BR112020009369A2

BR112020009369A2 - miméticos de smac usados como inibidores de iap e seus usos

Info

Publication number: BR112020009369A2
Application number: BR112020009369-6A
Authority: BR
Inventors: Yingchun Liu; Zhaobing Xu; Lihong Hu; Charles Z. Ding; Xingxun Zhu; Guoping Hu; Jian Li; Shuhui Chen
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd
Priority date: 2017-11-13
Filing date: 2018-11-13
Publication date: 2020-10-13
Also published as: CN111247161A; DK3712162T3; EA202091169A1; WO2019091492A1; EP3712162A1; CN114685602A; US20210371400A1; CN111247161B; KR20200081456A; ZA202003178B; AU2018364218B2; IL274598A; US11358950B2; SG11202004377XA; EP3712162B1; JP7257397B2; ES2927195T3; EP3712162A4; CA3082437A1; PL3712162T3

Abstract

Divulga-se uma classe de miméticos de SMAC usados como inibidores de IAP e, em particular, divulgam-se compostos, conforme mostrados na fórmula (I), isômeros destes e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Os inibidores da IAP são drogas para o tratamento de câncer, em particular o câncer de mama.

Description

MIMÉTICOS DE SMAC USADOS COMO INIBIDORES DE IAP E SEUS USOS

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO O presente pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido de Patente Chinesa Nº 201711117079,6 depositado na Administração Nacional da Propriedade Intelectual, PCR em 13 de novembro de 2017, cujo conteúdo divulgado é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO A presente divulgação descreve um composto que inibe o IAP (inibidor de proteínas da apoptose), seu processo de preparação e a utilização deste no tratamento de várias doenças. Os compostos da presente divulgação são usados para tratar câncer, doenças autoimunes e outras doenças que envolvem defeitos na apoptose celular.

FUNDAMENTO A morte celular programada desempenha um papel fundamental na regulação do número de células e na remoção de células estressadas ou danificadas dos tecidos normais. De fato, o mecanismo de rede de sinalização de apoptose inerente à maioria dos tipos de células fornece uma grande barreira contra o desenvolvimento e a progressão do câncer humano. No entanto, o ponto comum de todas as células cancerígenas é que elas não podem realizar o processo de apoptose e não possuem apoptose adequada devido à falta do mecanismo normal de apoptose. Atualmente, a maioria das terapias contra o câncer, incluindo quimioterapia, radioterapia e imunoterapia, funciona induzindo indiretamente a apoptose das células cancerígenas. Assim, a incapacidade das células cancerígenas de realizar o processo de apoptose devido a defeitos no mecanismo normal de apoptose está frequentemente associada ao aumento da resistência à apoptose celular induzida por quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia. Portanto, o objetivo de inibir diretamente um fator regulador negativo chave que desempenha um papel importante na apoptose das células cancerígenas seria uma estratégia terapêutica muito promissora para o design de novos medicamentos anticancerígenos. Dois tipos importantes de fatores reguladores negativos da apoptose celular foram identificados até o momento. A primeira classe dos fatores reguladores são proteínas da família Bcl-2, como duas moléculas antiapoptóticas potentes, ou seja, proteínas Bcl-2 e Bcl-XL. A segunda classe importante dos fatores reguladores negativos da apoptose celular são inibidores das proteínas da apoptose (IAPs). Os IAPs foram descobertas pela primeira vez em baculovírus devido a sua capacidade de substituir a função da proteína P35. Tais proteínas incluem XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, ILP-2, NAIP, Apollon e Survivin. Entre elas, o inibidor da proteína de apoptose ligado ao cromossomo X (XIAP) exerce um efeito antiapoptótico ao inibir diretamente a caspase-3, caspase-7 e caspase-

9. Os cIAPs inibem a apoptose principalmente bloqueando a via do receptor da morte. Com a degradação de cIAPs, seu substrato, isto é, NIK (quinase indutora de NF-κB) é impedido de ser degradado e, portanto, se acumula. A NIK acumulada ativa o NF-κB por meio da via não canônica, e a ativação do NF-κB promove a secreção de TNFα, que combina com o TNF-R1 (receptor de TNF-1) para desencadear a via do receptor da morte. A degradação dos cIAPs também leva ao aumento da secreção de RIPK1 (proteína que interage com o receptor quinase 1), que, juntamente com o FADD (domínio de morte associado ao Fas) e a caspase-8, formam um complexo pró- apoptótico RIPK1-FADD-caspase-8, e então a caspase-3 é ativada, levando à apoptose celular . A superexpressão de cIAP1 e cIAP2 causada pela frequente amplificação cromossômica da região 11q21 a q23 (que abrange ambos os genes) foi observada em uma variedade de doenças malignas, incluindo neuroblastoma, carcinoma de células renais, carcinoma colorretal, carcinoma gástrico, etc. Atualmente, muitas moléculas de drogas entraram na pesquisa clínica e alcançaram progressão positiva, como LCL-161, Debio 1143, BI- 891065 e ASTX-660.

SUMÁRIO A presente divulgação fornece um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que, X1 é selecionado dentre C(R5) e N; X2 é selecionado dentre C(R6), N, O, e S; são independentemente selecionados dentre uma ligação simples e uma ligação dupla; L é selecionado entre uma ligação simples e -O-; R1 é selecionado dentre -C(=O)NH2, CN, C1-5 alquil, C1-5 heteroalquil, fenil, heteroaril com 5 a 6 membros, e heterocicloalquil com 5 a 6 membros; o referido C1-5 alquil, C1-5 heteroalquil, fenil, heteroaril com 5 a 6 membros ou heterocicloalquil com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R; R2 é selecionado dentre H, halogênio, CN, COOH, -C(=O)NH2, C1-4 alquil, e C1-4 heteroalquil; o referido C1-4 alquil ou C1-4 heteroalquil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R; R3 e R7 são independentemente selecionados dentre H, halogênio e

C1-4 alquil; o referido C1-4 alquil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R; R4 é selecionado dentre H, fenil, e heteroaril com 5 a 6 membros; R5 é selecionado dentre H e halogênio; R6 é selecionado dentre H, halogênio, C1-4 alquil, C1-4 heterocicloalquil, CN, e COOH; o referido C1-4 alquil ou C1-4 heteroalquil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R; R é selecionado dentre halogênio, OH, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH(CH3)2, OCH3, OCF3, CHF2, CH2F, e NH2; e o referido C1-4 heteroalquil, C1-5 heteroalquil, heterocicloalquil com 5 a 6 membros ou heteroaril com 5 a 6 membros cada um contém 1, 2 ou 3 heteroátomos ou radicais de heteroátomo independentemente selecionados dentre -NH-, -O-, -S-, N, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=S)-, -S(=O)-, - S(=O)2-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, e -NHC(=O)NH-. Em algumas modalidades da presente divulgação, o composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é selecionado dentre em que , X1, X2, L, R1, R2, R3, R4 e R7 conforme definido acima.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o X2 acima é selecionado dentre C (R6) e N. Em algumas modalidades da presente divulgação, o X2 acima é selecionado dentre C(H), C(Cl), C(CH3), e N. Em algumas modalidades da presente divulgação, o R1 acima é selecionado dentre -C(=O)NH2, CN, C1-5 alquil, C1-5 alcoxi, C1-5 alquilamino, C1-5 alquiltio, C1-5 acil, C1-5 sulfonil, fenil, heterocicloalquil de 5 a 6 membros que contém 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre N ou O e é opcionalmente substituído por um oxo e heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre N; o referido C1-5 alquil, C1-5 alcoxi, C1-5 alquilamino, C1-5 alquiltio, C1-5 acil, C1-5 sulfonil, fenil, heterocicloalquil de 5 a 6 membros ou heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o R1 acima é selecionado dentre -C(=O)NH2, CN, CH3, CH3CH2, C1-5 alquil-C(=O)-, C1-4 alquil-C(=O)-, C1-5 alquil-S(=O)2-, C1-5 alquil-N(H)C(=O)-, C1-4 alquil-

N(H)C(=O)-, (C1-2 alquil)2-N-C(=O)-, fenil, , , , e

; o referido CH3, CH3CH2, C1-5 alquil-C(=O)-, C1-4 alquil-C(=O)-, C1-5 alquil-S(=O)2-, C1-5 alquil-N(H)C(=O)-, C1-4 alquil-N(H)C(=O)-, (C1-2 alquil)2-N-

C(=O)-, fenil, , , , ou é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o R1 acima é selecionado dentre , , , , , ,

, , ,e Em algumas modalidades da presente divulgação, o R2 acima é selecionado dentre H, halogênio, C1-4 alquil e C1-4 alquil-O-; o referido C1-4 alquil ou C1-4 alquil-O- é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 halogênios.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o R2 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CF3 e OCF3. Em algumas modalidades da presente divulgação, os R 3 e R7 acima são cada um selecionados independentemente dentre H, F e Cl.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o R4 acima é selecionado a partir de H e . Em algumas modalidades da presente divulgação, o R5 acima é selecionado a partir de H e Cl.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o R6 acima é selecionado dentre H, Cl e CH3. Em algumas modalidades da presente divulgação, a unidade estrutural acima é selecionada dentre ,

,e . Em algumas modalidades da presente divulgação, a unidade estrutural acima é selecionada dentre

, , , ,

, , , , ,

, , , ,

,e . Em algumas modalidades da presente divulgação, o X2 acima é selecionado dentre C (R6) e N, e outras variáveis são como definidas acima.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o X2 acima é selecionado dentre C(H), C(Cl), C(CH3) e N, e outras variáveis são como definidas acima.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o R1 acima é selecionado dentre -C(=O)NH2, CN, C1-5 alquil, C1-5 alcoxi, C1-5 alquilamino, C1-5 alquiltio, C1-5 acil, C1-5 sulfonil, fenil, heterocicloalquil de 5 a 6 membros que contém 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre N ou O e é opcionalmente substituído por um oxo e heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre N; o referido C1-5 alquil, C1-5 alcoxi, C1-5 alquilamino, C1-5 alquiltio, C1-5 acil, C1-5 sulfonil, fenil, heterocicloalquil de 5 a 6 membros ou heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R, e outras variáveis são como definidas acima.

N(H)C(=O)-, (C1-2 alquil)2-N-C(=O)-, fenil, , , , e

C(=O)-, fenil, , , , ou é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R, e outras variáveis são como definidas acima.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o R2 acima é selecionado dentre H, halogênio, C1-4 alquil e C1-4 alquil-O-; o referido C1-4 alquil ou C1-4 alquil-O- é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 halogênios, e outras variáveis são como definidas acima.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o R2 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CF3 e OCF3, e outras variáveis são como definidas acima.

Em algumas modalidades da presente divulgação, os R 3 e R7 acima são cada um selecionados independentemente dentre H, F e Cl, e outras variáveis são como definidas acima.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o R4 acima é selecionado dentre H e , e outras variáveis são como definidas acima.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o R5 acima é selecionado dentre H e Cl, e outras variáveis são como definidas acima.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o R6 acima é selecionado dentre H, Cl e CH3, e outras variáveis são como definidas acima.

Em algumas modalidades da presente divulgação, a unidade estrutural acima é selecionada dentre ,

,e , e outras variáveis são como definidas acima.

Em algumas modalidades da presente divulgação, a unidade estrutural acima é selecionada dentre

, , , ,

, , , , ,

, , , ,

,e , e outras variáveis são como definidas acima.

Existem também algumas modalidades da presente divulgação que são derivadas de qualquer combinação das variáveis acima.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é selecionado dentre e ,

em que R2, R3 e R7 são como definidos acima.

A presente divulgação fornece ainda um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é selecionado dentre

, ,

, ,e

.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é selecionado dentre

, ,

, ,e

. A presente divulgação fornece ainda uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo e um carreador farmaceuticamente aceitável.

A presente divulgação fornece ainda o uso do composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou a composição farmacêutica acima na preparação de um inibidor de IAP.

Em outro aspecto, a presente divulgação fornece ainda um método para o tratamento de uma doença que se beneficia da inibição de IAP, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto acima ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e a composição farmacêutica acima a um mamífero que precise de tal tratamento, de preferência um ser humano.

Em outro aspecto, a presente divulgação fornece ainda o uso do composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e a composição farmacêutica acima no tratamento de uma doença que se beneficia da inibição de IAP.

Em outro aspecto, a presente divulgação fornece ainda o composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso como uma droga.

Em algumas modalidades da presente divulgação, a expressão "para uso como uma droga" mencionada acima refere-se a ser usada como uma droga para o tratamento de uma doença que se beneficia da inibição de IAP.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o inibidor de IAP acima refere-se a um inibidor de cIAP1. Em algumas modalidades da presente divulgação, o inibidor de IAP acima ou inibidor de cIAP1 é uma droga para o tratamento de câncer.

Em algumas modalidades da presente divulgação, o câncer acima é câncer de mama.

Efeitos técnicos O composto da presente divulgação é um mimético de SMAC, que tem um efeito antagônico no cIAP1 e é seletivo para cIAP1 e XIAP.

Definições e descrição Salvo indicação em contrário, os seguintes termos e frases como utilizado neste documento, destinam-se a ter os seguintes significados.

Um termo ou frase específico, se não for particularmente definido, não deve ser considerado incerto ou ambíguo, mas deve ser entendido como seu significado comum.

Quando um nome comercial aparece neste documento, pretende-se fazer referência à mercadoria correspondente ou a um ingrediente ativo deste.

O termo "farmaceuticamente aceitável" usado neste documento pretende fazer referência aos compostos, materiais, composições e/ou de formas de dosagem as quais são, no âmbito do julgamento médico, adequadas para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, reação alérgica ou outros problemas ou complicações proporcionais com uma razão risco/benefício razoável.

O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto da presente divulgação, que é preparado a partir de um composto com substituinte(s) específico(s) como encontrado na presente divulgação e um ácido ou base relativamente não-tóxico.

