WO2014067473A1 - N-(5-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺衍生物、制备方法及治疗用途 - Google Patents

N-(5-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺衍生物、制备方法及治疗用途 Download PDF

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韩进松
陈颖
吕加国
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Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, and relates to a variety of different types of substituted N-(5-(quinolin-6-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide derivatives, preparation methods, and compositions.
  • the invention also relates to the use of such compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of one or more of the following diseases: autoimmune diseases, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, neurodegenerative diseases, allergies, asthma, pancreatitis , multiple organ failure, kidney disease, platelet aggregation, cancer, sperm motility, transplant rejection, graft rejection and lung injury, especially cancer.
  • Such compounds exhibit good broad-spectrum inhibitory activity against various tumor cells such as human lung cancer, colon cancer, liver cancer, breast cancer, leukemia, melanoma, ovarian cancer, renal cancer, prostate cancer, and central nervous system cancer.
  • Phosphadylinositol-3-kinases PI3K
  • PIP3 Phosphadylinositol-3-kinases
  • Akt downstream effectors
  • Abnormal activation of PI3K can cause a range of reactions, including cell growth, proliferation or metastasis, transformation of epithelial cells to mesenchymal cells, and angiogenesis.
  • Eukaryotes respond to stimuli such as growth factor receptors, hormones, and cytokines, and activate different signal transduction pathways in cells.
  • PI3K/mTOR is an important signal transduction pathway involved in cell proliferation and apoptosis. Studies have shown that this pathway controls the biological processes of common tumors such as breast cancer, colorectal cancer, prostate cancer, ovarian cancer, liver cancer, and lymphoma, including apoptosis, transcription, translation, metabolism, angiogenesis, and cell cycle. Regulation, and provides a new target. Therefore, inhibition of this signaling pathway has become a hot spot for tumor prevention and tumor targeted therapy. For each kinase of this signaling pathway, a variety of inhibitors are in preclinical and clinical research stages.
  • PI3K can be divided into class I, II and III kinases, and class I PI3K ⁇ can be subdivided into two groups according to their structure and their activation, ie, I B , the former is further divided into PI3KC ⁇ 3 ⁇ and ⁇ 3 ⁇ , they are Both can be activated by a receptor tyrosine kinase, and only one member of the latter ⁇ 3 ⁇ can be activated by a G protein coupled receptor. Recent studies have shown that the inhibition of ⁇ 3 ⁇ has an indispensable effect on the growth inhibition of malignant cell lines.
  • non- ⁇ 3 ⁇ class I ⁇ 3 ⁇ isomers ( ⁇ 3 ⁇ ⁇ and ⁇ ) were able to induce oncogenic transformation of cells, suggesting that non-specific isomer inhibitors may enhance the therapeutic effects of specific inhibitors.
  • selective inhibitors of ⁇ 3 ⁇ have been found to enhance the effects of radiation on tumor growth.
  • ⁇ 3 ⁇ inhibitors can avoid the feedback activation of Akt induced by inhibition of mTOR, and thus have important clinical application value.
  • PI3K inhibitors mainly target the catalytic subunit pl l O, which can be divided into three categories according to the specificity of their action, targeting non-specific inhibitors of PI3K catalytic subunit pl lO, pl lO subtype specific inhibitors and Other types of inhibitors.
  • Wortmannin and LY294002 are first-generation PI3K inhibitors, which are either less or less selective for PI3K isoenzymes and therefore more toxic. Many PI3K-targeting compounds have entered the clinic, most of which are PI3K/mTOR dual inhibitors, showing good therapeutic potential.
  • the present invention relates first to a class of various types of substituted N-(5-(quinolin-6-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide derivatives represented by formula (1) or a solvate thereof, pharmacy Salt, prodrug or polymorph:
  • the groups may be independently selected from the group consisting of: hydrogen, halogen, nitrile, nitro, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted C1-8 acyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl , substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, may be mono-, di- or poly-substituted;
  • the R 2 groups may be independently selected from the group consisting of: hydrogen, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, halogen:
  • the R 3 group is selected from any one of the following groups: '- ⁇ ' , wherein, R 5 , R 6 may be independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C1-8 straight or branched alkyl groups R 5 and R 6 may also form a ring, but R 5 may not be hydrogen at the same time; R 4 and R 5 may also be -(CH 2 ) n NR 7 R 8 , wherein n is 1-8, and R 7 and R 8 may be a linear or branched alkyl group selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C1-8, respectively, and R 7 and R 8 may also form a ring;
  • R 5 , ring-forming or R 7 when ring-forming, may form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring together with the nitrogen to be bonded, and the heterocyclic ring may be substituted;
  • substitution is substituted by one or more of the following substituents: C1-5 fluorenyl, C2-5 alkenyl, C2-5 alkynyl, C1-5 alkoxy, halogen, nitro, cyano, Hydroxyl, amino, carboxyl and oxo.
  • the compound of formula 0, wherein R is a mono-, di- or poly-substitution of a halogen. More preferably, the group is a 2,4-difluoro, 4-fluoro or 2-fluoro substitution.
  • a compound of the formula wherein the R 2 group is methoxy or halogen.
  • the compound represented by the formula (I) when R 5 and R 6 are cyclic or R 7 , form a ring, together with the nitrogen to be bonded, form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring, said saturation Heterocyclic or aromatic heterocycles include: pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazole, 2-methylimidazole, pyrazole, 1H-1,2,4-triazole.
  • the present invention also provides a method for preparing a compound of the formula (IV), comprising the following steps:
  • the intermediate (III) is dissolved in the dioxane, the pinacol borate and potassium acetate and the palladium catalyst are added, and the mixture is heated under reflux under inert gas to reflux to detect the starting point of the material disappeared, and the reaction is stopped; Brominated aromatic compound replacement page (Article 26) (I) and another part of the palladium catalyst and the K 2 C0 3 solution are heated under reflux under inert gas to obtain the target product (IV)c.
  • the present invention also provides a preparation method according to formula (VIII). Including the following steps:
  • the intermediate (VII) is dissolved in the dioxane, the pinacol borate and the potassium acetate and the palladium catalyst are added, and the mixture is heated and refluxed under argon gas for several hours until the TLC detects that the starting point has disappeared, and the reaction is stopped;
  • the brominated aromatic compound (I) and the palladium catalyst and the K 2 C0 3 solution were added to the system, and the turbulent flow was heated under argon gas for several hours to obtain the target product (VIII).
  • the present invention also provides a preparation method of the formula (XII), which comprises the following steps:
  • the p-bromobenzoate derivative (X) is dissolved in dioxane, the boronic acid pinacol ester and potassium acetate and palladium catalyst are added, and heated under reflux for several hours to TLC detection under argon protection conditions. The raw material point has disappeared, the reaction is stopped; 6-bromo-4-iodoquinoline and another part of the palladium catalyst and the K 2 C0 3 solution are added to the mixed system, and the replacement page is heated under the gas protection condition (Article 26) The reaction is stopped for several hours to obtain the intermediate (XI);
  • the intermediate (XI) is dissolved in the dioxane, the boranoic acid pinacol ester and potassium acetate and the palladium catalyst are added, and the mixture is heated under reflux for several hours under the argon gas protection condition until the TLC detection material has disappeared, and the reaction is stopped;
  • the brominated aromatic compound (I) and the palladium catalyst and the 1 ⁇ 2 3 solution were added to the system, and heated under reflux for several hours under argon gas to obtain the target product (XII).
  • the invention also provides a preparation method of the compound according to formula XVI), comprising the following steps:
  • p-bromobenzoic acid (XIH) was dissolved in dichloromethane, EDC/HC1 and DMAP were added, and after reacting for two hours, another raw material of various amines was added, and the mixture was heated at room temperature overnight to obtain a p-bromobenzamide derivative (XIV);
  • the p-bromobenzamide derivative (XIV) is dissolved in dioxane, the diboronic acid pinacol ester and potassium acetate and palladium catalyst are added, and the mixture is heated under reflux for several hours under the argon protection condition to the TLC detection raw material. The point has disappeared, the reaction is stopped; 6-bromo-4-iodoquinoline and another part of the palladium catalyst and the K 2 C0 3 solution are added to the mixed system, and the reaction is heated under reflux for several hours under argon gas to stop the reaction to obtain an intermediate ( XV);
  • the intermediate (XV) is dissolved in dioxane, and the boronic acid pinacol ester and potassium acetate and the palladium catalyst are added, and the mixture is heated and refluxed under argon gas for several hours until the TLC detects that the starting point has disappeared, and the reaction is stopped;
  • the brominated aromatic compound (I) and the palladium catalyst and the K 2 C0 3 solution were added to the system, and the mixture was heated under reflux for several hours under argon gas to obtain the target product (XVI).
  • the invention relates to compounds as follows:
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to any of the above and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical preparation may be in the form of a tablet, a capsule, a powder, a granule, a suspension, or an injection.
  • the compound of the present invention when used in the above-mentioned use, it may be mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, such as a solvent, a diluent, etc., and may be orally administered in the form of tablets, pills, Capsules, dispersible powders, granules or suspensions (containing, for example, about 0.05-5% suspending agent), syrups (containing, for example, about 10-50% sugar), and elixirs (containing about 20-50% ethanol;), or for external use Mode of administration: ointment, gel, medicated tape, etc., or parenteral administration in the form of a sterile injectable solution or suspension (containing about 0.05-5% of a suspending agent in an isotonic medium).
  • these pharmaceutical preparations may contain from about 0.01% to about 99%, more preferably from about 0.1% to about 90% by weight of the active ingredient in admixture with the carrier.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound as described in the above item and at least one anti-replacement page selected from the following (Article 26) Tumor Compounds: Antimicrotubules, Platinum Coordination Complexes, Deuteration Agents, Antibiotics, Topoisomerase II Inhibitors, Antimetabolites, Topoisomerase I Inhibitors, Hormones and Hormone Analogs, Signal Transduction Pathway inhibitors, non-receptor tyrosine kinase angiogenesis inhibitors, immunosuppressive agents, pro-apoptotic inhibitors, and cell cycle signal transduction inhibitors.
  • the anti-tumor compound is an anti-tumor drug which has been used clinically.
  • the pharmaceutically active compound of the present invention has activity as a PI3K inhibitor, in particular, a compound which modulates/inhibits PI3Kct is used for the treatment of cancer.
  • the pharmaceutically active compounds of the present invention are also active against one or more of ⁇ 3 ⁇ , ⁇ 3 ⁇ , ⁇ 3 ⁇ , and ⁇ 3 ⁇ , and thus they show therapeutic value in the treatment of autoimmune diseases, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, Neurodegenerative diseases, allergies, asthma, pancreatitis, multiple organ failure, kidney disease, platelet aggregation, sperm motility, transplant rejection, graft exclusion, and lung injury.
  • the invention further relates to the use of a compound according to any of the items in the manufacture of a medicament for inhibiting phosphatidylinositol 3 kinase.
  • the drug is an antitumor drug or an immunosuppressive drug.
  • the tumor is lung cancer, leukemia, colon cancer, kidney cancer, prostate cancer, melanoma, liver cancer, ovarian cancer, breast cancer or brain cancer.
  • the effective dose of the compound of the formula (1) of the present invention may vary depending on the compound to be used, the mode of administration, and the severity of the disease to be treated. However, usually, when the compound of the present invention is administered at a dose of about 0.25 to 1000 mg/kg of animal body weight per day, a satisfactory effect can be obtained, preferably at a dose of 2-4 divided doses per day, or in a sustained release form. Dosing. For most large mammals, the total daily dose is about 1-100 mg/kg, preferably about 2-80 mg/kg. Dosage forms suitable for internal administration comprise from about 0.25 to about 500 mg of the active compound in intimate admixture with a solid or liquid pharmaceutically acceptable carrier. This dosage regimen can be adjusted to provide an optimal therapeutic response. For example, several separate doses may be administered per day, or the dose may be proportionally reduced, as is critical to the condition of the treatment.
  • Solid carriers include: starch, lactose, dicalcium phosphate, microcellulose, sucrose, and terracotta
  • liquid carriers include: sterile water, polyethylene glycol, nonionic surfactants, and edible oils (such as corn oil, Flower oil and sesame oil), as long as it is suitable for the characteristics of the active ingredient and the particular mode of administration desired.
