RU2672249C1 - Полиморф гидрохлорида йонкенафила, способ его получения, и композиция на его основе, и его применение - Google Patents

Полиморф гидрохлорида йонкенафила, способ его получения, и композиция на его основе, и его применение Download PDF

Info

Publication number
RU2672249C1
RU2672249C1 RU2017120508A RU2017120508A RU2672249C1 RU 2672249 C1 RU2672249 C1 RU 2672249C1 RU 2017120508 A RU2017120508 A RU 2017120508A RU 2017120508 A RU2017120508 A RU 2017120508A RU 2672249 C1 RU2672249 C1 RU 2672249C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polymorph
type
yonkenafil hydrochloride
yonkenafil
hydrochloride
Prior art date
Application number
RU2017120508A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2672249C9 (ru
Inventor
Хайбо ЧЗАН
Лину ЧЭНЬ
Сяньфэн ЛУ
Хуэисин ЛЯН
Юнфэн ВАН
Ляньюн ШИ
Хунпэн ЛО
Original Assignee
Янцзы Ривер Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янцзы Ривер Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. filed Critical Янцзы Ривер Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Publication of RU2672249C1 publication Critical patent/RU2672249C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2672249C9 publication Critical patent/RU2672249C9/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Изобретение относится к новому полиморфу типа А гидрохлорида йонкенафила (моногидрохлориду 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропиррол[2,3-d]пиримидин-4-она), обладающему свойствами ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5), способу его получения, фармкомпозиции на его основе и его применению. Полиморф используется для получения лекарственного препарата для лечения или предупреждения эректильной дисфункции у животного мужского пола и заболеваний, ассоциированных с фосфодиэстеразой 5 типа. Полиморф типа А имеет на порошковой дифрактограмме дифракционные пики при трех или более значениях 2θ, выбранных из: 8,4±0,2°, 11,3±0,2°, 13,9±0,2°, 14,2±0,2°, 14,7±0,2°, 16,8±0,2°, 17,1±0,2°, 19,7±0,2°, 21,0±0,2°, 21,7±0,2°, 22,4±0,2°, 23,3±0,2°, 23,8±0,2°, 26,8±0,2°, 27,5±0,2°, 28,0±0,2°. Параметры ячейки полиморфа являются, по сути, следующими: размер ячейки: а (Å) равняется 19,1±0,1; b (Å) равняется 12,7±0,1; с (Å) равняется 11,3±0,1; объем равняется 2741±30 Å; пространственная группа представляет собой Р2/с; плотность составляет 1,31±0,01 г/см. На термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа присутствуют эндотермические пики при 34-133°С и 231-250°С соответственно, предпочтительно эндотермические пики при 86,4°С и 237,9°С соответственно. Способ получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила включает: суспендирование гидрохлорида йонкенафила в воде или воде со спиртом, нагревание с растворением гидрохлорида йонкенафила, медленное охлаждение и кристаллизацию, фильтрование со сбором твердого вещества и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила или достижение равновесия при растворении гидрохлорида йонкенафила в воде или воде со спиртом, фильтрование и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила. Спирт предпочтительно выбран из этанола или метанола или их смеси. Обычно объемное отношение спирта к воде составляет от 95:5 до 0:100. Температура нагревания находится в диапазоне от комнатной температуры до 90°С. Медленное охлаждение представляет собой охлаждение до температуры в диапазоне от -10°С до -5°С. Полученная кристаллическая форма обладает высокой стабильностью по сравнению с другим полиморфом В. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде твердого состава для перорального применения, такого как таблетка, пилюля, капсула и порошок, или в виде жидкого состава для перорального применения, такого как суспензия, раствор, эмульсия и сироп. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 пр.

Description

Область техники
Настоящая заявка относится без ограничения к области фармацевтической технологии и, в частности, относится без ограничения к полиморфу гидрохлорида йонкенафила, являющегося ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа, и к способам его получения, композициям на его основе и его применениям.
