ES2927195T3 - Miméticos de SMAC utilizados como inhibidores de IAP y uso de los mismos - Google Patents

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Xingxun Zhu
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Abstract

Se describen una clase de miméticos de SMAC utilizados como inhibidores de IAP y, en particular, se describen compuestos como se muestra en la fórmula (I), isómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de IAP son fármacos para el tratamiento de cánceres, en particular cáncer de mama. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Miméticos de SMAC utilizados como inhibidores de IAP y uso de los mismos
Referencia cruzada a la solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud de patente China N.° 201711117079.6 presentada ante la Administración Nacional de Propiedad Intelectual de la República Popular China el 13 de Noviembre de 2017.
Campo técnico
La presente descripción describe un compuesto que inhibe el IAP (inhibidor de proteínas de apoptosis), el procedimiento de preparación del mismo y el uso del mismo en el tratamiento de diversas enfermedades. Los compuestos de la presente descripción se usan para tratar el cáncer, enfermedades autoinmunitarias y otras enfermedades que implican defectos en la apoptosis celular.
Antecedentes
La muerte celular programada juega un papel clave en la regulación del número de células y en la eliminación de las células estresadas o dañadas de los tejidos normales. De hecho, el mecanismo de red de señalización de apoptosis inherente a la mayoría de los tipos de células proporciona una barrera importante contra el desarrollo y la progresión del cáncer humano. Sin embargo, la característica común de todas las células cancerosas es que no pueden realizar el proceso de apoptosis y carecen de la apoptosis adecuada debido a la falta del mecanismo de apoptosis normal. Actualmente, la mayoría de las terapias contra el cáncer, incluidas la quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia, funcionan induciendo indirectamente la apoptosis de las células cancerosas. Por lo tanto, la incapacidad de las células cancerosas para realizar el proceso de apoptosis debido a defectos en el mecanismo normal de apoptosis a menudo se asocia con una mayor resistencia a la apoptosis celular inducida por quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia. Por lo tanto, el objetivo de inhibir directamente un factor regulador negativo clave que desempeña un papel importante en la apoptosis de las células cancerosas sería una estrategia terapéutica muy prometedora para el diseño de nuevos fármacos contra el cáncer.
Hasta ahora se han identificado dos tipos importantes de factores reguladores negativos de la apoptosis celular. La primera clase de factores reguladores son las proteínas de la familia Bcl-2, tal como dos potentes moléculas antiapoptóticas, es decir, las proteínas Bcl-2 y Bcl-XL.
La segunda clase importante de factores reguladores negativos de la apoptosis celular son los inhibidores de las proteínas de apoptosis (IAP). Los IAP se descubrieron por primera vez en los baculovirus debido a su capacidad para reemplazar la función de la proteína P35. Dichas proteínas incluyen XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, ILP-2, Na IP, Apollon y Survivina. Entre ellos, el inhibidor de proteínas de apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP) ejerce un efecto antiapoptótico al inhibir directamente la caspasa-3, caspasa-7 y caspasa-9. Los cIAP inhiben la apoptosis principalmente al bloquear la vía del receptor de muerte. Con la degradación de los cIAP se evita que su sustrato, es decir, la NIK (quinasa inductora de NF-kB) se degrade y, por lo tanto, se acumula. La NIK acumulada activa el NF-kB a través de la vía no canónica, y la activación del NF-kB promueve la secreción del TNFa, que se combina con el TNF-R1 (receptor de TNF-1) para desencadenar la vía del receptor de muerte. La degradación de los cIAP también conduce a una mayor secreción de RIPK1 (proteína quinasa 1 de interacción con receptores), que, junto con FADD (dominio de muerte asociado a Fas) y la caspasa-8, forma un complejo proapoptótico RIPK1-FADD-caspasa-8, y luego la caspasa-3 se activa, lo que conduce a la apoptosis celular.
La sobreexpresión de cIAP1 y cIAP2 causada por la frecuente amplificación cromosómica de la región 11q21 a q23 (que cubre ambos genes) se ha observado en una variedad de enfermedades malignas que incluyen neuroblastoma, carcinoma de células renales, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, etc. La solicitud internacional WO2009/094287 describe inhibidores de IAP peptídicos que comprenden un resto indol-3-ilo.
En la actualidad, muchas moléculas de fármacos han entrado en la investigación clínica y han logrado un avance positivo, tales como LCL-161, Debio 1143, BI-891065 y ASTX-660.
Resumen
La presente descripción proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
en donde,
Xi se selecciona de C(R5) y N;
X2 se selecciona de C(R6), N, O y S;
se seleccionan cada uno independientemente de un enlace simple y un enlace doble;
L se selecciona de un enlace simple y -O-;
R1 se selecciona de -C(=O)NH2 , CN, alquilo C1-5, heteroalquilo C1-5, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; dicho alquilo C1-5, heteroalquilo C1-5, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
R2 se selecciona de H, halógeno, CN, COOH, -C(=O)NH2 , alquilo C1-4 y heteroalquilo C1-4; dicho alquilo C1-4 o heteroalquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R3 y R7 se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno y alquilo C1-4; dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
R4 se selecciona de H, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R5 se selecciona de H y halógeno;
R6 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-4, heteroalquilo C1-4, CN y COOH; dicho alquilo C1-4 o heteroalquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
R se selecciona de halógeno, OH, CN, CH3 , CH3CH2 , CH3CH2CH2 , CH(CH3)2, OCH3 , OCF3 , CHF2 , CH2F y NH2 ; y dicho heteroalquilo C1-4, heteroalquilo C1-5, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros contienen cada uno 1, 2 o 3 heteroátomos o radicales de heteroátomos seleccionados independientemente de -NH-, -O-, -S-, N, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH- y -NHC(=O)NH-. En algunas realizaciones de la presente descripción, el compuesto anterior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se selecciona de
Figure imgf000003_0002
En algunas realizaciones de la presente descripción, el X2 anterior se selecciona de C(R6) y N.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el X2 anterior se selecciona de C(H), C(Cl), C(CH3) y N.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R1 anterior se selecciona de -C(=O)NH2 , CN, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquilamino C1-5, alquiltio C1-5, acilo C1-5, sulfonilo C1-5, fenilo, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente de N u O y está opcionalmente sustituido con un oxo, y heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente de N; dicho alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquilamino C1-5, alquiltio C1-5, acilo C1-5, sulfonilo C1-5, fenilo, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R1 anterior se selecciona de -C(=O)NH2 , CN, CH3 , CH3CH2 , (alquil Ci-5)-C(=O)-, (alquil Ci-4)-C(=O)-, (alquil Ci-5)-S(=0)2-, (alquil Ci-5)-N(H)C(=O)-, (alquil Ci-4)-N(H)C(=O)-, (alquil
Figure imgf000004_0001
O
Ci -2)2-N-C(=O)-, fenilo, , » y » dicho CH3, CH3CH2 , (alquil C1-5)-C(=O)-, (alquil Ci-4)-C(=O)-, (alquil Ci-5)-S(=0)2-, (alquil Ci-5)-N(H)C(=O)-, (alquil Ci-4)-N(H)C(=O)-, (alquil C i -2)2-N-
Figure imgf000004_0002
C(=O)-, fenilo, °v H N n ^ - está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R.
\ = 0
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R1 anterior se selecciona de '
Figure imgf000004_0003
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R2 anterior se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-4 y (alquil C1-4)-O-; dicho alquilo C1-4 o (alquil C1-4)-O- está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R2 anterior se selecciona de H, F, Cl, Br, CF3 y OCF3.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R3 y R7 anteriores se selecciona cada uno independientemente de H, F y Cl.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R4 anterior se selecciona de H y
Figure imgf000004_0004
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R5 anterior se selecciona de H y Cl.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R6 anterior se selecciona de H, Cl y CH3.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural anterior
Figure imgf000004_0005
En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural anterior
Figure imgf000004_0006
selecciona de
Figure imgf000005_0001
En algunas realizaciones de la presente descripción, el X2 anterior se selecciona de C(R6) y N, y otras variables son como se definen antes.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el X2 anterior se selecciona de C(H), C(Cl), C(CH3) y N, y otras variables son como se definen antes.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R1 anterior se selecciona de -C(=O)NH2 , CN, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquilamino C1-5, alquiltio C1-5, acilo C1-5, sulfonilo C1-5, fenilo, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente de N u O y está opcionalmente sustituido con un oxo, y heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente de N; dicho alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquilamino C1-5, alquiltio C1-5, acilo C1-5, sulfonilo C1-5, fenilo, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y otras variables son como se definen antes.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R1 anterior se selecciona de -C(=O)NH2 , CN, CH3 , CH3CH2 , (alquil Ci-5)-C(=O)-, (alquil Ci-4)-C(=O)-, (alquil Ci-5)-S(=0)2-, (alquil Ci-5)-N(H)C(=O)-, (alquil Ci-4)-N(H)C(=O)-, (alquil
C
Figure imgf000006_0001
i -2)2-N-C(=O)-, fenilo, > dicho CH3, CH3CH2, (alquil Ci-5)-C(=O)-,
(alquil Ci-4)-C(=O)-, (alquil Ci-5)-S(=0)2-, (alquil Ci-5)-N(H)C(=O)-, (alquil Ci-4)-N(H)C(=O)-, (alquil Ci-2)2-N-C(=O)-, fenilo,
Figure imgf000006_0002
está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y las demás variables son como se definen antes.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R2 anterior se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-4 y (alquil C1-4)-O-; dicho alquilo C1-4 o (alquil C1-4)-O- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, y otras variables son como se definen antes.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R2 anterior se selecciona de H, F, Cl, Br, CF3 y OCF3 , y otras variables son como se definen antes.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R3 y R7 anteriores se seleccionan cada uno independientemente de H, F y Cl, y otras variables son como se definen antes.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R4 anterior se selecciona de H y
Figure imgf000006_0003
, y otras variables son como se definen antes.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R5 anterior se selecciona de H y Cl, y otras variables son como se definen antes.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R6 anterior se selecciona de H, Cl y CH3 , y otras variables son como se definen antes.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural anterior
Figure imgf000006_0004
y otras variables son como se definen antes.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural anterior
Figure imgf000006_0005
selecciona de
Figure imgf000007_0001
y o ras vara es son como se e nen an es
También hay algunas realizaciones de la presente descripción que se obtienen de cualquier combinación de las variables anteriores.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el compuesto anterior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se selecciona de
Figure imgf000008_0001
en donde R2 , R3 y R7 son como se definen antes.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el compuesto anterior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se selecciona de
Figure imgf000008_0002
en donde R2 , R3 y R7 son como se definen antes.
La presente descripción proporciona además un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se selecciona de
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
En algunas realizaciones de la presente descripción, el compuesto anterior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se selecciona de
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001

Figure imgf000013_0001

Figure imgf000014_0001
La presente descripción proporciona además una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto anterior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente descripción proporciona además el uso del compuesto anterior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o la composición farmacéutica anterior en la preparación de un inhibidor de IAP.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona además compuestos para usar en un método para tratar una enfermedad que se beneficia de la inhibición de IAP, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto anterior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y la composición farmacéutica anterior a un mamífero que necesite dicho tratamiento, preferiblemente un ser humano.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona además el uso del compuesto anterior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y la composición farmacéutica anterior en el tratamiento de una enfermedad que se beneficia de la inhibición de IAP.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona además el compuesto anterior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar como fármaco. En algunas realizaciones de la presente descripción, la expresión "para usar como fármaco" mencionada antes se refiere a su uso como fármaco para tratar una enfermedad que se beneficia de la inhibición de IAP.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el inhibidor de IAP anterior se refiere a un inhibidor de cIA P I.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el inhibidor de IAP o inhibidor de cIAP1 anterior es un fármaco para tratar el cáncer.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el cáncer anterior es cáncer de mama.
Efectos técnicos
El compuesto de la presente descripción es un mimético de SMAC, que tiene un efecto antagonista de cIAP1 y es selectivo para cIAP1 y XIAP.