Quando um composto da presente divulgação contém um grupo funcional relativamente ácido, um sal de adição de básico e pode ser obtido pondo em contato a forma neutra de tal composto com uma quantidade suficiente de uma base em uma solução pura ou um solvente inerte adequado.

Quando um composto da presente divulgação contém um grupo funcional relativamente básico, um sal de adição de ácido pode ser obtido pondo em contato a forma neutra de tal composto com uma quantidade suficiente de um ácido em uma solução pura ou um solvente inerte adequado.

Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácido inorgânicos.

Certos compostos específicos da presente divulgação contêm grupos funcionais básicos e ácidos e, portanto, podem ser convertidos em qualquer um dos sais de adição de base ou sais de adição de ácido.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente divulgação podem ser sintetizados a partir dos compostos originais contendo radicais ácidos ou radicais básicos por métodos químicos convencionais.

Geralmente, esses sais são preparados pelo seguinte método: reação desses compostos na forma de ácido ou base livre com uma quantidade estequiométrica de uma base ou ácido apropriado em água ou um solvente orgânico ou uma mistura de ambos.

Os compostos da presente divulgação podem ter a forma isomérica geométrica específica ou forma estereoisomérica.

A presente divulgação contempla todos esses compostos, incluindo isômeros cis e trans, enantiômeros (-) e (+), (R) - e (S) -enantiômeros, diastereômeros, (D) - isômeros, (L) - isômeros, bem como as misturas racêmicas e outras misturas destes, como misturas enriquecidas enantiomericamente ou diastereomericamente, e todas essas misturas se enquadram no escopo da presente divulgação.

O(s) átomo(s) de carbono assimétrico(s) adicional(ais) pode(m) estar presente(s) no(s) substituinte(s), como alquil.

Todos esses isômeros e suas misturas estão incluídos no escopo da presente divulgação.

Salvo indicação em contrário, o termo "enantiômero" ou "isômero óptico" refere-se a um par de estereoisômeros que são as imagens espelhadas um do outro.

Salvo indicação em contrário, o termo "isômero cis-trans" ou "isômero geométrico" refere-se a um isômero resultante do fato de que a ligação dupla ou a ligação simples entre átomos de carbono formadores de anéis não pode girar livremente.

A menos que especificado de outra forma, o termo "diastereômero" refere-se a um par de estereoisômeros, dos quais a molécula possui dois ou mais centros quirais e que possui uma relação de imagem não espelhada com o outro estereoisômero da molécula.

Salvo indicação em contrário, “(+)” significa destro, “(-)” significa canhoto e “(±)” significa racêmico.

Salvo indicação em contrário, a ligação de linha sólida em forma de cunha ( ) e a ligação de linha tracejada em forma de cunha ( ) são usadas para representar a configuração absoluta de um centro estereogênico, e a ligação de linha sólida reta ( ) e a linha tracejada reta ( ) é usada para representar a configuração relativa de um centro estereogênico.

A linha ondulada ( ) é usada para representar uma ligação em linha sólida em forma de cunha ( ) ou uma ligação em linha tracejada em forma de cunha ( ), ou a linha ondulada ( ) é usada para representar uma ligação em linha sólida reta ( ) e uma ligação em linha tracejada reta ( ). Os compostos da presente divulgação podem ter formas tautoméricas específicas.

Salvo indicação em contrário, o termo "tautômero" ou" forma tautomérica" refere-se a cada um dos dois ou mais isômeros nos quais diferentes formas isoméricas de um grupo funcional estão em equilíbrio dinâmico e podem ser facilmente convertidas uma na outra à temperatura ambiente.

Se possivelmente existirem tautômeros (por exemplo, existem em uma solução), um equilíbrio químico entre os tautômeros pode ser alcançado.

Por exemplo, os tautômeros de prótons (também chamados tautômeros prototrópicos) envolvem interconversões através da migração de prótons, como isomerização de ceto-enol e isomerização de imina-enamina.

Os tautômeros de valência envolvem interconversões através da recombinação de alguns elétrons de ligação.

Entre eles, um exemplo específico de tautomerização de ceto-enol é a interconversão entre os dois tautômeros a seguir: pentano-2,4-diona e 4-hidroxipent-3-en-2-ona.

A menos que especificado de outra forma, quando um composto da presente divulgação possui isômeros, há casos em que o composto é "enriquecido em um isômero", "isomericamente enriquecido", "enriquecido em um enantiômero" ou "enantiomericamente enriquecido". Os referidos termos “enriquecido em um isômero”, “enriquecido isomericamente”, “enriquecido em um enantiômero” ou “enriquecido enantiomericamente” significam que o conteúdo de um dos isômeros ou enantiômeros é inferior a 100% e o conteúdo desse isômero ou enantiômero é superior ou igual a 60%, ou superior ou igual a 70%, ou superior ou igual a 80%, ou superior ou igual a 90%, ou superior ou igual a 95%, ou superior ou igual a 96% ou superior ou igual a 97% ou superior ou igual a 98% ou superior ou igual a 99% ou superior ou igual a 99,5% ou superior ou igual a 99,6% ou superior ou igual a 99,7%, ou superior ou igual a 99,8%, ou superior ou igual a 99,9%. Salvo especificação em contrário, quando um composto da presente divulgação possui isômeros, há casos de "excesso isomérico" ou "excesso enantiomérico". O referido termo "excesso isomérico" ou "excesso enantiomérico" refere-se à diferença entre as porcentagens relativas de dois isômeros ou dois enantiômeros.

Por exemplo, se o conteúdo de um isômero ou enantiômero for 90% e o conteúdo do outro isômero ou enantiômero for 10%, o excesso isomérico ou enantiomérico (valor ee) será de 80%. Os isômeros opticamente ativos (R) - e (S) e os isômeros D e L podem ser preparados por síntese quiral, ou com reagentes quirais, ou por outras técnicas convencionais.

Se um enantiômero de um determinado composto da presente divulgação for desejado, ele pode ser preparado por síntese ou derivatização assimétrica que utiliza um auxiliar quiral, no qual a mistura resultante de diastereômeros é separada e o grupo auxiliar é clivado para fornecer o enantiômero puro desejado.

Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico (como amino) ou um grupo funcional ácido (como carboxil), um sal do diastereômero é formado pela molécula e um ácido ou base opticamente ativo apropriado, então a resolução diastereomérica é realizada por métodos convencionais bem conhecidos na técnica, e o enantiômero puro é obtido por recuperação.

Além disso, a separação entre enantiômero e diastereômero é geralmente realizada usando cromatografia, que adota uma fase estacionária quiral e é opcionalmente combinada com um método de derivatização química (por exemplo, a formação de carbamato a partir de amina). Os compostos da presente divulgação podem conter um isótopo atômico em uma proporção não natural em um ou mais átomos que constituem esses compostos.

Por exemplo, os compostos podem ser marcados com um radioisótopo, como trítio (3H), iodo-125 (125I) ou C-14(14C). Por outro exemplo, o hidrogênio pode ser substituído por hidrogênio pesado para formar uma droga deuterada.

A ligação formada pelo deutério e carbono é mais forte que a ligação formada pelo hidrogênio e pelo carbono comuns.

Comparado com uma droga não deuterada, uma droga deuterada possui vantagens como toxicidade e efeitos colaterais reduzidos, maior estabilidade da droga, eficácia reforçada e meia- vida biológica prolongada das drogas.

Todas as variações da composição isotópica dos compostos da presente divulgação são incluídas dentro do escopo da presente divulgação, independentemente da radioatividade.

O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer preparação ou meio carreador capaz de transmitir uma quantidade eficaz da substância ativa da presente divulgação sem interferir com a atividade biológica da substância ativa e não exerce efeitos tóxicos ou colaterais no hospedeiro ou paciente.

Carreadores representativos incluem água, óleos, vegetais e minerais, bases em creme, bases em loções, bases em pomadas, etc.

Tais bases incluem agentes de suspensão, adesivos, intensificadores de penetração e similares.

Suas preparações são bem conhecidas dos versados na área de cosméticos ou na área de drogas para administração tópica.

O termo "excipiente" geralmente se refere a um carreador, um diluente e/ou um meio necessário para a formulação de uma composição farmacêutica eficaz.

A expressão" compreender" e suas variantes, como "compreende" ou "compreendendo", devem ser entendidas como tendo um significado aberto e não exclusivo, a saber, "incluindo mas não limitado a". O termo "tratamento" significa administrar um composto ou uma preparação descrita no presente pedido para prevenir, melhorar ou eliminar uma doença ou um ou mais sintomas associados à doença e inclui: (i) impedir que uma doença ou estado de doença ocorra em um mamífero, especialmente quando esse mamífero é suscetível ao estado da doença, mas ainda não foi diagnosticado como tendo o estado da doença; (ii) inibir uma doença ou estado de doença, ou seja, restringir seu desenvolvimento; e (iii) aliviar uma doença ou estado de doença, ou seja, causar a regressão da doença ou do estado da doença.

Quanto a uma droga ou agente farmacologicamente ativo, o termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade suficiente da droga ou medicamento que não é tóxico, mas ainda capaz de alcançar o efeito pretendido. Para a forma de dosagem oral na presente divulgação, uma "quantidade eficaz" de uma substância ativa em uma composição é a quantidade necessária para alcançar o efeito pretendido quando usada em combinação com outra substância ativa na composição. A determinação de uma quantidade eficaz varia de pessoa para pessoa, dependendo da idade e das condições gerais do sujeito, bem como da substância ativa específica. Uma quantidade eficaz apropriada em um caso pode ser determinada por uma pessoa versada na técnica com base em testes de rotina. O termo "ingrediente ativo", "agente terapêutico", "substância ativa" ou "agente ativo" refere-se a uma entidade química que pode ser eficaz no tratamento de um distúrbio, doença ou condição alvo. “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou situação descrito posteriormente pode ocorrer, mas não necessariamente, e essa descrição inclui um caso em que o referido evento ou situação ocorre e um caso em que o referido evento ou situação não ocorre. O termo "substituído" significa que qualquer um ou mais átomo(s) de hidrogênio em um átomo específico é(são) substituído(s) por um substituinte, que pode incluir hidrogênio pesado ou variantes de hidrogênio, desde que o estado de valência do átomo específico seja normal e o composto substituído seja estável. Quando o substituinte é oxigênio (ou seja,=O), significa que dois átomos de hidrogênio são substituídos. Oxo não ocorre em um grupo aromático. O termo "opcionalmente substituído" significa que ele pode ou não ser substituído. Salvo indicação em contrário, o tipo e o número de substituintes podem ser arbitrários, desde que a substituição seja quimicamente viável.

Quando qualquer variável (como R e ) aparece mais de uma vez na composição ou na estrutura de um composto, sua definição em cada caso é independente. Assim, por exemplo, se um grupo é substituído com 0 a 2 R, o grupo pode opcionalmente ser substituído com até dois R, e há opções independentes para R em cada caso.

Além disso, qualquer combinação de variáveis e/ou variantes deste é permitida apenas nos casos em que essa combinação resulte em um composto estável.

Quando o número de um grupo de ligação é zero, como - (CRR)0-, significa que o grupo de ligação é uma ligação simples.

Quando uma das variáveis é selecionada de uma ligação simples, significa que os dois grupos ligados por essa variável estão diretamente ligados entre si.

Por exemplo, quando L em A-L-Z representa uma ligação simples, a estrutura é na verdade A-Z.

Quando um substituinte está ausente, significa que o substituinte não existe.

Por exemplo, quando X em A-X está ausente, significa que a estrutura é na verdade A.

Quando um substituinte pode ser ligado a um ou mais átomos de um anel, esse substituinte pode estar ligado a qualquer átomo do anel.

Por exemplo, a unidade estrutural ou significa uma unidade estrutural na qual qualquer posição de ciclohexil ou ciclo-hexadieno pode ser substituída pelo substituinte R.

Quando não é especificado aquele através de qual átomo um substituinte listado está ligado a um grupo substituído, esse substituinte pode ser ligado através de qualquer átomo deste.

Por exemplo, o piridil como substituinte pode ser ligado ao grupo substituído através de qualquer átomo de carbono do anel piridina.

Quando a direção de ligação de um grupo de ligação listado não é especificada, a direção de ligação é arbitrária.

Por exemplo, quando o grupo de ligação L em é -M-W-, o anel A e o anel B podem ser vinculados por -M-W- para formar na direção igual à ordem de leitura da esquerda para a direita ou formar na direção oposta à ordem de leitura da esquerda para a direita.

As combinações dos referidos grupos de ligação, substituintes e/ou variantes dos mesmos são permitidas apenas no caso em que essas combinações resultem em compostos estáveis.

Salvo indicação em contrário, o termo "hetero" significa um heteroátomo ou um radical de heteroátomo ou (ou seja, um radical contendo heteroátomo), incluindo átomos diferentes de carbono (C) e hidrogênio (H) e radicais contendo esses heteroátomos, como oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), silício (Si), germânio (Ge), alumínio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2- e opcionalmente substituído -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O) 2N(H) - ou -S(=O)N(H)-. A menos que especificado de outra forma, um "anel" significa um cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquenil, cicloalquinil, heterocicloalquinil, aril ou heteroaril substituído ou não substituído.

O chamado "anel" inclui um anel monocíclico , um anel bicíclico , um anel espiro , um anel fundido ou um anel em ponte.

O número de átomos em um anel é geralmente definido como o número de membros do anel.

Por exemplo, um "anel de 5 a 7 membros" significa que 5 a 7 átomos estão dispostos ao redor como um anel.

Salvo indicação em contrário, o anel contém opcionalmente 1 a 3 heteroátomos.

Assim, o "anel de 5 a 7 membros" inclui, por exemplo, fenil, piridil e piperidinil; em outro aspecto, o termo "anel heterocicloalquil de 5 a 7 membros" inclui piridil e piperidinil, mas não fenil.