Уровень техники
Эректильная дисфункция, ED, относится к систематической неспособности достигать и/или поддерживать полную эрекцию для обеспечения удовлетворительной сексуальной жизни. В зависимости от разных причин ED можно разделить на три категории психогенную, органическую и смешанную, что тесно связано с возрастом, но не является неизбежным заболеванием в ходе процесса старения. Первичные факторы риска ED включают гипертензию, гиперлипидемию, диабет, заболевание коронарных и периферических сосудов, повреждение или операцию на органах малого таза или спинном мозге. Согласно статистике на сегодняшний день приблизительно 150 миллионов мужчин во всем мире страдают от ED разной степени, и к 2025 году число пациентов с ED будет удвоено. Существует множество схем лечения, доступных для ED, таких как пероральное введение лекарственных средств, представляющих собой ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5), допаминэргических активаторов и блокаторов α-рецепторов, интракавернозная инъекционная терапия, лечение посредством прикладывания отрицательного давления с помощью вакуумного устройства, лечение с помощью протезирования полового члена и т.п. Среди них селективный ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5), как обнаружили в исследованиях, является наилучшим терапевтическим препаратом против возрастной ED, а также является лекарственным средством первой линии для клинического лечения ED. На сегодняшний день для продажи одобрены пять типов таких лекарственных средств - силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил и мироденафил.
В заявке на патент Китая № CN 03142399.X, опубликованной в 2004 году, раскрыт ряд соединений, обладающих пирролпиримидоновой структурой, и их применение в получении лекарственного препарата для лечения половой дисфункции у животных, включая половую дисфункцию у человека, в частности, пенильной эректильной дисфункции у мужчин и заболеваний, ассоциированных с функционированием PDE5; где соединение 1-HCl, т.е. моногидрохлорид 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропиррол[2,3-d]пиримидин-4-она, как характеристическое соединение примера 1 в заявке на патент Китая № CN 03142399.X, было названо для общественности гидрохлоридом йонкенафила. Данная заявка на патент лишь подробно описывает способ получения такого соединения, а не относится к изучению кристаллической формы соединения.
Суть изобретения
Форма фармацевтического соединения имеет важное значение и относится к изучению подходящих лекарственных форм, поскольку если форма соединения не может оставаться постоянной в клинических исследованиях и исследованиях стабильности, то точную дозу в заявке и анализе не можно будет сравнить между одной партией и другой партией. Когда фармацевтическое соединение применяют в качестве продукта, то важно знать кристаллическую форму соединения, применяемого в каждой лекарственной форме, для обеспечения того, что одну ту же форму лекарственного средства применяют в способе получения и одна и та же дозировка лекарственного средства содержится в каждой лекарственной форме. Твердое вещество в природе может находиться в трех состояниях: стабильном состоянии, метастабильном состоянии и нестабильном состоянии, как и кристаллическое вещество. Состояние разных кристаллических форм соединения будет изменяться в зависимости от изменений условий окружающей среды (таких как температура, влажность, свет, давление и т.п.), и поскольку стабильность фармацевтических веществ с кристаллической формой будет влиять на клиническую эффективность и безопасность лекарственных средств, то необходимо изучение стабильности состояния веществ с кристаллической формой. Стабильные или метастабильные (условно стабильные) вещества с кристаллической формой характеризуются применимостью в качестве лекарственных средств, а нестабильные вещества с кристаллической формой характеризуются неприменимостью в качестве лекарственных средств, поэтому крайне необходимо использовать в качестве исходных веществ для лекарственных средств фармацевтические вещества с кристаллической формой в состоянии, обладающем преимуществами стабильности, и составы на их основе в кристаллической форме для обеспечения клинической эффективности, безопасности и контроля качества лекарственного средства.
Ниже приведены краткое описание объектов настоящего изобретения, которые подробно описаны в данном документе. Данное краткое описание не предназначено для ограничения объема формулы изобретения.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен стабильный полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрен способ получения стабильного полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, описанного в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрен полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, полученный с помощью способа получения стабильного полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, описанного в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая стабильный полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, описанный в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрено применение стабильного полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, описанного в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.