Definiciones y descripción
A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y frases utilizados en el presente documento pretenden tener los siguientes significados. Un término o frase específica, si no está particularmente definido, no debe considerarse incierto o ambiguo, sino que debe entenderse en su significado normal. Cuando aparece un nombre comercial en el presente documento, se pretende que se refiera al producto correspondiente del mismo o a un ingrediente activo del mismo. La expresión "farmacéuticamente aceptable" usada en el presente documento se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, basado en el criterio médico fiable, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, y acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la presente descripción, que se prepara a partir de un compuesto que tiene sustituyente(s) particular(es) según se encuentra en la presente descripción y un ácido o base relativamente no tóxico. Cuando un compuesto de la presente descripción contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de una base en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. Cuando un compuesto de la presente descripción contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede obtener una sal de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de un ácido en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos. Ciertos compuestos específicos de la presente descripción contienen grupos funcionales básicos y ácidos y, por lo tanto, pueden convertirse en cualquiera de las sales de adición de bases o sales de adición de ácidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente descripción pueden sintetizarse a partir de los compuestos originales que contienen radicales ácidos o radicales básicos por métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se preparan por el siguiente método: se hacen reaccionar estos compuestos en forma de ácido o base libre con una cantidad estequiométrica de una base o ácido apropiado en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de ambos.
Los compuestos de la presente descripción pueden tener una forma isomérica geométrica específica o una forma estereoisómera. La presente descripción contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, enantiómeros (-) y (+), enantiómeros (R) y (S), diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), así como las mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos, tales como mezclas enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidas, y todas estas mezclas están dentro del alcance de la presente descripción. Puede(n) estar presente(s) átomo(s) de carbono asimétrico(s) adicional(es) en los sustituyentes tales como alquilo. Todos estos isómeros y las mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente descripción.
A menos que se especifique lo contrario, el término "enantiómero" o "isómero óptico" se refiere a cualquiera de un par de estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí.
A menos que se especifique lo contrario, la expresión "isómero cis-trans" o "isómero geométrico" se refiere a un isómero que resulta del hecho de que el enlace doble o el enlace simple entre los átomos de carbono que forman el anillo no puede rotar libremente.
A menos que se especifique lo contrario, el término "diastereoisómero" se refiere a cualquiera de un par de estereoisómeros, cuya molécula tiene dos o más centros quirales y que no tiene una relación de imagen especular con el otro estereoisómero de la molécula.
A menos que se especifique lo contrario, "(+)" significa dextrógiro, "(-)" significa levógiro y "(±)" significa racémico.
A menos que se especifique lo contrario, el enlace de línea continua en forma de cuña
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) y el enlace de línea discontinua en forma de cuña (••*’’ ) se utilizan para representar la configuración absoluta de un centro estereogénico, y el enlace de línea continua recta ( f * ) y el enlace de línea discontinua recta (**'’ ) se utilizan para representar la configuración relativa de un centro estereogénico. La línea ondulada (•''**) se utiliza para representar un enlace de línea continua en forma de cuña ) o un enlace de línea discontinua en forma de cuña (••''' ), o la línea ondulada ( ****) se utiliza para representar un enlace de línea continua recta ) y un enlace de línea discontinua recta
Los compuestos de la presente descripción pueden tener formas tautómeras específicas. A menos que se especifique lo contrario, el término "tautómero" o "forma tautómera" se refiere a cada uno de dos o más isómeros en los que diferentes formas isoméricas de un grupo funcional están en equilibrio dinámico y pueden convertirse fácilmente entre sí a temperatura ambiente. Si es posible que existan tautómeros (por ejemplo, existen en una solución), se puede lograr un equilibrio químico entre los tautómeros. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también denominados tautómeros prototrópicos) implican interconversiones a través de la migración de protones, tal como la isomería cetoenol y la isomería imina-enamina. Los tautómeros de valencia implican interconversiones a través de la recombinación de algunos electrones de enlace. Entre ellos, un ejemplo específico de tautomería ceto-enol es la interconversión entre los siguientes dos tautómeros: pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona.
A menos que se especifique lo contrario, cuando un compuesto de la presente descripción tiene isómeros, hay casos en donde el compuesto está "enriquecido en un isómero", "enriquecido isoméricamente", "enriquecido en un enantiómero" o "enriquecido enantioméricamente". Dichas expresiones "enriquecido en un isómero", "enriquecido isoméricamente", "enriquecido en un enantiómero" o "enriquecido enantioméricamente" significan que el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es menor que 100%, y el contenido de este isómero o enantiómero es mayor o igual a 60%, o mayor o igual a 70%, o mayor o igual a 80%, o mayor o igual a 90%, o mayor o igual a 95%, o mayor o igual a 96%, o mayor o igual a 97%, o mayor o igual a 98%, o mayor o igual a 99%, o mayor o igual a 99,5%, o mayor o igual a 99,6%, o mayor o igual a 99,7%, o mayor o igual a 99,8%, o mayor o igual a 99,9%.
A menos que se especifique lo contrario, cuando un compuesto de la presente descripción tiene isómeros, hay casos de "exceso isomérico" o "exceso enantiomérico". Dicha expresión "exceso isomérico" o "exceso enantiomérico" se refiere a la diferencia entre los porcentajes relativos de dos isómeros o dos enantiómeros. Por ejemplo, si el contenido de un isómero o enantiómero es de 90% y el contenido del otro isómero o enantiómero es de 10%, entonces el exceso isomérico o enantiómerico (valor ee) es de 80%.
Los isómeros (R) y (S) y los isómeros D y L ópticamente activos pueden prepararse por síntesis quiral, o con reactivos quirales, o mediante otras técnicas convencionales. Si se desea un enantiómero de un determinado compuesto de la presente descripción, se puede preparar por síntesis asimétrica o derivatización que utiliza un auxiliar quiral, en la que se separa la mezcla resultante de diastereómeros y se escinde el grupo auxiliar para proporcionar el enantiómero puro deseado. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como amino) o un grupo funcional ácido (tal como carboxilo), la molécula y un ácido o base ópticamente activo apropiado forman una sal del diastereoisómero, luego se lleva a cabo la resolución de diastereoisómeros por métodos convencionales bien conocidos en la técnica, y el enantiómero puro se obtiene por recuperación. Además, la separación entre el enantiómero y el diastereoisómero generalmente se logra usando cromatografía, que utiliza una fase estacionaria quiral y se combina opcionalmente con un método de derivatización química (por ejemplo, la formación de carbamato a partir de amina). Los compuestos de la presente descripción pueden contener un isótopo atómico en una proporción no natural en uno o más átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden marcar con un radioisótopo, tal como tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Para otro ejemplo, el hidrógeno puede sustituirse por hidrógeno pesado para formar un fármaco deuterado. El enlace formado por el deuterio y el carbono es más fuerte que el enlace formado por el hidrógeno normal y el carbono. Comparado con un fármaco no deuterado, un fármaco deuterado tiene ventajas tales como toxicidad y efectos secundarios reducidos, mayor estabilidad del fármaco, mayor eficacia y semivida biológica prolongada de los fármacos. Todas las variaciones de la composición isotópica de los compuestos de la presente descripción están incluidas dentro del alcance de la presente descripción independientemente de la radiactividad. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier preparación o medio vehículo capaz de administrar una cantidad eficaz de la sustancia activa de la presente descripción sin interferir con la actividad biológica de la sustancia activa y no ejerce efectos secundarios o tóxicos en el hospedante o paciente. Los vehículos representativos incluyen agua, aceites, vegetales y minerales, bases para cremas, bases para lociones, bases para pomadas, etc. Dichas bases incluyen agentes de suspensión, agentes de pegajosidad, potenciadores de la penetración y similares. Sus preparaciones son bien conocidas por los expertos en el campo de los cosméticos o en el campo de los fármacos para administración tópica.
El término "excipiente" generalmente se refiere a un vehículo, un diluyente y/o un medio requerido para la formulación de una composición farmacéutica efectiva.
La expresión "comprende" y sus variantes, tales como "comprende" o "que comprende", debe entenderse que tiene un significado abierto y no excluyente, en concreto, "que incluye pero no se limita a".
El término "tratar" significa administrar un compuesto o una preparación descritos en la presente solicitud para prevenir, mejorar o eliminar una enfermedad o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, e incluye:
(i) prevenir que ocurra una enfermedad o un estado de enfermedad en un mamífero, especialmente cuando dicho mamífero es susceptible al estado de enfermedad, pero aún no se ha diagnosticado que tenga el estado de enfermedad;
(ii) inhibir una enfermedad o un estado de enfermedad, es decir, restringir su desarrollo; y
(iii) aliviar una enfermedad o un estado de enfermedad, es decir, producir la regresión de la enfermedad o del estado de enfermedad.
En cuanto a un fármaco o agente farmacológicamente activo, la expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente del fármaco o medicamento que no es tóxica pero que aún es capaz de lograr el efecto deseado. Para la forma farmacéutica oral en la presente descripción, una "cantidad efectiva" de una sustancia activa en una composición es la cantidad requerida para lograr el efecto pretendido cuando se usa en combinación con otra sustancia activa en la composición. La determinación de una cantidad eficaz varía de una persona a otra, dependiendo de la edad y el estado general del sujeto, así como de la sustancia activa específica. Un experto en la técnica puede determinar una cantidad eficaz apropiada en un caso basándose en ensayos de rutina. La expresión "principio activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad química que puede ser eficaz en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o afección objetivo.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o situación que se describe después puede ocurrir, pero no necesariamente, y dicha descripción incluye un caso donde dicho suceso o situación ocurre y un caso donde dicho suceso o situación no ocurre.
El término "sustituido" significa que uno o más de los átomos de hidrógeno en un átomo específico se reemplazan por un sustituyente, que puede incluir hidrógeno pesado o variantes de hidrógeno, siempre que el estado de valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es oxígeno (es decir, =O), significa que se sustituyen dos átomos de hidrógeno. Oxo no ocurre en un grupo aromático. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que puede o no estar sustituido. A menos que se especifique lo contrario, el tipo y número de sustituyentes pueden ser arbitrarios siempre que la sustitución sea químicamente factible.
Cuando cualquier variable (tal como R y ^ ') aparece más de una vez en la composición o la estructura de un compuesto, su definición en cada caso es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0 a 2 R, el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos R, y hay opciones independientes para R en cada caso. Además, cualquier combinación de variables y/o variantes de las mismas solo está permitida en el caso de que dicha combinación dé como resultado un compuesto estable.
Cuando el número de un grupo de unión es cero, tal como -(CRR)0-, significa que el grupo de unión es un enlace simple. Cuando una de las variables se selecciona de un enlace simple, significa que los dos grupos unidos por esta variable están directamente unidos entre sí. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace simple, la estructura en realidad es A-Z.
Cuando un sustituyente está ausente, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X en A-X está ausente, significa que la estructura es en realidad A. Cuando un sustituyente puede estar unido a uno o más átomos de un anillo, dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Por ejemplo, la unidad estructural
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significa una unidad estructural en la que cualquier posición del ciclohexilo o
ciclohexadieno puede estar sustituida con el sustituyente R. Cuando no se especifica a través de qué átomo un sustituyente mencionado está unido a un grupo sustituido, dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquiera de sus átomos. Por ejemplo, el piridilo como sustituyente puede estar unido al grupo sustituido a través de cualquier átomo de carbono del anillo de piridina. Cuando no se especifica la dirección de unión de un grupo de unión mencionado, la dirección de unión del mismo es arbitraria. Por ejemplo, cuando el grupo de unión L en
M-W-, el anillo A y el anillo B pueden estar unidos por -M-W- en cualquiera de la forma
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en la misma dirección que el orden de lectura de izquierda a derecha, o la forma
en la dirección opuesta al orden de lectura de izquierda a derecha. Las combinaciones de dichos grupos de unión, sustituyentes y/o variantes de los mismos solo están permitidas en el caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hetero" significa un heteroátomo o un radical de heteroátomo (es decir, un radical que contiene un heteroátomo), incluidos átomos distintos de carbono (C) e hidrógeno (H), y radicales que contienen estos heteroátomos, tales como oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, y -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(h )- o -S(=O)N(H)- opcionalmente sustituidos.
A menos que se especifique lo contrario, un "anillo" significa un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. El denominado "anillo" incluye un anillo monocíclico, un anillo bicíclico, un anillo espiro, un anillo condensado o un anillo con puente. El número de átomos en un anillo generalmente se define como el número de miembros del anillo. Por ejemplo, un "anillo de 5 a 7 miembros" significa que de 5 a 7 átomos están dispuestos alrededor como un anillo. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Así, el "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridilo y piperidinilo; en otro aspecto, la expresión "anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros" incluye piridilo y piperidinilo, pero no fenilo. El término "anillo" también incluye un sistema de anillos que comprende al menos un anillo, en donde cada "anillo" se ajusta independientemente a la definición anterior.
