JPS6366181A - 置換キノキサリンおよびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
置換キノキサリンおよびそれらを含有する医薬組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な群の置換キノキサリン誘導体に関する
。本発明は更に、そのような化合物を含有する医薬組成
物、ならびに抗嫌気性剤としてのそのような化合物およ
び組成物の使用に関する。
。本発明は更に、そのような化合物を含有する医薬組成
物、ならびに抗嫌気性剤としてのそのような化合物およ
び組成物の使用に関する。
発明の背景
パーササラシー（Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ ）等、
インデ１２５０〜１２５１ （１９８３）は、腸および
肝臓アメーバ症におけるエンドアメーバ・ヒストリｆ
ｈ （Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ
）に対し抗アメーバ活性を有する１群の置換１，２−ジ
ヒドロイミダゾ［１，２−ａ〕キノキサリン５−オキサ
イド類を記載している。パーササラシー等、インディア
ン・ジャーナル・オシ・ケミストリー、２２Ｂ９１２３
３〜１２３５頁（１９８３）は、特に肝臓アメーバ症に
対し抗アメーバ活性を有する２、３−ジヒドロ−１Ｈ−
ピリミド［２，１−ｈ）ゾテリゾン類；１，２−ジヒド
ロイミダゾ［２，１−ｈ〕ゾテリジン類：１０−アゾ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−１１）キ
ノキサリン類：９−アゾ−１，２−ジヒげロイミダゾ〔
１゜２−ａ〕キノキサリン類および７−アザ−１，２−
ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン類のある
種のＮ−オキサイド類を記載している。
インデ１２５０〜１２５１ （１９８３）は、腸および
肝臓アメーバ症におけるエンドアメーバ・ヒストリｆ
ｈ （Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ
）に対し抗アメーバ活性を有する１群の置換１，２−ジ
ヒドロイミダゾ［１，２−ａ〕キノキサリン５−オキサ
イド類を記載している。パーササラシー等、インディア
ン・ジャーナル・オシ・ケミストリー、２２Ｂ９１２３
３〜１２３５頁（１９８３）は、特に肝臓アメーバ症に
対し抗アメーバ活性を有する２、３−ジヒドロ−１Ｈ−
ピリミド［２，１−ｈ）ゾテリゾン類；１，２−ジヒド
ロイミダゾ［２，１−ｈ〕ゾテリジン類：１０−アゾ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−１１）キ
ノキサリン類：９−アゾ−１，２−ジヒげロイミダゾ〔
１゜２−ａ〕キノキサリン類および７−アザ−１，２−
ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン類のある
種のＮ−オキサイド類を記載している。
２０４４（１９７８）は、キノキサリンおよびジヒドロ
イミダプキノキサリンＮ−オキサイド類の製造を記載し
ている。
イミダプキノキサリンＮ−オキサイド類の製造を記載し
ている。
発明の要約
本発明は、式（１）
％式％
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、個々に水素、ハロ、Ｃ□〜Ｃ６アル
キルおよび０１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択さ
れ； Ｒ３およびＲ４は、個々に水素またはＣ１％ Ｃ，アル
キルであり、あるいはＲ３およびＲ４は一緒で次式（式
中、ｎは０から４までの整数である）の基であシえ；そ
して、 Ｘ、Ｙおよび２は、個々に−ＣＨ−または−Ｎ−であシ
、ただし、Ｘ、Ｙまたは２０１つ、そして只１つは−Ｎ
−でなければならない〕の１群の新規化合物、およびそ
れらの医薬的に受容しうる塩に関する。
キルおよび０１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択さ
れ； Ｒ３およびＲ４は、個々に水素またはＣ１％ Ｃ，アル
キルであり、あるいはＲ３およびＲ４は一緒で次式（式
中、ｎは０から４までの整数である）の基であシえ；そ
して、 Ｘ、Ｙおよび２は、個々に−ＣＨ−または−Ｎ−であシ
、ただし、Ｘ、Ｙまたは２０１つ、そして只１つは−Ｎ
−でなければならない〕の１群の新規化合物、およびそ
れらの医薬的に受容しうる塩に関する。
本発明は更に、そのような化合物を含有する医薬組成物
、ならびに抗嫌気性剤としてのそのような化合物を使用
に関する。
、ならびに抗嫌気性剤としてのそのような化合物を使用
に関する。
ここに特定される”Ｃ１〜Ｃ６アルキル”なる語は、炭
素原子１〜６個までを有する直鎖または分枝鎖炭化水素
基を包含する。そのようなアルキル基の例は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソジチル
、５ｅｃ−エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等である。
素原子１〜６個までを有する直鎖または分枝鎖炭化水素
基を包含する。そのようなアルキル基の例は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソジチル
、５ｅｃ−エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等である。
ここに特定される”ｃ１％ ｃ、アルコキシ”なる語は
、炭素原子１〜６個までを有する直鎖または分枝鎖アル
コキシ基を包含する。そのようなアルコキシ基の例は、
たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、シトキシ、ｔ−エトキシ、ペントキシ、ヘキソキ
シ等である。
、炭素原子１〜６個までを有する直鎖または分枝鎖アル
コキシ基を包含する。そのようなアルコキシ基の例は、
たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、シトキシ、ｔ−エトキシ、ペントキシ、ヘキソキ
シ等である。
ここで使用する”ハロゲンまたはノ・口”なる語は、フ
ルオロ、クロロ、ヨウドおよびゾロモを示す。
ルオロ、クロロ、ヨウドおよびゾロモを示す。
発明の詳細な記述
本発明の化合物は、次の一般的方法に従い製造しうる：
式（Ｉｔ）
Ｒに
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お工びＲ′は、上記に限定し
た如くである〕の置換テトラヒドロピリミジンを、式（
１） 〔式中、Ｗは、ハロであり；そしてＸ、 Ｙおよび２は
、上記に限定した如くである〕の置換ニトロ芳香族物質
と、適当な溶媒たとえばインプロピルアルコールまたは
アセトニトリル中、塩基性条件下に反応させて、式ＣＮ
） の化合物が生成する。
た如くである〕の置換テトラヒドロピリミジンを、式（
１） 〔式中、Ｗは、ハロであり；そしてＸ、 Ｙおよび２は
、上記に限定した如くである〕の置換ニトロ芳香族物質
と、適当な溶媒たとえばインプロピルアルコールまたは
アセトニトリル中、塩基性条件下に反応させて、式ＣＮ
） の化合物が生成する。
式（ＩＶ）の化合物の医薬的に受容しうる塩は、常法に
より、たとえば、適当な溶媒たとえばジエチルエーテル
またはエタノール中の遊離塩基を、適当な溶媒たとえば
ジエチルエーテルまたはエタノール中に１当量の所望の
酸を含有する溶液と反応させることにより製造しうる。
より、たとえば、適当な溶媒たとえばジエチルエーテル
またはエタノール中の遊離塩基を、適当な溶媒たとえば
ジエチルエーテルまたはエタノール中に１当量の所望の
酸を含有する溶液と反応させることにより製造しうる。
塩は一般に溶液から沈澱し、または溶媒の蒸発により回
収される。
収される。
そのような医薬的に受容しうる塩は、たとえば塩酸塩、
硫酸塩、リン酸頃等を包含する。
硫酸塩、リン酸頃等を包含する。
好ましい態様は、式（Ｖ）
３Ｒ４
〔式中、Ｘ、 Ｚ、 Ｈｌ、 Ｒ３およびＲ４は、上記
に限定した如くである〕の化合物を包含する。
に限定した如くである〕の化合物を包含する。
よシ好ましい態様は Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ
４が個々に０１〜Ｃ６アルキルである式（ｖ）の化合物
を包含する。
４が個々に０１〜Ｃ６アルキルである式（ｖ）の化合物
を包含する。
上記反応において使用される適当な溶媒は、反応体は溶
解するが反応体と反応しなり溶媒である。
解するが反応体と反応しなり溶媒である。
好まし論溶媒は反応毎に変り、そしてこの技術分野にお
いて普通の熟練度の者によシ容易に確定される。
いて普通の熟練度の者によシ容易に確定される。
本発明の化合物は、任意の適当な経路にょ９、好ましく
はそのような経路に適合する医薬組成物の形で、そして
意図する治療に有効な用量において投与しうる。医療状
態の進行を阻止または緩解させるのに必要な本発明の化
合物の治療有効量は、この技術分野において普通の熟練
度の者により容易に確定される。
はそのような経路に適合する医薬組成物の形で、そして
意図する治療に有効な用量において投与しうる。医療状
態の進行を阻止または緩解させるのに必要な本発明の化
合物の治療有効量は、この技術分野において普通の熟練
度の者により容易に確定される。
従って、本発明は、１種もしくはそれ以上の無毒性の医
薬的に受容しうる担体訃よび（または）希釈剤および（
または）補助剤（ここに、集合的に、”担体”物質とし
て示す）、そして、もしも所望ならば他の活性成分との
組合せにおいて、１種もしくはそれ以上の本発明の化合
物を包含する１群の新規医薬組成物を提供する。本化合
物および組成物は、たとえば筋肉内、腹腔内、皮下、筋
肉内または局所的に投与しうる。
薬的に受容しうる担体訃よび（または）希釈剤および（
または）補助剤（ここに、集合的に、”担体”物質とし
て示す）、そして、もしも所望ならば他の活性成分との
組合せにおいて、１種もしくはそれ以上の本発明の化合
物を包含する１群の新規医薬組成物を提供する。本化合
物および組成物は、たとえば筋肉内、腹腔内、皮下、筋
肉内または局所的に投与しうる。
経口投与のためには、医薬組成物は、たとえば錠剤、カ
プセル剤、懸濁剤または液剤の形でありうる。医薬組成
物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投薬単
位形に製造される。そのような投薬単位の例は、錠剤ま
たはカプセル剤である。それらは、約１から２５０ｍ９
まで、好ましくは約２５から１５０Ｉｎ９までの量の活
性成分を有利に含有しうる。哺乳動物のための適当な１
日用量は、患者の状態および他の要素に依存して広く変
化しうる。しかしながら、約０．１から（５００ダ／ゆ
体重まで、特に約１から１００Ｉｎ９／に９体重までの
量が適当であシうる。
プセル剤、懸濁剤または液剤の形でありうる。医薬組成
物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投薬単
位形に製造される。そのような投薬単位の例は、錠剤ま
たはカプセル剤である。それらは、約１から２５０ｍ９
まで、好ましくは約２５から１５０Ｉｎ９までの量の活
性成分を有利に含有しうる。哺乳動物のための適当な１
日用量は、患者の状態および他の要素に依存して広く変
化しうる。しかしながら、約０．１から（５００ダ／ゆ
体重まで、特に約１から１００Ｉｎ９／に９体重までの
量が適当であシうる。
活性成分はまた、組成物として注射に、ｃｐ投与しえ、
それにはたとえば食塩水、デキストロースまたは水が適
当な担体として使用しうる。適当な１日用量は、約０．
１から１００Ｉｎ９／に６１体重までであシ、治療され
る疾病に依存して１日に多数回投薬で注射される。好ま
しい１日用量は、約１から３０ｍ９／ゆ体重までである
。
それにはたとえば食塩水、デキストロースまたは水が適
当な担体として使用しうる。適当な１日用量は、約０．
１から１００Ｉｎ９／に６１体重までであシ、治療され
る疾病に依存して１日に多数回投薬で注射される。好ま
しい１日用量は、約１から３０ｍ９／ゆ体重までである
。
本発明の化合物および（または）ｍ放物での感染性疾病
状態の治療のための投薬基準は、患者の型、年令、体重
、性別および医療状態；感染のひどさ；投与経路；およ
び使用する特定化合物を包含する各種の要素に従い選択
され、従って広範囲で可変でありうる。