В частности, в настоящем изобретении предусмотрен полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, и при этом на рентгеновской порошковой дифрактограмме полиморфа присутствуют дифракционные пики при трех или более значениях 2θ, выбранных из 8,4°±0,2°, 11,3°±0,2°, 13,9°±0,2°, 14,2°±0,2°, 14,7°±0,2°, 16,8°±0,2°, 17,1°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,4°±0,2°, 23,3°±0,2°, 23,8°±0,2°, 26,8°±0,2°, 27,5°±0,2°, 28,0°±0,2°.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения на рентгеновской порошковой дифрактограмме полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила могут присутствовать пики при 8,4°±0,2°, 11,3°±0,2°, 13,9°±0,2°, 14,2°±0,2°, 14,7°±0,2°, 16,8°±0,2°, 17,1°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,4°±0,2°, 23,3°±0,2°, 23,8°±0,2°, 26,8°±0,2°, 27,5°±0,2°, 28,0°±0,2°.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила может, по сути, соответствовать дифрактограмме, представленной на фиг. 1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила могут присутствовать эндотермические пики при 34-133°С и 231-250°С, соответственно.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила могут присутствовать эндотермические пики при 86,4°С и 237,9°С, соответственно.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила может, по сути, соответствовать термограмме, представленной на фиг. 2.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, обеспеченный посредством вариантов осуществления настоящего изобретения, может характеризоваться следующими параметрами ячейки:
размер ячейки: а (
Figure 00000001
) равняется 19,1±0,1;
b (
Figure 00000002
) равняется 12,7±0,1;
с (
Figure 00000001
) равняется 11,3±0,1;
объем равняется
Figure 00000003
пространственная группа представляет собой Р21/с;
плотность (рассчитанное значение) (г/см3) составляет 1,31±0,01.
В другом аспекте вариант осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, включающий:
суспендирование гидрохлорида йонкенафила в водном растворе или растворе органического растворителя/воды, нагревание с растворением гидрохлорида йонкенафила, медленное охлаждение и кристаллизацию, фильтрование для сбора твердого вещества и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила,
или достижение равновесия гидрохлорида йонкенафила в водном растворе или растворе органического растворителя/воды, фильтрование и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила,
где органический растворитель представляет собой растворитель, способный растворять гидрохлорид йонкенафила и смешиваться с водой при условиях нагревания.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный гидрохлорид йонкенафила, суспендированный в растворе органического растворителя/воды, можно получать с применением патента Китая CN 03142399.X.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный органический растворитель можно выбрать из одного или более из этанола, метанола, н-пропанола, ацетонитрила, изопропанола, ацетона, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона или тетрагидрофурана.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения объемное отношение органического растворителя к воде может составлять 99/1-0/100.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения объемное отношение органического растворителя к воде может составлять 98/2-40/60.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная температура нагревания может находиться в диапазоне 40°С - 100°С.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная температура нагревания может находиться в диапазоне 60°С - 90°С.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения скорость указанного медленного охлаждения может находиться в диапазоне 0,1°С/мин - 2,0°С/мин.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения скорость указанного медленного охлаждения может находиться в диапазоне 0,1°С/мин - 0,8°С/мин.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный гидрохлорид йонкенафила относится к моногидрохлориду йонкенафила.
В третьем аспекте в одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, полученный с помощью способа получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, описанного в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.
В четвертом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, описанный в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения данную фармацевтическую композицию можно составить в виде твердого состава для перорального применения, такого как таблетка, пилюля, капсула и порошок; и в виде жидкого состава для перорального применения, такого как суспензия, раствор, эмульсия и сироп.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения данная фармацевтическая композиция может содержать традиционные различные вспомогательные вещества, такие как смачивающее средство, подсластитель, ароматизирующее вещество и консервант, а также может содержать традиционные функциональные вспомогательные вещества, такие как наполнитель (крахмал, сахариды), связующее вещество (карбоксиметилцеллюлоза и т.п.), диспергирующее вещество (карбонат натрия, карбонат кальция и т.п.), разбавитель (глицерин), усилитель абсорбции (четвертичные соединения аммония), смазывающее вещество (стеараты) и абсорбент (каолин); кроме того, она может быть составлена в виде пасты для наружного применения; а также может подходить для составления инъекционного раствора для внутривенного введения.
В целом, для человека пероральное введение фармацевтической композиции на основе полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила согласно вариантам осуществления настоящего изобретения является предпочтительным путем введения, поскольку этот путь введения является самым удобным путем введения и позволяет избежать затруднений, с которыми сталкиваются при выполнении интракавернозного введения. Парентеральное введение, такое как подъязычное, трансбуккальное, трансдермальное введение и введение с помощью инъекции, можно применять, если пациент страдает от дисфагии или от нарушения абсорбции лекарственного средства после перорального введения.
