ES2987809T3 - Compuestos de imidazopiridazina útiles como moduladores de las respuestas de IL-12, IL-23 y/o IFN alfa - Google Patents

Abstract

Los compuestos que tienen la siguiente fórmula I: o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde todos los sustituyentes son como se definen en este documento, son útiles en la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNα al actuar sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de imidazopiridazina útiles como moduladores de las respuestas de IL-12, IL-23 y/o IFN alfa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles en la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa actuando sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales. En el presente documento se proporcionan compuestos de piridilo alquil-amida-sustituidos, composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para su uso. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa en un mamífero.

Antecedentes de la invención

Las citocinas heterodiméricas interleucina (IL)-12 e IL-23, que comparten una subunidad p40 común, son producidas por células presentadoras de antígeno activadas, y son fundamentales en la diferenciación y proliferación de los linfocitos Th1 y Th17, dos linajes de linfocitos T efectores que desempeñan una función clave en la autoinmunidad. IL-23 se compone de la subunidad p40 junto con una subunidad p19 única. IL-23, que actúa a través de un receptor heterodimérico compuesto de IL-23R e IL-12Rp1, es esencial para la supervivencia y expansión de los linfocitos Thl7, que producen citocinas proinflamatorias tales como IL-17A, IL-17F, IL-6 y TNF-a (McGeachy, M.J.et al.,"The link entre IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). Estas citocinas son fundamentales para mediar en la patobiología de varias enfermedades autoinmunitarias, incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino y lupus. IL-12, además de la subunidad p40 en común con la IL-23, contiene una subunidad p35 y actúa a través de un receptor heterodimérico compuesto por IL-12Rp1 e IL-12Rp2. IL-12 es esencial para el desarrollo de los linfocitos Th1 y la secreción de IFN<y>, una citocina que desempeña una función fundamental en la inmunidad mediante la estimulación de la expresión del MHC, el cambio de clase de los linfocitos B a subclases de IgG y la activación de los macrófagos (Grade, J.A.et al.,"Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K.et al.,"Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2): 163-189 (2004)).

La importancia de las citocinas que contienen p40 en la autoinmunidad se demuestra con el descubrimiento de que los ratones deficientes en cualquiera de p40, p19 o IL-23R están protegidos de la enfermedad en modelos de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus y psoriasis, entre otros (Kyttaris, V.C.et al.,"Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K.et al.,"IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S.et al.,"Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J.et al.,"Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A.et al.,"Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).

En la enfermedad humana, se ha medido una alta expresión de p40 y p19 en las lesiones psoriásicas, y los linfocitos Th17 han sido identificados en las lesiones activas del cerebro de pacientes con EM y en la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn activa (Lee, E.et al.,"Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S.et al.,"Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis",Am. J. Pathol.,172:146-155 (2008)). Los niveles de ARNm de p19, p40 y p35 en pacientes con LES activo también mostraron ser significativamente más altos en comparación con los de pacientes con LES inactivo (Huang, X.et al.,"Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), y los linfocitos T de pacientes con lupus tienen un fenotipo Th1 predominante (Tucci, M.et al.,"Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).

Por otra parte, los estudios de asociación del genoma han identificado una serie de locus asociados a enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias crónicas que codifican factores que actúan en las vías de IL-23 e IL-12. Estos genes incluyen IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3 y STAT4 (Lees, C.W.et al.,"New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H.et al.,"Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H.et al.,"Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).

De hecho, un tratamiento con anti-p40, que inhibe tanto la IL-12 como la IL-23, así como los tratamientos anti-p19 específicos de la IL-23 han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la autoinmunidad en enfermedades incluyendo la psoriasis, la enfermedad de Crohn y la artritis psoriásica (Leonardi, C.L.et al.,"PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J.et al.,"Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A.et al.,"Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Por lo tanto, se puede esperar que los agentes que inhiben la acción de IL-12 e IL-23 tengan un beneficio terapéutico en los trastornos autoinmunitarios humanos.

El grupo de tipo I de los interferones (IFN), que incluyen los miembros IFNa, así como IFNp, IFNe, IFNk e IFNui, actúan a través de un heterodímero receptor IFNa/p (IFNAr ). Los IFN de tipo I tienen múltiples efectos tanto en el sistema inmunitario innato como en el adaptativo, incluyendo la activación de las respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares, así como la potenciación de la expresión y la liberación de autoantígenos (Hall, J.C.et al.,"Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity",Nat. Rev. Rheumatol.,6:40-49 (2010)).

En los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmunitaria potencialmente fatal, se ha demostrado el aumento de los niveles en suero del interferón (IFN)a (un interferón de tipo I) o una mayor expresión de los genes regulados por el IFN de tipo I (lo que se denomina distintivo de IFNa) en células mononucleares de sangre periférica y en órganos afectados en la mayoría de los pacientes (Bennett,et al.,"Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S.et al.,"Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of lasercaptured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), y varios estudios han demostrado que los niveles en suero de IFNa se correlacionan con la actividad y la gravedad de la enfermedad (Bengtsson, A. A.et al.,"Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Se evidencia una función directa del IFNa en la patobiología del lupus gracias a la observación de que la administración de IFNa a pacientes con enfermedades malignas o víricas puede inducir un síndrome similar al lupus. Por otra parte, la eliminación del IFNAR en ratones propensos al lupus proporciona una alta protección contra la autoinmunidad, la gravedad de la enfermedad y la mortalidad (Santiago-Raber, M.L.et al.,"Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), y los estudios de asociación del genoma han identificado locus asociados al lupus que codifican factores que actúan en la vía del interferón de tipo I, incluyendo IRF5, IKBKE, TYK2 y STAT4 (Deng, Y.et al.,"Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era",Nat. Rev. Rheumatol.,6:683-692 (2010); Sandling, J.K.et al.,"A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). Además del lupus, existen evidencias de que la activación aberrante de las vías mediadas por el interferón de tipo I son importantes en la patobiología de otras enfermedades autoinmunitarias tales como el síndrome de Sjogren y la esclerodermia (Báve, U.et al.,"Activation of the type I interferon system in primary Sjogren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D.et al.,"Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). Por lo tanto, cabe esperar que los agentes que inhiben la acción de las respuestas del interferón de tipo I tengan un beneficio terapéutico en los trastornos autoinmunitarios humanos.

La tirosina cinasa 2 (Tyk2) es un miembro de la familia de las tirosina cinasas no receptoras Janus (JAK), y se ha demostrado que es fundamental en la regulación de la cascada de transducción de señales cadena abajo de los receptores para la IL-12, la IL-23 y los interferones de tipo de I tanto en ratones (Ishizaki, M.et al.,"Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 AxesIn vivo",J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M.et al.,"TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responsesin vivo",PLoS One, 7:e39141 (2012)) y seres humanos (Minegishi, Y.et al.,"Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)). La Tyk2 media en la fosforilación inducida por el receptor de los miembros de la familia de factores de transcripción STAT, una señal esencial que conduce a la dimerización de las proteínas STAT y a la transcripción de genes proinflamatorios dependientes de STAT. Los ratones deficientes en Tyk2 son resistentes a los modelos experimentales de colitis, psoriasis y esclerosis múltiple, lo que demuestra la importancia de la señalización mediada por Tyk2 en la autoinmunidad y los trastornos relacionados (Ishizaki, M.et al.,"Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 AxesIn vivo",J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A.et al.,"Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol. 183:7539-7546 (2009)).

En seres humanos, los individuos que expresan una variante inactiva de Tyk2 están protegidos de la esclerosis múltiple y, posiblemente, de otros trastornos autoinmunitarios (Couturier, N.et al.,"Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain 134:693-703 (2011)). Los estudios de asociación del genoma han demostrado que otras variantes de Tyk2 están asociadas con trastornos autoinmunitarios tales como la enfermedad de Crohn, la psoriasis, el lupus sistémico eritematoso y la artritis reumatoide, lo que demuestra aún más la importancia de Tyk2 en la autoinmunidad (Ellinghaus, D.et al.,"Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet.

90:636-647 (2012); Graham, D.et al.,"Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007); Eyre, S.et al.,"High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012)).

Los documentos WO 2015/089143 A1 y WO 2017/087590 A1 se refieren ambos también a compuestos de imidazopiridazina que son útiles en la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa, actuando sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales. En vista de las afecciones que pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de la citocinas y/o de los interferones, nuevos compuestos capaces de modular las citocinas y/o los interferones, tales como IL-12, IL-23 y/o IFNa, y los métodos de uso de estos compuestos, pueden proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes que lo necesitan.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde

R2 es cicloalquilo C<3>-C<12>, cicloalquil C<3>-C<8>alquilo C<1>-<6>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O y S, cada uno de dichos sustituyentes sustituido con 0-3 grupos R2a, R2a es hidrógeno o hidroxi;

R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, COOH, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1>-<6>, -CONR4R5, CO-heterociclilo sustituido con 0-2 Ra, -NR4R5, -NHCO alquilo C<1>-<6>, -NHCO cicloalquilo C<3>-<8>sustituido con 0-2 Ra, -NHCO hidroxialquilo C<1>-<6>, -NHCO arilo C<5>-<8>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, arilo C<5>-<8>sustituido con 0-2 Rb o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

Rb es hidrógeno, halógeno o alquilo C<1>-<6>; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>o alcoxi C<1.4>.

En el presente documento se desvela además un compuesto de fórmula (I)

en donde se describen a continuación en el presente documento los sustituyentes que son útiles como moduladores de IL-12, IL-23 y/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk2.

En el presente documento se desvelan además procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención.

En el presente documento también se desvelan métodos para la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk-2 que comprende administrar, a un hospedador que necesita de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención.

En el presente documento se desvelan además métodos para tratar enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias, que comprenden administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria. Para los fines de la presente invención, una enfermedad o trastorno inflamatorio y autoinmunitario incluye cualquier enfermedad que tenga un componente inflamatorio o autoinmunitario.

En el presente documento se desvelan además métodos para tratar enfermedades metabólicas, incluyendo la diabetes de tipo 2 y la aterosclerosis.

Estas y otras características de la invención se explicarán de forma extendida conforme continúa la divulgación.

Descripción detallada de las realizaciones de la invención

En el presente documento se desvela un compuesto de fórmula (I)

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en donde:

R1 es hidrógeno, halógeno, CN o alquilo C<1-3>;

R2 es alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-C<12>, cicloalquil C<3>-C<8>alquilo C<1>-<6>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada uno sustituido con 0-3 grupos R2a,

R2a es hidrógeno, halógeno, CN, hidroxi o alquilo C<1-3>;

R3 es heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada uno de dicho arilo o heterociclo sustituido con 0-4 grupos R3a,

R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, COOH, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1>-<6>, -CONR4R5, CO-heterociclilo sustituido con 0-2 Ra, -NR4R5, -NHCO alquilo C<1>-<6>, -NHCO cicloalquilo C<3>-<8>sustituido con 0-2 Ra, -NHCO hidroxialquilo C<1>-<6>, -NHCO arilo C<5>-<8>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, arilo C<5>-<8>sustituido con 0-2 Rb o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

Rb es hidrógeno, halógeno o alquilo C<1>-<6>; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>o alcoxi C<1-4>.

En el presente documento se desvela además un compuesto de fórmula (I)

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en donde:

R1 es hidrógeno, halógeno u CN;

R2 es alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-C<12>, cicloalquil C<3>-C<8>alquilo C<1>-<6>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada uno sustituido con 0-3 grupos R2a,

R2a es hidrógeno, halógeno, CN, hidroxi o alquilo C<1-3>;

R3 es arilo C<6-10>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada uno de dicho arilo o heterociclo sustituido con 0-4 grupos R3a,

R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, COOH, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1>-<6>, -CONR4R5, CO-heterociclilo sustituido con 0-2 Ra, -NR4R5, -NHCO alquilo C<1>-<6>, -NHCO cicloalquilo C<3>-<8>sustituido con 0-2 Ra, -NHCO hidroxialquilo C<1>-<6>, -NHCO arilo C<5>-<8>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, arilo C<5>-<8>sustituido con 0-2 Rb o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

Rb es hidrógeno, halógeno o alquilo C<1>-<6>; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>o alcoxi C<1-4>.

También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (II)

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en donde:

R2 es alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-C<12>, cicloalquil C<3>-C<8>alquilo C<1>-<6>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada uno sustituido con 0-3 grupos R2a,

R2a es hidrógeno, halógeno, CN, hidroxi o alquilo C<1-3>;

R3 es arilo C<6-10>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada uno de dicho arilo o heterociclo sustituido con 0-4 grupos R3a,

R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, COOH, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1>-<6>, -CONR4R5, CO-heterociclilo sustituido con 0-2 Ra, -NR4R5, -NHCO alquilo C<1>-<6>, -NHCO cicloalquilo C<3>-<8>sustituido con 0-2 Ra, -NHCO hidroxialquilo C<1>-<6>, -NHCO arilo C<5>-<8>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, arilo C<5>-<8>sustituido con 0-2 Rb o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

Rb es hidrógeno, halógeno o alquilo C<1>-<6>; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>o alcoxi C<1-4>.

