DE69213537T2

DE69213537T2 - HLE-inhibierende heterozyklische Amide

Info

Publication number: DE69213537T2
Application number: DE69213537T
Authority: DE
Inventors: Peter Robert Bernstein; Andrew Shaw; Royston Martin Thomas; Peter Warner; Donald John Wolanin
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1991-04-18
Filing date: 1992-04-15
Publication date: 1997-02-20
Anticipated expiration: 2012-04-16
Also published as: HUT66541A; CA2065794A1; EP0509769A3; GB9207145D0; EP0509769B1; FI921598A; JPH0656785A; NZ242322A; NO921451L; IL101555A0; CS117692A3; DE69213537D1; NO921451D0; AU1482792A; FI921598A0; KR920019750A; EP0509769A2; HU9201225D0; AU660664B2; TW262475B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte heterocyclische Amide, und zwar insbesondere bestimmte 1- Pyridylacetamid-Verbindungen, die Inhibitoren der menschlichen Leukozytenelastase (HLE), die auch als menschliche neutrophile Elastase (HNE) bekannt ist, sind, was sie verwendbar macht, wann immer eine derartige Inhibition erwünscht ist, beispielsweise als Forschungshilfsmittel in pharmakologischen, diagnostischen und ähnlichen untersuchungen und zur Behandlung von Erkrankungen von Säugern, bei denen HLE eine Rolle spielt. Beispielsweise spielt HLE eine Rolle bei der Pathogenese des akuten Atemnot-Syndroms (ARdS), bei der Rheumatoidarthritis, der Atherosklerose, dem Lungenemphysem und anderen entzündlichen Erkrankungen, beispielsweise entzündlichen Luftwegserkrankungen, die durch erhöhte und abnormale Luftwegssekretion gekennzeichnet sind, wie beispielsweise die chronische Bronchitis und die cystische Fibrose. Ferner spielt HLE bei bestimmten Gefäßerkrankungen und ähnlichen Beschwerden (und bei deren Therapie) eine Rolle, bei denen die Beteiligung der neutrophilen Leukocyten eine Rolle spielt oder damit verbunden ist, beispielsweise bei der mit der akuten nicht-lymphocytären Leukämie verbundenen Hämorrhagie, beim Reperfusionsschaden, der beispielsweise mit der Myocardischämie verbunden ist, und bei ähnlichen Beschwerden, die mit der koronaren Herzerkrankung wie Angina und Infarzierung verbunden sind, bei der cerebrovasculären Ischämie, z.B. der transitären ischämischen Attacke und dem Schlaganfall, der peripheren Gefäßverschlußkrankheit, z.B. Claudicatio intermittens und kritische Blutarmut der Glieder, der Veneninsuffizienz wie dem Venenbluthochdruck, Krampfadern und venösem Ulcus sowie beeinträchtigten Reperfusionszuständen, z.B. den mit der Gefäßwiederherstellungschirugie, der Thrombolyse und der Gefäßplastik verbundenen. Die Erfindung umfaßt ferner Zwischenprodukte, die zur Synthese dieser heterocyclischen Amide verwendbar sind, Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Amide, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche derartige heterocyclische Amide enthalten, und Verfahren zu deren Anwendung.
In US-Patent 4 910 190 vom 20. März 1990, das an die ICI Americas Inc. übertragen wurde, ist eine Anzahl von Peptidoyltrifluormethan-Derivaten offenbart, bei denen es sich um HLE-Inhibitoren handelt. Offenbart ist eine Reihe von substituierten 2-(2-(Oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- [3,3,3-trifluor-1-(niederalkyl)-2-oxopropyl]acetamid- Derivaten, die unerwarteterweise inhibitorische Eigenschaften gegen HLE besitzen, was die Grundlage für die vorliegende Erfindung bildet.
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung mit der Formel I (die Formel ist im folgenden zusammen mit den anderen mit römischen Ziffern bezeichneten Formeln im Anschluß an die Beispiele angegeben) bereitgestellt, für die folgendes gilt:
R&sup0; ist (1-5C)Alkyl,
R ist Wasserstoff, Formyl oder Trifluoracetyl, oder
R ist eine Acyl-Gruppe mit der Formel A.X.CO-, in der A.X- zusammengenommen Amino, RbRcN.O-, RaOCONH-, R¹SO&sub2;NH-, RaOCO-, RbRcNCO- oder RaCO- ist, oder
R ist eine Acyl-Gruppe mit der Formel A.X.CJ-, in der
J Sauerstoff oder Schwefel ist,
X eine Direktbindung, Imino, Oxy oder Thio ist; und
A (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-3C)alkyl, Aryl, Aryl(1-3C)alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl(1-3C)-alkyl ist, wobei jeder Aryl- oder Heteroaryl-Rest eine bis drei Halogen-, Methyl- oder Trifluormethyl-Gruppen tragen kann, und wobei ferner die Gruppe A einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unter Hydroxy, Niederalkoxy, Niederacyloxy, COORa, CONRbRc, COO(CH&sub2;)&sub2;NReRf, Cyano, SO&sub2;R¹, CONRdSO&sub2;R¹, NReRf, NRgCOR², NRgCOOR², NRhCQNRiRj, NRkSO&sub2;R³, SO2NRlRm, SO&sub2;NRnCOR&sup4; und P(O) (ORa)&sub2; ausgewählt sind, wobei Q Sauerstoff oder Schwefel ist,
Ra-Rn unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder Niederalkyl sind, oder unabhängig davon ist eine Gruppe NRbRc, NReRf, NRiRj oder NRlRm ein cyclischer Rest, der unter 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino und 1-Piperazinyl ausgewählt ist, das einen Niederalkyl-Substituenten in 4-Stellung tragen kann, oder unabhängig davon ist eine Gruppe NReRf ein cyclischer Rest, der unter 2-Pyrrolidinon-1-yl, Succinimido, Oxazolidin-2-on-3-yl, 2-Benzoxazolinon-3-yl, Phthalimido und cis-Hexahydrophthalimido ausgewählt ist, und
R¹-R&sup4; sind unabhängig voneinander Trifluormethyl, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das Aryl oder Heteroaryl einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unter Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind, oder
A ist Tetrahydröpyran-4-yl, 1-Methylpiperid-1-yl oder 5- Methyl-1,3-dioxacyclohex-5-ylmethyl;
R&sup5; und R&sup6; sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl, oder
einer der Substituenten R&sup5; und R&sup6; ist Wasserstoff oder Methyl und der andere der Substituenten R&sup5; und R&sup6; ist ein Rest mit der Formel B.Y-, in der
B Aryl oder Heteroaryl ist, wobei das Aryl oder Heteroaryl unabhängig einen oder mehrere der für A oder einen Aryloder Heteroaryl-Rest davon definierten Substituenten tragen kann,
Y eine Direktbindung, Methylen, Ethylen oder trans-Vinylen ist,
mit der Maßgabe, daß kein aliphatischer Kohlenstoff an mehr als ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist, ausgenommen als Teil eines cyclischen Ketals, oder wenn das Stickstoffatom eine Carbonyl-Gruppe trägt, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wenn die Verbindung mit der Formel I sauer oder basisch ist.
In dieser Beschreibung werden die folgenden Definitionen verwendet, sofern nichts anderes angegeben ist: Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Alkyl, Alkoxy etc. bezeichnet sowohl unverzweigte als auch verzweigte Gruppen, wobei die Bezugnahme auf einen konkreten Rest wie "Propyl" nur den unverzweigten ("normalen") Rest betrifft und auf verzweigte Isomere wie "Isopropyl" konkret Bezug genommen wird. Niederalkyl und Niederalkoxy bezieht sich auf Reste, die 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten. Niederacyloxy bezieht sich auf einen Rest der 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatome enthält. Aryl bezeichnet einen Phenyl-Rest oder einen orthokondensierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit etwa 9 bis 10 Ringatomen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl umfaßt einen Rest der über ein Ring-Kohlenstoffatom eines monocyclischen aromatischen Rings, der 5 oder 6 Ringatome enthält, bei denen es sich um Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatome handelt, die unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, gebunden ist, sowie den Rest eines ortho-kondensierten bicyclischen Heterocyclus mit etwa 8 bis 10 Ringatomen, der davon stammt, insbesondere ein Benz-Derivat oder ein Derivat, das durch Kondensation eines Propenylen-, Trimethylen- oder Tetramethylen-Direstes daran erhalten wurde, sowie ein stabiles N-Oxid davon.
Es ist klar, daß aufgrund des asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatoms am mit "*" markierten chiralen Zentrum in Formel I eine Verbindung mit der Formel I in optisch aktiver und in racemischer Form vorliegen und isoliert werden kann. Wenn eine Verbindung mit der Formel I ein weiteres chirales Element enthält, kann eine derartige Verbindung mit der Formel I in Form eines diastereomeren Gemisches oder in Form eines einzelnen Diastereomers vorliegen und isoliert werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel I in Form eines Gemisches aus Diastereomeren sowie in Form eines einzelnen Diastereomeren umfaßt, und daß die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel I in Form eines Gemisches aus Enantiomeren sowie in Form eines einzelnen Enantiomers umfaßt. Wenn R&sup0; für Isopropyl steht, kann eine Verbindung mit der Formel I als Alanyltrifluormethan-Derivat angesehen werden. Im allgemeinen ist eine Verbindung mit der Formel I mit der (S)-Konf iguration am chiralen Zentrum, das mit "*" markiert ist, welche der L- Alanyl-Konfiguration entspricht, bevorzugt, weil sie stärker ist als das entsprechende (R)-Isomer. Daher wird die Verbindung mit der Formel I vorzugsweise in einer Form verwendet, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie beispielsweise mindestens einen 95 %igen, 98 %igen oder 99 %igen enantiomeren überschuß (ee) an der (S)-Form aufweist. Da das (S)-Isomer und das (R)-Isomer durch die einfache Epimerisierung des in Formel (I) mit "*" bezeichneten chiralen Zentrums ineinander umgewandelt werden können, kann es jedoch bevorzugt sein, eine Verbindung mit der Formel I in Form eines Gemisches aus den (S)- und (R)-Isomeren an dem in Formel I mit "*" bezeichneten Zentrum zu verwenden.
Dem Fachmann ist klar, daß ein Trifluormethylketon mit der Formel I in Form eines Solvats, insbesondere eines Hydrats, vorliegen kann, und ein derartiges Solvat einer Verbindung mit der Formel I wird von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Eine Verbindung mit der Formel I kann Polymorphismus zeigen. Die Verbindung kann zusätzlich zu einem oben erwähnten Keton-Solvat Solvate bilden. Die Verbindung kann ferner in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Es wird daher darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung jede racemische oder optisch aktive Form, jede polymorphe Form, jedes Tautomer und jedes Solvat oder jedes Gemisch daraus umfaßt, das inhibitorische Eigenschaften gegen HLE besitzt, wobei im Stand der Technik wohlbekannt ist, wie optische aktive Formen hergestellt werden (beispielsweise durch Spaltung der racemischen Form oder durch Synthese mit optischen aktiven Ausgangsmaterialien) und wie die inhibitorischen Eigenschaften gegen HLE nach den im folgenden beschriebenen Standardtests bestimmt werden.
Vorzugsweise enthalten die Reste R&sup0;, R, R&sup5; und R&sup6; kein zusätzliches Chiralitätselement oder führen ein solches über das in Formel I mit "*" bezeichnete Chiralitätszentrum hinaus in das Molekül ein.
Die im folgenden angegebenen konkreten Werte für Reste, Substituenten und Bereiche dienen nur zur Veranschaulichung und schließen keine anderen definierten Werte oder andere Werte innerhalb definierter Bereiche für die Reste und Substituenten aus.
Ein besonderer Wert für R&sup0; ist Ethyl oder Isopropyl.
Ein besonderer Wert für (1-6C)Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 3- Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl oder 4-Methylpentyl. Ein besonderer Wert für (3-6C)Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Ein besonderer Wert für den (1-3C)Alkyl-Teil von (3-6C)Cycloalkyl(1-3C)alkyl, Aryl(1-3C)alkyl oder Heteroaryl(1-3C)alkyl mit Methylen, Ethylen oder Trimethylen. Ein besonderer Wert für Aryl ist Phenyl, Indenyl oder Naphthyl. Ein besonderer Wert für Heteroaryl ist Furyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl (oder sein N-Oxid), Thienyl, Pyrimidinyl (oder sein N-Oxid), Indolyl oder Chinolinyl (oder sein N-Oxid). Ein besonderer Wert für Niederalkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl. Ein besonderer Wert für Niederacyloxy ist Acetoxy. Ein besonderer Wert für Niederalkoxy ist Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder t- Butoxy. Ein besonderer Wert für Halogen ist Brom, Chlor oder Fluor.
Ein besonderer Wert für COORa ist Carboxy oder Methoxycarbonyl. Ein besonderer Wert für CONRbRc ist Carbamoyl oder N,N-Dimethylcarbamoyl. Ein besonderer Wert für CONRsSO&sub2;R¹ ist N-Phenylsulfonylcarbamoyl. Ein besonderer Wert für A.X.-, zusammengenommen, ist Tris(Hydroxymethyl)methylamino, Tris(acetoxymethyl)methylamino oder 2,2- Bis(hydroxymethyl)propoxy.
Ein noch besonderer Wert für R&sup0; ist Isopropyl. Ein noch besonderer Wert für J ist Sauerstoff. Ein noch besonderer Wert für X ist eine Direktbindung, Imino oder Oxy. Ein noch besonderer Wert für A ist Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridyl, Thienyl, 5-Tetrazolyl, Thiazolyl, Pyridylmethyl, Thenyl, 5-Tetrazolylmethyl, 2-(Pyridyl)ethyl, 2-(Thienyl)ethyl oder 2-(Thiazolyl)ethyl, wobei die Phenyl- oder Heteroaryl-Gruppe eine oder zwei Halogen- oder Methyl-Gruppen tragen kann und wobei ferner die Gruppe A einen Substituenten tragen kann, der unter Hydroxy, Methoxy, t-Butoxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, Dimethylcarbamoyl, 2- (Dimethylamino)ethoxycarbonyl, Cyano, Methylsulfonyl, Phenylsulfonyl, N-Methylsulfonylcarbamoyl, N-Phenylsulfonylcarbamoyl, Amino, Dimethylamino, Oxazolidin-2-on-3- yl, Acetylamino, Trifluoracetylamino, Ureido, Methylsulfonyl, Sulfamoyl, Dimethylphosphoryl oder Diethylphosphoryl ausgewählt ist.
Ein besonderer Wert für R ist beispielsweise Wasserstoff, Trifluoracetyl, Hydroxyoxalyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 4-Fluorphenoxycarbonyl, 4- Bromphenoxycarbonyl, 4-Methoxyphenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Fluorbenzyloxycarbonyl, 4-Pyridylmethoxycarbonyl, 3-Methylpyrid-4-ylmethoxycarbonyl, 2,6- Dimethylpyrid-4-ylmethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 6-Methylpyrid-2-ylmethoxycarbonyl, 2-Dimethylaminoethoxycarbonyl, Acetyl, Carbamoylmethylaminocarbonyl oder 4-(N-Phenylsulfonylcarbamoyl)phenylacetyl; und ein noch besonderer Wert für R ist beispielsweise Wasserstoff, Trifluoracetyl, Methoxycarbonyl, 4-Bromphenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder 4-Fluorbenzyloxycarbonyl.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I ist eine solche, bei denen R&sup0; und R jeden der oben definierten Werte haben, R&sup5; für Benzyl steht, dessen Phenyl-Ring einen 3-Fluor-, 4-Fluor-, 4-Trifluormethyl-, 4-Methoxycarbonyl-, 3-Acetoxy-, 3-Hydroxy-, 3-Pivaloyloxy-, 4-Hydroxy-, 4- Pivaloyloxy-, 3-Trifluoracetylamino- oder 3-Amino-Substituenten tragen kann, und R&sup6; für Wasserstoff steht.
Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I ist eine solche, bei denen R&sup0; und R jeden der oben definierten Werte haben, R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; für 2- Furyl, 2-Thienyl, 3-Pyridyl oder Phenyl steht, wobei das Phenyl einen oder zwei Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, tert.-Butoxy-, Methoxycarbonyl- oder Carboxy-Substituenten tragen kann, wobei insbesondere R&sup6; für Phenyl, 4-Fluorphenyl oder 2-Thienyl steht.
Konkrete Verbindungen mit der Formel I sind in den Beispielen beschrieben. Von diesen sind die in den Beispielen 35, 49, 157, 159 und 178 beschriebenen Verbindungen mit ihren pharmazeutisch geeigneten Salzen besonders wichtig, und zwar aufgrund ihrer Aktivität in einem In-vivo-Test.
Pharmazeutisch geeignete Salze einer sauren Verbindung mit der Formel I sind beispielsweise Alkalimetallsalze (insbesondere Lithium, Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (insbesondere Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze und Ammoniumsalze sowie Salze mit geeigneten organischen Basen wie Triethylamin, Morpholin, Piperidin und Triethanolamin. Pharmazeutisch geeignete Salze von basischen Verbindungen mit der Formel I sind beispielsweise Säureadditionssalze wie beispielsweise die einer starken Säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, die ein pharmazeutisch geeignetes Anion liefert.
Eine Verbindung mit der Formel I kann nach Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik zur Herstellung strukturell analoger heterocyclischer und Peptid-Verbindungen bekannt sind. Diese Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, nämlich wie oben definiert, werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, in denen die oben definierten Bedeutungen der allgemeinen Reste gelten:
(A) Ein entsprechender Alkohol mit der Formel II wird oxidiert. Ein bequemes Verfahren ist die Verwendung eines Überschußes an Dimethylsulfoxid und eines wasserlöslichen Carbodiimids mit Dichloressigsäure als Katalysator, und zwar in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol bei etwa Raumtemperatur, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben. Andere günstige Verfahren umfassen die Verwendung einer alkalischen wäßrigen Kaliumpermanganat- Lösung, die Verwendung von Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und eines tertiären Amins, die Verwendung Essigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Chromtrioxid-Pyridin-Komplex in Methylenchlorid, und die Verwendung eines hypervalenten Jod-Reagens, beispielsweise Perjodindan, z.B. 1,1,1-Triacetoxy-2,1-benzoxidol-3(3H)-on mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
(B) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, die einen Hydroxy-Substituenten an einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe trägt, wird der Alkylether oder Acyloxyester einer entsprechenden Verbindung mit der Formel I, die einen Niederalkoxy- oder Niederacyloxy-Substituenten an einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe trägt, gespalten. Bequeme Verfahren sind beispielsweise die Abspaltung einer Methoxy Gruppe unter Verwendung von Bortribromid und die Spaltung einer t-Butoxy-Gruppe unter Verwendung von Trifluoressigsäure wie in den Beispielen 20 bzw. 13 für einen Alkylether beschrieben, und die saure oder alkalische Hydrolyse einer Acyloxy-Gruppe.
(C) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R nicht für Wasserstoff steht, wird ein entsprechendes Amin mit der Formel I, in der R für Wasserstoff steht, acyliert. Zweckmäßige Verfahren sind beispielsweise die nachstehend zur Acylierung eines Amins mit der Formel IX beschriebenen, beispielsweise, wenn J Sauerstoff ist, die Verwendung eines aktivierten Carbonsäure-Derivats, z.B. eines Säurehalogenids, die Verwendung einer Carbonsäure und eine Kupplungsmittels, die Verwendung eines Isocyanats für eine Verbindung, bei der X Imino ist, und die Verwendung eines diaktivierten Carbonsäure-Derivats, beispielsweise Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen(chlorameisensäuretrichlormethylester) oder Triphosgen (Bis (trichlormethyl)carbonat) mit einem Alkohol mit der Formel A.OH, einem Thiol mit der Formel A.SH oder einem Amin mit der Formel A.NH&sub2; und einer Base, beispielsweise Trimethylamin, oder, wenn J Schwefel ist, die Verwendung eines aktivierten Thiocarbonsäure-Derivats, beispielsweise Thioylchlorid oder eines Niederalkylesters einer Dithiosäure, die Verwendung einer Thiosäure und eines Kupplungsreagenzes, die Verwendung eines Isothiocyanats für eine Verbindung, bei der X Imino ist, und die Verwendung eines deaktivierten Thiocarbonsäure-Derivats, beispielsweise Dimethyltrithiocarbonat, mit einem Alkohol mit der Formel A.OH, einem Thiol mit der Formel A.SH oder einem Amin mit der Formel A.NH&sub2;.
