CN1703399A - 作为二肽酰肽酶－iv(dpp－iv)抑制剂的药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抑制二肽酰肽酶IV(DPP－IV)的式I化合物，该化合物可用于预防或治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病。或者所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物，其中X、R、R¹、R²和R³具有说明书中的定义。

Description

作为二肽酰肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂的药用组合物

发明领域

本发明涉及抑制二肽酰肽酶IV(DPP-IV)的化合物，它可用于预防或治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病。

发明背景

二肽酰肽酶IV(DPP-IV，CD26，EC 3.4.14.5)是可将Xaa-Pro和Xaa-Ala(较小程度上)从多肽和蛋白质N-末端特异性裂解的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV是非典型的丝氨酸蛋白酶，在其C-末端区域发现的催化三联体Ser-Asp-His与在典型丝氨酸蛋白酶中发现的顺序相反。DPP-IV作为II型整合膜蛋白在哺乳动物组织广泛表达。DPP-IV表达在肠、肝、肾近端小管、前列腺、黄体的分化上皮细胞表面以及白细胞亚群(例如淋巴细胞和巨噬细胞)。所述酶的可溶解形式在血清中发现，它的结构和功能与所述酶结合膜的形式一致，但是缺少疏水性跨膜域。

DPP-IV有许多生理上相关的酶作用物，包括趋化因子(例如RANTES(调节正常T细胞表达和分泌的激活作用)、eotaxin和巨噬细胞衍生的趋化因子)、神经肽(例如NPY(神经肽Y)和P物质)、血管活性肽以及肠促胰岛素(例如GLP-1(高血糖素样肽-1)和GIP(胃抑制肽/葡萄糖依赖性促胰岛多肽)。GLP-1是30个氨基酸的肽激素，由小肠后段L细胞应答吸收营养物而产生。GLP-1在不同组织结合到它的受体刺激胰岛素基因表达、生物合成以及葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制高血糖素分泌，增强饱腹感，减缓肠排空，并且促进胰腺β细胞生长。根据这种特征，预期基于GLP-1的疗法可有利于治疗II型糖尿病和肥胖症。对II型糖尿病患者输注GLP-1的研究证明可使禁食性和膳食性糖血症正常化。但是，活性GLP-1(7-36)酰胺通过DPP-IV快速转化为GLP-1(9-36)，GLP-1(9-36)是无活性的或者是受体拮抗剂。GLP-1在循环中很短的半衰期(1-1.5min)是其用作治疗药物的最大障碍。为了避免GLP-1半衰期短的缺点，DPP-IV抑制剂(GLP-1的主要降解酶)提高了活性循环GLP-1(7-36)酰胺的浓度。已经证实DPP-IV抑制剂可改善II型糖尿病的葡萄糖耐受性。

因此，抑制DPP-IV可以提供II型糖尿病的治疗性治疗方法。

发明概述

本发明涉及式(I)化合物，

或其药学上可接受的盐或前体药物，其中

X选自CH₂、CHF和CF₂；

R选自烷基羰基、芳基羰基、氰基、杂环羰基、R₄R₅NC(O)-、B(OR₆)₂、(1，2，3)-二氧杂硼杂茂烷和4，4，5，5-四甲基-(1，2，3)-二氧杂硼杂茂烷；

R₁选自烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、烯基、炔基、丙二烯基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烯基、杂环烷基和羟基烷基；

R₂和R₃独立选自氢、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基和羟基烷基；或者R₂和R₃与它们所连接的原子一起构成选自以下的单环杂环或二环杂环：2-二氢吲哚基、2-吲哚基、3-异喹啉、2-哌嗪、2-哌啶、2-吡咯烷、2-吡咯、2-吡啶、2-喹啉基、2-四氢喹啉基以及3-四氢异喹啉基，其中所述杂环可被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、苯基、R_AR_BN-、R_CR_DNC(O)-以及R_CR_DNS(O)₂-；

R₄、R₅和R₆各自独立选自氢、烷基以及芳基烷基；

R_A和R_B各自独立选自烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基；或者R_A和R_B与它们所连接的氮原子一起构成选自以下的环：哌啶、哌嗪和吗啉；

R_C和R_D各自独立选自氢和烷基。

根据本发明的一个实施方案，本发明提供改善II型糖尿病葡萄糖耐受性的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物。根据本发明的另一个实施方案，本发明提供治疗2型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、葡萄糖耐量受损、肥胖症、高胆固醇血症以及高甘油三酯血症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物。

本发明另一个实施方案涉及药用组合物，该组合物包括治疗有效量的式(I)化合物以及药学上可接受的载体。

发明详述

                          定义

在本说明书以及所附权利要求中使用的下列术语具有以下含义：

本文使用的术语“烯基”是指直链或支链烃，其中含2-10个碳以及至少一个通过脱去两个氢形成的碳碳双键。烯基的代表性例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。

本文使用的术语“烷氧基”是指此通过氧原子连接到母体分子部分的本文定义的烷基。烷氧基的代表性例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

本文使用的术语“烷氧基烷基”是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分的本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性例子包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。

本文使用的术语“烷氧基羰基”是指通过本文定义的羰基连接到母体分子的本文定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性例子包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。

本文使用的术语“烷基”是指1-10碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。本发明烷基可以任选被0、1或2个选自以下的取代基取代：烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基磺酰基、烷硫基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤素、羟基、烷氧基羰基NR_g、烷基NR_g，其中R_g选自氢和烷基。

本文使用的术语“烷基羰基”是指通过本文定义的羰基连接到母体分子的本文定义的烷基。烷基羰基的代表性例子包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。

本文使用的术语“烷基磺酰基”是指通过本文定义的磺酰基连接到母体分子部分的本文定义的烷基。烷基磺酰基的代表性例子包括但不限于甲磺酰基和乙基磺酰基。

本文使用的术语“炔基”是指直链或支链烃，其中含2-10个碳原子以及至少一个碳碳三键。炔基的代表性例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。

本发明炔基可以被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、杂环、杂环烷基、羟基和羟基烷基。

本文使用的术语“丙二烯基”是指直链或支链烃，其中含3-10个碳原子以及在三个邻接碳之间通过脱去四个氢形成的两个双键。烯基的代表性例子包括但不限于丙-1，2-二烯基、戊-1，2-二烯基、戊-2，3-二烯基、己-1，2-二烯基等。

本文使用的术语“芳基”是指单环环系或二环-或三环-稠合环系，其中一个或多个稠合环为芳族环。芳基的代表性例子包括但不限于蒽基、甘菊环基、芴基、茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。

本发明芳基可以被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂环、杂环烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、苯基、R_ER_FN-、R_GR_HNC(O)-和R_GR_HNS(O)₂-，其中R_E和R_F各自独立选自烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基，R_G和R_H各自独立选自氢和烷基。

本文使用的术语“芳基烷氧基”是指通过本文定义的烷氧基连接到母体分子部分的本文定义的芳基。芳基烷氧基的代表性例子包括但不限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧基。

本文使用的术语“芳基烷基”是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分的本文定义的芳基。芳基烷基的代表性例子包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。

本文使用的术语“芳基羰基”是指通过本文定义的羰基连接到母体分子的本文定义的芳基。芳基羰基的代表性例子包括但不限于苯甲酰基和萘甲酰基。

本文使用的术语“羰基”是指-C(O)-。

本文使用的术语“羧基”是指-CO₂H。

本文使用的术语“氰基”是指-CN。

本文使用的术语“氰基烷基”是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分的本文定义的氰基。氰基烷基的代表性例子包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。

本文使用的术语“环烷基”是指单环、二环或三环环系。单环环系为3-8个碳原子的饱和环烃。单环环系的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环系为桥接的单环环系，其中单环的两个不相邻的碳原子通过1-3个额外碳原子的亚烷基桥连接。二环环系的代表性例子包括但不限于二环(3.1.1)庚烷、二环(2.2.1)庚烷、二环(2.2.2)辛烷、二环(3.2.2)壬烷、二环(3.3.1)壬烷和二环(4.2.1)壬烷。三环环系为这样的二环环系：其中二环环系的两个不相邻的碳原子通过化学键或1-3个碳原子的亚烷基桥连接。三环环系的代表性例子包括但不限于三环(3.3.1.0^3，7)壬烷和三环(3.3.1.1^3，7)癸烷(金刚烷)。

本发明环烷基可以被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、芳基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、R_ER_FN-、R_GR_HNC(O)-和R_GR_HNS(O)₂-，其中R_E和R_F各自独立选自烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基，R_G和R_H各自独立选自氢和烷基。

本文使用的术语“环烷基烷基”是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分的本文定义的环烷基。环烷基烷基的代表性例子包括但不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。

本文使用的术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。

本文使用的术语“卤代烷基”是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分的至少一个本文定义的卤素。卤代烷基的代表性例子包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。

本文使用的术语“卤代烯基”是指通过本文定义的烯基连接到母体分子部分的至少一个本文定义的卤素。卤代烯基的代表性例子包括但不限于氯乙烯基、2-氟乙烯、三氟丁烯基和二氯丙烯基。

本文使用的术语“杂环”是指单环、二环或三环环系。单环环系为任何含独立选自氧、氮和硫的杂原子的3-或4-元环；或含1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-、6-或7-元环。5-元环有0-2个双键，6-7-元环有0-3个双键。单环环系的代表性例子包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、环乙亚胺基、二氮杂基、1，3-二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基、三嗪基、三唑基和三噻烷基。二环环系为与本文定义的芳基、本文定义的环烷基或另外一个单环环系稠合的任何上述单环环系。二环环系的代表性例子包括但不限于例如苯并咪唑基、苯并二噁英基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、肉啉基、吲唑基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吲嗪基、萘啶基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、4H-吡啶并(1，2-α)嘧啶-4-酮、吡喃并吡啶基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和噻喃并吡啶基。三环环系为与本文定义的芳基、本文定义的环烷基或单环环系稠合的任何上述二环环系。三环环系的代表性例子包括但不限于吖啶基、咔唑基、咔啉基、二苯并(b，d)呋喃基、二苯并(b，d)噻吩基、萘并(2，3-b)呋喃、萘并(2，3-b)噻吩基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、噻蒽基、噻吨基和呫吨基。

根据本发明，杂环可以被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、苯基、R_ER_FN-、R_GR_HNC(O)-和R_GR_HNS(O)₂-，其中R_E和R_F各自独立选自烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基，R_G和R_H各自独立选自氢和烷基。

本文使用的术语“杂环烷基”是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分的本文定义的杂环。杂环烷基的代表性例子包括但不限于吡啶-3-基甲基和2-嘧啶-2-基丙基等。

本文使用的术语“羟基”是指-OH。

本文使用的术语“羟基烷基”是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分的本文定义的羟基。羟基烷基的代表性例子包括但不限于2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丁基等。

本文使用的术语“杂环羰基”是指通过本文定义的羰基连接到母体分子部分的本文定义的杂环。杂环羰基的代表性例子包括但不限于吡啶-3-基羰基和2-嘧啶-2-基羰基等。

本文使用的术语“硝基”是指-NO₂。

本发明涉及式(I)化合物，其中R、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R_A、R_B、R_c和R_D为本文的定义。

本发明还涉及一种通过抑制酶活性治疗DPP-IV介导性疾病的方法。已知通过酶活性调节的疾病有糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化、各种免疫调节性疾病。因此，本发明的一个实施方案提供可用于治疗以下疾病的式(I)化合物：糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基、炔基和环烷基；X、R₂和R₃为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂选自烷氧基烷基、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基和杂环烷基；X和R₃为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂选自烷基、环烷基和杂环；R₃为氢；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自炔基，其中炔基为乙炔基和丙炔基；R₂选自烷基、环烷基和杂环；R₃为氢；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂选自烷基、环烷基和杂环；R₃为环烷基，其中环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环庚基和环辛基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁为炔基，其中炔基为乙炔基或丙炔基；R₂为氢；R₃为环烷基，其中环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环庚基和环辛基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂为氢；R₃为环烷基，其中环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环庚基和环辛基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂选自烷基、环烷基和杂环；R₃为R₉-O-环己基；R₉选自氢、芳基和杂环；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁为炔基，其中炔基为乙炔基或丙炔基；R₂为氢；R₃为

R₉选自氢、芳基和杂环；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂为氢；R₃为

R₉选自氢、芳基和杂环；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂选自烷基、环烷基和杂环；R₃为烷基；其中R₃的烷基被一个以下基团取代：烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基NH、烷基NH、羧基和羟基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁为炔基，其中炔基为乙炔基或丙炔基；R₂为氢；R₃为烷基；其中R₃的烷基被一个以下基团取代：烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基NH、烷基NH、羧基和羟基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂为氢；R₃为烷基；其中R₃的烷基被一个以下基团取代：烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基NH、烷基NH、羧基和羟基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂选自烷基、环烷基和杂环；R₃选自芳基和杂环；其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、环乙亚胺基、二氮杂基、1，3-二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基、三嗪基、三唑基和三噻烷基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁为炔基，其中炔基为乙炔基或丙炔基；R₂为氢；R₃选自芳基和杂环；其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、环乙亚胺基、二氮杂基、1，3-二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基、三嗪基、三唑基和三噻烷基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂为氢；R₃选自芳基和杂环；其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、环乙亚胺基、二氮杂基、1，3-二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基、三嗪基、三唑基和三噻烷基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基和炔基；R₂为氢；R₃为杂环；其中所述杂环为哌啶；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁为烷基、烯基和炔基；R₂选自烷基、环烷基和杂环；R₃选自芳基烷基和杂环烷基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁为炔基，其中炔基为乙炔基或丙炔基；R₂为氢；R₃选自芳基烷基和杂环烷基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基和炔基；R₂选自烷基、环烷基和杂环；R₃为

R₇选自氢和烷基；R₈选自氢、烷基羰基、芳基和杂环；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁为炔基，其中炔基为乙炔基或丙炔基；R₂为氢；R₃为

R₇选自氢和烷基；R₈选自氢、烷基羰基、芳基和杂环；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基和炔基；R₂为氢；R₃为

R₇选自氢和烷基；R₈选自芳基羰基和杂环羰基-；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁为炔基，其中炔基为乙炔基或丙炔基；R₂为氢；R₃为

R₇选自氢和烷基；R₈选自芳基羰基和杂环羰基-；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂为氢；R₃为杂环，其中所述杂环为

R₇选自氢和烷基；R₈选自芳基、杂环；X为式(I)中的定义。R₈位的芳基和杂环可以被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、链烷酰基、链烷酰氧基、链烷酰氧基烷基、链烷酰氧基烯基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烯基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基烯基、氨基、氨基烷基、氨基烯基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、氨基磺酰基烯基、甲醛基、(甲醛基)烷基、(甲醛基)烯基、甲酰胺基、甲酰胺基烷基、甲酰胺基烯基、羧基、羧基烷基、羧基烯基、氰基、氰基烷基、氰基烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、羟基烷基、羟基烯基、硝基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、全氟代烷氧基烷基、全氟代烷氧基烯基烷硫基、烷硫基烷基、烷硫基烯基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基以及未取代或取代的杂环。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基和炔基；R₂为氢；R₃为杂环，其中所述杂环为

R₇选自氢和烷基；R₈选自芳基羰基和杂环羰基；X为式(I)中的定义。本发明化合物中R₈芳基羰基的芳基可任选被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、链烷酰基、链烷酰氧基、链烷酰氧基烷基、链烷酰氧基烯基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烯基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基烯基、氨基、氨基烷基、氨基烯基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、氨基磺酰基烯基、甲醛基、(甲醛基)烷基、(甲醛基)烯基、甲酰胺基、甲酰胺基烷基、甲酰胺基烯基、羧基、羧基烷基、羧基烯基、氰基、氰基烷基、氰基烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、羟基烷基、羟基烯基、硝基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、全氟代烷氧基烷基、全氟代烷氧基烯基烷硫基、烷硫基烷基、烷硫基烯基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的杂环。杂环羰基的杂环可以如同上述芳基羰基的芳基任选被取代。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基和炔基；R₂选自烷基、环烷基和杂环；R₃选自芳基-O-烷基、芳基-NH-烷基、杂环-O-烷基和杂环-NH-烷基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁为炔基，其中炔基为乙炔基或丙炔基；R₂为氢；R₃选自芳基-O-烷基、芳基-NH-烷基、杂环-O-烷基和杂环-NH-烷基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基和炔基；R₂和R₃与它们所连接的原子一起构成选自以下的单环杂环或二环杂环：3-异喹啉、2-吡咯烷基、2-喹啉基、2-四氢喹啉基和3-四氢异喹啉基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁为炔基，其中炔基为乙炔基或丙炔基；R₂和R₃与它们所连接的原子一起构成选自以下的单环杂环或二环杂环：3-异喹啉、2-吡咯烷基、2-喹啉基、2-四氢喹啉基和3-四氢异喹啉基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基、炔基；R₂和R₃与它们所连接的原子一起构成3-异喹啉基；X为式(I)中的定义。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基和炔基；R₂为氢；R₃为R₉-O-环烷基，其中所述R₉-O-环烷基为

R₇选自氢和烷基；R₉选自氢、芳基、吡啶和嘧啶；X为式(I)中的定义。R₉的芳基或吡啶基可以任选被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、链烷酰基、链烷酰氧基、链烷酰氧基烷基、链烷酰氧基烯基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烯基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基烯基、氨基、氨基烷基、氨基烯基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、氨基磺酰基烯基、甲醛基、(甲醛基)烷基、(甲醛基)烯基、甲酰胺基、甲酰胺基烷基、甲酰胺基烯基、羧基、羧基烷基、羧基烯基、氰基、氰基烷基、氰基烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、羟基烷基、羟基烯基、硝基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、全氟代烷氧基烷基、全氟代烷氧基烯基烷硫基、烷硫基烷基、烷硫基烯基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的杂环。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基、炔基；R₂为氢；R₃选自芳基烷基和杂环烷基；X为式(I)中的定义。R₃中芳基烷基的芳基和杂环烷基的杂环任选被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、链烷酰基、链烷酰氧基、链烷酰氧基烷基、链烷酰氧基烯基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烯基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基烯基、氨基、氨基烷基、氨基烯基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、氨基磺酰基烯基、甲醛基、(甲醛基)烷基、(甲醛基)烯基、甲酰胺基、甲酰胺基烷基、甲酰胺基烯基、羧基、羧基烷基、羧基烯基、氰基、氰基烷基、氰基烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、羟基烷基、羟基烯基、硝基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、全氟代烷氧基烷基、全氟代烷氧基烯基烷硫基、烷硫基烷基、烷硫基烯基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的杂环。在本发明的一个特别实施方案中，杂环烷基的杂环为吡啶。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基和炔基；R₂为氢；R₃选自芳基NH烷基-、芳基-O-烷基-、杂环NH烷基-和杂环-O-烷基-；X为式(I)中的定义。R₃中芳基NH烷基-及芳基-O-烷基-的芳基、杂环NH烷基-及杂环-O-烷基-的杂环任选被0、1、2或个独立选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、链烷酰基、链烷酰氧基、链烷酰氧基烷基、链烷酰氧基烯基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烯基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基烯基、氨基、氨基烷基、氨基烯基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、氨基磺酰基烯基、甲醛基、(甲醛基)烷基、(甲醛基)烯基、甲酰胺基、甲酰胺基烷基、甲酰胺基烯基、羧基、羧基烷基、羧基烯基、氰基、氰基烷基、氰基烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、羟基烷基、羟基烯基、硝基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、全氟代烷氧基烷基、全氟代烷氧基烯基烷硫基、烷硫基烷基、烷硫基烯基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的杂环。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基和炔基；R₂为氢；R₃为烷基；X为式(I)中的定义。在本发明的一个特别实施方案中，R₃的烷基被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、链烷酰基、链烷酰氧基、链烷酰氧基烯基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烯基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烯基、氨基、氨基烯基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烯基、甲醛基、(甲醛基)烯基、甲酰胺基、甲酰胺基烯基、羧基、羧基烯基、氰基、氰基烯基、卤代、卤代烯基、羟基、羟基烯基、硝基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、全氟代烷氧基烯基烷硫基、烷硫基烯基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的杂环。

本发明另一实施方案提供一种式(I)化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂为氢；R₃选自二环烷基、环烷基、杂环和三环烷基；X为式(I)中的定义。本发明R₃的二环烷基、环烷基、杂环或三环烷基可以任选被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、链烷酰基、链烷酰氧基、链烷酰氧基烯基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烯基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烯基、氨基、氨基烯基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烯基、甲醛基、(甲醛基)烯基、甲酰胺基、甲酰胺基烯基、羧基、羧基烯基、氰基、氰基烯基、卤代、卤代烯基、羟基、羟基烯基、硝基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、全氟代烷氧基烯基烷硫基、烷硫基烯基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的杂环。

本发明具体化合物包括但不限于以下化合物：

(1)(2S，5R)-5-乙炔基-1-L-亮氨酰基吡咯烷-2-甲腈；

(2)(2S，5R)-5-乙炔基-1-((3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基)吡咯烷-2-甲腈；

(3)(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(4)(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-乙烯基吡咯烷-2-甲腈；

(5)(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(6)(2S，5S)-5-乙基-1-L-亮氨酰基吡咯烷-2-甲腈；

(7)(2S，5S)-1-((2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-乙基吡咯烷-2-甲腈；

(8)(2S，5R)-1-{N-((1R，2R，4S)-二环(2.2.1)庚-2-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(9)(2S，5S)-1-L-亮氨酰基-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(10)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-吡啶-2-基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(11)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-(3-氰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(12)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-(3-氰基-吡啶-3-基)哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(13)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(14)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(15)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(16)(2S，5R)-1-{N-(1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(17)(2S，5R)-1-{N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(18)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-吡啶-2-基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(19)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-甲基-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(20)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-异烟酰基-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(21)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-(5-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(22)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-(5-氰基-吡啶-3-基)哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(23)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-反式-(4-羟基环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(24)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(4’-氟-5-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(25)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(26)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-羟基-1-甲基环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(27)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-甲基-4-反式-(吡啶-3-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(28)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-氯吡啶-3-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(29)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氰基苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(30)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(31)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(3-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(32)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(33)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-甲基-4-反式-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(34)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(嘧啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(35)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(36)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(4-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(37)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-1-甲基环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(38)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-(4-羧基-苯氧基)环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(39)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-反式-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(40)(2S，5R)-1-{N-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(41)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-氯吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(42)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-甲基-4-反式-(吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(43)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-((5-氟吡啶-3-基)氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(44)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-溴吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(45)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(吡啶-3-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(46)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1，1，3，3-四甲基丁基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(47)(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(48)(2S，5R)-1-(N-(叔丁基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(49)(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(喹啉-4-基氨基)乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(50)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(51)(2S，5R)-1-(N-(1，1-二甲基丙基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(52)(2S，5R)-1-{N-(2-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(53)(2S，5R)-1-{N-((1R，4S)-二环(2.2.1)庚-2-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(54)(2S，5R)-5-乙炔基-1-((3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基)吡咯烷-2-甲腈；

(55)(2S，5R)-1-(N-1-金刚烷基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(56)(2S，5R)-1-(N-环己基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(57)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-甲氧基甲基)环戊基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(58)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-四氢-2H-吡喃-4-基甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(59)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-((2S)-2-羟基环戊基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(60)(2S，5R)-1-(N-环戊基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(61)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-(羟基甲基)环戊基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(62)(2S，5R)-5-乙炔基-1-L-亮氨酰基吡咯烷-2-甲腈；

(63)(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(64)(2S，5R)-1-((2R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(65)(2S，5S)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(66)(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(67)(2S，5R)-5-丙-1-炔基-1-(N-{4-(4-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(68)(2S，5R)-1-{N-(1-(羟基甲基)环戊基)甘氨酰基}-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(69)(2S，5R)-1-(N-环戊基甘氨酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(70)(2S，5S)-1-(N-环戊基甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(71)(2S，5S)-4，4-二氟-5-甲基-1-L-缬氨酰基吡咯烷-2-甲腈；

(72)(2S，5S)-1-{N-(1-(羟基甲基)环戊基)甘氨酰基}-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(73)(2S，5S)-4，4-二氟-1-L-亮氨酰基-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(74)(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-乙烯基吡咯烷-2-甲腈；

(75)(2S，5R)-1-((2R)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-乙烯基吡咯烷-2-甲腈；

(76)(2S，5S)-1-{N-((2R，5S)-六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基)甘氨酰基}-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(77)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(78)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-5-氰基-吡啶-2-基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(79)(2S，5R)-1-{N-(1-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(80)(2S，5R)-1-{N-(1-(3-氰基苯基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(81)(2S，5R)-1-{N-(1-(4-氰基苯甲酰基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(82)N-(1-(3-氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；