También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (II)

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en donde:

R2 es alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-C<12>, cicloalquil C<3>-C<8>alquilo C<1>-<6>o heterociclo de 5-8 miembros que contiene 1 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada uno sustituido con 0-3 grupos R2a,

R2a es hidrógeno, halógeno, CN, hidroxi o alquilo C<1-3>;

R3 es arilo C<6-10>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada uno de dicho arilo o heterociclo sustituido con 0-4 grupos R3a,

R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, COOH, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1>-<6>, -CONR4R5, CO-heterociclilo sustituido con 0-2 Ra, -NR4R5, -NHCO alquilo C<1>-<6>, -NHCO cicloalquilo C<3>-<8>sustituido con 0-2 Ra, -NHCO hidroxialquilo C<1>-<6>, -NHCO arilo C<5>-<8>o heterociclo de 5-8 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, arilo C<5>-<8>sustituido con 0-2 Rb o heterociclo de 5-8 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

Rb es hidrógeno, halógeno o alquilo C<1>-<6>; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>o alcoxi C<1-4>.

También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (II)

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en donde:

R2 es alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-C<12>, cicloalquil C<3>-C<8>alquilo C<1>-<6>o heterociclo de 5-8 miembros que contiene 1 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada uno sustituido con 0-2 grupos R2a,

R2a es hidrógeno, halógeno, CN, hidroxi o alquilo C<1-3>;

R3 es arilo C<6-10>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada uno de dicho arilo o heterociclo sustituido con 0-4 grupos R3a,

R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, COOH, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1>-<6>, -CONR4R5, CO-heterociclilo sustituido con 0-2 Ra, -NR4R5, -NHCO alquilo C<1>-<6>, -NHCO cicloalquilo C<3>-<8>sustituido con 0-2 Ra, -NHCO hidroxialquilo C<1>-<6>, -NHCO arilo C<5>-<8>o heterociclo de 5-8 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, arilo C<5>-<8>sustituido con 0-2 Rb o heterociclo de 5-8 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

Rb es hidrógeno, halógeno o alquilo C<1>-<6>; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>o alcoxi C<1-4>.

También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (II)

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en donde:

R2 es ciclohexilo, adamantilo u oxano, cada uno sustituido con 0-2 grupos R2a,

R2a es hidrógeno, halógeno, CN, hidroxi o alquilo C<1-3>;

R3 es arilo C<6-10>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada uno de dicho arilo o heterociclo sustituido con 0-4 grupos R3a,

R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, COOH, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1>-<6>, -CONR4R5, CO-heterociclilo sustituido con 0-2 Ra, -NR4R5, -NHCO alquilo C<1>-<6>, -NHCO cicloalquilo C<3>-<8>sustituido con 0-2 Ra, -NHCO hidroxialquilo C<1>-<6>, -NHCO arilo C<5>-<8>o heterociclo de 5-8 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, arilo C<5>-<8>sustituido con 0-2 Rb o heterociclo de 5-8 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

Rb es hidrógeno, halógeno o alquilo C<1>-<6>; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>o alcoxi C<1.4>.

También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (II)

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en donde:

R2 es ciclohexilo, adamantilo u oxano, cada uno de dichos sustituyentes sustituido con 0-2 grupos R2a, R2a es hidrógeno, halógeno o hidroxi;

R3 es arilo C<6-10>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada uno de dicho arilo o heterociclo sustituido con 0-4 grupos R3a,

R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, COOH, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1>-<6>, -CONR4R5, CO-heterociclilo sustituido con 0-2 Ra, -NR4R5, -NHCO alquilo C<1>-<6>, -NHCO cicloalquilo C<3>-<8>sustituido con 0-2 Ra, -NHCO hidroxialquilo C<1>-<6>, -NHCO arilo C<5>-<8>o heterociclo de 5-8 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, arilo C<5>-<8>sustituido con 0-2 Rb o heterociclo de 5-8 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

Rb es hidrógeno, halógeno o alquilo C<1>-<6>; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>o alcoxi C<1-4>.

En el presente documento se desvela además un compuesto de fórmula (II)

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en donde:

R2 es ciclohexilo, adamantilo u oxano, cada uno de dichos sustituyentes sustituido con 0-2 grupos R2a, R2a es hidrógeno o hidroxi;

R3 es arilo C<6-10>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada uno de dichos sustituyentes sustituido con 0-4 grupos R3a,

R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, COOH, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1>-<6>, -CONR4R5, CO-heterociclilo sustituido con 0-2 Ra, -NR4R5, -NHCO alquilo C<1>-<6>, -NHCO cicloalquilo C<3>-<8>sustituido con 0-2 Ra, -NHCO hidroxialquilo C<1>-<6>, -NHCO arilo C<5>-<8>o heterociclo de 5-8 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, arilo C<5>-<8>sustituido con 0-2 Rb o heterociclo de 5-8 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

Rb es hidrógeno, halógeno o alquilo C<1>-<6>; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>o alcoxi C<1-4>.

En un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde

R2 es cicloalquilo C<3>-C<12>, cicloalquil alquilo C<1>-<6>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O y S, cada uno de dichos sustituyentes sustituido con 0-3 grupos R2a,

R2a es hidrógeno o hidroxi;

R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, COOH, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1>-<6>, CONR4R5, CO-heterociclilo sustituido con 0-2 Ra, -NR4R5, -NHCO alquilo C<1>-<6>, -NHCO cicloalquilo C<3>-<8>sustituido con 0-2 Ra, -NHCO hidroxialquilo C<1>-<6>, -NHCO arilo C<5>-<8>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno, CF<3>, alquilo C<1>-<6>, arilo C<5>-<8>sustituido con 0-2 Rb o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

Rb es hidrógeno, halógeno o alquilo C<1>-<6>; y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>o alcoxi C<1.4>

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos ejemplificados o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un tautómero o un solvato del mismo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjuntos de compuestos dentro del ámbito del aspecto anterior.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de los siguientes:

6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(propan-2-iloxi)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(pirrolidin-1-il)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-{[6-(dimetilamino)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[5-(pirrolidin-1-carbonil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-{[6-(ferc-butoxi)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-{[6-(3-terc-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

N-{6-[(3-ciano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]piridin-2-il}-2,2-dimetilpropanamida,

N-{6-[(3-ciano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]piridin-2-il}-1-metilciclopropano-1-carboxamida,

N-{6-[(3-ciano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]piridin-2-il}-2-hidroxi-2-metilpropanamida,

N-{6-[(3-ciano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]piridin-2-il}benzamida, 8-{[5-(2,2-dimetilpirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-{[6-(ferc-butoxi)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(pirrolidin-1-il)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-{[6-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-{[5-(2,2-dimetilpirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

N-ferc-butil-6-({3-ciano-6-[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-carboxamida,

6-[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]-8-[(8-metoxiquinolin-2-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[5,7-bis(trifluorometil)-1,8-naftiridin-2-il]amino}-6-[(3,5-dihidroxiadamantan-1-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-[(3,5-dihidroxiadamantan-1-il)amino]-8-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, N-[6-({3-ciano-6-[(3,5-dihidroxiadamantan-1-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)-3-metoxipiridin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida,

6-[(3-fluoro-5-hidroxiadamantan-1-il)amino]-8-[(8-metoxiquinolin-2-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-[(oxan-4-il)amino]-8-{[5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-{[6-(ferc-butoxi)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

N-[6-({3-ciano-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-il]-2-hidroxi-2-metilpropanamida, N-[6-({3-ciano-6-[(ciclopropilmetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida, N-[6-({3-ciano-6-[(ciclopropilmetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-il]ciclopropanocarboxamida, N-[6-({3-ciano-6-[(2,2-dimetilpropil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-il]ciclopropanocarboxamida, 8-{[6-(etilamino)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-{[6-(dimetilamino)-5-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-carbonil]piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2hidroxicidohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-[(3-ciano-6-{[(lR,2R)-2-hidroxicidohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]-2-(dimetilamino)-N-metil-N-[2-(piridin-2-il)etil]piridin-3-carboxamida,

6-[(3-ciano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxicidohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]-2-(dimetilamino)-N-(2-metoxietil)piridin-3-carboxamida,

8-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-[2-(trifluorometil)pirrolidin-1-carbonil]piridin-2-il]amino}-6-[[(1R,2R)-2-hidroxicidohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-({5-[(1R,4S)-2-azabicido[2.2.1]heptano-2-carbonil]-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-2-il}amino)-6-{[(1R,2R)-2-hidroxicidohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-[(3-ciano-6-{[(lR,2R)-2-hidroxicidohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]-2-(2,2-difluoroetoxi)-N-[(oxolan-2-il)metil]piridin-3-carboxamida,

8-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-carbonil]piridin-2-il]amino}-6-{[(1S,2S)-2-hidroxicidohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

N-[(4-{6-[(3-ciano-6-{[(lR,2R)-2-hidroxicidohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]piridin-2-il}fenil)metil]acetamida,

N-[(4-{6-[(3-dano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiddohexil]ammo}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)ammo]piridin-2-il}fenil)metil]metanosulfonamida,

6-{[(1R,2R)-2-hidroxicidohexil]amino}-8-({6-[4-(morfolin-4-sulfonil)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-({6-[(3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-({3-ciano-6-[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]piridin-2-carboxamida,

3-{[6-({3-ciano-6-[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-il]formamido}-3-metilbutanamida,

6-[(oxan-4-il)amino]-8-{[6-(propan-2-iloxi)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-({3-ciano-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)-2-(2,2-difluoroetoxi)-N-metil-N-(oxetan-3-il)piridin-3-carboxamida,

6-({3-ciano-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)-2-(2,2-difluoroetoxi)-N-[(oxolan-2-il)metil]piridin-3-carboxamida,

8-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-[(1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil]piridin-2-il]amino}-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

(3R)-1-[6-({3-ciano-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)-2-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-carbonil]pirrolidin-3-carbonitrilo,

8-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil]piridin-2-il]amino}-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-[2-(trifluorometil)pirrolidin-1-carbonil]piridin-2-il]amino}-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

N-({4-[6-({3-ciano-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-il]fenil}metil)acetamida, 6-({3-ciano-6-[(ciclopropilmetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)-N-(ciclopropilmetil)piridin-3-carboxamida, N-terc-butil-6-({3-dano-6-[(ddopropiliTietN)aiTimo]iiTiidazo[1,2-b]piridazin-8-N}aiTiino)pindin-3-carboxaiTiida, 6-({3-ciano-6-[(ciclopropilmetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)-N-[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]piridin-3-carboxamida,

6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-({6-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-({6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(3-oxomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-{[6-(4-etil-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-{(6-f2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il}piridin-2-il)amino]-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(2-oxoazepan-1-il)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-({6-[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

8-{[6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo,

6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, o 8-[(6-aminopiridin-2-il)amino]-6-{[(1R,2R)-2-hidroxicidohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se dirige a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa, que comprende compuestos de acuerdo con la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

En el presente documento se desvelan métodos de tratamiento de enfermedades asociadas a la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I.

En el presente documento se desvelan procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.

En el presente documento se desvelan además métodos para tratar enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias (o para usar los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria.

La presente invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención para su uso en un método para tratar una enfermedad en donde la enfermedad es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis lúpica, lupus cutáneo, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, esclerodermia sistémica, colitis ulcerosa, enfermedad de Graves, lupus eritematoso discoide, enfermedad de Still de inicio en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus insulinodependiente, septicemia, choque séptico, Shigelosis, pancreatitis (aguda o crónica), glomerulonefritis, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, miastenia grave, pancreatitis (aguda o crónica), espondilitis anquilosante, pénfigo vulgar, enfermedad de Goodpasture, síndrome antifosfolipídico, trombocitopenia idiopática, vasculitis asociada a ANCA, pénfigo, enfermedad de Kawasaki, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), dermatomiositis, polimiositis, uveítis, síndrome de Guillain-Barré, inflamación pulmonar autoinmunitaria, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad ocular inflamatoria autoinmunitaria y polineuropatía desmielinizante crónica.

La presente invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria, en donde la enfermedad se selecciona de lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis lúpica, lupus cutáneo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diabetes de tipo 1, psoriasis, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, espondilitis anquilosante y esclerosis múltiple.

La presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para tratar una artritis reumatoide.

Además, la presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una afección, en donde la afección se selecciona de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles, linfoma de células B, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, artritis psoriásica, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, diabetes de tipo I, nefritis membranosa, enfermedad inflamatoria intestinal, anemia hemolítica autoinmunitaria, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedades de la aglutinina de frío y calor, síndrome de Evans, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (SUH/PTT), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas, pénfigo vulgar y asma.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa (o uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.