A menos que se especifique lo contrario, la expresión "anillo heterocíclico" o "heterociclilo" significa un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene un heteroátomo o un radical de heteroátomo, que puede ser saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 cicloheteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. Entre ellos, cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores puede estar condensado con un anillo de benceno para formar un anillo bicíclico. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes que se han definido en el presente documento). El anillo heterocíclico puede estar unido al grupo colgante de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto resultante es estable, el anillo heterocíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en la posición del carbono o nitrógeno. El átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico está opcionalmente cuaternizado. En una realización preferida, cuando el número total de átomos de S y átomos de O en el anillo heterocíclico excede de 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Otra realización preferida es que el número total de átomos de S y átomos de O en el anillo heterocíclico no exceda de 1. Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" significa un anillo monocíclico o anillo bicíclico de 5, 6 o 7 miembros estable, o un anillo aromático heterocíclico bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros, que contiene átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 cicloheteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes que se han definido en el presente documento). Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Cabe señalar que el número total de átomos de S y átomos de O en el anillo heterocíclico aromático no supera 1. Los anillos con puente también están incluidos en la definición de anillos heterocíclicos. Un anillo con puente se forma cuando dos átomos de carbono o átomos de nitrógeno no adyacentes están unidos por uno o más átomos (es decir, C, O, N o S). Los anillos con puente preferidos incluyen, pero no se limitan a: un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En un anillo con puente, el(los) sustituyente(s) en el anillo también pueden aparecer en el puente.
Los ejemplos de compuestos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzomercaptofuranilo, benzomercaptofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromeno, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-¿>]tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazina, fenotiazina, benzoxantinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, tienooxazolilo, tienotiazolilo, tienoimidazolilo, tienilo, triazinilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos de anillos condensados y compuestos de anillo espiro.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hidrocarbilo" o su(s) concepto(s) subordinado(s) (tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, etc.) per se o como parte de otro sustituyente representa un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico o una combinación de los mismos, que puede ser completamente saturado (tal como alquilo), monoinsaturado o poliinsaturado (tal como alquenilo, alquinilo y arilo), puede ser monosustituido o polisustituido, puede ser monovalente (tal como metilo), divalente (tal como metileno) o polivalente (tal como metino), puede incluir radicales divalentes o polivalentes, y tiene un número específico de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 significa de 1 a 12 átomos de carbono; C1-12 se selecciona de C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6, C7 , Cs, C9 , C10, C11 y C12; y C3-12 se selecciona de C3 , C4 , C5 , C6, C7 , Cs, C9 , C10, C11 y C12). "Hidrocarbilo" incluye, pero no se limita a un hidrocarbilo alifático y un hidrocarbilo aromático. Dicho hidrocarbilo alifático incluye aquellos con estructuras de cadena y aquellos con estructuras cíclicas, y específicamente incluye, pero no se limita a alquilo, alquenilo y alquinilo. Dicho hidrocarbilo aromático incluye, pero no se limita a un hidrocarbilo aromático de 6 a 12 miembros tal como benceno, naftaleno, etc.
En algunos ejemplos, el término "hidrocarbilo" se refiere a un radical lineal o ramificado o una combinación de los mismos, que puede ser completamente saturado, monoinsaturado o poliinsaturado y puede incluir radicales divalentes y polivalentes. Los ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados incluyen, pero no se limitan a: metilo; etilo; npropilo; isopropilo; n-butilo; t-butilo; isobutilo; sec-butilo; isobutilo; ciclohexilo; (ciclohexil)metilo; ciclopropilmetilo; homólogos de radicales tales como n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo; e isómeros de los mismos. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más enlaces dobles o triples, y sus ejemplos incluyen, pero no se limitan a vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1 - y 3-propinilo, 3-butinilo y homólogos e isómeros superiores.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterohidrocarbilo" o su(s) concepto(s) subordinado(s) (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, etc.) per se o en combinación con otro término se refiere a un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico estable que consiste en un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo, o una combinación de los mismos. En algunos ejemplos, el término "heteroalquilo" per se o en combinación con otro término se refiere a un radical alquilo lineal o ramificado estable que consiste en un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo, o una combinación de los mismos. En un ejemplo típico, el heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en donde el átomo de nitrógeno y el átomo de azufre están opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o radical de heteroátomo puede estar situado en cualquier posición interna del heterohidrocarbilo, incluida la posición donde el hidrocarbilo está unido al resto de una molécula. Sin embargo, los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan por convención y se refieren a aquellos grupos alquilo que están unidos al resto de una molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2 , -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3 , -CH=CH-O-CH3 , -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Como máximo pueden aparecer dos heteroátomos consecutivos, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
A menos que se especifique lo contrario, el término "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o su(s) concepto(s) subordinado(s) (tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, etc.) per se o en combinación con otros términos se refieren a "hidrocarbilo" y "heterohidrocarbilo" ciclados, respectivamente. Además, en el caso de heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (tal como heteroalquilo, heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición donde el anillo heterocíclico está unido al resto de una molécula. Los ejemplos de ciclohidrocarbilo incluyen, pero no se limitan a ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocíclicos incluyen 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuranindol-3-ilo, tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, 1-piperazinilo y 2-piperazinilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterocicloalquilo" per se o en combinación con otros términos se refiere a un "heteroalquilo" ciclado. Además, en el caso de "heterocicloalquilo", un heteroátomo puede ocupar la posición donde el heterocicloalquilo está unido al resto de una molécula. En algunas realizaciones, dicho heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; en algunas otras realizaciones, dicho heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, dioxanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,2-tiazinilo,
hexahidropiridazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, oxepanilo,
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A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se usa para representar un hidrocarbilo saturado lineal o ramificado, que puede estar monosustituido (tal como -CH2 F) o polisustituido (tal como -CF3), y puede ser monovalente (tal como metilo), divalente (tal como metileno) o polivalente (tal como metino). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (p. ej. n-propilo e isopropilo), butilo (p. ej. n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo), pentilo (p. ej. npentilo, isopentilo y neopentilo), etc.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable, en el cual cualquier átomo de carbono está saturado, y que puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos de estos cicloalquilos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, norbornanilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecano y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno" per se o como parte de otro sustituyente significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir un monohaloalquilo y un polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C1-C4)" pretende incluir, pero no se limita a trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a: trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alcoxi" representa el alquilo mencionado antes que tiene un número específico de átomos de carbono que está unido a través de un puente de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi Ci-6 incluye alcoxi Ci, alcoxi C2 , alcoxi C3 , alcoxi C4 , alcoxi C5 y alcoxi C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y S-pentoxi.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilamino" se refiere a -NH-alquilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquiltio" se refiere a -S-alquilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "acilo" se refiere a alquil-C(=O)-.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilsulfonilo" se refiere a alquil-S(=O)2-.
A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sustituyente hidrocarburo aromático poliinsaturado, que puede ser monosustituido o polisustituido, puede ser monovalente, divalente o polivalente, y puede ser monocíclico o policíclico (tal como el que comprende de 1 a 3 anillos, de los cuales al menos un anillo es aromático, y que están condensados o unidos covalentemente).
A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o un anillo aromático) que contiene de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, el heteroátomo se selecciona de B, N, O y S, en donde el átomo de nitrógeno y el átomo de azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Un heteroarilo puede estar unido al resto de una molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, feniloxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, purinilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinolilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3 -tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzoimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5 -quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Un sustituyente de uno cualquiera de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo anteriores se selecciona de los sustituyentes aceptables que se describen a continuación.
A menos que se especifique lo contrario, cuando se usa en combinación con otros términos (p. ej., ariloxi, ariltio, arilalquilo), arilo incluye los anillos de arilo y heteroarilo definidos antes. Por tanto, el término "arilalquilo" pretende incluir aquellos radicales en los que un arilo está unido a un alquilo (p. ej. bencilo, feniletilo, piridilmetilo, etc.), incluidos aquellos grupos alquilo en donde un átomo de carbono (tal como metileno) se ha sustituido, por ejemplo, con un átomo de oxígeno, tal como fenoximetilo, 2-piridiloximetil-3-(1-naftoxi)propilo, etc.
A menos que se especifique lo contrario, Cn - n+m o Cn - Cn+m incluye cualquier caso específico en el que el número de átomos de carbono es de n a n+m (por ejemplo, C1-12 incluye C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6, C7 , C8, C9 , C10, C11 y C12), y también incluye cualquier intervalo entre n y n+m (por ejemplo, C1-12 incluye C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12, C9-12, etc.). De manera similar, de n miembros a n m miembros significa que el número de átomos en un anillo es de n a n+m (por ejemplo, un anillo de 3 a 12 miembros incluye un anillo de 3 miembros, un anillo de 4 miembros, un anillo de 5 miembros, un anillo de 6 miembros, un anillo de 7 miembros, un anillo de 8 miembros, un anillo de 9 miembros, un anillo de 10 miembros, un anillo de 11 miembros y un anillo de 12 miembros), y también incluye cualquier intervalo entre n y n+m (por ejemplo, un anillo de 3 a 12 miembros incluye un anillo de 3 a 6 miembros, un anillo de 3 a 9 miembros, un anillo de 5 a 6 miembros, un anillo de 5 a 7 miembros, un anillo de 6 a 7 miembros, un anillo de 6 a 8 miembros, un anillo de 6 a 10 miembros, etc.).
La expresión "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o un átomo que se puede sustituir por otro grupo funcional o átomo a través de una reacción de sustitución (p. ej., reacción de sustitución nucleófila). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo y yodo; grupo sulfonato, tales como mesilato, tosilato, pbromobencenosulfonato, p-tosilato, etc.; aciloxi, tal como acetoxi, trifluoroacetoxi, etc.
La expresión "grupo protector" incluye, pero no se limita a "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de mercapto". La expresión "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para prevenir reacciones secundarias en la posición del nitrógeno de un grupo amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a: formilo; acilo, tal como alcanoílo (tal como acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, tal como terc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo, tal como bencilo (Bn), trifenilmetilo (Tr), 1,1-di-(4’-metoxifenil)metilo; sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS), etc. La expresión "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para prevenir reacciones secundarias de hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a: alquilo, tales como metilo, etilo y t-butilo; acilo, tal como alcanoílo (tal como acetilo); arilmetilo, tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (DPM); sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS), etc.
Los compuestos de la presente descripción pueden prepararse por una variedad de métodos sintéticos bien conocidos por un experto en la técnica, incluidas las realizaciones específicas mencionadas a continuación, realizaciones formadas por combinación de dichas realizaciones específicas con otros métodos de síntesis química y alternativas equivalentes bien conocidas para los expertos en la técnica. Las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a los ejemplos de la presente descripción.
Los disolventes usados en la presente descripción están disponibles comercialmente.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente descripción: DMF significa W,W-dimetilformamida; DMA significa W,W-dimetilacetamida; TEA significa trietilamina; DIPEA significa W,A/-diisopropiletilamina; Pd(dppf)Cl2 significa dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio; Pd2(dba)3 significa tris(dibencilidenacetona)dipaladio; DPPF significa 1,1'-bisdifenilfosfinoferroceno; NBS significa W-bromosuccinimida; POCh significa oxicloruro de fósforo; HOBt significa 1-hidroxibenzotriazol; HATU significa hexafluorofosfato de 2-(7-oxibenzotriazol)-W,W,W,W'-tetrametiluronio; EDCI significa hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo; Boc2O representa dicarbonato de di-terc-butilo; y ODPH significa O-difenilfosfinilhidroxilamina.
Los compuestos se nombran artificialmente o usando el software ChemDraw®, y los compuestos disponibles comercialmente se mencionan como los nombres en los catálogos de proveedores.
Descripción detallada
La presente descripción se describe en detalle a continuación mediante Ejemplos, pero no implica ninguna limitación desventajosa sobre la presente descripción. La presente descripción se ha descrito en detalle en el presente documento, y sus realizaciones específicas también se describen en el mismo. Varios cambios y mejoras realizados en las realizaciones específicas de la presente descripción sin apartarse del espíritu y alcance de la presente descripción serán evidentes para un experto en la técnica. El alcance de la presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Esquema de Reacción 1: Preparación del compuesto representado por la fórmula I
Figure imgf000021_0001
En las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 1, el Compuesto (A) se desprotege en condiciones ácidas (tales como una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo) para obtener el Compuesto (B); el Compuesto (B) y el Compuesto (C) se someten a una reacción de condensación de ácido-amina para obtener el Compuesto (D), y esta reacción requiere un agente de condensación adecuado (tal como HOBt), un agente de deshidratación adecuado (tal como EDCI) y una base adecuada (tal como DIPEA) según el esquema de reacción 1; y el Compuesto (D) se desprotege luego en condiciones ácidas (tal como una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo) para obtener el compuesto representado por la fórmula (I).
Esquema de Reacción 2: Preparación del compuesto (A) (X2 no es CCl)
Figure imgf000021_0002
En las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 2, el Compuesto (G) se puede preparar mediante una reacción de sustitución entre el Compuesto (E) y el Compuesto (F), esta reacción requiere una base adecuada (tal como carbonato de potasio) y se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura alta según el esquema de reacción 2; el Compuesto (G) se desprotege en condiciones ácidas (tal como una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo) para obtener el compuesto (H); y el Compuesto (A) se puede preparar mediante una reacción de condensación de ácidoamina entre el Compuesto (H) y el Compuesto (I), y esta reacción requiere un agente de condensación adecuado (tal como HOBt), un agente de deshidratación adecuado (tal como EDCI) y una base adecuada (tal como DIPEA).
Esquema de Reacción 3: Preparación del Compuesto (A) (aquí, X1 es N y X2 es CCl)
Figure imgf000022_0001
En las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 3, el Compuesto (K) se puede preparar mediante una reacción de condensación de ácido-amina entre el Compuesto (J) y el Compuesto (I), y esta reacción requiere un agente de condensación adecuado (tal como HATU) y una base adecuada (tal como DIPEA); el Compuesto (K) se hace reaccionar con cloruro de p-toluenosulfonilo en condiciones básicas (tal como TEA) para obtener el Compuesto (L); y el Compuesto (A) se puede preparar mediante una reacción de sustitución entre el Compuesto (L) y el Compuesto (E) en condiciones básicas (tal como carbonato de potasio), y de acuerdo con el esquema de reacción 2, esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura alta.
Esquema de Reacción 4: Preparación del Compuesto (E) (aquí, X1 es N y X2 es C)
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En las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 4, cuando Ri es CH3CO o CH3CH(CH3)CO-, el Compuesto (E) se puede preparar mediante una reacción de acilación F-C entre el Compuesto (V) y el haluro o anhídrido de acilo correspondiente, y esta reacción requiere un catalizador adecuado (tal como tricloruro de aluminio).
Cuando R1 es -CN, el Compuesto (E) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (V) con un reactivo de cianación, esta reacción requiere un reactivo de cianación adecuado (tal como isocianato de clorosulfonilo), y de acuerdo con el esquema de reacción 4, esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura baja
Cuando R1 es -CONH2 , el Compuesto (V) se hace reaccionar con un reactivo de cianación para dar el Compuesto (W), esta reacción requiere un reactivo de cianación adecuado (tal como isocianato de clorosulfonilo), y de acuerdo con el esquema de reacción 4, esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura baja; el Compuesto (E) se puede preparar mediante una reacción de hidrólisis del Compuesto (W) en condiciones básicas, y esta reacción requiere una base adecuada (tal como carbonato de potasio) y un disolvente adecuado (tal como un disolvente mixto de etanol/peróxido de hidrógeno).
Cuando R1 es CH3SO2-, el Compuesto (E) se puede preparar mediante una reacción de sulfonilación entre el Compuesto (V) y cloruro de metanosulfonilo en condiciones básicas, esta reacción requiere una base adecuada (tal como el terc-butóxido de potasio) y un catalizador adecuado (tal como una solución de trietilborano en tetrahidrofurano), y de acuerdo con el esquema de reacción 4, esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura baja.
Cuando R1 es CH3N(CH3)CO-, una reacción de Vilsmeier-Haack del Compuesto (V) con POCh y DMF da el Compuesto (X). El Compuesto (E) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (X) con dimetilamina, y esta reacción requiere un catalizador adecuado (tal como el cianuro de sodio) y un oxidante adecuado (tal como dióxido de manganeso).
Cuando Ri es
Figure imgf000024_0001
u » una reacción de halogenación entre el Compuesto (V) y un reactivo de bromación da el Compuesto (Y), y esta reacción requiere un reactivo de bromación adecuado (tal como NBS). El Compuesto (E) se puede preparar por una reacción de acoplamiento de Suzuki del Compuesto (Y) con el correspondiente ácido bórico o éster de ácido bórico, esta reacción requiere un catalizador adecuado (tal como Pd(dppf)Cb) y una base adecuada (tal como fosfato de potasio), y de acuerdo con el esquema de reacción 4, esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura alta.
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Cuando Ri es o. » <r o , una reacción de halogenación entre el Compuesto (V) y un reactivo de yodación da un compuesto intermedio y esta reacción requiere un reactivo de yodación adecuado (tal como yodo elemental), y luego el compuesto intermedio se hace reaccionar con Boc2O para obtener el Compuesto (Z) y esta reacción requiere un catalizador adecuado (tal como DMAP) y una base adecuada (tal como TEA). El Compuesto (E) se puede preparar mediante una reacción de acoplamiento de Ullmann entre el Compuesto (Z) y el compuesto correspondiente con un anillo aza saturado de cinco miembros, esta reacción requiere un catalizador adecuado (tal como yoduro cuproso), un ligando adecuado (tal como W,W-dimetiletilendiamina) y una base adecuada (tal como carbonato de cesio), y de acuerdo con el esquema de reacción 4, esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura alta.
Ejemplo 1
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Se añadió gota a gota anhídrido acético (7,55 g, 74 mmol, 6,93 ml, 2,0 equiv.) a una suspensión de cloruro de amonio (7,92 g, 148 mmol, 5,17 ml, 4,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (100 ml) a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 30 minutos y se añadió a la mezcla una solución del Compuesto 1 -1 (5,0 g, 37 mmol, 1,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (50 ml). La mezcla resultante se agitó a 15°C durante 2 horas. Se añadió tricloruro de aluminio (9,87 g, 74 mmol, 2,0 equiv.) a la solución de reacción y la solución de reacción cambió de heterogénea a homogénea. Se añadió más anhídrido acético (3,78 g, 37 mmol, 3,47 ml, 1,0 equiv.) a la solución de reacción y la solución de reacción se agitó a 15°C durante 30 minutos. La LCMS mostró que los materiales de partida habían reaccionado completamente. La solución de reacción se vertió lentamente en agua helada (200 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (100 ml), luego la mezcla resultante se sometió a separación líquido-líquido y el resultado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para obtener el Compuesto 1-2. LCMS (ESI) m/z: 178,1 (M+1).
Etapa 2:
Se añadieron el Compuesto 1 -3 (7,11 g, 20,01 mmol, 3,0 equiv.) y carbonato de potasio (4,61 g, 33,35 mmol, 5,0 equiv.) a una solución del Compuesto 1-2 (1,36 g, 6,67 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (20 ml). Bajo protección de nitrógeno, la mezcla resultante se calentó a 100°C y se hizo reaccionar durante 15 horas. La LCMS mostró que los materiales de partida no habían reaccionado completamente. La solución de reacción se calentó a 120°C y se hizo reaccionar durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadió agua (30 ml) a la solución de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (30 ml) y luego se concentraron, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para obtener el Compuesto 1-4. LCMS (ESI) m/z: 361,1 (M+1).
Etapa 3:
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (4,0 mol/l, 20 ml, 21,57 equiv.) a una solución del Compuesto 1-4 (2,0 g, 3,71 mmol, 1,0 equiv.) en acetato de etilo (20 ml) a 0°C. Después de agitar la solución de reacción resultante a 15°C durante 1 hora, precipitó una gran cantidad de sólido y la LCMS mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo (10 ml) y luego se secó para obtener el Compuesto 1-5. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 58,75 (s, 1H), 7,90-7,79 (m, 2H), 7,17 (dt, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 4,84-4,58 (m, 2H), 3,36-3,20 (m, 1H), 3,19-3,04 (m, 1H), 2,44 (d, J = 2,8 Hz, 4H), 2,18-2,06 (m, 1H), 2,02 (br dd, J = 7,9, 5,5 Hz, 1H), 1,88 (td, J = 12,6, 7,9 Hz, 1H), 1,80-1,67 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 261,1 (M+1).
Etapa 4:
Se añadieron el Compuesto 1-6 (1,30 g, 5,05 mmol, 1,5 equiv.), HOBt (500,85 mg, 3,71 mmol, 1,1 equiv.), EDCI (710,56 mg, 3,71 mmol, 1,1 equiv.) y DIPEA (1,31 g, 10,11 mmol, 1,76 ml, 3 equiv.) a una solución del Compuesto 1­ 5 (1,0 g, 3,37 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (30 ml), y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 15°C durante 16 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se vertió en agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para obtener el Compuesto 1 -7. LCMS (ESI) m/z: 500,2 (M+1).
Etapa 5:
Se añadió cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (4,0 mol/l, 20 ml, 23,61 equiv.) a una solución del Compuesto 1 -7 (1,75 g, 3,39 mmol, 1,0 equiv.) en acetato de etilo (20 ml) a 0°C. La mezcla se hizo reaccionar a 15°C durante 1 hora y la LCMS mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró para obtener el Compuesto 1-8 y el producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: 400,1 (M+1).
Etapa 6:
Se añadieron el Compuesto 1-9 (1,05 g, 5,16 mmol, 1,5 equiv.), HOBt (511,41 mg, 3,78 mmol, 1,1 equiv.), EDCI (725,54 mg, 3,78 mmol, 1,1 equiv.) y DIPEA (1,33 g, 10,32 mmol, 1,8 ml, 3 equiv.) a una solución del Compuesto 1-8 (1,5 g, 3,44 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (30 ml), y la solución de reacción resultante se hizo reaccionar a 15°C durante 14 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se vertió en agua (50 ml), la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (50 ml x 3) y las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 a 1:4) para obtener el Compuesto 1 -10. LCMS (ESI) m/z: 585,3 (M+1).
Etapa 7:
Se añadió cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (4,0 mol/l, 18,57 ml, 33,41 equiv.) a una solución del Compuesto 1 -10 (1,30 g, 2,22 mmol, 1,0 equiv.) en acetato de etilo (20 ml) a 0°C. La mezcla resultante se hizo reaccionar a 15°C durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (sistema de ácido clorhídrico, fase móvil: agua (ácido clorhídrico al 0,05%) - acetonitrilo, gradiente: acetonitrilo: de 15% a 25%) para obtener el hidrocloruro del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,28 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 9,7, 2,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 7,04 (dt, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,56-4,42 (m, 3H), 4,14-4,02 (m, 1H), 3,95 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,83 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 3,77-3,66 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,25-2,09 (m, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,85-1,64 (m, 9H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,33-1,01 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 485,2 (M+1).
Ejemplo 2
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Etapa 1:
Se añadió anhídrido acético (6,73 g, 65,97 mmol, 6,18 ml, 2,0 equiv.) a una suspensión de cloruro amónico (3,53 g, 65,97 mmol, 2,31 ml, 2,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (10 ml) a 15°C, y la mezcla se agitó a 15°C durante 15 minutos. Se añadió el compuesto 2-1 (5,0 g, 32,98 mmol, 1,0 equiv.) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó a 15°C durante 2 horas. Se añadió tricloruro de aluminio (8,80 g, 65,97 mmol, 2,0 equiv.) a la solución de reacción y la solución de reacción se agitó a 15°C durante 30 minutos. Se añadió más anhídrido acético (3,37 g, 32,98 mmol, 3,09 ml, 1,0 equiv.) a la solución de reacción, y la solución de reacción se agitó a 15°C durante 15 minutos. La LCMS mostró que los materiales de partida habían reaccionado completamente. La solución de reacción se vertió lentamente en agua helada y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). El líquido de extracción se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el Compuesto 2-2. LCMS (ESI) m/z: 194,1 (M+1).