  • Adjuvants which are usually used in the preparation of pharmaceutical compositions may also be advantageously included, for example, flavoring agents, coloring agents, preservatives and antioxidants such as vitamins £, vitamin C, BHT and BHA.
  • compositions are solid compositions, especially tablets and solid filled or liquid filled capsules. Intratumoral and oral administration of the compounds is preferred.
  • active compounds can also be administered parenterally or intraperitoneally.
  • a solution or suspension of these active compounds may also be prepared in water suitably mixed with a surfactant such as hydroxypropylcellulose or polyvinylpyrrolidone.
  • Dispersions can also be prepared in glycerol, liquids, polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. These preparations contain preservatives to prevent microbial cattle length under normal conditions of storage and use.
  • the pharmaceutical forms suitable for injection include: sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders (for the preparation of sterile injectable solutions or dispersions). In all cases, these forms must be sterile and must be fluid to facilitate fluid discharge from the syringe. It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be protected against the contaminating effects of microorganisms such as bacteria and fungi.
  • the carrier may be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, alcohols (e.g., glycerol, propanol, and liquid polyethylene), suitable mixtures thereof, and vegetable oils.
  • Safe and effective amount means: The amount of the compound is sufficient to improve the condition, [fO does not cause serious side effects.
  • the safe effective amount is determined according to the age, condition, course of treatment, etc. of the subject to be treated.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or gel materials which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity. By “compatibility” it is meant herein that the components of the composition are capable of intermixing with the compounds of the invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compounds.
  • pharmaceutically acceptable carriers include sugars (such as glucose, sucrose, lactose, etc.), starches (such as corn starch, potato starch, etc.), cellulose and derivatives thereof (such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose).
  • Lubricants such as sodium stearate, magnesium stearate), calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween), wetting agents (such as sodium dodecyl sulfonate), colorants, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
  • Lubricants such as sodium stearate, magnesium stearate
  • calcium sulfate such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.
  • polyols such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
  • emulsifiers such as Tween
  • wetting agents such as sodium dodecyl sulfonate
  • colorants
  • Figure 1 is a structural formula (1) of the compound of the present invention, and the specific description of each group is described in the specification: lH text.
  • FIG. 2 shows the results of Compound 10 activity.
  • FIG. 3 shows the results of Compound 17 activity.
  • FIG. 4 shows the results of Compound 9 activity.
  • Figure 5 is a graph showing the mean blood concentration-time curve of Compound 9 in plasma of 9 groups of rats administered by tail vein injection.
  • Fig. 6 is a graph showing the mean blood concentration-time curve of Compound 9 in the plasma of the rats in the 9 groups administered by intragastric administration.
  • 6-bromo-4-chloroquinoline 0.5 g, 2.06 mmol
  • triazole 0.71 g, 10.30 mmol
  • the mixture was heated under reflux for 4 hours, cooled to room temperature, and extracted with chloroform and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated to dryness. g, yield 42.9%.
  • 6-Bromo-4-(lH-l,2,4triazole- 1yl)quinoline ( ⁇ ) (0.20 g, 0.73 mmol) was dissolved in anhydrous dioxane (6 mL), Boric acid pinacol ester (0.20 g, 0.80 mmol), catalyst [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (0.021 g, 0.03 mmol) nitrogen protection conditions The reaction was heated under reflux at 100 ° C for 3 hours.
  • N-(5-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonyl chloride (IV) (0.30 g, 0.77 mmol), saturated replacement page (Rule 26) article)
  • Sodium carbonate 1.3 mL
  • another part of the catalyst [1, bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloromethane ruthenium complex (0.021 g, 0.03 mmol), refluxed at 110 ° C
  • the reaction was heated for 12 hours to give a pale yellow solid, 0.15 g, yield 41.7%.
  • Example 4 The compounds 2 and 3 in Table 1 can be prepared by referring to the general procedure of the compound of Preparation Example 1 using the corresponding starting materials.
  • Example 4 Example 4:
  • the starting material (III) (0.40 g, 1.38 mmol) was dissolved in dioxane (12 mL) in a 50 ml eggplant flask, and the starting material (I) (0.526 g, 1.38 mmol) and the palladium catalyst PdCl 2 (dppf) were added.
  • CH 2 Cl 2 0.056 g, 0.069 mmol
  • potassium carbonate solution 4 mL
  • N-(5-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonyl chloride (IV) (0.37 g, 0.96 mmol) and another portion of palladium catalyst PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 (0.024 g, 0.03 mmol) and a 1 M solution of K 2 C0 3 (3.00 mL).
  • the reaction was stopped by heating under reflux at 110 ° C for 10 h under nitrogen atmosphere. The solvent was evaporated to dryness. EtOAc m.
  • 6-Bromo-4-(p-tolyl)quinoline (III) (0.36 g, 1.21 mmol) was dissolved in dioxane (6 mL) and bis-di-boric acid (0.34 g, 1.33 mmol) was added.
  • Potassium acetate (0.36 g, 3.63 mmol) and palladium catalyst PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 (0.05 g, 0.06 mmol) were heated under reflux for 3 h under nitrogen atmosphere, and the starting material was removed and the reaction was stopped.
  • Compound 7 in Table 1 can be prepared according to the general method of the compound of Preparation Example 7 from the corresponding starting materials.
  • Table 1 Hydrazine compound 9-10 can be prepared according to the general method of the compound of Preparation Example 5, using the corresponding starting materials.
  • Example 12-24 The compound 11 in Table 1 can be prepared according to the general method of the compound of Preparation Example 7 from the corresponding starting materials.
  • Example 25-27 The compounds 12-24 in Table 1 can be prepared according to the general procedure of the compound of Preparation Example 5, using the corresponding starting materials.
  • Example 28-38 The compounds 25-27 in Table 1 can be prepared according to the general method of the compound of Preparation Example 1 from the corresponding starting materials.
  • Example 28-38 The compounds 25-27 in Table 1 can be prepared according to the general method of the compound of Preparation Example 1 from the corresponding starting materials.
  • Example 28-38 The compounds 25-27 in Table 1 can be prepared according to the general method of the compound of Preparation Example 1 from the corresponding starting materials.
  • Example 28-38 Example 28-38:
  • the compounds 28-38 in Table 1 can be prepared according to the general procedure of the compound of Preparation Example 5 from the corresponding starting materials.
  • the IC 5 Q value of mTOR was tested using the Lance Ultra Assay method.
  • the IC 5 of ⁇ 3 ⁇ and ⁇ 3 ⁇ was tested by the method of Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay. value.
  • the synthesized compounds all have good inhibitory activity against ⁇ 3 ⁇ , and the most preferred one is Compound 1, which is 0.55 ⁇ .
  • Compound 1 which is 0.55 ⁇ .
  • four compounds with better activity were tested, and their inhibitory activities against different subtypes of mTOR and PI3K were tested, showing that the activity against individual subtypes was superior (Table 4).
  • Sample preparation After dissolving with DMSO (Merck), add PBS (-) to make a solution of 100 ( ⁇ g/ml or a homogeneous suspension, then dilute with PBS (-) containing DMSO.
  • Doxorubicin (DOX) Doxorubicin
  • A549 human lung cancer cells
  • HCT116 human colon cancer cells
  • HepG2 human liver cancer cells
  • ZR-75-30 human breast cancer cells
  • U87MG human brain star
  • MTT method A 96-well plate was added to each well at a concentration of 4 to 5 ⁇ 10 4 /ml of cell suspension ⁇ ⁇ ⁇ , placed in a 37 ° C, 5% C0 2 incubator. After 24 h, the sample solution was added, ⁇ /well, double-well, 37 ° C, 5% C0 2 for 72 h. Add 5 ⁇ l of MTT solution to each well for 20 ⁇ l. After 4 h, add the solution, ⁇ ⁇ /well, place in the incubator, dissolve and measure the OD value of 570 nm with ⁇ -2 automatic enzyme labeling instrument.
  • the compound of the present invention exhibits lung cancer cell A549, colon cancer cell HCT116, hepatoma cell HepG2, breast cancer cell ZR-75-30, and brain astroglioma U87MG. Good anti-tumor activity. It is particularly worth noting that some compounds such as 1, 9, 10 and 17 show a high inhibitory effect on proliferation in vitro, which lays a foundation for high-efficiency, low-toxicity and specific anti-tumor drugs. Development value.
  • Example 41 Cytotoxic activity test of Compounds 9, 10 and 17 against 60 human tumor cell lines of the National Cancer Institute of the United States Figure 2 shows the results of Compound 10 activity.
  • Compound 10 showed good broad-spectrum antitumor activity, and the average half-growth inhibitory concentration (GI 50 ) activity of 36 tumor cell lines was less than 10 nM, and the average GI 5 () of 60 tumor cells was 15 ⁇ 14 ⁇ .
  • GI 50 average half-growth inhibitory concentration
  • Figure 3 shows the results of Compound 17 activity.
  • Compound 17 showed good broad-spectrum antitumor activity, with 38 tumor cell lines having a GI 5Q activity of less than 10 nM and an average GI 5 () of 15.85 nM for 60 tumor cell activities.
  • Figure 4 shows the results of Compound 9 activity.
  • Compound 9 showed good broad-spectrum antitumor activity, and the GI50 activity of 35 tumor cell lines was less than 10 nM, and the average GI50 value of activity against 60 human tumor cells was 18.62 nM.
  • the selected three compounds showed excellent growth inhibitory activity against a variety of common tumor cells in the human body, and the average GI 5 () activity of 60 human tumor cells was about 15-19 nM.
  • Paclitaxel and camptothecin have more than twice the cytotoxic activity, and have good drug development prospects as targeted anti-tumor drugs.
  • Example 42 In vivo efficacy of compound 9 on human lung cancer A549 xenografts in nude mice
  • the well-grown A549 solid tumors were cut into uniform pieces of about 3 mm under sterile conditions, and one piece of each mouse was inoculated subcutaneously with a trocar and randomly divided into three groups.
  • the treatment methods of each group were:
  • the average volume of each group of tumors was basically the same, and the administration was started according to the above scheme, and the administration volume was 0.5 ml/20 g body weight.
  • the long diameter (a) and short diameter (b) of the tumor block were measured twice a week with an electronic digital caliper.
  • T/C relative tumor growth rate
  • T/C TRTV / CRTV x 100%
  • relative tumor growth inhibition rate (1-T/C) x 100%.
  • Compound 9 was orally administered intragastrically for 14 times, and the tumor inhibition rate of human lung cancer A549 was 73.52% at a dose of 10 mg/kg.
  • Compound GSK2126458 was continuously administered by L4 for 9 days, stopped for 3 days, and then given for 2 days.
  • the tumor inhibition rate of human lung cancer A549 at the dose of 3 mg/kg was 65.93%.
  • SD rats were randomly divided into 2 groups, numbered A and B, and 6 rats in each group. Before the start of the experiment, each group of rats was fasted for 12 hours overnight, and group A was administered with tail vein injection of compound 9 at a dose of 2 mg/kg. Group B was administered with compound 9 suspension by gavage, and the dose was calculated at 20 mg/kg;
  • the dose was 2 mg/kg (2.6 mL/kg), and the concentration was 77 ( ⁇ g/mL, dissolved in a mixed aqueous solution of 9.4% ethanol and 24.5% isopropanol;
  • Group B intragastric administration (ig), dose of 20 mg/kg, concentration of 1.5 mg/mL, 3.75% of Tween 80 dissolved compound 9, and intragastric administration dose (13.3 mL/kg) ;
  • 0.5 mL of blood was taken from the eyelids at 0, 5, 15, 30, 45, 60 min, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h, placed in 1.5 mL of EP tube coated with heparin sodium, shaken up and down 3 times, centrifuge at 5500 rpm for 5 min, take the supernatant, and store in -20 ⁇ refrigerator for later use.
  • the obtained data were substituted into the corresponding accompanying standard curve to determine the plasma drug concentration of the rat.
  • the pharmacokinetic parameters were analyzed using a non-compartmental model.
  • the peak concentration Cmax and the peak time Tmax were taken, and the pharmacokinetic parameters were processed to obtain the pharmacokinetic parameters of single administration.