En el presente documento se desvela además un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa (o uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, en donde la enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa es una enfermedad modulada por IL-12, IL-23 y/o IFNa.

La presente invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención para su uso en un método de tratamiento de enfermedades, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otros agentes terapéuticos.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para su uso en terapia.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención son los especificados en el presente conjunto de reivindicaciones.

La presente invención puede realizarse de otras formas específicas. La presente invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos y/o realizaciones de la invención indicadas en el presente documento. Se entiende que todas y cada una de las realizaciones de la presente invención pueden considerarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales más preferidas. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones preferidas es su propia realización preferida independiente. Asimismo, se entiende que cualquier elemento de una realización se combina con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

Descripción detallada de la invención

Lo siguiente son definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.

Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidas en la presente invención. Muchas formas geométricas de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricoscisytransde los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica, se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se contemplan todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas las formas de isómeros geométricos de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específicas.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R3, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido hasta con dos grupos R3 y, en cada caso, R3 se selecciona independientemente entre la definición de R3. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se relaciona un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que todos los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).

De acuerdo con una convención utilizada en la técnica,

se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.

Se usa un guión "-" que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH<2>está unido a través del átomo de carbono.

La expresión "opcionalmente sustituido" en referencia a un determinado resto del compuesto de Fórmula I (por ejemplo, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto que tiene 0, 1, 2 o más sustituyentes. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo substituido" como se define posteriormente. Los expertos en la materia entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrón de sustitución que sea estéricamente irrealizable, sintéticamente no factible y/o inherentemente inestable.

Como se usa en el presente documento, la expresión "al menos una entidad química" es intercambiable con la expresión "un compuesto".

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C<1-10>" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>, Ce, C<7>, C8, Cg y C<10>. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo C<1>-C<6>" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos de forma que uno o más de sus átomos de hidrógeno se han sustituido por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares.

"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo en configuración tanto lineal como ramificada, y que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C<2-6>" (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y Ce. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares.

"Alquinilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo en configuración tanto lineal como ramificada, y que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C<2-6>" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y Ce; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

Un experto en el campo entenderá que, cuando se usa la designación "CO<2>" en el presente documento, esta pretende referirse al grupo

Cuando se usa el término "alquilo", junto con otro grupo, tal como en "arilalquilo", esta conjunción define con más especificidad al menos uno de los sustituyentes que contendrá el alquilo sustituido. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. Por lo tanto, el término aril-alquilo (C<0>-<4>) incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un sustituyente arilo y también incluye un arilo directamente unido a otro grupo, es decir, aril-alquilo (Co). El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo.

Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituido, estos grupos están sustituidos con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para los grupos alquilo sustituidos.

El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno sustituido por alquilo o alquilo sustituido, como se define en el presente documento. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye el grupo -O-alquilo C<1-6>tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de uno a cuatro átomos de carbono.

Debe entenderse que las selecciones para todos los grupos, incluyendo, por ejemplo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, serán realizadas por un experto en el campo, proporcionando compuestos estables.

El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo o ceto, (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 átomos de hidrógeno en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes se nombran en la estructura del núcleo. Por ejemplo, debe entenderse que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura del núcleo está en la parte alquilo. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables o productos intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable pretende implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza, y la formulación subsiguiente en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos citados en el presente documento no contengan un grupo N-halo, S(O)<2>H o S(O)H.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos mono, bi o policíclicos. Ccloalquilo C<3.7>pretende incluir grupos cicloalquilo C<3>, C<4>, C<5>, C6 y C<7>. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares. Como se usa en el presente documento, Por "carbociclo" o "resto carbocíclico" se entiende cualquier anillo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o anillo bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique otra cosa, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo. Cuando se usa el término "carbociclo", este pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Obsérvese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo bicíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el anillo.

El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromático monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo, tales como grupos fenilo y naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.

En consecuencia, en los compuestos de fórmula I, el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclooctilo, etc., así como los siguientes sistemas anulares:

y similares, que opcionalmente puede estar sustituido en cualquier átomo disponible del/de los anillo/s. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y

El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo.

El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono-, b i-y trifluorometilo.

El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF<3>.

Por lo tanto, los ejemplos de grupos arilo incluyen:

(fluorenilo) y similares, que opcionalmente pueden estar sustituidos en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.

Los términos "heterociclo", "heterocidoalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se pueden usar indistintamente, y se refieren a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos de 3 a 7 elementos, grupos bicíclicos de 7 a 11 elementos y grupos tricíclicos de 10 a 15 elementos, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), dicho anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o menos, y además siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. Como se usan en el presente documento, los términos grupos "heterociclo", "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" incluyen grupos "heteroarilo", como se define a continuación.

Además de los grupos heteroarilo descritos a continuación, los grupos heterociclilo monocíclicos ilustrativos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1-piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos ilustrativos incluyen quinuclidinilo. Los grupos heterociclilo monocíclicos adicionales incluyen

El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos aromáticos de 5 o 6 elementos, grupos bicíclicos de 9 o 10 elementos y grupos tricíclicos de 11 a 14 elementos que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, dicho anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o átomos de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o inferior y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo. Según lo permita la valencia, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo, este está opcionalmente sustituido con =O (oxo).

Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.

Los grupos heteroarilo bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.

Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen carbazolilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

En los compuestos de acuerdo con la presente invención, los grupos heteroarilo preferidos incluyen

y similares, que opcionalmente pueden estar sustituidos en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible.

A menos que se indique otra cosa, cuando se hace referencia a un arilo nombrado específicamente (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo) o heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y furilo) la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2, sustituyentes seleccionados de los mencionados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según sea adecuado.

El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, en el que todos los átomos de todos los anillos son átomos de carbono. Por lo tanto, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos por anillo, aún más normalmente 5 o 6 átomos por anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos por anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos del anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos y bicíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo y naftilo. El anillo carbocíclico puede estar sustituido, en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan entre los enumerados anteriormente para los grupos cicloalquilo y arilo.

El término "heteroátomos" debe incluir oxígeno, azufre y nitrógeno.

Cuando el término "insaturado" se usa en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar totalmente insaturado o parcialmente insaturado.

A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser escogidos por un experto en el campo, proporcionando restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermedios útiles en la fabricación de compuestos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre (sin ionización) o pueden formar sales.

A menos que se indique otra cosa, se entiende que la referencia a un compuesto de la invención incluye una referencia a la forma libre y a sus sales. El término "sal (o sales)" representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, el término "sal (o sales) pueden incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula I, contiene tanto un resto básico, tal como una amina o una piridina o un anillo de imidazol, como un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), tales como, por ejemplo, sales de metal y amina aceptables en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o la actividad biológica de la sal. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación, que pueden emplearse durante la preparación y, por lo tanto, se contemplan dentro del alcance de la invención. Las sales de los compuestos de la fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Las sales de adición de ácidos a modo de ejemplo incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con hidrogenobromuro), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.

Las sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio; bario, sales de cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, W,W-dibenciletileno-diamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales preferidas incluyen sales monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, sales fosfato o nitrato.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto precursor se modifica elaborando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas obtenidas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico e isetiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse mediante métodos convencionales a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).

Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tanto en premezcla como en forma pura o sustancialmente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos mediante la posesión de uno o más átomos quirales, así como compuestos que son isómeros ópticos en virtud de una rotación limitada de aproximadamente uno o más enlaces (atropisómeros). La definición de compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas. Abarca muy especialmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen actividad específica. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos por los métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de la sal con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.

La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos.

Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo apropiado marcado isotópicamente en lugar de reactivo sin marcar empleado de otro modo.

Los compuestos reivindicados pueden formar solvatos y/o profármacos. El término "profármaco" denota un compuesto que, tras la administración a un sujeto, experimenta una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la presente invención, y/o una sal y/o un solvato del mismo. Cualquier compuesto que se conviertain vivopara proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de la presente invención) es un profármaco. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de acuerdo con la presente invención en sí. Dichos profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquil C<1>-<6>-bencilo, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C<1-6>-alquilo C<1-6>, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C<1-6>-alquilo C<1-6>, por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de la penicilina y la cefalosporina. Dichos ésteres pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas en la técnica.

En la técnica se conocen distintas formas de profármacos y se describen en Rautio, J.et al.,Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018).

Los compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos pueden existir en su forma tautomérica, en la que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden tener isómerostransycis.

Se deberá entender además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la invención también están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

UTILIDAD

Los compuestos de la invención modulan las funciones celulares estimuladas por IL-23 y estimuladas por IFNa, incluyendo la transcripción de genes. Otros tipos de funciones celulares que pueden ser moduladas por los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, las respuestas estimuladas con IL-12.

En consecuencia, los compuestos de fórmula I tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la modulación de la función de IL-23 o IFNa y, en particular, la inhibición selectiva de la función de IL-23, IL-12 o IFNa, actuando sobre Tyk2 para mediar la transducción de señales. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa, en las que los mecanismos patógenos están mediados por estas citocinas.

Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) conseguir una reducción total o parcial de los síntomas o la patología y/o aliviar, mejorar, reducir o curar la enfermedad o el trastorno y/o sus síntomas.

En vista de su actividad como moduladores de las respuestas celulares estimuladas por IL-23, IL-12 e IFNa, los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa incluyendo, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto contra hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, nefritis lúpica, lupus eritematoso discoide, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias incluyendo CAPS, SPART, FMF, enfermedad de Still de inicio en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas, incluyendo la diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructores, tales como enfermedad de reabsorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos, tales como trastornos angiogénicos, incluyendo tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como septicemia, choque séptico y shigellosis; enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas, tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.

Más particularmente, las afecciones o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, nefritis lúpica, lupus eritematoso discoide, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra el hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de reabsorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico y shigellosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa debida a lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo la infección con hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, CRS o neoplasia maligna y herpes; accidente cerebrovascular, isquemia miocárdica, isquemia en ataques cardíacos por ictus, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2 y pénfigo vulgar. Los métodos de tratamiento preferidos son aquellos en donde la afección se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Como alternativa, son métodos de tratamiento preferidos aquellos en los que la afección se selecciona de lesión por isquemia y reperfusión, incluyendo lesión por isquemia cerebral y reperfusión debida a accidente cerebrovascular y lesión por isquemia cardíaca y reperfusión debida a infarto de miocardio. Otro método preferido de tratamiento es aquel en el que la afección es mieloma múltiple.

Cuando en el presente documento se usan las expresiones "afección asociada a IL-23, IL-12 o IFNa" o "enfermedad o trastorno asociado a IL-23, IL-12 o IFNa", cada una pretende abarcar todas las afecciones anteriormente identificadas como si se repitieran en toda su extensión, así como cualquier otra afección que se vea afectada por IL-23, IL-12 o IFNa.

Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la presente invención para su uso en métodos para tratar dichas afecciones, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal del mismo. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir la función de IL-23, IL-12 o IFNa y/o tratar enfermedades.

Los métodos de tratamiento de afecciones asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa pueden comprender administrar compuestos de acuerdo con la presente invención solos o en combinación entre sí y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles para tratar dichas afecciones. En consecuencia, también se pretende que la "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir la función de IL-23, IL-12 o IFNa y/o tratar enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa.

Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (FAISC), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos, tales como abacavir; agentes antiproliferativos, tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos contra la malaria, tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos, tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos dirigidos contra TNF o el receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean combinados con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas enPhysicians' Desk Reference(PDR) como se determina de otro modo por un experto en la materia. En los métodos de la presente invención, dicho uno o más agentes terapéuticos diferentes pueden administrarse antes de, de manera simultánea con o después, la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas a IL-23-, IL-12- o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk2, incluyendo enfermedades mediadas por IL-23-, IL-12- o IFNa, como se ha descrito anteriormente.

Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.

En consecuencia, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.

Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con diferentes factores incluidos dentro del alcance de los expertos habituales en la materia. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y la naturaleza del agente activo que se está formulando; el sujeto al que se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos portadores pueden incluir varios ingredientes y aditivos distintos además del agente activo, incluyéndose tales ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados y los factores implicados en su selección, se encuentran en una diversidad de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición (1985).

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier medio para la afección que se vaya a tratar, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o la cantidad de fármaco a administrar. La administración tópica se prefiere en general para enfermedades relacionadas con la piel, y el tratamiento sistémico se prefiere para afecciones cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan otras vías de administración. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, o formulaciones líquidas que incluyen jarabes; por vía tópica, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones inyectables estériles o no ac.); por vía nasal tal como mediante pulverizador de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; por vía rectal tal como en forma de supositorios; o por vía liposómica. Pueden administrarse formulaciones unitarias que contengan vehículos o diluyentes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación extendida. La liberación inmediata o la liberación prolongada se pueden conseguir con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de la liberación extendida, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Las composiciones ilustrativas para administración tópica incluyen un portador tópico tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).

