ES2221213T3 - Inhibidores de kinasa biciclicos. - Google Patents

Inhibidores de kinasa biciclicos.

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ES2221213T3
ES2221213T3 ES98951516T ES98951516T ES2221213T3 ES 2221213 T3 ES2221213 T3 ES 2221213T3 ES 98951516 T ES98951516 T ES 98951516T ES 98951516 T ES98951516 T ES 98951516T ES 2221213 T3 ES2221213 T3 ES 2221213T3
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pyrrolo
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pyridin
hydrogen
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ES98951516T
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Soan Cheng
David Michael Goldstein
Teresa Alejandra Trejo Martin
Eric Brian Sjogren
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo de compuestos representados por la **Fórmula** en los que: R1 es heteroarilo; representa un enlace entre o bien B y CR1 o Q y CR1 de modo que: (i) cuando es entre Q y -CR1- entonces: B es nitrógeno; R2 es arilo; y Q es -CR- donde: R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, acilo, heterociclilo, heterocic1ilalquilo, heterociclilcarbonilo, nitro, ciano, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, acilamino, sulfonilamino, -OR5 (donde R5 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo o heterociclilalquilo), -COOR7 (donde R7 es hidrógeno o alquilo) o -CONR''R'''' (donde R'' y R'''' independientemente representan hidrógeno, alquilo o heteroalquilo); y (ii) cuando es entre B y -CR1- entonces: B es carbono; R2 es arilo o heteroarilo; y Q es -NR4-, -O-, o -S- donde: R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, acilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, -OR5 (donde R5 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo o heterociclilalquilo), - SO2R'''' (donde R'''' es alquilo, amino, amino monosubstituido o amino disubstituido), -CONR''R'''' (donde R'' y R'''' independientemente representan hidrógeno, alquilo o heteroalquilo), -(alquileno)-Z o -(alquileno)-CO-(alquileno)-

Description

Inhibidores de kinasa bicíclicos.
Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la kinasa MAP p38, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a su uso, a un proceso para la preparación de dichos compuestos y a intermediarios útiles en dicho proceso.
Se ha demostrado que TNF y IL-1 juegan un papel crucial en los procesos patológicos subyacentes a numerosas enfermedades inflamatorias y autoinmunes. IL-1 está implicado en la mediación o exacerbación de enfermedades tales como la artritis reumatoide ((véase Arend, W.P., Arthritis & Rheumatism, 38(2): 151-160, (1995)), osteoartritis, resorción ósea, síndrome de choque tóxico, tuberculosis, aterosclerosis, diabetes, enfermedad de Hodgkin (véase Benharroch, D. y cols. Euro. Cytokine Network 7(1): 51-57) y enfermedad de Alzheimer. Se ha implicado una producción excesiva o no regulada de TNF en la mediación o exacerbación de enfermedades como la artritis reumatoide ((véase Maini, R.N. y cols., APMIS, 105(4): 257-263, (1997); Feldmann, M., J. of the Royal College of Physicians of London, 30(6): 560-570, (1996); Lorenz, H.M. y cols. J. of Immunology 156(4): 1646-1653, (1996)), osteoartritis, espondilitis, sepsis, choque séptico ((véase Abraham, E. y cols., JAMA 277(19): 1531-1538 (1997), síndrome de distrés respiratorio del adulto, asma ((véase Shah y cols., Clin. & Exp. Allergy 1038-1044, (1995) y Lassalle, P. y cols. Clin. & Exp. Immunol. 94(1): 105-110 (1993)), enfermedades de resorción ósea, fiebre ((véase Copper, A.L. y cols., Am. J. of Physiology 267 (6 Pt. 2): 1431-1436)), encefalomielitis, desmielinización ((véase Klindert, W.E. y cols., J. of Neuroimmunol. 72(2); 163-168 (1997)) y enfermedades periodontales.
Los ensayos clínicos con IL-1 y antagonistas del receptor TNF han demostrado que el bloqueo de la actividad de estas citoquinas para transmitir la señal a través de sus receptores provoca una mejora significativa, en humanos, de las enfermedades inflamatorias. Por consiguiente, la modulación de estas citoquinas inflamatorias se considera una de las estrategias más efectivas para bloquear la inflamación crónica y proporcionar resultados terapéuticos positivos.
Se ha demostrado asimismo que la kinasa MAP p38 juega un papel importante en el control traduccional de TNF y IL-1, y está implicada asimismo en la señalización bioquímica de estas moléculas ((véase Lee, J.C., y cols., Nature 372 (6508): 739-46, (1994)). Los compuestos que se unen a MAP p38 son efectivos en la inhibición de la resorción ósea, inflamación u otras patologías de base inmunitaria e inflamatoria. La caracterización de la kinasa MAP p38 y su papel central en la biosíntesis de TNF y IL-1 hacen que esta kinasa sea una diana atractiva para el tratamiento de enfermedades mediadas por estas citoquinas.
Sería por lo tanto deseable proporcionar inhibidores de la kinasa MAP p38 y en consecuencia proporcionar medios para combatir las enfermedades mediadas por citoquinas proinlamatorias tales como TNF y IL-1. Esta invención satisface esta necesidad y otras relacionadas.
En un primer aspecto, la invención proporciona compuestos representados por las fórmulas (I S) e (I W):
1
en donde
R^{1} es un anillo de piridilo o 4-pirimidnilo opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido entre (C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un sustituyente elegido entre -NR^{a}R^{b} u -OR^{c} {en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{b} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, y R^{c} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo}), -NRR' [en donde R y R' son, independientemente uno de otro, hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o (C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un sustituyente elegido entre -NR^{a}R^{b} u -OR^{c} {en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{b} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, y R^{c} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo})], -NR^{a}C(O)R^{b} [en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo y R^{b} es C_{1}-C_{6}-alquilo] u –OR [en donde R es C_{1}-C_{6}-alquilo o (C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un sustituyente elegido entre -NR^{a}R^{b} u -OR^{c} {en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{b} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo y R^{c} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo})];
R^{2} es un anillo de fneilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre metilo, fluoro, cloro o metoxilo;
Q es -NR^{4}- u -O-;
en donde: R^{4} es hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3-(morfolin-4-il)propilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 3-(piperidin-1-il)propilo, 2-(piperacin-1-il)etilo, 3-(piperacin-1-il)propilo, hidroxilo, metoxilo, 2-hidroxietoxilo, 3-hidroxipropoxilo, 2-metilaminoetoxilo, 3-metil-amino-propoxilo, 2-dimetilaminoetoxilo, 3-dimetil-aminopropoxilo, 2-(morfolin-4-il)etoxilo, 3-(morfolin-4-il)propoxilo, 2-(piperidin-1-il)etoxilo, 3-(piperidin-2-il)propoxilo, 2-(piperacin-1-il)etoxilo o 3-(piperacin-1-il)propoxilo;
R^{6} es hidrógeno; y
R^{3} es hidrógeno, metilo, cloro, fluoro, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo o 2-dimetilaminoetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva.
En un segundo aspecto esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas (I S) o (I W) y su sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, esta invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmulas (IS) o (I W) y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la especificación y en las reivindicaciones poseen los significados que se presentan a continuación:
"Alquilo C_{1}-C_{6}" significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-propilo, pentilo y similares.
Ejemplos de -OR en donde R es C_{1}-C_{6}-alquilo como se ha definido antes son metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo y similares.
Ejemplos del radical -NRC(O)R', en donde R es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo y R' es C_{1}-C_{6}-alquilo son acetilamino, metilacetilamino y similares.
Ejemplos del radical -NHR en donde R es C_{1}-C_{6}-alquilo sonmetilamino, (1-metiletil)amino, y similares.
Ejemplos del radical -NRR' en donde R y R' son independientemente C_{1}-C_{6}-alquilo incluyen, pero sin limitación, dimetilamino, metiletilamino, di(1-metiletil)amino y similares.
Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un sustituyente elegido entre NR^{a}R^{b}, u -OR, en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{b} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo y R^{c} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo incluyen, pero sin limitación, 2-metoxietilo, 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetoxilo y similares.
Ejemplos de un radical es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un grupo hidroxilo incluyen, pero sin limitación, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,1-(hidroximetilo)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, de preferencia 2-hidroxieitlo.
Ejemplos de un radical C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un grupo amino son 2-amineotilo, 2-aminopropilo, 3-aminopropilo, 1-(aminometilo)-2-metilpropilo y similares.
Ejemplos de un radical C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un grupo -NHR en donde R es un grupo C_{1}-C_{6}-alquilo incluyen, pero sin limitación, 2-metilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, 1-(metilaminometil)-2-metilpropilo y similares.
Ejemplos de un radical C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un grupo -NRR en donde R es un grupo C_{1}-C_{6}-alquilo incluyen, pero sin limitación, 2-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminopropilo, 1-(dimeitlaminometil)-2-metilpropilo y similares.
Ejemplos de un radical C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un grupo C_{1}-C_{6}-alquilo son 2-metoxietilo, 2-emtoxipropilo y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsiguientemente descrito puede no ocurrir necesariamente y que la descripción incluye casos en donde en evento o circunstancia tiene lugar y casos en donde no.
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros de asimetría; tales compuestos pueden producirse por consiguiente como estereoisómeros (R)- o (S)- individuales, o bien como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o nomenclatura de un compuesto en particular en las especificaciones y reivindicaciones se pretende que incluya tanto los enantiómeros individuales como las mezclas, racémicas o de otro tipo, de ellos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en el campo (véase la discusión en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica y no indeseable desde el punto de vista biológico o desde otro punto de vista, e incluye un excipiente que es aceptable para su uso veterinario así como para el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal y como se utiliza en la especificación y reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de estos excipientes.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto de partida. Tales sales incluyen:
(1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formada con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxi-benzoil)benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-en-)-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o bien
(2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto de partida o bien es reemplazado por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo o un ión aluminio; o bien se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
El "tratar" o el "tratamiento" de una enfermedad incluye:
(1) prevenir la enfermedad, es decir, conseguir que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que todavía no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad,
(2) inhibir la enfermedad, esto es, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para conseguir dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, de la enfermedad y de su gravedad y de la edad, peso, etc. del mamífero a tratar.
La nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en general en las recomendaciones de la IUPAC, por ejemplo:
(i) un compuesto de fórmula (I) siguiente en donde Q es -NR^{4}- u -O- se numera y denomina como sigue:
2
donde Q es -NH-, R1 es 4-piridilo, R2 es fenilo y R3 y R6 son hidrógeno, se nombra como 3-fenil-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina.
(ii) un compuesto de fórmula (I W) en donde Q es -NR4- u -O- se numera y nombra como sigue:
3
donde Q es -NH-, R1 es 4-piridilo, R2 es fenilo y R3 y R6 son hidrógeno, se nombra como 3-fenil-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina.
Los compuestos representativos de la invención son como sigue
I. Compuestos de Fórmula (I S) en donde Q es -NR4-, R3 es hidrógeno y los otros grupos son como se define a continuación son:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
si bien los compuestos número 5, 11, 13-17, 19-24, 27, 28, 30, 31, 33-43, 45-56, 58-63, 65-79 son compuestos
de referencia.
II. Compuestos de fórmula (I S) en donde Q es -NR4- y los otro grupos son como se define a continuación son:
15
16
17
18
19
si bien los compuestos número 82, 86, 88-90 y 92 son compuestos de referencia.
III. Compuestos de Fórmula (I S) en donde Q es -O-, R3 y R6 son hidrógeno, y los otros grupos son como se ha definido a continuación son:
20
21
IV. Compuestos de fórmula (I W)en donde Q es -NR4-,
R3 y R6 son hidrógeno, y los otros grupos son como se ha definido a continuación son:
22
23
24
25
si bien los compuestos número 108, 109, 121, 123 y 126 son compuestos de referencia.
V. Compuestos de fórmula (I W) en donde Q es -NR4 y los otros grupos son como se ha definido a continuación son:
26
27
28
29
si bien los compuestos número 128-140 y 143-150 son compuestos de referencia.
(1) Entre los compuestos de este invento representados por la fórmula (I S) un grupo preferido de compuestos es aquel en donde
Q es -NR4-;
Dentro de estos grupos preferidos y más preferidos, un grupo todavía más preferido de compuestos es aquél en el que:
R3 está en la posición 7; y
De entre estos grupos preferidos, más preferidos y todavía más preferidos, un grupo de compuestos particularmente preferido es aquél en el que:
R1 es un anillo 4-piridilo o 4-pirimidinilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de entre (C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un sustituyente elegido entre -NR^{a}R^{b} u -OR^{c} {en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{b} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, y R^{c} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo}), -NRR' (en donde R y R' son, como se ha definido antes), -NR^{a}C(O) R^{b} [en donde R^{a} y R^{b} son como se ha definido previamente] u -OR (donde R es como se ha definido previamente), más preferentemente R^{1} es un anillo 4-piridilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con un sustituyente elegido entre amino, acetilamino, metilamino, dimetilamino, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-aminoetilamino, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, metoxilo, 2-hidroxietoxilo o 2-dimetilaminoetoxilo.