(83)(2S，5R)-1-{N-(1-(4-溴苯甲酰基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(84)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-甲基-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(85)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氰基-2-氟苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(86)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(3-氟苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(87)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-氰基苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(88)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-甲基-4-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(89)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-氯吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(90)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(4’-氟-2-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-4-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(91)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(4’-氟-6-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(92)(2S，5R)-1-(N-{4-(3-氰基-4-反式-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(93)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-溴苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(94)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氰基-3-氟苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(95)(2S，5R)-1-(N-{4-(2-氰基-4-反式-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(96)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-氰基苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(97)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氯苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(98)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(99)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-(2-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(100)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(4-吡啶-4-基-3-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(101)(2S，5R)-1-(N-{4-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(102)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-(4-氟苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(103)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-(3-氟苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(104)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-甲基-4-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(105)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(3-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(106)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((3-溴吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(107)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(108)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-1-甲基环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(109)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-氰基苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(110)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-(2-羧基-4-反式-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(111)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-氯苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(112)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-甲基-4-反式-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(113)(2S，5R)-1-{N-4-反式-(4-溴苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(114)(2S，5R)-1-(N-{1，1-二甲基-2-((3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(115)(2S，5R)-1-(N-(1，1-二甲基-2-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}乙基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(116)(2S，5R)-1-(N-{1，1-二甲基-2-((3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(117)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(四氢呋喃-2-基甲基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(118)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(吡啶-2-基甲基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(119)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(2-吡啶-4-基乙基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(120)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-((1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(121)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(3-甲基氨基)丙基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(122)(2S，5R)-1-(N-(4-叔丁氧基羰基丁基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(123)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(124)(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(3-氰基吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(125)(2S，5R)-1-(N-(1，1-二甲基-2-{(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基}乙基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(126)(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(5-甲氧基羰基吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(127)(2S，5R)-1-{N-(2-(2-氰基-5-氟苯氧基)-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(128)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-碘苄基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(129)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)丙基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(130)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-羧基丁基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(131)(2S，5R)-1-(N-(2-{(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基}乙基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(132)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(3-异丙氧基丙基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(133)(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(134)(2S，5R)-1-(N-(2-(4-羧基-苯氨基)-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(135)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-(1-羟基-1-甲基乙基)环戊基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(136)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-((2R，5S)-六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(137)(2S，5R)-1-(N-环戊基甘氨酰基-(N-甲基1-氨基环戊烷羧基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(138)(2S，5R)-1-(N-环丙基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(139)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-哌啶-4-基甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(140)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-((5R，7S)-3-羟基-1-金刚烷基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(141)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-四氢呋喃-3-基甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(142)(2S，5R)-1-(N-环庚基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(143)(2S，5R)-1-(N-环丁基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(144)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(3-甲基-L-缬氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(145)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(3-吡啶-4-基-L-丙氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(146)(2S，5R)-1-L-亮氨酰基-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(147)(2S，5R)-1-(3-甲基-L-缬氨酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(148)(2S，5R)-1-(N-环丁基甘氨酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(149)(2S，5R)-1-(N-(4-反式-羟基环己基)甘氨酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(150)(2S，5R)-1-{N-((2S)-2-羟基环戊基)甘氨酰基}-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(151)(2S，5S)-5-甲基-1-{N-((1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环(3.1.1)庚-3-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(152)(2S，5S)-1-{N-((5R，7S)-3-羟基-1-金刚烷基)甘氨酰基}-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(153)(2S，5S)-1-{N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)甘氨酰基}-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(154)(2S，5S)-4，4-二氟-5-甲基-1-((5S)-5-甲基-L-脯氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(155)(2S，5S)-1-(N-异丙基甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(156)(2S，5S)-1-L-异亮氨酰基-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(157)(2S，5S)-5-甲基-1-{N-(2-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(158)(2S，5S)-5-甲基-1-((3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基)吡咯烷-2-甲腈；

(159)(2S，5S)-1-(3-环丙基-L-丙氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(160)(2S，5S)-5-甲基-1-D-脯氨酰基吡咯烷-2-甲腈；

(161)(2S，5S)-1-(N-2，3-二氢-1H-茚-1-基甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(162)(2S，5S)-5-甲基-1-L-缬氨酰基吡咯烷-2-甲腈；

(163)(2S，5S)-5-甲基-1-(4-甲基-L-亮氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(164)(2S，5S)-1-(N-(4-反式-羟基环己基)甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(165)(2S，5S)-1-(N-(叔丁基)甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(166)(2S，5S)-5-甲基-1-((5S)-5-甲基-L-脯氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(167)(2S，5S)-1-(3-环己基-L-丙氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈。

本发明化合物可以为治疗学上可接受的盐。术语“治疗学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐或两性离子，它为可溶于或分散于水或油，适用于治疗疾病而没有过度的毒性、刺激以及过敏反应，具有合理的受益/风险比，可有效用于预定用途。所述盐可以在最终分离及提纯化合物时制备，或者单独使化合物的氨基与合适的酸反应制备。代表性的盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。本发明化合物氨基还可以用烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、十八烷基等)的氯化物、溴化物和碘化物季铵化。本发明包括在式(I)中连接R₃的氮的药学上可接受的盐。

碱加成盐可以在最终分离最终分离及提纯本发明化合物时制备，使羧基与合适的碱例如金属离子(例如锂、钠、钾、钙、镁或铝)的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者有机伯胺、仲胺或叔胺反应。甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-ephenamine和N，N’-二苄基乙烯二胺、乙烯二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等衍生的季铵盐包括在本发明范围内。

本发明化合物还存在治疗学上可接受的药物。术语“治疗学上可接受的药物”是指适合与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应的前体药物或两性离子，它们具有合理受益/风险比，可有效用于预定用途。术语“前体药物”是指在体内快速转化为(例如在血液中水解)式(I)母体化合物的化合物。

本发明化合物可能存在不对称中心。化合物的单独立体异构体可用手性初始原料制备，或者可以如下制备：先制备外消旋混合物，转化为非对映异构体混合物，然后通过分离或重结晶、色谱技术分离，或者在手性色谱柱直接分离对映异构体。特定立体化学结构的初始原料可以购买获得或者通过下文所述方法制备并通过本领域众所周知的技术拆分。

本发明化合物可能存在几何异构体。本发明包括由于碳碳双键、环烷基或杂环烷基上取代基的排列得到的各种几何异构体、其混合物。碳碳双键上的取代基规定为Z或E构型，环烷基或杂环烷基上的取代基规定为顺式或反式构型。

本发明化合物的治疗组合物包括有效量的化合物以及一种或多种治疗学上可接受的赋形剂。本文使用的术语“治疗学上可接受的赋形剂”是无毒的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或任何类型的制剂助剂。治疗学上可接受的赋形剂的例子包括糖；纤维素及其衍生物；油剂；二元醇；溶液剂；缓冲剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂等。这些治疗组合物可以胃肠外、脑池内、口服、直肠或腹膜内给药。

本发明化合物口服给药的液体剂型包括乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除本发明化合物外，液体剂型还包含稀释剂和/或增溶剂或乳化剂。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含润湿剂、乳化剂、甜味剂、调味剂和香味剂。

本发明化合物的注射制剂包括无菌注射水性或油性的溶液、悬浮液或乳液，以上任何制剂可以任选用胃肠外可接受的稀释剂、分散剂、润湿剂或悬浮剂配制。这些注射制剂可以通过细菌过滤器过滤或用杀菌剂配制而灭菌，所述灭菌剂溶解或分散在注射介质。

可以使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液延迟本发明化合物对DPP-IV的抑制作用。本发明化合物的吸收速率取决于溶解速率，溶解速率又取决于它们的结晶度。让化合物溶解或悬浮在油中可以延迟胃肠外给药的化合物的吸收。化合物的贮库注射剂型也可以通过将化合物装入生物降解聚合物的微胶囊而制备。依靠化合物与聚合物的比例以及所使用聚合物的性质，可以控制释放速率。将化合物裹入与身体组织相容的脂质体或微乳剂也可以制备贮库注射剂型。

本发明化合物口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和粒剂。在这样的剂型中，化合物与至少一种治疗学上可接受的惰性赋形剂混合，例如载体、填充剂、膨胀剂、崩解剂、溶液延迟剂、润湿剂、吸收剂或润滑剂。对于胶囊剂、片剂和丸剂，所述赋形剂还可包含缓冲剂。将化合物与合适的无刺激赋形剂混合物可以制备直肠给药的栓剂，所述赋形剂在常温为固体但是在直肠温度为液体。

可以将本发明化合物与前述的一种或多种赋形剂封入微胶囊。可以制备带包衣和外壳的片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和粒剂固体剂型，例如肠包衣和控释制剂。在这些剂型中，化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，并且可以任选包含制片润滑剂和助剂。胶囊剂还可任选包含乳浊剂，在需要的肠道部分延迟释放化合物。

透皮贴剂对控制释放本发明化合物到体内有额外的优点。可以将化合物溶解或分散在合适的介质而制备这样的剂型。还可使用吸收增强剂提高化合物穿透皮肤的通量，通过速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶可以控制吸收速率。

可以给予患者治疗有效量的本发明化合物治疗或预防疾病，给予的剂量和时间是实现所需结果必须的剂量和时间。术语“治疗有效量”是指应用于任何医学治疗时，以合理的受益/风险比抑制DPP-IV而有效改善疾病的式(I)化合物的有效量。对于任何特定患者的具体治疗有效激剂量取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所使用化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别以及日常饮食；给药时间、给药途径、排泄率；治疗持续时间；联合使用的药物或同时进行的治疗。

以单剂量或多剂量给药抑制DPP-IV作用所必需的本发明化合物的总日剂量可以为例如约0.01mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天。在一个更优选的范围内，以单剂量或多剂量给药抑制DPP-IV作用的本发明化合物剂量为约0.1mg/kg体重/天至约25mg/kg体重/天。单次剂量组合物可以包含所述剂量本发明化合物或者其构成日剂量的多剂量本发明化合物。通常，治疗方案包括以单剂量或多剂量给予需要这种治疗的患者约10mg至约1000mg本发明化合物/天。

                    生物学数据

分离大鼠DPP-IV

按照Arch.BioChem.Biophy.1995，323，148-154介绍的方法从大鼠肾脏将DPP-IV纯化至均一性(电泳)。将大鼠肾脏(120g)在4体积水中均化，将均浆以1000g离心15min。用1M HCl将上清液pH调节至3.9，使酶通过自溶作用在37℃溶解18h。在离心后，将收集的上清液pH用1M Trizma碱调节至7.2，用90％饱和度的(NH₄)₂SO₄(662g固体硫酸铵/L溶液)析出所述酶。溶解的沉淀用Sephadex G-200(1m×5cm)色谱处理，用含NaCl(终浓度0.1M)的10mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)平衡，从底部展开。收集具有酶活性的部分，用DE-52(16×2.5cm)色谱处理，用10mM Tris-HCl(pH7.5)平衡，用在10mM Tris-HCl中制备的250-mL线性0-0.4M NaCl梯度洗脱。然后将DPP-IV用苯基琼脂糖凝胶柱(12×2cm)色谱(用25％饱和(MH₄)₂SO₄(144g硫酸铵/L 0.05M Tris-HCl，pH7.5)平衡)从其它刷状缘肽酶拆分。使用在0.05M Tris HCl缓冲液制备的200-mL线性梯度25-0％(NH₄)₂SO₄洗脱所述酶的均匀形式。

人DPP-IV

Caco-2细胞从American Type Culture Collection(P.O.Box 3605，Manassas，VA)获得，在补充10％胎牛血清和抗生素/抗霉菌素的低葡萄糖DMEM培养基中于37℃、5％CO₂下培养、维持。在准备制备萃取液中，将细胞以一定密度接种使得在7天内融合。将细胞再培养14天，以允许最大的DPPIV表达。在收获当天，将细胞用Dulbecco’s PBS洗涤一次，在含50mM Tris HCl、0.5％Nonidet P40和0.3ug/ml pH8.0抑肽酶的10mM NaCl中溶解。在4℃以35,000g离心30min使萃取液澄清。

测定DPP-IV抑制常数

通过检测替代底物Gly-Pro-7-酰氨基-甲基香豆素(Gly-Pro-AMC，目录号G-2761，Sigma，St.Louis，MO)的水解速率确定DPP-IV活性。在室温下，在黑色96孔聚丙烯或聚乙烯板进行所述分析，每孔总体积100μL。将化合物用DMSO适当稀释，然后用水稀释10倍。将10μL 5种浓度的式(I)化合物(抑制剂)或10％DMSO/水分别加入装有分析缓冲液稀释的80μL DPP-IV的孔中，所述缓冲液含25mMHEPES(pH7.5)、150mM NaCl和0.12mg/mL BSA。在室温下10min后，加入10μL 280、700、1750或3500μM Gly-Pro-AMC的水溶液引发反应。DPP-IV活性使得生成荧光产物酰氨基-甲基香豆素(AMC)，使用适当的板阅读器，通过在350nm激发，每112秒检测460mm的荧光发射(持续37min)持续监测AMC的形成。用标准曲线将460nm的荧光转化为毫微摩尔AMC，计算形成AMC的初始速率。对于各个浓度的式(I)化合物(抑制剂)或DMSO对照，初始速率用于通过非线性回归分析(GraphPad Software Prism 3.0)拟合Michaelis-Menten直角双曲线。绘制表观Km/Vmax比率对抑制剂浓度的曲线，通过线性回归为负x-截距计算竞争性Ki。用表观Vmax的倒数对抑制剂浓度曲线的x-截距类似地计算非竞争性Ki(Comish-Bowden，A.1995.Fundamentals of Enzyme Kinetics.修订版。Portland Press，Ltd.，London，U.K.)。

发现本发明化合物抑制DPP-IV诱导性荧光，抑制常数范围为约0.014μM至约7μM。在优选范围内，本发明化合物抑制DPP-IV诱导性荧光的抑制常数范围为约0.014μM至约1μM；更优选范围中，本发明化合物抑制DPP-IV诱导性荧光的抑制常数范围为约0.014μM至约0.5μM。

作为DPP-IV作用的抑制剂，本发明化合物可用于治疗DPP-IV介导性疾病。DPP-IV介导性疾病包括糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症和肥胖症。因此，本发明化合物可用于治疗糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症和肥胖症。

二肽酰肽酶IV(DPP-IV，EC 3.4.14.5；CD26)是脯氨酸后裂解的丝氨酸蛋白酶，与其它α-β羟化酶(例如脯氨酰基寡肽)具有显著的同源性。发现DPP-IV遍布全身，既在血浆循环，又作为II型膜蛋白在不同的组织(包括肾、肝和肠)产生。DPP-IV在裂解具有易接近的氨基末端Xaa-Pro-或Xaa-Ala-二肽序列的特定底物中具有重要作用，导致它们失活或改变其生物活性。重要的DPP-IV底物包括生长激素释放性激素、高血糖素样肽或(GLP)-1和2、胃抑制性多肽(GIP)和某些趋化因子如RANTES(调节活化作用、标准T细胞表达和分泌)、基质细胞性因子、eotaxin和巨噬细胞衍生的趋化因子(Mentlein，R.Regulatory Peptides，1999，85，9-24)。

在经口摄取营养物质后，DPP-IV底物高血糖素样肽(GLP)-1从小肠后段和结肠的L细胞释放。活性GLP-1(7-36)酰氨是提高葡萄糖刺激胰岛素分泌作用的肠促胰岛素(Drucker，D.J.Diabetes，1998，47，159-169)。GLP-1(7-36)酰氨的其它活性包括刺激胰岛素基因表达、对胰腺β细胞的营养作用、抑制高血糖素分泌、促进饱腹感、抑制食物摄取、以及减缓胃排空(Drucker，D.J.Diabetes，1998，47，159-169)。GLP-1(7-36)酰氨的上述作用有助于葡萄糖内环境平衡和使葡萄糖耐量受损患者的血糖浓度正常化。在这点上，已经证实GLP-1(7-36)酰胺减少胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病患者的饭后糖血症和禁食性糖血症(Nauck等，Hormone Metab.Res.2002，29，411-416；Gutniak等，J.Internal Medicine，2001，250，81-87；Rauchman等，Diabetologia 1997，40，205-11；Ahren，B.BioEssays 1998，20，642-51)。基于GLP-1的疗法具有用于治疗2型糖尿病的潜力。但是，活性GLP-1(7-36)酰胺被DPP-IV裂解GLP-1(7-36)酰胺中氨基末端His-Ala-二肽而快速转化为GLP-1(9-36)酰胺(Mentlein等，Eur.J.BioChem.1993，214，829-835)。所得GLP-1(9-36)酰胺无活性，是GLP-1受体拮抗剂(Knudson等，Eur.J.Pharmacol.1996，318，429-35)。GLP-1(7-36)酰胺在循环中的短暂半衰期(1-1.5min)使其不能用作治疗药物，因此开发了替代策略，以增强GLP-1的抗致糖尿病活性。一种策略是通过抑制DPP-IV活性提高GLP-1的循环半衰期(Deacon等，Diabetes.1995，44 1126-31)。体内抑制DPP-IV提高GLP-1(7-36)酰胺循环浓度，同时伴随提高其促胰岛作用(Deacon等，Diabetes.1998，47，764-9)。已经证实DPP-IV抑制剂改善非胰岛素依赖性糖尿病的葡萄糖耐受性(Ahren，B.等，Diabetes Care 2002，25，869-875)。因此，本发明化合物(包括但不限于实施例指出的化合物)可以用于治疗葡萄糖耐量受损引起或伴随的疾病，包括预防或治疗糖尿病，尤其是非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖症、高胰岛素血症和代谢综合征(Johannsson等，J.Endocrinol.Invest.1999，22(5 Suppl)，41-6)。

在代谢综合征(X综合征)和未曾治疗的生长激素缺乏间存在惊人的相似。腹部/内脏肥胖症和胰岛素抵抗具有两种症状(Reaven，GM，Physiol.Rev.1995，75，473-86；Johansson等，Metabolism.1995，44，1126-29)。生长激素对于伴随腹部/内脏肥胖症的部分干扰有有利的影响，包括减少腹部/内脏肥胖、改善胰岛素敏感性和脂蛋白代谢以及降低血液舒张压(Barreto-Filho等，J.Clin.Endocrinol.Metab.2002，87(5)，2018-23；Colao等，J.Clin.Endocrinol.Metab.2002，87(3)，1088-93；Gotherstrom等，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001，86(10)，4657-65；Johannsson等，J.Endocrinol.Ivest.1999，22(5 Suppl)，41-6；Johannsson等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1997，82(3)，727-34)。

对于治疗糖尿病或X综合征，本发明化合物可以单独使用，或者与任何已有的抗糖尿病药联合使用。可与本发明化合物联合使用的药物包括但不限于胰岛素、胰岛素类似物(例如美卡舍明等)、胰岛素促分泌剂(例如那格列奈等)、双胍(例如甲福明等)、磺酰脲类(例如氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲等)、胰岛素敏化剂(例如PPARγ激动剂，例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮等)、α-糖苷酶抑制剂(例如阿卡糖、伏格列波糖、米格列醇等)、醛醣还原酶抑制剂(例如唑泊司他等)、metiglinide(例如瑞格列奈等)、糖原磷酸化酶抑制剂、GLP-1或拟态GLP-1(例如exendin-4)、或本领域熟练技术人员已知的其它这样的抗糖尿病药。本发明化合物单独或联合其它药物治疗糖尿病的能力可以根据Zander，M.；Mustafa，T.；Toft-Nielsen，M.-B.；Madsbad，S.；Holst，J.J.，Diabetes Care 2001，24，720-725介绍的方法或本文介绍的方法证实。

已经确认DPP-IV介导的蛋白水解是生长激素释放激素(GHRH)降解和失活的主要途径(Kubiak等，Drug Metab.Dispos.1989，17，393-7)。由于在体内具有更长的稳定性，i.v.给予耐受DPP-IV裂解的GHRH-衍生物后，所述GHRH-衍生物更有效地提高血清生长激素浓度。预测DPP-IV抑制作用能够提高GHRH浓度，由此提高血清生长激素浓度。因此，本发明化合物(包括但不限于实施例指出的化合物)可用于治疗缺乏生长激素性疾病，包括代谢疾病(向心性肥胖、血脂异常)、骨质疏松症和衰老性虚弱。

糖尿病性血脂异常特征在于复合脂蛋白缺陷，包括中度高血清浓度的胆固醇和甘油三酯、小LDL颗粒以及低浓度HDL胆固醇。在用GLP-1治疗后，伴随非依赖性糖尿病的血脂异常随同糖尿病的改善而改善(Junti-Berggren等，Diabetes Care.1996，19，1200-6)。预测DPP-IV抑制作用提高GLP-1(7-36)酰胺循环浓度，由此将有效治疗糖尿病性血脂异常以及伴随的并发症。因此，本发明化合物(包括但不限于实施例指出的化合物)可用于治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症以及伴随的心血管疾病。

有报道指出，胃肠外注射给予健康人、肥胖者、非胰岛素依赖性糖尿病患者GLP-1(7-36)酰胺可促进饱腹感以及抑制食物摄取(Flint等，J.Clin.Invest 1998，101，515-520；Naslund等，Am.J.Clin.Nutr.1998，68，525-530；Gutzwiller等，Am.J.Physiol.1999，276，R1541-R1544。预测DPP-IV抑制作用提高GLP-1(7-36)酰胺循环浓度，由此提高肥胖症和非胰岛素依赖性糖尿病患者饱腹感。因此，本发明化合物(包括但不限于实施例指出的化合物)可用于治疗肥胖症。

对于治疗肥胖症，本发明化合物可以单独使用，或者与任何已有的抗肥胖药联合使用，参见Flint，A.；Raben，A.；Astrup，A.；Holst，J.J.，J.Clin.Invest.1998，101，515-520或Toft-Nielsen，M.-B.；Madsbad，S.；Holst，J.J.，Diabetes Care 1999，22，1137-1143。可与本发明化合物联合使用的药物包括但不限于脂肪酸吸收抑制剂(例如奥利司他等)、单胺再吸收抑制剂(例如西布曲明等)、食欲抑制剂(例如右芬氟拉明、溴隐定等)、拟交感神经药(例如芬特明、苯甲曲秦、氯苯咪吲哚等)、拟甲状腺素药(thyromimetic)或本领域熟练技术人员已知的其它这样的抗肥胖药。

DPP-IV在一部分休眠T细胞低密度表达，但是在T细胞激活后显著上调。DPP-IV对T细胞以及在免疫系统可能具有重要的功能。已经证实CD26酶活性的合成抑制剂抑制某些体外及体内免疫反应。体外重组溶解性DPP-IV增强外周血液淋巴细胞对溶解性破伤风毒素抗原刺激的增殖反应。另外，所述增强作用必须DPP-IV酶活性(Tanaka等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，3082-86；Tanaka等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，4583)。溶解性DPP-IV通过其二肽酰肽酶IV活性上调协同刺激分子CD86在单核细胞的表达，这说明溶解性DPP-IV增强T细胞免疫反应，以通过对抗原呈递细胞的直接作用恢复抗原(Ohnuma等，J.Immunol.2001，167(12)，6745-55)。所以，预测DPP-IV抑制作用将抑制某些免疫反应，由此具有治疗免疫调节性疾病的作用。因此，本发明化合物(包括但不限于实施例指出的化合物)可用于治疗类风湿关节炎、多发性硬化、硬皮病(scleraderma)、慢性炎性肠病或综合征以及移植术的同种移植排斥反应。

趋化因子受体(尤其是CCR5和CXCR4)作为HIV-1进入CD4+细胞的协同因子，它们的相应配体可以抑制HIV进入以及此后的复制。CXC趋化因子基质细胞衍生因子-1(SDF-1)是休眠T-淋巴细胞和单核细胞的趋化因子。SDF-1存在两种剪接变体SDF-1α和SDF-1β，区别在于SDF-1β的四个额外C末端残基。从SDF-1α和SDF-1β截断N-末端Lys-Pro-残基导致它们失去体外趋药性以及抗病毒活性(Ohtsuki等，FEBS Lett.1998，431，236-40；Shioda等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998 95(11)，6331-6；Proost等，FEBS Lett.1998，432，73-6)。DPP-IV使CXCR4的配体SDF-1α失活，CXCR4是T细胞趋药性受体以及T细胞嗜性HIV-1菌株的主要协同受体。预测DPP-IV抑制作用将提高全长SDF-1浓度，由此抑制HIV-1进入CXCR4+细胞。因此，本发明化合物(包括但不限于实施例指出的化合物)可用于治疗HIV感染(AIDS)。

合成方法

结合以下合成流程能够更好地理解本发明化合物和方法，同时它们示例说明可以制备本发明化合物的方法。初始原料可以从商业途径获得，或者通过本领域普通技术人员已知的经充分证实的文献方法制备。以下示例说明合成式(I)化合物的方法，除非另有说明，否则基团R、R₁、R₂和R₃的定义同上。

                          流程1

如流程1所示，式1化合物可以直接购买，或者通过本领域熟练技术人员公知的方法修饰市售的初始原料而制备，式1化合物可与式2化合物(其中P为氮保护基团，例如(但不限于)叔丁氧基羰基、苄氧基羰基和乙酰基等)反应得到式3化合物，反应中使用试剂例如(但不限于)1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并且加入碱例如(但不限于)N-甲基吗啉或二异丙基乙胺，溶剂为例如(但不限于)二氯甲烷。式3化合物可以与脱去氮保护基团的试剂(本领域熟练技术人员已知的或在Greene，T.W.和Wuts，G.M.“Protective groups in Organic Synthesis”，第三版，JohnWiley & Sons，1999中介绍的)反应得到为式(I)化合物的式4化合物。

                          流程2

或者，为式(I)化合物的式4化合物也可以按照流程2合成。式1化合物可以与式5化合物(Y为溴或氯)反应得到式6化合物，反应中使用碱例如(但不限于)三乙胺或二异丙基乙胺，溶剂为例如(但不限于)THF。式6化合物可以与式7胺在溶剂例如(但不限于)乙腈中反应得到式4化合物。

                          流程3

如流程3所示，将为式(I)化合物的式8化合物(R为烷氧基羰基)通过本领域熟练技术人员已知的技术修饰得到为式(I)化合物的式11化合物(R为氰基)。式8化合物可以与可有效水解烷氧基羰基的试剂(例如(但不限于)氢氧化锂或氢氧化钠反应得到式9化合物，反应使用水性醇溶剂例如(但不限于)甲醇或乙醇水溶液。式9化合物可以与氯甲酸异丁酯、碱(例如N-甲基吗啉)在THF中于15℃反应20min，然后加入氨的二噁烷溶液得到式10化合物。然后，式10化合物可以与三氯氧化磷、吡啶和咪唑在-35℃反应，或者与三氟醋酸酐在THF和DMF(1∶1)的混合物中于0℃反应得到式11A化合物。式11A化合物的氮保护基团可以用本领域熟练技术人员已知的条件脱去得到式11化合物。

                          流程4

如流程4所示，在-20℃至-40℃，式12化合物(P为前述氮保护基团)可以与有机金属试剂例如(但不限于)13在溶剂例如(但不限于)THF中反应得到式14化合物。通过本领域熟练技术人员已知的方法，可以脱去式14化合物的胺保护基团而转化为式15化合物。式15化合物可以通过50-60psi氢气和碳载钯在溶剂例如(但不限于)乙醇、甲醇或乙酸乙酯中氢解还原，或者用氢化物源例如硼氢化钠还原得到式16化合物。式16化合物可以根据流程1或流程2概述的反应条件反应得到式8化合物。式8化合物可以根据流程3概述的反应条件反应得到为式(I)化合物的式11化合物。

                          流程5

如流程5所示，在-78℃，式12化合物可以用还原剂(例如三乙基硼氢化锂)在THF溶液中将羰基官能团选择性还原为醇，然后将醇用对甲苯磺酸在甲醇中处理转化为甲基醚，得到式18化合物。式18化合物可以与双三甲基甲硅烷基乙炔、氯化锡(IV)和AlCl₃在溶剂例如(但不限于)二氯甲烷中反应得到式19化合物。用本领域熟练技术人员已知的条件，在如流程1所述条件下脱去胺保护基团，式19化合物可以转化为式20化合物。式20化合物可以根据流程1或流程2概述的条件反应得到式21化合物，将其根据概述流程3的条件进一步反应得到为式(I)化合物的式22化合物。

                          流程6

如流程6所示，式23化合物可以与其它乙炔化合物在流程5所述条件下反应得到式24化合物，其中R₄选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、杂环和杂环烷基。可以将式24化合物在本领域熟练技术人员已知的脱去氮保护基团条件下处理，或者按照流程1或流程2的介绍反应得到式25化合物。可以将式25化合物置于流程1和2介绍的条件下得到式26化合物。可以将式26化合物置于流程3介绍的条件下使乙基酯转化为相应的腈，得到为式(I)化合物的式27化合物。

                          流程7

如流程7所示，式28化合物可以转化为式29化合物(它为式(I)化合物)。28的醇官能团可以与偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的THF溶液反应，然后与邻硝基苯磺酰肼反应得到式29化合物。可以在本领域熟练技术人员已知的条件下脱去化合物式29的保护基团。

                          流程8

如流程8所示，在氢气氛、催化剂例如(但不限于)钯硫酸钡(喹啉中毒)存在下，式22化合物可以在溶剂例如(但不限于)甲醇或乙酸乙酯中转化为式30化合物(它为式(I)化合物)。

                          流程9

如流程9所示，在氧气氛、氯化钯催化剂存在下，式30化合物可以在溶剂例如(但不限于)THF或二噁烷中转化为式31化合物(为式(I)化合物)。

                          流程10

本发明化合物可以包含为氨基-哌啶环的R₃基团(式34，它属于式7化合物的范围)。这样的环可以用通式6化合物按照流程2的条件处理得到通式4化合物，其中R₃为哌啶环。流程10介绍了式34(或7)化合物(其中R₃为取代的哌啶环)的合成方法。式32的氨基-哌啶环(其中P为氨基保护基团例如(但不限于)叔丁氧基羰基)可以用式R₈-Y的卤素取代杂环或芳基卤(其中R₈为杂环或芳基，Y为卤素)在碱例如二异丙基乙胺存在下处理得到式33化合物，反应使用的溶剂为例如二噁烷，用常规加热源或在微波条件下的微波源在50℃-200℃加热。R₈-Y的例子包括但不限于2-氯吡啶、2-氯嘧啶和氯苯。或者，式32化合物和式R₈-Y的卤素取代杂环或芳基卤可以用把催化剂例如Pd₂(dba)₃以及适当的配体例如XANTHPOS在碱(例如碳酸铯)存在下偶合，溶剂使用例如二噁烷，在约100℃加热。然后可以用本领域熟练技术人员已知的条件脱去保护基团得到式7化合物，它可以用式6化合物按照流程2处理得到式4化合物，其中R₃为哌啶环。

或者，式32化合物可以与式R₈C(O)Cl酰氯(其中R₈的定义同上)在碱例如三乙胺存在下反应得到式33化合物(其中R₈C(O)-连接哌啶氮的酰基)，溶剂使用例如二氯甲烷或四氢呋喃。或者，可以用偶合剂例如(但不限于)碳二亚胺或脲鎓盐以及添加剂例如HOBT或DMAP使式R₈C(O)OH酸与所述哌啶偶合。可以脱去保护基团得到式34哌啶，可将式34哌啶用式6化合物按照流程2处理得到式4化合物，其中R₃为哌啶。

                          流程11

本发明化合物还可以包含为环己环的R₃基团，所述环己环被乙醚基团(R₉O-)取代(如式36)。将式35化合物用芳基卤或卤素取代的芳族杂环(例如氯吡啶或氯嘧啶)处理合成式36环己醚。合适的式354-氨基环己醇用碱例如氢化钠在溶剂(例如二甲基甲酰胺)于约0℃处理，然后加入芳基卤或卤素取代的芳族杂环。反应混合物可以加热至约60℃直至反应完全。本领域熟练技术人员可以对杂环或芳环上官能团作进一步的衍生得到式36化合物。这样的转化可能需要在胺部分进行适当的保护及脱保护反应。然后，式36化合物可以用式6化合物按照流程2处理得到式4化合物，其中R₃为取代的环己环。

                          流程12

本发明化合物可以包含单或二氟吡咯烷(如流程12的式43化合物，它也属于流程1所示式1化合物范围)。式37氨基酸(其中P为氮保护基团，R₁₂为烷基)可以用式38延胡索酸酯在碱例如氢化钠存在下，在溶剂(例如甲苯)中于室温处理得到式39吡咯烷。可以将式39化合物置于已知用于裂解酯基团的条件得到β-酮二羧酸，可将其置于已知的β-酮基羧酸的脱羧酸条件得到单甲酸(式40化合物)。将式40化合物的羧酸用本领域熟练技术人员已知的条件酯化得到式41化合物。将式41化合物用N，N-二乙基氨基三氟化硫(DAST)在二氯甲烷中于-78℃处理得到式42化合物的氟化吡咯烷。脱去保护基团得到式43化合物的吡咯烷。式43化合物(属于式1化合物范围)可以按照流程1或2的条件处理得到包含二氟吡咯烷的式4化合物。

参考以下实施例可以更好理解本发明化合物和方法，实施例用于举例说明，而不是对本发明范围的限制。此外，本文所有的引用文献通过引用结合到本文。

本发明化合物由ACD/ChemSketch 5.01版(Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，ON，Canada)命名或者给出的命名符合ACD命名规则。

                    实验部分

                    实施例1

     (2S，5R)-5-乙炔基-1-L-亮氨酰基吡咯烷-2-甲腈

                    实施例1A

          (2S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸二甲酯

用注射器在15min内向(S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯(4.80g，33.5mmol)的四氢呋喃(90mL)冷(-78℃)溶液滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(1M己烷溶液，40.0mL，40.0mmol)；然后用注射器在5min内滴加氯甲酸甲酯(2.90mL，36.9mmol)。在-78℃搅拌所得浆状物1h，然后反应物用1M HCl(50mL)猝灭。让混合物降至室温，减压浓缩，残余物在乙酸乙酯(200mL)和1M HCl(200mL)间分配。水层用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩得到标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/e 202(M+H)⁺；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δppm4.70(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)，2.74-2.30(m，3H)，2.15-2.05(m，1H)。

                    实施例1B

          (2S)-5-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酸二甲酯

用注射器在10min内向(2S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸二甲酯(5.80g，28.8mmol)的四氢呋喃(100mL)冷溶液(-78℃)滴加三乙基硼氢化锂溶液(1M THF溶液，35mL，35mmol)。在-78℃搅拌所得溶液30min，小心加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)猝灭，让其升至0℃，小心滴加30％过氧化氢(6mL)。在室温搅拌混合物30min，减压缩小体积，用乙酸乙酯(300mL)和盐水(200mL)稀释。分离出乳白色水层，用乙酸乙酯(2×300mL)进一步萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤，然后浓缩至浅黄色油状物。将黄色油状物溶于含对甲苯磺酸水合物(487mg，2.6mmol)的甲醇(50mL)，在室温搅拌16h。反应物用碳酸氢钠水溶液(40mL)稀释，减压除去挥发性溶剂，残余物在乙酸乙酯(200mL)和盐水(200mL)间分配。水层用乙酸乙酯(200mL)进一步萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩至油状物，将其用Biotage 40M色谱提纯(60％己烷/40％乙酸乙酯)得到标题化合物的非对映异构体混合物。(酰胺键旋转异构体混合物)¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δppm5.37(d，1H)，5.33(dd，1H)，5.24(d，1H)，5.18(dd，1H)，4.44-4.31(m，2H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，3.42(s，3H)，3.34(s，3H)。

                        实施例1C和1D

(2S，5R)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡咯烷-1，2-二甲酸二甲酯和

(2S，5S)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡咯烷-1，2-二甲酸二甲酯

用注射器在15min内向(2S)-5-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酸二甲酯(3.30g，15.20mmol)和双三甲基甲硅烷基乙炔(5.20g，30.4mmol，2.0eq)的二氯甲烷(45mL)冷(-45℃)溶液滴加氯化锡(IV)溶液(1M二氯甲烷溶液，20.0mL，20.0mmol，1.3eq)。深黄色溶液中一次性加入固体三氯化铝(2.77g，20.8mmol，1.4eq)。让所得混合物升至室温，在室温搅拌48h。在冰冷却下将反应混合物小心倾入碳酸氢钠水溶液(100mL)中。形成白色沉淀，加入1M HCl(约50mL)直到固体溶解。此混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。过滤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，过滤，然后浓缩。残余物用Biotage 40M快速色谱提纯(用70％己烷/30％乙酸乙酯洗脱)得到(2S，5S)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡咯烷-1，2-二甲酸二甲酯(反式化合物Rf 0.3，70％己烷/30％乙酸乙酯)和(2S，5R)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡咯烷-1，2-二甲酸二甲酯(顺式化合物Rf 0.2，70％己烷/30％乙酸乙酯)。实施例1D的数据：MS(DCI/NH₃)m/e 284(M+H)⁺；化合物以旋转异构体混合物形式存在。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δppm4.60(d，1H)，4.51(d，1H)，4.30(d，1H)，4.24(d，1H)，3.62(s，3H)，3.59(s，3H)，3.57(s，3H)，3.54(s，3H)，2.40-2.28(m，2H)，2.11-2.04(m，2H)，1.90-1.81(m，4H)，0.0(s，18H)。实施例的1C数据：MS(DCI/NH₃)m/e 284(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δppm 4.55-4.40(m，1H)，4.20-4.15(m，1H)，3.59(s，6H)，2.15-1.89(m，4H)，0.00(s，9H).

                           实施例1E

           (5R)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-L-脯氨酸甲酯

将(2S，5R)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡咯烷-1，2-二甲酸二甲酯(5.43g，19.16mmol)和碘代三甲基硅烷(3mL，28.74mmol)的氯仿(100mL)溶液加热至65℃ 3h，然后冷却至室温，减压浓缩，快速色谱法提纯(35％乙酸乙酯/65％己烷)得到标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/e 226(M+H)⁺。

                           实施例1F

N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5R)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-L-

                           脯氨酸甲酯

在室温下，(5R)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-L-脯氨酸甲酯(1.6g，7.48mmol)、二甲基氨基吡啶(913mg，7.48mmol)、N-甲基吗啉(1.23mL，11.22mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸单水合物(2.24g，8.98mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.72g，8.98mmol)。在室温搅拌所得混合物16h，在乙酸乙酯(200mL)和1M HCl(200mL)间分配。水层用乙酸乙酯(200mL)进一步萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。残余物用Biotage 40M柱色谱提纯(40％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/e 439(M+H)⁺。

                       实施例1G

N-(叔丁氧基基羰基)-L-亮氨酰基-(5R)-5-乙炔基-L-脯氨酸

在室温下，N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5R)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-L-脯氨酸甲酯(1.24g，2.83mmol)的二噁烷(12mL)溶液中加入2M氢氧化锂溶液(3mL，6.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌6h。将反应物用1M HCl溶液(50mL)稀释，水溶液混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩得到标题化合物。

                       实施例1H

N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5R)-5-乙炔基-L-脯氨酰氨

N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5R)-5-乙炔基-L-脯氨酸(2.83mmol)和N-甲基吗啉(0.39mL，3.50mmol)的THF(15mL)冷(0℃)溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.42mL，3.25mmol)。将所得混浊白色混合物在0℃搅拌30min，然后加入氨溶液(0.5M二噁烷溶液，10.0mL，5.0mmol)。让溶液升至室温，搅拌16h。反应混合物中加入1M HCl(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩得到标题化合物。

                       实施例1I

N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5R)-5-乙炔基-L-吡咯烷-2-甲腈

N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5R)-5-乙炔基-L-脯氨酰氨(1.07g，3.05mmol)和咪唑(208mg，3.05mmol)的吡啶(15mL)冷溶液(-40℃)中用注射器加入POCl₃(0.57mL，6.10mmol)。搅拌所得混合物，温度保持在-20℃以下1h，然后加入1M HCl(100mL)。水溶液混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/e 334(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δppm5.15(t，1H)，4.95(d，1H)，4.71(t，1H)，4.53(ddd，1H)，2.50(d，1H)，2.50-2.28(m，4H)，1.75-1.57(m，3H)。

                       实施例1

(2S，5R)-5-乙炔基-1-L-亮氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐

N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5R)-5-乙炔基-L-吡咯烷-2-甲腈(250mg)的乙醚(1mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。将所得混合物在室温搅拌5h，减压除去溶剂。白色固体用乙醚研磨得到标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/e 234(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)：δppm5.11(d，1H)，4.82(m，1H)，4.42(dd，1H)，3.19(d，1H)，2.58-2.56(m，1H)，2.49-2.24(m，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.87-1.81(m，2H)，1.08(d，3H)，1.04(d，3H)。

                       实施例2

(2S，5R)-5-乙炔基-1-((3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基)吡咯烷-2-甲腈

                       盐酸盐

按照实施例1的相同方法，在实施例1F步骤用(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸单水合物制备实施例2。MS(DCI/NH₃)m/e 280(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)：δppm7.33-7.26(m，4H)，5.18(m，1H)，4.80(dd，1H)，4.49(m，2H)，3.75(m，1H)，3.30-3.19(m，2H)，2.57-2.23(m，4H)。

                       实施例3

(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例3A

(5R)-1-{(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-环戊基乙酰基}-5-((三甲基甲

                 硅烷基)乙炔基)-L-脯氨酸甲酯

在室温、氮气氛下，搅拌下的(5R)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-L-脯氨酸甲酯(1.2g，5.32mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.65g，5.32mmol)、4-甲基吗啉(0.9mL，7.98mmol)、1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.22g，6.39mmol)和(2S)-((叔丁氧基羰基)氨基)(环戊基)醋酸二环己胺盐(1.55g，6.39mmol)。在室温搅拌反应混合物16h，用乙酸乙酯稀释，用1M HCl洗涤。水层用乙酸乙酯(2X)进一步萃取，合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物用快速色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(CI)m/e 451(M+H)⁺。

                       实施例3B

(5R)-1-{(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环戊基乙酰基}-5-乙炔基-L-脯

                         氨酸

在室温下，向搅拌下的(5R)-1-{(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环戊基乙酰基}-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-L-脯氨酸甲酯(1.65g，3.66mmol)的MeOH(10mL)和H₂O(10mL)溶液加入LiOH·H₂O(0.23g，5.49mmol)。在室温搅拌反应混合物16h，减压浓缩。将残余物溶于水，用乙醚(2X)萃取。滴加4％KHSO₄将水层酸化至pH～4。澄清溶液用乙酸乙酯(3X)萃取，合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(CI)m/e 365(M+H)⁺。

                       实施例3C

(5R)-1-{(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环戊基乙酰基}-5-乙炔基-L-脯

                        氨酰氨

在-15℃、氮气氛下，在2min内向搅拌下的(5R)-1-{(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环戊基乙酰基}-5-乙炔基-L-脯氨酸(1.28g，3.38mmol)的THF(25mL)溶液加入4-甲基吗啉(0.44mL，4.05mmol)和氯甲酸异丁酯(0.5mL，3.72mmol)。将反应混合物在-15℃、氮气氛下搅拌30min，加入0.5M NH₃的二噁烷溶液(34mL，16.90mmol)。反应混合物用水稀释，加入4％KHSO₄将pH调节至4，用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物用快速柱色谱法提纯(5％MeOH/CH₂Cl₂)得到标题化合物。MS(CI)m/e 364(M+H)⁺。

                       实施例3D

(5R)-1-{(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环戊基乙酰基}-5-乙炔基-L-吡

                      咯烷-2-甲腈

将三氟醋酸酐(0.086mL，0.605mmol)滴加到搅拌下的(5R)-1-{(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环戊基乙酰基}-5-乙炔基-L-脯氨酰氨(200mg，0.55mmol)的无水二噁烷(7mL)和无水吡啶(0.089mL，1.1mmol)冰冷溶液，加入的速率使得温度保持低于5℃。让反应混合物升至室温，搅拌16h。将冰加入残余物，过滤收集固体产物，用水洗涤。快速色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(CI)m/e 346(M+H)⁺。

                       实施例3E

(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

                        盐酸盐

将(5R)-1-{(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环戊基乙酰基}-5-乙炔基-L-吡咯烷-2-甲腈(0.03mg，0.087mmol)和4M HCl的二噁烷溶液(0.15mL，0.6mmol)在室温搅拌2h，减压蒸发。将乙醚加入残余物，滤出形成的沉淀。将固体用乙醚(3×15mL)洗涤。真空干燥沉淀得到标题化合物。MS(CI)m/z 246(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)：δppm 5.05(m，1H)，4.8(t，1H)，4.3(d，1H)3.19(d，1H)，2.4-2.68(m，3H)，2.2-2.28(m，2H)，1.4-1.9(m，8H)。

                       实施例4

(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-乙烯基吡咯烷-2-甲腈

                        盐酸盐

                       实施例4A

(1S)-2-((2S，5R)-2-氰基-5-乙烯基吡咯烷-1-基)-1-环戊基-2-氧代乙基

                    氨基甲酸叔丁酯

在室温、氢气氛(60psi)下，将(5R)-1-{(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环戊基乙酰基}-5-乙炔基-L-吡咯烷-2-甲腈(60mg)在喹啉(66uL)和乙酸乙酯(6mL)的混合物中搅拌7min，该反应使用5％Pd/BaSO₄(24mg)。过滤混合物，减压浓缩滤液。用快速色谱法提纯(20％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(CI)m/e 348(M+H)⁺。

                       实施例4

(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-乙烯基吡咯烷-2-甲腈

                        盐酸盐

按照实施例3E的方法，用(1S)-2-((2S，5R)-2-氰基-5-乙烯基吡咯烷-1-基)-1-环戊基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯替代(5R)-1-{(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环戊基乙酰基}-5-乙炔基-L-吡咯烷-2-甲腈制备实施例4。MS(CI)m/e 248(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)：δppm5.98-6.09(m，1H)，5.3-5.39(m，2H)，4.7-4.8(m，1H)，4.1(d，1H)，2.38-2.49(m，2H)，2.18-2.33(m，2H)，1.96-2.02(m，2H)，1.58-1.83(m，6H)，1.3-1.47(m，2H)。

                       实施例5

(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

                        盐酸盐

按照实施例1F-J的方法，在实施例1F步骤用N-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氨基(环己基)乙酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸单水合物制备实施例5。MS(CI)m/e 260(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)：δppm5.58(m，1H)，5.0(t，1H)，4.24(d，1H)，3.2(d，1H)，2.3-2.42(m，3H)，1.8-1.84(m，2H)，1.12-1.4(m，10H)。

                       实施例6

        (2S，5S)-5-乙基-1-L-亮氨酰基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例6A

        (2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代庚酸乙酯

将N-Boc(S)-焦谷氨酸乙酯(2.33g，9.06mmol，按照以下文献介绍的方法制备：(a)St-Denis，Y.，Augelli-Szafran，C.E.；Bachand，B.；Berryman，K.A.；DiMaio，J.；Doherty，A.M.；Edmunds，J.J.；Leblond，L.；Levesque，S.；Narasimhan，L.S.；Penvose-Yi，J.R.；Rubin，J.R.；Tarazi，M.；Winocour，P.D.；Siddiqui，M.A.Biorg.Med.Chem.Lett.1998，8，3193-3198。(b)Jain，R.Org.Prep.Procd.Intl.2001，33，405-409。)溶于THF(6mL)，将混合物冷却至-40℃。用注射器缓慢加入乙基溴化镁溶液(1.0M THF溶液，10.84mL，10.84mmol)，将混合物搅拌冷却2h。然后将反应烧瓶放入冰箱(约-20℃)16h，让反应物升至室温，加入NH₄Cl水溶液和1N HCl。混合物用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 288(M+H)⁺，310(M+Na)⁺。

                       实施例6B

        (2S)-5-乙基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯

在室温下，将(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代庚酸乙酯和三氟醋酸(3mL)在二氯甲烷(3mL)中搅拌3h。减压浓缩混合物得到标题化合物。MS(ESI)m/z 170(M+H)⁺。

                       实施例6C

                (5S)-5-乙基-L-脯氨酸乙酯

将(2S)-5-乙基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯溶于乙醇(32mL)，在氢气氛(60psi)下与0.30g 10％Pd/C搅拌16h。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得到标题化合物。MS(CI)m/z 172(M+H)⁺。

                       实施例6D

N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5S)-5-乙基-L-脯氨酸乙酯

将(5S)-5-乙基-L-脯氨酸乙酯(2.5mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.00g，3.13mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸水合物(0.779g，3.12mmol)在4mL二甲基甲酰胺中混合。加入三乙胺(约1.1mL)直到pH达到约6(湿pH试纸)。在搅拌16h后，减压浓缩混合物，残余物在1N HCl和乙酸乙酯间分配。有机层用饱和NaHCO₃洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，快速色谱法提纯(30％-50％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 385(M+H)⁺。

                       实施例6E

N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5S)-5-乙基-L-脯氨酸

将N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5S)-5-乙基-L-脯氨酸乙酯(0.965g，2.5mmol)溶于3mL乙醇。所得溶液在室温用1.2M LiOH溶液(3.8mL，4.52mmol)处理。在4h后，减压除去挥发分，加入1NHCl。混合物用乙酸乙酯(3X)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(ESI)m/z 357(M+H)⁺。

                       实施例6F

N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5S)-5-乙基-L-脯氨酰氨

将N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5S)-5-乙基-L-脯氨酸与三乙胺(0.426mL，3.25mmol)在THF(4mL)中混合，冷却至0℃，然后加入氯甲酸乙酯(0.287mL，3.0mmol)。在20min后，加入0.5M氨的二噁烷溶液(6mL)。在4h后，浓缩混合物，残余物在1N HCl和乙酸乙酯间分配。有机萃取液用饱和NaHCO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩，快速色谱法提纯(80％-100％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 356(M+H)⁺。

                       实施例6G

N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5S)-5-乙基-L-吡咯烷-2-甲腈

将N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5S)-5-乙基-L-脯氨酰氨(0.392g，1.10mmol)和咪唑(0.082g，1.21mmol)在吡啶(4mL)中混合，冷却至-35℃，然后加入POCl₃(0.206mL，2.20mmol)。在1h后，加入NH₄Cl水溶液，减压浓缩混合物。将1N HCl加入残余物，混合物用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有机萃取液用1N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物。MS(ESI)m/z 338(M+H)⁺。ROESY光谱的NOE证实2-氰基与5-乙基间为顺式关系。

                       实施例6

(2S，5S)-5-乙基-1-L-亮氨酰基吡咯烷-2-甲腈三氟乙酸盐

在室温将N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基-(5S)-5-乙基-L-吡咯烷-2-甲腈(299mg)与2mL二氯甲烷和2mL三氟醋酸混合。在3h后，减压除去挥发分得到为三氟乙酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.76(t，1H，J＝8.0Hz)，4.27(d，1H，J＝8.6Hz)，4.04(s，1H)，2.26-2.38(m，2H)，1.87-2.05(m，4H)，1.66(m，3H)，1.31(m，1H)，0.96-1.02(m，9H)；MS(ESI)m/z 238(M+H)⁺。

                       实施例7

(2S，5S)-1-((2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-乙基吡咯烷-2-甲腈

                      三氟乙酸盐

按照实施例6的方法，在步骤6D将N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸水合物用N-Boc-1-环己基甘氨酸替代制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ5.09和4.16(m，1H)，4.83(t，1H J＝8.2Hz)，4.00(t，1H，J＝7.4Hz)，2.48(m，1H)，2.30(m，2H)，2.08(m，2H)，1.85(m，4H)，1.71(m，3H)，1.17-1.33(m，5H)，1.02和0.95(t，3H，J＝7.5Hz)；¹³C NMR(MeOH-d₄，100MHz)δ119.7和119.9ppm，CN基团；MS(ESI)m/z 264(M+H)⁺。

                       实施例8

(2S，5R)-1-{N-((1R，2R，4S)-二环(2.2.1)庚-2-基)甘氨酰基}-5-乙炔基

                     吡咯烷-2-甲腈

                       实施例8A

(5R)-1-(氯乙酰基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-L-脯氨酸甲酯

在0℃，搅拌下的(5R)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-L-脯氨酸甲酯(2.76g，12.2mmol)和三乙胺(2.13mL，15.3mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中逐量加入氯乙酰氯(0.97mL，12.2mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。在室温搅拌2h后，过滤混合物。固体滤饼用THF洗涤，合并滤液和洗涤液，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物溶于甲苯，减压浓缩至干得到标题化合物。MS(CI)m/z 302(M+1)⁺。

                       实施例8B

            (5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基-L-脯氨酸

在室温下，搅拌下的(5R)-1-(氯乙酰基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-L-脯氨酸甲酯(3.69g，12.2mmol)的MeOH(24mL)和H₂O(24mL)溶液中加入LiOH·H₂O(0.8g，18mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，减压浓缩。将残余物溶于水，用乙醚(2X)萃取。滴加4％KHSO₄使水层酸化至pH～3。溶液用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(CI)m/z 216(M+1)⁺。

                       实施例8C

         (5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基-L-脯氨酰氨

在-15℃、氮气氛下，搅拌下的(5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基-L-脯氨酸(1.89g，8.76mmol)的THF(50mL)溶液中加入4-甲基吗啉(1.16mL，10.52mmol)，然后在3min内加入氯甲酸异丁酯(1.25mL，9.64mmol)。形成白色沉淀，将反应混合物在-15℃、氮气氛下搅拌30min，加入NH₃的二噁烷溶液(0.5M，88mL，43.8mmol)。将反应混合物在-15℃搅拌30min，升至室温，在该温度搅拌16h。将反应混合物用4％KHSO₄稀释至～pH4，用乙酸乙酯(3X)萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用快速色谱法提纯(60-75％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(CI)m/z 215(M+1)⁺。

                       实施例8D

       (2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

在-35℃、氮气氛下，搅拌下的(5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基-L-脯氨酰氨(0.16g，0.745mmol)和咪唑(0.05g，0.745mmol)的无水吡啶(4mL)溶液中滴加POCl₃(0.15mL，1.49mmol)。将反应混合物在-35℃至-15℃之间搅拌1h，蒸发。残余物用二氯甲烷稀释，用H₂O(2X)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。快速色谱法提纯(10％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(CI)m/z 197(M+1)⁺。

                       实施例8

(2S，5R)-1-{N-((1R，2R，4S)-二环(2.2.1)庚-2-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯

                       烷-2-甲腈

在室温下，搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.152mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入外型-2-氨基降冰片烷(aminonorborane)(0.036mL，0.305mmol)和催化量四丁基碘化铵。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇：二氯甲烷)得到标题化合物。MS(CI)m/z 271(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)：δppm 4.7-4.8(m，2H)，3.61-3.8(m，2H)，3.2-3.3(m，1H)，3.02-3.11(1H，s)，2.62-2.72(m，1H)，2.37-2.44(m，3H)，2.2-2.3(br s，2H)，1.0-1.7(m，8H)。

                       实施例28

       (2S，5S)-1-L-亮氨酰基-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

除了在实施例6A相应步骤用甲基溴化镁替代乙基溴化镁外，按照实施例6的方法制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ4.79(dd，1H，J＝8.1Hz)，4.40(m，1H)，4.30(dd，1H，J＝4.1，9.4Hz)，2.37-2.50(m，2H)，2.08(m，1H)，1.75-1.92(m，3H)，1.66(m，1H)，1.36(d，3H，J＝6.5Hz)，1.05(d，3H，J＝4.3Hz)，1.04(d，3H，J＝4.3Hz)；¹³C NMR(100MHz，MeOH-d₄)δ119.9，CN基团；MS(ESI)m/z224(M+H)⁺。

                       实施例29

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-吡啶-2-基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯

                       烷-2-甲腈

                       实施例29A

     4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基胺

将搅拌下的(4-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯(0.15g，0.61mmol，实施例30B)和2-氟吡啶(0.3mL，3.5mmol)溶液在微波条件下加热至175℃ 1h。减压浓缩反应混合物，用色谱法提纯(硅胶，用20％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到(4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基)-氨基甲酸苄基酯。MS(CI)m/z 326(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.06(dd1H)，7.52(m，1H)，7.37-7.26(m，5H)，6.80(d，1H)，6.62(t，1H)，5.04(s，2H)，4.84(s，1H)，3.78(m，2H)，3.25-3.16(m，2H)，2.08(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)，1.35(s，3H)。

在室温、氮气氛下，搅拌下的(4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基)-氨基甲酸苄基酯(0.06g，0.185mmol)的异丙醇(1.8mL)溶液中加入甲酸铵(0.047g，0.75mmol)和5mg 10％Pd/C。将反应混合物在微波条件下于150℃加热30min，冷却，通过Celite过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(CI)m/z 192(M+1)。

                       实施例29B

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-吡啶-2-基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯

                       烷-2-甲腈

在室温下，搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.039g，0.2mmol，实施例8D)的乙腈(3mL)溶液中加入4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，3’)联吡啶基-4-基胺(0.076g，0.4mmol)。将反应混合物在66℃搅拌48h，减压浓缩，用色谱法提纯(硅胶，用2％-5％甲醇：二氯甲烷洗脱)。将产物与4M HCl的二噁烷溶液(2mL)混合，在0.5h后，减压除去溶剂。残余物通过与乙醚研磨固化得到标题化合物的HCl盐。MS(CI)m/z 352(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm8.10(m，1H)，8.01(d，1H)，7.46(d，1H)，7.07(t，1H)，4.93(m，1H)，4.77(m，1H)，4.39-4.15(m，3H)，3.59-3.46(m，4H)，3.24(m，1H)，2.47-2.23(m，4H)，2.13-2.10(m，4H)，1.61(m，3H)。

                       实施例30

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-(3-氰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰

                     基)吡咯烷-2-甲腈

                       实施例30A

       4-苄氧基羰基氨基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在23℃，4-甲基-哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁酯(5g，20.6mmol)的甲苯(40mL)溶液中加入三乙胺(4.3mL，31mmol)和叠氮磷酸二苯酯(6.1mL，28.0mmol)。将所得混合物在23℃搅拌45min，然后加入苄基醇(11.1mL，103mmol)。将反应混合物加热至80℃16h。让反应混合物冷却至室温，减压除去过量溶剂。粗制残余物用色谱法提纯(硅胶，用10％乙酸乙酯/90％己烷-30％乙酸乙酯/70％己烷洗脱)得到标题化合物(5.6g)。MS(CI)m/z 249(M-99)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 7.38-7.31(m，5H)，5.05(s，2H)，4.57(s，1H)，3.67-3.60(m，2H)，3.18(m，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.44(s，9H)，1.37(s，3H)。

                       实施例30B

             (4-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯

将实施例30A(4.7g，13.4mmol)与4M HCl的二噁烷溶液(20mL)的混合物在23℃搅拌12h。减压除去二噁烷，粗制固体用乙醚研磨几次。将所得白色固体真空烘箱干燥过夜得到标题化合物的盐酸盐(2.75g)。MS(CI)m/z 249(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm7.37-7.29(m，5H)，5.05(s，2H)，3.19-3.07(m，4H)，1.76-1.70(m，4H)，1.37(s，3H)。

                       实施例30C

(5’-氰基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基)-氨基甲酸

                        苄基酯

将(4-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(198mg，0.697mmol)、2-氯-5-氰基吡啶(90mg，0.65mmol)和二异丙基乙胺(400μL)的二噁烷(2mL)溶液在封闭管中于微波条件下加热至170℃20min。冷却反应混合物，浓缩，然后用色谱法提纯(硅胶，用10％己烷/乙酸乙酯-60％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到白色泡沫状标题化合物(167mg)。MS(CI)m/z 380(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 8.45(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.37(m，5H)，7.18(s，1H)，6.93(d，1H)，5.00(s，2H)，4.00-3.95(m，2H)，3.35-3.26(m，2H)，2.19-2.07(m，2H)，1.49-1.43(m，2H)，1.27(s，3H)。

                       实施例30D

4-氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-5’-甲腈

将(5’-氰基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基)-氨基甲酸苄基酯(93mg)和三甲基甲硅烷基碘(62μL)的乙腈(1.5mL)溶液加热至45℃ 20min。冷却反应混合物，减压浓缩。将粗制反应混合物用色谱法提纯(硅胶，用2％MeOH/CH₂Cl₂/0.1％NH₄OH至6％MeOH/CH₂Cl₂/0.1％NH₄OH梯度洗脱)得到黄色泡沫状标题化合物(43mg)。MS(CI)m/z 217(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO)δppm8.44(s，1H)，7.77(d，1H)，6.91(d，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.59-3.55(m，2H)，1.48-1.38(m，4H)，1.08(s，3H)。

                       实施例30

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-(3-氰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰

                    基)吡咯烷-2-甲腈

将实施例30D(60mg，0.31mmol)和(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(105mg，0.49mmol，实施例8D)的乙腈(2mL)混合物在23℃搅拌72h。减压浓缩反应混合物，粗制残余物用色谱法提纯(硅胶，用96％二氯甲烷/4％甲醇/0.1％氢氧化铵洗脱)得到白色泡沫状标题化合物。MS(CI)m/z 377(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.38(s，1H)，7.58(dd，1H)，6.59(d，1H)，4.74(t，1H)，4.63-4.57(m，1H)，3.78-3.68(m，6H)，2.53(s，1H)，2.43-2.34(m，2H)，1.69-1.50(m，4H)，1.19(s，3H)。

                       实施例31

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-(3-氰基-吡啶-3-基)哌啶-4-基)甘氨酰基)吡

                      咯烷-2-甲腈

                       实施例31A

    4-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，3’)联吡啶基-5’-甲腈

将Pd₂(dba)₃(0.040g，0.044mmol)、XANTHPOS(0.070g，0.122mmol)、二噁烷(5mL)和Cs₂CO₃(1.10g，3.15mmol)加入干燥的Schlenk烧瓶，将烧瓶在室温用氮气净化几次。然后依次加入哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(0.50g，2.34mmol)、5-溴-3-氰基吡啶(0.52g，0.285mmol)，再次用氮气净化。在100℃加热反应混合物48h。然后将反应物冷却至室温，溶于乙酸乙酯(20mL)，用盐水(2x)和水(2x)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗产物。残余物用硅胶快速色谱法提纯(用5％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱)。MS(CI)m/z 303(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 8.47(d，1H)，8.19(m，1H)，7.65(d，1H)，4.84(m，1H)，3.83(m，2H)，3.60(m，1H)，3.01(t，2H)，1.98(m，2H)，1.65-1.51(m，2H)，1.44(s，9H)。

在室温下，向搅拌下的(5’-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，3’)联吡啶基-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.49mmol)的二噁烷(3.0mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(8mL)。在室温搅拌反应混合物30min。减压浓缩反应混合物，残余物用乙醚处理。过滤获得固体，得到标题化合物。MS(CI)m/z 203(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm8.68(d，1H)，8.52(s，1H)，8.35(m，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.51-3.40(m，1H)，3.12(t，2H)，2.20-2.15(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)。

                       实施例31B

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-(3-氰基-吡啶-3-基)哌啶-4-基)甘氨酰基)吡

                       咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.050g，0.26mmol，实施例8D)的乙腈(1.5mL)、二噁烷(0.1.5mL)、二甲基甲酰胺(0.5mL)和水(0.5mL)溶液中加入4-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，3’)联吡啶基-5’-甲腈盐酸盐(0.028g，0.125mmol)和二异丙基乙胺(0.145mL，0.41mmol)。在室温搅拌反应混合物48h，减压浓缩，二氧化硅快速色谱法提纯(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)。将产物与4M HCl的二噁烷溶液(4mL)混合，在0.5h后，减压除去溶剂，残余物通过与乙醚研磨固化得到标题化合物的盐酸盐。MS(CI)m/z 363(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 8.48(d，1H)，8.19(d，1H)，7.66(m，1H)，4.81-4.72(m，1H)，3.88-3.86(m，2H)，3.80-3.60(q，2H)，3.09(d，1H)，2.97-2.88(m，2H)，2.80-2.71(m，2H)，2.46-2.26(m，5H)，2.04(m，2H)，1.54-1.44(m，2H)。

                       实施例32

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)哌啶-4-基)

                 甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈

                       实施例32A

     4-(4-苄氧基羰基氨基-4-甲基-哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯

在室温下，向搅拌下的(4-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(0.15g，0.53mmol，实施例30B)的二氯甲烷(3mL)溶液加入4-氯羰基苯甲酸甲酯(0.125g，0.62mmol)和三乙胺(0.17mL，1.2mmol)。在室温搅拌反应混合物3h，加入氯化铵水溶液，混合物用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有机层用10％KHSO₄、饱和NaHCO₃、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到标题化合物。MS(CI)m/z 411(M+1)⁺；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.07(d，2H)，7.46(d，2H)，7.33(m，5H)，5.06(s，2H)，4.63(m，1H-NH)，4.18-4.13(m，2H)，3.95(s，3H)，3.36(m，2H)，2.09(m，2H)，1.78-1.42(m，2H)，1.41(s，3H)。

                       实施例32B

     4-(4-氨基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-苯甲酸甲酯

在室温下，向搅拌下的实施例32A(0.2g，0.49mmol)的乙腈(4.0mL)溶液加入碘代三甲基硅烷(0.11mL，0.75mmol)。将反应混合物在50℃搅拌30min，然后减压浓缩。固体残余物用丙酮和乙醚洗涤，过滤得到标题化合物。MS(CI)m/z 277(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 8.04(d，2H)，7.90(bs，2H NH₂-DMSO溶剂)，7.50(d，2H)，3.88(s，3H)，3.35-3.20(m，4H)，1.79-1.58(m，4H)，1.35(s，3H)。

                       实施例32

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)哌啶-4-基)

                  甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.152mmol，实施例8D)的乙腈(3mL)溶液加入实施例32B(0.125g，0.31mmol)和二异丙基乙胺(0.06mL，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物48h，减压浓缩，用高压液相色谱提纯(乙腈和水，用醋酸铵缓冲)得到标题化合物。MS(CI)m/z 437(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.07(d，2H)，7.45(d，2H)，4.75(m，1H)，4.59(m，1H)，3.94(s，3H)，3.17-3.91(m，6H)，2.55(bs，1H)，2.32-2.46(m，5H)，1.40-1.82(m，4H)，1.19(m，3H)。

                       实施例33

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰

                     基}吡咯烷-2-甲腈

按照实施例40的相同方法，用2-氟异烟酸替代6-氟烟酸制备实施例33。MS(CI)m/z 396(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm8.17(d，1H)，7.67(s，1H)，7.31(d，d 1H)，4.84(m，2H)，4.34-4.15(m，4H)，3.41-3.35(m，2H)，3.20(m，1H)，2.52-2.24(m，5H)，2.07-2.00(m，4H)，1.59(s，3H)。

                       实施例34

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基}

                  甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

                       实施例34A

4-甲基-5’-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基胺

在室温下，向搅拌下的(4-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(0.15g，0.53mmol，实施例30B)的二噁烷(1.0mL)溶液中加入2-氯-5-三氟甲基-吡啶(0.11g，0.6mmol)和二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)。将反应混合物在微波中于150℃搅拌180min，减压浓缩，快速色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)得到(4-甲基-5’-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基)-氨基甲酸苄基酯。MS(CI)m/z 394(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.38(d，1H)，7.61(d，d 1H)，7.40-7.30(m，5H)，6.66(d，1H)，5.07(s，2H)，4.71-4.67(m，1H)，3.93(m，2H)，3.36(m，2H)，2.10(m，2H)，1.68(m，2H)，1.42(s，3H)。

在室温下，向搅拌下的(4-甲基-5’-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基)-氨基甲酸苄基酯(0.37g，0.95mmol)的乙腈(4.0mL)溶液加入碘代三甲基硅烷(0.2mL，0.125mmol)。将反应混合物在50℃搅拌30min，减压浓缩，快速色谱法提纯(2％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。MS(CI)m/z 260(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 8.31(d，1H)，7.67(d，d 1H)，6.87(d，1H)，4.83(m，2H)，3.79(m，2H)，3.63(m，2H)，1.63-1.54(m，4H)，1.22(s，3H)。

                       实施例34

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基}

                 甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.064g，0.325mmol，实施例8D)的乙腈(3mL)溶液加入4-甲基-5’-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基胺(0.110g，0.31mmol)和二异丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)。在室温搅拌反应混合物48h，减压浓缩，快速色谱法提纯(1.5％甲醇∶二氯甲烷)。将产物与4MHCl的二噁烷溶液(2mL)混合，在0.5h后，减压除去溶剂，残余物通过与乙醚研磨固化得到标题化合物的盐酸盐。MS(CI)m/z 420(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.38(d，1H)，7.60(dd1H)，6.63(d，1H)，4.74(m，1H)，4.61(m，1H)，3.74-3.61(m，5H)，3.45(m，1H)，2.51(bs，1H)，2.31-2.51(m，4H)，1.55-1.71(m，4H)，1.18(m，3H)。

                       实施例35

(2S，5R)-1-{N-(1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-

                        2-甲腈

                       实施例35A

     (1-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯

在0℃，搅拌下的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(1g，5mmol)和三乙胺(1.05ml，7.5mmol)的THF(30mL)溶液中缓慢加入4-氯-苯甲酰氯(0.77ml，6mmol)。将反应混合物从0℃搅拌至室温2h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 339(M+H)⁺。

                       实施例35B

        (4-氨基-哌啶-1-基)-(4-氯-苯基)-甲酮

搅拌下的(1-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(46g，0.23mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入三氟醋酸(0.5ml)。在室温搅拌反应混合物1/2 h。减压浓缩反应混合物得到标题化合物。MS(DCI)m/z 239(M+H)⁺。

                       实施例35C

(2S，5R)-1-{N-(1-(4-氯苯甲酰基)哌啶.-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-

                        2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-丙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.023g，0.118mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入(4-氨基-哌啶-1-基)-(4-氯-苯基)甲酮(56mg，0.235mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇：二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 399(M+H)⁺。

                       实施例36

(2S，5R)-1-{N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基

                     吡咯烷-2-甲腈

                       实施例36A

5’-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基胺

在室温下，向搅拌下的(4-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯(0.5g，2.02mmol，实施例30B)的二噁烷(5.0mL)溶液中加入2，5-二氯-吡啶(0.4g，2.79mmol)和二异丙基乙胺(0.2mL，1.1mmol)。将反应混合物在80℃搅拌48h，减压浓缩，快速色谱法提纯(10％-40％乙酸乙酯/己烷)得到(5’-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基)-氨基甲酸苄基酯。MS(CI)m/z 360(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.01(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.36-7.27(m，5H)，7.26(m，1H)，6.78(d，1H)，5.04(s，2H)，3.82(m，2H)，3.21(m，2H)，2.15(m，2H)，1.58(m，2H)，1.35(s，3H)。

在室温下，向搅拌下的(5’-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基)-氨基甲酸苄基酯(0.060g，0.17mmol)的乙腈(1.0mL)溶液加入碘代三甲基硅烷(0.04mL，0.25mmol)。将反应混合物在50℃搅拌30min，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。MS(CI)m/z 226(M+1)⁺。

                       实施例36

(2S，5R)-1-{N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基

                      吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.013g，0.066mmol，实施例8D)的乙腈(0.75mL)和二噁烷(0.75mL)溶液加入5’-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基胺(0.028g，0.125mmol)。将反应混合物在70℃搅拌48h，减压浓缩，用高压液相色谱提纯(乙腈和水，含0.02％TFA)。残余物通过与乙醚研磨固化得到标题化合物的TFA盐。MS(CI)m/z 386(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 8.10(m，1H)，7.56(d，d，1H)，6.87(d，1H)，4.93(m，1H)，4.81(m，2H)，4.34-4.12(m，4H)，3.35(m，1H)，3.23(d，1H)，3.15-3.06(m，2H)，2.46-2.31(m，4H)，1.88-1.99(m，4H)，1.55(m，3H)。

                       实施例37

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-吡啶-2-基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲

                          腈

                       实施例37A

        3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基胺

将Pd₂(dba)₃(0.040g，0.044mmol)、XANTHPOS(0.070g，0.122mmol)、二噁烷(5mL)和CS₂CO₃(1.10g，3.15mmol)加入干燥的Schlenk烧瓶，将烧瓶在室温用氮气净化几次。然后依次加入哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(0.50g，2.34mmol)、2-溴吡啶(0.452g，0.285mmol)，再次用氮气净化。在100℃加热反应混合物48h。然后将反应物冷却至室温，溶于乙酸乙酯(20mL)，用盐水(2x)、水(2x)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(5％-35％乙酸乙酯/己烷)。MS(CI)m/z 278(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 8.03(d，1H)，7.57(t，1H)，6.86(d，1H)，6.65(t，1H)，4.84(m，1H)，4.16(m，2H)，3.58(m，1H)，3.04-2.95(m，2H)，1.92(m，2H)，1.52-1.47(m，2H)，1.44(s，9H)。

在室温下，向搅拌下的(3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.49mmol)的二噁烷(3.0mL)溶液加入4M HCl的二噁烷溶液(8mL)。在室温搅拌反应混合物30min。减压浓缩反应混合物，残余物用乙醚处理。过滤收集标题化合物。MS(CI)m/z203(M+1)⁺。

                       实施例37

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-吡啶-2-基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲

                          腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.027g，0.14mmol，实施例8D)的乙腈(0.5mL)、二噁烷(0.5mL)和水(0.7mL)溶液中加入3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-4-基胺(0.028g，0.125mmol)和二异丙基乙胺(0.072mL，0.41mmol)。在室温搅拌反应混合物48h，减压浓缩，快速色谱法提纯(5％甲醇/二氯甲烷)。将产物与4M HCl的二噁烷溶液(2mL)混合，在0.5h后，减压除去挥发分，残余物通过与乙醚研磨固化得到标题化合物的盐酸盐。MS(CI)m/z 338(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 8.09(m，1H)，7.99(d，1H)，7.47(d，1H)，7.05(t，1H)，4.88(m，1H)，4.45-4.19(m，5H)，3.61-3.35(m，2H)，3.21(m，1H)，2.47-2.33(m，6H)，1.86-1.82(m，2H)，1.37-1.15(m，2H)。

                       实施例38

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-甲基-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基}

                甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

                       实施例38A

     4-甲基-1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基胺

在室温下，向搅拌下的(4-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(0.15g，0.53mmol，实施例30B)的二噁烷(1.0mL)溶液中加入2-氯-4-三氟甲基-嘧啶(0.1g，0.55mmol)和二异丙基乙胺(0.2mL，1.1mmol)。将反应混合物在微波中于150℃搅拌30min，减压浓缩，快速色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)得到(4-甲基-1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯。MS(CI)m/z 395(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.48(d，1H)，7.37-7.32(m，5H)，6.72(d，1H)，5.08(s，2H)，4.67(bs，1H)，4.22(m，2H)，3.49(m，2H)，2.08(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)，1.35(s，3H)。

在室温下，向搅拌下的(4-甲基-1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯(0.060g，0.17mmol)的乙腈(1.0mL)溶液加入碘代三甲基硅烷(0.04mL，0.25mmol)。将反应混合物在50℃搅拌30min，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。MS(CI)m/z 261(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 8.61(d，1H)，6.92(d，1H)，4.83(m，2H)，4.50(m，2H)，3.51(m，2H)，1.90-1.74(m，4H)，1.51(s，3H)。

                       实施例38

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-甲基-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基}

                甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.04g，0.205mmol，实施例8D)的乙腈(3mL)溶液中加入实施例38A(0.140g，0.54mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.58mmol)。在室温搅拌反应混合物48h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷，含0.03％氨)。将产物与4M HCl的二噁烷溶液(2mL)混合，在0.5h后，减压除去溶剂，残余物通过与乙醚研磨固化得到标题化合物的盐酸盐。MS(CI)m/z 421(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 8.61(d，1H)，6.95(d，1H)，4.85(m，2H)，4.21(q，2H)，3.12-3.23(m，6H)，2.28-2.45(m，4H)，1.80-2.03(m，4H)，1.6(m，3H)。

                       实施例39

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-异烟酰基-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯

                       烷-2-甲腈

                       实施例39A

         (4-氨基-4-甲基-哌啶-1-基)-吡啶-4-基-甲酮

在室温下，向搅拌下的(4-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(0.15g，0.53mmol，实施例30B)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入异烟酰氯(0.4g，2.79mmol)和三乙胺(0.17mL，1.2mmol)。在室温搅拌反应混合物3h，加入氯化铵水溶液，混合物用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有机层用10％KHSO₄、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，减压浓缩得到(4-甲基-1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯。MS(CI)m/z 354(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm8.69(d，2H)，7.40-7.31(m，7H)，5.06(s，2H)，4.15(m，1H)，4.62(m，4H)，2.12(m，2H)，1.77-1.45(m，2H)，1.42(s，3H)。

在室温下，向搅拌下的(4-甲基-1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯(0.085g，0.24mmol)的乙腈(2.0mL)溶液加入碘代三甲基硅烷(0.06mL，0.36mmol)。将反应混合物在50℃搅拌30min，减压浓缩。固体残余物用丙酮洗涤，过滤得到标题化合物。MS(CI)m/z220(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 8.89(d，2H)，7.74(d，2H)，4.04(m，2H，NH2)，3.42-3.25(m，4H)，1.77-1.45(m，4H)，1.42(s，3H)。

                       实施例39

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-异烟酰基-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯

                       烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.152mmol，实施例8D)的乙腈(3mL)溶液中加入(4-氨基-4-甲基-哌啶-1-基)-吡啶-4-基-甲酮(0.110g，0.31mmol)和二异丙基乙胺(0.06mL，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物48h，减压浓缩，用高压液相色谱提纯(乙腈和水，用醋酸铵缓冲)。将产物与4M HCl的二噁烷溶液混合(2mL)，在0.5h后，减压除去溶剂，残余物通过与乙醚研磨固化得到标题化合物的盐酸盐。MS(CI)m/z 380(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.69(d，2H)，7.27(d，2H)，4.78(m，1H)，4.59(m，1H)，4.01(m，1H)，3.2-3.75(m，6H)，2.62(bs，1H)，2.31-2.58(m，4H)，1.41-1.78(m，4H)，1.17(m，3H)。

                       实施例40

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-(5-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰

                    基)吡咯烷-2-甲腈

                       实施例40A

                    6-氟-烟酸叔丁酯

向搅拌回流下的6-氟-烟酸(0.092g，6.52mmol)的苯和2-甲基-丙-2-醇(2∶1，15∶7mL)溶液滴加1，1-二叔丁氧基-N，N-二甲基甲胺(8.2mL，29.6mmol)。将反应混合物回流3h，冷却至室温，在NaHCO₃水溶液和二氯甲烷间分配。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，快速色谱法提纯(15％-30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(CI)m/z 197(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm8.82(d，1H)，8.38(m，1H)，6.98(d，1H)，1.64(s，9H)。

                       实施例40B

4-氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-5’-甲酸叔丁酯

在室温下，向搅拌下的(4-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯(0.31g，1.28mmol，实施例30B)的二噁烷(5.0mL)溶液中加入6-氟-烟酸叔丁酯(0.21g，1.07mmol)。将反应混合物在80℃搅拌18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(10％-30％乙酸乙酯/己烷)得到4-苄氧基羰基氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-5’-甲酸叔丁酯。MS(CI)m/z426(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.74(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.35(m，5H)，7.26(s，1H)，5.07(s，2H)，4.68(s，1H)，3.97(m，2H)，3.37(m，2H)，2.08(m，2H)，1.66(m，2H)，1.56(s，9H)，1.42(s，3H)。

在室温、氮气氛下下，向搅拌下的4-苄氧基羰基氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-5’-甲酸叔丁酯(0.29g，0.68mmol)的异丙醇、甲醇和乙酸乙酯(1∶1∶1，5.0mL)溶液中加入甲酸铵(0.25g，1.07mmol)和10％Pd/C(25mg)。将反应混合物在80℃搅拌30min，冷却，通过Celite过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(CI)m/z 292(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 8.61(d，1H)，7.95(d，d 1H)，6.79(d，1H)，4.80(s，2H)，3.85-3.79(m，2H)，3.66-3.60(m，2H)，1.67-1.59(m，4H)，1.58(s，9H)，1.23(s，3H)。

                       实施例40

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-(5-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰

                    基)吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.058g，0.30mmol，实施例8D)的二噁烷(3.0mL)和水(1.0mL)溶液中加入4-氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2’)联吡啶基-5’-甲酸叔丁酯(0.170g，0.58mmol)。在室温搅拌反应混合物48h，减压浓缩，快速色谱法提纯(5％甲醇/二氯甲烷)。将产物与TFA/二氯甲烷(1∶1，6mL)混合，在2h后，减压除去挥发分。残余物通过与乙醚研磨固化得到标题化合物的TFA盐。MS(CI)m/z 396(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 8.68(d，1H)，8.15(d，d，1H)，7.03(d，1H)，4.84(m，2H)，4.47(d，2H)，4.32-4.14(q，2H)，3.31-3.25(m，2H)，3.20(d，1H)，2.51-2.23(m，5H)，2.06-1.93(m，4H)，1.59(m，3H)。

                       实施例41

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-(5-氰基-吡啶-3-基)哌啶-4-基)甘氨酰

                    基)吡咯烷-2-甲腈

                       实施例41A

    4-氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，3’)联吡啶基-5’-甲腈

将Pd(AcO)₂(0.008g，0.036mmol)、BINAP(0.032g，0.052mmol)、甲苯(3mL)和Cs₂CO₃(0.280g，0.85mmol)加入干燥的Schlenk烧瓶，烧瓶用氮气在室温净化几次。依次加入(4-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯(0.280g，0.85mmol，实施例30B)、5-溴-3-氰基吡啶(0.280g，0.85mmol)，将反应容器再次用氮气净化。在100℃加热反应混合物72h。然后将反应物冷却至室温，溶于乙酸乙酯(20mL)，用盐水(2x)、水(2x)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗产物。残余物用快速色谱法提纯(10％-35％乙酸乙酯/己烷)。MS(CI)m/z 351(M+1)⁺。

在室温、氮气氛下下，向搅拌下的(5’-氰基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，3’)联吡啶基-4-基)-氨基甲酸苄基酯(0.051g，0.15mmol)的异丙醇(3.0mL)溶液加入甲酸铵(0.050g，0.8mmol)和10％Pd/C(15mg)。将反应混合物在90℃搅拌18h，冷却，通过Celite过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(CI)m/z 292(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 8.48(d，1H)，8.18(d，1H)，7.65(m，1H)，3.49-3.36(m，2H)，3.32-3.36(m，2H)，1.73-1.61(m，4H)，1.20(s，3H)。

                       实施例41B

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-(5-氰基-吡啶-3-基)哌啶-4-基)甘氨酰

                     基)吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.013g，0.066mmol，实施例8D)的乙腈(0.8mL)溶液中加入4-氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-(1，3’)联吡啶基-5’-甲腈(0.028g，0.13mmol)。将反应混合物在70℃搅拌48h，减压浓缩，快速色谱法提纯(2-4％甲醇∶二氯甲烷)。将产物与4M HCl的二噁烷溶液(2mL)混合，在0.5h后，减压除去挥发分，残余物通过与乙醚研磨固化得到标题化合物的HCl盐。MS(CI)m/z 377(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 8.48(d，1H)，8.18(d，1H)，7.66(m，1H)，5.01(m，1H)，4.77-5.0(m，2H)，3.78-3.45(m，4H)，3.34(m，1H)，3.08(d，1H)，2.51(bs，1H)，2.05-2.41(m，4H)，1.70-1.77(m，4H)，1.19(m，3H)。

                       实施例42

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-反式-(4-羟基环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.030g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入反-4-氨基环己醇(35mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，用快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 276(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)δ4.73(m，1H)，4.60(m，1H)，3.62(m，2H)，3.60(m，1H)，2.52(d，1H)，2.48(m，1H)，2.38(m，2H)，1.98(m，4H)，1.25(m，4H)。

                       实施例43

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(4’-氟-5-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-2-基)

                氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

                       实施例43A

               4-反式-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-环己胺

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(115mg，1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(120mg，3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1/2h，然后加入3-溴-4-氟-1-三氟甲基苯(0.17ml，1.2mmol)。将其加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 338(M+H)⁺。

                       实施例43B

(4-反式-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

用注射器向4-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-环己胺(1mmol)和NEt₃(0.42ml，3mmol)的二氯甲烷(5mL)冷溶液(0℃)加入(Boc)₂O(261mg，1.2mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应混合物从0℃搅拌至室温2h。将其用二氯甲烷稀释，用水(2次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩，快速色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 438(M+H)⁺。

                       实施例43C

(4-反式-(4’-氟-5-三氟甲基-联苯基-2-基氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁

                          酯

(4-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(219mg，0.5mmol)的异丙醇(5mL)冷溶液中加入4-氟苯基硼酸(84mg，0.6mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(35mg，0.05mmol)和K₂CO₃(207mg，1.5mmol)。将反应混合物加热至85℃ 3h。用乙酸乙酯稀释，用水(2次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩，快速色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 454(M+H)⁺。

                       实施例43D

     4-反式-(4’-氟-5-三氟甲基-联苯基-2-基氧基)-环己胺

(4-(4’-氟-5-三氟甲基-联苯基-2-基氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(139mg，0.31mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入4N HCl/二噁烷(3ml)。在室温搅拌反应混合物3h，减压浓缩得到标题化合物。MS(ESI)m/z 354(M+H)⁺。

                       实施例43

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(4’-氟-5-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-2-基)

            氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入4-(4’-氟-5-三氟甲基-联苯基-2-基氧基)-环己胺(0.31mmol)和NEt₃(0.063ml，0.45mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇:二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 514(M+H)⁺；¹H NMR(DMSO)δ7.58(m，3H)，7.43(d，1H)，7.25(m，2H)，7.15(d，1H)，4.98(m，1H)，4.85(m，1H)，4.35(m，2H)，3.87(m，1H)，3.14(m，1H)，2.29-2.45(m，3H)；2.15(m，6H)，1.60(m，4H)。

                       实施例44

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)环己基}甘氨

                   酰基)吡咯烷-2-甲腈

                       实施例44A

           4-反式-(三氟甲氧基-苯氧基)-环己胺

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(230mg，2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(240mg，6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1/2h，然后加入1-氟-4-(三氟甲氧基)苯(432mg，2.4mmol)。将其加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 276(M+H)⁺。

                       实施例44

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)环己基}甘氨

                  酰基)吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入4-(三氟甲氧基-苯氧基)-环己胺(84 mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 436(M+H)⁺；¹H NMR(CD₃OD)δ7.19(d，2H)，6.99(d，2H0，4.32(m，2H)，4.18(m，1H)，3.21(m，1H)，2.44(d，3H)，2.27(m，6H)；1.67(m，2H)；1.55(m，2H)，1.37(m，2H)。

                       实施例45

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-羟基-1-甲基环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲

                          腈

                       实施例45A

        4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己烷甲酸乙酯

4-羟基-环己烷甲酸乙酯(10.32g，59.92mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中依次加入咪唑(8.16g，119.8mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(9.94g，65.9mmol)。将所得混合物在室温搅拌16h。加入乙醚(150mL)，混合物用1M HCl(150mL)洗涤。水层用乙醚(150mL)萃取。合并的有机层用1M HCl(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到澄清油状物。MS(CI)m/z 287(M+1)⁺

                       实施例45B

         4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己烷甲酸

实施例45A(6.6g，23.0mmol)的四氢呋喃(31mL)和甲醇(20mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(1.93g，46.1mmol)。将所得混合物在60℃加热2h。停止加热，在室温搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，溶液用1M HCl中和。加入乙酸乙酯(200mL)，分离各层。水层用乙酸乙酯(2×200mL)进一步萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(4.5g)。MS(CI)m/z 259(M+1)⁺

                       实施例45C

      4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己烷甲酸

在10min内向二异丙基胺(3.44mL，24.5mmol)的四氢呋喃(49mL)冷溶液(-78℃)滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，9.81mL，24.5mmol)。撤去冰浴，让反应混合物升至0℃，然后再次冷却至-78℃。然后加入实施例45B(3.3g，12.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。撤去冰浴，将反应混合物在50℃加热2h。然后将反应混合物冷却至-78℃，加入甲基碘(0.84mL，13.5mmol)，搅拌2h。撤去冷却浴，在室温搅拌反应混合物1h。然后将反应溶液倾入乙醚(200mL)和1M HCl(200mL)中。分离各层，水层用乙醚(2×200mL)进一步萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗制黄色油状物。粗制油状物用快速色谱法提纯(15％乙酸乙酯/84％己烷/1％甲醇)得到浅黄色油状标题化合物(2.37g)。MS(CI)m/z 273(M+1)⁺。

                       实施例45D

(4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯

用注射器向实施例45C(832mg，3.05mmol)和三乙胺(596μL，4.27mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(791μL，3.66mmol)。将所得浅琥珀色溶液在23℃搅拌1h，然后加入苄基醇(1.6mL，15.25mmol)。将溶液在75℃加热24h。冷却反应混合物，真空除去溶剂。粗制油状物用快速色谱法提纯(线性梯度：95％己烷/5％乙酸乙酯-30％乙酸乙酯/70％己烷)得到标题化合物(995mg)的不可分的非对映异构体混合物。MS(CI)m/z 378(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO)δppm 7.37-7.28(m，10H)，6.86(s，1H)，6.82(s，1H)，4.96(s，2H)，4.95(s，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.62-3.50(m，2H)，2.05(d，2H)，1.79-1.75(m，2H)，1.64-1.20(m，8H)，1.19(s，3H)，1.16(s，3H)，0.84(s，9H)，0.83(s，9H)，0.02(s，12H)。

                       实施例45E

        (4-羟基-1-甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯

实施例45D(341mg，0.91mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1M THF溶液，2.0mL，2mmol)。在室温搅拌所得褐色溶液24h，然后真空浓缩，在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗制油状物。粗制油状物用快速色谱法提纯(线性梯度：80％己烷/20％乙酸乙酯-80％乙酸乙酯/20％己烷)得到标题化合物(185mg)的不可分的非对映异构体混合物。MS(CI)m/z 264(M+1)⁺。

                       实施例45F

                   4-氨基-4-甲基-环己醇

将实施例45E(169mg，0.64mmol)、甲酸铵(105mg，1.67mmol)、10％碳载钯(7mg)和异丙醇(5mL)的混合物在80℃加热1h。冷却反应混合物，通过Celite垫过滤。过滤垫用乙酸乙酯(50mL)洗涤，真空浓缩滤液得到标题化合物的不可分的非对映异构体混合物。MS(CI)m/z 130(M+1)⁺；H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 3.77-3.71(m，2H)，3.65-3.61(m，2H)，1.87-1.61(m，4H)，1.63-1.33(m，10H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)。

                       实施例45

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-羟基-1-甲基环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲

                          腈

将实施例45F(66mg，0.51mmol)和实施例8D(50mg，0.26mmol)的乙腈(1mL)混合物在23℃搅拌48h。浓缩反应混合物，粗产物用快速色谱法提纯(步进梯度：3％甲醇/97％二氯甲烷至5％甲醇/95％二氯甲烷)得到游离碱标题化合物(33mg)的不可分的非对映异构体混合物。如下制备盐酸盐：将游离碱溶于乙醚，加入适量1M HCl的乙醚溶液，真空除去溶剂。MS(CI)m/z 290(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)δppm 3.94-3.83(m，8H)，3.80-3.70(m，2H)，3.64-3.59(m，2H)，3.16(d，1H)，3.15(d，1H)，2.50-2.28(m，8H)，1.95-1.45(m，14 H)，1.29(s，3H)，1.23(s，3H)。

                       实施例46

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-甲基-4-反式-(吡啶-3-基氧基)环己基)甘氨酰

                    基}吡咯烷-2-甲腈

                       实施例46A

           1-甲基-4-反式-(吡啶-3-基氧基)-环己胺

在0℃，氢化钠(46mg，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)混合物中加入实施例45F(116mg，0.9mmol)。将所得混合物在23℃搅拌30min，然后加入3-氟吡啶(73μL，0.85mmol)。将混合物在80℃加热1h，然后冷却。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中。将溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物用快速色谱法提纯(步进梯度：2％甲醇/97.9％二氯甲烷/0.1％氢氧化铵至6％甲醇/93.9％二氯甲烷/0.1％氢氧化铵)得到标题化合物(119mg)。MS(CI)m/z 207(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.31(d，1H)，8.19(t，1H)，7.19(d，2H)，4.41-4.36(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.76-1.70(m，2H)，1.50-1.38(m，4H)，1.20(s，3H)。

                       实施例46

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-甲基-4-反式-(吡啶-3-基氧基)环己基)甘氨酰

                    基}吡咯烷-2-甲腈

将实施例46A(105mg，0.51mmol)和实施例8D(50mg，0.26mmol)的乙腈(0.75mL)混合物在23℃搅拌48h。浓缩反应混合物，粗产物用快速色谱法提纯(线性梯度：2％甲醇/97.9％二氯甲烷/0.1％氢氧化铵-6％甲醇/93.9％二氯甲烷/0.1％氢氧化铵)得到标题化合物(43mg)的游离碱。如下制备盐酸盐：将游离碱溶于乙醚，加入适量1M HCl的乙醚溶液，然后真空除去溶剂。MS(CI)m/z 367(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)δppm 8.67(d，1H)，8.65(d，1H)，8.29(dd，1H)，8.02(dd，1H)，4.93(m，1H)，4.80-4.72(m，1H)，4.25(AB四重峰，2H)，3.24(d，1H)，2.50-2.15(m，6H)，2.10-1.75(m，6H)，1.52(s，3H)。

                       实施例47

(2S，5R)-1-N-{4-反式-((5-氯吡啶-3-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔

                    基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例47A

               4-反式-(5-氯-吡啶-3-基氧基)环己胺

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(230mg，2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(240mg，6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1/2h，然后加入3-氯-5-氟-吡啶(0.21ml，2.4mmol)。将其加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 227(M+H)⁺。

                       实施例47

(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-氯吡啶-3-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔

                    基吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液加入4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)环己胺(70mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 387(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)δ8.17(m，2H)，7.19(m，1H)，4.74(m，1H)，4.59(m，1H)，4.24(m，1H)，3.63(m，2H)，2.61(m，1H)，2.53(d，1H)，2.40(m，4H)，2.15(m，2H)，2.04(m，2H)，1.54(m，2H)，1.33(m，2H)。

                       实施例48

(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氰基苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯

                       烷-2-甲腈

                       实施例48A

           4-(4-反式-氨基环己基氧基)-苯甲腈

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(115mg，1mmol)的DMF(6mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(120mg，3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入4-氟苯甲腈(151mg，1.25mmol)。将其加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 217(M+H)⁺。

                       实施例48

(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氰基苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯

                       烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入4-(4-氨基环己基氧基)-苯甲腈(66mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 377(M+H)⁺；¹H NMR(DMSO)δ7.74(d，2H)，7.14(d，2H)，4.95(m，1H)，4.84(m，1H)，4.39(m，1H)，3.92(m，1H)，3.44(m，2H)，3.16(m，1H)，2.28(m，2H)，2.17(m，6H)，2.14(d，1H)，1.53(m，4H)。

                       实施例49

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)

                甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

                       实施例49A

         4-反式-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-环己胺

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(345mg，3mmol)的DMF(10mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(360mg，6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(652mg，3.6mmol)。将其加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 261(M+H)⁺。

                       实施例49

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)

                  甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-丙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液加入4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-环己胺(80mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 421(M+H)⁺，¹H NMR(DMSO)δ8.58(m，1H)，8.06(m，1H)，6.97(d，1H)，4.97(m，1H)，4.86(m，1H)，4.35(m，1H)，3.88(m，1H)，3.19(m，2H)，2.15-2.40(m，9H)，1.55(m，4H)。

                       实施例50

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(3-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基)环

                己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

                       实施例50A

          4-反式-(3-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-环己胺

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(115mg，1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(120mg，3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1/2 h，然后加入2-溴-4-氟-1-(三氟甲基)苯(0.17ml，1.2mmol)。将其加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 338(M+H)⁺。

                       实施例50B

(4-反式-(3-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

用注射器向4-(3-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-环己胺(1mmol)和NEt₃(0.42ml，3mmol)的二氯甲烷(5mL)冷溶液(0℃)加入(Boc)₂O(261mg，1.2mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应混合物从0℃搅拌至室温2h。用二氯甲烷稀释，用水(2次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩，快速色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 438(M+H)⁺。

                       实施例50C

(4-反式-(3-吡啶-4-基-4-三氟甲基-苯氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

(4-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(219mg，0.5mmol)的异丙醇(3mL)溶液中加入4-吡啶基硼酸(74mg，0.6mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(35mg，0.05mmol)和K₂CO₃(207mg，1.5mmol)。将反应混合物加热至85℃ 3h。其用乙酸乙酯稀释，用水(2次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩，快速色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 437(M+H)⁺。

                       实施例50D

      4-反式-(3-吡啶-4-基-4-三氟甲基-苯氧基)-环己胺

(4-(3-吡啶-4-基-4-三氟甲基-苯氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(135mg，0.31mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入4N HCl/二噁烷(3ml)。在室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩得到标题化合物。MS(ESI)m/z 337(M+H)⁺。

                       实施例50

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(3-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基)环

               己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入4-(3-吡啶-4-基-4-三氟甲基-苯氧基)-环己胺(0.31mmol)和NEt₃(0.063ml，0.45mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 497(M+H)⁺，¹HNMR(CD₃OD)δ8.94(d，2H)，8.10(d，2H)，7.85(d，1H)，7.31(m，1H)，7.08(d，1H)，4.94(m，1H)，4.85(m，1H)，3.18-3.25(m，4H)，2.20-2.50(m，9H)，1.65(m，4H)。

                       实施例51

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡

                      咯烷-2-甲腈

                       实施例51A

               4-反式-(吡啶-2-基氧基)-环己胺

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(230mg，2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(240mg，6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入2-溴-吡啶(0.23ml，2.4mmol)。将其加热至60℃2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 193(M+H)⁺。

                       实施例51

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡

                      咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入4-(吡啶-2-基氧基)-环己胺(60mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 353(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)δ8.13(m，1H)，7.54(m，1H)，6.82(m，1H)，6.87(d，1H)，5.00(m，1H)，4.74(m，1H)，4.63(m，1H)，3.63(m，2H)，2.29-2.60(m，4H)，2.19(m，2H)，2.00(m，2H)，1.72(m，2H)，1.26-1.56(m，4H)。

                       实施例52

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-甲基-4-反式-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)环己基)

                  甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈

                       实施例52A

       6-(4-氨基-4-反式-甲基-环己基氧基)-3-氰基吡啶

按照实施例46A的相同方法，用2-氯-5-氰基吡啶替代3-氟吡啶制备实施例52A。MS(CI)m/z232(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.45(t，1H)，7.75(dd，1H)，6.75(d，1H)，5.25-5.16(m，1H)，2.10-1.40(m，8H)，1.21(s，3H)。

                       实施例52

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-甲基-4-反式-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)环己基)

                   甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈

按照实施例46的相同方法，用实施例52A替代实施例46A制备实施例52。MS(CI)m/z 392(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)δppm 8.52(d，1H)，7.96(dd，1H)，6.87(d，1H)，5.20-5.10(m，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.20(AB四重峰，2H)，3.24(d，1H)，2.50-2.20(m，6H)，2.15-1.70(m，6H)，1.50(s，3H)。

                       实施例53

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(嘧啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡

                      咯烷-2-甲腈

                       实施例53A

               4-反式-(嘧啶-2-基氧基)-环己胺

在0℃，向搅拌下的反-4-氨基环己醇(230mg，2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(240mg，6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入2-氯-嘧啶(275mg，2.4mmol)。加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 194(M+H)⁺。

                       实施例53

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(嘧啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡

                      咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液加入4-(嘧啶-2-基氧基)-环己胺(60mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 353(M+H)⁺；¹H NMR(DMSO)δ8.58(d，2H)，7.09(m，1H)，4.91(m，1H)，4.75(m，1H)，3.57(m，1H)，3.52(m，2H)，2.20-2.38(m，3H)；1.91-2.13(m，6H)，1.45(m，2H)，1.20(m，2H)。

                       实施例54

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰

                     基}吡咯烷-2-甲腈

                       实施例54A

             6-(4-反式-氨基环己基氧基)-3-氰基吡啶

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(115mg，1mmol)的DMF(6mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(120mg，3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入2-氯-5-氰基吡啶(151mg，1.25mmol)。加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，然后减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 218(M+H)⁺。

                       实施例54

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰

                    基}吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入6-(4-氨基环己基氧基)-3-氰基吡啶(66mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 377(M+H)⁺；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.69(m，1H)，8.15(m，1H)，6.96(m，1H)，4.99(m，1H)，4.86(m，1H)，4.35(m，1H)，3.88(m，1H)，3.19(m，2H)，2.29(m，2H)，2.25(d，1H)，2.18(m，6H)，1.54(m，4H)。

                       实施例55

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-(4-反式-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰

                     基)吡咯烷-2-甲腈

                       实施例55A

                4-反式-(4-三氟甲基-苯氧基)-环己胺

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(230mg，2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(244mg，6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1/2h，然后加入4-氟三氟甲苯(0.32ml，2.5mmol)。加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 260(M+H)⁺。

                       实施例55

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-(4-反式-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰

                    基)吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入4-(4-三氟甲基-苯氧基)-环己胺(79mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，用快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 420(M+H)⁺；¹H NMR(DMSO)δ7.62(d，2H)；7.15(d，2H)，4.96(m，1H)，4.86(m，1H)，4.39(m，2H)，3.90(m，1H)，3.18(m，1H)，2.52(m，1H)，2.29(m，2H)，2.19(d，1H)，2.15(m，6H)，1.50(m，4H)。

                       实施例56

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-1-甲基环己基}甘氨

                    酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例46的相同方法，用3，5-二氟吡啶替代3-氟吡啶制备实施例56。MS(ESI)m/z 385(N+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)δ8.13(m，1H)；8.08(d，1H)；6.94(m，1H)；4.75(m，1H)；4.64(m，1H)；4.30(m，1H)；3.58(m，2H)；2.40(m，4H)；1.65-2.04(m，7H)；1.45(m，2H)；1.14(s，3H)。

                       实施例57

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-(4-羧基-苯氧基)环己基)甘氨酰基)吡

                      咯烷-2-甲腈

                       实施例57A

           4-(4-反式-氨基环己基氧基)-苯甲酸叔丁酯

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(345mg，3mmol)的DMF(9mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(360mg，9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1/2h，然后加入4-氟苯甲酸叔丁酯(706mg，3.6mmol)。加热至60℃2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 292(M+H)⁺。

                       实施例57B

(2S，5R)-反式-4-{4-(2-(2-氰基-5-乙炔基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨

               基)-环己氧基}-苯甲酸叔丁酯

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液加入4-(4-氨基环己基氧基)-苯甲酸叔丁酯(89mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇/97％二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 452(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)δ7.91(d，2H)，6.86(d，2H)，4.74(m，1H)，4.60(m，1H)，4.28(m，1H)，3.64(m，2H)，2.32-2.59(m，6H)，2.17(m，2H)，2.04(m，2H)，1.24-1.54(m，4H)。

                       实施例57

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-(4-羧基-苯氧基)环己基)甘氨酰基)吡

                     咯烷-2-甲腈

实施例57B(40mg，0.088mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入4N HCl/二噁烷(1ml)。在室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩得到标题化合物。MS(ESI)m/z 396(M+H)⁺，¹H NMR(MeOD)δ7.95(d，2H)，6.98(d，2H)，4.45(m，1H)，4.24(m，2H)，3.18(m，2H)，2.20-2.45(m，6H)；1.50-1.74(m，4H)。

                       实施例58

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-反式-(三氟甲基)

           苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

                       实施例58A

          4-反式-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-环己胺

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(115mg，1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(120mg，3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入3-溴-4-氟-1-三氟甲基苯(0.17ml，1.2mmol)。加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 338(M+H)⁺。

                       实施例58B

(4-反式-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

用注射器向4-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-环己胺(1mmol)和NEt₃(0.42ml，3mmol)的二氯甲烷(5mL)冷溶液(0℃)中加入(Boc)₂O(261mg，1.2mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应混合物从0℃搅拌至室温2h。用二氯甲烷稀释，用水(2次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩，快速色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 438(M+H)⁺。

                       实施例58C

{4-反式-(3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-三氟甲基-苯氧基)-环己基}-氨基甲

                       酸叔丁酯

(4-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.5mmol)的吡啶(5mL)冷溶液中加入2-吡咯烷酮(0.08ml，1mmol)、Cu粉末(64mg，1mmol)和碳酸钾(414mg，3mmol)。将反应混合物加热至85℃ 16h。用乙酸乙酯稀释，用水(2次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩，快速色谱法提纯(50％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 444(M+H)⁺。

                       实施例58D

1-(2-(4-反式-氨基-环己基氧基)-5-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮

{4-(3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-三氟甲基-苯氧基)-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.18mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入4N HCl/二噁烷(2ml)。在室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩得到标题化合物。MS(ESI)m/z 344(M+H)⁺。

                       实施例58

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)

          苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.024g，0.12mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入1-(2-(4-氨基-环己基氧基)-5-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(0.18mmol)和NEt₃(0.050ml，0.36mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 504(M+H)⁺，¹HNMR(CD₃OD)δ7.62(m，1H)，7.59(m，1H)，7.30(d，1H)，4.85(m，1H)，4.35(m，1H)，3.78(m，2H)，3.23(m，1H)，3.14(m，1H)，2.53(m，2H)，2.44(m，2H)，2.20-2.33(m，7H)，1.62(m，4H)。

                       实施例59

(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙

                    炔基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例59A

       4-(4-反式-氨基-环己基氧基)-3-甲氧基-苯甲腈

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(115mg，1mmol)的DMF(5mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(120mg，3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1/2h，然后加入4-氟-3-甲氧基-苯甲腈(182mg，1.2mmol)。加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 247(M+H)⁺。

                       实施例59

(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙

                   炔基吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入4-(4-氨基-环己基氧基)-3-甲氧基-苯甲腈(75mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 407(M+H)⁺；¹H NMR(DMSO)δ7.40(s，1H)，7.37(d，1H)，7.25(d，1H)，4.95(m，1H)，4.84(m，1H)，4.39(m，2H)，3.90(m，1H)，3.79(s，3H)，3.44(m，2H)，3.16(m，1H)，2.28(m，2H)，2.16(d，1H)，2.13(m，6H)，1.53(m，4H)。

                       实施例60

(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-氯吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔

                    基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例60A

          4-反式-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己胺

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(230mg，2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(240mg，6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入2，5-二氯-吡啶(356mg，2.4mmol)。加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 227(M+H)⁺。

                       实施例60

(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-氯吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔

                    基吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己胺(70mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 387(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)δ8.07(d，1H)，7.49(m，1H)；6.63(d，1H)，4.93(m，1H)，4.74(m，1H)，4.62(m，1H)，3.63(m，2H)；2.31-2.59(m，6H)；2.15(m，2H)，1.71(m，2H)；1.30-1.54(m，4H)。

                       实施例61

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-甲基-4-反式-(吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰

                   基}吡咯烷-2-甲腈

                       实施例61A

          1-甲基-4-反式-(吡啶-2-基氧基)-环己胺

按照实施例46A的相同方法，用2-氯吡啶替代3-氟吡啶制备实施例61A。MS(CI)m/z 207(M+1)⁺。

                       实施例61

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-甲基-4-反式-(吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰

                   基}吡咯烷-2-甲腈

按照实施例46的相同方法，用实施例61A替代实施例46A制备实施例61。MS(CI)m/z 367(M+1)⁺；¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)δppm 8.38-8.30(m，2H)，7.58(d，1H)，7.41(t，1H)，5.10-4.98(m，1H)，4.95-4.90(m，1H)，4.23(AB四重峰，2H)，3.24(d，1H)，2.50-2.20(m，6H)，2.15-1.70(m，6H)，1.53(s，3H)。

                       实施例62

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-((5-氟吡啶-3-基)氧基)环己基}甘氨酰

                    基)吡咯烷-2-甲腈

                       实施例62A

              4-反式-(5-氟-吡啶-3-基氧基)环己胺

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(460mg，4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(480mg，12mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入3，5-二氟-吡啶(560mg，4.8mmol)。加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 211(M+H)⁺。

                       实施例62

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-((5-氟吡啶-3-基)氧基)环己基}甘氨酰

                    基)吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入4-(5-氟-吡啶-3-基氧基)环己胺(65mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 371(M+H)⁺；¹H NMR(CD₃OD)δ8.52(s，2H)，8.14(d，1H)，4.65(m，1H)，4.34(m，1H)，4.17(m，1H)，3.35(m，2H)，3.21(m，1H)，2.61-2.30(m，9H)，1.60-1.80(m，4H)。

                       实施例63

(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-溴吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔

                   基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例63A

           4-反式-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-环己胺

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(345mg，3mmol)的DMF(10mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(360mg，9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1/2h，然后加入5-溴-2-氯-吡啶(700mg，3.6mmol)。加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 271(M+H)⁺。

                       实施例63

(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-溴吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔

                    基吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液加入4-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-环己胺(84mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 430(M+H)⁺；¹H NMR(CD₃OD)δ8.19(d，1H)，7.80(m，1H)，6.72(d，1H)，4.95(m，1H)，4.87(m，1H)，3.49(m，1H)，3.43(m，2H)，3.21(m，1H)，2.37-2.47(d，3H)，2.20-2.36(m，6H)，1.60(m，4H)。

                       实施例64

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(吡啶-3-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡

                      咯烷-2-甲腈

                       实施例64A

               4-反式-(吡啶-3-基氧基)环己胺

在0℃，搅拌下的反-4-氨基环己醇(230mg，2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入含60％NaH的矿物油(240mg，6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1/2h，然后加入3-氟-吡啶(0.21ml，2.4mmol)。加热至60℃ 2h，在室温搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 193(M+H)⁺。

                       实施例64

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(吡啶-3-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡

                      咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入4-(吡啶-3-基氧基)环己胺(59mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 353(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)δ8.29(s，1H)，8.19(m，1H)，7.19(m，2H)，4.74(m，1H)，4.60(m，1H)，4.25(m，1H)，3.63(m，2H)，2.29-2.64(m，4H)，2.16(m，2H)；2.03(m，3H)，1.72(m，2H)，1.53(m，2H)，1.32(m，2H)。

                       实施例65

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1，1，3，3-四甲基丁基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

在室温、氮气氛下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.04g，0.20mmol，实施例8D)的乙腈(3mL)溶液中加入1，1，3，3-四甲基丁基胺(0.066g，0.406mmol)。搅拌反应混合物两天，然后减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(2％MeOH/CH₂Cl₂)得到标题化合物。MS(DCI)m/z 290(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.5-2.02(10H，m)，2.07-2.21(2H，m)，2.45-2.50(2H，m)，3.03-3.5(6Hs)，3.76(1H，d)，3.78-4.53(2H，m)，4.53-4.55(1H，t)，5.06(1H，m)，5.1(1H，m)。

                       实施例66

(2S，5R)-1-(N-(1，1-二甲基-2-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)乙基)甘氨酰基}-5-

                 乙炔基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例66A

            6-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-3-氰基吡啶

2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.5ml，5.60mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH60％(0.67g，16.80mmol)，然后加入6-氯-3-氰基吡啶(2.03g，11.22mmol)。将混合物加热至70℃ 2h，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物溶于H₂O，用EtOAc萃取。有机相用水(3X)洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色固体标题化合物。MS(DCCI)m/z 235(M+H)⁺。

                       实施例66

(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)乙基)甘氨酰基}-5-

                   乙炔基吡咯烷-2-甲腈

在室温、氮气氛下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.05g，0.25mmol，实施例8D)的乙腈(3mL)溶液中加入6-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-3-氰基吡啶(0.1g，0.508mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(2％MeOH/CH₂Cl₂)得到所需白色固体化合物。MS(DCI)m/z 352(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.01-2.04(2H，m)，2.05(2H，s)，2.07(2H，s)，3.03(1H，m)，3.04(6H，s)，3.5-4.57(2H，m)，4.57-4.58(1H，m)，4.58-5.59(1H，m)，7.0-7.08(3H，m)。

                       实施例67

(2S，5R)-1-(N-(叔丁基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

在室温、氮气氛下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.04g，0.203mmol，实施例8D)的乙腈(3mL)溶液中加入叔丁胺(0.043ml，0.406mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。减压浓缩反应混合物。残余物用快速色谱法提纯(3％ MeOH/CH₂Cl₂)得到所需淡黄色油状化合物。MS(DCI)m/z 234(M+H)⁺。

将游离碱和1M HCl/乙醚在室温搅拌2h，然后减压浓缩。残余物用乙醚研磨得到所需白色粉末状盐酸盐。¹H NMR(DMSO-d₆)(主要旋转异构体)δ5.20(m，1H)，4.86(m，1H)，4.33(s，1H)，3.78(s，1H)，3.76(s，1H)，2.45(m，1H)，2.26(m，1H)，2.31(m，1H)，2，13(m，1H)，1.33(s，1H)。

                       实施例68

(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(喹啉-4-基氨基)乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基

                     吡咯烷-2-甲腈

按照实施例155的相同方法，将6-氯-3-氰基吡啶用4-氯喹啉替代制备实施例68。MS(DCI/NH₃)m/z 376(H+H)⁺。

                       实施例69

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基}吡咯

                       烷-2-甲腈

在室温、氮气氛下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.05g，0.25mmol，实施例8D)的乙腈(3mL)溶液中加入1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙基胺(0.09g，0.508mmol)。搅拌反应混合物两天，然后减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(1-2％MeOH/CH₂Cl₂)得到所需白色粉末状化合物。MS(DCI)m/z 328(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.01-2.04(2H，m)，2.05(2H，s)，2.07(2H，s)，3.03(1H，m)，3.04(6H，s)，3.5-4.57(2H，m)，4.57-4.58(1H，m)，4.58-5.59(1H，m)，7.0-7.03(4H，m)。

                       实施例70

(2S，5R)-1-(N-(1，1-二甲基丙基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

在室温、氮气氛下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.152mmol，实施例8D)的乙腈(3mL)溶液中加入叔戊基胺(0.027g，0.228mmol)。搅拌反应混合物两天，然后减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(5％MeOH/CH₂Cl₂)得到标题化合物。MS(DCI)m/z 248(M+H)⁺。

                       实施例71

(2S，5R)-1-{N-(2-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基}-

                 5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例155的相同方法，将6-氯-3-氰基吡啶用2-氯苯并噻唑替代制备实施例71。MS(DCI/NH₃)m/z 382(M+H)⁺。

                       实施例74

(2S，5R)-1-(N-1-金刚烷基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

在室温、氮气氛下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.20mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入1-金刚烷胺(0.06g，0.408mmol)。搅拌反应混合物两天，然后减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(2％MeOH/CH₂Cl₂)得到标题化合物。MS(DCI)m/z 312(M+H)⁺。

                       实施例75

(2S，5R)-1-(N-环己基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

在室温、氮气氛下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.035g，0.178mmol，实施例8D)的乙腈(3mL)溶液中加入环己胺(0.041ml，0.356mmol)，在室温搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(2-3％ MeOH/CH₂Cl₂)得到所需淡黄色油状化合物。MS(DCI)m/z 260(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ1.5-2(10H，m)，2.13-2.31(2H，m)，2.41-2.48(2H，m)，3.76(1H，d)，3.8-4.5(2H，m)，4.53-4.55(1H，t)，4.9(1H，m)，5.05(1H，m)。

                       实施例76

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-(甲氧基甲基)环戊基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲

                         腈

                       实施例76A

            (1-羟基甲基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯

在室温下，向搅拌下的1-氨基-1-环戊烷甲醇(1.15g，10mmol)和NaHCO₃(0.84g，10mmol)的丙酮(14mL)/水(14ml)溶液中加入N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(2.5g，10mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(DCI)m/z 250(M+H)⁺。

                       实施例76B

          (1-甲氧基甲基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯

用注射器向(1-羟基甲基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯(250mg，1mmol)和48％ HBF₄水溶液(0.13ml，1mmol)/二氯甲烷(4mL)的冷溶液(0℃)加入TMSCHN₂(2N己烷溶液，2mL，4mmol)。在0℃搅拌所得混合物1/2h，然后加入水(10mL)。将水溶液混合物用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(DCI)m/e 264(M+H)⁺。

                       实施例76C

                   1-甲氧基甲基-环戊胺

(1-甲氧基甲基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯(150mg，0.57mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入HCO₂NH₄(216mg，3.42mmol)，然后加入Pd/C(10％，6mg，0.057mmol)。将所得混合物加热至70℃ 2h。过滤反应混合物，浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/e 130(M+H)⁺。

                       实施例76

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-(甲氧基甲基)环戊基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲

                          腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.018g，0.09mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入1-甲氧基甲基-环戊胺(17mg，0.13mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 290(M+H)⁺；¹H NMR(CD₃OD)δ4.84(m，2H)，3.48(m，2H)，3.41(s，3H)，3.31(m，2H)，2.43(d，1H)，2.30-2.48(m，4H)，1.72-1.96(m，8H)。

                       实施例77

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-四氢-2H-吡喃-4-基甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例46的相同方法，用四氢-吡喃-4-基胺替代实施例46A制备实施例77。MS(CI)m/z 262(M+1)⁺。

                       实施例78

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-((2S)-2-羟基环戊基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.040g，0.20mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入反-2-氨基环戊醇盐酸盐(56mg，0.41mmol)和三乙胺(0.14ml，1.02mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 262(M+H)⁺；¹H NMR(MeOH)4.79(m，1H)，4.17-4.40(m，3H)，3.18(m，1H)，2.48(m，4H)；2.00-2.30(m，4H)，1.80(m，2H)，1.66(2H，m)。

                       实施例79

  (2S，5R)-1-(N-环戊基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

在室温、氮气氛下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.04g，0.203mmol，实施例8D)的乙腈(3mL)溶液中加入环戊胺(0.04ml，0.406mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(3％ MeOH/CH₂Cl₂)得到所需淡黄色油状化合物。MS(DCI)m/z 246(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ1.5-2(8H，m)，2.11-2.21(2H，m)，2.45-2.48(2H，m)，3.78(1H，d)，3.8-4.5(2H，m)，4.53-4.55(1H，t)，5.01(1H，m)，5.05(1H，m)。

                       实施例80

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-(羟基甲基)环戊基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.030g，0.15mmol，实施例8D)的乙腈(1mL)溶液中加入1-氨基-1-环戊烷甲醇(35mg，0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 276(M+H)⁺；¹H NMR(DMSO)δ4.99(m，1H)，4.86(t，1H)，4.28(m，1H)，4.00(m，1H)，3.50(d，2H)，3.51(m，2H)，2.27(m，2H)，2.14(m，1H)，1.75(m，6H)，1.55(m，2H)。

                       实施例84

(2S，5S)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例84A

        5-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯

按照实施例6，用甲基溴化镁替代乙基溴化镁制备(5S)-5-甲基-L-脯氨酸乙酯的三氟醋酸盐。将(5S)-5-甲基-L-脯氨酸乙酯三氟醋酸盐(18.08mmol)、三乙胺(36.16mmol)和DMAP(0.906mmol)在40mL二氯甲烷中混合，然后冷却至0℃。加入Boc₂O(19.89mmol)，将混合物搅拌过夜。然后将混合物用二氯甲烷稀释，依次用1N HCl、饱和NaHCO₃溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩。粗产物用色谱法提纯(硅胶，50％，然后75-80％ EtOAc/己烷)得到所需标题化合物。MS(CI)m/z+258(M+H)⁺。(α)²⁰ _D＝-35.9(c1.45，MeOH)。

                       实施例84B

      (2S，5S)-5-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯

实施例84A(3.69g，14.34mmol)的15mL EtOH溶液用14.3mL1.7N LiOH溶液在室温处理。在4h后，浓缩混合物，用1N HCl酸化，然后用EtOAc(3X)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，然后浓缩得到粗制酸。MS(ESI)m/z 228(M-H)^-。

                       实施例84C

     (2S，5S)-2-氨基甲酰基-5-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将实施例84B(2.055g，8.96mmol)和Et₃N(2.24mL，1.8eq.)在15mL THF中混合，然后冷却至0℃。加入氯甲酸异丁酯(1.51mL，1.3eq.)。在搅拌35min后，加入0.5M NH₃的二噁烷溶液(35.8mL，2eq.)。在0℃搅拌3h后，将混合物升至室温，搅拌过夜。蒸发挥发分，加入1N HCl。混合物用EtOAc(3X)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，然后浓缩。粗产物用色谱法提纯(硅胶，50％，然后75-80％EtOAc/己烷)得到所需酰胺。MS(ESI)m/z 229(M+H)⁺。

                       实施例84D

         (2S，5S)-5-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐

将实施例84C(2.03g，8.89mmol)的4mL二氯甲烷溶液用6mLTFA在室温处理。在搅拌5h后，加入甲苯共沸除去所有挥发分得到粗制胺。MS(CI)m/z 129(M+H)⁺。

                       实施例84E

((1S)-2-((2S，5S)-2-氨基甲酰基-5-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环戊基-2-氧代-

                   乙基)-氨基甲酸叔丁酯

将实施例84D(296mg，0.66mmol)、L-叔丁氧基羰基氨基-环戊基-乙酸二环己胺盐(308mg，0.726mmol)和TBTU(275mg，0.858mmol)在2.5mL DMF中混合。然后加入0.275mL NEt₃(1.98mmol)。再次加入约0.1mL NEt₃直到混合物pH达到6-7(湿pH试纸)。搅拌混合物10h，然后用反相HPLC提纯得到所需酰胺(195mg，84％)。(ESI)m/z 354(M+H)⁺。

                       实施例84E

((1S)-2-((2S，5S)-2-氰基-5-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环戊基-2-氧代-乙基)-

                     氨基甲酸叔丁酯

按照实施例6G的类似方法，将以上酰胺脱水得到所需腈。MS(ESI)m/z 336(M+H)⁺。

                       实施例84

(2S，5S)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例6的类似方法脱去Boc基团得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ1.37(d，J＝6.75Hz，3H)1.43(m，2H)1.6-1.8(m，6H)1.90(m，1H)2.13(ddd，J＝12.12，7.36，4.76Hz，1H)2.39(m，4H)4.11(d，J＝8.29Hz，1H)4.40(m，1H)4.78(t，J＝8.44Hz，1H)ppm。MS(ESI)m/z 236(M+H)⁺。

                       实施例85

(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例85A

      (2S，5R)-5-丙炔基-吡咯烷-1，2-二甲酸二甲酯

用滴液漏斗，在30min内向(2S)-5-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酸二甲酯(10g，46.08mmol，实施例1B)和三甲基甲硅烷基丙炔(14.24ml，92.16mmol，2.0eq)的二氯甲烷(180mL)冷(-45℃)溶液中滴加氯化锡(IV)溶液(1M二氯甲烷溶液，60.0mL，60.0mmol，1.3eq)。深黄色溶液中一次性加入固体三氯化铝(8.58g，64.52mmol，1.4eq)。让所得混合物升至室温，在室温搅拌48h。将反应混合物用饱和NH₄OH水溶液(100mL)在冰冷却下小心猝灭。形成白色沉淀，过滤除去。浓缩后获得粗产物。残余物用Biotage 40M快速色谱提纯(用70％己烷/30％乙酸乙酯洗脱)得到标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/e 226(M+H)⁺。

                       实施例85B

               (5R)-5-丙炔基-L-脯氨酸甲酯

将(2S，5R)-5-丙炔基-吡咯烷-1，2-二甲酸二甲酯(4.25g，18.90mmol)和碘代三甲基硅烷(3.23mL，22.7mmol，实施例85A)的氯仿(60mL)溶液加热至65℃ 3h，冷却至室温，减压浓缩，快速色谱法提纯(35％乙酸乙酯/65％己烷)得到标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/e 168(M+H)⁺。

                       实施例85C

N-(叔丁氧基羰基)-环戊基-L-甘氨酰基-(5R)-5-丙炔基-L-脯氨酸甲酯

在室温下，向(5R)-5-丙炔基-L-脯氨酸甲酯(334mg，2mmol)、二甲基氨基吡啶(244mg，2mmol)、N-甲基吗啉(0.33mL，3mmol)和Boc-环戊基-L-甘氨酸.二环己胺(1.02g，2.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(383g，2.4mmol)。在室温搅拌所得混合物16h，在乙酸乙酯(100mL)和1MHCl(20mL)间分配。水层用乙酸乙酯(100mL)进一步萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。残余物用色谱法提纯(70％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(67％)。MS(ESI)m/e 393(M+H)⁺。

                       实施例85D

N-(叔丁氧基羰基)-环戊基-L-甘氨酰基-(5R)-5-丙炔基-L-脯氨酸

在室温下，向N-(叔丁氧基羰基)-环戊基-L-甘氨酰基-(5R)-5-丙炔基-L-脯氨酸甲酯(1.34g，3.42mmol)的THF(10mL)/水(5ml)溶液中加入氢氧化锂(358mg，7.52mmol)。将所得混合物在室温搅拌6h。将反应物用1M HCl溶液稀释，水溶液混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩得到标题化合物。MS(ESI)m/e 379(M+H)⁺。

                       实施例85E

N-(叔丁氧基羰基)-环戊基-L-甘氨酰基-(5R)-5-丙炔基-L-脯氨酰氨

N-(叔丁氧基羰基)-环戊基-1-甘氨酰基-(5R)-5-丙炔基-L-脯氨酸(3.42mmol)和N-甲基吗啉(0.44mL，3.94mmol)的THF(15mL)冷(0℃)溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.56mL，4.26mmol)。在0℃搅拌所得浑浊白色混合物30min。然后加入氨溶液(0.5M二噁烷溶液，19.7mL，9.84mmol)。让溶液升至室温，搅拌16h。反应混合物中加入1MHCl(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩得到粗制化合物。残余物用色谱法提纯(95％CH₂Cl₂/MeOH)得到标题化合物。MS(ESI)m/e 378(M+H)⁺。

                       实施例85F

N-(叔丁氧基羰基)-环戊基-L-甘氨酰基-(5R)-5-丙炔基-L-吡咯烷-2-甲

                           腈

用注射器向N-(叔丁氧基羰基)-环戊基-L-甘氨酰基-(5R)-5-丙炔基-L-脯氨酰氨(280mg，0.743mmol)和咪唑(51mg，0.743mmol)的吡啶(6mL)冷溶液(-35℃)中加入POCl₃(0.14mL，1.49mmol)。搅拌所得混合物，温度保持在-20℃以下1h，然后加入1M HCl(10mL)。水溶液混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/e 348(M+H)⁺；¹H NMR(300Mz，CDCl₃)δppm 5.15(t，1H)，4.95(d，1H)，4.71(t，1H)，4.53(ddd，1H)，2.50(d，1H)，2.50-2.28(m，4H)，1.75-1.57(m，3H)。

                       实施例85

(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈

N-(叔丁氧基羰基)-环戊基-L-甘氨酰基-(5R)-5-丙炔基-L-吡咯烷-2-甲腈(490mg)的乙醚(1mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(8mL)。将所得混合物在室温搅拌2h，减压除去溶剂。白色固体用乙醚研磨得到标题化合物。MS(ESI)m/e 260(M+H)⁺；¹H NMR(DMSO)δppm 5.16(m，1H)，4.73(m，1H)，4.04(m，1H)，3.42(m，1H)，2.03-2.47(m，4H)，1.85(d，3H)，1.39-1.70(8H，m)。

                       实施例86

(2S，5R)-5-丙-1-炔基-1-(N-{4-(4-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)

                      吡咯烷-2-甲腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-丙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.030g，0.15mmol，实施例88D)的乙腈(1mL)溶液中加入4-(4-三氟甲基-苯氧基)-环己胺(79mg，0.31mmol，实施例55A)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 434(M+H)⁺；¹H NMR(DMSO)δppm7.63(d，2H)，7.15(d，2H)，4.86(m，1H)，4.20-4.41(m，2H)，3.94(m，1H)，2.09-2.43(m，8H)，1.88(d，3H)，1.41-1.65(m，4H)。

                       实施例87

(2S，5R)-1-{N-(1-(羟基甲基)环戊基)甘氨酰基}-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲

                         腈

在室温下，向搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-丙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.03g，0.14mmol，实施例88D)的乙腈(1mL)溶液中加入1-氨基-1-环戊烷甲醇(35mg，0.28mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇/97％二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 290(M+H)⁺；¹H NMR(DMSO)δppm 4.86(m，1H)，4.16(m，1H)，3.52(m，2H)，3.44(m，2H)，2.06-2.39(m，4H)，1.96(m，2H)，1.86(d，3H)，1.75(m，6H)，1.56(m，2H)。

                       实施例88

(2S，5R)-1-(N-环戊基甘氨酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例88A

       (5R)-1-(氯乙酰基)-5-丙炔基-L-脯氨酸甲酯

在0℃，向搅拌下的(5R)-5-丙炔基)-L-脯氨酸甲酯(1.5g，8.98mmol，实施例85B)和三乙胺(1.87mL，13.47mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液逐量加入氯乙酰氯(0.86mL，10.78mmol)。在室温搅拌2h后，过滤混合物。固体滤饼用THF洗涤，合并滤液和洗涤液，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物溶于甲苯，减压浓缩至干得到标题化合物。MS(DCI)m/z 244(M+H)⁺。

                       实施例88B

        (5R)-1-(氯乙酰基)-5-丙炔基-L-脯氨酸

在室温下，向搅拌下的(5R)-1-(氯乙酰基)-5-丙炔基)-L-脯氨酸甲酯(1.26g，5.19mmol)的THF(12mL)和H₂O(6mL)溶液加入LiOH·H₂O(326mg，7.78mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，减压浓缩。滴加1M HCl将反应混合物酸化至pH～3。溶液用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI)m/z 230(M+H)⁺。

                       实施例88C

        (5R)-1-(氯乙酰基)-5-丙炔基-L-脯氨酰氨

在-15℃、氮气氛下，搅拌下的(5R)-1-(氯乙酰基)-5-丙炔基-L-脯氨酸(1.10g，4.8mmol)的二氯甲烷(24mL)溶液中加入4-甲基吗啉(0.64mL，5.76mmol)，然后在10min内加入氯甲酸异丁酯(0.81mL，6.24mmol)。形成白色沉淀。将反应混合物在-15℃、氮气氛下搅拌30min，加入NH₃的二噁烷溶液(0.5M，29mL，14.4mmol)。将反应混合物在-15℃搅拌30min，升至室温，在该温度搅拌16h。将反应混合物用1M HCl稀释至～pH 4，用乙酸乙酯(3X)萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用快速色谱法提纯(60-75％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(DCI)m/z 229(M+H)⁺。

                       实施例88D

       (2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-丙炔基吡咯烷-2-甲腈

在-35℃、氮气氛下，搅拌下的(5R)-1-(氯乙酰基)-5-丙炔基-L-脯氨酰氨(0.28g，1.23mmol)和咪唑(0.084g，1.23mmol)的无水吡啶(6mL)溶液中滴加POCl₃(0.23mL，2.46mmol)。将反应混合物在-35℃至-15℃间搅拌1h，蒸发。残余物用二氯甲烷稀释，用H₂O(2X)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。快速色谱法提纯(10％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS(DCI)m/z 211(M+H)⁺。

                       实施例88

(2S，5R)-1-(N-环戊基甘氨酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈

在室温下，搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-丙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.018g，0.086mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入环戊胺(0.017mL，0.17mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，减压浓缩，快速色谱法提纯(3％甲醇/97％二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z 260(M+H)⁺；¹H NMR(DMSO)δppm 4.89(m，1H)，4.84(m，1H)，4.07-4.13(m，2H)，3.52(m，1H)，2.05-2.42(m，4H)，1.96(m，2H)，1.87(d，3H)，1.70(m，4H)，1.52(m，2H)。

                       实施例91

(2S，5S)-1-(N-环戊基甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例91A

(2S，5S)-1-(2-氯-乙酰基)-5-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺

将(2S，5S)-5-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(2.0g，8.2mmol，实施例84D)和三乙胺(1.9mL，24.6mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，将混合物冷却至0℃。用注射器缓慢加入氯乙酰氯(0.39mL，9.0mmol)。在2h后，加入饱和NaHCO₃，混合物用EtOAc(3X)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，浓缩，快速色谱法提纯(10％MeOH/EtOAc)得到标题化合物。MS(DCI)m/z 205(M+H)⁺。

                       实施例91B

      (2S，5S)-1-(2-氯-乙酰基)-5-甲基-吡咯烷-2-甲腈

将(2S，5S)-1-(2-氯-乙酰基)-5-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(0.25g，1.2mmol)和咪唑(85mg，1.25mmol)在吡啶(5mL)中混合。将混合物冷却至-35℃，缓慢加入POCl₃(0.18mL，1.8mmol)。将混合物在-35℃搅拌1h。加入饱和氯化铵(20mL)，混合物用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将油状物用快速色谱法提纯(己烷∶EtOAC，2∶1)得到标题化合物。MS(DCI)m/z 187(M+H)⁺。

                       实施例91

  (2S，5S)-1-(N-环戊基甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

将(2S，5S)-1-(2-氯-乙酰基)-5-甲基-吡咯烷-2-甲腈(50mg，0.30mmol)和环戊胺(0.059mL，0.6mmol)溶于乙腈(2mL)，搅拌过夜。产物用反相HPLC提纯(用0％-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)。¹HNMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.36(d，J＝6.44Hz，3H)，1.68(m，5H)，1.85(m，3H)，2.16(m，3H)，2.38(m，3H)，3.60(m，1H)，4.20(m，1H)，4.77(m，1H)。MS(ESI)m/z 236(M+H)⁺。

                       实施例92

   (2S，5S)-4，4-二氟-5-甲基-1-L-缬氨酰基吡咯烷-2-甲腈

按照用于(2S，5S)-4，4-二氟-1-L-亮氨酰基-5-甲基吡咯烷-2-甲腈的5个相同步骤(实施例95H-实施例95L)，此化合物用51mg(0.23mmol)(S)-N-叔丁氧基羰基缬氨酸和50mg(0.23mmol)(2，5-顺式)4，4-二氟-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(实施例95g)制备得到无色泡沫状标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)(旋转异构体的混合物，仅主要旋转异构体)δppm 0.99(m，6H)1.37(m，3H)2.11(m，1H)2.96(m，1H)3.09(m，1H)4.09(bs，1H)4.65(m，1H)5.06(t，J＝8.6Hz，1H)8.31(bs，3H)MS(ESI)m/z＝246(M+H)⁺。

                       实施例94

(2S，5S)-1-{N-(1-(羟基甲基)环戊基)甘氨酰基}-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

使用实施例91的条件，用1-氨基-1-环戊烷甲醇替代环戊胺制备标题化合物。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.38(d，J＝6.44Hz，3H)，1.80(m，8H)，2.32(m，2H)，3.29(m，4H)，3.62(s，2H)，3.96(m，1H)，4.20(m，1H)，4.77(m，1H)。MS(ESI)m/z 266(M+H)⁺。

                       实施例95

(2S，5S)-4，4-二氟-1-L-亮氨酰基-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例95A

                    延胡索酸二苄基酯

13.92g(120mmol)延胡索酸中加入250mL甲苯和41.8mL(240mmol)N，N-二乙基异丙基胺。搅拌混合物直到只剩下少量固体，然后加入28.5mL(240mmol)苄基溴。在80℃搅拌反应物5h，然后将其冷却，用水(1×50mL)、1M HCl_(aq)(2×50mL)、饱和NaHCO_3(aq)和盐水(1×50mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩为固体。将固体用75mL己烷重结晶得到无色晶体标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 5.24(s，4H)6.86(s，2H)7.38(m，10H)。

                       实施例95B

             (R)-N-叔丁氧基羰基丙氨酸苄基酯

11.19g(59.1mmol)(R)-N-叔丁氧基羰基丙氨酸的70mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入6.7g(48.5mmol)K₂CO₃，6.9mL(58.0mmol)苄基溴。将反应物在80℃搅拌40min，然后倾入350mL H₂O中。水溶液混合物用乙醚(3×50mL)萃取，然后合并的乙醚层再用H₂O(2×50mL)和盐水(1×50mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩得到无色油状标题化合物。MS(ESI)m/z＝280(M+H)⁺，297(M+NH₄)⁺，302(M+Na)⁺：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.25(d，J＝7.5Hz，3H)1.37(s，9H)4.06(m，1H)5.07(d，J＝12.9Hz，1H)5.15(d，J＝12.5Hz，1H)7.34(m，6H)。

                       实施例95C

5-甲基-4-氧代-吡咯烷-1，2，3-三甲酸2，3-二苄基酯1-叔丁酯

5.59g(20.0mmol)(R)-N-叔丁氧基羰基丙氨酸苄基酯和5.92g(20.0mmol)延胡索酸二苄基酯的60mL甲苯溶液中加入1.60g(40mmol)含60％NaH的矿物油。将反应物在室温、氮气氛下搅拌24h，然后用300mL乙醚稀释。溶液用1M HCl_(aq.)(1×50mL)、饱和NaHCO_3(aq.)(3×50mL)和盐水(1×50mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到油状标题化合物。

                       实施例95D

       5-甲基-4-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯

600mg 10％Pd-C/25 mL 2-丙醇悬浮液中加入8.9g粗制的5-甲基-4-氧代-吡咯烷-1，2，3-三甲酸2，3-二苄基酯1-叔丁酯的100mL 2-丙醇溶液。将反应物在60psi氢气氛下振荡1.5h，然后过滤，浓缩为油状物。将其溶于20mL 2M NaOH_(aq.)，用乙醚(3×15mL)萃取以除去前面步骤引入的矿物油。将乙醚层放置在一边，水层用冰浴冷却，然后用10mL 6M HCl_(aq.)酸化。悬浮液用乙醚(3×15mL)萃取，乙醚层用盐水(1×15mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩为油状物。

                       实施例95E

    5-甲基-4-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

3.0g粗制的5-甲基-4-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯的25mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.2g(8.7mmol)K₂CO₃和1.2mL(19.3mmol)甲基碘。在80℃搅拌混合物20min，冷却至室温，然后用125mL0.2M HCl_(aq.)稀释。用乙醚(3×20mL)萃取，合并的乙醚层用水(1×20mL)和盐水(1×20mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩为油状物。产物用硅胶色谱法提纯，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2，5-顺式异构体。洗脱的2，5-反式-异构体比所需顺式异构体略快。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.30(d，J＝7.1Hz，3H)1.40(m，9H)2.59(dd，J＝19.2，3.2Hz，1H)3.12(dd，J＝18.3，11.2Hz，1H)3.66(s，3H)3.92(q，J＝6.8Hz，1H)4.63(dd，J＝10.7，3.6Hz，1H)，测得的NOE在H-2和H-5之间，没有看到相应的反式异构体；MS(ESI)m/z＝256(M-H)⁺。

                       实施例95F

(2，5-顺式)4，4-二氟-5-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

在-78℃，710mg(2.76mmol)(2，5-顺式)-5-甲基-4-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的10mL二氯甲烷溶液中加入800μL(6.05mmol)三氟化二乙基氨基硫(DAST)。将反应物置于氮气氛下，升至室温，搅拌18h。反应混合物中缓慢加入20mL冰冷的饱和NaHCO_3(aq.)猝灭过量DAST。将两相混合物剧烈搅拌10min，分离各层。水层用CH₂Cl₂(1×10mL)萃取，合并的有机层再次用盐水(1×10mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩为油状物。产物通过硅胶色谱法(75mL硅胶)提纯，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后在收集初馏物后，步进至20％乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.35(dd，J＝6.78，3.05Hz，3H)1.49(s，9H) 2.37(m，1H)2.65(m，1H)3.76(m，3H)4.09(bs，1H)4.36(bs，1H)；MS(ESI)m/z＝280(M+H)⁺，297(M+NH₄)⁺，302(M+Na)⁺。

                       实施例95G

(2，5-顺式)4，4-二氟-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐

363mg(1.30mmol)2，5顺式-二氟-5-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯中加入3mL 4M HCl的二噁烷溶液。将溶液在室温搅拌2h，然后真空浓缩得到白色固体标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.34(dd，J＝7.0，1.5Hz，3H)2.72(m，1H)2.91(m，1H)3.78(s，3H)3.93(m，1H)4.76(t，J＝9.3Hz，1H)10.49(bs，2H)；MS(ESI)m/z＝180(M+H)⁺。

                       实施例95H

1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基)-(2，5-顺式)-4，4-二氟-5-甲

                   基-吡咯烷-2-甲酸甲酯

58mg(0.23mmol)N-(叔丁氧基羰基)-S-亮氨酸和100mg(二甲基氨基-((1，2，3)三唑并(4，5-b)吡啶-3-基氧基)-亚甲基)-二甲基-六氟磷酸铵(HATU)中加入1mL N，N-二甲基甲酰胺，然后加入90μL(0.52mmol)N，N-二异丙基乙胺。搅拌混合物1min，然后加入另一个装有50mg(0.23mmol)(2，5-顺式)4，4-二氟-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐的烧瓶中。在2h后，反应物用5mL H₂O稀释，用乙醚(3×5mL)萃取。合并的乙醚层再次用1M HCl_(aq.)饱和NaHCO_3(aq.)和盐水(1×5mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩为油状物。产物用硅胶色谱法提纯(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到无色泡沫状标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.88(m，6H)1.31(m，3H)1.36(s，9H)1.55(m，3H)2.50(m，1H)2.82(m，1H)3.64(m，3H)4.18(m，1H)4.44(t，J＝9.0Hz，1H)4.71(m，1H)7.32(d，J＝8.1Hz，1H)；MS(ESI)m/z＝393(M+H)⁺，410(M+NH₄)⁺，415(M+Na)⁺。

                       实施例95I

1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基)-(2，5-顺式)-4，4-二氟-5-甲

                    基-吡咯烷-2-甲酸

69mg(0.18mmol)1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基戊酰基)-(2，5-顺式)-4，4-二氟-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯的2mL乙醇溶液中加入0.4mL(0.8mmol)2M KOH_(aq.)。在室温搅拌反应物1.5h，然后真空浓缩。将残余物溶于5mL H₂O，用2mL 1M HCl_(aq.)酸化，然后将悬浮液用乙醚(3×5mL)萃取。合并的乙醚层再次用盐水(1×5mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到无色泡沫状标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.88(m，6H)1.31(m，3H)1.37(m，9H)1.57(m，3H)2.48(m，1H)2.81(m，1H)4.18(m，1H)4.33(t，J＝9.2Hz，1H)4.72(m，1H)7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，12.80(bs，1H)；MS(ESI)m/z＝377(M-H)⁺。

                       实施例95J

(1-(S)((2，5-顺式)-5-氨基甲酰基-3，3-二氟-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-甲

                 基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯

60mg(0.159mmol)1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基)-(2，5-顺式)-4，4-二氟-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸的1mL四氢呋喃溶液中加入24μL(0.22mmol)N-甲基吗啉，然后加入24μL(0.19mmol)氯甲酸异丁酯。在室温搅拌混合物1.5h，然后加入0.3mL 15M NH₄OH。在3.5h后，真空浓缩反应物。将残余物溶于10mL乙酸乙酯，用H₂O(1×3mL)、1M HCl(1×3mL)、饱和NaHCO_3(aq.)(1×3mL)和盐水(1×3mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到无色泡沫状标题化合物。TLC(75％乙酸乙酯/己烷)用茚三酮染色。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.88(m，6H)1.30(m，3H)1.36(s，9H)1.55(m，3H)2.31(m，1H)2.64(m，1H)4.13(m，1H)4.37(t，J＝9.0Hz，1H)4.64(m，1H)7.08(s，1H)7.27(d，J＝8.1Hz，1H)7.38(s，1H)；MS(ESI)m/z＝378(M+H)⁺，395(M+NH₄)⁺，400(M+Na)⁺。

                       实施例95K

(1-(S)-((2，5-顺式)-5-氰基-3，3-二氟-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-丁

                    基)-氨基甲酸叔丁酯

58mg(0.15mmol)(1-(S)((2，5-顺式)-5-氨基甲酰基-3，3-二氟-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯中加入1mL吡啶，然后加入11mg(0.16mmol)咪唑。在咪唑溶解后，反应物用冰浴冷却，加入30mL(0.32mmol)三氯氧化磷。将反应物搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物溶于10mL乙酸乙酯，用1M HCl_(aq.)(2×5mL)、饱和NaHCO₃(1×5mL)和盐水(1×5mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩为泡沫状物。产物用硅胶色谱法提纯(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到无色泡沫状标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)(旋转异构体的混合物，仅主要旋转异构体)δppm 0.90(m，6H)1.28(m 1H)1.40(m，12H)1.61(m，2H)2.99(m，2H)4.16(m，1H)4.77(m，1H)4.92(m，1H)7.43(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z＝360(M+H)⁺，377(M+NH₄)⁺，382(M+Na)⁺。

                       实施例95

   (2S，5S)-4，4-二氟-1-L-亮氨酰基-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

34mg(0.095mmol)(1-(S)-((2，5-顺式)-5-氰基-3，3-二氟-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯中加入0.5mL三氟乙酸。让溶液在室温静置10min，然后真空浓缩得到无色泡沫状标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)(旋转异构体的混合物，仅主要旋转异构体)δppm 0.95(m，6H)1.35(m，3H)1.72(m，2H)3.07(m，2H)4.28(m，2H)4.76(m，1H)5.03(t，.J＝8.65Hz，1H)8.31(s，3H)；MS(ESI)m/z＝260(M+H)⁺。

                       实施例96

(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-乙烯基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例96A

(2S，5R)-1-((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基)-5-三甲基硅烷

                基乙炔基-吡咯烷-2-甲酸甲酯

在室温、氮气氛下，搅拌下的(5R)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-L-脯氨酸甲酯(2g，8.87mmol，实施例1E)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(1.08g，8.87mmol)、4-甲基吗啉(1.46mL，13.31mmol)、1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.04g，10.65mmol)和Boc-Gly(环己基).OH(2.7g，10.65mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1M HCl洗涤。水层用乙酸乙酯(2X)进一步萃取。合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，蒸发。快速色谱法提纯(30％EtOAc/己烷)得到所需白色粉末状化合物。MS(DCI)m/z 465(M+H)⁺。

                       实施例96B

(2S，5R)-1-((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基)-5-乙炔基-吡

                       咯烷-2-甲酸

在室温下，搅拌下的96A(4.3g，9.25mmol)的MeOH(30mL)和H₂O(30mL)溶液中加入LiOH-H₂O(0.58g，13.88mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后蒸发。残余物中加入水，混合物用Et₂O(2X)萃取。滴加4％KHSO₄将水层酸化至pH～4。澄清溶液用EtOAc(3Z)萃取。合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发得到所需白色固体化合物。MS(DCI)m/z 379(M+H)⁺。

                       实施例96C

((2S)-2-((2S，5R)-2-氨基甲酰基-5-乙炔基-吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧

                 代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

在-15℃、氮气氛下，搅拌下的实施例96B化合物(3.07g，8.11mmol)的THF(60mL)溶液中加入4-甲基吗啉(1.07mL，9.73mmol)，然后在2mim内加入氯甲酸异丁酯(1.2mL，8.92mmol)。形成白色沉淀。将反应混合物在-15℃、氮气氛下搅拌30min，加入NH₃的二噁烷溶液(81.10mL，40.55mmol)。将反应混合物用4％KHSO₄猝灭至～pH4，用EtOAc(3X)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，蒸发。用快速色谱法提纯(5％MeOH/CH₂Cl₂)得到所需化合物。MS(DCI)m/z 378(M+H)⁺。

                       实施例96D

((2S)-2-((2S，5R)-2-氰基-5-乙炔基-吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙

                   基)-氨基甲酸叔丁酯

在-35℃、氮气氛下，搅拌下的实施例96E(1g，2.46mmol)和咪唑(0.18g，2.64mmol)的无水吡啶溶液中滴加POCl₃。将反应混合物在-35至-20℃间搅拌2h，然后让其升至室温。浓缩反应混合物，加入CH₂Cl₂，过滤除去白色固体，浓缩滤液。纯化(30％EtOAc/己烷)白色固体得到所需泡沫状化合物。MS(DCI)m/z 360(M+H)⁺。

                       实施例96E

((2S)-2-((2S，5R)-2-氰基-5-乙烯基-吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙

                  基)-氨基甲酸叔丁酯

将((2S)-2-((2S，5R)-2-氰基-5-乙炔基-吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.53mmol)和喹啉(0.22ml)的EtOAc(20ml)溶液中用5％Pd/BaSO₄(80mg)催化剂在氢(20psi)气氛下搅拌。将混合物在室温搅拌7min。将混合物用EtOAc稀释，用1.0M HCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩。用快速色谱法(3％MeOH-CH₂Cl₂)提纯得到所需油状化合物。MS(DCI)m/z 379(M+H)⁺。

                       实施例96

(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-乙烯基吡咯烷-2-甲腈

将((2S)-2-((2S，5R)-2-氰基-5-乙烯基-吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.03mg，0.087mmol)和4M HCl的二噁烷溶液(0.15mL，0.6mmol)的反应混合物在室温搅拌2h，减压蒸发。残余物用乙醚研磨得到白色粉状标题化合物。MS(DCI)m/z 362(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，MeOH)δ1.4-1.9(10H，m)，2.2-2.28(2H，m)，2.4-2.68(3H，m)，3.19(1H，d)，4.3(1H，d)，4.8(1H，t)，5.05(1H，m)，5.9-6.04(2H，m)。

                       实施例98

(2S，5S)-1-{N-((2，5S)-六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基)甘氨酰

                  基}-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

使用实施例91的条件，用1-金刚烷胺替代环戊胺制备标题化合物。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.36(d，J＝6.44Hz，3H)1.67(m，4H)1.98(m，8H)2.43(m，5H)3.88(m，1H)4.21(m，2H)4.78(t，J＝7.80Hz，1H)。MS(ESI)m/z 288(M+H)⁺。

                       实施例99

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-

                        2-甲腈

按照实施例42的相同方法，用4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯替代反-4-氨基环己醇制备实施例99。MS(ESI)m/z 361(M+H)⁺。

                       实施例100

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-(5-氰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基)吡

                      咯烷-2-甲腈

按照实施例31的相同方法，用2-氯-5-氰基吡啶替代5-溴-3-氰基吡啶制备实施例100。MS(CI)m/z 363(M+1)⁺。

                       实施例101

(2S，5R)-1-{N-(1-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基

                     吡咯烷-2-甲腈

按照实施例32的相同方法，用4-氯苯甲酰氯替代4-氯羰基-苯甲酸甲酯制备标题化合物。MS(CI)m/z 413(M+1)⁺。

                       实施例102

(2S，5R)-1-{N-(1-(3-氰基苯基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡

                      咯烷-2-甲腈

按照实施例30和31的相同方法，用3-溴苯甲腈替代5-溴3-氰基吡啶以及用(4-甲基-哌啶-4-基)氨基甲酸苄基酯替代哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(CI)m/z 376(M+1)⁺。

                       实施例103

(2S，5R)-1-{N-(1-4-氰基苯甲酰基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔

                    基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例39的相同方法，将异烟酰氯用4-氰基苯甲酰氯替代制备标题化合物。MS(CI)m/z 404(M+1)⁺。

                       实施例105

(2S，5R)-1-{N-(1-(4-溴苯甲酰基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基

                     吡咯烷-2-甲腈

按照实施例39的相同方法，将异烟酰氯用4-溴苯甲酰氯替代制备标题化合物。MS(CI)m/z 458(M+1)⁺。

                       实施例106

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-甲基-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基}

                 甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例29的相同方法，将2-氟吡啶用2-氯-4-(三氟甲基)吡啶替代制备标题化合物。MS(CI)m/z 420(M+1)⁺。

                       实施例107

(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氰基-2-氟苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基

                     吡咯烷-2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用3，4-二氟苯甲腈替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 395(M+H)⁺。

                       实施例108

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(3-氟苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}

                     吡咯烷-2-甲腈

按照实施例46的相同方法，用1，3-二氟苯替代3-氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)m/z 384(M+H)⁺。

                       实施例109

(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-氰基苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯

                       烷-2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用3-氟苯甲腈替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 377(M+H)⁺。

                       实施例111

(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-氯吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔

                    基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用2，5-二氯吡啶替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 387(M+H)⁺。

                       实施例112

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(4’-氟-2-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-4-基)

            氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例43的相同方法，用1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯替代3-溴-4-氟-1-三氟甲基苯制备标题化合物。MS(ESI)m/z 514(M+H)⁺。

                       实施例113

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(4’-氟-6-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基)

            氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例43的相同方法，用2-溴-4-氟-1-三氟甲基苯替代3-溴-4-氟-1-三氟甲基苯制备标题化合物。MS(ESI)m/z 514(M+H)⁺。

                       实施例114

(2S，5R)-1-(N-{4-(3-氰基-4-反式-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)-

                5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用5-氟-2-三氟甲基-苯甲腈替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 445(M+H)⁺。

                       实施例115

(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-溴苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷

                        -2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用1-溴-3-氟-苯替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 431(M+H)⁺。

                       实施例116

(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氰基-3-氟苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基

                      吡咯烷-2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用2，4-二氟苯甲腈替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 395(M+H)⁺。

                       实施例117

(2S，5R)-1-(N-{4-(2-氰基-4-反式-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)-

                  5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用2-氟-5-三氟甲基-苯甲腈替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 445(M+H)⁺。

                       实施例118

(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-氰基苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}-5-乙炔

                    基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例46的相同方法，用3-氟苯甲腈替代3-氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)m/z 391(M+H)⁺。

                       实施例119

(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氯苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷

                        -2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用1-氯-4-氟-苯替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 386(M+H)⁺。

                       实施例120

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}

             环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用2-氯-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 435(M+H)⁺。

                       实施例121

(2S，5R)-1-(N-{4-反式-(2-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)-

                  5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用2-氟-6-三氟甲基-苯甲腈替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 445(M+H)⁺。

                       实施例122

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(4-吡啶-4-基-3-(三氟甲基)苯氧基)环

                己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例43的相同方法，用4-吡啶基硼酸替代4-氟苯基硼酸以及用2-溴-5-氟-三氟甲苯替代3-溴-4-氟-1-三氟甲基苯制备标题化合物。MS(ESI)m/z 497(M+H)⁺。

                       实施例123

(2S，5R)-1-(N-{4-反式-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)-

                   5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用3-氟-5-三氟甲基-苯甲腈替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 445(M+H)⁺。

                       实施例124

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-(4-氟苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}吡咯

                       烷-2-甲腈

按照实施例46的相同方法，用1，4-二氟苯替代3-氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)m/z 384(M+H)⁺。

                       实施例125

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-(3-氟苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}吡咯

                       烷-2-甲腈

按照实施例46的相同方法，用1，3-二氟苯替代3-氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)m/z 384(M+H)⁺。

                       实施例127

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(3-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰

                    基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用1-氟-3-三氟甲基-苯替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 420(M+H)⁺。

                       实施例128

(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((3-溴吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔

                     基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用3-溴-2-氯-吡啶替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 432(M+H)⁺。

                       实施例129

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)

                  甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用2-氯-4-三氟甲基-吡啶替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 421(M+H)⁺。

                       实施例130

(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-1-甲基环己基}甘氨酰基)-

                  5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例46的相同方法，用2，5-二氯吡啶替代3-氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)m/z 401(M+H)⁺。

                       实施例131

(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-氰基苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}-5-乙炔

                    基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例46的相同方法，用3-氟苯甲腈替代3-氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)m/z 391(M+H)⁺。

                       实施例132

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(4-(三氟甲基)-5-(羧基)苯氧基)环己基}

                甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用2-氟-5-三氟甲基-苯甲酸替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 464(M+H)⁺。

                       实施例133

(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-氯苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷

                        -2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用1-氯-3-氟-苯替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 386(M+H)⁺。

                       实施例134

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-甲基-4-反式-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}

               环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例46的相同方法，用2-氯-5-三氟甲基吡啶替代3-氟吡啶制备标题化合物。标题化合物是连接醚的碳的非对映异构体混合物。MS(CI)m/z 435(M+1)⁺。

                       实施例135

(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-溴苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷

                        -2-甲腈

按照实施例48的相同方法，用1-溴-4-氟苯替代4-氟苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)m/z 431(M+H)⁺。

                       实施例136

(2S，5R)-1-(N-{1，1-二甲基-2-((3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基}甘氨

                 酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例155的相同方法，将6-氯-3-氰基吡啶用2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶替代制备标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/z 365(M+H)⁺。

                       实施例137

(2S，5R)-1-(N-(1，1-二甲基-2-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}乙基)甘氨

                 酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例66的相同方法，用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶替代6-氯-3-氰基吡啶制备标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/z 394(M+H)⁺。

                       实施例138

(2S，5R)-1-(N-1，1-二甲基-2-((3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)甘氨

                 酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例66的相同方法，用2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶替代6-氯-3-氰基吡啶制备标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/z 366(M+H)⁺。

                       实施例139

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(四氢呋喃-2-基甲基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例42的相同方法，用C-(四氢-呋喃-2-基)-甲胺替代反-4-氨基环己醇制备标题化合物。MS(ESD)m/z 262(M+H)⁺。

                       实施例140

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-吡啶-2-基甲基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例42的相同方法，用C-吡啶-2-基-甲胺替代反-4-氨基环己醇制备标题化合物。MS(CI)m/z 435(M+1)⁺。

                       实施例141

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(2-吡啶-4-基乙基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例42的相同方法，用2-吡啶-4-基-乙胺替代反-4-氨基环己醇制备标题化合物。MS(CI)m/z 283(M+1)⁺。

                       实施例142

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-((1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基)甘氨酰基}吡

                      咯烷-2-甲腈

按照实施例42的相同方法，用4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯替代反-4-氨基环己醇制备标题化合物。MS(ESI)m/z 375(M+H)⁺。

                       实施例143

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(3-(甲基氨基)丙基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈

将实施例151用4M HCl的二噁烷溶液处理制备标题化合物。MS(ESI)m/z 249(M+H)⁺。

                       实施例144

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-叔丁氧基羰基丁基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲

                          腈

按照实施例42的相同方法，用4-氨基-丁酸叔丁酯替代反-4-氨基环己醇制备标题化合物。MS(ESI)m/z 320(M+H)⁺。

                       实施例145

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲

                          腈

按照实施例160的方法，用新戊醇胺替代环丙胺制备标题化合物。MS(DCI/NH₃)，m/z＝264(M+H)⁺。

                       实施例146

      结构中可能包含本版本不支持的氨基酸衍生物！

按照实施例155的相同方法，将6-氯-3-氰基吡啶用2-氯-4-氰基吡啶替代制备标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/z 351(M+H)⁺。

                       实施例147

(2S，5R)-1-(N-(1，1-二甲基-2-{(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基}乙基)甘氨

               酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例155的相同方法，将6-氯-3-氰基吡啶用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶替代制备标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/z 395(M+H)⁺。

                       实施例148

         结构中可能包含本版本不支持的氨基酸衍生物！

按照实施例155的相同方法，将6-氯-3-氰基吡啶用6-氯烟酸甲基酯替代制备标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/z 424(M+H)⁺。

                       实施例149

(2S，5R)-1-{N-(2-(2-氰基-5-氟苯氧基)-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基}-5-乙

                    炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例66的相同方法，用2，4-二氟苯甲腈替代6-氯-3-氰基吡啶制备标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/z 369(M+H)⁺。

                       实施例150

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-碘苄基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例42的相同方法，用4-碘-苄基胺替代反-4-氨基环己醇制备标题化合物。MS(ESI)m/z 394(M+H)⁺。

                       实施例151

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(3-(甲基氨基)-3-叔丁氧基羰基丙基)甘氨酰基}

                     吡咯烷-2-甲腈

按照实施例42的相同方法，用(3-氨基-丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯替代反-4-氨基环己醇制备标题化合物。MS(ESI)m/z 349(M+H)⁺。

                       实施例152

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-羧基丁基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

将实施例144用4M HCl的二噁烷溶液处理制备标题化合物。MS(ESI)m/z 263(M+H)⁺。

                       实施例153

(2S，5R)-1-(N-(2-{(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基}乙基)甘氨酰基)-

                  5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例42的相同方法，用N1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二胺替代反-4-氨基环己醇制备实施例153。MS(ESI)m/z 400(M+H)⁺。

                       实施例154

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(3-异丙氧基丙基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例42的相同方法，用3-异丙氧基丙基胺替代反-4-氨基环己醇制备标题化合物。MS(ESI)m/z 278(M+H)⁺。

                       实施例155

(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(5-氰基吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基}-5-

                  乙炔基吡咯烷-2-甲腈

                       实施例155A

          6-(2-氨基-2-甲基-丙基氨基)-3-氰基吡啶

将1，2-二氨基-2-甲基丙烷(3.14ml，30mmol)和6-氯-3-氰基吡啶(2.77g，20mmol)混合物加热至120℃ 2天。过滤反应混合物，将无机盐用EtOAc冲洗。减压浓缩滤液得到浅黄色固体标题化合物。MS(DCI)191(M+H)⁺。

                       实施例155

(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(5-氰基吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基}-5-

                    乙炔基吡咯烷-2-甲腈

在室温、氮气氛下，搅拌下的(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈(0.05g，0.255mmol，实施例8D)的乙腈(3mL)溶液中加入6-(2-氨基-2-甲基-丙基氨基)-3-氰基吡啶(0.1g，0.51mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(2％MeOH/CH₂Cl₂)得到所需白色固体化合物。MS(DCI)m/z 351(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.03-2.5(2H，m)，2.55(2H，s)，2.1(2H，s)，3.5(1H，m)，3.82(6H，s)，3.9-4.6(2H，m)，4.7-4.82(1H，m)，4.88-5.5(1H，m)，7.3-7.5(3H，m)。

                       实施例156

(2S，5R)-1-(N-(2-(4-羧基苯氨基)-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基)-5-乙炔基

                     吡咯烷-2-甲腈

                       实施例156A

(2S，5R)-1-(N-(2-(4-叔丁氧基羰基)-苯氨基-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基)-

                 5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例155的相同方法，用4-氟苯甲酸叔丁酯替代6-氯-3-氰基吡啶制备标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/z 424(M+H)⁺。

                       实施例156

(2S，5R)-1-(N-(2-(4-羧基苯氨基)-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基)-5-乙炔基

                     吡咯烷-2-甲腈

将上述苯甲酸叔丁酯与4M HCl/二噁烷溶液的混合物在23℃搅拌2h。真空除去二噁烷，粗制固体用乙醚研磨几次。将所得白色固体真空烘箱干燥过夜得到标题化合物的盐酸盐。MS(DCI/NH₃)m/e368(M+H)⁺。

                       实施例157

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-(1-羟基-1-甲基乙基)环戊基)甘氨酰基}吡咯

                       烷-2-甲腈

按照实施例42的相同方法，用2-(1-氨基-环戊基)-丙-2-醇替代反-4-氨基环己醇制备标题化合物。MS(ESI)m/z 304(M+H)⁺。

                       实施例158

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-((2R，5S)-六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-

                基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈

按照实施例42的相同方法，用3-降金刚烷胺替代反-4-氨基环己醇制备标题化合物。MS(ESI)m/z 334(M+H)⁺。

                       实施例159

(2S，5R)-1-(N-环戊基甘氨酰基-(N-甲基1-氨基环戊烷羧基)-5-乙炔基

                     吡咯烷-2-甲腈

按照实施例42的相同方法，用1-氨基-环戊烷甲酸甲酯替代反-4-氨基环己醇制备标题化合物。MS(ESI)m/z 304(M+H)⁺。

                       实施例160

(2S，5R)-1-(N-环丙基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

在室温、氮气氛下，搅拌下的实施例8D(0.045g，0.228mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入环丙胺(0.032ml，0.457mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(3％MeOH/CH₂Cl₂)得到所需淡黄色油状化合物。MS m/z 218(M+H)⁺；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.5-2(4H，m)，2.11-2.21(2H，m)，2.45-2.48(2H，m)，3.78(1H，d)，3.8-4.5(2H，m)，4.53-4.55(1H，t)，5.01(1H，m)，5.05(1H，m)。

                       实施例161

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-哌啶-4-基甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

将实施例99用4M HCl的二噁烷溶液处理制备标题化合物。MS(ESI)m/z 261(M+H)⁺。

                       实施例162

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-((5R，7S)-3-羟基-1-金刚烷基)甘氨酰基}吡咯烷-

                        2-甲腈

在室温、氮气氛下，搅拌下的实施例8D(0.06g，0.305mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入3-氨基-1-金刚烷醇(0.1g，0.61mmol)。搅拌反应混合物两天，然后减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(5-7％MeOH/CH₂Cl₂)得到所需淡黄色油状化合物。MS(DCI)m/z 328(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.5-2(14H，m)，2.11-2.21(2H，m)，2.45-2.48(2H，m)，3.78(1H，d)，3.8-4.5(2H，m)，4.53-4.55(1H，t)，5.01(1H，m)，5.05(1H，m)。

                       实施例163

(2S，5R)-5-乙炔基-1-((3R)-N-四氢呋喃-3-基甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

在室温、氮气氛下，搅拌下的实施例8D(0.03g，0.153mmol)和碳酸钾(0.2g，1.53mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入R(+)-3-氨基四氢呋喃甲苯-4-磺酸酯(0.08g，0.32mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(2％ MeOH/CH₂Cl₂)得到所需淡黄色油状化合物。MS(DCI)m/z 248(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.5-2(2H，m)，2.11-2.21(2H，m)，2.45-2.48(2H，m)，3.78(1H，d)，3.8-4.5(2H，m)，4.53-4.55(1H，t)，5.01(1H，m)，5.05(1H，m)，5.43-5.9(4H，m)。

                       实施例164

(2S，5R)-1-(N-环庚基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例160的方法，将环丙胺用环庚胺替代制备标题化合物。MS(DCI)m/z 274(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.5-2(12H，m)，2.11-2.21(2H，m)，2.45-2.48(2H，m)，3.78(1H，d)，3.8-4.5(2H，m)，4.53-4.55(1H，t)，5.01(1H，m)，5.05(1H，m)。

                       实施例165

(2S，5R)-1-(N-环丁基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例160的方法，将环丙胺用环丁胺替代制备标题化合物。MS(DCI)m/z 232(M+N)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.5-2(6H，m)，2.11-2.21(2H，m)，2.45-2.48(2H，m)，3.78(1H，d)，3.8-4.5(2H，m)，4.53-4.55(1H，t)，5.01(1H，m)，5.05(1H，m)。

                       实施例166

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(3-甲基-L-缬氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例1F-J的方法，在实施例1F步骤用N-(叔丁氧基羰基)-L-叔丁基甘氨酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸单水合物制备标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/z 233(M+H)⁺。

                       实施例167

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(3-吡啶-4-基-L-丙氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例1的相同方法，用(2S)-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶-4-基-丙酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸单水合物制备标题化合物。MS(CI)m/z 269(M+1)⁺。

                       实施例168

(2S，5R)-1-L-亮氨酰基-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例85的相同方法，用t-Boc-L-亮氨酸替代Boc-环戊基-L-甘氨酸.二环己胺制备标题化合物。MS(ESI)m/z 248(M+H)⁺。

                       实施例169

(2S，5R)-1-(3-甲基-L-缬氨酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例85的相同方法，用Boc-L-叔亮氨酸替代Boc-环戊基-L-甘氨酸.二环己胺制备标题化合物。MS(ESI)m/z 248(M+H)⁺。

                       实施例170

(2S，5R)-1-(N-环丁基甘氨酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例88的相同方法，用环丁胺替代环戊胺制备标题化合物。MS(ESI)m/z 246(M+H)⁺。

                       实施例171

(2S，5R)-1-(N-(4-反式-羟基环己基)甘氨酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲

                          腈

按照实施例88的相同方法，用反-4-氨基环己醇替代环戊胺制备标题化合物。MS(ESI)m/z 290(M+H)⁺。

                       实施例172

(2S，5R)-1-{N-((2S)-2-羟基环戊基)甘氨酰基}-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲

                          腈

按照实施例88的相同方法，用2-氨基-环戊醇替代环戊胺制备标题化合物。MS(ESI)m/z 276(M+H)⁺。

                       实施例173

(2S，5S)-5-甲基-1-{N-((1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环(3.1.1)庚-3-基)甘

                   氨酰基}吡咯烷-2-甲腈

按照实施例91的方法，用(+)-异松蒎胺(isopinocampheylamine)替代环戊胺制备标题化合物。MS(DCI)m/z 304(M+H)⁺。

                       实施例174

(2S，5S)-1-{N-((5R，7S)-3-羟基-1-金刚烷基)甘氨酰基}-5-甲基吡咯烷-2-

                         甲腈

按照实施例91的方法，用3-氨基-1-金刚烷醇替代环戊胺制备标题化合物。MS(DCI)m/z 318(M+H)⁺。

                       实施例175

(2S，5S)-1-{N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)甘氨酰基}-5-甲基吡咯烷-2-

                         甲腈

按照实施例91的方法，用高藜芦基胺替代环戊胺制备标题化合物。MS(DCI)m/z 332(M+H)⁺。

                       实施例176

(2S，5S)-4，4-二氟-5-甲基-1-((5S)-5-甲基-L-脯氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例6和95的方法，用(2R，5S)-5-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯替代N-(叔丁氧基羰基)-S-亮氨酸制备标题化合物。MS(ESI)＝258(M+H)⁺。

                       实施例177

(2S，5S)-1-(N-异丙基甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例91的方法，用异丙胺替代环戊胺制备标题化合物。MS(DCI)m/z 210(M+H)⁺。

                       实施例178

      (2S，5S)-1-L-异亮氨酰基-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例91、28和6的方法，用N-(叔丁氧基羰基)-L-异亮氨酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸水合物制备标题化合物。MS(DCI)m/z 224(M+H)⁺。

                       实施例179

(2S，5S)-5-甲基-1-{N-(2-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基}吡咯烷

                        -2-甲腈

按照实施例91的方法以及Villhauer，E.B.；Brinkman，J.A.；Naderi，G.B.；Burkey，B.F.；Dunning，B.E.；Prasad，K.；Mangold，B.L.；Russell，M.E.；Hughes，T.E.J.Med.Chem.2003，46，2774-2789介绍的方法制备标题化合物。MS(DCI)m/z 313(M+H)⁺。

                       实施例180

(2S，5S)-5-甲基-1-((3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例28的方法，用Boc-L-Tic-OH替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸水合物制备标题化合物。MS(ESI)m/z 270(M+H)⁺。

                       实施例181

(2S，5S)-1-(3-环丙基-L-丙氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例28的方法，用β-环丙基-L-丙氨酸Boc替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸水合物制备标题化合物。MS(DCI)m/z 208(M+H)⁺。

                       实施例182

     (2S，5S)-5-甲基-1-D-脯氨酰基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例28的方法，用Boc-L-脯氨酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸水合物制备标题化合物。MS(DCI)m/z 322(M+H)⁺。

                       实施例183

(2S，5S)-1-(N-2，3-二氢-1H-茚-1-基甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例91的方法，用1-氨基茚满替代环戊胺制备标题化合物。MS(DCI)m/z 284(M+H)⁺。

                       实施例184

     (2S，5S)-5-甲基-1-L-缬氨酰基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例28的方法，用N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸水合物制备标题化合物。MS(DCI)m/z 211(M+H)⁺。

                       实施例185

     (2S，5S)-5-甲基-1-(4-甲基-L-亮氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例28的方法，用N-(叔丁氧基羰基)-L-叔丁基-丙氨酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸水合物制备标题化合物。MS(DCI)m/z 238(M+H)⁺。

                       实施例186

(2S，5S)-1-(N-(4-反式-羟基环己基)甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例91的方法，用反-4-氨基环己醇替代环戊胺制备标题化合物。MS(DCI)m/z 266(M+H)⁺。

                       实施例187

     (2S，5S)-1-(N-(叔丁基)甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例91的方法，用叔丁胺替代环戊胺制备标题化合物。MS(DCI)m/z 224(M+H)⁺。

                       实施例188

(2S，5S)-5-甲基-1-((5S)-5-甲基-L-脯氨酰基)吡咯烷-2-甲腈

按照实施例28、6和176的方法制备标题化合物。MS(DCI)m/z222(M+H)⁺。

                       实施例189

(2S，5S)-1-(3-环己基-L-丙氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈

按照实施例28的方法，用N-(叔丁氧基羰基)-L-环己基丙氨酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸水合物制备标题化合物。MS(DCI)m/z264(M+H)⁺。

对于本领域熟练技术人员显而易见的是本发明不限于上述说明性实施例，本发明还包括未脱离本发明实质的其它具体形式。因此，应当理解是无论从哪方面来看，所述实施例都是示例性，而非限制性的，所以，当与所附权利要求对比(而不是与前述实施例对比)，所有的变化属于权利要求的等价含义或范围时，则这样的变化包括在本发明中。

Claims (30)

1.一种下式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐或前体药物，其中

X选自CH₂、CHF和CF₂；

R选自烷基羰基、芳基羰基、氰基、杂环羰基、R₄R₅NC(O)-、B(OR₆)₂、(1，2，3)-二氧杂硼杂茂烷和4，4，5，5-四甲基-(1，2，3)-二氧杂硼杂茂烷；

R₁选自烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、烯基、炔基、丙二烯基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烯基、杂环烷基和羟基烷基；

R₂和R₃独立选自氢、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基；或者

R₂和R₃与它们所连接的原子一起构成选自以下的单环杂环或二环杂环：2-氢吲哚基、2-吲哚基、3-异喹啉、2-哌嗪、2-哌啶、2-吡咯烷、2-吡咯、2-吡啶、2-喹啉基、2-四氢喹啉基以及3-四氢异喹啉基，其中所述杂环可被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、苯基、R_AR_BN-、R_CR_DNC(O)-以及R_CR_DNS(O)₂-；

R₄、R₅和R₆各自独立选自氢、烷基以及芳基烷基；

R_A和R_B各自独立选自烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基；或者R_A和R_B与它们所连接的氮原子一起构成选自以下的环：哌啶、哌嗪和吗啉；

R_C和R_D各自独立选自氢和烷基。

2.权利要求1的化合物，其中R为氰基。

3.权利要求1的化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基。

4.权利要求1的化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂选自烷氧基烷基、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基和杂环烷基。

5.权利要求1的化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂选自氢、烷基、环烷基和杂环；R₃为氢。

6.权利要求5的化合物，其选自以下的化合物：

(1)(2S，5R)-5-乙炔基-1-L-亮氨酰基吡咯烷-2-甲腈；

(2)(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(3)(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-乙烯基吡咯烷-2-甲腈；

(4)(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(5)(2S，5S)-5-乙基-1-L-亮氨酰基吡咯烷-2-甲腈；

(6)(2S，5S)-1-((2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-乙基吡咯烷-2-甲腈；

(7)(2S，5S)-1-L-亮氨酰基-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(8)(2S，5R)-5-乙炔基-1-L-亮氨酰基吡咯烷-2-甲腈；

(9)(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(10)(2S，5R)-1-((2R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(11)(2S，5S)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(12)(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(13)(2S，5S)-4，4-二氟-5-甲基-1-L-缬氨酰基吡咯烷-2-甲腈；

(14)(2S，5S)-4，4-二氟-1-L-亮氨酰基-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(15)(2S，5R)-1-((2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-乙烯基吡咯烷-2-甲腈；

(16)(2S，5R)-1-((2R)-2-氨基-2-环戊基乙酰基)-5-乙烯基吡咯烷-2-甲腈；

(17)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(3-甲基-L-缬氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(18)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(3-吡啶-4-基-L-丙氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(19)(2S，5R)-1-L-亮氨酰基-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(20)(2S，5R)-1-(3-甲基-L-缬氨酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(21)(2S，5S)-1-L-异亮氨酰基-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(22)(2S，5S)-1-(3-环丙基-L-丙氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(23)(2S，5S)-5-甲基-1-L-缬氨酰基吡咯烷-2-甲腈；

(24)(2S，5S)-5-甲基-1-(4-甲基-L-亮氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(25)(2S，5S)-1-(3-环己基-L-丙氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈。

7.权利要求1的化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂为氢；R₃为环烷基，其中环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环庚基和环辛基。

8.权利要求7的化合物，其选自以下的化合物：

(1)(2S，5R)-1-{N-((1R，2R，4S)-二环(2.2.1)庚-2-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(2)(2S，5R)-1-{N-((1R，4S)-二环(2.2.1)庚-2-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(3)(2S，5R)-1-(N-1-金刚烷基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(4)(2S，5R)-1-(N-环己基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(5)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-(甲氧基甲基)环戊基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(6)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-((2S)-2-羟基环戊基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(7)(2S，5R)-1-(N-环戊基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(8)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-(羟基甲基)环戊基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(9)(2S，5R)-1-{N-(1-(羟基甲基)环戊基)甘氨酰基}-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(10)(2S，5R)-1-(N-环戊基甘氨酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(11)(2S，5S)-1-(N-环戊基甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(12)(2S，5S)-1-{N-(1-(羟基甲基)环戊基)甘氨酰基}-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(13)(2S，5S)-1-{N-((2R，5S)-六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基)甘氨酰基}-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(14)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-(1-羟基-1-甲基乙基)环戊基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(15)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-((2R，5S)-六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(16)(2S，5R)-1-(N-环戊基甘氨酰基-(N-甲基1-氨基环戊烷羧基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(17)(2S，5R)-1-(N-环丙基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(18)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-((5R，7S)-3-羟基-1-金刚烷基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(19)(2S，5R)-1-(N-环庚基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(20)(2S，5R)-1-(N-环丁基甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(21)(2S，5R)-1-(N-环丁基甘氨酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(22)(2S，5R)-1-{N-((2S)-2-羟基环戊基)甘氨酰基}-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(23)(2S，5S)-5-甲基-1-{N-((1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环(3.1.1)庚-3-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(24)(2S，5S)-1-{N-((5R，7S)-3-羟基-1-金刚烷基)甘氨酰基}-5-甲基吡咯烷-2-甲腈。

9.权利要求1的化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂为氢；R₃为

R₇选自氢和烷基；R₉选自氢、芳基和杂环。

10.权利要求9的化合物，其选自以下的化合物：

(1)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-羟基环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(2)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(4’-氟-5-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(3)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(4)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-羟基-1-甲基环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(5)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-甲基-4-反式-(吡啶-3-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(6)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-氯吡啶-3-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(7)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氰基苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(8)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(9)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(3-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(10)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(11)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-甲基-4-反式-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(12)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(嘧啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(13)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(14)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(4-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(15)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-1-甲基环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(16)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-(4-羧基-苯氧基)环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(17)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(18)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(19)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-氯吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(20)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(1-甲基-4-反式-(吡啶-2-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(21)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-((5-氟吡啶-3-基)氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(22)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-溴吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(23)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(吡啶-3-基氧基)环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(24)(2S，5R)-5-丙-1-炔基-1-(N-{4-(4-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(25)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氰基-2-氟苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(26)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-反式-(3-氟苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(27)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-氰基苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(28)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-1-甲基-4-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(29)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-氯吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(30)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(4’-氟-2-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-4-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(31)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(4’-氟-6-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(32)(2S，5R)-1-(N-{4-(3-氰基-4-反式-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(33)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-溴苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(34)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氰基-3-氟苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(35)(2S，5R)-1-(N-{4-(2-氰基-4-反式-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(36)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-氰基苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(37)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-氯苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(38)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(39)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-(2-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(40)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(4-吡啶-4-基-3-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(41)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(42)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-(4-氟苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(43)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-(3-氟苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(44)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-甲基-4-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(45)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(3-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(46)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((3-溴吡啶-2-基)氧基)环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(47)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-反式-{(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(48)(2S，5R)-1-(N-{4-反式-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-1-甲基环己基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(49)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-氰基苯氧基)-1-甲基环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(50)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-反式-(2-羧基-4-(三氟甲基)苯氧基)环己基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(51)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(3-氯苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(52)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-甲基-4-反式-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}环己基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(53)(2S，5R)-1-{N-(4-反式-(4-溴苯氧基)环己基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(54)(2S，5R)-1-(N-(4-反式-羟基环己基)甘氨酰基)-5-丙-1-炔基吡咯烷-2-甲腈；

(55)(2S，5S)-1-(N-(4-反式-羟基环己基)甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈。

11.权利要求1的化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂为氢；R₃为烷基，其中R₃的烷基任选被一个以下基团取代：烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基NR_a、烷基NR_a、羧基和羟基；R_a选自氢和烷基。

12.权利要求11的化合物，其选自以下化合物：

(1)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1，1，3，3-四甲基丁基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(2)(2S，5R)-1-(N-(叔丁基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(3)(2S，5R)-1-(N-(1，1-二甲基丙基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(4)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(3-(甲基氨基)丙基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(5)(2S，5R)-1-(N-(4-叔丁氧基羰基丁基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(6)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(7)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)丙基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(8)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-羧基丁基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(9)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(3-异丙氧基丙基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(10)(2S，5S)-1-(N-异丙基甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(11)(2S，5S)-1-(N-(叔丁基)甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈。

13.权利要求1的化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂为氢；R₃选自芳基和杂环，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、环乙亚胺基、二氮杂基、1，3-二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基、三嗪基、三唑基和三噻烷基。

14.权利要求13的化合物，其选自以下的化合物：

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-四氢-2H-吡喃-4-基甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-四氢呋喃-3-基甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(2S，5S)-1-(N-2，3-二氢-1H-茚-1-基甘氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲腈。

15.权利要求1的化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂为氢；R₃选自芳基烷基和杂环烷基。

16.权利要求15的化合物，其选自以下的化合物：

(1)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(2)(2S，5S)-1-{N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)甘氨酰基}-5-甲基吡咯烷-2-甲腈；

(3)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(四氢呋喃-2-基甲基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(4)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(吡啶-2-基甲基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(5)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(2-吡啶-4-基乙基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(6)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-((1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(7)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-碘苄基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈。

17.权利要求1的化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂为氢；R₃为

R₇选自氢、烷基和烷氧基烷基；R₈选自氢、烷基羰基、芳基和杂环。

18.权利要求17的化合物，其选自以下的化合物：

(1)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-吡啶-2-基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(2)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-(3-氰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(3)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-(3-氰基-吡啶-3-基)哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(4)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(5)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(6)(2S，5R)-1-{N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(7)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-吡啶-2-基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(8)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-甲基-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(9)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-(5-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(10)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(4-甲基-1-(5-氰基-吡啶-3-基)哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(11)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(12)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-5-氰基-吡啶-2-基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(13)(2S，5R)-1-{N-(1-(3-氰基苯基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(14)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-{4-甲基-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基}甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(15)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-哌啶-4-基甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈。

19.权利要求1的化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂为氢；R₃为

R₇选自氢、烷基和烷氧基烷基；R₈选自芳基羰基和杂环羰基。

20.权利要求19的化合物，其选自以下的化合物：

(1)(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；

(2)(2S，5R)-1-{N-(1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(3)(2S，5R)-5-乙炔基-1-(N-(1-异烟酰基-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(4)(2S，5R)-1-{N-(1-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(5)(2S，5R)-1-{N-(1-(4-氰基苯甲酰基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(6)(2S，5R)-1-{N-(1-(4-溴苯甲酰基)-4-甲基哌啶-4-基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈。

21.权利要求1的化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基、炔基、丙二烯基和环烷基；R₂为氢；R₃选自芳基-O-烷基-、芳基-NH-烷基-、杂环-O-烷基-和杂环-NH-烷基-。

22.权利要求21的化合物，其选自以下的化合物：

(1)(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(2)(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(喹啉-4-基氨基)乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(3)(2S，5R)-1-{N-(2-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(4)(2S，5R)-1-(N-{1，1-二甲基-2-((3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(5)(2S，5R)-1-(N-(1，1-二甲基-2-{(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基}乙基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(6)(2S，5R)-1-(N-{1，1-二甲基-2-((3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基}甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(7)(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(3-氰基吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(8)(2S，5R)-1-(N-(1，1-二甲基-2-{(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基}乙基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(9)(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(5-甲氧基羰基吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(10)(2S，5R)-1-{N-(2-(2-氰基-5-氟苯氧基)-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(11)(2S，5R)-1-(N-(2-{(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基}乙基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(12)(2S，5R)-1-{N-(1，1-二甲基-2-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基}-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(13)(2S，5R)-1-(N-(2-(4-羧基-苯氨基)-1，1-二甲基乙基)甘氨酰基)-5-乙炔基吡咯烷-2-甲腈；

(14)(2S，5S)-5-甲基-1-{N-(2-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈。

23.权利要求1的化合物，其中R为氰基；R₁选自烷基、烯基和炔基；R₂和R₃与它们所连接的原子一起构成选自以下的单环杂环或二环杂环：3-异喹啉、2-吡咯烷基、2-喹啉基、2-四氢喹啉基和3-四氢异喹啉基。

24.权利要求23的化合物，其选自以下的化合物：

(1)(2S，5R)-5-乙炔基-1-((3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基)吡咯烷-2-甲腈；

(2)(2S，5S)-4，4-二氟-5-甲基-1-((5S)-5-甲基-L-脯氨酰基)吡咯烷-2-甲腈；

(3)(2S，5S)-5-甲基-1-((3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基)吡咯烷-2-甲腈；

(4)(2S，5S)-5-甲基-1-L-脯氨酰基吡咯烷-2-甲腈；

(5)(2S，5S)-5-甲基-1-((5S)-5-甲基-L-脯氨酰基)吡咯烷-2-甲腈。

25.一种治疗糖尿病的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物。

26.一种治疗II型糖尿病的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物。

27.一种治疗高血糖症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物。

28.一种治疗X综合征的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物。

29.一种治疗高胰岛素血症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物。

30.一种治疗肥胖症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物。