Las composiciones ilustrativas para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y edulcorantes o aromatizantes tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden incluir, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidas en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden administrarse mediante administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, fabricados por compresión o liofilizados. Las composiciones ilustrativas pueden incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa, y/o ciclodextrinas. En dichas formulaciones también se pueden incluir excipientes de elevado peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión a mucosas tales como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes de control de la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOp o L 934®). También pueden añadirse lubricantes, sustancias de deslizamiento, aromas, agentes colorantes y estabilizantes para facilitar la fabricación y el uso.

Las composiciones ilustrativas para administración mediante aerosol o inhalación nasal incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad, y/u otros agentes de solubilización o dispersión tales como los conocidos en la materia.

Las composiciones ilustrativas para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes adecuados, no tóxicos y parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes dispersantes o humectantes, y agentes de suspensión, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluido ácido oleico.

Las composiciones ilustrativas para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tal como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintético o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero que se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Un experto habitual en la materia puede determinar la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, e incluye cantidades de dosificación de ejemplo para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que se pueden administrar en una sola dosis, o en forma de dosis individuales divididas, tales como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier sujeto concreto se pueden variar y dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la alimentación del sujeto, el modo y la frecuencia de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, con máxima preferencia especie de mamífero tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos y similares. Por lo tanto, cuando el término "paciente" se usa en el presente documento, este término pretende incluir todos los sujetos, mucho más preferentemente, las especies de mamíferos que se ven afectadas por la modulación de las funciones mediadas por IL-23, IL-12 y/o IFNa.

Ejemplos

La preparación de compuestos de acuerdo con la presente invención, e intermedios utilizados en la preparación de compuestos de acuerdo con la presente invención, pueden prepararse usando procedimientos mostrados en los siguientes Ejemplos y procedimientos relacionados. Los métodos y las condiciones que se usan en estos ejemplos y los compuestos reales preparados en estos ejemplos, no pretenden ser limitantes, sino que pretenden demostrar cómo pueden prepararse los compuestos de acuerdo con la presente invención. Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, generalmente están disponibles en el mercado o se describen en la bibliografía química o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía química.

En los ejemplos dados, la expresión "se desecó y se concentró" se refiere, en general, al desecado de una solución en un disolvente orgánico sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio, seguido de la filtración y la eliminación del disolvente de la fracción filtrada (en general, a presión reducida y a una temperatura adecuada para la estabilidad del material que se está preparando). La cromatografía en columna se realizó con cartuchos de gel de sílice previamente cargados usando un aparato de cromatografía a presión intermedia Isco (Teledyne Corporation), eluyendo con el disolvente o la mezcla de disolventes indicados. Los nombres químicos se determinaron usando ChemDraw Ultra, versión 9.0.5 (CambridgeSoft). Se usan las siguientes abreviaturas:

NaHCO<3>(ac.) = solución acuosa saturada de bicarbonato sódico

salmuera = solución acuosa saturada de cloruro sódico

DCM = diclorometano

DIEA = W,A/-diisopropiletilamina

DMAP = 4-(W,W-dimetilamino)piridina

DMF = W,W-dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfóxido

EDC = clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida

EtOAc = acetato de etilo

HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HOBT = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol

ta = temperatura ambiente (en general, aproximadamente 20-25 °C)

TEA = trietilamina

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano

Preparaciones

Las preparaciones que se exponen a continuación son para la síntesis de reactivos que no se obtuvieron de fuentes comerciales y que se emplearon para la preparación de compuestos de fórmula I de la invención. Todos los compuestos quirales de las tablas y esquemas son racémicos a menos que se especifique otra cosa.

La cromatografía líquida preparativa de alta resolución ("HPLC") de fase inversa se realizó con cromatógrafos líquidos Shimadzu 8A usando columnas YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250 o 30 x 250 milímetros ("mm")). La elución en gradiente se realizó con mezclas de metanol ("MeOH")/agua en presencia de ácido trifluoroacético al 0,1 % ("TFA").

Método analítico de HPLC empleado en la caracterización de Ejemplos

La HPLC analítica se realizó en cromatógrafos de líquidos Shimadzu LC10AS usando los siguientes métodos: Método A:

Columna:ZORBAX SB C18 (4,6x50)mm, 5 |jm, modo positivo

Disolvente A: metanol al 10 %, agua al 90 %, TFA al 0,1 %

Fase móvil:Disolvente B: metanol al 90 %, agua al 10 %, TFA al 0,1 %

Intervalo deGradiente lineal del 0 al 100 % de disolvente B durante 2 minutos ("min"), con 1 minutogradiente:("min") mantenido al 100 % de B.

Tiempo de

gradiente:2 min

Tiempo de3 min

análisis:

Detector:Visualización ultravioleta ("UV") a 220 nanómetros ("nm")

Método B:

Columna:Waters Sunfire C185 jm 4,6x 50 mm

Fase móvil:Disolvente A: metanol al 10 %, agua al 90 %, TFA al 0,1 %

Disolvente B: metanol al 90 %, agua al 10 %, TFA al 0,1 %Intervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:4 min

Caudal:4 ml/min

Tiempo de análisis:5 min

Detector:UV a 220 nm

Método C:

Columna:SunFire-S5-C18, 4,6 x 50 mm x 5 um

Fase móvil:Disolvente A: metanol al 10 %, agua al 90 %, TFA al 0,1 %

Disolvente B: metanol al 90 %, agua al 10 %, TFA al 0,1 %Intervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:4 min

Caudal:4 ml/min

Tiempo de análisis:5 min

Detector:UV a 220 nm

Método D:

Columna:Waters XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 5 jm

Fase móvil:Disolvente A: metanol:agua 5:95 con TFA al 0,05 %

Disolvente B: metanol:agua 95:5 con TFA al 0,05 %Intervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:4 min

Caudal:4 ml/min

Tiempo de análisis:5 min

Detector:UV a 220 nm

Método E:

Columna:Ascentis 4,6x50 mm

Fase móvil:Disolvente A: metanol al 10 %, agua al 90 %, TFA al 0,1 %

Disolvente B: metanol al 90 %, agua al 10 %, TFA al 0,1 %Intervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:4 min

Caudal:4 ml/min

Tiempo de análisis:5 min

Detector:UV a 220 nm

Método F:

Columna:Mac-mod halo C18, 4,6x50 mm, 2.7pmFase móvil:(A) acetonitrilo:agua 5:95 con TFA al 0,05 %

(B) acetonitrilo:agua 95:5 con TFA al 0,05 %Intervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:4 min

Caudal:4 ml/min

Tiempo de análisis:5 min

Detector:UV a 220 nm

Método G:

Columna:Supelco Ascentis C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 pmFase móvil:(A) acetonitrilo:agua 5:95 con TFA al 0,05 %

(B) acetonitrilo:agua 95:5 con TFA al 0,05 %

Intervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:4 min

Caudal:4 ml/min

Tiempo de análisis:5 min

Temperatura del horno35

Detector:UV a 220 nm

Método H:

Columna:Waters XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 5 pm

Fase móvil:Disolvente A: Acetonitrilo:agua 5:95 con NH4OAc 10 mMIntervalo de gradiente:Disolvente B: Acetonitrilo:agua 95:5 con NH4OAc 10 mM B al 0-100 %Tiempo de gradiente:4 min

Caudal:4 ml/min

Tiempo de análisis:5 min

Temperatura de la estufa:35

Detector:UV a 220 nm

Método I:

Columna:Waters Sunfire C182,1 x 30 mm 3,5 |jm

Fase móvil:Disolvente A: metanol al 10 %, agua al 90 %, TFA al 0,1 %

Disolvente B: metanol al 90 %, agua al 10 %, TFA al 0,1 %Intervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:4 min

Caudal:1 ml/min

Tiempo de análisis:5 min

Temperatura del horno40

Detector:UV a 220 nm

Método J:

Columna:Waters Sunfire C182,1 x 30 mm 2,5 jm

Fase móvil:Disolvente A: metanol al 10 %, agua al 90 %, TFA al 0,1 %

Disolvente B: metanol al 90 %, agua al 10 %, TFA al 0,1 %Intervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:2 min

Caudal:ml/min

Tiempo de análisis:3 min

Temperatura del horno40

Detector:UV a 220 nm

Método K:

Columna:Supelco Ascentis Express C18, 4,6x50 mm,

2.7jm

Fase móvil:(A) acetonitrilo:agua 5:95 con amonio 10 mM (B) acetonitrilo:agua 95:5 con amonio 10 mMIntervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:4 min

Caudal:4 ml/min

Tiempo de análisis:5 min

Temperatura de la estufa:35

Detector:UV a 220 nm

Método L:

Columna:Column-Asentis Express C18, 5x2,1 mm, 2.7jm

(A) acetonitrilo al 2 %:agua al 98 % con NH4COOH 10 mMFase móvil:(B) acetonitrilo al 98 %:agua al 2 % con NH4COOH 10 mMIntervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:1,5 min

Caudal:1 ml/min

Tiempo de análisis:3,2 min

Detector:UV a 220 nm

Método M:

Columna:BEH C182,1x50 mm 1,7 j

Disolvente A: H<2>O al 100 % con TFA al 0,05 %Fase móvil:Disolvente B: ACN al 100 % con TFA al 0,05 %Intervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:1 min

Caudal:0,8 ml/min

Tiempo de análisis:1,5 min

Detector:UV a 254 nm

Método N:

Columna:Waters Sunfire C182,1 x 30 mm 3,5 jm

Fase móvil:Disolvente A: metanol al 10 %, agua al 90 %, TFA al 0,1 %

Disolvente B: metanol al 90 %, agua al 10 %, TFA al 0,1 %Intervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:4 min

Caudal:0,8 ml/min

Tiempo de análisis:5 min

Temperatura del horno40

Detector:UV a 220 nm

Método O:

Columna:XBridge Phe 84,6 x 30 mm 5 jm

Fase móvil:(A) acetonitrilo al 2 %:agua al 98 % con NH<4>COOH 10 mM (B) acetonitrilo al 98 %:agua al 2 % con NH<4>COOH 10 mMIntervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:1,5 min

Caudal:1,85 ml/min

Tiempo de análisis:4 min

Detector:UV a 220 nm

Método P:

Columna:Column-Asentis Express C18, 5 x 4,6 mm, 5 jm

(A) acetonitrilo al 2 %:agua al 98 % con NH<4>COOH 10 mMFase móvil:(B) acetonitrilo al 98 %:agua al 2 % con NH<4>COOH 10 mMIntervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:1,5 min

Caudal:1 ml/min

Tiempo de análisis:3,2 min

Detector:UV a 220 nm

Método Q:

Columna:Column-Asentis Express C8, 50 x 2,1 mm, 2.7|jm

(A) acetonitrilo al 2 %:agua al 98 % con NH<4>COOH 10 mM

Fase móvil:(B) acetonitrilo al 98 %:agua al 2 % con NH<4>COOH 10 mM

Intervalo de gradiente:0-100 % de B

Tiempo de gradiente:1,5 min

Caudal:1 ml/min

Tiempo de análisis:3,2 min

Detector:UV a 220 nm

Preparación 1

Etapa 1

A una solución de 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (175 g, 840 mmol) en etanol (2 l) se le añadió 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (202 g, 1343 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 16 horas. Se retiró el disolvente al vacío y el material residual se diluyó con agua y diclorometano. Se pasó la mezcla bifásica a través de un lecho de celite y se separó la fracción filtrada en dos capas. Se separó la capa de diclorometano, y luego se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 20 % en éter de petróleo). Las fracciones de producto se secaron y después se trituraron con metil ferc-butil éter al 10 % en éter de petróleo (500 ml). El producto se retiró por filtración y se aclaró con éter de petróleo para proporcionar el producto (73 g, rendimiento del 33 %) en forma de una mezcla de las especies de C8-bromo y C8-cloro (~80:20); la mezcla se usó tal cual en las etapas posteriores (denominada el cloruro por simplicidad).

RMN 1H (300 MHz, CDCla):

Cloro: 88,37 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,47 (c,J=7,2 Hz, 2H), 1,44 (t,J=7,2 Hz, 3H).

Bromo: 88,38 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,47 (c,J=7,2 Hz, 2H), 1,44 (t,J=7,2 Hz, 3H).

Tiempo de retención de LC, cloro: 1,04 min [O]; bromo: 1,07 [O]. Espectrometría de masas ("EM") (E+)m/z:260 (cloro); 304 (bromo) (MH+).