  • the blood concentration-time data of compound 9 in rat plasma after compound 9 administered by tail vein is shown in Table 8; the mean blood concentration-time curve of compound 9 in plasma of rats in tail vein injection group 9 is shown in the figure. 5.
  • the blood concentration-time data of Compound 9 in rat plasma after intragastric administration of Compound 9 is shown in Table 9; the mean blood concentration-time curve of Compound 9 in the plasma of the rats in the 9 groups administered with gavage was shown in Fig. 6.
  • the oral dosage form for administration of the present invention is prepared by using the ingredients shown in Table 10 to be filled into an empty capsule at the indicated ratio.
  • the injection for administration of the present invention was prepared by stirring 1.5% by weight of the compound of Example I in an aqueous solution of 10% by volume of propylene glycol.
  • sucrose, calcium sulfate dihydrate and PI3K inhibitors shown in Table 11 were mixed in the indicated ratios and granulated using a 10% gel solution.
  • the wet granules are sieved, dried, mixed with starch, talc and stearic acid, sieved and compressed into tablets.

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类如式（1）所示的各种不同类型取代的N-（5-（喹啉-6-基）吡啶-3-基）苯磺酰胺衍生物（各基团具体定义见说明书）。本发明的化合物对人肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、脑星形胶质母细胞瘤等多种肿瘤均表现出良好的抗肿瘤活性，这为开发为高效、低毒、特异性强的抗肿瘤药物奠定了基础，具有很好的开发价值。本发明还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

Description

N-(5- (喹啉 -6-基)吡啶 -3-基)苯磺酰胺衍生物、 制备方法及治疗用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域， 涉及一类各种不同类型取代的 N-(5- (喹啉 -6-基)吡啶 -3-基)苯 磺酰胺衍生物、 制备方法、 组合物。 本发明还涉及该类化合物在用于制备下述一种或多种疾 病的治疗药物中的用途： 自身免疫性疾病、 炎性疾病、 心血管疾病、 神经变性疾病、 变态反 应、 哮喘、 胰腺炎、 多器官衰竭、 肾脏疾病、 血小板聚集、 癌症、 精子活动力、 移植排斥、 移植物排斥和肺损伤， 特别是癌症。 该类化合物对人肺癌、 结肠癌、 肝癌、 乳腺癌、 白血病、 黑色素瘤、 卵巢癌、 肾癌、 前列腺癌、 中枢神经系统癌症等多种肿瘤细胞均表现出良好的广 谱抑制活性。
背景技术
磷脂酰肌醇 3激酶 (phosphatidylinositol-3-kinases, PI3K)是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰 肌醇的 3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂 (PIP3)来调节细胞代谢和生长。 PIP3作为重要的 第二信使， 可以与下游的效应物 (特别是 Akt)结合， 从而导致膜募集和磷酸化。 PI3K 的异常 激活可以引起一系列的反应， 包括细胞的生长、 增殖或转移、 上皮细胞向间叶细胞的转变以 及血管的生成。
真核生物对诸如生长因子受体、 激素、 细胞因子等刺激产生应答， 激活细胞内不同信号 转导通路，其中 PI3K/mTOR就是一个重要的参与细胞增殖和细胞凋亡的信号转导通路。研究 表明， 该通路控制着常见的肿瘤如乳腺癌、 结直肠癌、 前列腺癌、 卵巢癌、 肝癌以及淋巴癌 的生物学过程， 包括细胞凋亡、 转录、 翻译、 代谢、 血管新生以及细胞周期的调控， 并提供 了一个新的靶点。 因此抑制该信号通路已成为肿瘤预防和肿瘤靶向治疗的热点， 对于该信号 通路的各个激酶， 均有多种抑制剂处于临床前和临床研究阶段。
PI3K可被分为 I、 II和 III类激酶， 而 I类 PI3K乂可根据其结构和使其活化的受体再次 分为两组， 即 和 IB， 前者又分为 PI3KC ΡΙ3Κβ和 ΡΙ3Κδ， 它们均可以被受体酪氨酸激酶 激活， 而后者中仅有一个成员 ΡΙ3Κγ可被 G蛋白偶联受体活化。 最近研究表明， ΡΙ3Κα的抑 制作用对恶性细胞系的生长抑制有着不可或缺的影响。 此外， 非 ΡΙ3Κα的 I类 ΡΙ3Κ异构体 (ΡΙ3Κ β和 δ)能够诱导细胞发生致癌性转化，这表明非特异性异构体抑制剂可能会增强特异性 抑制剂的治疗效果。 此外还发现 ΡΙ3Κδ的选择性抑制剂可增强放射作用对肿瘤生长的影响。
ΡΙ3Κ抑制剂可以避免 ώ于抑制 mTOR而产生的 Akt的反馈性激活，因而具有重要的临床 应用价值。 现阶段 PI3K抑制剂主要针对催化亚基 pl l O, 根据其作用的特异性可分为三大类， 靶向 PI3K催化亚基 pl lO的非特异性抑制剂、 pl lO亚型特异性抑制剂和其它类型抑制剂。
渥曼青霉素 （wortmannin ) 和 LY294002是第一代 PI3K抑制剂， 这两种抑制剂对 PI3K 同工酶没有或很少有选择性， 因而毒性较大。许多靶向 PI3K的化合物已进入临床， 其中大部 分是 PI3K/ mTOR双重抑制剂， 显示了良好的治疗潜力。
近年来， 恶性肿瘤已成为我 W城乡居民的首位死因， 死亡率呈增长趋势， 当今化疗药物 是治疗肿瘤的主要方法。 而传统的细胞毒类抗肿瘤药物存在选择性低， 副作用大等严重的缺 点， PI3K抑制剂可以靶向作用于肿瘤细胞， 有望减少上述缺点。
发明内容
本发明首先涉及一类如式 (1 )所示的各种不同类型取代的 N-(5- (喹啉 -6-基)吡啶 -3-基)苯磺 酰胺衍生物或其溶剂化物、 药学上的盐、 前体药物或多晶型物：
替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000004_0001
基团可分别独立地选自： 氢、 卤素、 腈基、 硝基、 羟基、 羧基、 取代或未取代的 C1-8 酰基、 取代或未取代的氨基、 取代或未取代的 C1-8烷基、 取代或未取代的 C1-8烷氧基， 可 以为单、 双或多取代；
R2基团可分别独立地选自： 氢、 取代或未取代的 C1-8烷氧基、 卤素：
OR
R3基团选自下列基团中的任一种： '- κ ' ， 其中， 、 R5、 R6可分别选自氢、 取代或未取代的 C1-8的直链或支链烷基， R5、 R6也可以 成环， 但 R5、 不同时为氢； R4、 R5也可为 -(CH2)nNR7R8， 其中 n为 1-8， R7、 R8可分别选 自氢、 取代或未取代的 C1 -8的直链或支链烷基， R7、 R8也可以成环；
R5、 成环或 R7、 成环时， 可以与所连接的氮共同成为含氮的饱和杂环或芳香杂环， 所述的杂环上可以有取代；
所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代： C1-5垸基、 C2-5烯基、 C2-5炔基、 C1-5烷氧基、 卤素、 硝基、 氰基、 羟基、 氨基、 羧基和氧代。
优选地， 式 0 所示的化合物， 其中 R,基团为卤素的单、 双或多取代。 更优选地， 基团 为 2,4-二氟、 4-氟或 2-氟取代。
优选地， 式 所示的化合物， 其中 R2基团为甲氧基或卤素。 - 优选地， 式 (I)所示的化合物， R5、 R6成环或 R7、 成环时， 与所连接的氮共同成为含氮 的饱和杂环或芳香杂环， 所述的饱和杂环或芳香杂环包括： 吡咯烷、 哌啶、 哌嗪， 吗啉， 咪 唑， 2-甲基咪唑， 吡唑， 1H-1，2,4-三氮唑。
本发明还提供了 ·种如式 (IV)所述的化合物的制备方法， 包括如下歩骤：
Figure imgf000004_0002
(1) 制备中间体 (in)
将 6-溴 -4-氯喹啉 (II)溶解于 DMF中， 加入各种取代胺， 加热反应得到中间体 (III);
(2) 制备目标产物 (IV)
中间体 (III)溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂， 在惰性气体 保护条件下加热回流至 TLC检测原料点已消失， 停止反应； 加入各种取代的溴代芳香化合物 替换页 （细则第 26条） (I)和另一部分的钯催化剂和 K2C03溶液，在惰性气体保护条件下加热回流得到目标产物 (IV)c 本发明还提供了一种如式 (VIII)所述的化 备方法， 包括如下歩骤：
Figure imgf000005_0001
(1) 制备化合物 (VI)
对溴溴苄 （V) 溶解于 DMF中， 加入各种氮取代化合物， 氮气保护室温搅拌过夜生成化 合物 （VI );
(2) 制备中间体 （VII )
将对各种氮取代的苄基衍生物 （VI ) 溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以 及钯催化剂， 在氩气保护条件下加热回流数小时至 TLC检测原料点已消失， 停止反应； 向混 合体系中加入 6-溴- 4-碘喹啉和另一部分的钯催化剂以及 K2C03溶液，在氩气保护条件下加热 M流数小时停止反应得中间体 (VH)；
(3) 制备目标产物 (VIII)
中间体 (VII)溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂， 在氩气保护 条件下加热回流数小时至 TLC检测原料点已消失， 停止反应； 向混合体系中加入溴代芳香化 合物 (I)和钯催化剂以及 K2C03溶液， 在氩气保护条件下加热冋流数小时得到目标产物 (VIII)。
本发明还提供了 种如式 (XII)所 物的制备方法， 包括如下歩骤：
Figure imgf000005_0002
(1) 制备对溴苯甲酸酯衍生物 （X )
对溴苯甲酸 （IX) 溶解于各种醇中， 滴加数滴浓硫酸， 搅拌回流加热生成化合物 （X) ;
(2) 制备中间体 （XI )
将对各种对溴苯甲酸酯衍生物 （X) 溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以 及钯催化剂， 在氩气保护条件下加热回流数小时至 TLC检测原料点已消失， 停止反应； 向混 合体系中加入 6-溴 -4-碘喹啉和另 ·部分的钯催化剂以及 K2C03溶液，在 气保护条件下加热 替换页 （细则第 26条） 回流数小时停止反应得中间体 (XI);
(3) 制备制备目标产物 (XII)
中间体 (XI)溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂， 在氩气保护 条件下加热回流数小时至 TLC检测原料点已消失， 停止反应； 向混合体系中加入溴代芳香化 合物 (I)和钯催化剂以及1^2 03溶液， 在氩气保护条件下加热回流数小时得到目标产物 (XII)。
本发明还提供了一种如式XVI)所述的化合物的制备方法， 包括如下歩骤：
Figure imgf000006_0001
(1) 制备对溴苯甲酰胺衍生物 （XIV)
对溴苯甲酸（XIH )溶解于二氯甲烷中， 加入 EDC/HC1和 DMAP, 反应两小时后加入另 一个原料各种胺， 室温过夜加热得到对溴苯甲酰胺衍生物 （XIV );
(2) 制备中间体 （XV )
将对各种对溴苯甲酰胺衍生物 （XIV ) 溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾 以及钯催化剂， 在氩气保护条件下加热回流数小时至 TLC检测原料点已消失， 停止反应； 向 混合体系中加入 6-溴 -4-碘喹啉和另一部分的钯催化剂以及 K2C03溶液，在氩气保护条件下加 热回流数小时停止反应得中间体 (XV);
(3) 制备制备目标产物 (XVI)
中间体 (XV)溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂， 在氩气保护 条件下加热回流数小时至 TLC检测原料点已消失， 停止反应； 向混合体系中加入溴代芳香化 合物 (I)和钯催化剂以及 K2C03溶液， 在氩气保护条件下加热回流数小时得到目标产物 (XVI)。
更具体地， 本发明涉及化合物如下：
(1) . N-(5-(4-(lH-l，2,4-二氮唑 -1-基)喹啉 -6-基)- 2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺
(2) . N-(2-甲氧基 -5-(4- (吡啶 -1-基)喹啉 -6-基)吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺 '
(3) . N-(2-甲氧基 -5-(4-吗啡啉喹啉 -6-基) P比啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺
(4) . N-(5-(4-氯喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2，4-二氟苯磺酰胺
(5) . N-(5-(4-(4- ((二乙胺)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺
(6) . N-(2-甲氧基 -5-(4-(p-甲苯基)喹啉 -6-基) P比啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺
(7) . 4-(6-(5- (2,4-二氟苯磺酰胺基) -6-甲氧基吡啶 -3-基；)喹啉 -4-基)苯甲酸甲酯
(8) . 4-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基) -6-甲氧基吡啶 -3-基)喹啉 -4-基)苯甲酸乙酯
(9) . N-(5-(4-(4- ((二甲胺)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺
(10) . N-(5-(4-(4-((lH- 1,2,4-三氮唑小基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-一 氟苯磺酰胺
替换页 （细则第 26条) (11) . N-(2-甲氧基 -5-(4-(4- (吡咯垸基 -1-羰基)苯基)喹啉 -6-基) P比啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺
(12) . N-(5-(4-(4- ((四氢吡啶基-卜基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯 磺酰胺
(13) . N-(5-(4-(4- ((吗啡啉基 -1-基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺 酰胺
(14) . N-(5-(4-(4-( 哌啶 -1-基；)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺
(15) . N-(5-(4-(4- ((1H-咪唑 -1-基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺 酰胺
(16) . N-(5- (4-(4-((2-甲基 -1H-咪唑 -1-基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二 氟苯磺酰胺
(17) . N-(5-(4-(4-( ;2-羟乙基 X甲基)氨基)甲基)苯基)喹啉- 6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二 氟苯磺酰胺
(18) . N-(5-(4-(4-((4-异丙基哌嗪 -1-基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟 苯磺酰胺
(19) . N-(5-(4-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪 -1-基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4- 二氟苯磺酰胺
(20) . N-(5-(4-(4- ((双 (2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)喹啉 -6-基)- 2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯 磺酰胺
(21) . N-(5-(4-(4-((l H-吡唑- 1 -基)甲基)苯基)喹啉 -6-基；) -2-甲氧基吡啶 -3-基;) -2,4-二氟苯磺 酰胺
(22) . Ν-(5-(4-(4- ((环己基 (乙基)氨基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯 磺酰胺
(23) . Ν-(5-(4-(4-((4-甲基哌嗪 -1 -基)甲基)苯基)喹啉 -6-基;) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯 磺酰胺
(24) . Ν-(5-(4-(4-(((2- (二甲氨基)乙棊) (甲基)氨基))甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3- 基) -2,4-二氟苯磺酰胺
(25) . N-(5- (4-(lH -l ,2,4-三氮唑 -1-基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -4-氟苯磺酰胺
(26) . N-(5-(4-(lH -l ,2,4-二氮唑 -1-基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺
(27) . N-(5-(4-(lH - 1 ,2,4-三氮唑 -1-基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -4-氟苯磺酰胺
(28) . N-(5-(4- (4- ((吗啡啉基 -1-基)甲基:)苯基;)喹啉 -6-基；) -2-氯吡啶 -3-基) - 4-氟苯磺酰胺
(29) . N-(5-(4-(4-( 吗啡啉基 -1-基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基;) -4-氟苯磺酰胺
(30) . N-(5- (4-(4- ((吗啡啉基 -1-基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) 吡啶 -3-基) - 2,4-二氟苯磺酰胺
(31) . N-(5-(4-(4- ((二甲胺)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3 -基) - 4-氟苯磺酰胺
(32) . N-(5-(4-(4- (广.甲胺)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -2.4- 氟苯磺酰胺
(33) . N-(5-(4-(4-((lH-l，2,4-三氮唑 -1-基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -4-氟苯磺酰 胺
(34) . N-(5-(4-(4-((lH-l,2,4-三氮唑 -1-基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -4-氟苯 磺酰胺
(35) . N-(5-(4-(4-((lH-l,2,4-三氮唑 - 1-基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯 磺酰胺
(36) . N-(5-(4-(4-(((2-羟乙基 )(甲基)氨基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -4-氟苯磺酰 胺
替换页 （细则第 26条） (37) . N-(5-(4-(4-(((2-羟乙基) (甲基)氨基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯 磺酰胺
(38) . N-(5-(4-(4-(((2-羟乙基 )(甲基)氨基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -4-氟苯 磺酰胺。
本发明的部分化合物化学结构和 1H-NMR 数据见表 1， 质谱、 熔点、 红外数据见表 2。
表 1 部分化合物的化学结构和 1H-NMR数据
Figure imgf000008_0001
替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000009_0001
'ΖΗ ς~ = r 'ρ 96·8 § oswa 'ζ删 οοε)爾 Ν Η.
617C980/C10ZN3/X3d L L90inOZ OAV
Figure imgf000010_0001
8
6^£980/£l0ZN3/X3<I
Figure imgf000011_0001
6
61^f980/Cl0ZM3/X3d ZLtL90lt\0Z O
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0ΐ
£L L90/tl0l ΟΛ\
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IT
6P£980/£WZSlD/lDd ε^_90/ 0Ζ OAV
Figure imgf000014_0001
617C980/C10ZN3/X3d £L L90/ 10Z OAV κ ---·-. Ή NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.98 (d, J= 4.4 Hz, ,、
IH), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.21 (s, IH), 8.11 (d, J= 2.2 Hz. IH), 8.04 (d, J= 2.3 Hz, IH), 8.02 (s, IH), 7.98 (d.J= 1.9 Hz, IH).7.91 (dd, J = 8.7.2.1 j 6.
Hz, ] H), 7.78 (m, J = 9.0, 5.0 Hz, 2H), 7.60 (d. J = o-s-o I: J. J 8.2 Hz.2H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J =
4.4 Hz, IH), 7.08 (t,J= 8.6 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), ) 3.88 (s,3H).
' ■—— ' '
：.、一 、' ' 、 DCI3) δ 9.02 ― 、 .'、 Ή NMR (600 MHz, C (d, J= 4.5 Hz,
IH), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, IH), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.23 (s, IH), 8.19 (d,J= 2.3 Hz, IH), 8.03 (s，
C , N__ [....J δ
IH), 8.02 (d,J= 1.9 Hz, 1H)， 7.90 (dd, J= 8.7, 2.0
■ Ν·上 .: Hz, IH), 7.77 (m, IH), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
O一 S二 G ί!
；： -I、 -J 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.42 (d, J = 4.4 Hz, IH), r 6.97 (ddd, J = 10.7, 8.3, 2.5 Hz, IH), 6.88 (td, J =
9.0, 2.8 Hz, IH), 5.51 (s, 2H).
F
Ή NMR (600 MHz, CDC13) δ 9.02 (d， J= 4.4 Hz, IH), 8.39 (d, J= 2.2 Hz, IH), 8.32 (d, J= 8.7 Hz, IH), 8.22 (d， J= 2.1 Hz, IH), 8.12 (d， J= 2.0 Hz, 1H)， 7.93 (dd,J=8.7, 2.1 Hz, IH), 7.81—7.76 (m, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.45 (d, J = 4.4 Hz. IH).7.11 (t,J= 8.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (t,J=5.3 Hz, 2H), 3.51 (s. IH), 2.71 (t, J=5.3 Hz, 2H)， 2.36 (s, 3H).
Ή NMR (600 MHz, CDCI3) δ 9.02 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).8.32 (d, J = 8.7 Hz, IH), 8.19 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz. IH), 7.91 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, IH), 7.83 - 7.77 (m, IH), 7.60 (d. J= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.3 Hz. 2H), 7.45 (d, J= 4.4 Hz, IH), 6.97 (ddd, J = 10.4， 8.1, 2.4 Hz, IH), 6.92 - 6.87 (m, 1H)， 3.85 (s.2H), 3.78― 3.75 (m， 2H), 2.82― 2.78 (m, 3H).2.46 (s, 3H).
替换页 （细则第 26条) Ή NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.99 (d, J 4.4 Hz,
1 H), 8.29 (d. J = 8.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J 2.3 Hz,
1 H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)， 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.41 (d, J = 4.4 Hz, 1 H)， 7.11― 7.06 (m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.76(t, J =5.3 Hz, 2H), 2.80 (t， J =5.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
部分化合物的质谱、 熔点数据
Figure imgf000016_0001
*数据为高分辨质谱 (HRMS)测定得到。 本发明还涉及一种药用组合物， 含有如上任一项所述的化合物及药学上可接受的载体。 可以是固体形式或是液体形式， 所述的药物剂型 ^以是片剂、 胶囊、 粉末剂、 颗粒剂、 混悬 剂、 或注射剂。 当本发明化合物用于上述用途时， 可与一种或多种药学上可接受的载体或赋 形剂混合， 如溶剂、 稀释剂等， 而且可以用如下形式口服给药： 片剂、 丸剂、 胶囊、 可分散 的粉末、 颗粒或悬浮液 (含有如约 0.05-5%悬浮剂)、 糖浆 (含有如约 10-50%糖)、 和酏剂 (含有 约 20-50%乙醇；)， 或以外用方式给药： 软膏剂、 凝胶、 含药胶布等， 或者以无菌可注射溶液 或悬浮液形式 (在等渗介质中含有约 0.05-5%悬浮剂)进行非肠胃给药。 例如， 这些药物制剂可 含有与载体混合的约 0.01 -99%， 更佳地约为 0.1%-90% (重量)的活性成分。
本发明还涉及一种药物组合物， 包括如 _ 仟 项所述的化合物和至少一种选自下述的抗 替换页 （细则第 26条) 肿瘤化合物： 抗微管剂、 铂配位络合物、 垸化剂、 抗生素、 拓扑异构酶 II抑制剂、 抗代谢剂、 拓扑异构酶 I抑制剂、 激素和激素类似物、 信号转导途径抑制剂、 非受体酪氨酸激酶血管上 成抑制剂、 免疫抑制剂、 促细胞凋亡抑制剂和细胞周期信号转导抑制剂。 优选地， 所述的抗 肿瘤化合物为目前已经用于临床的抗肿瘤药物。
由于本发明药物活性的化合物具有作为 PI3K抑制剂的活性， 特别是调节 /抑制 PI3Kct的 化合物用于治疗癌症。 ώ于本发明的药物活性化合物也对 ΡΙ3Κα 、 ΡΙ3Κβ、 ΡΙ3δ和 ΡΙ3Κγ的 一种或多种具有活性， 因此他们在治疗下列疾病中显示治疗价值： 自身免疫性疾病、 炎性疾 病、 心血管疾病、 神经变性疾病、 变态反应、 哮喘、 胰腺炎、 多器官衰竭、 肾脏疾病、 血小 板聚集、 精子活动力、 移植排斥、 移植物排除和肺损伤。
本发明还涉及任-- ·项所述的化合物在用于制备抑制磷脂酰肌醇 3激酶的药物中的应用。 优选地， 所述的药物为抗肿瘤药物或免疫抑制药物。 更优选地， 所述的肿瘤为肺癌、 白血病、 结肠癌、 肾癌、 前列腺癌、 黑色素瘤、 肝癌、 卵巢癌、 乳腺癌或脑癌。
本发明的式 (1)化合物有效剂量可随所用的化合物、 给药的模式和待治疗的疾病的严重程 度而变化。 然而， 通常当本发明的化合物每天以约 0.25-1000mg/kg动物体重的剂量给予时， 能得到令人满意的效果， 较佳地每天以 2-4次分开的剂量给予， 或以缓释形式给药。 对大部 分大型哺乳动物而言， 每天的总剂量约为 l-100mg/kg, 较佳地约为 2-80mg/kg。 适用于内服 的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约 0.25-500mg的活性化合物。 可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。 例如， 由治疗状况的迫切要求， 可每天给予若干次 分开的剂量， 或将剂量按比例地减少。
这些活性化合物可通过 U服以及瘤内、 静脉内、 肌内或皮下等途径给药。 固态载体包括： 淀粉、 乳糖、 磷酸二钙、 微品纤维素、 蔗糖和 陶十， 而液态载体包括： 无菌水、 聚乙二醇、 非离子型表面活性剂和食用油 (如玉米油、 花 油和芝麻油)， 只要适合活性成分的特性和所 需的特定给药方式。 在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括， 例如调味剂、 色素、 防腐剂和抗氧化剂如维生素£、 维生素 C、 BHT禾卩 BHA。
从易于制备和给药的立场看， 优选的药物组合物是固态组合物， 尤其是片剂和固体填充 或液体填充的胶囊。 化合物的瘤内和口服给药是优选的。
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂 (如羟丙基纤维 素、 聚乙烯吡咯烷酮)的水中制备这些活性化合物 (作为游离碱或药学上可接受的盐；)的溶液或 悬浮液。 还可在甘油、 液体、 聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。 在常规储存和使 用条件下， 这些制剂中含有防腐剂以防止微生物牛长。
适应于注射的药物形式包括： 无菌水溶液或分散液和无菌粉 (用于临时制备无菌注射溶液 或分散液)。 在所有情况屮， 这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。 在 制造和储存条件下必须是稳定的， 且必须能防止微生物 (如细菌和真菌)的污染影响。 载体可 以是溶剂或分散介质， 其中含有如水、 醇 (如甘油、 丙 醇和液态聚乙一.醇)、 它们的适 混 合物和植物油。
"安全有效量 "指的是： 化合物的量足以改善病情， [fO不至于产生严重的副作用。 安全 有效量根据治疗对象的年龄、 病情、 疗程等来确定。
"药学上可接受的载体"指的是： 一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质， 它们 适合人使用， 而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性"在此指代是组合物中各组份 能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和， 而不明显降低化合物的疗效。 药学上可接受的 载体部分例子有糖 （如葡萄糖、 蔗糖、 乳糖等）， 淀粉 （如玉米淀粉、 马铃薯淀粉等）， 纤维 素及其衍生物 （如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素钠、 纤维素乙酸酯等）， 明胶， 滑石粉， 固体 替换页 （细则第 26条） 润滑剂 （如硬脂酸钠、 硬脂酸镁）， 硫酸钙， 植物油 （如豆油、 芝麻油、 花生油、 橄榄油等）， 多元醇 （如丙二醇、 甘油、 甘露醇、 山梨醇等）， 乳化剂 （如吐温类）、 润湿剂 （如十二垸基 磺酸钠）， 着色剂， 调味剂， 稳定剂， 抗氧化剂， 防腐剂， 无热原水等。
附图说明
图 1是本发明的化合物的结构通式 (1)， 各基团的具体说明见说明书: lH文。
图 2 为化合物 10活性结果。
图 3 为化合物 17活性结果。
图 4 为化合物 9活性结果。
图 5为尾静脉注射给药化合物 9组大鼠血浆中化合物 9的平均血药浓度 -时间曲线。
图 6为灌胃给药化合物 9组大鼠血浆中化合物 9的平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例， 进一歩阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明而不 用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或 按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。 实验所用的试剂均来自市场销售的分析纯试剂。
实施例 1 :
N-(5-(4-(lH-l,2,4-三氮唑 -1 -基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺 (IV，表中 的化合物编号 1)的制备：
Figure imgf000018_0001
a) 6-溴 -4-( 1 H- 1，2,4-三氮唑- 1 -基)喹啉 (III)的制备：
25ml单颈瓶中加入 6-溴 -4-氯喹啉 ( 0.5 g, 2.06 mmol ) , 三氮唑 ( 0.71 g, 10.30 mmol )， 溶解于 1 ,4二氧六环 4 mL中， 90°C条件下回流搅拌加热 4小时， 冷却至室温， 加入氯仿和 饱和碳酸氢钠溶液萃取， 有机层分别用清水和饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸千， 以乙醚结品的固体产物 0.24 g， 产率 42.9%。 MS ( ESI ) m/z： 275.16 (M + H+, 79Br). 277.16 (M + H+，81Br)。
b) N-(5-(4-(lH-l ,2,4-三氮唑 -1 -基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺（IV, 表中 的化合物编号 1 ) 的制备：
取 6-溴 -4-(lH-l ,2,4三氮唑 - 1基)喹啉 (ΠΙ)( 0.20 g，0.73 mmol )溶解于无水二氧六环（6 mL ) 中， 加入联硼酸频哪醇酯 （0.20 g， 0.80 mmol ) ，催化剂 [1，1 -双 (二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二 氯甲烷络合物 （0.021 g， 0.03 mmol ) 氮气保护条件下 100°C回流搅拌加热反应 3小时。 向混 合体系中加入 N-(5-溴 -2-甲氧基吡啶 -3基) -2,4-二氟苯磺酰氯 (IV) ( 0.30 g, 0.77 mmol ) , 饱和 替换页 （细则第 26条) 碳酸钠（1.3 mL),另 -部分的催化剂 [1， 双 (二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲垸络合物（0.021 g, 0.03 mmol), 110°C回流搅拌加热反应 12小时得浅黄色固体 0.15 g， 收率 41.7%。 'HNMR (300 MHz, DMSO) δ 10.48 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.10 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d. J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d. J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (dd. J = 8.9, 1.9 Hz, 1H).7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.88-7.69 (m, 1H), 7.62-7.53 (m， 1H), 7.21 (td, J = 8.4,2.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H). MS (ESI) m/z : 495.84(M+H+)。
实施例 2-3:
表 1中化合物 2、 3可以相应的原料， 参照制备实施例 1化合物的一般方法制备得到。 实施例 4:
N-(5-(4- 物编号 4)
Figure imgf000019_0001
a) 4-氣 -6-(4,4,5,5-P¾甲基 -1.3,2-二氧硼戊环 -2-基)喹啉 (III)的制备：
50 ml 茄形瓶中加入原料 (II) (0.50 g, 2.06 mmol), 以 13 mL的二氧六环溶解， 向体系中 加入联硼酸频哪醇酯 (0.79 g， 3.10 mmol)和乙酸钾 (0.81 g, 8.25 mmol)以及以及钯催化剂 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.128 g, 0.157 mmol),在氮气保护条件下 90摄氏度加热反应 3小时。 冷却 温， 蒸干溶剂， 得到的混合物用乙酸乙酯 (20 mL)和水萃取 (20 mL)。 水层用少量乙酸乙酯 萃取 （15mLx2)， 合并有机层， 无水硫酸钠千燥， 浓缩得到粗产品 1.15g (PH=6)， 用硅胶 色谱柱纯化 (在石油醚中二氯甲垸的含量有 30%-50%梯度洗脱)得到黄白色固体 0.40g， 收率 68.7%。
b) N-(5-(4-氯喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基)- 2,4-二氟苯磺酰胺 (IV)的制备：
50 ml 茄形瓶中将原料 (III) (0.40 g, 1.38 mmol) 溶解于二氧六环 (12 mL)中， 加入原料 (I) (0.526 g, 1.38 mmol) 以及以及钯催化剂 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.056 g, 0.069 mmol)和碳酸钾溶 液 (4mL)， 110摄氏度条件下氮气保护回流加热。 冷却至室温， 蒸千溶剂， 得到的混合物用二 氯甲烷 (20mL)和水萃取 (20mL)。 水层用少量二氯甲烷萃取 （15mLX3), 在有机层和水层中 出现大量沉淀， 过滤得到灰色产物 0.28 g。 收率 44.4% 。 1H NMR (300 MHz, CDC13)58.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.00 (s, 3H)， MS (ESI) m/z ： 462.56(M+H+)。
实施例 5: 替换页 （细则第 26条) N-(5-(4-(4- ((二乙胺)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺 （V, 表 中的化合物编号 5)
Figure imgf000020_0001
\\\\ a) N-(4-溴苄基) -N-二乙胺 (III)的制备：
将对溴溴苄 （0.6 g, 2.4 mmol ) 和碳酸钾 （ 1.0 g, 7.2 mmol) 的混合物溶解于 15 mL乙腈 中， 取二乙胺 （0.99 mL, 9.6mmol) 于 2分钟内缓慢滴加到混合体系中， 室温搅拌两小时， 将混合物真空浓缩， 加入水 （15 mL) 溶解， 以乙酸乙酯 （15mLx3) 萃取， 合并有机层， 食 盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 真空浓缩得到产物 0.56 g， 产率 96.6%。
b) N-(4-(6-溴喹啉 -4-基)苯基) -N-乙二胺 （IV)的制备：
将 N-(4-溴苄基) -N-二乙胺 (0.56 g, 2.31 mmol) 溶解于二氧六环 (15 mL) 中， 加入联 硼酸频哪醇酯 （0.647g， 2.55 mmol) 和乙酸钾 （0.452 g， 4.62 mmol) 以及钯催化剂 PdCl2(dppf)C¾Cl2 (0.057 g， 0.069 mmol), 在氮气保护条件下 100°C加热回流 3h， 检测原料 点已消失， 停止反应。 向混合体系中加入 6-溴 -4-碘喹啉（0.694g， 2.079mmol)和另一部分的 钯催化剂 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.057 g， 0.069 mmol) 以及 1M的 K2C03溶液 (5.00 mL), 在 氮气保护条件下 110°C加热回流 10h停止反应。 蒸干溶剂， 加入清水 （50 mL), 用二氯甲烷
(4 X 15 mL) 萃取， 合并有机层， 食盐水 （15 mL) 洗涤， 用无水硫酸镁千燥， 减压蒸干溶 剂。 用硅胶色谱柱纯化 （洗脱剂： 二氯甲垸 /甲醇 = 20:1) 得产品 0.36 g， 收率 42.35%。 MS
(ESI) m/z： 369.71 (M + H+, 79Br), 371.71 (M + H+, 81Br)。
c) N-(5-(4-(4- ((二乙胺)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺 (V，表中的 化合物编号 5)的制备：
将 N-(4-(6-溴喹啉 -4-基)苯基) -N-乙二胺 (0.36 g, 1.00 mmol) 溶解于二氧六环 (lOmL) 中， 加入联硼酸频哪醇酯 (0.28 g, 1.10 mmol) 和乙酸钾 (0.30 g, 3.00 mmol) 以及钯催化 剂 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.024 g, 0.03 mmol), 在氮气保护条件下 100°C加热回流 3h， 枪测原 料点已消失，停止反应。 向混合体系中加入 N-(5-溴 -2-甲氧基吡啶 -3基) -2,4-二氟苯磺酰氯 (IV) (0.37 g， 0.96 mmol) 和另一部分的钯催化剂 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.024 g, 0.03 mmol) 以及 1M的 K2C03溶液 （3.00mL)， 在氮气保护条件下 110°C加热回流 10h停止反应。 蒸干溶剂， 加入清水 （50 mL), 用二氯甲烷 （4 x l5mL) 萃取， 合并有机层， 食盐水 （15 mL) 洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 减压蒸干溶剂。 用硅胶色谱柱纯化（洗脱剂： 二氯甲烷 /甲醇 =20:1)得产 品 0.17 mg, 收率 26.2% c Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.28― 8.16 (m, 2H), 8.09― 7.99 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76― 7.55 (m, 6H)' 7.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.67 (q， J = 7.1 Hz, 4H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz.6H), 替换页 （细则第 26条) MS (ESI) m/z : 590.00(M+H+)。
实施例 6:
N-(2-甲氧基 -5-(4- (对甲苯基)喹啉 -6-基) P比啶- 3-基) -2，4-二氟苯磺酰胺 (表中的化合物编号
6)
Figure imgf000021_0001
(in (Hi!
a) 6-溴 -4- (对甲苯基)喹啉 (III)的制备：
50 ml茄型瓶中将对溴甲苯 (0.5 g, 2.92 mmol)溶解于二氧六环 (20 ml)中， 依次加入联硼酸 频哪醇酯（0.80 g， 3.21 mmol)和乙酸钾（0.57 g， 5.84 mmol)以及钯催化剂 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.07 g, 0.09 mmol), 在氩气保护条件下 100Ό加热回流 3h， 检测原料点己消失， 停止反应。 向混合体系中加入 6-溴 -4-碘喹啉 （ 1.03 g， 3.07 mmol ) 和另一部分的钯催化齐 ij PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.07 g, 0.09 mmol) 以及 1M的 K2C03溶液（5.20 mL)， 在氩气保护条件 下 110°C加热回流 10h停止反应。 蒸干溶剂， 用硅胶色谱柱纯化 （洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 = 10:1) 得产品 0.36 g， 收率 41.4%。
b) N-(2-甲氧基 -5-(4-(p-甲苯基)喹啉 -6-基) P比啶 -3-基) -2.4-二氟苯磺酰胺 (IV,表屮的化合物编号 6)的制备：
将 6-溴 -4- (对甲苯基)喹啉 (III) (0.36 g， 1.21 mmol) 溶解于二氧六环 （6 mL) 中， 加入 联硼酸频哪醇酯 （0.34 g， 1.33 mmol) 和乙酸钾 （0.36 g, 3.63 mmol) 以及钯催化剂 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.05 g, 0.06 mmol), 在氮气保护条件下 100Γ加热回流 3h， 检测原料点 已消失， 停止反应。 向混合体系中加入 N-(5-溴 -2-甲氧基吡啶 -3基) -2,4-二氟苯磺酰氯 (I) (0.46 g， 1.21 mmol) 和另一部分的钯催化剂 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.05 g, 0.06 mmol) 以及 1M的 K2C03溶液（2.00mL)， 在氮气保护条件下 110°C加热回流 10h停止反应。 硅藻土过滤， 蒸干 溶齐 1」。用硅胶色谱柱纯化（洗脱剂：石油醚 /乙酸乙酯 =4:1 )得产品 0.11 g，收率 16.5%。 iHNMR (300 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1Η), 8.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.19 (d, J二 8.7 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 15.5, 8,3 Hz, 1H), 7.58-7.40 (m, 6H), 7.14 (m , 1H), 3.65 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) ， MS (ESI) m/z : 518.14(M+H+)。
实施例 7:
4-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基) -6-甲氧基吡啶 -3-基)喹啉 -4-基)苯甲酸乙酯 （表中的化合物 编号 8)
替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000022_0001
(lit (lilt (IV .
a) 对溴苯甲酸乙酯 (III)的制备：
100ml 圆底烧瓶中加入对溴苯甲酸 （0.5 g 2.5 mmol)溶解于 30ml乙醇中， 滴加数滴浓 硫酸。 80度条件下回流搅拌 12小时。 冷却至室温， 蒸干溶剂， 加入少量乙酸乙酯溶解， 用 饱和食盐水洗涤 （x2)， 硫酸镁干燥， 减压蒸干得产品 0.5 g， 收率为 87.4%
b) 4-(6-溴喹啉 -4-基)苯甲酸乙酯 (IV)的制备：
将对溴苯甲酸乙酯 （0.53 g, 2.48 mmol) 溶于二氧六环 （20mL) 中， 加入联硼酸频哪醇 酯 (0.70 g, 2.72 mmol)和乙酸钾 (0.49 g, 4.96 mmol)以及钯催化剂 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.06 g 0.074 mmol), 在氩气保护条件下 100°C加热回流 4h， 检测原料点已消失， 停止反应。 向 混合体系中加入 6-溴 -4-碘喹啉（0.87 g 2.60 mmol )和另一部分的钯催化剂 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.06 g, 0.074 mmol) 以及 1M的 K2C03溶液 (4.40 mL), 在氩气保护条件下 ΠΟΌ加热回 流 10h停止反应。 蒸干溶剂， 加入清水 （60mL)， 用二氯甲垸 （4x20mL) 萃取， 合并有机 层， 食盐水（20 mL)洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 减压蒸干溶剂。 用硅胶色谱柱纯化（洗脱剂: 石油醚 /乙酸乙酯 =5:1 ) 得产品 0.46g， 收率 54.4%
c) 4-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基) -6-甲氧基吡啶 -3-基)喹啉 -4-基)苯甲酸乙酯 （V,表中的化合物
8) 的制备：
将 4-(6-溴喹啉 -4-基)苯甲酸乙酯 (0.34 g, 1.00 mmol) 溶解于二氧六环 (lOmL) 中， 加 入联硼酸频哪醇酯 （0.28 g 1.10 mmol) 和乙酸钾 （0.30 g 3.00 mmol) 以及钯催化剂 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.045 g 0.05 mmol), 在氮气保护条件下 100°C加热回流 3h， 检测原料 点巳消失， 停止反应。 向混合体系中加入 N-(5-溴- 2-甲氧基吡啶 -3 基) -2,4-二氟苯磺酰氯 (IV) (0.40 g, 1.00 mmol) 和另一部分的钯催化剂 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.045 g 0.05 mmol) 以及 1M的 K2C03溶液 （3.00 mL)， 在氮气保护条件下 11CTC加热回流 10h停止反应。 蒸干溶剂， 加入清水 （50mL)， 用二氯甲烷 （4 x l5mL) 萃取， 合并有机层， 食盐水 （15mL) 洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 减压蒸千溶剂。 用硅胶色谱忭纯化 （洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 =4:1) 得 产品 210 mg， 收率 37.5% Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 6.3,1.9 Hz2H), 7.78 (td, J = 8.4,5.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 4.3 Ηζ,ΙΗ), 6.91 (m, 2H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s 3H 1.45 (t, J = 6.7 Hz,3H). MS (ESI) m/z 576.80(M+H+)。
实施例 8:
表 1中化合物 7可以相应的原料， 参照制备实施例 7化合物的一般方法制备得到。
实施例 9-10:
替换页 （细则第 26条） 表 1 屮化合物 9-10可以相应的原料， 参照制备实施例 5化合物的一般方法制备得到。 实施例 11 :
表 1中化合物 11可以相应的原料， 参照制备实施例 7化合物的一般方法制备得到。 实施例 12-24:
表 1中化合物 12-24可以相应的原料， 参照制备实施例 5化合物的一般方法制备得到。 实施例 25-27:
表 1中化合物 25-27可以相应的原料， 参照制备实施例 1化合物的一般方法制备得到。 实施例 28-38:
表 1中化合物 28-38可以相应的原料， 参照制备实施例 5化合物的一般方法制备得到。 实施例 39: 该系列化合物的抑酶活性生物测定：
对上述化合物抑酶活性的测试一共采取了三种方法：
利用 Lance Ultra Assay的方法， 测试 mTOR的 IC5Q值。
利用 ADP-Glo Luminescent Kinase Assay的方法， 测试 ΡΙ3Κβ和 ΡΙ3Κγ的 IC5Q值。
利用 Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay的方法， 测试 ΡΙ3Κα和 ΡΙ3Κδ的 IC5。值。
部分化合物对 ΡΙ3Κα的 IC5e (nM)
Figure imgf000023_0001
从表 3中可以看出， 所合成化合物均对 ΡΙ3Κα具有良好的抑制活性， 其中最好的为化合 物 1， 为 0.55 ηΜ。 在此基础上， 优选活性较好的四个化合物， 测试其对 mTOR和 PI3K不同 亚型的抑制活性， 显示出对个别亚型的活性更优 （表 4 )。
表 4 部分化合物对 mTOR和 PI3K不同亚型的活性研究结果
Figure imgf000023_0002
替换页 （细则第 26条) 10 0.74 1.7 2.8 1.1
17 1.1 1.1 3.4 2.2
GSK2126458 0.61 1.2 2.5 0.31
PI 103 18 12 9.4 8.8 实施例 40: 该系列化合物的体外抗肿瘤作用活性研究
(一） 试验方法：
1. 样品配制： 用 DMSO ( Merck ) 溶解后， 加入 PBS (-)配成 100(^g/ml的溶液或均匀的混悬 液， 然后用含 DMSO的 PBS (-)稀释。 阳性对照药采用阿霉素 (DOX)。
2. 细胞株
1 ) A549 (人肺癌细胞）； 2 ) HCT116 (人结肠癌细胞）； 3 ) HepG2 (人肝癌细胞）； 4 ) ZR-75-30 (人乳腺癌细胞）； 5 ) U87MG (人脑星形胶质母细胞瘤）
3. 培养液
DMEM+5-10%FBS+双抗
4. 其他材料
全自动酶标仪： 型号： WellscanMK-2， 生产厂商： Labsystems
进口 96孔培养板等
5. 试验方法
MTT法。 96孔板每孔加入浓度为 4〜5 χ 104个 /ml的细胞悬液 Ι ΟΟμΙ , 置 37°C， 5% C02 培养箱内。 24h后，加入样品液， ΙΟμΙ/孔，设双复孔， 37°C , 5% C02作用 72h。每孔加入 5mg/ml 的 MTT溶液 20μ1， 作用 4h后加入溶解液， Ι ΟΟμΙ/孔， 置培养箱内， 溶解后用 ΜΚ-2全自动 酶标仪测 570nm OD值。
(二） 试验结果： （见表 5 )
部分化合物对人体五种肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
Figure imgf000024_0001
替换页 （细则第 26条) 22 0.013 0.143 0.930 ND ND
23 0.00818 0.027 0.207 ND ND
24 0.00804 0.032 0.157 ND ND
25 1 .02 1.04 ND 9.49 ND
26 2.35 1.23 ND 2.80 ND
27 1.16 1 .22 ND 9.43 ND
28 0.47 1.87 ND 4.55 ND
29 0.15 1.37 ND 15.86 ND
30 0.22 2.39 ND 1.40 ND
31 0.20 1.02 ND 1.64 ND
32 2.12 1.03 ND 2.18 ND
33 1.52 1.43 ND 5.47 ND
34 0.28 1.15 ND 7.18 ND
35 5.66 1.64 ND 1.20 ND
36 0.13 1.06 ND 1.10 ND
37 1.08 1.89 ND 1.71 ND
38 0.19 】.12 ND 1.06 ND
GSK2126458 0.014 0.154 0.537 ND ND
DOX 0.324 0.0308 0.536 ND ND 从表 5可知， 本发明的化合物对肺癌细胞 A549、 结肠癌细胞 HCT116、 肝癌细胞 HepG2、 乳腺癌细胞 ZR-75-30、 脑星形胶质母细胞瘤 U87MG均表现出良好的抗肿瘤活性。 特别值得 指出的是， 部分化合物如 1、 9、 10及 17显示了较高的体外增殖抑制作用， 这为幵发为高效、 低毒、 特异性强的抗肿瘤药物奠定了基础， 具有很好的开发价值。
实施例 41 : 化合物 9、 10和 17对美国国立癌症研究所人 60种肿瘤细胞株的细胞毒活性测试 图 2 为化合物 10活性结果。 化合物 10显示了良好的广谱抗肿瘤活性， 对其中 36种肿 瘤细胞株的平均半数生长抑制浓度 ( GI50 ) 活性小于 10 nM, 对 60种肿瘤细胞的平均 GI5()为 15·14 ηΜ。
图 3 为化合物 17活性结果。 化合物 17显示了良好的广谱抗肿瘤活性， 对其中的 38种 肿瘤细胞株的 GI5Q活性小于 10 nM, 对 60种肿瘤细胞活性的平均 GI5() 为 15.85 nM。
图 4 为化合物 9活性结果。 化合物 9显示了良好的广谱抗肿瘤活性， 对其中的 35种肿 瘤细胞株的 GI50活性小于 10 nM, 对 60种人肿瘤细胞活性的平均 GI50值为 18.62nM。
表 6 化合物 9， 10和 17对体外 7种肿瘤细胞的生长抑制活性研究结果 （GI5Q值： nM)
Figure imgf000025_0001
从表 6中可以看出， 所选三个化合物对人体多种常见肿瘤细胞显示出优秀的生长抑制活 性， 其对 60种人肿瘤细胞活性的平均 GI5() 为 15-19 nM 左右， 是紫杉醇、 喜树碱的细胞毒 活性的两倍以上， 作为靶向抗肿瘤药物， 具有很好的药物开发前景。
实施例 42 化合物 9对人体肺癌 A549裸鼠移植瘤的体内药效研究
(一） 试验方法：
1. 样品配制： 替换页 （细则第 26条) 化合物 9及阳性对照药 GSK2126458用吐温 -80助溶后， 蒸馏水稀释至所需浓度。
2. 试验动物
品系： BALB/C裸鼠 （SPF级）， 来源： 上海斯莱克实验动物有限责任公司， 生产许可证 号： SCXK (沪） 2007-0005, 使用许可证号： SYXK (沪） 2009-0068， 性别： 雄性， 体重： 18-20g, 每组动物数： 6只。
3. 试验方法
取生长良好的 A549实体瘤， 无菌条件下切割成约 3mm大小的均匀小块， 用套管针每只 小鼠右腋皮下接种一块， 随机分为 3组， 每组处理方式分别为：
1) Control (生理盐水）， 灌胃， 剂量 25ml/kg， 14天；
2) 化合物 GSK2126458, 灌胃， 剂量 3mg/kg, 14天；