В пятом аспекте в одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила по любому из вариантов осуществления настоящего изобретения, или полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, полученного с помощью способа получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила по любому из вариантов осуществления настоящего изобретения, или фармацевтической композиции, содержащей полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила по любому из вариантов осуществления настоящего изобретения, в получении лекарственного препарата для лечения или предупреждения эректильной дисфункции у животных мужского пола, включая эректильную дисфункцию у человека, и заболеваний, ассоциированных с фосфодиэстеразой 5 типа.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанными заболеваниями, ассоциированным с фосфодиэстеразой 5 типа, могут быть половая дисфункция у мужчин (эректильная дисфункция), половая дисфункция у женщин, преждевременные роды, дисменорея, гиперплазия предстательной железы, обструкция мочевого пузыря, недержание, регулярная или нерегулярная ангина, гипертензия, легочная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, артериосклероз, инсульт, заболевания периферической системы кровообращения, уменьшение проницаемости кровеносных сосудов, хроническая астма, аллергическая астма, бронхит, аллергический ринит, глаукома, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, предвестники судороги, синдром Кавасаки, толерантность к нитратам, рассеянный склероз, неврологический синдром при сахарном диабете с поражением периферической нервной системы, болезнь Альцгеймера, острая дыхательная недостаточность, псориаз, гангрена кожи, метастазирование раковых клеток, выпадение волос, "пищевод щелкунчика", анальная трещина и гипоксическая вазоконстрикция.
Полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, представленный в вариантах осуществления настоящего изобретения, обладает очень хорошей физической и химической стабильностью, при этом его легко получать в промышленных масштабах в виде фармацевтически приемлемой, стабильной, новой кристаллической формы гидрохлорида йонкенафила.
После прочтения и ознакомления с графическими материалами и подробным описанием можно понять и другие аспекты.
Краткое описание графических материалов
Прилагаемые графические материалы представлены для дополнительного понимания вариантов осуществления настоящего изобретения и являются составной частью описания, при этом они используются вместе с нижеследующими предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения для пояснения примеров настоящего изобретения без ограничения примеров настоящего изобретения. В графических материалах представлено следующее.
Фигура 1 представляет собой рентгенограмму X-RD полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила;
Фигура 2 представляет собой термограмму DSC полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила;
Фигура 3 представляет собой рентгенограмму X-RD полиморфа типа В гидрохлорида йонкенафила.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано еще более подробно совместно с примерами, при этом следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления, описанные в данном документе, приведены лишь в целях иллюстрации и пояснения и не используются для ограничения настоящего изобретения.
Рентгенограмму XRPD для вариантов осуществления настоящего изобретения получали с помощью рентгеновского порошкового дифракционного анализатора PANalytical Empyrean со следующими параметрами XRPD.
Figure 00000004
Термограмму DSC для вариантов осуществления настоящего изобретения получали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Q200/Q2000. Экспериментальные параметры являлись следующими.
Figure 00000005
*: Комнатная температура обычно составляет 25±3°С
Пример 1.
В колбу добавляли полиморф типа В гидрохлорида йонкенафила (1,0 г, способ его получения рассмотрен в сравнительном примере) и 95 об. % водный раствор этанола (6 мл) при условии комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч., отделяли путем фильтрования и полученное в результате твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила (0,8 г). Его дифрактограмма X-RD представлена на фиг. 1, и термограмма DSC представлена на фиг. 2.
Пример 2.
В колбу добавляли полиморф типа В гидрохлорида йонкенафила (10 г) и 50 об. % водный раствор метанола (3 мл) при условии комнатной температуры, нагревали до 70°С для растворения, медленно охлаждали до -10°С, фильтровали и полученное в результате твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила (0,8 г). Его дифрактограмма X-RD представлена на фиг. 1, и термограмма DSC представлена на фиг. 2.
Пример 3.
В колбу добавляли полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила (0,5 г), полиморф типа В (0,5 г) и воду (2 мл) при условии комнатной температуры, нагревали до 70°С для растворения, медленно охлаждали до -5°С, фильтровали и полученное в результате твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила (0,7 г). Его дифрактограмма X-RD представлена на фиг. 1, и термограмма DSC представлена на фиг. 2.
Сравнительный пример.
Получение полиморфа типа В гидрохлорида йонкенафила
Свободную щелочь (йонкенафил, полученный согласно заявке на патент Китая CN 03142399.X, 1,0 г) растворяли в этиловом эфире (10 мл) и дихлорметане (10 мл) и к нему по каплям добавляли при перемешивании раствор 4 М хлористоводородной кислоты-диоксана (0,51 мл), разбавленный этиловым эфиром (10 мл). После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, фильтровали и полученное в результате твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением полиморфа типа В гидрохлорида йонкенафила (1,0 г). Температура плавления: 147-150°С, его дифрактограмма X-RD представлена на фиг. 3.
Автор настоящей заявки неожиданно обнаружил, что полиморф типа В гидрохлорида йонкенафила можно превращать в полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила после отстаивания при условии комнатной температуры в течение одной недели, указывая на то, что полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила является более стабильным, нежели полиморф типа В гидрохлорида йонкенафила.
Несмотря на то, что варианты осуществления, раскрытые в настоящем изобретении, являются такими, как рассмотрено выше, описанное содержание представляет собой лишь варианты осуществления для облегчения понимания настоящего изобретения, а не для ограничения настоящего изобретения. Любой специалист в данной области техники, при условии, что он не отклоняется от сущности и объема раскрытия настоящего изобретения, может внести различные модификации и вариации в отношении формы и тонкостей реализации, например, в процессе медленного охлаждения, упомянутом в примерах 2-3, охлаждение можно проводить со скоростью в диапазоне от 0,1°С/мин до 2,0°С/мин, а необязательно со скоростью в диапазоне от 0,1°С/мин до 0,8°С/мин. Для контроля за скоростью охлаждения, согласно требованиям реакционного процесса, могут быть выполнены многочисленные поправки для получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила.
Тем не менее объем патентной охраны настоящего изобретения должен быть основан на объеме, определяемом прилагаемой формулой изобретения.
Промышленная применимость
Полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила по настоящему изобретению обладает очень хорошей физической и химической стабильностью и при этом его легко получать в промышленных масштабах в виде фармацевтически приемлемой, стабильной, новой кристаллической формы гидрохлорида йонкенафила.

Claims (24)

1. Полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, где на рентгеновской порошковой дифрактограмме полиморфа присутствуют дифракционные пики при трех или более значениях 2θ, выбранных из 8,4°±0,2°, 11,3°±0,2°, 13,9°±0,2°, 14,2°±0,2°, 14,7°±0,2°, 16,8°±0,2°, 17,1°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,4°±0,2°, 23,3°±0,2°, 23,8°±0,2°, 26,8°±0,2°, 27,5°±0,2°, 28,0°±0,2°.
2. Полиморф по п. 1, где параметры ячейки полиморфа являются, по сути, следующими:
размер ячейки: а (Å) равняется 19,1±0,1;
b (Å) равняется 12,7±0,1;
с (Å) равняется 11,3±0,1;
объем равняется 2741±30 Å3;
пространственная группа представляет собой Р21/с;
плотность составляет 1,31±0,01 г/см3.
3. Полиморф по п. 1, где на рентгеновской порошковой дифрактограмме полиморфа присутствуют дифракционные пики при значениях 2θ, выбранных из 8,4°±0,2°, 11,3°±0,2°, 13,9°±0,2°, 14,2°±0,2°, 14,7°±0,2°, 16,8°±0,2°, 17,1°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,4°±0,2°, 23,3°±0,2°, 23,8°±0,2°, 26,8°±0,2°, 27,5°±0,2° и 28,0°±0,2°, или
где рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфа, по сути, соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 1.
4. Полиморф по п. 1, где на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа присутствуют эндотермические пики при 34-133°С и 231-250°С соответственно, предпочтительно эндотермические пики при 86,4°С и 237,9°С соответственно.
5. Полиморф по п. 4, где термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа, по сути, соответствует термограмме, представленной на фиг. 2.