Etapa 2

La mezcla de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (17 g, 55,8 mmol) y su homólogo dicloruro se recogió en un matraz de múltiples bocas de 500 ml con condensador. A este matraz se le añadió ácido clorhídrico (6N en agua, 250 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 100 °C. Al principio, la mezcla de reacción estaba turbia, pero poco a poco se convirtió en una solución transparente y de color amarillo y, después, empezó a aparecer de nuevo un sólido de color blanquecino. La reacción continuó durante 16 horas. Después, se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de agua y después se secó al vacío durante la noche. Se obtuvo un sólido de color blanquecino (12,7 g, 45,9 mmol, rendimiento del 70,3 %). Tiempo de retención de LC, cloro: 1,00 min [A]; bromo: 1,09 [A]. EM (E+) m/z: 232 (cloro); 277 (bromo) (MH+).

RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO):

Cloro: 88,38 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).

Bromo: 88,38 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 100 ml se disolvió ácido 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (4 g, 14,47 mmol) en THF (40 ml). Se añadieron cloroformiato de etilo (4,17 ml, 43,4 mmol) y trietil amina (7,06 ml, 50,6 mmol) al matraz a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después se añadió amonio en THF (20 ml, 924 mmol) a -10 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de 1 hora, se añadió agua a la reacción. Se filtró para obtener 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (2,8 g, 9,96 mmol, rendimiento del 68,8 %). Tiempo de retención de LC, cloro: 1,06 min [A]; bromo: 1,11 [A]. EM (E+) m/z: 231 (cloro); 276 (bromo) (MH+).

RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO):

Cloro: 88,14 (s, 1H), 7,77 (s, 1H).

Bromo: 88,32 (s, 1H), 7,99 (s, 1H).

Etapa 4

Se recogieron 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (10 g, 36,3 mmol) y su homólogo de cloro en un matraz de una sola boca de 250 ml equipado con condensador. Se esto se le añadieron 1,2-dicloroetano (100 ml) y oxicloruro de fósforo (47,4 ml, 508 mmol) y la mezcla se agitó y se calentó a 100 °C. Al principio la mezcla era heterogénea y después, lentamente, se volvió de color pardo y transparente. Después de 1 hora la reacción se controló con TLC, (una pequeña cantidad de muestra se inactivó con solución acuosa de NaHCO<3>, se extrajo con acetato de etilo y después se usó para TLC). La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después se evaporaron 1,2-dicloroetano y oxicloruro de fósforo. El residuo se diluyó con diclorometano y se añadió a solución acuosa de NaHCO<3>. Se comprobó que el pH era básico. Después, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El lecho de celite se lavó con diclorometano. Después, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera and después se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro. Después se concentró. El residuo se trituró con éter de pet y se secó para obtener un solido fluido de color amarillo pálido (6,5 g, 25,2 mmol, rendimiento del 69,5 %). Tiempo de retención de LC, cloro: 1,21 min [A]; bromo: 1,29 [A]. EM (E+) m/z: 215 (cloro); 258 (bromo) (MH+).

RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO):

Cloro: 88,66 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).

Bromo: 88,65 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).

Ejemplo 1

A 6,8-didoroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (63,2 mg, 0,297 mmol) y (6-amino-2-isopropoxipiridin-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona (74 mg, 0,297 mmol) en THF (0,5 ml) se les añadió NaH (47,5 mg, 1,187 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La CL-EM mostró producto. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró para proporcionar 120 mg de producto. El producto se usó tal cual en la siguiente etapa. Tiempo de retención de CL 3,72 min [b ]. EM (IEN+) m/z: 426 (MH+).

Etapa 2

A 6-cloro-8-(6-isopropoxi-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-ilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (60 mg, 0,141 mmol) en NMP (200 j l) se le añadió (1R,2R)-2-aminociclohexanol (130 mg, 1,127 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 135 °C durante 6 horas. El día siguiente se diluyó con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa usando condiciones de TFA, pero el producto no era puro. Se purificó una segunda vez para aislar 14,90 mg (0,020 mmol, rendimiento del 14,44 %) del producto en forma de una sal de TFA. Tiempo de retención de CL 3,63 min [B]. EM (IEN+) m/z: 505 (MH+).

RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d):

8 9,06 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,53 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,13 (quin, J=6,2 Hz, 1H), 3,65-3,57 (m, 4H), 3,40-3,26 (m, 2H), 2,36-2,06 (m, 2H), 2,00-1,71 (m, 8H), 1,51-1,40 (m, 1H), 1,35-1,31 (d, 6H), 1,27 1,13 (m, 2H)

La Tabla 1 desvela compuestos de la invención preparados de manera similar al Ejemplo 1.

Tabla 1

continuación

continuación

continuación

Ejemplo 43

Etapa 1

A 6,8-didoroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (190 mg, 0,892 mmol) y (6-amino-2-isopropoxipiridin-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona (222 mg, 0,892 mmol) en THF (0,5 ml) se les añadió NaH (143 mg, 3,57 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La CL-EM mostró formación de producto. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua dando como resultado la formación de un precipitado, que se recogió para proporcionar 380 mg de producto. El producto se usó tal cual en la siguiente etapa. Tiempo de retención de CL 3,79 min [B]. EM (IEN+) m/z: 426 (MH+).

Etapa 2

Una mezcla de 6-cloro-8-(6-isopropoxi-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-ilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (380 mg, 0,892 mmol), alcohol 4-metoxibencílico (167 pl, 1,338 mmol) y trifenilfosfina (351 mg, 1,338 mmol) se suspendió en THF (2,97 ml) y se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (0,26 ml, 1,338 mmol) gota a gota. La solución se agitó durante 30 min. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar un aceite, que se purificó mediante columna de SCX recogiendo 450 mg del producto. Tiempo de retención de CL 3,80 min [B]. EM (IEN+) m/z: 546 (MH+).

Etapa 3

A 6-cloro-8-((6-isopropoxi-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il)(4-metoxibencil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (80 mg, 0,147 mmol) en N-Metil-2-pirrolidona (NMP) (244 pl) se le añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (148 mg, 1,465 mmol). La reacción se calentó a 130 °C durante 4 horas, en cuyo momento se añadió agua dando como resultado la formación de un precipitado, que se recogió. Se añadieron 2 ml de TFA y la reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. La reacción se concentró a sequedad en el rotavapor y la muestra se diluyó con dimetilformamida (DMF). El material en bruto se purificó a través de CL-EM preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 14,5 mg (0,030 mmol, rendimiento del 20,17 %) y su pureza fue del 100 %. Tiempo de retención de CL 2,28 min [G]. EM (IEN+) m/z: 491 (MH+).

RMN 1H (500 MHz, m etanol^):

8 7,85 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,36 (quin, J=6,1 Hz, 1H), 3,99 (dd, J=9,6, 3,5 Hz, 3H), 3,61-3,53 (m, 4H), 3,36 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,10 (dd, J=12,6, 2,1 Hz, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,39 (d, J=6,4 Hz, 6H)

Ejemplo 29

Etapa 1

A 6,8-didoroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrNo (205 mg, 0,962 mmol) y (6-amino-2-fluoropiridin-3-il)(pirrolidin-1 -il)metanona (201 mg, 0,962 mmol) en THF (1,0 ml) se les añadió NaH (154 mg, 3,85 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con agua y el precipitado se recogió. Se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar 370 mg de producto. Se usó tal cual en la siguiente etapa. Tiempo de retención de CL 3,45 min [B]. EM (IEN+) m/z: 386 (MH+).

Etapa 2

A 6-cloro-8-(6-fluoro-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-ilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (70 mg, 0,181 mmol) se le añadió etanamina (1 ml, 2,000 mmol). La reacción se dejó en agitación a 90 °C durante 4 horas. La CL-EM mostró producto. La reacción se interrumpió con bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano y se concentró a sequedad. Se aislaron 75 mg de producto. Se usaron tal cual en la siguiente etapa. Tiempo de retención de CL 3,82 min [B]. EM (IEN+) m/z: 411 (MH+).

Etapa 3

A 6-cloro-8-(6-(etilamino)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-ilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (45 mg, 0,110 mmol) en n Mp (0,2 ml) se le añadió (1S,2S)-2-aminociclohexanol (101 mg, 0,876 mmol). La reacción se calentó a 135 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se purificó mediante CL-EM preparativa usando condiciones de TFA. Se aislaron 10,00 mg (rendimiento del 12,7 %) del producto en forma de una sal de TFA. Tiempo de retención de CL 3,86 min [B]. EM (IEN+) m/z: 490 (MH+).

RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d):

8 7,93-7,82 (m, 2H), 7,60 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,80-3,53 (m, 6H), 3,52-3,44 (m, 2H), 2,31-2,10 (m, 2H), 1,97 (s a, 4H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,55-1,16 (m, 7H)

Preparación 2

Etapa 1

A 6,8-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (94 mg, 0,442 mmol) y 6-amino-2-(dimetilamino)nicotinato deterc-butilo (105 mg, 0,442 mmol) en THF (1,0 ml) y DMF (1,0 ml) se les añadió NaH (70,8 mg, 1,770 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La CL-EM mostró producto. La reacción se interrumpió con agua y el precipitado se recogió. Se aislaron 156 mg (rendimiento del 85 %) del producto. Tiempo de retención de CL 4,17 min [E]. EM (IEN+) m/z: 414 (MH+).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da):

8 8,61 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,02 (s, 6H), 1,52 (s, 9H)

Etapa 2

A 6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-2-(dimetilamino)nicotinato de terc-butilo (1200 mg, 2,90 mmol) en NMP (5000 |jl) se le añadió (1R,2R)-2-aminociclohexanol (2672 mg, 23,20 mmol). Se dejó calentar a 130 °C durante 16 horas. La CL-EM mostró producto, subproducto de amidina del producto, material de partida y subproducto de amidina del material de partida. Se añadió agua y el precipitado se recogió. Esta reacción se combinó con otro lote y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con diclorometano/MeOH 98/2. Se aislaron 562 mg de producto para proporcionar un rendimiento combinado del 30 %. Tiempo de retención de CL 3,96 min [E]. EM (IEN+) m/z: 493(MH+).

Etapa 3

A 6-(3-CN-6-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-2-(dimetilamino)nicotinato de tercbutilo (560 mg, 1,137 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió TFA (10 ml) a 0 °C. Después de 15 minutos, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 8 horas, la CL-EM todavía mostraba algo de material de partida. La reacción se dejó reposar en el frigorífico durante la noche. La CL-EM mostró mayoritariamente éster de TFA del producto, un poco de material de partida y un poco de producto descarboxilado. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se inactivó con amoníaco 2N en MeOH, se concentró a sequedad y después se neutralizó mediante SCX para proporcionar 432 mg del producto. Se usó tal cual en la siguiente etapa. Tiempo de retención de CL 3,05 min [E]. EM (IEN+) m/z: 437(MH+).

Ejemplo 30

A ácido 6-(3-CN-6-((1R,2R)-2-hidroxicidohexilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-2-(dimetilamino)nicotínico (16 mg, 0,037 mmol) y 1-(2-fluorofenil)piperazina (19,82 mg, 0,1l0mm ol) en DMF (305 pl) se les añadió hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) (15,33 mg, 0,040 mmol) y después N,N-diisopropiletilamina (DIeA) (19,21 pl, 0,110 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 1/2 horas. El material en bruto se purificó a través de CL-EM preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga. El rendimiento del producto deseado fue de 5,7 mg, y su pureza fue del 97 %. Tiempo de retención de CL 2,85 min [K]. EM (IEN+) m/z: 599(MH+).

RMN 1H (400MHz, metanol-d^:

5 7,84 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-6,92 (m, 4H), 6,44 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,08-3,78 (m, 2H), 3,67 3,51 (m, 3H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 8H), 2,98 (s, 1H), 2,86 (d, J=0,7 Hz, 1H), 2,23 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,05 (d, J=11,9 Hz, 1H), 1,84-1,67 (m, 2H), 1,46-1,19 (m, 5H)

La Tabla 2 desvela compuestos de la invención preparados de manera similar al Ejemplo 30.

Tabla 2

continuación

Preparación 3

Etapa 1

Se disolvió 6-bromo-N-(4-metoxibencil)piridin-2-amina (5,424 g, 18,50 mmol) en DMF (30 ml) y la mezcla se enfrió en hielo. Se añadió cuidadosamente hidruro de sodio (1,110 g, 27,8 mmol) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió 6,8-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (3,94 g, 18,50 mmol) y el contenido se añadió a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la CL-EM detectó un único producto a 1,13 minutos con (M+H)+ = 470,8/472,5. Se vertió agua cuidadosamente en la mezcla a 0 °C y después se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y el disolvente se evaporó para producir 19,32 g de un aceite de color pardo. La CL-EM detectó producto a 1,14 minutos con (M+H)+ = 470,9/472,8. La mezcla en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvieron 7,3 g de un producto sólido amorfo de color amarillo claro. Tiempo de retención de CL 2,23 min [1]. EM (IEN+) m/z: 470(MH+).

RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d):

8 8,01 (s, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,32 (dd, J=7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J=1,0 Hz, 2H), 6,99 (dd, J=7,9, 0,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,77 (s, 3H)

Ejemplo 37

Etapa 1

Se calentaron 8-((6-bromopiridin-2-il)(4-metoxibencil)amino)-6-doroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (0,094 g, 0,2 mmol), NMP (1 ml), base de Hunig (0,349 ml, 2,000 mmol) y (1R,2R)-2-aminociclohexanol (0,046 g, 0,400 mmol) a 150 °C durante la noche. La CL-EM mostró la reacción completa sin ningún material de partida. La reacción se combinó con otra reacción igual. Los compuestos volátiles se evaporaron y el producto en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice. El peso del producto en bruto fue de 3,51 g de un líquido viscoso de color pardo. Tiempo de retención de CL 2,19 min [1]. EM (<i>E<n>+) m/z: 549(MH+).

Etapa 2

En un micro vial de 10 ml se disolvieron 8-((6-bromopiridin-2-il)(4-metoxibencil)amino)-6-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (150 mg, 0,274 mmol), ácido (4-(acetamidometil)fenil)borónico (63,3 mg, 0,328 mmol), K<2>CO<3>(151 mg, 1,094 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (22,12 mg, 0,019 mmol) en dioxano (3,0 ml) y agua (1,0 ml). Después, la masa de reacción se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante 12 horas. Después se sometió a CL-EM. La CL-EM mostró un 36% de formación de producto. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía combi flash de sílice de 12 gm en elución de 50-60 % de acetato de etilo: éter de pet. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para obtener N-(4-(6-((3-CN-6-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)(4-metoxibencil)amino)piridin-2-il)bencil)acetamida (100 mg, 0,149 mmol, rendimiento del 54,5 %). Tiempo de retención de CL 2,26 min [A]. EM (IEN+) m/z: 617(MH+).

Etapa 3

A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadieron N-(4-(6-((3-CN-6-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)(4-metoxibencil)amino)piridin-2-il)bencil)acetamida (100 mg, 0,162 mmol) y TFA (3,5 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. La CL-EM mostró un 89 % de formación de producto. La reacción se concentró para retirar la mayor parte del TFA residual, al residuo se le añadió NaHCOs (solución acuosa saturada) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N-(4-(6-((3-CN-6-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)piridin-2-il)bencil)acetamida (68,45 mg, 0,136 mmol, rendimiento del 84 %). Tiempo de retención de CL 1,82 min [L]. EM (IEN+) m/z: 497(MH+).

La Tabla 3 desvela compuestos de la invención preparados de manera similar al Ejemplo 37.

Ejemplo 39

Etapa 1

Se recogieron 8-((6-bromopiridin-2-il)(4-metoxibencil)amino)-6-(2-hidroxicidohexilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (100 mg, 0,182 mmol) y 4-(piperazin-1-ilsulfonil)morfolina (300 mg, 1,276 mmol) en NMP (<0 , 6>ml), se añadió W,W-diisopropiletilamina (DIPEA) (0,318 ml, 1,823 mmol) y la reacción se calentó a 150 °C durante la noche. La muestra en bruto se sometió a análisis por CL-EM, que mostró un 70 % de formación de producto. La mezcla de reacción se diluyó mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se concentraron. La muestra en bruto se purificó usando una columna de silicio de 4 g para proporcionar 77 mg del compuesto con una pureza del 93 % mediante CL-EM. La muestra se llevó a la siguiente etapa. Tiempo de retención de Cl 2,01 min [A]. EM (IEN+) m/z: 703(MH+).

Etapa 2

Se recogió 6-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-8-((4-metoxibencil)(6-(4-(morfolinosulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (77 mg, 0,110 mmol) en TFA (volumen: 1,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una hora. La muestra en bruto se sometió a CL-EM. La CL-EM mostró un 70 % de producto. El TFA se concentró y la muestra en bruto se sometió a purificación mediante HPLC preparativa para proporcionar 24,72 mg de sal de<t>F<a>de color blanquecino (0,041 mmol, rendimiento del 37,2 %). Tiempo de retención de CL 1,97 min [L]. EM (IEN+) m/z: 583(MH+).

Ejemplo 40

Etapa 1

Se recogieron 8-((6-bromopiridin-2-il)(4-metoxibencil)amino)-6-doroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (4,4 g, 9,37 mmol) y 3-amino-1-adamantanol (4,70 g, 28,1 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (4 ml) en un tubo a presión de 100 ml, después se añadió DIPEA (8,19 ml, 46,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 150 °C durante tres días. La muestra en bruto se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La muestra en bruto se purificó usando una columna de silicio de 120 g. Se obtuvieron 3,4 g del compuesto. Tiempo de retención de CL 2,11 min [L]. EM (IEN+) m/z: 602(MH+).

Etapa 2

En un tubo pequeño para microondas se combinaron 8-((6-bromopiridin-2-il)(4-metoxibencil)amino)-6-(((1r,3s,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (100 mg, 0,167 mmol), 1-((2S,6R)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etanona (130 mg, 0,833 mmol), DIPEA (0,5 ml, 2,86 mmol) y NMP (2 ml) y la mezcla se calentó a 150 °C durante 10 horas. La reacción se controló cada 10 horas. Después de 40 horas, la c L-EM indicó un 68 % de formación de producto. La masa de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó con columna combi de 12 g eluyendo con mixture de 5-10 % de metanol/cloroformo para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro (60 mg, 0,089 mmol, rendimiento del 53,3 %). Tiempo de retención de CL 2,09 min [L]. EM (IEN+) m/z: 676(MH+).

Etapa 3

En un matraz redondo de una sola boca de 25 ml se añadieron reactivo (60 mg, 0,089 mmol) y TFA (2 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno y se calentaron a 50 °C durante 2 horas. El TFA se retiró al vacío y después la muestra se diluyó y se volvió a concentrar dos veces en diclorometano (10 ml). Al residuo, se le añadieron 5 ml de solución al 10%de NaOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino (4,18 mg, 0,0745 mmol, rendimiento del 8,39 %). Tiempo de retención de CL 1,91 min [L]. EM (IEN+) m/z: 556(MH+). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da):

8 8,12 (s, 1H), 7,51 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,66 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J=13,0 Hz, 2H), 3,08 (d, J=10,5 Hz, 2H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,26-2,04 (m, 7H), 2,01-1,88 (m, 4H), 1,67-1,48 (m, 6H), 1,23 (d, J=5,0 Hz, 6H)

La Tabla 4 desvela compuestos de la invención preparados de manera similar al Ejemplo 40

Tabla 4

continuación

Preparación 4

Etapa 1

Se disolvió ácido 6-aminopicolínico (2,68 g, 19,42 mmol) en DMF (30 ml) a 25 °C, con agitación en atmósfera de nitrógeno, se añadió NaH (al 60% en peso, 3,11 g, 78 mmol) en 5 porciones, esperando a que cesara el desprendimiento de gas antes de añadir la siguiente porción. Posteriormente se añadió 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (5,00 g, 19,42 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora en forma de suspensión de color blanquecino, tiempo durante el cual la reacción se volvió de color pardo oscuro, pero seguía siendo una suspensión. La reacción era una suspensión muy espesa y oscura. Se añadió agua (25 ml) muy cuidadosamente para controlar el desprendimiento de hidrógeno. La reacción era una suspensión espesa y oscura y se dejó agitando durante la noche, se añadió metanol para transferir la mezcla a un matraz más grande. La mezcla se separó para retirar el metanol para proporcionar una película oscura. Se añadió un poco de metanol y también se añadieron aproximadamente 20 ml de agua. Todavía quedaban algunos sólidos presentes. La mezcla se agitó durante la noche. Los sólidos se filtraron y se aclararon con un poco de heptano. Los sólidos se agitaron durante la noche en Et<2>O/MeOH 1:1 (150 ml). Los sólidos se separaron por filtración y se aclararon con un poco de Et<2>O. Los sólidos se bombearon a alto vacío para proporcionar ácido 6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)picolínico (6,00 g, 17,16 mmol, rendimiento del 88 %) de sólidos de color castaño oscuro como producto. Tiempo de retención de CL 0,77 min [M]. EM (IEN+) m/z: 315(MH+). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):

8 8,98 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,02-7,96 (m, 1H), 7,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J=7,5 Hz, 1H)

Ejemplo 41

Etapa

Se mezclaron ácido 6-(6-doro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)picolínico (150 mg, 0,477 mmol), (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (53,9 mg, 0,477 mmol) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (253 mg, 0,572 mmol) en DMF (5 ml) a 25 °C, seguido de la adición de base de Hunig (0,167 ml, 0,953 mmol). Se añadió agua (5 ml) y la suspensión se agitó durante 15 minutos, punto en el que los sólidos se retiraron por filtración y se recogieron. Se obtuvo (R)-6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)picolinamida (140 mg, 0,308 mmol, rendimiento del 64,5 %) en forma de un sólido de color castaño en forma de producto. Tiempo de retención de CL 1,0 min [M]. EM (IEN+) m/z: 410(MH+).

Etapa 2

Se mezclaron (R)-6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)picolinamida (86771 046-01) (25 mg, 0,061 mmol), 3-amino-1-adamantanol (20,41 mg, 0,122 mmol) y base de Hunig (0,021 ml, 0,122 mmol) en NMP (Volumen: 0,2 ml) a temperatura ambiente y después la mezcla se calentó a 160 °C durante la noche. El material en bruto se purificó a través de CL-EM preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 9,7 mg (0,015 mmol, rendimiento del 24,3 %) y su pureza fue del 100 %. Tiempo de retención de CL 0,96 min [M]. EM (IEN+) m/z: 541(MH+).

Ejemplo 42

A una solución de ácido 6-(6-doro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)picolínico (300 mg, 0,953 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron 3-amino-3-metilbutanoato de etilo (180 mg, 1,239 mmol), DIEA (0,50 ml, 2,86 mmol), BOP (506 mg, 1,144 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y después se acidificó usando HCl 1N (ac.) (pH ~ 6). El sólido se recogió, se lavó con agua y Et<2>O para proporcionar 3-(6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)picolinamido)-3-metilbutanoato de etilo. Tiempo de retención de CL 3,54 min [I]. EM (IEN+) m/z: 442(MH+).

Etapa 2

A una solución de 3-(6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)picolinamido)-3-metilbutanoato de etilo (0,398 g, 0,9 mmol) en THF (5 ml) y agua (1 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,108 g, 4,50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y después se acidificó usando HCl 1N (ac.) (pH ~ 6). El sólido se recogió, se lavó con agua y Et<2>O para proporcionar ácido 3-(6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)picolinamido)-3-metilbutanoico. Tiempo de retención de CL 3,17min [I]. EM (IEN+) m/z: 414(MH+).

Etapa 3

A una solución de ácido 3-(6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)picolinamido)-3-metilbutanoico (150 mg, 0,362 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron cianamida (30,5 mg, 0,725 mmol), DIEA (0,19 ml, 1,087 mmol), BOP (192 mg, 0,435 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y después se acidificó usando HCl 1N (ac.) (pH ~ 6). El sólido se recogió, se lavó con agua y Et<2>O para proporcionar 6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-N-(4-cianamido-2-metil-4-oxobutan-2-il)picolinamida. Tiempo de retención de CL 3,06 min [I]. EM (IEN+) m/z: 438(MH+).

Etapa 4

A una solución de 6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-N-(4-cianamido-2-metil-4-oxobutan-2-il)picolinamida (30 mg, 0,069 mmol) en HCl 4N/1,4-dioxano (0,5 ml) se le añadió agua (0,2 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y después se acidificó usando HCl 1N (ac.) (pH ~ 6). El sólido se recogió, se lavó con agua y Et<2>O para proporcionar 6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-N-(2-metil-4-oxo-4-ureidobutan-2-il)picolinamida, Tiempo de retención de CL 3,03 min [I]. EM (IEN+) m/z: 456(MH+).

Etapa 5

A una solución de 6-(6-doro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-N-(2-metil-4-oxo-4-ureidobutan-2-il)picolinamida (40 mg, 0,088 mmol) en NMP (0,3 ml) se le añadió (1s,3r,5R,7S)-3-aminoadamantan-1-ol (73,4 mg, 0,439 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se purificó usando CLEM preparativa para proporcionar el producto. Tiempo de retención de CL 3,52 min [I]. EM (IEN+) m/z: 544(MH+).

RMN 1H (500MHz, DMSO-da):

8 8,83 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90-7,85 (t, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 2,19 (s a, 2H), 2,06-1,92 (m, 7H), 1,65-1,54 (m, 5H), 1,52 (s, 8H)

Preparación 5

Etapa 1

Se disolvió ácido 6-aminonicotínico (1,80 g, 13,03 mmol) en DMF (10 ml), a 25 °C, con agitación en atmósfera de nitrógeno, se añadió NaH (2,085 g, 52,1 mmol) en 5 porciones, esperando a que cesara el desprendimiento de gas antes de añadir la siguiente porción. Después se añadió 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo (5,00 g, 19,42 mmol) en 3 porciones. CL-EM (TFA) detectó (M+H)+ 314,80 para el producto. La reacción era de un color pardo oscuro. Se añadió agua (20 ml) cuidadosamente para controlar el desprendimiento de hidrógeno. La mezcla era una suspensión espesa y oscura. Había algunos sólidos presentes. La reacción se acidificó cuidadosamente a pH 5-6 con HCl concentrado y después se agitó durante la noche. Los sólidos se recogieron a través de filtración. Los sólidos se bombearon a alto vacío para proporcionar ácido 6-(6-cloro-3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)nicotínico (3,20 g, 8,64 mmol, rendimiento del 66,3 %) en forma de un sólido de color castaño. Tiempo de retención de CL 0,84 min [M]. EM (IEN+) m/z: 315(MH+).

Ejemplo 51

Etapa 1

La mezcla de ácido 6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)nicotínico (200 mg, 0,636 mmol), ciclopropilmetanamina (67,8 mg, 0,953 mmol), BOP (337 mg, 0,763 mmol), DIEA (0,222 ml, 1,271 mmol) y DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml), se lavó con NaHCO<3>(2 x) saturado, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo se usó como se recuperó. Tiempo de retención de CL 1,90 min [1]. EM (IEN+) m/z: 368(MH+).

Etapa 2

La mezcla de 6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-N-(ciclopropilmetil)nicotinamida (50 mg, 0,136 mmol), ciclopropilmetanamina (14,50 mg, 0,204 mmol) y NMP (0,3 ml) se agitó a 150 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se purificó con HPLC preparativa. El producto se recogió y se secó (25 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 26,3 %). Tiempo de retención de CL 2,00 min [1]. EM (IEN+) m/z:

403(MH+).

RMN 1H (400MHz, m etanol^):

8 8,86-8,81 (m, 1H), 8,12 (dd,J=8,8,2,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,18 (dd, J=8,8, 0,7 Hz, 1H), 3,26 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,21 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,23-1,06 (m, 2H), 0,61-0,50 (m, 4H), 0,31 (quin, J=5,1 Hz, 4H)

La Tabla 5 desvela compuestos de la invención preparados de manera similar al Ejemplo 51

La mezcla de ácido 6-(6-cloro-3-CNimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)nicotínico (300 mg, 0,953 mmol) y ciclopropilmetanamina (237 mg, 3,34 mmol) en NMP (1 ml) se agitó a 110 °C durante la noche. Después de refrigerar, la mezcla se diluyó con DMF (5 ml) y agua (5 ml), el sólido formado se recogió y se lavó con agua (2 x), se secó y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL 2,00 min [1]. EM (IEN+) m/z: 350(MH+).

Etapa 2

La mezcla de ácido 6-(3-CN-6-(cidopropilmetilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)nicotínico (35 mg, 0,100 mmol), (1S,2R)-2-aminociclopentanol, HCl (20,68 mg, 0,150 mmol), BOP (53,2 mg, 0,120 mmol), DIEA (0,052 ml, 0,301 mmol) y DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó a través de CL-EM preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 9,4 mg (0,017 mmol, rendimiento del 17,2 %) y su pureza fue del 99 %. Tiempo de retención de CL 3,46 min [I]. EM (IEN+) m/z: 433(MH+).

RMN 1H (500 MHz, metanokU):

8 8,81 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J=8,9, 2,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,27-4,15 (m, 2H), 3,20 (d, J=6,9 Hz, 2H), 2,12-2,02 (m, 1H), 2,00-1,83 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,19-1,08 (m, 1H), 0,57-0,51 (m, 2H), 0,32-0,25 (m, 2H)

Datos de RMN para los compuestos en las tablas:

Ejemplo 2:

RMN 1H (400MHz, cloroformo-d) 87,99 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,38 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,59 (t, J=6,8 Hz, 4H), 3,46 (td, J=9,8, 4,2 Hz, 4H), 3,27 (s a, 2H), 2,04-1,83 (m, 11H), 1,43-1,20 (m, 5H)

Ejemplo 3:

RMN 1H (400MHz, cloroformo-d) 87,94 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,60 3,49 (m, 4H), 3,34 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,28-2,10 (m, 2H), 2,08-1,88 (m, 4H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,53 1,15 (m, 4H)

Ejemplo 3:

RMN 1H (400 MHz, METANOL-D<3>) 87,95 (s, 1H), 7,75 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,90 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,03 (c, J=8,8 Hz, 2H), 3,81-3,71 (m, 1H), 3,59 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,56-3,48 (m, 1H), 3,39 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,24 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,07 (d, J=11,4 Hz, 1H), 1,96 (dc, J=19,6, 6,5 Hz, 4H), 1,83-1,70 (m, 2H), 1,50-1,33 (m, 3H), 1,32 1,25 (m, 1H)

Ejemplo 4:

RMN 1H (500 MHz, metanol-d<4>) 87,95 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,73 3,66 (m, 1H), 3,57 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,51 (td, J=9,8, 4,3 Hz, 1H), 3,40 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,33-2,26 (m, 1H), 2,03 (s a, 1H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 10H), 1,38 (d, J=9,4 Hz, 2H), 1,30 1,24 (m, 1H)

Ejemplo 5:

RMN 1H (500 MHz, metanol-d<4>) 87,95 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,74 3,65 (m, 1H), 3,57 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,51 (td, J=9,8, 4,3 Hz, 1H), 3,40 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,36-2,23 (m, 1H), 2,04 1,97 (m, 3H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 3H), 1,62 (s, 9H), 1,41-1,34 (m, 2H), 1,30-1,25 (m, 1H)

Ejemplo 6:

RMN 1H (500 MHz, metanol-d<4>) 87,82 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 6,64 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,03 (cd, J=7,7, 2,5 Hz, 2H), 3,67-3,53 (m, 3H), 3,46 (td, J=9,9, 4,3 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,10 2,03 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,48-1,19 (m, 13H)

Ejemplo 7:

RMN 1H (400MHz, metanol-d<4>) 87,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 6,79 (dd, J=7,9, 0,7 Hz, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,47 (td, J=10,0, 4,3 Hz, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,06 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1,38-1,16 (m, 13H)

Ejemplo 8:

NA

Ejemplo 9:

NA

Ejemplo 10:

RMN 1H (400MHz, metanol-d<4>) 88,14 (s, 1H), 7,97-7,89 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 4H), 6,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,67 (td, J=10,2, 3,9 Hz, 1H), 3,42 (td, J=9,9, 4,1 Hz, 1H), 2,25 (d, J=12,5 Hz, 1H), 2,01 (d, J=10,0 Hz, 1H), 1,79-1,62 (m, 2H), 1,37-1,23 (m, 4H)

Ejemplo 11:

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 58,39(d,J=2,0 Hz,1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,98 (d,J=7,5Hz, 1H), 3,53 (d, J=6,8 Hz, 1H), 3,48 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,42-3,39 (m, 1H), 2,09 (d, J=11,9 Hz, 1H), 1,92 (d, J=10,3 Hz, 1H), 1,86-1,73 (m, 4H), 1,66 (s a, 2H), 1,49 (s a, 6H), 1,34-1,18 (m, 4H)

Ejemplo 12:

RMN 1H (500 MHz, metanokU) 57,95 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,73 3,65 (m, 1H), 3,57 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,51 (td, J=9,8, 4,3 Hz, 1H), 3,40 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,10 1,88 (m, 7H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,62 (s, 9H), 1,38 (d, J=9,2 Hz, 1H), 1,30-1,22 (m, 1H)

Ejemplo 13:

RMN 1H (400MHz, metanol-d<4>) 57,93 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,43 6,09 (m, 1H), 4,74 (td, J=14,6, 3,2 Hz, 2H), 3,79-3,69 (m, 1H), 3,59 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,40 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,06 (d, J=12,3 Hz, 1H), 2,02-1,90 (m, 5H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,44-1,36 (m, 2H), 1,29 (s. a., 1H)

Ejemplo 14:

RMN 1H (400MHz, metanol-d<4>) 57,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,33 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,64-3,40 (m, 8H), 2,23 (d, J=13,0 Hz, 1H), 2,13-1,85 (m, 9H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1,49-1,16 (m, 4H)

Ejemplo 15:

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,12 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,36-4,25 (m, 2H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,50 (s a, 1H), 3,46-3,41 (m, 3H), 3,29-3,25 (m, 3H), 2,05 (s a, 1H), 1,96-1,79 (m, 6H), 1,66 (s a, 2H), 1,23 (s. a., 3H)

Ejemplo 16:

RMN 1H (400MHz, metanol-d<4>) 58,42 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79-7,72 (m, 1H), 7,06 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,59-3,42 (m, 3H), 2,25 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,04 (d, J=11,4 Hz, 1H), 1,95-1,82 (m, 4H), 1,80 1,68 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,43-1,23 (m, 4H)

Ejemplo 17:

NA

Ejemplo 18:

RMN 1H (400 MHz, m etano l^) 58,29 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,51-7,38 (m, 4H), 7,28 (dd, J=7,5, 1,3 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H), 2,31 (s a, 2H), 2,16-2,08 (m, 6H), 1,77-1,58 (m, 6H)

Ejemplo 19:

RMN 1H (400MHz, metanol-d<4>) 58,81 (s, 1H), 8,46 (dd, J=9,2, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,61 (d, J=9,2 Hz, 1H), 2,63 (s, 4H), 2,40 (d, J=2,9 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s a, 2H), 1,84-1,78 (m, 1H), 1,64 (s. a., 2H)

Ejemplo 20:

NA

Ejemplo 21:

RMN 1H (400MHz, metanol-d<4>) 58,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,38 (s a, 1H), 2,13-2,06 (m, 5H), 1,72-1,62 (m, 6H), 1,37 (s, 10H)

Ejemplo 22:

NA

Ejemplo 23:

RMN 1H (500MHz, metanol-d<4>) 58,53 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,08 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,05 3,93 (m, 3H), 3,66-3,53 (m, 6H), 2,10 (d, J=10,3 Hz, 2H), 2,04-1,91 (m, 4H), 1,64-1,51 (m, 2H)

Ejemplo 24:

RMN 1H (400MHz, metanol-d<4>) 57,87 (s, 1H), 7,59-7,58 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,04-3,95 (m, 3H), 3,62-3,52 (m, 4H), 3,37 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,10 (d, J=10,3 Hz, 2H), 2,03-1,86 (m, 5H), 1,59 (s, 10H)

Ejemplo 25:

RMN 1H (500 MHz, metanol-d<4>) 57,98 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 4,04-3,95 (m, 3H), 3,59 (td, J=11,6, 2,1 Hz, 2H), 2,17-2,07 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,51 (s, 6H)

Ejemplo 26:

RMN 1H (400MHz, metanol-d<4>) 57,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 6,87 (dd, J=5,3, 3,3 Hz, 1H), 3,24 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,61-0,52 (m, 2H), 0,37-0,29 (m, 2H)

Ejemplo 27:

RMN 1H (400MHz, metanol-d<4>) 88,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 1H), 3,25 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,24-1,14 (m, 1H), 1,06-1,00 (m, 2H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,64-0,55 (m, 2H), 0,39-0,30 (m, 2H)

Ejemplo 28:

RMN 1H (500 MHz, metanol-d<4>) 88,23 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 6,78 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,25 (s, 2H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,04 (dd, J=4,5, 3,0 Hz, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,92-0,88 (m, 2H)

Ejemplo 31:

NA

Ejemplo 32:

RMN 1H (500MHz, metanokU) 87,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,57 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,67 3,60 (m, 1H), 3,57 (s, 4H), 3,48 (td, J=9,9, 4,3 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,43-1,31 (m, 3H), 1,29-1,21 (m, 1H)

Ejemplo 33:

RMN 1H (400MHz, metanokU) 87,85 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,34 5,99 (m, 1H), 4,99 (s a, 1H), 4,80-4,66 (m, 2H), 3,77-3,56 (m, 2H), 3,52-3,37 (m, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,30-2,00 (m, 5H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,44-1,24 (m, 4H)

Ejemplo 34:

RMN 1H (400 MHz, m etano l^) 8 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,51 (d, J=0,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=10,3, 8,1 Hz, 1H), 6,42-6,00 (m, 1H), 4,86-4,74 (m, 1H), 4,68-4,60 (m, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,77-3,66 (m, 1H), 3,53 3,44 (m, 2H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,25 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,83-1,63 (m, 6H), 1,53 1,26 (m, 6H)

Ejemplo 35:

RMN 1H (500MHz, metanokU) 88,37 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,45 6,18 (m, 1H), 4,91-4,72 (m, 2H), 4,08 (cd, J=6,8, 4,2 Hz, 1H), 3,95-3,89 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,73-3,59 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,11-1,99 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,83-1,69 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 3H), 1,27-1,20 (m, 1H)