O termo "anel" também inclui um sistema de anéis compreendendo pelo menos um anel, em que cada "anel" está independentemente em conformidade com a definição acima.

Salvo indicação em contrário, o termo "anel heterocíclico" ou "heterociclil" significa um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico estável contendo um radical de heteroátomo ou heteroátomo que pode ser saturado, parcialmente insaturado ou insaturado (aromático) e contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 ciclo-heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S. Entre eles, qualquer um dos anéis heterocíclicos acima pode ser fundido com um anel benzeno para formar um anel bicíclico. Os heteroátomos nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (ou seja NO e S(O)p, p é 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (ou seja, N ou NR, em que R é H ou outros substituintes que foram definidos neste documento). O anel heterocíclico pode ser ligado ao grupo pendente de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono para formar uma estrutura estável. Se o composto resultante for estável, o anel heterocíclico descrito neste documento pode ser substituído na posição carbono ou nitrogênio. O átomo de nitrogênio no anel heterocíclico é opcionalmente quaternizado. Em uma modalidade preferida, quando o número total de átomos de S e de átomos de O no anel heterocíclico excede 1, estes heteroátomos não são adjacentes um ao outro. Outra modalidade preferida é que o número total de átomo de S e átomo de O no anel heterocíclico não exceda 1. Conforme usado neste documento, o termo "grupo heterocíclico aromático" ou "heteroaril" significa um anel monocíclico estável de 5, 6 ou 7 membros ou anel bicíclico, ou um anel aromático heterocíclico bicíclico de 7, 8, 9 ou 10 membros, que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 ciclo-heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S. O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (ou seja, N ou NR, em que R é H ou outros substituintes que foram aqui definido). Os heteroátomos nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (ou seja, NO e S(O)p, p é 1 ou 2). Vale ressaltar que o número total de átomos S e O no anel heterocíclico aromático não excede

1. Os anéis em ponte também estão incluídos na definição de anéis heterocíclicos. Um anel em ponte é formado quando dois átomos de carbono ou átomos de nitrogênio não adjacentes são ligados por um ou mais átomos (ou seja, C, O, N ou S). Os anéis em ponte preferidos incluem, mas não estão limitados a: um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo carbono-nitrogênio.

Vale ressaltar que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico.

Em um anel em ponte, o(s) substituinte(s) no anel também pode(m) aparecer na ponte.

Exemplos de compostos heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a: acridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzomercaptofuranil, benzomercaptofenil, benzoxazolil, benzoxazolinil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzisoxazolil, benzisotiazolil, benzimidazolinil, carbonil, 4aH-carbazolil, carbolinil, cromonil, cromeno, cinolinil, deca-hidroquinolinil, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinil, di-hidrofuro[2,3-]btetra- hidrofuranil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H- indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, isobenzofuranil, isoindolil, isoindolinil, isoquinolinil, isotiazolil, isoxazolil, metilenodioxifenil, morfolinil, naftiridil, octa-hidroisoquinolinil, oxadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil 1,3,4-oxadiazolil, oxazolidinil, oxazolil, oxindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazina, fenotiazina,benzoxantinil, fenoxazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, pirido-oxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridil, pirrolidinil, pirrolinil, 2H-pirrolil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil, 4H-quinolizinil, quinoxalinil, quinuclidinil, tetra-hidrofuranil, tetra- hidroisoquinolinil, tetra-hidroquinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3- tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, isotiazolil, tienil, tienooxazolil, tienotiazolil , tienoimidazolil, tienil, triazinil, 1H- 1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, 1H-1,2,4-triazolil,4H-1,2,4-triazolil e xantenil.

Compostos de anel fundido e compostos de anel espiro também estão incluídos.

Salvo indicação em contrário, o termo "hidrocarbil" ou seu(s) conceito(s) subordinado(s) (como alquil, alquenil, alquinil, aril etc.) por si só ou como parte de outro substituinte representa um radical hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico ou uma combinação dos mesmos, que pode ser totalmente saturada (como alquil), monoinsaturada ou poli-insaturada (como alquenil, alquinil e aril), pode ser monossubstituída ou polissubstituída, pode ser monovalente (como metil), divalente (como metileno) ou polivalente (como metina), pode incluir radicais divalentes ou polivalentes e possui um número especificado de átomos de carbono (por exemplo, C1-C12 significa 1 a 12 átomos de carbono; C1-12 é selecionado dentre C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12; e C3-12 é selecionado dentre C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12). "Hidrocarbil" inclui, mas não está limitado a, um hidrocarbil alifático e um hidrocarbil aromático.

O referido hidrocarbil alifático inclui aqueles com estruturas em cadeia e aqueles com estruturas cíclicas e inclui especificamente, mas não está limitado a, alquil, alquenil e alquinil.

O referido hidrocarbil aromático inclui, mas não está limitado a, um hidrocarbil aromático de 6 a 12 membros, como benzeno, naftaleno, etc.

Em alguns exemplos, o termo "hidrocarbil" refere-se a um radical linear ou ramificado ou a uma combinação destes, que pode ser totalmente saturado, monoinsaturado ou poli-insaturado e pode incluir radicais divalentes e polivalentes.

Exemplos de radicais hidrocarbonetos saturados incluem, mas não estão limitados a: metil; etil; n-propil; isopropil; n-butil; t-butil; isobutil; sec-butil; isobutil; ciclo-hexil; (ciclo-hexil) metil; ciclopropilmetil; homólogos de radicais tais como n-pentil, n-hexil, n-heptil, n-octil; e seus isômeros.

O hidrocarbil insaturado possui uma ou mais ligações duplas ou triplas, e seus exemplos incluem, mas não estão limitados a, vinil, 2-propenil, butenil, crotil, 2-isopentenil, 2- (butadienil), 2,4- pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), etinil, 1- e 3-propinil, 3-butinil e homólogos e isômeros superiores.

Salvo indicação em contrário, o termo "hetero-hidrocarbil" ou seu(s) conceito(s) subordinado(s) (como heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, heteroaril etc.) por si só ou em combinação com outro termo refere-se a um radical hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico estável, consistindo de um certo número de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo ou uma combinação destes.

Em alguns exemplos, o termo "heteroalquil" por si só ou em combinação com outro termo refere-se a um radical alquil linear ou ramificado estável, consistindo em um certo número de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo ou uma combinação destes.

Em um exemplo típico, o heteroátomo é selecionado dentre B, O, N e S, em que o átomo de nitrogênio e o átomo de enxofre são opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado.

O heteroátomo ou radical heteroátomo pode estar localizado em qualquer posição interna do hetero-hidrocarbil, incluindo a posição em que o hidrocarbil está ligado à porção restante de uma molécula.

No entanto, os termos "alcoxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcoxi) são usados por convenção e se referem aos grupos alquil que estão ligados à porção restante de uma molécula por meio de um átomo de oxigênio, um grupo amino ou um átomo de enxofre, respectivamente.

Exemplos incluem, mas não estão limitados a -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2- N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, - CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 e -CH=CH-N(CH3)-CH3. No máximo dois heteroátomos podem aparecer consecutivamente, por exemplo, -CH2-NH- OCH3. Salvo indicação em contrário, o termo "ciclo-hidrocarbil", "heterociclo-hidrocarbil" ou o(s) conceito(s) subordinado(s) destes (como aril, heteroaril, cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquenil, cicloalquinil, heterocicloalquinil, etc.) por si só ou em combinação com outros termos refere-se a "hidrocarbil" e "hetero-hidrocarbil" ciclizados,

respectivamente.

Além disso, no caso de hetero-hidrocarbil ou heterociclo- hidrocarbil (como heteroalquil, heterocicloalquil), um heteroátomo pode ocupar a posição em que o anel heterocíclico está ligado à porção restante de uma molécula.

Exemplos de ciclo-hidrocarbil incluem, mas não estão limitados a, ciclopentil, ciclo-hexil, 1-ciclo-hexenil, 3-ciclo-hexenil, ciclo-heptil e similares.

Exemplos não limitativos de grupos heterocíclicos incluem 1- (1,2,5,6-tetra-hidropiridil), 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-morfolinil, 3-morfolinil, tetra-hidrofuran-2-il, tetra-hidrofuranindol-3-il, tetra-hidrotiofen-2- il, tetra-hidrotiofen-3-il, 1-piperazinil e 2-piperazinil.

Salvo indicação em contrário, o termo "heterocicloalquil" por si só ou em combinação com outros termos refere-se a um "heteroalquil" ciclizado.

Além disso, no caso de "heterocicloalquil", um heteroátomo pode ocupar a posição em que o heterocicloalquil está ligado à porção restante de uma molécula.

Em algumas modalidades, o referido heterocicloalquil é um heterocicloalquil de 4 a 6 membros; em algumas outras modalidades, o referido heterocicloalquil é um heterocicloalquil de 5 a 6 membros.

Exemplos de heterocicloalquil incluem, mas não se limitam a, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, tetra-hidrotienil, tetra-hidrofuranil, tetra- hidropiranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, dioxanil, ditianil, isoxazolidinil, isotiazolidinil, 1,2-oxazinil, 1,2-tiazinil, hexa-hidropiridazinil, homopiperazinil,

homopiperidinil, oxepanil, , ou . Salvo indicação em contrário, o termo "alquil" é usado para representar um hidrocarbil saturado linear ou ramificado, que pode ser monossubstituído (como -CH2F) ou polissubstituído (como -CF3) e pode ser monovalente (como metil), divalente (como metileno) ou polivalente (como metina). Exemplos de alquil incluem metil (Me), etil (Et), propil (por exemplo, n-propil e isopropil), butil (por exemplo, n-butil, isobutil, s-butil e t-butil), pentil (por exemplo, n-pentil, isopentil e neopentil) etc.

Salvo indicação em contrário, o cicloalquil inclui qualquer hidrocarbil cíclico ou policíclico estável, do qual qualquer átomo de carbono é saturado, e que pode ser monossubstituído ou polissubstituído e pode ser monovalente, divalente ou polivalente.

Exemplos desses cicloalquils incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, norbornanil, [2.2.2] biciclooctano, [4.4.0] biciclodecano e similares.

Salvo indicação em contrário, o termo "halo" ou "halogênio" por si só ou como parte de outro substituinte significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.

Além disso, o termo "haloalquil" destina-se a incluir um mono-haloalquil e um poli-haloalquil.

Por exemplo, o termo "halo (C1-C4) alquil" destina-se a incluir, mas não está limitado a, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-clorobutil, 3-bromopropil e similares.

A menos que especificado de outra forma, exemplos de haloalquil incluem, mas não estão limitados a: triclorometil, pentafluoroetil e pentacloroetil.

A menos que especificado de outra forma, o termo "alcoxi" representa o alquil acima mencionado com um número específico de átomos de carbono que está ligado por meio de uma ponte de oxigênio.

A menos que especificado de outra forma, C1-6 alcoxi inclui C1 alcoxi, C2 alcoxi, C3 alcoxi, C4 alcoxi, C5 alcoxi e C6 alcoxi.

Exemplos de alcoxi incluem, mas não estão limitados a: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc- butoxi, n-pentoxi e S-pentoxi.

Salvo indicação em contrário, o termo "alquilamino" refere-se a -NH-alquil.

Salvo indicação em contrário, o termo "alquiltio" refere-se a -S- alquil.

Salvo indicação em contrário, o termo "acil" refere-se a alquil- C(=O)-. Salvo indicação em contrário, o termo "alquilsulfonil" refere-se a alquil-S(=O)2-. Salvo indicação em contrário, o termo "aril" refere-se a um substituinte de hidrocarboneto aromático poli-insaturado, que pode ser monossubstituído ou polissubstituído, pode ser monovalente, divalente ou polivalente e pode ser monocíclico ou policíclico (como compreendendo 1 a 3 anéis, dos quais pelo menos um anel é aromático, o qual é fundido ou ligado covalentemente). Salvo indicação em contrário, o termo "heteroaril" refere-se a um aril (ou um anel aromático) contendo um a quatro heteroátomos.

Em um exemplo exemplar, o heteroátomo é selecionado dentre B, N, O e S, em que o átomo de nitrogênio e o átomo de enxofre são opcionalmente oxidados e o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado.

Um heteroaril pode ser ligado à porção restante de uma molécula através de um heteroátomo.

Exemplos não limitativos de aril ou heteroaril incluem fenil, naftil, bifenil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, pirazinil, oxazolil, fenil-oxazolil, isoxazolil, tiazolil, furanil, tienil, piridil, pirimidinil, benzotiazozil, purinil, benzoimidazolil, indolil, isoquinolil, quinoxalinil, quinolil, 1-naftil, 2-naftil, 4-bifenil, 1-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 3-pirazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 2-fenil-4-oxazolil, 5-oxazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-furanil, 3-furanil, 2-tienil, 3 -tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4- piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-benzotiazolil, purinil, 2-benzoimidazolil, 5- indolil, 1-isoquinolil, 5-isoquinolil, 2-quinoxalinil, 5 -quinoxalinil, 3-quinolil e 6- quinolil.

Um substituinte de qualquer um dos sistemas de anel aril e heteroaril acima é selecionado a partir dos substituintes aceitáveis descritos abaixo.

Salvo indicação em contrário, quando utilizado em combinação com outros termos (por exemplo, ariloxi, ariltio, arilalquil), aril inclui os anéis aril e heteroaril, conforme definido acima.

Portanto, o termo "arilalquil" pretende incluir os radicais nos quais um aril está ligado a um alquil (por exemplo, benzil, feniletil, piridilmetil, etc.), incluindo aqueles grupos alquil em que um átomo de carbono (como metileno) foi substituído com, por exemplo, um átomo de oxigênio, como fenoximetil, 2-piridiloximetil-3-(1-naftoxi)propil, etc.