R2 es un anillo arilo, con uno o dos substituyentes seleccionados de entre metilo, fluoro, cloro o metoxilo, de mapreferencia 4-fluorofenilo; y R3 es hidrógeno, metilo, cloro, fluoro, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo o 2-dimetilaminoetilo, de preferencia hidrógeno.
De entre estos grupos preferidos, más preferidos y grupos particularmente preferidos, un grupo de compuestos todavía más preferidos es aquél en el que:
hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3-(morfolin-4-il)propilo, 2-(pipe-
ridin-1-il)etilo, 3-(piperidin-1-il)propilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, hidroxi, metoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilamino-propoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, 3-(morfolin-4-il)propoxi, 2-(piperidin-1-il)etoxi, 3-(piperidin-1-il)propoxi, 2-(piperazin-1-il)etoxi o 3-(piperazin-1-il)propoxi, más preferentemente hidrógeno, metilo, hidroxi, metoxi, 2-(morfolin-4-il)-etilo, 2-(morfolin-4-il)etoxi o 2-(piperidin-1-il)etilo.
(2) Entre los compuestos de este invento representados por la fórmula (I W) un grupo preferido de compuestos es aquel en donde:
Q es -NR4-; y
De entre estos grupos preferidos un grupo de compuestos más preferido es aquél en el que:
R1 es un anillo 4-piridilo o 4-pirimidinilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de entre (C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un sustituyente elegido entre -NR^{a}R^{b} u -OR^{c} {en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{b} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, y R^{c} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo}), -NRR' (en donde R y R' son, como se ha definido antes), -NR^{a}C(O) R^{b} [en donde R^{a} y R^{b} son como se ha definido previamente] u -OR (donde R es como se ha definido previamente), más preferentemente R^{1} es un anillo 4-piridilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con un sustituyente elegido entre amino, acetilamino, metilamino, dimetilamino, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-aminoetilamino, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, metoxilo, 2-hidroxietoxilo o 2-dimetilaminoetoxilo.
R2 es un anillo fenilo, con uno o dos substituyentes seleccionados de entre entre metilo, fluoro, cloro o metoxilo, de preferencia 4-fluorofenilo.
De entre estos grupos preferidos y más preferidos, un grupo de compuestos todavía más preferido es aquél en el que:
R4 es (C_{1}-C_{6} alquilo que comporta un sustituyente elegido entre -NR^{a}R^{b} u -OR^{c} {en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo, R^{b} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo y R^{c} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo}), hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3-(morfolin-4-il)propilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 3-(piperidin-1-il)propilo, 2-(piperacin-1-il)ilo, 3-(piperacin-1-il)propilo, hidroxi, metoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metilaminoetoxi, 3-metilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, 3-(morfolin-4-il)propoxi, 2-(piperidin-1-il)etoxi, 3-(piperidin-1-il)propoxi, 2-(piperacin-1-il)etoxi o 3-(piperacin-1-il)propoxi, más preferentemente hidrógeno, hidroxi, metoxi, 2-(morfolin-4-iol)etil, 2-(morfolin-4-il)etoxi o 2-(piperidin-1-il)etilo.
(3) Entre los compuestos de este invento representados por la fórmula (I S) otro grupo preferido de compuestos es aquel en donde
Q es -O-;
De entre estos grupos de compuestos preferidos y más preferidos, un grupo de compuestos todavía más preferidos es aquél en el que:
R1 es un anillo 4-piridilo o 4-pirimidinilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de entre (C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un sustituyente elegido entre -NR^{a}R^{b} u -OR^{c} {en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{b} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, y R^{c} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo}), -NRR' (en donde R y R' son, como se ha definido antes), -NR^{a}C(O) R^{b} [en donde R^{a} y R^{b} son como se ha definido previamente] u -OR (donde R es como se ha definido previamente), más preferentemente R^{1} es un anillo 4-piridilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con un sustituyente elegido entre amino, acetilamino, metilamino, dimetilamino, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-aminoetilamino, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, metoxilo, 2-hidroxietoxilo o 2-dimetilaminoetoxilo.
R2 es un anillo fenilo, con uno o dos substituyentes seleccionados de entre entre metilo, fluoro, cloro o metoxilo, de preferencia 4-fluorofenilo.
Dentro de estos grupos preferidos y más preferidos, un grupo aún más preferido de compuestos es aquel en donde:
R4 es hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3-(morfolin-4-il)propilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 3-(piperidin-1-il)propilo, 2-(piperacin-1-il)ilo, 3-(piperacin-1-il)propilo, hidroxi, metoxi, 2-hidroxietoxi-3-hidroxipropoxi, 2-metilaminoetoxi, 3-metilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, 3-(morfolin-4-il)propoxi, 2-(piperidin-1-il)etoxi, 3-(piperidin-1-il)propoxi, 2-(piperacin-1-il)etoxi o 3-(piperacin-1-il)propoxi, más preferentemente hidrógeno, hidroxi, metoxi, 2-(morfolin-4-iol)etil, 2-(morfolin-4-il)etoxi o 2-(piperidin-1-il)etilo.
(4) Entre los compuestos de este invento representados por la fórmula (I W) otro grupo preferido de compuestos es aquel en donde
Q es -O-;
De entre estos grupos de compuestos preferidos y más preferidos, un grupo de compuestos todavía más preferidos es aquél en el que:
R1 es un anillo 4-piridilo o 4-pirimidinilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de entre (C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un sustituyente elegido entre -NR^{a}R^{b} u -OR^{c} {en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{b} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, y R^{c} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo}), -NRR' (en donde R y R' son, como se ha definido antes), -NR^{a}C(O) R^{b} [en donde R^{a} y R^{b} son como se ha definido previamente] u -OR (donde R es como se ha definido previamente), más preferentemente R^{1} es un anillo 4-piridilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con un sustituyente elegido entre amino, acetilamino, metilamino, dimetilamino, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-aminoetilamino, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, metoxilo, 2-hidroxietoxilo o 2-dimetilaminoetoxilo.
R2 es un anillo fenilo, con uno o dos substituyentes seleccionados de entre entre metilo, fluoro, cloro o metoxilo, de preferencia 4-fluorofenilo.
Compuestos particularmente preferidos de ejemplo son
3-(4-Fluorofenil)-1-hidroxi-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]-piridina.
3-(4-Fluorofenil)-1-metoxi-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo [3,2-b]-piridina.
3-(4-Fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina.
3-(4-Fluorofenil)-2-[2-(2-hidroxietilamino)-piridin-4-il]-1H-pirrolo[3,2-b]piridina.
3-(4-Fluorofenil)-1-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]-piridina.
3-(4-Fluorofenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]-piridina.
3-(4-Fluorofenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]-piridina.
3-(4-Fluorofenil)-1-[2-(piperidin-1-il)etil]-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina.
7-(4-Fluorofenil)-6-(piridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina.
6-(2-Acetilaminopiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[2,3-b]-pirazina.
Un compuesto adicional también preferido es
3-(4-Fluorofenil)-1-metil-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]-piridina.
Se aprecia además que compuestos particularmente preferidos de este invento son los de fórmula (I S) en donde Q es NR^{4}, R^{1} es 2-((2-hidroxietilamino)-4-piridilo; R^{2} es 4-fluorofenilo; R^{3} es hidrógeno; y R^{4} es hidrógeno; o sea, 3-(4-fluorofenil)-2-[2-(2-hidroxietilamino)-piridin-4-il]-1H-pirrolo-[3,2-b]piridina, de fórmula (I W) en donde Q es NR^{4}, R^{1} es 2-acetilaminopiridilo, R^{2} es 4-fluorofenilo y R^{4} es hidrógeno, o sea 6-[1-acetilaminopiridin-4-il]-7-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-b]piracina, de fórmula (I S) en donde Q es NR^{4}, R^{1} es 4-piridilo; R^{2} es 4-fluorofenilo; R^{3} es hidrógeno y R^{4} es metilo; o sea, 3-(4-fluorofenil)-1-metil-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo-[3,2-b]piridina, y de fórmula (I W) en donde Q es NR^{4}, R^{1} es 4-piridilo; R^{2} es 4-fluorofenilo; y R^{4} es hidrógeno; o sea, 7-(4-fluorofenil)-6-(piridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]piracina.
Los compuestos del presente invento se preparan con un procedimiento que comprende
a) ciclar un compuesto elegido del grupo de compuestos representados por las fórmulas (II S) y (II W)
30
en donde R^{3} y R^{6} son como se ha definido anteriormente e Y y Z son grupos convertibles al grupo
31
y R^{1}, R^{2} y Q son como se ha definido previamente, o
b) introducir un sustituyente R^{4} en un compuesto elegido del grupo de compuestos representados por las fórmulas (II S) y (IIb W)
32
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} son como se ha definido previamente, y Q1 es -CH-o -NH-, o
c) introducir un sustituyente R^{1} en un compuesto elegido del grupo de compuestos representados por las fórmulas (IIa S) y (IIa W)
33
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6} y Q son como se ha definido previamente, o
d) para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto elegido del grupo de compuestos representados por las fórmulas (I S) e (I W) que comporta un sustituyente acídico y/o básico, convertir un compuesto de esta índole elegido entre el grupo de compuestos representados por las fórmulas (I S) e (I W) en una sal de esta índole.
Los compuestos de esta invención, así como los compuestos de referencia aquí citados, pueden obtenerse mediante los métodos descritos en los esquemas de reacción mostrados a continuación.
Los materiales y reactivos de partida empleados en la preparación de dichos compuestos están o bien disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemie, o Lancaster (Windham, NH, EE.UU.) o bien se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en el campo siguiendo procedimientos descritos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advancedo Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Ed.), y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son puramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales los compuestos de esta invención pueden sintetizarse, pudiéndose llevar a cabo diversas modificaciones de estos esquemas, las cuales serán sugeridas a un experto en el campo en referencia a esta invención.
Los materiales de partida y los intermedios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea empleando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitadas a filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales pueden caracterizarse empleando métodos convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Los esquemas A-M describen métodos para sintetizar los compuestos de este invento de fórmulas (I S) e (I W) así como los compuestos de referencia aquí citados.
Esquema A
Los compuestos de fórmulas (I S) y un compuesto de referencia en donde Q es -NR^{4}- y otros grupos son como se define en el sumario del invento se preparan como se describe a continuación.
34
35
La reacción de un éster de fórmula 1 con un derivado de acetonitrilo de fórmula 2 en presencia de una base apropiada tal como etóxido sódico o t-butóxido potásico, cada uno en su alcohol respectivo como disolvente proporciona un intermedio beta-ceto-acetonitrilo de fórmula 3 ((véase, Ivan Lantols, I. et al. J. Org. Chem. 53, 4223-4227 (1988)). Alternativamente la reacción puede llevarse a cabo en presencia de diisopropilamida lítica o hexametildisilazano lítico en tetrahidrofurano.
En general, los compuestos de fórmula 1 están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en el campo. Por ejemplo, el metilisonicotinato está comercialmente disponible. Otros pueden prepararse a partir de materiales de partida adecuados tales como ácido 2-cloropiridina-4-carboxílico, ácido 3- o 4-quinolino-carboxílico, ácido 2-pirazinocarboxílico, ácido 4-metil-5-pirimidinocarboxílico, ácido 4-pirimidinocarboxílico, ácido 2-pirazinocarboxílico, en condiciones estándar de reacción de esterificación.
Los compuestos de fórmula 2 tales como 2-fenilacetonitrilo, 4-fluorofenilacetonitrilo, piridilacetonitrilo y similares están disponibles comercialmente.
La hidrólisis y descarboxilación del grupo ciano en 3 en un ácido acuoso adecuado tal como ácido bromhídrico proporciona una cetona de fórmula 4. Alternativamente, un compuesto de fórmula 4 puede prepararse directamente, haciendo reaccionar la sal sódica de un ácido de fórmula R1COO-Na+ con un reactivo de Grignard de fórmula R2CH2MgX (donde X es halo).
La condensación de 4 con una 3-aminopiridina de fórmula 5 o una 4-aminopiridina de fórmula 6 en la que X es un grupo halo (por ejemplo, cloro, bromo o yodo), rinde una enamina de fórmula 7 u 8 respectivamente. La reacción de condensación se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico en un hidrocarburo aromático como solvente, por ejemplo tolueno o xileno.
Los compuestos de fórmula 5 están disponibles comercialmente o bien pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en el campo. Por ejemplo, la 3-amino-2-cloropiridina está disponible comercialmente. La 3-amino-2-cloro-6-bromopiridina y 3-amino-2-bromo-6-metoxipiridina puede prepararse siguiendo el procedimiento descrito en Proudfoot, J.R. y cols., J. Med. Chem., 38(24), 4830, (1995). La 3-amino-2,6-dicloro-4-metilpiridina puede prepararse siguiendo el procedimiento descrito en Grozinger, K.G. y cols., J. Heterocycl. Chem., 32(1), 259 (1995). La 3-amino-2,5-dicloropiridina puede prepararse convirtiendo en primer lugar la 5-cloro-3-nitro-2-piridona a 2,5-dicloro-3-nitropiridina como se describe en J. Heterocycl. Chem. 31(1), 73 (1994), seguido de reducción del grupo nitro como se describe en Berrie y cols., J. Chem. Soc., 2042 (1952).
