KR20220100619A - 알로스테릭(allosteric) EGFR 억제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

알로스테릭(allosteric) EGFR 억제제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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토마스 게로
코트니 에이. 컬리스
시릭 투
시-청 황
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스티브 스트라우드
타일러 베예트
마이클 에크
나다나엘 에스. 그레이
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Abstract

본 개시내용은 상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor)(EGFR)의 알로스테릭 억제제(allosteric inhibitor); 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 암 및 다른 증식성 질환을 포함하는, 키나제-매개된 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

알로스테릭(allosteric) EGFR 억제제 및 이의 사용 방법
연방 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
본 발명은 국립 보건 연구원(National Institute of Health)(NIH)에 의해 수여된 승인 번호 제R01 CA201049호 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
관련된 출원
본 출원은 2019년 11월에 출원된 미국 가특허원 제62/933,776호, 및 2020년 5월 27일자에 출원된 미국 가특허원 제63/030,655호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 이의 전문이 본원에 포함된다.
상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor)(EGFR, Erb-B1)는 정상 및 악성 세포의 증식, 분화, 및 생존을 매개하는 수용체 타이로신 키나제(kinase)의 계열에 속한다(Arteaga, C. L., J. Clin. Oncol. 19, 2001, 32-40). EGFR의 탈조절(deregulation)은 많은 유형의 사람 암(human cancer)에 연루되어 왔으며, 수용체의 과발현은 사람 암(Seymour, L. K., Curr. Drug Targets 2, 2001, 117-133), 예를 들면, 비-소 폐 세포 암종(non-small lung cell carcinoma), 유방 암(breast cancer), 신경교종(glioma), 두부 및 경부(head and neck)의 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 및 췌장 암(prostate cancer)(Raymond, E., et al., Drugs 60 (Suppl. 1), 2000, 15-23, discussion 41-2; Salomon, D. S., et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 19, 1995, 183-232; Voldborg B. R., et al., Ann. Oncol. 8, 1997, 1197-1206)의 적어도 70%에 존재한다. 따라서, EGFR은 암 세포에서 특이적으로 결합하여 수용체 타이로신 키나제 활성 및 신호 형질도입 경로(signal transduction pathway)를 억제할 수 있는 진단 및 치료제의 설계 및 개발을 위한 매력적인 표적으로서 드러났다. 예를 들면, EGFR 타이로신 키나제(EGFR-TK) 가역성 억제제 TARCEVA RTM은 NSCLC 및 진전된 췌장 암의 치료용으로 FDA에 의해 승인되어 있다. 다른 항-EGFR 표적화된 분자(targeted molecule), 예를 들면, 라파티닙(LAPATINIB) RTM 및 IRESSA RTM이 또한 승인되었다.
상피 성장 인자 수용체(EGFR) 타이로신 키나제 억제제(TKI)는 EGFR 돌연변이체 진전된(mutant advanced) 비-소 세포 폐 암(non-small cell lung cancer; NSCLC) 환자에 대한 효과적인 임상 치료요법이다(Mok, T. S., et al., N. Engl. J. Med. 361, 2009, 947-57; Paez, J. G., et al., Science 304, 2004, 1497-500; Lynch, T. J., et al., N. Engl. J. Med. 350, 2004, 2129-39; Rosell, R., et al., Lancet Oncol. 13, 2012, 239-46). 수개의 무작위처리된 임상 시험은 반응율(response rate)(RR) 및 진행이 없는 생존(progression free survival)(PFS)에 의해 측정된 바와 같이, 진전된 EGFR 돌연변이체 NSCLC에 대한 초기 전신 치료로서 사용된 경우 화학치료요법보다 더 효과적임을 입증하였다(Mok, T. S., et al., N. Engl. J. Med. 361, 2009, 947-57; Rosell, R., et al., Lancet Oncol. 13, 2012, 239-46; Sequest, L. V. et al., J. Clin. Oncol. 31, 2013, 3327-34; Wu, Y. L., et al., Lancet Oncol. 15, 2014, 213-22; Maemondo, M., et al., N. Engl. J. Med. 362, 2010, 2380-8; Zhou, C., et al., Lancet Oncol. 12, 2011, 735-42; Mitsudomi, T., et al., Lancet Oncol. 11, 2010, 121-8). 그러나, 환자의 대부분은 EGFR TKI를 사용한 성공적인 치료 후 질환 진행이 발달할 것이다. 환자의 60%에서 검출된, 획득된 내성의 가장 일반적인 메카니즘은 T790 위치에서 EGFR 내 2차 돌연변이이다(Yu, H. A., et al., Clin. Cancer Res. 19, 2013, 2240-7). 이러한 돌연변이는 ATP 친화성에 있어서의 증가를 초래하므로, 가역성 EGFR TKI 게피티닙 및 에를로티닙이 EGFR TKI 도메인에 결합하는 것을 보다 어렵게 한다(Yun C. H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 2008, 2070-5).
공유결합성 EGFR 억제제는 EGFR T790M-함유 암의 억제용으로 드러났다. 그러나, 폐 암 환자에서, 아파티닙은 EGFR TKI 나이브(na
Figure pct00001
ve) EGFR 돌연변이체 암에서만 효과적이며 게피티닙 또는 에를로티닙에 대한 내성이 발달한 NSCLC 환자에서 10% 미만의 RR을 갖는다(Miller, V. A., et al., Lancet Oncol. 13, 2012, 528-38). 아파티닙은 돌연변이체 및 야생형(WT) EGFR의 강력한 억제제이다. WT EGFR의 억제는 피부 발진(skin rash) 및 설사(diarrhea)를 포함하는 독성을 초래하며, 이는 환자에서 아파티닙 용량을 EGFR T790M을 억제하는데 필요한 용량가지 증가시키는 능력을 제한한다. 비가역성 피리미딘 EGFR 억제제, 예를 들면, 도구 화합물WZ4002 및 임상 화합물 CO-1686 및 AZD9291은 아파티닙의 많은 한계를 극복한다(Zhou, W., et al., Nature 462, 2009, 1070-4; Walter, A. O., et al., Cancer Discov. 3, 2013, 1404-15; Cross, D. A. E., et al., Cancer Discov. 4, 2014, 1046-61). 이는 EGFR T790M에서 보다 강력할 뿐 아니라, WT EGFR보다 돌연변이체를 선택적으로 억제하므로 아파티닙과 비교하여 증가된 임상 효능 및 거의 없은 독성을 초래한다(Zhou, W., et al; Walter A. O., et al, Cross, D. A. E., et al.).
그러나, 모든 현재의 EGFR TKI는 ATP 부위를 표적화하며, 제3 세대의 비가역성 억제제가 T790M을 능가할 수 있지만, 이들은 모두 치료된 환자에서 이미 발생하고 있는 C797S 돌연변이에 의해 무력해져 있다. 수용체 이량체화를 차단하는 항-EGFR 항체인, 세툭시맙은 키나제의 돌연변이성 활성화가 효과적으로 수용체 이량체화의 "하부(downstream)"에 존재하므로 EGFR-돌연변이체 NSCLC에 효과적이지 않다. 따라서, EGFR을 억제하기 위한 대안적인 전략이 요구된다. 현재, 돌연변이체 EGFR을 표적화하는 대안적인 작용 메카니즘을 지닌 적합한 화합물은 이용가능하지 않다. 따라서, 돌연변이체 EGFR을 표적화하는 대안적인 작용 메카니즘을 지닌 강력한 소 분자(small molecule) EGFR 억제제가 요구되고 있다.
요약
일 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 화학식 I에서:
A 및 A'는 각각, 독립적으로, CH, CR8, 또는 N이고;
W 및 Z는 각각, 독립적으로, N, CH, C-할로, C-(C1-C3 알킬), 또는 C-(C1-C3 알콕시)이고;
X 및 Y는 각각, 독립적으로, N, CH, 또는 CR3이고;
단 W, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 CH이고;
R1은 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의(optionally) 치환되고;
R2는 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R6로 임의 치환되고;
R3은 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, OR4, NR4R4, SO2R4, SO2NHR4, NHSO2R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)R4, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 3 내지 7원의 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐, C6-C10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 R4로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R4는 독립적으로, 각각의 발생시, H, (CH2)0-3-(C3-C7 사이클로알킬), (CH2)0-3-(C4-C7 사이클로알케닐), (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R5는 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 할로겐, COOH, C(O)O(C1-C6 알킬), O(CH2)1-3-OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, OH, CN, (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R7로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R6은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R7은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-2-OH, C(O)(CH2)1-2-OH, C(O)(C1-C6 알킬), 및 C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R8은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00003
상기 화학식 II에서,
W 및 Z는 각각, 독립적으로, N, CH, C-할로, C-(C1-C3 알킬), 또는 C-(C1-C3 알콕시)이고;
X 및 Y 각각, 독립적으로, N, CH, 또는 CR3이고;
단, W, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 CH이고;
R1은 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되고;
R2는 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R6로 임의 치환되고;
R3은 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, OR4, NR4R4, SO2R4, SO2NHR4, NHSO2R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)R4, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 3 내지 7원의 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐, C6-C10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 R4로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R4는 독립적으로, 각각의 발생시, H, (CH2)0-3-(C3-C7 사이클로알킬), (CH2)0-3-(C4-C7 사이클로알케닐), (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R5는 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 할로겐, COOH, C(O)O(C1-C6 알킬), O(CH2)1-3-OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, OH, CN, (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R7로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R6은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R7은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-2-OH, C(O)(CH2)1-2-OH, C(O)(C1-C6 알킬), 및 C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성하고;
R8은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00004
상기 화학식 III에서,
Figure pct00005
는 임의의(optional) 이중 결합이고;
B 및 D 각각, 독립적으로, C 또는 N이고;
W 및 Z는 각각, 독립적으로, N, CH, C-할로, C-(C1-C3 알킬), 또는 C-(C1-C3 알콕시)이고;
X 및 Y는 각각, 독립적으로, N, CH, 또는 CR3이고;
단, W, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 CH이고;
R1은 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되고;
R2는 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R6으로 임의 치환되고;
R3은 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, OR4, NR4R4, SO2R4, SO2NHR4, NHSO2R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)R4, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 3 내지 7원의 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐, C6-C10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 R4로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R4는 독립적으로, 각각의 발생시, H, (CH2)0-3-(C3-C7 사이클로알킬), (CH2)0-3-(C4-C7 사이클로알케닐), (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R5는 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 할로겐, COOH, C(O)O(C1-C6 알킬), O(CH2)1-3-OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, OH, CN, (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R7로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R6은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성하고;
R7은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-2-OH, C(O)(CH2)1-2-OH, C(O)(C1-C6 알킬), 및 C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R8은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 본원에 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 암 또는 증식 질환(proliferation disease)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 암은 폐암(lung cancer), 유방 암(breast cancer), 신경교종, 편평 세포 암종, 및 췌장 암이다. 다른 구현예에서, 방법은 대상체에게 제2의 활성제(active agent)를 투여함을 추가로 포함하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성(dimer formation)을 방지한다. 다른 구현예에서, 대상체는 사람이다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물로부터 선택된 EGFR 활성을 억제할 수 있는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 암 치료시 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트(kit)를 제공한다. 일 구현예에서, 키트는 대상체(subject)가 EGFR 내에 활성화 돌연변이 또는 EGFR 내에 내성 돌연변이를 가지는지의 여부를 측정하는 시험을 수행하기 위한 구성성분을 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, 키트는 제2의 활성제를 추가로 포함하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다.
상세한 설명
정의
본원에 개시된 화합물 및 조성물을 설명하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기 나타나 있다. 이러한 정의는, 구체적인 예에서 달리 제한되지 않는 한, 개별적으로 또는 보다 큰 그룹의 부분으로서, 이들이 본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이 용어에 적용된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 세포 배양, 분자 유전학, 유기 화학, 및 펩타이드 화학에서 본원에 사용된 명명법 및 실험 과정은 당해 분야에 잘 공지되고 일반적으로 사용된 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, 관사("a" 및 "an")는 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)를 지칭한다. 예로서, "성분"은 하나의 성분 또는 하나 이상의 성분을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들면, "포함하다(include, includes 및 included)"는 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약"은 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이고 이것이 사용된 내용에서 일부 정도 변할 것이다. 본원에 사용된 바와 같이 양, 일시적인 기간 등과 같은 측정하는한 값을 지칭하는 경우, 용어 "약"은, 이러한 변수가 개시된 방법을 수행하는데 적절하므로, 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 예를 들면, ±5%, ±1%, 및 ±0.1%의 변화를 포함함을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여" 등은 치료제를 대상체에게 제공함을 지칭한다. 치료제를 투여하는 다수의 기술, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 및 국소 투여가 당해 분야에 존재한다.
용어 "치료하다", "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 치료되는 상태, 장애 또는 질환과 관련되거나 이에 의해 유발된 적어도 하나의 증상의 약화(diminishment) 또는 경감을 포함한다. 특정의 구현예에서, 치료는 야생형 또는 돌연변이체 EGFR을 암과 관련된 상태를 위해 유효량의 본원에 개시된 화합물과 접촉시킴을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 아무 것도 발생하지 않는 경우 장애 또는 질환 발달이 없거나, 장애 또는 질환의 이미 발달한 경우 추가의 장애 또는 질환 발달이 없음을 의미한다. 또한 장애 또는 질환과 관련된 증상 중 일부 또는 모두를 예방하는 것의 능력이 고려된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "환자", "개체(individual)", 또는 "대상체"는 사람 또는 비-사람 포유동물을 지칭한다. 비-사람 동물은 예를 들면, 가축 및 애완동물, 예를 들면, 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 해양 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자, 대상체, 또는 개체는 사람이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "유효량", "약제학적 유효량", 및 "치료학적 유효량"은 무독성이지만 목적한 생물학적 결과를 제공하기에 충분한 제제의 양을 지칭한다. 이러한 결과는 질환의 신호, 증상, 또는 원인의 감소 또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적한 변경일 수 있다. 임의의 개개 경우에 적절한 치료량은 통상의 실험을 사용하여 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 측정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애고, 비교적 무-독성인, 물질, 예를 들면, 담체 또는 희석제를 지칭하는데, 즉, 물질은 목적하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 이것을 함유하는 조성물의 임의의 구성성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며 여기서 모 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티(moiety)를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예를 들면, 아민의 무기산 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예를 들면, 카복실 산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염을 포함한다. 본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물 속에서 반응시킴으로써 제조할 수 있고; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 어구 "약제학적으로 허용되는 염"은 모노, 또는 1:1, 염이나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, "약제학적으로 허용되는 염"은 또한 비스-염, 예를 들면, 비스-하이드로클로라이드 염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에서 찾을 수 있고, 이들 각각은 본원에 이의 전문이 참고로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "전구약물"은 생체 내에서 대사 활성화를 수행하여 활성 약물을 생산하는 전구체 화합물을 지칭한다. 따라서, 예를 들면, 본원에 제공된 화합물의 전구약물은, 대상체에게 투여되는 경우, 대사 활성화를 수행하여 화합물을 생성할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 본 개시내용 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 환자 또는 대상체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 화합물의 다수의 투여 기술, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 및 국소 투여가 당해 분야에 존재한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 조합"은 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하며 활성 성분의 고정된 및 비-고정된 조합을 포함한다. 용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 예컨대, 본 개시내용의 화합물 및 보조제(co-agent)는 둘 다 단일 실체 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여된다. 용어 "비-고정된 조합"은 활성 성분, 예컨대, 본 개시내용의 화합물 및 보조제가 둘 다 환자에게 별개의 실체로서 동시에(simultaneously), 함께(concurrently) 또는 구체적인 시간 제한으로 순차적으로(sequentially) 투여되며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체 내에서 2개의 화합물의 치료학적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 콕테일 치료요법(cocktail therapy), 예컨대, 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 환자 내에서 또는 환자에게 본 개시내용 내에서 유용한 화합물을 운반하거나 수송하는데 관여하여, 이것이 이의 의도된 기능을 수행할 수 있는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 구성(construct)은 신체의 하나의 기관, 또는 부위로부터 신체의 다른 기관, 또는 부위로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분, 예를 들면, 본 개시내용 내에서 유용한 화합물과 혼화성(compatible)이고, 환자에게 유해하지 않은 의미에서 "허용가능"하여야만 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 면화씨 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 아가(agar); 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면호라성제; 알긴산; 발열질이 없는 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충제 용액; 및 약제학적 제형에 사용된 무-독성의 혼화성 물질을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "약제학적으로 허용되는 담체"는 또한 본 개시내용 내에서 유용한 화합물의 활성과 혼화성이고, 환자에게 생리학적으로 허용되는 임의의 및 모든 코팅제, 항세균제 및 항진균제, 및 흡수 지연제를 포함한다. 보충적 활성 화합물은 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 또한 본원에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물 속에 포함될 수 있는 다른 추가의 성분은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)에 기술되어 있고, 이는 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "EGFR"은 상피 성장 인자 수용체(대안적으로 ErbB-1 또는 HER1로서 지칭된다)를 지칭하고 야생형 수용체 또는 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 수용체를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "HER" 또는 Her"은 ErbB 수용체 타이로신 키나제 계열의 구성원, 예를 들면, EGFR, ERBB2, HER3, 및 HER4를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알로스테릭 부위(allosteric site)"는 ATP 결합 부위 이외에 EGFR 상의 부위, 예를 들면, EGFR의 결정 구조로 특징화된 것을 지칭한다. "알로스테릭 부위"는 ATP 결합 부위에 근접한, 예를 들면, EGFR의 결정 구조를 특징으로 하는 부위일 수 있다. 예를 들면, 하나의 알로스테릭 부위는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 다음의 아미노산 잔기 중 하나 이상을 포함한다: Lys745, Leu788, Ala743, Cys755, Leu777, Phe856, Asp855, Met766, Ile759, Glu762, 및/또는 Ala763.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "EGFR 이량체 형성을 예방하는 제제", 또는 이의 반복체는 이량체 형성을 예방하는 제제를 지칭하며 여기서 "활성화제" 소단위의 C-엽(lobe)은 "수용체" 소단위의 N-엽 상에 지장을 준다(impingE). EGFR 이량체 형성을 예방하는 제제의 예는 세툭시맙, 트라스투주맙, 파니투무맙, 및 Mig6을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은 자체적으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 기술하지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소(즉, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다)를 의미하고 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함한다. C1-C6 알킬의 다른 예는 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환체로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭하고, 여기서 알킬 및 할로는 본원에 정의된 바와 같다. 할로알킬은 예로서 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모에틸, 클로로플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알콕시"는 그룹 -O-알킬을 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 알콕시는 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2급-부톡시, t-부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬아민"은 그룹 -NH-알킬을 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 알킬아민은 예로서, 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, n-프로필아민, n-부틸아민, sec-부틸아민, t-부틸아민 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로알콕시"는 그룹 -O-할로알킬을 지칭하고, 여기서 할로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 할로알콕시는 예로서, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 브로모에톡시, 클로로플루오로에톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알케닐"은 특정의 구현예에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 6, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1가 그룹을 지칭한다. 알케닐 그룹은 다른 그룹의 부착점이거나 아닐 수 있다. 용어 "알케닐"은 에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알키닐"은 특정의 구현예에서, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 6, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1가 그룹을 지칭한다. 알키닐 그룹은 다른 그룹에 대한 부착점이거나 아닐 수 있다. 용어 "알키닐"은 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 기술하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소, 또는 브롬, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알킬"은 1, 2 또는 3개의 환을 갖는 완전 포화된 비-방향족 카보사이클릭 시스템을 의미하고 여기서 이러한 환은 융합될 수 있다. 용어 "융합된"은 제2 환이 제1 환과 함께 일반적으로(즉, 공유된) 2개의 인접한 원자를 가짐으로써 존재(즉, 부착 또는 형성)함을 의미한다. 사이클로알킬은 또한 3 내지 8개 원자로 변하는 비사이클 내에 각각의 개개 환과 천연적으로 브릿지되거나 스피로사이클릭인 비사이클릭 구조를 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[3.1.0]헥실, 스피로[3.3]헵타닐, 및 비사이클로[1.1.1]펜틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알케닐"은 1, 2 또는 3개의 환을 갖는 부분 포화된 비-방향족 카보사이클릭 시스템을 의미하고 여기서 이러한 환은 융합될 수 있고, 여기서 적어도 하나의 환은 sp2 탄소-탄소 결합을 함유한다. 용어 "사이클로알케닐"은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 비사이클로[3.1.0]헥세닐, 스피로[3.3]헵탄에닐, 및 비사이클로[1.1.1]펜테닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1,2,3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 환을 갖는 비-방향족 카보사이클릭 시스템을 의미하고 여기서 이러한 환은 융합될 수 있고, 여기서 융합된은 상기 정의되어 있다. 헤테로사이클릴은 또한 천연적으로 3 내지 8개의 원자로부터 변하고 0, 1, 또는 2개의 N, O, 또는 S 원자를 함유하는 비사이클 내 각각의 개개 환과 브릿지되거나 스피로사이클릭일 수 있는 비사이클릭 구조를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 사이클릭 에스테르(즉, 락톤) 및 사이클릭 아미드(즉, 락탐)을 포함하고 또한 구체적으로 에폭시딜, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐(즉, 옥사닐), 피라닐, 디옥사닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피레라지닐, 티오모르폴리닐, 1,3-옥사지나닐, 1,3-티아지나닐, 2-아자비사이클로-[2.1.1]헥사닐, 5-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]-헵타닐, 3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]-헥사닐, 2-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-7-아자비사이클로[3.3.1]노나닐, 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노나닐, 2-옥사-5-아자비사이클로-[2.2.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.5]노나닐, 3-옥사스피로[5.3]노나닐, 및 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "방향족"은 하나 이상의 다중불포화된 환을 지니고 방향족 특성을 갖는, 즉, (4n + 2) 탈국재화된(delocalized) π(파이(pi)) 전자를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭하고, 여기서 n은 정수이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴"은 1, 2 또는 3개의 환을 함유하는 방향족 카보사이클릭 시스템을 의미하고, 여기서 이러한 환은 융합될 수 있고, 여기서 융합된은 상기 정의되어 있다. 환이 융합된 경우, 환들 중 하나는 완전히 불포화되고 융합된 환(들)은 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 인다닐, 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 6개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 6 내지 16개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2, 또는 3개의 환을 갖는 방향족 카보사이클릭 시스템을 의미하고 여기서 이러한 환은 융합될 수 있고, 여기서 융합된 은 상기 정의되어 있다. 용어 "헤테로아릴"은 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸릴, 2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸릴, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸릴 및 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 모이어티가 상이한 환 원자(즉, 구체적인 부착점의 지정없이 나타내거나 기술된)를 통해 지정된 모이어티에 결합되거나 부착될 수 있는 경우, 탄소 원자 또는, 예를 들면, 3가 질소 원자를 통하는 것에 상관없이, 모든 가능한 지점이 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 용어 "피리디닐"은 2-, 3- 또는 4-피리디닐을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 그룹이 다른 그룹에 부착된 치환체와 같이 수소로 대체되었음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "임의 치환된"은 참고 그룹이 치환되거나 비치환될 수 있음을 의미한다. 일 구현예에서, 참고 그룹은 0개의 치환체로 임의 치환될 수 있는데, 즉, 참고 그룹은 비치환된다. 다른 구현예에서, 참고 그룹은 본원에 기술된 그룹으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(들)로 임의 치환된다.
화합물
암 및 다른 증식 질환(proliferation disease)을 포함하는 키나제-매개된 장애(kinase-mediated disorder)의 치료에 유용한 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 알로스테릭 억제제인 화합물이 본원에 제공된다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 화학식에서:
A 및 A'는 각각, 독립적으로, CH, CR8, 또는 N이고;
W 및 Z는 각각, 독립적으로, N, CH, C-할로, C-(C1-C3 알킬), 또는 C-(C1-C3 알콕시)이고;
X 및 Y는 각각, 독립적으로, N, CH, 또는 CR3이고;
단, W, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 CH이고;
R1은 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되고;
R2는 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R6으로 임의 치환되고;
R3은 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, OR4, NR4R4, SO2R4, SO2NHR4, NHSO2R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)R4, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 3 내지 7원의 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐, C6-C10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 R4로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R4는 독립적으로, 각각의 발생시, H, (CH2)0-3-(C3-C7 사이클로알킬), (CH2)0-3-(C4-C7 사이클로알케닐), (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R5는 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 할로겐, COOH, C(O)O(C1-C6 알킬), O(CH2)1-3-OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, OH, CN, (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R7로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R6은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R7은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-2-OH, C(O)(CH2)1-2-OH, C(O)(C1-C6 알킬), 및 C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R8은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공되고, 여기서
W 및 Z는 각각, 독립적으로, N, CH, C-할로, C-(C1-C3 할로알킬), C-(C1-C3 알킬), 또는 C-(C1-C3 알콕시)이고;
여기서 모든 다른 변수는 상기 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00007
.
화학식 Ia의 구현예에서, R3은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 R5로 1회 임의 치환된다. 화학식 Ia의 다른 구현예에서, R3은 R5로 1회 임의 치환된 C6-C10 아릴이고, 여기서 R5는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 모두는 R7로 1회 임의 치환된다. 화학식 Ia의 여전히 다른 구현예에서, R3은 R5로 1회 임의 치환된 페닐이고, 여기서 R5는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 모두는 R7로 1회 임의 치환된다. 화학식 Ia의 여전히 다른 구현예에서, R3은 R5로 1회 임의 치환된 C6-C10 아릴이고, 여기서 R5는 R7로 1회 임의 치환된 5원의 헤테로사이클릴이다. 화학식 Ia의 구현예에서, R3은 피페리딘으로 1회 임의 치환된 페닐이고, 여기서 피페리딘은 R7로 1회 치환된다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00008
.
여전히 다른 구현예에서, Z는 CH이다. 여전히 다른 구현예에서, Z는 N이다. 일 구현예에서, Z는 CF이다. 다른 구현예에서, R6은 독립적으로, 각각의 발생시, 하이드록시 또는 할로이다.
여전히 다른 구현예에서, R1은 벤즈이미다졸, 이미다조피라진, 퓨린, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 및 이미다조피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00009
Figure pct00010
및
Figure pct00011
이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환된다.
다른 구현예에서, R6은 하이드록시, 할로이거나, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성한다. 구현예에서, R6은 하이드록시, 플루오로이거나, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성한다. 여전히 다른 구현예에서, R6은 하이드록시이다. 여전히 다른 구현예에서, R6은 플루오로이다. 다른 구현예에서, R6은 클로로이다. 구현예에서, 하이드록시 및 플루오로인 2개의 R6이 존재한다. 다른 구현예에서, 하이드록시 및 클로로인 2개의 R6이 존재한다. 여전히 다른 구현예에서, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성한다.
구현예에서, 화학식 I의 화합물은 표 1에서의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[표 1]
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 표 2에서의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[표 2]
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
구현예에서, 본원에 제공된 화합물 112 내지 117은 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입), 적어도 5000(75%의 중수소), 적어도 5500 (82.5%의 중수소 혼입), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)를 갖는다.
화합물 112 내지 117의 구현예에서, 중수소로서 구체적으로 지정된 각각의 위치는 적어도 95%의 중수소 혼입을 갖는다.
다른 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00022
상기 화학식 II에서,
W 및 Z는 각각, 독립적으로, N, CH, C-할로, C-(C1-C3 알킬), 또는 C-(C1-C3 알콕시)이고;
X 및 Y는 각각, 독립적으로, N, CH, 또는 CR3이고;
단, W, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 CH이고;
R1은 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되고;
R2는 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R6으로 임의 치환되고;
R3은 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, OR4, NR4R4, SO2R4, SO2NHR4, NHSO2R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)R4, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 3 내지 7원의 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐, C6-C10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 R4로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R4는 독립적으로, 각각의 발생시, H, (CH2)0-3-(C3-C7 사이클로알킬), (CH2)0-3-(C4-C7 사이클로알케닐), (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R5는 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 할로겐, COOH, C(O)O(C1-C6 알킬), O(CH2)1-3-OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, OH, CN, (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R7로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R6은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성하고;
R7은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-2-OH, C(O)(CH2)1-2-OH, C(O)(C1-C6 알킬), 및 C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성하고;
R8은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 II의 양태에서,
R5는 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 할로겐, COOH, C(O)O(C1-C6 알킬), O(CH2)1-3-OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, OH, CN, (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), O(CH2)0-3-(4 내지 7원의 헤테로사이클릴), 및 (CH2)0-3-(4 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R7로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
여기서 모든 다른 변수는 위에서 정의된 바와 같다.
구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIa]
Figure pct00023
.
여전히 다른 양태에서, 화학식 X의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
[화학식 X]
Figure pct00024
상기 화학식 X에서,
A는 O 또는 S이고;
W 및 Z는 각각, 독립적으로, N, CH, C-할로, C-(C1-C3 알킬), 또는 C-(C1-C3 알콕시)이고;
X 및 Y는 각각, 독립적으로, N, CH, 또는 CR3이고;
단, W, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 CH이고;
R1은 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되고;
R2는 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R6으로 임의 치환되고;
R3은 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, OR4, NR4R4, SO2R4, SO2NHR4, NHSO2R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)R4, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 3 내지 7원의 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐, C6-C10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 R4로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R4는 독립적으로, 각각의 발생시, H, (CH2)0-3-(C3-C7 사이클로알킬), (CH2)0-3-(C4-C7 사이클로알케닐), (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R5는 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 할로겐, COOH, C(O)O(C1-C6 알킬), O(CH2)1-3-OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, OH, CN, (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), O(CH2)0-3-(4 내지 7원의 헤테로사이클릴), 및 (CH2)0-3-(4 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R7로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R6은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R7은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-2-OH, C(O)(CH2)1-2-OH, C(O)(C1-C6 알킬), 및 C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R8은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 IIa의 구현예에서, R3은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 R5로 1회 임의 치환된다. 화학식 IIa의 다른 구현예에서, R3은 R5로 1회 임의 치환된 C6-C10 아릴이고, 여기서 R5는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 모두는 R7로 1회 임의 치환된다. 여전히 화학식 IIa의 다른 구현예에서, R3은 R5로 1회 임의 치환된 페닐이고, 여기서 R5는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 모두는 R7로 1회 임의 치환된다. 여전히 화학식 IIa의 다른 구현예에서, R3은 R5로 1회 임의 치환된 C6-C10 아릴이고, 여기서 R5는 R7로 1회 임의 치환된 5원의 헤테로사이클릴이다. 화학식 IIa의 구현예에서, R3은 피페리딘으로 1회 임의 치환된 페닐이고, 여기서 피페리딘은 R7로 1회 치환된다.
다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIa]
Figure pct00025
.
다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIc]
Figure pct00026
.
여전히 다른 구현예에서, 여기서 R6은 독립적으로, 각각의 발생시, 하이드록시, 할로이거나, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성한다. 다른 구현예에서, R6은 하이드록시, 플루오로이거나, 2개의 R6는, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성한다. 여전히 다른 구현예에서, R6은 하이드록시이다. 여전히 다른 구현예에서, R6은 플루오로이다. 다른 구현예에서, R6은 클로로이다. 구현예에서, 하이드록시 및 플루오로인 2개의 R6가 존재한다. 다른 구현예에서, 하이드록시 및 클로로인 2개의 R6가 존재한다. 여전히 다른 구현예에서, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성한다.
화학식 II, IIa, 및 IIb의 구현예에서, R1은 벤즈이미다졸, 이미다조피라진, 푸린, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 및 이미다조피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 구현예에서, R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00027
Figure pct00028
및
Figure pct00029
이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환된다.
다른 구현예에서, R3은 페닐 또는 C2-C3 알키닐이고, 여기서 페닐은 R5로 1 또는 2회 임의 치환되고, 알키닐은 R4로 1 또는 2회 임의 치환된다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 R5로 1 또는 2회 임의 치환된 페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 R4로 1 또는 2회 임의 치환된 C2-C3 알키닐이다. 구현예에서, R3은 1 또는 2개의 R5로 치환된 페닐이고 R5는 피페리딘, 피리딘, 및 티오모르폴린 디옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1 또는 2개의 R7로 임의 치환된다.
다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 표 3에서의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[표 3]
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
여전히 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 표 4에서의 화합물 또는 이이 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[표 4]
Figure pct00039
구현예에서, 본원에 제공된 화합물 036 내지 039는 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% deuterium), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 각각의 지정된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)를 갖는다.
화합물 036 내지 039구현예에서, 중수소로서 구체적으로 지정된 각각의 위치는 적어도 95%의 중수소 혼입을 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 X의 화합물은 표 5에서의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[표 5]
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
여전히 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00044
상기 화학식 III에서,
Figure pct00045
는 임의의 이중 결합이고;
B 및 D는 각각, 독립적으로, C 또는 N이고;
W 및 Z는 각각, 독립적으로, N, CH, C-할로, C-(C1-C3 알킬), 또는 C-(C1-C3 알콕시)이고;
X 및 Y는 각각, 독립적으로, N, CH, 또는 CR3이고;
단, W, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 CH이고;
R1은 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되고;
R2는 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R6으로 임의 치환되고;
R3은 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, OR4, NR4R4, SO2R4, SO2NHR4, NHSO2R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)R4, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 3 내지 7원의 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐, C6-C10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 R4로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R4는 독립적으로, 각각의 발생시, H, (CH2)0-3-(C3-C7 사이클로알킬), (CH2)0-3-(C4-C7 사이클로알케닐), (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R5는 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 할로겐, COOH, C(O)O(C1-C6 알킬), O(CH2)1-3-OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, OH, CN, (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R7로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
R6은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R7은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-2-OH, C(O)(CH2)1-2-OH, C(O)(C1-C6 알킬), 및 C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, 2개의 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R8은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공되고, 여기서
R4는 독립적으로, 각각의 발생시, H, C1-C6 알킬, (CH2)0-3-(C3-C7 사이클로알킬), (CH2)0-3-(C4-C7 사이클로알케닐), (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
여기서 모든 다른 변수는 위에 정의된 바와 같다.
구현예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00046
.
화학식 IIIa의 구현예에서, R3은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 둘 다는 R5로 1회 임의 치환된다. 화학식 IIIa의 다른 구현예에서, R3은 R5로 1회 임의 치환된 C6-C10 아릴이고, 여기서 R5는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 모두는 R7로 1회 임의 치환된다. 화학식 IIIa의 여전히 다른 구현예에서, R3은 R5로 1회 임의 치환된 페닐이고, 여기서 R5는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 모두는 R7로 1회 임의 치환된다. 화학식 IIIa의 여전히 다른 구현예에서, R3은 R5로 1회 임의 치환된 C6-C10 아릴이고, 여기서 R5는 R7로 1회 임의 치환된 5원의 헤테로사이클릴이다. 화학식 IIIa의 구현예에서, R3은 피페리딘으로 1회 임의 치환된 페닐이고, 여기서 피페리딘은 R7로 1회 치환된다.
다른 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00047
.
여전히 다른 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIIc]
Figure pct00048
.
여전히 다른 구현예에서, R1은 벤즈이미다졸, 이미다조피라진, 푸린, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 및 이미다졸리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 구현예에서, R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00049
Figure pct00050
및
Figure pct00051
이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환된다.
다른 구현예에서, Y는 CR3이고, R3은 1 또는 2개의 R5로 치환된 6 내지 10원의 아릴이다. 여전히 다른 구현예에서, Z는 CF이다. 여전히 다른 구현예에서, Z는 CH이다. 구현예에서, Z는 N이다.
다른 구현예에서, R6은 하이드록시, 할로이거나, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성한다. 구현예에서, R6은 하이드록시, 플루오로이거나, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성한다. 여전히 다른 구현예에서, R6은 하이드록시이다. 여전히 다른 구현예에서, R6은 플루오로이다. 다른 구현예에서, R6은 클로로이다. 구현예에서, 하이드록시 및 플루오로인 2개의 R6가 존재한다. 다른 구현예에서, 하이드록시 및 클로로인 2개의 R6가 존재한다. 여전히 다른 구현예에서, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성한다.
다른 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 표 6으로부터의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[표 6]
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
화학식 I, II, 및 III의 구현예에서, R7은 C1-C3 알킬이다.
본원에 개시된 화합물은 호변이성체(tautomer) 및 광학 이성체(예컨대, 거울상이성체, 부분입체이성체, 부분입체이성체 혼합물, 라세미(racemic) 혼합물 등)로서 존재한다.
생체 내(in vivo)에서 전환되어 본원에 개시된 화합물을 제공할 임의의 화합물이 본 개시내용의 영역 내에서 전구약물(prodrug)임은 당해 분야에 일반적으로 잘 공지되어 있다.
본원에 제공된 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물로 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 수를 가지지만 상이한 질량 수를 갖는 것이다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 치환체 원자는 천연 또는 비-천연적으로 풍부한 원자의 동위원소로 대체 또는 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물 내 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체 또는 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 중수소 원자를 포함한다. 동위원소를 유기 화합물 내로 포함시키기 위한 합성 방법은 당해 분야에 공지되어 있다(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey 및 Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위원소적으로 표지된 화합물은 다양한 연구, 예를 들면, NMR 분광법, 물질대사 실험, 및/또는 검정에서 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화합물에서, 특수한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 이러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타냄을 의미한다. 달리기술하지 않는 한, 위치는 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 정의되고, 위치는 이의 천연의 풍부한 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 또한, 달리 기술하지 않는 한, 위치가 "D" 또는 "중수소"로서 구체적으로 지정되는 경우, 위치는 0.015%(즉, 적어도 45%의 중수소 혼입)인, 천연적으로 풍부한 중수소보다 적어도 3000배 더 높게 풍부한 중수소를 갖는 것으로 이해된다.
일 양태에서, 본원에 개시된 화합물 중 임의의 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
구현예에서, 조성물은 제2의 활성제를 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, 제2의 활성제는 MEK 억제제, PI3K 억제제, 및 mTor 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, 제2의 활성제는 대상체 내에서 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 여전히 다른 구현예에서, 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 및 파니투무맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙, 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
다른 양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 제2의 활성제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다.
임의로 제2의 활성제와 조합된, EGFR내 알로스테릭 부위에 결합하는 화합물, 예를 들면, 본 개시내용의 화합물(예컨대, 본원에 개시된 화학식의 화합물)은 EGFR 활성을 조절할 수 있고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지하고, EGFR 활성을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 제2의 활성제(예컨대, 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙과 같은 항체)없이 EGFR 활성을 억제하거나 감소시킬 수 있다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 제2의 활성제와 조합된다. 구현예에서, 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지하고/하거나 EGFR 활성을 억제 또는 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
치료 방법
일 양태에서, 이를 필요로 하는 개체에게 본원에 개시된 치료학적 유효량의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 구현예에서, 암은 폐암(lung cancer), 결장 암(colon cancer), 유방 암(breast cancer), 자궁내막 암(endometrial cancer), 갑상선 암(thyroid cancer), 신경교종(glioma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 및 전립선 암(prostate cancer)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐 암(non-small cell lung cancer)(NSCLC)이다.
다른 양태에서, 이를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 키나제를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 구현예에서, 키나제는 EGFR이다.
여전히 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 개체에서 키나제-매개된 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 구현예에서, 키나제-매개된 장애는 EGFR-표적화된 치료요법(EGFR-targeted therapy)에 대해 내성이다. 다른 구현예에서, EGFR-치료된 치료요법은 게피티닙, 에를로티닙, 오시메르티닙, CO-1686, 및 WZ4002로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 활성을 조절(예컨대, 억제 또는 감소)할 수 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 EGFR은 T790M, L718Q, L844V, V948R, L858R, I941R, C797S, 및 Del로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 다른 구현예에서, 돌연변이체 EGFR은 돌연변이의 조합을 함유하고, 여기서 조합은 Del/L718Q, Del/L844V, Del/T790M, Del/T790M/L718Q, Del/T790M/L844V, L858R/L718Q, L858R/L844V, L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, Del/T790M, Del/T790M/C797S, L858R/T790M/C797S, 및 L858R/T790M/L718Q로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 돌연변이체 EGFR은 돌연변이의 조합을 함유하고, 여기서 조합은 Del/L844V, L858R/L844V, L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 돌연변이체 EGFR은 돌연변이의 조합을 하유하고, 여기서 조합은 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 활성을 조절(예컨대, 억제 또는 감소)할 수 있고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 EGFR은 T790M, L718Q, L844V, V948R, L858R, I941R, C797S, 및 Del로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 함유한다. 다른 구현예에서, 돌연변이체 EGFR은 돌연변이의 조합을 함유하고, 여기서 조합은 Del/L718Q, Del/L844V, Del/T790M, Del/T790M/L718Q, Del/T790M/L844V, L858R/L718Q, L858R/L844V, L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, Del/T790M, Del/T790M/C797S, L858R/T790M/C797S, 및 L858R/T790M/L718Q로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 돌연변이체 EGFR은 돌연변이의 조합을 함유하고, 여기서 조합은 Del/L844V, L858R/L844V, L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 돌연변이체 EGFR은 돌연변이의 조합을 함유하고, 여기서 조합은 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 활성을 조절(예컨대, 억제 또는 감소)할 수 있지만 야생형 EGFR의 활성에 영향을 미치지 않는다.
다른 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 활성을 조절(예컨대, 억제 또는 감소)할 수 있지만, 야생형 EGFR의 활성에 영향을 미치지 않고, 여기서 상기 제2 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
야생형 EGFR이 아닌, 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR, 예를 들면, 본원에 기술된 것의 조절은 암 및 전이(metastasis), 염증(inflammation), 관절염(arthritis), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 피부-관련 장애(skin-related disorder), 폐 장애(pulmonary disorder), 심혈관 장애(cardiovascular disease), 허혈증(ischemia), 신경변성 장애(neurodegenerative disorder), 간 질환(liver disease), 위장 장애(gastrointestinal disorder), 바이러스 및 세균 감염(viral and bacterial infection), 중추 신경계 장애(central nervous system disorder), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수 손상(spinal cord injury), 및 말초 신경병증(peripheral neuropathy)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 질환의 치료, 예방, 또는 경감에 대한 접근법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 보다 큰 억제를 나타낸다. 특정의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 더 큰 억제를 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 1000배까지 더 높은 억제를 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 돌연변이의 조합(예컨대, L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M)을 갖는 EGFR의 10000배까지 더 높은 억제를 나타낸다.
다른 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 보다 큰 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 특정의 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 더 높은 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 다양한 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 더 큰 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 다양한 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 1000배까지의 보다 큰 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 다양한 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 돌연변이의 조합(예컨대, L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M)을 갖는 EGFR의 10000배까지의 더 높은 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 약 2배 내지 약 10배 더 높은 억제를 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 약 10배 내지 약 100배 더 높은 억제를 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 약 100배 내지 약 1000배 더 높은 억제를 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 약 1000배 내지 약 10000배 더 높은 억제를 나타낸다.
다른 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은, 야생형 EGF과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 약 2배 내지 약 10배 더 큰 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 다른 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGF과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 약 10배 내지 약 100배 더 큰 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 다른 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGF과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 약 100배 내지 약 1000배 더 큰 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 다른 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGF과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 약 1000배 내지 약 10000배 더 큰 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 다른 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이의 조합을 갖는 EGFR의 적어도 2배 더 높은 억제를 나타낸다. 특정의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이의 조합을 갖는 EGFR의 적어도 3배 더 높은 억제를 나타낸다. 특정의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이를 갖는 EGFR의 적어도 5배 더 높은 억제를 나타낸다. 특정의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이를 갖는 EGFR의 적어도 10배 더 높은 억제를 나타낸다. 특정의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이의 조합을 갖는 EGFR의 적어도 25배 더 높은 억제를 나타낸다. 특정의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 L L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이의 조합을 갖는 EGFR의 적어도 50배 더 높은 억제를 나타낸다. 특정의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이의 조합을 갖는 EGFR의 적어도 100배 더 높은 억제를 나타낸다.
특정의 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은, 야생형 EGFR과 비교하여 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이의 조합을 갖는 적어도 2배 더 높은 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 특정의 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은, 야생형 EGFR과 비교하여 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이체의 조합을 갖는 EGFR의 적어도 3배 더 높은 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 특정의 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은, 야생형 EGFR과 비교하여 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이체의 조합을 갖는 EGFR의 적어도 5배 더 높은 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 특정의 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은, 야생형 EGFR과 비교하여 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이체의 조합을 갖는 EGFR의 적어도 10배 더 높은 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 특정의 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은, 야생형 EGFR과 비교하여 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M로부터 790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이체의 조합을 갖는 EGFR의 적어도 25배 더 높은 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 특정의 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은, 야생형 EGFR과 비교하여 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이의 조합을 갖는 EGFR의 적어도 50배 더 높은 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 특정의 구현예에서, 제2의 활성제와 함께 본 개시내용의 화합물은, 야생형 EGFR과 비교하여 L858R/T790M, L858R/T790M/I941R, L858R/T790M/C797S, Del/T790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M로부터 790M, Del/T790M/C797S, 및 L858R/T790M으로부터 선택된 돌연변이의 조합을 갖는 EGFR의 적어도 100배 더 높은 억제를 나타내고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
일부 구현예에서, EGFR 활성의 억제는 IC50으로 측정된다.
일부 구현예에서, EGFR 활성의 억제는 EC50으로 측정된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물에 의한 EGFR의 억제는 생화학 검정을 통해 측정할 수 있다. 나열 및 비-제한적인 예로서, 균일한 시간-분할 형광성(homogenous time-resolved fluorescence)(HTRF) 검정을 사용하여 본원에 개시된 조건 및 실험 매개변수를 사용하여 EGFR 활성의 억제를 측정할 수 있다. HTRF 검정은, 예를 들면, 약 1 μM의 기질(예컨대, 바이오틴-Lck-펩타이드 기질)의 농도; 약 0.2 nM 내지 약 40 nM의 EGFR(돌연변이체 또는 WT)의 농도; 및 약 0.000282 μM 내지 약 50 μM의 억제제의 농도를 사용한다. 이러한 조건 하에서 스크리닝된 본 개시내용의 화합물은, 예를 들면, 약 1 nM 내지 >1 μM; 약 1 nM 내지 약 400 nM; 약 1 nM 내지 약 150 nM; 약 1 nM 내지 약 75 nM; 약 1 nM 내지 약 40 nM; 약 1 nM 내지 약 25 nM; 약 1 nM 내지 약 15 nM; 또는 약 1 nM 내지 약 10 nM의 IC50 값을 나타낸다. 특정의 구현예에서, 돌연변이 또는 L858R/T790M, L858R, 및 T790M로부터 선택된 돌연변이의 조합을 갖는 EGFR의 억제를 위한 상기 조건 하에서 스크리닝된 본 개시내용의 화합물은 예를 들면, 약 1 nM 내지 >1 μM; 약 1 nM 내지 약 400 nM; 약 1 nM 내지 약 150 nM; 약 1 nM 내지 약 75 nM; 약 1 nM 내지 약 40 nM; 약 1 nM 내지 약 25 nM; 약 1 nM 내지 약 15 nM; 또는 약 1 nM 내지 약 10 nM의 IC50 값을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 EGFR 내 알로스테릭 부위에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 Lys745, Leu788, 및 Ala 743로부터 선택된 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 적어도 하나의 아미노산 잔기와 상호작용한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 Cys755, Leu777, Phe856, 및 Asp855로부터 선택된 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 적어도 하나의 아미노산 잔기와 상호작용한다.. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 Met766, Ile759, Glu762, 및 Ala763으로부터 선택된 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 적어도 하나의 아미노산 잔기와 상호작용한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 Lys745, Leu788, 및 Ala 743으로부터 선택된 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 적어도 하나의 아미노산 잔기; Cys755, Leu777, Phe856, 및 Asp855로부터 선택된 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및 Met766, Ile759, Glu762, 및 Ala763으로부터 선택된 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 적어도 하나의 아미노산 잔기와 상호작용한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 Met793, Gly796, 및 Cys797로부터 선택된 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 임의의 아미노산 잔기와 상호작용하지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 알로스테릭 키나제 억제제를 포함하는 화합물을 제공하고, 여기서 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 약물-내성 EGFR 돌연변이체의 보다 강력한 억제제이다. 예를 들면, 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 약물-내성 EGFR 돌연변이체의 키나제 활성을 억제하는데 있어서 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 약 100배 더 강력할 수 있다. 일부 구현예에서, 약물-내성 EGFR 돌연변이체는 하나 이상의 공지된 EGFR 억제제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, WZ4002, HKI-272, CL-387785, 및 오시메르티닙에 대해 내성이다.
일부 구현예에서, 약물-내성 EGFR 돌연변이체는 감작화 돌연변이, 예를 들면, Del 및 L858R을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제2의 활성제와 함께 알로스테릭 키나제 억제제를 포함하는 화합물을 제공하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지하고, 여기서 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 약물-내성 EGFR 돌연변이체의 보다 강력한 억제제이다. 예를 들면, 제2의 활성제와 함께 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 약물-내성 EGFR 돌연변이체의 키나제 활성을 억제하는데 있어서 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 약 100배 더 강력할 수 있고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, 약물-내성 EGFR 돌연변이체는 하나 이상의 공지된 EGFR 억제제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, WZ4002, HKI-272, CL-387785, 및 오시메르티닙에 대해 내성이다. 일부 구현예에서, 약물-내성 EGFR 돌연변이체는 감작화 돌연변이, 예를 들면, Del 및 L858R을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 알로스테릭 키나제 억제제를 포함하는 화합물을 제공하고, 여기서 화합물을 감작화 돌연변이(예컨대, Del 및 L858R) 및 약물 내성 돌연변이(예컨대, T790M, L718Q, C797S, 및 L844V)를 지닌 약물-내성 EGFR 돌연변이체의 키나제 활성을 감작화 돌연변이를 지니지만 약물-내성 돌연변이를 지니지 않은 EGFR 돌연변이체와 비교하여 효능에서 10배 미만의 차이로 억제한다. 일부 구현예에서, 효능에서의 차이는 약 9배, 8배, 7배, 6배, 5배, 4배, 3배, 또는 2배 미만이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 제2의 활성제와 함께 알로스테릭 키나제 억제제를 포함하는 화합물을 제공하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지하고, 여기서 제2의 활성제와 함께 화합물은 감작화 돌연변이(예컨대, Del 및 L858R) 및 약물-내성 돌연변이(예컨대, T790M, L718Q, C797S, 및 L844V)를 지닌 약물-내성 EGFR 돌연변이체의 키나제 활성을 감작화 돌연변이를 지니지만 약물-내성 돌연변이를 지니지 않은 EGFR 돌연변이체와 비교하여 효능에 있어서(예컨대, IC50에 의해 측정된 것으로서) 10배 미만의 차이로 억제한다. 일부 구현예에서, 효능에서의 차이는 약 9배, 8배, 7배, 6배, 5배, 4배, 3배, 또는 2배 미만이다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 알로스테릭 키나제 억제제를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 화합물은 하나 이상의 본원에 기술된 바와 같은 돌연변이, 예를 들면, T790M, L718Q, L844V, L858R, C797S, 및 Del을 함유하는 하나 이상의 공지된 EGFR 억제제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, WZ4002, HKI-272, CL-387785, 및 오시메르티닙보다 더 강력하다. 예를 들면, 화합물은 본원에 기술된 바와 같이 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 활성을 억제하는데 있어서 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, WZ4002, HKI-272, CL-387785, 및 오시메르티닙보다 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 약 100배 더 강력할 수 있다(예컨대, IC50에 의해 측정된 바와 같음).
다른 구현예에서, 본 개시내용은 제2의 활성제와 함께 알로스테릭 키나제 억제제를 포함하는 화합물을 제공하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지하고, 여기서 제2의 활성제와 함께 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, T790M, L718Q, L844V, L858R, C797S, 및 Del을 함유하는 EGFR의 활성을 억제하는데 있어서 하나 이상의 공지된 EGFR 억제제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, WZ4002, HKI-272, CL-387785, 및 오시메르티닙보다 더 강력하다. 예를 들면, 제2의 활성제와 함께 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR의 활성을 억제하는데 있어서, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, WZ4002, HKI-272, CL-387785, 및 오시메르티닙보다 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 약 100배 더 강력할 수 있고(예컨대, IC50에 의해 측정된 바와 같음), 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 알로스테릭 키나제 억제제를 포함하는 화합물을 제공하고, 여기서 화합물은 야생형 EGFR의 활성을 억제하는데 있어서, 하나 이상의 공지된 EGFR 억제제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, WZ4002, HKI-272, CL-387785, 및 오시메르티닙보다 덜 강력하다. 예를 들면, 화합물은 야생형 EGFR의 활성을 억제하는데 있어서, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, WZ4002, HKI-272, CL-387785, 및 오시메르티닙보다 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 약 100배 덜 강력할 수 있다(예컨대, IC50에 의해 측정된 바와 같음).
다른 구현예에서, 본 개시내용은 제2의 활성제와 함께 알로스테릭 키나제 억제제를 포함하는 화합물을 제공하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지하고, 여기서 제2의 활성제와 함께 화합물은 야생형 EGFR의 활성을 억제하는데 있어서, 하나 이상의 공지된 EGFR 억제제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, WZ4002, HKI-272, CL-387785, 및 오시메르티닙보다 덜 강력하다. 예를 들면, 제2의 활성제와 함께 화합물은 야생형 EGFR의 활성을 억제하는데 있어서, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, WZ4002, HKI-272, CL-387785, 및 오시메르티닙보다 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 약 100배 덜 강력할 수 있다(예컨대, IC50에 의해 측정된 바와 같음). 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
억제제의 효능은 EC50 값으로 측정할 수 있다. 실질적으로 유사한 조건 하에서 측정된 것으로서, 보다 높은 EC50 값을 지닌 화합물은 EC50 값을 지닌 화합물과 비교하여 더 강력한 억제제이다. 일부 구현예에서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관 내 또는 생체 내(예컨대, 야생형 EGFR, 돌연변이체 EGFR, 또는 이의 임의의 단편을 발현하는 3T3 세포)에서 EGFR-의존성 포스포릴화 수준을 측정함을 포함한다.
억제제의 효능은 IC50 값으로 측정할 수 있다. 실질적으로 유사한 조건 하에서 측정된 것으로서, 보다 낮은 IC50 값을 지닌 화합물은 IC50 값을 지닌 화합물과 비교하여 더 강력한 억제제이다. 일부 구현예에서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관 내 또는 생체 내(예컨대, 야생형 EGFR, 돌연변이체 EGFR, 또는 이의 임의의 단편을 발현하는 3T3 세포)에서 EGFR-의존성 포스포릴화 수준을 측정함을 포함한다.
EGFR 감작화 돌연변이는 제한없이 L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q, 엑손 19 내 결실 및/또는 엑손 20 내 삽입을 포함한다. 약물-내성 EGFR 돌연변이체는 제한없이 T790M, T854A, L718Q, C797S, 또는 D761Y를 포함하는 약물 내성 돌연변이를 가질 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 야생형 EGFR과 EGFR 사이의 선택성은 또한 세포 증식 검정을 사용하여 측정할 수 있고 여기서 증식은 키나제 활성에 의존한다. 예를 들면, 야생형 EGFR의 적합한 버젼(예를 들면, VIII; WT EGFR 키나제 도메인을 함유)으로 형질감염된 쥐과(murine) Ba/F3 세포, 또는 L858R/T790M, Del/T790M/L718Q, L858R/T790M/L718Q, L858R/T790M/C797S, Del/T790M/C797S, L858R/T790M/I941R, 또는 엑손 19 결실/T790M으로 형질감염된 Ba/F3 세포를 사용할 수 있다. 증식 검정은 억제제 농도의 범위(10 μΜ, 3 μΜ, 1.1 μΜ, 330 nM, 110 nM, 33 nM, 11 nM, 3 nM, I nM)에서 수행할 수 있고 EC50이 계산된다.
EGFR 활성에서의 효과를 측정하는 대안적인 방법은 EGFR 포스포릴화를 검정하는 것이다. 야생형 또는 돌연변이체(L858R/T790M, Del/T790M, Del/T790M/L718Q, L858R/T790M/C797S, Del/T790M/C797S, L858R/T790M/I941R, 또는 L858R/T790M/L718Q) EGFR은 NIH-3T3 세포(이는 일반적으로 내인성 EGFR을 발현하지 않는다)를 형질감염시킬 수 있고, EGFR 포스포릴화를 억제하는 억제제의 능력(상기와 같은 농도를 사용)을 검정할 수 있다. 세포를 증가하는 농도의 억제제에 6시간 동안 노출시키고 EGF로 10분 동안 자극시킨다. EGFR 포스포릴화에서의 효과는 포스포-특이적인(Y1068) EGFR 항체를 사용하여 웨스턴 블롯팅(Western Blotting)으로 검정한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 EGFR내 알로스테릭 부위에 결합하는 화합물에 관한 것이고, 여기서 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이(예컨대, L858R/T790M, Del/T790M, Del/T790M/L718Q, L858R/T790M/C797S, Del/T790M/C797S, L858R/T790M/I941R, 또는 L858R/T790M/L718Q)를 함유하는 EGFR의 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배, 100배, 또는 1000배 억제보다 더 크게 억제한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 제2의 활성제와 함께 EGFR내 알로스테릭 부위에 결합하는 화합물을 제공하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지하고, 여기서 제2의 활성제와 함께 화합물은 야생형 EGFR과 비교하여 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이(예컨대, L858R/T790M, Del/T790M, Del/T790M/L718Q, Del/T790M/C797S,L858R/T790M/C797S, L858R/T790M/I941R, 또는 L858R/T790M/L718Q)를 함유하는 EGFR의 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배, 100배, 또는 1000배 보다 더 높게 억제한다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
여전히 다른 양태에서, 본 개시내용은 상피 성장 인자 수용체(EGFR)을 억제하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 제2의 활성제를 투여함을 추가로 포함하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
다른 양태에서, 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공되고, 이러한 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환은 키나제에 의해 매개된다. 추가의 구현예에서, 키나제는 돌연변이된 시스테인 잔기를 포함한다. 추가의 구현예에서, 돌연변이된 시스테인 잔기는 EGFR 내 Cys 797과 등가의 위치, 예를 들면, Jak3, Blk, Bmx, Btk, HER2(ErbB2), HER4 (ErbB4), Itk, Tec, 및 Txk내 이러한 위치 또는 근처에 위치한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 제2의 활성제를 투여함을 추가로 포함하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 키나제의 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, 키나제 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
일부 구현예에서, 질환은 EGFR에 이해 매개된다(예컨대, EGFR은 질환의 개시 또는 발달에서 역할을 담당한다). 일부 구현예에서, 질환은 Her-키나제에 의해 매개된다. 추가의 구현예에서, Her-키나제는 HER1, HER2, 또는 HER4이다.
특정의 구현예에서, 질환은 공지된 EGFR 억제제, 예를 들면, 그러나 이에 한정도지 않는, 게피티닙, 에를로티닙, 오시메르티닙, CO-1686, 또는 WZ4002에 대해 내성이다. 특정의 구현예에서, 진단 시험을 수행하여 질환이 활성화 돌연변이 및/또는 약물 내성 돌연변이를 지닌 EGFR과 관련되어있는지의 여부를 측정한다. 활성화 돌연변이는 제한없이 L858R, G719S, G719C, G719A, L718Q, L861Q, 엑손 19 내 결실 및/또는 엑손 20 내 삽입을 포함한다. 약물 내성 EGFR 돌연변이체는 제한없이 T790M, T854A, L718Q, C797S, 또는 D761Y를 포함하는 약물 내성 돌연변이를 가질 수 있다. 진단 시험은 서열분석, 파이로시퀀싱(pyrosequencing), PCR, RT-PCR, 또는 뉴클레오타이드 서열을 검출할 수 있는 당해 분야의 기술자에게 공지된 유사한 분석 기술을 포함할 수 있다.
특정의 구현예에서, 질환은 암 또는 증식 질환이다.
추가의 구현예에서, 질환은 폐암, 결장 암, 유방 암, 전립선 암, 간 암(liver cancer), 췌장 암(pancreas cancer), 뇌 암(brain cancer), 신장 암(kidney cancer), 난소 암(ovarian cancer), 위장 암(stomach cancer), 피부 암(skin cancer), 골 암(bone cancer), 위 암(gastric cancer), 유방 암(breast cancer), 췌장 암(pancreatic cancer), 신경교종(glioma), 교모세포종(glioblastoma), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 유두모양 신장 암종(papillary renal carcinoma), 두부 및 경부의 편평 세포 암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 또는 고형 종양이다. 추가의 구현예에서, 질환은 폐 암, 유방 암, 신경교종, 편평 세포 암종, 또는 전립선 암이다. 여전히 추가의 구현예에서, 질환은 비-소 세포 폐암이다.
특정의 구현예에서, 질환은 공지된 EGFR 억제제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 게피티닙, 에를로티닙, 오시메르티닙, CO-1686, 또는 WZ4002에 대해 내성이다. 특정의 구현예에서, 진단 시험을 수행하여 질환이 EGFR내 활성화 돌연변이와 관련되어 있는지의 여부를 측정한다. 특정의 구현예에서, 진단 시험을 수행하여 질환이 활성화 돌연변이 및/또는 약물 내성 돌연변이를 지닌 EGFR과 관련되어 있는지의 여부를 측정한다. 활성화 돌연변이는 제한없이 L858R, G719S, G719C, G719A, L718Q, L861Q, 엑손 19 내 결실 및/또는 엑손 20내 삽입을 포함한다. 약물 내성 EGFR 돌연변이체는 제한없이 T790M, T854A, L718Q, C797S, 또는 D761Y을 포함하는 약물 내성 돌연변이를 가질 수 있다. 진단 시험은 서열분석, 파일시퀀싱, PCR, RT-PCR, 또는 뉴클레오타이드 서열을 검출할 수 있는 당해 분야의 기술자에게 공지된 유사한 분석 기술을 포함할 수 있다.
여전히 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 키나제-매개된 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 화합물은 HER1, HER2, 또는 HER4의 억제제이다. 다른 구현예에서, 대상체에게 추가의 치료제가 투여된다. 다른 구현예에서, 화합물 및 추가의 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 키나제 매개된 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 제2의 활성제를 투여함을 포함하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, 화합물은 HER1, HER2, 또는 HER4의 억제제이다. 다른 구현예에서, 대상체에게 추가의 치료제가 투여된다. 다른 구현예에서, 화합물, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제, 및 추가의 치료제가 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
다른 구현예에서, 질환은 암이다. 추가의 구현예에서, 암은 폐 암, 결장 암, 유방 암, 유방 암, 전립선 암, 간 암, 췌장 암, 뇌 암, 신장 암, 난소 암, 위장 암, 피부 암, 골 암, 위 암, 유방 암, 췌장 암, 신경교종, 교모세포종, 간세포 암종, 유두모양 신장 암종, 두부 및 경부의 편평 세포 암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 또는 고형 종양이다. 추가의 구현예에서, 질환은 폐 암, 유방 암, 신경교종, 편평 세포 암종, 또는 전립선 암이다. 여전히 추가의 구현예에서, 질환은 비-소 세포 폐암이다.
다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 여기서 암 세포는 활성화된 EGFR을 포함한다.
다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 제2의 활성제를 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 여기서 암 세포는 활성화된 EGFR을 포함하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
특정의 구현예에서, EGFR 활성화는 EGFR의 돌연변이, EGFR의 증폭, EGFR의 발현, 및 EGFR의 리간드 매개된 활성화로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, EGFR의 돌연변이는 G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q, 엑손 19 결실 돌연변이, 및 엑손 20 삽입 돌연변이로부터 선택된다.
여전히 다른 양태에서, 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 여기서 대상체는 암의 치료를 위한 EGFR 억제를 필요로 하는 것으로 확인된다.
특정의 구현예에서, EGFR 억제가 요구되는 것으로 확인된 대상체는 공지된 EGFR 억제제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 게피티닙, 에를로티닙, 오시메르티닙, CO-1686, 또는 WZ4002에 대해 내성이다. 특정의 구현예에서, 진단 시험을 수행하여 대상체가 EGFR 내에 활성화 돌연변이를 가지는지의 여부를 측정한다. 특정의 구현예에서, 진단 시험을 수행하여 대상체가 활성화 돌연변이 및/또는 약물 내성 돌연변이를 지닌 EGFR을 가지는지를 측정한다. 활성화 돌연변이는 제한없이 L858R, G719S, G719C, G719A, L718Q, L861Q, 엑손 19 내 결실 및/또는 엑손 20 내 삽입을 포함한다. 약물 내성 EGFR 돌연변이체는 제한없이 T790M, T854A, L718Q, C797S, 또는 D761Y를 포함하는 약물 내성 돌연변이를 가질 수 있다. 진단 시험은 서열분석, 파이로시퀀싱, PCR, RT-PCR, 또는 뉴클레오타이드 서열을 검출할 수 있는 당해 분야의 기술자에게 공지된 유사한 분석 기술을 포함할 수 있다.
일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 대상체에서 공지된 EGFR 억제제(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 게피티닙, 에를로티닙, 오시메르티닙, CO-1686, 또는 WZ4002)에 대한 내성을 방지하는 방법이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 제2의 활성제를 투여함을 포함하여, 공지된 EGFR 억제제(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 게피티닙, 에를로티닙, 오시메르티닙, CO-1686, 또는 WZ4002)에 대한 내성을 방지하는 방법이 본원에 제공되고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다.
본원에 개시된 방법의 구현예에서, 대상체는 사람이다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 EGFR이 역할을 담당하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조시 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일 양태에서, 자가면역 질환(autoimmune disease), 염증 질환(inflammatory disease), 증식 및 고증식 질환(proliferative and hyperproliferative disease), 면역학적으로 매개된 질환(immunologically-mediated disease), 공 질환, 대사 질환(metabolic disease), 신경 및 신경변성 질환(neurological and neurodegenerative disease), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 호르몬 관련 질환(hormone related disease), 알레르기(allergy), 천식(asthma), 및 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 다른 구현예에서, 상기 상태는 증식 장애 또는 신경변선 장애로부터 선택된다.
본 개시내용의 일 양태는 과도하거나 비정상적인 세포 증식에 의해 특징화된 질환, 장애, 및 상태의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 이러한 질환은 증식 또는 고증식 질환, 및 신경변성 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 증식 및 고증식 질환의 예는 암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "암"은 다음의 암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 유방, 난소, 자궁경부(cervix), 전립선, 고환, 뇨생식관(genitourinary tract), 식도, 후두, 교모세포종(glioblastoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 위장, 피부, 각질가시세포종(keratoacanthoma), 폐, 표피모양 암종(epidermoid carcinoma), 거대 세포 암종(large cell carcinoma), 소 세포 암종(small cell carcinoma), 폐 선암종(lung adenocarcinoma), 골, 결장, 결장직장(colorectal), 선종(adenoma), 췌장(pancrea), 선암종(adenocarcinoma), 갑상선(thyroid), 갑상선소포 암종(follicular carcinoma), 미분화 암종(undifferentiated carcinoma), 유두모양 암종(papillary carcinoma), 정상피종(seminoma), 흑색종(melanoma), 육종(sarcoma), 방광 암종(bladder carcinoma), 간 암종(liver carcinoma) 및 담즙 관(biliary passage), 신장 암종(kidney carcinoma), 골수 장애(myeloid disorder), 림프 장애(lymphoid disorder), 호지킨 장애(Hodgkin's), 모발 세포(hairy cell), 구강(buccal cavity) 및 인두(pharynx)(경구), 입술(lip), 혀(tongue), 입(mouth), 인두(pharynx), 소장(small intestine), 결장(colon), 직장(rectum), 대장(large intestine), 직장, 뇌(brain) 및 중추 신경계(central nervous system), 만성 골수 백혈병(chronic myeloid leukemia)(CML), 및 백혈병(leukemia). 용어 "암"은 다음의 암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 골수종(myeloma), 림프종(lymphoma), 또는 위, 신장, 두부 및 경부(head and neck), 구강인두(oropharangeal), 비-소 세포 폐 암(non-small cell lung cancer)(NSCLC), 자궁내막, 간암종, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 및 폐로부터 선택된 암.
용어 "암"은 악성 신생물 세포의 증식에 의해 유발된 임의의 암, 예를 들면, 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등을 지칭한다. 예를 들면, 암은 중피종(mesothelioma), 백혈병(leukemia) 및 림프종(lymphoma), 예를 들면, 피하 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma)(CTCL), 비피부 말초 T-세포 림프종(noncutaneous peripheral T-cell lymphoma), 사람 T-세포 림프종 바이러스(human T-cell lymphotrophic virus)(HTLV)와 관련된 림프종, 예를 들면, 성인 T-세포 백혈병/림프종(adult T-cell leukemia/lymphoma)(ATLL), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), 급성 비림프구성 백혈병(acute nonlymphocytic leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 림프종(lymphoma), 및 다발 골수종(multiple myeloma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 급성 림프성 백혈병(acute lymphatic leukemia)(ALL), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphatic leukemia)(CLL), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 성체 T-세포 백혈병 림프종(adult T-cell leukemia lymphoma), 급성-골수구성 백혈병(acute-myeloid leukemia)(AML), 만성 골수구성 백혈병(chronic myeloid leukemia)(CML), 또는 간세포 암종(hepatocellular carcinoma)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가의 예는 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 소아 고형 종양(childhood solid tumor), 예를 들면, 뇌 종양(brain tumor), 신경모세포종(neuroblastoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 윌름스 종양(Wilms' tumor), 골 종양(bone tumor), 및 연-조직 육종(soft-tissue sarcoma), 성인의 일반적인 고형 종양(common solid tumors of adult), 예를 들면, 두부 및 경부 암(예컨대, 구강, 후두(laryngeal), 비인두 및 식도), 비뇨생식기 암(genitourinary cancer)(예컨대, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환), 폐 암(예컨대, 소-세포 및 비-소 세포), 유방 암, 췌장 암, 골수종 및 다른 피부 암, 위장 암, 뇌 종양, 고린 증후군과 관련된 종양(tumors related to Gorlin syndrome)(예컨대, 수모세포종(medulloblastoma), 뇌수막종(meningioma), 등), 및 간 암을 포함한다. 대상 화합물에 의해 치료될 수 있는 암의 추가의 예시적인 형태는 골격 또는 평활근의 암, 위장 암, 소장의 암, 직장 암종, 타액선의 암(cancer of the salivary gland), 자궁내막 암, 부신 암(adrenal cancer), 항문 암(anal cancer), 직장 암(rectal cancer), 부갑상선 암(parathyroid cancer), 및 뇌하수체 암(pituitary cancer)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 화합물이 예방, 치료 및 연구하는데 유용할 수 있는 추가의 암은 예를 들면, 결장 암종(colon carcinoma), 가족성 대장 폴립증 암종(familial adenomatous polyposis carcinoma) 및 유전성 비-폴립증 결장직장 암(hereditary non-polyposis colorectal cancer), 또는 흑색종이다. 또한, 암은 입술 암종(labial carcinoma), 후두 암종(larynx carcinoma), 하인두 암종(hypopharynx carcinoma), 혀 암종(tongue carcinoma), 타액 선 암종(salivary gland carcinoma), 위 암종(gastric carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 갑상선 암(thyroid cancer)(수질 및 유두 갑상샘 암종(medullary and papillary thyroid carcinoma)), 신장 암종(renal carcinoma), 신장 실질조직 암종(kidney parenchyma carcinoma), 자궁경부 암종(cervix carcinoma), 자궁 체부 암종(uterine corpus carcinoma), 자궁내막 암종(endometrium carcinoma), 융모막 암종(chorion carcinoma), 고환 암종(testis carcinoma), 방광 암종(urinary carcinoma), 흑색종, 뇌 종양, 예를 들면, 교아세포종(glioblastoma), 성상세포종(astrocytoma), 수막종(meningioma), 수모세포종(medulloblastoma) 및 말초 신경외배엽 종양(peripheral neuroectodermal tumor), 담낭 암종(gall bladder carcinoma), 기관지 암종(bronchial carcinoma), 다발 골수종(multiple myeloma), 기저세포종(basalioma), 기형종(teratoma), 망막아종(retinoblastoma), 맥락막 흑색종(choroidea melanoma), 정상피종(seminoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 두개인두종(craniopharyngeoma), 골육종(osteosarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 근육종(myosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 유윙 육종(Ewing sarcoma), 및 형질세포종(plasmocytoma)을 포함한다. 본 개시내용의 일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 다양한 유형의 암을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 암의 치료용 의약의 제조시 본 개시내용의 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 암, 예를 들면, 결장직장 암, 갑상선 암, 유방 암, 및 폐 암; 및 골수증식성 장애(myeloproliferative disorder), 예를 들면, 진성다혈구증(polycythemia vera), 혈소판증가증(thrombocythemia), 골섬유증을 지닌 골수 화생(myeloid metaplasia with myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 만설 골수단핵구 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 과다호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome), 골수 단핵구 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia), 및 전신 비만 세포 질환(systemic mast cell disease)을 치료하는데 유용하다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 조혈 장애(hematopoietic disorder), 특히 급성-골수성 백혈병(acute-myelogenous leukemia)(AML), 만성-골수성 백혈병(chronic-myelogenous leukemia)(CML), 급성-전골수성 백혈병(acute-promyelocytic leukemia), 및 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia)(ALL)을 치료하는데 유용하다.
본원에 제공된 바와 같은 용어 "암성 세포(cancerous cell)"는 상기 확인된 상태 중 어느 하나에 의해 피해받은 세포를 포함한다.
개시내용은 또한 세포 증식 장애, 예를 들면, 비대증(hyperplasias), 형성장애(dysplasias) 및 전-암성 병변(pre-cancerous lesion)의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 형성장애는 병리학자에 의한 생검에서 확인가능한 전-암성 병변의 조기 형태이다. 대상 화합물은 상기 비대증, 형성장애, 또는 전-암성 병변이 지속적으로 확장하거나 암성이 되는 것으로부터 예방할 목적으로 투여될 수 있다. 전-암성 병변의 예는 피부, 식도 조직, 유방 및 자궁경부 상피 내 조직(cervical intra-epithelial tissue)에서 발생할 수 있다.
신경변성 질환(neurodegenerative disease)의 예는 제한없이, 부신백질이영향증(adrenoleukodystrophy)(ALD), 알렉산더 질환(Alexander's disease), 알파 질환(Alper's disease), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)(루게릭 질환(Lou Gehrig's Disease)), 모세혈관확장성 운동실조(ataxia telangiectasia), 배턴 질환(Batten disease)(또한 스피엘마이어-보그트-소그렌-배턴 질환(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)으로 공지됨), 광우병(bovine spongiform encephalopathy)(BSE), 캐너번 질환(Canavan disease), 콕케인 증후군(Cockayne syndrome), 피질기저 퇴행(corticobasal degeneration), 크로이펠트 야곱 질환(Creutzfeldt-Jakob disease), 치명적 가종성 불면증(familial fatal insomnia), 전측두엽 변성(frontotemporal lobar degeneration), 헌팅톤 질환(Huntington's disease), HIV-관련 치매(HIV-associated dementia), 케네디 질환(Kennedy's disease), 크라베 질환(Krabbe's disease), 루이 신체 치매(Lewy body dementia), 보렐리아증(neuroborreliosis), 마카도-조셉 질환(Machado-Joseph disease)(척수소뇌 실조증 제3형(spinocerebellar ataxia type 3)), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 다발 경화증(multiple sclerosis), 기면증(narcolepsy), 니만 픽 질환(Niemann Pick disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 펠리쩨우스-메르쯔바하 질환(Pelizaeus-Merzbacher disease), 픽 질환(Pick's disease), 원발성 측삭 경화증(primary lateral sclerosis), 프리온 질환(prion disease), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 레프섬 질환(Refsum's disease), 샌드호프 질환(Sandhoff disease), 쉴더 질환(Schilder's disease), 악성 빈혈에 이차적인 아급성 연합성 척수변성증(subacute combined degeneration of spinal cord secondary to pernicious anaemia), 스필마이어-보그트 소그렌-바튼 질환(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)(또한 바튼 질환(Batten disease)으로서 공지됨), 척수소뇌 실조증(spinocerebellar ataxia)(다양한 특성의 다수 유형(multiple types with varying characteristics)), 척수 근 위축증(spinal muscular atrophy), 스틸-리처드슨-올스제브스키 질환(Steele-Richardson-Olszewski disease), 척수 매독(tabes dorsalis), 및 독성 뇌병증(toxic encephalopathy)을 포함한다.
본 개시내용의 다른 양태는 유효량의 화합물, 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 증식성 또는 과증식성 질환, 또는 신경변성 질환으로부터 선택된 질환의 치료 또는 이의 중증도를 저하시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 방법은 제2의 활성제를 투여함을 추가로 포함하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
본 개시내용의 화합물 및 조성물의 EGFR 키나제 억제제로서의 활성은 시험관 내, 생체 내, 또는 세포주 내에서 검정할 수 있다. 시험관내 검정은 활성화된 키나제의 키나제 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 대안정인 시험관내 검정은 단백질 키나제에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하며 결합 전에 억제제를 방사선 표지하고, 억제제/키나제 복합체를 단리하고 결합된 방사선 표지의 양을 측정하거나, 새로운 억제제를 공지된 방사선리간드에 결합된 키나제와 함께 항온처리하는 경쟁 실험을 작동시킴으로써 측정할 수 있다. 다양한 키나제의 억제제로서 본 개시내용에서 활용된 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 나타나 있다.
앞서에 따라서, 본 개시내용은 또한 이러한 치료가 요구되는 대상체에서 상술한 임의의 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 이러한 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 제2의 활성제를 투여함을 포함하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 임의의 상기 용도를 위해, 요구되는 투여량은 투여 방식, 치료되는 특수한 상태 및 목적한 효과에 따라 변할 것이다.
다른 구현예에서, 화합물 및 EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
투여/투여량/제형
경구 투여용 액체 투여량 형태는 약제학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서르제(elixir)를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 투여량 형태는 당해 분야에 일반적으로 사용된 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면화씨, 땅콩, 컴(com), 배아(germ), 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 보조제(adjuvant), 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 및 방향제(perfuming agent)를 포함한다.
주사가능한 제제(예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유지성 현탁제)는 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무??성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 속의 멸균 주사가능한 액제, 현탁제, 또는 유제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 속의 액제로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액(Ringer's solution), U.S.P., 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의, 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이러한 목적을 위해, 임의의 블랜드 고정 오일(bland fixed oil), 예를 들면, 합성의 모노- 또는 디글리세라이드를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산을 주사가능한 제제에서 사용한다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 흔히 바람직하다. 이는 난용성의 결정 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 이후 궁극적으로 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있는 이의 용해 속도에 의존한다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 속에 약물을 용해하거나 현탁시켜 달성한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 개시내용의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이어서 직장 또는 질 강 속에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조할 수 있는 좌제이다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당으로서 이러한 부형제 뿐만 아니라 고 분자량폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 속에 충전제로서 사용할 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 나타낸 바와 같은 하나 이상의 부형제로 미세-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정제(dragee), 캡슐제, 환제(pill), 및 과립제의 고체 투여량 형태는 코팅 및 쉘(shell), 예를 들면, 장 코팅, 방충 제어 코팅, 및 약제 제형 분야에 잘 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여량 형태에서 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 슈크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여량 형태는 또한 정상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 외에 추가의 물질, 예컨대, 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 및 미세결정설 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제, 및 환제의 경우에, 투여량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여량 형태는 연고제, 페이스트제(paste), 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 액제, 스프레이제, 흡입제(inhalant) 또는 패치제(patch)를 포함한다. 활성 구성성분은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 방부제 또는 완충제를 필요할 수 있는 경우 혼합한다. 눈 제형, 귀 점정제, 눈 연고제, 산제 및 액제가 또한 본 개시내용의 영역 내에서 고려된다.
연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는 본 개시내용의 활성 화합물 외에, 부형제, 예를 들면, 동물 및 야채 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이제는 본 개시내용의 화합물 외에, 부형제, 예를 들면, 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이제는 또한 통상의 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.
경피 패치제(transdermal patch)는 신체로 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 장점을 갖는다. 이러한 투여량 형태는 화합물을 적절한 매질 속에 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 향상제를 또한 사용하여 피부를 거치는 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 제어 매질을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 속에 분산시킴으로써 제어할 수 있다.
본 개시내용의 치료 방법에 따라서, 장애는 대상체에게 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을, 목적한 결과를 달성하기에 필요한 양으로 및 시간 동안 투여함으로써, 사람 또는 다른 동물과 같은 대상체에서 치료 또는 예방된다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 본 개시내용의 화합물의 "치료학적 유효량"은 대상체에서 장애의 증상을 증가시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 의학 분야에서 잘 이해되는 바와 같이, 본 개시내용의 화합물의 치료학적 유효량은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 충분한 이익/ 위험 비(benefit/ risk ratio)일 것이다.
일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 당해 분야에 공지된 임의의 일반적이고 허용되는 방식을 통해, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 함께 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 치료학작 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연량 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능 및 기타 인자에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 약 0.03 내지 2.5 mg/체중 kg의 1일 투여량에서 전신적으로 수득되는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예컨대, 사람에서 나타낸 1일 투여량은 예컨대, 1일 4회까지 분할된 용량으로 또는 지연된 형태로 편리하게 투여된 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위이다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여량 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물의 치료학적 양 또는 용량은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 대안적으로 약 1 내지 약 50 mg/Kg의 범위일 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용에 따른 치료 요법은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 당 본 개시내용의 화합물(들) 약 10 mg 내지 약 1000 mg을 투여함을 포함한다. 치료량 또는 용량은 또한 투여 경로 뿐만 아니라 다른 제제와의 공동-사용 가능성에 따라 변할 것이다.
대상체의 상태의 개선시, 본 개시내용의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 용량을 필요한 경우 투여할 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는 증상의 기능의 함수로서, 개선된 상태가 유지되는 수준까지 감소될 수 있고; 증상이 목적한 수준으로 경감된 경우, 치료는 중지될 수 있다. 그러나, 대상체는 질환 증상의 임의의 재발시 장기간 기준으로 간혈적 치료를 필요로 할 수 있다.
그러나, 본 개시내용의 화합물 및 조성물의 총 1일 투여량은 유효한 의학적 판단 영역 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 임의의 특수한 환자에 대한 특수한 억제성 용량은 다양한 인자, 예를 들면, 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 구체적인 화합물의 활성; 사용된 구체적인 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건장, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 구체적인 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용된 구체적인 화합물과 함께 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에 잘 공지된 유사 인자에 따라 변할 것이다.
본 개시내용은 a) 유리 형태(free form) 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의, 본원에 개시된 바와 같은 본 개시내용의 화합물인 제1 제제, 및 b) 적어도 하나의 보조제(co-agent)를 포함하는 약제학적 조합물, 예컨대, 키트(kit)를 제공한다.
특정의 구현예에서, 이러한 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 임의로 추가로 포함한다. 예를 들면, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제제, 화학치료제 또는 다른 항증식제를 본 개시내용의 화합물과 조합하여 증식 질환 및 암을 치료할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 예는 이온 교환제; 알루미나; 알루미늄 스테아레이트; 레시틴; 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민; 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 소르브산칼륨; 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물; 물; 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트; 인산수소이나트륨; 인산수소칼륨; 염화나트륨; 아연 염; 콜로이드 실리카; 마그네슘 트리실리케이트; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리아크릴레이트; 왁스; 폴리에틸렌폴리옥시프로필렌-차단 공중합체; 양모지(wool fat); 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀루로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀루로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩 오닐, 면화씨 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 아가(agar); 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열질이 없는 물(pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거액(Ringer's solution); 에틸 알코올; 및 인산염 완충제 용액을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 무-독성의 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘 뿐만 아니라, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 향미제, 보존제 및 항산화제가 또한 제형업자(formulator)의 판단에 따라, 조성물 속에 존재할 수 있다. 단백질 키나제 억제제 또는 이의 약제학적 염은 동물 또는 사람에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 단백질 키나제-매개된 상태를 치료 또는 예방하는데 효과적인 단백질 억제제의 양 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 이러한 약제학적 조성물은 본 개시내용의 다른 구현예이다.
키트
일 양태에서, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물로부터 선택된 키나제 활성을 억제할 수 있는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 암을 치료하는데 사용하기 위한 설명서(instruction)를 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정의 구현예에서, 키트는 대상체가 EGFR내 활성화 및/또는 약물 내성 돌연변이를 갖는지의 여부를 측정하기 위한 시험을 수행하기 위한 구성성분을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물로부터 선택된 EGFR 활성을 억제할 수 있는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물로부터 선택된 키나제 활성을 억제할 수 있는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 제2의 활성제; 및 암을 치료하는데 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 특정의 구현예에서, 키트는 대상체가 EGFR 내 활성화 및/또는 약물 내성 돌연변이를 가지는지의 여부를 측정하기 위한 시험을 수행하기 위한 구성성분을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물로부터 선택된 EGFR 활성을 억제할 수 있는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 제2의 활성제를 포함하는 키트를 제공하고, 여기서 상기 제2의 활성제는 EGFR 이량체 형성을 방지한다. 일부 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 항체이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 또는 파니투무맙이다. 추가의 구현예에서, EGFR 이량체 형성을 방지하는 제2의 활성제는 세툭시맙이다. 구현예에서, 제2의 활성제는 ATP 경쟁적 EGFR 억제제이다. 다른 구현예에서, the ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙이다. 다른 구현예에서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
본 개시내용은 다음의 실시예 및 합성 식에 의해 추가로 나타내며, 이는 영역 또는 취지에서 본 개시내용을 기술된 본원의 구체적인 과정으로 한정하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 실시예는 특정의 구현예를 나타내기 위해 제공되며, 본 개시내용의 영역으로의 한정이 이에 의해 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 또한 본 개시내용의 취지 및/또는 첨부된 청구범위의 영역으로부터 벗어남이 없이 당해 분야의 기술자에게 자체적으로 제시할 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형, 및 이의 등가물에 의지할 수 있음이 추가로 이해되어야 한다.
실시예
본 출원은 다음의 실시예에 의해 추가로 나타내며, 이는 추가로 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 본 개시내용의 실시는 달리 나타내지 않는 한, 유기 합성, 세포 생물학, 세포 배양, 및 분자 생물학을 사용할 것이며, 이는 당해 분야의 기술 내에 있다.
약어
ACN 아세토니트릴
dba 디벤질리덴아세톤
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU 1-[디스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MeOH 메탄올
SPhos 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸암모늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
XPhos 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
실시예 1: 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(3-플루오로페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4- 피페리딜 )페닐]이소인돌린-1-온(화합물 026 )의 제조
반응식 1.
Figure pct00055
단계 1. 메틸 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(3-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00056
DMF(109 mL) 중 메틸 2-아미노-2-(3-플루오로페닐)아세테이트(4.00 g, 21.8 mmol)의 용액에 DIPEA(10.6 mL, 61.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(6.71 g, 21.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(crude product)을 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.75 g, 58%)을 수득하였다. MS m/z: 379.1 [M+1]+.
단계 2. 메틸 2-(3-플루오로페닐)-2-[6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트
Figure pct00057
메틸 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(3-플루오로페닐)아세테이트(4.13 g, 10.9 mmol), 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘(4.91 g, 16.3 mmol), 1.0 M 탄산나트륨 용액(21.8 mL, 21.8 mmol) 및 디옥산(109 mL)의 혼합물을 질소로 2회 탈기시켰다. [1,1' 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(0.534 g, 0.654 mmol)과 XPhos(0.519 g, 1.09 mmol)의 복합체를 가한 다음 반응물을 질소로 1회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 80% ACN/10 mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.17 g, 81%)을 수득하였다. MS m/z: 473.2 [M+1]+.
단계 3. 2-(3-플루오로페닐)-2-[6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산
Figure pct00058
메틸 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(3-플루오로페닐)아세테이트 (4.13 g, 10.9 mmol), 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘(4.91 g, 16.3 mmol), 1.0 M 탄산나트륨 용액(21.8 mL, 21.8 mmol) 및 디옥산(109 mL)의 혼합물을 질소로 2회 탈기시켰다. [1,1' 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(0.534 g, 0.654 mmol) 및 XPhos (0.519 g, 1.09 mmol)과의 복합체를 가한 다음 반응물을 질소로 1회 이상 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 80% ACN/10 mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.17 g, 81%)을 수득하였다. MS m/z: 473.2 [M+1]+.
단계 4: 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(3-플루오로페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온 ( 026 )
Figure pct00059
DMF(4.4 mL) 중 2-(3-플루오로페닐)-2-[6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산(0.100 g, 0.218 mmol), 1,2-디아미노벤젠(0.053 g, 0.491 mmol) 및 HATU(0.166 g, 0.436 mmol)의 용액에 DIPEA(0.150 mL, 0.872 mmol)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화된 염화나트륨 용액에 가하였다. 수득되는 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 아미드 중간체를 수득하고 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS m/z: 549.3 [M+1]+.
상기 아미드 중간체에 아세트산(5 mL)을 가하였다. 80℃에서 밤새 교반시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/10 mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 17%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22-8.26 (m, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 3H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.16-7.26 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 2.89-2.98 (m, 2H), 2.53-2.66 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.01-2.10 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 4H); MS m/z: 531.3 [M+1]+.
화합물 025를 실시예 1과 유사한 방법으로 2-(3-플루오로페닐)-2-[6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산 및 피리딘-2,3-디아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00060
실시예 2: 2-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온;하이드로클로라이드(화합물 015 )의 제조
반응식 2.
Figure pct00061
단계 1. 2-브로모-4-플루오로-1-(메톡시메톡시)벤젠
Figure pct00062
THF(1 L) 중 2-브로모-4-플루오로-페놀(100 g, 523 mmol)의 용액에 수소화나트륨(23.0 g, 575 mmol, 무기 오일 중 60%)을 0℃에서 4시간 동안 가한 다음, 메톡시메틸 클로라이드(44.9 mL, 601 mmol)를 가하였다. 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 1 내지 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80 g, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.07-5.24 (m, 2H), 3.46-3.62 (m, 3H).
단계 2. 에틸 2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-2-옥소-아세테이트
Figure pct00063
THF(1 L) 중 2-브로모-4-플루오로-1-(메톡시메톡시)벤젠(80.0 g, 340 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 142 mL, 357 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 THF(500 mL) 중 디에틸 옥살레이트(74.4 g, 510 mmol)의 예비-냉각된(-78℃) 용액으로 캐뉼화하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70 g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (dd, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37-4.43 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 3H), 1.35-1.41 (m, 3H).
단계 3. 에틸-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-2-하이드록시이미노-아세테이트
Figure pct00064
에탄올(500 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(37.9 g, 546 mmol)의 용액에 에틸 2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-2-옥소-아세테이트(70.0 g, 273 mmol) 및 아세트산나트륨(44.7 g, 132 mmol)을 가하였다. 80℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고 수득되는 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성 상을 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(68 g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.76 (br s, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.31-4.39 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 3H), 1.35-1.40 (m, 3H).
단계 4. 에틸 2-아미노-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]아세테이트
Figure pct00065
EtOH/THF(650 mL, 4/1) 중 라니(Raney) Ni(1.46 g, 25.0 mmol)의 용액에 에틸-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-2-하이드록시이미노-아세테이트(34.0 g, 125 mmol)를 가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 역충전시키고 반응 혼합물을 70℃에서 수소의 대기(50 psi)하에 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 이를 에탄올로 수회 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30.6 g, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.23 (dd, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 5.14-5.18 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.92-4.12 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.06-1.22 (m, 3H).
단계 5. 에틸 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]아세테이트
Figure pct00066
DMF(300 mL) 중 에틸 2-아미노-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]아세테이트(30.6 g, 118 mmol)의 용액에 DIPEA(58.4 mL, 354 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(32.6 g, 106 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35 g, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.00 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.22-7.36 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 6.94-7.08 (m, 2H), 6.36-6.54 (m, 1H), 5.06-5.21 (m, 2H), 4.72 (d, 1H), 4.13-4.34 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.31-3.45 (m, 3H), 1.24-1.28 (m, 3H); MS m/z: 453.8 [M+1]+.
단계 6. 에틸 2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-2-[6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트
Figure pct00067
에틸 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐]아세테이트(5.34 g, 11.8 mmol), 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘(4.60 g, 15.3 mmol), 탄산나트륨(3.12 g, 29.5 mmol) 및 디옥산/물(125 mL, 4/1)의 혼합물을 질소 하에 2회 탈기시켰다. [1,1' 비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(1.44 g, 1.77 mmol)과의 복합체를 가한 다음 반응물을 질소 하에 1회 이상 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.91 g, 76%)을 수득하였다. MS m/z: 547.3 [M+1]+.
단계 7. 2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-2-[6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산
Figure pct00068
THF/MeOH/물(90 mL, 1/1/1) 중 에틸 2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-2-[6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트(4.91 g, 8.98 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(1.50 g, 35.9 mmol)을 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고 수득되는 잔사를 농 HCl로 중화시켰다. 조 생성물을 0 내지 45% ACN/0.1% 포름산을 함유하는 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.01 g, 86%)을 수득하였다. MS m/z: 519.3 [M+1]+.
단계 8. 2-[[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온
Figure pct00069
DMF(4 mL) 중 2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-2-[6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)-페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산(0.200 g, 0.385 mmol), 3,4-디아미노피리딘 (0.084 g, 0.770 mmol) 및 HATU(0.219 g, 0.577 mmol)의 용액에 DIPEA(0.265 mL, 1.53 mmol)를 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 50% ACN/0.1% 포름산을 함유하는 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아미드 중간체(172 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 610.3 [M+1]+.
상기 아미드 중간체(0.172 g, 0.282 mmol)에 아세트산(3.66 mL)을 가하였다. 80℃에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 0 내지 40% ACN/0.1% 포름산을 함유하는 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 혼주시키고 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 남아있는 수용액을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(143 mg, 86%)을 수득하였다. MS m/z: 592.3 [M+1]+.
단계 9. 2-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온;하이드로클로라이드(화합물 015 )
Figure pct00070
디클로로메탄(5.2 mL) 중 2-[[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온(0.143 g, 0.241 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4 M, 0.6 mL, 2.40 mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 디에틸 에테르를 잔사에 가하고 수득되는 고체를 여과를 통해 단리하여 표제 화합물(131 mg, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.52 (br s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6.91-6.96 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.38-3.50 (m, 2H), 2.92-3.08 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 3H), 1.84-2.08 (m, 4H); MS m/z: 548.3 [M+1]+.
다음 화합물을 실시예 2와 유사한 방법에 의해 에틸 2-아미노-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]아세테이트 및 메틸 5-브로모-2-(브로모-메틸)-벤조에이트또는 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)니코티네이트, 및 상응하는 보로네이트 및 디아미노 아릴 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
다음 화합물을 실시예 2와 유사한 방법에 의해 에틸 2-아미노-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]아세테이트 및 메틸 5-브로모-2-(브로모-메틸)-벤조에이트또는 메틸 6-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로벤조에이트, 및 상응하는 보로네이트 및 디아미노 아릴 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00074
실시예 3: 2-[(R)-1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2- 하이드록시 -페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온 및 2-[(S)-1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4- 피페리딜 )페닐]이소인돌린-1-온(화합물 022 및 023 )의 제조
Figure pct00075
2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)-페닐]이소인돌린-1-온;하이드로클로라이드(0.600 g, 1.02 mmol)를 포화된 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 제조 SFC로 45%(MeOH 중 0.3% TEA)/55% CO2로 용출시키는 Chiralpak IA 컬럼을 사용하여 10 MPa에서 정제함으로써 거울상이성체를 분리하였다. 각각의 단리된 거울상이성체에 대한 키랄 중심의 절대 구조는 알려져 있지 않다. 제1 용출 피크(022)(120 mg, 22% 수율, 94:6 er); [α]20 D -34.2°(c = 0.12, MeOH); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ: 8.02 (s, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.52-7.63 (m, 5H), 7.36 (d, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.73-6.79 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 2.99-3.08 (m, 2H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.77-1.94 (m, 4H); MS m/z: 547.2 [M+1]+. 제2 용출 피크(023) (154 mg, 28% 수율, 89:11 er); [α]20 D +28.0° (c = 0.1, MeOH); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ: 8.02 (s, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 5H), 7.36 (d, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.96-7.06 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 6.74-6.79 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.00-3.09 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 4H); MS m/z: 547.3 [M+1]+.
실시예 4: 6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에티닐]-2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]이소인돌린-1-온(화합물 012 )의 제조
반응식 3.
Figure pct00076
단계 1. 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]아세트산
Figure pct00077
THF/MeOH/물(300 mL, 1/1/1) 중 에틸 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐]아세테이트(22.0 g, 48.6 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(6.10 g, 145 mmol)을 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고 수득되는 잔사를 HCl(1 M)ㄹ pH 3으로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 표제 화합물(18.2 g, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94-7.15 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 5.03-5.10 (m, 2H), 4.63 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.27-3.36 (m, 3H).
단계 2. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-브로모-이소인돌린-1-온
Figure pct00078
DMF(200 mL) 중 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐]아세트산(18.2 g, 42.9 mmol), 1,2-디아미노벤젠(9.27 g, 85.8 mmol) 및 HATU (32.6 g, 85.8 mmol)의 용액에 DIPEA(30.3 mL, 42.4 mmol)를 가하였다. 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 NH4OH/MeOH/DCM(1/5/100)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아미드 중간체(15.5 g, 70%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.72 (s, 1 H), 7.88 (d, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.51-7.69 (m, 1H), 7.08-7.23 (m, 4H), 6.89-6.96 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.53-6.60 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.11-5.27 (m, 2H), 4.85 (br s, 2H), 4.62 (d, 1H), 3.94-4.08 (m, 1H), 3.25 (s, 3H).
상기 아미드 중간체(15.5 g, 30.1 mmol)에 아세트산(150 mL)을 가하였다. 80℃에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재-결정화시켜 표제 화합물(12.5 g, 84%)을 수득하였다. MS m/z: 497.3 [M+1]+.
단계 3. 6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에티닐]-2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐]메틸]이소인돌린-1-온
Figure pct00079
2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-브로모-이소인돌린-1-온(0.150 g, 0.302 mmol), 5-에티닐피리딘-2-아민(0.071 g, 0.604 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.012 g, 0.017 mmol), 요오드화구리(I)(0.006 g, 0.030 mmol), 및 TEA/DMF(3 mL, 1/1)의 혼합물을 질소 하에 2회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 5 내지 100% ACN/0.1% 포름산을 함유하는 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(66 g, 41%)을 수득하였다. MS m/z: 534.2 [M+1]+.
단계 4. 6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에티닐]-2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]이소인돌린-1-온(화합물 012 )
Figure pct00080
디클로로메탄(2.6 mL) 중 6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에티닐]-2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]이소인돌린-1-온(0.066 g, 0.123 mmol)의 용액에 디옥산(4 M, 0.305 mL, 1.22 mmol) 중 HCl을 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/10 mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(6 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.16 (s, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 3H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 1H), 6.77-6.97 (m, 3H), 6.43-6.48 (m, 3H), 4.70-4.86 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 1H); MS m/z: 490.2 [M+1]+.
다음의 화합물을 실시예 4와 유사한 방법으로 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-브로모-이소인돌린-1-온 및 상응하는 아세틸렌 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00081
실시예 5: 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-7-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온;하이드로클로라이드(화합물 032 )의 제조
반응식 4.
Figure pct00082
단계 1: 3-클로로-2-플루오로-6-메틸-벤조산
Figure pct00083
THF(100 mL) 중 1-클로로-2-플루오로-4-메틸-벤젠(10.0 g, 69.1 mmol)의 용액에 -70℃에서 LDA(THF 중 2 M, 36.2 mL, 72.5 mmol)를 가하였다. -70℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, CO2(9.10 g)를 반응 혼합물에 가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 잔사에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수성 상을 HCl(1 M)로 pH 1로 조절하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(3.5 g, 27%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.38 (br s, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 2.33 (s, 3H).
단계 2: 메틸 3-클로로-2-플루오로-6-메틸-벤조에이트
Figure pct00084
디클로로메탄(50 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-6-메틸-벤조산(3.50 g, 18.5 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(4.69 g, 37.0 mmol)를 0℃에서 가하였다. 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 메탄올(20 mL) 속에 용해하고 트리에틸아민(7.47 g, 74.0 mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 석유 에테르 중 3% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.9 g, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.60-7.66 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
단계 3: 메틸 6-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로-벤조에이트
Figure pct00085
사염화탄소(20 mL) 중 메틸 3-클로로-2-플루오로-6-메틸-벤조에이트(1.90 g, 9.37 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(1.66 g, 9.37 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.452 g, 1.87 mmol)를 가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 석유 에테르 중 1% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.9 g, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45-7.52 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).
단계 4: 에틸 2-(6-클로로-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐]아세테이트
Figure pct00086
DMF(15 mL) 중 에틸 2-아미노-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]아세테이트(1.06 g, 4.14 mmol)의 용액에 DIPEA(1.23 g, 9.57 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 메틸 6-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로-벤조에이트(0.900 g, 3.19 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 59%)을 수득하였다. MS m/z: 426.1 [M+1]+.
단계 5: 2-(6-클로로-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]아세트산
Figure pct00087
THF/MeOH/물(15 mL, 1/1/1) 중 에틸 2-(6-클로로-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시-메톡시)페닐]아세테이트 (0.800 g, 1.87 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.314 g, 7.48 mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고 수득되는 잔사를 HCl(1 M)로 pH 3으로 조절하였다. 수득되는 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 표제 화합물(750 mg, quant.)을 수득하였다. MS m/z: 398.0 [M+1]+.
단계 6: 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-클로로-7-플루오로-이소인돌린-1-온
Figure pct00088
DMF(10 mL) 중 2-(6-클로로-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시-메톡시)페닐]아세트산(0.750 g, 1.88 mmol), 1,2-디아미노벤젠(0.213 g, 1.97 mmol) 및 HATU(1.07 g, 2.82 mmol)의 용액에 DIPEA(0.728 g, 5.64 mmol)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 아미드 중간체(800 mg, 87%)를 수득하고 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS m/z: 488.3 [M+1]+.
상기 아미드 중간체에 아세트산(15 mL)을 가하였다. 80℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재-결정화하여 표제 화합물(550 mg, 72%)을 수득하였다. MS m/z: 470.0 [M+1]+.
단계 7: 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-7-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온
Figure pct00089
2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-클로로-7-플루오로-이소인돌린-1-온(0.550 g, 1.17 mmol), 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘(0.385 g, 1.28 mmol), 탄산나트륨 (0.487 g, 3.51 mmol), SPhos(0.192 g, 0.468 mmol), Pd2(dba)3 (0.321 g, 0.351 mmol) 및 디옥산(10 mL)의 혼합물을 질소로 2회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 105℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 17%)을 수득하였다. MS m/z: 609.3 [M+1]+.
단계 8: 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-7-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온;하이드로클로라이드(화합물 032 )
Figure pct00090
디클로로메탄(5 mL) 중 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-7-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온(0.120 g, 0.197 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4 M, 0.985 mL, 3.94 mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 디에틸 에테르 잔사에 가하고 수득되는 고체를 여과를 통해 단리하여 표제 화합물(112 mg, 94%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.51 (br s, 1H), 10.29 (br s, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.35-7.49 (m, 4H), 6.97-7.22 (m, 4H), 4.80 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 2H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 3H), 1.91-2.15 (m, 4H); MS m/z: 565.3 [M+1]+.
실시예 6: 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-메톡시- 페닐 )메틸]-7-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]인다졸( 035 ) 및 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[7-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]인다졸-2-일]메틸]-4-플루오로-페놀;하이드로클로라이드( 034 )의 제조
반응식 5.
Figure pct00091
단계 1. 메틸 2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세테이트
Figure pct00092
메탄올(20 mL) 중 2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세트산(0.900 g, 4.88 mmol)의 용액에 황산(0.983 mL, 18.5 mmol)을 가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고 수득되는 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 중탄산나트륨으로 3회 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(900 mg, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.01-6.90 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H).
단계 2. 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세테이트
Figure pct00093
사염화탄소(20 mL) 중 메틸 2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세테이트(0.900 g, 5.44 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(0.968 g, 5.44 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.109 g, 0.454 mmol)를 가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물을 석유 에테르 중 12% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 96%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42 (dd, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
단계 3. 2-(6-브로모-7-플루오로-인다졸-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세트산
Figure pct00094
아세토니트릴(15 mL) 중 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세테이트(0.579 g, 2.09 mmol) 및 6-브로모-7-플루오로-1H-인다졸(0.450 g, 2.09 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.814 g, 2.50 mmol)을 가하였다. 0℃에서 30분 동안 및 이후 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 에스테르 중간체를 수득하였다. MS m/z: 412.9 [M+1]+.
THF/MeOH/물(15 mL, 1/1/1) 중 상기 중간체의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.336 g, 8.01 mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고 수득되는 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 5% 시트르산으로 pH 3으로 조절하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 35% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38-7.11 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). MS m/z: 398.8 [M+1]+.
단계 4. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)메틸]-6-브로모-7-플루오로-인다졸
Figure pct00095
DMF(10 mL) 중 2-(6-브로모-7-플루오로-인다졸-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세트산(0.280 g, 0.704 mmol), 1,2-디아미노벤젠(0.091 g, 0.844 mmol) 및 TBTU(0.270 g, 0.844 mmol)의 용액에 DIPEA(0.091 g, 0.704 mmol)를 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 염화나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 35% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아미드 중간체를 수득하였다. MS m/z: 488.8 [M+1]+.
상기 아미드 중간체에 아세트산(15 mL)을 가하였다. 80℃에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 중탄산나트륨으로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(330 mg, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.75 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.69 (s, 3H); MS m/z: 470.8 [M+1]+.
단계 5. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)메틸]-7-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]인다졸(화합물 035 )
Figure pct00096
2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)메틸]-6-브로모-7-플루오로-인다졸(0.200 g, 0.426 mmol), 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘(0.140 g, 0.468 mmol), 탄산나트륨(0.146 g, 1.06 mmol), [1,1' 비스-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(0.047 g, 0.064 mmol) 및 디옥산/물(8 mL, 4/1)과의 복합체의 혼합물을 질소로 2회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 6% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.14-7.33 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99-3.14 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.19-2.42 (m, 5H), 1.68-1.91 (m, 4H); MS m/z: 564.3 [M+1]+.
단계 6. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[7-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]인다졸-2-일]메틸]-4-플루오로-페놀;하이드로클로라이드(화합물 034 )
Figure pct00097
디클로로메탄(8 mL) 중 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)메틸]-7-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]인다졸(0.150 g, 0.266 mmol)의 용액에 0℃에서 삼브롬화붕소(0.666 g, 2.66 mmol)를 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 빙수에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 희석시켰다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/물(0.05% HCl 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.10-10.47 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 7.51-7.72 (m, 6H), 7.29-7.42 (m, 4H), 7.11-7.23 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.00-3.14 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 4H), 1.92-2.10 (m, 4H); MS m/z: 550.3 [M+1]+.
다음의 실시예을 실시예 6과 유사한 방법으로 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세테이트 또는 메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 및 상응하는 비사이클릭 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
화합물 067 및 068 : 2-[(R)-1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소퀴놀린-1-온 및 2-[(S)-1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure pct00101
2-[(rac)-1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)-페닐]이소퀴놀린-1-온;디하이드로클로라이드(069, 0.050 g, 0.079 mmol)를 55%(MeOH 중 0.3% TEA)/45% CO2로 용출시키는 제조 SFC로 Chiral Technologies Chiralpak IG(5micron 250x10mm) 컬럼 @ 40℃을 사용하여 10 MPa BPR에서 정제하여 거울상이성체를 분리하였다. 각각의 단리된 거울상이성체에 대한 키랄 중심의 절대 구조는 알려져 있지 않다. 제1의 용출 피크(067)(17.0 mg, 38% 수율, 98.5:1.5 er); [α]20 D -12.9 (c = 0.31, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.6-12.9 (m, 1H), 9.9-10.2 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (br s, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (br dd, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.9-2.1 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 4H); MS m/z: 559.3 [M+1]+. 제2의 용출 피크(068)(14.1 mg, 31% 수율, 1.5:98.5 er); [α]20 D +14.1 (c = 0.64, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.6-12.9 (m, 1H), 9.9-10.2 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (br s, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (br dd, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.9-2.1 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 4H); MS m/z: 559.3 [M+1]+.
화합물 065 및 066 : 2-[(R)-1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-8-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소퀴놀린-1-온 및 2-[(S)-1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-8-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure pct00102
2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-8-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소퀴놀린-1-온;하이드로클로라이드(070, 0.012 g, 0.020 mmol)를 55%(MeOH 중 0.3% TEA)/45% CO2로 용출시키는 제조 SFC로 Phenomenex Lux Cellulose-4 컬럼을 사용하여 10 MPa에서 정제함으로써 거울상이성체를 분리하였다. 각각의 단리된 이성체의 키랄 중심의 절대 구조는 알려져 있지 않다. 제1의 용출 피크(065)(3 mg, 27% 수율, 100:0 er); [α]20 D -13.3 (c = 0.37, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.69 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.37-7.58 (m, 4H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H), 6.56-6.63 (m, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.57-1.73 (m, 4H); MS m/z: 577.3 [M+1]+. 제2의 용출 피크(066)(4 mg, 36% 수율, 100:0 er); [α]20 D +14.8 (c = 0.27, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.69 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.38-7.58 (m, 4H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H), 6.56-6.63 (m, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.57-1.73 (m, 4H); MS m/z: 577.3 [M+1]+.
실시예 7: 3-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]퀴나졸린-4-온;하이드로클로라이드(화합물 006 )의 제조
반응식 6.
Figure pct00103
단계 1. 에틸 2-[(2-아미노-5-브로모-벤조일)아미노]-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-아세테이트
Figure pct00104
THF(80 mL) 중 에틸 2-아미노-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]아세테이트(10.0 g, 38.8 mmol) 및 6-브로모-2,4-디하이드로-1H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온(10.3 g, 42.6 mmol)의 용액에 트리에틸아민(7.85 g, 77.6 mmol)을 가하였다. 40℃에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5 g, 28%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.95 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.15-7.22 (m, 3H), 6.69 (d, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.99 (d, 1H), 5.19-5.27 (m, 2H), 4.09-4.18 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.14-1.18 (m, 3H).
단계 2. 에틸 2-(6-브로모-4-옥소-퀴나졸린-3-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]아세테이트
Figure pct00105
트리에톡시 메탄(20 mL) 중 에틸 2-[(2-아미노-5-브로모-벤조일)아미노]-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐]아세테이트(5.25 g, 11.5 mmol)의 용액을 110℃에서 22시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 석유 에테르 중 10 내지 33% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.25-8.29 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.17-5.25 (m, 2H), 4.22-4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H) 1.15-1.25 (m, 3H).
단계 3. 에틸 2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-2-[6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]-4-옥소-퀴나졸린-3-일]아세테이트
Figure pct00106
에틸 2-(6-브로모-4-옥소-퀴나졸린-3-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐]아세테이트(2.2 g, 4.72 mmol), 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘(1.98 g, 6.60 mmol), 탄산칼륨(1.96 g, 14.1 mmol) 및 디옥산/물(20 mL, 4/1)의 혼합물을 질소 가스로 탈기시켰다. 디클로로메탄(0.690 g, 0.944 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체를 가한 다음 반응물을 질소 하에 1회 이상 탈기시켰다. 반응 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 68%)을 수득하였다. MS m/z: 560.4 [M+1]+.
단계 4. 2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-2-[6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]-4-옥소-퀴나졸린-3-일]아세트산
Figure pct00107
THF/MeOH/물(30 mL, 1/1/1) 중 에틸 2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-2-[6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)-페닐]-4-옥소-퀴나졸린-3-일]아세테이트(1.80 g, 3.21 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.404 g, 9.62 mmol)을 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고 수득되는 잔사를 HCl(1 M)로 pH 3으로 조절하였다. 수득되는 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 표제 화합물(1.5 g, 88%)을 수득하였다. MS m/z: 532.1 [M+1]+.
단계 5. 3-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]퀴나졸린-4-온
Figure pct00108
DMF(10 mL) 중 2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-2-[6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)-페닐]-4-옥소-퀴나졸린-3-일]아세트산(0.900 g, 1.69 mmol), 1,2-디아미노벤젠(0.218 g, 2.02 mmol) 및 HATU(0.962 g, 2.53 mmol)의 용액에 DIPEA(0.545 g, 4.22 mmol)를 가하였다. 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 포화된 염화나트륨을 반응 혼합물에 가하였다. 수득되는 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하였다. 조 생성물을 디클로로메탄아미드 중 0 내지 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체를 수득하였다. MS m/z: 622.3 [M+1]+.
상기 아미드 중간체에 아세트산(8 mL)을 가하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재-결정화시켜 표제 화합물(170 mg, 50%)을 수득하였다. MS m/z: 604.3 [M+1]+.
단계 6. 3-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)-페닐]퀴나졸린-4-온;하이드로클로라이드(화합물 006 )
Figure pct00109
디클로로메탄(10 mL) 중 3-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]퀴나졸린-4-온(0.120 g, 0.198 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4 M, 0.495 mL, 1.98 mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 디에틸 에테르를 가하고 수득되는 고체를 여과를 통해 단리하여 표제 화합물(160 mg, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.28-10.48 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.75-7.86 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.34-7.45 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.75-2.92 (m, 4H), 1.92-2.13 (m, 4H); MS m/z: 560.3 [M+1]+.
다음의 화합물을 실시예 7과 유사한 방법에 의해 에틸 2-(6-브로모-4-옥소-퀴나졸린-3-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]아세테이트 및 상응하는 보로네이트, 또는 에틸 2-아미노-2-페닐아세테이트로부터 제조하였다:
Figure pct00110
실시예 8: 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일(1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온(화합물 033 )의 제조
반응식 7.
Figure pct00111
단계 1. 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세토니트릴
Figure pct00112
아세토니트릴(30 mL) 중 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸e-3-카브알데하이드(3.25 g, 11.5 mmol)의 용액에 메틸 2-(아미노메틸)-5-브로모벤조에이트하이드로클로라이드(3.25 g, 11.5 mmol), DIPEA (4.73 mL, 28.7 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드(1.35 g, 13.7 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 1 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.77 g, 32%)을 수득하였다. MS m/z: 488.2 [M+1]+.
단계 2. 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세트산
Figure pct00113
빙욕 내 에탄올(10 mL) 중 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세토니트릴(0.950 g, 1.94 mmol)의 용액에 수산화칼륨 수용액(2 M, 4.85 mL, 9.70 mmol)으 로 적가하였다. 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고아세트산으로 pH 5로 조절하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 70% ACN/10 mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(420 mg, 43%)을 수득하였다. MS m/z: 507.1 [M+1]+.
단계 3: 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]메틸]-6-브로모-이소인돌린-1-온
Figure pct00114
DMF(10 mL) 중 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세트산(0.250 g, 0.494 mmol), 1,2-디아미노벤젠(0.120 g, 1.11 mmol) 및 HATU(0.377 g, 0.987 mmol)의 용액에 DIPEA(0.342 mL, 1.97 mmol)를 가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 포화된 염화나트륨을 반응 혼합물에 가하였다. 수득되는 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 아미드 중간체를 수득하고 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS m/z: 597.2 [M+1]+.
상기 아미드 중간체에 아세트산(8 mL)을 가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/0.1% 포름산을 함유하는 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 58%)을 수득하였다. MS m/z: 579.2 [M+1]+.
단계 4. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온
Figure pct00115
디옥산/물(4.5 mL, 7/2) 중 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]메틸]-6-브로모-이소인돌린-1-온(0.100 g, 0.173 mmol), 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘(0.060 g, 0.199 mmol), 탄산나트륨(0.024 g, 0.222 mmol)의 혼합물을 질소로 2회 탈기시켰다. 디클로로-메탄(0.028 g, 0.035 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체를 가한 다음 반응물을 질소로 1회 이상 탈기시켰다. 반응 혼합물을 105℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/0.1% 포름산을 함유하는 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(88 mg, 76%)을 수득하였다. MS m/z: 673.4 [M+1]+.
단계 5. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일(1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온(화합물 033 )
Figure pct00116
물(0.464 mL) 중 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온(0.087 g, 0.129 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/0.1% 포름산을 함유하는 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(44 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.56 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H), 7.64-7.75 (m, 3H), 7.47-7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.12-7.24 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 2.98-3.05 (m, 2H), 2.54-2.66 (m, 3H), 2.27-2.38 (m, 5H), 2.14-2.27 (m, 3H), 1.89-2.01 (m, 1H), 1.69-1.86 (m, 4H); MS m/z: 543.4 [M+1]+.
화합물 031을 실시예 8과 유사한 방법으로 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세트산 및 피리딘-2,3-디아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00117
실시예 9: 3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2- 하이드록시페닐 )메틸)-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화합물 009 ) 의 제조
반응식 8.
Figure pct00118
단계 1. 메틸 3-아미노-6-브로모피콜리네이트
Figure pct00119
H2SO4(207 mL, 4 mmol) 및 물(13 mL) 중 메틸 3-아미노피콜리네이트(650 mg, 4.27 mmol)의 혼합물을 1분에 걸쳐 아세트산(800 mL) 중 브롬(200 mL, 4.27 mmol)의 용액에 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 10N NaOH로 pH 6으로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 61%)을 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 7.45 (d, 1H) 7.22 (d, 1H) 6.89 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H); MS m/z: 232.9 [M+1]+.
단계 2. 3-아미노-6-브로모피콜린산
Figure pct00120
THF(6 mL), MeOH(1.5 mL) 및 물(1.5 mL) 중 메틸 3-아미노-6-브로모피콜리네이트(600 mg, 2.6 mmol), 수산화리튬 일수화물(600 mg 14.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(20 mL) 속에 용해하고 2N HCl을 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 백색 고체를 여과로 수집하고, 냉수로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(400 mg, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 7.19 (d, 1H) 7.43 (d, 1H); MS m/z: 218.9 [M+1]+.
단계 3. 에틸 2-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)아세테이트
Figure pct00121
탈기된 DMF(2 mL) 중 3-아미노-6-브로모피콜린산(167 mg, 0.77 mmol), 에틸 2-아미노-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)아세테이트(237 mg, 0.92 mmol), HATU(585 mg, 1.54 mmol), 및 DIPEA(401 mL, 2.31 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염수(20 mL)에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 0 내지 55% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(315 mg, 90%)을 수득하였다. MS m/z: 458.0 [M+1]+.
단계 4. 에틸 2-(6-브로모-4-옥소피리도[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐)아세테이트
Figure pct00122
밀봉된 바이알 내 트리에틸오르토포르메이트(4 mL) 중 에틸 2-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐)아세테이트(315 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 초음파기 속에서 2시간 동안 210℃에서 가열하였다. 냉각 후, 과도한 트리에틸오르토포르메이트를 감압 하에 제거하고, 잔사를 헥산 중 0 내지 65% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(310 mg, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 8.37 (s, 1H) 8.06-8.09 (m, 2H) 7.36 (dd, 1H) 7.25-7.32 (m, 1H) 7.17-7.23 (m, 1H) 6.71 (s, 1 H) 5.19-5.25 (m, 2H) 4.27 (q, 2H) 3.29 (s, 3H) 1.19-1.23 (m, 3H); MS m/z: 468.0 [M+1]+.
단계 5. 2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)-2-(6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-4-옥소피리도[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)아세트산
Figure pct00123
디옥산:물(4:1, 7.5 mL) 중 에틸 2-(6-브로모-4-옥소피리도[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)아세테이트(310 mg, 0.73 mmol), 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘(265 mg, 0.88 mmol), Pd(dppf)Cl2. DCM(119 mg, 0.146 mmol) 및 탄산나트륨(232 mg, 2.19 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 질소 하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고 0 내지 80% ACN/물(0.035% TFA 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(151 mg, 39%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 9.36 (br s, 1H) 8.43 (d, 1H) 8.33 (d, 1H) 8.20 (m, 3H) 7.44 (d, 2H) 7.41 (dd, 1H) 7.24-7.33 (m, 1H) 7.19 (dd, 1H) 6.67 (s, 1H) 5.25 (d, 1H) 5.22 (d, 1H) 3.56 (d, 2H) 3.28 (s, 3H) 3.11 (m, 2H) 2.91 (m, 1H) 2.84 (d, 3H) 2.03-2.13 (m, 2H) 1.81-1.96 (m, 2H). MS m/z: 533 [M+1]+.
단계 6. 3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)메틸)-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00124
탈기된 DMF(3 mL) 중 2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)-2-(6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-4-옥소피리도[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)아세트산(75 mg, 0.14 mmol), 오르토 페닐렌디아민(31 mg, 0.28 mmol), HATU(106 mg, 0.28 mmol), 및 DIPEA(156 mL, 0.90 mmol)를 60℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 80% ACN/물(0.035 %TFA 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 아미드 중간체를 수득하였다. MS m/z: 623.7 [M+1]+.
상기 아미드 중간체를 아세트산(5 mL)에 용해시키고 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 과도한 아세트산을 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 추가의 정제없이 사용하였다. MS m/z: 605.4 [M+1]+.
단계 7. 3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화합물 009 )
Figure pct00125
3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐)메틸)-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 상기 물질을 5 mL의 1:1 DCM/TFA로 6시간 동안 처리하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 0 내지 80% ACN/물(0.035 %TFA 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(14 mg, 15%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 10.20 (s, 1H) 9.30 (br s, 1H) 8.46 (d, 1H) 8.31 (s, 1H) 8.23 (d, 1H) 8.21 (d, 2H) 7.58 (m, 3H) 7.43 (d, 2H) 7.24 (m, 2H) 7.17 (m, 1H) 6.94 (dd, 1H) 6.80 (m, 1H) 3.55 (d, 2H) 3.10 (m, 2H) 2.90 (m,, 1H) 2.85 (d, 3H) 2.08 (m, 2H) 1.87 (m, 2H); MS m/z: 561.3 [M+1]+.
다음의 화합물을 실시예 9와 유사한 방법으로 상응하는 아민 및 산 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00126
다음의 화합물을 실시예 9와 유사한 방법으로 에틸 2-아미노-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)아세테이트 및 상응하는 산 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00127
화합물 077 : 3-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-5-메톡시-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]퀴나졸린-4-온;디하이드로클로라이드
반응식 9
Figure pct00128
단계 1. 6-아미노-N-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-3-브로모-2-메톡시-벤즈아미드
Figure pct00129
THF(30 mL) 중 6-브로모-5-메톡시-2,4-디하이드로-1H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온(0.350 g, 1.28 mmol)의 용액에 에틸 2-아미노-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)-아세테이트(0.385 g, 1.28 mmol)를 가하였다. 70℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 0 내지 100% ACN/물(0.035% TFA 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.21 g, 31%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.28-12.38 (m, 1H), 9.34-9.45 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.26 (s, 3H); MS m/z: 529.1 [M+1]+.
단계 2. 3-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-브로모-5-메톡시-퀴나졸린-4-온
Figure pct00130
트리에틸오르토포르메이트(20 mL) 중 6-아미노-N-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-메틸]-3-브로모-2-메톡시-벤즈아미드(0.200 g, 0.377 mmol)의 혼합물을 210℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 0 내지 100% ACN/물(0.035% TFA 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.14 g, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.88 (br s, 1H), 8.18-8.32 (m, 1H), 7.94-8.14 (m, 1H), 7.59-7.75 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.23 (d, 4H), 6.76-6.96 (m, 1H), 5.10-5.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (s, 3H); MS m/z: 539.1 [M+1]+.
단계 3. 3-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-5-메톡시-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]퀴나졸린-4-온
Figure pct00131
디옥산:DMF:물(1:1:1, 10 mL) 중 3-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-브로모-5-메톡시-퀴나졸린-4-온(0.100 g, 0.185 mmol), 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘(0.056 g, 0.185 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.014 g, 0.019 mmol) 및 탄산칼륨(0.050 g, 0.370 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 질소 하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 0 내지 100% ACN/물(0.035% TFA 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.085 g, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.27-8.37 (m, 2H), 8.11-8.19 (m, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 4H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 5.17-5.25 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.11-3.25 (m, 5H), 2.93-2.97 (m, 4H), 1.98-2.24 (m, 4H); MS m/z: 634.5 [M+1]+.
단계 4. 3-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-5-메톡시-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]퀴나졸린-4-온;디하이드로클로라이드
Figure pct00132
디클로로메탄(10 mL) 중 3-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-5-메톡시-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]퀴나졸린-4-온(0.075 g, 0.118 mmol)의 용액에 메탄올 중 HCl(4 M, 0.590 mL, 2.36 mmol)을 가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/물(0.05% HCl 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.026 g, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73-7.82 (m, 2H), 7.52-7.69 (m, 6H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.21-7.35 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 2H), 2.89-3.05 (m, 4H), 1.98-2.20 (m, 4H); MS m/z: 590.7 [M+1]+.
화합물 078 : 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-티온;디하이드로클로라이드
반응식 10
Figure pct00133
단계 1. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-티온;디하이드로클로라이드
Figure pct00134
톨루엔(20 mL) 중 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온(1.00 g, 1.82 mmol)의 용액에 라우슨 시약(Lawesson reagent)(3.68 g, 9.10 mmol)을 가하였다. 120℃에서 72시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/물(0.05% HCl 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.026 g, 3%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.33-10.99 (m, 2H), 7.96-8.21 (m, 2H), 7.63-7.90 (m, 6H), 7.36-7.54 (m, 4H), 7.14-7.24 (m, 1H), 6.92-7.16 (m, 2H), 5.08-5.26 (m, 1H), 4.40-4.57 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 3H), 2.86-2.98 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.96-2.19 (m, 4H); MS m/z: 563.1 [M+1]+.
화합물 083 및 084 : 2-[(R)-1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-티온 및 2-[(S)-1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-티온의 제조
Figure pct00135
2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-티온;디하이드로클로라이드(0.013 g, 0.020 mmol)를 제조 SFC로 45%(MeOH 중 0.3%)/55% CO2로 용출시키는 Phenomenex Lux 셀룰로스-4 컬럼으로 10 MPa에서 정제하여 거울상이성체를 분리하였다. 각각의 단리된 거울상이성체에 대한 키랄 중심의 절대 구조는 알려져 있지 않다. 제1의 용출 피크(083)(4 mg, 31% 수율, 100:0 er); [α]20 D -88.9 (c = 0.18, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.74 (br s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.45-7.69 (m, 5H), 7.39 (d, 2H), 7.08-7.26 (m, 3H), 6.88-6.98 (m, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 5.08-5.20 (m, 1H), 4.38-4.49 (m, 1H), 2.85-2.94 (m, 2H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.94-2.06 (m, 2H), 1.66-1.83 (m, 4H); MS m/z: 563.3 [M+1]+. 제2의 용출 피크(084) (4 mg, 31% 수율, 99:1 er); [α]20 D +56.0 (c = 0.25, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.74 (br s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.44-7.69 (m, 5H), 7.39 (d, 2H), 7.08-7.24 (m, 3H), 6.89-7.00 (m, 1H), 6.60-6.71 (m, 1H), 5.07-5.20 (m, 1H), 4.37-4.51 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 2H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.93-2.06 (m, 2H), 1.64-1.84 (m, 4H)); MS m/z: 563.2 [M+1]+.
화합물 085 : 2-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온
반응식 11
Figure pct00136
단계 1. 2-메틸-N-[(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌]프로판-2-설핀아미드
Figure pct00137
THF(80 mL) 중 4-메틸-1H-이미다졸-2-카복스알데하이드(5.00 g, 45.4 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(8.25 g, 68.1 mmol)의 용액에 테트라에틸 오르토티타네이트(15.5 g, 68.1 mmol)를 가하였다. 75℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3 g, 31%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.13-10.62 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.76-7.04 (m, 1H), 2.19-2.45 (m, 3H), 1.09-1.25 (m, 9H); MS m/z: 214.2 [M+1].
단계 2. N-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
Figure pct00138
THF(50 mL) 중 2-메틸-N-[(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌]프로판-2-설핀아미드(2.30 g, 10.7 mmol)의 용액에 THF(0.5 M, 64.0 mL, 32.0 mmol) 중 5-플루오로-2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.5 g, 14%)을 수득하였다. MS m/z: 340.1 [M+1]+.
단계 3. (5-플루오로-2-메톡시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
Figure pct00139
메탄올(10 mL) 중 N-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.560 g, 1.64 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4 M, 1.23 mL, 4.92 mmol)을 0℃에서 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(0.385 g, quant.)을 수득하고 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS m/z: 236.0 [M+1]+.
단계 4. 6-브로모-2-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]이소인돌린-1-온
Figure pct00140
DMF(5 mL) 중 (5-플루오로-2-메톡시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민(0.380 g, 1.61 mmol)의 용액에 DIPEA(1.31 mL, 8.04 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-벤조에이트(0.495 g, 1.61 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.28 g, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.76-12.10 (m, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 6.74-6.83 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.64-4.75 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 1H), 3.72 (d, 3H), 2.10 (d, 3H).
단계 5. 2-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온
Figure pct00141
디옥산:물(9:1, 5 mL) 중 6-브로모-2-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]이소인돌린-1-온(0.280 g, 0.650 mmol), 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘(0.293 g, 0.975 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.024 g, 0.033 mmol) 및 탄산칼륨(0.271 g, 1.95 mmol)이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 질소하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시키고, 0 내지 100% ACN/물 ACN/물(0.05% HCl 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.2 g, 59%)을 수득하였다. MS m/z: 525.3 [M+1]+.
단계 6. 2-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온
Figure pct00142
디클로로메탄(15 mL) 중 2-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온(0.150 g, 0.285 mmol)의 용액에 0℃에서 삼브롬화붕소(0.713 g, 2.85 mmol)를 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 빙수에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/10 mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.068 g, 47%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.81-12.07 (m, 1H), 10.05 (br s, 1H), 7.80-7.95 (m, 2H), 7.59-7.6 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 6.96-7.08 (m, 1H), 6.53-6.90 (m, 4H), 4.72 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 2.89 (d, 2H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.90-2.12 (m, 5H), 1.62-1.80 (m, 4H); MS m/z: 511.4 [M+1]+.
다음의 화합물을 화합물 085와 유사한 방법으로 (5-플루오로-2-메톡시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민 및 메틸 6-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로벤조에이트를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00143
화합물 086 : 2-[(3-플루오로페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온
Figure pct00144
표제 화합물을 화합물 085와 유사한 방식으로 2-메틸-N-[(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌]프로판-2-설핀아미드 및 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.80-12.26 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 2.93-3.01 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, 5H), 1.67-1.84 (m, 4H); MS m/z: 495.3 [M+1]+
화합물 087 : 2-[(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온
Figure pct00145
표제 화합물을 화합물 085와 유사한 방식으로 4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.75 (br s, 1H), 10.19 (br s, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 7.59-7.70 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 6.98-7.08 (m, 1H), 6.80-6.91 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 2.89 (d, 2H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.94-2.12 (m, 8H), 1.63-1.84 (m, 4H); MS m/z: 525.3 [M+1]+
화합물 088 : 2-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온;디하이드로클로라이드
Figure pct00146
표제 화합물을 화합물 085와 유사한 방식으로 2-메틸-1H-이미다졸-5-카브알데하이드 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.54 (br s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 7.86-7.99 (m, 2H), 7.62-7.75 (m, 3H), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 1H), 6.87-7.01 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.49-3.52 (m, 2H), 2.99-3.12 (m, 2H), 2.70-2.91 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.94-2.10 (m, 4H); MS m/z: 511.2 [M+1]+
화합물 089 : 2-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온;하이드로클로라이드
반응식 12
Figure pct00147
단계 1. 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-아세토하이드라지드
Figure pct00148
에탄올(30 mL) 중 에틸 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐]아세테이트(0.900 g, 1.98 mmol)의 용액에 하이드라진(0.618 mL, 19.7 mmol)을 가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.75 g, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.62 (s, 1H), 8.92 (br s, 2H), 7.73-7.89 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.04-7.25 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.02-5.20 (m, 2H), 4.63 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.19 (s, 3H); MS m/z: 438.1 [M+1]+.
단계 2. 6-브로모-2-[[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]이소인돌린-1-온
Figure pct00149
부탄올(80 mL) 중 2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐]아세토하이드라지드(0.400 g, 0.912 mmol) 및 에탄이미드아미드 하이드로클로라이드(0.258 g, 2.73 mmol)의 현탁액에 THF(1 M, 2.73 mL, 2.73 mmol) 중 칼륨 3급-부톡사이드를 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가??였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.185 g, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 13.63 (br s, 1H), 7.72-7.86 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.09-7.25 (m, 2H), 6.81-6.98 (m, 2H), 5.14 (d, 2H), 4.65 (d, 1H), 3.95-4.08 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS m/z: 461.0 [M+1]+.
단계 3. 2-[[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온
Figure pct00150
디옥산:물(4:1, 5 mL) 중 6-브로모-2-[[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]이소인돌린-1-온(0.100 g, 0.216 mmol), [4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]보론산(0.057 g, 0.259 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.016 g, 0.022 mmol) 및 탄산나트륨 (0.071 g, 0.648 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 질소 하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 15% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.07 g, 58%)을 수득하였다. MS m/z: 556.3 [M+1]+.
단계 4. 2-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온;하이드로클로라이드
Figure pct00151
표제 화합물을 실시예 076, 단계 4와 유사한 방법으로 2-[[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.02 (d, 1H), 7.85-7.93 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 6.87-6.99 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.64 (d, 2H), 3.14-3.25 (m, 2H), 2.86-3.01 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.00-2.21 (m, 4H); MS m/z: 512.4 [M+1]+.
실시예 10: 3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(페닐)메틸)-5- 플루오로 -6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화합물 003 )의 제조
반응식 13.
Figure pct00152
단계 1. 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤조산
Figure pct00153
6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤조니트릴(2.56 mg, 11.8 mmol), 수산화리튬 일수화물(4.99g, 118 mmol) 및 물(70 mL)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 6N HCl로 pH 4까지 처리하였다. 수득되는 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(2.51g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 7.39 (dd, 1H) 6.57 (dd, 1H); MS m/z: 234.0 [M+1]+.
단계 2. 6-브로모-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00154
6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤조산(950 mg, 4.0 mmol) 및 포름아미드(20 mL)의 혼합물을 160℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 0 내지 35% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(490 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 8.13 (d, 1H) 8.05 (dd, 1H) 7.45 (dd, 1H); MS m/z: 241.9 [M+1]+.
단계 3. 메틸 2-(6-브로모-5-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-페닐아세테이트
Figure pct00155
메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트(349 mL, 2.2 mmol)를 DMF(3 mL) 중 6-브로모-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(440 mg, 1.9 mmol) 및 Cs2CO3(1.20 g, 3.7 mmol)에 가하고, 혼합물을 30℃까지 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물(250 mL)에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 0 내지 30% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(290 mg, 39%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) d ppm 7.82-7.91 (m, 2H) 7.45-7.52 (m, 3H) 7.33-7.43 (m, 3H) 6.72 (s, 1H) 3.88 (s, 3H); MS m/z: 390.0 [M+1]+.
단계 4. 2-(5-플루오로-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-페닐아세트산
Figure pct00156
표제 화합물을 실시예 9, 단계 5와 유사한 방식으로, 메틸 2-(6-브로모-5-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-페닐아세테이트 및 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘으로부터 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 9.35 (br s, 1H) 8.11 (s, 1H) 7.94-7.99 (m, 1H) 7.60 (m, 3H) 7.52-7.56 (m, 2H) 7.43-7.51 (m, 3H) 7.40 (m, 2H) 6.49 (s, 1H) 3.56 (d, 2H) 3.06-3.16 (m, 2H) 2.84 (d, 4H) 2.05-2.13 (m, 2H) 1.80-1.93 (m, 2H); MS m/z: 472.2 [M+1]+.
단계 5. 3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(페닐)메틸)-5-플루오로-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화합물 003 )
Figure pct00157
표제 화합물을 실시예 9, 단계 6고 유사한 방식으로, 2-(5-플루오로-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-페닐아세트산으로부터 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d ppm 9.29 (br s, 1H) 8.32 (s, 1H) 7.94-8.03 (m, 1H) 7.56-7.64 (m, 5H) 7.54 (s, 1H) 7.44-7.49 (m, 3H) 7.35-7.42 (m, 4H) 7.17-7.29 (m, 2H) 3.50-3.59 (m, 2H) 3.04-3.16 (m, 2H) 2.84 (m, 4H) 2.04-2.13 (m, 2H) 1.79-1.93 (m, 2H); MS m/z: 544.3 [M+1]+
실시예 11: 중간체의 제조
반응식 14.
Figure pct00158
단계 1. 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-올
Figure pct00159
THF(400 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-요오도-벤젠(24.0 g, 79.7 mmol)의 용액에 -70℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 31.9 mL, 79.7 mmol)을 적가하였다. -70℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(20 mL) 중 1-메틸피페리딘-4-온(9.01 g, 79.7 mmol)의 용액을 적가하였다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 5 내지 66% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(13.0 g, 57%)을 수득하였다. MS m/z: 289.8 [M+1]+.
단계 2. 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘
Figure pct00160
4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-올(13.0 g, 45.1 mmol) 및 6 M HCl(70 mL)을 85℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 포화된 중탄산나트륨으로 pH 8로 조절하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 5 내지 66% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.0 g, 31%)을 수득하였다. MS m/z: 271.7 [M+1]+.
단계 3. 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘
Figure pct00161
4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘(3.00 g, 11.1 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(2.81 g, 11.1 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.812 g, 1.11 mmol), 아세트산칼륨(3.26 g, 33.3 mmol) 및 디옥산(30 mL)의 혼합물을 질소 하에 2회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 5 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.0 g, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 7.49 (dd, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 6.01-6.03 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H) 2.57-2.65 (m, 2H), 2.43 (s, 3H) 1.30-1.39 (m, 12H).
단계 4. 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-피페리딘
Figure pct00162
메탄올(200 mL) 중 팔라듐(탄소 상 10%, 1.10g, 0.945 mmol)의 용액에 4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘(3.00 g, 9.45 mmol)을 가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 역충전시키고 반응 혼합물을 30℃에서 수소(30 psi)의 대기 하에 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 이를 메탄올로 수회 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(2.7 g, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 7.49 (d, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.83-2.98 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18-2.31 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 4H), 1.27-1.39 (m, 12H).
반응식 SM-1
Figure pct00163
단계 1. 3-메틸-6-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-아자비사이클로-[4.1.0]헵탄
Figure pct00164
디클로로메탄(5 mL) 중 디에틸아연(헥산 중 1 M, 10.0 mL, 10.0 mmol)의 용액에 0℃에서 디요오도메탄(2.67 g, 10.0 mmol)을 가하였다. 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(5 mL) 중 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐보론산 피나콜 에스테르(0.500 g, 1.67 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 5 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.310 g, 59%)을 수득하였다. MS m/z: 314.2 [M+1]+.
반응식 SM-2
Figure pct00165
단계 1. 5-에틸-6-요오도-3H-퀴나졸린-4-온
Figure pct00166
에탄올(70 mL) 중 6-아미노-2-에틸-3-요오도벤조산(3.50 g, 12.0 mmol)의 용액에 포름아미딘 아세테이트(5.94 g, 57.1 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수득되는 고체를 여과로 수집하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물(2.10 g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.19 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 3.41-3.59 (m, 2H), 1.04-1.16 (m, 3H).
실시예 12: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸-d)-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온 (화합물 036 )의 제조
반응식 15.
Figure pct00167
2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온(101 mg, 0.185 mmol)을 CD3OD(10 g) 및 D2O(1 mL) 속에서 교반하여 불균질 혼합물을 수득하였다. 이후에, 포름산(40 uL, 1.07 mmol)을 가하고 수득되는 용액을 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응 용액의 1H NMR (메탄올-d 4)은 메틴 피크 @ 7.16 ppm의 통합 영역을 기반으로 메틴 탄소 상에서 중수소의 ~50% 혼입을 나타내었다. 반응물을 50℃로 가열하고 추가로 8시간 동안 교반하였고, 1H NMR(메탄올-d 4)은 중수소의 >90% 혼입을 나타내었다. 추가의 포름산 40 uL 포름산(1.07 mmol)을 가하고 반응물을 질소 대기 하에 50℃에서 다른 6시간 동안 교반하였다. 1H NMR(메탄올-d 4)은 메틴 탄소 상에서 중수소의 100% 혼입을 나타내었다. DCl(100 uL, D2O 중 35 중량%)을 반응 용액에 가하였다. 10분 후, 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 진공 하에 밤새 건조시켜 96 mg의 백색 고체를 수득하였다.
조 생성물을 100% 에틸 아세테이트에 이어서 60% 에틸 아세테이트/40% [10%(수중 28% 암모니아)/90% MeOH]로 용출시키는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올- d4) δ: 8.02 (s, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.52-7.63 (m, 5H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 6.97-7.05 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.73-6.79 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 2.99-3.08 (m, 2H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.77-1.94 (m, 4H); MS m/z: 548.3 [M+1]+.
화합물 037 및 038을 실시예 12의 과정에 따라 제조하였다. 이후에, 조 생성물을 45%(MeOH 중 0.3% TEA)/55% CO2로 용출시키는 Chiralpak IA(10x250 mm 5 micron) 컬럼을 사용하여 10 MPa의 역 압력 조절기(Back Pressure Regulator)(BPR) 및 10 mL/min의 유동 속도에서 Jasco 반-제조 SFC 상에서 거울상 이성체를 분리하였다. 각각의 단리된 거울상이성체의 키랄 중심의 절대 구조는 알려져 있지 않다. 제1의 용출 피크(27.4 mg, 27%); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.02 (s, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.52-7.63 (m, 5H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 6.97-7.05 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.73-6.79 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 2.99-3.08 (m, 2H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.77-1.94 (m, 4H); MS m/z: 548.3 [M+1]+. 제2의 용출 피크(31 mg, 28%); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.02 (s, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 5H), 7.36 (d, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 6.96-7.06 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 6.74-6.79 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.00-3.09 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 4H); MS m/z: 548.3 [M+1]+.
실시예 13: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸-d)-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온-3,3-d 2 (화합물 039 )의 제조
반응식 16.
Figure pct00168
2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온(24.5 mg, 0.047 mmol)을 CD3OD(1 g) 속에서 교반하였다. D2O(0.5 mL) 및 탄산나트륨(9.84 mg, 0.093 mmol)을 가하고 혼합물을 밀봉 바이알 속에서 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물(메탄올-d 4)의 1H NMR은 메틴 피크 @ 7.16 ppm의 통합 영역을 기반으로, 메틴 탄소 상의 중수소의 >96% 혼입 뿐만 아니라 락탐 메틸렌 탄소 상의 중수소의 ~60% 혼입을 나타내었다. 반응물을 60℃에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물(메탄올-d 4)의 1H NMR은 메틴 탄소 및 락탐 메틸렌 탄소 둘 다의 완전한 중수소화를 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시?? 다음 D2O(50 uL, 0.48 mmol) 중 35 중량%의 DCl 용액을 가하였다. 수분 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고 잔사를 100% DCM 내지 100%(MeOH/DCM 중 10% 7N NH3)로 용출시키는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 70%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.08 - 13.11 (m, 1 H) 9.72 - 10.71 (m, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 2 H) 7.60 - 7.69 (m, 3 H) 7.52 (br s, 2 H) 7.35 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 7.17 (br dd, J=5.81, 3.00 Hz, 2 H) 7.01 - 7.11 (m, 1 H) ) 6.91 (dd, J=8.80, 4.77 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=9.41, 3.06 Hz, 1 H) 3.05 - 3.21 (m, 1 H) 2.87 (br d, J=11.25 Hz, 2 H) 1.87 - 2.06 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 1.62 - 1.81 (m, 4 H); MS m/z: 550.3 [M+1]+.
실시예 14: 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-[2-(디메틸-아미노)에톡시]페닐]이소인돌린-1-온;하이드로클로라이드(화합물 040 )
반응식 17
Figure pct00169
단계 1. N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸렌)-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
Figure pct00170
THF(1 L) 중 1H-1,3-벤조디아졸-2-카브알데하이드(75.0 g, 513 mmol) 및 2-메틸-2-프로판설핀아미드(93.2 g, 769 mmol)의 용액에 티탄(IV) 에톡사이드(175 g, 769 mmol)를 가하였다. 75℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물을 가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1/1)의 용액을 잔사에 가하고 수득되는 고체를 여과를 통해 단리하여 표제 화합물(65 g, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.92 (s, 1H), 8.70-8.91 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.37 (dd, 2H), 1.19-1.32 (m, 9H).
단계 2. N-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
Figure pct00171
THF(600 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-1-(메톡시메톡시)벤젠(84.6 g, 360 mmol)의 용액에 -65℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 158 mL, 396 mmol)을 가하였다. -65℃에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 THF(1100 mL) 중 N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸렌)-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(45.0 g, 180 mmol)의 예비-냉각시킨(-65℃) 용액에 캐뉼화시켰다. -65℃에서 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 15℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 33 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40 g, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.26 (s, 1H), 7.32-7.77 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 6.87-7.02 (m, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.93-5.05 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.27-1.41 (m, 9H).
단계 3. 1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메탄아민
Figure pct00172
메탄올(600 mL) 중 N-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(30.0 g, 73.9 mmol)의 용액에 디옥산(4 M, 55.2 mL, 221 mmol) 중 HCl을 0℃에서 가하였다. 실온에서 15시간 교반 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 pH 8로 조절하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(30.0 g, quant.)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.56 (s, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.89-6.97 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.12 (d, 2H), 3.32-3.41 (m, 3H). MS m/z: 302.3 [M+1]+.
단계 4. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-브로모-이소인돌린-1-온
Figure pct00173
DMF(250 mL) 중 1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메탄아민(23.0 g, 76.3 mmol)의 용액에 DIPEA(37.5 mL, 228 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-벤조에이트(28.1 g, 91.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(29.5 g, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.69 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.13-7.25 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.10-5.22 (m, 2H), 4.74 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.14-3.23 (m, 3H); MS m/z: 496.1 [M+1]+.
단계 5. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]이소인돌린-1-온
Figure pct00174
2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-브로모-이소인돌린-1-온(160 mg, 0.322 mmol), N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(132 mg, 0.436 mmol), 탄산나트륨 (89.0 mg, 0.840 mmol) 및 디옥산/물(5 mL, 4/1)의 혼합물을 질소 하에 2회 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(41.1 mg, 0.050 mmol)과의 복합체를 가한 다음 반응 혼합물을 질소 하에 1회 이상 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 55% ACN/0.1% 포름산을 함유하는 물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(101 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.00 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.51-7.64 (m, 5H), 7.19-7.27 (m, 4H), 7.09-7.17 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 5.06-5.19 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.36 (s, 6H); MS m/z: 581.3 [M+1]+.
단계 6. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-[2-(디메틸아미노)-에톡시]페닐]이소인돌린-1-온;하이드로클로라이드(화합물 040 )
Figure pct00175
디클로로메탄(3.97 mL) 중 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]이소인돌린-1-온(0.108 g, 0.185 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4 M, 0.462 mL, 1.85 mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 용매를 감압하에 제거하였다. 디에틸 에테르 잔사에 가하고 수득되는 고체를 여과를 통해 단리하여 표제 화합물(91 mg, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.37 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.60-7.69 (m, 5H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.01-7.13 (m, 5H), 6.94 (dd, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.19 (d, 1H), 3.42-3.49 (m, 2H), 2.79 (d, 6H); MS m/z: 537.3 [M+1]+.
실시예 15: 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐]이소인돌린-1-온(화합물 049 )
반응식 18
Figure pct00176
단계 1. 3급-부틸 3-[4-[2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-3-옥소-이소인돌린-5-일]페닐]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00177
2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-브로모-이소인돌린-1-온(191 mg, 0.384 mmol), 3급-부틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-아제티딘카복실레이트(158 mg, 0.441 mmol), 탄산나트륨(105 mg, 0.990 mmol) 및 디옥산/물(9 mL, 4/1)의 혼합물을 질소 하에 2회 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(62.7 mg, 0.077 mmol)과의 복합체의 혼합물을 가한 다음 반응 혼합물을 질소 하에 1회 이상 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0 내지 75% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(164 mg, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.08 (s, 1H), 7.89-7.96 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.45-7.67 (m, 5H), 7.21-7.31 (m, 4H), 7.12-7.19 (m, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 5.12-5.19 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.36-4.45 (m, 2H), 4.33 (d, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); MS m/z: 649.3 [M+1]+.
단계 2. 6-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐]메틸]이소인돌린-1-온
Figure pct00178
디클로로메탄(5 mL) 중 3급-부틸 3-[4-[2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐]메틸]-3-옥소-이소인돌린-5-일]페닐]아제티딘-1-카복실레이트(164 mg, 0.252 mmol)의 용액에 에탄올(73.5 μL, 1.26 mmol) 및 브롬화아연(283 mg, 1.26 mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 1N NaOH 용액 및 메탄올의 혼합물에 가하고 수득되는 고체를 여과를 통해 단리하여 표제 화합물(44 mg, 32%)을 수득하였다. MS m/z: 549.3 [M+1]+.
단계 3. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-[4-(1-메틸-아제티딘-3-일)페닐]이소인돌린-1-온
Figure pct00179
메탄올(0.983 mL) 중 6-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]이소인돌린-1-온(45 mg, 0.082 mmol)의 용액에 포름알데하이드(수 중 37%, 60.9 μL, 0.164 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드(10.3 mg, 91.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 10 내지 100% ACN/0.1% 포름산을 함유하는 물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(14 mg, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.57 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89-7.96 (m, 1H), 7.53-7.74 (m, 5H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.10-7.18 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 5.13-5.18 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.04-4.14 (m, 2H), 3.91-4.03 (m, 1H), 3.59-3.73 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); MS m/z: 563.3 [M+1]+.
단계 4. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐]이소인돌린-1-온 (화합물 049 )
Figure pct00180
디클로로메탄(1 mL) 중 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-[4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐]이소인돌린-1-온(14.0 mg, 0.0248 mmol)의 용액에 디옥산(4 M, 62.0 μL, 0.248 mmol) 중 HCl을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 10 내지 100% ACN/0.1% 포름산을 함유하는 물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(3 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.06 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.09-4.19 (m, 2H), 3.94-4.06 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 2.70 (s, 3H); MS m/z: 519.2 [M+1]+.
실시예 16: 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸아제티딘-3-일)옥시페닐]이소인돌린-1-온;디하이드로클로라이드(화합물 056 )
반응식 19
Figure pct00181
단계 1. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00182
2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-브로모-이소인돌린-1-온(6.30 g, 12.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(3.19 g, 12.6 mmol), 아세트산칼륨(3.70 g, 37.8 mmol) 및 디옥산(160 mL)의 혼합물을 질소 하에 2회 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(0.921 mg, 1.26 mmol)과의 복합체를 가한 다음 반응 혼합물을 질소 하에 1회 이상 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1/1)로 연마하여 표제 화합물(5.10 g, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.78 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 4H), 6.94 (dd, 2H), 4.75-4.83 (m, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.33 (d, 12H); MS m/z: 544.1 [M+1]+.
단계 2. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-[4-(1-메틸아제티딘-3-일)옥시페닐]이소인돌린-1-온
Figure pct00183
2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온(0.309 g, 0.569 mmol), 3-(4-요오도페녹시)-1-메틸아제티딘(0.150 g, 0.518 mmol), 탄산칼륨(0.215 g, 1.55 mmol) 및 디옥산/물(6 mL, 10/1)의 혼합물을 질소 하에 2회 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(75.3 mg, 0.259 mmol)과의 복합체를 가한 다음 반응 혼합물을 질소 하에 1회 이상 탈기시켰다. 반응 혼합물을 105℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 11% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 50%)을 수득하였다. MS m/z: 579.1 [M+1]+.
단계 3. 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸아제티딘-3-일)옥시페닐]이소인돌린-1-온;디하이드로클로라이드(화합물 056 )
Figure pct00184
디옥산(5 mL) 중 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-[4-(1-메틸아제티딘-3-일)옥시페닐]이소인돌린-1-온(0.150 g, 0.259 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4 M, 3.0 mL, 12.0 mmol)을 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/물(0.05% HCl 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 15%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.59-10.96 (m, 1H), 10.28 (br s, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H), 7.67-7.77 (m, 5H), 7.46 (s, 2H), 7.07-7.22 (m, 3H), 6.96-7.05 (m, 3H), 5.02-5.30 (m, 1H), 4.70-4.84 (m, 2H), 4.39-4.47 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 2.92 (m, 3H); MS m/z: 535.2 [M+1]+.
다음의 실시예를 실시예 14와 유사한 방법으로 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-브로모-이소인돌린-1-온 및 상응하는 보로네이트 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
다음의 실시예를 실시예 14와 유사한 방법으로 상응하는 할로겐-치환된 페놀 및 보로네이트 출발 물질로부터 제조하였다. 상응하는 페놀을 메톡시메틸 유도체로부터 보호한 후 설핀아미드와 반응시켰다:
Figure pct00188
다음의 실시예를 실시예 14와 유사한 방법으로 상응하는 알데하이드 및 보로네이트 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00189
다음의 실시예를 실시예 2와 유사한 방식으로 에틸 2-아미노-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]아세테이트 및 메틸 5-브로모-2-(브로모-메틸)-벤조에이트 또는 메틸 6-브로모-3-(브로모메틸)피콜리네이트; 및 상응하는 디아미노 아릴 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
다음의 실시예를 실시예 6과 유사한 방법으로 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세테이트 및 상응하는 비사이클릭 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00193
다음의 실시예를 실시예 6과 유사한 방법으로 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세테이트 또는 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)아세테이트 및 상응하는 비사이클릭 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00194
Figure pct00195
다음의 실시예를 실시예 7과 유사한 방법으로 에틸 2-아미노-2-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]아세테이트 및 상응하는 보로네이트 및 산 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00196
다음의 실시예를 실시예 8과 유사한 방법으로 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]메틸]-6-브로모-이소인돌린-1-온 및 5-에티닐피리딘-2-아민으로부터 실시예 4, 단계 3과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00197
다음의 화합물을 실시예 16과 유사한 방법으로 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-[5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온 및 상응하는 아릴 할라이드 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00198
실시예 17: 4-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-1-메틸-피페리딘의 제조
반응식 20
Figure pct00199
단계 1. 4-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘
Figure pct00200
1-브로모-2-플루오로-4-요오도벤젠(10.0 g, 33.2 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(7.40 g, 33.2 mmol), 탄산나트륨 (10.9 g, 99.6 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(2.42 g, 3.32 mmol), 및 디옥산/물(100 mL, 4/1)의 혼합물을 질소 하에 2회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 탈기시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 50 내지 67% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.00 g, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ:7.51-7.59 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.13-7.23 (m, 1H), 6.21-6.24 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H) 2.52-2.61 (m, 2H), 2.39 (s, 3H); MS m/z: 271.8 [M+1]+.
단계 2. 4-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘
Figure pct00201
4-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘(1.00 g, 3.70 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.40 g, 5.55 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.541 g, 0.740 mmol), 아세트산칼륨(1.08 g, 11.1 mmol) 및 디옥산(20 mL)의 혼합물을 질소 하에 2회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.432 g, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 7.60-7.68 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.20-6.27 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.34 (s, 12H); MS m/z: 318.1 [M+1]+.
단계 3. 4-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-피페리딘
Figure pct00202
메탄올(54 mL) 중 팔라듐(탄소 상 10%, 0.900g, 0.851 mmol)의 용액에 4-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘(2.70 g, 8.51 mmol)을 가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 역충전시키고 반응 혼합물을 30℃ 동안 수소의 대기(50 psi) 하에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 이를 메탄올로 수회 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.89 g, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 7.61-7.67 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.89-7.00 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 2H), 2.53-2.69 (m, 1H), 2.37 (s, 3H) 2.16-2.27 (m, 2H), 1.72-1.93 (m, 4H) 1.35 (s, 12H); MS m/z: 320.1 [M+1]+.
실시예 18: 7-플루오로-2-[(R)-(5-플루오로-2-하이드록시- 페닐 )-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온 및 7-플루오로-2-[(S)-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온 ( 094 및 095 )의 제조
Figure pct00203
7-플루오로-2-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온(093, 0.020 g, 0.038 mmol)을 45%(MeOH 중 0.3%)/10 MPa에서 55% CO2로 용출시키는 제조 SFC로 Chiral Technologies Chiralpak IA(5micron 250x10mm) 컬럼 @ 40℃을 사용하여 정제함으로써 거울상이성체를 분리하였다. 각각의 단리된 거울상이성체에 대한 키랄 중심의 절대 구조는 알려져 있지 않다. 제1의 용출 피크(094)(6 mg, 30% 수율, 100:0 er); [α]20 D -78.3 (c = 0.035, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.77-12.05 (m, 1H), 10.08 (br s, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 6.97-7.07 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.53-6.65 (m, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 2.88 (d, 2H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.64-1.81 (m, 4H); MS m/z: 529.3 [M+1]+. 제2의 용출 피크(095) (6 mg, 30% 수율, 97.8:2.2 er); [α]20 D +55.3 (c = 0.038, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.78-12.05 (m, 1H), 10.06 (br s, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 6.97-7.07 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.52-6.65 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 2.89 (d, 2H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H); MS m/z: 529.3 [M+1]+.
실시예 19: 2-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온;하이드로클로라이드( 103 )
반응식 21
Figure pct00204
단계 1. 2-메틸-N-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸렌]프로판-2-설핀아미드
Figure pct00205
THF(300 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-카브알데하이드(9.80 g, 59.7 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(10.8 g, 98.5 mmol)의 용액에 테트라에틸 오르토티타네이트(20.4 g, 89.5 mmol)를 가하였다. 75℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9.6 g, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.34 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 1.16 (s, 9H); MS m/z: 267.9 [M+1]+.
단계 2. 2-메틸-N-[[5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]메틸렌]프로판-2-설핀아미드
Figure pct00206
DMF(200 mL) 중 2-메틸-N-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸렌]프로판-2-설핀아미드(9.60 g, 35.9 mmol)의 용액에 수소화나트륨(1.29 g, 53.8 mmol)을 0℃에서 가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교바한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(8.96 g, 53.8 mmol)를 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.5 g, 46%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 3.50-3.68 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.87-0.97 (m, 2H), -0.01-0.01 (m, 9H); MS m/z: 398.0 [M+1]+.
단계 3. N-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-이미다졸-2-일]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
Figure pct00207
THF(100 mL) 중 2-메틸-N-[[5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]메틸렌]프로판-2-설핀아미드(6.50 g, 16.3 mmol)의 용액에 THF(0.5 M, 97.8 mL, 48.9 mmol) 중 5-플루오로-2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드의 용액을 -78℃에서 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/10 mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(1.9 g, 22%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24-7.33 (m, 1H), 6.93-7.07 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.17-5.26 (m, 2H), 4.92 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.24-3.45 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 0.74-0.89 (m, 2H), -0.06-0.00 (m, 9H); MS m/z: 524.1 [M+1]+.
단계 4. (5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-이미다졸-2-일]메탄아민
Figure pct00208
메탄올(80 mL) 중 N-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)이미다졸-2-일]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.90 g, 3.62 mmol)의 용액에 메탄올(4 M, 9.05 mL, 36.2 mmol) 중 HCl을 0℃에서 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/10 mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24-7.33 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.24-3.41 (m, 2H), 0.70-0.86 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); MS m/z: 420.0 [M+1]+.
단계 5. 메틸 5-브로모-2-[[[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]메틸]아미노]메틸]벤조에이트
Figure pct00209
DMF(50 mL) 중 (5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]메탄아민(1.05 g, 2.50 mmol) 및 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(0.846 g, 2.75 mmol)의 용액에 DIPEA(2.05 mL, 12.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.61 g, quant.)을 수득하고 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS m/z: 646.0 [M+1]+.
단계 6. 6-브로모-2-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]메틸]이소인돌린-1-온
Figure pct00210
톨루엔(50 mL) 중 메틸 5-브로모-2-[[[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]메틸]아미노]메틸]벤조에이트(1.61 g, 2.49 mmol)의 용액에 트리메틸암모늄(0.179 g, 2.49 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/10 mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.75-3.84 (m, 3H), 3.21-3.44 (m, 2H), 0.53-0.78 (m, 2H), -0.12-0.00 (m, 9H); MS m/z: 614.1 [M+1]+.
단계 7. 6-브로모-2-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸]이소인돌린-1-온
Figure pct00211
메탄올(5 mL) 중 6-브로모-2-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]메틸]이소인돌린-1-온(0.540 g, 0.878 mmol)의 용액에 수성 HCl(12 M, 10.0 mL, 120 mmol)을 0℃에서 가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고 동결건조시켜 표제 화합물(0.425 g, quant.)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 7.94 (d, 1H), 7.69-7.82 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.07-7.29 (m, 2H), 6.82-7.03 (m, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.79 (s, 3H); MS m/z: 485.9 [M+1]+.
단계 8. 2-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온
Figure pct00212
디옥산:물(9:1, 10 mL) 중 6-브로모-2-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸]이소인돌린-1-온(0.425 g, 0.878 mmol), 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘(0.403 g, 1.34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.032 g, 0.044 mmol) 및 탄산칼륨(0.372 g, 2.68 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 질소 하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.3 g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (d, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 4H), 6.96-7.07 (m, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H), 6.71-6.82 (m, 1H), 4.82-4.96 (m, 1H), 4.34-4.53 (m, 1H), 3.57-3.67 (m, 3H), 2.99-3.09 (m, 2H), 2.48-2.63 (m, 1H), 2.34-2.39 (m, 4H), 2.07-2.16 (m, 3H), 1.86-1.97 (m, 2H); MS m/z: 579.3 [M+1]+.
단계 9. 2-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온;하이드로클로라이드
Figure pct00213
디클로로메탄(5 mL) 중 2-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온(0.250 g, 0.432 mmol)의 용액에 0℃에서 삼브롬화붕소(0.407 g, 4.32 mmol)를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 빙수에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 100% ACN/물(0.05% HCl 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.122 g, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.58 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.63-7.76 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.02-7.12 (m, 1H), 6.84-6.98 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.49 (d, 2H), 2.99-3.16 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 1H), 2.77 (d, 3H), 1.96-2.12 (m, 4H); MS m/z: 565.5 [M+1]+.
실시예 20: 2-[(R)-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온 및 2-[(S)-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-[4-(1- 메틸 -4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온의 제조 ( 104 및 105 )
Figure pct00214
2-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소인돌린-1-온(085, 0.020 g, 0.039 mmol)을 35%(MeOH 중 0.3% TEA)/12 MPa에서 65% CO2로 용출시키는 제조 SFC로 Chiral Technologies Chiralpak IA(5micron 250x10mm) 컬럼 @ 40℃을 사용하여 정제함으로써 거울상이성체를 분리하였다. 각각의 단리된 거울상이성체에 대한 키랄 중심의 절대 구조는 알려져 있지 않다. 제1의 용출 피크(104)(6.5 mg, 33% 수율, 97.9:2.1 er); [α]20 D -88.2 (c = 0.0465, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.74-12.04 (m, 1H), 10.06 (br s, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.64 (br d, J=8.2 Hz, 3H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02 (td, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.51-6.90 (m, 4H), 4.72 (br d, J=17.7 Hz, 1H), 4.11 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 2.88 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 3H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.59-1.81 (m, 4H); MS m/z: 511.3 [M+1]+. 제2의 용출 피크(105) (7.3 mg, 37% 수율, 97.7:2.3 er); [α]20 D +67.3 (c = 0.049, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.74-12.20 (m, 1H), 10.08 (br s, 1H), 7.82-7.90 (m, 2H), 7.65 (br d, J=8.2 Hz, 3H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02 (td, J=8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.52-6.91 (m, 4H), 4.72 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J=17.9 Hz, 1H), 2.88 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (td, J=11.3, 2.1 Hz, 2H), 1.59-1.84 (m, 4H); MS m/z: 511.3 [M+1]+.
실시예 21: 6-[(R)-1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2- 하이드록시 -페닐)메틸]-2-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 및 6-[(S)-1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-2-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온( 106 및 107 )의 제조
Figure pct00215
6-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-2-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온(028, 0.020 g, 0.037 mmol)을 55%(MeOH 중 0.3% TEA)/10 MPa에서 45% CO2로 용출시키는 Chiral Technologies Chiralpak IA(5micron 250x10mm) 컬럼 @ 40℃을 사용하는 제조 SFC로 10 MPa에서 정제하여 거울상이성체를 분리하였다. 각각의 단리된 거울상이성체의 절대 구조는 알려져 있지 않다. 제1의 용출 피크(106)(2.8 mg, 14% 수율, 98.5:1.5 er); [α]20 D -12.3 (c = 0.06, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.96-8.09 (m, 4H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.06-7.16 (m, 2H), 6.94-7.06 (m, 2H), 6.83 (dd, J=8.9, 4.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=9.3, 3.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.14 (br d, J=17.7 Hz, 1H), 2.75-2.86 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (td, J=11.0, 1.5 Hz, 2H), 1.56-1.78 (m, 4H); MS m/z: 548.3 [M+1]+. 제2의 용출 피크(107) (6.1 mg, 30% 수율, 97.2:2.8 er); [α]20 D +21.8 (c = 0.055, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.56 (br s, 1H), 9.92 (br s, 1H), 7.94-8.13 (m, 4H), 7.46-7.57 (m, 1H), 7.36- 7.44 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.11 (br s, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (dd, J=8.9, 4.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=9.3, 3.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J=17.9 Hz, 1H), 2.73-2.88 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.80-1.97 (m, 2H), 1.53-1.78 (m, 4H); MS m/z: 548.3 [M+1]+.
다음의 실시예를 화합물 069과 유사한 방법으로 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)아세테이트 및 상응하는 보로네이트 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00216
다음의 실시예를 화합물 070과 유사한 방법으로 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)아세테이트 및 상응하는 보로네이트 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00217
실시예 22: 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-듀테리오-(5-플루오로-2-하이드록시- 페닐 )메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소퀴놀린-1-온 ( 112 )
반응식 22
Figure pct00218
Rac-2-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]-1,2-디하이드로이소퀴놀린-1-온(069, 20.4 mg, 0.0365 mmol)을 교반 바아(bar)가 장착된 바이알 속에서 무수 테트라하이드로푸란(1 ml) 속에 용해하였다. 이후에, 산화듀테륨(350 μL, 19.3 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(38.1 μL, 219 μmol)을 교반하면서 가하였다. 반응 바이알을 밀봉시키고 반응물을 70℃에서 60시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 용액의 1HNMR(DMSO-d 6)은 메틴 피크 @ ~7.67 ppm의 사라짐을 기반으로 메틴 탄소 상의 듀테륨의 ~100% 혼입을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM 중 0 내지 15%(메탄올 중 7N NH3)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(14 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 11.9-13.5 (m, 1H), 9.6-10.9 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.54 (br s, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (br dd, 2H), 7.08 (dt, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 2.88 (br d, 2H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 4H); MS m/z: 560.3 [M+1]+.
다음의 실시예를 실시예 22와 유사한 방법으로 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-8-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소퀴놀린-1-온(070)으로부터 제조하였다:
Figure pct00219
실시예 23: 2-[(S)-1H-벤즈이미다졸-2-일-듀테리오-(5- 플루오로 -2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소퀴놀린-1-온 및 2-[(R)-1H-벤즈이미다졸-2-일-듀테리오-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소퀴놀린-1-온( 114 및 115 )의 제조
반응식 23
Figure pct00220
Rac-2-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸]-6-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]-1,2-디하이드로이소퀴놀린-1-온(069, 50 mg, 0.090 mmol)을 교반 바아가 장착된 바이알 내에서 무수 테트라하이드로푸란(2 ml) 속에 용해하였다. 이후에, 산화듀테륨(1000 μL, 55.4 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(62.2 μL, 358 μmol)을 가하였다. 이후에, 반응 바이알을 70℃에서 60시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 용액의 1HNMR (DMSO-d 6)은 메틴 피크 @ ~7.67 ppm의 사라짐을 기반으로 메틴 탄소 상의 듀테륨의 ~100% 혼입을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 증발시켜 조 생성물을 남기고 이를 5 ml의 THF 속에 용해하였다. 이후에 D2O 용액 중 75 uL의 35 wt% DCl을 교반하면서 적가하였다. 10분 후, 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 진공 하에 밤새 건조시켜 조 생성물을 비스 DCl 염으로서 수득하였다. 조 생성물을 정제하여 거울상이성체를 55%(MeOH 중 0.3% TEA)/45% CO2로 용출시키는 Chiralpak IG (10x250 mm 5 마이크론) 컬럼을 사용하여 10 MPa의 역 압력 조절기(back pressure regulator)(BPR) 및 7 mL/min의 유동 속에서 Jasco 반-제조 SFC 상에서 정제하였다. 각각의 거울상이성체에 대한 키랄 중심의 절대 구조는 알려져 있지 않다. 제1의 용출 피크(114)(19.7 mg, 37%, 100:0 er); [α]20 D -13.6 (c = 0.0515, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 11.9-13.5 (m, 1H), 9.6-10.9 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.54 (br s, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (br dd, 2H), 7.08 (dt, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 2.88 (br d, 2H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 4H); MS m/z: 560.3 [M+1]+. 제2의 용출 피크(115) (18.8 mg, 36%, 99.7:0.3 er); [α]20 D +14.2 (c = 0.0705, MeOH); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 11.9-13.5 (m, 1H), 9.6-10.9 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.54 (br s, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (br dd, 2H), 7.08 (dt, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 2.88 (br d, 2H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 4H); MS m/z: 560.3 [M+1]+.
다음의 실시예를 실시예 23과 유사한 방법으로 2-[1H-벤즈이미다졸-2-일-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-8-플루오로-6-[4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]이소퀴놀린-1-온(070)을 사용하여 제조하였다. 각각의 단리된 거울상이성체의 절대 구조는 알려져 있지 않다:
Figure pct00221
실시예 24 : 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-6-(4-(1-메틸 피페리딘 -4-일)페닐)-2H-인다졸-2-일)메틸)-4-플루오로페놀( 118 )
반응식 24
Figure pct00222
단계 1. 메틸 2-(6-브로모-5-플루오로-2H-인다졸-2-일)-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐) 아세테이트
Figure pct00223
메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)아세테이트(513 mg, 1.67 mmol)를 CH3CN(16 mL) 중 6-브로모-5-플루오로-2H-인다졸(360 mg, 1.67 mmol) 및 탄산세슘(651 mg, 2.09 mmol)의 현탁액에 가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 잔사를 실리카 크로마토그래피(Hex 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(204 mg, 19%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3-d) δ: 8.00 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (s, 3H); MS m/z: 442.8 [M+1]+.
단계 2. 2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)-2-(5-플루오로-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-2H-인다졸-2-일)아세트산
Figure pct00224
디옥산:물(3:1, 3 mL) 중 메틸 2-(6-브로모-5-플루오로-2H-인다졸-2-일)-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-페닐)아세테이트(205 mg, 0.47 mmol), 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘(147 mg, 0.49 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (38 mg, 0.047 mmol) 및 탄산나트륨(149 mg, 1.41 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 다시 채웠다(re-suffuse). 혼합물을100℃에서 4시간 동안 질소 하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 0 내지 80% ACN/물(0.035% TFA 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(117 mg, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.35 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.25 (d, 2H), 5.22 (d, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.84 (d, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); MS m/z: 521.9 [M+1]+.
단계 3. N -(2-아미노페닐)-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)-2-(5-플루오로-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-2H-인다졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00225
2-(6-브로모-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)-2-(5-플루오로-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-2H-인다졸-2-일)아세트산(117 mg, 0.48 mmol), 벤젠-1,2-di아민(156 mg, 1.44 mmol), HATU(365 mg, 0.96 mmol), DIEA(250 mL, 1.44 mmol) 및 탈기된 DMF(3 mL)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 80% ACN/물(0.035 %TFA 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.92 (s, 1H), 9.33 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.84 (d, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).
단계 4. 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-2H-인다졸-2-일)메틸)-4-플루오로페놀( 118 )
Figure pct00226
단계 3으로부터의 출발 물질을 AcOH(5 mL) 속에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 1:1 TFA:DCM(5 mL) 속에 5시간 동안 용해하였다. 반응 혼합물을 0 내지 80% ACN/물(0.035% TFA 개질화제)로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(39 mg, 3개의 단계에 걸쳐 13%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.18 (br s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.57 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 3.54 (d, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.84 (d, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.86 (m, 2H); MS m/z: 550.0 [M+1]+.
다음의 실시예를 실시예 24와 유사한 방법으로 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)아세테이트 및 상응하는 비사이클릭 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00227
반응식 25
Figure pct00228
단계 1. 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)아세테이트
Figure pct00229
클로로포름(80 mL) 중 메틸 5-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤젠아세테이트(5.00 g, 21.9 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(4.66 g, 26.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.530 g, 2.19 mmol)를 가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물을 석유 에테르 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.4 g, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (dd, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.12 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
실시예 25: HTRF-기반 EGFR 생화학적 검정
EGFR 생화학적 활성 측정은 균질한 시간-분할된 형광성(homogeneous time-resolved fluorescence)(HTRF) 검정(Cisbio)을 사용하여 수행하였다. 억제제 및 DMSO 표준화를 우선 분배하여 D300 디지탈 액체 분배기(liquid dispenser)(HP)가 장착된 검정색의 저-용적 384-웰 플레이트(Corning)를 비웠다. 모든 반응을 실온에서 수행하고 용액을 다중점적 콤비 시약 분배기(Multidrop Combi Reagent Dispenser)가 장착된 플레이트에 가하였다. 반응 혼합물(10 μL의 최종 용적)은 1 μM 타이로신 키나제 펩타이드-바이오틴 기질 및 돌연변이체 EGFR을 반응 완충액(50 mM HEPES pH 7.0, 5 mM MgCl2,1 mM MnCl2, 0.01% BSA, 2 mM TCEP, 0.1 mM NaVO4) 속에 함유하였다. 효소 농도를 조절하여 다양한 키나제 활성(L858R 0.1 nM, L858R/T790M 0.02 nM)을 제공하였다. 효소 반응 용액(2x 농도, 5 μL)을 화합물을 함유하는 384-웰 플레이트에 가하고 30분 동안 항온처리하였다. 효소 반응을 5 μL의 ATP를 100 μM의 최종 농도에 가하여 개시하고 20분 동안 반응시켰다. 반응을 EDTA-함유 검출 완충액 중 10 μL의 포스포-타이로신 항체-유로퓸(III) 크립테이트(1-대-180 용적 비) 및 스트렙타비딘-XL665(46.7 nM)을 가하여 퀀칭시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 항온처리하고, PHERAstar 플레이트 판독기(여기 = 337 nm, 방출 = 620 nm 및 665 nm)로 판독하였다. IC50 값을 억제 곡선(1.0 μM 내지 0.130 nM의 11-점 곡선 또는 1.0 μM 내지 0.130 pM의 23-점 곡선)으로 GraphPad Prism 7.0d에서 비-선형 최소 제곱법 피트(non-linear least square fit)를 사용하여 측정하였다. 수득된 데이타는 하기 표 7에 나타낸다.
[표 7]
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
실시예 26: Ba/F3 세포 증식 모델
EGFR 돌연변이체 L858R 및 L858R/T790M Ba/F3 세포는 이미 기술되었다(Zhou, W., et al. Nature 462, 2009, 1070-1074). 모든 세포주를 10% FBS, 100 단위/mL의 페니실린, 100 단위/mL의 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640(Cellgro; Mediatech Inc., 캘리포니아주 헤른돈 소재) 속에 유지시켰다. EGFR I941R 돌연변이를 부위 지시된 돌연변이 유발을 통해 퀸 체인지 부위-지시된 돌연변이유발 키트(Quick Change Site-Directed Mutagenesis kit)(Stratagene; 캘리포니아주 라 졸라 소재)를 사용하여 제조업자의 설명서에 따라 도입시켰다. 모든 구조물은 DNA 서열분석으로 확인하였다. 구조물을 레트로바이러스 벡터 JP1540 내로 Cre-재조합 시스템(Agilent Technologies, 캘리포니아주 산타 클라라 소재)을 사용하여 운반(shuttle)하였다. 이후에, Ba/F3 세포를 표준 프로토콜에 따라 레트로바이러스를 사용하여 앞서 기술한 바와 같이(Zhou, et al, Nature 2009) 감염시켰다. 안정한 클론을 푸로마이신(2 μg/ml) 속에서 선택함으로써 수득하였다.
성장 및 성장의 억제를 세포 역가 Glo 검정(Cell Titer Glo assay)(Promega, 위스콘신주 매디슨 소재)로 평가하고, 제조업자의 설명서에 따라 수행하였다. 세포 역가 Glo 검정은 존재하는 대사적으로 활성인 세포의 양에 직접 비례하는, 존재하는 ATP의 양을 기반으로 한 생존하는 세포의 수를 측정하는데 사용된 발광선-기반 방법이다. 상이한 EGFR 유전형의 Ba/F3 세포를 단일 제제로서 또는 1 μg/mL의 세툭시맙과 함께 72 시간 동안 노출시키고, 실험당 사용된 세포의 수를 앞서 확립된 바와 같이(Zhou, et al., Nature 2009) 실험적으로 측정하였다. 모든 실험 포인트는 384-웰 플레이트 속에서 3회 설정하였고 모든 실험은 적어도 3회 반복하였다. 발광성 신호를 분광기를 사용하여 검출하고 데이타는 윈도우용 GraphPad Prism 버젼 5.0(GraphPad 소프트웨어; www.graphpad.com)을 사용하여 그래프적으로 나타내었다. 곡선을 비-선형 회귀 모델을 사용하여 S자형 용량 반응으로 설치하였다. 본원에 개시된 화합물에 대한 당해 검정의 결과를 표 8에 나타낸다.
[표 8]
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
개시된 주제는 본원에 기술된 구체적인 구현예 및 실시예에 의해 영역이 한정되어서는 안된다. 더욱이, 기술된 것 외에 본 개시내용의 다양한 변형이 앞서의 설명 및 첨부된 도면으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 영역 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 참고문헌(예컨대, 공보 또는 특허 또는 특허원)은 이의 전문이 참고로 및 각각의 개별 참고문헌(예컨대, 공보 또는 특허 또는 특허원)이 모든 목적을 위해 이의 전문이 참고로 혼입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 이의 전문이 참고로 및 모든 목적을 위해 본원에 포함된다. 다른 구현예는 다음의 청구범위 내에 있다.

Claims (50)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00237

    상기 화학식 I에서:
    A 및 A'는 각각, 독립적으로, CH, CR8, 또는 N이고;
    W 및 Z는 각각, 독립적으로, N, CH, C-할로, C-(C1-C3 알킬), 또는 C-(C1-C3 알콕시)이고;
    X 및 Y는 각각, 독립적으로, N, CH, 또는 CR3이고;
    단 W, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 CH이고;
    R1은 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되고;
    R2는 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R6로 임의 치환되고;
    R3은 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, OR4, NR4R4, SO2R4, SO2NHR4, NHSO2R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)R4, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 3 내지 7원의 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐, C6-C10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 R4로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R4는 독립적으로, 각각의 발생시, H, (CH2)0-3-(C3-C7 사이클로알킬), (CH2)0-3-(C4-C7 사이클로알케닐), (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R5는 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 할로겐, COOH, C(O)O(C1-C6 알킬), O(CH2)1-3-OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, OH, CN, (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R7로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R6은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    대안적으로, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R7은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-2-OH, C(O)(CH2)1-2-OH, C(O)(C1-C6 알킬), 및 C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    대안적으로, 2개의 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R8은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 Ia의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00238
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 Ib의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00239
    .
  4. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00240

    상기 화학식 I에서:
    A 및 A'는 각각, 독립적으로, CH, CR8, 또는 N이고;
    W 및 Z는 각각, 독립적으로, N, CH, C-할로, C-(C1-C3 알킬), 또는 C-(C1-C3 알콕시)이고;
    X 및 Y는 각각, 독립적으로, N, CH, 또는 CR3이고;
    단 W, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 CH이고;
    R1은 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되고;
    R2는 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R6로 임의 치환되고;
    R3은 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, OR4, NR4R4, SO2R4, SO2NHR4, NHSO2R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)R4, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 3 내지 7원의 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐, C6-C10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 R4로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R4는 독립적으로, 각각의 발생시, H, (CH2)0-3-(C3-C7 사이클로알킬), (CH2)0-3-(C4-C7 사이클로알케닐), (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R5는 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 할로겐, COOH, C(O)O(C1-C6 알킬), O(CH2)1-3-OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, OH, CN, (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R7로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R6은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    대안적으로, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R7은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-2-OH, C(O)(CH2)1-2-OH, C(O)(C1-C6 알킬), 및 C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    대안적으로, 2개의 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R8은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CH인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CF인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 독립적으로, 각각의 발생시, 하이드록시 또는 할로인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 벤즈이미다졸, 이미다조피라진, 푸린, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 및 이미다조피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 이들 모두가 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되는, 화합물:
    Figure pct00241
    .
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00242

    Figure pct00243
    .
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00244

    Figure pct00245

    Figure pct00246

    Figure pct00247
    .
  13. 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00248

    상기 화학식 II에서,
    W 및 Z는 각각, 독립적으로, N, CH, C-할로, C-(C1-C3 알킬), 또는 C-(C1-C3 알콕시)이고;
    X 및 Y 각각, 독립적으로, N, CH, 또는 CR3이고;
    단, W, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 CH이고;
    R1은 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되고;
    R2는 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R6로 임의 치환되고;
    R3은 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, OR4, NR4R4, SO2R4, SO2NHR4, NHSO2R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)R4, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 3 내지 7원의 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐, C6-C10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 R4로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R4는 독립적으로, 각각의 발생시, H, (CH2)0-3-(C3-C7 사이클로알킬), (CH2)0-3-(C4-C7 사이클로알케닐), (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R5는 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 할로겐, COOH, C(O)O(C1-C6 알킬), O(CH2)1-3-OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, OH, CN, (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R7로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R6은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    대안적으로, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R7은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-2-OH, C(O)(CH2)1-2-OH, C(O)(C1-C6 알킬), 및 C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    대안적으로, 2개의 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R8은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 IIa의 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IIa]
    Figure pct00249
    .
  15. 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 X]
    Figure pct00250

    상기 화학식 X에서,
    A는 O 또는 S이고;
    W 및 Z는 각각, 독립적으로, N, CH, C-할로, C-(C1-C3 알킬), 또는 C-(C1-C3 알콕시)이고;
    X 및 Y는 각각, 독립적으로, N, CH, 또는 CR3이고;
    단, W, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 CH이고;
    R1은 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되고;
    R2는 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R6으로 임의 치환되고;
    R3은 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, OR4, NR4R4, SO2R4, SO2NHR4, NHSO2R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)R4, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 3 내지 7원의 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐, C6-C10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 R4로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R4는 독립적으로, 각각의 발생시, H, (CH2)0-3-(C3-C7 사이클로알킬), (CH2)0-3-(C4-C7 사이클로알케닐), (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R5는 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 할로겐, COOH, C(O)O(C1-C6 알킬), O(CH2)1-3-OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, OH, CN, (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), O(CH2)0-3-(4 내지 7원의 헤테로사이클릴), 및 (CH2)0-3-(4 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R7로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R6은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    대안적으로, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R7은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-2-OH, C(O)(CH2)1-2-OH, C(O)(C1-C6 알킬), 및 C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    대안적으로, 2개의 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R8은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이다.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 독립적으로, 각각의 발생시, 하이드록시 또는 할로인, 화합물.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 벤즈이미다졸, 이미다조피라진, 푸린, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 및 이미다조피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 이들 모두가 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되는, 화합물:
    Figure pct00251
    .
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐 또는 C2-C3 알키닐이고, 여기서 페닐이 R5로 1 또는 2회 임의 치환되고, 알키닐이 R4로 1 또는 2회 임의 치환되는, 화합물.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 1 또는 2개의 R5로 치환된 페닐이고 R5가 피페리딘, 피리딘, 및 티오모르폴린 디옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두가 1 또는 2개의 R7로 임의 치환되는, 화합물.
  21. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 IIb의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IIb]
    Figure pct00252
    .
  22. 제13항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00253

    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256

    Figure pct00257
    .
  23. 제15항에 있어서, 화학식 X의 화합물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00258

    Figure pct00259

    Figure pct00260
    .
  24. 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00261

    상기 화학식 III에서,
    Figure pct00262
    는 임의의 이중 결합이고;
    B 및 D 각각, 독립적으로, C 또는 N이고;
    W 및 Z는 각각, 독립적으로, N, CH, C-할로, C-(C1-C3 알킬), 또는 C-(C1-C3 알콕시)이고;
    X 및 Y는 각각, 독립적으로, N, CH, 또는 CR3이고;
    단, W, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 CH이고;
    R1은 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되고;
    R2는 6 내지 10원의 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 10원의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 R6으로 임의 치환되고;
    R3은 독립적으로, 각각의 발생시, 할로겐, OR4, NR4R4, SO2R4, SO2NHR4, NHSO2R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)R4, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 3 내지 7원의 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐, C6-C10 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 R4로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R4는 독립적으로, 각각의 발생시, H, (CH2)0-3-(C3-C7 사이클로알킬), (CH2)0-3-(C4-C7 사이클로알케닐), (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R5로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R5는 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 10원의 사이클로알킬, 할로겐, COOH, C(O)O(C1-C6 알킬), O(CH2)1-3-OH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, OH, CN, (CH2)0-3-(C6-C10 아릴), (CH2)0-3-(5 내지 6원의 헤테로아릴), 및 (CH2)0-3-(5 내지 7원의 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 R7로 1, 2, 또는 3회 각각 임의 치환되고;
    R6은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    대안적으로, 2개의 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R7은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-2-OH, C(O)(CH2)1-2-OH, C(O)(C1-C6 알킬), 및 C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    대안적으로, 2개의 R7은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 6 내지 10원의 아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R8은 독립적으로, 각각의 발생시, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬아민, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 할로겐, OH, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, (CH2)1-4OH, S(O)0-2H, S(O)0-2NH2, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  25. 제24항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 화학식 IIIa의 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00263
    .
  26. 제24항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 화학식 IIIb의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IIIb]
    Figure pct00264
    .
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 벤즈이미다졸, 이미다조피라진, 푸린, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 및 이미다조피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 이들 모두가 1, 2, 또는 3개의 R8로 임의 치환되는, 화합물:
    Figure pct00265
    .
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Y이 CR3이고, R3이 1 또는 2개의 R5로 임의 치환된 6 내지 10원의 아릴인, 화합물.
  30. 제24항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 화학식 IIIc의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IIIc]
    Figure pct00266
    .
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CF인, 화합물.
  32. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CH인, 화합물.
  33. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N인, 화합물.
  34. 제24항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00267

    Figure pct00268
    .
  35. 제1항 내지 제10항, 제13항 내지 제21항, 및 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-C3 알킬인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 조성물이 제2의 활성제(active agent)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 제2의 활성제가 MEK 억제제, PI3K 억제제, 및 mTor 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 제2의 활성제가 대상체(subject)에서 EGFR 이량체 형성(dimer formation)을 방지하는, 약제학적 조성물.
  40. 제37항에 있어서, 제2의 활성제가 세툭시맙, 트라스투주맙, 및 파니투무맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  41. 제37항에 있어서, 제2의 활성제가 ATP 경쟁적 EGFR 억제제인, 약제학적 조성물.
  42. 제37항에 있어서, ATP 경쟁적 EGFR 억제제가 오시메르티닙, 게피티닙, 또는 에를로티닙인, 약제학적 조성물.
  43. 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여함을 포함하여, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 암이 폐 암(lung cancer), 결장 암(colon cancer), 유방 암(breast cancer), 자궁내막 암(endometrial cancer), 갑상선 암(thyroid cancer), 신경교종(glioma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 및 전립선 암(prostate cancer)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 암이 비-소 세포 폐 암(non-small cell lung cancer)(NSCLC)인, 방법.
  46. 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 35항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여함을 포함하여, 대상체에서 키나제(kinase)를 억제하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 키나제가 EGFR인, 방법.
  48. 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여함을 포함하여, 대상체에서 키나제-매개된 장애(kinase-mediated disorder)를 치료 또는 예방하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 키나제-매개된 장애가 EGFR-표적화된 치료요법(EGFR-targeted therapy)에 대해 내성인, 방법.
  50. 제49항에 있어서, EGFR-치료된 치료요법이 게피티닙, 에를로티닙, 오시메르티닙, CO-1686, 및 WZ4002로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
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