Salvo especificação em contrário, Cn - n+m ou Cn - Cn+m inclui qualquer caso no qual o número de átomo de carbonos é de n a n+m (por exemplo, C1-12 inclui C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, e C12), e também inclui qualquer intervalo entre n e n+m (por exemplo, C1-12 inclui C1- 3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12, C9-12, etc.). Da mesma forma, n membros para n + m membros significa que o número de átomos em um anel é de n a n+m (por exemplo, um anel de 3 a 12 membros inclui um anel de 3 membros, em anel de 4 membros, um anel de 5 membros, um anel de 6 membros, um anel de 7 membros, um anel de 8 membros, um anel de 9 membros, um anel de 10 membros, um anel de 11 membros, e um anel de 12 membros, e também inclui qualquer intervalo entre n e n + m (por exemplo, um anel de 3 a 12 membros inclui um anel de 3 a 6 membros, um anel de 3 a 9 membros, um anel de 5 a 6 membros, um anel de 5 a 7 membros, um anel de 6 a 7 membros, um anel de 6 a 8 membros, um anel de 6 a 10 membros, etc.). O termo "grupo de saída" refere-se a um grupo funcional ou um átomo que pode ser substituído por outro grupo ou átomo funcional através de uma reação de substituição (por exemplo, reação de substituição nucleofílica). Por exemplo, grupos de saída representativos incluem triflato; cloro, bromo e iodo; grupo sulfonato, como mesilato, tosilato, p- bromobenzenossulfonato, p-tosilato, etc.; aciloxi, como acetoxi, trifluoroacetoxi, etc.

O termo "grupo protetor" inclui, mas não está limitado a, "grupo protetor amino", "grupo protetor hidroxi" ou "grupo protetor mercapto". O termo "grupo protetor amino" refere-se a um grupo protetor adequado para prevenir reações colaterais na posição de nitrogênio de um grupo amino.

Grupos protetores de amino representativos incluem, mas não estão limitados a: formil; acil, como alcanoil (como acetil, tricloroacetil ou trifluoroacetil); alcoxicarbonil, como terc-butoxicarbonil (Boc); arilmetoxicarbonil, como benziloxicarbonil (Cbz) e 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc); arilmetil, como benzil (Bn), trifenilmetil (Tr),1,1-di-(4'-metoxifenil)metil; silil, como trimetilsilil (TMS) e terc-butildimetilsilil (TBS), etc.

O termo "grupo protetor hidroxi" refere-se a um grupo protetor adequado para prevenir reações colaterais do hidroxi.

Grupos protetoreshidroxi representativos incluem, mas não estão limitados a: alquil, como metil, etil e t-butil; acil, como alcanoil (como acetil); arilmetil, como benzil (Bn), p-metoxibenzil (PMB), 9- fluorenilmetil (Fm) e difenilmetil (DPM); silil, como trimetilsilil (TMS) e terc- butildimetilsilil (TBS), etc.

Os compostos da presente divulgação podem ser preparados por uma variedade de métodos sintéticos bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica, incluindo as modalidades específicas listadas abaixo, modalidades formadas pela combinação das referidas modalidades específicas com outros métodos de síntese química e alternativas equivalentes bem conhecidas para aqueles versados na técnica.

As modalidades preferidas incluem, mas não estão limitadas a, os exemplos da presente divulgação.

Os solventes usados na presente divulgação estão disponíveis comercialmente.

As seguintes abreviações são usadas na presente divulgação: DMF significa N,N-dimetilformamida; DMA significa N,N-dimetilacetamida; TEA significa trietilamina; DIPEA significa N,N-diisopropiletilamina; Pd(dppf)Cl2 significa dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio; Pd2(dba)3 significa tris(dibenzilidenacetona)dipaládio; DPPF significa 1,1'- bisdifenilfosfinoferroceno; NBS significa N-bromosuccinimida; POCl3 significa oxicloreto de fósforo; HOBt significa 1-hidroxibenzotriazol; HATU significa hexafluorofosfato de 2-(7-oxibenzotriazol)-N,N,N′, N′- tetrametilurônio; EDCI significa cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida; DIAD significa azodicarboxilato de diisopropil; Boc2O significa dicarbonato de di-terc-butil; e ODPH significa O-difenilfosfinil- hidroxilamina. Os compostos são nomeados artificialmente ou usando o software ChemDraw®, e os compostos disponíveis comercialmente são referidos pelos nomes nos catálogos de fornecedores.

DESCRIÇÃO DETALHADA A presente divulgação é descrita em detalhes abaixo pelos Exemplos, mas não implica nenhuma limitação desvantajosa na presente divulgação. A presente divulgação foi descrita em detalhes neste documento, e suas modalidades específicas também são divulgadas neste documento. Várias mudanças e melhorias feitas nas modalidades específicas da presente divulgação sem se afastar do espírito e do escopo da presente divulgação serão evidentes para uma pessoa versada na técnica. Esquema de Reação 1: Preparação do composto representado pela fórmula I desprotegido desprotegido Nas reações mostradas no Esquema de Reação 1, o composto (A) é desprotegido sob uma condição ácida (como uma solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila) para obter o Composto (B); o Composto (B) e o Composto (C) sofrem uma reação de condensação ácido-amina para obter o composto (D), e essa reação requer um agente de condensação adequado (como HOBt), um agente de desidratação adequado (como EDCI) e uma base adequada (como DIPEA) de acordo com o Esquema de Reação 1; e o composto (D) é então desprotegido sob uma condição ácida (tal como uma solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila) para obter o composto representado pela fórmula (I). Esquema de Reação 2: Preparação do Composto (A) (X2 não é CCl.)

desprotegido

Nas reações mostradas no Esquema de Reação 2, o Composto (G) pode ser preparado através de uma reação de substituição entre o Composto (E) e o Composto (F), essa reação requer uma base adequada (como o carbonato de potássio) e é preferencialmente realizada a alta temperatura de acordo com o Esquema de Reação 2; O Composto (G) é desprotegido sob uma condição ácida (como uma solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila) para obter o composto (H); e o Composto (A) pode ser preparado através de uma reação de condensação ácido-amina entre o Composto (H) e o Composto (I), e essa reação requer um agente de condensação adequado (como HOBt), um agente de desidratação adequado (como EDCI) e uma base adequada (como DIPEA). Esquema de Reação 3: Preparação do Composto (A) (aqui, X1 é N e X2 é CCl.)

protegido

Nas reações mostradas no Esquema de Reação 3, o Composto (K) pode ser preparado através de uma reação de condensação ácido-amina entre o Composto (J) e o Composto (I), e essa reação requer um agente de condensação adequado (como o HATU) e um base adequada (como DIPEA); o Composto (K) reage com cloreto de p-toluenossulfonil sob uma condição básica (tal como TEA) para obter o composto (L); e o Composto (A) pode ser preparado através de uma reação de substituição entre o composto (L) e o composto (E) sob uma condição básica (como carbonato de potássio) e, de acordo com o Esquema de Reação 2, essa reação é preferencialmente realizada a alta temperatura.

Esquema de Reação 4: Preparação do Composto (E) (aqui, X1 é N e X2 é C.)

reagente cianante

Nas reações mostradas no Esquema de Reação 4, quando R1 é CH3CO-ou CH3CH(CH3)CO-, o Composto (E) pode ser preparado através de uma reação de acilação F-C entre o Composto (V) e o haleto ou anidrido de acil correspondente, e esta reação requer um catalisador adequado (como tricloreto de alumínio). Quando R1 é -CN, o Composto (E) pode ser preparado reagindo o Composto (V) com um reagente cianante, essa reação requer um reagente cianante adequado (como isocianato de clorossulfonil) e, de acordo com o Esquema de Reação 4, essa reação é preferencialmente realizada a baixa temperatura.

Quando R1 é -CONH2, o Composto (V) reage com um reagente cianante para produzir o composto (W), essa reação requer um reagente cianante adequado (como o isocianato de clorossulfonil) e, de acordo com o Esquema de Reação 4, essa reação é preferencialmente realizada a baixa temperatura; o Composto (E) pode ser preparado através de uma reação de hidrólise do Composto (W) sob uma condição básica, e essa reação requer uma base adequada (como carbonato de potássio) e um solvente adequado (como um solvente misto de etanol/peróxido de hidrogênio). Quando R1 é CH3SO2-, o Composto (E) pode ser preparado através de uma reação de sulfonilação entre o Composto (V) e o cloreto de metanossulfonil sob uma condição básica, essa reação requer uma base adequada (como terc-butóxido de potássio) e um catalisador adequado (como uma solução de trietilborano em tetra-hidrofurano) e de acordo com o Esquema de Reação 4, esta reação é preferencialmente realizada a uma temperatura baixa. Quando R1 é CH3N(CH3)CO-, uma reação de Vilsmeier-Haack do composto (V) com POCl3 e DMF fornece o Composto (X). O Composto (E) pode ser preparado através da reação do composto (X) com dimetilamina, e esta reação requer um catalisador adequado (como cianeto de sódio) e um oxidante adequado (como dióxido de manganês).

Quando R1 é ou , uma reação de halogenação entre o Composto (V) e um reagente de bromação produz o Composto (Y), e essa reação requer um reagente de bromação adequado (como NBS). O Composto (E) pode ser preparado através de uma reação de acoplamento Suzuki do Composto (Y) com o correspondente ácido bórico ou éster de ácido bórico, essa reação requer um catalisador adequado (como Pd(dppf)Cl2) e uma base adequada (como potássio fosfato) e, de acordo com o Esquema de Reação 4, esta reação é preferencialmente realizada a uma temperatura alta.

Quando R1 é , ou, uma reação de halogenação entre o Composto (V) e um reagente de iodação produz um composto intermediário e essa reação requer um reagente de iodação adequado (como iodo elementar) e, em seguida, o composto intermediário é reagido com Boc2O para obter o Composto (Z) e esta reação requer um catalisador adequado (como DMAP) e uma base adequada (como TEA). O composto (E) pode ser preparado através de uma reação de acoplamento de Ullmann entre o composto (Z) e o composto correspondente com um anel aza de cinco membros saturado; essa reação requer um catalisador adequado (como iodeto cuproso), um ligante adequado (como N,N- dimetiletilenodiamina) e uma base adequada (como carbonato de césio) e, de acordo com o Esquema de Reação 4, esta reação é preferencialmente realizada a uma temperatura alta.

Exemplo 1

Etapa 1: Foi adicionado anidrido acético (7,55 g, 74 mmol, 6,93 mL, 2,0 equiv.) gota a gota a uma suspensão de cloreto de amônio (7,92 g, 148 mmol, 5,17 mL, 4,0 equiv.) em 1,2-dicloroetano (100 mL) a 15°C.

A mistura foi agitada a 15°C por 30 minutos, e uma solução do Composto 1-1 (5,0 g, 37 mmol, 1,0 equiv.) em 1,2-dicloroetano (50 mL) foi adicionada à mistura.

A mistura resultante foi agitada a 15°C durante 2 horas.

Foi adicionado tricloreto de alumínio (9,87 g, 74 mmol, 2,0 equiv.) à solução de reação, e a solução de reação foi alterada de heterogênea para homogênea.

Foi adicionado ainda anidrido acético (3,78 g, 37 mmol, 3,47 mL, 1,0 equiv.) à solução de reação e a solução de reação foi agitada a 15°C por 30 minutos.

LCMS mostrou que os materiais de partida reagiram completamente.

A solução de reação foi vertida lentamente em água gelada (200 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL × 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (100 mL), depois a mistura resultante foi sujeita a separação líquido-líquido e o resultante foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1 a 1:1) para obter o Composto 1-2. LCMS (ESI) m/z: 178,1 (M+1). Etapa 2: Foram adicionados o Composto 1-3 (7,11 g, 20,01 mmol, 3,0 equiv.) e carbonato de potássio (4,61 g, 33,35 mmol, 5,0 equiv.) a uma solução do Composto 1-2 (1,36 g, 6,67 mmol, 1,0 equiv.) em DMF (20 mL). Sob a proteção de nitrogênio, a mistura resultante foi aquecida a 100°C e reagiu por 15 horas.

LCMS mostrou que os materiais de partida não reagiram completamente.

A solução de reação foi aquecida a 120°C e reagiu por 2 horas.

LCMS mostrou que a reação estava completa.

Foi adicionada água (30 mL) à solução de reação e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL × 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL) e depois concentradas, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1 a 3:1) para obter o Composto 1-4. LCMS (ESI) m/z: 361,1 (M+1). Etapa 3: Uma solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila (4,0 mol/L, 20 mL, 21,57 equiv.) foi adicionada a uma solução do Composto 1-4 (2,0 g, 3,71 mmol, 1,0 equiv.) em acetato de etila (20 mL) a 0°C. Depois que a solução de reação resultante foi agitada a 15°C por 1 hora, uma grande quantidade de sólido precipitou e LCMS mostrou que a reação estava completa. A solução de reação foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com acetato de etila (10 mL) e depois seco para obter o Composto 1-5. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.17 (dt, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.84-4.58 (m, 2H), 3.36-3.20 (m, 1H), 3.19-3.04 (m, 1H), 2.44 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.02 (br dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 12.6, 7.9 Hz, 1H), 1.80-

1.67 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 261.1 (M+1). Etapa 4: Composto 1-6 (1,30 g, 5,05 mmol, 1,5 equiv.), HOBt (500,85 mg, 3,71 mmol, 1,1 equiv.), EDCI (710,56 mg, 3,71 mmol, 1,1 equiv.) e DIPEA (1,31 g, 10,11 mmol, 1,76 mL, 3 equiv.) foram adicionados a uma solução do Composto 1-5 (1,0 g, 3,37 mmol, 1,0 equiv.) em diclorometano (30 mL), e a mistura resultante foi reagida a 15°C por 16 horas. LCMS mostrou que a reação estava completa. A solução de reação foi vertida em água (50 mL) e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (50 mL × 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1 a 1:1) para obter o Composto 1-7. LCMS (ESI) m/z: 500,2 (M+1).