(D) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, die eine Gruppe mit der Formel COORa trägt, in der Ra Wasserstoff (eine Carboxy-Gruppe) ist, wird die Ester- Gruppe eines entsprechenden Esters, der mit einer zweckmäßigerweise entfernten Säureschutzgruppe hergestellt wurde, zersetzt, beispielsweise eine entsprechende Verbindung mit der Formel I, in der Ra nicht für Wasserstoff steht. Die Zersetzung kann unter Anwendung eines beliebigen der vielen in der organischen Chemie wohlbekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch basische Hydrolyse unter Verwendung von Lithium- oder Natriumhydroxid, oder durch Hydrogenolyse eines Benzylesters.
(E) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, die einen Amino-N-H-Rest enthält, wird die Stickstoff- Schutzgruppe aus einer entsprechenden Verbindung, die eine übliche Stickstoff-Schutzgruppe trägt, unter Anwendung eines üblichen Verfahrens entfernt. Beispielsweise wird eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe durch Hydrogenolyse entfernt, eine Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonyl-Gruppe durch Behandlung mit einer starken Säure, beispielsweise mit Trifluormethansulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, entfernt oder eine Trifluoracetyl-Gruppe durch basische Hydrolyse entfernt.
(F) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, die einen Rest mit der Formel COORa, CONRbRc, COO(CH&sub2;)&sub2;NReRf oder CONRdSO&sub2;R¹ trägt, wird eine entsprechende Verbindung mit der Formel HORa, HNRbRc, HO(CH&sub2;)&sub2;NReRf oder HNRdSO&sub2;R¹ mit einer entsprechenden Säure mit der Formel I, die einen Rest mit der Formel COORa, in der Ra für Wasserstoff steht, oder einem aktivierten Derivat davon, acyliert.
(G) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, die eine Niederacyloxy-Gruppe oder eine Gruppe mit der Formel NRgCOR², NRgCOOR², NRHCQNRiRj oder NRkSO&sub2;R³ trägt, wird eine entsprechende Verbindung mit der Formel I, die eine Hydroxy-Gruppe oder eine Amino-Gruppe mit der Formel NHRg, NHRh oder NHRk trägt (d.h. eine Amino-Gruppe mit der Formel NReRf, in der Re für Wässerstoff steht und Rf für Rg, Rh oder Rk steht) mit einem aktivierten Derivat einer entsprechenden Säure mit der Formel HOCOR², HOCOOR², HOCQNRiRj (einschließlich eines Isocyanats oder Isothiocyanats) bzw. HOSO&sub2;R³, unter Anwendung eines üblichen Verfahrens acyliert oder sulfoniert.
(H) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, die eine Heteroaryl-N-oxid-Gruppe trägt, wird eine entsprechende Verbindung mit der Formel I, die eine Heteroaryl-Gruppe trägt, unter Verwendung eines üblichen Oxidationsmittels wie beispielsweise Dioxiran in Aceton oxidiert.
(I) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, die eine primäre Amino-Gruppe trägt, wird eine entsprechende Verbindung, die eine Nitro-Gruppe trägt, unter Anwendung eines üblichen Reduktionsverfahrens, beispielsweise Hydrierung über einem Palladium-Katalysator oder Reduktion mit Zinn(II)-chlorid, reduziert.
Danach kann, wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer sauren oder basischen Verbindung mit der Formel I benötigt wird, dieses nach jedem der obigen Verfahren durch Umsetzen der sauren oder basischen Form einer derartigen Verbindung mit der Formel I mit einer Base oder Säure, die ein physiologisch geeignetes Gegenion liefert, oder mit jedem beliebigen anderen üblichen Verfahren erhalten werden.
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren können, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, nach Verfahren hergestellt werden, die unter Standardtechniken der heterocyclischen Chemie und der Peptid- Chemie, Techniken, die der Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind und Techniken, die den oben beschriebenen Verfahren oder den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind, ausgewählt sind. Aus Gründen der Einheitlichkeit und Klarheit werden die Verbindungen hier als 2-Pyridon dargestellt statt als 2-Hydroxypyridin-Tautomer.
Dem Fachmann ist klar, daß eine Vielzahl von Reaktionswegen zur Herstellung der Ausgangsmaterialien verfügbar ist. Nach einem der verfügbaren Reaktionswege kann ein Schlüssel- Zwischenprodukt, nämlich Pyrid-2-on-3-carbonsäure mit der Formel III, wie in Schema 1 (mit den anderen Schemata im Anschluß an die Beispiele angegeben) und wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden. In den Schemata bedeutet CBZ eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe.
Im allgemeinen kann formal ein Keton mit der Formel R&sup5;.CH&sub2;.CO.R&sup6; formyliert und dann mit Cyanoacetamid unter Bildung eines Pyrid-2-on-3-carbonitrils mit der Formel IV cyclisiert werden. Verfahren zur Herstellung eines Nitrils mit der Formel IV und von verwandten Pyridonen sind in Beispiel 1, Teil a (Cyclisierungsverfahren A), Beispiel 2, Teil a (Cyclisierungsverfahren B) und Beispiel 3, Teil a (Cyclisierungsverfahren C) beschrieben. Wenn bei der Cyclisierungsreaktion mehr als ein Produkt möglich ist, kann die Produktselektivität durch das gewählte Cyclisierungs-(und Formylierungs-)Verfahren kontrolliert werden. Beispielsweise liefert die Cyclisierung von Phenylaceton nach dem Cyclisierungsverfahren A 6-Methyl-5- phenylpyrid-2-on-3-carbonitril (Beispiel 60, Teil a), wohingegen die Cyclisierung von Phenylaceton nach dem Cyclisierungsverfahren C 6-Benzylpyrid-2-on-3-carbonitril ergibt (Beispiel 11, Teil a) . Die Hydrolyse der Cyano- Gruppe einer Verbindung mit der Formel IV, beispielsweise durch Erhitzen mit 48%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (Hydrolyseverfahren A, Beispiel 1, Teil b) oder mit Natriumhydroxid-Lösung in einem Druckgefäß (Hydrolyseverfahren B, Beispiel 2, Teil b) liefert ein entsprechendes Carboxy-Derivat mit der Formel III. Zur Herstellung einer Verbindung, bei der R&sup6; für B.Y.- steht und Y für Ethylen oder trans-Vinylen steht, kann es vorzuziehen sein, über einen alternativen Reaktionsweg zu einer Säure mit der Formel III zu gelangen, beispielsweise wie in den Beispielen 3 und 12 beschrieben. So liefert die Cyclisierung eines Ketons mit der Formel R&sup5;.CH&sub2;.CO.CH&sub3; ein 6-Methylpyridon-Derivat mit der Formel IVA. Durch Bis-Metallierung und anschließende Alkylierung mit einem Reagens mit beispielsweise der Formel B.CH&sub2;.Br ergibt sich ein entsprechendes Nitril mit der Formel IV, in der Y für Ethylen steht, nämlich wie beispielsweise in Beispiel 3 beschrieben. Alternativ, nämlich wie beispielsweise in Beispiel 12 beschrieben, liefert die Bis-Metallierung eines 6-Methylpyridons mit der Formel IVA und die anschließende Kondensation mit einem Aldehyd mit der Formel B.CHO ein Pyrid-2-on-3-carbonitril mit der Formel IVB, das durch Säurehydrolyse und Dehydratisierung in eine entsprechende Pyrid-2-on-3-carbonsäure mit der Formel III, in der Y für trans-Vinylen steht, umgewandelt werden kann.
Eine Säure mit der Formel III kann nach einem üblichen Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid in einem inerten Lösungsmittel, wie in Beispiel 1, Teil c beschrieben, in ein entsprechendes Isocyanat mit der Formel VI umgewandelt werden. Zweckmäßigerweise wird das Isocyanat nicht isoliert, sondern wie ebenfalls in Schema I gezeigt, in ein Benzylurethan mit der Formel VII umgewandelt. Dem Fachmann ist klar, daß die Behandlung eine Isocyanats mit der Formel VI mit einem ausgewählten Alkohol oder Amin mit der Formel A.X.H, in der X für Oxy oder Imino steht, im allgemeinen ein entsprechendes Produkt mit der Formel VIIA ergeben wird, in der X für Oxy oder Imino steht, und daß das Produkt mit der Formel VIIA unter Anwendung einer der nachstehend dargestellten Synthesewege in einen Alkohol mit der Formel II umgewandelt werden kann. (Ein Isocyanat mit der Formel VI kann am Sauerstoff in 2-Stellung des Pyridons intramolekular cyclisiert werden, wodurch sich ein entsprechendes cyclisches Carbamat bildet, aus dem auf gleiche Weise eine entsprechende Verbindung mit der Formel VII oder VIIA gebildet werden kann).
Die Umbildung eines substituierten Aminopyridons mit der Formel VII oder (VIIA) in einen entsprechenden Zwischenprodukt-Alkohol mit der Formel II, kann wie in Schema II angegeben durchgeführt werden. Die Alkylierung einer Verbindung mit der Formel VII mit einem Jodacetamid- Derivat, beispielsweise wie in Beispiel 1, Teil d, zur Herstellung einer Verbindung, bei der R&sup0; für Isopropyl steht, beschrieben, liefert ein 1-substituiertes Pyridon mit der Formel VIII, in der Rp eine Alkohol-Schutzgruppe, nämlich zweckmäßigerweise t-Butyldimethylsilyl, darstellt. (Außerdem ergibt sich durch O-Alkylierung das entsprechende 2-Alkoxypyridin). Wenn die Rotation von R&sup6; behindert ist, nämlich beispielsweise, wenn R&sup5; für Methyl steht und R&sup6; für Phenyl steht, wie in Beispiel 9, oder beispielsweise, wenn R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; für 2-Chlorphenyl steht, wie in Beispiel 21, ist das Verhältnis des N-alkylierten Produkts zum O-alkylierten Produkt erhöht). Wenn ein Alkohol mit der Formel II, in der R für Benzyloxycarbonyl steht, benötigt wird, ist dieser direkt aus einer Verbindung mit der Formel VIII erhältlich, und zwar durch Entfernung der Schutzgruppe Rp, beispielsweise durch die in Beispiel 1, Teil e, beschriebene Desilylierungsreaktion. Wenn ein Alkohol mit der Formel II mit einem anderen Wert für R erwünscht ist, kann die Benzyloxycarbonyl-Gruppe einer Verbindung mit der Formel VIII mit einem üblichen Verfahren entfernt werden, beispielsweise durch die in Beispiel 14, Teil a, beschriebene Hydrogenolyse, so daß sich ein entsprechendes 3-Aminopyridon mit der Formel IX ergibt. Das 3-Aminopyridon mit der Formel IX kann dann unter Anwendung eines üblichen Verfahrens unter Erhalt eines entsprechenden Pyridons mit der Formel X acyliert werden. Übliche Acylierungsverfahren sind beispielsweise die Verwendung eines Acylhalogenids (beispielsweise wie in Beispiel 14, Teil b, Acylierungsverfahren A, beschrieben), die Verwendung einer Carbonsäure und eines Kupplungsreagens (beispielsweise wie in Beispiel 15, Teil a, Acylierungsverfahren B, beschrieben), die Verwendung eines Isocyanats für eine Verbindung, bei der X für Imino steht (beispielsweise wie in Beispiel 16, Teil a, Acylierungsverfahren C, beschrieben), und die Verwendung von Triphosgen (Bis(trichlormethyl)carbonat) mit einem Alkohol mit der Formel A.OH oder einem Amin mit der Formel A.NH&sub2; und einer Base, beispielsweise Triethylamin (wie beispielsweise in Beispiel 22, Teil e, Acylierungsverfahren D, beschrieben). Schließlich liefert die Entfernung der Alkohol-Schutzgruppe Rp aus eine Verbindung mit der Formel X einen entsprechenden Alkohol mit der Formel II. Anstelle des Schutzgruppenabspaltungsverfahrens, das in Beispiel 1, Teil e, beschrieben ist, kann die Anwendung der in Beispiel 19, Teil b, beschriebenen alternativen gepufferten Schutzgruppenabspaltung bevorzugt sein.
In Schema II ist außerdem ein anderer Reaktionsweg angegeben, der das Erfordernis eines Alkohol-Schutzgruppenabspaltungsschrittes überflüssig macht. So kann ein Pyridon mit der Formel VII (oder VIIA) beispielsweise mit Jodessigsäureethyl- oder -t-butylester unter Erhalt eines entsprechenden Esters mit der Formel XI, in der Rq eine ohne weiteres entfernbare Säure-Schutzgruppe, beispielsweise Ethyl oder t-Butyl, ist, alkyliert werden. Die Entfernung der Säure-Schutzgruppe aus einem Ester mit der Formel XI nach einem üblichen Verfahren, beispielsweise durch basenkatalysierte Hydrolyse oder durch säurekatalysierte Elimination, wie in Beispiel 3, Teil f, beschrieben, ergibt eine entsprechende Säure mit der Formel XII. Eine Säure mit der Formel XII kann mit 3-Amino-1,1,1- trifluor-4-methyl-2-pentanol unter Erhalt eines entsprechenden Alkohols mit der Formel II gekuppelt werden, wie beispielsweise in Beispiel 3, Teil g, beschrieben.
Ein alternativer Syntheseweg zur Herstellung einer Zwischenprodukt-Säure mit der Formel XII, der von einem Keton mit der Formel R&sup5;.CH&sub2;.CO.R&sup6; ausgeht und mit einer neuen Pyridon-Synthese verbunden ist, und bei dem es sich um einen bevorzugten Weg handelt, ist in Beispiel 49, Teile d. - i. beschrieben, nämlich zur Umwandlung von Acetophenon in 3-Benzyloxycaronylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridylessigsäure. Die Kupplung zum Erhalt des entsprechenden Alkohols mit der Formel II, nämlich 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid, ist ebenfalls in Beispiel 49.j beschrieben.
In Schema III sind Synthesewege dargestellt, die mit einer Kreuzkupplungsreaktion zur Einführung eines Substituenten R&sup5; in Zwischenprodukt-Verbindungen verbunden sind. Diese Wege sind bevorzugt, wenn R&sup5; den Wert B.Y- hat und Y für Methylen, Ethylen oder trans-Vinylen steht. So kann ein Pyridon mit der Formel VII, in der R&sup5; für Wasserstoff steht, in ein entsprechendes 5-Jodpyridon mit der Formel XXI durch Behandlung mit einem Jodierungsmittel, beispielsweise N-Jodsuccinimid, umgewandelt werden. Ein entsprechendes Halogenid, beispielsweise ein Bromid mit der Formel B.CH&sub2;.Br, kann durch Behandlung mit Zinkstaub in Tetrahydrofuran in ein entsprechendes Organozink-Reagens, beispielsweise B.CH&sub2;.Zn.Br, umgewandelt und mit einem Jodid mit der Formel XXI unter Verwendung eines Palladium- Katalysators, beispielsweise Dichlor [1,1'-bis (diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) unter Erhalt einer entsprechenden Verbindung mit der Formel VII, in der R&sup5; für B.Y- und Y für Methylen steht kreuzgekuppelt werden. Eine ähnliche Kreuzkupplung unter Verwendung eines Bromids mit der Formel B.Y.Br, in der Y für trans-Vinylen steht, kann zur Umwandlung eines Jodids mit der Formel XXI in eine entsprechende Verbindung mit der Formel VII, in der R&sup5; für B.Y.- und Y für trans-Vinylen steht, günstig sein. An einem geeigneten Punkt in der Synthese kann eine Verbindung, bei der R&sup5; für B.Y- und Y für trans-Vinylen steht, unter Erhalt einer entsprechenden Verbindung, bei der R&sup5; für B.Y.- und Y für Ethylen steht, hydriert werden.
Alternativ kann ein Jodid mit der Formel XXI unter Erhalt eines entsprechenden Jodids mit der Formel XXII oder XXIII alkyliert werden, das wie oben beschrieben unter Erhalt einer entsprechenden Verbindung mit der Formel VIII oder XI weiter kreuzgekuppelt werden kann.
In Schema IV sind alternative Synthesewege angegeben, bei denen ein 3-Nitropyridon als Vorläufer für ein 3-Aminopyridon dient. Sie sind besonders nützlich, wenn das 3- Nitro-Derivat leicht verfügbar ist, beispielsweise, wenn R&sup5; und R&sup6; für Wasserstoff stehen. Alternativ kann ausgehend von einem Keton mit der Formel R&sup5;.CH&sub2;.CO.R&sup6;, das entsprechende 3-Nitropyridon hergestellt werden, und zwar wie in Beispiel 185, Teile a. und b. beschrieben ausgehend von 3-Methoxycarbonylacetophenon. Durch direkte Reduktion der Nitro-Gruppe und anschließende Acylierung des erhaltenen Amins ergibt sich ein Pyridon mit der Formel VIIb, das in ein entsprechendes Zwischenprodukt mit der Formel II umgewandelt werden kann, und zwar nach einem ähnlichen Syntheseweg, wie dem in Schema II für eine Verbindung mit der Formel VII dargestellten. Unter Anwendung einer unterschiedlichen Schrittreihenfolge kann das 3-Nitropyridon zuerst zur Herstellung eines Esters mit der Formel XXIV alkyliert werden. Der Ester mit der Formel XXIV kann in die entsprechende Säure mit der Formel XXV umgewandelt werden. Die Säure mit der Formel XXV kann auch durch Allylierung des Ausgangs-3-Nitropyridons und anschließende oxidative Spaltung der 1-Allyl-Gruppe unter Verwendung von Kaliumpermanganat erhalten werden. Durch Kupplung mit dem geeigneten Aminoalkohol kann eine Säure mit der Formel XXV in einen Nitroalkohol mit der Formel XXVI umgewandelt werden. Ein Nitroalkohol mit der Formel XXVI kann unter Erhalt eines entsprechenden 3-Aminopyridons mit der Formel XXVII reduziert werden. Die Acylierung eines 3-Aminopyridons mit der Formel XXVII liefert einen entsprechenden Zwischenprodukt-Alkohol mit der Formel II. Außerdem kann ein Nitroalkohol mit der Formel XXVI zu einem entsprechenden Nitroketon mit der Formel XXVIII oxidiert werden. Die Reduktion der Nitro-Gruppe eines Nitroketons mit der Formel XXVIII ergibt ein Zwischenprodukt-Amin mit der Formel V. Ein analoger Weg, der von einer Nitro-Verbindung mit der Formel XXIV ausgeht, ist damit verbunden, daß zuerst die Nitro-Gruppe unter Erhalt einer entsprechenden Amino-Verbindung mit der Formel XXIX reduziert wird. Die Acylierung einer Verbindung mit der Formel XXIX ergibt eine Verbindung mit der Formel XIb, die weiter in eine entsprechende Verbindung mit der Formel II umgewandelt werden kann, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Schema II für eine Verbindung mit der Formel XI beschriebenen gleicht, d.h. durch Umwandlung in eine entsprechende Säure mit der Formel XIIB und anschließende Kupplung mit einem erforderlichen Aminoalkohol.
Die für die oben beschriebenen Synthesewege erforderlichen Trifluormethylaminoalkohole können nach bekannten Synthesewegen hergestellt werden. Beispielsweise ergibt sich 3- Amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol (in Form seines Hydrochloridsalzes) ohne weiteres wie im US-Patent 4 910 190 in Beispiel 4 (in Form eines einzelnen Diastereomers) oder in Beispiel 6 (in Form eines einzelnen Enantiomers eines einzelnen Diastereomers) beschrieben. Wenn eine chirale Synthese einer Verbindung mit der Formel I unter Verwendung eines einzelnen Enantiomers in praktisch optisch reiner Form durchgeführt werden soll, werden Verfahren und Bedingungen verwendet, die eine Epimensierung an dem mit "*" in Formel I bezeichneten Zentrum vermeiden.
Gegebenenfalls kann die Verwendung einer Schutzgruppe während einiger Stufen oder während der gesamten oben beschriebenen Verfahren erwünscht sein. Die Schutzgruppe kann dann entfernt werden, wenn das Endprodukt oder ein erwünschtes Ausgangsmaterial gebildet werden soll. Dem Fachmann ist klar, daß die Reihenfolge der Schritte in den zu den Ausgangsmaterialien und zu den Produkten der Erfindung führenden Reaktionssequenzen verändert werden können, wenn entsprechende Kupplungsverfahren Racemisierungs- und Schutzgruppenabspaltungsverfahren etc., angewendet werden.
Die Verwendbarkeit einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon (im folgenden zusammen als "Verbindung" bezeichnet) kann durch Standard- Tests und klinische Untersuchungen demonstriert werden, beispielsweise den im folgenden beschriebenen.

Bestimmung der Inhibition:

Das Vermögen einer Verbindung, die Wirkung von menschlicher Leukozytenelastase (HLE) auf ein Peptid-Substrat mit niedrigem Molekulargewicht, nämlich Methoxy-succinylalanyl-alanyl-prolyl-valin-p-nitroanilid, zu inhibieren, wird wie im US-Patent 4 910 190 beschrieben bestimmt. Die Stärke eines Inhibitors wird ermittelt, indem die Dissoziationskonstante Ki des durch Wechselwirkung des Inhibitors mit HLE gebildeten Komplexes kinetisch bestimmt wird. Wenn eine Verbindung ein "langsam bindender" Inhibitor von LHE ist, werden spezielle Analyseverfahren zur genauen Bestimmung der Ki-Werte für die Inhibition von HLE angewendet, nämlich wie im US-Patent 4 910 190 beschrieben. Obwohl einige der Verbindungen der Erfindung, bei denen R&sup5; und R&sup6; beide für Wasserstoff stehen, Ki-Werte im mikromolaren Bereich haben, liegen im allgemeinen die Ki-Werte von untersuchten Verbindungen der Erfindung in der Größenordnung von 10&supmin;&sup7; M oder wesentlich niedriger. Beispielsweise wurde für die in Beispiel 167 beschriebene Verbindung der Erfindung ein Ki-Wert von 39 nM bestimmt.