状態の治療のための投薬基準は、患者の型、年令、体重
、性別および医療状態；感染のひどさ；投与経路；およ
び使用する特定化合物を包含する各種の要素に従い選択
され、従って広範囲で可変でありうる。
治療目的のために、本発明の化合物は、指示された投与
経路に適描な１種もしくはそれ以上の補助剤と通常組合
わせられる。もしも経口投与であるならば、本化合物は
、乳糖、ショ糖、デンプン末、アルカン酸のセルロース
エーテル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウ
ム、リン酸および倣酸のす） ＩＪウムおよびカルシウ
ム塩、ゼラチン、アラ♂アゴム、アルギン酸ナトリウム
、ポリビニールピロリドンおよび（または）ポリビニー
ルアルコールと混合しえ、そしてかくの如く便宜な投与
のために錠剤化またはカプセル充填される。別途に１本
化合物は、水、ポリエチレングリコール、フロピレンク
リコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、
ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび（
または）各種バッファー中に溶解しうる。他の補助剤お
よび投与様式は、薬学技術分野にお因で、よくそして広
く知られている。任意の特定事例において、適当な用量
は、もちろん、治療される状態の性質および１篤度、投
与経路、ならびにその大きさおよびありうる個々の特異
体質を包含する含まれる哺乳動物の種に依存する。
経路に適描な１種もしくはそれ以上の補助剤と通常組合
わせられる。もしも経口投与であるならば、本化合物は
、乳糖、ショ糖、デンプン末、アルカン酸のセルロース
エーテル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウ
ム、リン酸および倣酸のす） ＩＪウムおよびカルシウ
ム塩、ゼラチン、アラ♂アゴム、アルギン酸ナトリウム
、ポリビニールピロリドンおよび（または）ポリビニー
ルアルコールと混合しえ、そしてかくの如く便宜な投与
のために錠剤化またはカプセル充填される。別途に１本
化合物は、水、ポリエチレングリコール、フロピレンク
リコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、
ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび（
または）各種バッファー中に溶解しうる。他の補助剤お
よび投与様式は、薬学技術分野にお因で、よくそして広
く知られている。任意の特定事例において、適当な用量
は、もちろん、治療される状態の性質および１篤度、投
与経路、ならびにその大きさおよびありうる個々の特異
体質を包含する含まれる哺乳動物の種に依存する。
代表的な担体、希釈剤および補助剤は、たとえば水、乳
糖、ショ糖、ゼラチン、デンプン類、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、植物油、ゴム類、ポリエチレングリ
コール、ワセリン等を包含する。医薬組成物は、固体形
たとえば顆粒、粉末または全開、液体形たとえば溶液、
懸濁液または乳液に作り上げうる。医薬組成物は、通常
の医薬操作、たとえば滅菌に付しえ、および（または）
通常の医薬補助剤、たとえば防腐剤、安定剤、湿潤剤、
乳化剤、バッファー等を含有しうる。
糖、ショ糖、ゼラチン、デンプン類、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、植物油、ゴム類、ポリエチレングリ
コール、ワセリン等を包含する。医薬組成物は、固体形
たとえば顆粒、粉末または全開、液体形たとえば溶液、
懸濁液または乳液に作り上げうる。医薬組成物は、通常
の医薬操作、たとえば滅菌に付しえ、および（または）
通常の医薬補助剤、たとえば防腐剤、安定剤、湿潤剤、
乳化剤、バッファー等を含有しうる。
先に述べた如く、本発明の化合物および組成物は、嫌気
性細菌に関係する感染性疾病の治療のための抗嫌気性剤
として有効である。本発明の化合物および組成物で治療
しうる感染性疾病の代表的なものは、たとえば、下部胃
腸管手術または女性泌尿生殖器手術に引続く術後敗血症
、骨盤炎症性疾病、潰瘍、壊痕、トリコモナス性膣炎、
非特異性膣炎、アメーバ症、ランプル鞭毛虫症、歯周囲
疾病、痙癒等を包含する。
性細菌に関係する感染性疾病の治療のための抗嫌気性剤
として有効である。本発明の化合物および組成物で治療
しうる感染性疾病の代表的なものは、たとえば、下部胃
腸管手術または女性泌尿生殖器手術に引続く術後敗血症
、骨盤炎症性疾病、潰瘍、壊痕、トリコモナス性膣炎、
非特異性膣炎、アメーバ症、ランプル鞭毛虫症、歯周囲
疾病、痙癒等を包含する。
以下の実施例は、本発明を更に説明することを意図する
ものであり、そして本発明を精神または範囲において限
定するものではない。実施例において、特に指示しない
限り、すべての部は重量部である。
ものであり、そして本発明を精神または範囲において限
定するものではない。実施例において、特に指示しない
限り、すべての部は重量部である。
例 １
トラゾリン（９，６９，（５０ミリモル）および２−エ
チル−２−メチルプロパン−１，６−ジアミン（７，３
９，６３ミリモル）を、−緒に、１”［ｌＤ’Ｃにおい
て、均一になるまで攪拌した。トルエン（（５０３ｍＡ
）を反応混合物に加え、そして生成した混合物を共沸蒸
留して、エチレンジアミンを除去した。この工程を、追
加トルエン（８０［］ｍｌりの添加に引続き繰返して、
油が生成した。この油を、シリカゲル上、メタノール：
飽和水性アンモニア：酢酸エチル（〔１ ：１３）中で
クロマトグラフィして、淡黄含油が生成し、それは放置
によって、次の構造式 により示されるワックス状固体、１，４，５，３−テト
ラヒドロ−５−エチル−５−メチル−２−（フェニルメ
チル）ピリミジン（５，５，９）、〔δ （ａＤｅｌ、
、）０．８０（２Ｘ３Ｈ，ｔ 十 日 ） 、１．２
２（２Ｈ，ｑ）、２．９０（３Ｈ，ｍ）、３．５．１Ｓ
（３Ｈ，ｍ）および７．１０〜７．４０ （５Ｈ。
チル−２−メチルプロパン−１，６−ジアミン（７，３
９，６３ミリモル）を、−緒に、１”［ｌＤ’Ｃにおい
て、均一になるまで攪拌した。トルエン（（５０３ｍＡ
）を反応混合物に加え、そして生成した混合物を共沸蒸
留して、エチレンジアミンを除去した。この工程を、追
加トルエン（８０［］ｍｌりの添加に引続き繰返して、
油が生成した。この油を、シリカゲル上、メタノール：
飽和水性アンモニア：酢酸エチル（〔１ ：１３）中で
クロマトグラフィして、淡黄含油が生成し、それは放置
によって、次の構造式 により示されるワックス状固体、１，４，５，３−テト
ラヒドロ−５−エチル−５−メチル−２−（フェニルメ
チル）ピリミジン（５，５，９）、〔δ （ａＤｅｌ、
、）０．８０（２Ｘ３Ｈ，ｔ 十 日 ） 、１．２
２（２Ｈ，ｑ）、２．９０（３Ｈ，ｍ）、３．５．１Ｓ
（３Ｈ，ｍ）および７．１０〜７．４０ （５Ｈ。
ｍ））が生成した。
例２〜８
適当な出発物質を使用し、例１で使用した反応条件に従
い、以下の化合物を製造した；例 ２ 次の構造式 により示される灰白色ワックス状固体、〔δ（ＣＤＣｌ
５） ０．９ （６Ｈ，ｓ ）、２．９０（４Ｈ，ｓ）
、３．４９（２Ｂ、８）、５．１〜５．２ （Ｉ Ｈ，
ｂｒ ）および７．１２〜７．３３（５Ｈ，ｍ〕〕。
い、以下の化合物を製造した；例 ２ 次の構造式 により示される灰白色ワックス状固体、〔δ（ＣＤＣｌ
５） ０．９ （６Ｈ，ｓ ）、２．９０（４Ｈ，ｓ）
、３．４９（２Ｂ、８）、５．１〜５．２ （Ｉ Ｈ，
ｂｒ ）および７．１２〜７．３３（５Ｈ，ｍ〕〕。
例 ３
リミジン：
次の構造式
姉より示される結晶性固体、融点１３０〜１３２℃、酢
酸エチルから。
酸エチルから。
元素分析値：Ｃｌ２Ｈコ、Ｏ：ＬＮ２として計算値：０
６５．４６ Ｎ７．２７ Ｎ１１．７４％測定値：
０６５．４８ Ｅ［７，１８Ｎ１１．８４％例 ４ 次の構造式 により示される灰白色固体、〔δ（ａＤｅｌ３）０−９
１ （６Ｈ，ｓ ）、２．９４ （４ＨｌＢ ） ３．
４７Ｃ６Ｈ，８）、４．２〜４．４ （Ｉ Ｈ，ｂｒ
）および６．７６〜６．９０ （３Ｈ，ｍ ） ）。
６５．４６ Ｎ７．２７ Ｎ１１．７４％測定値：
０６５．４８ Ｅ［７，１８Ｎ１１．８４％例 ４ 次の構造式 により示される灰白色固体、〔δ（ａＤｅｌ３）０−９
１ （６Ｈ，ｓ ）、２．９４ （４ＨｌＢ ） ３．
４７Ｃ６Ｈ，８）、４．２〜４．４ （Ｉ Ｈ，ｂｒ
）および６．７６〜６．９０ （３Ｈ，ｍ ） ）。
例 ５
ミジン：
姉より示される灰白色ワックス状固体、〔δ（ＣＤ０Ｉ
、、 ） ０．９ （６Ｈ，θ）、２．３３ （３Ｌ
日）、２．９１（４Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、
４．１８〜４．４１ （Ｉ Ｈ，ｂｒ ）および７．１
０〜７．２４ （４Ｈ，ｍ ） ）。
、、 ） ０．９ （６Ｈ，θ）、２．３３ （３Ｌ
日）、２．９１（４Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、
４．１８〜４．４１ （Ｉ Ｈ，ｂｒ ）および７．１
０〜７．２４ （４Ｈ，ｍ ） ）。
例 ６
次の構造式
により示される白色ワックス状固体；〔δ（ＯＤＯｌ、
）Ｏ−８０（６Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、１．２５（４
Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ ）、２．９８（３Ｉ日 ） 、
３．５ ０ 〜３，３ ４ （３Ｈ，ｍ
） 、 ７．１ １ 〜７．４０ （５Ｈ，ｍ
） ）。
）Ｏ−８０（６Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、１．２５（４
Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ ）、２．９８（３Ｉ日 ） 、
３．５ ０ 〜３，３ ４ （３Ｈ，ｍ
） 、 ７．１ １ 〜７．４０ （５Ｈ，ｍ
） ）。
例 ７
次の構造式
により示される白色ワックス状固体、〔δ（（！ＤＯＩ
３）０．８４（３Ｈ，ｅ）、０．８６（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝ ７ Ｈｚ ）、１．０８〜１．３９ （４Ｈ，ｍ
）、２．８５〜３．０２ （３Ｈ，ｍ ）、３．５０〜
３，３２（３Ｈ，ｍ）および７．１３〜７．４０ （５
Ｈ，ｍ））。
３）０．８４（３Ｈ，ｅ）、０．８６（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝ ７ Ｈｚ ）、１．０８〜１．３９ （４Ｈ，ｍ
）、２．８５〜３．０２ （３Ｈ，ｍ ）、３．５０〜
３，３２（３Ｈ，ｍ）および７．１３〜７．４０ （５
Ｈ，ｍ））。
例 ８
次の構造式
により示される淡黄色前、〔δ（ＣＤＣ１３）１．２７
（３Ｈ，ｂｒ）、１．４４ （７Ｈ，ｂｒ ）、３．０
０（３Ｈ，ｓ）、３．４８〜３，３４ （３Ｈ，ｍ ）
および７．２４〜７．３３ （５Ｈ，ｍ ） ：］。
（３Ｈ，ｂｒ）、１．４４ （７Ｈ，ｂｒ ）、３．０
０（３Ｈ，ｓ）、３．４８〜３，３４ （３Ｈ，ｍ ）
および７．２４〜７．３３ （５Ｈ，ｍ ） ：］。
例 ９
リミジン：
により示される白色ワックス状固体、〔δ（ＯＤＣ！１
３）０．９２（６Ｈ，８）、２．９４ （４Ｈ％ ８）
、３．４４（２Ｈ，８）、６．９６〜７．０６および７
．２２〜７．３３ （４Ｈ，ｍ ） ）。
３）０．９２（６Ｈ，８）、２．９４ （４Ｈ％ ８）
、３．４４（２Ｈ，８）、６．９６〜７．０６および７
．２２〜７．３３ （４Ｈ，ｍ ） ）。
例１０
次の構造式
により示される黄色ワックス状固体、〔δ（ＣＤＣ１３
）０．９４（３Ｈ，ｄ）、１．７９〜１−９０ （１Ｈ
，ｍ）、２．７７〜２．９０ （２Ｈ，ｍ ）、３．２
６〜３．３６（２Ｈ，ｍ）、３，３０（２Ｈ，ｇ）、５
．８３〜６、ＩＱ（１ａ、ｂ）、７．２６〜７．３８
（５Ｈ，ｍ）］。
）０．９４（３Ｈ，ｄ）、１．７９〜１−９０ （１Ｈ
，ｍ）、２．７７〜２．９０ （２Ｈ，ｍ ）、３．２
６〜３．３６（２Ｈ，ｍ）、３，３０（２Ｈ，ｇ）、５
．８３〜６、ＩＱ（１ａ、ｂ）、７．２６〜７．３８
（５Ｈ，ｍ）］。
例１１
１．４，５，３−チトラヒドｏ−５−エチル−５ぎりミ
ジン： 次の構造式 により示されるワックス状固体、〔δ（ｃＤｃ１３）０
．８４（２Ｘ３Ｈ，ｔ＋ｓ ）、１．２６ （２Ｈ，ｑ
）、２．３３（３Ｈ，Ｓ）、２−９４ （４Ｈ，ｍ ）