3) 化合物 9， 灌胃， 剂量 10mg/kg， 14天；
接种后 13円根据肿瘤大小重新分组， 淘汰肿瘤过大和过小的动物， 每组肿瘤平均体积基 本一致， 丌始按以上方案给药， 给药体积为 0.5ml/20g体重。 每周 2次用电子数显卡尺测瘤 块的长径 （a)、 短径 （b)， 肿瘤体积 （tumor volume, TV) 计算公式为： TV= l/2xaxb2， 相对 肿瘤体积 （ relative tumor volume, RTV) 计算公式为： RTV = Vt/Vo， Vo为分笼时 （即 dl) 测 量所得肿瘤体积， Vt为每一次测量时的肿瘤体积。 抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率 T/C(%), T/C(%) = TRTV /CRTV x 100%, 或相对肿瘤增殖抑制率 (%)： (1-T/C) x 100%。 并 进行 T检验。 接种后 30天处死动物， 解剖取瘤块， 称瘤重。
(二） 试验结果：
表 7 化合物 9对人体肺癌 A549裸鼠移植瘤的体内药效 剂 量 给 药 动物数 动物体重 (g) RTV (dl8) 抑瘤率 组 另 1J
(mg/kg) 方 案 始 终 (去瘤后：） Λ'士 SD %
Control 25ml/kg igX14 10 10 24.96±1.67 20.29±3.94
GSK2126458 igXH 6 6 21.41±1.49** 6.91 ±1.97** 65.93
9 10 igX14 6 6 23.28±1.34 5.37±1.86** 73.52
与 Control比较： *叩<0.01。
化合物 9连续经口灌胃 14次， 在剂量 10mg/kg对人体肺癌 A549的抑瘤率为 73.52%。 化合物 GSK2126458连续经 L4灌胃 9天， 停 3天， 再给 2天， 在剂量 3mg/kg对人体肺 癌 A549的抑瘤率为 65.93%。
从体内抑瘤试验结果可知，化合物 9具有比化合物 GSK2126458更优的体内抗肿瘤活性， 且其在有效剂量下， 对动物的体重影响小。
实施例 43 化合物 9体内药代动力学研究
(一） 试验方法：
1. 试验动物
SD大鼠， 雄性， 4-6周龄， 体重 200-220 g， 共 12只， 购自上海斯莱克实验动物有限责 任公司， 动物生产许可证编号： SCXK (沪） 2008-0016， 实验动物使用许可证编号： SCXK (沪） 2007-0005, 合格证编号： 2007000514232c
2. 给药方案及取血
SD大鼠， 随机分为 2组， 编号 A、 B， 每组 6只， 实验开始前， 各组大鼠禁食 12小时 过夜， A组尾静脉注射给药化合物 9给药剂量 2mg/kg; B组灌胃给药化合物 9混悬液， 给药 剂量按 20mg/kg计算；
替换页 （细则第 26条） A组：尾静脉注射（i.v.)给药化合物 9。分别于 0, 5, 10, 15， 30, 45， 60min, 2h, 3h, 4h， 6h, 8h, 12h眼眶取血 0.3mL， 置于 1.5mL涂有肝素钠的 EP管中， 上下振摇 3次， 3500rpm离心 5min 取上清， 至 -20°C冰箱中保存备用；
给药剂量 2mg/kg (2.6mL/kg), 给药浓度 77(^g/mL, 采用 9.4%乙醇和 24.5%的异丙醇的 混合水溶液溶解；
B组： 灌胃给药 （i.g.), 给药剂量 20mg/kg， 给药浓度 1.5mg/mL, 采用 3.75%的吐温 80 溶解化合物 9， 灌胃给药剂量为 （13.3 mL/kg);
分别于 0， 5, 15, 30, 45, 60min, 2h, 3h, 4h， 6h, 8h, 12h, 24h眼睚取血 0.5mL, 置于 1.5mL涂 有肝素钠的 EP管中， 上下振摇 3次， 3500rpm离心 5min取上清， 至 -20Ό冰箱中保存备用。
3. 血浆样品预处理与分析
精密量取 ΙΟΟμΙ^血桨样品， 置 1.5mL塑料离心管中， 加入 ΙΟμί 甲醇， 190μί浓度为 100.8ngTnL— 1的化合物 17 (内标） 甲醇溶液， 漩涡混合 30s后， 12000rmin— 1离心 lOmin, 取 200μί上清液于进样瓶中， 5 L进样进行 HPLC-MS分析。
分析条件： 色谱柱： SHISEIDO MG-C18 (100 mmx3.0 mm, 3.0μπι), 流动相： 乙腈:水（含
0.1%甲酸 = 25:75 (V/V); 流速： 0.8mL'min-l， 分析时间 6min， 柱温： 25。C， 进样量： 5 L， 分流比 2:1。 质谱采用 ESI源正离子模式， 毛细管电压 4000V, 干燥气流速 lOL/mi 雾化气 压力 40psi， 千燥气温度 350°C。 选择离子模式（SIM)待测化合物 9的离子 [M+H]+ m/z 561.2 和内标化合物 17的离子 [M+H]+ m/z 591.2， 碎片电压 70eV。
得到的数据代入相应的随行标准曲线中， 求得大鼠血浆药物浓度。
4. 数据处理
药代动力学参数采用非房室模型进行分析， 达峰浓度 Cmax和达峰时间 Tmax取实测值， 对药代动力学参数进行处理， 得到单次给药的药代动力学参数结果。
(：- ) 试验结果
1. 尾静脉注射给药化合物 9后， 化合物 9的血药浓度-时间数据
尾静脉注射给药化合物 9后， 大鼠血浆中化合物 9的血药浓度-时间数据见表 8; 尾静脉 注射给药化合物 9组大鼠血浆中化合物 9的平均血药浓度-时间曲线见图 5。
表 8尾静脉注射给药化合物 9后大鼠血浆中化合物 9浓度的药代动力学参数
Cmax k tl/2 AUC(0-24) AUC AUMC(0-24) AUMC CL MRT Vd
^g/mL) (h) (mL/h-h) ^g/mL'h) ^g/mL-h) ^g/mL'h) ( g/mL) (h) (mL)
0.9992 0.1063 6.550 3.450 3.741 22.23 31.95 0.5352 8.541 5.053
2. 灌胃给药化合物 9后， 化合物 9的血药浓度-时间数据
灌胃给药化合物 9后， 大鼠血浆中化合物 9的血药浓度-时间数据见表 9; 灌胃给药化合 物 9组大鼠血浆中化合物 9的平均血药浓度-时间曲线见图 6。
表 9灌胃给药化合物 9后大鼠血浆中化合物 9浓度的药代动力学参数
Tmax Cmax k tl/2 AUC(0-24) AUC AUMC(0-24) AUMC CL MRT Vd
(h) ( g/mL) (h1) (h) (mL/h-h) ( g/mL'h) ^g/mL'h) ( g/mL'h) (μg/mL) (h) (mL)
0.5 7.118 0.1573 4.406 34.07 35.63 183.0 230.2 0.5614 6.461 3.569
3. 灌胃给药大鼠化合物 9的绝对生物利用度
根据绝对生物利用度的计算公式
F0-t= AUCO-t T-Div/AUCO-t ivDT=34.07x2/3.450/20=98.75%
FO-oo- AUC0-∞T-Div/AUC0-ooivDT=35.63x2/3.741/20=95.24% 替换页 （细则第 26条) 从药代动力学研究结果可以看到， 灌胃给药时， 化合物 9的半衰期为 4.4小时， 生物利 用度高达 95.24%， 药代动力学性质优异。
实施例 44 化合物 9在 pH=l的缓冲溶液中的的溶解度实验
1. 化合物 9的溶解度检测
精密称取化合物 9 1.02mg于 1.5mL的 EP管中， 加入 10uL pH=l的缓冲溶液， 涡旋 30S, 超声 20min后肉眼可见大量浑浊。 再加入 20uL缓冲溶液超声后发现溶液澄清透明， 化合物 9 全部溶解。 （溶解度为 33.3mg/mL)
2. 化合物 GSK2126458的溶解度检测
精密称取化合物 GSK2126458 1.05mg于 1.5mL的 EP管中,加入 10uL pH=l的缓冲溶液， 涡旋 30S， 超声 20min后肉眼可见大量浑浊。 再加入 20uL缓冲溶液涡旋超声后溶液仍浑浊， 定容到 ImL涡旋超声后浑浊减少， 定容到 2mL后仍有残留， 定容到 5ml后发现浑浊完全消 失， 化合物 GSK2126458完全溶解。 （溶解度为 0.2mg/mL)
综上， 化合物 9在 pH=l的缓冲溶液中溶解， 溶解度为 33.3mg/mL; 化合物 GSK2126458 在 pH=l的缓冲溶液中极微溶解， 溶解度为 0.2mg/mL。 在 pH=l的缓冲溶液中， 化合物 9的 溶解度远大于 GSK2126458。
实施例 45 胶囊组合物
用于给药本发明的口服剂型，通过使用表 10中所示的成分以所示比例填充到空胶囊中而 制备得到。
表 10 胶囊中各组分含量
Figure imgf000028_0001
实施例 46 可注射肠胃外组合物
用于给药本发明的注射液是通过将 1.5 % (重量百分比）的实施例 I的化合物在 10 % (体 积百分比） 的丙二醇的水溶液中搅拌制备的。
实施例 47 片剂组合物
将表 11中所示的蔗糖、 硫酸钙二水合物和 PI3K抑制剂以所示比例混合并使用 10%凝胶 溶液制粒。 将湿颗粒过筛， 干燥， 与淀粉、 滑石和硬脂酸混合， 过筛并压制成片剂。
表 11片剂组合物中各组分含量
Figure imgf000028_0002
以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应^指出， 对于本技术领域的普通技术人员， 在 不脱离本发明方法的前提下， 还可以做出若干改进和补充， 这些改进和补充也应视为本发明 的保护范围。
替换页 （细则第 26条)

Claims

权 利 要 求 种如式 (1)所示的化合物或其溶剂化物、 药学上的盐、 前体药物或多晶型物: 其中： 基团分别独立地选自： 氢、 卤素、 腈基、 硝基、 羟基、 羧基、 取代或未取代的 C1 -8 酰基、 取代或未取代的氨基、 取代或未取代的 C1 -8垸基、 取代或未取代的 C1 -8垸氧基， 基团为单、 双或多取代； R2基团分别独立地选自： 氢、 取代或未取代的 C1 - 8烷氧基、 卤素； ' — -· ■ >、 , ； ■ R3基团选自下列基团中的任一种： ― " 、 R 、： 、 、 ， 其中， 、 R5、 分别选自氢、 取代或未取代的 C 1 -8的直链或支链烷基， 或 、 成环， 但 R5、 不同时为氢； 或 R4、 R5、 为- (CH2)nNR7R8， 其中 n为 8， R7、 R8分别选自氢、 取代或未取代的 C1 -8的直链或支链烷基， 或 R7、 R8成环； R5、 成环或 R7、 R8成环时， 可以与所连接的氮共同成为含氮的饱和杂环或芳香杂环， 所述的杂环上可以有取代； 所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代： C 1 -5烷基、 C2-5烯基、 C2-5炔基、 C1 -5烷氧基、 卤素、 硝基、 氰基、 羟基、 氨基、 羧基和氧代。 2.根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 基团为卤素的单、 双或多取代。 3.根据权利要求 2所述的化合物， 其特征在于， 基团为 2,4- 氟、 4-氟或 2-氟取代。4.根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 基团为甲氧基或卤素。 5.根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， R5、 R6成环或 R7、 成环时， 所连接 的氮共同成为含氮的饱和杂环或芳香杂环， 包括： 吡咯烷、 哌啶、 哌嗪， 吗啉， 咪唑， 2- 基咪唑， 吡唑， 1H-1 ,2,4-三氮唑。 6.根据权利要求 1所述的化合物， 选自：
( 1 ) N-(5-(4-(lH-l ,2,4-三氮唑小基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺：
( 2 ) N-(2-甲氧基 -5-(4- (吡啶-卜基)喹啉 -6-基)吡啶 -3-基) -2,4-—氟苯磺酰胺；
( 3 ) N-(2-甲氧基 -5-(4-吗啡啉喹啉 -6-基) P比啶- 3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺；
( 4 ) N-(5-(4-氯喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4- 氟苯磺酰胺；
( 5 ) N-(5-(4-(4- ((二乙胺)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺；
( 6 ) N-(2-甲氧基 -5-(4-(p-甲苯基)喹啉 -6-基)吡啶 -3-基)- 2,4-二氟苯磺酰胺；
( 7 ) 4-(6-(5- (2,4-二氟苯磺酰胺基) -6-甲氧基吡啶 -3-基)喹啉- 4-基)苯甲酸甲酯；
( 8 ) 4-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基) -6-甲氧基吡啶 -3-基)喹啉- 4-基)苯甲酸乙酯；
( 9 ) N-(5-(4-(4- ((二甲胺)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺；
( 10 ) >1-(5-(4-(4-((1 -】,2，4-三氮唑-1 -基）甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4- 二氟苯磺酰胺；
( 11 ) N-(2-甲氧基 -5-(4-(4- (吡咯垸基 -1 -羰基)苯基)喹啉 -6-基) P比啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰 替换页 （细则第 26条） 胺；
(12) N-(5-(4-(4- ((四氢吡啶基 -1-基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶- 3-基) -2,4-二氟苯 磺酰胺；
(13) N-(5-(4-(4- ((吗啡啉基 -1-基)甲基)苯基)喹啉 -6-基)- 2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-一.氟苯磺 酰胺；
(14) N-(5-(4-(4- ((哌啶 -1-基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰 胺；
(15) N-(5-(4-(4-((lH-咪唑 -1-基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺 酰胺；
(16) N-(5-(4-(4-((2-甲基 - 1 H-咪唑 - 1 -基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二 氟苯磺酰胺；
(17) N-(5-(4-(4-( (2-羟乙基 X甲基)氨基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4- 二氟苯磺酰胺；
(18) N-(5-(4-(4-((4-异丙基哌嗪 -1-基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟 苯磺酰胺；
(19) N-(5-(4-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪- 1 -基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基)- 2,4- 二氟苯磺酰胺；
( 20 ) N- (5-(4-(4- ((双 (2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟 苯磺酰胺；
(21) N-(5-(4-(4-((lH-吡唑 -1-基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺 酰胺；
(22) N-(5-(4-(4- ((环己基 (乙基)氨基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟 苯磺酰胺；
(23) N-(5-(4-(4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯 磺酰胺；
(24) N-(5-(4-(4-(((2- (二甲氨基)乙基) (甲基)氨基))甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3- 基)- 2,4-二氟苯磺酰胺；
(25) N-(5-(4-(lH-l,2，4-二氮唑 -1-基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -4-氟苯磺酰胺；
(26) N-(5-(4-(lH-l,2，4-三氮唑小基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺；
(27) N-(5-(4-(lH-l，2,4-三氮唑小基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -4-氟苯磺酰胺；
(28) N-(5-(4-(4- ((吗啡啉基 -1-基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -4-氟苯磺酰胺；
(29) N- (5- (4-(4- ((吗啡啉基 -1-基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -4-氟苯磺酰 胺；
(30) N-(5-(4- (4- ((吗啡啉基 -1-基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -2,4-一-氟苯磺酰 胺；
(31) N-(5-(4-(4- ((二甲胺)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基)- 4-氟苯磺酰胺；
(32) N-(5-(4-(4- ((二甲胺)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯磺酰胺；
(33) N-(5-(4-(4-((lH-l,2,4-三氮唑 -1-基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -4-氟苯磺酰 胺；
(34) N-(5-(4-(4-((lH-l，2，4-三氮唑 -1-基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -4-氟苯 磺酰胺；
(35) N-(5-(4-(4-((lH-l,2,4-三氮唑小基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -2,4-二氟苯 替换页 （细则第 26条） 磺酰胺；
( 36 ) N-(5-(4-(4-(((2-羟乙基) (甲基)氨基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -4-氟苯磺 酰胺；
( 37 ) N-(5-(4-(4-(((2-轻乙基 )(甲基)氨基)甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-氯吡啶 -3-基) -2,4-一 -氟苯 磺酰胺；
( 38 ) N-(5-(4-(4-(((2-羟乙基 )(甲基)氨基）甲基)苯基)喹啉 -6-基) -2-甲氧基吡啶 -3-基) -4-氟 苯磺酰胺。
7.—种如式 (IV)所述 ：
Figure imgf000031_0001
(1) 制备中间体 (III)
将 6-溴 -4-氯喹啉（Π )溶解于 DMF中， 加入各种取代胺， 加热反应得到中间体 (III);
(2) 制备目标产物 (IV)
中间体 (III)溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂， 在惰性气体 保护条件下加热回流至 TLC检测原料点已消失， 停止反应； 加入各种取代的溴代芳香化合物 (I)和另一部分的钯催化剂和 K2C03溶液， 在惰性气体保护条件下加热回流得目标产物 (W)。
8.—种如式 (VIII)所述的化合物的制备方法， '卜 ' 骤：
Figure imgf000031_0002
(1) 制备化合物 (VI)
对溴溴苄（V) 溶解于 DMF中， 加入各种氮取代化合物， 氮气保护室温搅拌过夜生成化 合物 （VI );
(2)制备中间体 （VII )
将对各种氮取代的苄基衍生物 （VI ) 溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以 及钯催化剂， 在氩气保护条件下加热回流数小时至 TLC检测原料点己消失， 停止反应； 向混 替换页 （细则第 26条) 合体系中加入 6-溴 -4-碘喹啉和另一部分的鈀催化剂以及 K2C03溶液，在氩气保护条件下加热 回流数小时停止反应得中间体 (VII);
(3)制备目标产物 (VIII)
中间体 (VII)溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂， 在惰性气体 保护条件下加热回流数小时至 TLC检测原料点已消失， 停止反应； 向混合体系中加入溴代芳 香化合物 (I)和钯催化剂以及 K2C03溶液， 在惰性气体保护条件下加热回流数小时得目标产物 (VIII)。
9.一种如式 XII)所述的化合物的制备方法， 包括如下歩骤：
Figure imgf000032_0001
(1 ) 制备对溴苯甲酸酯衍生物 （X )
对溴苯甲酸 （IX) 溶解于各种醇中， 滴加数滴浓硫酸， 搅拌回流加热生成化合物 （X );
(2) 制备中间体 （XI )
将对各种对溴苯甲酸酯衍生物 （X ) 溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以 及钯催化剂， 在惰性气体保护条件下加热回流数小时至 TLC检测原料点已消失， 停止反应； 向混合体系中加入 6-溴 -4-碘喹啉和另一部分的钯催化剂以及 K2C03溶液，在惰性气体保护条 件下加热回流数小时停止反应得中间体 (XI);
(3) 制备目标产物 (XII)
中间体 (XI)溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂， 在惰性气体 保护条件下加热回流数小时至 TLC检测原料点巳消失， 停止反应； 向混合体系中加入溴代芳 香化合物 (I)和钯催化剂以及 1¾0¾溶液， 在惰性气体保护条件下加热回流数小时， 得 0标产 物 (XH)。
10.—种如式 (XVI)所述的化合物的制备方法， 包括如下歩骤：
替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000033_0001
(1) 制备对溴苯甲酰胺衍生物 （XIV)
对溴苯甲酸（XHI )溶解于二氯甲垸中， 加入 EDC/HC1和 DMAP, 反应两小时后加入另 一个原料各种胺， 室温过夜加热得到对溴苯甲酰胺衍生物 （XIV);
(2) 制备中间体 （XV )
将对各种对溴苯甲酰胺衍生物 （XIV ) 溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾 以及钯催化剂， 在氩气保护条件下加热回流数小时至 TLC检测原料点已消失， 停止反应； 向 混合体系中加入 6-溴 -4-碘喹啉和另一部分的钯催化剂以及 K2C03溶液，在氩气保护条件下加 热回流数小时停 lh反应得中间体 (XV);
(3) 制备制备目标产物 (XVI)
中间体 (XV)溶于二氧六环中， 加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂， 在氩气保护 条件下加热回流数小时至 TLC检测原料点已消失， 停止反应； 向混合体系中加入溴代芳香化 合物 (I)和钯催化剂以及 K2C03溶液， 在氩气保护条件—卜_加热回流数小时得到目标产物 (XVI)。
11.一种药用组合物，含有权利要求〗至 6中任一项所述的化合物及药学上可接受的载体。
12.—种药用组合物， 含有权利要求 1至 6中任一项所述的化合物和至少一种选自下述的 抗肿瘤化合物： 抗微管剂、 铂配位络合物、 烷化剂、 抗牛素、 拓扑异构酶 II抑制剂、 抗代谢 剂、 拓扑异构酶 I抑制剂、 激素和激素类似物、 信号转导途径抑制剂、 非受体酪氨酸激酶血 管生成抑制剂、 免疫抑制剂、 促细胞凋亡抑制剂和细胞周期信号转导抑制剂。
13.—种如权利要求 1至 6中任一项所述的化合物在用于制备抑制磷脂酰肌醇 3激酶的药 物中的应用。
14.根据权利要求 13所述的应用， 其中所述的药物为抗肿瘤药物或免疫抑制药物。
15.根据权利要求 14所述的应用， 其中所述的肿瘤为肺癌、 白血病、 结肠癌、 肾癌、 前 列腺癌、 黑色素瘤、 肝癌、 卵巢癌、 乳腺癌或脑癌。
替换页 （细则第 26条)
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018537497A (ja) * 2015-12-16 2018-12-20 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドＣｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ピリド［１，２−ａ］ピリミドン類似体、それらの結晶形、それらの中間体、及びそれらの製造方法
EP4132921A4 (en) * 2020-04-09 2024-03-27 Purdue Research Foundation PI3 KINASE INHIBITORS AND THEIR USES

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130954B (zh) * 2015-06-18 2017-10-31 浙江大学 3,4‑二取代‑6‑吡啶基喹啉类化合物及制备和应用
CN105859684B (zh) * 2016-04-15 2017-03-22 四川赛诺唯新生物技术有限公司 一种稠环化合物、其制备方法和应用及其中间体化合物
JP7161044B2 (ja) * 2018-10-17 2022-10-25 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 線維症における線維芽細胞活性化タンパク質（ｆａｐ）を標的とする撮像法および治療法
WO2020191240A1 (en) * 2019-03-19 2020-09-24 Chemocentryx, Inc. Combination therapy using a chemokine receptor 2 (ccr2) antagonist and a pd-1 and/or pd-l1 inhibitor
BR112022005013A2 (pt) * 2019-09-17 2022-06-21 Purdue Research Foundation Imageamento direcionado à proteína de ativação de fibroblasto (fap) e terapia de cânceres e outras doenças inflamatórias e fibróticas
CN110642854A (zh) * 2019-11-20 2020-01-03 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种稠环化合物的多晶型、其组合物、制备方法及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009155121A2 (en) * 2008-05-30 2009-12-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
WO2011082285A1 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
ES2907071T3 (es) * 2011-05-19 2022-04-21 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Compuestos macrocíclicos como inhibidores de proteína quinasas

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009155121A2 (en) * 2008-05-30 2009-12-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
WO2011082285A1 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2915810A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018537497A (ja) * 2015-12-16 2018-12-20 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドＣｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ピリド［１，２−ａ］ピリミドン類似体、それらの結晶形、それらの中間体、及びそれらの製造方法
JP7037483B2 (ja) 2015-12-16 2022-03-16 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド ピリド［１，２－ａ］ピリミドン類似体、それらの結晶形、それらの中間体、及びそれらの製造方法
EP4132921A4 (en) * 2020-04-09 2024-03-27 Purdue Research Foundation PI3 KINASE INHIBITORS AND THEIR USES

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