Etapa 5: Adicionou-se cloreto de hidrogênio/acetato de etila (4,0 mol/L, 20 mL, 23,61 equiv.) a uma solução do Composto 1-7 (1,75 g, 3,39 mmol, 1,0 equiv.) em acetato de etila (20 mL) a 0°C.

A mistura foi reagida a 15°C por 1 hora, e LCMS mostrou que a reação estava completa.

A solução de reação foi concentrada para obter o Composto 1-8, e o produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.

LCMS (ESI) m/z: 400,1 (M+1). Etapa 6: Composto 1-9 (1,05 g, 5,16 mmol, 1,5 equiv.), HOBt (511,41 mg, 3,78 mmol, 1,1 equiv.), EDCI (725,54 mg, 3,78 mmol, 1,1 equiv.) e DIPEA (1,33 g, 10,32 mmol, 1,8 mL, 3 equiv.) foram adicionados a uma solução do Composto 1-8 (1,5 g, 3,44 mmol, 1,0 equiv.) em diclorometano (30 mL), e a solução de reação resultante foi reagida a 15°C por 14 horas.

LCMS mostrou que a reação estava completa.

A solução de reação foi vertida em água (50 mL), a mistura resultante foi extraída com diclorometano (50 mL × 3) e as fases orgânicas combinadas foram concentradas.

O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo : acetato de etila = 2 : 1 a 1 : 4) para obter o Composto 1-10. LCMS (ESI) m/z: 585,3 (M+1). Etapa 7: Adicionou-se cloreto de hidrogênio/acetato de etila (4,0 mol/L, 18,57 mL, 33,41 equiv.) a uma solução do Composto 1-10 (1,30 g, 2,22 mmol, 1,0 equiv.) em acetato de etila (20 mL) a 0°C.

A mistura resultante foi reagida a 15°C durante 1 hora.

LCMS mostrou que a reação estava completa.

A solução da reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (sistema de ácido clorídrico, fase móvel: água (ácido clorídrico a 0,05%)-acetonitrila, gradiente: acetonitrila: 15% a 25%) para obter o cloridrato do Exemplo 1. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 9,7, 2,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 7,04 (dt, J = 9,0,

2,4 Hz, 1H), 4,56-4,42 (m, 3H), 4,14-4,02 (m, 1H), 3,95 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,83 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 3,77-3,66 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,25- 2,09 (m, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,85-1,64 (m, 9H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,33-1,01 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 485,2 (M+1). Exemplo 2

Exemplo 2

Etapa 1: Anidrido acético (6,73 g, 65,97 mmol, 6,18 mL, 2,0 equiv.) foi adicionado a uma suspensão de cloreto de amônio (3,53 g, 65,97 mmol, 2,31 mL, 2,0 equiv.) em 1,2-dicloroetano (10 mL) a 15°C e a mistura foi agitada a 15°C durante 15 minutos.

O composto 2-1 (5,0 g, 32,98 mmol, 1,0 equiv.) foi adicionado à mistura e a mistura resultante foi agitada a 15°C durante 2 horas.

Tricloreto de alumínio (8,80 g, 65,97 mmol, 2,0 equiv.) foi adicionado à solução de reação, e a solução de reação foi agitada a 15°C por 30 minutos.

Adicionou-se ainda anidrido acético (3,37 g, 32,98 mmol, 3,09 mL, 1,0 equiv.) à solução de reação e a solução de reação foi agitada a 15°C por 15 minutos.

LCMS mostrou que os materiais de partida reagiram completamente.

A solução de reação foi vertida lentamente em água gelada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL × 3). O licor de extrato foi seco sobre Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) para obter o Composto 1-2. LCMS (ESI) m/z: 194,1 (M+1). Etapa 2: O composto 2-2 (2,00 g, 10,33 mmol, 1,0 equiv.) e carbonato de potássio (7,14 g, 51,65 mmol, 5,0 equiv.) foram adicionados a uma solução do Composto 1-3 (7,54 g, 20,66 mmol, 2,0 equiv.) em DMF (70 mL), e a mistura foi aquecida e agitada durante 12 horas a 100°C.

Água (300 mL) e acetato de etila (300 mL) foram adicionados à solução de reação e a fase orgânica foi lavada com solução salina (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o Composto 2-3. LCMS (ESI) m/ z: 377,0 (M+1). Etapa 3: Uma solução de cloreto de hidrogênio/dioxano (4,0 mol/L, 20 mL, 26,04 equiv.) foi adicionada a uma solução do Composto 2-3 (2,4 g, 3,07 mmol, 1,0 equiv.) em dioxano (20 mL), e a solução de reação resultante foi agitada a 15°C por 10 horas.

LCMS mostrou que a reação estava completa.

A solução de reação foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com acetato de etila (10 mL x 3) e depois seco para obter o Composto 2-4. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.

LCMS (ESI) m/z: 277,1 (M+1). Etapa 4: DIPEA (857,20 mg, 6,63 mmol, 1,16 mL, 3 equiv.) e HATU (1,01 g, 2,65 mmol, 1,2 equiv.) foram adicionados a uma solução do Composto 1- 6 (625,81 mg, 2,43 mmol, 1,1 equiv.) em DMF (5 mL) e a mistura foi agitada a 15°C por 30 minutos.

O composto 2-4 (700 mg, 2,21 mmol, 1,0 equiv.,

cloridrato) foi adicionado à solução de reação e a mistura de reação foi agitada a 15°C por 1,5 horas.

Água (30 mL) e acetato de etila (40 mL) foram adicionados à solução de reação.

A fase orgânica foi lavada com ácido cítrico (20 mL, solução aquosa a 10%) e solução salina (20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o Composto 2-5. LCMS (ESI) m/z: 516,2 (M+1). Etapa 5: Adicionou-se cloreto de hidrogênio/dioxano (4,0 mol/L, 18,33 mL, 34,40 equiv.) a uma solução do Composto 2-5 (1,10 g, 2,13 mmol, 1,0 equiv.) em dioxano (10 mL), e a mistura foi reagida a 15℃ por 1,5 horas.

A solução de reação foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com acetato de etila (20 mL) e depois seco para obter o Composto 2-6. LCMS (ESI) m/z: 416,2 (M+1). Etapa 6: DIPEA (326,91 mg, 2,53 mmol, 440,58 μL, 3 equiv.), HATU (384,71 mg, 1,01 mmol, 1,2 equiv.) e o Composto 2-6 (500 mg, 843,16 μmol, 1,0 equiv., cloridrato) foram adicionados a um solução do Composto 1-9 (188,50 mg, 927,48 µmol, 1,1 equiv.) em DMF (5 mL), e a mistura de reação foi agitada a 15°C por 1 hora.

Água (30 mL) e acetato de etila (20 mL) foram adicionados à solução de reação.

A fase orgânica foi lavada com ácido cítrico (20 mL, solução aquosa a 10%) e solução salina (20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o Composto 2-7. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.

LCMS (ESI) m/z: 601,1 (M+1). Etapa 7: Foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL) a uma solução do Composto 2-7 (500 mg, 787,28 μmol, 1,0 equiv.) em diclorometano (10 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi reagida a 0°C por 1 hora.

LCMS mostrou que a reação estava completa.

A solução de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (ácido clorídrico) para obter o cloridrato do Exemplo 2. LCMS (ESI) m/z: 501,4 (M+1). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (br s, 1H), 8,88 (br d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 4,48-4,33 (m, 3H), 4,10 (br dd, J = 14,8, 9,9 Hz, 1H), 3,90-3,90 (m, 1H), 3,73-3,54 (m, 2H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,16- 2,01 (m, 1H), 1,97-1,81 (m, 1H), 1,79-1,52 (m, 9H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27-0,87 (m, 6H). Exemplo 3

Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 3. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8,57 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 4,64-4,54 (m, 2H), 4,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,25-4,12 (m, 1H), 3,95-3,81 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,26-2,12 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,91-1,59 (m, 9H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36-0,97 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z : 535,2 (M+1). Exemplo 4

Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 4. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (br s, 1H), 8,85 (br d, J =

5,9 Hz, 1H), 8,78 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 2H), 4,48-4,36 (m, 3H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,92-3,81 (m, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 4H), 2,17-2,02 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,81-1,56 (m, 9H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27-0,95 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z : 501,4 (M+1). Exemplo 5

Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 5. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (br s, 1H), 8,96-8,85 (m, 1H), 8,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 4,47-4,35 (m, 3H), 4,08 (dd, J = 14,5, 9,9 Hz, 1H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 1H), 3,64-3,56 (m, 1H), 2,46 (br s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,18-2,05 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,79-1,57 (m, 9H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27-0,95 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 501,4 (M+1). Exemplo 6

Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 6. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (br s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 8,59 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,39 (br s, 1H), 8,19 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37-

7,07 (m, 2H), 4,87-4,59 (m, 2H), 4,57-4,29 (m, 2H), 3,79 (br s, 1H), 3,65 (br s, 2H), 2,43 (br s, 7H), 2,16-1,23 (m, 13H), 1,21-0,73 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 501,3 (M+1). Exemplo 7

Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 7. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,60-9,44 (m, 1H), 8,97-8,84 (m, 1H), 8,79 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,47-4,35 (m, 3H), 4,18-3,98 (m, 1H), 3,85 (br d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 6H), 2,17-2,02 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,81-1,52 (m, 9H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21-0,98 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 547,2 (M+1). Exemplo 8

Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 8. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,60-9,48 (m, 1H), 8,96-8,83 (m, 1H), 8,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 4,48- 4,32 (m, 3H), 4,11 (br dd, J = 13,3, 8,2 Hz, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 1H), 2,47-2,43 (m, 6H), 2,21-2,03 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 5H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26-

0,86 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 535,3 (M+1). Exemplo 9

Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,89-1,27 (m, 6 H) 1,34 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,58-1,70 (m, 5H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,86-1,97 (m, 1 H), 2,05-2,19 (m, 1H), 2,42-2,47 (m, 6H), 3,50-3,74 (m, 2H), 3,79-3,91 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 13,75, 8,50 Hz, 1H), 4,26-4,46 (m, 3H), 7,98 (d, J = 10,15 Hz, 1H), 8,19-8,24 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 8,86 (br d, J = 5,62 Hz, 1H), 9,43 (br s, 1H); LCMS (ESI) m/z: 519,3 (M+1). Exemplo 10

Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 10. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,63-9,35 (m, 1H), 8,88 (br d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,76 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,55-8,43 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H), 4,47-4,29 (m, 3H), 4,19-4,05 (m, 1H), 3,95-3,78 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,47-2,43 (m, 5H), 2,21-2,02 (m, 1H), 1,90 (br d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,84-1,46 (m, 9H), 1,33 (br d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22-0,91 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 519,3 (M+1). Exemplo 11

Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 11. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,96-1,19 (m, 5H), 1,30-1,42 (m, 3H), 1,53-1,80 (m, 1H), 1,53-1,82 (m, 7H), 1,90 (br s, 1H), 2,02-2,17 (m, 1H), 2,41-2,48 (m, 6H), 3,57-3,63 (m, 1H), 3,83-3,91 (m, 1 H), 4,07-4,19 (m, 1H), 4,37-4,46 (m, 2H), 7,28 (br d, J = 8,19 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,93 Hz, 1H), 8,03-8,13 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,79 (br d, J = 7,95 Hz, 1H), 8,90 (br s, 1H), 9,60 (br d, J = 5,01 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 551,3 (M+1). Exemplo 12

Exemplo 12

Etapa 1: Os Compostos 1-6 (2,54 g, 9,89 mmol, 1,0 equiv.), HATU (3,76 g, 9,89 mmol, 1,0 equiv.) e DIPEA (3,83 g, 29,66 mmol, 5,17 mL, 3,0 equiv.) foram adicionados a uma solução do Composto 12-1 (1,0 g, 9,89 mmol, 0,96 mL, 1,0 equiv.) em diclorometano (20 mL). A mistura foi reagida a 30°C durante 2,0 horas.

A detecção por TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) mostrou que os materiais de partida reagiram completamente.

A solução de reação foi vertida em água (100 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL × 2) e as fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 a 1:1) para obter o Composto 12-2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5,21 (br d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,75 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,31-4,18 (m, 2H), 3,95-3,78 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,47 (td, J = 10,2, 7,3 Hz, 1H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,96-1,80 (m, 3H), 1,69-1,51 (m, 5H), 1,41 (s, 9H), 1,22-0,97 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 341,2 (M+1). Etapa 2: Foram adicionados TEA (1,60 g, 15,86 mmol, 2,21 mL, 3,0 equiv.) e cloreto de p-toluenossulfonil (1,21 g, 6,34 mmol, 1,20 equiv.) a uma solução do Composto 12-2 (1,80 g, 5,29 mmol, 1,0 equiv.) em diclorometano (40 mL). A mistura resultante foi reagida a 30°C durante 2,0 horas. A detecção de LCMS mostrou que os materiais de partida não reagiram completamente. Foi adicionada água (100 mL) à solução de reação e a mistura resultante foi sujeita a separação líquido-líquido. A fase orgânica obtida foi lavada com solução salina saturada (100 mL) e concentrada para obter o Composto 12-

3. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS (ESI) m/z: 495,3 (M+1). Etapa 3: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-4 para o método de preparação do Composto 12-5. LCMS (ESI) m/z: 550,2 (M+1). Etapa 4: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-8 para o método de preparação do Composto 12-6. LCMS (ESI) m/z: 450,2 (M+1). Etapa 5:

Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-10 para o método de preparação do Composto 12-7. LCMS (ESI) m/z: 635,3 (M+1). Etapa 6: Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do cloridrato do Exemplo 12. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (br s, 1H), 8,87 (br d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 4,57-4,29 (m, 3H), 4,28-4,11 (m, 1H), 3,82 (br s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,11-1,93 (m, 2H), 1,81-1,51 (m, 8H), 1,44-0,90 (m, 12H); LCMS (ESI) m/z: 535,2 (M+1). Exemplo 13

Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do cloridrato do Exemplo 13. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,92-1,16 (m,

5H)，1,33 (br d, J = 6,72 Hz, 3H), 1,47-1,68 (m, 8H), 1,91 (br d, J = 6,48 Hz,

1H), 2,16-2,32 (m, 1H), 2,44 (br t, J=5,01 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,59-3,63 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,85 (br dd, J = 11,55, 6,79 Hz, 1H), 4,17-4,45 (m, 4H), 7,23 (dd, J = 8,68, 1,59 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 8,73 (br d, J = 8,19 Hz, 1H), 8,86 (br s, 1H), 9,45 (br s, 1H); LCMS (ESI) m/z : 515,2 (M+1). Exemplo 14

Exemplo 14

Etapa 1: Foram adicionados iodo (13,31 g, 52,43 mmol, 10,56 mL, 2,0 equiv.) e hidróxido de potássio (5,88 g, 104,86 mmol, 4 equiv.) a uma solução do Composto 14-1 (4 g, 26,22 mmol, 1,0 equiv.) em DMA (100 mL) a 0°C.