、３．５１（２ｎ、ｂθ）および７．０９〜７．２２（
４Ｈ，ｑ））。
ジン： 次の構造式 により示されるワックス状固体、〔δ（ｃＤｃ１３）０
．８４（２Ｘ３Ｈ，ｔ＋ｓ ）、１．２６ （２Ｈ，ｑ
）、２．３３（３Ｈ，Ｓ）、２−９４ （４Ｈ，ｍ ）
、３．５１（２ｎ、ｂθ）および７．０９〜７．２２（
４Ｈ，ｑ））。
例１２
ビル−２−（フェニルメチル）ピリミジン二次の構造式
姉より示される無色固体、融点９８〜９９℃、元素分析
値： ０１７Ｈ２６Ｎ２として計算値：ｃ７９．０２
Ｈｌｏ、１４ Ｎ１０．８４％測定値：Ｃ７８，８
５Ｈｌｏ、０７ Ｎ１０．８８％例１６ ４−フルオロ−６−二トロぎリジン 無水フッ化カリウム（５，５，９，９３ミリモル）を、
無水ジメチルスルホキサイド（２００ｍ／’）中に懸濁
し、そして溶媒を窒素の雰囲気下に、蒸留によりその容
量の半分に減少させた。生成した懸濁液を室温に冷却し
、そして４−クロロ−６−ニトロピリジン（１４，９，
８８ミリモル）を加えた。
値： ０１７Ｈ２６Ｎ２として計算値：ｃ７９．０２
Ｈｌｏ、１４ Ｎ１０．８４％測定値：Ｃ７８，８
５Ｈｌｏ、０７ Ｎ１０．８８％例１６ ４−フルオロ−６−二トロぎリジン 無水フッ化カリウム（５，５，９，９３ミリモル）を、
無水ジメチルスルホキサイド（２００ｍ／’）中に懸濁
し、そして溶媒を窒素の雰囲気下に、蒸留によりその容
量の半分に減少させた。生成した懸濁液を室温に冷却し
、そして４−クロロ−６−ニトロピリジン（１４，９，
８８ミリモル）を加えた。
反応混合物を、窒素の雰囲気下に、１２０℃で６時間攪
拌し、冷却し、ついでリン酸ジ水素カリウムの飽和水溶
液処注入した。生成した混合物を、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で３回、ついで食塩水で洗滌し、その後
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去
して、次の構造式 により示される４−フルオロ−３−二トロピリジｙ （
３，５９）、〔δ（ｃＤｃ１３） ７．３２ （Ｉ Ｈ
，４ライン）、７−８６（Ｉ Ｈ１ｔ ％Ｊ ＝５ Ｈ
ｚ ）および８．２９ （１Ｈ，ｄ、 ；ｒ＝９ｍｚ
） ）が油として生成した。
拌し、冷却し、ついでリン酸ジ水素カリウムの飽和水溶
液処注入した。生成した混合物を、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で３回、ついで食塩水で洗滌し、その後
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去
して、次の構造式 により示される４−フルオロ−３−二トロピリジｙ （
３，５９）、〔δ（ｃＤｃ１３） ７．３２ （Ｉ Ｈ
，４ライン）、７−８６（Ｉ Ｈ１ｔ ％Ｊ ＝５ Ｈ
ｚ ）および８．２９ （１Ｈ，ｄ、 ；ｒ＝９ｍｚ
） ）が油として生成した。
例１４
６−フルオロ−４−ニトロピリジン（０，５，９，３，
５ミリモル）、炭酸カリウム（０，３，９，２，２ミリ
モル）および１． ４ｅ ５． ６−チトラヒドロー
５．５−ジメチル−２〜（フェニルメチル）Ｖリミジン
（０，７，９，３，４５ミリモル）を、アセトニトリル
中で一緒に、窒素の雰囲気下に４０’Ｏで１時間加熱し
た。溶媒をっ−で真空中で除去し、そして有機残渣をジ
クロロメタンに溶かし、そして無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして粗生成物を
、シリカゲル士、メタノール：ジクロロメタン（〔１９
）中でクロマトグラフィして、黄色固体が生成し、それ
を酢酸エチルから再結晶して、次の構造式により示され
る２、３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−フェニル
−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ〕ピリド［４，３−ｅ）
ビラジン６−オキサイド（［］、５１．９ ）、（融点
２３１〜２６６°Ｃ）が生成した。
５ミリモル）、炭酸カリウム（０，３，９，２，２ミリ
モル）および１． ４ｅ ５． ６−チトラヒドロー
５．５−ジメチル−２〜（フェニルメチル）Ｖリミジン
（０，７，９，３，４５ミリモル）を、アセトニトリル
中で一緒に、窒素の雰囲気下に４０’Ｏで１時間加熱し
た。溶媒をっ−で真空中で除去し、そして有機残渣をジ
クロロメタンに溶かし、そして無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして粗生成物を
、シリカゲル士、メタノール：ジクロロメタン（〔１９
）中でクロマトグラフィして、黄色固体が生成し、それ
を酢酸エチルから再結晶して、次の構造式により示され
る２、３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−フェニル
−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ〕ピリド［４，３−ｅ）
ビラジン６−オキサイド（［］、５１．９ ）、（融点
２３１〜２６６°Ｃ）が生成した。
元素分析値：Ｃ□８Ｈ□８Ｎ４０として計算値：ｃ７０
．５７ Ｂ５．９２ Ｎ１８．２９％測定値： ０
７０．５１ Ｈ５，ｅ〕Ｎ １８．１４％例１５〜６
２ 適当な出発物質を使用し、例１４で使用した反応条件に
従い、以下の化合物を製造した。
．５７ Ｂ５．９２ Ｎ１８．２９％測定値： ０
７０．５１ Ｈ５，ｅ〕Ｎ １８．１４％例１５〜６
２ 適当な出発物質を使用し、例１４で使用した反応条件に
従い、以下の化合物を製造した。
例１５
次の構造式
により示される黄色結晶性固体、融点２４９〜２５１°
Ｃ０ 元素分析値：Ｃ□５Ｈ１ｓＮ４０−０．２Ｊ（２０とし
て計算値：Ｃ６９，７５Ｂ５．９８ Ｎ１８．０７％
測定値：０６９．８４ Ｂ５．ｅ〕 Ｎ１７．９２
％例１６ 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点２１２〜２１４°
ｃ。
Ｃ０ 元素分析値：Ｃ□５Ｈ１ｓＮ４０−０．２Ｊ（２０とし
て計算値：Ｃ６９，７５Ｂ５．９８ Ｎ１８．０７％
測定値：０６９．８４ Ｂ５．ｅ〕 Ｎ１７．９２
％例１６ 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点２１２〜２１４°
ｃ。
元素分析値＝Ｃ□８”１８Ｎ４０として計算値：０７０
，３ Ｂ５．９ Ｎ１８．３％測定値：Ｃ！７０．
４ Ｂ５．９ Ｎ１８．２％例１７ ド： 次の構造式 により示されるブロンズ色の結晶性固体、融点２３３〜
２６４℃。
，３ Ｂ５．９ Ｎ１８．３％測定値：Ｃ！７０．
４ Ｂ５．９ Ｎ１８．２％例１７ ド： 次の構造式 により示されるブロンズ色の結晶性固体、融点２３３〜
２６４℃。
元素分析値＝Ｃ□８Ｈ］フＣＩＮ、Ｏとして計算値：０
６３．４４ Ｂ５．０３ Ｎ１６．４４％測定値：
０６３．３３ Ｈ４，９６Ｎ１６．３８％例１８ ２，３−シヒドロー５−（４−クロロフェニル）−２，
２−ジメチル−１Ｈ−ピリミド［１，２−ド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１１８〜１１９℃
。
６３．４４ Ｂ５．０３ Ｎ１６．４４％測定値：
０６３．３３ Ｈ４，９６Ｎ１６．３８％例１８ ２，３−シヒドロー５−（４−クロロフェニル）−２，
２−ジメチル−１Ｈ−ピリミド［１，２−ド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１１８〜１１９℃
。
元素分析値：Ｃｌ８Ｈ１，ＣｌＮ４０として計算値：Ｃ
６３，４４Ｂ５．０３ Ｎ１６．４４％測定値：０６
３．８３ Ｂ５．０［］ Ｎ１６．４５％例１９ ド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１７９〜１ｅ〕℃
。
６３，４４Ｂ５．０３ Ｎ１６．４４％測定値：０６
３．８３ Ｂ５．０［］ Ｎ１６．４５％例１９ ド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１７９〜１ｅ〕℃
。
元素分析値： Ｃ１９Ｈ２ＯＮ４０として計算値：０７
１．２３ Ｈ３，２９Ｎ’１７．４９％測定値：Ｃ７
１，５９Ｈ３，２９Ｎ１７．３６％例２０ ド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点２２０〜２２５℃
。
１．２３ Ｈ３，２９Ｎ’１７．４９％測定値：Ｃ７
１，５９Ｈ３，２９Ｎ１７．３６％例２０ ド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点２２０〜２２５℃
。
元素分析値： Ｃ１９Ｈ２ＯＮ４０−０−２Ｈ２０とし
て計算値二０７０゜４４ Ｈ３，２８Ｎ１７．２２％
測定値：Ｃ７０，２７Ｈ３，２８Ｎ１７．２２％例２１ 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点２００〜２０２°
ｃ。
て計算値二０７０゜４４ Ｈ３，２８Ｎ１７．２２％
測定値：Ｃ７０，２７Ｈ３，２８Ｎ１７．２２％例２１ 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点２００〜２０２°
ｃ。
元素分析値： Ｃ２ｏＨ，＋ｋＪｃ０３０．ｌＨ２Ｏと
して計算値：Ｃ６５，２４Ｈ３，０８Ｎ１５．２２％測
定値：０６５．３３ Ｈ５，９８Ｎ１４．９１％＠１
２２ 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１２７〜１２９°
Ｃ０ 元素分析値： ０２０Ｈ２２Ｎ４０２として計算値：Ｃ
ｎ２Ｓ、５ｚ５ Ｈ３，０５Ｎ１５．２９％測定値：
０６５．３４ Ｈ５，９８Ｎ１５．１４％例２３ により示される黄色結晶性固体、融点１８９〜１９０℃
。
して計算値：Ｃ６５，２４Ｈ３，０８Ｎ１５．２２％測
定値：０６５．３３ Ｈ５，９８Ｎ１４．９１％＠１
２２ 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１２７〜１２９°
Ｃ０ 元素分析値： ０２０Ｈ２２Ｎ４０２として計算値：Ｃ
ｎ２Ｓ、５ｚ５ Ｈ３，０５Ｎ１５．２９％測定値：
０６５．３４ Ｈ５，９８Ｎ１５．１４％例２３ により示される黄色結晶性固体、融点１８９〜１９０℃
。
元素分析値： Ｃ！１９Ｈ２ＯＮ４０として計算値：０
７１．２３ Ｈ３，２９Ｎ１７．４９％測定値：０７
１．１８ Ｈ３，２８Ｎ１７．４３％例２４ 次の構造式 により示される橙色結晶性固体、融点１５７〜１５９℃
。
７１．２３ Ｈ３，２９Ｎ１７．４９％測定値：０７
１．１８ Ｈ３，２８Ｎ１７．４３％例２４ 次の構造式 により示される橙色結晶性固体、融点１５７〜１５９℃
。
元素分析値：Ｃコ９Ｈ２ＯＮ４０として計算値：ｃ７１
．２３ Ｈ３，２９Ｎ１７．４９％測定値：Ｃ！７１
．２５ Ｈ３，３６Ｎ１７．４９％例２５ 次の構造式 により示される淡褐色結晶性固体、融点１６９〜１４１
℃。
．２３ Ｈ３，２９Ｎ１７．４９％測定値：Ｃ！７１
．２５ Ｈ３，３６Ｎ１７．４９％例２５ 次の構造式 により示される淡褐色結晶性固体、融点１６９〜１４１
℃。
元素分析値：ｃ２０Ｈ２２”４ｏ−０−２Ｈ２０として
計算値：０７１．０７ Ｈ３，６８Ｎ１６．５７％測
定値：０７１．１５ Ｈ３，５７Ｎ１６．５７％例２
６ ２−θ〕ピラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される淡褐色結晶性固体、融点１２０〜１２１
℃。
計算値：０７１．０７ Ｈ３，６８Ｎ１６．５７％測
定値：０７１．１５ Ｈ３，５７Ｎ１６．５７％例２
６ ２−θ〕ピラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される淡褐色結晶性固体、融点１２０〜１２１
℃。
元素分析値： ＣｗｏＨ２２Ｎ４０．０．２Ｈ２０とし
て計算値：Ｃ７１，０７Ｈ３，６８Ｎ１６．５７％測定
値：０７１．０５ Ｈ３，５１Ｎ１６．７１％例２７ 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１６３〜１６６℃
。
て計算値：Ｃ７１，０７Ｈ３，６８Ｎ１６．５７％測定
値：０７１．０５ Ｈ３，５１Ｎ１６．７１％例２７ 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１６３〜１６６℃
。
元素分析値： Ｃ２ｏＨ２□Ｎ、Ｏとして計算値：（：
！７１．８３ Ｈ３，６３Ｎ１６．７５％測定値：０