6. Способ получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, включающий:
суспендирование гидрохлорида йонкенафила в воде или воде со спиртом, нагревание с растворением гидрохлорида йонкенафила, медленное охлаждение и кристаллизацию, фильтрование со сбором твердого вещества и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила или
достижение равновесия при растворении гидрохлорида йонкенафила в воде или воде со спиртом, фильтрование и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила.
7. Способ получения по п. 6, где спирт выбран из одного или более из этанола или метанола.
8. Способ получения по п. 6, где объемное отношение спирта к воде составляет от 95:5 до 0:100.
9. Способ получения по п. 6, где температура нагревания находится в диапазоне от комнатной температуры до 90°С.
10. Способ получения по п. 6, где медленное охлаждение представляет собой медленное охлаждение до температуры в диапазоне от -10°С до -5°С.
11. Полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, полученный с помощью способа получения по любому из пп. 6-10.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5), содержащая полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила по любому из пп. 1-5 или по п. 11.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где фармацевтическая композиция составлена в виде твердого состава для перорального применения, такого как таблетка, пилюля, капсула и порошок, или в виде жидкого состава для перорального применения, такого как суспензия, раствор, эмульсия и сироп.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12 или 13, дополнительно содержащая вспомогательное вещество, предпочтительно функциональное вспомогательное вещество.
15. Применение полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила по любому из пп. 1-5, или полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, полученного с помощью способа получения по любому из пп. 6-10, или фармацевтической композиции по любому из пп. 12-14 в получении лекарственного препарата для лечения или предупреждения эректильной дисфункции у животного мужского пола и заболеваний, ассоциированных с фосфодиэстеразой 5 типа.
RU2017120508A 2014-12-19 2015-11-19 Полиморф гидрохлорида йонкенафила, способ его получения, и композиция на его основе, и его применение RU2672249C9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410799600.9A CN104530054B (zh) 2014-12-19 2014-12-19 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法
CN201410799600.9 2014-12-19
PCT/CN2015/095059 WO2016095650A1 (zh) 2014-12-19 2015-11-19 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法、组合物和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2672249C1 true RU2672249C1 (ru) 2018-11-13
RU2672249C9 RU2672249C9 (ru) 2022-03-30

Family

ID=52845723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017120508A RU2672249C9 (ru) 2014-12-19 2015-11-19 Полиморф гидрохлорида йонкенафила, способ его получения, и композиция на его основе, и его применение

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9884870B2 (ru)
EP (1) EP3216791B1 (ru)
JP (1) JP6473820B2 (ru)
KR (1) KR102003847B1 (ru)
CN (1) CN104530054B (ru)
CA (1) CA2971484C (ru)
DK (1) DK3216791T3 (ru)
ES (1) ES2918948T3 (ru)
PL (1) PL3216791T3 (ru)
PT (1) PT3216791T (ru)
RU (1) RU2672249C9 (ru)
WO (1) WO2016095650A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104530054B (zh) 2014-12-19 2018-01-19 扬子江药业集团有限公司 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法
CN114042071A (zh) * 2015-07-08 2022-02-15 珠海津之敦医药科技有限公司 尤克那非新用途
CN116478309A (zh) * 2023-05-19 2023-07-25 青海大学 锁阳精多糖、锁阳多糖化合物及制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2097384C1 (ru) * 1989-10-31 1997-11-27 Биокрист Фармасьютикалз Инк. Производные 2-амино-7-(chr2r3)-3н,5н-пирроло[3,2-d]-пиримидин-4-она, способы их получения и способ селективного ингибирования пролиферации т-лимфоцитов млекопитающего и не оказывающий воздействия на b-лимфоциты
RU2323220C2 (ru) * 2003-06-06 2008-04-27 Тяньцзинь Тесли Груп Ко., Лтд. ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛ-5, 7-ДИГИДРОКАРБИЛ-3, 7-ДИГИДРОПИРРОЛО [2, 3-d] ПИРИМИДИН-4-ОНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
CN104530054A (zh) * 2014-12-19 2015-04-22 扬子江药业集团有限公司 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1965803A1 (en) * 2005-12-05 2008-09-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods and compositions for the treatment of disease
CN102970965A (zh) * 2010-04-05 2013-03-13 Sk化学公司 含有pde5抑制剂的减少皮肤皱纹的合成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2097384C1 (ru) * 1989-10-31 1997-11-27 Биокрист Фармасьютикалз Инк. Производные 2-амино-7-(chr2r3)-3н,5н-пирроло[3,2-d]-пиримидин-4-она, способы их получения и способ селективного ингибирования пролиферации т-лимфоцитов млекопитающего и не оказывающий воздействия на b-лимфоциты
RU2323220C2 (ru) * 2003-06-06 2008-04-27 Тяньцзинь Тесли Груп Ко., Лтд. ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛ-5, 7-ДИГИДРОКАРБИЛ-3, 7-ДИГИДРОПИРРОЛО [2, 3-d] ПИРИМИДИН-4-ОНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
CN104530054A (zh) * 2014-12-19 2015-04-22 扬子江药业集团有限公司 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法
US9884870B2 (en) * 2014-12-19 2018-02-06 Yangtze River Pharmaceutical Group Co., Ltd. Polymorphic substance of yonkenafil hydrochloride, preparation method therefor, and composition and use thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
& CN 1552714 А (BEIFANG SCIENCE & TECHNOLOGY), 08 12.2004. *
CN 1552714 А (BEIFANG SCIENCE & TECHNOLOGY), 08 12.2004. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016095650A1 (zh) 2016-06-23
PT3216791T (pt) 2022-07-04
JP2018503608A (ja) 2018-02-08
US9884870B2 (en) 2018-02-06
CA2971484C (en) 2019-08-06
CA2971484A1 (en) 2016-06-23
US20170349592A1 (en) 2017-12-07
CN104530054A (zh) 2015-04-22
RU2672249C9 (ru) 2022-03-30
CN104530054B (zh) 2018-01-19
JP6473820B2 (ja) 2019-02-20
ES2918948T3 (es) 2022-07-21
EP3216791A4 (en) 2017-09-13
KR20170085525A (ko) 2017-07-24
EP3216791B1 (en) 2022-05-11
KR102003847B1 (ko) 2019-10-01
PL3216791T3 (pl) 2022-09-19
EP3216791A1 (en) 2017-09-13
DK3216791T3 (da) 2022-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2430099C2 (ru) Тозилатная соль терапевтического соединения и ее фармацевтические композиции
WO2003037881A1 (fr) Cristal a forme $g(a) ou $g(b) d'un derive acetanilinide
JP2024023383A (ja) 社会的機能障害の治療方法
JP2009517353A (ja) メシル酸イマチニブのｆ、ｇ、ｈ、ｉおよびｋ結晶形
CN104955811A (zh) 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
US20080234323A1 (en) Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride
JP5268902B2 (ja) ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法
RU2672249C1 (ru) Полиморф гидрохлорида йонкенафила, способ его получения, и композиция на его основе, и его применение
TW201036951A (en) Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
KR102576964B1 (ko) 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체의 결정
JP6275644B2 (ja) Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶
JP2004504390A (ja) （ｒ）−ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドの新規な形態
JP2006516565A (ja) 治療薬を製造するための２−アミノ−２ｈ−キナゾリン誘導体の使用
JP2023528565A (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの結晶形ａおよびその調製法
MX2013010634A (es) Cristal mixto de agomelatina (forma-viii), sus metodos de preparacion y aplicaciones y composiciones farmaceuticas que le contienen.
AU2018205995A1 (en) Solid forms of [(1S)-1 -[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-te trahydrofuran-2-yl]propyl] acetate
JP2014502980A (ja) 勃起不全治療用のピラゾロピリミドン化合物
WO2022089562A1 (zh) 抑制基因缺陷的hiv病毒的用途
KR101743783B1 (ko) 신규 화합물
TW201900646A (zh) 5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物及其製備方法和應用
WO2019135253A1 (en) Polymorphic forms of venetoclax
BRPI0903803A2 (pt) composto, isÈmero do composto, processo de sua preparação, composto intermediário, composição farmacêutica; medicamento, uso dos compostos e método de tratamento
CN117143040A (zh) 一种环丁烯二酮基苯并恶唑衍生物及其制备方法和应用
JPH10338690A (ja) アスコルビン酸誘導体およびその用途
JPH03163079A (ja) キサンチン誘導体、それらを有効成分とする気管支拡張剤及び脳機能改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification