RU2808534C1 - Применение цитотоксических средств на основе замещенных (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионов в терапии меланомы легких - Google Patents
Применение цитотоксических средств на основе замещенных (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионов в терапии меланомы легких Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808534C1 RU2808534C1 RU2023109516A RU2023109516A RU2808534C1 RU 2808534 C1 RU2808534 C1 RU 2808534C1 RU 2023109516 A RU2023109516 A RU 2023109516A RU 2023109516 A RU2023109516 A RU 2023109516A RU 2808534 C1 RU2808534 C1 RU 2808534C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thieno
- pyrrolo
- oxo
- substituted
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 title claims abstract description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 title description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 title description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- QBDBDEJEAXYXIO-UHFFFAOYSA-N 3-thia-1,8-diazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-2(6),4,7,9,11-pentaene Chemical class c1cc2ncc3ccsc3n2c1 QBDBDEJEAXYXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 4
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobutanoic acid Chemical compound CCC(C#N)C(O)=O XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPUNCMMFIVTPKI-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-yliminofuran-2-one Chemical class S1C(=CC=C1)N=C1C(OC=C1)=O XPUNCMMFIVTPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940034727 zelboraf Drugs 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению замещённых (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионам общей формулы 1 а-г в медицине в качестве противораковых средств в терапии меланомы легких. Технический результат: возможность применения замещенных (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионов в качестве эффективных противораковых средств в терапии меланомы легких, обладающих низкой токсичностью в отношении здоровых тканей. 1 табл., 6 пр.
1: R = Ph, R1+R2 = -(CH2)6-, R3 = COOEt (a);
R = Ph, R1+R2 = -(CH2)6-, R3 = CN (б);
R = Ph, R1+R2 = -(CH2)5-, R3 = CONH2 (в);
R = 4-MeOC6H5, R1+R2 = -(CH2)5-, R3 = CN (г).
Description
Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидинов, а именно к замещённым (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионам 1 а-г общей формулы:
1: R = Ph, R1+R2 = -(CH2)6-, R3 = COOEt (a);
R = Ph, R1+R2 = -(CH2)6-, R3 = CN (б);
R = Ph, R1+R2 = -(CH2)5-, R3 = CONH2 (в);
R = 4-MeOC6H5, R1+R2 = -(CH2)5-, R3 = CN (г),
в медицине в качестве лекарственного средства с цитотоксической активностью и низкой токсичностью в отношении здоровых тканей.
Эталоном сравнения биологической активности был выбран Вемурафениб формулы:
который был одобрен FDA для лечения метастатической меланомы и является аналогом по действию [Geoffrey K. FDA approval summary: vemurafenib for treatment of unresectable or metastatic melanoma with the BRAFV600E mutation / K. Geoffrey // Clin Cancer Res. - 2014. - Vol. 20(19). - P. 4994-5000. - [Electronical resource]. - URL: DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0776], [HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION // ZELBORAF® (vemurafenib) tablet for oral use Initial U.S. Approval: 2011. - [Electronical resource]. - URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/202429s012lbl.pdf].
Из уровня техники известны структурные формулы соединений 1 а-г [One-Pot Synthesis of Thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Derivative Scaffold: A Valuable Source of PARP-1 Inhibitors / S.A. Shipilovskikh, A.E. Rubtsov. // J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 84, 24. - P. 15788-15796. - DOI: 10.1021/acs.joc.9b00711], где осуществлён способ получения соединений 1 а-г взаимодействием замещенных производных 3-тиофенилимино-3Н-фуран-2-онов с производными цианоуксусной кислоты в присутствии Et3N в среде безводного толуола при 100°С с последующим выделением целевых продуктов известными методами по схеме:
1: R = Ph, R1+R2 = -(CH2)6-, R3 = COOEt (a);
R = Ph, R1+R2 = -(CH2)6-, R3 = CN (б);
R = Ph, R1+R2 = -(CH2)5-, R3 = CONH2 (в);
R = 4-MeOC6H5, R1+R2 = -(CH2)5-, R3 = CN (г).
Однако из патентной и научно-технической литературы не выявлено применение соединений 1 а-г в качестве средств с цитотоксическими свойствами в терапии меланомы легких.
Задачей изобретения является расширение арсенала цитотоксических средств в терапии онкологических заболеваний, в частности разработка средств, обладающих выраженной противораковой активностью по отношению к меланоме легких и низкой токсичностью.
Технический результат достигается применением замещённых (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионов, которые обладают противораковой активностью и низкой токсичностью в отношении здоровых тканей.
Технический результат: возможность применения замещенных пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидинов, а именно, замещённых (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионов, в качестве средств, обладающих выраженной противораковой активностью, а также низкой токсичностью в отношении здоровых тканей.
Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.
Пример 1. Получение соединения 1а. К раствору 4.09 г (0.01 моль) этилового эфира (E)-2-[(2-оксо-5-фенилфуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7,8,9-гексагидроциклоокта[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 15 мл безводного толуола прибавляли 1.13 г (0.01 моль) этилового эфира цианоуксусной кислоты, затем к полученной смеси добавляли 2.12 г (1.4 моль/л) Et3N, полученный раствор нагревали до 100°С и выдерживали в течение 60 мин при интенсивном перемешивании. Смесь охлаждали до 20°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали.
Выход 80 %, т. пл. 215-216°С (ацетонитрил). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 + СF3COOH), δ, м. д.: 8.02 (м, 2H), 7.70 (м, 1H), 7.55 (м, 2H), 7.06 (м, 1H), 3.31 (м, 2H), 2.90 (м, 2H), 1.95 (м, 2H), 1.75 (м, 4H). Спектр ЯМР 13C (CDCl3 + СF3COOH), δ, м. д.: 191.8, 154.7, 142.0, 139.2, 136.7, 135.4, 135.0, 135.0, 133.8, 129.1, 129.1, 118.8, 117.6, 97.4, 88.5, 31.9, 29.1, 27.4, 27.2, 26.6. Найдено, %: C 63.73; H 4.44; N 9.70; S 7.38; C23H19N3O4S. Вычислено, %: C 63.73; H 4.42; N 9.69; S 7.40.
Полученное соединение 1а представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане. Соединение 1а получено по описанной ранее методике [One-Pot Synthesis of Thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Derivative Scaffold: A Valuable Source of PARP-1 Inhibitors / S.A. Shipilovskikh, A.E. Rubtsov. // J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 84, 24. - P. 15788-15796. - DOI: 10.1021/acs.joc.9b00711]
Пример 2. Получение соединения 1б. К раствору 4.09 г (0.01 моль) этилового эфира (E)-2-[(2-оксо-5-фенилфуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7,8,9-гексагидроциклоокта[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 15 мл безводного толуола прибавляли 0.66 г (0.01 моль) малонодинитрила, затем к полученной смеси добавляли 2.12 г (1.4 моль/л) Et3N, полученный раствор нагревали до 100°С и выдерживали в течение 60 мин при интенсивном перемешивании. Смесь охлаждали до 20°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали.
Выход 91 %, т. пл. 234-235°С (ацетонитрил). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 + СF3COOH), δ, м. д.: 7.91 (м, 2H), 7.04 (м, 3H), 3.86 (с, 3H), 3.24 (м, 2H), 2.86 (м, 2H), 1.88 (м, 2H), 1.65 (м, 4H). Спектр ЯМР 13C (CDCl3 + СF3COOH), δ, м. д.: 189.5, 176.4, 163.6, 159.0, 156.3, 142.5, 137.3, 133.0, 131.9, 130.9, 129.0, 118.4, 116.6, 113.9, 112.3, 99.4, 69.2, 55.6, 31.5, 28.1, 27.2, 26.4. Найдено, %: C 64.70; H 4.33; N 9.42; S 7.21; C24H19N3O4S. Вычислено, %: C 64.71; H 4.30; N 9.43; S 7.20.
Полученное соединение 1б представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане. Соединение 1б получено по описанной ранее методике [One-Pot Synthesis of Thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Derivative Scaffold: A Valuable Source of PARP-1 Inhibitors / S.A. Shipilovskikh, A.E. Rubtsov. // J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 84, 24. - P. 15788-15796. - DOI: 10.1021/acs.joc.9b00711].
Пример 3. Получение соединения 1а. К раствору 3.95 г (0.01 моль) этилового эфира (E)-2-[(2-оксо-5-фенилфуран-3(2Н)-илиден)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 15 мл безводного толуола прибавляли 0.84 г (0.01 моль) амида цианоуксусной кислоты, затем к полученной смеси добавляли 2.12 г (1.4 моль/л) Et3N, полученный раствор нагревали до 100°С и выдерживали в течение 60 мин при интенсивном перемешивании. Смесь охлаждали до 20°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали. Выход 82 %, т. пл. 215-216°С (ацетонитрил). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 + СF3COOH), δ, м. д.: 10.82 (c, 1H), 8.01 (м, 2H), 7.60 (с, 1H), 7.48 (м, 2H), 6.85 (с, 1H), 4.31 (кв, J = 7.1 Гц, 2H), 3.14 (м, 2H), 2.91 (м, 2H), 1.76 (м, 4H), 1.53 (м, 2H), 1.41 (м, 2H), 1.32 (т, J = 7.1 Гц, 3H). Спектр ЯМР 13C (CDCl3 + СF3COOH), δ, м. д.: 190.7, 173.3, 163.8, 160.3, 153.3, 142.5, 135.7, 135.6, 134.1, 133.3, 131.2, 128.3, 128.2, 117.2, 116.1, 87.0, 60.1, 31.4, 29.0, 25.9, 25.3, 25.1, 24.1, 13.8. Найдено, %: C 65.52; H 5.10; N 5.89; S 6.72; C26H24N2O5S. Вычислено, %: C 65.53; H 5.08; N 5.88; S 6.73.
Полученное соединение 1в представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.
Пример 4. Получение соединения 1г. К раствору 4.25 г (0.01 моль) этилового эфира (E)-2-[(2-оксо-5-(4-метоксифенил)-3(2Н)-илиден)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 15 мл безводного толуола прибавляли 0.66 г (0.01 моль) малонодинитрила, затем к полученной смеси добавляли 2.12 г (1.4 моль/л) Et3N, полученный раствор нагревали до 100°С и выдерживали в течение 60 мин при интенсивном перемешивании. Смесь охлаждали до 20°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали.
Выход 89 %, т. пл. 240-241 °С (ацетонитрил). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3 + СF3COOH), δ, м. д.: 7.97 (м, 2H), 7.66 (м, 1H), 7.53 (м, 2H), 7.10 (с, 1H), 3.08 (м, 2H), 2.91 (м, 2H), 1.68 (м, 4H), 1.48 (м, 2H), 1.36 (м, 2H). Спектр ЯМР 13C (CDCl3 + СF3COOH), δ, м. д.: 191.2, 176.4, 159.4, 155.9, 143.6, 136.1, 134.7, 133.5, 130.9, 128.5, 118.0, 116.3, 112.2, 95.5, 69.4, 31.4, 29.2, 25.5, 25.3, 25.2, 24.0. Найдено, %: C 67.10; H 4.44; N 9.80; S 7.47; C24H19N3O3S. Вычислено, %: C 67.12; H 4.46; N 9.78; S 7.46.
Полученное соединение 1г представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане. Соединение 1а получено по описанной ранее методике [One-Pot Synthesis of Thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Derivative Scaffold: A Valuable Source of PARP-1 Inhibitors / S.A. Shipilovskikh, A.E. Rubtsov. // J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 84, 24. - P. 15788-15796. - DOI: 10.1021/acs.joc.9b00711]
Пример 5. Для оценки противоопухолевой активности соединений использовался стандартный тест с использованием резазурина [US5501959, опубл. 1996-03-26]. Клеточная линия B16-F10 культивировалась с использованием среды αМЕМ (Биолот) + 10% ФБС (фетальной бычьей сыворотки) (Биолот), линия MEF NF2 - ДМЕМ (Биолот) +10% ФБС при температуре 37°С в увлажненной атмосфере 5% CO2 (СО2 инкубатор с воздушной рубашкой Panasonic (Sanyo) MCO-18AC (MCO-18AC-PE)). Пассажировали дважды в неделю (при 80% конкуренции) при плотности 4 x 104 клеток на см2.
В 96 луночный планшет (TC-treated Culture Microplate, Corning) заносили клетки в размере 10 тыс. кл. на лунку + 100 мкл среды. Перед добавлением к клеточным культурам все тестируемые соединения растворяли в ДМСО (500 мкл - 10 мМ); затем разводили в клеточной среде (40 мкл в среде 960 мкл) и получали раствор 400 мкМ. После этого в лунки с клетками (B16-F10 и MEF NF2) добавляли несколько концентраций тестируемых соединений (5, 10, 15, 20 мкM). Спустя 24 часа среду заменяли раствором среды + 10% резазурин (Resazurin sodium salt, Sigma-Aldrich) и инкубировали 4 часа. В качестве положительного контроля использовали лунки с клетками без внесения вещества. В качестве отрицательного контроля - лунки без клеток с добавлением среды с резазурином. После инкубации среду с резазурином из всех лунок переносили на чистый планшет и оценивали на спектрофотометре на длинах волн 570 нм и 600 нм. Жизнеспособность оценивали по стандартным формулам.
Пример 6. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединений 1 а-в определяли по методу Г. Н. Першина [Методы экспериментальной химиотерапии : (Практ. руководство) / Под ред. проф. Г. Н. Першина. - М. : Медгиз, 1959. - С. 109-117]. Соединения 1 а-в вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемых соединений 1 а-в ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов соединения 1 а-в относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. - М., 1977. - С. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице 1:
| Таблица 1. Противораковая активность соединений 1 а-г | |||
| Соединение | ЛД50 мг/кг | Противораковая активность (μM) | |
| IC50 (μM) B16-F10 |
IC50 (μM) MEF NF2 |
||
| 1а | >1500 | 23.6 | >100 |
| 1б | >1500 | 12.6 | >100 |
| 1в | >1500 | 24.54 | >100 |
| 1г | >1500 | 6.2 | >100 |
| Вемурафениб | >2500 | 14.32 | - |
Как видно из таблицы, заявляемые соединения 1 а-г проявляют выраженную противораковую активность, причем структуры 1б,г, превышают таковую препарата сравнения, используемого в медицинской практике по отношению к терапии меланомы легких. Таким образом, замещённые (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионы 1 а-г проявляют противораковую активность, причем соединения 1б,г более активны по сравнению с используемым в медицине препаратом сравнения, что делает возможным их использование для создания новых лекарственных средств целенаправленного действия с низкой токсичностью.
Claims (7)
- Применение замещённых (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионов общей формулы 1 а-г
-
- 1: R = Ph, R1+R2 = -(CH2)6-, R3 = COOEt (a);
- R = Ph, R1+R2 = -(CH2)6-, R3 = CN (б);
- R = Ph, R1+R2 = -(CH2)5-, R3 = CONH2 (в);
- R = 4-MeOC6H5, R1+R2 = -(CH2)5-, R3 = CN (г),
- в качестве противораковых средств в терапии меланомы легких.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2808534C1 true RU2808534C1 (ru) | 2023-11-29 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2606635C2 (ru) * | 2011-07-13 | 2017-01-10 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое соединение, проявляющее ингибиторную активность в отношении parp |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2606635C2 (ru) * | 2011-07-13 | 2017-01-10 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое соединение, проявляющее ингибиторную активность в отношении parp |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| S.A. SHIPILOVSKIKH, A.E. RUBTSOV, J. Org. Chem., vol. 84, 2019, pp. 15788-15796. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10968214B2 (en) | KRas G12C inhibitors | |
| RU2536584C2 (ru) | Гетероарильные соединения и их применение | |
| CA2737219C (en) | Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof | |
| FI76791C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-4-hydroxikinazolinderivat med anticanceraktivitet. | |
| CA3004372C (en) | Pyrimidine derivative and use thereof | |
| KR20030083755A (ko) | 동통 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서의 용도를위한 융합 피리딘 유도체 | |
| CN111961037B (zh) | 一种作为jak激酶抑制剂的药物化合物 | |
| US9238653B2 (en) | Antimalarial agents that are inhibitors of dihydroorotate dehydrogenase | |
| KR20200041954A (ko) | 화합물, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 용도 및 응용 | |
| RU2808534C1 (ru) | Применение цитотоксических средств на основе замещенных (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионов в терапии меланомы легких | |
| EP0290558B1 (en) | Antifolate agents | |
| NO180194B (no) | 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkylÅ-5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-cÅisokinoliner og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samt medikament inneholdende slike kinoliner | |
| RU2815045C1 (ru) | (e)-5-амино-2-оксо-1-((e)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии меланомы легких | |
| JP2004528293A (ja) | ピリミジン化合物並びに該化合物の製造及び使用方法 | |
| RU2820661C1 (ru) | (e)-5-амино-2-оксо-1-(2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтилиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии рака молочной железы | |
| RU2806324C1 (ru) | Замещенные этиловые эфиры (E)-2-(5-амино-4-R1-3-оксо-2-(2-оксо-2-(п-толил)этилиден)-2,3-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, обладающие противораковой активностью в терапии меланомы легких | |
| RU2808533C1 (ru) | Применение цитотоксических средств на основе замещенных 1-амино-1,6-диоксо-2-циано-1-этокси-6-R1-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олатов калия в терапии меланомы легких | |
| RU2036909C1 (ru) | Ацилпроизводные гидроксипиримидинов | |
| EP3004118B1 (en) | Use of condensed benzo[b]thiazine derivatives as cytoprotectants | |
| KR101676158B1 (ko) | 신규한 6-아미노-5-(치환)피리미딘-2,4(1h,3h)-디온 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| US20240226096A1 (en) | Treatment of myeloproliferative diseases and disorders with inhibitors of bet family bdii bromodomain | |
| Montgomery et al. | Deaza Analogs of 6-Mercaptopurine1 | |
| JP2541999B2 (ja) | 置換キノキサリンおよびそれらを含有する医薬組成物 | |
| WO2024124000A1 (en) | Treatment of myeloproliferative diseases and disorders with inhibitors of bet family bdii bromodomain | |
| RU2810252C1 (ru) | 5-Амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-2(1Н)-он, обладающий анальгетической активностью |