７１．７９ Ｈ３，６８Ｎ１６．７７％例２８ 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１２９〜１３０°
ｃ。
！７１．８３ Ｈ３，６３Ｎ１６．７５％測定値：０
７１．７９ Ｈ３，６８Ｎ１６．７７％例２８ 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１２９〜１３０°
ｃ。
元素分析値” Ｃ２０”２２Ｎ４０として計算値：０７
１．８３ Ｈ３，６３１Ｊ１６．７５％測定値：０７
１．５３ Ｈ３，６７Ｎ１６，３８％例２９ スピロ〔シクロヘキサン−１，２’−Ｃ２，３）−次の
構造式 により示される橙色結晶性固体、融点１８２〜１８５℃
。
１．８３ Ｈ３，６３１Ｊ１６．７５％測定値：０７
１．５３ Ｈ３，６７Ｎ１６，３８％例２９ スピロ〔シクロヘキサン−１，２’−Ｃ２，３）−次の
構造式 により示される橙色結晶性固体、融点１８２〜１８５℃
。
元素分析値：０２□Ｈｚ、Ｎ４０−０−２Ｈ２０として
計算値：０７２．０８ Ｈ３，４１Ｎ１６．０２％測
定値：０７１．８５ Ｈ３，’）７ Ｎ１６．２９
％例３０ 〔６〕−オキサイＰ〕： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点２１５〜２１７℃
。
計算値：０７２．０８ Ｈ３，４１Ｎ１６．０２％測
定値：０７１．８５ Ｈ３，’）７ Ｎ１６．２９
％例３０ 〔６〕−オキサイＰ〕： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点２１５〜２１７℃
。
元素分析値＝０２□Ｈ２２Ｎ４０として計算値：Ｃ７２
，ｅ〕Ｈ３，４０Ｎ１６．１７％測定値：０７２，３６
Ｈ３，５２Ｎ１６．１０％例６１ イド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点２２０〜２２２℃
。
，ｅ〕Ｈ３，４０Ｎ１６．１７％測定値：０７２，３６
Ｈ３，５２Ｎ１６．１０％例６１ イド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点２２０〜２２２℃
。
元素分析値：Ｃｌ８Ｈコ、ＦＮ、Ｏとして計算値：０６
６，３５ Ｈ５，２８Ｎ１７．２７％測定値：Ｃ６３
，５７Ｈ５，３７Ｎ１７．２８％例３２ １■−ピリミド［１，２−ａ］ビビリＦ［３，２−ｅ）
ピラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄金色結晶性固体、融点１６２〜１６４
℃。
６，３５ Ｈ５，２８Ｎ１７．２７％測定値：Ｃ６３
，５７Ｈ５，３７Ｎ１７．２８％例３２ １■−ピリミド［１，２−ａ］ビビリＦ［３，２−ｅ）
ピラジン６−オキサイド： 次の構造式 により示される黄金色結晶性固体、融点１６２〜１６４
℃。
元素分析値：Ｃ□、Ｈ□６Ｎ４０として計算値：Ｃ６９
，８４Ｈ５，５２Ｎ１９．１６％測定値：Ｃ６９，７３
Ｈ５，６５Ｎ１９．１６％例６３ 一フルオロフェニル）−１Ｂ−ピリミド［１，２イド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点２０４〜２０５°
ｃ。
，８４Ｈ５，５２Ｎ１９．１６％測定値：Ｃ６９，７３
Ｈ５，６５Ｎ１９．１６％例６３ 一フルオロフェニル）−１Ｂ−ピリミド［１，２イド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点２０４〜２０５°
ｃ。
元素分析値：Ｃ□８Ｈ□、ＦＮ、Ｏとして計算値：０６
６，３５ Ｈ５，２８Ｎ１７．２７％測定値：０６６
．５Ｄ Ｈ５，３１Ｎ１７．１７％例３４ により示される黄色結晶性固体、融点１４５〜１４７℃
。
６，３５ Ｈ５，２８Ｎ１７．２７％測定値：０６６
．５Ｄ Ｈ５，３１Ｎ１７．１７％例３４ により示される黄色結晶性固体、融点１４５〜１４７℃
。
元素分析値二０□７Ｈ１６Ｎ４０として計算値：Ｃ６９
，８４Ｈ５，５２ＰＭ９．１６％測定値：０６９．５９
Ｈ５，６１Ｎ１８．９４％例３５ サイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１５８〜１（５０
℃。
，８４Ｈ５，５２ＰＭ９．１６％測定値：０６９．５９
Ｈ５，６１Ｎ１８．９４％例３５ サイド： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１５８〜１（５０
℃。
元素分析値： ０２０Ｈ２゜Ｎ、Ｏとして計算値：Ｃ７
１，８３Ｈ３，６４Ｎ１６．７５％測定値：Ｃ！７１，
３７ Ｈ３，６７Ｎ１６．７４％例６６ サイｒ： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１８２〜１８４℃
。
１，８３Ｈ３，６４Ｎ１６．７５％測定値：Ｃ！７１，
３７ Ｈ３，６７Ｎ１６．７４％例６６ サイｒ： 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１８２〜１８４℃
。
元素分析値：Ｃ２ｏＨ２２Ｎ４０として計算値：Ｃ７１
，８３Ｈ３，６３Ｎ１６．７５％測定値：０７１．７９
Ｈ（５，６４Ｎ１７．０１％例６７ ２，３−シヒドロー２．２−ジゾロビルー５−７次の構
造式 により示される黄色結晶性固体、融点１５８〜１５９℃
。
，８３Ｈ３，６３Ｎ１６．７５％測定値：０７１．７９
Ｈ（５，６４Ｎ１７．０１％例６７ ２，３−シヒドロー２．２−ジゾロビルー５−７次の構
造式 により示される黄色結晶性固体、融点１５８〜１５９℃
。
元素分析値＝０２□Ｈ２６Ｎ４”−０，１Ｈ２ｏとして
計算値：０７２．５４ Ｈ７，２０Ｎ１５．３８％測
定値：０７２．４３ Ｈ７，２６Ｎ１５．２５％例６
８ 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１８８〜１９０’
Ｃ６ 元素分析値： ０２２Ｈ２６Ｎ４”として計算値：０７
２．９Ｄ Ｎ７．２３ Ｎ１５．４６％測定値：Ｃ
！７２．９１ Ｎ７．２６ Ｎ１５．４９％例３９ 例１６の化合物（１，３，９）を酢酸エチル（４０が）
中に懸濁し、そしてジクロロメタンを反応が完了するま
で加えた。ジエチルエーテル中の塩化水素の無水溶液（
１５ｍｌ、ＩＭ）を、反応混合物に攪拌しつつ滴下した
。生成した混合物を乾燥エーテルと研和して、次の構造
式 により示される２、３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
５−フェニル−１Ｈ−ピリミド（１，２−ａ〕ピリド〔
３，２−θ〕ピラジン６−オキサイトジ塩酸塩（１，５
１９）が淡黄色結晶（融点１６６〜１６８℃）が生成し
た。
計算値：０７２．５４ Ｈ７，２０Ｎ１５．３８％測
定値：０７２．４３ Ｈ７，２６Ｎ１５．２５％例６
８ 次の構造式 により示される黄色結晶性固体、融点１８８〜１９０’
Ｃ６ 元素分析値： ０２２Ｈ２６Ｎ４”として計算値：０７
２．９Ｄ Ｎ７．２３ Ｎ１５．４６％測定値：Ｃ
！７２．９１ Ｎ７．２６ Ｎ１５．４９％例３９ 例１６の化合物（１，３，９）を酢酸エチル（４０が）
中に懸濁し、そしてジクロロメタンを反応が完了するま
で加えた。ジエチルエーテル中の塩化水素の無水溶液（
１５ｍｌ、ＩＭ）を、反応混合物に攪拌しつつ滴下した
。生成した混合物を乾燥エーテルと研和して、次の構造
式 により示される２、３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
５−フェニル−１Ｈ−ピリミド（１，２−ａ〕ピリド〔
３，２−θ〕ピラジン６−オキサイトジ塩酸塩（１，５
１９）が淡黄色結晶（融点１６６〜１６８℃）が生成し
た。
元素分析値：Ｃゴ８Ｈ１８Ｎ４０．２ＨＣ１として計算
値：ｃ５７．００ Ｎ５−３１ Ｎ１４−７７％測
定値：Ｃ！５７．［］７ Ｎ５．３３ Ｎ１４．ｅ
〕％例４０ この実施例において使用したスクリーニングバた。すべ
ての検定は、９６−六マイクロタイタープレートで行っ
た。もしも単離様がカルチュア・コレクションまたは臨
床給源のいずれかから得られたならば、単離様はウイル
ケンスーシャルダレｙ−プロス（Ｗｉ’１ｋｅｎｅ−Ｃ
ｈａ’１ｇｒｅｎ ｂｒｏｔｈ ） ［オキンイド（０
ｘｏｉｄ ） ］中に直ちに接種し、そして嫌気室中、
窒素８５％、二酸化炭素１０％および水素５％の雰囲気
中において、３７℃で４８時間インキュベートした。こ
の時間の終りＫおりて、生菌数は約１０１２徽生物／ｄ
ブロスであった。各培養物の１ゴをアンプルに入れ、そ
してアセトンー−ライアイス混合物中で急速凍結し、そ
して液体窒素中で貯蔵した。接種物を検定姉利用すると
き、アンプル１個を解凍し、そして新鮮なプロスで希釈
して５Ｘ１０５微生物／１を有する懸濁液を生成させた
。この懸濁液１００μノを、マイクロタイタープレート
の各穴に接種した。
値：ｃ５７．００ Ｎ５−３１ Ｎ１４−７７％測
定値：Ｃ！５７．［］７ Ｎ５．３３ Ｎ１４．ｅ
〕％例４０ この実施例において使用したスクリーニングバた。すべ
ての検定は、９６−六マイクロタイタープレートで行っ
た。もしも単離様がカルチュア・コレクションまたは臨
床給源のいずれかから得られたならば、単離様はウイル
ケンスーシャルダレｙ−プロス（Ｗｉ’１ｋｅｎｅ−Ｃ
ｈａ’１ｇｒｅｎ ｂｒｏｔｈ ） ［オキンイド（０
ｘｏｉｄ ） ］中に直ちに接種し、そして嫌気室中、
窒素８５％、二酸化炭素１０％および水素５％の雰囲気
中において、３７℃で４８時間インキュベートした。こ
の時間の終りＫおりて、生菌数は約１０１２徽生物／ｄ
ブロスであった。各培養物の１ゴをアンプルに入れ、そ
してアセトンー−ライアイス混合物中で急速凍結し、そ
して液体窒素中で貯蔵した。接種物を検定姉利用すると
き、アンプル１個を解凍し、そして新鮮なプロスで希釈
して５Ｘ１０５微生物／１を有する懸濁液を生成させた
。この懸濁液１００μノを、マイクロタイタープレート
の各穴に接種した。
試験化合物の２〜検体を、適嶋な溶媒、たとえばジメチ
ルスルホキサイド、ポリエチレングリコール２００また
はメタノール０．２ ｍｌ中に溶かした。
ルスルホキサイド、ポリエチレングリコール２００また
はメタノール０．２ ｍｌ中に溶かした。
溶液をついで水４．８コで希釈して、４００■／１の濃
度を有する溶液を生成させた。この貯蔵液を２倍希釈し
て、１，３〜２００７Ｖ／／の濃度範囲を得た。ついで
各濃度の１００μｌを、接種物を含有するマイクロタイ
タープレートの穴に入れて、０．８〜１００１１１５７
／Ａ’の範囲の最終濃度を有する混合物を導いた。メト
ロニダゾールを正の対照として使用し、そして溶媒／水
混合物を負の対照として使用した。試験溶液の添加後に
、最終接種物水準は１０５細胞／ｄであった。プレート
を、嫌気室中、３７℃で４８時間インキュベートした。
度を有する溶液を生成させた。この貯蔵液を２倍希釈し
て、１，３〜２００７Ｖ／／の濃度範囲を得た。ついで
各濃度の１００μｌを、接種物を含有するマイクロタイ
タープレートの穴に入れて、０．８〜１００１１１５７
／Ａ’の範囲の最終濃度を有する混合物を導いた。メト
ロニダゾールを正の対照として使用し、そして溶媒／水
混合物を負の対照として使用した。試験溶液の添加後に
、最終接種物水準は１０５細胞／ｄであった。プレート
を、嫌気室中、３７℃で４８時間インキュベートした。
最少阻止濃度（ＭＩＯ）は、肉眼的に読み取った。
ＭＩＯは、検出しうる生長がない最低濃度と定義される
。最少殺菌濃度（ＭＢＣ） Ｆｉ、各穴から５０／１７
を取り、そしてそれを新たな培地に入れることにより決
定した。ＭＢＣＦｉ、４８時間のインキュベーションの
後に５コロニーより少ない（即ち、生菌数の９９．９％
減少）ものである最低濃度と定義される。試験した各化
合物についてのＭＩＯおよびＭＢＣ値、ならびにメトラ
ゾールについての各Ｍ工ＣおよびＭＢＣ値を、表１に示
す。各試験化合物と−緒に検定した負の対照についての
Ｍ工０およびＭＢＣ値は、１００■／ｌより大きかった
。表１中のＭ工ＣおよびＭＢＣ値は、ｍ９／１３で表わ
されている。
。最少殺菌濃度（ＭＢＣ） Ｆｉ、各穴から５０／１７
を取り、そしてそれを新たな培地に入れることにより決
定した。ＭＢＣＦｉ、４８時間のインキュベーションの
後に５コロニーより少ない（即ち、生菌数の９９．９％
減少）ものである最低濃度と定義される。試験した各化
合物についてのＭＩＯおよびＭＢＣ値、ならびにメトラ
ゾールについての各Ｍ工ＣおよびＭＢＣ値を、表１に示
す。各試験化合物と−緒に検定した負の対照についての
Ｍ工０およびＭＢＣ値は、１００■／ｌより大きかった
。表１中のＭ工ＣおよびＭＢＣ値は、ｍ９／１３で表わ
されている。
ゝ−”により表わされている表中の空欄は、検定が指示
した菌株を使用して行われなかったことを示す。
した菌株を使用して行われなかったことを示す。
フラジリスの菌株は、以下の凡例に従う文字により同定
される： 菌株 微生物 Ａ Ｂ、 ｆｒａｇｉｌｉｓ ＮＣＴｃ １０
５ｅ〕Ｂ Ｂ＋ｆｒａｇｉｌｉｓ Ｎ０Ｔ（３
９３４３ＯＢ、 ｆｒａｇｉｌｉｓ Ｎ０Ｔ（ｉ ９
３４４Ｅ Ｂ＋ｆｒａｇｉｌｉｓ ＷＳ−１”
”セント・トーマスーホスピタル・メディカル・スクー
ル（ｓｔ、 ＴｈＯｍａ８’８ Ｈｏ５ｐｉｔａｌ Ｍ
ｅｄｉｃａｌＳｃｈｏｏｌ ）、ロンドン、英国から入
手した。
される： 菌株 微生物 Ａ Ｂ、 ｆｒａｇｉｌｉｓ ＮＣＴｃ １０
５ｅ〕Ｂ Ｂ＋ｆｒａｇｉｌｉｓ Ｎ０Ｔ（３
９３４３ＯＢ、 ｆｒａｇｉｌｉｓ Ｎ０Ｔ（ｉ ９
３４４Ｅ Ｂ＋ｆｒａｇｉｌｉｓ ＷＳ−１”
”セント・トーマスーホスピタル・メディカル・スクー
ル（ｓｔ、 ＴｈＯｍａ８’８ Ｈｏ５ｐｉｔａｌ Ｍ
ｅｄｉｃａｌＳｃｈｏｏｌ ）、ロンドン、英国から入
手した。
化合物の Ａ
例番号 Ｍ工ＯＭＢＯＭ工Ｃ
１４３，２１２，５３，１
メトロニダゾール ＜０．８ ＜０．８ ＜０．ｅ
〕５ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
メトロニダゾール ＜０．８ ＜［１，８＜０．ｅ〕
６ ３．１ ３．１ １．５メトロニタ■−
ル １．５ １．５ ＜０．ｅ〕７
＜０．８ ＜０．８ １．５メトロニダゾール ＜
０．８ ＜［１，８＜０．ｅ〕８ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８表 １ 菌株 Ｂ ＯＤ Ｅ
ＭＢＯＭ工ＯＭＢＯＭ工ＯＭ］３０ ＭＸＯＭＢＯ
３，２３，２３，２３，１３，１３，１３，１＜０．８
〈０゜８ ＜［］、、８６．２６．２ ＜０．８ぐ、８
く０．８ ＜０．８ ＜０．８ く０．８ １
．５ ＜［＋、８ １．５＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ６．２ ６．２ ＜０．８ ＜０
．ｅ〕．５１．５１．５ ＜１．ｅ〕．５ ＜０．ｅ〕
．５１．５ ＜０．ｅ〕．５）２，５）２，５３．１３
．１１．５ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８ ＜０．８＜０．８ ＜０．
８ ＜０．８ ６．２ ）２，５ ＜０．８
＜０．８＜０−８ １．５ １．５ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８ くＵ、８メトロニダゾール
＜０．８ ＜０．８ ＜０．ｅ〕９ １
．５ １．５ ＜０．８メトロニダゾール ＜０．
８ １．５ ＜０．８２０ ぐ、８ ＜
０．８ ６．２メトロニダゾール １．５ １．
５ ３．１２１ ＜０．８ ＜０．８
１．５メトロニダゾール ＜０．８ ＜０．８
＜０．８２２ １．５ １．５ ＜０．８
メトロニダゾール ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
２３ １．５ １．５ ＜０．８メトロ
ニダゾール ＜１］、８ Ｌ５ ＜］、８２４
＜０．８ ぐ、８ ＜０．８メトロニダゾ
ール ＜０．８ １．５ ＜Ｄ−８２５１，５３，
１１，５ メトロニダゾール ＜１］、８ ＜０．８ ＜０．
８＜０．８ １．５ １．５ ６．２ ）２，５
＜ｏ、８ ＜０．ｅ〕．５ ＜０．８ ＜０
．８ １．５ １．５ １．５ Ｌ５＜０．
８ ＜０．８ ＜０．８ ｉ２．５ ５０
１．５ ３．１６．２ １．５ １．５ ＜
０．８ ＜０．８ １．５ ＜０．８３．１
３．１ ’３．１ ６．２ ６．２ １．５
５．１１．５． ＜０．８ １．５ ＜０．
８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８＜０．８
＜０．８ ＜０．８ ６．２ ６．２ ＜０．
８ ＜０．８＜０．８ ＜０．８ ＜［１，８＜
０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８＜０．８
＜［１，８＜０．８ ）２，５ ）２，４ ＜０
．８ ＜０．８＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８ １．５ ３．１＜０．８
＜［１，８＜０．８ ）２，５ ５０ １．５
３．１＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０
．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８＜０．８
＜０．８ ＜０．８ ）２，５ ５０ １．
５ ３．１１．５ １．５ １．５ １．５
１．５ ＜０．８ ＜０．８＜０．８ １．５
１．５ ）２，５ ）２，５ １．５ １．５
表 １ （ ２６＜０．８ ＜０．８ １．５ １．５ ＜
０．８メトロニダゾール ぐ、８ く工８ ＜０．８
＜０．８ １．５２７ １．５ １
．５ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８メトロニダ
・ｌ−ル ＜０．８ １．５ ＜０．８ ぐ、８
＜０．８２８ ＜０．８ ＜Ｉ］、
８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８メトロニタ■
−ル ＜ｏ、ｓ １．５ ＜ｏ、ｓ ＜［１，
１３＜ｏ、ｓ２９ − − ＜
０．８ ＜０．８ ＜０．８メトロニダゾール
− −＜０．８ ＜０．８ ＜０．８３０
＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ １．
５ ＜０．８メトロニダゾール ＜０．８ ＜０．
８ ＜０．８ ３．１ ＜０．８３１
＜０．８ ＜［１，８＜０．８ ＜０．８
＜０．８メトロニダゾール ＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ３．１ ＜０．８３２
＜０．８ ＜０．８ １．５ １．５ ＜０．
８続） ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜
０．ｅ〕．５）２，５）２，５ １．５ １．５＜０．
８ １．５ １．５ １．５ ３．１＜０．ｅ〕２．５
５０ １．５ ３．ｉ＜０．８ ＜［１，８＜０．８
＜０．８ １．５＜０．ｅ〕２．５５０ １．５ ３．
１＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ）２，５ ）２，５ ＜０．８ ＜
０．８＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８＜０．ｅ〕２．５）２，５ １．５ ｇ
、１＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８＜０．８ ）２，５ ）２，５ １．５
３．１＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．
８ ＜０．８メトロニダゾール ＜０．８ ＜０．
８ ＜０．８ ３．１３３ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８ ＜［１，８メトロニダゾー
ル ＜０．８ ＜１］、８ ＜０．８ ＜１．８
３４ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８メトロニダゾール ＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ＜１．８３５ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８ ＜［１，８メトロニダゾー
ル ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ３．１＜０
．８ ＜０．８ ）２，５ ）２，５ １．５
３．１＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８＜０．８ ＜０．８ ）２
，５ ）２，５ ＜０．８ ＜０．８＜０．８
＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜
０．８＜０．８ ＜０．８ ）２，５ ）２，５
＜０．８ ＜０．８＜０．８ ＜０．８ ＜０．
８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８＜０．８
＜０．８ ）２，５ ）２，５ １．５ ３．１例
４１ 例４０に記載した方法を使用し、本発明のいくつかの化
合物の抗嫌気性活性を、各種嫌気性細菌追加１０菌株を
使用して実証した。
〕５ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
メトロニダゾール ＜０．８ ＜［１，８＜０．ｅ〕
６ ３．１ ３．１ １．５メトロニタ■−
ル １．５ １．５ ＜０．ｅ〕７
＜０．８ ＜０．８ １．５メトロニダゾール ＜
０．８ ＜［１，８＜０．ｅ〕８ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８表 １ 菌株 Ｂ ＯＤ Ｅ
ＭＢＯＭ工ＯＭＢＯＭ工ＯＭ］３０ ＭＸＯＭＢＯ
３，２３，２３，２３，１３，１３，１３，１＜０．８
〈０゜８ ＜［］、、８６．２６．２ ＜０．８ぐ、８
く０．８ ＜０．８ ＜０．８ く０．８ １
．５ ＜［＋、８ １．５＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ６．２ ６．２ ＜０．８ ＜０
．ｅ〕．５１．５１．５ ＜１．ｅ〕．５ ＜０．ｅ〕
．５１．５ ＜０．ｅ〕．５）２，５）２，５３．１３
．１１．５ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８ ＜０．８＜０．８ ＜０．
８ ＜０．８ ６．２ ）２，５ ＜０．８
＜０．８＜０−８ １．５ １．５ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８ くＵ、８メトロニダゾール
＜０．８ ＜０．８ ＜０．ｅ〕９ １
．５ １．５ ＜０．８メトロニダゾール ＜０．
８ １．５ ＜０．８２０ ぐ、８ ＜
０．８ ６．２メトロニダゾール １．５ １．
５ ３．１２１ ＜０．８ ＜０．８
１．５メトロニダゾール ＜０．８ ＜０．８
＜０．８２２ １．５ １．５ ＜０．８
メトロニダゾール ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
２３ １．５ １．５ ＜０．８メトロ
ニダゾール ＜１］、８ Ｌ５ ＜］、８２４
＜０．８ ぐ、８ ＜０．８メトロニダゾ
ール ＜０．８ １．５ ＜Ｄ−８２５１，５３，
１１，５ メトロニダゾール ＜１］、８ ＜０．８ ＜０．
８＜０．８ １．５ １．５ ６．２ ）２，５
＜ｏ、８ ＜０．ｅ〕．５ ＜０．８ ＜０
．８ １．５ １．５ １．５ Ｌ５＜０．
８ ＜０．８ ＜０．８ ｉ２．５ ５０
１．５ ３．１６．２ １．５ １．５ ＜
０．８ ＜０．８ １．５ ＜０．８３．１
３．１ ’３．１ ６．２ ６．２ １．５
５．１１．５． ＜０．８ １．５ ＜０．
８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８＜０．８
＜０．８ ＜０．８ ６．２ ６．２ ＜０．
８ ＜０．８＜０．８ ＜０．８ ＜［１，８＜
０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８＜０．８
＜［１，８＜０．８ ）２，５ ）２，４ ＜０
．８ ＜０．８＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８ １．５ ３．１＜０．８
＜［１，８＜０．８ ）２，５ ５０ １．５
３．１＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０
．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８＜０．８
＜０．８ ＜０．８ ）２，５ ５０ １．
５ ３．１１．５ １．５ １．５ １．５
１．５ ＜０．８ ＜０．８＜０．８ １．５
１．５ ）２，５ ）２，５ １．５ １．５
表 １ （ ２６＜０．８ ＜０．８ １．５ １．５ ＜
０．８メトロニダゾール ぐ、８ く工８ ＜０．８
＜０．８ １．５２７ １．５ １
．５ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８メトロニダ
・ｌ−ル ＜０．８ １．５ ＜０．８ ぐ、８
＜０．８２８ ＜０．８ ＜Ｉ］、
８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８メトロニタ■
−ル ＜ｏ、ｓ １．５ ＜ｏ、ｓ ＜［１，
１３＜ｏ、ｓ２９ − − ＜
０．８ ＜０．８ ＜０．８メトロニダゾール
− −＜０．８ ＜０．８ ＜０．８３０
＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ １．
５ ＜０．８メトロニダゾール ＜０．８ ＜０．
８ ＜０．８ ３．１ ＜０．８３１
＜０．８ ＜［１，８＜０．８ ＜０．８
＜０．８メトロニダゾール ＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ３．１ ＜０．８３２
＜０．８ ＜０．８ １．５ １．５ ＜０．
８続） ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜
０．ｅ〕．５）２，５）２，５ １．５ １．５＜０．
８ １．５ １．５ １．５ ３．１＜０．ｅ〕２．５
５０ １．５ ３．ｉ＜０．８ ＜［１，８＜０．８
＜０．８ １．５＜０．ｅ〕２．５５０ １．５ ３．
１＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ）２，５ ）２，５ ＜０．８ ＜
０．８＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８＜０．ｅ〕２．５）２，５ １．５ ｇ
、１＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８＜０．８ ）２，５ ）２，５ １．５
３．１＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．
８ ＜０．８メトロニダゾール ＜０．８ ＜０．
８ ＜０．８ ３．１３３ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８ ＜［１，８メトロニダゾー
ル ＜０．８ ＜１］、８ ＜０．８ ＜１．８
３４ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８メトロニダゾール ＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ＜１．８３５ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８ ＜［１，８メトロニダゾー
ル ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ３．１＜０
．８ ＜０．８ ）２，５ ）２，５ １．５
３．１＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８
＜０．８ ＜０．８＜０．８ ＜０．８ ）２
，５ ）２，５ ＜０．８ ＜０．８＜０．８
＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８ ＜
０．８＜０．８ ＜０．８ ）２，５ ）２，５
＜０．８ ＜０．８＜０．８ ＜０．８ ＜０．
８ ＜０．８ ＜０．８ ＜０．８＜０．８
＜０．８ ）２，５ ）２，５ １．５ ３．１例
４１ 例４０に記載した方法を使用し、本発明のいくつかの化
合物の抗嫌気性活性を、各種嫌気性細菌追加１０菌株を
使用して実証した。
得られたＭＩＣ値を表２に示す。“−“によって表わさ
れる表中の空欄は、検定が指示した菌株を使用して行わ
れなかったことを示す。
れる表中の空欄は、検定が指示した菌株を使用して行わ
れなかったことを示す。
例４２
基本嫌気性菌プロス〔（栄養プロス痛２）（ＬＡＢＭ
） ２８ ／１／ｌ、ヘミン５■／Ｉ！、ビタミンＫＯ
，５１ｎ９／／およびシスティン塩酸塩０．５ ｇ／ｌ
］ ５ ［１０ｍを、最小に保つように前培養された
原クックド・ミート・プロス・ストック（ｏｒｉｇｉｎ
ａｌ ｃｏｏｋｅｄ ｍｅａｔ ｂｒｏｔｈ ５ｔｏｃ
ｋ ）から接プロス・ストック・カルチュアから接種し
た。カルチュアを嫌気室中で嫌気的にインキュベートし
た。プロスが強度の混濁に達したとき（２４〜４８時間
）、不活性化ウマ血清を数滴の中和アスコルベート（１
００■／Ｉｄ）と−緒で１０％まで加えた小ビンに分注
し、その後スナップ凍結し、そして−２０℃で貯蔵した
。生菌数は、１０１Ｏ微生物／ｄであった。
） ２８ ／１／ｌ、ヘミン５■／Ｉ！、ビタミンＫＯ
，５１ｎ９／／およびシスティン塩酸塩０．５ ｇ／ｌ
］ ５ ［１０ｍを、最小に保つように前培養された
原クックド・ミート・プロス・ストック（ｏｒｉｇｉｎ
ａｌ ｃｏｏｋｅｄ ｍｅａｔ ｂｒｏｔｈ ５ｔｏｃ
ｋ ）から接プロス・ストック・カルチュアから接種し
た。カルチュアを嫌気室中で嫌気的にインキュベートし
た。プロスが強度の混濁に達したとき（２４〜４８時間
）、不活性化ウマ血清を数滴の中和アスコルベート（１
００■／Ｉｄ）と−緒で１０％まで加えた小ビンに分注
し、その後スナップ凍結し、そして−２０℃で貯蔵した
。生菌数は、１０１Ｏ微生物／ｄであった。
ラット糞便またはマウス腸内容を少量の水と混合しそし
てオートクレーブし、ついでホモジナイズした。１夜放
置の後、それらを再びオートクレーブし、ついで小バッ
チで凍結乾燥した。
てオートクレーブし、ついでホモジナイズした。１夜放
置の後、それらを再びオートクレーブし、ついで小バッ
チで凍結乾燥した。
ストック接種物を解凍し、そして新たなプロスで生菌数
５×１０８微生物／―を生成するように希釈し、そして
滅菌糞便物質を２％φの終濃度姉加えた。動物（体重１
８〜２２９の雄ＢＡＬＢ ／ ｃマウス１０匹からなる
群）に、各々が１０８バク０．２ｍｌを腹腔内接種した
。
５×１０８微生物／―を生成するように希釈し、そして
滅菌糞便物質を２％φの終濃度姉加えた。動物（体重１
８〜２２９の雄ＢＡＬＢ ／ ｃマウス１０匹からなる
群）に、各々が１０８バク０．２ｍｌを腹腔内接種した
。
試験化合物をポリエチレングリコール２００またはジメ
チルスルホキサイＶに溶かし、ついで水または食塩水で
適当な終濃度を与えるように希釈した。ストック溶液を
、２．５〜４０〜／ｋｇの終容量範囲を有する２倍希釈
系列を調製するために使用した。第１投薬は感染直後に
経口で与え、その後１日２回２日間投与した。動物は、
６８目に二酸化炭素または顕部脱臼を使用して殺した。
チルスルホキサイＶに溶かし、ついで水または食塩水で
適当な終濃度を与えるように希釈した。ストック溶液を
、２．５〜４０〜／ｋｇの終容量範囲を有する２倍希釈
系列を調製するために使用した。第１投薬は感染直後に
経口で与え、その後１日２回２日間投与した。動物は、
６８目に二酸化炭素または顕部脱臼を使用して殺した。
対照動物は投薬担体のみを与えた。メトロニダゾールを
、正の対照として使用した。
、正の対照として使用した。
実験期間の終りに、動物肝臓を、腸を穿刺しないように
注意しつつ無菌的に取り出し、そしてペプトン水の共通
ボトル（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｂｏｔｔｏｌｓ ）に移
し、そして氷上に保った。
注意しつつ無菌的に取り出し、そしてペプトン水の共通
ボトル（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｂｏｔｔｏｌｓ ）に移
し、そして氷上に保った。
肝臓を、泡立ちを防止するように注意して低速でホモジ
ナイズし、そしてボトルを再びガス抜きした。ホモジネ
ートは、ホモジネート０．１ ｍｌをペプトン水希釈剤
１［］ｍに移すことにより希釈し、そして希釈したホモ
ジネートは、基本嫌気性寒天上に、ペトリ皿幽りＱ、１
ｍにおいて塗布した。この目的に使用した媒質は、新
たに調製するか、空気を嫌気性気体混合物に置換したプ
ラスチックバッグ中に貯蔵したか、または嫌気性ジャー
中に貯蔵したかのいずれかでなければならない。ホモジ
ネートをペトリ皿上に塗布した後、ペトリ皿は少生長す
るように最小可能時間（そして１５分を決して超えない
）、空気にさらした。
ナイズし、そしてボトルを再びガス抜きした。ホモジネ
ートは、ホモジネート０．１ ｍｌをペプトン水希釈剤
１［］ｍに移すことにより希釈し、そして希釈したホモ
ジネートは、基本嫌気性寒天上に、ペトリ皿幽りＱ、１
ｍにおいて塗布した。この目的に使用した媒質は、新
たに調製するか、空気を嫌気性気体混合物に置換したプ
ラスチックバッグ中に貯蔵したか、または嫌気性ジャー
中に貯蔵したかのいずれかでなければならない。ホモジ
ネートをペトリ皿上に塗布した後、ペトリ皿は少生長す
るように最小可能時間（そして１５分を決して超えない
）、空気にさらした。
カルチュアを、ホルマｅアネロビツクーチェムバ−（Ｆ
ｏｒｍａ Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｃｈａｍｂｅｒ ）中
で、４８時間嫌気的にインキュベートした。この時間の
終りに、生成したコロニーを、ＡＭＡ ４０−１０イメ
ージφアナライザー（工ｍａｇθＡｎａ１７日θｒ）を
使用して数えた。生きた微生物の平均数を、各処理群に
ついて計算し、そしてデーターは、個々の群の比較のた
めに、有意差分析および２検体七−試験を使用して検定
した。結果は、未処理対照群と比較して、各処理群につ
き、ログ・コロニー形成単位／ｄ肝臓ホモジネートにお
ける減少として表わした。用量応答曲線から、１０グ（
９０％）減少を与える用量を各化合物につき計算し、そ
してメトロニダゾールと比較した試験化合物の有効性を
決定した。
ｏｒｍａ Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｃｈａｍｂｅｒ ）中
で、４８時間嫌気的にインキュベートした。この時間の
終りに、生成したコロニーを、ＡＭＡ ４０−１０イメ
ージφアナライザー（工ｍａｇθＡｎａ１７日θｒ）を
使用して数えた。生きた微生物の平均数を、各処理群に
ついて計算し、そしてデーターは、個々の群の比較のた
めに、有意差分析および２検体七−試験を使用して検定
した。結果は、未処理対照群と比較して、各処理群につ
き、ログ・コロニー形成単位／ｄ肝臓ホモジネートにお
ける減少として表わした。用量応答曲線から、１０グ（
９０％）減少を与える用量を各化合物につき計算し、そ
してメトロニダゾールと比較した試験化合物の有効性を
決定した。
それら試験条件下に、メトロニダゾールは、４０ ｍｙ
／ｋｇ （経口）において３〜３−５１０ｇ１ｏのバ上
記化合物の活性を、表６に示す。
／ｋｇ （経口）において３〜３−５１０ｇ１ｏのバ上
記化合物の活性を、表６に示す。
表 ３
化合物の例番号 〜／ｋＣ９（ｍ／ｋｌｉ＋ ）
メトロニダゾール（１５） ４．１ （１
３，４） ２．４ （１４，２）（１６）
０．８（２，６） ２．４ （９，３）（
１７） ３．２ （９，３） ３，３
（１０，８）（１８） １７．４（５３，４
） ３，３（２０，８）（１９） １．５
（４，６） １．９ （１１，０）（２０）
４．２（１３，０） ２．２ （１２，
７）（２１） ２．５（３，８） １，
３ （９，３）（２２） ２．７（７，３）
１．９ （１１，２）（２３） １
．９（３，０） ２．１ （１２，１）（２４
） ２．２（３，８） ２．１ （１
２，１）（２５） Ｌ９ （５，７５）
１．８５ （１０−８）（２＜５） ３．４
（１０，１） １．８５ （１０，８）（２７
） ２．５（７，４） ２．１ （１
２’、１）（２８） ２．５ （７，４）
１．９ （１１，０）（２９） ３．５
（１０，１） １．９ （１１，０）（３１）
１．０ （３，０） １．５ （８
，６）（３２） ０．９５（３，３）
１．５ （８，６）（３３） ０．９ （２
，８５） ２．０５ （１２，０）（３４）
２．７ （９，３） ２．０５ （１２
，０）（３９） ０．７（１，８） １
．０ （５，９）本発明を特定の変形に関して記載し
て来たけれども、各種の均等方法、置換および変形をそ
れらの精神および範囲から逸脱することなしに行いうる
ことは明らかであるので、それらの詳細は限定と考えら
れるべきものでなく、そしてそのような均等の態様はそ
れらに包含されることを意図するものであることが理解
される。
メトロニダゾール（１５） ４．１ （１
３，４） ２．４ （１４，２）（１６）
０．８（２，６） ２．４ （９，３）（
１７） ３．２ （９，３） ３，３
（１０，８）（１８） １７．４（５３，４
） ３，３（２０，８）（１９） １．５
（４，６） １．９ （１１，０）（２０）
４．２（１３，０） ２．２ （１２，
７）（２１） ２．５（３，８） １，
３ （９，３）（２２） ２．７（７，３）
１．９ （１１，２）（２３） １
．９（３，０） ２．１ （１２，１）（２４
） ２．２（３，８） ２．１ （１
２，１）（２５） Ｌ９ （５，７５）
１．８５ （１０−８）（２＜５） ３．４
（１０，１） １．８５ （１０，８）（２７
） ２．５（７，４） ２．１ （１
２’、１）（２８） ２．５ （７，４）
１．９ （１１，０）（２９） ３．５
（１０，１） １．９ （１１，０）（３１）
１．０ （３，０） １．５ （８
，６）（３２） ０．９５（３，３）
１．５ （８，６）（３３） ０．９ （２
，８５） ２．０５ （１２，０）（３４）
２．７ （９，３） ２．０５ （１２
，０）（３９） ０．７（１，８） １
．０ （５，９）本発明を特定の変形に関して記載し
て来たけれども、各種の均等方法、置換および変形をそ
れらの精神および範囲から逸脱することなしに行いうる
ことは明らかであるので、それらの詳細は限定と考えら
れるべきものでなく、そしてそのような均等の態様はそ
れらに包含されることを意図するものであることが理解
される。
Claims (51)
- （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、個々に水素、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ
＿６アルキルおよびＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシからなる
群のものから選択され； Ｒ＾３およびＲ＾４は、個々に水素またはＣ＿１〜Ｃ＿
６アルキルであり、あるいはＲ＾３およびＲ＾４は一緒
で次式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは、０から４までの整数である）の基であり
え；そして、 Ｘ、ＹおよびＺは、個々に−ＣＨ−または−Ｎ＝であり
、ただし、Ｘ、ＹまたはＺの１つそして只１つは−Ｎ＝
でなければならない〕の化合物、およびそれらの医薬的
に受容しうる塩。 - （２）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、個々に水素、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ
＿６アルキルおよびＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシからなる
群から選択され； Ｒ＾３およびＲ＾４は、個々に水素またはＣ＿１〜Ｃ＿
６アルキルであり、あるいはＲ＾３およびＲ＾４は一緒
で次式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは、０から４までの整数である）の基であり
うる〕の特許請求の範囲第１項記載の化合物、およびそ
れらの医薬的に受容しうる塩。 - （３）Ｒ＾３およびＲ＾４が個々にＣ＿１〜Ｃ＿６アル
キルである、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - （４）Ｒ＾１およびＲ＾２が水素である、特許請求の範
囲第３項記載の化合物。 - （５）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−フェ
ニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド３，２−ｅ
〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲第４
項記載の化合物。 - （６）２，３−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５
−フェニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３
，２−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求の
範囲第４項記載の化合物。 - （７）２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−フェニル−
２−プロピル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔
３，２−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求
の範囲第４項記載の化合物。 - （８）２，３−ジヒドロ−２，２−ジエチル−５−フェ
ニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，２−
ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲第
４項記載の化合物。 - （９）２，３−ジヒドロ−２，２−ジプロピル−５−フ
ェニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，２
−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲
第４項記載の化合物。 - （１０）Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、そし
てＲ＾２が水素である、特許請求の範囲第３項記載の化
合物。 - （１１）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−（
４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕
ピリド〔３，２−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、
特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 - （１２）２，３−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−
５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピリミド〔１，２
−ａ〕ピリド〔３，２−ｅ〕ピラジン６−オキサイドで
ある、特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 - （１３）Ｒ＾１がハロであり、そしてＲ＾２が水素であ
る、特許請求の範囲第３項記載の化合物。 - （１４）２，３−ジヒドロ−５−（４−クロロフェニル
）−２，２−ジメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕
ピリド〔３、２−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、
特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 - （１５）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−（
４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ
〕ピリド〔３，２−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである
、特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 - （１６）Ｒ＾１およびＲ＾２が個々にＣ＿１〜Ｃ＿６ア
ルコキシである、特許請求の範囲第３項記載の化合物。 - （１７）２，３−ジヒドロ−５−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，２−ジメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，
２−ａ〕ピリド〔３，２−ｅ〕ピラジン６−オキサイド
である、特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 - （１８）Ｒ＾３がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、そし
てＲ＾４が水素である、特許請求の範囲第２項記載の化
合物。 - （１９）Ｒ＾１およびＲ＾２が水素である、特許請求の
範囲第１８項記載の化合物。 - （２０）２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−フェニル
−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，２−ｅ〕
ピラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲第１９
項記載の化合物。 - （２１）Ｒ＾３およびＲ＾４が一緒で次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０から４までの整数である〕の基である、
特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - （２２）ｎが３であり、そしてＲ＾１およびＲ＾２が水
素である、特許請求の範囲第２１項記載の化合物。 - （２３）スピロ〔シクロヘキサン−１，２′−〔２，３
〕−ジヒドロ−〔５〕−フェニル−〔１Ｈ〕−ピリミド
〔１，２−ａ〕ピリド〔３、２−ｅ〕ピラジン〔６〕−
オキサイト〕である、特許請求の範囲第２２項記載の化
合物。 - （２４）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、個々に水素、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ
＿６アルキルおよびＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシからなる
群から選択され； Ｒ＾３およびＲ＾４は、個々に水素またはＣ＿１〜Ｃ＿
６アルキルであり、あるいはＲ＾３およびＲ＾４は一緒
で次式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０から４までの整数である）の基でありう
る〕の特許請求の範囲第１項記載の化合物、およびそれ
らの医薬的に受容しうる塩。 - （２５）Ｒ＾３およびＲ＾４が個々にＣ＿１〜Ｃ＿６ア
ルキルである、特許請求の範囲第２４項記載の化合物。 - （２６）Ｒ＾１およびＲ＾２が水素である、特許請求の
範囲第２５項記載の化合物。 - （２７）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−フ
ェニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，４
−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲
第２６項記載の化合物。 - （２８）２，３−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−
５−フェニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔
３，４−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求
の範囲第２６項記載の化合物。 - （２９）２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−フェニル
−２−プロピル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド
〔３，４−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請
求の範囲第２６項記載の化合物。 - （３０）２，３−ジヒドロ−２，２−ジエチル−５−フ
ェニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，４
−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲
第２６項記載の化合物。 - （３１）２，３−ジヒドロ−２，２−ジプロピル−５−
フェニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，
４−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求の範
囲第２６項記載の化合物。 - （３２）Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、そし
てＲ＾２が水素である、特許請求の範囲第２５項記載の
化合物。 - （３３）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−（
４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕
ピリド〔３，４−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、
特許請求の範囲第３２項記載の化合物。 - （３４）２，３−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−
５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピリミド〔１，２
−ａ〕ピリド〔３、４−ｅ〕ピラジン６−オキサイドで
ある、特許請求の範囲第３２項記載の化合物。 - （３５）Ｒ＾１がハロであり、そしてＲ＾２が水素であ
る、特許請求の範囲第２５項記載の化合物。 - （３６）２，３−ジヒドロ−５−（４−クロロフェニル
）−２，２−ジメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕
ピリド〔３、４−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、
特許請求の範囲第３５項記載の化合物。 - （３７）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−（
４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ
〕ピリド〔３，４−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである
、特許請求の範囲第３５項記載の化合物。 - （３８）Ｒ＾１およびＲ＾２が個々にＣ＿１〜Ｃ＿６ア
ルコキシである、特許請求の範囲第２５項記載の化合物
。 - （３９）２，３−ジヒドロ−５−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，２−ジメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，
２−ａ〕ピリド〔３，４−ｅ〕ピラジン６−オキサイド
である、特許請求の範囲第３８項記載の化合物。 - （４０）Ｒ＾３がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、そし
てＲ＾４が水素である、特許請求の範囲第２４項記載の
化合物。 - （４１）Ｒ＾１およびＲ＾２が水素である、特許請求の
範囲第４０項記載の化合物。 - （４２）２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−フェニル
−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，４−ｅ〕
ピラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲第４１
項記載の化合物。 - （４３）Ｒ＾３およびＲ＾４が一緒で次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０から４までの整数である〕の基である、
特許請求の範囲第２４項記載の化合物。 - （４４）ｎが３であり、そしてＲ＾１およびＲ＾２が水
素である、特許請求の範囲第４３項記載の化合物。 - （４５）スピロ〔シクロヘキサン−１，２′−〔２，３
〕−ジヒドロ−〔５〕−フェニル−〔１Ｈ〕−ピリミド
〔１，２−ａ〕ピリド〔３，４−ｅ〕ピラジン〔６〕−
オキサイド〕である、特許請求の範囲第４４項記載の化
合物。 - （４６）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、個々に水素、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ
＿６アルキルおよびＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシからなる
群から選択され； Ｒ＾３およびＲ＾４は、個々に水素またはＣ＿１〜Ｃ＿
６アルキルであり、あるいはＲ＾３およびＲ＾４は一緒
で次式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０から４までの整数である）の基でありう
る〕の特許請求の範囲第１項記載の化合物、およびそれ
らの医薬的に受容しうる塩。 - （４７）Ｒ＾３およびＲ＾４が個々にＣ＿１〜Ｃ＿６ア
ルキルである、特許請求の範囲第４６項記載の化合物。 - （４８）Ｒ＾１およびＲ＾２が水素である、特許請求の
範囲第４７項記載の化合物。 - （４９）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−フ
ェニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔４，３
−ｅ〕ピラジン６−オキサイドである、特許請求の範囲
第４８項記載の化合物。 - （５０）１種もしくはそれ以上の無毒性の医薬的に受容
しうる担体と一緒で、特許請求の範囲第１項記載の化合
物少くとも１種からなる医薬組成物。 - （５１）該化合物が次のものからなる群から選択される
、特許請求の範囲第５０項記載の医薬組成物：２，３−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピ
リミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，２−ｅ〕ピラジン６
−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５−フェ
ニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，２−
ｅ〕ピラジン６−オキサイド、２，３−ジヒドロ−２−
メチル−５−フェニル−２−プロピル−１Ｈ−ピリミド
〔１，２−ａ〕ピリド〔３，２−ｅ〕ピラジン６−オキ
サイド、 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジエチル−５−フェニル−
１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，２−ｅ〕ピ
ラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジプロピル−５−フェニル
−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，２−ｅ〕
ピラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−（４−メチ
ルフェニル）−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔
３，２−ｅ〕ピラジン６−オキサイド、２，３−ジヒド
ロ−２−エチル−２−メチル−５−（４−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ）ピリド〔３，２−
ｅ〕ピラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−５−（４−クロロフェニル）−２，
２−ジメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔
３，２−ｅ〕ピラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−（４−フル
オロフェニル）−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド
〔２，３−ｅ〕ピラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル
）−２，２−ジメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕
ピリド〔２，３−ｅ〕ピラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−
ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔２，３−ｅ〕ピラジン
６−オキサイド、 スピロ〔シクロヘキサン−１，２′−〔２，３〕−ジヒ
ドロ〔５〕−フェニル−〔１Ｈ〕−ピリミド〔１，２−
ａ〕ピリド〔２，３−ｅ〕ピラジン〔６〕−オキサイド
〕、 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−フェニル−
１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，４−ｅ〕ピ
ラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５−フェ
ニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，４−
ｅ〕ピラジン６−オキサイド、２，３−ジヒドロ−２−
メチル−５−フェニル−２−プロピル−１Ｈ−ピリミド
〔１，２−ａ〕ピリド〔３，４−ｅ〕ピラジン６−オキ
サイド、２，３−ジヒドロ−２，２−ジエチル−５−フ
ェニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，４
−ｅ〕ピラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジプロピル−５−フェニル
−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，４−ｅ〕
ピラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−（４−メチ
ルフェニル）−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔
３，４−ｅ〕ピラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５−（４
−メチルフェニル）−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピ
リド〔３，４−ｅ〕ピラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−５−（４−クロロフェニル）−２，
２−ジメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔
３，４−ｅ〕ピラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−（４−フル
オロフェニル）−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド
〔３，４−ｅ〕ピラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル
）−２，２−ジメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕
ピリド〔３，４−ｅ）ピラジン６−オキサイド、 ２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−
ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔３，４−ｅ〕ピラジン
６−オキサイド、 スピロ〔シクロヘキサン−１，２′−〔２，３〕−ジヒ
ドロ−〔５〕−フェニル−〔１Ｈ〕−ピリミド〔１，２
−ａ〕ピリド〔３，４−ｅ〕ピラジン〔６〕−オキサイ
ド、および、 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−フェニル−
１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリド〔４，３−ｅ〕ピ
ラジン６−オキサイド。
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