-tert-butylu (0,035 g) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (0,045 g), 4-(3-hydroksypropylo)morfoliny (0,016 g), trifenylofosfiny (0,04 g) i chlorku metylenu (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 9:10:1 chlorku metylenu, octanu etylu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany materiał roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (0,018 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 2,2-2,4 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (t, 4H), 4,35 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,88 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 572 i 574.
P r z y k ł a d 13. 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolina
Mieszaninę 7-benzyloksy-4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazoliny (0,68 g), 10% palladu na węglu drzewnym (0,16 g), etanolu (13 ml) i THF (13 ml) mieszano pod ciśnieniem 5 atmosfer wodoru przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod metanolem. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy (0,405 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,65 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,4S (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
P r z y k ł a d 14
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 12, odpowiednią 7-hydroksypodstawioną chinazolinę poddano reakcji z odpowiednim alkoholem, otrzymując związki opisane w tabeli III.
PL 210 852 B1
T a b e la III
Nr i Uwaga (R1)m Q1 (R2)n
1 2 3 4
[1] 7-(3-morfolinopropoksy) 3-pirolidyn-1 -ylopropyl 2-ch l o ro-5-m eto ksy
[2] 7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy] 3-p i ro l i d y n-1 -ylopropyl 2-ch loro-5-metoksy
[3] 7-(2-metoksyetoksy) 3-pirolidyn-1 -ylopropyl 2-chloro-5-metoksy
[4] 7-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy] 3-pirolidyn-1 -ylopropyl 2-chloro-5-metoksy
[5] 7-izopropoksy 4-piperydynyl 2-bromo-5-metoksy
[6] 7-(3-metylosulfonylo)propoksy 4-piperydynyl 2-bromo-5-metoksy
[7] 7-(2-pirydylometoksy) N-(2-pirydylometylo)-pi- perydyn-4-yl 2-bromo-5-metoksy
[8] 7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-chloro-5-metoksy
[9] 7-(3-morfolinopropoksy) 4-tetrahydropiranyl 2-chloro-5-metoksy
[10] 7-(N-metylopiperydyn-4-yloksy) 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[11] 7-(2-pirolidy n-1 -yloetoksy) 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[12] 7-(3-pirolidy n-1 -ylo-propoksy) 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[13] 7-(2-pipery-dynoetoksy) 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[14] 7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[15] 7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[16] 7-[2-(2-morfolinometylo-5-metylo- imidazol-1-ilo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[17] 7-{2-[2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-piro- lidyn-1-ylo]etoksy} 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[18] 7-{3-[2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-piro- lidyn-1-ylo]propoksy} 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[19] 7-[2-(2,5-dimetoksymetylopirolidyn-1- -ylo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[20] 7-[2-(4-pirydyloksy)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[21] 7-(3-morfolinopropoksy) cykloheksyl 2-chloro-5-metoksy
[22] 7- (2-pirolidyn-1 -ylo-etoksy) cyklopentyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[23] 7-(3-morfolinopropoksy) izopropyl 2-chloro-5-metoksy
[24] 7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy] izopropyl 2-chloro-5-metoksy
[25] 7-(2-pirolidy n-1 -ylo-etoksy) 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[26] 7-(3-pirolidyn-1 -ylopropoksy) 4-tetrahydropiranyl 2,3-etylenodioksy
[27] 7-(3-pirydylometoksy) 4-piperydynyl 2-bromo-5-metoksy
PL 210 852 B1 cd. tabeli III
1 2 3 4
[28] 7-(2-pirolidyn-1 -ylo-etoksy) 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[29] 7-(3-pirolidyn-1 -ylo-propoksy) 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[30] 7-(2-piperydynoetoksy) 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[31] 7-[2-(4-metylopiperazyn-1-yloetoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[32] 7-(2-morfolinoetoksy) 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[33] 7-{2-[2-(N-metylokarbamoilo)-pirolidyn- -1-ylo]etoksy} 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[34] 7-[2-(2-karbamoilopirolidyn-1-ylo)-etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[35] 7-[2-(2-morfolinokarbonylopirolidyn-1- -ylo)-etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[36] 7-{2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylokar- bonylo)pirolidyn-1-ylo]-etoksy} 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[37] 7-{2-[2-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)piro- lidyn-1-ylo]etoksy} 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[38] 7-[2-(2-piperydynokarbonylopirolidyn-1- -ylo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[39] 7-[2-(2-metylopirolidyn-1-ylo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[40] 7-[2-(2-metoksymetylopirolidyn-1-ylo)- etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[41] 7-[2-(4-pirydyloksy)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[42] 7-(3-pirydylometoksy) 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[43] 7-(4-pirydylometoksy) 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[44] 7-(N-metylopiperydyn-4-yloksy) 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[45] 7-{2-[2-(N-metylokarbamoilo)pirolidyn- -1-ylo]etoksy} 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[46] 7-[2-(2-morfolinokarbonylopirolidyn-1- -ylo)-etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[47] 7-{2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo-kar- bonylo)pirolidyn-1-ylo]etoksy} 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[48] 7-{2-[2-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)-piro- lidyn-1-ylo]etoksy} 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[49] 7-[2-(2-piperydynokarbonylopirolidyn- -1-ylo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[50] 7-[2-(2-karbamoilopirolidyn-1-ylo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[51] 7-[2-(2-metylopirolidyn-1-ylo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[52] 7-[2-(2-metoksymetylopirolidyn-1-ylo)- etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[53] 7-(3-pirydylometoksy) 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[54] 7-(4-pirydylometoksy) 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[55] 7-izopropoksy 4-piperydynyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[56] 7-etoksy 4-piperydynyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[57] 7-izobutoksy 4-piperydynyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[58] 7-(2-fluoroetoksy) 4-piperydynyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
PL 210 852 B1 cd. tabeli III
1 2 3 4
[59] 7-[2-(2,5-dimetoksymetylopirolidyn-1- -ylo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[60] 7-[2-(4-pirydyloksy)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[61] 7-(3-pirydylometoksy) 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[62] 7-(4-pirydylometoksy) 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[63] 7-{2-[2-(N-metylokarbamoilo)pirolidyn- 1-ylo]etoksy} 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[64] 7-[2-(2-morfolinokarbonylopirolidyn-1- -ylo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[65] 7-{2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo- karbonylo)pirolidyn-1-ylo]etoksy} 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[66] 7-{2-[2-(pirolidyn-1-ylokarbony- lo)pirolidyn-1-ylo]etoksy} 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[67] 7-[2-(2-piperydynokarbonylopirolidyn- 1-ylo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[68] 7-[2-(2-karbamoilopirolidyn-1-ylo)- etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[69] 7-[2-(2-metylopirolidyn-1-ylo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[70] 7-[2-(2-metoksymetylopirolidyn- -1-ylo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[71] 7-(3-piperazyn-1-ylo-propoksy) 4-tetrahydropiranyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[72] 7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy] 4-tetrahydropiranyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[73] 7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy] 4-tetrahydropiranyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[74] 7-(2-piperydynoetoksy) 4-tetrahydropiranyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[75] 7-(2-piperydyn-4-ylo-etoksy) 4-tetrahydropiranyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[76] 7-[2-(4-p i ryd y l oksy )eto ksy ] 4-tetrahydropiranyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[77] 7-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn- -4-ylometoksy] 4-tetrahydropiranyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[78] 7-(3-pirolidyn-1 -ylo-propoksy) cyklopentyl 2,3-metylenodioksy
[79] 7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy] cyklopentyl 2,3-metylenodioksy
[80] 7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy] cyklopentyl 2,3-metylenodioksy
[81] 7-(2-piperydynoetoksy) cyklopentyl 2,3-metylenodioksy
[82] 7-{2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo- -karbonylo)pirolidyn-1-ylo]etoksy} cyklopentyl 2,3-metylenodioksy
[83] 7-piperydyn-4-ylo-metoksy) cyklopentyl 2,3-metylenodioksy
[84] 7-(3-piperazyn-1-ylo-propoksy) cyklopentyl 2,3-metylenodioksy
Uwagi
[1] Produkt reakcji traktowano 6 M roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym (5 ml) w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako trichlorowodorek; Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,86 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 556 i 558.
PL 210 852 B1
[2] Produkt reakcji traktowano 6 M roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym (5 ml) w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako trichlorowodorek; Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 1,8-2,05 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,2-3,65 (m, 12H), 3,8 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (s, 1H).
[3] Produkt reakcji traktowano 6 M roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym (5 ml) w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako dichlorowodorek; Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 1,85-2,1 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,87 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 487 i 489.
[4] Produkt reakcji traktowano 6 M roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym (5 ml) w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako dichlorowodorek; Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3COOD) 1,8-2,05 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 531 i 533.
[5] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w izopropanolu, otrzymując dichlorowodorek 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-7-izopropoksy-5-piperydyn-4-yloksychinazoliny, którego część przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,45 (d, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 487 i 489.
4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-piperydyn-4-yloksychinazolina stosowana jako materiał wyjściowy jest opisana dalej w przykładzie 20.
[6] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, po czym dodano drugą porcję zarówno azodikarboksylanu di-tert-butylu jak i trifenylofosfiny i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Produkt reakcji rozpuszczono w metanolu zawierającym węglan potasu i ogrzewano do wrzenia przez 15 minut. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując potrzebny produkt; Widmo NMR: (CDCI3) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 565 i 567.
[7] Reagentami były 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-piperydyn-4-yloksychinazolina i 2-pirydylometanol. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, po czym dodano drugą porcję zarówno azodikarboksylanu di-tert-butylu jak i trifenylofosfiny i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Produkt reakcji rozpuszczono w metanolu zawierającym węglan potasu i ogrzewano do wrzenia przez 15 minut. Mieszaninę przesączono i przesą cz odparowano, otrzymują c potrzebny produkt; Widmo NMR: (CDCI3) 2,05-2,2 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,72 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 627 i 629.
[8] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji, otrzymany jako wolna zasada, dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,0-2,15 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 542 i 544,
4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina, stosowana jako materiał wyjściowy, jest opisana w przykładzie 21.
[9] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji, otrzymany jako wolna zasada, dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,85-2,0 (s, 2H), 2,18 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (m, 2H),
8,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 529 i 531.
PL 210 852 B1
[10] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek. Jego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,7 (s, 1H): Widmo masowe: M+H+ 543 i 545.
4-(2-Bromo-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina, stosowana jako materiał wyjściowy, jest opisana w przykładzie 24.
[11] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek. Jego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 543 i 545.
[12] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek. Jego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,8 (m, 4H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,45-2,6 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 557 i 559.
[13] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek. Jego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,63 (br s, 6H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 557 i 559.
[14] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek. Jego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,0-2,18 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,5 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 572 i 574.
[15] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek. Jego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,02-2,2 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10 H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 586 i 588.
[16] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek. Jego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,0-2,2 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (br s, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,65 (br s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 653 i 655.
1-(2-Hydroksyetylo)-5-metylo-2-morfolinometyloimidazol stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 4-metylo-1-trityloimidazolu (J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 253; 32,5 g), bromooctanu metylu (11,4 ml) i acetonu (500 ml) ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i pozostałość rozpuszczono w metanolu (100 ml) i ogrzewano do wrzenia
PL 210 852 B1 przez 45 minut. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Wydzielono otrzymany osad i mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę w mieszaninie eteru dietylowego (200 ml) i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku (20 ml). Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano 2-(5-metyloimidazol-1-ilo)octan metylu (6 g); Widmo NMR: (CDCI3) 2,16 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,61 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).
Roztwór części (1,7 g) tak otrzymanego materiału w eterze dietylowym (20 ml) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny glinowodorku litu (0,76 g) w eterze dietylowym (70 ml), którą ochłodzono do 0°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i kolejno dodano kroplami 6 N wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,8 ml) i wodę (2,4 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, a następnie odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując 1-(2-hydroksyetylo)-5-metyloimidazol (1,1 g); Widmo NMR: (CDCI3) 2,17 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
Chlorek tert-butylodimetylosililu (9,05 g) dodano do mieszanej mieszaniny 1-(2-hydroksyetylo)-5-metyloimidazolu (6,4 g), imidazolu (7,5 g) i chlorku metylenu (30 ml), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę wylano do wody. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując 1-(2-tert-butylodimetylosililoksyetylo)-5-metyloimidazol (11,7 g); Widmo NMR: (CDCI3) -0,04 (s, 6H), 0,85 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).
Tak otrzymany materiał rozpuszczono w THF (400 ml) i roztwór ochłodzono w temperaturze -60°C. Dodano kroplami n-butylolit (2,5 M w heksanie, 40 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze -50°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do -60°C i dodano kroplami DMF (12,5 ml). Otrzymaną mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 2 godziny. Dodano eter dietylowy (500 ml) i mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Tak otrzymany materiał oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano 1-(2-tert-butylodimetylosililoksyetylo)-2-formylo-5-metyloimidazol (11 g); Widmo NMR: (CDCI3) -0,1 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).
Część (0,79 g) tak otrzymanego materiału rozpuszczono w chlorku metylenu (24 ml) i dodano morfolinę (0,263 ml) i kwas octowy (0,175 ml). Dodano porcjami triacetoksyborowodorek sodu (0,8 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano 1-(2-tert-butylodimetylosililoksyetylo)-5-metylo-2-morfolinometyloimidazol (0,5 g); Widmo NMR: (CDCI3) 0 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,7 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 12 N wodnego kwasu solnego (0,26 ml) i metanolu (10 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod pentanem. Otrzymaną substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę w mieszaninie chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano 1-(2-hydroksyetylo)-5-metylo-2-morfolinometyloimidazol (0,25 g); Widmo NMR: (CDCI3) 2,2 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,5-6,9 (br s, 1H), 6,65 (s, 1H).
[17] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek. Jego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,75-2,3 (m, 8H), 2,5 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,6 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 614 i 616.
PL 210 852 B1 (2S)-1-(2-Hydroksyetylo)-N,N-dimetylopirolidyno-2-karboksamid stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 1-(tert-butoksykarbonylo)-L-proliny (10,75 g), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (10,6 g), chlorowodorku dimetyloaminy (5,33 g), 4-dimetyloaminopirydyny (6,1 g) i chlorku metylenu (200 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę wylano do wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno 1 N wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując 1-(tert-butoksykarbonylo)-N,N-dimetylo-1-prolinamid (11,2 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,4 i 1,5 (2 s, 9H), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 2H), 3,0 i 3,1 (2 d, 6H), 3,35-3,6 (m, 2H), 4,55 i 4,7 (2 m, 1H).
Mieszaninę części (0,24 g) tak otrzymanego materiału i kwasu trifluorooctowego (3 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Dodano nieznaczny nadmiar 2M roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym i wydzielono osad i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek N,N-dimetylo-1-prolinamidu (0,25 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,7-2,0 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 2H), 4,6 (m, 1H).
Mieszaninę chlorowodorku N,N-dimetylo-1-prolinamidu (6,3 g), 2-bromoetanolu (3,8 ml), węglanu potasu (14 g) i acetonitrylu (70 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 24:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-N,N-dimetylopirolidyno-2-karboksamid (3,4 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,6 (m, 1H), 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 187.
[18] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek. Jego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,7-2,5 (m, 12H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 628 i 630.
(2S)-1-(3-Hydroksypropylo)-N,N-dimetylopirolidyno-2-karboksamid stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje, stosując procedurę analogiczną do opisanej w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 98/13354 (przykład 76 tamże):
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w ostatnim akapicie tej części Uwagi [17] bezpośrednio wyżej, który dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych, 3-bromopropanol poddano reakcji z chlorowodorkiem N,N-dimetylo-1-prolinamidu.
[19] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek. Jego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,6-1,8 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H)3 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,65 (m, 1H),
6,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 631 i 633.
(2R, 5R)-1-(2-hydroksyetylo)-2,5-dimetoksymetylopirolidynę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę (2R, 5R)-2,5-dimetoksymetylopirolidyny (0,25 g), 2-bromoetanolu (1,1 ml), węglanu potasu (2,8 g) i acetonitrylu (10 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz wylano na kolumnę krzemionki i eluowano mieszaniną 49:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku.
Tak otrzymano (2R, 5R)-1-(2-hydroksyetylo)-2,5-dimetoksymetylopirolidynę (0,23 g); Widmo masowe: M+H+ 204.
[20] Jako materiał wyjściowy zastosowano 4-(2-hydroksyetoksy)pirydynę (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867). Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,65-1,9 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,4-4,55 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0
PL 210 852 B1 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8.4 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,69 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 567 i 569.
[21] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji, otrzymany jako wolna zasada, dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,2-1,35 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 4H), 2,1-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,1-3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 527 i 529.
4- (2-chloro-5-metoksyanilino)-5-cykloheksyloksy-7-hydroksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, 7-benzyloksy-4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-hydroksychinazolinę (0,53 g) poddano reakcji z cykloheksanolem, otrzymując 7-benzyloksy-4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-cykloheksyloksychinazolinę (0,25 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,3-1,4 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,55-1, 65 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4-7,65 (m, 7H), 8,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 490 i 492.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 20, 7-benzyloksy-4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-cykloheksyloksychinazolinę poddano reakcji z kwasem trifluorooctowym, otrzymując
4- (2-chloro-5-metoksyanilino)-5-cykloheksyloksy-7-hydroksychinazolinę; Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,2-1,35 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,82 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 400 i 402.
[22] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji, otrzymany jako wolna zasada, dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,65-1,75 (m, 2H), 1,75-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 4H), 2,05-2,18 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 517 i 519.
5- Cyklopentyloksy-4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Azodikarboksylan di-tert-butylu (1,1 g) dodano porcjami do mieszanej mieszaniny 5-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1 g), cyklopentanolu (0,385 ml), trifenylofosfiny (1,28 g) i chlorku metylenu (16 ml), którą utrzymywano w temperaturze otoczenia przy użyciu łaźni wodnej. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano 6 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Otrzymany osad wydzielono, przemyto chlorkiem metylenu i octanem etylu, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany produkt mieszano w metanolu (16 ml) zawierającym wodorotlenek sodu (0,28 g) w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano i substancję stałą roztarto pod wodą (20 ml) zawierającą kwas octowy (1 ml). Otrzymany osad wydzielono, przemyto kolejno wodą, octanem etylu i eterem dietylowym. Tak otrzymano 5-cyklopentyloksy-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolinę-4-on (0,52 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,55 (br s, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,9 (br s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,62 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 261,5.
Tak otrzymany materiał zmieszano z węglanem potasu (0,414 g) i N-metylopirolidyn-2-onem (10 ml), i dodano tiofenol (0,306 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano i ogrzewano do 175°C przez 30 minut. Mieszaninę odparowano, a pozostałość wylano do wody (20 ml) zawierającej kwas octowy (1 ml). Otrzymany osad wydzielono, przemyto octanem etylu, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując
5- cyklopentyloksy-7-hydroksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,4 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 4,8 (br s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 11,5 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 247,5.
Mieszaninę 5-cyklopentyloksy-7-hydroksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (13 g), bezwodnika octowego (25 ml) i pirydyny (21 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie wody (70 ml) i metanolu (70 ml) i mieszano w temperaturze 15°C przez 30 minut. Metanol odparowano i otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-acetoksy-5-cyklopentyloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,2 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6 (br s, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,9 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 289,6.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w ostatnim akapicie Uwagi [9] w przykładzie 15, 7-acetoksy-5-cyklopentyloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5 g) poddano reakcji z tetrachlorkiem węgla
PL 210 852 B1 i trifenylofosfiną, otrzymując 7-acetoksy-4-chloro-5-cyklopentyloksychinazolinę (5,3 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 307 i 309.
Mieszaninę części (1 g) tak otrzymanego materiału, chlorowodorku 2,4-dichloro-5-metoksyaniliny (0,82 g), trietyloaminy (0,408 ml) i izopropanolu (6 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 1,5 godziny. Wydzielono osad, przemyto kolejno izopropanolem, octanem etylu i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-acetoksy-5-cyklopentyloksy-4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)chinazolinę (1,2 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6-1,8 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,25 (br s, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 462 i 464.
Mieszaninę tak otrzymanego materiału i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod wodą. Otrzymaną substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5-cyklopentyloksy-4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksychinazolinę (1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6-1,8 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,7 (s, 2H); 7,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,5-10,7 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 420 i 422.
[23] Wytworzona wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,5 (d, 6H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,1-5,2 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 487 i 489.
[24] Wytworzona wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,5 (d, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 7,4S (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 500 i 502.
[25] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Wytworzona wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 479.
4-(2,3-Metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 7-acetoksy-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (3,04 g), diizopropyloetyloaminy (4,34 ml), chlorku fosforylu (1,02 ml) i 1,2-dichloroetanu (60 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, otrzymując 7-acetoksy-4-chloro-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę, której użyto bez dalszego oczyszczania.
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 2,3-metylenodioksyaniliny (1,5 g) i izopropanolu (20 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto kolejno izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano chlorowodorek 7-acetoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (3,6 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 9,0 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 424.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w ostatnim akapicie Uwagi [22] bezpośrednio wyżej, 7-acetoksy-4-(2,3-metylenodioksyanilino)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę poddano reakcji z nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, otrzymują c 4-(2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,8-1,95 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,6 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 382.
[26] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Wytworzona wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H), 1,75-1,9 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,82 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 493.
[27] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w izopropanolu, otrzymując dichlorowodorek 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-5-piperydyn-4-yloksy-7-(3-pirydylometoksy)chinazoliny, którego część przekształcono w wolną zasadę , stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała
PL 210 852 B1 następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 536 i 538.
[28] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,12 (d, 2H), 2,68 (br s, 4H), 3,0 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,8 (d, 1H),
6,9 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 533 i 535.
4-(2,4-Dichloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 7-acetoksy-4-chloro-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (wytworzonej z 7-acetoksy-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (3,04 g) i chlorku fosforylu), 2,4-dichloro-5-metoksyaniliny (2,1 g) i izopropanolu (20 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wydzielono otrzymaną substancję stałą, przemyto kolejno izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano chlorowodorek 7-acetoksy-4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (3,5 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 478 i 480.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w ostatnim akapicie Uwagi [22] bezpośrednio wyżej, 7-acetoksy-4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę poddano reakcji z nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, otrzymując 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,75-1,9 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,5-10,7 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 436 i 438.
[29] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,85 (br s, 4H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 547 i 549.
[30] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,5-1,75 (m, 6H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,52 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 547 i 549.
[31] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,98-2,12 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,5 (br s, 2H), 2,65 (br s, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,85 (d, 1H); Widmo masowe: M+H+ 562 i 564.
[32] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 549 i 551.
[33] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M-H+ 590 i 592.
(2S)-1-(2-Hydroksyetylo)-N-metyloprolinamid stosowany jako materiał wyjściowy otrzymano jak następuje:
Mieszaninę 1-(tert-butoksykarbonylo)-L-proliny (5,4 g), 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (5,3 g), chlorowodorku metyloaminy (2,2 g), 4-dimetyloaminopirydyny (3 g) i chlorku metylenu (50 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Otrzymaną mieszaninę wylano w wodzie i warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno 1 M wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Tak otrzymano 1-(tert-butoksykarbonylo)-N-metylo-1-prolinamid (5,6 g); Widmo masowe: M+H+ 229.
Mieszaninę części (4,4 g) tak otrzymanego materiału i kwasu trifluorooctowego (10 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszo34
PL 210 852 B1 no pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano sól N-metylo-L-prolinamidu z kwasem trifluorooctowym (3,7 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,85-2,05 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H).
Mieszaninę części (2,5 g) tak otrzymanego materiału, 2-bromoetanolu (2,15 ml), węglanu potasu (5,5 g) i acetonitrylu (20 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, przesączono i odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-N-metyloprolinamid (0,5 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,3-2,45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,85 (d, 3H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H); Widmo masowe: M+H+ 173.
[34] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 576 i 578.
(2S)-1-(2-Hydroksyetylo) prolinamid stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono przez reakcję L-prolinamidu i 2-bromoetanolu, stosując procedurę analogiczną do opisanej w Uwadze [33] bezpośrednio wyżej. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy; Widmo NMR: (CDCI3) 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H),
3.6- 3,8 (m, 2H), 5,6 (br s, 1H), 7,4 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 159.
[35] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 646 i 648.
(2S)-1-(2-Hydroksyetylo)-2-morfolinokarbonylopirolidynę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Stosując procedury analogiczne do opisanych w Uwadze [33] bezpośrednio wyżej, 1-(tert-butoksykarbonylo)-1-prolinę poddano reakcji z morfoliną, otrzymując (2S)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-morfolinokarbonylopirolidynę, którą odbezpieczono i poddano reakcji z 2-bromoetanolem. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy; Widmo NMR: (CDCI3) 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H),
2.6- 2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 10H); Widmo masowe: M+H+ 229.
[36] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 659 i 661.
(2S)-1-(2-Hydroksyetylo)-2-(4-metylopiperazyn-1-ylokarbonylo)pirolidynę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Stosując procedury analogiczne do opisanych w Uwadze [33] bezpośrednio wyżej, 1-(tert-butoksykarbonylo)-1-prolinę poddano reakcji z 1-metylopiperazyną, otrzymując (2S)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-(4-metylopiperazyn-1-ylokarbonylo)pirolidynę, którą odbezpieczono i poddano reakcji z 2-bromoetanolem. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy; Widmo NMR: (CDCI3) 1,7-2,05 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,5 (m, 4H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 8H), 4,15 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 242.
[37] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 630 i 632.
(2S)-1-(2-Hydroksyetylo)-2-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)pirolidynę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Stosując procedury analogiczne do opisanych w Uwadze [33] bezpośrednio wyżej, 1-(tert-butoksykarbonylo)-1-prolinę poddano reakcji z pirolidyną, otrzymując (2S)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)pirolidynę, którą odbezpieczono i poddano reakcji z 2-bromoetanolem. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy; Widmo NMR: (CDCI3) 1,7-2,05 (m, 8H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,4-3,7 (m, 5H), 4,1 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 213.
[38] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 644 i 646.
(2S)-1-(2-Hydroksyetylo)-2-piperydynokarbonylopirolidynę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Stosując procedury analogiczne do opisanych w Uwadze [33] bezpośrednio wyżej, 1-(tert-butoksykarbonylo)-1-prolinę poddano reakcji z piperydyną, otrzymując (2S)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-piperydynokarbonylopirolidynę, którą odbezpieczono i poddano reakcji z 2-bromoetanolem. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy; Widmo NMR: (CDCI3) 1,5-1,9 (m, 10H), 1,9-2,0 (m, 1H),
PL 210 852 B1
2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 6H), 4,3 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 227.
[39] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 547 i 549.
(2R)-1-(2-Hydroksyetylo)-2-metylopirolidynę stosowaną jako materiał wyjściowy otrzymano jak następuje:
Mieszaninę (2R)-2-metylopirolidyny (0, 853 g), 2-bromoetanolu (1,1 ml), węglanu potasu (2,8 g) i acetonitrylu (10 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano (2R)-1-(2-hydroksyetylo)-2-metylopirolidynę (0,35 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,1 (d, 3H), 1,3-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 2H); Widmo masowe: M+H+ 130.
[40] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 577 i 579.
(2S)-1-(2-Hydrosyetylo)-2-metoksymetylopirolidynę stosowaną jako materiał wyjściowy otrzymano jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanych w Uwadze [39] bezpośrednio wyżej, (2S)-2-metoksymetylopirolidynę poddano reakcji z 2-bromoetanolem, otrzymując (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-metoksymetylopirolidynę; Widmo NMR: (CDCI3) 1,5-1,65 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,3 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 2H).
[41] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 557 i 559.
[42] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 527 i 529.
[43] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 527 i 529.
[44] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 533 i 535.
[45] Jako materiał wyjściowy stosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-N-metyloprolinamid i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 600 i 602.
[46] Jako materiał wyjściowy zastosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-morfolinokarbonylopirolidynę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny.
Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 658 i 660.
[47] Jako materiał wyjściowy stosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-(4-metylopiperazyn-1-ylokarbonylo)pirolidynę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 671 i 673.
[48] Jako materiał wyjściowy stosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)pirolidynę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 642 i 644.
[49] Jako materiał wyjściowy stosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-piperydynokarbonylopirolidynę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 656 i 658.
[50] Jako materiał wyjściowy stosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)prolinamid i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 588 i 590.
[51] Jako materiał wyjściowy stosowano (2R)-1-(2-hydroksyetylo)-2-metylopirolidynę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 557 i 559.
[52] Jako materiał wyjściowy stosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-metoksymetylopirolidynę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 587 i 589.
[53] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 537 i 539.
PL 210 852 B1
[54] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 537 i 539.
[55] Reagentami były 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy]-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksychinazolina i izopropanol. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Następnie dodano 6 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Otrzymany osad wydzielono, przemyto octanem etylu i eterem dietylowym, i wysuszono. Tak otrzymano potrzebny produkt, 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-izopropoksy-5-piperydyn-4-yloksychinazolinę; Widmo NMR: (CDCI3) 1,4 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1, 75-1, 85 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 457 i 459.
Stosowana jako materiał wyjściowy 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy]-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksychinazolina jest opisana w przykładzie 35 dalej.
[56] Reagentami były 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy]-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksychinazolina i etanol. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Następnie dodano 6 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Otrzymany osad wydzielono, przemyto octanem etylu i eterem dietylowym, i wysuszono. Tak otrzymano potrzebny produkt, 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-etoksy-5-piperydyn-4-yloksychinazolina; Widmo NMR: (CDCI3) 1,45 (t, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 443 i 445.
[57] Reagentami były 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy]-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksychinazolina i izobutanol. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Po czym, dodano 6 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Otrzymany osad wydzielono, przemyto octanem etylu i eterem dietylowym, i wysuszono. Tak otrzymano potrzebny produkt, 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-izobutoksy-5-piperydyn-4-yloksychinazolina; Widmo NMR: (CDCI3) 1,05 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,85 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 471 i 473.
[58] Reagentami były 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy]-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksychinazolina i 2-fluoroetanol. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Następnie dodano 6 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę.
Otrzymany osad wydzielono, przemyto octanem etylu i eterem dietylowym, i wysuszono. Tak otrzymano potrzebny produkt, 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-(2-fluoroetoksy)-5-piperydyn-4-yloksychinazolinę; Widmo NMR: (CDCI3) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 461 i 463.
[59] Jako materiał wyjściowy stosowano (2R,5R)-1-(2-hydroksyetylo)-2,5-dimetoksymetylopirolidynę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek. Jego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,6-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,15-3,5 (m, 8H), 3,33 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 567.
[60] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 24:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Otrzymany produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 503.
[61] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Otrzymany produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 473.
PL 210 852 B1
[62] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Otrzymany produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 473.
[63] Jako materiał wyjściowy stosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-N-metyloprolinamid i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 536.
[64] Jako materiał wyjściowy stosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-morfolinokarbonylopirolidynę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 592.
[65] (2S)-1-(2-Hydroksyetylo)-2-(4-metylopiperazyn-1-ylokarbonylo)pirolidynę jako materiał wyjściowy stosowano i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 605.
[66] Jako materiał wyjściowy stosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)pirolidynę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 576.
[67] Jako materiał wyjściowy stosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-piperydynokarbonylopirolidynę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 590.
[68] Jako materiał wyjściowy stosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo) prolinamid i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane:
Widmo masowe: M+H+ 522.
[69] Jako materiał wyjściowy stosowano (2R)-1-(2-hydroksyetylo)-2-metylopirolidynę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 493.
[70] Jako materiał wyjściowy stosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-metoksymetylopirolidynę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 523.
[71] Reagentami były 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina i 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(3-hydroksypropylo)piperazyna i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie dodano kwas trifluorooctowy (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod nasyconym metanolowym roztworem amoniaku (1 ml). Dodano chlorek metylenu i mieszaninę przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 97:3 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany materiał potraktowano 6 M roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym. Wydzielono osad, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując dichlorowodorek (0,11 g) potrzebnego produktu, którego część przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 542 i 544.
4-(6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 7-benzyloksy-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (przykład 17 [34], 0,2 g) i kwasu trifluorooctowego (2 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 6 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod 6 M roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku. Mieszaninę przesączono, przesącz odparowano, a pozostałość roztarto pod chlorkiem metylenu. Tak otrzymaną substancję stałą przemyto chlorkiem metylenu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (0,17 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,35 (s, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 414 i 416.
PL 210 852 B1
1-(tert-Butoksykarbonylo)-4-(3-hydroksypropylo)piperazynę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono stosując procedurę analogiczną do opisanej w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0388309:
Mieszaninę 3-bromopropanolu (25 ml), 1-(tert-butoksykarbonylo) piperazyny (29 ml), węglanu potasu (83 g) i etanolu (200 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą destylacji, otrzymując potrzebny materiał wyjściowy jako olej.
[72] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek produktu, którego część przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 10H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 556 i 558.
[73] (Pochodna chinazoliny według wynalazku)
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek produktu, którego część przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 8H), 2,87 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H), 3, 95-4, 05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 542 i 544.
[74] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek produktu, którego część przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,27 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 527 i 529.)
[75] Reagentami były 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina i N-(tert-butoksykarbonylo)-4-(2-hydroksyetylo)piperydyna (J. Med. Chem., 1994, 37, 2721) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie dodano kwas trifluorooctowy (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod nasyconym metanolowym roztworem amoniaku (1 ml). Dodano chlorek metylenu i mieszaninę przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 97:3 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany materiał potraktowano 6 M roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym. Wydzielono osad, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując potrzebny produkt; Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,35-1,5 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 5H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 527 i 529.
[76] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt reakcji potraktowano 6 M chlorowodorem w eterze dietylowym, otrzymując dichlorowodorek produktu, którego część przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 537 i 539.
[77] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,75-1,9 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 613 i 615.
[78] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,6-1,75 (m, 4H), 1,75-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 477.
PL 210 852 B1
[79] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,65-1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 8H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,7 (m, 6H), 4,15 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 506.
[80] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 492.
[81] Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,6-1,7 (m, 6H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,55 (br s, 4H), 2,82 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,65 (d, 1H),
6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9.S (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 477.
[82] Jako materiał wyjściowy stosowano (2S)-1-(2-hydroksyetylo)-2-(4-metylopiperazyn-1-ylokarbonylo)pirolidynę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 589.
[83] Jako reagent stosowano N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometanol. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Następnie dodano 6 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml) i dodano nasycony metanolowy roztwór amoniaku (3 ml). Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 50:47:3 chlorku metylenu, octanu etylu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,25-1,42 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 463.
[84] Jako reagent stosowano 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(3-hydroksypropylo)piperazynę. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Następnie dodano 6 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin.
Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml) i dodano nasycony metanolowy roztwór amoniaku (3 ml), Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 50:47:3 chlorku metylenu, octanu etylu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Produkt reakcji dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,1 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 6H), 1,9 (br s, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H),
6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 492.
P r z y k ł a d 15
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, odpowiednią 4-chlorochinazolinę poddano reakcji z odpowiednią aniliną w obecności chlorowodoru, otrzymując dichlorowodorki związków opisanych w tabeli IV, przy czym część każdego z nich przekształcono w wolną zasadę.
T a b e l a IV
PL 210 852 B1
Nr i Uwaga (R1)m Q1 (R2)n
[1] 7-metoksy piperydyn-4-ylometyl 2-bromo-5-metoksy
[2] 7-metoksy piperydyn-4-ylometyl 2-chloro-5-metoksy
[3] 7-metoksy piperydyn-4-ylornetyl 2,5-dimetoksy
[4] 7-metoksy piperydyn-4-ylometyl 2,5-dichloro
[5] 7-metoksy piperydyn-4-ylometyl 2,3-metylenodioksy
[6] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2,5-dichloro
[7] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-bromo-5-chloro
[8] 7-benzyloksy piperydyn-4-yl 2-bromo-5-metoksy
[9] 6-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-chloro-5-metoksy
[10] 7-[3-(4-metylopiperazyn-1- -ylo)propoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,4-dichloro-5-metoksy
[11] 6-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)- propoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-chloro-5-metoksy
[12] 6-[3-(4-metylopiperazyn-1- -ylo)propoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,5-dichloro
[13] 6-[3-(4-metylopiperazyn-1- -ylo)propoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-5-metoksy
[14] 7-[3-(4-metylopiperazyn-1- -ylo)propoksy] 4-tetrahydropiranyl 4-chloro-2-fluoro-5-metoksy
[15] 7-[3-(4-metylopiperazyn-1- -ylo)propoksy] 4-tetrahydropiranyl 4-bromo-2-fluoro
[16] 7-[3-(4-metylopiperazyn-1- -ylo)propoksy] 4-tetrahydropiranyl 2-pirolidyn-1-ylo-5-metoksy
[17] 7-[3-(4-metylopiperazyn-1- -ylo)propoksy] 4-tetrahydropiranyl 2,3-metylenodioksy
[18] 7-benzyloksy N-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[19] 7-hydroksy cyklopentyl 2,3-metylenodioksy
Uwagi
[1] Reagentami były 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy]-4-chloro-7-metoksychinazolina i chlorowodorek 2-bromo-5-metoksyaniliny, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 2 godziny. Dodano drugą porcję 6 M chlorowodoru w izopropanolu (0,06 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez dalsze 4 godziny. Produkt reakcji otrzymano jako dichlorowodorek, którego część przekształcono w wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,3 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s,1H); Widmo masowe: M+H+ 473 i 475.
5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy]-4-chloro-7-metoksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Azodikarboksylan dietylu (3,85 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 5-hydroksy-7-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (5 g), N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometanolu (4,2 g), trifenylofosfiny (6,4 g) i chlorku metylenu (50 ml), którą ochłodzono do 10°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę.
Otrzymaną mieszaninę wylano na kolumnę krzemionki i eluowano narastająco polarnymi mieszaninami chlorku metylenu i octanu etylu. Tak otrzymany produkt rozpuszczono w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku (250 ml) i dodano stały wodorotlenek sodu (0,65 g). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując narastająco polarne miePL 210 852 B1 szaniny chlorku metylenu i octanu etylu, a następnie chlorek metylenu, octan etylu i metanol jako eluent. Tak otrzymany produkt roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy]-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,4 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,95 (d, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,15 (br s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 390.
Mieszaninę części (2,9 g) tak otrzymanego materiału, trifenylofosfiny (5,3 g), tetrachlorku węgla (3 ml) i 1,2-dichloroetanu (50 ml) mieszano i ogrzewano do 70°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę wylano na krzemionkę i eluowano narastająco polarnymi mieszaninami chlorku metylenu i octanu etylu. Tak otrzymany materiał roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Tak otrzymano 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy]-4-chloro-7-metoksychinazolinę (1,9 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,35-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,92 (d, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,2 (br s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
[2] Reagentami były 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy]-4-chloro-7-metoksychinazolina i 2-chloro-5-metoksyanilina i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 2 godziny. Dodano drugą porcję 6 M chlorowodoru w izopropanolu (0,06 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez dalsze 4 godziny. Produkt reakcji otrzymano jako dichlorowodorek, którego część przekształcono w wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,92 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,2 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 429 i 431.
[3] Reagentami były 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy]-4-chloro-7-metoksychinazolina i 2,5-dimetoksyanilina, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (1 ml). Dodano kwas trifluorooctowy (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Otrzymaną mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i 1 N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w izopropanolu (1 ml) i dodano 6 M chlorowodór w izopropanolu (0,1 ml). Otrzymany osad wydzielono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano potrzebny produkt jako dichlorowodorek, którego część przekształcono w wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 8,52 (d, 1H), S,6 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 425.
[4] Reagentami były 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy]-4-chloro-7-metoksychinazolina i 2,5-dichloroanilina, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (1 ml). Dodano kwas trifluoro-octowy (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Otrzymaną mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i 1 N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 9:10:1 chlorku metylenu, octanu etylu i metanolu jako eluent. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w izopropanolu (1 ml) i dodano 6 M chlorowodór w izopropanolu (0,1 ml). Otrzymany osad wydzielono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano potrzebny produkt jako dichlorowodorek, którego część przekształcono w wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,25 5 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 10,09 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 433 i 435.
[5] Reagentami były 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy]-4-chloro-7-metoksychinazolina i 2,3-metylenodioksyanilina, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (1 ml). Dodano kwas trifluorooctowy (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Otrzymaną mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i 1 N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w izopropanolu (1 ml) i dodano 6 M chlorowodór w izopropanolu (0,1 ml). Otrzymany osad wydzielono, przemyto izopropanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano potrzebny produkt jako dichlorowodorek, którego
PL 210 852 B1 część przekształcono w wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,85 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 409.
[6] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,03 (m, 1H),
7,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 433 i 435.
[7] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 477, 479 i 481.
[8] Reagentami były 7-benzyloksy-5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy]-4-chlorochinazolina i chlorowodorek 2-bromo-5-metoksyaniliny, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 2 godziny. Dodano drugą porcję 6 M chlorowodoru w izopropanolu (0,06 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez dalsze 4 godziny. Produkt reakcji otrzymano jako dichlorowodorek, którego część przekształcono w wolną zasadę, która dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,12 (s, 3H), 6,58 (m, 2H),
6,9 (d, 1H), 7,25-7,5 (m, 5H), 7,89 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 535 i 537.
7-Benzyloksy-5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy]-4-chlorochinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 5,7-dibenzyloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2 g), bromku magnezu (1 g) i pirydyny (10 ml) mieszano i ogrzewano do 120°C przez 20 minut. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie wody (20 ml) i lodowatego kwasu octowego (4 ml) i mieszano przez 10 minut. Otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu w temperaturze 50°C. Tak otrzymano 7-benzyloksy-5-hydroksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,5 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 5,22 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,05 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 2 69,5.
Tak otrzymany materiał dodano porcjami do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,46 g; przemyta pentanem) w DMF (15 ml), który ochłodzono do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono w temperaturze 0°C, dodano piwalan chlorometylu (1,2 ml) i mieszano mieszaninę w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę wylano do wody (70 ml) zawierającej kwas octowy (4 ml) i wydzielono otrzymany osad i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór organiczny osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość roztarto pod pentanem, zaś otrzymaną substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 7-benzyloksy-5-hydroksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin4-on (1,95 g) Widmo NMR: (CDCI3) 1,2 (s, 9H), 5,12 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,72 (d, 1H),
7,3-7,5 (m, 5H), 8,15 (s, 1H), 11,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 383.
Tak otrzymany materiał poddano reakcji z N-(tert-)butoksykarbonylo)-4-hydroksypiperydyną, stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie tej części Uwagi [1] bezpośrednio wyżej, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych. Tak otrzymano 7-benzyloksy-5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy]-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,4 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,5 (s, 9H), 1,82 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H), 10,56 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 452,6.
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, trifenylofosfiny (1,66 g), tetrachlorku węgla (0,92 ml) i 1,2-dichloroetanu (40 ml) mieszano i ogrzewano do 70°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano 7-benzyloksy-5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy]-4-chlorochinazolinę (1,1 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,5 (s, 9H), 1,98 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7, 32-7, 52 (m, 5H), 8,82 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 470.
[9] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,95-2,15 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,45 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 429 i 431.
4-Chloro-6-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
PL 210 852 B1
Roztwór heptahydratu siarczanu żelazawego (99 g) w wodzie (410 ml), który ogrzano do 70°C, dodano do mieszaniny kwasu 2-benzyloksy-3-metoksy-6-nitrobenzoesowego (Bull. Soc. Chim. France, 1965, 1417; 15,5 g) i stężonego wodnego wodorotlenku amonu (370 ml), którą ogrzano do 70°C. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę przesączono i zasadowość przesączu doprowadzono do pH 8 przez dodanie 2 N wodnego roztworu kwasu solnego, a następnie przesącz zakwaszono do pH 4 przez dodanie 1M wodnego roztworu kwasu cytrynowego. Mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując kwas 6-amino-2-benzyloksy-3-metoksybenzoesowy (12,15 g); Widmo NMR: (CDCI3) 3,9 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35-7,55 (m, 5H): Widmo masowe: M+H+ 274.
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, triazyny (3,6 g), piperydyny (3 ml) i etanolu (275 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia. Wydzielono osad, przemyto etanolem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10,3 g); Widmo NMR: (CDCI3)
3,9 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 11,1 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 283.
Roztwór części (5 g) tak otrzymanego materiału w kwasie trifluorooctowym (50 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę odparowano, a pozostał ość rozpuszczono w wodzie. Roztwór zalkalizowano do pH 8,5, dodają c porcjami wodorowęglan sodu. Otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C nad pentatlenkiem fosforu. Tak otrzymano 5-hydroksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,4 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 11,89 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 193.
Tak otrzymany materiał dodano do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (1,59 g 60% dyspersji w oleju mineralnym, którą przemyto pentanem) w DMF (18 ml), którą ochł odzono do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano kroplami piwalan chlorometylu (4,1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i wysuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór odparowano, a pozostałość roztarto pod pentanem. Otrzymaną substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciś nieniem. Tak otrzymano 5-hydroksy-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,6 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,25 (s, 9H), 4,0 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 307.
Roztwór azodikarboksylanu di-tert-butylu (1,75 g) w chlorku metylenu (3 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 5-hydroksy-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,55 g), trifenylofosfiny (1,99 g), 4-hydroksy-1-metylopiperydyny (0,75 g) i chlorku metylenu (12 ml), którą ochłodzono do 5°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 9:10:1 chlorku metylenu, octanu etylu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany materiał mieszano w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku przez 48 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,92 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,7-1,9 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 290.
Mieszaninę części (0,3 g) tak otrzymanego materiału, trifenylofosfiny (0,54 g), tetrachlorku węgla (0,3 ml) i 1,2-dichloroetanu (13 ml) mieszano i ogrzewano do 70°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 10:9:1 octanu etylu, chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano 4-chloro-6-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę (0,22 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,82-2,1 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
[10] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,02 (m, 4H), 2,2 (d, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,5-2,8 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,55 (d, 1H),
6,82 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 576 i 578.
PL 210 852 B1
4- Chloro-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
5- Hydroksy-7-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,61 g) poddano reakcji z 4-hydroksytetrahydropiranem (0,23 ml), stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie tej części Uwagi [1] bezpośrednio wyżej, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych. Tak otrzymano 7-metoksy-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,92 (s, 1H).
Mieszaninę 7-metoksy-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (4 g), tiofenolu (2,2 ml), węglanu potasu (3 g) i N-metylopirolidyn-2-onu (40 ml) mieszano i ogrzewano do 200°C przez 25 minut. Mieszaninę odparowano, a pozostałość zakwaszono przez dodanie 12 N wodnego kwasu solnego (2 ml). Dodano chlorek metylenu (5 ml). Otrzymany osad wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,4 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 11,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 263.
Mieszaninę 7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (3,2 g), pirydyny (3,2 ml) i bezwodnika octowego (20 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanolu i wody i mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, usuwając metanol i liofilizowano pozostałą warstwę wodną. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano 7-acetoksy-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,7 (m, 2H), 1,92 (m, 2H),
2,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 10,9 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 305.
Mieszaninę części (1,2 g) tak otrzymanego materiału, chlorku fosforylu (0,41 ml), diizopropyloetyloaminy (1,74 ml) i 1,2-dichloroetanu (30 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę odparowano. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku i mieszano przez 2,5 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 97:3 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano 4-chloro-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (0,5 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,8 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 8,76 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 281 i 283.
Azodikarboksylan di-tert-butylu (0,65 g) dodano do mieszanej mieszaniny 4-chloro-7-hydroksy5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (0,5 g), trifenylofosfiny (0,75 g), 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazyny (0,34 g) i chlorku metylenu (20 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę wylano na kolumnę krzemionki i eluowano początkowo mieszaniną 49:1 chlorku metylenu i metanolu, a następnie mieszaniną 93:7 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Tak otrzymano 4-chloro-7-[3-(4-metylopiperazyn-4-ylo)propoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (0,54 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,2 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,32-2,68 (m, 10H), 3,68 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 421 i 423,
[11] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,95-2,2 (m, 6H), 2,5 (s, 3H),
2,6-2,9 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), S,55 (s, 1H), 8,65 (s. 1H), 10,45 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 542 i 544.
4-Chloro-6-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Azodikarboksylan di-tert-butylu (3,6 g) dodano porcjami do mieszanej mieszaniny 5-hydroksy-6-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (3 g), trifenylofosfiny (4,1 g), 4-hydroksytetrahydropiranu (1,2 ml) i chlorku metylenu (50 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę odparowano, a pozostałość mieszano w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku przez 7 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 9:10:1 chlorku metylenu, octanu etylu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano 6-metoksy-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9
PL 210 852 B1 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 277.
Mieszaninę części (1,9 g) tak otrzymanego materiału, tiofenolu (1 ml), węglanu potasu (1,4 g) i N-metylopirolid-2-onu (20 ml) mieszano i ogrzewano do 200°C przez 30 minut. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu (25 ml), metanolu (1 ml) i kwasu octowego (2 ml) i roztwór wylano na kolumnę krzemionki i eluowano mieszaniną 9:10:1 chlorku metylenu, octanu etylu i metanolu. Tak otrzymany materiał roztarto pod eterem dietylowym i otrzymaną substancję stałą przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano
6-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,65 g); Widmo NMR: (DMSOd6)
1.7- 1,9 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 11,75 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 263.
Mieszaninę części (0,7 g) tak otrzymanego materiału, piperydyny (0,7 ml) i bezwodnika octowego (10 ml) ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 1:1 metanolu i wody (18 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-acetoksy-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,54 g); Widmo NMR: (CDCI3)
1.8- 2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 10,5 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 305.
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, trifenylofosfiny (0,93 g), tetrachlorku węgla (0,515 ml) i 1,2-dichloroetanu (24 ml) mieszano i ogrzewano do 70°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku (20 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono i przesącz wylano na kolumnę krzemionki i eluowano kolejno chlorkiem metylenu, mieszaniną 1:1 chlorku metylenu i octanu etylu i mieszaniną 24:25:1 chlorku metylenu, octanu etylu i metanolu. Tak otrzymano 4-chloro-6-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w ostatnim akapicie tej części Uwagi [10] bezpośrednio wyżej, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych, 4-chloro-6-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (1,12 g) poddano reakcji z 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazyną, otrzymując 4-chloro-6-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (0,56 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,85-2,2 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,42 (m, 2H), 4,05 (m, 2H),
4.25 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 421 i 423.
[12] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,82-2,18 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 546 i 548.
[13] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,15 (m, 6H), 2,35 (s, 3H),
2,4-2,75 (m, 10 H), 3,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 586 i 588.
[14] 4-Chloro-2-fluoro-5-metoksyanilina jest ujawniona w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 86/02642. Wolna zasada produktu dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,32-2,62 (m, 10H), 3,55 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,1 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 560 i 562.
[15] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7, 25-7,35 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 10,02 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 574 i 576.
[16] 2-Pirolidyn-1-ylo-5-metoksyanilina jest ujawniona w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 85/01939. Wolna zasada produktu dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,8-2,0 (m, 8H), 2,2 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 12H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,55 (s, 1H),
9,82 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 577.
[17] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,95 (m, 4H), 2,18 (d, 2H),
2.25 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 522.
PL 210 852 B1
[18] Reagentami były 7-benzyloksy-5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy]-4-chlorochinazolina (1,92 g) i 6-chloro-2,3-metylenodioksyanilina (0,771 g), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i wydzielono osad, przemyto kolejno izopropanolem, octanem etylu i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w 2 M roztworze chlorowodoru w eterze dietylowym i mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano potrzebny związek jako dichlorowodorek (2,4 g), który dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6)
1,4 (s, 9H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,0-7,05 (m, 2B), 7,12 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 8,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 605 i 607.
[19] Reagentami były 7-acetoksy-4-chloro-5-cyklopentyloksychinazolina i 2,3-metylenodioksyanilina. Osad oddzielono od mieszaniny reakcyjnej, rozpuszczono w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku (20 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod wodą. Tak otrzymaną substancję stałą przemyto wodą i wysuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 4H), 5,1 (br s, 1H), 6,12 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 366.
P r z y k ł a d 16. Dichlorowodorek 4-(2-jodoanilino)-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazoliny
Mieszaninę 4-chloro-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazoliny (0,08 g), 2-jodoaniliny (0, 068 g), 6 M chlorowodoru w izopropanolu (0,05 ml) i izopropanolu (3 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano eter dietylowy. Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Roztwór organiczny wylano na kolumnę krzemionki i eluowano mieszaniną 9:10:1 chlorku metylenu, octanu etylu i metanolu, a następnie mieszaniną 9:10:1 chlorku metylenu, octanu etylu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w eterze dietylowym i dodano 6 M chlorowodór w eterze dietylowym (0,1 ml). Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy (0,081 g), jako dichlorowodorek, którego część przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,1-2,4 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 491.
P r z y k ł a d 17. Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 16, odpowiednią 4-chlorochinazolinę poddano reakcji z odpowiednią aniliną w obecności chlorowodoru, otrzymując dichlorowodorek każdego ze związków opisanych w tabeli V, przy czym część każdego z nich przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3.
T a b e l a V
PL 210 852 B1
Nr i Uwaga (R1)m Q1 (R2)n
[1] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2,4-dichloro
[2] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 4-bromo-2-chloro
[3] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-chloro-4-cyjano
[4] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-bromo-4-fluoro
[5] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-bromo-4-chloro
[6] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2,4-dibromo
[7] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-bromo
[8] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-bromo-4-metyl
[9] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-fluoro-4-chloro
[10] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-fluoro-4-bromo
[11] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-fluoro-3-chloro
[12] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2,4-dimetoksy
[13] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2,3-dimetoksy
[14] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-metoksy-5-metyl
[15] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-metoksy-5-chloro
[16] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-metoksy
[17] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-etoksy
[18] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-metylotio
[19] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-acetylo-4-chloro
[20] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-metylo-5-chloro
[21] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-metylo-3-chloro
[22] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-metylo-4-chloro
[23] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-metylo-5-metoksy
[24] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-izopropenyl
[25] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-(1-pirolilo)
[26] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-piperydyno
[27] 7-(2-pirolidyn-1 -yloetoksy) cyklopentyl 2-bromo-5-metoksy
[28] 7-(2-pirolidyn-1 -yloetoksy) cyklopentyl 5-metoksy-2-pirolidyn-1-yl
[29] 7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy) cyklopentyl 5-metoksy-2-morfolinometylo
[30] 7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy) cyklopentyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[31] 7-metoksy piperydyn-4-ylometyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[32] 7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy) 4-tetrahydropiranyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[33] 7-(3-pirolidyn-1 -ylopropoksy) 4-tetrahydropiranyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
[34] 7-benzyloksy 4-tetrahydropiranyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
Uwagi
[1] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 433 i 435.
PL 210 852 B1
[2] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,42-4,6 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,4 (m, 1H),
7,55 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 477 i 479.
[3] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (brd, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,82 (d, 1H); Widmo masowe: M+H+ 424 i 426.
[4] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 461 i 463.
[5] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDOk) 2,0-2,15 (m, 2H) 2,2-2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 477 i 479.
[6] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,0-2,2 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,68 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 521, 523 i 525.
[7] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,38 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 443 i 445.
[8] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 457 i 449.
[9] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H); Widmo masowe: M+H+ 417 i 419.
[10] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H); Widmo masowe: M+H+ 461 i 463.
[11] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H),
8,55 (s, 1H), 8,68 (m, 1H); Widmo masowe: M+H+ 417 i 419.
[12] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,22 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,52 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 425.
[13] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,45 (d, 1H),
6,5-6,6 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 425.
[14] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 409.
[15] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (d, 1H); Widmo masowe: M+H+ 429 i 431.
[16] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (m, 1H); Widmo masowe: M+H+ 395.
[17] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,4 (t, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H),
2,1-2,3 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,4-4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,95-7,1 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 409.
[18] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,05-2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (m, 1H),
7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,7 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 411.
[19] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,15-2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 441 i 443.
PL 210 852 B1
[20] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,75 (br s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (br s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 413 i 415.
[21] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (br s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 413 i 415.
[22] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,65-2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H); 6,8 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 413 i 415.
[23] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, -1H), 6,7 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 409.
[24] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05 (s, 3H),
2,1-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
[25] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,45-1,6 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,55 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25-4,35 (m, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 430.
[26] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 3H), 8,02 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Widmo masowe: M-H+ 448.
[27] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,64, 78 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,45 (m, 1H),
6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 527 i 529.
4-Chloro-5-cyklopentyloksy-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 7-acetoksy-4-chloro-5-cyklopentyloksychinazoliny (1 g), nasyconego metanolowego roztworu amoniaku (10 ml) i metanolu (10 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod wodą. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-chloro-5-cyklopentyloksy-7-hydroksychinazolinę (0,67 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m; 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 265.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, 4-chloro-5-cyklopentyloksy-7-hydrochinazolinę (0,84 g) poddano reakcji z 2-pirolidyn-1-yloetanolem (0,448 ml). Tak otrzymano 4-chloro-5-cyklopentyloksy-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolinę (0,82 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,65-2,12 (m, 12H), 2,65 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 362 i 364.
[28] Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z odwróconymi fazami, stosując malejąco polarne mieszaniny wody, acetonitrylu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 8H), 2,05 (m, 4H), 2,65 (br s, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,05 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,75 (d, 1H),
8,5 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 518.
[29] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,65-1,9 (m, 8H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 548.
2-Morfolinometylo-5-metoksyanilinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 4-metoksy-2-nitrotoluenu (20 g), N-bromoimidu kwasu bursztynowego (23 g), katalitycznej ilości nadtlenku benzoilu i tetrachlorku węgla (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 8 godzin. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (200 ml) i przemyto kolejno 2 N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Tak otrzymano bromek 4-metoksy-2-nitrobenzylu (29 g), który stosowano bez dalszego oczyszczania.
PL 210 852 B1
Morfolinę (2,8 ml) dodano do mieszanego roztworu bromku 4-metoksy-2-nitrobenzylu (4 g) w eterze dietylowym (150 ml), który och ł odzono do 0°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Tak otrzymano 2-morfolinometylo-5-metoksy-1-nitrobenzen (4 g); Widmo NMR: (CDCI3) 2,4 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 10% palladu na węglu drzewnym (0,2 g) i metanolu (100 ml) mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono i przesą cz odparowano. Pozostał ość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano 2-morfolinometylo-5-metoksyanilinę (1,9 g); Widmo NMR: (CDCI3) 2,4 (br s, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,78 (s, 3H),
4.75 (br s, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,9 (d, 1H).
[30] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,7-1,8 (m, 2H), 1,9 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (br s, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 497 i 499.
6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Chlorek sulfurylu (72,5 ml) dodano kroplami w ciągu 1,7 godziny do mieszanej mieszaniny benzodioksolu (100 g), trichlorku glinu (0,43 g) i siarczku difenylu (0,55 ml). Kiedy zaczęła się reakcja z wydzielaniem ditlenku siarki, mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaź ni wodnej do temperatury w przybliż eniu 22°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną odgazowano pod zmniejszonym ciśnieniem i przesączono i przesącz destylowano pod ciśnieniem atmosferycznym stosując kolumnę destylacyjną Vigreux. Tak otrzymano 5-chloro-1,3-benzodioksol; t.wrz. 185-187°C; Widmo NMR: (CDCI3) 6,0 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 6,75-6,9 (m, 2H).
Mieszaninę diizopropyloaminy (4,92 ml) i THF (100 ml) ochłodzono do -78°C i dodano kroplami n-butylolit (2,5 M w heksanie, 14 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 15 minut. 5-Chloro-1,3-benzodioksol (3,73 ml) dodano kroplami i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Suchy gazowy ditlenek węgla barbotowano przez mieszaninę reakcyjną przez 30 minut. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez dalszą godzinę . Dodano wodę i odparowano rozpuszczalnik organiczny. Pozostałość zakwaszono do pH 2 przez dodanie 2 N wodnego roztworu kwasu solnego. Otrzymaną substancję stałą wydzielono i przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym. Tak otrzymano kwas 5-chloro-1,3-benzodioksolo-4-karboksylowy (5,4 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 6,15 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 13,7 (br s, 1H).
Część (1 g) tak otrzymanego materiału rozpuszczono w 1,4-dioksanie (15 ml) i dodano kolejno bezwodny tert-butanol (4 ml), azydek difenylofosforylu (1,12 ml) i trietyloaminę (0,73 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano i ogrzewano do 100°C przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i 5% wodny roztwór kwasu cytrynowego. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 9:1 eteru naftowego (t.wrz. 40-60°C) i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano 5-chloro-1,3-benzodioksol-4-ilokarbaminian tert-butylu (1,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału (1,1 g), kwasu trifluorooctowego (6 ml) i chlorku metylenu (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Tak otrzymano 6-chloro-2,3-metylenodioksyanilinę (0,642 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 5,15 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,25 (d, 1H),
6.75 (d, 1H).
[31] Reagentami były 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-1-ylometoksy]-4-chloro-7-metoksychinazolina (0,4 g) i 6-chloro(2,3-metylenodioksy)anilina (0,089 g). Po zalkalizowaniu i oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej, produkt reakcji zawieszono w 2 M roztworze chlorowodoru w eterze dietylowym (15 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany dichlorowodorek dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,4-1,6 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,8-9,0 (m, 2H), 10,25 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 443 i 445.
PL 210 852 B1
[32] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Widmo masowe: M+H+ 513 i 515.
4-Chloro-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina stosowana jako materiał wyjściowy jest opisana w Uwadze [6] w przykładzie 19.
[33] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,75-1,9 (m, 4H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 527 i 529.
4-Chloro-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Uwadze [6] poniżej przykład 19, 4-chloro-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (0,112 g) poddano reakcji z 1-(3-hydroksypropylo)pirolidyną (0,062 g), otrzymując 4-chloro-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (0,125 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,7-1,9 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 392 i 394.
[34] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 2,1-2,2 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,95-4,08 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H),
6,75 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,55 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 506 i 508.
7-Benzyloksy-4-chloro-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Azodikarboksylan di-tert-butylu (16,3 g) dodano porcjami do mieszanej mieszaniny 7-benzyloksy-5-hydroksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (17 g), 4-hydroksytetrahydropiranu (5,4 g) i chlorku metylenu (200 ml), którą ochłodzono do 5°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Tak otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-benzyloksy-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,5 g); Widmo NMR: (DMSOd6)
1,6-1,7 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 353.
Mieszaninę 7-benzyloksy-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (9 g), chlorku fosforylu (2,8 ml), diizopropyloetyloaminy (11,4 ml) i 1,2-dichloroetanu (130 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano, otrzymując 7-benzyloksy-4-chloro-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę, której użyto bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 18. Dichlorowodorek 4-(2,6-dichloroanilino)-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazoliny
Heksametylodisilazydek sodu (1 M roztwór w THF; 0,65 ml) dodano do roztworu 2,6-dichloroaniliny (0,105 g) w DMF (3 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 minut. Dodano roztwór 4-chloro-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazoliny (0,1 g) w DMF (8 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę 9:10:1 chlorku metylenu, octanu etylu i metanolu, a następnie mieszaninę 9:10:1 chlorku metylenu, octanu etylu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Tak otrzymany materiał roztarto pod eterem dietylowym. Oddzielono substancję stałą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w mieszaninie izopropanolu (2 ml) i eteru dietylowego (2 ml) i dodano 6 M chlorowodór w izopropanolu (0,11 ml). Mieszaninę odparowano i pozostałą substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy jako dichlorowodorek (0,06 g), którego część przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane charakterystyczne: Widmo NMR: (CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, 1H),
6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 433 i 435.
PL 210 852 B1
P r z y k ł a d 19. Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 18, odpowiednią 4-chlorochinazolinę poddano reakcji z odpowiednią aniliną w obecności heksametylodisilazanu sodu, otrzymując związki opisane w tabeli VI. Każdy produkt oczyszczono za pośrednictwem jego dichlorowodorku i, o ile nie podano inaczej, część każdego związku przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3.
T a b e l a VI
Nr i Uwaga (R1)m Q1 (R2)n
[1] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 2-bromo-4-chloro-6-fluoro
[2] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 4-ch l o ro-2-trifluorometylo
[3] 7-metoksy N-metylopiperydyn-4-yl 4-cyjano-2-trifluorometylo
[4] 7-( 2-p i ro l idy n-1 -yloetoksy) cyklopentyl 2-b ro mo-4-ch l o ro-6-fl u o ro
[5] 7- (2-pirolidyn-1-yloetoksy) cyklopentyl 4-ch lo ro-2-trifluorometylo
[6] 7-( 2-p i ro l idy n-1 -yloetoksy) 4-tetrahydropiranyl 4-ch lo ro-2-trifluorometylo
[7] 7-( 2-p i ro l idy n-1 -yloetoksy) 4-tetrahydropiranyl 2-bromo-4-chloro-6-fluoro
Uwagi
[1] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,98-2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 495, 497 i 499.
[2] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,82-2, 05 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 467 i 469.
[3] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,78 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 458.
[4] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,7-1,95 (m, 8H), 2,05 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,95 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,2 (m, 1H),
7,5 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 549 i 551.
[5] Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCI3) 1,5-1,75 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 6H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,62 (br s, 4H), 2,98 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 521 i 523.
[6] Dichlorowodorek dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,8-2,2 (m, 8H),
3,1-3,3 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 3,95 (d, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 537 i 539.
4-Chloro-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Azodikarboksylan di-tert-butylu (0,99 g) dodano do mieszanej mieszaniny 4-chloro-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4yloksychinazoliny (0,75 g), trifenylofosfiny (1,14 g), 1-(2-hydroksyetylo)pirolidyny (0,372 g) i chlorku metylenu (20 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 0,5 godziny. Mieszaninę wylano na kolumnę krzemionki i eluowano początkowo mieszaniną 49:1 chlorku metylenu i metanolu, a następnie mieszaniną 93:7 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Tak otrzymano 4-chloro-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-5-tetrahydropiran-4-yloksyPL 210 852 B1 chinazolinę (0,9 g); Widmo NMR: (CDCI3) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H); 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 9,81 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 378 i 380.
[7] Dichlorowodorek dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,85-2,2 (m, 8H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3, 65-3, 75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,88 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 565 i 567.
P r z y k ł a d 20. 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-piperydyn-4-yloksychinazolina
Mieszaninę 7-benzyloksy-4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-5-piperydyn-4-yloksychinazoliny (0,35 g) i kwasu trifluorooctowego (6 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 5 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (12 ml). Roztwór zalkalizowano do pH 8 przez dodanie wodorowęglanu sodu. Otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i octanem etylu, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy (0,26 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,95-2,15 (m, 2H), 2,32 (d, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,75 (m, 2H),
6.85 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 445 i 447.
P r z y k ł a d 21. 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 20, 7-benzyloksy-4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (0,78 g) poddano reakcji z kwasem trifluorooctowym (5 ml). Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Wydzielono osad i substancję stałą rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 97:3 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (0,47 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6, 75-6,85 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,4 (s, 1H),
9.85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 402 i 404.
P r z y k ł a d 22. 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-[(2R)-2-hydroksy-3-morfolinopropoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina
Mieszaninę 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (0,08 g), morfoliny (0,044 ml), etanolu (1 ml) i chloroformu (1 ml) mieszano i ogrzewano do 45°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość roztarto pod pentanem. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciś nieniem, otrzymują c zwią zek tytuł owy (0,08 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,1-3,45 (m, 5H), 3,45-3,6 (m, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,1 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (m, 1H),
7,15 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 545 i 547.
4-(2-Chloro-5-metoksyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Fluorek cezu (0,213 g) i toluenosulfonian (2R)-(-)-glicydylu (0,119 g) dodano kolejno do roztworu 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (0,19 g) w DMA (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do 50°C przez 4,5 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (0,155 g); Widmo NMR: (CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95-4,1 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 458 i 460.
P r z y k ł a d 23. 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-[(2R)-2-hydroksy-3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 22, 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (0,07 g) poddano reakcji z 1-metylopiperazyną (0,05 ml), otrzymując związek tytułowy (0,04 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (d, 2H), 2,25-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,12 (d, 1H),
8,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 558 i 560.
PL 210 852 B1
P r z y k ł a d 24. 4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina
Mieszaninę 7-acetoksy-4-chloro-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (1,7 g), 2-bromo-5-metoksyaniliny (1,1 g) i izopropanolu (10 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 1 godzinę. Otrzymany osad wydzielono, przemyto izopropanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 7-acetoksy-4-(2-bromo-5-metoksyanilino)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (2 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,17 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H),
3,95 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 488 i 490.
Mieszaninę części (0,15 g) tak otrzymanego materiału i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod wodą. Otrzymaną substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (0,091 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,8-2,0 (m, 2H),
2,15 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,8 (d, 1H),
7,6 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 446 i 448.
7-Acetoksy-4-chloro-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 7-acetoksy-5-tetrahydropiran-4-yloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,52 g) w 1,2-dichloroetanie (30 ml) zawierającym tlenochlorek fosforu (0,51 ml) i diizopropyloetyloaminę (2,17 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, otrzymując potrzebny materiał, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 25. 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydrofuran-3-yloksy chinazolina
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 20, 7-benzyloksy-4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-tetrahydrofuran-3-yloksychinazolinę (0,39 g) poddano reakcji z kwasem trifluorooctowym (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Wydzielono osad i substancję stałą rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 97:3 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (0,47 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 2,2-2,3 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,75-3,9 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 388 i 390.
P r z y k ł a d 26. 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-izopropoksychinazolina
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 20, 7-benzyloksy-4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-izopropoksychinazolinę (0,33 g) poddano reakcji z kwasem trifluorooctowym. Tak otrzymano związek tytułowy (0,17 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 1,55 (d, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 360 i 362.
P r z y k ł a d 27. Dichlorowodorek 4-(benzofuran-7-yloamino)-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazoliny
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, 4-chloro-7-metoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę poddano reakcji z 7-aminobenzofuranem, otrzymując związek tytułowy, którego część potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę; Widmo NMR: (CDCI3) 2,15-2,35 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25-7,4 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,25 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 405.
7-Aminobenzofuran stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Hydrat hydrazyny (0,45 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 7-nitrobenzofuranu (J. Med. Chem., 1988, 31, 1934; 0,5 g), niklu Raney'a (0,02 g) i metanolu (9 ml), którą ogrzano do 55°C. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Katalizator usunięto przez odsączenie i odparowano przesącz. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując 7-aminobenzofuran (0,4 g) jako olej; Widmo NMR: (DMSOd6) 5,25 (br s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
P r z y k ł a d 28. Dichlorowodorek 4-(3-chlorobenzofuran-7-yloamino)-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, 4-chloro-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę poddano reakcji z 7-amino-3-chlorobenzofuranem, otrzymując związek tytułowy, którego część potraktowano nasyconym metanolowym roztwoPL 210 852 B1 rem amoniaku. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując wolną zasadę; Widmo NMR: (CDCI3) 2,07 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,35-2,68 (m, 10H), 3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 522 i 524.
P r z y k ł a d 29. Dichlorowodorek 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-(3-piperazyn-1-ylopropoksy)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny
Mieszaninę 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-[3-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (0,12 g) i kwasu trifluorooctowego (2 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w eterze dietylowym i dodano 6 M gazowy chlorowodór w eterze dietylowym (0,5 ml). Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy (0,112 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2H) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,28-2,4 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,4-3,9 (m, 10H), 3,92 (s, 3H),
3.95 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 562 i 564.
4-(2,4-Dichloro-5-metoksyanilino)-7-[3-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 12, 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (0,109 g) poddano reakcji z 1-tert-butoksykarbonylo-4-(3-hydroksypropylo)piperazyną (0,074 g), otrzymując 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-[3-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (0,12 g).
P r z y k ł a d 30. 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-piperydyn-4-ylometoksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina
Mieszaninę 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (0,11 g) i kwasu trifluorooctowego (2 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w eterze dietylowym i 6 M gazowy chlorowodór w eterze dietylowym (0,5 ml) dodano. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano parę kropel nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Roztwór wylano na kolumnę chromatograficzną wypełnioną krzemionką i eluowano mieszaniną 24:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Tak otrzymano związek tytułowy (0,08 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,9-2,1 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,9-2,15 (m, 3H), 2,52 (d, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (td, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 533 i 535.
4-(2,4-Dichloro-5-metoksyanilino)-7-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 12, 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (0,109 g) poddano reakcji z 1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometanolem (0,065 g), otrzymując 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-7-(1-tertbutoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę (0,11 g).
P r z y k ł a d 31. Dichlorowodorek 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-fluoro-5-piperydyn-4-yloksychinazoliny
Mieszaninę dichlorowodorku 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-fluorochinazoliny (0,12 g) i 2 M roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy (0,086 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,1-2,3 (m, 4H), 3,0-3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 9,3 (br s, 1H),
9.95 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 417 i 419.
Dichlorowodorek 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-fluorochinazoliny stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym; 0,55 g) dodano porcjami do roztworu 4-hydroksypiperydyno-1-karboksylanu tert-butylu (1,65 g) w DMF (10 ml) i otrzymaną mieszaninę miesza56
PL 210 852 B1 no w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Dodano 5,7-difluoro-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę wylano do wody (100 ml) i przy energicznym mieszaniu dodano lodowaty kwas octowy dla zakwaszenia mieszaniny do pH 5. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto wodą i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-7-fluoro-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,4 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,47 (s, 9H), 1,94 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,7 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 364.
Mieszaninę 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-7-fluoro-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,15 g), trifenylofosfiny (0,216 g), tetrachlorku węgla (0,12 ml) i 1,2-dichloroetanu (5 ml) mieszano i ogrzewano do 70°C przez 1 godzinę . Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-chloro-7-fluorochinazolinę (0,1 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,48 (s, 9H), 2,0 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 8,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 382 i 384.
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 6-chloro-2,3-metylenodioksyaniliny (0,049 g), 5 M chlorowodoru w izopropanolu (1 kropla) i izopropanolu (1 ml) mieszano i ogrzewano do 50°C przez 15 minut, a nastę pnie do 80°C przez 45 minut. Wydzielono osad, przemyto kolejno izopropanolem, octanem etylu i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano dichlorowodorek 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-fluorochizoliny (0,065 g); Widmo NMR: (DMSOd6 1,4 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,05 (br s, 2H), 3,9 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,92 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 517 i 519,
P r z y k ł a d 32. Dichlorowodorek 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-piperydyn-4-yloksyinazoliny
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w pzykładzie 31, dichlorowodorek 5-(l-tertbutoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)chinazoliny (0,14 g) poddano reakcji z chlorowodorem, otrzymując związek tytułowy (0,113 g) Widmo NMR: (DMSOd6 2,15-2,34 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,14 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 10,28 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 399 i 401.
Dichlorowodorek 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodoksyanilino)chinazoliny stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje, stosując procedury analogiczne do opisanych w tej części przykładu 31, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych:
Tak więc, 4-hydroksypiperydyno-1-karboksylan tert-butylu (0,33 g) poddano reakcji z 5-fluoro-3,4-dihydrochinazolin-4-onem (0,18 g), otrzymując 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,39 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,0 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,22 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 346;
5-(1-tert-Butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,31 g) poddano reakcji z trifenylofosfiną i tetrachlorkiem węgla, otrzymując 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-chlorochinazolinę (0,156 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,1 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,8 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 364 i 366; i część (0,124 g) tak otrzymanego materiału i 6-chloro-2,3-metylenodioksyaniliny (0,064 g) poddano reakcji, otrzymując dichlorowodorek 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)chinazoliny (0,14 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,95-3,2 (m, 2H), 3,92 (d, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 10,35 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 499 i 501.
P r z y k ł a d 33. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-metoksy-5-piperydyn-4-yloksychinazolina
Mieszaninę dichlorowodorku 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-metoksychinazoliny (2,39 g), kwasu trifluorooctowego (10 ml) i chlorku metylenu (35 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano zwią zek tytuł owy (1,44 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,8-2,0 (m,
PL 210 852 B1
2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 429 i 431.
Dichlorowodorek 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-metoksychinazoliny stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Azodikarboksylan di-tert-butylu (1,13 g) dodano porcjami do mieszanej mieszaniny 5-hydroksy7-metoksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1 g), 4-hydroksypiperydyno-1-karboksylanu tert-butylu (0, 788 g), trifenylofosfiny (1,28 g) i chlorku metylenu (15 ml), którą ochłodzono do 10°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (25 ml). Dodano wodorotlenek sodu (0,2 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Otrzymaną mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 47:50:3 chlorku metylenu, octanu etylu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,09 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 1,87-2,0 (m, 4H), 3,48-3,6 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 10,7 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 376.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w tej części przykładu 31, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych, 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1 g) poddano reakcji z trifenylofosfiną i tetrachlorkiem węgla, otrzymując 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-chloro-7-metoksychinazolinę (0,8 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,1 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,72 (m, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,82 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 394 i 396.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej także w tej części przykładu 31, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych, 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-chloro-7-metoksychinazolinę (0,14 g) i 6-chloro-2,3-metylenodioksyanilinę (0,064 g) poddano reakcji, otrzymując dichlorowodorek 5-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-metoksychinazoliny (0,17 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,42 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3, 85-3, 95 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (s, 1H),
7,15 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 529 i 531.
P r z y k ł a d 34. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-piperydyn-4-yloksychinazolina
Mieszaninę dichlorowodorku 7-benzyloksy-5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy]-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)chinazoliny (2,3 g) i kwasu trifluorooctowego (28 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 6 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostał o ść rozpuszczono w wodzie i roztwór zalkalizowano do pH 10 przez dodanie 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Oddzielono substancję stałą, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciś nieniem. Tak otrzymano zwią zek tytuł owy (1,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2, 65-2, 75 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 415 i 417.
P r z y k ł a d 35. 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy]-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksychinazolina
Mieszaninę 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-piperydyn-4-yloksychinazoliny (1,4 g), diwęglanu di-tert-butylu (0, 737 g) i DMF (14 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 24:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (1,2 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,0-3,15 (m, 2H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,4 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 515 i 517.
P r z y k ł a d 36. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-piperydyn-4-yloksy-7-(2,2,2-trifluoroetoksy)chinazolina
Mieszaninę 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy]-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksychinazoliny (0,15 g), 4-toluenosulfonianu 2,2,2-trifluoroetylu (0, 089 g), węglanu potasu (0,1 g) i DMF (3 ml) mieszano i ogrzewano do 95°C przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i podzielono między octan etylu i wodę. Roztwór organiczny przemyto 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i solanką i osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór or58
PL 210 852 B1 ganiczny przesączono i dodano 6 N roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (2 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (3 ml) i dodano nasycony metanolowy roztwór amoniaku (1 ml). Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 19:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (0,061 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 497 i 499.
P r z y k ł a d 37. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolina
4-Hydroksy-1-metylopiperydynę (0,049 g) dodano do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,043 g) w DMF (2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 minut. Dichlorowodorek 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-fluorochinazoliny potraktowano nasyconym metanolowym roztworem amoniaku, otrzymując wolną zasadę (0,1 g), którą dodano do wyżej wymienionego roztworu soli sodowej 4-hydroksy-1-metylopiperydyny. Otrzymaną mieszaninę mieszano i ogrzewano do 50°C przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 25:24:1 octanu etylu, chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę (0,054 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 413 i 415.
Dichlorowodorek 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-fluorochinazoliny stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje, stosując procedury analogiczne do opisanych w tej części przykładu 31, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych:
Tak więc, 5-fluoro-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2 g) poddano reakcji z trifenylofosfiną i tetrachlorkiem węgla, otrzymując 5-fluoro-4-chlorochinazolinę (1,34 g); Widmo NMR: (CDCl3) 7,4-7,5 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 9,1 (s, 1H); i część (0,4 g) tak otrzymanego materiału i 6-chloro-2,3-metylenodioksyanilinę (0,413 g) poddano reakcji, otrzymując dichlorowodorek 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-fluorochinazoliny (0,73 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 6,18 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (d, 1H),
7,7 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,87 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 318 i 320.
P r z y k ł a d 38. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-izopropoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolina
Triacetoksyborowodorek sodu (0,087 g) dodano porcjami do mieszanej mieszaniny 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-izopropoksy-5-piperydyn-4-yloksychinazoliny (0,125 g), wodnego formaldehydu (13 N, 0,042 ml), kwasu octowego (0,019 ml), chlorku metylenu (5 ml) i metanolu (2 ml), i otrzyman ą mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3 minuty. Mieszanin ę odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując związek tytułowy (0,11 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,42 (d, 6H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 471 i 473.
P r z y k ł a d 39. Dichlorowodorek 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-piperydyn-4-ylometoksychinazoliny
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 37, N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometanol poddano reakcji z 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-fluorochinazoliną (0,1 g). Tak otrzymany produkt rozpuszczono w 2 M roztworze chlorowodoru w eterze dietylowym (20 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostał o ść roztarto pod eterem dietylowym. Tak otrzymaną substancję stałą przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy (0,121 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,5-1,6 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,42 (d, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,57 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 413 i 415.
P r z y k ł a d 40. Dichlorowodorek 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny
PL 210 852 B1
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 38, 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-piperydyn-4-ylometoksychinazolinę (otrzymaną z dichlorowodorku przez roztarcie pod nasyconym metanolowym roztworem amoniaku) poddano reakcji z wodnym formaldehydem i triacetoksyborowodorkiem sodu. Produkt reakcji, otrzymany jako wolna zasada, roztarto pod 2 M roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym. Otrzymany osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy, którego część przekształcono w wolną zasadę przez roztarcie pod nasyconym metanolowym roztworem amoniaku. Wolna zasada dała następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,35-1,55 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 4,12 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,38 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 427 i 429.
P r z y k ł a d 41. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-piperydynopropoksy)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina
Mieszaninę 7-(3-bromopropoksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (0,536 g), piperydyny (0,12 ml), węglanu potasu (0,4 g) i DMF (2 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod chlorkiem metylenu. Mieszaninę przesączono i przesącz oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując początkowo mieszaninę 1:1 octanu etylu i chlorku metylenu, a następnie mieszaninę 10:9:1 octanu etylu, chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (0,53 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H),
4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s,
1H), 9,35 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 541 i 543.
7-(3-bromopropoksy)-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Azodikarboksylan di-tert-butylu (1,66 g) dodano do mieszanej mieszaniny 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (1,5 g), 3-bromopropan-1-olu (0,49 ml), trifenylofosflny (1,9 g) i chlorku metylenu (20 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano drugą porcję (1,66 g) azodikarboksylanu di-tert-butylu i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując początkowo mieszaninę 1:1 octanu etylu i chlorku metylenu, a następnie mieszaninę 25:24:1 octanu etylu, chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymany materiał roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując potrzebny materiał wyjściowy (0,536 g).
P r z y k ł a d 42. Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 41, odpowiednią fluorowcoalkoksy-podstawioną chinazolinę poddano reakcji z odpowiednią aminą otrzymując związek opisany w tabeli VII.
T a b e l a VII
Nr i Uwaga (R1)m Q1 (R2)n
[1] 7-[3-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy] 4-tetrahydropiranyl 6-chloro-2,3-metylenodioksy
Uwaga
[1] 4-Hydroksypiperydynę zastosowano jako aminę. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 6H), 2, 05-2, 25 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 3, 95-4, 05 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 557 i 559.
PL 210 852 B1
P r z y k ł a d 43. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-piperydyn-4-ylometoksy-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina
Mieszaninę 7-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo-metoksylo-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (0,25 g), kwasu trifluorooctowego (1 ml) i chlorku metylenu (1 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 93:7 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany materiał podzielono między octan etylu i wodny roztwór wodorotlenku amonu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Tak otrzymano związek tytułowy (0,07 g); Widmo NMR: (CDCl3 i D2O) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,52 (br s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 513 i 515.
P r z y k ł a d 44. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-(N-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-5-tetrahydropiran-4-yloksy-chinazolina
Mieszaninę 7-[N-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometoksy]-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (0,25 g), stężonego wodnego roztworu formaldehydu (37%, 0,5 ml) i kwasu mrówkowego (5 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 24:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany materiał podzielono między chlorek metylenu i wodny roztwór wodorotlenku amonu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Tak otrzymano związek tytułowy (0,1 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,4-1,6 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 3H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 527 i 529.
P r z y k ł a d 45. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina
Fluorek cezu (0,46 g) i toluenosulfonian (2R)-(-)-glicydylu (0,275 g) dodano kolejno do roztworu 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-fluoro-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (0,416 g) w DMF (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do 60°C przez 2 godziny i do 70°C przez dalsze 1,5 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (0,36 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95-4,1 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,59 (m, 12H), 6,72 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,27 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 472 i 474.
P r z y k ł a d 46. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[3-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina
Mieszaninę 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-(3-piperazyn-1-ylopropoksy)-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazoliny (1,3 g), 2-chloroacetonitrylu (0,167 ml), jodku sodu (0, 036 g), węglanu potasu (0,331 g) i DMF (15 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 10:9:1 octanu etylu, chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (0,69 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,85-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 6H), 2,5-2,6 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 581 i 583.
P r z y k ł a d 47. Dichlorowodorek 4-(6-chlorobenzofuran-7-yloamino)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-5-cyklopentyloksychinazoliny
Heksametylodisilazydek sodu (1 M roztwór w THF; 0,55 ml) dodano do roztworu 7-amino-6-chlorobenzofuranu (0,093 g) w DMF (3 ml), który ochłodzono do 10°C i mieszaninę mieszano w temperaturze 10°C przez 5 minut. Dodano roztwór 4-chloro-5-cyklopentyloksy-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazoliny (0,1 g) w DMF (8 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną odparowano, a pozostaPL 210 852 B1 łość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w eterze dietylowym i dodano 6 M chlorowodór w izopropanolu (0,1 ml). Mieszaninę mieszano przez 5 minut, a następnie odparowano. Tak otrzymano związek tytułowy jako dichlorowodorek (0,095 g), którego część przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane charakterystyczne: Widmo NMR: (CDCl3) 1,55-1,75 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,6-2,75 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 493 i 495.
7-Amino-6-chlorobenzofuran stosowany jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym; 4,6 g) dodano do mieszanego roztworu kwasu 6-chloroantranilowego (18 g) w DMF (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Dodano jodek etylu (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 dni. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 4:1 eteru naftowego (t.wrz. 60-80°C) i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano 6-chloroantranilan etylu (15,8 g) jako olej; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,7 (br s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (t, 1H).
Roztwór azotynu sodu (4,5 g) w wodzie (100 ml) dodano kroplami w ciągu 5 minut do mieszanej zawiesiny 6-chloroantranilanu etylu (12,7 g) w mieszaninie stężonego kwasu siarkowego (27,9 ml), wody (38 ml) i lodu (76 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez dodatkowe 20 minut, a następnie ogrzewano do 120°C przez 1 godzinę. Otrzymaną mieszaninę wylano do mieszaniny wody z lodem i produkt ekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 4:1 eteru naftowego (t.wrz. 60-80°C) i chlorku metylenu jako eluent. Tak otrzymano 6-chloro-2-hydroksybenzoesan etylu (9,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 10,45 (br s, 1H).
Bromek allilu (5,5 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 6-chloro-2-hydroksybenzoesan etylu (9,8 g), 1,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dec-5-enu (10,4 g) i acetonitrylu (250 ml), i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 17:3 eteru naftowego (t.wrz. 60-80°C) i eteru dietylowego jako eluent. Tak otrzymano 2-alliloksy-6-chlorobenzoesan etylu (10,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (t, 1H).
Tak otrzymany materiał ogrzewano do 230°C przez 1 godzinę. Produkt reakcji ochłodzono do temperatury otoczenia i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 4:1 eteru naftowego (t.wrz. 60-80°C) i chlorku metylenu jako eluent. Tak otrzymano 3-allilo-6-chloro-2-hydroksybenzoesan etylu (7,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,05 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H).
Tak otrzymany materiał rozpuszczono w metanolu i ochłodzono do -78°C. Przez roztwór barbotowano ozon przez 30 min. Dodano siarczek dimetylu (5,4 ml) i mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między eter dietylowy i wodę. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 1:1 eteru naftowego (t. wrz. 60-80°C) i chlorku metylenu, a następnie mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i eteru dietylowego jako eluent. Tak otrzymano 2-(4-chloro-3-etoksykarbonylo-2-hydroksyfenylo)acetaldehyd, który bezpośrednio zawieszono w 85% kwasie fosforowym (18 ml) i mieszaninę ogrzewano do 100°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i podzielono między eter dietylowy i wodę. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 1:1 eteru naftowego (t.wrz. 60-80°C) i chlorku metylenu jako eluent. Tak otrzymano 6-chlorobenzofuran-7-karboksylan etylu (5,9 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,35 (t, 3H), 4,45 (q, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 35% wodnego roztworu wodorotlenku potasu (12,7 ml) i metanolu (20 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę . Metanol odparowano, a pozo62
PL 210 852 B1 stałość rozcieńczono wodą i zakwaszono do pH 1 przez dodanie 6 N wodnego kwasu solnego. Otrzymany osad wydzielono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu, otrzymując kwas 6-chlorobenzofuran-7-karboksylowy (4,6 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 7,05 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (d, 1H).
Mieszaninę części (1 g) tak otrzymanego materiału, azydku difenylofosforylu (2,2 ml), trietyloaminy (1,4 ml) i tert-butanolu (2,7 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na tlenku glinu, stosując narastająco polarne rozpuszczalnik mieszaniny, poczynając od mieszaniny eteru naftowego i chlorku metylenu, a kończąc na mieszaninie 4:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Tak otrzymano mieszaninę 7-amino-6-chlorobenzofuranu i tert-butylu 6-chlorobenzofuran-7-karbaminianu. Roztwór tak otrzymanej mieszaniny w chlorku metylenu (15 ml) ochłodzono do 0°C i dodano kwas trifluorooctowy (1,2 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 3:1 eteru naftowego (t.wrz. 60-80°C) i chlorku metylenu jako eluent. Tak otrzymano 7-amino-6-chlorobenzofuran (0, 376 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 5,5 (br s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,95 (d, 1H); Widmo masowe: M+H+ 167.
P r z y k ł a d 48. Dichlorowodorek 4-(3-chlorobenzofuran-7-yloamino)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-5-cyklopentyloksychinazoliny
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 47, 4-chloro-5-cyklopentyloksy-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolinę (0,1 g) poddano reakcji z 7-amino-3-chlorobenzofuranem (0,051 g), otrzymując związek tytułowy, jako dichlorowodorek (0, 074 g), którego część przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane charakterystyczne: Widmo NMR: (CDCl3) 1,7-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 6H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,7 (br s, 4H), 3,02 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,3-7,45 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 10,3 (s, 1H) Widmo masowe: M+H+ 4 93 i 4 95.
P r z y k ł a d 49. Trichlorowodorek 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazoliny
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, 4-chloro-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolinę (0,11 g) poddano reakcji z chlorowodorkiem 2-chloro-5-metoksyaniliny (0,064 g) w obecności 6 M roztworu chlorowodoru w izopropanolu (0,05 ml), otrzymując związek tytułowy, jako trichlorowodorek (0,092 g), którego część przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane charakterystyczne: Widmo NMR: (CDCl3) 1,8-1,9 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,65 (br s, 4H), 2,82 (d, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,2 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,52 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 497 i 499.
4-Chloro-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 5,7-difluoro-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,091 g), 1-metylopiperazyny (0,1 g) i DMF (2 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 1 godzinę . Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy stosując mieszaninę 93:7 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano 7-fluoro-5-(4-metylo piperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,09 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,42 (s, 3H), 2,72 (br s, 4H), 3,2 (br s, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 263.
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym; 0,96 g) dodano do mieszanego roztworu 1-(2-hydroksyetylo)pirolidyny (1,4 ml) w DMF (20 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Dodano 7-fluoro-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,09 g) i mieszaninę mieszano i ogrzewano do 100°C przez 3 godziny. Otrzymaną mieszaninę odparowano i do pozostało ści dodano kolejno kwas octowy (1,4 ml) i chlorek metylenu. Mieszaninę przesączono i przesącz wylano na kolumnę krzemionki i eluowano mieszaniną 19:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Tak otrzymany materiał roztarto pod pentanem, wydzielono, przemyto pentanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,74 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,7-1,9
PL 210 852 B1 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H), 2,92 (t, 2H), 3,15 (br s, 4H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,92 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 358.
Mieszaninę części (0,65 g) tak otrzymanego materiału, chlorku fosforylu (0,252 ml), diizopropyloetyloaminy (0,94 ml) i 1,2-dichloroetanu (30 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 24:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymano 4-chloro-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy) chinazolinę (0,23 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,9-2,1 (br s, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,85-3,1 (m, 10H), 3,32 (d, 2H), 4,4 (br s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 376.
P r z y k ł a d 50. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)-7-(2,2,2-trifluoroetoksy)chinazolina
Mieszaninę 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazoliny (0,1 g), 4-toluenosulfonianu 2,2,2-trifluoroetylu (0,071 g), węglanu potasu (0,08 g) i DMF (2 ml) mieszano i ogrzewano do 95°C przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i podzielono między octan etylu i wodę. Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 45:46:4 chlorku metylenu, octanu etylu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (0,058 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 511 i 513.
4-(6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór azodikarboksylanu di-tert-butylu (5,44 g) w chlorku metylenu (20 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 7-benzyloksy-5-hydroksy-3-piwaloiloksymetylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6 g), 4-hydroksy-N-metylopiperydyny (2,17 g), trifenylofosfiny (6,17 g) i chlorku metylenu (100 ml), którą ochłodzono do 0°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 10:9:1 chlorku metylenu, octanu etylu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku jako eluent. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku (240 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 7-benzyloksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,68 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,0 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 366.
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, trifenylofosfiny (8,65 g), tetrachlorku węgla (10 ml) i 1,2-dichloroetanu (100 ml) mieszano i ogrzewano do 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano i tak otrzymaną 7-benzyloksy-4-chloro-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę rozpuszczono w izopropanolu (2 ml) i dodano kolejno 6-chloro-2,3-metylenodioksyanilinę (1,9 g) i 5 M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (2,1 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 20 minut i w temperaturze 80°C przez 30 minut. Mieszaninę odparowano, a pozostałość zawieszono w octanie etylu i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto octanem etylu i eterem dietylowym. Substancję stałą rozpuszczono w mieszaninie 19:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku i mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Mieszaninę przesączono, przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 50:47:3 octanu etylu, chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano 7-benzyloksy-4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę (4,2 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,52 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 519 i 521.
Mieszaninę części (1,5 g) tak otrzymanego materiału i kwasu trifluorooctowego (15 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano do pH 9 przez dodanie o stałego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, a warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 10:9:2 octanu etylu, chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano 4-(6-chloro64
PL 210 852 B1
-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę (0,8 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 4,5 (br s, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Widmo masowe M+H+ 429 i 431.
P r z y k ł a d 51. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-etoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolina
Roztwór azodikarboksylanu di-tert-butylu (0,26 g) w chlorku metylenu (1 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazoliny (0,12 g), etanolu (0,019 g), trifenylofosfiny (0,15 g) i chlorku metylenu (2 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano 2 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (3 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Dodano eter dietylowy (1 ml) i wydzielono osad i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w mieszaninie 9:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod pentanem i otrzymaną substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy (0,092 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,5 (t, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,5 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 457 i 459.
P r z y k ł a d 52. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-(2-fluoroetoksy)-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolina
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 51, 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę poddano reakcji z 2-fluoroetanolem, otrzymując związek tytułowy; Widmo NMR: (CDCl3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 475 i 477.
P r z y k ł a d 53. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-izobutoksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolina
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 51, 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-hydroksy-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę poddano reakcji z izobutanolem, otrzymując związek tytułowy; Widmo NMR: (CDCl3) 1,05 (d, 6H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,08-2,28 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 485 i 487.
P r z y k ł a d 54. Trichlorowodorek 4-(2,3-metylenodioksyanilino)-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazoliny
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, 4-chloro-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolinę (0,11 g) poddano reakcji z 2,3-metylenodioksyaniliną (0,045 g) w obecności 6 M roztworu chlorowodoru o w izopropanolu, otrzymując związek tytułowy, jako trichlorowodorek (0,105 g), którego część przekształcono w wolną zasadę, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 3. Wolna zasada dała następujące dane charakterystyczne: Widmo NMR: (CDCl3) 1,78 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,8 (d, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,08 (d, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 477.
P r z y k ł a d 55. 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-morfolino-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolina
Mieszaninę 4-chloro-5-morfolino-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazoliny (0,27 g), 6-chloro-2,3-metylenodioksyaniliny (0,14 g) i izopropanolu (4 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, a pozostałość 5 rozpuszczono w mieszaninie 49:1 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Mieszaninę przesączono i przesącz wylano na kolumnę krzemionki i eluowano mieszaniną 97:3 chlorku metylenu i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku. Tak otrzymany materiał roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy (0, 035 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,85 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,18 (d, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,95-7,1 (m, 3H), 8,52 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 498 i 500.
PL 210 852 B1
4-Chloro-5-morfolino-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 5,7-difluoro-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,91 g), morfoliny (0,9 ml) i DMF (20 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano. Do pozostałości dodano nasycony metanolowy roztwór amoniaku (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 minut. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod wodą. Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto wodą i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 7-fluoro-5-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,85 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,05 (br s, 4H), 3,8 (t, 4H), 6,8 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,02 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 250.
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,5 g) dodano do mieszanego roztworu 1-(2-hydroksyetylo)pirolidyny (0,7 ml) w DMF (15 ml), który ochłodzono do 5°C. Mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano 7-fluoro-5-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,75 g) i mieszaninę ogrzewano do 80°C przez 1 godzinę, a następnie do 90°C przez 3 godziny.
Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w kwasie octowym (0,9 ml) i rozcieńczono mieszaniną chlorku metylenu i metanolu. Otrzymany roztwór wylano na kolumnę krzemionki i eluowano mieszaniną 47:3 chlorku metylenu i metanolu jako 3 eluent. Tak otrzymany materiał roztarto pod eterem dietylowym i otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 5-morfolino-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,5 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,02 (br s, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 345.
Mieszaninę części (0,26 g) tak otrzymanego materiału, chlorku fosforylu (0,084 ml), diizopropyloetyloaminy (0,34) ml) i 1,2-dichloroetanu (5 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano, otrzymując 4-chloro-5-morfolino-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolinę, której użyto bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 56. Monochlorowodorek 4-(6-chloro-2,3-metyleno)dioksyanilino)-5-fenoksychinazoliny
Mieszaninę 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-5-fluorochinazoliny (0,213 g), fenolu (0,45 g), węglanu potasu (0, 828 g) i DMF (3 ml) mieszano i ogrzewano do 90°C przez 30 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i 2 N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę 99:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w eterze dietylowym i dodano 6 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (1 równoważnik). Otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto eterem 3 dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy (0,05 g); Widmo NMR: (DMSOd6 i CF3CO2D) 6,18 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7, 52-7, 62 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 9,0 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 392 i 394.
P r z y k ł a d 57
Kompozycje farmaceutyczne
Następujący tekst ilustruje reprezentatywne farmaceutyczne postacie dawkowania pochodnej chinazoliny według wynalazku (gdzie składnik aktywny jest określany jako Związek X), do zastosowania terapeutycznego lub profilaktycznego u ludzi:
(a) Tabletka I mg/tabletkę
Związek X 100
Laktoza Ph. Eur 182,75
Kroskarmeloza sodowa 12,0
Pasta ze skrobi kukurydzianej
(5% wag./obj. pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,0
(b) Tabletka II mg/tabletkę
Związek X 50
Laktoza Ph. Eur 223,75
Kroskarmeloza sodowa 6,0
Skrobia kukurydziana ................. .... 15,0
Poliwinylopirolidon (5% wag./obj. pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,0
(c) Tabletka III mg/tabletkę
PL 210 852 B1
Zwią zek X Laktoza Ph. Eur Kroskarmeloza sodowa Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% wag./obj. pasty Stearynian magnezu (d) Kapsułka Zwią zek X Laktoza Ph. Eur Magnez e) Zastrzyk I Zwi ą zek X 1 M Roztwór wodorotlenku sodu 1,0 93,25 4,0 0,75 1,0 mg/kapsułkę 10 488,5 1,5 (50 mg/ml) 5,0% wag./obj. 15,0% obj.
0,1 M Kwas solny (do doprowadzenia pH do 7,6)
Glikol polietylenowy 400 Woda do zastrzyków do 100% f) Zastrzyk II Zwią zek X Fosforan sodu BP 0,1 M Roztwór wodorotlenku sodu Woda do zastrzyków do 100% 4,5% wag./obj. (10 mg/ml) 1,0% wag./obj. 3,6% wag./obj. 15,0% obj.
(g) Zastrzyk III (1 mg/ml, zbuforowany do pH 6)
Zwią zek X Fosforan sodu BP Kwas cytrynowy Glikol polietylenowy 400 Woda do zastrzyków do 100% (h) Aerozol Zwią zek X Trioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan (i) Aerozol II Zwią zek X Trioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan Dichlorotetrafluoroetan.................. (j) Aerozol III Zwią zek X Trioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan Dichlorotetrafluoroetan (k) Aerozol IV Zwią zek X . Lecytyna sojowa Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan .................... Dichlorotetrafluoroetan.................. (l) Maść Zwi ą zek X Etanol Woda 1-Dodecylazacykloheptan-2-on Glikol propylenenowy 0,1% wag./obj. 2,26% wag./obj. 0,38% wag./obj. 3,5% wag./obj. mg/ml 10,0 13,5 910,0 490,0 mg/ml 0,2 0,27 70,0 280,0 1094,0 mg/ml 2,5 3,38 67,5 1086,0 191,6 mg/ml 2,5 2,7 67,5 1086,0 191,6 ml 40 mg 300 μ| 300 μ| 50 μ| do 1 m|
PL 210 852 B1
Uwaga
Powyższe preparaty można otrzymać konwencjonalnymi procedurami znanymi w dziedzinie farmacji. Tabletki (a)-(c) dla ochrony przed sokiem żołądkowym mogą być powleczone konwencjonalnymi środkami, na przykład z wytworzeniem powłoki octanu ftalanu celulozy. Preparaty aerozolowe (h)-(k) można stosować w połączeniu z normalnymi dozownikami aerozoli o odmierzonej dawce, a środki zawieszające trioleinian sorbitanu i lecytynę sojową można zastąpić przez alternatywny środek zawieszający taki jak monooleinian sorbitanu, seskwioleinian sorbitanu, Polysorbate 80, oleinian poliglicerolu lub kwas oleinowy.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    1. Pochodna chinazoliny, którą stanowi: 4-(6-chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina;
    lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną chinazoliny jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  3. 3. Zastosowanie pochodnej chinazoliny, jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania jako środek przeciw naciekaniu przy powstrzymywaniu lub leczeniu nowotworów litych.
PL360745A 2000-06-06 2001-06-01 4-(6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina, jej kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie PL210852B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00401581 2000-06-06
EP01400297 2001-02-07
EP01400565 2001-03-05
PCT/GB2001/002424 WO2001094341A1 (en) 2000-06-06 2001-06-01 Quinazoline derivatives for the treatment of tumours

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360745A1 PL360745A1 (pl) 2004-09-20
PL210852B1 true PL210852B1 (pl) 2012-03-30

Family

ID=27223613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360745A PL210852B1 (pl) 2000-06-06 2001-06-01 4-(6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina, jej kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7049438B2 (pl)
EP (1) EP1292594B1 (pl)
JP (1) JP3774438B2 (pl)
KR (2) KR100807162B1 (pl)
CN (1) CN100345844C (pl)
AR (1) AR030937A1 (pl)
AT (1) ATE275145T1 (pl)
AU (2) AU6048201A (pl)
BG (1) BG65836B1 (pl)
BR (1) BR0111335A (pl)
CA (1) CA2407371C (pl)
CO (1) CO5700751A2 (pl)
CZ (1) CZ301987B6 (pl)
DE (1) DE60105295T2 (pl)
DK (1) DK1292594T3 (pl)
EE (1) EE05481B1 (pl)
ES (1) ES2225545T3 (pl)
HU (1) HU229290B1 (pl)
IL (2) IL152754A0 (pl)
IS (1) IS2114B (pl)
MX (1) MXPA02011765A (pl)
MY (1) MY127369A (pl)
NO (1) NO324838B1 (pl)
NZ (1) NZ522204A (pl)
PL (1) PL210852B1 (pl)
PT (1) PT1292594E (pl)
SI (1) SI1292594T1 (pl)
SK (1) SK286748B6 (pl)
TW (1) TWI288748B (pl)
UA (1) UA73993C2 (pl)
WO (1) WO2001094341A1 (pl)

Families Citing this family (242)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100821446B1 (ko) 2000-08-21 2008-04-10 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
EP1326859A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
AU2001292137A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
MXPA03008659A (es) * 2001-03-23 2005-04-08 Bayer Ag Inhibidores de rho-cinasa.
EP1370553B1 (en) * 2001-03-23 2006-05-10 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
DE60229046D1 (de) 2001-04-19 2008-11-06 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
ES2272737T3 (es) 2001-07-16 2007-05-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas.
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
BR0213842A (pt) * 2001-11-03 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do derivado de quinazolina ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável
GB0128108D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
WO2003047582A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
CN1625555A (zh) * 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
JP2005536486A (ja) 2002-07-09 2005-12-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の処置に使用するためのキナゾリン誘導体
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP4703183B2 (ja) 2002-07-15 2011-06-15 シンフォニー エボルーション， インク． 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ539408A (en) * 2002-11-04 2007-09-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as SRC tyrosine kinase inhibitors for treating solid tumours
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
AU2003290279A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0307333D0 (en) * 2003-03-29 2003-05-07 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
NZ544472A (en) 2003-07-03 2009-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
US7569577B2 (en) * 2003-09-16 2009-08-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2651730T3 (es) 2003-09-26 2018-01-29 Exelixis, Inc. Moduladores c-Met y métodos de uso
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
RS52119B (sr) 2004-05-06 2012-08-31 Warner-Lambert Company Llc 4-fenilamino-hinazolin-6-il-amidi
GB0412074D0 (en) 2004-05-29 2004-06-30 Astrazeneca Ab Combination product
WO2005118572A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases
UY29198A1 (es) * 2004-11-09 2006-05-31 Cancer Rec Tech Ltd Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones
US7947676B2 (en) * 2004-12-14 2011-05-24 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as antitumor agents
GB0427697D0 (en) * 2004-12-17 2005-01-19 Astrazeneca Ab Chemical process
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006081741A1 (en) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Quinazoline compounds or their medical salts and preparation and medical usage thereof
CN1854130B (zh) * 2005-04-15 2011-04-20 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1957499A1 (en) 2005-12-02 2008-08-20 AstraZeneca AB 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2007063293A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab Quinazoleine derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008076883A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
US20100173426A1 (en) * 2006-12-19 2010-07-08 Johnson Faye M Biomaker identifying the reactivation of stat3 after src inhibition
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
PT2201012E (pt) 2007-10-11 2014-09-04 Astrazeneca Ab Derivados de pirrolo[2,3-d]piridina como inibidores da proteína quinase b
CN101878203A (zh) 2007-10-29 2010-11-03 纳科法尔马有限公司 作为抗癌剂的新的4-(四唑-5-基)喹唑啉衍生物
WO2009068906A2 (en) * 2007-11-26 2009-06-04 Astrazeneca Ab Combinations comprising zd4054 and a src family kinase inhibitor 172
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
WO2009138781A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US9256904B1 (en) 2008-08-14 2016-02-09 Experian Information Solutions, Inc. Multi-bureau credit file freeze and unfreeze
WO2010030835A2 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Wyeth Llc Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor
CA2735900A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
CN101723906B (zh) * 2008-10-10 2011-09-28 山西仁源堂药业有限公司 一种化合物、含该化合物的药物组合物及制备方法和用途
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
AU2009331528A1 (en) 2008-12-23 2011-08-11 Astrazeneca Ab Targeted binding agents directed to alpha5beta1 and uses thereof
CA2758030C (en) 2009-01-16 2019-01-08 Exelixis, Inc. Malate salt of n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quin0lin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
KR20110113755A (ko) 2009-02-10 2011-10-18 아스트라제네카 아베 트리아졸로 〔4,3-ｂ〕 피리다진 유도체 및 전립샘암에 대한 이의 용도
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
CN102573480B (zh) 2009-06-09 2015-06-10 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
KR20120026612A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 벤질 치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
AU2010322478B2 (en) 2009-11-18 2013-11-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 3) Limited Benzoimidazole compounds and uses thereof
LT3279215T (lt) 2009-11-24 2020-04-10 Medimmune Limited Tiksliniai surišantys agentai prieš b7-h1
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
ES2654584T3 (es) 2010-01-15 2018-02-14 Suzhou Neupharma Co., Ltd Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos
CN102812017A (zh) 2010-01-19 2012-12-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡嗪衍生物
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
US9018197B2 (en) 2010-08-28 2015-04-28 Suzhou Neupharma Co. Ltd. Tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene compounds, compositions, and related methods of use
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
US20130267532A1 (en) 2010-11-19 2013-10-10 Shinya Tosaki Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
JP5808818B2 (ja) 2010-11-25 2015-11-10 ラツィオファーム・ゲーエムベーハー アファチニブの新規塩及び多形形態
US9493503B2 (en) 2011-02-02 2016-11-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
ES2691673T3 (es) 2011-02-17 2018-11-28 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Inhibidores de Fak
DK2675794T3 (da) 2011-02-17 2019-05-06 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selektive fak-inhibitorer
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
ME02887B (me) 2011-07-27 2018-04-20 Astrazeneca Ab 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za tretman raka
JP6002223B2 (ja) 2011-08-26 2016-10-05 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
US9518029B2 (en) 2011-09-14 2016-12-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2757885B1 (en) 2011-09-21 2017-03-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2852285B1 (en) 2012-04-29 2018-08-08 Neupharma, Inc. Bufadienolide compounds substituted in position 3 by a heterocyclic amine for use in the treatment of cancer
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
US9238644B2 (en) 2012-08-17 2016-01-19 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited VEGFR3 inhibitors
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2014117274A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Neomed Institute Imidazopyridine compounds and uses thereof
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
JP2016513735A (ja) 2013-03-15 2016-05-16 マグシューティクス，インコーポレイテッド 癌のためのマグネシウム組成物およびその使用
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
EP3004073A1 (en) 2013-06-07 2016-04-13 Université catholique de Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
PH12019500143B1 (en) 2013-08-23 2023-03-24 Neupharma Inc Certain chemical entities, compositions, and methods
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN108530458A (zh) 2013-11-01 2018-09-14 卡拉制药公司 治疗化合物的结晶形式及其用途
CA2929188C (en) 2013-11-20 2022-08-09 Signalchem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3194572B1 (en) 2014-07-30 2023-10-25 Yeda Research and Development Co. Ltd. Media for culturing pluripotent stem cells
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
WO2016130897A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Yu Paul B Methods and compositions for the treatment or prevention of abnormal bone formation in a soft tissue
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
CN113336746A (zh) 2015-08-04 2021-09-03 常州千红生化制药股份有限公司 N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物
DK3417294T3 (da) 2016-02-15 2022-02-21 Astrazeneca Ab Fremgangsmåder, som omfatter fast intermitterende dosering af cediranib
WO2017178845A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
KR101706346B1 (ko) 2016-06-09 2017-03-13 서동균 건축물의 외벽 마감재 고정장치
WO2018035061A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10919896B2 (en) 2016-09-22 2021-02-16 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
KR102495436B1 (ko) 2016-12-05 2023-02-02 에이프로스 테라퓨틱스, 인크. 산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물
SG11201907095UA (en) 2017-02-01 2019-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd DERIVATIVES OF N-CYCLOALKYL/HETEROCYCLOALKYL-4-(IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE)PYRIMIDIN-2-AMINE AS THERAPEUTIC AGENTS
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CA3065005A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6
EP3630749B9 (en) 2017-05-26 2024-05-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
EP3648797A1 (en) 2017-07-05 2020-05-13 EPOS-Iasis Research and Development, Ltd Multifunctional conjugates
WO2019034890A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Cancer Research Technology Limited PYRROLO [2,3-B] PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
CN107814793A (zh) * 2017-12-30 2018-03-20 胡张艳 一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼及其中间体的制备方法
CN107987064A (zh) * 2017-12-30 2018-05-04 王兆举 一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法
CN111757881B (zh) 2018-01-15 2024-05-07 澳升医药公司 作为治疗剂的5-(嘧啶-4-基)噻唑-2-基脲衍生物
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7550646B2 (ja) 2018-02-08 2024-09-13 ニューファーマ，インク． 特定の化学物質、組成物、および方法
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
CN110357858B (zh) 2018-04-09 2022-02-18 威尚（上海）生物医药有限公司 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
EP3778589B1 (en) * 2018-04-09 2022-05-11 Weishang (Shanghai) Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. 5-substituted difluoropiperidine compound capable of passing through blood-brain barrier
KR102830237B1 (ko) 2018-04-13 2025-07-07 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 Bcl6 저해제
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2020152686A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Culture media for pluripotent stem cells
CN113727716A (zh) 2019-02-25 2021-11-30 贝卢斯医疗咳嗽病公司 采用p2x3调节剂的治疗
US20220117966A1 (en) 2019-02-27 2022-04-21 Astrazeneca Ab Method of treating fibrosis
AU2020250832A1 (en) 2019-03-29 2021-11-11 Astrazeneca Ab Osimertinib for use in the treatment of non-small cell lung cancer
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
US20220298143A1 (en) 2019-08-31 2022-09-22 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole Derivatives for FGFR Inhibitor and Preparation Method Thereof
MX2022003276A (es) 2019-09-20 2022-04-11 Ideaya Biosciences Inc Derivados de indol e indazol sulfonamido sustituidos en la posicion 4 como inhibidores de parg.
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
JP7765088B2 (ja) 2019-12-02 2025-11-06 ストーム・セラピューティクス・リミテッド Ｍｅｔｔｌ３阻害剤としてのポリヘテロ環式化合物
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
US20230183197A1 (en) 2020-06-01 2023-06-15 Neophore Limited Inhibitors of mlh1 and/or pms2 for cancer treatment
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
JP2024519054A (ja) 2021-05-17 2024-05-08 エイチケイ イノ．エヌ コーポレーション ベンズアミド誘導体、その調製方法、およびそれを有効成分として含む、がんの予防または治療のための医薬組成物
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
EP4413000A1 (en) 2021-10-04 2024-08-14 FoRx Therapeutics AG N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
EP4522597A1 (en) 2022-05-11 2025-03-19 Cancer Research Technology Limited Ikk inhibitors
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
EP4565592A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 Neupharma, Inc. Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
AU2023355735A1 (en) 2022-10-03 2025-04-03 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
EP4612149A1 (en) 2022-11-02 2025-09-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
EP4612148A1 (en) 2022-11-02 2025-09-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202300881D0 (en) 2023-01-20 2023-03-08 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
US12162895B2 (en) 2023-03-10 2024-12-10 Breakpoint Therapeutics Gmbh DNA polymerase theta inhibitor for treatment of cancer
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB202306601D0 (en) 2023-05-04 2023-06-21 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB202307924D0 (en) 2023-05-26 2023-07-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025073870A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025136811A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Ideaya Biosciences, Inc. Chemical compounds and uses thereof
GB202319864D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds
GB202407738D0 (en) 2024-05-31 2024-07-17 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
EP0584222B1 (en) 1991-05-10 1997-10-08 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5736534A (en) 1994-02-23 1998-04-07 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (pl) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2216796C (en) 1995-03-30 2003-09-02 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
CN1298396A (zh) * 1998-04-29 2001-06-06 Osi药物公司 N－(乙炔苯氨基)－6,7－双(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸盐无水物和一水合物
AU4317399A (en) * 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
CA2337999A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
KR20010089171A (ko) 1998-08-21 2001-09-29 추후제출 퀴나졸린 유도체
WO2000020402A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR9914326A (pt) 1998-10-08 2001-06-26 Astrazeneca Ab Uso de um composto, composto, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em animais de sangue quente em necessidade de um tal tratamento
PT1131304E (pt) * 1998-11-19 2003-04-30 Warner Lambert Co N-¬4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6-il|-acrilamida um inibidor irreversivel de tirosino quinases
SK288365B6 (sk) 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
WO2000051991A1 (en) 1999-02-27 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-AMINO-QUINAZOLINE AND QUINOLINE DERIVATIVES HAVING AN INHIBITORY EFFECT ON SIGNAL TRANsSDUCTION MEDIATED BY TYROSINE KINASES
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6411963B1 (en) * 1999-07-09 2002-06-25 Junot Systems, Inc. External system interface method and system
CZ20021009A3 (cs) 1999-09-21 2002-06-12 Astrazeneca Ab Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
EE200200149A (et) 1999-09-21 2003-04-15 Astrazeneca Ab Kinasoliinühendid ja neid sisaldavad ravimkoostised
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
SI1274692T1 (sl) 2000-04-07 2006-12-31 Astrazeneca Ab Kinazolinske spojine
KR100821446B1 (ko) 2000-08-21 2008-04-10 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
AU6048201A (en) 2001-12-17
SK286748B6 (sk) 2009-04-06
WO2001094341A1 (en) 2001-12-13
US7049438B2 (en) 2006-05-23
PT1292594E (pt) 2004-12-31
ES2225545T3 (es) 2005-03-16
BG65836B1 (bg) 2010-02-26
NO20025792D0 (no) 2002-12-02
US20100280042A1 (en) 2010-11-04
HK1053115A1 (en) 2003-10-10
SK17022002A3 (sk) 2003-05-02
IS2114B (is) 2006-06-15
NZ522204A (en) 2004-07-30
MXPA02011765A (es) 2003-04-10
KR20030007859A (ko) 2003-01-23
ATE275145T1 (de) 2004-09-15
US7696214B2 (en) 2010-04-13
CO5700751A2 (es) 2006-11-30
HUP0301046A3 (en) 2008-12-29
DE60105295T2 (de) 2005-09-15
SI1292594T1 (en) 2005-02-28
IS6647A (is) 2002-12-02
TWI288748B (en) 2007-10-21
MY127369A (en) 2006-11-30
BR0111335A (pt) 2003-06-10
JP3774438B2 (ja) 2006-05-17
NO324838B1 (no) 2007-12-17
EE200200673A (et) 2004-06-15
NO20025792L (no) 2002-12-02
US20060258642A1 (en) 2006-11-16
KR100807162B1 (ko) 2008-02-27
KR20080015055A (ko) 2008-02-15
HUP0301046A2 (hu) 2003-08-28
BG107332A (bg) 2003-07-31
EP1292594A1 (en) 2003-03-19
CZ301987B6 (cs) 2010-08-25
UA73993C2 (uk) 2005-10-17
CN100345844C (zh) 2007-10-31
EP1292594B1 (en) 2004-09-01
CA2407371A1 (en) 2001-12-13
IL152754A0 (en) 2003-06-24
DE60105295D1 (de) 2004-10-07
HU229290B1 (en) 2013-10-28
JP2003535859A (ja) 2003-12-02
US20040214841A1 (en) 2004-10-28
CZ20023961A3 (cs) 2003-03-12
WO2001094341A9 (en) 2003-04-17
CA2407371C (en) 2009-10-20
IL152754A (en) 2010-05-31
PL360745A1 (pl) 2004-09-20
CN1434821A (zh) 2003-08-06
EE05481B1 (et) 2011-10-17
AR030937A1 (es) 2003-09-03
DK1292594T3 (da) 2004-12-06
AU2001260482B2 (en) 2005-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210852B1 (pl) 4-(6-Chloro-2,3-metylenodioksyanilino)-7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-5-tetrahydropiran-4-yloksychinazolina, jej kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie
AU2001278609B2 (en) Quinazoline derivatives
US6849625B2 (en) Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
EP1409481B1 (en) Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
AU2001260482A1 (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours
EP1381599B1 (en) Quinazoline derivatives
AU2001278609A1 (en) Quinazoline derivatives
WO2002092579A1 (en) 4-anilinoquinazoline derivatives
WO2002092577A1 (en) Quinazoline derivatives
WO2003048159A1 (en) Quinoline derivatives
PL215161B1 (pl) Pochodne chinazoliny, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace oraz ich zastosowanie
WO2003047584A1 (en) Quinoline derivatives
RU2276151C2 (ru) Хиназолиновые производные для лечения опухолей
HK1053115B (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours
ZA200209122B (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours.
HK1063185B (en) Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification