JP2541999B2 - 置換キノキサリンおよびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

置換キノキサリンおよびそれらを含有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な群の置換キノキサリン誘導体に関す
る。本発明は更に、そのような化合物を含有する医薬組
成物、ならびに抗嫌気性菌剤としてのそのような化合物
および組成物の使用に関する。
発明の背景 パーササラシー（Parthasarathy）等、インデイアン
・ジヤーナル・オブ・ケミストリー（Indian Journal o
f Chemistry）、22B,1250〜1251（1983）は、腸および
肝臓アメーバ症におけるエントアメーバ・ヒストリチカ
（Entamoeba histolytica）に対し抗アメーバ活性を有
する１群の置換1,2−ジヒドロイミダゾ〔1,2−ａ〕キノ
キサリン５−オキサイド類を記載している。パーササラ
シー等、インデイアン・ジヤーナル・オブ・ケミストリ
ー、22B,1233〜1235頁（1983）は、特に肝臓アメーバ症
に対し抗アメーバ活性を有する2,3−ジヒドロ−1H−ピ
リミド〔2,1−ｈ〕プテリジン類;1,2−ジヒドロイミダ
ゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン類;10−アザ−2,3−ジヒドロ
−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕キノキサリン類;9−アザ−
1,2−ジヒドロイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン類およ
び７−アザ−1,2−ジヒドロイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキ
サリン類のある種のＮ−オキサイド類を記載している。
シユトラウス（Strauss）等、ジエー・オルグ・ケム
（J.Org.Chem.）、43,2041〜2044（1978）は、キノキサ
リンおよびジヒドロイミダゾキノキサリンＮ−オキサイ
ド類の製造を記載している。
発明の要約 本発明は、式（Ｉ） 〔式中、 R1およびR2は、個々に水素、ハロ、C1〜C6アルキルおよ
びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され； R3およびR4は、個々に水素またはC1〜C6アルキルであ
り、あるいはR3およびR4は一緒で次式 （式中、ｎは０から４までの整数である）の基であり
え；そして、 X,YおよびＺは、個々に−CH−または−Ｎ＝であり、
ただし、X,YまたはＺの１つ、そして只１つは−Ｎ＝で
なければならない〕の１群の新規化合物、およびそれら
の医薬的に受容しうる塩に関する。
本発明は更に、そのような化合物を含有する医薬組成
物、ならびに抗嫌気性剤としてのそのような化合物を使
用に関する。
ここに特定される“C1〜C6アルキル”なる語は、炭素
原子１〜６個までを有する直鎖または分枝鎖炭化水素基
を包含する。そのようなアルキル基の例は、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル等である。
ここに特定される“C1〜C6アルコキシ”なる語は、炭
素原子１〜６個までを有する直鎖または分枝鎖アルコキ
シ基を包含する。そのようなアルコキシ基の例は、たと
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ
等である。
ここで使用する“ハロゲンまたはハロ”なる語は、フ
ルオロ、クロロ、ヨウドおよびブロモを示す。
発明の詳細な記述 本発明の化合物は、次の一般的方法に従い製造しう
る： 式（II） 〔式中、R1,R2,R3およびR4は、上記に限定した如くであ
る〕の置換テトラヒドロピリミジンを、式（III） 〔式中、Ｗは、ハロであり；そしてX,YおよびＺは、上
記に限定した如くである〕の置換ニトロ芳香族物質と、
適当な溶媒たとえばイソプロピルアルコールまたはアセ
トニトリル中、塩基性条件下に反応させて、式（IV） の化合物が生成する。
式（IV）の化合物の医薬的に受容しうる塩は、常法に
より、たとえば、適当な溶媒たとえばジエチルエーテル
またはエタノール中の遊離塩基を、適当な溶媒たとえば
ジエチルエーテルまたはエタノール中に１当量の所望の
酸を含有する溶液と反応させることにより製造しうる。
塩は一般に溶液から沈澱し、または溶媒の蒸発により回
収される。そのような医薬的に受容しうる塩は、たとえ
ば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等を包含する。
好ましい態様は、式（Ｖ） 〔式中、X,Z,R1,R3およびR4は、上記に限定した如くで
ある〕の化合物を包含する。
より好ましい態様は、R1が水素であり、R3およびR4が
個々にC1〜C6アルキルである式（Ｖ）の化合物を包含す
る。
上記反応において使用される適当な溶媒は、反応体は
溶解するが反応体と反応しない溶媒である。好ましい溶
媒は反応毎に変り、そしてこの技術分野において普通の
熟練度の者により容易に確定される。
本発明の化合物は、任意の適当な経路により、好まし
くはそのような経路に適合する医薬組成物の形で、そし
て意図する治療に有効な用量において投与しうる。医療
状態の進行を阻止または緩解させるのに必要な本発明の
化合物の治療有効量は、この技術分野において普通の熟
練度の者により容易に確定される。
従つて、本発明は、１種もしくはそれ以上の無毒性の
医薬的に受容しうる担体および（または）希釈剤および
（または）補助剤（ここに、集合的に、“担体”物質と
して示す）、そして、もしも所望ならば他の活性成分と
の組合せにおいて、１種もしくはそれ以上の本発明の化
合物を包含する１群の新規医薬組成物を提供する。本化
合物および組成物は、たとえば筋肉内、腹腔内、皮下、
筋肉内または局所的に投与しうる。
経口投与のためには、医薬組成物は、たとえば錠剤、
カプセル剤、懸濁剤または液剤の形でありうる。医薬組
成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投薬
単位形に製造される。そのような投薬単位の例は、錠剤
またはカプセル剤である。それらは、約１から250mgま
で、好ましくは約25から150mgまでの量の活性成分を有
利に含有しうる。哺乳動物のための適当な１日用量に、
患者の状態および他の要素に依存して広く変化しうる。
しかしながら、約0.1から300mg/kg体重まで、特に約１
から100mg/kg体重までの量が適当でありうる。
活性成分はまた、組成物として注射により投与しえ、
それにはたとえば食塩水、デキストロースまたは水が適
当な担体として使用しうる。適当な１日用量は、約0.1
から100mg/kg体重までであり、治療される疾病に依存し
て１日に多数回投薬で注射される。好ましい１日用量
は、約１から30mg/kg体重までである。
本発明の化合物および（または）組成物での感染性疾
病状態の治療のための投薬基準は、患者の型、年令、体
重、性別および医療状態；感染のひどさ；投与経路；お
よび使用する特定化合物を包含する各種の要素に従い選
択され、従つて広範囲で可変でありうる。
治療目的のために、本発明の化合物は、指示された投
与経路に適当な１種もしくはそれ以上の補助剤と通常組
合わせられる。もしも経口投与であるならば、本化合物
は、乳糖、シヨ糖、デンプン末、アルカン酸のセルロー
スエーテル、セルロースアルキルエステル、タルク、ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシ
ウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム
塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニールピロリドンおよび（または）ポリビニール
アルコールと混合しえ、そしてかくの如く便宜な投与の
ために錠剤化またはカプセル充填される。別途に、本化
合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリ
コール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴ
マ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび（ま
たは）各種バツフアー中に溶解しうる。他の補助剤およ
び投与様式は、薬学技術分野において、よくそして広く
知られている。任意の特定事例において、適当な用量
は、もちろん、治療される状態の性質および重篤度、投
与経路、ならびにその大きさおよびありうる個々の特異
体質を包含する含まれる哺乳動物の種に依存する。
代表的な担体、希釈剤および補助剤は、たとえば水、
乳糖、シヨ糖、ゼラチン、デンプン類、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、植物油、ゴム類、ポリエチレング
リコール、ワセリン等を包含する。医薬組成物は、固体
形たとえば顆粒、粉末または坐剤、液体形たとえば溶
液、懸濁液または乳液に作り上げうる。医薬組成物は、
通常の医薬操作、たとえば滅菌に付しえ、および（また
は）通常の医薬補助剤、たとえば防腐剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、バツフアー等を含有しうる。
先に述べた如く、本発明の化合物および組成物は、嫌
気性細菌に関係する感染性疾病の治療のための抗嫌気性
剤として有効である。本発明の化合物および組成物で治
療しうる感染性疾病の代表的なものは、たとえば、下部
胃腸管手術または女性泌尿生殖器手術に引続く術後敗血
症、骨盤炎症性疾病、潰瘍、壊疽、トリコモナス性膣
炎、非特異性膣炎、アメーバ症、ランブル鞭毛虫症、歯
周囲疾病、痙瘡等を包含する。
以下の実施例は、本発明を更に説明することを意図す
るものであり、そして本発明を精神または範囲において
限定するものではない。実施例において、特に指示しな
い限り、すべての部は重量部である。
例 １ 1,4,5,6−テトラヒドロ−５−エチル−５−メチル−２
−（フエニルメチル）ピリミジン トラゾリン（9.6g、60ミリモル）および２−エチル−
２−メチルプロパン−1,3−ジアミン（7.3g、63ミリモ
ル）を、一緒に、100℃において、均一になるまで撹拌
した。トルエン（600ml）を反応混合物に加え、そして
生成した混合物を共沸蒸留して、エチレンジアミンを除
去した。この工程を、追加トルエン（800ml）の添加に
引続き繰返して、油が生成した。この油を、シリカゲル
上、メタノール：飽和水性アンモニア：酢酸エチル（1:
1:18）中でクロマトグラフイして、淡黄色油が生成し、
それは放置によつて、次の構造式 により示されるワツクス状固体、1,4,5,6−テトラヒド
ロ−５−エチル−５−メチル−２−（フエニルメチル）
ピリミジン（5.5g）、〔δ（CDCl3）0.80（２×3H、ｔ
＋ｓ）、1.22（2H、ｑ）、2.90（3H、ｍ）、3.56（3H、
ｍ）および7.10〜7.40（5H、ｍ）〕が生成した。
例２〜８ 適当な出発物質を使用し、例１で使用した反応条件に
従い、以下の化合物を製造した； 例 ２ 1,4,5,6−テトラヒドロ−5,5−ジメチル−２−（フエニ
ルメチル）ピリミジン： 次の構造式 により示される灰白色ワツクス状固体、〔δ（CDCl3）
0.9（6H、ｓ）、2.90（4H、ｓ）、3.49（2H、ｓ）、5.1
〜5.2（1H、br）および7.12〜7.33（5H、ｍ）〕。
例 ３ 1,4,5,6−テトラヒドロ−２−〔（４−クロロフエニ
ル）メチル〕−5,5−ジメチル−ピリミジン： 次の構造式 により示される結晶性固体、融点130〜132℃、酢酸エチ
ルから。
元素分析値:C12H17ClN2として 計算値:C65.46 H7.27 N11.74％ 測定値:C65.48 H7.18 N11.84％ 例 ４ 1,4,5,6−テトラヒドロ−5,5−ジメチル−２−〔（3,4
−ジメトキシフエニル）−メチル〕ピリミジン： 次の構造式 により示される灰白色固体、〔δ（CDCl3）0.91（6H、
ｓ）、2.94（4H、ｓ）3.47（6H、ｓ）、4.2〜4.4（1H、
br）および6.76〜6.90（3H、ｍ）〕。
例 ５ 1,4,5,6−テトラヒドロ−5,5−ジメチル−２−〔（４−
メチルフエニル）メチル〕ピリミジン： 次の構造式 により示される灰白色ワツクス状固体、〔δ（CDCl3）
0.9（6H、ｓ）、2.33（3H、ｓ）、2.91（4H、ｓ）、3.4
7（2H、ｓ）、4.18〜4.41（1H、br）および7.10〜7.24
（4H、ｍ）〕。
例 ６ 1,4,5,6−テトラヒドロ−5,5−ジエチル−２−（フエニ
ルメチル）ピリミジン： 次の構造式 により示される白色ワツクス状固体；〔δ（CDCl3）0.8
0（6H、ｔ、Ｊ＝8Hz）、1.25（4H、ｑ、Ｊ＝8Hz）、2.9
8（3H、ｓ）、3.50〜3.64（3H、ｍ）、7.11〜7.40（5
H、ｍ）〕。
例 ７ 1,4,5,6−テトラヒドロ−５−メチル−２−（フエニル
メチル）−５−プロピルピリミジン： 次の構造式 により示される白色ワツクス状固体、〔δ（CDCl3）0.8
4（3H、ｓ）、0.86（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、1.08〜1.39
（4H、ｍ）、2.85〜3.02（3H、ｍ）、3.50〜3.62（3H、
ｍ）および7.13〜7.40（5H、ｍ）〕。
例 ８ 8,10−ジアザ−９−（フエニルメチル）スピロ〔5.5〕
ウンデセ−９−エン： 次の構造式 により示される淡黄色油、〔δ（CDCl3）1.27（3H、b
r）、1.44（7H、br）、3.00（3H、ｓ）、3.48〜3.64（3
H、ｍ）および7.24〜7.33（5H、ｍ）〕。
例 ９ 1,4,5,6−テトラヒドロ−5,5−ジメチル−２−〔（４−
フルオロフエニル）メチル〕ピリミジン： 次の構造式 により示される白色ワツクス状固体、〔δ（CDCl3）0.9
2（6H、ｓ）、2.94（4H、ｓ）、3.44（2H、ｓ）、6.96
〜7.06および7.22〜7.33（4H、ｍ）〕。
例 10 1,4,5,6−テトラヒドロ−５−メチル−２−（フエニル
メチル）ピリミジン： 次の構造式 により示される黄色ワツクス状固体、〔δ（CDCl3）0.9
4（3H、ｄ）、1.79〜1.90（1H、ｍ）、2.77〜2.90（2
H、ｍ）、3.26〜3.36（2H、ｍ）、3.60（2H、ｓ）、5.8
3〜6.10（1H、ｂ）、7.26〜7.38（5H、ｍ）〕。
例11 1,4,5,6−テトラヒドロ−５−エチル−５−メチル−２
−〔（４−メチルフエニル）メチル〕ピリミジン： 次の構造式 により示されるワツクス状固体、〔δ（CDCl3）0.84
（２×3H、ｔ＋ｓ）、1.26（2H、ｑ）、2.33（3H、
ｓ）、2.94（4H、ｍ）、3.51（2H、bs）および7.09〜7.
22（4H、ｑ）〕。
例12 1,4,5,6−テトラヒドロ−5,5−ジプロピル−２−（フエ
ニルメチル）ピリミジン： 次の構造式 により示される無色固体、融点98〜99℃、 元素分析値:C17H26N2として 計算値:C79.02 H10.14 N10.84％ 測定値:C78.85 H10.07 N10.88％ 例13 ４−フルオロ−３−ニトロピリジン 無水フツ化カリウム（5.5g、93ミリモル）を、無水ジ
メチルスルホキサイド（200mg）中に懸濁し、そして溶
媒を窒素の雰囲気下に、蒸留によりその容量の半分に減
少させた。生成した懸濁液を室温に冷却し、そして４−
クロロ−３−ニトロピリジン（14g、88ミリモル）を加
えた。反応混合物を、窒素の雰囲気下に、120℃で３時
間撹拌し、冷却し、ついでリン酸ジ水素カリウムの飽和
水溶液に注入した。生成した混合物を、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で３回、ついで食塩水で洗條し、そ
の後無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で
除去して、次の構造式 により示される４−フルオロ−３−ニトロピリジン（6.
5g）、〔δ（CDCl3）7.32（1H、４ライン）、7.86（1
H、ｔ、Ｊ＝5Hz）および8.29（1H、ｄ、Ｊ＝9Hz）〕が
油として生成した。
例14 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−フエニル−1H−ピ
リミド〔1,2−ａ〕ピリド〔4,3−ｅ〕ピラジン６−オキ
サイド： ３−フルオロ−４−ニトロピリジン（0.5g、3.5ミリ
モル）、炭酸カリウム（0.3g、2.2ミリモル）および1,
4,5,6−テトラヒドロ−5,5−ジメチル−２−（フエニル
メチル）ピリミジン（0.7g、3.45ミリモル）を、アセト
ニトリル中で一緒に、窒素の雰囲気下に40℃で１時間加
熱した。溶媒をついで真空中で除去し、そして有機残渣
をジクロロメタンに溶かし、そして無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして粗生成
物を、シリカゲル上、メタノール：ジクロロメタン（1:
19）中でクロマトグラフイして、黄色固体が生成し、そ
れを酢酸エチルから再結晶して、次の構造式 により示される2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−フ
エニル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔4,3−ｅ〕ピ
ラジン６−オキサイド（0.31g）、（融点231〜233℃）
が生成した。
元素分析値:C18H18N4Oとして 計算値:C70.57 H5.92 N18.29％ 測定値:C70.51 H5.81 N18.14％ 例15〜32 適当な出発物質を使用し、例14で使用した反応条件に
従い、以下の化合物を製造した。
例15 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−フエニル−1H−ピ
リミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキ
サイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点249〜251℃。
元素分析値:C18H18N4O.0.2H2Oとして 計算値:C69.75 H5.98 N18.07％ 測定値:C69.84 H5.81 N17.92％ 例16 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−フエニル−1H−ピ
リミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オキ
サイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点212〜214℃。
元素分析値:C18H18N4Oとして 計算値:C70.6 H5.9 N18.3％ 測定値:C70.4 H5.9 N18.2％ 例17 2,3−ジヒドロ−５−（４−クロロフエニル）−2,2−ジ
メチル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピ
ラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示されるブロンズ色の結晶性固体、融点233〜234
℃。
元素分析値:C18H17ClN4Oとして 計算値:C63.44 H5.03 N16.44％ 測定値:C63.33 H4.96 N16.38％ 例18 2,3−ジヒドロ−５−（４−クロロフエニル）−2,2−ジ
メチル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピ
ラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点118〜119℃。
元素分析値:C18H17ClN4Oとして 計算値:C63.44 H5.03 N16.44％ 測定値:C63.83 H5.00 N16.45％ 例19 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−（４−メチルフエ
ニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピ
ラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点179〜181℃。
元素分析値:C19H20N4Oとして 計算値:C71.23 H6.29 N17.49％ 測定値:C71.59 H6.29 N17.36％ 例20 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−（４−メチルフエ
ニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピ
ラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点220〜225℃。
元素分析値:C19H20N4O.0.2H2Oとして 計算値:C70.44 H6.28 N17.22％ 測定値:C70.27 H6.28 N17.22％ 例21 2,3−ジヒドロ−５−（3,4−ジメトキシフエニル）−2,
2−ジメチル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−
ｅ〕ピラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点200〜202℃。
元素分析値:C20H22N4O3 0.1H2Oとして 計算値:C65.24 H6.08 N15.22％ 測定値:C65.33 H5.98 N14.91％ 例22 2,3−ジヒドロ−５−（3,4−ジメトキシフエニル）−2,
2−ジメチル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−
ｅ〕ピラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点127〜129℃。
元素分析値:C20H22N4O2として 計算値:C65.56 H6.05 N15.29％ 測定値:C65.34 H5.98 N15.14％ 例23 2,3−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５−フエニ
ル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジ
ン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点189〜190℃。
元素分析値:C19H20N4Oとして、 計算値:C71.23 H6.29 N17.49％ 測定値:C71.18 H6.29 N17.43％ 例24 2,3−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５−フエニ
ル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジ
ン６−オキサイド： 次の構造式 により示される橙色結晶性固体、融点157〜159℃。
元素分析値:C19H20N4Oとして 計算値:C71.23 H6.29 N17.49％ 測定値:C71.25 H6.36 N17.49％ 例25 2,3−ジヒドロ−2,2−ジエチル−５−フエニル−1H−ピ
リミド〔1,2−ａ〕−ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オ
キサイド： 次の構造式 により示される淡褐色結晶性固体、融点139〜141℃。
元素分析値:C20H22N4O.0.2H2Oとして 計算値:C71.07 H6.68 N16.57％ 測定値:C71.15 H6.57 N16.57％ 例26 2,3−ジヒドロ−2,2−ジエチル−５−フエニル−1H−ピ
リミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オキ
サイド： 次の構造式 により示される淡褐色結晶性固体、融点120〜121℃。
元素分析値:C20H22N4O.0.2H2Oとして 計算値:C71.07 H6.68 N16.57％ 測定値:C71.05 H6.51 N16.71％ 例27 2,3−ジヒドロ−２−メチル−５−フエニル−２−プロ
ピル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラ
ジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点163〜166℃。
元素分析値:C20H22N4Oとして 計算値:C71.83 H6.63 N16.75％ 測定値:C71.79 H6.68 N16.77％ 例28 2,3−ジヒドロ−２−メチル−５−フエニル−２−プロ
ピル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラ
ジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点129〜130℃。
元素分析値:C20H22N4Oとして 計算値:C71.83 H6.63 N16.75％ 測定値:C71.53 H6.67 N16.68％ 例29 スピロ〔シクロヘキサン−1,2′−〔2,3〕−ジヒドロ−
〔５〕−フエニル−〔1H〕−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリ
ド〔3,2−ｅ〕ピラジン〔６〕−オキサイド〕： 次の構造式 により示された橙色結晶性固体、融点182〜185℃。
元素分析値:C21H22N4O.0.2H2Oとして 計算値:C72.08 H6.41 N16.02％ 測定値:C71.85 H6.37 N16.29％ 例30 スピロ〔シクロヘキサン−1,2′−〔2,3〕−ジヒドロ−
〔５〕−フエニル−〔1H〕−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリ
ド〔3,4−ｅ〕ピラジン〔６〕−オキサイド〕： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点215〜217℃。
元素分析値:C21H22N4Oとして 計算値:C72.81 H6.40 N16.17％ 測定値:C72.66 H6.52 N16.10％ 例31 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−（４−フルオロフ
エニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕
ピラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点220〜222℃。
元素分析値:C18H17FN4Oとして 計算値:C66.65 H5.28 N17.27％ 測定値:C66.57 H5.37 N17.28％ 例32 2,3−ジヒドロ−２−メチル−５−フエニル−1H−ピリ
ミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オキサ
イド： 次の構造式 により示される黄金色結晶性固体、融点162〜164℃。
元素分析値:C17H16N4Oとして 計算値:C69.84 H5.52 N19.16％ 測定値:C69.73 H5.63 N19.16％ 例33 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−（４−フルオロフ
エニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕
ピラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点204〜205℃。
元素分析値:C18H17FN4Oとして 計算値:C66.65 H5.28 N17.27％ 測定値:C66.50 H5.31 N17.17％ 例34 2,3−ジヒドロ−２−メチル−５−フエニル−1H−ピリ
ミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキサ
イド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点145〜147℃。
元素分析値:C17H16N4Oとして 計算値:C69.84 H5.52 N19.16％ 測定値:C69.59 H5.61 N18.94％ 例35 2,3−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５−（４−
メチルフエニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド
〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点158〜160℃。
元素分析値:C20H22N4Oとして 計算値:C71.83 H6.64 N16.75％ 測定値:C71.67 H6.67 N16.74％ 例36 2,3−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５−（４−
メチルフエニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド
〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点182〜184℃。
元素分析値:C20H22N4Oとして 計算値:C71.83 H6.63 N16.75％ 測定値:C71.79 H6.64 N17.01％ 例37 2,3−ジヒドロ−2,2−ジプロピル−５−フエニル−1H−
ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オ
キサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点158〜159℃。
元素分析値:C22H26N4O.0.1H2Oとして 計算値:C72.54 H7.20 N15.38％ 測定値:C72.43 H7.26 N15.25％ 例38 2,3−ジヒドロ−2,2−ジプロピル−５−フエニル−1H−
ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オ
キサイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点188〜190℃。
元素分析値:C22H26N4Oとして 計算値:C72.90 H7.23 N15.46％ 測定値:C72.91 H7.26 N15.49％ 例39 2,3−ジヒドロ−2,2−ジエチル−５−フエニル−1H−ピ
リミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オキ
サイドジ塩酸塩： 例16の化合物（1.3g）を酢酸エチル（40ml）中に懸濁
し、そしてジクロロメタンを反応が完了するまで加え
た。ジエチルエーテル中の塩化水素を無水溶液（15ml、
1M）を、反応混合物に撹拌しつつ滴下した。生成した混
合物を乾燥エーテルと研和として、次の構造式 により示される2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−フ
エニル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピ
ラジン６−オキサイドジ塩酸塩（1.54g）が淡黄色結晶
（融点163〜168℃）が生成した。
元素分析値:C18H18N4O.2HClとして 計算値:C57.00 H5.31 N14.77％ 測定値:C57.07 H5.33 N14.81％ 例40 この実施例において使用したスクリーニングパネル
は、５菌株のバクテロイデス・フラジリス（Bacteroide
s fiagilis）からなるものであつた。すべての検定は、
96−穴マイクロタイタープレートで行つた。もしも単離
株がカルチユア・コレクシヨンまたは臨床給源のいずれ
かから得られたならば、単離株はウイルケンス−シヤル
グレン・ブロス（Wilkens−Chalgren broth）〔オキソ
イド（Oxoid）〕中に直ちに接種し、そして嫌気室中、
窒素85％、二酸化炭素10％および水素５％の雰囲気中に
おいて、37℃で48時間インキユベートした。この時間の
終りにおいて、生菌数は約1012微生物/mlブロスであつ
た。各培養物の1mlをアンプルに入れ、そしてアセトン
−ドライアイス混合物中で急速凍結し、そして液体窒素
中で貯蔵した。接種物を検定に利用するとき、アンプル
１個を解凍し、そして新鮮なブロスで希釈して５×105
微生物/mlを有する懸濁液を生成させた。この懸濁液100
μを、マイクロタイタープレートの各穴に接種した。
試験化合物の2mg検体を、適当な溶媒、たとえばジメ
チルスルホキサイド、ポリエチレングリコール200また
はメタノール0.2ml中に溶かした。溶液をついで水4.8ml
で希釈して、400mg/の濃度を有する溶液を生成させ
た。この貯蔵液を２倍希釈して、1.6〜200mg/の濃度
範囲を得た。ついで各濃度の100μを、接種物を含有
するマイクロタイタープレートの穴に入れて、0.8〜100
mg/の範囲の最終濃度を有する混合物を導いた。メト
ロニダゾールを正の対照として使用し、そして溶媒／水
混合物を負の対照として使用した。試験溶液の添加後
に、最終接種物水準は105細胞/mlであつた。プレート
を、嫌気室中、37℃で48時間インキユベートした。最少
阻止濃度（MIC）は、肉眼的に読み取つた。MICは、検出
しうる生長がない最低濃度と定義される。最少殺菌濃度
（MBC）は、各穴から50μを取り、そしてそれを新た
な培地に入れることにより決定した。MBCは、48時間の
インキユベーシヨンの後に５コロニーより少ない（即
ち、生菌数の99.9％減少）ものである最低濃度と定義さ
れる。試験した各化合物についてのMICおよびMBC値、な
らびにメトラゾールについての各MICおよびMBC値を、表
１に示す。各試験化合物と一緒に検定した負の対照につ
いてのMICおよびMBC値は、100mg/より大きかつた。表
１中のMICおよびMBC値は、mg/で表わされている。
“−”により表わされている表中の空欄は、検定が指示
した菌株を使用して行われなかつたことを示す。
上記方法において使用したバクテリオイデス・フラジ
リスの菌株は、以下の凡例に従う文字により同定され
る： 菌株 微生物 A B.fragilis NCTC 10581 B B.fragilis NCTC 9343 C B.fragilis NCTC 9344 D B.fragilis MZ−R ATCC 11295 E B.fragilis NS−１＊ ＊ セント・トーマス・ホスピタル・メデイカル・スクー
ル（St.Thomas′s Hospital Medical School）、ロンド
ン、英国から入手した。
例41 例40に記載した方法を使用し、本発明のいくつかの化
合物の抗嫌気性菌活性を、各種嫌気性細菌追加10菌株を
使用して実証した。
得られたMIC値を表２に示す。“−”によつて表わさ
れる表中の空欄は、検定が指示した菌株を使用して行わ
れなかつたことを示す。
例42 インビボ抗嫌気性菌活性−マウス肝壊死の測定 基本嫌気性菌ブロス〔（栄養ブロスNo.2）（LABM）28
g/、ヘミン5mg/、ビタミンK0.5mg/およびシステ
イン塩酸塩0.5g/〕500mlを、最小に保つように前培養
された原クツクト・ミート・ブロス・ストツク（origin
al cooked meat broth stock）から接種されたバクテロ
イデス・フラジリス（B.fragilis）23745のクツクト・
ミート・ブロス・ストツク・カルチユアから接種した。
カルチユアを嫌気室中で嫌気的にインキユベートした。
ブロスが強度の混濁に達したとき（24〜48時間）、不活
性化ウマ血清を数滴と中和アスコルベート（100mg/ml）
と一緒で10％まで加えた小ビンに分注し、その後スナツ
プ凍結し、そして−20℃で貯蔵した。生菌数は、1010微
生物/mlであつた。
ラツト糞便またはマウス腸内容を少量の水と混合しそ
してオートクレーブし、ついでホモジナイズした。１夜
放置の後、それらを再びオートクレーブし、ついで小バ
ツチで凍結乾燥した。
ストツグ接種物を解凍し、そして新たなブロスで生菌
数５×108微生物/mlを生成するように希釈し、そして滅
菌糞便物質を２％w/vの終濃度に加えた。動物（体重18
〜22gの雄BALB/cマウス10匹からなる群）に、各々が108
バクテロイデス・フラジリスを受取るように接種物0.2m
lを腹腔内接種した。
試験化合物をポリエチレングリコール200またはジメ
チルスルホキサイドに溶かし、ついで水または食塩水で
適当な終濃度を与えるように希釈した。ストツク溶液
を、2.5〜40mg/kgの終容量範囲を有する２倍希釈系列を
調製するために使用した。第１投薬は感染直後に経口で
与え、その後１日２回２日間投与した。動物は、３日目
に二酸化炭素または頚部脱臼を使用して殺した。対照動
物は投薬担体のみを与えた。メトロニダゾールを、正の
対照とて使用した。
実験期間の終りに、動物肝臓を、腸を穿刺しないよう
に注意しつつ無菌的に取り出し、そしてペプトン水の共
通ボトル（Universal bottols）に移し、そして氷上に
保つた。
肝臓を、泡立ちを防止するように注意して低速でホモ
ジナイズし、そしてボトルを再びガス抜きした。ホモジ
ネートは、ホモジネート0.1mlをペプトン水希釈剤10ml
に移すことにより希釈し、そして希釈したホモジネート
は、基本嫌気性寒天上に、ペトリ皿当り0.1mlにおいて
塗布した。この目的に使用した媒質は、新たに調製する
か、空気を嫌気性気体混合物に置換したプラスチツクバ
ツグ中に貯蔵したか、または嫌気性ジヤー中に貯蔵した
かのいずれかでなければならない。ホモジネートをペト
リ皿上に塗布した後、ペトリ皿は少数のバクテロイデス
が回収されそして接種物から生長するように最小可能時
間（そして15分を決して超えない）、空気にさらした。
カルチユアを、ホルマ・アネロビツク・チエムバー
（Forma Anaerobic Chamber）中で、48時間嫌気的にイ
ンキユベートした。この時間の終りに、生成したコロニ
ーを、AMA 40−10イメージ・アナライザー（Image Anal
yser）を使用して数えた。生きた微生物の平均数を、各
処理群について計算し、そしてデーターは、個々の群の
比較のために、有意差分析および２検体ｔ−試験を使用
して検定した。結果は、未処理対照群と比較して、各処
理群につき、ログ・コロニー形成単位/ml肝臓ホモジネ
ートにおける減少として表わした。用量応答曲線から、
１ログ（90％）減少を与える用量を各化合物につき計算
し、そしてメトロニダゾールと比較した試験化合物の有
効性を決定した。
それら試験条件下に、メトロニトラゾールは、40mg/k
g（経口）において３〜3.5log10のバクテロイデス・フ
ラジリスの減少を与える。
上記化合物の活性を、表３に示す。
本発明を特定の変形に関して記載した来たけれども、
各種の均等方法、置換および変形をそれらの精神および
範囲から逸脱することなしに行いうることは明らかであ
るので、それらの詳細は限定と考えられるべきものでな
く、そしてそのような均等の態様はそれらに包含される
ことを意図するものであることが理解される。
フロントページの続き (72)発明者 ピーター レズリー マイヤーズ イギリス国 エイルスベリィ，バーン ロード ６ (72)発明者 ロジャー マンロ アップトン イギリス国 ハイ ウイコウム，イート ン アベニュー 71

Claims (51)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、 R1およびR2は、独立して水素、ハロ、C1〜C6アルキルお
    よびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され： R3およびR4は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであ
    り、あるいはR3およびR4は一緒になり式 （式中、ｎは０から４までの整数である）の基であり；
    そして、 Ｘ、ＹおよびＺは、独立して−CH−または−Ｎ＝であ
    り、ただし、Ｘ、ＹまたはＺの１つそして只１つは−Ｎ
    ＝でなければならない〕で表される化合物、およびそれ
    らの医薬として受容しうる塩。
  2. 【請求項２】式 〔式中、 R1およびR2は、独立して水素、ハロ、C1〜C6アルキルお
    よびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され； R3およびR4は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであ
    り、あるいはR3およびR4は一緒になり式 （式中、ｎは０から４までの整数である）の基である〕
    の特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそれらの医
    薬として受容しうる塩。
  3. 【請求項３】R3およびR4が独立してC1〜C6アルキルであ
    る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1およびR2が水素である、特許請求の範囲
    第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−フェ
    ニル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラ
    ジン６−オキサイドである、特許請求の範囲第４項記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】2,3−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル
    −５−フェニル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2
    −ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲
    第４項記載の化合物。
  7. 【請求項７】2,3−ジヒドロ−２−メチル−５−フェニ
    ル−２−プロピル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド
    〔3,2−ａ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求
    の範囲第４項記載の化合物。
  8. 【請求項８】2,3−ジヒドロ−2,2−ジエチル−５−フェ
    ニル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラ
    ジン６−オキサイドである、特許請求の範囲第４項記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】2,3−ジヒドロ−2,2−ジプロピル−５−フ
    ェニル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピ
    ラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲第４項記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】R1がC1〜C6アルキルであり、そしてR2が
    水素である、特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−
    （４−メチルフェニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピ
    リド〔3,2−ａ〕ピラジン６−オキサイドである、特許
    請求の範囲第10項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】2,3−ジヒドロ−２−エチル−２−メチ
    ル−５−（４−メチルフェニル−1H−ピリミド〔1,2−
    ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オキサイドであ
    る、特許請求の範囲第10項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R1がハロであり、そしてR2が水素であ
    る、特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】2,3−ジヒドロ−５−（４−クロロフェ
    ニル）−2,2−ジメチル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリ
    ド〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請
    求の範囲第13項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−
    （４−フルオロフェニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕
    ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特
    許請求の範囲第13項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】R1およびR2が独立してC1〜C6アルコキシ
    である、特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】2,3−ジヒドロ−５−（3,4−ジメトキシ
    フェニル）−2,2−ジメチル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕
    ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特
    許請求の範囲第16項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】R3がC1〜C6アルキルであり、そしてR4が
    水素である、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】R1およびR2が水素である、特許請求の範
    囲第18項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】2,3−ジヒドロ−２−メチル−５−フェ
    ニル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラ
    ジン６−オキサイドである、特許請求の範囲第19項記載
    の化合物。
  21. 【請求項２１】R3およびR4が一緒になり式 〔式中、ｎは０から４までの整数である〕の基である、
    特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】ｎが３であり、そしてR1およびR2が水素
    である、特許請求の範囲第21項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】スピロ〔シクロヘキサン−1,2′−〔2,
    3〕−ジヒドロ−〔５〕−フェニル−〔1H〕−ピリミド
    〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン〔６〕−オキサ
    イド〕である、特許請求の範囲第22項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】式 〔式中、 R1およびR2は、独立して水素、ハロ、C1〜C6アルキルお
    よびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され； R3およびR4は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであ
    り、あるいはR3およびR4は一緒になり式 （式中、ｎは０から４までの整数である）の基である〕
    の特許請求の範囲第１項記載の化合物、およびそれらの
    医薬として受容しうる塩。
  25. 【請求項２５】R3およびR4が独立してC1〜C6アルキルで
    ある、特許請求の範囲第24項記載の化合物。
  26. 【請求項２６】R1およびR2が水素である、特許請求の範
    囲第25項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−フ
    ェニル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピ
    ラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲第26項記
    載の化合物。
  28. 【請求項２８】2,3−ジヒドロ−２−エチル−２−メチ
    ル−５−フェニル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド
    〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求
    の範囲第26項記載の化合物。
  29. 【請求項２９】2,3−ジヒドロ−２−メチル−５−フェ
    ニル−２−プロピル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド
    〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求
    の範囲第26項記載の化合物。
  30. 【請求項３０】2,3−ジヒドロ−2,2−ジエチル−５−フ
    ェニル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピ
    ラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲第26項記
    載の化合物。
  31. 【請求項３１】2,3−ジヒドロ−2,2−ジプロピル−５−
    フェニル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕
    ピラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲第26項
    記載の化合物。
  32. 【請求項３２】R1がC1〜C6アルキルであり、そしてR2が
    水素である、特許請求の範囲第25項記載の化合物。
  33. 【請求項３３】2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−
    （４−メチルフェニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピ
    リド〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許
    請求の範囲第32項記載の化合物。
  34. 【請求項３４】2,3−ジヒドロ−２−エチル−２−メチ
    ル−５−（４−メチルフェニル）−1H−ピリミド〔1,2
    −ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキサイドであ
    る、特許請求の範囲第32項記載の化合物。
  35. 【請求項３５】R1がハロであり、そしてR2が水素であ
    る、特許請求の範囲第25項記載の化合物。
  36. 【請求項３６】2,3−ジヒドロ−５−（４−クロロフェ
    ニル）−2,2−ジメチル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリ
    ド〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請
    求の範囲第35項記載の化合物。
  37. 【請求項３７】2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−
    （４−フルオロフェニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕
    ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特
    許請求の範囲第35項記載の化合物。
  38. 【請求項３８】R1およびR2が独立してC1〜C6アルコキシ
    である、特許請求の範囲第25項記載の化合物。
  39. 【請求項３９】2,3−ジヒドロ−５−（3,4−ジメトキシ
    フェニル）−2,2−ジメチル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕
    ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特
    許請求の範囲第38項記載の化合物。
  40. 【請求項４０】R3がC1〜C6アルキルであり、そしてR4が
    水素である、特許請求の範囲第24項記載の化合物。
  41. 【請求項４１】R1およびR2が水素である、特許請求の範
    囲第40項記載の化合物。
  42. 【請求項４２】2,3−ジヒドロ−２−メチル−５−フェ
    ニル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラ
    ジン６−オキサイドである、特許請求の範囲第41項記載
    の化合物。
  43. 【請求項４３】R3およびR4が一緒になり式 〔式中、ｎは０から４までの整数である〕の基である特
    許請求の範囲第24項記載の化合物。
  44. 【請求項４４】ｎが３であり、そしてR1およびR2が水素
    である、特許請求の範囲第43項記載の化合物。
  45. 【請求項４５】スピロ〔シクロヘキサン−1,2′−〔2,
    3〕−ジヒドロ−〔５〕−フェニル−〔1H〕−ピリミド
    〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジン〔６〕−オキサ
    イド〕である、特許請求の範囲第44項記載の化合物。
  46. 【請求項４６】式 〔式中、 R1およびR2は、独立して水素、ハロ、C1〜C6アルキルお
    よびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され； R3およびR4は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであ
    り、あるいはR3およびR4は一緒になり式 （式中、ｎは０から４までの整数である）の基である〕
    の特許請求の範囲第１項記載の化合物、およびそれらの
    医薬として受容しうる塩。
  47. 【請求項４７】R3およびR4が独立してC1〜C6アルキルで
    ある、特許請求の範囲第46項記載の化合物。
  48. 【請求項４８】R1およびR2が水素である、特許請求の範
    囲第47項記載の化合物。
  49. 【請求項４９】2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−フ
    ェニル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔4,3−ｅ〕ピ
    ラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲第48項記
    載の化合物。
  50. 【請求項５０】一つ以上の無毒性の医薬として許容され
    る担体とともに、少なくとも一つの、式 〔式中、 R1およびR2は、独立して水素、ハロ、C1〜C6アルキルお
    よびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され； R3およびR4は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであ
    り、あるいはR3およびR4は一緒になり式 （式中、ｎは０から４までの整数である）の基であり；
    そして、 Ｘ、ＹおよびＺは、独立して−CH−または−Ｎ＝であ
    り、ただし、Ｘ、ＹおよびＺの１つそして只１つは−Ｎ
    ＝でなければならない〕で表される化合物およびそれら
    の医薬として受容しうる塩を含有する抗嫌気性菌剤。
  51. 【請求項５１】該化合物が次のものからなる群から選択
    される、特許請求の範囲第50項記載の医薬組成物： 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−フェニル−1H−ピ
    リミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オキ
    サイド、 2,3−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５−フェニ
    ル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジ
    ン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−２−メチル−５−フェニル−２−プロ
    ピル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラ
    ジン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−2,2−ジエチル−５−フェニル−1H−ピ
    リミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オキ
    サイド、 2,3−ジヒドロ−2,2−ジプロピル−５−フェニル−1H−
    ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オ
    キサイド、 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−（４−メチルフェ
    ニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピ
    ラジン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５−（４−
    メチルフェニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド
    〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−５−（４−クロロフェニル）−2,2−ジ
    メチル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピ
    ラジン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−（４−フルオロフ
    ェニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔2,3−ｅ〕
    ピラジン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−５−（3,4−ジメトキシフェニル）−2,
    2−ジメチル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−
    ｅ〕ピラジン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−２−メチル−５−フェニル−1H−ピリ
    ミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン６−オキサ
    イド、 スピロ〔シクロヘキサン−1,2′−〔2,3〕−ジヒドロ−
    〔５〕−フェニル−〔1H〕−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリ
    ド〔3,2−ｅ〕ピラジン〔６〕−オキサイド〕、 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−フェニル−1H−ピ
    リミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキ
    サイド、 2,3−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５−フェニ
    ル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジ
    ン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−２−メチル−５−フェニル−２−プロ
    ピル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラ
    ジン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−2,2−ジエチル−５−フェニル−1H−ピ
    リミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキ
    サイド、 2,3−ジヒドロ−2,2−ジプロピル−５−フェニル−1H−
    ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オ
    キサイド、 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−（４−メチルフェ
    ニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピ
    ラジン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５−（４−
    メチルフェニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド
    〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−５−（４−クロロフェニル）−2,2−ジ
    メチル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピ
    ラジン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−（４−フルオロフ
    ェニル）−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕
    ピラジン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−５−（3,4−ジメトキシフェニル）−2,
    2−ジメチル−1H−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−
    ｅ〕ピラジン６−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−２−メチル−５−フェニル−1H−ピリ
    ミド〔1,2−ａ〕ピリド〔3,4−ｅ〕ピラジン６−オキサ
    イド、 スピロ〔シクロヘキサン−1,2′−〔2,3〕−ジヒドロ−
    〔５〕−フェニル−〔1H〕−ピリミド〔1,2−ａ〕ピリ
    ド〔3,4−ｅ〕ピラジン〔６〕−オキサイド、および 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−フェニル−1H−ピ
    リミド〔1,2−ａ〕ピリド〔4,3−ｅ〕ピラジン６−オキ
    サイド。
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