RU2815045C1 - (e)-5-амино-2-оксо-1-((e)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии меланомы легких - Google Patents
(e)-5-амино-2-оксо-1-((e)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии меланомы легких Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815045C1 RU2815045C1 RU2023118708A RU2023118708A RU2815045C1 RU 2815045 C1 RU2815045 C1 RU 2815045C1 RU 2023118708 A RU2023118708 A RU 2023118708A RU 2023118708 A RU2023118708 A RU 2023118708A RU 2815045 C1 RU2815045 C1 RU 2815045C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- thieno
- pyrrolo
- ylidene
- amino
- Prior art date
Links
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title abstract description 11
- -1 (e)-5-amino-2-oxo-1-((e)-2-oxo-4-phenylbut-3-en-1-ylidene)-1,2,6,7,8,9-hexahydrobenzo[4,5]thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound 0.000 title abstract 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title abstract 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- KSQBZRPPBLQVMT-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N)C=NC2=CC=CN21 KSQBZRPPBLQVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- OAYNQRUDKXGVDW-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=NC2=CC=CN21 OAYNQRUDKXGVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003239 susceptibility assay Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940034727 zelboraf Drugs 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической и медицинской химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных пирроло[4,5-a]тиено[3,2-e]пиримидинов, а именно к (E)-5-амино-2-оксо-1-((E)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамиду формулы 1, который обладает противораковой активностью в терапии меланомы легких, что позволяет использовать его в медицине в качестве лекарственных средств с цитотоксическими свойствами и низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области органической и медицинской химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных пирроло[4,5-a]тиено[3,2-e]пиримидинов, а именно к (E)-5-амино-2-оксо-1-((E)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамиду формулы:
которое обладает противораковой активностю в терапии меланомы легких, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственных средств с цитотоксическими свойствами и низкой токсичностью.
Ближайшим аналогом по структуре для заявляемого соединения является (E)-2,5-диоксо-1-(2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтилиден)-1,2,4,5,7,8,9,10-октагидро-6H-циклогепта[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбонитрил 2, обладающий противораковой активностью [European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, Vol. 254, pp. 115325] формулы:
Приведены данные по противораковой активности.
| Соединение | ЛД50 мг/кг | Противораковая активность (μM) | |
| IC50 (μM) B16-F10 |
IC50 (μM) MEF NF2 |
||
| 2 | >1500 | 6.2 | > 100 |
Эталоном сравнения биологической активности был выбран Вемурафениб формулы:
который был одобрен FDA для лечения метастатической меланомы и является аналогом по действию [Geoffrey K. FDA approval summary: vemurafenib for treatment of unresectable or metastatic melanoma with the BRAFV600E mutation / K. Geoffrey // Clin Cancer Res. - 2014. - Vol. 20(19). - P. 4994-5000. - [Electronical resource]. - URL: DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0776], [HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION // ZELBORAF® (vemurafenib) tablet for oral use Initial U.S. Approval: 2011. - [Electronical resource]. - URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/202429s012lbl.pdf].
Задачей изобретения является поиск в ряду производных замещенных пирроло[4,5-a]тиено[3,2-e]пиримидинов веществ с выраженной противораковой активностью в терапии меланомы легких и низкой токсичностью в отношении здоровых тканей для расширения арсенала цитотоксических средств.
Технический результат достигается химическим синтезом и применением (E)-5-амино-2-оксо-1-((E)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамида, который обладает противораковой активностью в терапии меланомы легких и низкой токсичностью в отношении здоровых тканей.
Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием нитрила 2-(((E)-2-оксо-5-стирилфуран-3(2H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с амидом цианоуксусной кислоты в присутствии 2 эквивалентов диизопропилэтиламина. Реакция протекает в диоксане при перемешивании и температуре 80°С в течении 1 часа, с последующим выделением целевых продуктов известными методами по схеме:
Однако из патентной и научно-технической литературы не выявлено применение соединения 1 в качестве средств с цитотоксическими свойствами в терапии меланомы легких.
Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.
Пример 1. Получение соединения 1.
К раствору 3.60 г (0.01 моль) нитрила 2-(((E)-2-оксо-5-стирилфуран-3(2H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 50 мл безводного диоксана прибавляли 0.89 г (0.01 моль) амида цианоуксусной кислоты, затем к полученной смеси добавляли 2.58 г (0.02 моль) диизопропилэтиламина, полученный раствор выдерживали 1 час при температуре 80°С при интенсивном перемешивании. Смесь охлаждали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали.
Выход 80 %, т. пл. 232-234°С (диоксан). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3+CF3COOH), δ, м. д.: 2.00 (м, 4H), 2.92 (м, 4H), 7.15 (м, 2Н), 7.42 (м, 4Н), 7.63 (м, 2Н), 7.82 (м, 1Н), 8.33 (уш. с, 1Н), 8.76 (уш. с, 1Н). Спектр ЯМР 13C (CDCl3+CF3COOH), δ, м. д.: 20.9, 21.3, 24.1, 24.5, 90.0, 112.5, 120.6, 124.5, 128.8, 128.9, 132.2, 132.7, 132.8, 136.8, 145.3, 150.2, 156.5, 157.3, 165.8, 174.7, 190.3. Найдено, %: C, 64.83; H, 4.55; N, 12.61; S, 7.22. C24H20N4O3S. Вычислено, %: C, 64.85; H, 4.54; N, 12.60; S, 7.21
Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, при нагревании в толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.
Пример 2. Для оценки противоопухолевой активности соединения 1 использовался стандартный тест с использованием резазурина [Lancaster MV, Fields RD (1996) Antibiotic and cytotoxic drug susceptibility assays using resazurin and poisoning agents. U.S. Patent No. 5,501,959]. Клеточная линия B16-F10 культивировалась с использованием среды αМЕМ (Биолот) + 10% ФБС (фетальной бычьей сыворотки) (Биолот), линия MEF NF2 - ДМЕМ (Биолот) +10% ФБС при температуре 37°С в увлажненной атмосфере 5% CO2 (СО2 инкубатор с воздушной рубашкой Panasonic (Sanyo) MCO-18AC (MCO-18AC-PE)). Пассажировали дважды в неделю (при 80% конкуренции) при плотности 4 × 104 клеток на см2.
В 96 луночный планшет (TC-treated Culture Microplate, Corning) заносили клетки в размере 10 тыс. кл. на лунку + 100 мкл среды. Перед добавлением к клеточным культурам все тестируемые соединения растворяли в ДМСО (500 мкл - 10 мМ); затем разводили в клеточной среде (40 мкл в среде 960 мкл) и получали раствор 400 мкМ. После этого в лунки с клетками (B16-F10 и MEF NF2) добавляли несколько концентраций тестируемых соединений (5, 10, 15, 20 мкМ). Спустя 24 часа среду заменяли раствором среды + 10% резазурина (Resazurin sodium salt, Sigma-Aldrich) и инкубировали 4 часа. В качестве положительного контроля использовали лунки с клетками без внесения вещества. В качестве отрицательного контроля - лунки без клеток с добавлением среды с резазурином. После инкубации среду с резазурином из всех лунок переносили на чистый планшет и оценивали на спектрофотометре на длинах волн 570 нм и 600 нм. Жизнеспособность оценивали по стандартным формулам.
Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:
Противораковая активность соединения 1.
| Соединение | ЛД50 мг/кг | Противораковая активность (μM) | |
| IC50 (μM) B16-F10 |
IC50 (μM) MEF NF2 |
||
| 1 | >1500 | 1.3 | > 100 |
| 2 | >1500 | 6.2 | > 100 |
| Вемурафениб | >2500 | 14.32 | - |
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противораковую активность и превышает таковую препарата сравнения, используемого в медицинской практике по отношению к терапии меланомы легких. Таким образом, (E)-5-амино-2-оксо-1-((E)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид проявляет более высокую активность по сравнению с используемым в медицине препаратом сравнения, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств целенаправленного действия с низкой токсичностью в отношении здоровых тканей.
Claims (3)
- (E)-5-амино-2-оксо-1-((E)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид формулы
-
- применяющийся как противораковое средство в терапии меланомы легких.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2815045C1 true RU2815045C1 (ru) | 2024-03-11 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010128685A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Prism Biolab Corporation | Alpha helix mimetics and methods relating thereto |
| RU2606635C2 (ru) * | 2011-07-13 | 2017-01-10 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое соединение, проявляющее ингибиторную активность в отношении parp |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010128685A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Prism Biolab Corporation | Alpha helix mimetics and methods relating thereto |
| RU2606635C2 (ru) * | 2011-07-13 | 2017-01-10 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое соединение, проявляющее ингибиторную активность в отношении parp |
Non-Patent Citations (1)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2536584C2 (ru) | Гетероарильные соединения и их применение | |
| Nava-Zuazo et al. | Design, synthesis, and in vitro antiprotozoal, antimycobacterial activities of N-{2-[(7-chloroquinolin-4-yl) amino] ethyl} ureas | |
| CN107427521A (zh) | 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂 | |
| RU2753696C2 (ru) | Аналог пиридо[1,2-a]пиримидона, его кристаллическая форма, его промежуточное соединение и способ их получения | |
| WO2013107164A1 (zh) | 一种新型吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| DK175915B1 (da) | 5-Amino- eller substituerede amino-1,2,3-triazoler anvendelige som antiproliferative midler | |
| WO2012162912A1 (zh) | 苯并噻嗪硫酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| EP3398942B1 (en) | Substituted oxadiazole chemical compound and composition containing said chemical compound and use thereof | |
| RU2181720C2 (ru) | Производные бензоилгуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| Joshi et al. | Synthesis and evaluation of antibacterial and antitubercular activities of some novel imidazo [2, 1-b][1, 3, 4] thiadiazole derivatives | |
| BR112017005113B1 (pt) | Composto de fórmula geral (i), método para preparar o composto de fórmula geral (i), método para preparar um composto de fórmula geral (iv), composição farmacêutica para o tratamento de doenças relacionadas com atividades anormais de jak3 e/ou jak1 quinases, uso do composto, e uso da composição farmacêutica | |
| US10519132B2 (en) | Isocorydine derivatives, preparation method and use thereof | |
| RU2815045C1 (ru) | (e)-5-амино-2-оксо-1-((e)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии меланомы легких | |
| CN108299255A (zh) | 组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用 | |
| US6949682B2 (en) | Cinnamaldehyde derivatives inhibiting growth of tumor cell and regulating cell cycle, preparations and pharmaceutical compositions thereof | |
| RU2808534C1 (ru) | Применение цитотоксических средств на основе замещенных (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионов в терапии меланомы легких | |
| RU2806324C1 (ru) | Замещенные этиловые эфиры (E)-2-(5-амино-4-R1-3-оксо-2-(2-оксо-2-(п-толил)этилиден)-2,3-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, обладающие противораковой активностью в терапии меланомы легких | |
| RU2808533C1 (ru) | Применение цитотоксических средств на основе замещенных 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олатов калия в терапии меланомы легких | |
| CN112679409B (zh) | 一种4-吲哚-取代硫半脲衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2023551134A (ja) | Ｃｄｃ７阻害剤としての塩及びその結晶形 | |
| AU2020371203A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
| CN104311442A (zh) | 卤代萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途 | |
| CN113061137B (zh) | 含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐和用途 | |
| RU2810252C1 (ru) | 5-Амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-2(1Н)-он, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2789690C1 (ru) | 2,5-Диоксо-N,N'-дифенилпирролидин-1-карбоксимидамид, способ его получения и антигипоксическое средство на его основе |