Los compuestos de fórmula 6 tales como 4-amino-3-cloropiridina y 4-amino-3-cloro-6-metilpiridina pueden prepararse siguiendo los procedimientos descritos en Sugasawa, T. y cols., J. Am. Chem. Soc., 4842-4851 (1978), y Turner, J.A., J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983), respectivamente. La 4-amino-3-fluoro-6-metoxipiridina puede prepararse siguiendo el procedimiento descrito en Nesnow, H., J. Heterocycl. Chem., 12, 941 (1975).
La ciclación de la enamina 7 u 8 proporciona la 1H-pirrolo[3,2-b]piridina o la 1H-pirrolo[3,2-c]piridina de Fórmula I, respectivamente. La reacción de ciclación se realiza en presencia de un catalizador de paladio (II) tal como diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) en presencia de una amina terciaria tal como DABCO™ y en un solvente orgánico inerte tal como dimetilformamida ((véase Chen, C. y cols., J. Org. Chem., 62, 2676-2677 (1997) y Sakamoto, T. y cols., Synthesis, 215 (1990)).
Un compuesto de Fórmula I puede convertirse, si se desea, a otros compuestos de Fórmula I. Por ejemplo:
(i) Una 1H-pirrolo[3,2-b]piridina o una 1H-pirrolo[3,2-c]piridina de Fórmula I, en la que R4 es hidrógeno, puede convertirse en su correspondiente compuesto de Fórmula I en el que R4 no es hidrógeno haciéndolo reaccionar con un agente alquilante R4Y en el que Y es un grupo saliente en condiciones de alquilación (tales como halo, mesilato, tosilato y similares) o un R4COL acilante donde L es un grupo saliente en condiciones de reacción de acilación tales como halo (preferentemente cloro). La reacción se lleva a cabo en presencia de una base fuerte tal como hidruro sódico y en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida y similares.
(ii) Una 1H-pirrolo[3,2-b]piridina o una 1H-pirrolo[3,2-c]piridina de Fórmula I puede substituirse en la posición 7 (R3 = posición 7) empleando un protocolo de ortolitiación. De este modo, la protección del nitrógeno N1 con un grupo protector director en orto tal como trimetilsililetoximetilo (SEM), terc-butoxicarbonilo o N-terc-butilcarbamoílo, seguido de litiación con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio, n-butil-litio o terc-butil-litio en tetrahidrofurano o dietiléter litiaría en la posición 7 del anillo pirrolo[3,2-b]piridina / pirrolo[3,2-c]piridina. El tratamiento de las especies litiadas en 7 con un electrófilo tal como disulfuro de alquilo, yoduro, dimetilformamida, dióxido de carbono, rendirá la correspondiente pirrolo[3,2-b]piridina / pirrolo[3,2-c]piridina de Fórmula I substituida en la posición 7 con un grupo yodo, formilo o carboxi respectivamente ((véase Gharpure, M.; y cols., Synthesis, 12, 1079-82 (1991)).
Esquema B
El esquema B describe un método alternativo paras sintetizar un compuesto de fórmula (I S) y compuestos de referencia en donde Q es -NR^{4}- y otros grupos son como se ha definido en el sumario del invento.
36
La condensación de un compuesto de fórmula 9 con una 3-aminopiridina de fórmula 5 o una 4-aminopiridina de fórmula 6 en la que X es un grupo halo (por ejemplo cloro, bromo o yodo), rinde una enamina de fórmula 10 ó 11 la cual se cicla a continuación a la 1H-pirrolo[3,2-b]piridina 12 o a la 1H-pirrolo[3,2-c]piridina 13, respectivamente, procediendo como se ha descrito en el Esquema A anterior. La reacción de condensación se realiza en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico y en un solvente aprótico, por ejemplo tetrahidrofurano o dimetilformamida.
La bromación de 12 ó 13 con bromo en dimetilformamida rinde el correspondiente derivado 3-bromo, el cual tras el tratamiento con ácido bórico de fórmula R2B(OH)2 (donde R2 es como se ha definido en el Resumen de la Invención) en condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki ((véase Miyaura, N. Chem. Commun., 866, (1979)) rinde 1H-pirrolo[3,2-b]piridina o 1H-pirrolo[3,2-c]piridina de Fórmula I, respectivamente.
Una 1H-pirrolo[3,2-b]piridina o 1H-pirrolo[3,2-c]piridina de Fórmula I en la que R3, R4 y R6 son hidrógeno puede convertirse en la correspondiente 1H-pirrolo[3,2-b]piridina o 1H-pirrolo[3,2-c]piridina en las que R3, R4 y R6 son diferentes de hidrógeno, si se desea, siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema A anterior.
Esquema C
El Esquema C describe un método alternativo para sintetizar los compuestos de referencia en donde Q es -NR^{4}- y otros grupos son como se define en el Sumario del invento.
37
La reacción de una 4-aminopiridina de fórmula 14 en la que PG es un grupo protector de amino director en orto tal como terc-butoxicarbonilo, pivaloílo o benzoílo, preferentemente pivaloílo, con un compuesto de fórmula 15, en el que L es un grupo saliente en condiciones de acilación (por ejemplo alcoxi (preferentemente metoxi o etoxi), dialquilamino, halo (preferentemente cloro), o preferentemente N,O-dimetilhidroxilamino] rinde un derivado de 3-acil-4-aminopiridina de fórmula 16. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base fuerte tal como n-butil-litio en un solvente orgánico polar aprótico tal como dietiléter, tetrahidrofurano y similares ((véase Sugasawa, T. y cols., J. Am. Chem. Soc., 4842-4851 (1978)). La 4-aminopiridina está disponible comercialmente.
La desprotección del grupo amino, seguido de tratamiento de la 4-aminopiridina resultante 17 con un haluro de ácido de fórmula 18 en presencia de una base no nucleofílica (tal como trietilamina, piridina y similares), rinde una 4-amido-3-acilpiridina de fórmula 19. La desprotección se realiza en condiciones de reacción de hidrólisis ácida. Los ácidos adecuados son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico. Los compuestos de fórmula 18 en los que X es un cloro pueden prepararse a partir de materiales de partida tales como ácido 2-cloropiridina-4-carboxílico, ácido 3- o 4-quinolin-ocarboxílico, ácido 2-pirazino-carboxílico, ácido 4-metil-5-pirimidinocarboxílico, ácido 4-pirimidinocarboxílico, ácido 2-pirazinocarboxílico mediante tratamiento con un agente clorante tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares.
La 4-amido-3-acilpiridina 19 se convierte en la 1H-pirrolo[3,2-c]piridina de Fórmula (I) (R4 es hidrógeno) siguiendo el procedimiento descrito en Furstner, A. y cols., J. Org. Chem., 59, 5215-5229, (1994).
Un compuesto de Fórmula I en la que R4 es hidrógeno puede convertirse a otros compuestos de Fórmula I en los que R4 no es hidrógeno tal y como se describe en el Esquema A anterior.
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Esquema D
Los compuestos de fórmula (I S) y compuestos de referencia, en donde Q es -NR^{4} en donde R^{4} es hidroxi, metoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetil-aminopropoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, 3-(morfolin-4-il)propoxi, 2-(piperidin-1-il)etoxi, 3-(piperidin-1-il)propoxi, 2-(piperacin-1-il)etoxi, o 3-(piperacin-1-il)propoxi y otros grupos son como se define en el Sumario del invento se preparan como se describe a continuación.
38
La reacción de la cetona de fórmula 4 con una 2-cloro-3-nitropiridina 20 o una 3-cloro-4-nitropiridina 21 en condiciones de reacción de substitución nucleofílica rinde una alfa-(3-nitro-2-piridil)cetona de fórmula 22 o una alfa-(4-nitro-3-piridil)cetona de fórmula 23, respectivamente. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base fuerte no nucleofílica tal como hidruro sódico en un solvente orgánico aprótico tal como dimetilformamida, y
similares.
Los compuestos de fórmula 20 y fórmula 21 están o bien disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos en el campo. Por ejemplo, la 2-cloro-3-nitropiridina, 3-cloro-4-nitropiridina, 2-cloro-4-metil-3-nitropiridina, 2-cloro-6-metoxi-3-nitro-piridina están disponibles comercialmente. Los compuestos tales como 2,5-dicloro-3-nitropiridina, 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina y 3-fluoro-4-nitro-2,6-dimetilpiridina pueden prepararse mediante procedimientos descritos en Berrie y cols., J. Chem. Soc., 2042 (1952), Wai, J.S., y cols., J. Med. Chem., 36(2), 249 (1993), y Markley, E., J. Med. Chem., 16, 297 (1973), respectivamente.
La conversión de 22 ó 23 a los correspondientes derivados triflato 24 ó 25, seguido de la reducción del grupo nitro y de la ciclación concomitante del anillo rinde la 1-hidroxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina o 1-hidroxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (I) (R5 = H), respectivamente. La reacción de triflato se realiza mediante la reacción de 22 ó 23 con anhídrido tríflico en presencia de una base no nucleofílica tal como trietilamina o piridina, preferentemente piridina. Los solventes adecuados son hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y similares. La reacción de ciclación reductora se realiza empleando cloruro de estaño (II) dihidrato o cloruro de titanio (III) en solventes tales como etanol o acetato de etilo, o bien puede realizarse en condiciones de reacción de hidrogenólisis estándar.
Alternativamente, la 1-hidroxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina y la 1-hidroxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (I S) puede prepararse directamente a partir de 22 y 23 respectivamente, en las mismas condiciones de ciclación de anillo sin pasar por el intermediario triflato.
Un compuesto de Fórmula (I S) en el que R5 es hidrógeno puede convertirse en los correspondientes compuestos de Fórmula (I S) en los que R5 es diferente de hidrógeno haciéndolo reaccionar con un agente alquilante, tal y como se describe en el Esquema A anterior.
Esquema E
Los compuestos de fórmula (I S) en donde Q es -O- y otros grupos son como se define en el Sumario del invento se preparan como se describe a continuación.
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39
La protección del grupo hidroxi en un 3-hidroxi-2-picolinato de etilo de fórmula 26 con un grupo protector adecuado (tal como terc-butildimetilsililo y similares) seguido de tratamiento con un reactivo organometálico tal como un organolitio o un reactivo de Grignard de fórmula 28 en condiciones de reacción de substitución nucleofílica rinde una 2-cetopiridina de fórmula 29. La reacción con el reactivo organometálico se realiza en un solvente orgánico inerte tal como dietiléter o tetrahidrofurano, preferentemente dietiléter. Se prepara el 3-hidroxi-2-picolinato de etilo a partir de ácido 3-hidroxipicolínico disponible comercialmente mediante métodos bien conocidos en el campo.
La eliminación del grupo protector de -O- en 29 rinde una 2-ceto-3-hidroxipiridina de fórmula 30. Las condiciones de reacción empleadas para la desprotección dependen de la naturaleza del grupo protector. Por ejemplo, si se emplea terc-butildimetilsililo, se elimina con fluoruro de tetrabutilamonio en un solvente etéreo tal como tetrahidrofurano. Para otros grupos protectores de O adecuados véase T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York (1991), y J.F. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London (1973).
La reacción de 30 con bromoacetato de etilo en presencia de una base no nucleofílica tal como hidruro de sodio en un solvente orgánico adecuado tal como tetrahidrofurano rinde un compuesto de fórmula 31. El tratamiento de 31 con una base tal como etóxido sódico en etanol, seguido de termolisis de la 2-carboxifuro[3,2-b]piridina de fórmula 32 resultante rinde furo[3,2-b]piridina de fórmula 33 ((véase Shiotani, S. y Moriata, H., J. Heterocyclic Chem., 23, 665 (1986)).
La o-litiación de 33 con una base tal como diisopropilamida de litio o n-butil-litio, seguido de tratamiento con un reactivo de organestaño tal como cloruro de tributilestaño rinde 34. El acoplamiento de 34 con un haluro orgánico de fórmula R1X (donde X es cloro, bromo o yodo), proporciona seguidamente furo[3,2-b]piridina de Fórmula I. La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de Pd(II) tal como diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) en un solvente orgánico inerte tal como dimetilformamida o xilenos.
La substitución del 3-hidroxi-2-picolinato de etilo 26 con 4-hidroxinicotinato de etilo ((véase Bojarska-Dahlig, Nantka-Namirski, Rocz. Chem., 29 (1955)) y procediendo como se ha descrito en el Esquema E anterior, se obtiene furo[3,2-c]piridina de Fórmula I.
Esquema F
Los compuestos de referencia en donde Q es -S- y otros grupos son como se define en el Sumario del Invento se preparan como se describe a continuación.