Ejemplo 36:

NA

Ejemplo 44:

NA

Ejemplo 45:

RMN 1H (500MHz, metanokU) 88,37 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,43 6,16 (m, 1H), 4,92-4,67 (m, 2H), 4,11-4,06 (m, 1H), 4,00 (td, J=7,7, 3,7 Hz, 3H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,66-3,54 (m, 3H), 3,45 (dd, J=13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,11 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,69-1,53 (m, 3H)

Ejemplo 46:

RMN 1H (500 MHz, metanokU) 87,86 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,34 6,02 (m, 1H), 4,68 (td, J=14,0, 3,9 Hz, 3H), 4,06-3,94 (m, 3H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,57 (td, J=11,6, 2,1 Hz, 2H), 2,11 (d, J=11,1 Hz, 2H), 1,95-1,78 (m, 4H), 1,63-1,45 (m, 6H)

Ejemplo 47:

RMN 1H (500 MHz, metanokU) 87,86 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,36 6,06 (m, 1H), 4,86 (dd, J=7,8, 4,4 Hz, 1H), 4,76-4,65 (m, 2H), 4,06-3,95 (m, 3H), 3,57 (td, J=11,6, 2,1 Hz, 3H), 3,51 3,43 (m, 1H), 2,44-2,28 (m, 2H), 2,24-1,98 (m, 4H), 1,68-1,49 (m, 2H)

Ejemplo 48:

NA

Ejemplo 49:

RMN 1H (400MHz, metanokU) 87,87 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,35 5,99 (m, 1H), 4,99 (s a, 1H), 4,81-4,67 (m, 2H), 4,08-3,94 (m, 3H), 3,66-3,52 (m, 3H), 3,42 (s a, 1H), 2,17-2,06 (m, 4H), 1,92 (s a, 1H), 1,65-1,52 (m, 2H), 1,25 (s. a., 1H)

Ejemplo 38:

Ejemplo 50:

Ejemplo 52:

RMN 1H (400 MHz, metanol-d^ 88,74 (dd, J=2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,14 (dd, J=8,7, 0,8 Hz, 1H), 3,21 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,22-1,11 (m, 1H), 0,60-0,52 (m, 2H), 0,35 0,27 (m, 2H)

Ejemplo 54:

RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 88,13 (s, 1H), 7,59 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,62-3,43 (m, 4H), 3,24-3,06 (m, 5H), 2,06 (s a, 1H), 1,93 (d, J=9,3 Hz, 1H), 1,65 (s a, 2H), 1,37 1,11 (m, 12H)

Ejemplo 55:

RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 88,13 (s, 1H), 7,58 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,82 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,62 (s a, 1H), 4,33 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,77 (s a, 2H), 3,58 (d, J=9,5 Hz, 2H), 3,46 (s a, 1H), 3,17 3,06 (m, 3H), 2,07 (s a, 1H), 1,92 (d, J=10,8 Hz, 1H), 1,65 (s a, 2H), 1,34-1,13 (m, 7H)

Ejemplo 56:

RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 88,14 (s, 1H), 7,81-7,73 (m, 1H), 7,61 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,15-3,95 (m, 4H), 3,57-3,46 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 2,07 (d, J=8,5 Hz, 1H), 1,92 (d, J=9,5 Hz, 1H), 1,65 (s a, 2H), 1,40-1,10 (m, 5H)

Ejemplo 57:

RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 88,53 (s, 1H), 7,95-7,83 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,5 Hz, 1H), 3,44 (s a, 2H), 2,06 (d,J=11,5Hz, 1H), 1,93-1,77 (m, 2H), 1,75-1,58 (m, 3H), 1,43 (d, J=0,8 Hz, 3H), 1,37-1,18 (m, 4H), 0,97-0,87 (m, 3H)

Ejemplo 58:

RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 88,15 (s, 1H), 7,96-7,82 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,8 Hz, 1H), 3,45-3,34 (m, 2H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,88 (d, J=10,8 Hz, 1H), 1,81-1,55 (m, 10H), 1,41-1,13 (m, 5H)

Ejemplo 59:

RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 88,14 (s, 1H), 7,71 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,19-3,89 (m, 2H), 3,49 (s a, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 1,91 (d, J=9,5 Hz, 1H), 1,75 (s a, 6H), 1,65 (s a, 2H), 1,41-1,16 (m, 4H)

Ejemplo 60:

RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 88,12 (s, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 6,75 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,46 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,64 (s a, 4H), 3,53 (d, J=13,0 Hz, 4H), 3,43 (s a, 2H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,03 (s a, 1H), 1,91 (s a, 1H), 1,65 (s a, 2H), 1,24 (s a, 4H), 1,03 (d, J=6,8 Hz, 6H)

Ejemplo 61:

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,71 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,97-7,87 (m, 1H), 7,84 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,65-6,58 (m, 1H), 3,52 (s a, 2H), 2,07 (s a, 1H), 1,94 (d, J=10,8 Hz, 1H), 1,66 (s a, 2H), 1,33-1,20 (m, 4H)

Ejemplo 62:

RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 88,13 (s, 1H), 7,58 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,57-3,35 (m, 6H), 3,14 (d,J=11,0Hz, 4H), 2,87 (s a, 3H), 2,07 (d, J=11,8 Hz, 1H), 1,91 (s a, 1H), 1.65 (s a, 2H), 1,24 (s. a., 4H)

Ejemplo 63:

RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 88,12 (s, 1H), 7,53 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,68-3,61 (m, 4H), 3,44 (s a, 2H), 3,28-3,22 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,91 (s a, 1H), 1.65 (s a, 2H), 1,32-1,24 (m, 4H)

Ejemplo 65:

RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 88,12 (s, 1H), 7,56-7,47 (m, 2H), 6,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,80-3,71 (m, 4H), 3,52-3,42 (m, 5H), 2,09-1,87 (m, 2H), 1,65 (s a, 2H), 1,23 (d, J=3,8 Hz, 5H)

ENSAYOS BIOLÓGICOS

Ensayo de linfocitos T Kit225

Se sembraron linfocitos T Kit225 con un indicador de luciferasa dependiente de STAT integrada de forma estable en medio RPMI (Gibco) que contenía FBS inactivado con calor al 10 % (Gibco) y 100 U/ml de PenStrep (Gibco). Después, las células se estimularon con 20 ng/ml de IL-23 humana recombinante o 200 U/m de IFNa humano recombinante (PBL InterferonSource) durante 5 a 6 horas. La expresión de la luciferasa se midió usando el sistema de ensayo de luciferasa STEADY-GLO® (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se calcularon los datos de inhibición en comparación con los pocillos de control sin inhibidor para la inhibición del 0 % y los pocillos de control no estimulados para la inhibición del 100 %. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la respuesta celular (CI<50>) derivada del análisis por regresión no lineal.

Datos de inhibición de linfocitos T Kit225

(continuación)

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula

   o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R2 es cicloalquilo C<3>-C<12>, cicloalquil C<3>-C<8>alquilo C<1-6>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O y S, cada uno de dichos sustituyentes sustituido con 0-3 grupos R2a, R2a es hidrógeno o hidroxi; R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, COOH, CF<3>, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1.6>, -CONR4R5, CO-heterociclilo sustituido con 0-2 Ra, -NR4R5, -NHCO alquilo C<1.6>, -NHCO cicloalquilo C<3-8>sustituido con 0-2 Ra, -NHCO hidroxialquilo C<1.6>, -NHCO arilo C<5-8>o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 Ra; Ra es hidrógeno, halógeno, CF<3>, alquilo C<1-6>, arilo C<5-8>sustituido con 0-2 Rb o heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Rb es hidrógeno, halógeno o alquilo C<1-6>; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>o alcoxi C<1.4>.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(propan-2-iloxi)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(pirrolidin-1-il)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-ilamino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(dimetilamino)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[5-(pirrolidin-1-carbonil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(ferc-butoxi)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(3-ferc-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, N-{6-[(3-ciano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]piridin-2-il}-2,2-dimetilpropanamida, N-{6-[(3-ciano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]piridin-2-il}-1-metilciclopropano-1-carboxamida, N-{6-[(3-ciano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]piridin-2-il}-2-hidroxi-2-metilpropanamida, N-{6-[(3-ciano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]piridin-2-il}benzamida, 8-{[5-(2,2-dimetilpirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(ferc-butoxi)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(pirrolidin-1-il)-5-(pirrolidin-1 -carbonil)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[5-(2,2-dimetilpirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, N-ferc-butil-6-({3-ciano-6-[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-carboxamida, 6-[(3,5-dihidroxiadamantan-1-il)amino]-8-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, N-[6-({3-ciano-6-[(3,5-dihidroxiadamantan-1-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)-3-metoxipiridin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida, 6-[(oxan-4-il)amino]-8-{[5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(ferc-butoxi)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]aiTiino}-6-[(oxan-4-il)aiTiino]iiTiidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, N-[6-({3-ciano-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-il]-2-hidroxi-2-metilpropanamida, N-[6-({3-ciano-6-[(ciclopropilmetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida, N-[6-({3-ciano-6-[(ciclopropilmetil)amino]imidazo[l,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-il]ciclopropanocarboxamida, N-[6-({3-ciano-6-[(2,2-dimetilpropil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-il]ciclopropanocarboxamida, 8-{[6-(etilamino)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}-6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(dimetilamino)-5-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-carbonil]piridin-2-il]aiTiino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-[(3-ciano-6-{[(lR,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]-2-(dimetilamino)-N-(2-metoxietil)piridin-3-carboxamida, 8-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-[2-(trifluorometil)pirrolidin-1-carbonil]piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-({5-[(1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-2-il}amino)-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-[(3R,5s)-3,5-dimetilmorfolin-4-carbonil]piridin-2-il]amino}-6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-[(oxan-4-il)amino]-8-{[6-(propan-2-iloxi)-5-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-[(1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil]piridin-2-il]amino}-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-[2-(trifluorometil)pirrolidin-1-carbonil]piridin-2-il]amino}-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, N-ferc-butil-6-({3-ciano-6-[(ciclopropilmetil)aiTiino]iiTiidazo[1,2-b]piridazin-8-il}aiTiino)pindin-3-carboxaiTiida, 6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-({6-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-({6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(3-oxomorfolin-4-il)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(4-etil-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-[(6-{2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il}piridin-2-il)amino]-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(2-oxoazepan-1-il)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-{[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, o 8-[(6-aminopiridin-2-il)airiino]-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]aiTiino}iiTiidazo[1,2-b]pindazin-3-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. Un compuesto que es 6-[(3-ciano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]-2-(dimetilamino)-N-metil-N-[2-(piridin-2-il)etil]piridin-3-carboxamida, 6-[(3-ciano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]-2-(2,2-difluoroetoxi)-N-[(oxolan-2-il)metil]piridin-3-carboxamida, N-[(4-{6-[(3-ciano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]piridin-2-il}fenil)metil]acetamida, N-[(4-{6-[(3-ciano-6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino]piridin-2-il }fenil)metil]metanosulfonamida, 6-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino}-8-({6-[4-(morfolin-4-sulfonil)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-({6-[(3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)-6-[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-({3-ciano-6-[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]piridin-2-carboxamida, 3-{[6-({3-ciano-6-[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-il]formamido}-3-metilbutanamida, 6-({3-ciano-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)-2-(2,2-difluoroetoxi)-N-metil-N-(oxetan-3il)piridin-3-carboxamida, 6-({3-ciano-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)-2-(2,2-difluoroetoxi)-N-[(oxolan-2-il)metil]piridin-3-carboxamida, (3R)-1-[6-({3-ciano-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)-2-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-carbonil]pirrolidin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil]piridin-2-il]amino}-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, N-({4-[6-({3-ciano-6-[(oxan-4-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)piridin-2-il]fenil}metil)acetamida, 6-({3-ciano-6-[(cidopropilmetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}amino)-N-(cidopropilmetil)piridin-3-carboxamida, 6-({3-ciano-6-[(cidopropilmetil)amino]imidazo[l,2-b]piridazin-8-il}amino)-N-[(1R,2s)-2-hidroxicidopentil]piridin-3-carboxamida, 6-{[(1R,2R)-2-hidroxicidohexil]amino}-8-({6-[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-{[(1R,2R)-2-hidroxicidohexil]amino}-8-[[6-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-6-{[(1R,2R)-2-hidroxicidohexil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]-8-[(8-metoxiquinolin-2-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 8-{[5,7-bis(trifluorometil)-1,8-naftiridin-2-il]amino}-6-[(3,5-dihidroxiadamantan-1-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, 6-[(3-fluoro-5-hidroxiadamantan-1-il)amino]-8-[(8-metoxiquinolin-2-il)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria.
6. 6. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, en donde la enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria es esclerosis múltiple, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren o esclerodermia.