Etapa 2:
Se añadieron el Compuesto 2-2 (2,00 g, 10,33 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de potasio (7,14 g, 51,65 mmol, 5,0 equiv.) a una solución del Compuesto 1-3 (7,54 g, 20,66 mmol, 2,0 equiv.) en DMF (70 ml), y la mezcla se calentó y agitó durante 12 horas a 100°C. Se añadieron agua (300 ml) y acetato de etilo (300 ml) a la solución de reacción y la fase orgánica se lavó con solución salina (100 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el Compuesto 2-3. LCMS (ESI) m/z: 377,0 (M+1).
Etapa 3:
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno/dioxano (4,0 mol/l, 20 ml, 26,04 equiv.) a una solución del Compuesto 2-3 (2,4 g, 3,07 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (20 ml) y la solución de reacción resultante se agitó a 15°C durante 10 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo (10 ml x 3) y luego se secó para obtener el Compuesto 2-4. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: 277,1 (M+1).
Etapa 4:
Se añadieron DIPEA (857,20 mg, 6,63 mmol, 1,16 ml, 3 equiv.) y HATU (1,01 g, 2,65 mmol, 1,2 equiv.) a una solución del Compuesto 1-6 (625,81 mg, 2,43 mmol, 1,1 equiv.) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó a 15°C durante 30 minutos. Se añadió el compuesto 2-4 (700 mg, 2,21 mmol, 1,0 equiv., hidrocloruro) a la solución de reacción y la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 1,5 horas. Se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (40 ml) a la solución de reacción. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico (20 ml, solución acuosa al 10%) y solución salina (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el Compuesto 2-5. LCMS (ESI) m/z: 516,2 (M+1).
Etapa 5:
Se añadió cloruro de hidrógeno/dioxano (4,0 mol/l, 18,33 ml, 34,40 equiv.) a una solución del Compuesto 2-5 (1,10 g, 2,13 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (10 ml) y la mezcla se hizo reaccionar a 15°C durante 1,5 horas. La solución de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo (20 ml) y luego se secó para obtener el Compuesto 2-6. LCMS (ESI) m/z: 416,2 (M+1).
Etapa 6:
Se añadieron DIPEA (326,91 mg, 2,53 mmol, 440,58 pl, 3 equiv.), HATU (384,71 mg, 1,01 mmol, 1,2 equiv.) y el Compuesto 2-6 (500 mg, 843,16 pmol, 1,0 equiv., clorhidrato) a una solución del Compuesto 1 -9 (188,50 mg, 927,48 pmol, 1,1 equiv.) en DMF (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 1 hora. Se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (20 ml) a la solución de reacción. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico (20 ml, solución acuosa al 10%) y solución salina (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el Compuesto 2-7. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: 601,1 (m 1).
Etapa 7:
Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una solución del Compuesto 2-7 (500 mg, 787,28 pmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (10 ml) a 0°C, y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 0°C durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (ácido clorhídrico) para obtener el hidrocloruro del Ejemplo 2. LCMS (ESI) m/z: 501,4 (M+1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 59,50 (br s, 1H), 8,88 (br d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,1,8,7 Hz, 1H), 4,48-4,33 (m, 3H), 4,10 (br dd, J = 14,8, 9,9 Hz, 1H), 3,90­ 3,90 (m, 1 H), 3,73-3,54 (m, 2H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,16-2,01 (m, 1H)), 1,97-1,81 (m, 1H), 1,79-1,52 (m, 9H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27-0,87 (m, 6H).
Ejemplo 3
Figure imgf000027_0001
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 3. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,57 (s, 1 H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1 H), 4,64-4,54 (m, 2H), 4,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,25-4,12 (m, 1 H), 3,95-3,81 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,26- 2,12 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 1 H), 1,91-1,59 (m, 9H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36-0,97 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 535,2 (M+1).
Ejemplo 4
Figure imgf000027_0002
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 4. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ak) 59,32 (br s, 1H), 8,85 (br d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,78 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 2H), 4,48-4,36 (m, 3H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,92-3,81 (m, 1 H), 3,73-3,64 (m, 1H)), 3,63-3,56 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 4H), 2,17-2,02 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,81 -1,56 (m, 9H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27-0,95 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 501,4 (M+1).
Ejemplo 5
Figure imgf000028_0001
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 5. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 59,50 (br s, 1 H), 8,96-8,85 (m, 1H), 8,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 4,47-4,35 (m, 3H), 4,08 (dd, J = 14,5, 9,9 Hz, 1H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 1H), 3,64-3,56 (m, 1H), 2,46 (br s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,18-2,05 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,79-1,57 (m, 9H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27-0,95 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 501,4 (M+1).
Ejemplo 6
Figure imgf000028_0002
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 6. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ak) 59,30 (br s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 8,59 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,39 (br s, 1H), 8,19 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,07 (m, 2H), 4,87-4,59 (m, 2H), 4,57-4,29 (m, 2H), 3,79 (br s, 1H), 3,65 (br s, 2H), 2,43 (br s, 7H), 2,16-1,23 (m, 13H), 1,21 -0,73 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 501,3 (M+1).
Ejemplo 7
Figure imgf000028_0003
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 7. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ak) 59,60­ 9,44 (m, 1 H), 8,97-8,84 (m, 1H), 8,79 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,47-4,35 (m, 3H), 4,18-3,98 (m, 1H), 3,85 (br d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 6H), 2,17-2,02 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,81 -1,52 (m, 9H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 -0,98 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 547,2 (M+1).
Ejemplo 8
Figure imgf000029_0001
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ak) 59,60­ 9,48 (m, 1H), 8,96-8,83 (m, 1H), 8,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 4,48-4,32 (m, 3H), 4,11 (br dd, J = 13,3, 8,2 Hz, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 1H), 2,47-2,43 (m, 6H), 2,21­ 2,03 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 5H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26-0,86 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 535,3 (M+1).
Ejemplo 9
Figure imgf000029_0002
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ak) 50,89­ 1,27 (m, 6 H) 1,34 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,58-1,70 (m, 5H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,86-1,97 (m, 1 H), 2,05-2,19 (m, 1 H), 2,42-2,47 (m, 6H), 3,50-3,74 (m, 2H), 3,79-3,91 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 13,75, 8,50 Hz, 1H), 4,26-4,46 (m, 3H), 7,98 (d, J = 10,15 Hz, 1 H), 8,19-8,24 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 8,86 (br d, J = 5,62 Hz, 1H), 9,43 (br s, 1H); LCMS (ESI) m/z: 519,3 (M+1).
Ejemplo 10
Figure imgf000029_0003
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 9,63-9,35 (m, 1 H), 8,88 (br d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,76 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,55-8,43 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H), 4,47-4,29 (m, 3H), 4,19-4,05 (m, 1H), 3,95-3,78 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,47-2,43 (m, 5H), 2,21 -2,02 (m, 1H), 1,90 (br d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,84-1,46 (m, 9H), 1,33 (br d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22-0,91 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 519,3 (M+1).
Ejemplo 11
Figure imgf000030_0001
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 11. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 0,96-1,19 (m, 5H), 1,30-1,42 (m, 3H), 1,53-1,80 (m, 1H), 1,53-1,82 (m, 7H), 1,90 (br s, 1H), 2,02-2,17 (m, 1 H), 2,41 -2,48 (m, 6H), 3,57-3,63 (m, 1 H), 3,83-3,91 (m, 1H), 4,07-4,19 (m, 1 H), 4,37-4,46 (m, 2H), 7,28 (br d, J = 8,19 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,93 Hz, 1H), 8,03-8,13 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,79 (br d, J = 7,95 Hz, 1H), 8,90 (br s, 1H), 9,60 (br d, J = 5,01 Hz, 1 H); LCMS (ESI) m/z: 551,3 (M+1).
Ejemplo 12
Figure imgf000030_0002
Etapa 1:
Se añadieron el compuesto 1-6 (2,54 g, 9,89 mmol, 1,0 equiv.), HATU (3,76 g, 9,89 mmol, 1,0 equiv.) y DIPEA (3,83 g, 29,66 mmol, 5,17 ml, 3,0 equiv.) a una solución del Compuesto 12-1 (1,0 g, 9,89 mmol, 0,96 ml, 1,0 equiv.) en diclorometano (20 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 30°C durante 2,0 horas. La detección por TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) mostró que los materiales de partida habían reaccionado completamente. La solución de reacción se vertió en agua (100 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2) y las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para obtener el Compuesto 12-2. RMN 1H (400 MHz, CDCta) 55,21 (br d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,75 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,31 -4,18 (m, 2H), 3,95-3,78 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 1 H), 3,47 (td, J = 10,2, 7,3 Hz, 1H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,96-1,80 (m, 3H), 1,69-1,51 (m, 5H), 1,41 (s, 9H), 1,22-0,97 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 341,2 (M+1).
Etapa 2:
Se añadieron TEA (1,60 g, 15,86 mmol, 2,21 ml, 3,0 equiv.) y cloruro de p-toluenosulfonilo (1,21 g, 6,34 mmol, 1,20 equiv.) a una solución del Compuesto 12-2 (1,80 g, 5,29 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (40 ml). La mezcla resultante se hizo reaccionar a 30°C durante 2,0 horas. La detección por LCMS mostró que los materiales de partida no habían reaccionado completamente. Se añadió agua (100 ml) a la solución de reacción y la mezcla resultante se sometió a separación líquido-líquido. La fase orgánica obtenida se lavó con solución salina saturada (100 ml) y se concentró para obtener el Compuesto 12-3. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: 495,3 (M+1).
Etapa 3:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-4 para el método de preparación del Compuesto 12­ 5. LCMS (ESI) m/z: 550,2 (M+1).
Etapa 4:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-8 para el método de preparación del Compuesto 12­ 6. LCMS (ESI) m/z: 450,2 (M+1).
Etapa 5:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-10 para el método de preparación del Compuesto 12-7. LCMS (ESI) m/z: 635,3 (M+1).
Etapa 6:
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para conocer el método de preparación del hidrocloruro del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, D M S O d) 59,31 (br s, 1 H), 8,87 (br d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 4,57-4,29 (m, 3H), 4,28-4,11 (m, 1H), 3,82 (br s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,11-1,93 (m, 2H), 1,81-1,51 (m, 8H), 1,44-0,90 (m, 12H); LCMS (ESI) m/z: 535,2 (M+1).
Ejemplo 13
Figure imgf000031_0001
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del hidrocloruro del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 50,92-1,16 (m, 5H), 1,33 (br d, J= 6,72 Hz, 3H), 1,47-1,68 (m, 8H), 1,91 (br d, J = 6,48 Hz, 1H), 2,16-2,32 (m, 1 H), 2,44 (br t, J =5,01 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,59-3,63 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,85 (br dd, J = 11,55, 6,79 Hz, 1 H), 4,17-4,45 (m, 4H), 7,23 (dd, J= 8,68, 1,59 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 8,73 (br d, J = 8,19 Hz, 1H), 8,86 (br s, 1H), 9,45 (br s, 1H); LCMS (ESI) m/z: 515,2 (M+1).
Ejemplo 14
Figure imgf000031_0002
Etapa 1:
Se añadieron yodo (13,31 g, 52,43 mmol, 10,56 ml, 2,0 equiv.) e hidróxido de potasio (5,88 g, 104,86 mmol, 4 equiv.) a una solución del Compuesto 14-1 (4 g, 26,22 mmol, 1,0 equiv.) en DMA (100 ml) a 0°C. La mezcla resultante se hizo reaccionar a 20°C durante 12 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadió una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (200 ml) a la solución de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (200 ml) y luego se concentraron. El residuo resultante se suspendió con éter de petróleo (5 ml) para obtener el Compuesto 14-2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 13,71 (br s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H).
Etapa 2:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-4 para el método de preparación del Compuesto 14­ 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,54-7,41 (m, 2H), 4,56-4,41 (m, 2H), 4,23-4,05 (m, 1H), 3,29-3,01 (m, 2H), 1,93-1,57 (m, 4H), 1,37 (br s, 5H), 1,11 (br s, 4H); LCMS (ESI) m/z: 484,1 (M+23).
Etapa 3:
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron cianuro de zinc (0,72 g, 6,12 mmol, 0,388 ml, 0,6 equiv.), Pd2(dba)3 (0,93 g, 1,02 mmol, 0,1 equiv.), zinc en polvo (1,33 g, 20,42 mmol, 2,0 equiv.) y DPPF (1,13 g, 2,04 mmol, 0,2 equiv.) a una solución del Compuesto 14-3 (4,80 g, 10,21 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (100 ml). La mezcla resultante se calentó a 100°C y se hizo reaccionar durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió y luego se filtró. La torta de filtración se lavó con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para obtener el Compuesto 14-4. LCMS (ESI) m/z: 383,2 (M+23).
Etapa 4:
Se añadió bromuro de metilmagnesio (3 mol/l, 1,48 ml, 2 equiv.) a una solución del Compuesto 14-4 (0,8 g, 2,22 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0°C, y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 20°C durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se vertió lentamente en agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (100 ml), luego la mezcla resultante se sometió a separación líquido-líquido y la fase orgánica se concentró para obtener el Compuesto 14-5. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: 378,1 (M+1).
Etapa 5:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-5 para el método de preparación del Compuesto 14-6. LCMS (ESI) m/z: 278,1 (M+1).
Etapa 6:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-7 para el método de preparación del Compuesto 14-7. LCMS (ESI) m/z: 539,4 (M+23).
Etapa 7:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-8 para el método de preparación del Compuesto 14-8. LCMS (ESI) m/z: 417,1 (M+1).
Etapa 8:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-10 para el método de preparación del Compuesto 14-9. LCMS (ESI) m/z: 624,3 (M+23).
Etapa 9:
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 14. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ak) 5 9,06-8,79 (m, 2H), 8,70 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17-8,10 (m, 1H), 7,97 (br d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,71 (br dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 4,58-4,44 (m, 2H), 4,38 (br t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,85 (br d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,92-1,74 (m, 5H), 1,72-1,49 (m, 8H), 1,31 (br d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,13 (br d, J = 13,7 Hz, 4H), 1,04-0,91 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 502,1 (M+1).
Ejemplo 15
Figure imgf000033_0001
Por favor, consúltese el Ejemplo 14 para el método de preparación del Ejemplo 15. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 9,56 (br s, 1 H), 8,87 (br s, 1 H), 8,80-8,60 (m, 1H), 8,14-7,94 (m, 1 H), 7,85-7,68 (m, 1H), 7,58-7,40 (m, 1H), 4,78-4,30 (m, 4H), 3,96-3,74 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 2H), 2,61 (s, 1 H), 2,47-2,38 (m, 3H), 1,94-1,52 (m, 11H), 1,39-1,26 (m, 3H), 1,24-0,87 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 486,3 (M+1),
Ejemplo 16
Figure imgf000033_0002
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -4 para el método de preparación del Compuesto 16­ 2. LCMS (ESI) m/z: 336,2 (M+1).
Etapa 2:
Se añadió el compuesto 16-3 (997,86 mg, 7,05 mmol, 612,18 pl, 1,5 equiv.) a una solución del compuesto 16-2 en DMF (20 ml) a -20°C y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. La TLC mostró que los materiales de partida habían reaccionado completamente. Se añadieron adicionalmente 1,5 ml del Compuesto 16-3 (2,44 g, 17,28 mmol, 1,5 ml, 3,68 equiv.) a la solución de reacción anterior a -20°C y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0,5 horas. La LCMS mostró que los materiales de partida habían reaccionado completamente. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se filtró. La torta de filtración se lavó con agua (20 ml x 2) y luego se secó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 10:1) para obtener el Compuesto 16-3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 50,98 (br s, 5H), 1,14-1,31 (m, 4H), 1,80 (br d, J = 17,85 Hz, 4H), 3,17-3,31 (m, 2H), 4,12-4,30 (m, 2H), 4,35-4,44 (m, 1 H), 8,24-8,39 (m, 1H), 8,42­ 8,57 (m, 2H)); LCMS (ESI) m/z: 361,1 (M+1).
Etapa 3:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 14-5 para el método de preparación del Compuesto 16-5. LCMS (ESI) m/z: 378,2 (M+1).
Etapa 4:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -5 para el método de preparación del Compuesto 16­ 6. LCMS (ESI) m/z: 278,0 (M+1).
Etapa 5:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-7 para el método de preparación del Compuesto 16­ 7. LCMS (ESI) m/z: 539,4 (M+23).
Etapa 6:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-8 para el método de preparación del Compuesto 16­ 8. LCMS (ESI) m/z: 417,3 (M+1).
Etapa 7:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-10 para el método de preparación del Compuesto 16-9. LCMS (ESI) m/z: 624,1 (M+23).
Etapa 8:
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 16. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ak) 5 1,02-1,14 (m, 6H), 1,35-1,49 (m, 2H), 1,58 (br s, 4 H), 1,66-1,80 (m, 4H), 1,87 (br d, J = 6,72 Hz, 2H), 2,09-2,20 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,93 (dt, J = 13,57, 6,79 Hz, 1 H), 3,54 (br d, J = 9,90 Hz, 2H), 3,62-3,70 (m, 1H), 4,21 -4,41 (m, 2H), 4,48 (br dd, J = 13,51,7,03 Hz, 1H), 4,68 (br d, J = 3,18 Hz, 1H), 7,80 (br d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,32-8,40 (m, 1H), 8,40­ 8,47 (m, 1 H), 8,55-8,66 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 502,1 (M+1).
Ejemplo 17
Figure imgf000034_0001
Por favor, consúltese el Ejemplo 16 y el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 17. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,53 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 9,1,2,3 Hz, 1 H), 4,57-4,45 (m, 3H), 4,21 -4,08 (m, 1H), 3,92 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,86-3,78 (m, 1 H), 3,76-3,65 (m, 1 H), 2,67 (s, 3H), 2,22-2,07 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,83-1,63 (m, 8H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,3-1,02 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 468,2 (M+1).
Ejemplo 18
Figure imgf000034_0002
Por favor, consúltese el Ejemplo 16 y el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 18. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,60-9,41 (m, 1H), 8,86 (br d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 4,41 (br d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,38 (br d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,23-4,12 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,70-3,53 (m, 2H), 2,44 (br t, J = 5,1 Hz, 3H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,90 (br d, J = 4,3 Hz, 1H), 1,75-1,52 (m, 8H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25-0,89 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 484..4 (M+1).
Ejemplo 19
Figure imgf000035_0001
Por favor, consúltese el Ejemplo 14 para el método de preparación del Ejemplo 19. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1 H), 4,77-4,70 (m, 1H), 4,68-4,61 (m, 1 H), 4,57 (br s, 1H), 4,48 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,88 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,84-3,74 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 3H), 1,97-1,85 (m, 3H), 1,83-1,66 (m, 7H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37-1,00 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 485,1 (M+1).
Ejemplo 20
Figure imgf000035_0002
Etapa 1:
Bajo protección de nitrógeno, se añadió terc-butóxido de potasio (0,91 g, 8,14 mmol, 1,1 equiv.) a una solución del Compuesto 1-1 (1,0 g, 7,40 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (20 ml). Después de hacer reaccionar la mezcla a 15°C durante 0,5 horas, se añadió lentamente a la solución de reacción una solución de trietilborano en tetrahidrofurano (1 mol/l, 8,14 ml, 1,1 equiv.). La solución de reacción se hizo reaccionar adicionalmente a 15°C durante 0,5 horas y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,93 g, 8,14 mmol, 0,63 ml, 1,1 equiv.) a la solución de reacción. La solución de reacción se hizo reaccionar a -15°C durante 10 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) al sistema de reacción, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) y las fases orgánicas combinadas se concentraron para obtener el Compuesto 20-1. LCMS (ESI) m/z: 214,0 (M+1).
Etapa 2:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -4 para el método de preparación del Compuesto 20­ 2. LCMS (ESI) m/z: 397,1 (M+1).
Etapa 3:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -5 para el método de preparación del Compuesto 20­ 3. LCMS (ESI) m/z: 297,1 (M+1).
Etapa 4:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -7 para el método de preparación del Compuesto 20­ 4. LCMS (ESI) m/z: 558,1 (M+23).
Etapa 5:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-8 para el método de preparación del Compuesto 20-5. Etapa 6:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-10 para el método de preparación del Compuesto 20-6. LCMS (ESI) m/z: 643,4 (M+23).
Etapa 7:
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 20. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 9,61-9,37 (m, 1H), 8,96-8,83 (m, 1H), 8,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,23-8,19 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 4,51-4,32 (m, 3H), 4,15 (dd, J = 13,2, 8,6 Hz, 1H), 3,98-3,79 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,46 (t, J = 5,3 Hz, 3H), 2,08 (td, J = 12,2, 8,7 Hz, 1H), 1,95-1,82 (m, 1 H), 1,77-1,49 (m, 9H), 1,37-1,30 (m, 3H), 1,26-0,91 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 521,3 (M+1).
Ejemplo 21
Figure imgf000036_0001
Por favor, consúltese el Ejemplo 20 para el método de preparación del Ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,03 (s, 1 H), 7,91-7,80 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 4,59-4,43 (m, 2H), 4,21-4,10 (m, 1H), 3,94 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,82 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 3,74-3,63 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,16-2,02 (m, 1H), 2,01 -1,94 (m, 1H), 1,85­ 1,72 (m, 6H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34-1,01 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 537,1 (M+1).
Ejemplo 22
Figure imgf000036_0002
Se añadieron carbonato de potasio (85,21 mg, 616,53 pmol, 2,0 equiv.) y peróxido de hidrógeno (9,44 g, 83,26 mmol, 8 ml, concentración: 30%, 270,09 equiv.) a una solución del Compuesto 17-8 (175 mg, 308,27 pmol, 1,0 equiv.) en etanol (8 ml), y la solución de reacción resultante se hizo reaccionar a 50°C durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadió agua (40 ml) a la solución de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el Compuesto 22-2. LCMS (ESI) m/z: 586,6 (M+1).
Etapa 2:
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 22. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ak) 5 9,48 (br s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,81 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,87-7,78 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 1H), 4,44­ 4,36 (m, 2H), 4,32 (br d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,03 (br dd, J = 13,5, 9,6 Hz, 1H), 3,86 (br d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,63-3,53 (m, 1H), 2,44 (br s, 1H), 2,15-2,02 (m, 1H), 1,91 (br s, 1H), 1,77-1,58 (m, 9H), 1,35 (br d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 -0,99 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 486,5 (M+1).
Ejemplo 23
Figure imgf000037_0001
Se añadió POCl3 (3,96 g, 25,83 mmol, 2,40 ml, 1,31 equiv.) gota a gota lentamente a una solución de DMF (8,55 g, 116,97 mmol, 9 ml, 5,91 equiv.) a 0°C en 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución del Compuesto 23-1 (3,0 g, 19,79 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (3 ml) a la solución mezclada y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 1 hora. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) y la LCMS mostraron que los materiales de partida habían reaccionado completamente. La solución de reacción se vertió lentamente en agua (150 ml), el pH de la solución mezclada se ajustó a 9 con una solución de NaOH al 10% y luego la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (100 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentraron para obtener el Compuesto 23-2. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,28 (dd, J = 8,66, 2,13 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,29 (br s, 1H); LCMS (ESI) m/z: 180,1 (M+1).
Etapa 2:
Se añadió el Compuesto 23-3 (2 mol/l, 33,41 ml, 4,0 equiv.) a una solución del Compuesto 23-2 (3 g, 16,70 mmol, 1,0 equiv.) y cianuro de sodio (163,72 mg, 3,34 mmol, 0,2 equiv.) en DMF (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a 30°C durante 10 minutos. Se añadió dióxido de manganeso (36,30 g, 417,59 mmol, 25,0 equiv.) en porciones a la mezcla y la mezcla resultante se agitó adicionalmente a 30°C durante 14 horas. La LCMS mostró que los materiales de partida habían reaccionado completamente. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con una solución saturada de sulfato ferroso (50 ml x 2) y solución salina (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentraron para obtener el Compuesto 23-4. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: 223,2 (M+1).
Etapa 3:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -4 para el método de preparación del Compuesto 23­ 5. LCMS (ESI) m/z: 406,0 (M+1).
Etapa 4:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -5 para el método de preparación del Compuesto 23­ 6. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ate) 5 1,62-1,77 (m, 1H), 1,80-1,92 (m, 1H), 1,94-2,04 (m, 1H), 2,06-2,17 (m, 1H), 3,04­ 3,15 (m, 6H) 3,20-3,31 (m, 1H), 3,86 (br s, 1H), 4,52-4,56 (m, 1H), 4,61 (br dd, J = 14,87, 5,08 Hz, 2H), 4,69-4,77 (m, 1H), 4,69-4,77 (m, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,72, 2,07 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H), 10,04 (br s, 1H); LCMS (ESI) m/z: 306,1 (M+1).
Etapa 5:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -7 para el método de preparación del Compuesto 23­ 7. LCMS (ESI) m/z: 545,4 (M+1)
Etapa 6:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -8 para el método de preparación del Compuesto 23­ 8. LCMS (ESI) m/z: 445,0 (M+1).
Etapa 7:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-10 para el método de preparación del Compuesto 23-9. LCMS (ESI) m/z: 630,3 (M+1).
Etapa 8:
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 23. RMN 1H (400 MHz, CD3DO) 51,00­ 1,30 (m, 5H), 1,47-1,54 (m, 3H), 1,61 (br d, J = 12,23 Hz, 1H), 1,65-1,87 (m, 7H), 1,99 (br s, 1H), 2,06-2,23 (m, 1H), 2,64-2,71 (m, 3H), 3,1-3,30 (m, 6H), 3,72 (br d, J = 6,48 Hz, 1H), 3,83 (q, J = 8,48 Hz, 1H), 3,90-4,02 (m, 1 H), 4,09­ 4,20 (m, 1 H), 4,46 (br d, J = 7,46 Hz, 1H), 4,51 -4,62 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 1 H), 7,74 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,05 Hz, 1 H), 7,92 (br s, 1H); LCMS (ESI) m/z: 530,3 (M+1).
Ejemplo 24
Figure imgf000038_0001
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 24. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,36­ 8,23 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,60-4,44 (m, 3H), 4,21 -4,05 (m, 1 H), 3,97-3,77 (m, 2H), 3,71 (qd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1H), 3,44 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,23-2,07 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 1 H), 1,85-1,64 (m, 8H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27-1,05 (m, 10H); LCMS (ESI) m/z: 551,3 (M+23).
Ejemplo 25
Figure imgf000039_0001
Se añadió NBS (276,58 mg, 1,55 mmol, 1,05 equiv.) en porciones a una solución del Compuesto 1 -1 (0,2 g, 1,48 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a 15°C durante 1 hora. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) mostró que los materiales de partida habían reaccionado completamente y la LCMS mostró que se había formado un producto. Se añadió una solución saturada de sulfito de sodio (2 ml) a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para obtener el Compuesto 25-1 y el producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: 211,9 (M-1).
Etapa 2:
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron el Compuesto 25-2 (1,91 g, 14,02 mmol, 2,0 equiv.), fosfato de potasio (2,98 g, 14,02 mmol, 2,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (512,80 mg, 700,82 gmol, 0,1 equiv.) a una solución mixta del Compuesto 25-1 (1,5 g, 7,01 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (18 ml) y agua (3,0 ml), y la mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante 16 horas. La LCMS mostró que los materiales de partida habían reaccionado completamente. La solución de reacción se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo acetato de etilo = 1:0 a 5:1) para obtener el Compuesto 25-3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 58,07-7,86 (m, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,99 (dt, J = 9,1,2,3, 1H), 2,29 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 224,0 (M-1).
Etapa 3:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-4 para el método de preparación del Compuesto 25­ 4. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,43-7,24 (m, 5H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 4,49-4,36 (m, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 3,50-3,33 (m, 1H), 3,26-3,11 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,59 -1,46 (m, 11H); LCMS (ESI) m/z: 431,3 (M+23).
Etapa 4:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-5 para el método de preparación del Compuesto 25­ 5. LCMS (ESI) m/z: 309,2 (M+1).
Etapa 5:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -7 para el método de preparación del Compuesto 25­ 6. LCMS (ESI) m/z: 548,1 (M+1).
Etapa 6:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -8 para el método de preparación del Compuesto 25­ 7. LCMS (ESI) m/z: 448,2 (M+1).
Etapa 7:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-10 para el método de preparación del Compuesto 25-8. LCMS (ESI) m/z: 633 (M+1).
Etapa 8:
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 25. RMN 1H (400 MHz, CD3DO) 57,70 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 4,7, 3,2 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,03-6,94 (m, 2H), 4,62-4,47 (m, 3H), 4,21 -4,07 (m, 1H), 3,97- 3,88 (m, 1 H), 3,86-3,74 (m, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09­ 1,57 (m, 11H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,39-1,02 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 533,2 (M+1).
Ejemplo 26
Figure imgf000040_0001
Por favor, consúltese el Ejemplo 25 para el método de preparación del Ejemplo 26. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,23-8,14 (m, 1 H), 8,03-7,93 (m, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 1 H), 7,39 (br d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,12 (dt, J = 9,1,2,4 Hz, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H), 4,65-4,56 (m, 2H), 4,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,25-4,08 (m, 4H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,90­ 3,80 (m, 1 H), 3,79-3,68 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,30-2,13 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1 H), 1,90-1,60 (m, 8H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38-1,01 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 523,3 (M+1).
Ejemplo 27
Figure imgf000040_0002
Por favor, consúltese el Ejemplo 25 para el método de preparación del Ejemplo 27. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,83-7,95 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 8,78, 2,01 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 4,34-4,53 (m, 3H), 4,10 (dd, J = 13,05, 8,03 Hz, 1 H), 3,86-3,89 (m, 3H), 3,61 (br d, J = 8,03 Hz, 2H), 2,97 (q, J = 6,69 Hz, 1 H), 2,17 (s, 3H), 1,98-2,07 (m, 1H), 1,78-1,92 (m, 2H), 1,51 -1,77 (m, 9H), 1,14 (br s, 1H), 1,09 (d, J = 6,78 Hz, 4H), 0,89-1,04 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 539,3 (M+1).
Ejemplo 28
Figure imgf000041_0001
Etapa 1:
Se añadió una solución de yodo (1,67 g, 6,60 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (20 ml) e hidróxido de potasio (0,92 g, 16,49 mmol, 2,5 equiv.) a una solución del Compuesto 23-1 (1,0 g, 6,60 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (20 ml) a 20°C, y la mezcla resultante se agitó y se hizo reaccionar a 20°C durante 1 hora. La detección por TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) mostró que los materiales de partida habían reaccionado completamente. La solución de reacción se vertió lentamente en una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (100 ml) y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (100 ml) y luego se concentraron para obtener el Compuesto 28-1. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: 277,9 (M+1).
Etapa 2:
Se añadieron Boc2Ü (1,42 g, 6,49 mmol, 1,49 ml, 1,2 equiv.), TEA (1,64 g, 16,22 mmol, 1 equiv.) y DMAP (66 mg, 0,54 mmol, 0,1 equiv.) a una solución del Compuesto 28-1 (1,5 g, 5,41 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (50 ml). La mezcla resultante se agitó y se hizo reaccionar a 20°C durante 10 horas. La detección por TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) mostró que los materiales de partida habían reaccionado completamente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para obtener el Compuesto 28-2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 58,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 20 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,61 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z: 378,0 (M+1).
Etapa 3:
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron el compuesto 28-3 (1,01 g, 11,92 mmol, 0,91 ml, 3,0 equiv.), yoduro cuproso (0,37 mg, 1,99 mmol, 0,5 equiv.), carbonato de cesio (3,88 g, 11,92 mmol, 3,0 equiv.), y N,N-dimetiletilendiamina (0,35 g, 3,97 mmol, 1,0 equiv.) a una solución del Compuesto 28-2 (1,5 g, 3,97 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (40 ml). La solución de reacción se calentó a 80°C y se hizo reaccionar durante 2,0 horas. La LCMS mostró que los materiales de partida habían reaccionado completamente. La solución de reacción se enfrió a 20°C y se filtró. La torta de filtración se lavó con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para obtener el Compuesto 28-4. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,97 (br s, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,19-7,01 (m, 3H), 3,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,32-2,24 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 234,1 (M+1).
Etapa 4:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-4 para el método de preparación del Compuesto 28-5.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 57,61 (br d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,48 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,32 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,98 (br t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45-3,15 (m, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,59 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,30-2,16 (m, 2H), 1,93-1,65 (m, 4H), 1,50 (s, 10H); LCMS (ESI) m/z: 418,2 (M+1). Etapa 5:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -5 para el método de preparación del Compuesto 28­ 6. LCMS (ESI) m/z: 318,1 (M+1).
Etapa 6:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -7 para el método de preparación del Compuesto 28­ 7. LCMS (ESI) m/z: 557,3 (M+1).
Etapa 7:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -8 para el método de preparación del Compuesto 28­ 8. LCMS (ESI) m/z: 457,2 (M+1).
Etapa 8:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-10 para el método de preparación del Compuesto 28-9. LCMS (ESI) m/z: 642,3 (M+1).
Etapa 9:
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 28. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 9,41 (br s, 1H), 9,08-8,72 (m, 2H), 7,84-7,49 (m, 3H), 7,26-7,09 (m, 1H), 4,51-4,23 (m, 3H), 4,10-3,79 (m, 4H), 3,72­ 3,51 (m, 1 H), 2,46 (br s, 6H), 2,14 (br d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,95 (br s, 1H), 1,90-1,54 (m, 9H), 1,35 (br d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,29-0,94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 542,3 (M+1).
Ejemplo 29
Figure imgf000042_0001
Por favor, consúltese el Ejemplo 28 para el método de preparación del Ejemplo 29. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 4,59-4,38 (m, 4H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,81 -3,74 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,61 -3,53 (m, 2H), 2,89 (s, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,93 (br d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,88-1,66 (m, 9H), 1,52-1,49 (m, 3H), 1,36-1,08 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 557,3 (M+1). Ejemplo 30
Figure imgf000042_0002
Por favor, consúltese el Ejemplo 28 para el método de preparación del Ejemplo 30. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 4,60-4,55 (m, 2H), 4,54-4,43 (m, 3H), 4,12 (dt, J = 8,1,3,5 Hz, 2H), 4,07-3,98 (m, 1H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,00­ 1,89 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 6H), 1,71 (br d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36-1,06 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 544,3 (M+1).
Ejemplo 31
Figure imgf000043_0001
Se añadieron carbonato de potasio (17,93 g, 129,73 mmol, 3,0 equiv.) y yoduro de metilo (9,21 g, 64,87 mmol, 4,04 ml, 1,5 equiv.) a una solución del Compuesto 31-1 (10 g, 43,24 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (100 ml), y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 15°C durante 5 horas. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) mostró que la reacción se había completado. Se añadió agua (100 ml) a la solución de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (100 ml x 3) y luego se concentraron para obtener el Compuesto 31-2. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2:
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron fenol (3,8 g, 40,36 mmol, 3,55 ml, 1,1 equiv.), trifenilfosfina (10,59 g, 40,36 mmol, 1,1 equiv.) y DIAD (8,16 g, 40,36 mmol, 7,85 ml, 1,1 equiv.) a una solución del Compuesto 31-2 (9,0 g, 36,69 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (150 ml). La mezcla resultante se agitó a 15°C durante 12 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró, se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml) al residuo resultante y la mezcla resultante se sometió a separación líquido-líquido. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (100 ml x 2) y luego se concentró para obtener el Compuesto 31-3. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: 322,2 (M+1).
Etapa 3:
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,59 g, 42,01 mmol, 1,5 equiv.) a una solución del Compuesto 31-3 (9 g, 28,01 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C, y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 15°C durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. A la solución de reacción, se añadieron sucesivamente gota a gota agua (3 ml), una solución de hidróxido de sodio al 30% (6 ml) y agua (3 ml) para inactivar la reacción. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtración se lavó con acetato de etilo (100 ml) y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10: a 2:1) para obtener el Compuesto 31-4. LCMS (ESI) m/z: 316,2 (M+23).
Etapa 4:
Se añadieron piridina (4,04 g, 51,13 mmol, 4,13 ml, 3,0 equiv.) y cloruro de p-toluenosulfonilo (6,50 g, 34,09 mmol, 2,0 equiv.) a una solución del Compuesto 31 -4 (5 g, 17,04 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (150 ml) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 15°C durante 10 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 3:1) para obtener el Compuesto 31 -5. LCMS (ESI) m/z: 470,2 (M+23).
Etapa 5:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-4 para el método de preparación del Compuesto 31­ 7. LCMS (ESI) m/z: 453,1 (M+1).
Etapa 6:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -5 para el método de preparación del Compuesto 31-8. Etapa 7:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-7 para el método de preparación del Compuesto 31­ 9. LCMS (ESI) m/z: 592,1 (M+1).
Etapa 8:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1 -8 para el método de preparación del Compuesto 31-10. Etapa 9:
Por favor, consúltese el método de preparación del Compuesto 1-10 para el método de preparación del Compuesto 31-11. LCMS (ESI) m/z: 677,2 (M+1).
Etapa 10:
Por favor, consúltese el Ejemplo 1 para el método de preparación del Ejemplo 31. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 9,60-9,34 (m, 1H), 8,98-8,83 (m, 1H), 8,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 3H), 7,07-7,01 (m, 1H), 5,22 (br s, 1H), 4,73-4,56 (m, 2H), 4,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 11,8, 4,6 Hz, 1H), 3,93-3,83 (m, 2H), 2,45 (br t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,00 (br d, J = 14,2 Hz, 1H), 1,71-1,55 (m, 6H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22-0,92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 577,2 (M+1).
Los compuestos implicados en la presente descripción son inhibidores de IAP. Los siguientes resultados experimentales confirman que los compuestos mencionados en la presente solicitud de patente son inhibidores de IAP y pueden usarse como fármacos anticancerígenos potenciales. La CI50 utilizada en el presente documento se refiere a una concentración de un determinado reactivo, y se puede lograr 50% de la inhibición máxima cuando el reactivo se utiliza en dicha concentración.
Ejemplo experimental I: Experimento de unión de cIAP1 BIR3 y XIAP BIR3
Materiales experimentales:
Sistema tampón para el ensayo (un tampón para cIAP1 BIR3 o XIAP BIR3): fosfato de potasio 100 mM, pH 7,5; BSA al 0,1%; Tritón X-100 al 0,005%; y dimetilsulfóxido al 1%.
Sonda: ARPFAQ-K(5-FAM)-NH2.
Objetivos:
cIAP1-BIR3-his: RBC n° de cat. APT-11-370, el dominio de BIR3 de cIAP1 humano (que cubre los aminoácidos 258 a 363; cIAP1 BIR3), como una proteína de fusión con GST expresada y purificada a partir de E. coli.
XIAP-BIR3-his: RBC n° de cat. APT-11-374, el dominio de BIR3 de XIAP (que cubre los aminoácidos 255 a 356; XIAP BIR3), como una proteína de fusión con GST expresada y purificada a partir de E. coli.
Condiciones de reacción: ARPFAQ-K(5-FAM)-NH25 nM, cIAP1 BIR3 20 nM y XIAP BIR330 nM.
Etapas del experimento:
En primer lugar, se preparó un tampón reciente para cIAP1 BIR3 o XIAP BIR3, se le añadió una solución de cIAP1 BIR3 o XIAP BIR3 (diluida al doble) y, a continuación, se añadió un compuesto para ensayar que se había disuelto en DMSO al 100% a la solución tampón que contenía cIAP1 BIR3 o XIAP BIR3 mediante una técnica acústica. A continuación, se añadió la sonda (diluida al doble), y el resultado se mezcló y se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se midió la polarización de la fluorescencia y se calculó el valor mP. Finalmente, se obtuvo el valor de CI50.
Resultados del experimento:
Como se muestra en la Tabla 1.
Conclusión del experimento:
Los compuestos de la presente descripción presentaban actividad de unión a BIR3 de cIAP1 y eran selectivos para cIAP1 y XIAP.
Ejemplo Experimental II: Ensayo de viabilidad celular in-vitro
Materiales experimentales:
Medio RPMI 1640 (Invitrogen-22400089); suero bovino fetal (Invitrogen-10099141); tripsina, 0,05% (IX) con EDTA 4Na (Invitrogen-25300062); kit de ensayo de viabilidad de células luminiscentes (Promega-G7573); solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (HyClone-SH30028.01B); y placa de 384 pocillos (Corning-6007680). Envision Multi-label Analyzer.
Método experimental:
1. Se añadieron 30 |ul de suspensión de células MDA-MB-231, que contenía 250 células MDA-MB-231, a los pocillos de una placa de 384 micropocillos.
2. Se añadieron 20 |ul de un compuesto de ensayo (los compuestos de ensayo se formularon con una concentración alta de 10 qM, los compuestos de ensayo se sometieron a una dilución en gradiente de 5 veces y cada compuesto se diluyó en 10 gradientes de concentración) y luego la placa de células se volvió a poner en una incubadora de dióxido de carbono para ser incubada durante 7 días.
3. La placa celular se mantuvo plana a temperatura ambiente durante 30 minutos.
4. Se añadieron 20 |ul de un reactivo Promega CellTiter-Glo a cada pocillo de la placa de células.
5. Después de 10 minutos, se utilizó el analizador Envision Multi-label para la lectura de datos.
Resultados del experimento: Véase la Tabla 1.
Conclusión del experimento:
Los compuestos de la presente descripción tenían actividad antiproliferativa en células MDA-MB-231.
Tabla 1
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Ejemplo experimental III: Estudio 1 de eficacia del fármaco in vivo
Los experimentos de eficacia del fármaco in vivo se llevaron a cabo en ratones atímicos BALB/c a los que se implantó por vía subcutánea xenoinjerto derivado de línea celular tumoral humana (CDX) derivada de pacientes que padecían cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231.
Operación Experimental:
Ratones atímicos BALB/c, hembra, de 6 a 8 semanas de edad, que pesaban aproximadamente de 18 a 22 g, se mantuvieron en un ambiente especial libre de patógenos y en jaulas ventiladas separadas (3 ratones por jaula). Todas las jaulas, lechos y agua se desinfectaron antes de su uso. Todos los animales tuvieron libre acceso a dietas estándar certificadas de laboratorio comercial. Para el estudio se utilizaron un total de 48 ratones adquiridos de Shanghai BK Laboratory Animal Co., LTD. Se inocularon a cada ratón por vía subcutánea en el flanco derecho células tumorales (10 x 106 células en 0,2 ml de tampón de fosfato) para el crecimiento tumoral. La administración se inició cuando el volumen tumoral medio alcanzó aproximadamente 147 milímetros cúbicos. Los compuestos de ensayo se administraron por vía oral diariamente en una dosis de 30 mg/kg. Los volúmenes tumorales se midieron con un calibrador bidimensional cada 3 días. El volumen se midió en milímetros cúbicos y se calculó mediante la siguiente fórmula: V = 0,5 a x b2, donde a y b eran los diámetros largo y corto de un tumor, respectivamente. La eficacia antitumoral se determinó dividiendo el aumento medio del volumen tumoral de los animales tratados con un compuesto entre el aumento medio del volumen tumoral de los animales no tratados.
Resultados del experimento: Véase la Tabla 2.
Conclusión del experimento:
En el modelo CDX de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231 utilizado para el estudio de eficacia del fármaco in vivo, los compuestos de la presente descripción presentaban eficacia de fármaco.
Tabla 2
Figure imgf000046_0002
Ejemplo Experimental IV: Estudio 2 de eficacia de fármaco in vivo
Los experimentos de eficacia de fármaco in vivo se llevaron a cabo en ratones atímicos BALB/c a los que se implantó por vía subcutánea xenoinjerto derivado de línea celular tumoral humana (CDX) derivada de pacientes que padecían cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231.
Operación Experimental:
Ratones atímicos BALB/c, hembra, de 6 a 8 semanas de edad, que pesaban aproximadamente de 18 a 22 g, se mantuvieron en un ambiente especial libre de patógenos y en jaulas ventiladas separadas (3 ratones por jaula). Todas las jaulas, lechos y agua se desinfectaron antes de su uso. Todos los animales tuvieron libre acceso a dietas estándar certificadas de laboratorio comercial. Para el estudio se utilizaron un total de 48 ratones adquiridos de Shanghai BK Laboratory Animal Co., LTD. Se inocularon en cada ratón por vía subcutánea en el flanco derecho células tumorales (10 x 106 células en 0,2 ml de tampón de fosfato) para el crecimiento tumoral. La administración se inició cuando el volumen tumoral medio alcanzó aproximadamente 110 milímetros cúbicos. Los compuestos de ensayo se administraron por vía oral diariamente en una dosis de 30 mg/kg. Los volúmenes tumorales se midieron con un calibrador bidimensional cada 3 días. El volumen se midió en milímetros cúbicos y se calculó mediante la siguiente fórmula: V = 0,5 a x b2, donde a y b eran los diámetros largo y corto de un tumor, respectivamente. La eficacia antitumoral se determinó dividiendo el aumento medio del volumen tumoral de los animales tratados con un compuesto entre el aumento medio del volumen tumoral de los animales no tratados.
Conclusión del experimento:
En el modelo CDX de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231 utilizado para estudio de eficacia del fármaco in vivo, los compuestos de la presente descripción presentaban una eficacia de fármaco relativamente buena.
Tabla 3
Figure imgf000047_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
Figure imgf000048_0001
en donde,
X1 se selecciona de C(R5) y N;
X2 se selecciona de C(R6), N, O y S;
^ se seleccionan cada uno independientemente de un enlace simple y un enlace doble;
L se selecciona de un enlace simple y -O-;
R1 se selecciona de -C(=O)NH2 , CN, alquilo C1-5, heteroalquilo C1-5, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; dicho alquilo C1-5, heteroalquilo C1-5, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R2 se selecciona de H, halógeno, CN, COOH, -C(=O)NH2 , alquilo C1-4 y heteroalquilo C1-4; dicho alquilo C1-4 o heteroalquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R3 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno y alquilo C1-4; dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
R4 se selecciona de H, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R5 se selecciona de H y halógeno;
R6 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-4, heteroalquilo C1-4, CN y COOH; dicho alquilo C1-4 o heteroalquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
R se selecciona de halógeno, OH, CN, CH3 , CH3CH2 , CH3CH2CH2 , CH(CH3)2, OCH3 , OCF3 , CHF2 , CH2F y NH2 ; y dicho heteroalquilo C1-4, heteroalquilo C1-5, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros contienen cada uno 1,2 o 3 heteroátomos o radicales de heteroátomos seleccionados independientemente de -NH-, -O-, -S-, N, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-y -NHC(=O)NH-;
preferiblemente, X2 se selecciona de C(R6) y N, y más preferiblemente, X2 se selecciona de C(H), C(Cl), C(CH3) y N.
2. El compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se selecciona de
Figure imgf000048_0002
en donde , X1, X2 , L, R1, R2 , R3 , R4 y R7 son como se definen en la reivindicación 1.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 se selecciona de -C(=O)NH2 , CN, CH3 , CH3CH2 , (alquil Ci-s)-C(=O)-, (alquil Ci-4)-C(=O)-, (alquil Ci-s)-S(=O)2-, (alquil C1-5)-N(H)C(=O)-, (alquil C1-4)-N(H)C(=O)-, (alquil C1-2)2-N-C(=O)-, fenilo,
Figure imgf000049_0008
, ,
Figure imgf000049_0001
preferiblemente, R1 se selecciona de ~P 'l
Figure imgf000049_0002
4. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 se selecciona de H, halógeno alquilo, C1-4 y (alquil C1-4)-O-; dicho alquilo C1-4 o (alquil C1-4)-O- está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos, preferiblemente, R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, CF3 y OCF3.
5. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R3 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, F y Cl.
6. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde FU se
selecciona de H y
Figure imgf000049_0003
7. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R5 se selecciona de H y Cl, y R6 se selecciona de H, Cl y CH3.
8. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde una unidad
estructural
Figure imgf000049_0004
selecciona
Figure imgf000049_0005
9. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde una unidad
estructural
Figure imgf000049_0006
selecciona de
Figure imgf000049_0007
Figure imgf000050_0001
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se selecciona de
Figure imgf000050_0002
en donde R2, R3 y R7 son como se definen en las reivindicaciones 1,2, 4 y 5.
11. El compuesto según la reivindicación 2 o 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se selecciona de
Figure imgf000051_0001
en donde R2 , R3 y R7 son como se definen en la reivindicación 2 o 10.
12. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se selecciona de
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0002
13. El compuesto según la reivindicación 12 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se selecciona de
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001

Figure imgf000057_0001
14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como un principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o la composición según la reivindicación 14, para usar en el tratamiento del cáncer, especialmente en el tratamiento del cáncer de mama.
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