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40 
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La reacción de una 3-fluoropiridina de fórmula 35 con un compuesto de fórmula 15 en el que L es un grupo saliente en condiciones de acilación [por ejemplo alcoxi (preferentemente metoxi o etoxi), dialquilamino, halo (preferentemente cloro), o preferentemente N,O-dimetilhidroxilamino] rinde una 2-acil-3-fluoropiridina de fórmula 36. La reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro y una base fuerte tal como diisopropilamida de litio y en un solvente orgánico polar tal como dietiléter, tetrahidrofurano, y similares ((véase Kessar, S.V. y cols., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 570 (1991), y Vedejs, E. y Chen. X., J. Am. Chem. Soc., 118, 1809-1810 (1996)).
La substitución nucleofílica del grupo fluoro en 36 con un reactivo de tiol de fórmula 37 rinde un compuesto de fórmula 38. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano. Un reactivo de tiol tal como (4-piridil)metiltiol puede prepararse mediante el procedimiento descrito en Barnes, J.H., J. Med. Chem., 23(3), 211 (1988). La ciclación de 38 a tieno[3,2-b]piridina de Fórmula I se realiza tras calentar 38 en un solvente alcohólico tal como etanol en presencia de una base tal como etóxido de
sodio.
La substitución de la 3-fluoropiridina 35 con 4-fluoropiridina y siguiendo el procedimiento descrito en Marsais, F. y cols., J. Heterocycl. Chem., 25(1), 81(1988), rinde 3-acil-4-fluoropiridina, la cual puede seguidamente convertirse a tieno[3,2-c]piridina de Fórmula I procediendo como se ha descrito en el Esquema F anterior.
Esquema G
Los compuestos de referencia en donde Q es -NR^{4}- y otros grupos son como se define en el Sumario del Invento se preparan como se describe a continuación.
41
La condensación de una cetona de fórmula 4 con una 4-aminopiridazina de fórmula 39 en la que X es un grupo halo (por ejemplo cloro, bromo o yodo) rinde una enamina de fórmula 40. La reacción de condensación se realiza en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico o un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio en un hidrocarburo aromático como solvente, por ejemplo tolueno o xileno. El compuesto 40 se convierte seguidamente en la 5H-pirrolo[3,2-c]piridazina de Fórmula I procediendo como se ha descrito en el Esquema A anterior.
Los compuestos de fórmula 39 pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en el campo. Por ejemplo, la 4-amino-3-cloropiridazina se prepara a partir de 4,5-dicloropiridaz-3-ona disponible comercialmente convirtiéndola en primer lugar a una 4-cloro-5-hidrazinopiridaz-3-ona mediante tratamiento con hidrazina en las condiciones de reacción descritas en Yakugaku Zasshi, 85, 344 (1965). La eliminación del grupo hidrazino con sulfato de cobre o con óxido de plata en un medio acuoso rinde 4-cloropiridaz-3-ona, la cual se convierte seguidamente a 4-amino-3-cloropiridazina siguiendo el procedimiento descrito en Klinge, D.E., Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas, 93(8), 236-239 (1974).
Esquema H
Los compuestos de referencia en donde Q es -NR^{4}- y otros grupos son como se define en el Sumario del Invento se preparan como se describe a continuación.
42
La condensación de un compuesto de fórmula 4 con una hidrazina rinde una hidrazona de fórmula 41. La reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico en un solvente alcohólico tal como etanol. La reacción de 41 con una pirimidina de fórmula 42 proporciona un compuesto de fórmula 43 que se convierte a continuación a 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina de Fórmula I calentando 43 en un solvente a elevada temperatura de ebullición tal como dietilénglicol.
Una 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina de Fórmula I en la que R3, R4 y R6 son hidrógeno puede convertirse a la correspondiente 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina de Fórmula I en la que R3, R4 y R6 son diferentes de hidrógeno, si se desea, siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema A anterior.
Esquema I
Un compuesto de fórmula (I W) en donde Q es -NR^{4}- y otros grupos son como se define en el Sumario del Invento se preparan como se describe a continuación.
43
La condensación de una cetona de fórmula 4 con una 2-hidrazinopirazina de fórmula 45 en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico rinde una hidrazona de fórmula 46 ((véase J.C.S. Perkin I, 1361-1363, (1976)). Los solventes adecuados para la reacción son hidrocarburos aromáticos tales como tolueno. Los compuestos de fórmula 4 se preparan como se ha descrito en el Esquema A. Un compuesto de fórmula 45 en el que R6 es hidrógeno se prepara haciendo reaccionar la cloropirazina con hidrazina en condiciones bien conocidas en el campo ((véase Euro. J. Med. Chem., 24(3), 249-57 (1989) y J. Heterocyclic. Chem., 11, 697-701 (1974)).
La conversión de 46 a una 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina de Fórmula I en la que R4 es hidrógeno se logra calentando 46 en un solvente de temperatura de ebullición elevada, tal como dietilenglicol. Para otras condiciones de reacciones de ciclación adecuadas, véase R.J. Sundberg, "Indoles", Academic Press, San Diego, CA, 1996, p. 55.
Un compuesto de Fórmula (I W) en el que R4 es hidrógeno puede convertirse a otros compuestos de Fórmula I (I W) en los que R4 no es hidrógeno como se describe en el Esquema A anterior.
Esquema J
Un compuesto de referencia de fórmula (I W) y compuestos de referencia en donde Q es O o S (compuesto de referencia) y otros grupos son como se define en el Sumario del Invento se preparan como se describe a continuación.
44
La reacción de un cloruro de 3-pirazinocarbonilo de fórmula 47 (en la que X es un grupo halo tal como cloro o bromo) con un reactivo de organozinc de fórmula R2ZnX bajo condiciones de reacción tales como las descritas en Negishi, E. y cols., Tet. Lett., 24(7), 5181, (1983) rinde una 2-cetopirazina de fórmula 48. Pueden prepararse cloruros de 2-cloro-3-pirazinocarbonilo siguiendo el procedimiento descrito en Friary, R.J., Tetrahedron, 49(33), 7179 (1993).
La substitución nucleofílica del grupo halo en 48 por glicolato de etilo o un reactivo de tiol de fórmula R1CH2SH rinde un compuesto de fórmula 49 ó 50 respectivamente. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como hidruro sódico en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano. Un compuesto de fórmula 49 ó 50 se convierte seguidamente a una furo[2,3-b]pirazina o a una tieno[2,3-b]pirazina de Fórmula I, respectivamente, procediendo como se describe en el Esquema E o F anterior.
La substitución del cloruro de 2-cloro-3-pirazinocarbonilo 47 con cloruro de 5-cloro-4-pirimidinocarbonilo (véase Patente Estadounidense 4,110,450) y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente se obtiene furo[3,2-d]pirimidina o una tieno[3,2-d]pirimidina de Fórmula I, respectivamente.
Esquema K
Otros compuestos de referencia en donde los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{b} son como se ha definido en el Sumario del Invento se preparan como se describe a continuación.
45
La condensación de una 2-hidrazinopiridina de fórmula 51 con una cetona de fórmula 52 en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico rinde una hidrazona de fórmula 53. Los solventes adecuados para la reacción son hidrocarburos aromáticos tales como tolueno.
Los compuestos de fórmula 51 están o bien disponibles comercialmente o bien pueden prepararse mediante métodos conocidos en el campo. Por ejemplo, la 2-hidrazinopiridina está disponible comercialmente. La 3-cloro-2-hidrazinopiridina puede prepararse calentando 2,3-cloropiridina con hidrazina en condiciones de reacción bien conocidas en el campo ((véase Euro. J. Med. Chem., 24(3), 249-57 (1989)). Los compuestos de fórmula 52 tales como 2-, 3-, 4-acetilpiridina, 2-acetilpiridina están disponibles comercialmente.
La conversión de 53 a 1H-pirrolo[2,3-b]piridina de fórmula 54 se logra calentando 53 en un solvente de temperatura de ebullición elevada, tal como dietilenglicol. Para otras condiciones de reacción de ciclación adecuadas ver R.J. Sundberg, "Indoles", Academic Press, San Diego, CA, 1996, p. 55.
La conversión de 54 al compuesto de referencia en el que R es hidrógeno se logra haciendo reaccionar 54 con un haluro de ácido de fórmula R2X (donde R2 es como se ha definido en el Resumen de la Invención y X es un grupo halo) en las condiciones de reacción tales como las descritas en Smith III, W.J. y Sawyer, J.S., Tet. Lett. Vol. 37(3), 299-302 (1996) o Zhang, Lin-Hua y cols., Tet. Lett., Vol. 36(46), 8387-8390, (1995).
El compuesto de referencia en el que R es hidrógeno puede convertirse en el correspondiente compuesto de Fórmula I en el que R es diferente de hidrógeno siguiendo los procedimientos descritos en R.J. Sundberg, "Indoles", Academic Press, San Diego, CA, 1996, p. 105-118.
Substituyendo la 2-hidrazinopiridina 51 con 4-hidrazinopirimidina, 3-hidrazinopiridazina o 2-hidrazinopirazina y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente se obtiene 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 7H-pirrolo[2,3-c]piridazina o 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina, respectivamente.
La 4-hidrazinopirimidina y la 3-hidrazino-piridazina puede prepararse como se describe en Barlin, G.B. y cols., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1(1972) y Pinza, M. y cols., Farmaco, 49(11), 683-92 (1994), respectivamente.
Esquema L
Una ruta alternativa para preparar los compuestos de referencia en donde los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} son como se define en el Sumario del Invento se describen a continuación.
46
La reacción de una 2-cloro-3-iodopiridina de fórmula 55 con una amina de fórmula 56 rinde una 2-amino-3-iodopiridina de fórmula 57. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base no nucleofílica tal como piridina. La 2-cloro-3-iodopiridina puede prepararse mediante los procedimientos descritos en Guillier, F. y cols., Tet. Lett., 35(35), 6489, (1994) y Rocca, P. y cols., Tetrahedron, 49(1), 49, (1993). Los compuestos de fórmula 56 tales como anilina, 4-fluoroanilina, 4-metilanilina, están disponibles comercialmente.
El acoplamiento de 57 con un alquino de fórmula 58 rinde una 3-alquinil-2-aminopiridina de fórmula 59 que se cicla a continuación a 1H-pirrolo[2,3-b]piridina de Fórmula I. La reacción de acoplamiento de alquinilo se realiza bajo las condiciones de reacción tales como las descritas en de Souza, P.T., Quim. Nova, 19(4), 377 (1996). La reacción de ciclación se realiza en presencia de un catalizador de paladio (II) y en un solvente orgánico inerte tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano ((véase Iritani, K. y cols., Tet. Lett., 29(15), 1799 (1988)).
Los compuestos de fórmula 58 tales como 2-etinilpiridina, 4-etinilpiridina pueden prepararse mediante el procedimiento descrito en Yashima, E. y cols., Japan Chirality, 9(5/6), 593-600 (1997).
Esquema M
Los compuestos de referencia en donde los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} son como se define en el Sumario del Invento se describen a continuación.
47 
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La reacción de una 4-metil-3-nitropiridina de fórmula 60 con N,N-dimetilformamida dietilacetal en N,N-dimetilformamida rinde una 4-(2-dimetilaminoetilen)-3-nitropiridina de fórmula 61.
El tratamiento de 61 con un haluro de acilo de fórmula R1COX (donde R1 es como se ha definido en el Resumen de la Invención y X es un grupo halo) rinde una cetona de fórmula 62, la cual tras reducción o bien catalíticamente o bien con hidrosulfuro de sodio proporciona una pirrolo[2,3-c]piridina substituida en 2 de fórmula 63. La conversión de 60 a 63 se realiza en las condiciones de reacción descritas en García, E.E. y Fryer, R.I., J. Heterocyclic Chem., 11, 219 (1974). Un compuesto de fórmula 63 se convierte seguidamente a un compuesto de Fórmula I como se describe en el Esquema K anterior.
Procedimientos adicionales
Los compuestos de Fórmula (I S) o (I W) o compuestos de referencia pueden prepararse asimismo mediante una modificación de un grupo presente en un compuesto correspondiente de Fórmula (I S) o (I W) o compuestos de referencia mediante procedimientos conocidos. Se describen a continuación algunos ejemplos de dichos procedimientos:
(i) Un compuesto de Fórmula (I S) o (I W) o compuestos de referencia en el que R6 es alcoxi puede prepararse a partir de un correspondiente compuesto de Fórmula (I S) o (I W) o compuestos de referencia en el que R6 es cloro o bromo tratándolo con un alcóxido en condiciones de reacción conocidas. La desalquilación de un substituyente alcoxi proporciona un compuesto correspondiente de Fórmula (I S) o (I W) o compuestos de referencia en el que R6 es hidroxi, que puede convertirse seguidamente al correspondiente compuesto de Fórmula I en el que R6 es heteroalquiloxi o hetoerociclilalquiloxi mediante tratamiento con el agente alquilante adecuado. Alternativamente, el heteroalquiloxi puede obtenerse siguiendo procedimientos descritos en la literatura que aparecen en J. Org. Chem., 61, 7240, (1996), y Tetrahedron, 44, 91, (1988), respectivamente.
(ii) Los compuestos de Fórmula (I S) o (I W) o compuestos de referencia en los que R6 es un amino monosubstituido o un amino disubstituido pueden prepararse haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de Fórmula (I S) o (I W) o compuestos de referencia en el que R6 es cloro o bromo con una amina secundaria o primaria, bien en presencia o en ausencia de un catalizador de paladio tal y como se describe en Wagaw, S. y cols., J. Org. Chem., 61(21), 7240 (1996) y Wolfe, J.P. y cols., Tet. Lett., 38(36), 6367 (1997).
(iii) Los compuestos de Fórmula (I S) o (I W) o compuestos de referencia en los que R6 es ciano pueden prepararse haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de Fórmula (I S) o (I W) o compuestos de referencia en el que R6 es cloro o bromo con cianuro de cobre en N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido tal y como se describe en Heterocycles, 41(12), 2799, (1995). Alternativamente, pueden obtenerse con cianuro potásico en presencia de catalizador de níquel o zinc como se describe en Bull. Chem. Soc. Jpn., 66(9), 2776, (1993).
(iv) Los compuestos de Fórmula (I S) o (I W) o compuestos de referencia en los que R6 es alquilo pueden prepararse haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de Fórmula I en el que R6 es cloro o bromo con un reactivo de alquil-litio o alquilestaño en presencia de un catalizador de paladio.
Se reconocerá por un entendido en el campo que esta transformación no se limita a la posición R6, sino que puede realizarse también sobre otras posiciones en el compuesto de Fórmula (I S) o (I W) o compuestos de referencia.
La preparación de 7-(4-fluorofenil)-6-[2-(3-hidroxi-propilamino)-piridin-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]-pirazina a partir de 7-(4-fluorofenil)-6-[2-bromopiridin-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina se describe en el Ejemplo 12.
Los compuestos de Fórmula I son inhibidores de la kinasa MAP p38 y de JNK, de manera que los compuestos de Fórmula I y las composiciones que los contienen son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoide, osteoartritis, spondilitis, enfermedades de resorción ósea, sepsis, choque séptico, síndrome del choque tóxico, choque endotóxico, tuberculosis, aterosclerosis, diabetes, síndrome del distrés respiratorio del adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, fiebre, enfermedades periodontales, colitis ulcerosa, piresis, enfermedades de Alzheimer y de Parkinson.
La capacidad de los compuestos de Fórmula I para inhibir la kinasa MAP p38 fue demostrada mediante el ensayo in vitro descrito en el Ejemplo 20. La capacidad de los compuestos de Fórmula I para inhibir la liberación de TNF-\alpha fue demostrada mediante los ensayos in vitro e in vivo descritos en detalle en los Ejemplos 21 y 22, respectivamente.
En general, los compuestos de esta invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los métodos aceptados de administración para agentes con utilidades similares. La cantidad real de compuesto de esta invención, es decir, de ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y forma de administración, así como de otros factores.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula (I) pueden encontrarse en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día; preferentemente aproximadamente entre 0,5 y 20 mg/kg/día. De este modo, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación estará con mayor preferencia entre 35 mg y 1,4 g por día.
En general, los compuestos de esta invención se administrarán como composiciones farmacéuticas mediante cualquiera de las siguientes rutas: administración oral, sistémica (por ejemplo transdérmica, intranasal o mediante supositorio) o parenteral (por ejemplo intramuscular, intravenosa o subcutánea). El modo preferido de administración es oral empleando una posología diaria adecuada que puede ajustarse de conformidad con el grado de la enfermedad. Las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición adecuada.
La elección de la formulación depende de diversos factores tales como el modo de administración del fármaco (por ejemplo, para la administración oral se prefieren las formulaciones en forma de comprimidos, grageas o cápsulas) y la biodisponibilidad de la substancia medicamentosa. Recientemente se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que presentan una biodisponibilidad insuficiente basadas en el principio de que la biodisponibilidad puede aumentarse aumentando el área superficial, esto es, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, en la patente estadounidense núm. 4,107,288 se describe una formulación farmacéutica que presenta partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1000 nm en las cuales el material activo está soportado por una matriz entrecruzada de macromoléculas. En la patente estadounidense núm. 5,145,684 se describe la producción de una formulación farmacéutica en la cual la substancia medicamentosa está pulverizada hasta nanopartículas (con un tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie, y a su vez está dispersada en un medio líquido para rendir una formulación farmacéutica que presenta una biodisponibilidad considerablemente aumentada.
Las composiciones están compuestas, en general, por un compuesto de Fórmula (I) en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, colaboran en la administración y no afectan de forma adversa el beneficio terapéutico del compuesto de Fórmula (I). Tal excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso, que está al alcance general de un experto en el campo.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato magnésico, estearato sódico, monoestearato de glicerilo, cloruro sódico, leche en polvo desnatada y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de glicerol, propilénglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluyendo los originados a partir de petróleo, animales, vegetales o sintéticos, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los transportadores líquidos preferidos, en particular para soluciones inyectables, son agua, solución salina, glucosa acuosa y glicoles.
Pueden utilizarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticamente adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990).
La concentración del compuesto en una formulación puede variar a lo largo del intervalo completo empleado por los expertos en el campo. Típicamente, la formulación contendrá, en porcentaje en peso (% peso) de aproximadamente un 0,01 a un 99,99% de un compuesto de Fórmula (I) en base a la formulación total, constituyendo el resto uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, el compuesto está presente a una concentración de aproximadamente 1 a un 80% en peso. Se describen en el Ejemplo 19 formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se presentan para permitir a los expertos en el campo una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deben ser consideradas como limitadoras del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativas y representativas de la misma.
Ejemplo 1 Síntesis de 3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
(siguiendo el Esquema A)
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Etapa 1
Se disolvió sodio metal (5,06 g, 210 mmol) en etanol absoluto (150 ml), y seguidamente se añadió una solución de isonicotinato de metilo (20,55 g, 150 mmol) y 4-fluorofenilacetonitrilo (20,25 g, 150 mmol) en etanol absoluto (50 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre agua-hielo (300 ml) y el pH se ajustó a pH=3 con ácido clorhídrico 10%. El precipitado amarillo se filtró y se secó al vacío para rendir 24 g de ciano cetona. Este material se suspendió en ácido bromhídrico 48% (90 ml) y se calentó a reflujo. Tras 8 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió cuidadosamente sobre agua-hielo (300 ml). El pH se ajustó a pH=7-8 con hidróxido amónico. El producto se extrajo en acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para rendir 2-(4-fluorofenil)-1-(piridin-4-il)etanona (11,8 g) en forma de un sólido pardo.
Etapa 2
A una solución de 2-(4-fluorofenil)-1-(piridin-4-il)etanona (5,20 g, 24 mmol) y 3-amino-2-cloropiridina (4,04 g, 31,4 mmol) en tolueno (150 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (457 mg, 2,4 mmol), y la mezcla de reacción se llevó a reflujo con eliminación Dean-Stark del azeótropo tolueno/agua. Tras 24 h, el tolueno se eliminó al vacío y el residuo se resuspendió en acetato de etilo. El precipitado se recogió mediante filtración al vacío para rendir (2-cloropiridin-3-il)-[2-(4-fluorofenil)-1-(piridin-4-il)-vinil]amina (5,0 g) en forma de un sólido pardo. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía flash en columna (gradiente 50%-80% acetato de etilo :
hexanos) para rendir 1,50 g adicionales de producto.
Etapa 3
A una solución de (2-cloropiridin-3-il)-[2-(4-fluorofenil)-1-(piridin-4-il)-vinil]amina (6,0 g, 18,5 mmol) y
DABCO® (6,2 g, 55 mmol) en dimetilformamida (75 ml) se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (650 mg, 0,926 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC bajo atmósfera de argón. Tras 4 h, la dimetilformamida se eliminó al vacío y el residuo se calentó en una mezcla de acetato de etilo / metanol. El producto se filtró y se eliminó para rendir un sólido verde que se redisolvió en una mezcla hirviente de metanol / cloroformo y se trató con charcoal. La solución se filtró a través de un filtro de Celite y el filtrado se concentró para rendir 3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina en forma de un sólido amarillo pálido (5,27 g).
Ejemplo 2 Síntesis de 1-etil-3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
(siguiendo el Esquema A)
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A una solución de 3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (100 mg, 0,346 mmol) [preparada como se describe en el Ejemplo 1] en dimetilformamida (3 ml) se añadió hidruro sódico (41 mg, 1,025 mmol, 60% en aceite). Tras agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió yoduro de etilo con una jeringa (31 \mul, 0,385 mmol). Tras 2 h, se eliminó la dimetilformamida al vacío y el residuo se redisolvió en acetato de etilo (5 ml) y metanol (5 ml). La solución se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío para rendir un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía flash en columna (gradiente de acetato de etilo : hexanos 50%-80%) rindió un aceite amarillo (60 mg) que se recristalizó a partir de acetato de etilo : hexanos para rendir 1-etil-3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 3
(Compuesto de referencia)
Síntesis de 3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(siguiendo el Esquema C)
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50
Etapa 1
A una solución de 4-pivaloilaminopiridina (7,0 g, 39 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió n-butil-litio (39,3 ml, 98 mmol, solución 2,5 M en tetrahidrofurano) a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 h, se reenfrió a -78ºC y se paró con una solución de N-metoxi-N-metil-4-fluorobenzamida (7,9 g, 43 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se atemperó a temperatura ambiente y se vertió sobre agua. El producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con solución salina, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gradiente de acetato de etilo / hexanos al 10%) para rendir N-[3-(4-fluorobenzoil)-piridin-4-il]-2,2-dimetilpropanamida
(10 g).
Etapa 2
Una solución de N-[3-(4-fluorobenzoil)piridin-4-il]-2,2-dimetilpropanamida (2,85 g, 9,5 mmol) en HCl acuoso 3N (15 ml) se atemperó a reflujo durante toda la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con éter, la fase acuosa se separó y se neutralizó con carbonato potásico. El producto se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre carbonato potásico / carbonato sódico y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gradiente de metanol / metileno 5%) para rendir 4-amino-3-(4-fluorobenzoil)-piridina
(1,58 g).
Etapa 3
Se suspendió 4-amino-3-(4-fluorobenzoil)piridina (1,5 g, 7,0 mmol) en cloruro de metileno (90 ml) y piridina (2,24 g, 28 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de isonicotinoílo (1,4 g, 7,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y la agitación se mantuvo durante 4 h. Se añadió cloruro de metileno y el precipitado blanco se filtró y se secó al vacío para rendir 3-(4-fluorobenzoil)-4-(isonicotinoilamido)piridina (1,7 g).
Etapa 4
Una suspensión de 3-(4-fluorobenzoil)-4-(isonico-tinoilamido)piridina (300 mg, 0,75 mmol), tricloruro de titanio (6,3 ml, 6,3 mmol, solución 1,0 M en diclorometano / tetrahidrofurano 2:1), magnesio (309 mg, 12,7 mmol) y piridina (0,62 ml, 8,0 mmol) en etilenglicol dimetiléter (50 ml) se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se añadió una solución de bicarbonato sódico al 5%. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante toda la noche y seguidamente se filtró a través de un filtro de Celite. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash (gradiente 5% metanol / metileno) rindió 3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina en forma de un sólido
(30 mg).
Ejemplo 4 Síntesis de 3-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
(siguiendo el Esquema D)
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51 
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Etapa 1
A una solución de 2-(4-fluorofenil)-1-(piridin-4-il)etanona (4,0 g, 18,6 mmol) [preparada como se describe en el Ejemplo 1 anterior] y 2-cloro-3-nitropiridina (6,50 g, 41,13 mmol) en dimetilformamida (50 ml) a 0ºC se añadió hidruro sódico (1,65 g, 41 mmol, 60% en aceite) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se atemperó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se paró con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para rendir un aceite marrón oscuro. La purificación mediante cromatografía flash en columna (gradiente 10% a 50% de acetato de etilo / hexanos) rindió 2-(4-fluorofenil)-2-(3-nitropiridin-2-il)-1-(piridin-4-il)etanona en forma de un aceite marrón (4,08 g).
Etapa 2
Una solución de la 2-(4-fluorofenil)-2-(3-nitropiridin-2-il)-1-(piridin-4-il)etanona anterior (2,0 g, 5,93 mmol) y piridina (0,52 g, 6,53 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió a una solución fría de anhídrido trifluorometanosulfónico (1,1 ml, 6,53 mmol) en diclorometano (7 ml) a 0ºC. Tras 1 h, la mezcla de reacción se vertió sobre agua (50 ml) y el producto se extrajo en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato sódico saturada y solución salina y se secaron sobre MgSO4. La concentración al vacío rindió un aceite marrón que se purificó por cromatografía flash en columna (gradiente 50%-60% de acetato de etilo / hexanos) para rendir el éster de ácido trifluorometanosulfónico 2-(4-fluorofenil)-2-(3-nitro-piridin-2-il)-1-(piridin-4-il)vinilo en forma de un aceite marrón claro (1,56 g).
Etapa 3
A una solución de éster de ácido trifluorometanosulfónico 2-(4-fluorofenil)-2-(3-nitro-piridin-2-il)-1-(piridin-4-il)vinilo (1,5 g, 3,20 mmol) en acetato de etilo (50 ml) se añadió cloruro estannoso dihidrato (2,89 g, 12,8 mmol) y la mezcla de reacción se atemperó a 50ºC. Tras 1 h, la solución caliente se trató con solución de bicarbonato sódico saturada (10 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash en columna (gradiente CH2Cl2 - 95% CH2Cl2 / MeOH) rindió 3-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo-[3,2-b]piridina en forma de un sólido pardo (700 mg).
Ejemplo 5 Síntesis de 3-(4-fluorofenil)-1-metoxi-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
(siguiendo el Esquema D)
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52 
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Una solución de 3-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,38 g, 1,25 mmol) en cloroformo (8 ml) y metanol (2 ml) se añadió a una solución de diazometano a 0ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna (gradiente 50%-100% de acetato de etilo / hexanos) para rendir 3-(4-fluorofenil)-1-metoxi-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina en forma de un sólido blanquecino (210 mg).
Ejemplo 6 Síntesis de 3-(4-fluorofenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
(siguiendo el Esquema D)
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53 
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A una solución de 3-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,20 g, 0,65 mmol) y hidrocloruro de 2-cloroetilmorfolina (0,24 g, 6,56 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se añadió hidruro sódico (100 mg, 60% en aceite). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y se paró con HCl 10% (2 ml). El pH se ajustó a pH = 8-9 mediante la adición de solución saturada de bicarbonato sódico y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron al vacío para rendir un aceite. La purificación mediante cromatografía flash en columna (gradiente 50%-80% de acetato de etilo / hexanos, seguido de gradiente 95/5% de cloruro de metileno / metanol) rindió 3-(4-fluorofenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (180 mg), la cual se recristalizó a partir de hexanos / acetato de etilo para rendir un sólido blanquecino.
Ejemplo 7 Síntesis de 3-(4-fluorofenil)-1-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
(siguiendo el Esquema D)
54
A una solución de 3-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,20 g, 0,65 mmol) y 2-cloroetilpiperidina clorhidrato (0,24 g, 1,31 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se añadió hidruro sódico (100 mg, 6,56 mmol, 60% en aceite). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y se paró con agua (2 ml). El pH se ajustó a pH = 11-12 mediante la adición de solución de carbonato sódico saturada y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron al vacío para rendir un aceite. La purificación mediante cromatografía flash en columna (gradiente 50%-80% de acetato de etilo / hexanos, seguido de gradiente 95/5% de cloruro de metileno / metanol) rindió 3-(4-fluorofenil)-1-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina en forma de un sólido amarillo (182 mg).
Procediendo como se ha descrito anteriormente pero substituyendo el clorhidrato de 2-cloroetilpiperidina con clorhidrato de 2-cloroetilpirrolidina se obtuvo 3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirrolo[3,2-b]piridina.
Ejemplo 8 Síntesis de 7-(4-fluorofenil)-6-(piridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
(siguiendo el Esquema I)
55
Etapa 1
A una solución de cloropirazina (11,5 g, 0,1 mmol) en etanol absoluto (50 ml) se añadió hidrazina anhidra (16 ml, 0,5 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h. Los solventes orgánicos se eliminaron al vacío y el residuo se extrajo con benceno para rendir hidrazinopirazina (4,2 g).
Etapa 2
A una suspensión de hidrazinopirazina (2,9 g, 26 mml) en benceno (120 ml) se añadió 2-(4-fluorofenil)-1-(piridin-4-il)etanona (5,6 g, 26 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,30 g). La mezcla de reacción se sometió a reflujo con eliminación azeotrópica de agua. Tras 2,5 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío para rendir pirazinilhidrazona (8,8 g), la cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
La pirazinilhidrazona (8,8 g) se suspendió en dietilénglicol (75 ml) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo. Tras 1,5 h, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre agua. El producto se extrajo en dietiléter y la fase etérea se lavó con solución salina y se concentró al vacío. El producto crudo se recristalizó a partir de metanol para rendir 7-(4-fluorofenil)-6-(piridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina en forma de un sólido (1,1 g).
Ejemplo 9 Síntesis de 1-(3-cloropropil)-7-(4-fluorofenil)-6-(piridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina 
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56
A una suspensión de hidruro sódico (1,03 g, 25,8 mmol, 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se añadió lentamente 7-(4-fluorofenil)-6-(piridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0,75 g, 2,58 mmol), seguido de 1-bromo-3-cloropropano (4,05 g, 25,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 72 h. Se añadió lentamente agua para parar el exceso de hidruro sódico y los solventes orgánicos se eliminaron al vacío. Se añadió agua al residuo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para rendir 1-(3-cloropropil)-7-(4-fluorofenil)-6-(piridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina en forma de un sólido (0,375 g).
Ejemplo 10 Síntesis de 7-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-metimidazol-1-il)propil]-6-(piridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina 
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57
A una solución de 1-(3-cloropropil)-3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0,050 g, 0,14
mmol) en dimetilformamida se añadió 4-metilimidazol (0,046 g, 0,4 mmol) y diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,7 mmol). La solución se calentó a 65ºC durante 16 h. El compuesto se purificó mediante cromatografía en fase reversa para rendir 3-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-metimidazol-1-il)propil]-6-(piridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0,039 g).
Ejemplo 11 Síntesis de 6-(2-bromopiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
58
Etapa 1
Se suspendió ácido 2-cloropiridino-4-carboxílico (15,5 g, 98 mmol) en metanol (175 ml) y se burbujeó lentamente cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla de reacción mientras se enfriaba en un baño de metanol / agua (20/80) y hielo seco. Se continuó el burbujeo durante 40 min., y durante este tiempo la suspensión se clarificó a una suspensión parcial. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo en condiciones anhídridas durante 30 min. para rendir una solución amarillo claro. La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente bicarbonato sódico saturado con agitación hasta que el pH fue neutro. Las fases orgánicas se eliminaron al vacío y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para rendir el metil éster del ácido 2-cloropiridino-4-carboxílico en forma de un líquido marrón.
Etapa 2
Se disolvió 4-fluorofenilacetonitrilo (11,13 g, 82 mmol) en etanol absoluto (100 ml) y se añadió en una porción etóxido sódico (21% en peso en EtOH) (46 ml, 123 mmol). La solución marrón resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Una solución de metil éster del ácido 2-cloropiridino-4-carboxílico (14,1 g, 82 mmol) en etanol absoluto (100 ml) fue añadida seguidamente a la reacción a lo largo de 3-5 min. La mezcla de reacción se sometió seguidamente a reflujo durante 2 h, y durante este tiempo el color viró a marrón oscuro. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se añadió agua (100 ml) al residuo resultante. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 empleando ácido clorhídrico al 10%. El producto se extrajo con acetato de etilo y los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para rendir 1-(2-cloropiridin-4-il)-2-ciano-2-(4-fluoro-fenil)etanona en forma de un sólido marrón oscuro que se utilizó sin purificación adicional (22,0 g).
Etapa 3
Se añadió a 1-(2-cloropiridin-4-il)-2-ciano-2-(4-fluorofenil)etanona (22,0 g, 80 mmol) ácido bromhídrico 48% (75 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite a 135ºC. Tras 4 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y seguidamente se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cuidadosamente bicarbonato sódico saturado (100 ml), seguido de porciones sólidas de bicarbonato sódico hasta que el pH de la mezcla de reacción fue neutro. La mezcla de reacción se extrajo seguidamente con acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a un semi-sólido marrón (2,8 g). El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo / hexanos para rendir 1-(2-bromopiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)etanona (1,9 g).
Etapa 4
Se suspendieron hidrazinopirazina (0,71 g, 6,4 mmol) y 1-(2-bromopiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)etanona (1,9 g, 6,4 mmol) en benceno (30 ml) y se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,02 g). La mezcla de reacción se sometió seguidamente a reflujo con eliminación azeotrópica de agua mediante una trampa Dean Stark. El benceno se eliminó seguidamente al vacío para rendir la N-[1-(3-bromopiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-etilideno]-N'-pirazin-2-ilhidrazina en forma de un semisólido amarillo que se utilizó sin purificación adicional (2,4 g).
Etapa 5
La N-[1-(3-bromopiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-etilideno]-N'-pirazin-2-ilhidrazina (2,4 g, 6,2 mmol) se suspendió en di(etilenglicol) (30 ml) y se calentó en un baño de aceite a 250ºC. Tras 1 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar y seguidamente se vertió en un embudo de decantación conteniendo agua (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo seguidamente con dietiléter. Los extractos etéreos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para rendir el sólido marrón crudo (2,0 g). El sólido se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo / metanol 1:1 (25 ml) para rendir la 6-(2-bromopiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina en forma de un sólido pardo (0,650 g).
Ejemplo 12 Síntesis de sal hidrocloruro de 7-(4-fluorofenil)-6-[2-(3-hidroxi-propilamino)piridin-4-il]-5H-pirrolo-[2,3-b]pirazina 
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59
Etapa 1
Se disolvió 6-(2-bromopiridin-4-il)-7-(4-fluoro-fenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0,05 g, 0,135 mmol) en 3-amino-1-propanol (0,5 ml, 6,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un vial sellado a 110ºC. Tras 20 h, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en fase reversa para rendir la sal trifluoroacetato de 7-(4-fluorofenil)-6-[2-(3-hidroxi-propilamino)piridin-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina en forma de un aceite amarillo (0,018 g).
Etapa 2
La sal trifluoroacetato de 7-(4-fluorofenil)-6-[2-(3-hidroxi-propilamino)piridin-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
(0,018 g, 0,05 mmol) se trató con HCl / dietil éter (1,0 ml de una solución 1,0 M) para rendir un sólido. La fase etérea se decantó y se descartó y el sólido resultante se lavó dos veces con éter. El exceso de éter se eliminó cuidadosamente con nitrógeno gas y el sólido amarillo resultante se secó al vacío para rendir la sal hidrocloruro de 7-(4-fluorofenil)-6-[2-(3-hidroxipropilamino)piridin-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0,019 g).
Ejemplo 13 Síntesis de 3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-furo[3,2-b]piridina
(siguiendo el Esquema E)
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60
Etapa 1
Se suspendió ácido 3-hidroxipicolínico (12,5 g, 900 mmol) en una mezcla de etanol (300 ml) y benceno (100 ml). Se añadió ácido sulfúrico (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica de agua mediante una trampa Dean Stark. Tras completar la reacción, los solventes orgánicos se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en agua, se basificó con carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío para rendir 3-hidroxipicolinato de etilo (15 g).
Etapa 2
Una mezcla de 3-hidroxipicolinato de etilo (15 g, 900 mmol), cloruro de tributilsililo (16,23 g, 110 mmol), imidazol (8,0 g, 120 mmol) en cloruro de metileno se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua y la fase de cloruro de metileno se separó y se concentró al vacío. La purificación en una columna de gel de sílice empleando acetato de etilo - hexano (1:4) como eluyente rindió 3-(tributilsililoxi)-picolinato de etilo en forma de un sólido (20 g).
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Etapa 3
Una solución de 3-(tributilsililoxi)-picolinato de etilo (19 g, 35 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de 4-fluorofenilmagnesio (52 ml, 1,0 M en tetrahidrofurano). Tras 30 min, la mezcla de reacción se paró con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación en una columna de gel de sílice empleando acetato de etilo - hexano (2:98) como eluyente rindió 2-(4-fluorobenzoil)-3-(tributilsililoxi)piridina (3,75 g).
Etapa 4
Una solución de 2-(4-fluorobenzoil)-3-(tributil-sililoxi)piridina (3,75 g, 11,3 mmol) en tetrahidrofurano (17 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (17 ml, 1,0 M en tetrahidrofurano). Tras 2 horas la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico y solución salina y se secó sobre sulfato sódico. Los solventes orgánicos se eliminaron al vacío y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice empleando acetato de etilo - hexano (2:8) como eluyente para rendir 2-(4-fluorobenzoil)-3-hidroxipiridina (2,2 g).
Etapa 5
Una mezcla de la 2-(4-fluorobenzoil)-3-hidroxipiridina anterior (2,2 g, 11,3 mmol), bromoacetato de etilo (1,6 ml, 14,15 mmol) y carbonato potásico (4,34 g, 31,4 mmol) en acetona (40 ml) se calentó a reflujo. Después de 3 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío para rendir 2-[2-(4-fluorobenzoil)piridin-3-iloxi]acetato de etilo (3,5 g), el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6
Se suspendió etóxido sódico (1,51 g, 22,6 mmol) en tolueno (25 ml) y se añadió 2-[2-(4-fluorobenzoil)-piridin-3-iloxi]acetato de etilo (3,5 g, 11,5 mmol). La reacción se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón. Tras 12 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se extrajo con agua. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico para rendir 2-carboxi-3-(4-fluorofenil)-furo[3,2-b]piridina como un sólido (1,8 g).
Etapa 7
Una mezcla de 2-carboxi-3-(4-fluorofenil)-furo[3,2-b]piridina (1,8 g, 7 mmol), cobre metal (0,56 g, 8,81 mmol) en quinolina (10 ml) se calentó a reflujo. Tras 45 min, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se extrajo en agua. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y ácido acético. El producto se filtró y se disolvió en éter. La fase etérea se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash empleando acetato de etilo - hexanos (1:9) como eluyente rindió 3-(4-fluorofenil)-furo[3,2-b]piridina como un sólido (0,85 g).
Etapa 8
Una solución de 3-(4-fluorofenil)-furo[3,2-b]piridina (0,40 g, 1,84 mmol) y N,N,N',N'-tetrametilen-diamina (0,33 g, 7,2 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se enfrió a -78ºC. Se añadió n-butil-litio (1,1 ml, 2,5 M en hexanos, 2,7 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Tras 1,5 h, la mezcla de reacción se volvió a enfriar a
-78ºC y se añadió cloruro de n-tributilestaño (0,5 ml, 1,84 mmol). La reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y seguidamente se paró con cloruro amónico acuoso. El producto se extrajo en éter y la fase etérea se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía flash empleando hexanos, seguido de acetato de etilo - hexanos (5:95) como eluyente rindió 3-(4-fluorofenil)-2-(n-tributilestaño)-furo[3,2-b]piridina (0,72 g).
Etapa 9
Una mezcla de 3-(4-fluorofenil)-2-(n-tributil-estaño)-furo[3,2-b]piridina (0,72 g, 1,4 mmol), tetrakis-(trifenilfosfi-
na)paladio(II) (0,165 g, 0,14 mmol) y 4-bromopiridina (preparada a partir de hidrocloruro de 4-bromopiridina (1,4 g, 7,5 mmol)) en xilenos (20 ml) se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón. Tras 12 h la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía flash empleando hexanos, seguido de acetato de etilo-hexanos (5:95) como eluyente para rendir 3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-furo[3,2-b]piridina. La recristalización de la mezcla a partir de acetato de etilo - hexanos rindió un producto puro (0,15 g).
Ejemplo 14 Síntesis de 3-(4-fluorofenil)-7-metiltio-2-(piridin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridina
61
Etapa 1
Se disolvió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,76 ml, 10,40 mmol) en tetrahidrofurano (39 ml) y se colocó bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -78ºC y se añadió n-butil-litio (3,96 ml, 9,91 mmol, solución 2,5 M en hexanos) a una velocidad tal que la temperatura interna no superó los -70ºC. La mezcla de reacción se atemperó a -10ºC durante 30 min, y seguidamente se reenfrió a -78ºC. Una solución de 1-terc-butoxicarbonil-3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridina (0,965 g, 2,47 mmol) en tetrahidrofurano (32 ml) se enfrió a -78ºC y seguidamente se añadió a través de una cánula a una velocidad tal que la temperatura interna no superaba los -70ºC. Tras 1h, se añadió dimetilsulfuro (0,29 ml, 3,22 mmol) y la solución resultante se agitó durante 1h adicional a -78ºC. La mezcla de reacción se paró con solución saturada de cloruro amónico y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía flash empleando acetona / hexanos al 20% como eluyente para rendir 1-terc-butoxicarbonil-3-(4-fluorofenil)-7-metiltio-2-(piridin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridina. MS: 435 (M).
Etapa 2
Se disolvió 1-terc-butoxicarbonil-3-(4-fluorofenil)-7-metiltio-2-(piridin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridina (29 mg, 0,064 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml) y la solución se calentó a 73ºC. Tras 20 h, la solución se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró al vacío para rendir 3-(4-fluorofenil)-7-metiltio-2-(piridin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridina.
Ejemplo 15 Síntesis de 2-(2-cloropirimidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-furo[3,2-b]piridina
(siguiendo el Ejemplo E)
62
Una mezcla de 3-(4-fluorofenil)-2-(n-tributil-estaño)-furo[3,2-b]piridina (2,38 g, 4,73 mmol), [preparada como se describe en el Ejemplo 13 anterior], bis-diclorotrifenilfosfinapaladio (0,33 g, 0,47 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (3,52 g, 23,65 mmol)] en dimetilformamida (20 ml) se calentó a 100ºC bajo atmósfera de argón. Tras 12 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se paró con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash utilizando acetato de etilo / hexanos 80% como eluyente para rendir 2-(2-cloropirimidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-furo[3,2-b]piridina.
Ejemplo 16 Síntesis de 2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)furo-[3,2-b]piridina
(siguiendo el Esquema E)
63
Se disolvió 2-(2-cloropirimidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-furo[3,2-b]piridina (0,15 g) en etanol (10 ml), y se burbujeó amoníaco a través de la solución hasta que se saturó. La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 100ºC. Tras 12 h, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash empleando acetato de etilo - hexanos al 50% como eluyente para rendir 2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)furo-[3,2-b]piridina (0,70 g) como un sólido.
Ejemplo 17
(Compuesto de referencia)
Síntesis de 1-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 
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64
Etapa 1
A una solución de 2-amino-3-bromo-5-metilpiridina (5,48 g, 29 mmol) y 4-acetilpiridina (2,67 ml, 24 mmol) en tolueno (200 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico (0,1 g) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo atmósfera de argón. Tras 4 días, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los orgánicos se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash empleando acetato de etilo - hexanos al 50%, seguido de acetato de etilo como eluyente para obtener (3-bromo-5-metilpiridin-2-il)-(1-piridin-4-iletiliden)amina (4,29 g) en forma de un aceite.
Etapa 2
A una solución de (3-bromo-5-metilpiridin-2-il)-(1-piridin-4-iletiliden)amina (4,25 g, 14,65 mmol) en dimetilformamida (75 ml) se añadió DABCO® (4,93 g, 43,96 mmol) y bis-diclorotrifenilfosfina paladio (0,52 g, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC bajo atmósfera de argón. Tras 1,5 días, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre ácido clorhídrico al 10% (100 ml). La solución se filtró a través de Celite® y el filtrado se neutralizó a pH 7 con hidróxido sódico al 10% y el sólido se retiró para rendir 4-metil-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,57 g) en forma de un sólido marrón.
Etapa 3
A una solución de 4-metil-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,3 g, 1,43 mmol) en N-metilpirrolidona (5 ml) se añadió 4-bromofluorobenceno (0,57 ml, 5,2 mmol), bromuro de cobre (0,205 g, 1,43 mmol) y carbonato sódico (0,15 g, 1,43 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 180ºC bajo atmósfera de argón. Tras 24 h, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre ácido clorhídrico al 10% (50 ml). La solución se filtró a través de Celite®, y el filtrado se neutralizó a pH 7 con hidróxido sódico al 10%. El sólido se filtró, se disolvió en metanol : cloruro de metileno al 80% y se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa para rendir 1-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,03 g) en forma de un sólido pardo.
Ejemplo 18 Síntesis de sal hidrocloruro de 6-[2-(acetilamino)piridin-4-il]-7-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo-[2,3-b]pirazina
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Etapa 1
A una solución de virutas de magnesio (7,3 g, 300 mmol) en éter anhidro (115 ml) se añadieron unos pocos cristales de yoduro. Se añadieron unas gotas de cloruro de 4-fluorobencilo y la solución se calentó para iniciar la reacción. Una vez iniciada la reacción, se añadió el resto del cloruro de 4-fluorobencilo (43 g, 300 mmol) a una velocidad que mantenía un reflujo suave. Tras completar la adición la reacción se agitó durante 1 h y se empleó en la siguiente etapa.
Etapa 2
Se lavó dos veces hidruro sódico (8,6 g, 220 mmol, dispersión 60% en aceite mineral) con hexano (50 ml) y se suspendió en tetrahidrofurano (400 ml). Se añadió lentamente ácido 2-cloroisonicotínico (28 g, 180 mmol), y la suspensión resultante se calentó a reflujo. Tras 2 h, la reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloruro de 4-fluorobencilmagnesio (100 ml, 200 mmol). Tras agitar durante toda la noche la reacción se paró con solución de cloruro amónico 4M (100 ml). Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo en cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía flash empleando acetato de etilo / hexanos al 25% como eluyente para obtener 1-(2-cloropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)etanona (14 g).
Etapa 3
Se suspendieron hidrazinopirazina (6,2 g, 57 mmol) y 1-(2-cloropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)etanona (14 g, 57 mmol) en benceno (250 ml) y se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,68 g). La mezcla de reacción se sometió a reflujo con eliminación azeotrópica de agua mediante una trampa Dean Stark. Tras 2 h, se eliminó el benceno al vacío y se añadió dietilenglicol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Tras 2 h, la mezcla de reacción se vertió sobre éter con agitación vigorosa. Se añadió agua y el producto se extrajo en éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. Se añadió metanol y el sólido se filtró para rendir 6-(2-cloropiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (4,9 g) en forma de un sólido.
Etapa 4
Se disolvió 6-(2-cloropiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0,5 g, 1,5 mmol) en dimetilsulfóxido caliente (3 ml) en un tubo de presión de vidrio y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron hidróxido amónico (3 ml) y sulfato de cobrepentahidrato (0,77 g, 3,0 mmol), y el recipiente de reacción se selló con un tapón de rosca con arandela. La mezcla de reacción se calentó durante 72 horas en un baño de arena a 150ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase reversa para rendir la sal trifluoroacetato de 6-(2-aminopiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo-[2,3-b]pirazina (0,1 g) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 5
Se disolvió la sal trifluoroacetato de 6-(2-aminopiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo-[2,3-b]pirazina (0,085 g, 0,28 mmol) en tetrahidrofurano y se añadió piridina (0,22 g, 2,8 mmol). Se añadió cloruro de acetilo (0,033 g, 0,42 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Tras 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con metanol (2 ml) y el producto se aisló mediante HPLC de fase reversa para rendir sal trifluoroacetato de 6-(2-acetilaminopiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo-[2,3-b]pirazina (0,1 g) en forma de un sólido amarillo. El producto se convirtió en la sal hidrocloruro suspendiendo el producto en éter y añadiendo una solución 1,0 M de HCl en éter (2 ml) para rendir un sólido que se filtró para rendir sal hidrocloruro de 6-[2-(acetilamino)piridin-4-il]-7-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo-[2,3-b]pirazina (0,0,44 g) en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo 19
Se presentan a continuación formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I).
Formulación de comprimido
Se mezclan completamente los siguientes ingredientes, y se comprimen en forma de comprimidos con una sola ranura.
Ingrediente Cantidad por comprimido, mg
Compuesto de esta invención 400
almidón de maíz 50
croscarmelosa sódica 25
lactosa 120
estearato magnésico 5
Formulación en cápsula
Se mezclan completamente los siguientes ingredientes y se introducen en cápsulas de gelatina dura.
Ingrediente Cantidad por cápsula, mg
Compuesto de esta invención 200
lactosa, secada en spray 148
estearato magnésico 2
Formulación de suspensión
Se mezclan los siguientes ingredientes para obtener una suspensión para la administración oral.
Ingrediente Cantidad
Compuesto de esta invención 1,0 g
ácido fumárico 0,5 g
cloruro sódico 2,0 g
metilparabén 0,15 g
propilparabén 0,05 g
azúcar granulado 25,5 g
sorbitol (solución al 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
aromatizante 0,035 ml
colorante 0,5 mg
agua destilada c.s.p. 100 ml
Formulación en inyectable
Se mezclan los siguientes ingredientes para obtener una formulación en inyectable.
Ingrediente Cantidad
Compuesto de esta invención 0,2 g
solución tamponadora de acetato sódico, 0,4 M 2,0 ml
HCl (1N) o NaOH (1N) c.s.p. pH adecuado
agua (destilada, estéril) c.s.p. 20 ml
Todos los ingredientes citados, excepto el agua, se mezclan y se calientan a 60-70ºC con agitación. Se añade seguidamente una cantidad suficiente de agua a 60ºC con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y seguidamente se añade agua en c.s. para 100 g.
Formulación en supositorio
Se prepara un supositorio de 2,5 g de peso total mezclando el compuesto de la invención con Witepsol® H-15 (triglicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, Riches-Nelson Inc., Nueva York), el cual presenta la siguiente composición:
Compuesto de esta invención 500 mg
Witepsol® H-15 c.s.
Ejemplo 20 Ensayo in vitro de inhibición de la kinasa p38 (MAP)
La actividad inhibidora de la kinasa MAP p38 de los compuestos de esta invención se determinó midiendo la transferencia del fosfato \gamma de \gamma-33P-ATP mediante kinasa p38 a Proteína Básica de la Mielina (MBP), empleando una ligera modificación del método descrito en Ahn, N.G. y cols., J. of Biol. Chem., vol. 266(7), 4220-4227, (1991).
La forma fosforilada de la kinasa MAP p38 recombinante se expresó con SEK-1 y MEKK en E. coli (véase Khokhlatchev, A. y cols., J. of Biol. Chem., Vol. 272(17), 11057-11062 (1997), y seguidamente se purificaron mediante cromatografía de afinidad utilizando una columna de níquel.
La kinasa MAP p38 fosforilada se diluyó en tampón kinasa (ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico 20 mM, pH 7,2, \beta-glicerol fosfato 25 mM, ácido etilenclicol-bis(beta-aminoetil-éter)-N,N,N',N'-tetraacético 5 mM, vanadato sódico 1 mM, ditiotreitol 1 mM, cloruro magnésico 40 mM). Se añadieron el compuesto a ensayar disuelto en DMSO o únicamente DMSO, y las muestras se incubaron durante 10 min a 30ºC. La reacción de la kinasa se inició mediante la adición de un cóctel de substratos conteniendo MBP y \gamma-33P-ATP. Tras incubar durante 20 min adicionales a 30ºC, la reacción se paró añadiendo ácido fosfórico al 0,75%. La MBP fosforilada se separó seguidamente del \gamma-33P-ATP residual emplando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedford, MA), y se cuantificó empleando un contador de escintilación (Packard Meriden, CT).
Las actividades inhibidoras de p38 (expresadas como CI50, la concentración que provoca una inhibición del 50% en el enzima p38 ensayado) de algunos compuestos es:
Comp. Núm. CI50, nM Comp. Núm. CI50, nM
2 68 106 120
3 221 108 747
5 246 112 34,4
101 85,5
Ejemplo 21 Inhibición de la producción de TNF-\alpha inducida por LPS en células THP1 en un ensayo in vitro
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF-\alpha se determinó utilizando una pequeña modificación de los métodos descritos en Blifeld, C. y cols., Transplantation, Vol. 51(2), 498-503, (1991).
(a) Inducción de la biosíntesis de TNF
Se suspendieron células THP-1 en medio de cultivo (RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) conteniendo suero bovino fetal al 15%, 2-mercaptoetanol 0,02 mM) a una concentración de 2,5 x 106 células/ml y seguidamente se plaquearon en placas de 96 pocillos (alícuotas de 0,2 ml en cada pocillo). Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO y seguidamente se diluyeron con el medio de cultivo de modo que la concentración final de DMSO fue del 5%. Se añadieron alícuotas de 20 \mul de solución de ensayo o únicamente medio con DMSO (control) a cada pocillo. Las células se incubaron durante 30 min a 37ºC. Se añadió LPS (Sigma, St. Louis, MO) a los pocillos a una concentración final de 0,5 \mug/ml, y las células se incubaron durante 2 horas adicionales. Al final del período de incubación los sobrenadantes de los cultivos se recogieron y la cantidad de TNF-\alpha presente se determinó empleando un ensayo ELISA como se describe a continuación.
(b) Ensayo ELISA
La cantidad de TNF-\alpha humana presente se determinó mediante un ensayo de ELISA de captura específico empleando dos anticuerpos anti-TNF-\alpha (2TNF-H22 y 2TNF-H34), descritos en Reimund, J.M. y cols., GUT, Vol. 39(5), 684-689 (1996).
Se recubrieron placas de poliestireno de 96 pocillos con 50 \mul por pocillo de anticuerpo 2TNF-H22 en PBS (10 \mug/ml), y se incubaron en una cámara humidificada a 4ºC durante toda la noche. Las placas se lavaron seguidamente con PBS y seguidamente se bloquearon con leche en polvo desnatada al 5% en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente, y se lavaron con BSA (albúmina sérica bovina) al 0,1% en PBS.
Los patrones de TNF se prepararon a partir de una solución madre de TNF-\alpha recombinante humano (R&D Systems, Minneapolis, MN). La concentración de los patrones en el ensayo empezó a 10 ng/ml seguido de 6 diluciones seriadas en medios logaritmos.
Se mezclaron alícuotas de 25 \mul de los sobrenadantes de cultivos anteriores o patrones TNF o únicamente medio (control) con alícuotas de 25 \mul de anticuerpo monoclonal biotinilado 2TNF-H34 (2 \mug/ml en PBS conteniendo BSA 0,1%), y seguidamente se añadieron a cada pocillo. Las muestras se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente con agitación suave, y seguidamente se lavaron tres veces con BSA 0,1% en PBS. Se añadieron 50 \mul de solución de peroxidasa-estreptavidina (Zymed, S. Francisco, CA) conteniendo 0,416 \mug/ml de peroxidasa-estreptavidina y se añadió a cada pocillo BSA al 0,1% en PBS. Las muestras se incubaron durante 1 h adicional a temperatura ambiente y seguidamente se lavaron 4 veces con BSA 0,1% en PBS. Se añadieron 50 \mul de una solución de O-fenilendiamina (1\mug/ml de O-fenilendiamina y peróxido de hidrógeno al 0,03% en tampón citrato 0,2 M, pH 4,5) a cada pocillo, y las muestras se incubaron en la oscuridad durante 30 min., a temperatura ambiente. La densidad óptica de la muestra y de la referencia se leyeron a 450 nm y 650 nm, respectivamente. Las concentraciones de TNF-\alpha se determinaron a partir de un gráfico que relacionaba la densidad óptica a 450 nm con la concentración utilizada.
El valor de CI50 se definió como la concentración del compuesto de ensayo que corresponde con la mitad de la reducción máxima en la absorbancia a 450 nm.
Comp. Núm. CI50, nM Comp. Núm. CI50, nM
2 0,46 106 1100
5 0,12 108 8830
9 0,3 112 241
Ejemplo 22 Ensayo in vivo de la inhibición de la producción de TNF-\alpha inducida con LPS en ratones
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la liberación de TNF-\alpha se determinó empleando una ligera modificación de los métodos descritos en Zanetti, G., Heumann, D. y cols., "Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice", J. Immunol., 148, 1890 (1992), y Sekut, L., Menius, J.A. y cols., "Evaluation of the significance of elevated levels of systemic and localized tumor necrosis factor in different animal models of inflammation", J. Lab. Clin. Med., 124, 813 (1994).
Se aclimataron ratones BALB/c hembras de 18-21 gramos de peso (Charles River, Hollister, CA) durante una semana. Se administraron oralmente a los grupos conteniendo 8 ratones cada uno bien los compuestos a ensayar disueltos en un vehículo acuoso conteniendo un 0,9% de cloruro sódico, un 0,5% de carboximetilcelulosa, un 0,4% de polisorbato 80, un 0,9% de alcohol benzílico (vehículo CMC) o únicamente vehículo (grupo control). Tras 30 min, los ratones se inyectaron intraperitonealmente con 20 \mug de LPS (Sigma, St. Louis, MO). Tras 1,5 h, los ratones se sacrificaron mediante inhalación de CO2, y se recogió la sangre por cardiocentesis. Se clarificó la sangre mediante centrifugación a 15600 x g durante 5 min, y el suero se transfirió a tubos limpios y se congeló a -20ºC hasta que se analizó el TNF-\alpha mediante ELISA (Biosource International, Camarillo, CA), siguiendo el procotolo del fabricante.
La actividad inhibidora del TNF-\alpha de los materiales ensayados, es decir, la medida del contenido en TNF-\alpha en el grupo de ensayo respecto al grupo tratado con vehículo (grupo control) a 30 mg fue:
Comp. Núm. %Inhibición
2 75%
3 56%
6 68%
101 86%

Claims (9)

1. Un compuesto elegido del grupo de compuestos representados por as fórmulas (I S) e (I W)
66
R^{1}
es un anillo de piridilo o 4-pirimidinilo opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido entre (C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un sustituyente elegido entre -NR^{a}R^{b} u -OR^{c} {en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{b} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, y R^{c} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo}), -NRR' [en donde R y R' son, independientemente uno de otro, hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o (C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un sustituyente elegido entre -NR^{a}R^{b} u -OR^{c} {en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{b} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, y R^{c} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo})], -NR^{a}C(O)R^{b} [en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo y R^{b} es C_{1}-C_{6}-alquilo] u -OR [en donde R es C_{1}-C_{6}-alquilo o (C_{1}-C_{6}-alquilo que comporta un sustituyente elegido entre -NR^{a}R^{b} u -OR^{c} {en donde R^{a} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{b} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo y R^{c} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo})];
R^{2}
es un anillo de fneilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre metilo, fluoro, cloro o metoxilo;
Q
es -NR^{4}- u -O-;
en donde: R^{4} es hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 3-hidrtoxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3-(morfolin-4-il)propilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 3-(piperidin-1-il)propilo, 2-(piperacin-1-il)etilo, 3-(piperacin-1-il)propilo, hidroxilo, metoxilo, 2-hidroxietoxilo, 3-hidroxipropoxilo, 2-metilaminoetoxilo, 3-metil-amino-propoxilo, 2-dimetilaminoetoxilo, 3-dimetil-aminopropoxilo, 2-(morfolin-4-il)etoxilo, 3-(morfolin-4-il)propoxilo, 2-(piperidin-1-il)etoxilo, 3-(piperidin-2-il)propoxilo, 2-(piperacin-1-il)etoxilo o 3-(piperacin-1-il)propoxilo;
R^{6}
es hidrógeno; y
R^{3}
es hidrógeno, metilo, cloro, fluoro, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo o 2-dimetilaminoetilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Q es -NR^{4}-.
3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{6} es hidrógeno, metilo, metoxilo, fluoro o cloro; y R^{1} es un anillo de 4-piridilo opcionalmente sustituido en la posición 2 por un sustituyente elegido entre amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-aminoetilamino, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, metoxilo, 2-hidroxietoxilo o 2-dimetilaminoetoxilo.
4. Compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, elegido del grupo constituido por
3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3.2-b]piridina,
1-etil-3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina,
3-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-2-(piridin-4-il-1H-pirrolo[3,2-b]piridina,
3-(4-fluorofenil)-1-metoxi-2-(piridin-4-il-1H-pirrolo[3,2-b]piridina,
3-(4-fluorofenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-2-(piridin-4-il)-1H- pirrolo[3,2-b]piridina,
3-(4-fluorofenil)-1-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-2-(piridin-4-il)-1H- pirrolo[3,2-b]piridina,
7-(4-fluorofenil)-6-(piridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]piracina,
sal clorhidrato de 7-(4-fluorofenil)-6-[2-(3-hdiroxipro-pilamino)piridin-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]piracina,
3-(4-fluorofenil)-2-piridin-4-il)-furo[3,2-b]piridina,
2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-furo[3,2-b]piridina,
sal clorhidrato de 6-[2-(acetilamino)piridin-4-il]-7-(4-fluorofneil)-5H-pirrolo[2,3-b]piracina,
6-[2-acetilaminopiridin-4-il]-7-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[2,3-b]piracina,
3-(4-fluorofenil)-2-[2-(2-hidroxietilamino)-piridin-4-il]-1H-pirrolo[3,2-b]piridina,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo-[3,2-b]piridina,
3-(4-fluorofenil)-1-[2-(piperidin-1-il)etil]-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; y
3-(4-fluorofenil)-1-[2-(morfolin-4-etil]-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina.
5. Un compuesto elegido del grupo constituido por
6-(2-bromopiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[2,3-b]piracina,
1-(3-cloropropil)-7-(4-fluorofenil)-6-(piridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]piracina,
7-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-metilimidazol-1-il)propil]-6-piridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]piracina y
3-(4-fluorofenil)-7-metiltio-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, como sustancia farmacéuticamente activa.
7. Empleo de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades inflamatorias.
8. Procedimiento para la preparación de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende
a) ciclar un compuesto elegido del grupo de compuestos representados por las fórmulas (II S) y (II W)
67
en donde R^{3} y R^{6} son como se ha definido en la reivindicación 1 e Y y Z son grupos convertibles al grupo
68
y R^{1}, R^{2} y Q son como se ha definido en la reivindicación 1, o
b) introducir un sustituyente R^{4} en un compuesto elegido del grupo de compuestos representados por las fórmulas (II S) y (IIb W)
69
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} son como se ha definido en la reivindicación 1, y Q1 es -CH-o -NH-, o
c) introducir un sustituyente R^{1} en un compuesto elegido del grupo de compuestos representados por las fórmulas (IIa S) y (IIa W)
70
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},R^{6} y Q son como se ha definido en la reivindicación 1, o
d) para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto elegido del grupo de compuestos representados por las fórmulas (I S) e (I W) que comporta un sustituyente acídico y/o básico, convertir un compuesto de esta índole elegido entre el grupo de compuestos representados por las fórmulas (I S) e (I W) en una sal de esta índole.
9. Un preparado farmacéutico que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable y un vehículo terapéuticamente inerte.
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