A mistura resultante foi reagida a 20°C durante 12 horas.

LCMS mostrou que a reação estava completa.

Uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio (200 mL) foi adicionada à solução de reação e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (200 mL × 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada (200 mL) e depois concentradas.

O resíduo resultante foi misturado com éter de petróleo (5 mL) para obter o Composto 14-2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (br s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H). Etapa 2: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-4 para o método de preparação do Composto 14-3. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,54-7,41 (m, 2H), 4,56-4,41 (m, 2H), 4,23-4,05 (m, 1H), 3,29-3,01 (m, 2H), 1,93-1,57 (m, 4H), 1,37 (br s, 5H), 1,11 (br s, 4H);

LCMS (ESI) m/z: 484,1 (M+23). Etapa 3: Sob a proteção de nitrogênio, cianeto de zinco (0,72 g, 6,12 mmol, 0,388 mL, 0,6 equiv.), Pd2(dba)3 (0,93 g, 1,02 mmol, 0,1 equiv.), pó de zinco (1,33 g, 20,42 mmol, 2,0 equiv.) e DPPF (1,13 g, 2,04 mmol, 0,2 equiv.) foram adicionados a uma solução do Composto 14-3 (4,80 g, 10,21 mmol, 1,0 equiv.) em DMF (100 mL). A mistura resultante foi aquecida a 100°C e reagiu durante 2 horas.

LCMS mostrou que a reação estava completa.

A reação de solução foi resfriada e depois filtrada.

O bolo do filtro foi lavado com acetato de etila (50 mL) e o filtrado foi concentrado.

O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 3:1) para obter o Composto 14-4. LCMS (ESI) m/z: 383,2 (M+23). Etapa 4: Foi adicionado brometo de metilmagnésio (3 mol/L, 1,48 mL, 2 equiv.) a uma solução do Composto 14-4 (0,8 g, 2,22 mmol, 1 equiv.) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0°C e a mistura resultante foi reagida a 20°C por 2 horas.

LCMS mostrou que a reação estava completa.

A solução de reação foi vertida lentamente em água gelada (100 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL × 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada (100 mL), depois a mistura resultante foi sujeita a separação líquido-líquido e a fase orgânica foi concentrada para obter o Composto 14-5. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.

LCMS (ESI) m/z: 378,1 (M+1). Etapa 5: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-5 para o método de preparação do Composto 14-6. LCMS (ESI) m/z: 278,1 (M+1). Etapa 6:

Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-7 para o método de preparação do Composto 14-7. LCMS (ESI) m/z: 539,4 (M+23). Etapa 7: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-8 para o método de preparação do Composto 14-8. LCMS (ESI) m/z: 417,1 (M+1). Etapa 8: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-10 para o método de preparação do Composto 14-9. LCMS (ESI) m/z: 624,3 (M+23). Etapa 9: Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 14. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,06-8,79 (m, 2H), 8,70 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17-8,10 (m, 1H), 7,97 (br d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,71 (br dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 4,58-4,44 (m, 2H), 4,38 (br t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,85 (br d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,92-1,74 (m, 5H), 1,72-1,49 (m, 8H), 1,31 (br d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,13 (br d, J = 13,7 Hz, 4H), 1,04-0,91 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 502,1 (M+1). Exemplo 15

Por favor, consulte o Exemplo 14 para o método de preparação do Exemplo 15. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (br s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,80-8,60 (m, 1H), 8,14-7,94 (m, 1H), 7,85-7,68 (m, 1H), 7,58-7,40 (m, 1H), 4,78-4,30 (m, 4H), 3,96-3,74 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 2H), 2,61 (s, 1H),

2,47-2,38 (m, 3H), 1,94-1,52 (m, 11H), 1,39-1,26 (m, 3H), 1,24-0,87 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 486,3 (M+1). Exemplo 16

Exemplo 16

Etapa 1: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-4 para o método de preparação do Composto 16-2. LCMS (ESI) m/z: 336,2 (M+1). Etapa 2: O Composto 16-3 (997,86 mg, 7,05 mmol, 612,18 µL, 1,5 equiv.) foi adicionado a uma solução do Composto 16-2 em DMF (20 mL) a -20°C, e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 horas.

TLC mostrou que os materiais de partida reagiram completamente.

Adicionou-se adicionalmente 1,5 mL do Composto 16-3 (2,44 g, 17,28 mmol, 1,5 mL, 3,68 equiv.) à solução de reação acima a -20°C, e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 0,5 hora.

LCMS mostrou que os materiais de partida reagiram completamente.

Foi adicionada água (50 mL) à mistura de reação e a mistura resultante foi filtrada.

O bolo do filtro foi lavado com água (20 mL × 2) e depois seco no vácuo.

O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 50:1 a 10:1) para obter o Composto 16-3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (br s, 5H), 1,14-1,31 (m, 4H), 1,80 (br d, J = 17,85 Hz, 4H), 3,17-3,31 (m, 2H), 4,12-4,30 (m, 2H), 4,35-4,44 (m, 1H), 8,24-8,39 (m, 1H), 8,42-8,57 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361,1 (M+1). Etapa 3: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 14-5 para o método de preparação do Composto 16-5. LCMS (ESI) m/z: 378,2 (M+1). Etapa 4: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-5 para o método de preparação do Composto 16-6. LCMS (ESI) m/z: 278,0 (M+1). Etapa 5: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-7 para o método de preparação do Composto 16-7. LCMS (ESI) m/z: 539,4 (M+23). Etapa 6: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-8 para o método de preparação do Composto 16-8. LCMS (ESI) m/z: 417,3 (M+1). Etapa 7: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-10 para o método de preparação do Composto 16-9. LCMS (ESI) m/z: 624,1 (M+23). Etapa 8: Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 16. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02-1,14 (m, 6H), 1,35-1,49 (m, 2H), 1,58 (br s, 4 H), 1,66-1,80 (m, 4H), 1,87 (br d, J = 6,72 Hz, 2H), 2,09- 2,20 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,93 (dt, J = 13,57, 6,79 Hz, 1H), 3,54 (br d, J = 9,90 Hz, 2H), 3,62-3,70 (m, 1H), 4,21-4,41 (m, 2H), 4,48 (br dd, J = 13,51, 7,03 Hz, 1H), 4,68 (br d, J = 3,18 Hz, 1H), 7,80 (br d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,32- 8,40 (m, 1H), 8,40-8,47 (m, 1H), 8,55-8,66 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 502,1 (M+1). Exemplo 17

Por favor, consulte o Exemplo 16 e o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 17. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8,53 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 4,57-4,45 (m, 3H), 4,21-4,08 (m, 1H), 3,92 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,76-3,65 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,22-2,07 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,83-1,63 (m, 8H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,3-1,02 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 468,2 (M+1). Exemplo 18

Por favor, consulte o Exemplo 16 e o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 18. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,60-9,41 (m, 1H), 8,86 (br d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,41

(br d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,38 (br d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,23-4,12 (m, 1H), 3,88- 3,79 (m, 1H), 3,70-3,53 (m, 2H), 2,44 (br t, J = 5,1 Hz, 3H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,90 (br d, J = 4,3 Hz, 1H), 1,75-1,52 (m, 8H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25- 0,89 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 484,,4 (M+1). Exemplo 19

Por favor, consulte o Exemplo 14 para o método de preparação do Exemplo 19. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H), 4,77-4,70 (m, 1H), 4,68- 4,61 (m, 1H), 4,57 (br s, 1H), 4,48 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,88 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,84-3,74 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 3H), 1,97-1,85 (m, 3H), 1,83-1,66 (m, 7H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37-1,00 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 485,1 (M+1). Exemplo 20

Exemplo 20

Etapa 1: Sob a proteção de nitrogênio, foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,91 g, 8,14 mmol, 1,1 equiv.) a uma solução do Composto 1-1 (1,0 g, 7,40 mmol, 1,0 equiv.) em tetra-hidrofurano (20 mL). Após a mistura ter reagido a 15°C durante 0,5 hora, uma solução de trietilborano em tetra- hidrofurano (1 mol/L, 8,14 mL, 1,1 equiv.) foi lentamente adicionada à solução de reação.

A solução de reação foi ainda reagida a 15°C por 0,5 hora, e cloreto de metanossulfonil (0,93 g, 8,14 mmol, 0,63 mL, 1,1 equiv.) foi então adicionado à solução de reação.

A solução de reação foi reagida a -15°C durante 10 horas.

LCMS mostrou que a reação estava completa.

Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 mL) foi adicionada ao sistema de reação, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL × 2) e as fases orgânicas combinadas foram concentradas para obter o Composto 20-1. LCMS (ESI) m/z: 214,0 (M+1).

Etapa 2: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-4 para o método de preparação do Composto 20-2. LCMS (ESI) m/z: 397,1 (M+1). Etapa 3: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-5 para o método de preparação do Composto 20-3. LCMS (ESI) m/z: 297,1 (M+1). Etapa 4: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-7 para o método de preparação do Composto 20-4. LCMS (ESI) m/z: 558,1 (M+23). Etapa 5: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-8 para o método de preparação do Composto 20-5. Etapa 6: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-10 para o método de preparação do Composto 20-6. LCMS (ESI) m/z: 643,4 (M+23). Etapa 7: Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 20. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,61-9,37 (m, 1H), 8,96-8,83 (m, 1H), 8,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,23-8,19 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 4,51-4,32 (m, 3H), 4,15 (dd, J = 13,2, 8,6 Hz, 1H), 3,98-3,79 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,46 (t, J = 5,3 Hz, 3H), 2,08 (td, J = 12,2, 8,7 Hz, 1H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,77- 1,49 (m, 9H), 1,37-1,30 (m, 3H), 1,26-0,91 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 521,3 (M+1). Exemplo 21

Por favor, consulte o Exemplo 20 para o método de preparação do Exemplo 21. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 7,91-7,80 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 4,59-4,43 (m, 2H), 4,21-4,10 (m, 1H), 3,94 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,82 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 3,74-3,63 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,16-2,02 (m, 1H), 2,01-1,94 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 6H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34-1,01 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 537,1 (M+1). Exemplo 22

Exemplo 22

Etapa 1: Carbonato de potássio (85,21 mg, 616,53 µmol, 2,0 equiv.) e peróxido de hidrogênio (9,44 g, 83,26 mmol, 8 mL, concentração: 30%, 270,09 equiv.) foram adicionados a uma solução do Composto 17-8 (175 mg, 308,27 µmol, 1,0 equiv.) em etanol (8 mL), e a solução de reação resultante foi reagida a 50°C por 1 hora.

LCMS mostrou que a reação estava completa.

Foi adicionada água (30 mL) à solução de reação e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e depois filtradas.

O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o Composto 22-2. LCMS (ESI) m/z: 586,6 (M+1).

Etapa 2: Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 22. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (br s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,81 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,87-7,78 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 1H), 4,44-4,36 (m, 2H), 4,32 (br d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,03 (br dd, J = 13,5, 9,6 Hz, 1H), 3,86 (br d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,63-3,53 (m, 1H), 2,44 (br s, 1H), 2,15- 2,02 (m, 1H), 1,91 (br s, 1H), 1,77-1,58 (m, 9H), 1,35 (br d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21-0,99 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 486,5 (M+1). Exemplo 23:

Exemplo 23

Etapa 1: POCl3 (3,96 g, 25,83 mmol, 2,40 mL, 1,31 equiv.) foi adicionado lentamente gota a gota a uma solução de DMF (8,55 g, 116,97 mmol, 9mL, 5,91 equiv.) a 0°C em 30 minutos.

Uma solução do Composto 23-1 (3,0 g, 19,79 mmol, 1,0 equiv.) em DMF (3 mL) foi adicionada gota a gota à solução misturada e a mistura resultante foi agitada a 25°C por 1 hora.

TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1) e LCMS mostraram que os materiais de partida reagiram completamente.

A solução da reação foi vertida lentamente em água (150 mL), o pH da solução misturada foi ajustado para 9 com uma solução de NaOH a 10% e, em seguida, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (200 mL × 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada (100 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro e depois concentradas para obter o Composto 23-2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 (dd, J = 8,66, 2,13 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,29 (br s , 1H); LCMS (ESI) m/z: 180,1 (M+1). Etapa 2: O Composto 23-3 (2 mol/L, 33,41 mL, 4,0 equiv.) foi adicionado a uma solução do Composto 23-2 (3 g, 16,70 mmol, 1,0 equiv.) e cianeto de sódio (163,72 mg, 3,34 mmol, 0,2 equiv.) em DMF (30 mL), e a mistura resultante foi agitada a 30°C por 10 minutos.

Dióxido de manganês (36,30 g, 417,59 mmol, 25,0 equiv.) foi adicionado em porções à mistura, e a mistura resultante foi adicionalmente agitada a 30°C por 14 horas.

LCMS mostrou que os materiais de partida reagiram completamente.

A mistura de reação foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com acetato de etila (100 mL × 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com uma solução saturada de sulfato ferroso (50 mL × 2) e solução salina (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e depois concentradas para obter o Composto 23-4. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.

LCMS (ESI) m/z: 223,2 (M+1). Etapa 3: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-4 para o método de preparação do Composto 23-5. LCMS (ESI) m/z: 406,0 (M+1). Etapa 4: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-5 para o método de preparação do Composto 23-6. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,62-1,77 (m, 1H), 1,80-1,92 (m, 1H), 1,94-2,04 (m, 1H), 2,06-2,17 (m, 1H), 3,04-3,15 (m, 6H) 3,20-3,31 (m, 1H), 3,86 (br s, 1H), 4,52-4,56 (m, 1H), 4,61 (br dd, J = 14,87, 5,08 Hz, 2H), 4,69-4,77 (m, 1H), 4,69-4,77 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 8,72, 2,07 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H), 10,04 (br s, 1H); LCMS (ESI) m/z: 306,1(M+1). Etapa 5: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-7 para o método de preparação do Composto 23-7. LCMS (ESI) m/z: 545,4 (M+1) Etapa 6: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-8 para o método de preparação do Composto 23-8. LCMS (ESI) m/z: 445,0 (M+1). Etapa 7: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-10 para o método de preparação do Composto 23-9. LCMS (ESI) m/z: 630,3 (M+1). Etapa 8: Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 23. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,00-1,30 (m, 5H), 1,47-1,54 (m, 3H), 1,61 (br d, J = 12,23 Hz, 1H), 1,65-1,87 (m, 7H), 1,99 (br s, 1H), 2,06-2,23 (m, 1H), 2,64-2,71 (m, 3H), 3,1-3,30 (m, 6H), 3,72 (br d, J = 6,48 Hz, 1H), 3,83 (q, J = 8,48 Hz, 1H), 3,90-4,02 (m, 1H), 4,09-4,20 (m, 1H), 4,46 (br d, J = 7,46 Hz, 1H), 4,51-4,62 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,92 (br s, 1H); LCMS (ESI) m/z: 530,3(M+1). Exemplo 24

Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 24. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8,36-8,23 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,60-4,44 (m, 3H), 4,21-4,05 (m, 1H), 3,97-3,77 (m, 2H), 3,71 (qd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1H), 3,44 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,23-2,07 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,85-1,64 (m, 8H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27-1,05 (m, 10H); LCMS (ESI) m/z: 551,3 (M+23). Exemplo 25

Exemplo 25

Etapa 1: NBS (276,58 mg, 1,55 mmol, 1,05 equiv.) foi adicionado em porções a uma solução do Composto 1-1 (0,2 g, 1,48 mmol, 1,0 equiv.) em

DMF (2 mL), e a mistura resultante foi agitada a 15°C por 1 hora.

TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1) mostrou que os materiais de partida reagiram completamente e LCMS mostrou que um produto foi formado.

Uma solução saturada de sulfito de sódio (2 mL) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 mL × 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas para obter o Composto 25-1, e o produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.

LCMS (ESI) m/z: 211,9 (M-1). Etapa 2: Sob a proteção de nitrogênio, Composto 25-2 (1,91 g, 14,02 mmol, 2,0 equiv.), fosfato de potássio (2,98 g, 14,02 mmol, 2,0 equiv.) e Pd(dppf)Cl2 (512,80 mg, 700,82 μmol, 0,1 equiv.) foram adicionados a uma solução mista do Composto 25-1 (1,5 g, 7,01 mmol, 1,0 equiv.) em tetra- hidrofurano (18 mL) e água (3,0 mL), e a mistura resultante foi aquecida a 80°C e agitada por 16 horas.

LCMS mostrou que os materiais de partida reagiram completamente.

A solução de reação foi seca sobre sulfato de sódio anidro e depois filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 5:1) para obter o Composto 25-3. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8,07-7,86 (m, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46- 7,40 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,99 (dt, J = 9,1, 2,3, 1H), 2,29 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 224,0 (M-1). Etapa 3: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-4 para o método de preparação do Composto 25-4. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,43-7,24 (m, 5H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 4,49-4,36 (m, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 3,50-3,33 (m, 1H), 3,26-3,11 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,59-1,46 (m, 11H); LCMS (ESI) m/z: 431,3 (M+23).

Etapa 4: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-5 para o método de preparação do Composto 25-5. LCMS (ESI) m/z: 309,2 (M+1). Etapa 5: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-7 para o método de preparação do Composto 25-6. LCMS (ESI) m/z: 548,1 (M+1). Etapa 6: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-8 para o método de preparação do Composto 25-7. LCMS (ESI) m/z: 448,2 (M+1). Etapa 7: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-10 para o método de preparação do Composto 25-8. LCMS (ESI) m/z: 633 (M+1). Etapa 8: Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 25. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7,70 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 4,7, 3,2 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,03-6,94 (m, 2H), 4,62-4,47 (m, 3H), 4,21-4,07 (m, 1H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,86-3,74 (m, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09-1,57 (m, 11H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,39-1,02 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 533,2 (M+1). Exemplo 26

Por favor, consulte o Exemplo 25 para o método de preparação do Exemplo 26. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8,23-8,14 (m, 1H), 8,03-7,93 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 1H), 7,39 (br d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H), 4,65-4,56 (m, 2H), 4,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,25-4,08 (m, 4H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,79-3,68 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,30-2,13 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,90-1,60 (m, 8H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38-1,01 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 523,3 (M+1). Exemplo 27

Por favor, consulte o Exemplo 25 para o método de preparação do Exemplo 27. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83-7,95 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 8,78, 2,01 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 4,34-4,53 (m, 3H), 4,10 (dd, J = 13,05, 8,03 Hz, 1H), 3,86-3,89 (m, 3H), 3,61 (br d, J = 8,03 Hz, 2H), 2,97 (q, J = 6,69 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,98-2,07 (m, 1H), 1,78-1,92 (m, 2H), 1,51-1,77 (m, 9H), 1,14 (br s, 1H), 1,09 (d, J = 6,78 Hz, 4H), 0,89-1,04 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 539,3 (M+1). Exemplo 28

Exemplo 28

Etapa 1: Uma solução de iodo (1,67 g, 6,60 mmol, 1,0 equiv.) em DMF (20 mL) e hidróxido de potássio (0,92 g, 16,49 mmol, 2,5 equiv.) foram adicionados a uma solução do Composto 23-1 (1,0 g, 6,60 mmol, 1,0 equiv.) em DMF (20 mL) a 20°C, e a mistura resultante foi agitada e reagiu a 20°C durante 1 hora.

A detecção por TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1) mostrou que os materiais de partida reagiram completamente.

A solução de reação foi vertida lentamente sobre uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio (100 mL) e depois a mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada (100 mL) e depois concentradas para obter o Composto 28-1. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.

LCMS (ESI) m/z: 277,9 (M+1). Etapa 2: Boc2O (1,42 g, 6,49 mmol, 1,49 mL, 1,2 equiv.), TEA (1,64 g, 16,22 mmol, 1equiv.) e DMAP (66 mg, 0,54 mmol, 0,1 equiv.) foram adicionados a uma solução do Composto 28- 1 (1,5 g, 5,41 mmol, 1,0 equiv.) em diclorometano (50 mL). A mistura resultante foi agitada e reagiu a 20°C durante 10 horas. A detecção por TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1) mostrou que os materiais de partida reagiram completamente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 20:1 a 10 : 1) para obter o Composto 28-2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J =

1.8 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z: 378.0(M+1). Etapa 3: Sob a proteção de nitrogênio, Composto 28-3 (1,01 g, 11,92 mmol, 0,91 mL, 3,0 equiv.), iodeto cuproso (0,37 mg, 1,99 mmol, 0,5 equiv.), carbonato de césio (3,88 g, 11,92 mmol, 3,0 equiv.) e N,N- dimetiletilenodiamina (0,35 g, 3,97 mmol, 1,0 equiv.) foram adicionados a uma solução do Composto 28-2 (1,5 g, 3,97 mmol, 1,0 equiv.) em dioxano (40 mL). A solução de reação foi aquecida a 80°C e reagiu por 2 horas. LCMS mostrou que os materiais de partida reagiram completamente. A solução de reação foi arrefecida a 20°C e filtrada. O bolo do filtro foi lavado com acetato de etila (50 mL) e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 a 1:1) para obter o Composto 28-4. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.97 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19-7.01 (m, 3H), 3.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H),

2.64 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 234.1 (M+1). Etapa 4: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-4 para o método de preparação do Composto 28-5. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,61 (br d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,48 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,32 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,98 (br t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45-3,15 (m, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,59

(t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,30-2,16 (m, 2H), 1,93-1,65 (m, 4H), 1,50 (s, 10H); LCMS (ESI) m/z: 418,2 (M+1). Etapa 5: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-5 para o método de preparação do Composto 28-6. LCMS (ESI) m/z: 318,1 (M+1). Etapa 6: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-7 para o método de preparação do Composto 28-7. LCMS (ESI) m/z: 557,3 (M+1). Etapa 7: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-8 para o método de preparação do Composto 28-8. LCMS (ESI) m/z: 457,2 (M+1). Etapa 8: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-10 para o método de preparação do Composto 28-9. LCMS (ESI) m/z: 642,3 (M+1). Etapa 9: Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 28. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (br s, 1H), 9,08-8,72 (m, 2H), 7,84-7,49 (m, 3H), 7,26-7,09 (m, 1H), 4,51-4,23 (m, 3H), 4,10-3,79 (m, 4H), 3,72-3,51 (m, 1H), 2,46 (br s, 6H), 2,14 (br d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,95 (br s, 1H), 1,90-1,54 (m, 9H), 1,35 (br d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,29-0,94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 542,3 (M+1). Exemplo 29

Por favor, consulte o Exemplo 28 para o método de preparação do Exemplo 29. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 4,59-4,38 (m, 4H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 2H), 2,89 (s, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,93 (br d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,88-1,66 (m, 9H), 1,52-1,49 (m, 3H), 1,36-1,08 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 557,3 (M+1). Exemplo 30

Por favor, consulte o Exemplo 28 para o método de preparação do Exemplo 30. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 4,60-4,55 (m, 2H), 4,54- 4,43 (m, 3H), 4,12 (dt, J = 8,1, 3,5 Hz, 2H), 4,07-3,98 (m, 1H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 6H), 1,71 (br d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36- 1,06 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 544,3 (M+1). Exemplo 31:

Exemplo 31

Etapa 1: Carbonato de potássio (17,93 g, 129,73 mmol, 3,0 equiv.) e iodeto de metila (9,21 g, 64,87 mmol, 4,04 mL, 1,5 equiv.) foram adicionados a uma solução do Composto 31-1 (10 g, 43,24 mmol, 1,0 equiv.) em DMF (100 mL) e a mistura resultante foi reagida a 15°C por 5 horas.

TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) mostrou que a reação estava completa.

Foi adicionada água (100 mL) à solução de reação e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada (100 mL x 3) e depois concentradas para obter o Composto 31-2. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.

Etapa 2: Sob a proteção do nitrogênio, fenol (3,8 g, 40,36 mmol, 3,55 mL, 1,1 equiv.), trifenilfosfina (10,59 g, 40,36 mmol, 1,1 equiv.) e DIAD (8,16 g, 40,36 mmol, 7,85 mL, 1,1 equiv.) foram adicionados a uma solução do Composto 31-2 (9,0 g, 36,69 mmol, 1,0 equiv.) em tetra-hidrofurano (150 mL). A mistura resultante foi agitada a 15°C durante 12 horas.

LCMS mostrou que a reação estava completa.

A solução de reação foi concentrada, foram adicionados água (100 mL) e acetato de etila (200 mL) ao resíduo resultante e a mistura resultante foi sujeita a separação líquido-líquido.

A fase orgânica obtida foi lavada com solução salina saturada (100 mL x 2) e depois concentrada para obter o Composto 31-3. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.

LCMS (ESI) m/z: 322,2 (M+1). Etapa 3: Foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (1,59 g, 42,01 mmol, 1,5 equiv.) a uma solução do Composto 31-3 (9 g, 28,01 mmol, 1,0 equiv.) em tetra-hidrofurano (100 mL) a 0°C e a mistura resultante reagiu a 15°C durante 2 horas.

LCMS mostrou que a reação estava completa.

À solução de reação, água (3 mL), uma solução de hidróxido de sódio a 30% (6 mL) e água (3 mL) foram adicionadas sucessivamente gota a gota para extinguir a reação.

A mistura resultante foi filtrada, o bolo do filtro foi lavado com acetato de etila (100 mL) e o filtrado foi concentrado.

O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 10: a 2:1) para obter o Composto 31-4. LCMS (ESI) m/z: 316,2 (M+23). Etapa 4: Adicionaram-se piridina (4,04 g, 51,13 mmol, 4,13 mL, 3,0 equiv.) e cloreto de p-toluenossulfonil (6,50 g, 34,09 mmol, 2,0 equiv.) a uma solução do Composto 31-4 (5 g, 17,04 mmol, 1,0 equiv.) em diclorometano

(150 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada a 15°C por 10 horas.

LCMS mostrou que a reação estava completa.

A solução de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 20:1 a 3:1) para obter o Composto 31-5. LCMS (ESI) m/z: 470,2 (M+23). Etapa 5: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-4 para o método de preparação do Composto 31-7. LCMS (ESI) m/z: 453,1 (M+1). Etapa 6: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-5 para o método de preparação do Composto 31-8. Etapa 7: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-7 para o método de preparação do Composto 31-9. LCMS (ESI) m/z: 592,1 (M+1). Etapa 8: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-8 para o método de preparação do Composto 31-10. Etapa 9: Por favor, consulte o método de preparação do Composto 1-10 para o método de preparação do Composto 31-11. LCMS (ESI) m/z: 677,2 (M+1). Etapa 10: Por favor, consulte o Exemplo 1 para o método de preparação do Exemplo 31. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,60-9,34 (m, 1H), 8,98-8,83 (m, 1H), 8,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 3H), 7,07-7,01 (m, 1H), 5,22 (br s, 1H), 4,73-4,56 (m, 2H), 4,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,33-4,22

(m, 1H), 4,10 (dd, J = 11,8, 4,6 Hz, 1H), 3,93-3,83 (m, 2H), 2,45 (br t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,00 (br d, J = 14,2 Hz, 1H), 1,71- 1,55 (m, 6H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22-0,92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 577,2 (M+1). Os compostos envolvidos na presente divulgação são inibidores de IAP.

Os seguintes resultados experimentais confirmam que os compostos listados no presente pedido de patente são inibidores de IAP e podem ser utilizados como potenciais drogas anticâncer.

O IC50 utilizado neste documento refere-se a uma concentração de um determinado reagente, e 50% da inibição máxima pode ser alcançada quando o reagente é utilizado na referida concentração.

Exemplo Experimental I: Experimento de ligação de cIAP1 BIR3 e XIAP BIR3 Materiais experimentais: Sistema tampão para o teste (um tampão para cIAP1 BIR3 ou XIAP BIR3): 100 mM fosfato de potássio, pH 7,5; BSA a 0,1%; Triton X-100 a 0,005%; e dimetilsulfóxido a 1%. Sonda: ARPFAQ-K (5-FAM)-NH2. Alvos: cIAP1-BIR3-his: RBC Cat# APT-11-370, o domínio BIR3 da cIAP1 humana (abrangendo os aminoácidos 258 a 363; cIAP1 BIR3), como uma proteína de fusão GST expressa e purificada a partir de E. coli.

XIAP-BIR3-his: RBC Cat# APT-11-374, o domínio BIR3 do XIAP (abrangendo os aminoácidos 255 a 356; XIAP BIR3), como uma proteína de fusão GST expressa e purificada a partir de E. coli.

Condições de reação: 5 nM de ARPFAQ-K (5-FAM)-NH2, 20 nM cIAP1 BIR3 e 30 nM XIAP BIR3. Etapas do experimento: Primeiro, um tampão novo para cIAP1 BIR3 ou XIAP BIR3 foi preparado, uma solução cIAP1 BIR3 ou XIAP BIR3 (diluída 2 vezes) foi adicionada a ele e, em seguida, um composto a ser testado que foi dissolvido em DMSO a 100% foi adicionado à solução tampão contendo cIAP1 BIR3 ou XIAP BIR3 por uma técnica acústica. Depois disso, a sonda (diluída 2 vezes) foi adicionada e o resultante foi misturado e incubado no escuro à temperatura ambiente por 60 minutos. A polarização da fluorescência foi medida e o valor de mP foi calculado. Finalmente, o valor de IC50 foi obtido. Resultados do Experimento: Conforme mostrado na Tabela 1. Conclusão do experimento: Os compostos da presente divulgação exibiram atividade de ligação a cIAP1 BIR3 e foram seletivos para cIAP1 e XIAP. Exemplo experimental II: Teste de viabilidade celular in vitro Materiais experimentais: Meio RPMI 1640 (Invitrogen-22400089); soro bovino fetal (Invitrogen-10099141); Tripsina, 0,05% (1X) com EDTA 4Na (Invitrogen- 25300062); kit de ensaio de viabilidade celular luminescente (Promega- G7573); Solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco (HyClone- SH30028.01B); e placa de 384 poços (Corning-6007680). Analisador de Multimarcadores Envision. Método experimental

1. 30 mL de suspensão de células MDA-MB-231, que continham 250 células MDA-MB-231, foram adicionados aos poços de uma placa de 384 micropoços.

2. 20 μL de um composto de teste (os compostos de teste foram formulados em uma alta concentração de 10 μM, os compostos de teste foram submetidos a uma diluição em gradiente de 5 vezes e cada composto foi diluído em 10 gradientes de concentração) foi adicionado e, em seguida, a placa celular foi recolocada em uma incubadora de dióxido de carbono para ser incubada por 7 dias.

3. A placa celular foi mantida plana à temperatura ambiente por 30 minutos.

4. 20 mL de um reagente Promega CellTiter-Glo foram adicionados a cada poço da placa celular.

5. Após 10 minutos, o Analisador de Multimarcador Envision foi usado para leitura dos dados. Resultados do Experimento: Veja a Tabela 1. Conclusão do experimento: Os compostos da presente divulgação tiveram atividade antiproliferativa nas células MDA-MB-231. Tabela 1 Compostos de cIAP1 BIR3 IC50 XIAP BIR3 IC50 IC50 da célula MDA-MB-231 Teste (nM) (nM) (nM) Exemplo 1 3,7 74,7 70,0 Exemplo 2 5,0 29,9 54,8 Exemplo 3 1,0 18,1 16,0 Exemplo 4 2,6 97,0 220,0 Exemplo 5 2,6 95,9 75,0 Exemplo 6 58,3 9,3 497,0 Exemplo 7 4,9 45,0 16,6 Exemplo 8 5,6 40,3 75,0 Exemplo 9 5,7 20,0 26,0 Exemplo 10 4,5 27,2 32,4 Exemplo 11 5,2 139,0 74,8 Exemplo 13 5,0 30,6 44,3 Exemplo 14 6,2 49,9 57,7 Exemplo 15 4,0 258,0 93,0 Exemplo 16 8,4 346,0 109,3 Exemplo 17 1,9 80,7 79,0 Exemplo 18 5,1 42,5 22,5 Exemplo 19 4,6 129,0 43,1 Exemplo 20 1,1 53,9 75,0 Exemplo 21 4,2 37,4 16,4 Exemplo 22 3,0 42,0 85,0

Exemplo 23: 4,6 21,3 45,2 Exemplo 24 4,1 19,2 73,0 Exemplo 25 6,8 208,0 1153,0 Exemplo 26 1,1 60,0 181,0 Exemplo 27 4,4 46,4 282,1 Exemplo 28 5,2 27,3 36,7 Exemplo 29 6,1 31,4 134,0 Exemplo 30 4,4 21,6 47,6 Exemplo 31: 3,7 49,1 1461,0

Exemplo Experimental III: Estudo de eficácia de drogas in vivo 1 Os experimentos de eficácia de drogas in vivo em camundongos nude BALB/c implantados subcutaneamente com xenoenxerto derivado de linhagem celular de tumor humano (CDX) derivado de pacientes que sofrem de câncer de mama triplo negativo MDA-MB-231. Operação Experimental: Camundongos BALB/c nude, fêmeas, com 6 a 8 semanas de idade, pesando cerca de 18 a 22 g, foram mantidos em um ambiente livre de patógenos e em gaiolas ventiladas separadas (3 camundongos por gaiola). Em todas as gaiolas, os ninhos e água foram desinfetadas antes do uso.

Todos os animais tiveram acesso livre a dietas comerciais laboratoriais de padrão certificado.

Um total de 48 camundongos comprados de Shanghai BK Laboratory Animal Co., LTD foram utilizados para o estudo.

Cada camundongo foi inoculado subcutaneamente no flanco direito com células tumorais (10 × 106 células em 0,2 mL de um tampão fosfato) para o crescimento do tumor.

A administração foi iniciada quando o volume médio do tumor atingiu cerca de 147 milímetros cúbicos.

Os compostos de teste foram administrados oralmente diariamente a uma dose de 30 mg/kg.

Os volumes tumorais foram medidos com um paquímetro bidimensional a cada 3 dias.

O volume foi medido em milímetros cúbicos e calculado pela seguinte fórmula: V = 0,5 a x b2, onde a e b eram os diâmetros longo e curto de um tumor, respectivamente.

A eficácia antitumoral foi determinada dividindo-se o aumento médio no volume tumoral de animais tratados com um composto pelo aumento médio no volume tumoral de animais não tratados.

Resultados do Experimento: Veja a Tabela 2. Conclusão do experimento: No modelo CDX de câncer de mama triplo negativo MDA-MB- 231 usado para estudo de eficácia de drogas in vivo, os compostos da presente divulgação exibiram eficácia de drogas.

Tabela 2 Dose Volume tumoral (mm3) Exemplos (mg/kg) Dia 0 Dia 6 Dia 13 Dia 20 Controle em 0 148 475 1225 1750 branco Exemplo 2 30 147 214 282 810

Exemplo Experimental IV: Estudo de eficácia de drogas in vivo 2 Os experimentos de eficácia de drogas in vivo em camundongos nude BALB/c implantados subcutaneamente com xenoenxerto derivado de linhagem celular de tumor humano (CDX) derivado de pacientes que sofrem de câncer de mama triplo negativo MDA-MB-231. Operação Experimental: Camundongos BALB/c nude, fêmeas, com 6 a 8 semanas de idade, pesando cerca de 18 a 22 g, foram mantidos em um ambiente livre de patógenos e em gaiolas ventiladas separadas (3 camundongos por gaiola). Em todas as gaiolas, os ninhos e água foram desinfetadas antes do uso.

A administração foi iniciada quando o volume médio do tumor atingiu cerca de 110 milímetros cúbicos.

Conclusão do experimento: No modelo CDX de câncer de mama triplo negativo MDA-MB- 231 usado para estudo de eficácia de drogas in vivo, os compostos da presente divulgação exibiram boa eficácia de drogas.

Tabela 3 Volume tumoral (mm3) Exemplos Dose (mg/kg) Dia 0 Dia 5 Dia 12 Dia 20 Controle em 0 110 261 526 772 branco Exemplo 2 30 110 111 86 177

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto representado pela fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que, X1 é selecionado dentre C(R5) e N; X2 é selecionado dentre C(R6), N, O, e S; são independentemente selecionados entre uma ligação simples e uma ligação dupla; L é selecionado entre uma ligação simples e -O-; R1 é selecionado entre -C(=O)NH2, CN, C1-5 alquil, C1-5 heteroalquil, fenil, heteroaril com 5 a 6 membros, e heterocicloalquil com 5 a 6 membros; o referido C1-5 alquil, C1-5 heteroalquil, fenil, heteroaril com 5 a 6 membros ou heterocicloalquil com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R; R2 é selecionado entre H, halogênio, CN, COOH, -C(=O)NH2, C1-4 alquil, e C1-4 heteroalquil; o referido C1-4 alquil ou C1-4 heteroalquil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R; R3 e R7 são independentemente selecionados entre H, halogênio e C1- 4 alquil; o referido C1-4 alquil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R; R4 é selecionado entre H, fenil, e heteroaril com 5 a 6 membros; R5 é selecionado entre H e halogênio; R6 é selecionado entre H, halogênio, C1-4 alquil, C1-4 heterocicloalquil, CN, e COOH; o referido C1-4 alquil ou C1-4 heteroalquil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R;

R é selecionado entre halogênio, OH, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH(CH3)2, OCH3, OCF3, CHF2, CH2F, e NH2; e o referido C1-4 heteroalquil, C1-5 heteroalquil, heterocicloalquil com 5 a 6 membros ou heteroaril com 5 a 6 membros cada um contém 1, 2 ou 3 heteroátomos ou radicais de heteroátomo independentemente selecionados entre -NH-, -O-, -S-, N, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=S)-, -S(=O)-, - S(=O)2-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, e -NHC(=O)NH-.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é selecionado dentre caracterizado pelo fato de que , X1, X2, L, R1, R2, R3, R4 e R7 são conforme definidos na reivindicação 1.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que X2 é selecionado dentre C(R6) e N.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que X2 é selecionado entre C(H), C(Cl), C(CH3), e N.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado entre -C(=O)NH2, CN, CH3, CH3CH2, C1-5 alquil-C(=O)-, C1-4 alquil-C(=O)-, C1-5 alquil-S(=O)2-, C1-5 alquil-N(H)C(=O)-, C1-4 alquil- N(H)C(=O)-, (C1-2 alquil)2-N-C(=O)-, fenil, , , , e

; o referido CH3, CH3CH2, C1-5 alquil-C(=O)-, C1-4 alquil-C(=O)-, C1-5 alquil-S(=O)2-, C1-5 alquil-N(H)C(=O)-, C1-4 alquil-N(H)C(=O)-, (C1-2 alquil)2-N- C(=O)-, fenil, , , , ou é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5 ou a sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado entre , , , , , , , , , ,e .

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado entre H, halogênio, C1-4 alquil e C1-4 alquil-O-; o referido C1-4 alquil ou C1-4 alquil-O- é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halogênios.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado entre H, F, Cl, Br, CF3, e OCF3.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R3 e R7 são independentemente selecionados entre H, F e Cl.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado entre H e .

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado entre H e Cl.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado entre H, Cl e CH3.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que uma unidade estrutural é selecionada entre , ,e .

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que uma unidade estrutural é selecionada entre , , , , , , , , , ,

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 7 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é selecionado entre e , caracterizado pelo fato de que R2, R3 e R7 são conforme definidos nas reivindicações 1 a 2 e 7 a 9.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é selecionado entre e , caracterizado pelo fato de que R2, R3 e R7 são conforme definidos na reivindicação 2 ou 15.

17. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é selecionado entre , , , ,

, ,

, , , , , ,e

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é selecionado entre

, ,

, ,e

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como ingrediente ativo e um carreador farmaceuticamente aceitável.

20. Uso do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou a composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um inibidor de IAP.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o inibidor da IAP é um medicamento para o tratamento do câncer.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama