CN111053778B - 咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐制备pim1酶抑制剂的应用、pim1酶抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学和药物治疗学技术领域，尤其涉及咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐制备PIM1酶抑制剂的应用、PIM1酶抑制剂及其应用。本发明提供的咪唑并喹唑啉类衍生物对PIM1酶具有明显的抑制活性，该咪唑并喹唑啉类衍生物可以应用于制备PIM1酶抑制剂，进而可以用于多发性骨髓瘤细胞增殖抑制剂和抗多发性骨髓瘤药物的制备中。

Description

咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐制备PIM1酶抑制剂的应用、 PIM1酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学技术领域，尤其涉及咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐制备PIM1酶抑制剂的应用、PIM1酶抑制剂及其应用。
背景技术
多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma)是一类浆细胞克隆性疾病，多发于中老年人，可导致高钙血症、贫血、肾功能损伤、骨破坏等症状，至今仍难以治愈。据相关统计，骨髓瘤约占所有癌症的1％，占血液系统恶性肿瘤的10％。尽管目前针对骨髓瘤的治疗已有一些成就，通过合理的综合性治疗，骨髓瘤的治疗现状及愈后得到极大的改观。但是在完全治疗骨髓瘤方面仍面临很多障碍。例如，骨髓瘤患者往往会对常规的化疗(如：硼替佐米、来那度胺等)产生耐受性，进展成难治/复发性骨髓瘤。难治/复发性骨髓瘤对化疗敏感性极差，且容易复发，是骨髓瘤临床治疗难题。因此，探讨研发新的有效治疗药物已成为当下亟待解决的问题。
人们对莫洛尼鼠白血病病毒(PIM)激酶的前整合位点的兴趣越来越高，因为它是一个有前途的肿瘤作用靶点。PIM家族包括三种丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM1，PIM2和PIM3)。在许多肿瘤中都可以观察到PIM1的异常表达。事实上，PIM1在细胞信号的存活、增殖、分化和凋亡中发挥中央调控作用。PIM-1激酶促进多发性骨髓瘤、急性髓系白血病、前列腺癌、胃癌和肝癌的发生。因此，PIM1激酶是一个重要的靶点，寻找新的PIM1激酶抑制剂将为多发性骨髓瘤的药物防治提供潜在药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐制备PIM1酶抑制剂的应用、PIM1酶抑制剂及其应用，所述咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐对PIM1酶具有明显的抑制作用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐在制备PIM1酶抑制剂中的应用，所述咪唑并喹唑啉类衍生物具有式I所示结构：
Figure BDA0002260665360000021
其中，R1为芳香基团；R2为C1～2烷基或氢原子；R3为芳香基团或多取代的芳香基团。
优选的，所述R1中的芳香基团包括苄基和吲哚基。
优选的，所述R3中的芳香基团或多取代的芳香基团包括对甲基苄基、苄基、1’,2’-二甲氧基-4-苯乙基、对乙氧基苯基、对乙基苯基、1’,3’-二甲氧基-4-苯基或3’-吡啶甲基。
优选的，所述咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐中的盐是所述咪唑并喹唑啉类衍生物的可药用盐。
优选的，所述咪唑并喹唑啉类衍生物包括以下结构式：
Figure BDA0002260665360000022
本发明提供了一种PIM1酶抑制剂，所述PIM1酶抑制剂包括上述技术方案所述咪唑并喹唑啉类衍生物。
优选的，所述PIM1酶抑制剂还包括药学上可接受的辅料。
本发明提供了上述技术方案所述PIM1酶抑制剂在制备抗多发性骨髓瘤药物中的应用。
本发明提供了咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐制备PIM1酶抑制剂的应用、PIM1酶抑制剂及其应用。根据实施例可知，本发明提供的咪唑并喹唑啉类衍生物对PIM1酶具有明显的抑制活性，该咪唑并喹唑啉类衍生物可以应用于制备PIM1酶抑制剂，进而可以用于多发性骨髓瘤细胞增殖抑制剂和抗多发性骨髓瘤药物的制备中。
附图说明
图1为本发明实施例2中不同浓度下化合物1对骨髓瘤细胞RPMI-8226的细胞凋亡实验结果；
图2为本发明实施例2中不同浓度下化合物1对RPMI-8226的细胞凋亡率实验结果；
图3为本发明中化合物1、2、3、4和5对PIM1蛋白的抑制作用实验结果；
图4为本发明中化合物1、2、3、4和5对PIM1激酶活性的实验结果(a为RPMI-8226细胞，b为U266细胞)。
具体实施方式
本发明提供了一种咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐在制备PIM1酶抑制剂中的应用，所述咪唑并喹唑啉类衍生物具有式I所示结构：
Figure BDA0002260665360000031
其中，R1为芳香基团；R2为C1～2烷基或氢原子；R3为芳香基团或多取代的芳香基团。
在本发明中，所述咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐中的盐具体是所述咪唑并喹唑啉类衍生物的可药用盐。本发明对所述可药用盐的制备过程没有特殊的限定，选用本领域技术人员熟知的常规方法直接由所述咪唑并喹唑啉类衍生物得到其药用盐即可。
在本发明中，所述R1中的芳香基团优选包括苯基和吲哚基；所述R3中的芳香基团或多取代的芳香基团优选包括对甲基苄基、苄基、1’,2’-二甲氧基-4-苯乙基、对乙氧基苯基、对乙基苯基、1’,3’-二甲氧基-4-苯基或3’-吡啶甲基。
在本发明中，所述咪唑并喹唑啉类衍生物优选为以下结构式中的任一化合物：
化合物1：2-((2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)硫基)-N-(4-甲基苄基)乙酰胺，结构如下所示：
Figure BDA0002260665360000041
化合物2：2-((2-苄基-3-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)硫代)-N-(4-甲基苄基)丙酰胺，结构如下所示：
Figure BDA0002260665360000042
化合物3：2-((2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)硫代)-N-苄基乙酰胺，结构如下所示：
Figure BDA0002260665360000043
化合物4：2-((2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)硫代)-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)乙酰胺，结构式如式9所示：
Figure BDA0002260665360000051
化合物5：N-苄基-2-((2-苄基-3-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)硫代)乙酰胺，结构如下所示：
Figure BDA0002260665360000052
化合物6：2-((2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)硫代)-N-(4-乙氧基苯基)乙酰胺，结构如下所示：
Figure BDA0002260665360000053
化合物7：2-((2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)硫代)-N-(4-乙基苯基)乙酰胺，结构如下所示：
Figure BDA0002260665360000054
化合物8：2-((2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)硫代)-N-(2,4-二甲氧基苯基)乙酰胺，结构如下所示：
Figure BDA0002260665360000055
化合物9：2-((2-苄基-3-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)硫代)-N-(4-甲基苄基)乙酰胺，结构如下所示：
Figure BDA0002260665360000061
化合物10：2-((2-苄基-3-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)硫代)-N-(吡啶-3-基甲基)丁酰胺，结构如下所示:
Figure BDA0002260665360000062
本发明对所述咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐制备PIM1酶抑制剂的应用方法没有特殊的限定，按照本领域常规方法直接将所述咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐用作PIM1酶抑制剂即可。
本发明提供了一种PIM1酶抑制剂，所述PIM1酶抑制剂包括上述技术方案所述咪唑并喹唑啉类衍生物；所述PIM1酶抑制剂优选还包括药学上可接受的辅料。本发明对所述药学上可接受的辅料没有特殊的限定，选用本领域技术人员熟知的能够与咪唑并喹唑啉类衍生物形成可药用盐的辅料即可。
本发明提供了上述技术方案所述PIM1酶抑制剂在制备抗多发性骨髓瘤药物中的应用。本发明对将所述PIM1酶抑制剂用于制备抗多发性骨髓瘤药物的方法没有特殊的限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
特殊说明，本发明提供的实施例所用的实验研究方法均为本领域技术常规方法，所述实验研究方法所用试剂均为本领域常规试剂，未明确记载的步骤和条件参数均为本领域常规步骤和条件参数。
实施例1
将本发明提供的具有式I所示结构的化合物1～10进行细胞活力实验研究。
实验原理：利用商品化的CCK8试剂盒，该试剂中含有WST-8，它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪鎓硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被细胞中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲瓒产物(Formazan dye)。生成的甲瓒物的数量与活细胞的数量成正比。因此，可利用这一特性直接进行细胞增殖和毒性分析。
实验步骤：
1.铺板：实验组：取对数生长期的U266或RPMI-8226骨髓瘤细胞接种96孔板，每孔接种U266或RPMI-8226细胞悬液100μL，细胞数为1×104/孔；空白对照组(Control)只加100μL含10％FBS完全培养基的RPMI-1640，每组设置3～5个复孔。
2.将不同浓度梯度(10μM，20μM，30μM，40μM)的化合物1～10处理的骨髓瘤细胞系RPMI-8226置于细胞培养箱(37℃、5％CO2)培养，24h后每孔加入5μL CCK-8溶液，继续培养3小时后酶标仪检测；
3.检测：将空白对照组调零，检测空白对照组在450nm波长下的吸光度(OD值)，重复2～3次，取平均值，绘制细胞活力柱状图，根据吸光度值计算化合物1～10的IC50值，具体结果见表1。
表1本发明的化合物1～10对白血病癌细胞U266和RPMI-8226增殖的抑制能力(IC50值)
Figure BDA0002260665360000071
Figure BDA0002260665360000081
实验结果：根据表1可知，本发明提供的化合物1、3、4、5和9对骨髓瘤细胞U266和RPMI-8226具有明显的增殖抑制能力。本发明中的化合物对U266的细胞增殖能力稍强于RPMI-8226细胞系。
实施例2
将本发明提供的具有式I所示结构的化合物1～10进行细胞凋亡检测研究。
实验原理：在正常细胞中，磷脂酰丝氨酸(PS)只分布在细胞膜脂质双层的内侧，而在细胞凋亡早期，细胞膜中的磷脂酰丝氨酸(PS)由脂膜内侧翻向外侧。Annexin V是分子量为35～36kD的Ca2+依赖性磷脂结合蛋白，与磷脂酰丝氨酸有高度亲和力，故可通过细胞外侧暴露的磷脂酰丝氨酸与凋亡早期细胞的胞膜结合。因此，Annexin V被作为检测细胞早期凋亡的灵敏指标之一。
实验步骤：
1.铺板：取对数期生长的RPMI-8226细胞，以1×106/孔接种六孔板，将其置于细胞培养箱(37℃、5％CO2)培养24h；
2.分别将不同浓度(20μM、30μM和40μM)的化合物1～10加入到六孔板中，处理48h；空白对照组(Control)只含有细胞，未添加化合物1～10。
3.收集细胞：分别将RPMI-8226细胞置于4个1mL离心管，离心(1000rpm，5min)收集，PBS离心(1000rpm；5min)反复洗涤2次；
4.染色：Binding buffer重悬细胞，调整细胞密度为1～5×106/mL，取100μLRPMI-8226细胞悬液，加5μL Annexin V-APC，室温避光孵育15min后，用Binding buffer洗细胞1次，用200μL Binding buffer重悬细胞，加入5μL7-AAD混匀Binding buffer重悬细胞，加入5μL PI混匀(在避光条件下进行)(使用南京凯基Annexin V-APC/7-AAD凋亡检测试剂盒，货号:KGA1026)；
5.上机检测：在双变量流式细胞仪的散点图上，左下象限为正常细胞(AnnexinV-/7-AAD-)；右下象限为早期凋亡细胞(AnnexinV+/7-AAD-)；右上象限为晚期凋亡细胞(AnnexinV+/7-AAD+)，重复3次，取平均值。
实验结果：图1为本发明实施例2中不同浓度下化合物1对骨髓瘤细胞RPMI-8226的细胞凋亡实验结果；图2为本发明实施例2中不同浓度下化合物1对RPMI-8226的细胞凋亡率实验结果；由图可知，本发明的化合物1具有较好的促进骨髓瘤细胞RPMI-8226的细胞凋亡现象，且存在浓度依赖性；此外，经过实验研究，其他化合物2～10均具有较好的促进骨髓瘤细胞RPMI-8226的细胞凋亡现象，且存在浓度依赖性。
实施例3
将本发明提供的化合物1～10进行蛋白免疫印迹实验研究。
实验原理：通过特异性抗体对凝胶电泳处理过的细胞或生物组织样品进行着色。通过分析着色的位置和着色深度获得特定蛋白质在所分析的细胞或组织中表达情况的信息。
实验步骤：
1.配制好聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)胶，铺板收集细胞悬液(分别用化合物1～10处理的细胞悬液)，PBS 1000rpm，5min离心洗涤两遍，根据RPMI-8226细胞的数量加入不同体积的RIPA(放射免疫沉淀法)裂解液，裂解液至少30μL，冰上裂解2min，漩涡器涡旋1min，交替进行40min，4℃、5000rpm离心15min，收集上清液，加入等体积2×SDS上样缓冲液，煮沸10min，-20℃保存；空白对照组(Control)只铺细胞，不添加化合物1～10；由于化合物1～10的溶剂为DMSO，设定DMSO组作为对照，即纯DMSO组，检测DMSO是否会对化合物1～10产生影响。
2.按照顺序使用微量上样器加入全细胞蛋白裂解液(每孔50μg蛋白总蛋白)，恒压80V，待蛋白标准品稍分开，调整电压120V，继续跑电泳至溴酚蓝指示剂跑到胶块底部停止，关闭电源，卸下玻璃板，取出胶；
3.根据蛋白Marker大小及蛋白分子量的大小裁剪膜，将PVDF膜和滤纸按照从上往下的顺序放置于电转盒，恒压100V，持续90min。
4.配制蛋白封闭液，将蛋白印迹过的PVDF膜正面朝下置于封闭液中，封闭60min。
5.按照1:5000配制抗体β-actin体积3mL，1:1000比例配制PIM1单抗(购自Affinity Biosciences，货号AF0844)3mL,置于摇床上缓慢摇动室温孵育1h，4℃过夜孵育；
6.次日上午回收一抗，TBST洗涤3遍，每次5min，按照1:5000比例使用TBST配制辣根过氧化物酶(HRP)标记的羊抗鼠抗体3mL；同时按照1:1000比例TBST稀释下的辣根过氧化物酶(HRP)标记的羊抗兔抗体3mL，室温孵育1h；
7.TBST洗膜，洗涤3次，每次5min，滤纸将PVDF膜表面水分吸干净，置于保鲜膜上，ECL(化学发光显色试剂盒)底物混合均匀滴加于PVDF膜上，ImageQuant LAS 4000 minisystem成像仪拍照保存。
实验结果：本发明中的化合物对PIM1蛋白表达具有明显抑制作用。图3为本发明中化合物1、2、3、4和5对PIM1蛋白的抑制作用实验结果；由图可知，化合物1、2、3、4和5对PIM1蛋白表达具有明显的抑制作用。因此，本发明中的化合物可能抑制PIM1激酶表达进而发挥明显的抗骨髓瘤的作用。
实施例4
将本发明提供的化合物1～10进行激酶活性实验研究。
实验原理：通过多肽底物，在PIM1激酶敏感性抑制剂存在与否的情况下，受到PKC磷酸化后，有丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶连续循环法反应系统，测定ADP产生过程中，NADH的氧化反应，采用光度法测定其吸收光峰值的变化。
实验步骤(注：使用GENMED杰美细胞PIM1激酶活性检测试剂盒)：
1.准备好待测培养细胞(事先铺好细胞(RPMI-8226或U266细胞)，用化合物1～10以给定浓度(30μM)处理)，加入3mL GENMED清理液，洗脱细胞，去除残液；空白对照组(Control)，只铺细胞，未添加化合物1～10；
2.刮脱细胞，加入3mLGENMED清理液混匀细胞，转入15mL离心管，300g离心5min；
3.加入500微升GENMED裂解液，充分混匀，转入预冷1.5mL离心管，涡旋15s，冰浴30min；
4.16000g离心5min，移取上清500微升至新的1.5mL离心管中，取10微升进行蛋白定量；设定波长340nm，分光光度计测定RPMI-8226或U266细胞裂解所得酶的活性。
实验结果：本发明中的化合物对RPMI-8226和U266细胞中PIM1激酶活性具有抑制作用。图4为本发明中化合物1、2、3、4和5对PIM1激酶活性的实验结果(a为RPMI-8226细胞，b为U266细胞)，如图所示，本发明中的化合物1，2，3，4和5对PIM1激酶活性有明显的抑制作用。因此，本发明中的化合物可能作为PIM1激酶活性抑制剂进而发挥明显的抗骨髓瘤的作用。
由以上实施例可知，本发明提供了咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐制备PIM1酶抑制剂的应用、PIM1酶抑制剂及其应用，实施例的结果表明，本发明提供的咪唑并喹唑啉类衍生物对PIM1酶具有明显的抑制活性，其可以应用到PIM1酶抑制剂、多发性骨髓瘤细胞增殖抑制剂和抗多发性骨髓瘤药物的制备中。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐在制备PIM1酶抑制剂中的应用，其特征在于，所述咪唑并喹唑啉类衍生物为以下结构式：
Figure FDA0003094517700000011
所述PIM1酶抑制剂用于制备抗多发性骨髓瘤药物。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述咪唑并喹唑啉类衍生物及其盐中的盐是所述咪唑并喹唑啉类衍生物的可药用盐。
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