JP2023516483A - 化合物とその調製方法及びそれらの抗がん剤の調製における応用 - Google Patents
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Abstract
【課題】２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体とその調製方法およびにそれらの抗がん調製における応用を提供すること。【解決手段】ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン類化合物、調製方法、および抗腫瘍医薬品の調製における応用に関する。これらの化合物は、ＦＧＦＲ１－３に対して阻害効果を有し、ＮＣＩ－Ｈ１５８１およびＳＮＵ－１６癌細胞系に対して抗増殖効果を示している。【選択図】なし
Description
本出願は、２０２０年１２月１６日に中国特許庁へ出願された、出願番号ＣＮ２０２０１１４８３６１４．１、発明名称「化合物とその調製方法及びそれらの抗がん剤の調製における応用」の中国特許出願の優先権を主張し、その内容全体は参照により本出願に組み込まれる。
本発明は、製薬技術分野、特に２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体、その調製方法、およびそれらの抗癌剤の調製における応用に関する。
線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーであり、受容体型タンパク質チロシンキナーゼに属しており、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及びＦＧＦＲ４の４つの高度に保存された膜貫通型チロシンキナーゼを含む。ＦＧＦＲのシグナル伝達経路は、リガンド－受容体結合がＦＧＦＲの二量体化を誘導し、下流のシグナル伝達経路（Ｒａｓ－ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ、ＳＴＡＴ、ＰＬＣγなど）のカスケード活性化を引き起こすことである。ＦＧＦＲは、細胞の増殖や分化などのさまざまな細胞機能や、発育、血管新生、ホメオスタシス、創傷修復などの生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。研究調査（非特許文献１－３）によると、癌患者の７．１％が異常なＦＧＦＲを持っている。たとえば、扁平上皮ＮＳＣＬＣの患者において、ＦＧＦＲ１増幅の割合が最も高かった２０％であり、乳がんが１０％、卵巣がんが５％、膀胱がんが３％である。現在、ＦＧＦＲ２変異は胃がん（１０％）、子宮内膜がん（１２％）、扁平上皮ＮＳＣＬＣ（５％）、トリプルネガティブ乳がん（４％）で確認されており、ＦＧＦＲ３変異は膀胱がん（５０－ ６０％）と骨髄腫（１５－２０％）はよく知られている。異常なＦＧＦ１９／ＦＧＦＲ４シグナル伝達経路は、肝細胞癌（ＨＣＣ）と密接に関連している。したがって、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達経路を遮断するための新規ＦＧＦＲ選択的阻害剤の開発は、ＦＧＦＲ関連癌の有望な治療戦略を提出する（非特許文献４－６）。
研究者らは、ＦＧＦＲ関連の癌を治療するための新規抗癌剤としてＦＧＦＲ阻害剤の開発を鋭意努力した。まず、いくつかのマルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩｓ）が、異常なＦＧＦＲを伴う関連する癌を治療するために最初に採用された（非特許文献７）、例えば、ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ（ＴＫＩ－２５８）、ｌｕｃｉｔａｎｉｂ（Ｅ－３８１０）（非特許文献８）、ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ（ＢＩＢＦ－１１２０）（非特許文献９）及びｐｏｎａｔｉｎｉｂ（ＡＰ－２４５３４）（非特許文献１０）である。これらの以前に開発されたＦＧＦＲ阻害剤は非選択的であった（非特許文献１１）。その後、さまざまな足場を持ついくつかの選択的ＦＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が開発された。一部のチロシンキナーゼ阻害剤は現在、臨床研究のさまざまな段階にあり、ＡＺＤ－４５４７（フェーズＩＩＩ）（非特許文献１２）、ＢＧＪ－３９８（フェーズＩＩ）（非特許文献１３）、ＬＹ－２８７４４５５（フェーズＩＩ）（非特許文献１４）、およびＪＮＪ－４２７５６４９３（フェーズＩＩ）（非特許文献１５）、これらの選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、活性型のＦＧＦＲに結合するＡＴＰ競合阻害剤です。さらに、多くの医薬品化学研究所が開発されたＦＧＦＲ阻害剤を報告した（非特許文献１６－２２）。
（１）Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．；Ｇｒｏｓｅ，Ｒ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ：ｆｒｏｍｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｔｏｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２０１０，１０，１１６－１２９．
（２）Ｃａｒｔｅｒ，Ｅ．Ｐ．；Ｆｅａｒｏｎ，Ａ．Ｅ．；Ｇｒｏｓｅ，Ｒ．Ｐ．Ｃａｒｅｌｅｓｓｔａｌｋｃｏｓｔｓｌｉｖｅｓ：ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇａｎｄｔｈｅｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｐａｔｈｗａｙｍａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ．２０１５，２５，２２１－２３３．
（３）Ｔｏｕａｔ，Ｍ．；Ｉｌｅａｎａ，Ｅ．；Ｐｏｓｔｅｌ－Ｖｉｎａｙ，Ｓ．；Ａｎｄｒｅ，Ｆ．；Ｓｏｒｉａ，Ｊ．Ｃ．ＴａｒｇｅｔｉｎｇＦＧＦＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１５，２１，２６８４－２６９４．
（４）Ｄｉｅｃｉ，Ｍ．Ｖ．；Ａｒｎｅｄｏｓ，Ｍ．；Ａｎｄｒｅ，Ｆ．；Ｓｏｒｉａ，Ｊ．Ｃ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓａｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｆｒｏｍａｂｉｏｌｏｇｉｃｒａｔｉｏｎａｌｅｔｏｍｅｄｉｃａｌｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ２０１３，３，２６４－２７９．
（５）Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．；Ｇｒｏｓｅ，Ｒ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ：ｆｒｏｍｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｔｏｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２０１０，１０，１１６－１２９．
（６）Ｈａｇｅｌ，Ｍ．；Ｍｉｄｕｔｕｒｕ，Ｃ．；Ｓｈｅｅｔｓ，Ｍ．；Ｒｕｂｉｎ，Ｎ．；Ｗｅｎｇ，Ｗ．；Ｓｔｒａｎｓｋｙ，Ｎ．；Ｂｉｆｕｌｃｏ，Ｎ．；Ｋｉｍ，Ｊ．Ｌ．；Ｈｏｄｏｕｓ，Ｂ．；Ｂｒｏｏｉｊｍａｎｓ，Ｎ．；Ｓｈｕｔｅｓ，Ａ．；Ｗｉｎｔｅｒ，Ｃ．；Ｌｅｎｇａｕｅｒ，Ｃ．；Ｋｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．；Ｇｕｚｉ，Ｔ．ＦｉｒｓｔｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＦＧＦＲ４ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｓｗｉｔｈａｎａｃｔｉｖａｔｅｄＦＧＦＲ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ２０１５，５，４２４－４３７．
（７）Ｂａｂｉｎａ，Ｉ．Ｓ．；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．Ｃ．ＡｄｖａｎｃｅｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎｔａｒｇｅｔｉｎｇＦＧＦＲｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２０１７，１７，３１８－３３２．
（８）Ｒｅｎｈｏｗｅ，Ｐ．Ａ．；Ｐｅｃｃｈｉ，Ｓ．；Ｓｈａｆｅｒ，Ｃ．Ｍ．；Ｍａｃｈａｊｅｗｓｋｉ，Ｔ．Ｄ．；Ｊａｚａｎ，Ｅ．Ｍ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．；Ａｎｔｏｎｉｏｓ－ＭｃＣｒｅａ，Ｗ．；ＭｃＢｒｉｄｅ，Ｃ．Ｍ．；Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｋ．；Ｗｉｅｓｍａｎｎ，Ｍ．；Ｌａｐｏｉｎｔｅ，Ｇ．Ｒ．；Ｆｅｕｃｈｔ，Ｐ．Ｈ．；Ｗａｒｎｅ，Ｒ．Ｌ．；Ｈｅｉｓｅ，Ｃ．Ｃ．；Ｍｅｎｅｚｅｓ，Ｄ．；Ａａｒｄａｌｅｎ，Ｋ．；Ｙｅ，Ｈ．；Ｈｅ，Ｍ．；Ｌｅ，Ｖ．；Ｖｏｒａ，Ｊ．；Ｊａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｗｅｒｎｅｔｔｅ－Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｍ．Ｅ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓａｎｄｉｎｖｉｖｏｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ４－ａｍｉｎｏ－３－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ｙｌｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－２－ｏｎｅｓ：ａｎｏｖｅｌｃｌａｓｓｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，２７８－２９２．
（９）Ｂｅｌｌｏ，Ｅ．；Ｃｏｌｅｌｌａ，Ｇ．；Ｓｃａｒｌａｔｏ，Ｖ．；Ｏｌｉｖａ，Ｐ．；Ｂｅｒｎｄｔ，Ａ．；Ｖａｌｂｕｓａ，Ｇ．；Ｓｅｒｒａ，Ｓ．Ｃ．；Ｄ’Ｉｎｃａｌｃｉ，Ｍ．；Ｃａｖａｌｌｅｔｔｉ，Ｅ．；Ｇｉａｖａｚｚｉ，Ｒ．；Ｄａｍｉａ，Ｇ．；Ｃａｍｂｏｎｉ，Ｇ．Ｅ－３８１０ｉｓａｐｏｔｅｎｔｄｕａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＶＥＧＦＲａｎｄＦＧＦＲｔｈａｔｅｘｅｒｔｓａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１１，７１，１３９６－１４０５．
（１０）Ｒｏｔｈ，Ｇ．Ｊ．；Ｈｅｃｋｅｌ，Ａ．；Ｃｏｌｂａｔｚｋｙ，Ｆ．；Ｈａｎｄｓｃｈｕｈ，Ｓ．；Ｋｌｅｙ，Ｊ．；Ｌｅｈｍａｎｎ－Ｌｉｎｔｚ，Ｔ．；Ｌｏｔｚ，Ｒ．；Ｔｏｎｔｓｃｈ－Ｇｒｕｎｔ，Ｕ．；Ｗａｌｔｅｒ，Ｒ．；Ｈｉｌｂｅｒｇ，Ｆ．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅｓａｓｔｒｉｐｌｅａｎｇｉｏｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｈｉｇｈｌｙｓｐｅｃｉｆｉｃ６－ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅ（ＢＩＢＦ１１２０）．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，４４６６－４４８０．
（１１）Ｇｏｚｇｉｔ，Ｊ．Ｍ．；Ｗｏｎｇ，Ｍ．Ｊ．；Ｍｏｒａｎ，Ｌ．；Ｗａｒｄｗｅｌｌ，Ｓ．；Ｍｏｈｅｍｍａｄ，Ｑ．Ｋ．；Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ，Ｎ．Ｉ．；Ｓｈａｋｅｓｐｅａｒｅ，Ｗ．Ｃ．；Ｗａｎｇ，Ｆ．；Ｃｌａｃｋｓｏｎ，Ｔ．；Ｒｉｖｅｒａ，Ｖ．Ｍ．Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ（ＡＰ２４５３４），ａｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄｐａｎ－ＦＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｗｉｔｈａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅＦＧＦＲ－ａｍｐｌｉｆｉｅｄｏｒｍｕｔａｔｅｄｃａｎｃｅｒｍｏｄｅｌｓ．Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１２，１１，６９０－６９９．
（１２）Ｇａｖｉｎｅ，Ｐ．Ｒ．；Ｍｏｏｎｅｙ，Ｌ．；Ｋｉｌｇｏｕｒ，Ｅ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．Ｐ．；Ａｌ－Ｋａｄｈｉｍｉ，Ｋ．；Ｂｅｃｋ，Ｓ．；Ｒｏｏｎｅｙ，Ｃ．；Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｔ．；Ｂａｋｅｒ，Ｄ．；Ｍｅｌｌｏｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｂｒｏｏｋｓ，Ａ．Ｎ．；Ｋｌｉｎｏｗｓｋａ，Ｔ．ＡＺＤ４５４７：ａｎｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ，ｐｏｔｅｎｔ，ａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｔｈｅｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｆａｍｉｌｙ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１２，７２，２０４５－２０５６．
（１３）Ｇｕａｇｎａｎｏ，Ｖ．；Ｆｕｒｅｔ，Ｐ．；Ｓｐａｎｋａ，Ｃ．；Ｂｏｒｄａｓ，Ｖ．；ＬｅＤｏｕｇｅｔ，Ｍ．；Ｓｔａｍｍ，Ｃ．；Ｂｒｕｅｇｇｅｎ，Ｊ．；Ｊｅｎｓｅｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｓｃｈｎｅｌｌ，Ｃ．；Ｓｃｈｍｉｄ，Ｈ．；Ｗａｒｔｍａｎｎ，Ｍ．；Ｂｅｒｇｈａｕｓｅｎ，Ｊ．；Ｄｒｕｅｃｋｅｓ，Ｐ．；Ｚｉｍｍｅｒｌｉｎ，Ａ．；Ｂｕｓｓｉｅｒｅ，Ｄ．；Ｍｕｒｒａｙ，Ｊ．；ＧｒａｕｓＰｏｒｔａ，Ｄ．ＧｒａｕｓＰｏｒｔａ，Ｄ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆ３－（２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－ｐｈｅｎｙｌ）－１－｛６－［４－（４－ｅｔｈｙｌ－ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ］－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ｝－１－ｍｅｔｈｙｌ－ｕｒｅａ（ＮＶＰ－ＢＧＪ３９８），ａｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｔｈｅｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｆａｍｉｌｙｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，７０６６－７０８３．
（１４）Ｚｈａｏ，Ｇ．；Ｌｉ，Ｗ．Ｙ．；Ｃｈｅｎ，Ｄ．；Ｈｅｎｒｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｌｉ，Ｈ．Ｙ．；Ｃｈｅｎ，Ｚ．；Ｚｉａ－Ｅｂｒａｈｉｍｉ，Ｍ．；Ｂｌｏｅｍ，Ｌ．；Ｚｈａｉ，Ｙ．；Ｈｕｓｓ，Ｋ．；Ｐｅｎｇ，Ｓ．Ｂ．；ＭｃＣａｎｎ，Ｄ．Ｊ．Ａｎｏｖｅｌ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｈａｔｓｈｏｗｓａｐｏｔｅｎｔｂｒｏａｄｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｓｅｖｅｒａｌｔｕｍｏｒｘｅｎｏｇｒａｆｔｍｏｄｅｌｓ．Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１１，１０，２２００－２２１０．
（１５）Ｐｅｒｅｒａ，Ｔ．Ｐ．Ｓ．；Ｊｏｖｃｈｅｖａ，Ｅ．；Ｍｅｖｅｌｌｅｃ，Ｌ．；Ｖｉａｌａｒｄ，Ｊ．；ＤｅＬａｎｇｅ，Ｄ．；Ｖｅｒｈｕｌｓｔ，Ｔ．；Ｐａｕｌｕｓｓｅｎ，Ｃ．；ＶａｎＤｅＶｅｎ，Ｋ．；Ｋｉｎｇ，Ｐ．；Ｆｒｅｙｎｅ，Ｅ．；Ｒｅｅｓ，Ｄ．Ｃ．；Ｓｑｕｉｒｅｓ，Ｍ．；Ｓａｘｔｙ，Ｇ．；Ｐａｇｅ，Ｍ．；Ｍｕｒｒａｙ，Ｃ．Ｗ．；Ｇｉｌｉｓｓｅｎ，Ｒ．；Ｗａｒｄ，Ｇ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｎ．Ｔ．；Ｎｅｗｅｌｌ，Ｄ．Ｒ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｎ．；Ｘｉｅ，Ｌ．；Ｙａｎｇ，Ｊ．；Ｐｌａｔｅｒｏ，Ｓ．Ｊ．；Ｋａｒｋｅｒａ，Ｊ．Ｄ．；Ｍｏｙ，Ｃ．；Ａｎｇｉｂａｕｄ，Ｐ．；Ｌａｑｕｅｒｒｅ，Ｓ．；Ｌｏｒｅｎｚｉ，Ｍ．Ｖ．ＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＪＮＪ－４２７５６４９３（ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ），ａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅＦＧＦＲｆａｍｉｌｙｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１７，１６，１０１０－１０２０．
（１６）Ｚｈｏｕ，Ｗ．；Ｈｕｒ，Ｗ．；ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ，Ｕ．；Ｄｕｔｔ，Ａ．；Ｘｉａｎ，Ｗ．；Ｆｉｃａｒｒｏ，Ｓ．Ｂ．；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．；Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｖ．；Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．；Ｍｅｙｅｒｓｏｎ，Ｍ．；Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ，Ｊ．；Ｇｒａｙ，Ｎ．Ｓ．Ａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｇｕｉｄｅｄａｐｐｒｏａｃｈｔｏｃｒｅａｔｉｎｇｃｏｖａｌｅｎｔＦＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１０，１７，２８５－２９５．
（１７）Ｔａｎ，Ｌ．；Ｗａｎｇ，Ｊ．；Ｔａｎｉｚａｋｉ，Ｊ．；Ｈｕａｎｇ，Ｚ．；Ａｒｅｆ，Ａ．Ｒ．；Ｒｕｓａｎ，Ｍ．；Ｚｈｕ，Ｓ．Ｊ．；Ｚｈａｎｇ，Ｙ．；Ｅｒｃａｎ，Ｄ．；Ｌｉａｏ，Ｒ．Ｇ．；Ｃａｐｅｌｌｅｔｔｉ，Ｍ．；Ｚｈｏｕ，Ｗ．；Ｈｕｒ，Ｗ．；Ｋｉｍ，Ｎ．；Ｓｉｍ，Ｔ．；Ｇａｕｄｅｔ，Ｓ．；Ｂａｒｂｉｅ，Ｄ．Ａ．；Ｙｅｈ，Ｊ．Ｒ．Ｊ．；Ｙｕｎ，Ｃ．Ｈ．；Ｈａｍｍｅｒｍａｎ，Ｐ．Ｓ．；Ｍｏｈａｍｍａｄｉ，Ｍ．；Ｊａｎｎｅ，Ｐ．Ａ．；Ｇｒａｙ，Ｎ．Ｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｏｖａｌｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔｈａｔｃａｎｏｖｅｒｃｏｍｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｆｉｒｓｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＦＧＦＲｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１４，１１１，Ｅ４８６９－Ｅ４８７７．
（１８）Ｂｒｏｗｎ，Ｗ．Ｓ．；Ｔａｎ，Ｌ．；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．；Ｇｒａｙ，Ｎ．Ｓ．；Ｗｅｎｄｔ，Ｍ．Ｋ．Ｃｏｖａｌｅｎｔｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｓｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１６，１５，２０９６－２１０６．
（１９）Ｂｒａｍｅｌｄ，Ｋ．Ａ．；Ｏｗｅｎｓ，Ｔ．Ｄ．；Ｖｅｒｎｅｒ，Ｅ．；Ｖｅｎｅｔｓａｎａｋｏｓ，Ｅ．；Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｊ．Ｍ．；Ｐｈａｎ，Ｖ．Ｔ．；Ｔａｍ，Ｄ．；Ｌｅｕｎｇ，Ｋ．；Ｓｈｕ，Ｊ．；ＬａＳｔａｎｔ，Ｊ．；Ｌｏｕｇｈｈｅａｄ，Ｄ．Ｇ．；Ｔｏｎ，Ｔ．；Ｋａｒｒ，Ｄ．Ｅ．；Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎ，Ｍ．Ｅ．；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｆｕｎｋ，Ｊ．Ｏ．ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｔｈｅｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｃｏｖａｌｅｎｔＦＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒ８－（３－（４－ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－６－（２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－２－（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｏ［２，３－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－７（８Ｈ）－ｏｎｅ（ＰＲＮ１３７１）ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，６５１６－６５２７．
（２０）Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｄａｉ，Ｙ．；Ｗｕ，Ｘ．；Ｌｉ，Ｆ．；Ｌｉｕ，Ｂ．；Ｌｉ，Ｃ．；Ｌｉｕ，Ｑ．；Ｚｈｏｕ，Ｙ．；Ｗａｎｇ，Ｂ．；Ｚｈｕ，Ｍ．；Ｃｕｉ，Ｒ．；Ｔａｎ，Ｘ．；Ｘｉｏｎｇ，Ｚ．；Ｌｉｕ，Ｊ．；Ｔａｎ，Ｍ．；Ｘｕ，Ｙ．；Ｇｅｎｇ，Ｍ．；Ｊｉａｎｇ，Ｈ．；Ｌｉｕ，Ｈ．；Ａｉ，Ｊ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｍ．ＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａＳｅｒｉｅｓｏｆＰｙｒａｚｏｌｏ［３，４‐ｄ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｎｅＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｓｔｈｅＮｏｖｅｌＣｏｖａｌｅｎｔＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｂｙｔｈｅＲａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９，６２，７４７３－７４８８．
（２１）Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｌｉ，Ｌ．；Ｆａｎ，Ｊ．；Ｄａｉ，Ｙ．；Ｊｉａｎｇ，Ａ．；Ｇｅｎｇ，Ｍ．；Ａｉ，Ｊ．；Ｄｕａｎ，Ｗ．ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＰｏｔｅｎｔＩｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＰａｎ－ＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ（ＦＧＦＲ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，９０８５－９１０４．
（２２）Ｌｉ，Ｘ．；Ｇｕｉｓｅ，Ｃ．Ｐ．；Ｔａｇｈｉｐｏｕｒａｎ，Ｒ．；Ｙｏｓａａｔｍａｄｊａ，Ｙ．；Ａｓｈｏｏｒｚａｄｅｈ，Ａ．；Ｐａｉｋ，Ｗ．；Ｓｑｕｉｒｅ，Ｃ．Ｊ．；Ｊｉａｎｇ，Ｓ．；Ｌｕｏ，Ｊ．；Ｘｕ，Ｙ．；Ｔｕ，Ｚ．；Ｌｕ，Ｘ．；Ｒｅｎ，Ｘ．；Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ａ．Ｖ．；Ｓｍａｉｌｌ，Ｊ．Ｂ．；Ｄｉｎｇ，Ｋ．２－Ｏｘｏ－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｏ［４，５－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓｎｅｗｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｐａｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＦＧＦＲ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３５，２０１７，５３１－５４３．
本発明は、解決しようとする課題／達成目的が、少なくとも先行技術の欠陥を克服し、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体とその調製方法、およびにそれらの抗がん調製における応用を提供することを含む。
上記の目的を達成するために、本発明は、以下の技術案を開示する。
本発明は式Ｉに示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉにおいて、Ａｒは、置換芳香族環基および置換芳香族複素環基のいずれか１つである。
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、－ＣＦ３、およびアルキル第三級アミン構造のいずれか１つである。
リンカーは、アルキル、アルコキシ、ヘテロ原子置換基、置換Ｎ複素環のいずれか１つである。
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、－ＣＦ３、およびアルキル第三級アミン構造のいずれか１つである。
リンカーは、アルキル、アルコキシ、ヘテロ原子置換基、置換Ｎ複素環のいずれか１つである。
好ましくは、前記ＲはＨ、ＣＦ３、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２又はＣＨ３である。
好ましくは、前記化合物は化合物１～４０の一種である。
本発明は、合成経路は
である上記技術案の方案前記化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法をさらに提供する。
好ましくは、式ａに示される構造を有する化合物および式ｂに示される構造を有する化合物は光延反応を反応させ、式ｃに示される構造を有する化合物を得り、前記光延反応の反応温度が室温で、反応時間が４時間であるステップ、
前記式ｃに示される構造を有する化合物および式ｄに示される構造を有する化合物は鈴木－宮浦クロスカップリング反応を反応させ、式ｅに示される構造を有する化合物を得り、前記鈴木－宮浦クロスカップリング反応の反応温度が８０℃であるステップ、
前記式ｅに示される構造を有する化合物及びトリフルオロ酢酸は脱保護反応を反応させ、式ｆに示される構造を有する化合物を得り、前記脱保護反応の温度は０℃であるステップ、
前記式ｆに示される構造を有する化合物はアシル化反応を反応させ、式Ｉに示される構造を有する化合物を得り、前記アシル化反応の温度が室温であるステップ、を含む。
前記式ｃに示される構造を有する化合物および式ｄに示される構造を有する化合物は鈴木－宮浦クロスカップリング反応を反応させ、式ｅに示される構造を有する化合物を得り、前記鈴木－宮浦クロスカップリング反応の反応温度が８０℃であるステップ、
前記式ｅに示される構造を有する化合物及びトリフルオロ酢酸は脱保護反応を反応させ、式ｆに示される構造を有する化合物を得り、前記脱保護反応の温度は０℃であるステップ、
前記式ｆに示される構造を有する化合物はアシル化反応を反応させ、式Ｉに示される構造を有する化合物を得り、前記アシル化反応の温度が室温であるステップ、を含む。
本発明は、前記技術案の化合物又はその薬学的に許容される塩の腫瘍細胞増殖阻害剤の調製における応用をさらに提供し、前記腫瘍細胞は異常なＦＧＦＲに関連する腫瘍細胞である。
好ましくは、前記腫瘍細胞はＮＣＩ－Ｈ１５８１、ＳＮＵ－１６を含む。
本発明は、前記記技術案の化合物又はその薬学的に許容される塩の腫瘍細胞中のＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達経路の遮断における応用をさらに提供し、前記腫瘍細胞は異常なＦＧＦＲに関連する腫瘍細胞である。
好ましくは、前記腫瘍細胞はＮＣＩ－Ｈ１５８１、ＳＮＵ－１６を含む。
本発明は、前記技術案の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬品組成物であり、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、前述の医薬品組成物の剤形は、任意の薬学的に許容される剤形である医薬品組成物をさらに提供する。
本発明は、前記技術案の化合物又はその薬学的に許容される塩又は前記技術案の前記医薬品組成物の癌を治療および／又は予防するための医薬品の調製における応用。
本発明は、前記技術案の化合物又はその薬学的に許容される塩又は前記技術案の前記医薬品組成物の癌を治療および／又は予防するための医薬品の調製における応用。
好ましくは、前記癌は異常なＦＧＦＲに関連する癌である。
本発明は、前記技術案の前記医薬品組成物の不可逆的な汎線維芽細胞成長因子受容体阻害剤の調製における応用をさらに提供する。
本発明は、経口又は腹腔内注射による患者への、前記技術案の前記化合物またはその薬学的に許容される塩を含む癌を治療するための医薬品を投与するステップを含むことを特徴とする癌の治療方法
好ましくは、前記癌を治療するための医薬品は化合物１０又は化合物３６を含む。
好ましくは、前記医薬品の投与量が５０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇであり、前記投与量は、化合物１０または化合物３６の量に基づくものである。
好ましくは、前記癌を治療するための医薬品は前記化合物１０を含有する場合、前記医薬品の投与方法は経口投与である。
好ましくは、前記癌を治療するための医薬品は前記化合物３６を含有する場合、前記医薬品の投与方法は腹腔内注射である。
本発明において、「薬学的に許容されるアジュバント」という用語は、医薬品有効成分と相溶する薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などを含む。薬学的に許容されるアジュバントを使用する医薬品の薬剤調製は、当業者に公知知識である。
本発明は、医薬品組成物と医薬的に許容されるアジュバント（例えば、当業者に周知の担体、賦形剤、希釈剤など）を組み合わせて、様々な製剤、好ましくは錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、懸濁液、顆粒剤、シロップ、乳濁液、ショッピングセンターおよびさまざまな徐放性剤形等の固体製剤および液体製剤を調製し、好ましくは経口投与の方式で投与される。
別段の定義がない限り、以下の実施例で使用される専門用語は、本発明が属する当技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。以下の実施例で使用される試験試薬は、特に明記しない限り、従来の生化学的試薬であり、実験方法は、特に明記しない限り、従来の方法である。
本発明は、実施例を参照して以下のように詳細に説明される。
実施例１：化合物１の調製。
具体的な調製方法は以下の通りである。
１）化合物（１－１）の調製：
３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２．０８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）と、１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを加え、次に、０℃で、アルゴン保護下で、ジイソプロピルアゾジホルメート（１．６０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、完了した後、ゆっくりと室温まで上げ、４時間反応を続け、反応溶液をスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１）により精製して、化合物１－１（黄色油状液体、６８５ｍｇ、６９％）を得た。
化合物１－１のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．８７（ｍ，６Ｈ），７．６４－７．４５（ｍ，９Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．１，１６３．０，１５６．２，１５５．９，１５４．６，１５４．５，１３３．４，１３３．４，１３３．３，１３３．３，１３２．４，１３２．３，１３２．２，１２８．８，１２８．７，１２８．７，１２８．６，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２７．８，１２７．４，１２０．９，１０７．１，７９．３，５２．９，５１．５，４９．７，２８．８，２８．４，２１．７，１４．２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ３２Ｈ３２ＢｒＮ６ＮａＯ２Ｐ＋：６６５．１４００，ｆｏｕｎｄ６６５．１４０２．
２）化合物（１－２）の調製
化合物１－１（５．０１ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸（１．５９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン：水（９ｍＬ、ｖ：ｖ＝３：１）の混合溶液に溶解した後、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７８ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）を加えて、システムをアルゴンで３回交換し、油浴下で８０℃に加熱し、一晩反応させて、反応が完了した後、飽和塩化ナトリウム（２７０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出して、有機相を乾燥および濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７０：１～３０：１）で精製して、化合物１－２（黄色油状液体、４．３ｇ、６０％）を得た。
化合物１－２のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７１（ｍ，６Ｈ），７．５６－７．４０（ｍ，１１Ｈ），６．７０－６．４１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，６Ｈ），３．２６－３．０７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．９，１６３．９，１６３．５，１６３．４，１６０．３，１５６．３，１５６．３，１５５．２，１５４．７，１４６．１，１３５．６，１３４．２，１３３．５，１３３．４，１３３．４，１３３．３，１３２．３，１３２．２，１３２．０，１３２．０，１３２．０，１２９２，１２８．６，１２８．６，１２８．５，１２８．５，１２８．４，１２８．４，１２８．２，１２８．２，１２７．８，１０７．９，１００．６，７９．３，７７．４，５５．３，４９．５，２８．９，２８．４，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ４０Ｈ４１Ｎ６ＮａＯ４Ｐ＋：７２３．２８１９，ｆｏｕｎｄ７２３．２８２２．
３）化合物（１－３）の調製
化合物１－２（４５０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくりと滴下した後、３０分後に反応は完了して、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でアルカリ調整し、有機相を濃縮及び乾固して、褐黄色油状中間体を得た。この中間体を０℃で５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ＴＥＡ（９８．２μＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、塩化アクリロイル（５２．２μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温で１時間続けて、ＴＬＣにより、反応の完了をモニタリングして、反応溶液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥および濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１～１０：１）により精製して、化合物１－３（黄色の油状液体、７８ｍｇ、７２％）を得た。
４）化合物１の調製：化合物１－３（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を酢酸：テトラヒドロフラン：水（３ｍＬ、３：１：２）の混合溶液に加えて、室温で１８時間反応して、ＴＬＣにより反応の完了をモニタリングして、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７～８（１５ｍＬ）にアルカリ調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を乾燥および濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１～７：１）で精製して、化合物５ａを得た（黄色固体、５７．８ｍｇ、７０％）。
化合物１のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．５７（ｍ，３Ｈ），４．７６－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．４９－３．２５（ｍ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．７，１６１．６，１５７．８，１５６．２，１５４．７，１４４．７，１３４．８，１２７．４，１２７．２，１２５．７，１０６．３，１０１．２，９８．４，５５．６，５３．５，５０．８，４９．４，３２．７，２９．１，２７．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２０Ｈ２２Ｎ６ＮａＯ３
＋：４１７．１６４６，ｆｏｕｎｄ４１７．１６４８．
実施例２：化合物２の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシメチルピロリジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物２のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６２－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．５，１６１．５，１５８．０，１５６．０，１５４．６，１４４．６，１３４．９，１２８．５，１２７．５，１０６．４，１０１．３，９８．３，５５．６，５０．０，４９．１，４５．７，４５．２，３９．９，３７．７４２９．６，２７．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２１Ｈ２４Ｎ６ＮａＯ３
＋：４３１．１８０２，ｆｏｕｎｄ４３１．１８０４．
実施例３：化合物３の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがＮ－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物３のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６７－６．５１（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４－５．６３（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．５，１５７．８，１５５．８，１５４．７，１５４．３，１４４．１，１３５．１，１３２．１，１３１．６，１０６．３，１０１．１，１００．０，９８．３，７９．６，５５．７，５５．６，５２．９，４５．５，２９．７，２８．４，２６．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２１Ｈ２４Ｎ６ＮａＯ３ ＋：４３１．１８０２，ｆｏｕｎｄ４３１．１８０５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６７－６．５１（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４－５．６３（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．５，１５７．８，１５５．８，１５４．７，１５４．３，１４４．１，１３５．１，１３２．１，１３１．６，１０６．３，１０１．１，１００．０，９８．３，７９．６，５５．７，５５．６，５２．９，４５．５，２９．７，２８．４，２６．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２１Ｈ２４Ｎ６ＮａＯ３ ＋：４３１．１８０２，ｆｏｕｎｄ４３１．１８０５．
実施例４：化合物４の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがＮ－Ｂｏｃ－４－ピペリジンメタノールで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物４のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５７－６．４９（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．４，１６１．５，１６１．５，１５７．９，１５６．０，１５４．７，１４４．３，１３４．９，１２７．９，１２７．９，１２７．４，１０６．４，１０１．１，９９．９，９８．２，５５．６，５１．９，４５．６，４１．８，３６．８，３０．５，２９．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２２Ｈ２６Ｎ６ＮａＯ３
＋：４４５．１９５９，ｆｏｕｎｄ４４５．１９６１．
実施例５：化合物５の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがＮ－Ｂｏｃ－４－ピペリジンエタノールで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物５のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，７Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．３，１６２．５，１５８．７，１５６．８，１５５．２，１４５．２，１３６．０，１２８．９，１２８．４，１０７．４，１０２．１，９９．３，５６．６，４７．３，４５．６，４３．２，３６．９，３４．６，３３．５，３２．９，３２．６，３０．７，３０．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２８Ｎ６ＮａＯ３ ＋：４５９．２１１５，ｆｏｕｎｄ４５９．２１１５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，７Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．３，１６２．５，１５８．７，１５６．８，１５５．２，１４５．２，１３６．０，１２８．９，１２８．４，１０７．４，１０２．１，９９．３，５６．６，４７．３，４５．６，４３．２，３６．９，３４．６，３３．５，３２．９，３２．６，３０．７，３０．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２８Ｎ６ＮａＯ３ ＋：４５９．２１１５，ｆｏｕｎｄ４５９．２１１５．
実施例６：化合物６の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシメチルピペリジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物６のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９－８．３３（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．４６（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝３２．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝２３．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝４４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．５８－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．５，１６１．６，１５７．９，１５５．９，１５４．７，１２７．８，１２７．４，１０６．３，１０１．３，９８．２，５５．６，４９．８，４９．７，４９．５，４６．５，４５．８，４２．７，３７．４，３６．４，２８．７，２５．２，２４．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２２Ｈ２６Ｎ６ＮａＯ３
＋：４４５．１９５９，ｆｏｕｎｄ４４５．１９６１．
実施例７：化合物７の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物７のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１６１．５，１５７．４，１５５．１，１５４．５，１４４．６，１３４．８，１２７．９，１２７．４，１０６．３，１０１．２，９８．２，９５．６，５６．７，５５．６，５２．６，５０．９，４５．６，４４．４，４１．８，３１．９，２９．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２２Ｈ２７Ｎ７ＮａＯ３
＋：４６０．２０６８，ｆｏｕｎｄ４６０．２０７２．
実施例８：化合物８の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－ＢＯＣ－４－（３－ヒドロキシプロパン）ピペラジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物８のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５８－６．５０（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１６０．３，１５４．４，１３３．４，１３３．３，１３２．２，１３２．１，１３２．０，１２９．０，１２８．６，１２８．６，１２８．４，１２８．１，１２７．３，１２７．３，１０７．９，１００．５，５５．４，５５．３，５３．１，５２．５，４５．２，２６．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２９Ｎ７ＮａＯ３
＋：４７４．２２２４，ｆｏｕｎｄ４７４．２２２６．
実施例９：化合物９の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－ＢＯＣ－４－（４－ヒドロキシブタン）ピペラジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物９のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０－８．３６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄｔ，Ｊ＝１６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１６９．４，１６６．０，１５２．２，１５１．７０，１４７．６，１４５．９，１３２．７，１２８．５，１２６．６，１０６．２，１０６．１，１０１．５，１０１．４，９６．５，５６．６，５４．７，５３．５，５１．１，４０．５，３９．１，３８．５，３５．２，２８．３，２２．７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ３１Ｎ７ＮａＯ３
＋：４８８．２３８１，ｆｏｕｎｄ４８８．２３８３．
実施例１０：化合物１０の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－ＢＯＣ－４－（５－ヒドロキシペンタン）ピペラジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物１０のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．５８－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１６１．６，１５７．７，１５５．９，１５４．３，１４４．０，１３５．１，１２７．７，１２７．５，１０６．４，１０１．１，１００．０，９８．３，５８．２，５５．６，５３．４，５２．７，４７．１，４５．７，４１．８，４０．５，２９．６，２９．３，２６．２，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ３３Ｎ７ＮａＯ３
＋：５０２．２５３７，ｆｏｕｎｄ５０２．２５３９．
実施例１１：化合物１１の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－ＢＯＣ－４－（６－ヒドロキシヘキサン）ピペラジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物１１のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６１－６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄｔ，Ｊ＝１６．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，６Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１６１．５，１５７．８，１５５．３，１５４．１，１４４．２，１３５．０，１３５．０，１２７．９，１２７．５，１２７．５，１０６．４，１０６．４，１０１．１，９８．２，５８．３，５５．６，５３．４，５２．７，４７．２，４５．７，４１．８，２９．７，２７．０，２６．６，２６．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ３
＋：５１６．２６９４，ｆｏｕｎｄ５１６．２６９６．
実施例１２：化合物１２の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－ＢＯＣ－４－（７－ヒドロキシヘプタン）ピペラジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物１２のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２－６．５０（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．５６（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．６，１６１．８，１５８．１，１５６．１，１５４．５，１４４．３１３５．５，１３５．５，１２８．１，１２７．８，１０６．７，１０１．４，１０１．４，９８．６，５８．７，５５．９，５３．７，５３．１，４７．５，４６．０，４２．２，３０．０，２９．９，２９．３，２７．６，２６．９，２６．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２７Ｈ３７Ｎ７ＮａＯ３ ＋：５３０．２８５０，ｆｏｕｎｄ５３０．２８５２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２－６．５０（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．５６（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．６，１６１．８，１５８．１，１５６．１，１５４．５，１４４．３１３５．５，１３５．５，１２８．１，１２７．８，１０６．７，１０１．４，１０１．４，９８．６，５８．７，５５．９，５３．７，５３．１，４７．５，４６．０，４２．２，３０．０，２９．９，２９．３，２７．６，２６．９，２６．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２７Ｈ３７Ｎ７ＮａＯ３ ＋：５３０．２８５０，ｆｏｕｎｄ５３０．２８５２．
実施例１３：化合物１３の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３，４－メチレンベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１３のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．８６－５．６５（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｔｄ，Ｊ＝１６．９，１５．０，９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．１４（ｍ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２，１５７．８，１５５．７，１５４．２，１４８．６，１４８．５，１４３．８，１２７．４，１２７．１，１２２．１，１０９．０，１０８．９，１０１．６，１０１．５，９８．２，５８．１，５３．３，５２．７，４６．９，４５．６，４１．７，２９．５，２６．１，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ２９Ｎ７ＮａＯ３
＋：４８６０．２２２４，ｆｏｕｎｄ４８６０．２２２６．
実施例１４：化合物１４の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがベンゾフラン－２－ボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１４のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１６３．８，１５７．６，１５６．０１５４．４，１４９．５，１３４．７，１２８．３，１２７．８，１２７．４，１２５．１，１２４．０，１２１．７，１１１．０，１０４．３，９７．９，５８．１，５３．３，５２．７，４７．３，４５．６，４１．７，２９．５，２６．１，２４．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ２９Ｎ７ＮａＯ２
＋：４８２．２２６９，ｆｏｕｎｄ４８２．２２７１．
実施例１５：化合物１５の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがｐ－メトキシボロンで、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１５のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１５７．７，１５５．９，１５５．９，１５４．４，１４３．６，１４０．４，１３３．９，１３２．５，１２９．６，１２７．８，１２６．７，１２５．９，１２４．７，６４．１，５８．２，５３．４，５２．７，４８．６，４７．１，２９．５，２６．０，２４．５，１５．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ３１Ｎ７ＮａＯ２
＋：４７２．２４２６，ｆｏｕｎｄ４７２．２４２８．
実施例１６：化合物１６の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４－アセチルアミノフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１６のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．７，４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１７０．６，１６５．９，１５８．４，１５５．４，１５３．８，１４４．４，１３９．１４，１３３．２，１２９．６，１２７．３，１２７．３，１２３．７，１２０．４，１２０．１，１００．０，９７．６，５７．６，５２．８，５２．３，４５．０，４１．３，２８．９，２５．３，２３．９，２２．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ３２Ｎ８ＮａＯ２
＋：４７２．２４２６，ｆｏｕｎｄ４７２．２４２８．
実施例１７：化合物１７の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４－トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１７のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．２，１５８．５，１５６．８，１５５．４，１５０．６，１４３．３，１３６．３，１３１．８，１２８．６，１２８．４，１２７．６，１２２．３，１２１．９，１２０．１，９９．２，５９．１，５４．３，５３．６，４８．１，４６．６，４２．８，３０．４，２７．１，２５．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ７ＮａＯ２
＋：５２６．２１４３，ｆｏｕｎｄ５２６．２１４５．
実施例１８：化合物１８の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが２－ナフタレンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１８のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１２．３Ｈｚ，６Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．９Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２８，１５７．６３，１５５．９７，１５４．５４，１４９．８８，１４２．４２，１３５．３７，１３５．３５，１３０．９１，１２７．７５，１２７．５０，１２７．２４，１２６．６８，１２１．６４，１２１．３８，１２１．００，１１８．７３，９８．３１，５８．１６，５３．４３，５２．７３，４７．１７，４５．７２，４１．８７，２９．５３，２６．２４，２４．５２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２７Ｈ３１Ｎ７ＮａＯ＋：４９２．２４８２，ｆｏｕｎｄ４９２．２４８４．
実施例１９：化合物１９の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４－メチルナフタレンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１９のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．４１（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１２．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２７，１５９．７２，１５７．７５，１５５．６７，１５４．２３，１４４．１６，１３４．４９，１３０．５２，１２７．９３，１２７．８８，１２７．４３，１２０．４０，１２０．１１，１１５．４６，１１４．３０，９８．５４，９８．３１，６３．６８，５８．１５，５３．３１，５２．６９，４７．０３，４１．７４，２９．７１，２９．５４，２６．１１，２４．５０，２４．０４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２８Ｈ３３Ｎ７ＮａＯ＋：５７０．１５８７，ｆｏｕｎｄ５７０．１５９０．
実施例２０：化合物２０の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４－ブロモナフタレンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２０のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４２（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１２．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．１６，１５７．６２，１５７．５５，１５５．８８，１５４．２６，１４９．４０，１３４．６０，１２８．２２，１２７．８０，１２７．７２，１２７．３２，１２５．０４，１２３．９１，１２１．６４，１２１．６０，１１０．９１，１０４．１７，９９．８７，９７．７７，５８．０１，５３．２１，５２．５９，４７．２０，４５．４７，４１．６３，２９．３４，２４．３１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２７Ｈ３０ＢｒＮ７ＮａＯ＋：５７０．１５８７，ｆｏｕｎｄ５７０．１５９０．
実施例２１：化合物２１の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが２，５－ジメトキシベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２１のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．４７－２．３２（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２８，１５８．４１，１５５．５５，１５４．４０，１５３．９０，１５０．４９，１４０．７９，１２７．８３，１２７．４７，１２３．１１，１１７．１０，１１６．１０，１１３．４３，１００．３７，５８．１７，５６．７６，５５．８５，５３．３５，５２．７２，４７．０６，４５．６６，４１．８０，２９．５５，２６．２１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ３３Ｎ７ＮａＯ３
＋：５０２．２５３７，ｆｏｕｎｄ５０２．２５３９．
実施例２２：化合物２２の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３，４－ジメトキシベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２２のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．６４－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝２２．３，１５．１Ｈｚ，６Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３４，１６５．２９，１５７．８２，１５５．９４，１５５．９１，１５５．８７，１５４．２２，１５４．０５，１５３．９９，１４４．１８，１３８．７５，１２８．５９，１２７．９２，１２７．４２，１０５．５３，９８．３３，６１．０３，５８．１８，５６．３３，５３．３９，５２．７０，４７．０６，２９．６１，２６．１９，２４．５３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ３３Ｎ７ＮａＯ３
＋：５０２．２５３７，ｆｏｕｎｄ５０２．２５３９．
実施例２３：化合物２３の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３，４，５－トリメトキシベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２３のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，６Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２，１５８．０，１５５．８，１５４．２，１５３．９，１４４．１，１３８．８，１２８．６，１２８．６，１２８．４，１２７．７，１２７．５，１０５．６，９８．３，６１．０，５８．２，５６．３，５３．４，５２．７，４７．０，４５．７，４１．９，２９．７，２９．６，２６．３，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ４
＋：５３２．２６４３，ｆｏｕｎｄ５３６．２６４５．
実施例２４：化合物２４の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３－トリフルオロメチルフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２４のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．５９（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１５７．７，１５５．８，１５４．５，１４９．８，１４２．５，１３５．３，１３０．９，１２７．７，１２７．５，１２６．７，１２１．４，１２１．０，９８．３，５８．１，５３．４，５２．７，４７．２，４５．７，４１．９，２９．７，２９．５，２６．２，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ７ＮａＯ＋：５１０．２２０５，ｆｏｕｎｄ５１０．２２０７．
実施例２５：化合物２５の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３－イソプロポキシフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２５のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１６６．０，１５８．６，１５８．５，１５５．４，１５３．７，１４４．７，１３４．０，１３０．２，１２７．３，１２７．３，１２０．１，１１６．４，１１５．５，１００．０，９７．６，６９．９，５７．６，５２．８，５２．３，４６．４，４５．０，４１．３，２８．９，２５．２，２３．９，２１．０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ２
＋：５００．２７４４，ｆｏｕｎｄ５００．２７４７．
実施例２６：化合物２６の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３－ベンジルオキシフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２６のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２７（ｍ，８Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４９．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ，６Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１５９．４，１５７．７，１５５．４，１５４．２，１４４．１，１３６．６，１３４．５，１３３．３，１３０．６，１２８．７，１２８．１，１２７．７，１２７．５，１２７．４，１２０．９，１１６．０，１１４．５，９８．２，７０．０，５８．１，５３．３，５２．７，４７．１，４５．７，４１．８，２９．５，２６．２，２４．５，２１．２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ３０Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ２
＋：５４８．２７４４，ｆｏｕｎｄ５４８．２７４７．
実施例２７：化合物２７の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが２－クロロ－５－メトキシベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２７のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｑ，Ｊ＝１９．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．２２（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝６．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．２８（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１５８．６，１５７．７，１５５．９，１５３．８，１４１．１，１３２．６，１３１．１，１２７．７，１２７．５，１２４．７，１１６．９，９９．９，７０．５，５８．２，５５．７，５３．４，５２．７，４７．１，４５．７，４１．９，２９．５，２６．２，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ３０ＣｌＮ７ＮａＯ２
＋：５０６．２０４２，ｆｏｕｎｄ５０６．２０４４．
実施例２８：化合物２８の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがｐ－フルオロフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２８のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２１，１５８．５４，１５７．６８，１５５．６１，１５３．６８，１４１．１１，１３２．５０，１３１．０４，１２７．６６，１２７．４４，１２４．６８，１１６．８４，９９．８０，５８．０７，５５．６５，５３．２６，５２．６３，４７．０７，４５．５９，４１．７４，２９．４０，２６．０９，２４．４０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２８ＦＮ７ＮａＯ＋：４６０．２２３２，ｆｏｕｎｄ４６０．２２３０．
実施例２９：化合物２９の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２９のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３０，１６２．９４，１６１．５５，１５７．７３，１５７．２６，１５６．５４，１５４．１０，１１９．８５，１１７．２５，１００．４１，１００．２９，９９．９９，６１．４９，５７．９７，５３．２０，５２．５３，４７．２８，２９．６９，２９．６５，２９．４０，２９．２６，２４．７２，２４．２４．．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２８ＦＮ７ＮａＯ２＋：４７６．２１８１，ｆｏｕｎｄ４７６．２１８０．
実施例３０：化合物３０の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが６－メトキシナフタレン－２－ボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物３０のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝６６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１４．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２７，１５８．５０，１５７．９３，１５５．５４，１５４．３１，１４４．４７，１３４．６６，１２９．７３，１２８．９２，１２８．２３，１２８．１２，１２７．８１，１２７．５４，１２７．４３，１２６．２８，１１９．９４，１０５．７９，９８．４９，５８．１３，５５．４２，５３．２７，５２．７０，４７．０５，４５．５５，４１．７１，２９．５７，２６．０８，２４．５１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２８Ｈ３３Ｎ７ＮａＯ２
＋：５２２．２５８８，ｆｏｕｎｄ５２２．２５８７．
実施例３１：化合物３１の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがｐ－ニトロフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物３１のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５－８．３６（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．６３（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１５７．６，１５５．９，１５４．７，１４８．０，１４１．７，１３９．６，１２９．２，１２７．８，１２７．５，１２４．６，９８．４，７７．２，５８．１，５３．４，５２．７，４７．４，４５．７，４１．８，２９．７，２９．５，２６．２，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２８Ｎ８ＮａＯ３
＋：４８７．２１７７，ｆｏｕｎｄ４８７．２１７９．
実施例３２：化合物３２の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３－フルオロ－５－メトキシベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物３１のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．６３（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，６Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３１，１６４．８５，１６４．７２，１６２．３５，１６２．２３，１５７．５１，１５５．７８，１５４．５０，１２７．７８，１２７．４８，１１１．５９，１１１．３３，１０４．５３，１０４．２８，９８．１５，５８．１３，５３．３８，５２．６９，４７．２３，４５．６６，４１．８２，２９．４９，２６．１７，２４．５１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ３０ＦＮ７ＮａＯ２
＋：４９０．２３３７，ｆｏｕｎｄ４９０．２３３５．
実施例３３：化合物３３の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３，５－ジフルオロフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物３３のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｍ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，１５．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２８，１６２．８１，１６１．７７，１６１．６５，１５７．５８，１５５．９６，１５４．４１，１２７．７４，１２７．４９，１１０．０７，１１０．０４，１０７．７９，１０７．５７，１０２．３８，１０２．１３，９８．２５，５８．１５，５５．８１，５３．３５，５２．７４，４７．１２，２９．５１，２４．５０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ７ＮａＯ＋：４７８．２１３７，ｆｏｕｎｄ４７８．２１３９．
実施例３４：化合物３４の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物３４のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．６１－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ，６Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，１２．９Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１５７．５，１５６．０，１５４．８，１４０．９，１３５．５，１３３．２，１３２．９，１３２．６，１２８．５，１２７．８，１２７．５，１２４．４，１２２．５，１２１．７，９８．４，５８．１，５３．４，５２．７，４７．３５４５．７，４１．８，２９．５，２６．２，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ２７Ｆ６Ｎ７ＮａＯ＋：５７８．２０７３，ｆｏｕｎｄ５７８．２０７５．
実施例３５：化合物３５の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物３５のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．０，１６１．５，１５７．８，１５５．６，１５４．１，１４４．２，１３５．０，１２９．５，１２７．８，１２７．７，１０６．４，１０１．０，９８．２，５８．０，５５．６，５３．３，５２．５，４７．０，４６．０，４２．２，２９．７，２９．５，２６．２，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ７ＮａＯ＋：５２８．２１０５，ｆｏｕｎｄ５２８．２１０７．
実施例３６：化合物３６の調製
具体的な調製方法は、化合物１０の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４，４，４－トリフルオロブテン酸で、化合物（１－３）の調製方法における塩化アクリロイルを等モルで代替する点に違いがある。化合物３６のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７３－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．３，１６１．８，１５８．１，１５５．８，１５４．３，１４４．４，１３５．３，１２９．７，１２９．４，１２８．０，１２７．９，１２１．４，１０６．６，１０１．３，９８．５，５８．３，５５．８，５３．５，５２．７，４７．３，４６．２，４２．５，２９．９，２９．８，２６．４，２４．７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ７ＮａＯ３
＋：５７０．２４１１，ｆｏｕｎｄ５７０．２４１３．
実施例３７：化合物３７の調製
具体的な調製方法は、化合物３４の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４，４，４－トリフルオロブテン酸で、化合物（１－３）の調製方法における塩化アクリロイルを等モルで代替する点に違いがある。化合物３７のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．１，１６２．１，１６１．６，１５７．４，１５５．９，１５４．７，１４１．３，１３６．６，１２７．７，１２１．０，１１８．９，１１８．７，１１３．４，１１３．２，９８．２，５８．０，５３．３，５２．５，４７．２，４５．９，４２．２，２９．７，２９．５，２６．１，２４．５，１４．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ２６Ｆ９Ｎ７ＮａＯ＋：６４６．１９４７，ｆｏｕｎｄ６４６．１９４７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．１，１６２．１，１６１．６，１５７．４，１５５．９，１５４．７，１４１．３，１３６．６，１２７．７，１２１．０，１１８．９，１１８．７，１１３．４，１１３．２，９８．２，５８．０，５３．３，５２．５，４７．２，４５．９，４２．２，２９．７，２９．５，２６．１，２４．５，１４．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ２６Ｆ９Ｎ７ＮａＯ＋：６４６．１９４７，ｆｏｕｎｄ６４６．１９４７．
実施例３８：化合物３８の調製
具体的な調製方法は、化合物３５の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４，４，４－トリフルオロブテン酸で、化合物（１－３）の調製方法における塩化アクリロイルを等モルで代替する点に違いがある。化合物３８のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．４８－１．２７（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．０，１５５．２，１５４．６，１４２．９，１３３．２，１３２．１，１３２．１，１２９．４，１２９．０，１２８．６，１２８．５，１２７．９，１２１．３，１２０．８，１１１．６，１０５．６，５８．１，５３．３，５２．６，４６．９，４６．０，４２．３，２９．５，２６．３，２４．５，２２．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ２６Ｆ９Ｎ７ＮａＯ＋：６４６．１９４７，ｆｏｕｎｄ６４６．１９４７．
実施例３９：化合物３９の調製
具体的な調製方法は、化合物１０の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがトランス－４－ジメチルアミノクロトン酸で、化合物（１－３）の調製方法における塩化アクリロイルを等モルで代替する点に違いがある。化合物３９のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．５，１６１．５，１５７．７，１５５．９，１４４．０，１３５．１，１０６．４，１０１．０，１００．０９８．３，５８．１，５５．６，５３．１，５２．４，５２．３，４９．４，４７．１，４５．８，４３．４，４３．３，４３．２，３７．４，２９．６，２６．９，２６．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ３１Ｎ７ＮａＯ３
＋：５００．２８３１，ｆｏｕｎｄ５００．２８３３．
実施例４０：化合物４０の調製
具体的な調製方法は、化合物１０の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがクロトン酸で、化合物（１－３）の調製方法における塩化アクリロイルを等モルで代替する点に違いがある。化合物４０のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７３（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．５，１６１．５，１５８．０，１５５．７，１５４．１，１４４．１，１４１．５，１３５．１，１２１．４，１１９．９，１０６．４，１０１．１，９８．２，６０．４，５８．２，５５．５，５３．５，５３．４，５２．８，４７．０，４５．５，４１．８，２９．６，２６．２，２４．５，１８．２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ３
＋：５１６．２６９４，ｆｏｕｎｄ５１６．２６９６．
実施例４１酵素活性の測定
本発明はホモゲノウ時間分解蛍光（ＨＩＲＦ）技術を採用して、ＦＧＦＲ１、２、３および４の４つのサブタイプに対する化合物の阻害効果を評価した。まず、ＦＧＦＲ１、２、３および４の原核生物発現ベクターを構築し、正しいのを同定した後、Ｅ．ｃｏｌｉシステムを用いてＦＧＦＲタンパク質を大量に発現・精製し、タンパク質濃度を測定し、割りあてて保存た。酵素活性を測定する前に、ｃｉｓｂｉｏ ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡ（６２ＴＫ０ＰＥＢ）を使用して、酵素活性システムに必要なさまざまな成分を必要な作業濃度（酵素活性バッファーで希釈し）に希釈する。３８４ウェルプレート（６６ＰＬ３８４０２５）を準備し、１ウェルあたりに５μＬのタンパク質溶液、１μＬの化合物、２μＬの基質、最後に２μＬのＡＴＰを加えて反応を開始させる。濃度ごとに３つの並行実験を設定し、ブランクコントロールグループを１μＬの化合物を１μＬＤＭＳＯに置き換え、ポジティブコントロールグループをポジティブドラッグＡＺＤ４５４７に置き換え、その他の条件は変更しない。３８４ウェルプレートを密封し、室温で約１時間インキュベートした。インキュベーションした後、５μＬのランタニド元素標識抗体（ドナー）と５μＬのストレプトアビジン標識ＸＬ６６５（アクセプター）を各ウェルに加えて反応を停止させ、暗所で、室温で１時間インキュベートを続けた。最後に、ＴＥＣＡＮ ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００ＰＲＯ多機能モレキュラーデバイスを使用して、蛍光信号を検出し、抑制率を計算し、ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７．０にてフィットさせた。
結果は、化合物１～４０によりＦＧＦＲ１／２／３／４のタンパク質活性が違うレベルで阻害されたことを示した。
［表１－１］
表１．酵素活性結果に基づく構造活性関係研究
表１．酵素活性結果に基づく構造活性関係研究
［表１－２］
［表１－３］
実施例４２細胞増殖試験
本発明は、化合物１０および３６を選択し、ＭＴＴ比色法を使用して、様々な腫瘍細胞に対する化合物１０および３６の増殖阻害効果を評価した。対数増殖期の腫瘍細胞をトリプシン処理して採取し、１ｍＬの新鮮な培地に再懸濁し、少量を取り希釈し、血球計算プレートで細胞数をカウントした。細胞成長速度に応じて、腫瘍細胞を９６ウェルプレートに３０００～５０００個／ウェルの密度で播種し、細胞培養インキュベーターに２４時間入れた。次に、腫瘍細胞を化合物１０および３６で処理し、８つの濃度を設定し、各濃度に３つの複製ウェルを設定し、細胞を９６時間インキュベートした。インキュベーション後、１０μＬのＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに加え、よく叩いて混合し、細胞培養インキュベーターで３～４時間培養を続けた。インキュベーション後、プレートの液体を慎重的に完全に吸引し、各ウェルに１００μＬのＤＭＳＯ溶液を加え、マイクロプレートリーダープログラムを設定し、それぞれ４９０ｎｍと５７０ｎｍでの吸収値を測定し、公式に従って各濃度の増殖阻害率を計算し、最後にデータ処理にＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ７ソフトウェアを使用してＩＣ５０を計算した。
本発明は、化合物１０および３６を選択し、ＭＴＴ比色法を使用して、様々な腫瘍細胞に対する化合物１０および３６の増殖阻害効果を評価した。対数増殖期の腫瘍細胞をトリプシン処理して採取し、１ｍＬの新鮮な培地に再懸濁し、少量を取り希釈し、血球計算プレートで細胞数をカウントした。細胞成長速度に応じて、腫瘍細胞を９６ウェルプレートに３０００～５０００個／ウェルの密度で播種し、細胞培養インキュベーターに２４時間入れた。次に、腫瘍細胞を化合物１０および３６で処理し、８つの濃度を設定し、各濃度に３つの複製ウェルを設定し、細胞を９６時間インキュベートした。インキュベーション後、１０μＬのＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに加え、よく叩いて混合し、細胞培養インキュベーターで３～４時間培養を続けた。インキュベーション後、プレートの液体を慎重的に完全に吸引し、各ウェルに１００μＬのＤＭＳＯ溶液を加え、マイクロプレートリーダープログラムを設定し、それぞれ４９０ｎｍと５７０ｎｍでの吸収値を測定し、公式に従って各濃度の増殖阻害率を計算し、最後にデータ処理にＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ７ソフトウェアを使用してＩＣ５０を計算した。
結果（表１）は、化合物１０および３６がヒト肺扁平上皮癌ＮＣＩ－Ｈ１５８１（ＦＧＦＲ１増幅）およびヒト胃癌細胞ＳＮＵ－１６（ＦＧＦＲ２増幅）の増殖を有意に阻害し、ヒト肝細胞腫細胞ＳＫ－ｈｅｐ－１（ＦＧＧＲ４増幅）ある程度の増殖阻害効果を有したことを示した。それに対して、ＦＧＦＲの発現が正常である腫瘍細胞に明らかな阻害効果を有せず、化合物１０および３６が強い選択性を有することは示されている。
［表２］
実施例４３化合物１０および３６のＦＧＦ／ＦＧＦＲおよびその下流のシグナル伝達経路への阻害
ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達に対する化合物１０および３６の効果をさらに説明するために、ＦＧＦＲおよび下流のシグナル伝達タンパク質のリン酸化に対するそれらの影響を、ウエスタンブロッティング実験によって検証した。対数増殖期のヒト肺扁平上皮癌ＮＣＩ－Ｈ１５８１およびヒト胃癌細胞ＳＮＵ－１６をトリプシン処理して採取し、１ｍＬの新鮮培地に再懸濁し、少量を取り希釈し、血球計算プレートで細胞数をカウントした。３×１０５／ウェルの密度で、対応する量の腫瘍細胞懸濁液を取り、６ウェルプレートに接種し、細胞培養インキュベーターに２４時間入れた。細胞が完全に壁に付着した後、古い培地を吸引し、異なる濃度の化合物10および36を含む新鮮な培地を添加し、細胞をセルインキュベーター内で12時間インキュベートした。インキュベーション後、上澄みを吸引し、予冷した１×ＴＢＳＴ溶液で３回洗浄し、残留液を完全に除去し、１ウェルあたり、６０μＬＲＩＰＡ溶解バッファーを加え、セルスクレーパーで細胞を軽くこすり取り、溶解バッファーを１．５ｍＬＥＰチューブに移して、１０分間の氷浴、１４０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離し、上澄みを新しい１．５ｍＬＥＰチューブにピペッティングし、タンパク質含有量測定のために少量をピペッティングで取り、余分に相応容量の５×ローディングバッファーを加え、ボルテックスして混合し、１００°Ｃで金属浴１０分間した。測定されたタンパク質含有量に従って、対応するローディン量は、ウェルあたり３０μｇのタンパク質のローディン量で、計算された。８％ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル電気泳動を使用してタンパク質を分離し、分離したタンパク質をＰＤＶＦメンブレンに転写し、ポンソーレッド（Ｐｏｎｃｅａｕ）で染色し、標的タンパク質の分子量に従ってタンパク質を含むＰＤＶＦメンブレンを切断し、ポンソーレッドを１×ＴＢＳＴで洗浄し、および５％スキムミルクパウダーを使用して３０分間ブロックした。１×ＴＢＳＴ溶液で３回洗浄し、標的タンパク質バンドを含むＰＤＶＦメンブレンをインキュベーションボックスに入れ、対応する一次抗体インキュベーション溶液を加え、４℃で一晩インキュベートした。一次抗体のインキュベーション後、１×ＴＢＳＴ溶液で３回洗浄し、対応する二次抗体のインキュベーション溶液を加え、室温で１．５時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を１×ＴＢＳＴ溶液で３回洗浄し、高感度ＨＲＰ化学発光キットで発色させた。
図１および２に示すように、化合物１０および３６は、ＮＣＩ－Ｈ１５８１細胞のＦＧＦＲ１およびＳＮＵ－１６細胞のＦＧＦＲ２のリン酸化を有意に阻害しただけでなく、下流のＰＬＣγ、ＡＫＴおよびＥＲＫの活性化も用量依存的に阻害した。まとめて、化合物１０および３６は、ｉｎｖｉｔｒｏでＦＧＦ／ＦＧＦＲおよび下流のシグナル伝達経路を強力に阻害できる。
実施例４４化合物１０および３６のマウスの腫瘍増殖への有意の阻害
インビボでの化合物１０および３６の抗腫瘍効果を評価するために、高いＦＧＦＲ１発現を有するヒト肺扁平上皮癌細胞ＮＣＩ－Ｈ１５８１を用いて、マウス皮下異種移植腫瘍モデルを確立した。対数増殖期の細胞をトリプシン処理し回収し、１×ＴＢＳＴで３回洗浄し、細胞ペレットを再懸濁（１６４０培地：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝ １：１）で１×１０８／ｍＬに希釈した。細胞を５×１０６細胞／匹で５～６週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃＮｕｄｅマウスの下前肢腋窩に接種した。腫瘍体積が５０～１００ｍｍ３に増加したとき、マウスをランダムに３つのグループ（コントロールグループ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ）に分け、各グループに６匹のマウス、化合物１０を毎日経口投与し、化合物３６を毎日腹腔内注射した。投与後、腫瘍体積とマウスの体重を測定した。投与２６日後、マウスを処理し、解剖により腫瘍組織を取った後、使用するためにホルマリン溶液で固定した。
図３と図４に示す結果は、化合物１０と３６がマウス体内でのＮＣＩ－Ｈ１５８１細胞の増殖を投与量依存的に阻害し、高投与量群の阻害率が７２％に達し、腫瘍組織におけるＦＧＦＲ１のリン酸化の活性化を阻害することを示しており、有意な体重減少が発生していない。これは、化合物１０および３６がすべての投与量でインビボで十分に許容されたことを示している。
結論として、本発明は、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの新規誘導体である化合物１０および３６を発見し、最適化させ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３に対する強力かつ選択的な阻害剤として、標的タンパク質の不可逆的結合に対して特徴付けられるものである。リード化合物は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲとその下流のシグナル伝達経路を低濃度で阻害しただけでなく、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏの両方でＮＣＩ－Ｈ１５８１癌細胞系に対して著しい抗増殖効果を示た。さらに、化合物１０および３６は毒性が低く、ＰＫ特性が良好であり、現在、潜在的な医薬品候補として特定されている。
上記の説明は、本発明の好ましい実施形態にすぎず、本発明を限定することを意図するものではない。本発明の精神および原則の範囲内で行われる修正、同等の置換、改良などは、本発明の保護の範囲内に含まれる。
本出願は、２０２０年１２月１６日に中国特許庁へ出願された、出願番号ＣＮ２０２０１１４８３６１４．１、発明名称「化合物とその調製方法及びそれらの抗がん剤の調製における応用」の中国特許出願の優先権を主張し、その内容全体は参照により本出願に組み込まれる。
本発明は、製薬技術分野、特に２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体、その調製方法、およびそれらの抗癌剤の調製における応用に関する。
線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーであり、受容体型タンパク質チロシンキナーゼに属しており、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及びＦＧＦＲ４の４つの高度に保存された膜貫通型チロシンキナーゼを含む。ＦＧＦＲのシグナル伝達経路は、リガンド－受容体結合がＦＧＦＲの二量体化を誘導し、下流のシグナル伝達経路（Ｒａｓ－ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ、ＳＴＡＴ、ＰＬＣγなど）のカスケード活性化を引き起こすことである。ＦＧＦＲは、細胞の増殖や分化などのさまざまな細胞機能や、発育、血管新生、ホメオスタシス、創傷修復などの生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。研究調査（非特許文献１－３）によると、癌患者の７．１％が異常なＦＧＦＲを持っている。たとえば、扁平上皮ＮＳＣＬＣの患者において、ＦＧＦＲ１増幅の割合が最も高かった２０％であり、乳がんが１０％、卵巣がんが５％、膀胱がんが３％である。現在、ＦＧＦＲ２変異は胃がん（１０％）、子宮内膜がん（１２％）、扁平上皮ＮＳＣＬＣ（５％）、トリプルネガティブ乳がん（４％）で確認されており、ＦＧＦＲ３変異は膀胱がん（５０－ ６０％）と骨髄腫（１５－２０％）はよく知られている。異常なＦＧＦ１９／ＦＧＦＲ４シグナル伝達経路は、肝細胞癌（ＨＣＣ）と密接に関連している。したがって、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達経路を遮断するための新規ＦＧＦＲ選択的阻害剤の開発は、ＦＧＦＲ関連癌の有望な治療戦略を提出する（非特許文献４－５）。
研究者らは、ＦＧＦＲ関連の癌を治療するための新規抗癌剤としてＦＧＦＲ阻害剤の開発を鋭意努力した。まず、いくつかのマルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩｓ）が、異常なＦＧＦＲを伴う関連する癌を治療するために最初に採用された（非特許文献６）、例えば、ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ（ＴＫＩ－２５８）、ｌｕｃｉｔａｎｉｂ（Ｅ－３８１０）（非特許文献７）、ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ（ＢＩＢＦ－１１２０）（非特許文献８）及びｐｏｎａｔｉｎｉｂ（ＡＰ－２４５３４）（非特許文献９）である。これらの以前に開発されたＦＧＦＲ阻害剤は非選択的であった（非特許文献１０）。その後、さまざまな足場を持ついくつかの選択的ＦＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が開発された。一部のチロシンキナーゼ阻害剤は現在、臨床研究のさまざまな段階にあり、ＡＺＤ－４５４７（フェーズＩＩＩ）（非特許文献１１）、ＢＧＪ－３９８（フェーズＩＩ）（非特許文献１２）、ＬＹ－２８７４４５５（フェーズＩＩ）（非特許文献１３）、およびＪＮＪ－４２７５６４９３（フェーズＩＩ）（非特許文献１４）、これらの選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、活性型のＦＧＦＲに結合するＡＴＰ競合阻害剤です。さらに、多くの医薬品化学研究所が開発されたＦＧＦＲ阻害剤を報告した（非特許文献非特許文献１５－２１）。
（１）Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．；Ｇｒｏｓｅ，Ｒ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ：ｆｒｏｍｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｔｏｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２０１０，１０，１１６－１２９．
（２）Ｃａｒｔｅｒ，Ｅ．Ｐ．；Ｆｅａｒｏｎ，Ａ．Ｅ．；Ｇｒｏｓｅ，Ｒ．Ｐ．Ｃａｒｅｌｅｓｓｔａｌｋｃｏｓｔｓｌｉｖｅｓ：ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇａｎｄｔｈｅｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｐａｔｈｗａｙｍａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ．２０１５，２５，２２１－２３３．
（３）Ｔｏｕａｔ，Ｍ．；Ｉｌｅａｎａ，Ｅ．；Ｐｏｓｔｅｌ－Ｖｉｎａｙ，Ｓ．；Ａｎｄｒｅ，Ｆ．；Ｓｏｒｉａ，Ｊ．Ｃ．ＴａｒｇｅｔｉｎｇＦＧＦＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１５，２１，２６８４－２６９４．
（４）Ｄｉｅｃｉ，Ｍ．Ｖ．；Ａｒｎｅｄｏｓ，Ｍ．；Ａｎｄｒｅ，Ｆ．；Ｓｏｒｉａ，Ｊ．Ｃ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓａｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｆｒｏｍａｂｉｏｌｏｇｉｃｒａｔｉｏｎａｌｅｔｏｍｅｄｉｃａｌｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ２０１３，３，２６４－２７９．
（６）Ｈａｇｅｌ，Ｍ．；Ｍｉｄｕｔｕｒｕ，Ｃ．；Ｓｈｅｅｔｓ，Ｍ．；Ｒｕｂｉｎ，Ｎ．；Ｗｅｎｇ，Ｗ．；Ｓｔｒａｎｓｋｙ，Ｎ．；Ｂｉｆｕｌｃｏ，Ｎ．；Ｋｉｍ，Ｊ．Ｌ．；Ｈｏｄｏｕｓ，Ｂ．；Ｂｒｏｏｉｊｍａｎｓ，Ｎ．；Ｓｈｕｔｅｓ，Ａ．；Ｗｉｎｔｅｒ，Ｃ．；Ｌｅｎｇａｕｅｒ，Ｃ．；Ｋｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．；Ｇｕｚｉ，Ｔ．ＦｉｒｓｔｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＦＧＦＲ４ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｓｗｉｔｈａｎａｃｔｉｖａｔｅｄＦＧＦＲ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ２０１５，５，４２４－４３７．
（７）Ｂａｂｉｎａ，Ｉ．Ｓ．；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．Ｃ．ＡｄｖａｎｃｅｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎｔａｒｇｅｔｉｎｇＦＧＦＲｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２０１７，１７，３１８－３３２．
（８）Ｒｅｎｈｏｗｅ，Ｐ．Ａ．；Ｐｅｃｃｈｉ，Ｓ．；Ｓｈａｆｅｒ，Ｃ．Ｍ．；Ｍａｃｈａｊｅｗｓｋｉ，Ｔ．Ｄ．；Ｊａｚａｎ，Ｅ．Ｍ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．；Ａｎｔｏｎｉｏｓ－ＭｃＣｒｅａ，Ｗ．；ＭｃＢｒｉｄｅ，Ｃ．Ｍ．；Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｋ．；Ｗｉｅｓｍａｎｎ，Ｍ．；Ｌａｐｏｉｎｔｅ，Ｇ．Ｒ．；Ｆｅｕｃｈｔ，Ｐ．Ｈ．；Ｗａｒｎｅ，Ｒ．Ｌ．；Ｈｅｉｓｅ，Ｃ．Ｃ．；Ｍｅｎｅｚｅｓ，Ｄ．；Ａａｒｄａｌｅｎ，Ｋ．；Ｙｅ，Ｈ．；Ｈｅ，Ｍ．；Ｌｅ，Ｖ．；Ｖｏｒａ，Ｊ．；Ｊａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｗｅｒｎｅｔｔｅ－Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｍ．Ｅ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓａｎｄｉｎｖｉｖｏｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ４－ａｍｉｎｏ－３－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ｙｌｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－２－ｏｎｅｓ：ａｎｏｖｅｌｃｌａｓｓｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，２７８－２９２．
（９）Ｂｅｌｌｏ，Ｅ．；Ｃｏｌｅｌｌａ，Ｇ．；Ｓｃａｒｌａｔｏ，Ｖ．；Ｏｌｉｖａ，Ｐ．；Ｂｅｒｎｄｔ，Ａ．；Ｖａｌｂｕｓａ，Ｇ．；Ｓｅｒｒａ，Ｓ．Ｃ．；Ｄ’Ｉｎｃａｌｃｉ，Ｍ．；Ｃａｖａｌｌｅｔｔｉ，Ｅ．；Ｇｉａｖａｚｚｉ，Ｒ．；Ｄａｍｉａ，Ｇ．；Ｃａｍｂｏｎｉ，Ｇ．Ｅ－３８１０ｉｓａｐｏｔｅｎｔｄｕａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＶＥＧＦＲａｎｄＦＧＦＲｔｈａｔｅｘｅｒｔｓａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１１，７１，１３９６－１４０５．
（１０）Ｒｏｔｈ，Ｇ．Ｊ．；Ｈｅｃｋｅｌ，Ａ．；Ｃｏｌｂａｔｚｋｙ，Ｆ．；Ｈａｎｄｓｃｈｕｈ，Ｓ．；Ｋｌｅｙ，Ｊ．；Ｌｅｈｍａｎｎ－Ｌｉｎｔｚ，Ｔ．；Ｌｏｔｚ，Ｒ．；Ｔｏｎｔｓｃｈ－Ｇｒｕｎｔ，Ｕ．；Ｗａｌｔｅｒ，Ｒ．；Ｈｉｌｂｅｒｇ，Ｆ．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅｓａｓｔｒｉｐｌｅａｎｇｉｏｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｈｉｇｈｌｙｓｐｅｃｉｆｉｃ６－ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅ（ＢＩＢＦ１１２０）．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，４４６６－４４８０．
（１１）Ｇｏｚｇｉｔ，Ｊ．Ｍ．；Ｗｏｎｇ，Ｍ．Ｊ．；Ｍｏｒａｎ，Ｌ．；Ｗａｒｄｗｅｌｌ，Ｓ．；Ｍｏｈｅｍｍａｄ，Ｑ．Ｋ．；Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ，Ｎ．Ｉ．；Ｓｈａｋｅｓｐｅａｒｅ，Ｗ．Ｃ．；Ｗａｎｇ，Ｆ．；Ｃｌａｃｋｓｏｎ，Ｔ．；Ｒｉｖｅｒａ，Ｖ．Ｍ．Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ（ＡＰ２４５３４），ａｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄｐａｎ－ＦＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｗｉｔｈａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅＦＧＦＲ－ａｍｐｌｉｆｉｅｄｏｒｍｕｔａｔｅｄｃａｎｃｅｒｍｏｄｅｌｓ．Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１２，１１，６９０－６９９．
（１２）Ｇａｖｉｎｅ，Ｐ．Ｒ．；Ｍｏｏｎｅｙ，Ｌ．；Ｋｉｌｇｏｕｒ，Ｅ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．Ｐ．；Ａｌ－Ｋａｄｈｉｍｉ，Ｋ．；Ｂｅｃｋ，Ｓ．；Ｒｏｏｎｅｙ，Ｃ．；Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｔ．；Ｂａｋｅｒ，Ｄ．；Ｍｅｌｌｏｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｂｒｏｏｋｓ，Ａ．Ｎ．；Ｋｌｉｎｏｗｓｋａ，Ｔ．ＡＺＤ４５４７：ａｎｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ，ｐｏｔｅｎｔ，ａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｔｈｅｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｆａｍｉｌｙ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１２，７２，２０４５－２０５６．
（１３）Ｇｕａｇｎａｎｏ，Ｖ．；Ｆｕｒｅｔ，Ｐ．；Ｓｐａｎｋａ，Ｃ．；Ｂｏｒｄａｓ，Ｖ．；ＬｅＤｏｕｇｅｔ，Ｍ．；Ｓｔａｍｍ，Ｃ．；Ｂｒｕｅｇｇｅｎ，Ｊ．；Ｊｅｎｓｅｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｓｃｈｎｅｌｌ，Ｃ．；Ｓｃｈｍｉｄ，Ｈ．；Ｗａｒｔｍａｎｎ，Ｍ．；Ｂｅｒｇｈａｕｓｅｎ，Ｊ．；Ｄｒｕｅｃｋｅｓ，Ｐ．；Ｚｉｍｍｅｒｌｉｎ，Ａ．；Ｂｕｓｓｉｅｒｅ，Ｄ．；Ｍｕｒｒａｙ，Ｊ．；ＧｒａｕｓＰｏｒｔａ，Ｄ．ＧｒａｕｓＰｏｒｔａ，Ｄ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆ３－（２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－ｐｈｅｎｙｌ）－１－｛６－［４－（４－ｅｔｈｙｌ－ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ］－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ｝－１－ｍｅｔｈｙｌ－ｕｒｅａ（ＮＶＰ－ＢＧＪ３９８），ａｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｔｈｅｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｆａｍｉｌｙｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，７０６６－７０８３．
（１４）Ｚｈａｏ，Ｇ．；Ｌｉ，Ｗ．Ｙ．；Ｃｈｅｎ，Ｄ．；Ｈｅｎｒｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｌｉ，Ｈ．Ｙ．；Ｃｈｅｎ，Ｚ．；Ｚｉａ－Ｅｂｒａｈｉｍｉ，Ｍ．；Ｂｌｏｅｍ，Ｌ．；Ｚｈａｉ，Ｙ．；Ｈｕｓｓ，Ｋ．；Ｐｅｎｇ，Ｓ．Ｂ．；ＭｃＣａｎｎ，Ｄ．Ｊ．Ａｎｏｖｅｌ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｈａｔｓｈｏｗｓａｐｏｔｅｎｔｂｒｏａｄｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｓｅｖｅｒａｌｔｕｍｏｒｘｅｎｏｇｒａｆｔｍｏｄｅｌｓ．Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１１，１０，２２００－２２１０．
（１５）Ｐｅｒｅｒａ，Ｔ．Ｐ．Ｓ．；Ｊｏｖｃｈｅｖａ，Ｅ．；Ｍｅｖｅｌｌｅｃ，Ｌ．；Ｖｉａｌａｒｄ，Ｊ．；ＤｅＬａｎｇｅ，Ｄ．；Ｖｅｒｈｕｌｓｔ，Ｔ．；Ｐａｕｌｕｓｓｅｎ，Ｃ．；ＶａｎＤｅＶｅｎ，Ｋ．；Ｋｉｎｇ，Ｐ．；Ｆｒｅｙｎｅ，Ｅ．；Ｒｅｅｓ，Ｄ．Ｃ．；Ｓｑｕｉｒｅｓ，Ｍ．；Ｓａｘｔｙ，Ｇ．；Ｐａｇｅ，Ｍ．；Ｍｕｒｒａｙ，Ｃ．Ｗ．；Ｇｉｌｉｓｓｅｎ，Ｒ．；Ｗａｒｄ，Ｇ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｎ．Ｔ．；Ｎｅｗｅｌｌ，Ｄ．Ｒ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｎ．；Ｘｉｅ，Ｌ．；Ｙａｎｇ，Ｊ．；Ｐｌａｔｅｒｏ，Ｓ．Ｊ．；Ｋａｒｋｅｒａ，Ｊ．Ｄ．；Ｍｏｙ，Ｃ．；Ａｎｇｉｂａｕｄ，Ｐ．；Ｌａｑｕｅｒｒｅ，Ｓ．；Ｌｏｒｅｎｚｉ，Ｍ．Ｖ．ＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＪＮＪ－４２７５６４９３（ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ），ａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅＦＧＦＲｆａｍｉｌｙｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１７，１６，１０１０－１０２０．
（１６）Ｚｈｏｕ，Ｗ．；Ｈｕｒ，Ｗ．；ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ，Ｕ．；Ｄｕｔｔ，Ａ．；Ｘｉａｎ，Ｗ．；Ｆｉｃａｒｒｏ，Ｓ．Ｂ．；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．；Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｖ．；Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．；Ｍｅｙｅｒｓｏｎ，Ｍ．；Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ，Ｊ．；Ｇｒａｙ，Ｎ．Ｓ．Ａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｇｕｉｄｅｄａｐｐｒｏａｃｈｔｏｃｒｅａｔｉｎｇｃｏｖａｌｅｎｔＦＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１０，１７，２８５－２９５．
（１７）Ｔａｎ，Ｌ．；Ｗａｎｇ，Ｊ．；Ｔａｎｉｚａｋｉ，Ｊ．；Ｈｕａｎｇ，Ｚ．；Ａｒｅｆ，Ａ．Ｒ．；Ｒｕｓａｎ，Ｍ．；Ｚｈｕ，Ｓ．Ｊ．；Ｚｈａｎｇ，Ｙ．；Ｅｒｃａｎ，Ｄ．；Ｌｉａｏ，Ｒ．Ｇ．；Ｃａｐｅｌｌｅｔｔｉ，Ｍ．；Ｚｈｏｕ，Ｗ．；Ｈｕｒ，Ｗ．；Ｋｉｍ，Ｎ．；Ｓｉｍ，Ｔ．；Ｇａｕｄｅｔ，Ｓ．；Ｂａｒｂｉｅ，Ｄ．Ａ．；Ｙｅｈ，Ｊ．Ｒ．Ｊ．；Ｙｕｎ，Ｃ．Ｈ．；Ｈａｍｍｅｒｍａｎ，Ｐ．Ｓ．；Ｍｏｈａｍｍａｄｉ，Ｍ．；Ｊａｎｎｅ，Ｐ．Ａ．；Ｇｒａｙ，Ｎ．Ｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｏｖａｌｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔｈａｔｃａｎｏｖｅｒｃｏｍｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｆｉｒｓｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＦＧＦＲｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１４，１１１，Ｅ４８６９－Ｅ４８７７．
（１８）Ｂｒｏｗｎ，Ｗ．Ｓ．；Ｔａｎ，Ｌ．；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．；Ｇｒａｙ，Ｎ．Ｓ．；Ｗｅｎｄｔ，Ｍ．Ｋ．Ｃｏｖａｌｅｎｔｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｓｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１６，１５，２０９６－２１０６．
（１９）Ｂｒａｍｅｌｄ，Ｋ．Ａ．；Ｏｗｅｎｓ，Ｔ．Ｄ．；Ｖｅｒｎｅｒ，Ｅ．；Ｖｅｎｅｔｓａｎａｋｏｓ，Ｅ．；Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｊ．Ｍ．；Ｐｈａｎ，Ｖ．Ｔ．；Ｔａｍ，Ｄ．；Ｌｅｕｎｇ，Ｋ．；Ｓｈｕ，Ｊ．；ＬａＳｔａｎｔ，Ｊ．；Ｌｏｕｇｈｈｅａｄ，Ｄ．Ｇ．；Ｔｏｎ，Ｔ．；Ｋａｒｒ，Ｄ．Ｅ．；Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎ，Ｍ．Ｅ．；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｆｕｎｋ，Ｊ．Ｏ．ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｔｈｅｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｃｏｖａｌｅｎｔＦＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒ８－（３－（４－ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－６－（２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－２－（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｏ［２，３－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－７（８Ｈ）－ｏｎｅ（ＰＲＮ１３７１）ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，６５１６－６５２７．
（２０）Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｄａｉ，Ｙ．；Ｗｕ，Ｘ．；Ｌｉ，Ｆ．；Ｌｉｕ，Ｂ．；Ｌｉ，Ｃ．；Ｌｉｕ，Ｑ．；Ｚｈｏｕ，Ｙ．；Ｗａｎｇ，Ｂ．；Ｚｈｕ，Ｍ．；Ｃｕｉ，Ｒ．；Ｔａｎ，Ｘ．；Ｘｉｏｎｇ，Ｚ．；Ｌｉｕ，Ｊ．；Ｔａｎ，Ｍ．；Ｘｕ，Ｙ．；Ｇｅｎｇ，Ｍ．；Ｊｉａｎｇ，Ｈ．；Ｌｉｕ，Ｈ．；Ａｉ，Ｊ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｍ．ＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａＳｅｒｉｅｓｏｆＰｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｎｅＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｓｔｈｅＮｏｖｅｌＣｏｖａｌｅｎｔＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｂｙｔｈｅＲａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９，６２，７４７３－７４８８．
（２１）Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｌｉ，Ｌ．；Ｆａｎ，Ｊ．；Ｄａｉ，Ｙ．；Ｊｉａｎｇ，Ａ．；Ｇｅｎｇ，Ｍ．；Ａｉ，Ｊ．；Ｄｕａｎ，Ｗ．ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＰｏｔｅｎｔＩｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＰａｎ－ＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ（ＦＧＦＲ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，９０８５－９１０４．
（２２）Ｌｉ，Ｘ．；Ｇｕｉｓｅ，Ｃ．Ｐ．；Ｔａｇｈｉｐｏｕｒａｎ，Ｒ．；Ｙｏｓａａｔｍａｄｊａ，Ｙ．；Ａｓｈｏｏｒｚａｄｅｈ，Ａ．；Ｐａｉｋ，Ｗ．；Ｓｑｕｉｒｅ，Ｃ．Ｊ．；Ｊｉａｎｇ，Ｓ．；Ｌｕｏ，Ｊ．；Ｘｕ，Ｙ．；Ｔｕ，Ｚ．；Ｌｕ，Ｘ．；Ｒｅｎ，Ｘ．；Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ａ．Ｖ．；Ｓｍａｉｌｌ，Ｊ．Ｂ．；Ｄｉｎｇ，Ｋ．２－Ｏｘｏ－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｏ［４，５－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓｎｅｗｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｐａｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＦＧＦＲ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３５，２０１７，５３１－５４３．
本発明は、解決しようとする課題／達成目的が、少なくとも先行技術の欠陥を克服し、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体とその調製方法、およびにそれらの抗がん調製における応用を提供することを含む。
上記の目的を達成するために、本発明は、以下の技術案を開示する。
本発明は式Ｉに示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉにおいて、Ａｒは、置換芳香族環基および置換芳香族複素環基のいずれか１つである。
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、－ＣＦ３、およびアルキル第三級アミン構造のいずれか１つである。
リンカーは、アルキル、アルコキシ、ヘテロ原子置換基、置換Ｎ複素環のいずれか１つである。
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、－ＣＦ３、およびアルキル第三級アミン構造のいずれか１つである。
リンカーは、アルキル、アルコキシ、ヘテロ原子置換基、置換Ｎ複素環のいずれか１つである。
好ましくは、前記ＲはＨ、ＣＦ３、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２又はＣＨ３である。
好ましくは、前記化合物は化合物１～４０の一種である。
本発明は、合成経路は
である上記技術案の方案前記化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法をさらに提供する。
好ましくは、式ａに示される構造を有する化合物および式ｂに示される構造を有する化合物は光延反応を反応させ、式ｃに示される構造を有する化合物を得り、前記光延反応の反応温度が室温で、反応時間が４時間であるステップ、
前記式ｃに示される構造を有する化合物および式ｄに示される構造を有する化合物は鈴木－宮浦クロスカップリング反応を反応させ、式ｅに示される構造を有する化合物を得り、前記鈴木－宮浦クロスカップリング反応の反応温度が８０℃であるステップ、
前記式ｅに示される構造を有する化合物及びトリフルオロ酢酸は脱保護反応を反応させ、式ｆに示される構造を有する化合物を得り、前記脱保護反応の温度は０℃であるステップ、
前記式ｆに示される構造を有する化合物はアシル化反応を反応させ、式Ｉに示される構造を有する化合物を得り、前記アシル化反応の温度が室温であるステップ、を含む。
前記式ｃに示される構造を有する化合物および式ｄに示される構造を有する化合物は鈴木－宮浦クロスカップリング反応を反応させ、式ｅに示される構造を有する化合物を得り、前記鈴木－宮浦クロスカップリング反応の反応温度が８０℃であるステップ、
前記式ｅに示される構造を有する化合物及びトリフルオロ酢酸は脱保護反応を反応させ、式ｆに示される構造を有する化合物を得り、前記脱保護反応の温度は０℃であるステップ、
前記式ｆに示される構造を有する化合物はアシル化反応を反応させ、式Ｉに示される構造を有する化合物を得り、前記アシル化反応の温度が室温であるステップ、を含む。
本発明は、前記技術案の化合物又はその薬学的に許容される塩の腫瘍細胞増殖阻害剤の調製における応用をさらに提供し、前記腫瘍細胞は異常なＦＧＦＲに関連する腫瘍細胞である。
好ましくは、前記腫瘍細胞はＮＣＩ－Ｈ１５８１、ＳＮＵ－１６を含む。
本発明は、前記記技術案の化合物又はその薬学的に許容される塩の腫瘍細胞中のＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達経路の遮断における応用をさらに提供し、前記腫瘍細胞は異常なＦＧＦＲに関連する腫瘍細胞である。
好ましくは、前記腫瘍細胞はＮＣＩ－Ｈ１５８１、ＳＮＵ－１６を含む。
本発明は、前記技術案の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬品組成物であり、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、前述の医薬品組成物の剤形は、任意の薬学的に許容される剤形である医薬品組成物をさらに提供する。
本発明は、前記技術案の化合物又はその薬学的に許容される塩又は前記技術案の前記医薬品組成物の癌を治療および／又は予防するための医薬品の調製における応用。
本発明は、前記技術案の化合物又はその薬学的に許容される塩又は前記技術案の前記医薬品組成物の癌を治療および／又は予防するための医薬品の調製における応用。
好ましくは、前記癌は異常なＦＧＦＲに関連する癌である。
本発明は、前記技術案の前記医薬品組成物の不可逆的な汎線維芽細胞成長因子受容体阻害剤の調製における応用をさらに提供する。
本発明は、経口又は腹腔内注射による患者への、前記技術案の前記化合物またはその薬学的に許容される塩を含む癌を治療するための医薬品を投与するステップを含むことを特徴とする癌の治療方法
好ましくは、前記癌を治療するための医薬品は化合物１０又は化合物３６を含む。
好ましくは、前記医薬品の投与量が５０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇであり、前記投与量は、化合物１０または化合物３６の量に基づくものである。
好ましくは、前記癌を治療するための医薬品は前記化合物１０を含有する場合、前記医薬品の投与方法は経口投与である。
好ましくは、前記癌を治療するための医薬品は前記化合物３６を含有する場合、前記医薬品の投与方法は腹腔内注射である。
本発明において、「薬学的に許容されるアジュバント」という用語は、医薬品有効成分と相溶する薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などを含む。薬学的に許容されるアジュバントを使用する医薬品の薬剤調製は、当業者に公知知識である。
本発明は、医薬品組成物と医薬的に許容されるアジュバント（例えば、当業者に周知の担体、賦形剤、希釈剤など）を組み合わせて、様々な製剤、好ましくは錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、懸濁液、顆粒剤、シロップ、乳濁液、ショッピングセンターおよびさまざまな徐放性剤形等の固体製剤および液体製剤を調製し、好ましくは経口投与の方式で投与される。
別段の定義がない限り、以下の実施例で使用される専門用語は、本発明が属する当技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。以下の実施例で使用される試験試薬は、特に明記しない限り、従来の生化学的試薬であり、実験方法は、特に明記しない限り、従来の方法である。
本発明は、実施例を参照して以下のように詳細に説明される。
実施例１：化合物１の調製。
具体的な調製方法は以下の通りである。
１）化合物（１－１）の調製：
３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２．０８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）と、１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを加え、次に、０℃で、アルゴン保護下で、ジイソプロピルアゾジホルメート（１．６０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、完了した後、ゆっくりと室温まで上げ、４時間反応を続け、反応溶液をスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１）により精製して、化合物１－１（黄色油状液体、６８５ｍｇ、６９％）を得た。
化合物１－１のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．８７（ｍ，６Ｈ），７．６４－７．４５（ｍ，９Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．１，１６３．０，１５６．２，１５５．９，１５４．６，１５４．５，１３３．４，１３３．４，１３３．３，１３３．３，１３２．４，１３２．３，１３２．２，１２８．８，１２８．７，１２８．７，１２８．６，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２７．８，１２７．４，１２０．９，１０７．１，７９．３，５２．９，５１．５，４９．７，２８．８，２８．４，２１．７，１４．２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ３２Ｈ３２ＢｒＮ６ＮａＯ２Ｐ＋：６６５．１４００，ｆｏｕｎｄ６６５．１４０２．
２）化合物（１－２）の調製
化合物１－１（５．０１ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸（１．５９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン：水（９ｍＬ、ｖ：ｖ＝３：１）の混合溶液に溶解した後、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７８ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）を加えて、システムをアルゴンで３回交換し、油浴下で８０℃に加熱し、一晩反応させて、反応が完了した後、飽和塩化ナトリウム（２７０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出して、有機相を乾燥および濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７０：１～３０：１）で精製して、化合物１－２（黄色油状液体、４．３ｇ、６０％）を得た。
化合物１－２のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７１（ｍ，６Ｈ），７．５６－７．４０（ｍ，１１Ｈ），６．７０－６．４１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，６Ｈ），３．２６－３．０７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．９，１６３．９，１６３．５，１６３．４，１６０．３，１５６．３，１５６．３，１５５．２，１５４．７，１４６．１，１３５．６，１３４．２，１３３．５，１３３．４，１３３．４，１３３．３，１３２．３，１３２．２，１３２．０，１３２．０，１３２．０，１２９２，１２８．６，１２８．６，１２８．５，１２８．５，１２８．４，１２８．４，１２８．２，１２８．２，１２７．８，１０７．９，１００．６，７９．３，７７．４，５５．３，４９．５，２８．９，２８．４，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ４０Ｈ４１Ｎ６ＮａＯ４Ｐ＋：７２３．２８１９，ｆｏｕｎｄ７２３．２８２２．
３）化合物（１－３）の調製
化合物１－２（４５０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくりと滴下した後、３０分後に反応は完了して、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でアルカリ調整し、有機相を濃縮及び乾固して、褐黄色油状中間体を得た。この中間体を０℃で５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ＴＥＡ（９８．２μＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、塩化アクリロイル（５２．２μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温で１時間続けて、ＴＬＣにより、反応の完了をモニタリングして、反応溶液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥および濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１～１０：１）により精製して、化合物１－３（黄色の油状液体、７８ｍｇ、７２％）を得た。
４）化合物１－３の調製：化合物１－３（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を酢酸：テトラヒドロフラン：水（３ｍＬ、３：１：２）の混合溶液に加えて、室温で１８時間反応して、ＴＬＣにより反応の完了をモニタリングして、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７～８（１５ｍＬ）にアルカリ調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を乾燥および濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１～７：１）で精製して、化合物１－３を得た（黄色固体、５７．８ｍｇ、７０％）。
化合物１のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．５７（ｍ，３Ｈ），４．７６－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．４９－３．２５（ｍ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．７，１６１．６，１５７．８，１５６．２，１５４．７，１４４．７，１３４．８，１２７．４，１２７．２，１２５．７，１０６．３，１０１．２，９８．４，５５．６，５３．５，５０．８，４９．４，３２．７，２９．１，２７．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２０Ｈ２２Ｎ６ＮａＯ３
＋：４１７．１６４６，ｆｏｕｎｄ４１７．１６４８．
実施例２：化合物２の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシメチルピロリジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物２のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６２－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．５，１６１．５，１５８．０，１５６．０，１５４．６，１４４．６，１３４．９，１２８．５，１２７．５，１０６．４，１０１．３，９８．３，５５．６，５０．０，４９．１，４５．７，４５．２，３９．９，３７．７４２９．６，２７．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２１Ｈ２４Ｎ６ＮａＯ３
＋：４３１．１８０２，ｆｏｕｎｄ４３１．１８０４．
実施例３：化合物３の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがＮ－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物３のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６７－６．５１（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４－５．６３（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．５，１５７．８，１５５．８，１５４．７，１５４．３，１４４．１，１３５．１，１３２．１，１３１．６，１０６．３，１０１．１，１００．０，９８．３，７９．６，５５．７，５５．６，５２．９，４５．５，２９．７，２８．４，２６．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２１Ｈ２４Ｎ６ＮａＯ３ ＋：４３１．１８０２，ｆｏｕｎｄ４３１．１８０５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６７－６．５１（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４－５．６３（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．５，１５７．８，１５５．８，１５４．７，１５４．３，１４４．１，１３５．１，１３２．１，１３１．６，１０６．３，１０１．１，１００．０，９８．３，７９．６，５５．７，５５．６，５２．９，４５．５，２９．７，２８．４，２６．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２１Ｈ２４Ｎ６ＮａＯ３ ＋：４３１．１８０２，ｆｏｕｎｄ４３１．１８０５．
実施例４：化合物４の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがＮ－Ｂｏｃ－４－ピペリジンメタノールで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物４のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５７－６．４９（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．４，１６１．５，１６１．５，１５７．９，１５６．０，１５４．７，１４４．３，１３４．９，１２７．９，１２７．９，１２７．４，１０６．４，１０１．１，９９．９，９８．２，５５．６，５１．９，４５．６，４１．８，３６．８，３０．５，２９．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２２Ｈ２６Ｎ６ＮａＯ３
＋：４４５．１９５９，ｆｏｕｎｄ４４５．１９６１．
実施例５：化合物５の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがＮ－Ｂｏｃ－４－ピペリジンエタノールで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物５のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，７Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．３，１６２．５，１５８．７，１５６．８，１５５．２，１４５．２，１３６．０，１２８．９，１２８．４，１０７．４，１０２．１，９９．３，５６．６，４７．３，４５．６，４３．２，３６．９，３４．６，３３．５，３２．９，３２．６，３０．７，３０．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２８Ｎ６ＮａＯ３ ＋：４５９．２１１５，ｆｏｕｎｄ４５９．２１１５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，７Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．３，１６２．５，１５８．７，１５６．８，１５５．２，１４５．２，１３６．０，１２８．９，１２８．４，１０７．４，１０２．１，９９．３，５６．６，４７．３，４５．６，４３．２，３６．９，３４．６，３３．５，３２．９，３２．６，３０．７，３０．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２８Ｎ６ＮａＯ３ ＋：４５９．２１１５，ｆｏｕｎｄ４５９．２１１５．
実施例６：化合物６の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシメチルピペリジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物６のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９－８．３３（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．４６（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝３２．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝２３．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝４４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．５８－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．５，１６１．６，１５７．９，１５５．９，１５４．７，１２７．８，１２７．４，１０６．３，１０１．３，９８．２，５５．６，４９．８，４９．７，４９．５，４６．５，４５．８，４２．７，３７．４，３６．４，２８．７，２５．２，２４．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２２Ｈ２６Ｎ６ＮａＯ３
＋：４４５．１９５９，ｆｏｕｎｄ４４５．１９６１．
実施例７：化合物７の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物７のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１６１．５，１５７．４，１５５．１，１５４．５，１４４．６，１３４．８，１２７．９，１２７．４，１０６．３，１０１．２，９８．２，９５．６，５６．７，５５．６，５２．６，５０．９，４５．６，４４．４，４１．８，３１．９，２９．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２２Ｈ２７Ｎ７ＮａＯ３
＋：４６０．２０６８，ｆｏｕｎｄ４６０．２０７２．
実施例８：化合物８の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－ＢＯＣ－４－（３－ヒドロキシプロパン）ピペラジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物８のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５８－６．５０（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１６０．３，１５４．４，１３３．４，１３３．３，１３２．２，１３２．１，１３２．０，１２９．０，１２８．６，１２８．６，１２８．４，１２８．１，１２７．３，１２７．３，１０７．９，１００．５，５５．４，５５．３，５３．１，５２．５，４５．２，２６．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２９Ｎ７ＮａＯ３
＋：４７４．２２２４，ｆｏｕｎｄ４７４．２２２６．
実施例９：化合物９の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－ＢＯＣ－４－（４－ヒドロキシブタン）ピペラジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物９のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０－８．３６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄｔ，Ｊ＝１６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１６９．４，１６６．０，１５２．２，１５１．７０，１４７．６，１４５．９，１３２．７，１２８．５，１２６．６，１０６．２，１０６．１，１０１．５，１０１．４，９６．５，５６．６，５４．７，５３．５，５１．１，４０．５，３９．１，３８．５，３５．２，２８．３，２２．７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ３１Ｎ７ＮａＯ３
＋：４８８．２３８１，ｆｏｕｎｄ４８８．２３８３．
実施例１０：化合物１０の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－ＢＯＣ－４－（５－ヒドロキシペンタン）ピペラジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物１０のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．５８－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１６１．６，１５７．７，１５５．９，１５４．３，１４４．０，１３５．１，１２７．７，１２７．５，１０６．４，１０１．１，１００．０，９８．３，５８．２，５５．６，５３．４，５２．７，４７．１，４５．７，４１．８，４０．５，２９．６，２９．３，２６．２，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ３３Ｎ７ＮａＯ３
＋：５０２．２５３７，ｆｏｕｎｄ５０２．２５３９．
実施例１１：化合物１１の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－ＢＯＣ－４－（６－ヒドロキシヘキサン）ピペラジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物１１のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６１－６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄｔ，Ｊ＝１６．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，６Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１６１．５，１５７．８，１５５．３，１５４．１，１４４．２，１３５．０，１３５．０，１２７．９，１２７．５，１２７．５，１０６．４，１０６．４，１０１．１，９８．２，５８．３，５５．６，５３．４，５２．７，４７．２，４５．７，４１．８，２９．７，２７．０，２６．６，２６．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ３
＋：５１６．２６９４，ｆｏｕｎｄ５１６．２６９６．
実施例１２：化合物１２の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが１－ＢＯＣ－４－（７－ヒドロキシヘプタン）ピペラジンで、化合物（１－１）の調製方法における１－Ｂｏｃ－３－アゼチジンメタノールを等モルで代替する点に違いがある。化合物１２のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２－６．５０（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．５６（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．６，１６１．８，１５８．１，１５６．１，１５４．５，１４４．３１３５．５，１３５．５，１２８．１，１２７．８，１０６．７，１０１．４，１０１．４，９８．６，５８．７，５５．９，５３．７，５３．１，４７．５，４６．０，４２．２，３０．０，２９．９，２９．３，２７．６，２６．９，２６．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２７Ｈ３７Ｎ７ＮａＯ３ ＋：５３０．２８５０，ｆｏｕｎｄ５３０．２８５２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２－６．５０（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．５６（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．６，１６１．８，１５８．１，１５６．１，１５４．５，１４４．３１３５．５，１３５．５，１２８．１，１２７．８，１０６．７，１０１．４，１０１．４，９８．６，５８．７，５５．９，５３．７，５３．１，４７．５，４６．０，４２．２，３０．０，２９．９，２９．３，２７．６，２６．９，２６．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２７Ｈ３７Ｎ７ＮａＯ３ ＋：５３０．２８５０，ｆｏｕｎｄ５３０．２８５２．
実施例１３：化合物１３の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３，４－メチレンベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１３のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．８６－５．６５（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｔｄ，Ｊ＝１６．９，１５．０，９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．１４（ｍ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２，１５７．８，１５５．７，１５４．２，１４８．６，１４８．５，１４３．８，１２７．４，１２７．１，１２２．１，１０９．０，１０８．９，１０１．６，１０１．５，９８．２，５８．１，５３．３，５２．７，４６．９，４５．６，４１．７，２９．５，２６．１，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ２９Ｎ７ＮａＯ３
＋：４８６０．２２２４，ｆｏｕｎｄ４８６０．２２２６．
実施例１４：化合物１４の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがベンゾフラン－２－ボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１４のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１６３．８，１５７．６，１５６．０１５４．４，１４９．５，１３４．７，１２８．３，１２７．８，１２７．４，１２５．１，１２４．０，１２１．７，１１１．０，１０４．３，９７．９，５８．１，５３．３，５２．７，４７．３，４５．６，４１．７，２９．５，２６．１，２４．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ２９Ｎ７ＮａＯ２
＋：４８２．２２６９，ｆｏｕｎｄ４８２．２２７１．
実施例１５：化合物１５の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがｐ－メトキシボロンで、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１５のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１５７．７，１５５．９，１５５．９，１５４．４，１４３．６，１４０．４，１３３．９，１３２．５，１２９．６，１２７．８，１２６．７，１２５．９，１２４．７，６４．１，５８．２，５３．４，５２．７，４８．６，４７．１，２９．５，２６．０，２４．５，１５．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ３１Ｎ７ＮａＯ２
＋：４７２．２４２６，ｆｏｕｎｄ４７２．２４２８．
実施例１６：化合物１６の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４－アセチルアミノフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１６のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．７，４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１７０．６，１６５．９，１５８．４，１５５．４，１５３．８，１４４．４，１３９．１４，１３３．２，１２９．６，１２７．３，１２７．３，１２３．７，１２０．４，１２０．１，１００．０，９７．６，５７．６，５２．８，５２．３，４５．０，４１．３，２８．９，２５．３，２３．９，２２．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ３２Ｎ８ＮａＯ２
＋：４７２．２４２６，ｆｏｕｎｄ４７２．２４２８．
実施例１７：化合物１７の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４－トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１７のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．２，１５８．５，１５６．８，１５５．４，１５０．６，１４３．３，１３６．３，１３１．８，１２８．６，１２８．４，１２７．６，１２２．３，１２１．９，１２０．１，９９．２，５９．１，５４．３，５３．６，４８．１，４６．６，４２．８，３０．４，２７．１，２５．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ７ＮａＯ２
＋：５２６．２１４３，ｆｏｕｎｄ５２６．２１４５．
実施例１８：化合物１８の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが２－ナフタレンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１８のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１２．３Ｈｚ，６Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．９Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２８，１５７．６３，１５５．９７，１５４．５４，１４９．８８，１４２．４２，１３５．３７，１３５．３５，１３０．９１，１２７．７５，１２７．５０，１２７．２４，１２６．６８，１２１．６４，１２１．３８，１２１．００，１１８．７３，９８．３１，５８．１６，５３．４３，５２．７３，４７．１７，４５．７２，４１．８７，２９．５３，２６．２４，２４．５２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２７Ｈ３１Ｎ７ＮａＯ＋：４９２．２４８２，ｆｏｕｎｄ４９２．２４８４．
実施例１９：化合物１９の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４－メチルナフタレンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物１９のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．４１（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１２．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２７，１５９．７２，１５７．７５，１５５．６７，１５４．２３，１４４．１６，１３４．４９，１３０．５２，１２７．９３，１２７．８８，１２７．４３，１２０．４０，１２０．１１，１１５．４６，１１４．３０，９８．５４，９８．３１，６３．６８，５８．１５，５３．３１，５２．６９，４７．０３，４１．７４，２９．７１，２９．５４，２６．１１，２４．５０，２４．０４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２８Ｈ３３Ｎ７ＮａＯ＋：５７０．１５８７，ｆｏｕｎｄ５７０．１５９０．
実施例２０：化合物２０の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４－ブロモナフタレンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２０のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４２（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１２．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．１６，１５７．６２，１５７．５５，１５５．８８，１５４．２６，１４９．４０，１３４．６０，１２８．２２，１２７．８０，１２７．７２，１２７．３２，１２５．０４，１２３．９１，１２１．６４，１２１．６０，１１０．９１，１０４．１７，９９．８７，９７．７７，５８．０１，５３．２１，５２．５９，４７．２０，４５．４７，４１．６３，２９．３４，２４．３１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２７Ｈ３０ＢｒＮ７ＮａＯ＋：５７０．１５８７，ｆｏｕｎｄ５７０．１５９０．
実施例２１：化合物２１の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが２，５－ジメトキシベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２１のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．４７－２．３２（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２８，１５８．４１，１５５．５５，１５４．４０，１５３．９０，１５０．４９，１４０．７９，１２７．８３，１２７．４７，１２３．１１，１１７．１０，１１６．１０，１１３．４３，１００．３７，５８．１７，５６．７６，５５．８５，５３．３５，５２．７２，４７．０６，４５．６６，４１．８０，２９．５５，２６．２１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ３３Ｎ７ＮａＯ３
＋：５０２．２５３７，ｆｏｕｎｄ５０２．２５３９．
実施例２２：化合物２２の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３，４－ジメトキシベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２２のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．６４－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝２２．３，１５．１Ｈｚ，６Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３４，１６５．２９，１５７．８２，１５５．９４，１５５．９１，１５５．８７，１５４．２２，１５４．０５，１５３．９９，１４４．１８，１３８．７５，１２８．５９，１２７．９２，１２７．４２，１０５．５３，９８．３３，６１．０３，５８．１８，５６．３３，５３．３９，５２．７０，４７．０６，２９．６１，２６．１９，２４．５３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ３３Ｎ７ＮａＯ３
＋：５０２．２５３７，ｆｏｕｎｄ５０２．２５３９．
実施例２３：化合物２３の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３，４，５－トリメトキシベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２３のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，６Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２，１５８．０，１５５．８，１５４．２，１５３．９，１４４．１，１３８．８，１２８．６，１２８．６，１２８．４，１２７．７，１２７．５，１０５．６，９８．３，６１．０，５８．２，５６．３，５３．４，５２．７，４７．０，４５．７，４１．９，２９．７，２９．６，２６．３，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ４
＋：５３２．２６４３，ｆｏｕｎｄ５３６．２６４５．
実施例２４：化合物２４の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３－トリフルオロメチルフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２４のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．５９（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１５７．７，１５５．８，１５４．５，１４９．８，１４２．５，１３５．３，１３０．９，１２７．７，１２７．５，１２６．７，１２１．４，１２１．０，９８．３，５８．１，５３．４，５２．７，４７．２，４５．７，４１．９，２９．７，２９．５，２６．２，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ７ＮａＯ＋：５１０．２２０５，ｆｏｕｎｄ５１０．２２０７．
実施例２５：化合物２５の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３－イソプロポキシフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２５のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１６６．０，１５８．６，１５８．５，１５５．４，１５３．７，１４４．７，１３４．０，１３０．２，１２７．３，１２７．３，１２０．１，１１６．４，１１５．５，１００．０，９７．６，６９．９，５７．６，５２．８，５２．３，４６．４，４５．０，４１．３，２８．９，２５．２，２３．９，２１．０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ２
＋：５００．２７４４，ｆｏｕｎｄ５００．２７４７．
実施例２６：化合物２６の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３－ベンジルオキシフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２６のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２７（ｍ，８Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４９．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ，６Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１５９．４，１５７．７，１５５．４，１５４．２，１４４．１，１３６．６，１３４．５，１３３．３，１３０．６，１２８．７，１２８．１，１２７．７，１２７．５，１２７．４，１２０．９，１１６．０，１１４．５，９８．２，７０．０，５８．１，５３．３，５２．７，４７．１，４５．７，４１．８，２９．５，２６．２，２４．５，２１．２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ３０Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ２
＋：５４８．２７４４，ｆｏｕｎｄ５４８．２７４７．
実施例２７：化合物２７の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが２－クロロ－５－メトキシベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２７のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｑ，Ｊ＝１９．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．２２（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝６．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．２８（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１５８．６，１５７．７，１５５．９，１５３．８，１４１．１，１３２．６，１３１．１，１２７．７，１２７．５，１２４．７，１１６．９，９９．９，７０．５，５８．２，５５．７，５３．４，５２．７，４７．１，４５．７，４１．９，２９．５，２６．２，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ３０ＣｌＮ７ＮａＯ２
＋：５０６．２０４２，ｆｏｕｎｄ５０６．２０４４．
実施例２８：化合物２８の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがｐ－フルオロフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２８のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２１，１５８．５４，１５７．６８，１５５．６１，１５３．６８，１４１．１１，１３２．５０，１３１．０４，１２７．６６，１２７．４４，１２４．６８，１１６．８４，９９．８０，５８．０７，５５．６５，５３．２６，５２．６３，４７．０７，４５．５９，４１．７４，２９．４０，２６．０９，２４．４０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２８ＦＮ７ＮａＯ＋：４６０．２２３２，ｆｏｕｎｄ４６０．２２３０．
実施例２９：化合物２９の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物２９のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３０，１６２．９４，１６１．５５，１５７．７３，１５７．２６，１５６．５４，１５４．１０，１１９．８５，１１７．２５，１００．４１，１００．２９，９９．９９，６１．４９，５７．９７，５３．２０，５２．５３，４７．２８，２９．６９，２９．６５，２９．４０，２９．２６，２４．７２，２４．２４．．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２８ＦＮ７ＮａＯ２＋：４７６．２１８１，ｆｏｕｎｄ４７６．２１８０．
実施例３０：化合物３０の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが６－メトキシナフタレン－２－ボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物３０のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝６６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１４．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２７，１５８．５０，１５７．９３，１５５．５４，１５４．３１，１４４．４７，１３４．６６，１２９．７３，１２８．９２，１２８．２３，１２８．１２，１２７．８１，１２７．５４，１２７．４３，１２６．２８，１１９．９４，１０５．７９，９８．４９，５８．１３，５５．４２，５３．２７，５２．７０，４７．０５，４５．５５，４１．７１，２９．５７，２６．０８，２４．５１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２８Ｈ３３Ｎ７ＮａＯ２
＋：５２２．２５８８，ｆｏｕｎｄ５２２．２５８７．
実施例３１：化合物３１の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがｐ－ニトロフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物３１のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５－８．３６（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．６３（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１５７．６，１５５．９，１５４．７，１４８．０，１４１．７，１３９．６，１２９．２，１２７．８，１２７．５，１２４．６，９８．４，７７．２，５８．１，５３．４，５２．７，４７．４，４５．７，４１．８，２９．７，２９．５，２６．２，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２８Ｎ８ＮａＯ３
＋：４８７．２１７７，ｆｏｕｎｄ４８７．２１７９．
実施例３２：化合物３２の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３－フルオロ－５－メトキシベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物３１のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．６３（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，６Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３１，１６４．８５，１６４．７２，１６２．３５，１６２．２３，１５７．５１，１５５．７８，１５４．５０，１２７．７８，１２７．４８，１１１．５９，１１１．３３，１０４．５３，１０４．２８，９８．１５，５８．１３，５３．３８，５２．６９，４７．２３，４５．６６，４１．８２，２９．４９，２６．１７，２４．５１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ３０ＦＮ７ＮａＯ２
＋：４９０．２３３７，ｆｏｕｎｄ４９０．２３３５．
実施例３３：化合物３３の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３，５－ジフルオロフェニルボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物３３のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｍ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，１５．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２８，１６２．８１，１６１．７７，１６１．６５，１５７．５８，１５５．９６，１５４．４１，１２７．７４，１２７．４９，１１０．０７，１１０．０４，１０７．７９，１０７．５７，１０２．３８，１０２．１３，９８．２５，５８．１５，５５．８１，５３．３５，５２．７４，４７．１２，２９．５１，２４．５０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ７ＮａＯ＋：４７８．２１３７，ｆｏｕｎｄ４７８．２１３９．
実施例３４：化合物３４の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物３４のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．６１－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ，６Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，１２．９Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１５７．５，１５６．０，１５４．８，１４０．９，１３５．５，１３３．２，１３２．９，１３２．６，１２８．５，１２７．８，１２７．５，１２４．４，１２２．５，１２１．７，９８．４，５８．１，５３．４，５２．７，４７．３５４５．７，４１．８，２９．５，２６．２，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ２７Ｆ６Ｎ７ＮａＯ＋：５７８．２０７３，ｆｏｕｎｄ５７８．２０７５．
実施例３５：化合物３５の調製
具体的な調製方法は、化合物１の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンゼンボロン酸で、化合物（１－２）の調製方法における３，５－ジメトキシベンゼンボロン酸を等モルで代替する点に違いがある。化合物３５のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．０，１６１．５，１５７．８，１５５．６，１５４．１，１４４．２，１３５．０，１２９．５，１２７．８，１２７．７，１０６．４，１０１．０，９８．２，５８．０，５５．６，５３．３，５２．５，４７．０，４６．０，４２．２，２９．７，２９．５，２６．２，２４．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ７ＮａＯ＋：５２８．２１０５，ｆｏｕｎｄ５２８．２１０７．
実施例３６：化合物３６の調製
具体的な調製方法は、化合物１０の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４，４，４－トリフルオロブテン酸で、化合物（１－３）の調製方法における塩化アクリロイルを等モルで代替する点に違いがある。化合物３６のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７３－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．３，１６１．８，１５８．１，１５５．８，１５４．３，１４４．４，１３５．３，１２９．７，１２９．４，１２８．０，１２７．９，１２１．４，１０６．６，１０１．３，９８．５，５８．３，５５．８，５３．５，５２．７，４７．３，４６．２，４２．５，２９．９，２９．８，２６．４，２４．７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ７ＮａＯ３
＋：５７０．２４１１，ｆｏｕｎｄ５７０．２４１３．
実施例３７：化合物３７の調製
具体的な調製方法は、化合物３４の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４，４，４－トリフルオロブテン酸で、化合物（１－３）の調製方法における塩化アクリロイルを等モルで代替する点に違いがある。化合物３７のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．１，１６２．１，１６１．６，１５７．４，１５５．９，１５４．７，１４１．３，１３６．６，１２７．７，１２１．０，１１８．９，１１８．７，１１３．４，１１３．２，９８．２，５８．０，５３．３，５２．５，４７．２，４５．９，４２．２，２９．７，２９．５，２６．１，２４．５，１４．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ２６Ｆ９Ｎ７ＮａＯ＋：６４６．１９４７，ｆｏｕｎｄ６４６．１９４７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．１，１６２．１，１６１．６，１５７．４，１５５．９，１５４．７，１４１．３，１３６．６，１２７．７，１２１．０，１１８．９，１１８．７，１１３．４，１１３．２，９８．２，５８．０，５３．３，５２．５，４７．２，４５．９，４２．２，２９．７，２９．５，２６．１，２４．５，１４．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ２６Ｆ９Ｎ７ＮａＯ＋：６４６．１９４７，ｆｏｕｎｄ６４６．１９４７．
実施例３８：化合物３８の調製
具体的な調製方法は、化合物３５の調製方法と類似であり、使用する原料の１つが４，４，４－トリフルオロブテン酸で、化合物（１－３）の調製方法における塩化アクリロイルを等モルで代替する点に違いがある。化合物３８のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．４８－１．２７（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．０，１５５．２，１５４．６，１４２．９，１３３．２，１３２．１，１３２．１，１２９．４，１２９．０，１２８．６，１２８．５，１２７．９，１２１．３，１２０．８，１１１．６，１０５．６，５８．１，５３．３，５２．６，４６．９，４６．０，４２．３，２９．５，２６．３，２４．５，２２．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ２６Ｆ９Ｎ７ＮａＯ＋：６４６．１９４７，ｆｏｕｎｄ６４６．１９４７．
実施例３９：化合物３９の調製
具体的な調製方法は、化合物１０の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがトランス－４－ジメチルアミノクロトン酸で、化合物（１－３）の調製方法における塩化アクリロイルを等モルで代替する点に違いがある。化合物３９のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．５，１６１．５，１５７．７，１５５．９，１４４．０，１３５．１，１０６．４，１０１．０，１００．０９８．３，５８．１，５５．６，５３．１，５２．４，５２．３，４９．４，４７．１，４５．８，４３．４，４３．３，４３．２，３７．４，２９．６，２６．９，２６．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２５Ｈ３１Ｎ７ＮａＯ３
＋：５００．２８３１，ｆｏｕｎｄ５００．２８３３．
実施例４０：化合物４０の調製
具体的な調製方法は、化合物１０の調製方法と類似であり、使用する原料の１つがクロトン酸で、化合物（１－３）の調製方法における塩化アクリロイルを等モルで代替する点に違いがある。化合物４０のＮＭＲ試験結果は以下通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７３（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．５，１６１．５，１５８．０，１５５．７，１５４．１，１４４．１，１４１．５，１３５．１，１２１．４，１１９．９，１０６．４，１０１．１，９８．２，６０．４，５８．２，５５．５，５３．５，５３．４，５２．８，４７．０，４５．５，４１．８，２９．６，２６．２，２４．５，１８．２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ２６Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ３
＋：５１６．２６９４，ｆｏｕｎｄ５１６．２６９６．
実施例４１酵素活性の測定
本発明はホモゲノウ時間分解蛍光（ＨＩＲＦ）技術を採用して、ＦＧＦＲ１、２、３および４の４つのサブタイプに対する化合物の阻害効果を評価した。まず、ＦＧＦＲ１、２、３および４の原核生物発現ベクターを構築し、正しいのを同定した後、Ｅ．ｃｏｌｉシステムを用いてＦＧＦＲタンパク質を大量に発現・精製し、タンパク質濃度を測定し、割りあてて保存た。酵素活性を測定する前に、ｃｉｓｂｉｏ ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡ（６２ＴＫ０ＰＥＢ）を使用して、酵素活性システムに必要なさまざまな成分を必要な作業濃度（酵素活性バッファーで希釈し）に希釈する。３８４ウェルプレート（６６ＰＬ３８４０２５）を準備し、１ウェルあたりに５μＬのタンパク質溶液、１μＬの化合物、２μＬの基質、最後に２μＬのＡＴＰを加えて反応を開始させる。濃度ごとに３つの並行実験を設定し、ブランクコントロールグループを１μＬの化合物を１μＬＤＭＳＯに置き換え、ポジティブコントロールグループをポジティブドラッグＡＺＤ４５４７に置き換え、その他の条件は変更しない。３８４ウェルプレートを密封し、室温で約１時間インキュベートした。インキュベーションした後、５μＬのランタニド元素標識抗体（ドナー）と５μＬのストレプトアビジン標識ＸＬ６６５（アクセプター）を各ウェルに加えて反応を停止させ、暗所で、室温で１時間インキュベートを続けた。最後に、ＴＥＣＡＮ ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００ＰＲＯ多機能モレキュラーデバイスを使用して、蛍光信号を検出し、抑制率を計算し、ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７．０にてフィットさせた。
結果は、化合物１～４０によりＦＧＦＲ１／２／３／４のタンパク質活性が違うレベルで阻害されたことを示した。
［表１－１］
表１．酵素活性結果に基づく構造活性関係研究
表１．酵素活性結果に基づく構造活性関係研究
［表１－２］
［表１－３］
実施例４２細胞増殖試験
本発明は、化合物１０および３６を選択し、ＭＴＴ比色法を使用して、様々な腫瘍細胞に対する化合物１０および３６の増殖阻害効果を評価した。対数増殖期の腫瘍細胞をトリプシン処理して採取し、１ｍＬの新鮮な培地に再懸濁し、少量を取り希釈し、血球計算プレートで細胞数をカウントした。細胞成長速度に応じて、腫瘍細胞を９６ウェルプレートに３０００～５０００個／ウェルの密度で播種し、細胞培養インキュベーターに２４時間入れた。次に、腫瘍細胞を化合物１０および３６で処理し、８つの濃度を設定し、各濃度に３つの複製ウェルを設定し、細胞を９６時間インキュベートした。インキュベーション後、１０μＬのＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに加え、よく叩いて混合し、細胞培養インキュベーターで３～４時間培養を続けた。インキュベーション後、プレートの液体を慎重的に完全に吸引し、各ウェルに１００μＬのＤＭＳＯ溶液を加え、マイクロプレートリーダープログラムを設定し、それぞれ４９０ｎｍと５７０ｎｍでの吸収値を測定し、公式に従って各濃度の増殖阻害率を計算し、最後にデータ処理にＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ７ソフトウェアを使用してＩＣ５０を計算した。
本発明は、化合物１０および３６を選択し、ＭＴＴ比色法を使用して、様々な腫瘍細胞に対する化合物１０および３６の増殖阻害効果を評価した。対数増殖期の腫瘍細胞をトリプシン処理して採取し、１ｍＬの新鮮な培地に再懸濁し、少量を取り希釈し、血球計算プレートで細胞数をカウントした。細胞成長速度に応じて、腫瘍細胞を９６ウェルプレートに３０００～５０００個／ウェルの密度で播種し、細胞培養インキュベーターに２４時間入れた。次に、腫瘍細胞を化合物１０および３６で処理し、８つの濃度を設定し、各濃度に３つの複製ウェルを設定し、細胞を９６時間インキュベートした。インキュベーション後、１０μＬのＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに加え、よく叩いて混合し、細胞培養インキュベーターで３～４時間培養を続けた。インキュベーション後、プレートの液体を慎重的に完全に吸引し、各ウェルに１００μＬのＤＭＳＯ溶液を加え、マイクロプレートリーダープログラムを設定し、それぞれ４９０ｎｍと５７０ｎｍでの吸収値を測定し、公式に従って各濃度の増殖阻害率を計算し、最後にデータ処理にＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ７ソフトウェアを使用してＩＣ５０を計算した。
結果（表１）は、化合物１０および３６がヒト肺扁平上皮癌ＮＣＩ－Ｈ１５８１（ＦＧＦＲ１増幅）およびヒト胃癌細胞ＳＮＵ－１６（ＦＧＦＲ２増幅）の増殖を有意に阻害し、ヒト肝細胞腫細胞ＳＫ－ｈｅｐ－１（ＦＧＦＲ４増幅）ある程度の増殖阻害効果を有したことを示した。それに対して、ＦＧＦＲの発現が正常である腫瘍細胞に明らかな阻害効果を有せず、化合物１０および３６が強い選択性を有することは示されている。
［表２］
実施例４３化合物１０および３６のＦＧＦ／ＦＧＦＲおよびその下流のシグナル伝達経路への阻害
ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達に対する化合物１０および３６の効果をさらに説明するために、ＦＧＦＲおよび下流のシグナル伝達タンパク質のリン酸化に対するそれらの影響を、ウエスタンブロッティング実験によって検証した。対数増殖期のヒト肺扁平上皮癌ＮＣＩ－Ｈ１５８１およびヒト胃癌細胞ＳＮＵ－１６をトリプシン処理して採取し、１ｍＬの新鮮培地に再懸濁し、少量を取り希釈し、血球計算プレートで細胞数をカウントした。３×１０５／ウェルの密度で、対応する量の腫瘍細胞懸濁液を取り、６ウェルプレートに接種し、細胞培養インキュベーターに２４時間入れた。細胞が完全に壁に付着した後、古い培地を吸引し、異なる濃度の化合物10および36を含む新鮮な培地を添加し、細胞をセルインキュベーター内で12時間インキュベートした。インキュベーション後、上澄みを吸引し、予冷した１×ＴＢＳＴ溶液で３回洗浄し、残留液を完全に除去し、１ウェルあたり、６０μＬＲＩＰＡ溶解バッファーを加え、セルスクレーパーで細胞を軽くこすり取り、溶解バッファーを１．５ｍＬＥＰチューブに移して、１０分間の氷浴、１４０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離し、上澄みを新しい１．５ｍＬＥＰチューブにピペッティングし、タンパク質含有量測定のために少量をピペッティングで取り、余分に相応容量の５×ローディングバッファーを加え、ボルテックスして混合し、１００°Ｃで金属浴１０分間した。測定されたタンパク質含有量に従って、対応するローディン量は、ウェルあたり３０μｇのタンパク質のローディン量で、計算された。８％ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル電気泳動を使用してタンパク質を分離し、分離したタンパク質をＰＤＶＦメンブレンに転写し、ポンソーレッド（Ｐｏｎｃｅａｕ）で染色し、標的タンパク質の分子量に従ってタンパク質を含むＰＤＶＦメンブレンを切断し、ポンソーレッドを１×ＴＢＳＴで洗浄し、および５％スキムミルクパウダーを使用して３０分間ブロックした。１×ＴＢＳＴ溶液で３回洗浄し、標的タンパク質バンドを含むＰＤＶＦメンブレンをインキュベーションボックスに入れ、対応する一次抗体インキュベーション溶液を加え、４℃で一晩インキュベートした。一次抗体のインキュベーション後、１×ＴＢＳＴ溶液で３回洗浄し、対応する二次抗体のインキュベーション溶液を加え、室温で１．５時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を１×ＴＢＳＴ溶液で３回洗浄し、高感度ＨＲＰ化学発光キットで発色させた。
図１および２に示すように、化合物１０および３６は、ＮＣＩ－Ｈ１５８１細胞のＦＧＦＲ１およびＳＮＵ－１６細胞のＦＧＦＲ２のリン酸化を有意に阻害しただけでなく、下流のＰＬＣγ、ＡＫＴおよびＥＲＫの活性化も用量依存的に阻害した。まとめて、化合物１０および３６は、ｉｎｖｉｔｒｏでＦＧＦ／ＦＧＦＲおよび下流のシグナル伝達経路を強力に阻害できる。
実施例４４化合物１０および３６のマウスの腫瘍増殖への有意の阻害
インビボでの化合物１０および３６の抗腫瘍効果を評価するために、高いＦＧＦＲ１発現を有するヒト肺扁平上皮癌細胞ＮＣＩ－Ｈ１５８１を用いて、マウス皮下異種移植腫瘍モデルを確立した。対数増殖期の細胞をトリプシン処理し回収し、１×ＴＢＳＴで３回洗浄し、細胞ペレットを再懸濁（１６４０培地：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝ １：１）で１×１０８／ｍＬに希釈した。細胞を５×１０６細胞／匹で５～６週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃＮｕｄｅマウスの下前肢腋窩に接種した。腫瘍体積が５０～１００ｍｍ３に増加したとき、マウスをランダムに３つのグループ（コントロールグループ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ）に分け、各グループに６匹のマウス、化合物１０を毎日経口投与し、化合物３６を毎日腹腔内注射した。投与後、腫瘍体積とマウスの体重を測定した。投与２６日後、マウスを処理し、解剖により腫瘍組織を取った後、使用するためにホルマリン溶液で固定した。
図３と図４に示す結果は、化合物１０と３６がマウス体内でのＮＣＩ－Ｈ１５８１細胞の増殖を投与量依存的に阻害し、高投与量群の阻害率が７２％に達し、腫瘍組織におけるＦＧＦＲ１のリン酸化の活性化を阻害することを示しており、有意な体重減少が発生していない。これは、化合物１０および３６がすべての投与量でインビボで十分に許容されたことを示している。
結論として、本発明は、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの新規誘導体である化合物１０および３６を発見し、最適化させ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３に対する強力かつ選択的な阻害剤として、標的タンパク質の不可逆的結合に対して特徴付けられるものである。リード化合物は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲとその下流のシグナル伝達経路を低濃度で阻害しただけでなく、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏの両方でＮＣＩ－Ｈ１５８１癌細胞系に対して著しい抗増殖効果を示た。さらに、化合物１０および３６は毒性が低く、ＰＫ特性が良好であり、現在、潜在的な医薬品候補として特定されている。
上記の説明は、本発明の好ましい実施形態にすぎず、本発明を限定することを意図するものではない。本発明の精神および原則の範囲内で行われる修正、同等の置換、改良などは、本発明の保護の範囲内に含まれる。
Claims (20)
- 式Ｉ：
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、－ＣＦ３、およびアルキル第三級アミン構造のいずれか１つであり、
リンカーは、アルキル、アルコキシ、ヘテロ原子置換基、置換Ｎ複素環のいずれか１つである）
に示される
ことを特徴とする化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記Ａｒは、
- 前記Ｒは、Ｈ、ＣＦ３、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２又はＣＨ３である
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記リンカーは、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、下記化合物１～４０：
請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
その合成経路は、
ことを特徴とする方法。 - 式ａ
式ｂ
式ｃ
前記式ｃに示される構造を有する化合物および式ｄ（Ａｒ－Ｂ（ＯＨ）２）に示される構造を有する化合物は鈴木－宮浦クロスカップリング反応を反応させ、
式ｅ
前記式ｅに示される構造を有する化合物及びトリフルオロ酢酸は脱保護反応を反応させ、
式ｆ
前記式ｆに示される構造を有する化合物はアシル化反応を反応させ、式Ｉに示される構造を有する化合物を得り、前記アシル化反応の温度が室温であるステップ、を含む
請求項６に記載の調製方法。 - 請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の腫瘍細胞増殖阻害剤の調製における応用であって、
腫瘍細胞は異常なＦＧＦＲに関連する腫瘍細胞である
ことを特徴とする応用。 - 前記腫瘍細胞はＮＣＩ－Ｈ１５８１、ＳＮＵ－１６を含む
請求項８に記載の応用。 - 請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の腫瘍細胞中のＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達経路の遮断における応用であって、
腫瘍細胞は異常なＦＧＦＲに関連する腫瘍細胞である
ことを特徴とする応用。 - 前記腫瘍細胞はＮＣＩ－Ｈ１５８１又はＳＮＵ－１６を含む
請求項１０に記載前記応用。 - 請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬品組成物であって、
１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、前述の医薬品組成物の剤形は、任意の薬学的に許容される剤形である
ことを特徴とする医薬品組成物。 - 請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は、請求項１２に記載の医薬品組成物の癌を治療および／又は予防するための医薬品の調製における応用。
- 前記癌は異常なＦＧＦＲに関連する癌である
請求項９に記載の応用。 - 請求項１２に記載の医薬品組成物の不可逆的な汎線維芽細胞成長因子受容体阻害剤の調製における応用。
- 経口又は腹腔内注射による患者への、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む癌を治療するための医薬品を投与するステップ、を含む
ことを特徴とする癌の治療方法 - 前記癌を治療するための医薬品は化合物１０又は化合物３６を含む
請求項１６に記載の方法。 - 前記医薬品の投与量が５０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇである
請求項１７に記載の方法。 - 前記癌を治療するための医薬品は前記化合物１０を含有する場合、前記医薬品の投与方法は経口投与である
請求項１７又は１８に記載の方法。 - 前記癌を治療するための医薬品は前記化合物３６を含有する場合、前記医薬品の投与方法は腹腔内注射である
請求項１７又は１８に記載の方法。
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