Akute-Lungenschädigung-Modell:

Bei Tiermodellen für das Emphysem wird beispielsweise eine elastolytische Protease intratracheal (i.t.) verabreicht, um eine langsame, progressive, zerstörerische Läsion der Lunge zu verursachen. Diese Läsionen werden normalerweise einige Wochen bis einige Monate nach dem ursprünglichen Insult beurteilt. Diese Proteasen erzeugen jedoch auch eine Läsion, die in den ersten paar Stunden erkennbar ist. Die frühe Läsion ist zuerst hämorrhagisch und entwickelt sich nach den ersten 24 h zu einer entzündlichen Läsion und führt zum Insult nach der ersten Woche. Um diese frühe Läsion auszunutzen, wurde das folgende Modell verwendet.
Hamster wurden zuerst mit Brevital leicht anästhäsiert. Dann wurde Phosphat gepufferte Kochsalzlösung (PBS), pH 7,4, und zwar entweder alleine oder menschliche Leukocytenelastase (HLE) enthaltend, direkt in die Trachea verabreicht. 24 h später wurde die Tiere getötet und die Lungen entnommen und sorgfältig von äußerem Gewebe befreit. Nach der Bestimmung des Lungennaßgewichts wurden die Lungen mit PBS gespült und die Gesamtzahl der gewonnen ausspülbaren roten und weißen Zellen wurde bestimmt. Die Werte für die Lungennaßgewichte, die Gesamtzahl der auspülbaren roten Zellen und die Gesamtzahl der auspülbaren weißen Zellen erhöhten sich nach der Verabreichung von HLE in Abhängigkeit von der Dosis. Verbindungen, bei denen es sich um wirksame Elastase-Inhibitoren handelt, können die Schwere der durch das Enzym ausgelösten Läsion verringern oder die Läsion verhindern, was zu einem niedrigeren Lungennaßgewicht und zu verringerten Werten für die Gesamtzahl der ausspülbaren Zellen, und zwar rote und weiße, im Verhältnis zu alleinigen Verabreichung von HLE, führt. Die Verbindungen können beurteilt werden, indem sie intratracheal in Form von Lösungen oder Suspensionen in PBS verabreicht werden, und zwar entweder mit oder zu verschiedenen Zeiten vor der Behandlung mit HLE (400 ug), um eine Reaktion hervorzurufen, oder indem sie intravenös oder oral in Form von Lösungen zu verschiedenen Zeitpunkten vor der Behandlung mit HLE (100 µg), um eine Reaktion hervorzurufen, dosiert werden, um ihre Eignung zur Verhütung einer HLE- Läsion zu bestimmen. Eine Lösung einer Verbindung wird zweckmäßigerweise hergestellt, indem 10%iges Polyethylenglycol 400/PBS oder 10%iges Polyethylenglycol 400/Wasser verwendet wird. Bei einer Verbindung, die sauer oder basisch ist, kann Base (z.B. Natriumhydroxid-Lösung) oder Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure) wie angegeben zugegeben werden, um Lösung zu bewirken. Die Verbindungen dieser Erfindung führen zu statistisch signifikanten Verringerungen des Lungennaßgewichts und der Gesamtzahl ausspülbarer Zellen im Verhältnis zu HLE alleine.

Akute-Hämorrhagie-Assay:

Dieser Assay beruht nur auf der Überwachung des Hämorrhagie-Grades in der Lunge im Anschluß an die intratracheale Verabreichung menschlicher neutrophiler Elastase (HNE). Die Hämorrhagie wird quantifiziert, indem die durch Lungenspülung gewonnenen Erythrocyten zerstört und mit Verdünnungen von Hamster-Gesamtblut verglichen werden. Das Durchmusterungsprotokoll, das dem von Fletcher et al. in American Review of Respiratory Disease (1990), 141, 672 - 677 beschriebenen gleicht, wird im folgenden beschrieben. Die Verbindungen, deren Eigenschaft als HNE- Inhibitoren in vitro nachgewiesen werden soll, werden wie oben für das Akute-Lungenschädigung-Modell beschrieben zur Dosierung präpariert. Die Verbindungen werden dann zu einem festgesetzten Zeitpunkt, z.B. 30 oder 90 min, vor der intratrachealen Verabreichung von 50 µg/Tier HNE in 300 µl phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS), pH 7,4, oral an männliche syrische Hamster verabreicht. Vier Stunden nach der Verabreichung des Enzyms werden die Tiere mit einer Überdosis Pentobarbital-Natrium getötet, und der Thorax wird geöffnet, und die Lungen und die Trachea werden entfernt. Die entnommenen Lungen werden 3mal mit 2 ml normaler Kochsalzlösung mit Hilfe einer Trachea-Kanüle gespült. Die gewonnenen Spülungen werden vereinigt, die Volumina (etwa 5 ml) werden aufgezeichnet, und die Spülungen werden bis zum Assay bei 4ºC aufbewahrt. Zur Berechnung der Blutmenge in jeder Probe werden die aufgetauten Spülungen und eine Probe Hamster-Gesamtblut zur Zerstörung der Erythrocyten mit Ultraschall beschallt und in die einzelnen Vertiefungen einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen geeignet verdünnt. Die optischen Dichten (OD) der zerstörten Spülungen und Blutproben werden bei 405 nm bestimmt. Das Verhältnis (ul Blut-Äquivalente)/(ml Spülung) wird bestimmt, indem die OD der Testproben mit der OD der Standardkurve des Hamster- Gesamtbluts verglichen wird. Die gesamten µl-Äquivalente gewonnenen Blutes werden bestimmt, indem das gewonnene Spülvolumen mit (ul Blut-Äquivalente)/(ml Spülung) für jede Probe multipliziert wird. Die Ergebnisse sind als der Prozentsatz der Inhibition der Hämorrhagie, bezogen auf PBS-behandelte Kontrollen, wenn die Testverbindung in einer spezifizierten Dosis und zu einer bestimmten Zeit vor der Verabreichung von HNE verabreicht wird, angegeben. Beispielsweise ergibt die in Beispiel 167 beschriebene Verbindung der Erfindung eine statistisch signifikante Inhibition der Hämorrhagie, wenn sie in einer Dosis von 5 mg/kg 30 min vor der Verabreichung von HNE verabreicht wird.
In den obigen In-vivo-Tests wurde keine offenkundige Toxizität beobachtet, wenn Verbindungen der Erfindung verabreicht wurden.
Es ist klar, daß die Implikationen der Wirksamkeit einer Verbindung im Akute-Lungenschädigung-Modell oder im Akute- Hämorrhagie-Assay nicht auf das Emphysem beschränkt sind, sondern daß der Test stattdessen eine allgemeine In-vivo- Inhibition von HLE beweist.
Die untersuchten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten in mindestens einem der oben unter Bestimmung der Inhibition, Akute-Lungeschädigung-Modell und Akute- Hämorrhagie-Assay beschriebenen Tests Aktivität, Es sei darauf hingewiesen, daß nicht immer eine direkte Korrelation zwischen den Aktivitäten der Verbindungen, die in Form von Ki-Werten im Inhibitions-Bestimmungstest bestimmt werden, und den verringerten Werten für die Gesamtzahl ausspülbarer Zellen und die Lungennaßgewichte im Verhältnis zur Verabreichung von HLE alleine, die sich im Akute-Lungenschädigung-Modell-Test oder durch die Inhibition der Hämorrhagie im Akute-Hämorrhagie-Assay ergeben, besteht.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung und eines pharmazeutisch geeigneten Streckmittels oder Trägermittels enthält. Wie oben angegeben, betrifft ein weiteres Merkmal der Erfindung ein Verfahren zur Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes eines Säugers, insbesondere eines Menschen, bei dem HLE eine Rolle spielt.
Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann einem Warmblüter, insbesondere einem Menschen, der diese zur Behandlung einer Erkrankung, bei der HLE eine Rolle spielt, benötigt, in Form einer üblicher pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, beispielsweise wie allgemein in US-Patent 4 910 190 offenbart. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise über ein gepulvertes oder flüssiges Aerosol. In Form eines gepulverten Aerosols kann eine Verbindung der Erfindung auf gleiche Weise wie Cromolyn-Natrium mit einer "Spinhaler" (Warenzeichen)-Turbo-Inhalationsvorrichtung, die von Fisons Corp. in Bedford, Massachusets, erhältlich ist, in einer Menge von etwa 0,1 bis 50 mg pro Kapsel verabreicht werden, wobei an einen durchschnittlichen Menschen 1 bis 8 Kapseln am Tag verabreicht werden. Jede Kapsel, die in dem Turobo-Inhalator verwendet werden soll, kann die benötigte Menge an der Verbindung der Erfindung und als Rest der 20-mg-Kapsel ein pharmazeutisch geeignetes Trägermittel wie Lactose enthalten. In Form eines flüssigen Aerosols kann eine Verbindung der Erfindung unter Verwendung eines Vernebelers wie beispielsweise eines "Retec" (Warenzeichen)-Vernebelers verabreicht werden, in dem die Lösung mit Druckluft vernebelt wird. Das Aerosol kann beispielsweise 1 bis etwa 8mal pro Tag auffolgende Weise verabreicht werden: Ein Vernebeler wird mit einer Lösung einer Verbindung gefüllt, beispielsweise 3,5 ml einer 10 mg/ml enthaltenden Lösung. Die Lösung in dem Vernebeler wird mit Druckluft vernebelt, und der Patient atmet normal (Atemvolumen) 8 min mit dem Vernebeler in seinem Mund.
Alternativ kann die Verabreichung oral oder parenteral erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines subkutanen Depots und mit einer osmotischen Pumpe. Eine Verbindung der Erfindung kann zur oralen oder parenteralen Dosierung auf übliche Weise forumliert werden, indem etwa 10 bis 250 mg pro Dosiereinheit mit üblichen Vehikeln, Arzneimittelträgern, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln, Aromastoffen und dgl. vermischt werden, wie es der anerkannten pharmazeutischen Praxis entspricht, z.B. wie in US-Patent 3 755 340 beschrieben. Zur parenteralen Verabreichung werden 1 bis 10 ml intravenös, intramuskulär oder subkutan verabreicht, wobei die Injektion etwa 0,02 mg bis 10 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Erfindung enthält, und zwar 3 bis 4mal pro Tag. Die Injektion enthält eine Verbindung der Erfindung in einer wäßrigen isotonen sterilen Lösung oder Suspension, und zwar gegebenenfalls zusammen mit einem Konservierungsmittel wie Phenol oder einem Solubilisierungsmittel wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA).
Zur parenteralen Verabreichung oder Verwendung in einem Aerosol kann eine wäßrige Formulierung mit einer Konzentration von 10 mg/ml einer sauren Verbindung hergestellt werden, beispielsweise indem die Verbindung (10 mg), dibasisches Natriumphosphat-Heptahydrat, USP (11,97 mg), monobasisches Natriumphosphat, USP (0,74 mg), Natriumchlorid, USP (4,50 mg) und ausreichend 1 N Natriumhydroxid- Lösung oder 0,05 M monobasische Natriumphosphat-Lösung zum Erhalt eines pH-Werts von 7,0 - 7,5 in ausreichend Wasser zur Injektion, USP, gelöst werden, so daß sich 1,0 ml (1,01 g) ergeben und im Anschluß daran sterilfiltriert und unter Anwendung von Standardverfahren steril gelagert wird.
Im allgemeinen wird eine Verbindung der Erfindung an Menschen in einer täglichen Dosis im Bereich von beispielsweise 5 bis 100 mg der Verbindung in Form eines Aerosols oder 50 bis 1000 mg intravenös oder in Form einer Kombination aus beiden verabreicht. Es ist jedoch ohne weiteres klar, daß es erforderlich sein kann, die Dosis der verabreichten Verbindung gemäß der wohlbekannten medizinischen Praxis zu variieren, wobei die Art und die Schwere der zu behandelnden Erkrankung, die danebenlaufende Therapie und das Alter, Gewicht und das Geschlecht des Patienten, der die Behandlung erhält, berücksichtigt werden. Gleichermaßen ist klar, daß auch im allgemeinen äguivalente Mengen eines pharmazeutisch geeigneten Salzes der Verbindung verwendet werden können. Protokolle zur Verabreichung des HLE-Inhibitors und die Beurteilung der Patienten ist in den europäischen Patentanmeldungen mit den Offenlegungsnummern 458 535, 458 536, 458 537 und 463811 zur Behandlung oder Verhinderung der cystischen Fibrose, ARDS, Bronchitis und Hämorrhagie, die mit der akuten nichtlymphocytären Leukämie bzw. deren Therapie verbunden ist, beschrieben. Eine Verbindung der Erfindung kann auf ähnliche Weise zur Behandlung dieser Erkrankungen und Zustände verwendet werden, und zwar entweder alleine oder in Kombination mit einem anderen therapeutischen Mittel, das herkömmlicherweise zur Behandlung des bestimmten Zustands angezeigt ist. Zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung einer Gefäßerkrankung oder eines verwandten Zustandes in einem Säuger bei der/dem neutrophile Leukocyten eine Rolle spielen oder darin verwickelt sind, kann eine Verbindung der Erfindung zweckmäßigerweise über einen parenteralen Weg verabreicht werden, und zwar entweder alleine oder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend mit anderen therapeutisch wirksamen Mitteln, die üblicherweise gegen den Zustand verabreicht werden.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, sofern nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:
(i) die Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben, und die Arbeitsvorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 - 25ºC;
(ii) die organischen Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Abdampfen von Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter verringertem Druck (600 - 4000 Pascal, 4,5 -30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis 60ºC durchgeführt;
(iii) Chromatographie bedeutet "Blitzchromatographie" (Verfahren nach Still), die auf Merck Kieselgel (Art. 9385 von E. Merck, Darmstadt, Deutschland) durchgeführt wurde; die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf 0,25 mm Silicagel-GHLF-Platten (Art. 21521 von Analtech, Newark, DE, USA) durchgeführt;
(iv) im allgemeinen wurde der Verlauf der Umsetzungen durch TLC verfolgt, wobei die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind;
(v) die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und (Zers.) bedeutet Zersetzung; die angegebenen Schmelzpunkte sind die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhaltenen; Polymorphismus kann zur Isolation von Materialien führen, die in einigen Präparationen unterschiedliche Schmelzpunkte haben:
(vi) die Endprodukte hatten zufriedenstellende Kernmagnetresonanz(NMR)-Spektren und waren, wenn sie untersucht wurden, praktisch HPLC-rein;
(vii) die Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben, und es handelt sich nicht notwendigerweise um diejenigen, die bei sorgfältiger Verfahrensentwicklung erhalten werden können, die Präparationen wurden wiederholt, wenn weiteres Material erforderlich war.
(viii) sofern angegeben, beziehen sich die NMR-Daten auf die δ-Werte der diagnostischen Hauptprotonen und sind in Teile pro Million Teile (ppm) im Verhältnis zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben, wobei die Bestimmung bei 250 MHz unter Verwendung von DMSO-d&sub6; als Lösungsmittel erfolgte; für die Signalform werden übliche Abkürzungen verwendet, und für AB-Spektren werden die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben;
(ix) die chemischen Symbole haben ihre übliche Bedeutung, und es werden SI-Einheiten und -Symbole verwendet;
(x) verringerte Drücke sind in Form der absoluten Drücke in Pascal (Pa) angegeben, erhöhte Drücke sind als Manometerdrücke in bar angegeben;
(xi) die Lösungsmittelanteile sind in Vol./Vol. (V/V) angegeben;
(xii) die Massenspektren (MS) wurden mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt durch chemische Ionisation unter Verwendung einer direkt exponierten Probe aufgenommen, wobei die angegebene Ionisation durch Elektronenstoß (EI) oder Beschuß mit schnellen Atomen (FAB) erfolgte; im allgemeinen sind nur Peaks angegeben, welche die Elternmasse darstellen; und
(xiii) wenn Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Daten angegeben sind, ist die tR (Retentionszeit) in min und die FR (Flußrate) in ml/min angegeben, Col A ist eina analytische Zorbax(Warenzeichen)-ODS-Säule (4,6 mm x 25 cm) und Col B ist eine analytische Phenomenex (Warenzeichen)-Zorbax (Warenzeichen)-C-8-Säule (4,6 mm x 35 cm), Lösungsmittelsystem A ist Wasser:Acetonitril: Tetrahydrofuran:Trifluoressigsäure (55:35:15:0,1).

Beispiel 1

2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Eine Lösung von 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl)acetamid (0,78 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (4 ml) und Toluol (4 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (2,81 g) und Dichloressigsäure (0,48 ml) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure (zweimal), gesättigtem, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und dann unter Erhalt eines gebrochenweißen Feststoffs (0,75 g) eingedampft. Durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Ethylacetat (95:5) als Elutionsmittel und Trocknen über Nacht in einem Vakuumofen ergab sich die Titelverbindung in Form eines gebrochenweißen Feststoffs (0,53 g).
TLC: Rf = 0,29, Dichlormethan:Ethylacetat (20:1);
HPLC: tR = 7,19, FR = 3,0, Säule A, Lösungsmittelsystem A;
NMR: 0,83 (d, 3, = J=6,8), 0,89 (d, 3, J=6,7), 2,10 - 2,21 (m, 1), 4,46 (d, 1, J=16), 4,54 (d, 1, J=16), 4,63 (t, 1, J=6), 5,19 (s, 2), 6,23 (d, 1, J=7,6), 7,33 - 7,49 (m, 10), 7,92 (d,1, J=7,6), 8,55 (s, 1), 8,74 (d, 1, J=7,0);
MS: m/z = 530 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub5;:
C H N
berechnet: 61,24; 4,95; 7,94;
gefunden: 61,17; 5,06; 7,91.
Das Zwischenprodukt 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy- 1-isopropylpropyl)acetamid kann folgendermaßen hergestellt werden:

a. 6-Phenylpyrid-2-on-3-carbonitril

Eine Lösung von Acetophenon (30,6 g) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (94 Gew.-%, 100 g) in Acetonitril wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, eingedampft und über Nacht unter Vakuum unter Erhalt eines gelben Halbfeststoffs (36,68 g) getrocknet. Zu einer Lösung dieses Materials in Dimethylformamid (400 ml) wurden Cyanoacetamid (19,4 g) und Natriummethoxid (27,18 g) gegeben. Die rotorange Lösung wurde 5 h auf 100ºC erhitzt und dann abgekühlt und mit Wasser (1200 ml) verdünnt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf etwa pH 5 angesäuert. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und über Nacht im Vakuum bei 40ºC unter Erhalt von 6-Phenylpyrid-2-on-3-carbonitril (35,28 g) getrocknet.
TLC: Rf = 0,21, Dichlormethan:Methanol (50:1);
300 MHz NMR: 6,77 (breit d, 1, J=6), 7,55 (m, 3), 7,80 (m, 2), 8,20 (dd, 1, J=0,8, J=7);
MS: m/z = 197 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub8;N&sub2;O:
C H N
berechnet: 73,46; 4,11; 14,28;
gefunden: 73,09; 4,11; 14,24.
Das oben in Beispiel 1.a. beschriebene Verfahren zur 2- Pyridon-Herstellung wird hier als Cyclisierungsverfahren A bezeichnet.

b. 6-Phenylpyrid-2-on-3-carbonsäure

Eine Suspension von 6-Phenylpyrid-2-on-3-carbonitril (8,54 g) in einem Gemisch aus Eisessig (100 ml) und 48%iger Bromwasserstoffsäure (50 ml) wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit 10%iger NaOH auf etwa pH 5 gebracht. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen und über Nacht im Vakuum unter Erhalt von 6-Phenylpyrid-2-on-3- carbonsäure (8,49 g) getrocknet.
300 MHz NMR: 7,02 (d, 1, J=7,6), 7,58 (m, 3), 7,85 (m, 2), 8,42 (d, 1, J=7,6);
MS: m/z = 216 (M+1).
Das oben in Beispiel 1.b. beschriebene Verfahren zur Hydrolyse der 3-Cyano-Gruppe zur 3-Carboxy-Gruppe wird hier als Hydrolyseverfahren A beschrieben.

c. 3-Benzyloxycarbonylamino-6-phenylpyrid-2-on

Zu in trockenem Dioxan (260 ml) suspendierter 6-Phenylpyrid-2-on-3-carbonsäure (10 g) wurde rasch unter Rühren tropfenweise Triethylamin (7,8 ml) und im Anschluß daran Diphenylphosphorylazid (11,1 ml) gegeben. Die Suspension wurde unter Rückfluß 4 h erhitzt, wozu ein auf 120ºC vorgeheiztes Ölbad verwendet wurde. Dann wurde Benzylalkohol (9,58 ml) dazugegeben und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß gerührt. Die Suspension wurde abgekühlt und eingedampft. Der sich ergebende Halbfeststoff wurde in Wasser (600 ml) suspendiert und abfiltriert. Der feste Filterkuchen wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure (zweimal), gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Durch Trituration mit Chloroform wandelte sich der Feststoff in ein Öl um, das mit Ether vor dem Absaugen der Lösungsmittel verfestigt wurde. Die Umkristallisation aus Chloroform (600 ml) und Methanol (450 ml) ergab einen gelben Feststoff (2,42 g), der mit Ether trituriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet wurde. Die Mutterlauge wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Chloroform umkristallisiert. Die Gesamtmenge isoliertes 3- Benzyloxycarbonylamino-6-phenylpyrid-2-on betrug 4,75 g.
TLC: Rf = 0,76, Chloroform:Methanol (20:1),
Rf = 0,32, Dichlormethan:Ethylacetat (10:1);
300 MHz NMR: 5,19 (s, 2), 6,61 (d, 1, J=7,6), 7,33 - 7,49 (m, 8), 7,70 (m, 2), 7,93 (d, 1, J=7,6), 8,47 (s, 1).

d. 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor- 1-isopropylpropyl)acetamid

Zu einer Suspension von NaH (0,14 g) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) wurde 3-Benzyloxycarbonylamino-6-phenylpyrid-2-on (1,7 g) gegeben. Nach 15 min Rühren wurde die trübe orange Lösung mit N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy- 3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2-jodacetamid (2,65 g) behandelt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure (125 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser (zweimal) gewaschen und dann getrocknet und zu einem orangebraunen Glas eingedampft. Durch Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradientenelution, 1 % - 4 % Ethylacetat in Dichlormethan) und Trocknen im Vakuum über Nacht ergab sich das N-alkylierte Produkt 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy- 3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (0,97 g, 28 %).
TLC: Rf = 0,35, Dichlormethan:Ethylacetat (97:3);
300 MHz NMR: 0,08 (s, 3), 0,10 (s, 3), 0,81 (d, 3, J=6,6), 0,86 (s, 9), 0,93 (d, 3, J=6,6), 1,67 - 1,78 (m, 1), 3,81 (t, 1, J=10), 4,22 - 4,40 (m, 2), 4,64 (breit d, 1, J=15), 5,19 (s, 2), 6,22 (d, 1, J=7,6), 7,33 - 7,48 (m, 10), 7.63 (d, 1, J=9,9), 7.92 (d, 1, J=7,6), 8,53 (s, 1).
Außerdem ergab sich das O-alkylierte Produkt 2-(3- Benzyloxycarbonylamino-6-phenylpyrid-2-yloxy)-N-(2-tert.- butyldimethylsilyloxy-3,3'3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (2,11 g, 62 %).
TLC: Rf = 0,61, Dichlormethan:Ethylacetat (97:3),
300 MHz NMR: 0,01 (s, 3), 0,07 (s, 3), 0,75 (s, 9), 0,77 (d, 3, J=6,6), 0,89 (d, 3, J=6,6), 1,67 - 1,81 (m, 1), 3,84 (t, 1, J=10), 4,26 (m, 1), 4,81 (d, 1, J=15), 5,14 (d, 1, J=15), 5,20 (s, 2), 7,35 - 7,48 (m, 9), 7,62 (d, 1, J=8), 7,99 (dd, 2, J=1,6, J=8,4), 8,12 (d, 1, J=8), 9,31 (s, 1);
MS: m/z = 646 (M+1).
Außerdem ergab sich eine gemischte Fraktion (0,25 g, 7 %).

e. 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Eine Lösung von 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy- 3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (0,96 g) in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1M in Tetrahydrofuran, 1,62 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 4,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (75 ml) verdünnt und dann mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und unter Erhalt eines gelben Schaums eingedampft. Durch Reinigung durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Chloroform (zuerst 5:95, dann 10:90) als Elutionsmittel und Trocknen über Nacht im Vakuum ergab sich 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid in Form eines weißen Feststoffs (0,793 g).
TLC: Rf = 0,19, Chloroform:Ethylacetat (20:1);
300 MHz NMR: 0,81 (d, 3, J=6,7), 0,88 (d, 3, J=6,7), 1,67 - 1,84 (m, 1), 3,82 (t, 1, J=8,8), 4,0 - 4,17 (m, 1), 4,34 (d, 1, J=15), 4,50 (m, 1), 5,18 (s, 2), 6,20 (d, 1, J=7,7), 6,49 (d, 1, J=7), 7,31 - 7,47 (m, 10), 7,86 (d, 1, J=9,7), 7,91 (d, 1, J=7,7) , 8,53 (s, 1);
MS: m/z = 532 (M+1).
Das in Schritt d. verwendete Jodid wurde folgendermaßen hergestellt:

f. 2-Chlor-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 3-Amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2- pentanol-Hydrochlorid (20 g) in destilliertem Tetrahydrofuran (480 ml) unter Stickstoff wurde 4-Methylmorpholin (21,8 ml) gegeben, was zur Bildung eines weißen Niederschlags führte. Dann wurde eine Lösung von Chloracetylchlorid (7,7 ml) in destilliertem Tetrahydrofuran (40 ml) während 1 h tropfenweise dazugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und zur Entfernung ungelöster Feststoffe filtriert. Das Filtrat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Der abfiltrierte Feststoff wurde in Wasser gelöst, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert, und die Extrakte wurden wie die ersten Extrakte gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt und dann getrocknet und unter Erhalt von 2-Chlor-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl)acetamid in Form eines Öls (23,8 g) eingedampft.
TLC: Rf = 0,70, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 248 (M+1 für ³&sup5;Cl).

g. N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1- isopropylpropyl)-2-chloracetamid

2-Chlor-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid, das wie oben beschrieben hergestellt (23,79 g) und direkt verwendet wurde, wurde in Dichlormethan (96 ml) gelöst und mit 2,6-Lutidin (22,5 ml) versetzt. Dann wurde rasch tropfenweise tert.-Butyldimethylsilyltriflat (33 ml) dazugegeben Die Umsetzung verlief stark exotherm und unter Bildung eines weißen Rauches. Daher ist Kühlung angebracht. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt (500 ml) und dann mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure (zweimal), gesättigtem, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetat-Lösung wurde an Silicagel (120 ml) durch Eindampfen adsorbiert und durch Elution mit Hexan: Ethylacetat (Gradient: 100:0, 93:7, 85:15 und 80:20) unter Erhalt von N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor- 1-isopropylpropyl)-2-chloracetamid in Form eines weißen Feststoffs (20,49 g) chromatographiert.
TLC: Rf = 0,19, Hexan:Ethylacetat (9:1);
MS: m/z = 362 (M+1, ³&sup5;Cl).

h. N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1- isopropylpropyl)-2-jodacetamid

N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1- isopropylpropyl)-2-chloracetamid (15,56 g) wurde zu einer Lösung von NaJ (19,3 g) in Aceton (130 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, und das gelbe Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (180 ml) verdünnt. Der sich ergebende Niederschlag wurden abfiltriert und mit Wasser und mit gesättigtem wäßrigen Natriumthiosulfat gewaschen und im Vakuum über Nacht bei 40ºC getrocknet. Da die Spektraldaten das Vorliegen von Ausgangsmaterial anzeigten, wurde das Produkt wiederholt den obigen Reaktionsbedingungen unterzogen. Die sich anschließende Aufarbeitung war identisch mit dem Unterschied, daß nicht mit Natriumthiosulfat gewaschen wurde. Durch Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat (Gradient: 80:20 und 50:50) als Elutionsmittel und Trocknen unter Vakuum ergab sich N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)-2-jodacetamid (17,91 g).
TLC: Rf = 0,30, Hexan:Ethylacetat (9:1);
MS: m/z = 454 (M+1).

Beispiel 2

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wobei zur Elution in der Chromatographie Dichlormethan:Ethylacetat:Ethanol (100:3:0,5) verwendet wurde, wurde 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4- methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert.
TLC: Rf = 0,16, Dichlormethan:Ethylacetat:Ethanol (92:3:5);
HPLC: tR = 6,82, FR = 2, Säule A, Acetonitril:Wasser (1:1);
MS: m/z = 560 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;0&sub6;:
C H N
berechnet: 60,13; 5,04; 7,51;
gefunden: 59,85; 5,19; 7,13.
Das Zwischenprodukt 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4- methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid kann folgendermaßen hergestellt werden:

a. 6-(4-Methoxyphenyl)pyrid-2-on-3-carbonitril

Zu einem gerührten Gemisch aus trockenem Tetrahydrofuran (60 ml), trockenem Ether (60 ml) und Natriummethoxid (8,95 g) wurde während 35 min tropfenweise eine Lösung von Ameisensäureethylester (11,55 g), 4'-Methoxyacetophenon (10,06 g) in trockenem Tetrahydrofuran (90 ml) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Zugabetrichter durch einen Rückflußkühler ersetzt, und das Gemisch wurde 3 h auf 40ºC (Bad) erwärmt. Dann wurde der Kühler durch einen Destillationskopf ersetzt, und das Gemisch wurde auf 90ºC (Bad) erhitzt, wodurch der Hauptteil der Lösungsmittel aus dem Gemisch abdestilliert wurde. Die übrigen Lösungsmittel wurden abgedampft, und der abgekühlte Rückstand wurde in Wasser (240 ml) gelöst und mit Essigsäure versetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 9 einzustellen. Dann wurde Cyanoacetamid (10,06 g) zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 18 h auf 90ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde das Lösungsmittel von dem Gummirückstand dekantiert. Der Rückstand wurde der Reihe nach mit wäßriger 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Chloroform unter Erhalt eines Feststoffs trituriert, der abfiltriert und dann mit Ether gewaschen und dann im Vakuum unter Erhalt von 6-(4- Methoxyphenyl)pyrid-2-on-3-carbonitril (2,97 g) getrocknet wurde.
TLC: Rf = 0,50, Methanol:Dichlormethan (4:96);
MS: m/z = 227 (M+1).
Das oben in Beispiel 2.a. beschriebene Verfahren zur 2- Pyridon-Herstellung wird hier als Cvclisierunasverfahren B bezeichnet.

b. 6-(4-Methoxyphenyl)pyrid-2-on-3-carbonsäure

Eine Lösung von 6-(4-Methoxyphenyl)pyrid-2-on-3-carbonitril (2,95 g) in 50%iger NaOH (G/G, 13 ml) wurde über Nacht in einem verschlossenen Druckgefäß auf 140ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 24 h stehen gelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser 150 ml verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und dann mit Wasser (dreimal) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40ºC über Nacht getrocknet. Die getrocknete 6-(4-Methoxyphenyl)pyrid-2-on-3-carbonsäure (3,22 g) mußte nicht weiter gereinigt werden.
MS: m/z = 246 (M+1).
Das oben in Beispiel 2.b. beschriebene Verfahren zur Hydrolyse der 3-Cyano-Gruppe zur 3-Carboxy-Gruppe wird hier als Hydrolyseverfahren B bezeichnet.

c. 3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxyphenyl)pyrid-2-on

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.c. beschriebenen ähnelt, wurde 6-(4-Methoxyphenyl)pyrid-2-on- 3-carbonsäure mit Diphenylphosphorylazid und im Anschluß daran mit Benzylalkohol behandelt. Der rohe Feststoff wurde in Dichlormethan suspendiert und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Durch Abfiltration der Feststoffe ergab sich ein rohes Produkt, das durch Trituration mit Chloroform unter Erhalt eines leicht verunreinigten Urethans weitergereinigt wurde. Durch Waschen der ursprünglichen Dichlormethan-Lösung mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat ergab sich ein zusätzlicher Niederschlag aus reinem Urethan. Durch Eindampfen der übrigbleibenden Dichlormethan-Lösung und anschließende Trituration des Rückstandes mit Chloroform ergab sich eine zusätzliche Portion reines Urethan, die mit der anderen reinen Portion vereinigt wurde. Das Urethan wurde mit heißem Wasser gewaschen und im Vakuum unter Erhalt von 3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxyphenyl)pyrid-2-on getrocknet.
TLC: Rf = 0,56, Dichlormethan:Ethylacetat:Ethanol (95:3:2);
MS: m/z = 351 (M+1).

d. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxyphenyl)-2-oxo- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy- 3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.d. beschriebenen ähnelt, aber unter Anwendung von zwei aufeinanderfolgenden Reinigungen durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (am Anfang 1,5:100, dann 2,5:100 bei der zweiten Chromatographie) als Elutionsmittel wurde 3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4- methoxyphenyl)pyrid-2-on in 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6- (4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.- butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid umgewandelt.
TLC: Rf = 0,26, Ethylacetat:Dichlormethan (3:97);
MS: m/z = 676 (M+1).

e. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxyphenyl)-2-oxo- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.e. beschriebenen ähnelt, wobei aber die Chromatographie weggelassen wurde, 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4- methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.- butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid in 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid umgewandelt.
TLC: Rf = 0,52, Ethylacetat:Dichlormethan (3:97);
MS: m/z = 562 (M+1).

Beispiel 3

2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenethyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (5:95) als Chromatographie- Lösungsmittel 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6- phenethyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt des Titelprodukts oxidiert.
HPLC: tR = 6,16, FR = 2,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (2:3);
MS: m/z = 558 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5;:
C H N
berechnet: 62,57; 5,42; 7,54;
gefunden: 62,31; 5,47; 7,42.
Das für die obige Präparation verwendete Alkohol-Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 6-Methylpyrid-2-on-3-carbonitril

Zu einem Gemisch aus Natriummethoxid (46,5 g) in trockenem Ether (950 ml), das mit einem mechanischen Rührer gerührt und in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde ein Gemisch aus Aceton (über K&sub2;CO&sub3; unter Stickstoff destilliert, 46,5 g) und Ameisensäureethylester (über P&sub2;O&sub5; unter Stickstoff destilliert, 59,6 g) während 1 h tropfenweise gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde während 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Der Rückflußkühler wurde durch einen Destillationskühler ersetzt, und flüchtige Materialien wurden durch Erhitzen in einem Ölbad, das nicht auf über 60ºC ansteigen gelassen wurde, abdestilliert. Zu dem festen Rückstand wurde eine Lösung von Cyanoacetamid (67,0 g) in Wasser (400 ml) und Piperidinacetat (durch Zugabe von Piperidin zu einer Lösung von 8 ml Eisessig in 20 ml Wasser, bis die Lösung lackmusbasisch war, hergestellt) gegeben. Der Kolben wurde mit einem Rückflußkühler versehen, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in einem Eisbad etwa 45 min abgekühlt, woraufhin das gelbe feste Produkt abfiltriert, mit Eiswasser (viermal) gewaschen und in einem Vakuumofen über Nacht bei 80ºC getrocknet wurde. Durch Kristallisation aus 50 % (V/V) Ethanol ergab sich 6-Methylpyrid-2-on-3- carbonitril in Form eines gelben Feststoffs (52,6 g)
TLC: Rf = 0,29, Chloroform:Methanol (95:5);
NMR: 2,27 (s, 3), 6,20 (d, 1, J=7,4), 8,01 (d, 1, J=7,4);
MS: m/z = 135 (M+1).
Das oben in Beispiel 3.a. beschriebene Verfahren zur 2- Pyridon-Herstellung wird hier als Cyclisierungsverfahren C bezeichnet.

b. 6-Phenethylpyrid-2-on-3-carbonitril

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem im folgenden Beispiel 12.a. beschriebenen ähnelt, wobei aber Benzylbromid anstelle von Benzaldehyd verwendet wurde, wurde 6- Methylpyrid-2-on-3-carbonitril unter Erhalt von 6- Phenethylpyrid-2-on-3-carbonitril alkyliert, das mit Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde.
TLC: Rf = 0,49, Methanol:Chloroform (3:97);
MS: m/z = 225 (M+1).

c. 6-Phenethylpyrid-2-on-3-carbonsäure

Unter Anwendung von Hydrolyseverfahren A wurde 6- Phenethylpyrid-2-on-3-carbonitril zu 6-Phenethylpyrid-2-on- 3-carbonsäure hydrolysiert, die filtriert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde.
MS: m/z = 244 (M+1).

d. 3-Benzyloxycarbonylamino-6-phenethylpyrid-2-on

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.c. beschriebenen ähnlich ist, wurde durch Isolation des Produkts durch Filtration, Waschen mit Ethylacetat und Trocknen im Vakuum 6-Phenethylpyrid-2-on-3-carbonsäure in 3-Benzyloxycarbonylamino-6-phenethylpyrid-2-on umgewandelt.
TLC: Rf = 0,48, Methanol:Chloroform (4:96);
MS: m/z = 349 (M+1).

e. (3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenethyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)essigsäure-tert.-butylester

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem im obigen Beispiel 1.d. beschriebenen ähnelt, wurde 3-Benzyloxycarbonylamino-6-phenethylpyrid-2-on (1,64 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) suspendiert, woraufhin zu dieser Suspension NaH (0,22 g) einer 60%igen Dispersion in Mineralöl gegeben wurde. Das Gemisch wurde 1,5 h gerührt, und danach lagen alle Feststoffe in Lösung vor. Dann wurde Bromessigsäure-tert.-butylester (0,92 g) dazugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (viermal) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Methanol:Dichlormethan (0:100, dann 3:97) unter Erhalt von (3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6- phenethyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)essigsäure-tert.-butylester (0,578 g) gereinigt.
TLC: Rf = 0,17, Dichlormethan;
MS: m/z = 463 (M+1).

Anmerkung:

Durch die Chromatographie wurde auch das entsprechende O- alkylierte Produkt (0,512 g) isoliert.
TLC: Rf = 0,61, Dichlormethan.

f. (3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenethyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)essigsäure

Zu einer Lösung von (3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6- phenethyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)essigsäure-tert.-butylester (0,554 g) in Dichlormethan (über CaH destilliert) wurde Trifluoressigsäure (1,50 ml) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann eingedampft und dann im Vakuum unter Erhalt von (3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6- phenethyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)essigsäure getrocknet.
MS: m/z = 407 (M+1).

g. 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenethyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenethyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)essigsäure (0,50 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) zusammen mit 3-Amino-1,1,1-trifluor-4- methyl-2-pentanol-Hydrochlorid (0,25 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,23 g), 4- Methylmorpholin (0,27 g) und 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (0,47 g) gelöst. Das Gemisch wurde 2 Tage gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und 10%iger Chlorwasserstoffsäure (25 ml) ausgeschüttelt. Die Schichten wurden getrennt, die organischen Phasen wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und zum einem Schaum eingedampft. Durch Chromatographie unter Verwendung von Methanol:Dichlormethan (4:96) als Elutionsmittel ergab sich 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2- oxo-6-phenethyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid (0,51 g).
TLC: Rf = 0,48, Methanol:Dichlormethan (4:96);
MS: m/z = 560 (M+1).

Beispiele 4 - 12

Unter Anwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähneln, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R für Benzyloxycarbonyl steht und R&sup5; und R&sup6; die angegebenen Werte haben, durch Oxidation der entsprechenden Alkohole mit der Formel II hergestellt:

Beispiel 4:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-Pyridyl: Chromatographie Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (1,5:98,5) TLC: Rf= 0,24, Methanol:Dichlormethan (3:97); HPLC: tR = 6,80, FR = 2,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 531 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 58,37; 4,80; 10,47;
gefunden: 58,36; 4,89; 10,27.
Eine alternative Synthese für diese Verbindung ist in Beispiel 170 beschrieben.

Beispiel 5

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 4-Chlorphenyl: Chromatographie--
Lösungsmittel: Chloroform:Ethylacetat (20:1);
TLC: Rf = 0,29, Chloroform:Ethylacetat (20:1);
MS: m/z 564 (M+1 für ³&sup5;Cl).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;ClF&sub3;N&sub3;O&sub5;:
C H N
berechnet: 57,50; 4,47; 7,45;
gefunden: 57,45; 4,66; 4,47.

Beispiel 6:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-tert.-Butoxyphenyl:
Chromatographie-Lösungsmittel: Ethanol : Ethylacetat:--
Dichlormethan (0,25:2,5:97,25);
TLC: Rf = 0,59, Methanol:Ethylacetat:Dichlormethan (2:3:95);
HPLC: tR = 5,54, FR = 2,0, Säule A; Wasser:Acetonitril (2:3);
MS: m/z = 602 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub6;H 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 60,98; 5,78; 6,88;
gefunden: 60,96; 5,96; 6,66.

Beispiel 7:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 4-Methylphenyl: Chromatographie- Lösungsmittel (zweimal chromatographiert): Ethanol :- Ethylacetat:Dichlormethan (0,5:5:94,5 - 1. Chromatographie), dann (0,25:2,5:97,25 - 2. Chromatographie); TLC: Rf = 0,21, Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (0,5:5:94,5);
HPLC: tR = 8,27, FR = 1, Säule A, Wasser:Acetonitril (2:3);
MS: m/z = 544 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;:
C H N
berechnet: 61,87; 5,19; 7,73;
gefunden: 61,62; 5,21; 7,58.

Beispiel 8:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-Chlorphenyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (Gradient: 50:1, dann 50:2);
HPLC: tR = 9,36, FR = 2,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 564 (M+1 für ³&sup5;Cl).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;ClF&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,2 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 57,13; 4,52; 7,40;
gefunden: 57,07; 4,55; 7,30.

Beispiel 9:

R&sup5; = Methyl, R&sup6; = Phenyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat:Ethanol (95:5:1);
TLC: Rf = 0,57, Dichlormethan:Ethylacetat:Ethanol;
HPLC: tR = 5,84, FR = 3,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 544 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,35 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 61,16; 5,26; 7,73;
gefunden: 61,13; 5,31; 7,53.

Beispiel 10:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3,5-Dimethoxyphenyl:
Chromatographie-Lösungsmittel: Ethanol : Ethylacetat:--
Dichlormethan (Gradient, 0:0:1, 0:2:98, 1:2:98);
TLC: Rf = 0,32, Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (1:2:97);
HPLC: tR = 6,44, FR = 3,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 590 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub7;:
C H N
berechnet: 59,07; 5,13; 7,13;
gefunden: 58,80; 5,16; 6,96.

Beispiel 11:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = Benzyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Chloroform:Ethylacetat (Gradient: 30:1 zu 20:1);
TLC: Rf = 0,31, Chloroform:Methanol (50:1);
MS: m/z = 544 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,4 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 61,06; 5,27; 7,63,
gefunden: 61,08; 5,26; 7,54.

Beispiel 12:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = trans-Styryl: Chromatographie--
Lösungsmittel: Ethylacetat:Dichlormethan (5:95);
TLC: Rf = 0,46, Ethylacetat:Dichlormethan (1:9);
HPLC: tR = 6,48, FR = 2, Säule A, Wasser:Acetonitril (2:3);
MS: m/z = 556 (M+1).
C H N
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;:
berechnet: 62,70; 5,08; 7,56;
gefunden: 62,64; 5,18; 7,55.
Die entsprechenden Alkohole mit der Formel II für die Beispiele 4 - 12 wurden folgendermaßen hergestellt:

Beispiele 4.a. - 11.a.

Pyrid-2-on-3-carbonitrile, welche die Substituenten R&sup5; in 5-Stellung und die Substituenten R&sup6; in 6-Stellung tragen, wurden aus den entsprechenden Ketonen mit der Formel R&sup5;.CH&sub2;.CO.R&sup6; unter Anwendung von Verfahren hergestellt, die den oben beschriebenen Cyclisierungsverfahren ähneln:

Beispiel 4.a.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-Pyridyl: Cyclisierungsverfahren A;
MS: m/z = 198 (M+1).

Beispiel 5.a.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 4-Chlorphenyl: Cyclisierungsverfahren A;
TLC: Rf = 0,17, Chloroform:Methanol (50:1);
MS: m/z = 231 (M+1 für ³&sup5;Cl).

Beispiel 6.a.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-tert.-Butoxyphenyl: Cyclisierungsverfahren A;
Chromatographie unter Elution mit Ethylacetat:Dichlormethan (10:90) und im Anschluß daran Trituration mit Ethylacetat und Ausfällung von zusätzlichem Material durch Zugabe von Hexan zum Ethylacetat-Überstand.
MS: m/z = 269 (M+1).
Das zur Cyclisierung verwendete 3'-tert.-Butoxyacetophenon wurde folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch aus 3'-Hydroxyacetophenon (22,64 g), Isobutylen (300 ml) und konzentrierte H&sub2;SO&sub4; (1 ml) in trockenem Dichlormethan (310 ml) wurde in einem verschlossenen Druckgefäß bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Nach der Belüftung des Reaktionsgefäßes wurde die organische Phase gewaschen (10 % NaOH, Wasser und Kochsalzlösung), getrocknet und zu einem Öl (25,95 g) eingedampft, das durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan: Ethylacetat unter Erhalt von 3'-tert.-Butoxyacetophenon (22,62 g) gereinigt wurde;
TLC: Rf = 0,55, Ethylacetat:Dichlormethan (3:97);
MS: m/z = 193 (M+1).

Beispiel 7.a.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; 4-Methylphenyl: Cyclisierungsverfahren B. Nach der Filtration des Reaktionsgemisch bei etwa pH 8 wurde der gesammelte Feststoff zuerst mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure gerührt und dann mit Chloroform und Ether trituriert und anschließend luftgetrocknet.
TLC: Rf = 0,43, Chloroform:Methanol (20:1);
MS: m/z = 211 (M+1).

Beispiel 8.a.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-Chlorphenyl: Cyclisierungsverfahren A; trituriert mit Ether;
TLC: Rf = 0,22, Dichlormethan:Methanol (95:5);
MS: m/z = 231 (M+1).

Beispiel 9.a.:

R&sup5; = Methyl, R&sup6; = Phenyl: Cyclisierungsverfahren A;
300 MHz NMR: 1,96 (s, 3), 7,46 - 7,54 (m, d), 8,15 (s, 1), 12,53 (breit s, 1);
MS: m/z = 211 (M+1).

Beispiel 10.a.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3,5-Dimethoxyphenyl: Cyclisierungsverfahren B;
TLC: Rf = 0,44, Methanol:Dichlormethan (2:98);
MS: m/z = 257 (M+1).

Beispiel 11.a.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = Benzyl: Cyclisierungsverfahren C; aus heißem Ethanol umkristallisiert und mit Ether gewaschen.
TLC: Rf = 0,44, Chloroform:Methanol (20:1);
300 MHz NMR: 3,90 (s, 2), 6,16 (d, 1, J=7), 7,32 (m, s), 8,03 (d, 1, J=7), 12,8 (breit, 1);
MS: m/z = 211 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;N&sub2;O:
C H N
berechnet: 74,27; 4,79; 13,32;
gefunden: 74,20; 5,01; 13,31.

Beispiel 12.a.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = trans-Styryl. Eine Lösung von trockenem Diisopropylamin (6,6 ml, 4,77 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) unter Stickstoff in einem 500 ml Rundkolben wurde in einem Bad mit einer Temperatur von -78ºC gekühlt. Dann wurde eine Lösung von n-Butyllithium (2,14 M in Hexanen, 19,0 ml) zugegeben, und die sich ergebende Lösung wurde bei -78ºC 20 min gerührt. Dann wurde 6-Methylpyrid-2-on-3-carbonitril (2,50 g) als Feststoff zugegeben. Nach Sminütigem Rühren bei -78ºC wurde das Gemisch auf 0ºC erwärmen gelassen. Nach 2,Sstündigem Rühren des Gemisches bei 0ºC wurde eine Lösung von frischdestilliertem Benzaldehyd (1,90 ml, 1,98 g) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) mit einer Spritze dazugegeben, und das orange Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 0ºC gerührt und dann über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser 100 ml gelöst. Die wäßrige Phase wurde mit Ether und mit Petrolether gewaschen. Durch Ansäuern mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf etwa pH 3 ergab sich 6-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)pyrid-2-on-3- carbonitril in Form eines gelben Feststoffs (3,17 g), der durch Filtration gesammelt wurde und dann mit Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
MS: m/z = 241 (M+1).

Beispiele 4.b. - 11.b.

Pyrid-2-on-3-carbonsäuren, welche die Substituenten R&sup5; in 5-Stellung und die Substituenten R&sup6; in 6-Stellung tragen, wurden aus den entsprechenden Pyrid-2-on-3-carbonitrilen unter Anwendung von Verfahren hergestellt, die den oben beschriebenen Hydrolyse-Verfahren ähneln.

Beispiel 4.b.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-Pyridyl: Hydrolyse-Verfahren A;
MS: m/z = 217 (M+1).

Beispiel 5.b.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 4-Chlorphenyl: Hydrolyse-Verfahren A;
TLC: Rf = 0,33, Chloroform:Methanol:Essigsäure (50:1:Spuren);
MS: m/z = 250 (M+1 für ³&sup5;Cl).

Beispiel 6.b.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-tert.-Butoxyphenyl: Hydrolyse- Verfahren B;
MS: m/z = 288 (M+1).

Beispiel 7.b.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 4-Methylphenyl: Hydrolyse-Verfahren A;
TLC: Rf = 0,41; Chloroform:Methanol:Essigsäure (20:1:0,1);
MS: m/z = 230 (M+1).

Beispiel 8.b.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-Chlorphenyl: Hydrolyse-Verfahren A;
TLC: Rf = 0,99, Chloroform:Methanol:Essigsäure (85:10:5);
MS: m/z = 250 (M+1 für ³&sup5;Cl).

Beispiel 9.b.:

R&sup5; = Methyl, R&sup6; = Phenyl: Hydrolyse-Verfahren A;
TLC: Rf = 0,34; Chloroform:Methanol (20:1);
MS: m/z = 230 (M+1).

Beispiel 10.b.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3,5-Dimethoxyphenyl: Hydrolyse- Verfahren B;
MS: m/z = 276 (M+1).

Beispiel 11.b.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = Benzyl: Hydrolyse-Verfahren A;
TLC: Rf = 0,42, Dichlormethan:Methanol:Essigsäure (50:1:Spuren)
MS: m/z = 230 (M+1).

Beispiel 12.b.

6-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)pyrid-2-on-3-carbonitril, das nach dem Verfahren von Beispiel 12.a. hergestellt worden war (3,12 g), wurde in Eisessig (27 ml) und 48%iger Bromwasserstoffsäure (13 ml) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit 50%iger NaOH basisch gemacht. Ungelöste Feststoffe wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit konzentrierter HCl auf etwa pH 3 gebracht. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Nacht unter Erhalt von trans-6-Styrylpyrid-2-on-3-carbonsäure (1,58 g), die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde, getrocknet.
MS: m/z = 242 (M+1).

Beispiele 4.c. - 12.c.

Unter Anwendung von Verfahren, die den oben in Beispiel 1.c. beschriebenen ähneln, wobei aber die Trituration weggelassen wurde, wurden 3-Benzyloxycarbonylaminopyrid-2- one, welche die Substituenten R&sup5; in der 5-Stellung und die Substituenten R&sup6; in der 6-Stellung tragen, aus den entsprechenden Pyrid-2-on-3 carbonsäuren hergestellt:

Beispiel 4.c.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-Pyridyl:
TLC: Rf = 0,70, Chloroform:Methanol (9:1);
MS: m/z = 322 (M+1).

Beispiel 5.c.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 4-Chlorphenyl: Durch Chromatographie unter Verwendung von Chloroform:Methanol (50:1) als Elutionsmittel gereinigt, oder durch Kristallisation aus Chloroform;
TLC: Rf = 0,72, Chloroform:Methanol (20:1);
MS: m/z = 355 (M+1 für ³&sup5;Cl).

Beispiel 6.c.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-tert.-Butoxyphenyl: Durch
Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat: Dichlormethan (3:97) gereinigt;
TLC: Rf = 0,67, Methanol:Chloroform (4:96);
MS: m/z = 393 (M+1).

Beispiel 7.c.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 4-Methylphenyl: Durch Trituration mit Chloroform gereinigt;
TLC: Rf = 0,14, Chloroform:Ethylacetat (50:1);
MS: m/z = 335 (M+1).

Beispiel 8.c.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-Chlorphenyl: Durch Umkristallisation aus heißen Ethanol und Chloroform gereinigt;
TLC: Rf = 0,57, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 355 (M+1).

Beispiel 9.c.:

R&sup5; = Methyl, R&sup6; = Phenyl: Durch Chromatographie unter Verwendung von Chloroform:Methanol (50:1) gereinigt;
TLC: Rf = 0,35, Chloroform:Methanol (50:1);
MS: m/z = 335 (M+1).

Beispiel 10.c.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3,5-Dimethoxyphenyl: Durch Chromatographie unter Verwendung von Ethanol:Ethylacetat: Dichlormethan (1:2:97) und anschließende Trituration mit Ether gereinigt.
TLC: Rf = 0,48, Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (2:3:95);
MS: m/z = 381 (M+1).

Beispiel 11.c.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = Benzyl: Durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt;
TLC: Rf = 0,75, Chloroform:Methanol (20:1),
Rf = 0,10, Hexan:Ethylacetat (3:1);
MS: m/z = 335 (M+1).

Beispiel 12.c.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = trans-Styryl: Filtriert und im Vakuum getrocknet.
MS: m/z = 347 (M+1).

Beispiele 4.d. - 12.d.

Unter Anwendung von Verfahren, die denen in Beispiel 1.d. beschriebenen ähneln, wurden 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamide, welche die Substituenten R&sup5; in 5-Stellung des Pyridyl-Rings und die Substituenten R&sup6; in 6-Stellung des Pyridyl-Rings tragen, aus den entsprechenden 3-Benzyloxycarbonylaminopyrid-2-onen und N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)-2-jodacetamid hergestellt:

Beispiel 4.d.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-pyridyl: Chromatographie Lösungsmittel: Methanol:Chloroform (0,5:99,5);
TLC: Rf = 0,37, Methanol:Dichlormethan (2:98);
MS: m/z = 647 (M+1).

Beispiel 5.d.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 4-Chlorphenyl: Chromatographie Lösungsmittel: Dichlormethan: Ethylacetat (100:1, dann (50:1);
TLC: Rf = 0,23, Dichlormethan:Ethylacetat (50:1);
MS: m/z = 680 (M+1 für ³²Cl).

Beispiel 6.d.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-tert.-Butoxyphenyl: Durch drei aufeinanderfolgende Chromatographien unter Verwendung von (1) Chloroform, (2) Ethanol : Ethylacetat:Dichlormethan (0,5:0,5:99) und (3) Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (0,25:0,5:99,25) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch sich ein Produkt ergab, das immer noch eine geringe Menge des O- alkylierten Isomers enthielt, und das für Beispiel 6.e. verwendet wurde.
TLC: Rf = 0,31, Methanol:Ethylacetat:Dichlormethan (0,5:1:98,5);
MS: m/z = 718 (M+1).

Beispiel 7d.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 4-Methylphenyl: Chromatographie Lösungsmittel:Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (0,25:2:97,75);
TLC: Rf = 0,25, Ethylacetat:Dichlormethan (3:97);
MS: m/z = 660 (M+1).

Beispiel 8.d.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-Chlorphenyl: Durch drei aufeinanderfolgende Chromatographien unter Verwendung von (1) Chloroform:Ethylacetat:Methanol (75:1:0,5), (2) Chloroform:Ethylacetat:Essigsäure (50:1:0,15), und (3) Dichlormethan:Ethylacetat (70:11 dann 60:1) als Elutionsmittel gereinigt;
TLC (des rohen Reaktionsgemisches): Rf = 0,40,
Chloroform:Ethylacetat (50:1);
MS: m/z = 681 (M+1 für ³&sup5;Cl).

Beispiel 9.d.:

R&sup5; = Methyl, R&sup6; = Phenyl: Chloroform-Lösungsmittel: Chloroform:Ethylacetat:Methanol (50:1:0, dann 75:1:0,5);
TLC: Rf = 0,31, Chloroform:Ethylacetat (50:1);
MS: m/z = 660 (M+1).

Beispiel 10.d.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3,5-Dimethoxyphenyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan: Ethylacetat : Ethanol (98:2:0,5), wodurch sich ein Gemisch aus N- und O-alkylierten Produkten ergab, die vor der Auftrennung in den nächsten Schritt überführt wurden.
TLC: Rf = 0,36 (N-alyliert) und 0,43 (O-alkyliert),
Dichlormethan:Ethylacetat:Ethanol (97:2:1);
MS: m/z = 706 (M+1).

Beispiel 11.d.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = Benzyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Chloroform:Ethylacetat (20:1);
TLC: Rf = 0,53, Hexan:Ethylacetat (3:1);
MS: m/z = 660 (M+1).

Beispiel 12.d.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = trans-Styryl: Chromatographie- Lösungsmittel: Methanol:Ethylacetat:Dichlormethan (ansteigend: 0:1:99, 0:5:95, 0:15:85, 5:0:95);
TLC: Rf = 0,51, Ethylacetat:Dichlormethan (5:95).

Beispiele 4.e - 12.e.

Unter Anwendung von Verfahren, die den oben in Beispiel 1.e. beschriebenen ähneln, wurden 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamide, welche den Substituenten R&sup5; in 5-Stellung des Pyridyl-Rings und den Substituenten R&sup6; in 6-Stellung des Pyridyl-Rings tragen, aus den entsprechenden 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy- 3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamiden hergestellt:

Beispiel 4.e.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-Pyridyl: Ohne Chromatographie isoliert und getrocknet;
TLC: Rf = 0,15, Methanol:Dichlormethan (2:98);
MS: m/z = 533 (M+1).

Beispiel 5.e.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 4-Chlorphenyl: Chromatographie Lösungsmittel: Chloroform:Ethylacetat (20:1, dann 10:1);
TLC: Rf = 0,17, Chloroform:Ethylacetat (20:1);
MS: m/z = 566 (M+1 für ³&sup5;Cl).

Beispiel 6.e.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-tert.-Butoxyphenyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Ethylacetat:Dichlormethan (0,5:4:95,5)
TLC: Rf = 0,18, Methanol:Ethylacetat:Dichlormethan (1:4:95);
MS: m/z = 604 (M+1).

Beispiel 7.e.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 4-Methylphenyl:Chromatographie- Lösungsmittel: Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (1:3:96);
TLC: Rf = 0,19, Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (1:4:95).

Beispiel 8.e.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3-Chlorphenyl: Durch Waschen mit Wasser und Kochsalzlösung und Trocknen im Vakuum gereinigt;
TLC (des rohem Reaktionsgemisches): Rf = 0,15, Chloroform:- Methanol (50:1);
MS: m/z = 566 (M+1 für ³&sup5;Cl).

Beispiel 9.e.:

R&sup5; = Methyl, R&sup6; = Phenyl: Direkt isoliert, nicht weiter gereinigt;
TLC: Rf = 0,32, Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
MS: m/z = 546 (M+1).

Beispiel 10.e.:

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = 3,5-Dimethoxyphenyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (0,5:2:97,5);
TLC: Rf = 0,22, Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (1:2:97);
MS: m/z = 592 (M+1).

Beispiel 11.e.:

R&sup5; = Wasserstoff 1 R&sup6; = Benzyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Chloroform:Methanol (20:1);
TLC: Rf = 0,26, Chloroform:Methanol (50:1);
MS: m/z = 546 (M+1).

Beispiel 12.e.

R&sup5; = Wasserstoff, R&sup6; = trans-Styryl: Chromatographie- Lösungsmittel: Ethylacetat Dichlormethan (1:9);
TLC: Rf = 0,33, Ethylacetat:Dichlormethan (1:9);
MS: m/z = 558 (M+1).

Beispiel 13

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(3-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(3-tert.- butoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3- trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (78 mg) in trockenem Dichlormethan (3 ml) wurde Trifluoressigsäure (57 mg) gegeben. Nach 5 h war die Reaktion unvollständig, und es wurde weitere Trifluoressigsäure (57 mg) dazugegeben. Nach 18 h wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und unter Erhalt eines rohen Öls eingedampft, das durch Chromatographie unter Verwendung von Ethanol:Ethylacetat: Dichlormethan (0,5:5:94,5) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (60 mg) gereinigt wurde.
TLC: Rf = 0,15, Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (0,5:5:94,5);
HPLC: tR = 6,04, FR = 2,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (55:45);
MS: m/z = 546 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub6;:
C H N
berechnet: 59,44; 4,80; 7,70;
gefunden: 59,58; 4,91; 7,41.

Beispiel 14

2-(2-Oxo-6-phenyl-3-phenylacetylamino-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde unter Verwendung von Methanol:- Dichlormethan (1:99) als Chromatographie-Lösungsmittel 2- (2-Oxo-6-phenyl-3-phenylacetylamino-1,2-dihydro-1-pyridyl)- N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt des Titelprodukts oxidiert.
HPLC: tR = 6,92, FR = 2,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (55,45);
MS: m/z = 514 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub4;:
C H N
berechnet: 63,15; 5,10; 8,18;
gefunden: 63,03; 4,98; 8,02.
Das für die obige Präparation verwendete Alkohol- Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2- tert.-butyl-dimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (2,41 g) in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) wurde 10%iges (G/G) Palladium-auf-Kohlenstoff (0,50 g) in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) unter Stickstoff gegeben. Dieses Gemisch wurde unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck 5 h gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Kissen aus Diatomeenerde entfernt. Das Kissen wurde mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und im Vakuum unter Erhalt von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(2-tert.-butyl-dimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor- 1-isopropylpropyl)acetamid (1,78 g) getrocknet.
TLC: Rf = 0,06, Ethylacetat:Dichlormethan (6:94);
MS: m/z = 512 (M+1).
Alternativ kann das 3-Amino-6-phenylpyridon aus dem 3- Benzyloxycarbonyl-6-(2-chlorphenyl)pyridon folgendermaßen hergestellt werden: Zu einer Lösung von 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-chlorphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1- isopropylpropyl)acetamid (Beispiel 21.d.) (0,35 g) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde 10%iges (G/G) Palladium-auf-Kohlenstoff (91 mg) gegeben. Dieses Gemisch wurde unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck über Nacht gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Kissen aus Diatomeenerde entfernt, und das Kissen wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und im Vakum unter Erhalt eines weißen Pulvers (0,28 g) getrocknet. Zu einer Lösung dieses Pulvers in absolutem Ethanol (3 ml) wurde Natriummethoxid (30 mg) gegeben und das Gemisch wurde gerührt, bis sich sämtlicher Feststoff aufgelöst hatte. Zu der Lösung wurde 10%iges (G/G) Palladium-auf-Kohlenstoff (90 mg) gegeben, und das Gemisch wurde unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck über Nacht gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Kissen aus Diatomeenerde filtriert, und das Kissen wurde mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und unter Erhalt von 2-(3- Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.- butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid in Form eines weißen Feststoffs (0,23 g) eingedampft.

b. N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1- isopropylpropyl)-2-(2-oxo-6-phenyl-3-phenylacetylamino-1,2- dihydro-1-pyridyl)acetamid

Ein 25 ml-Kolben wurde mit 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (0,301 g), das in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (6 ml) gelöst war, unter Stickstoff beschickt. Dann wurde Triethylamin (0,09 ml) dazugegeben und im Anschluß daran Phenylacetylchlorid (0,08 ml). Die trübe, gelbliche Lösung wurde über Nacht gerührt und dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure (dreimal), gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (dreimal) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und unter Erhalt eines Öls eingedampft, das im Vakuum fest wurde. Der weiche Feststoff wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (3:97) als Elutionsmittel unter Erhalt von N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2-(2-oxo-6-phenyl-3- phenylacetylamino-1,2-dihydro-1-pyridyl)acetamid (0,272 g) gereinigt.
TLC: Rf = 0,54, Methanol:Dichlormethan (1:99);
MS: m/z = 630 (M+1).
Die oben beschriebene Acylierung unter Verwendung eines Säurechlorids wird hier als Acvlierungs-Verfahren A bezeichnet.

c. 2-(2-Oxo-6-phenyl-3-phenylacetylamino-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.3. beschriebenen ähnelt, wurde unter Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Ethylacetat, Waschen mit Wasser und Eindampfen N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor- 1-isopropylpropyl)-2-(2-oxo-6-phenyl-3-phenylacetylamino- 1,2-dihydro-1-pyridyl)acetamid in 2-(2-Oxo-6-phenyl-3- phenylacetylamino-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor- 2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid umgewandelt.
TLC: Rf = 0,23, Methanol:Dichlormethan (1:99);
MS: m/z = 516 (M+1).

Beispiel 15

2-[3-(4-Methoxyphenyl)acetylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde durch Vorabsorbieren des Rohprodukts an Silicagel vor der Chromatographie durch Elution mit Methanol:Ethylacetat:Dichlormethan (0,5:5:94,5) 2-[3- (4-Methoxyphenyl) acetylamino-2-oxo-6-phenyl-1, 2-dihydro-1- pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt des Titelprodukts oxidiert.
HPLC: tR = 6,18, FR = 2,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (55:45);
MS: m/z = 544 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 60,86; 5,29; 7,60;
gefunden: 60,85; 5,36; 7,43.
Das für die obige Präparation verwendete Alkohol- Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

a. N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1- isopropylpropyl)-2-[3-(4-methoxyphenyl)acetylamino-2-oxo-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]acetamid.

Zu in redestilliertem Tetrahydrofuran (5 ml) suspendiertem 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2- tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropyl- propyl)acetamid (0,295 g) wurde 4-Methoxyphenylessigsäure (0,97 g) und im Anschluß daran 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (0,156 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (0,123 g) gegeben. Durch HPLC ergab sich, daß die Umsetzung nach dem Rühren über Nacht unvollständig war. Daher wurde Triethylamin (0,08 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) zu dem Gemisch gegeben. Nach 1 h Rühren wurden zusätzliche Säure (0,098 g), 1-(3- Dimethylaminopropylpropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,123 g), Triethylamin (0,08 ml) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,156 g) dazugegeben. Dann wurde weiteres Tetrahydrofuran (2 ml) dazugegeben, um das Rühren zu erleichtern. Nach dem Rühren über Nacht ergab die TLC nur eine geringe Veränderung des Reaktionsgemisches, das mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser (zweimal), gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (dreimal) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft wurde. Durch chromatographische Reinigung unter Verwendung von Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (0,5:5:94,5) als Elutionsmittel ergab sich N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2-[3-(4-methoxyphenyl)acetylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]acetamid (0,235 g); TLC: (des rohen Reaktionsgemisches): Rf = 0,88, Methanol:Dichlormethan (4:96);
MS: m/z = 660 (M+1).
Die oben beschriebene Acylierung unter Verwendung von 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid zur Kupplung einer Säure mit einem 3-Aminopyridyl-Derivat wird hier als Acylierungs - Verfahren B bezeichnet.

b. 2-[3-(4-Methoxyphenyl)acetylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.e. beschriebenen ähnelt, wurde durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Ethylacetat, Waschen mit Wasser (dreimal) und Kochsalzlösung, Trocknen und Eindampfen N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2-[3-(4- methoxyphenyl) acetylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl]acetamid in 2-[3-(4-Methoxyphenyl)acetylamino-2- oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid umgewandelt.
TLC: Rf = 0,18, Ethylacetat:Dichlormethan (1:9);
MS: m/z = 546 (M+1).

Beispiele 16 - 19

Unter Anwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähneln, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebene Acyl-Gruppe ist, R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; für Phenyl steht, durch Oxidation der entsprechenden Alkohole mit der Formel II hergestellt:

Beispiel 16:

R = Benzylaminocarbonyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Essigsäure:Ethylacetat:Dichlormethan (0,5:10:89,5);
TLC: Rf = 0,23; Essigsäure:Ethylacetat:Dichlormethan (0,5:10:89,5);
HPLC: tR = 8,35, FR = 1,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 529 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub4; 1,0 CH&sub3;COOH:
C H N
berechnet: 59,18; 5,31; 9,52;
gefunden: 59,18; 5,30; 9,62.

Beispiel 17:

R = 4-Methoxybenzoyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat:Dichlormethan (5:95, dann 10:90). Das Rohprodukt wurde an Diatomeenerde vorabsorbiert und vor der Elution auf die Säule gegeben;
HPLC: tR = 4,84, FR = 2,0, Säule A, Wasser:Acetonitril
MS: m/z = 530 (m+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub5;:
C H N
berechnet: 61,24; 4,95; 7,94;
gefunden: 60,93; 5,01; 7,79.

Beispiel 18:

R = (3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl: Chromatographie- Lösungsmittel:Ethylacetat:Dichlormethan (2:98);
TLC: Rf = 0,34, Ethylacetat:Dichlormethan (3:97);
HPLC: tR = 6,89, FR = 2,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (55:45);
MS: m/z = 574 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub6;:
C H N
berechnet: 60,73; 5,27; 7,33;
gefunden: 60,57; 5,52; 7,17.

Beispiel 19:

R = Phenoxycarbonyl; Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat:Dichlormethan (5:95);
HPLC: tR = 8,26, FR = 2,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (55:45);
MS: m/z = 516 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,3 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 59,95; 4,76; 8,06;
gefunden: 59,93; 4,86; 7,80.
Die entsprechenden Alkohole mit der Formel II für die Beispiele 16 - 19 wurden folgendermaßen hergestellt:

Beispiele 16.a. - 19.a.

Die 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamide mit der angegebenen Acyl-Gruppe R wurden aus 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2- tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid folgendermaßen hergestellt:

Beispiel 16.a.:

R = Benzylaminocarbonyl: Zu einer Lösung von 2-(3-Amino-2- oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (300 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Benzylisocyanat (86 mg) gegeben. Nach 20 h wurden Triethylamin (65 mg) und Benzylisocyanat (43 mg) dazugegeben. Nach weiteren 13 h wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und 10%iger Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Der organische Teil wurde abgetrennt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann unter Erhalt eines rohen Öls eingedampft. Die Umsetzung war unvollständig. Dann wurde zu einer Lösung des gewonnenen Öls in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) Triethylamin (80 mg) und Benzylisocyanat (86 mg) gegeben. Die Lösung wurden unter Rückfluß 6 h erhitzt und 18 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und dann mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat, 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet und eingedampft und im Vakuum unter Erhalt eines rohen Feststoffs getrocknet. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Ethanol:Ethylacetat: Dichlormethan (0,25:3:96,75) als Elutionsmittel ergab N-(2- tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2-[2-oxo-6-phenyl-3-(3-benzylureido)-1,2-dihydro-1- pyridyl]acetamid (295 mg);
TLC: Rf = 0,20, Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (0,5:4:95,5);
MS: m/z = 645 (M+1).
Die oben beschriebene Acylierung unter Verwendung eines Isocyanats wird hier als Acylierungs-Verfahren C bezeichnet.

Beispiel 17.a.:

R = 4-Methoxybenzoyl: Acylierungsverfahren A unter Verwendung von 4-Methoxybenzoylchlorid; Chromatographie- Lösungsmittel: Aceton:Dichlormethan (2:98);
TLC (des Rohprodukts): Rf = 0,43, Methanol:Dichlormethan (1:99);
MS: m/z = 646 (M+1).

Beispiel 18.a.:

R = (3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl: Acylierungsverfahren A unter Verwendung von (3,4-Dimethoxyphenyl)acetylchlorid;
Chromatographie-Lösungsmittel:Ethanol:Ethylacetat: Dichlormethan (0,5:5:95);
TLC: Rf = 0,40, Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (0,5:5:95);
MS: m/z = 690 (M+1).

Beispiel 19.a.:

R = Phenoxycarbonyl; Acylierungsverfahren A unter Verwendung von Chlorameisensäurephenylester; Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat:Dichlormethan (3:97);
TLC (des Rohprodukts): Rf = 0,96, Methanol:Dichlormethan (3:97);
MS: m/z = 632 (M+1).

Beispiele 16.b - 19.b

Die 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-2-hydroxy-isopropylpropyl)acetamide der Formel II mit der angegebenen Acyl-Gruppe R, bei denen R für Isopropyl, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht, wurden durch Spaltung der entsprechenden oben beschriebenen Silylether hergestellt. Die Spaltung wurde unter Anwendung eines Verfahrens durchgeführt, das dem in Beispiel 1.e. für die Beispiele 16.b - 18.b. beschriebenen ähnelt.

Beispiel 16.b.:

R = Benzylaminocarbonyl: Chromatographie-Lösungsmittel:
Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (1:3:96 dann 2:4:94);
TLC: Rf = 0,10, Ethanol:Ethylacetat:Dichlormethan (2:4:94);
MS: m/z = 531 (M+1).

Beispiel 17.b.:

R = 4-Methoxybenzoyl: Chromatographie-Lösungsmittel:
Methanol:Dichlormethan (2:98). Das Rohprodukt wurde an Diatomeenerde vorabsorbiert und vor der Elution auf die Säule aufgebracht;
TLC (des Rohprodukts): Rf = 0,45, Methanol:Dichlormethan (3:97);
MS: m/z = 532 (M+1).

Beispiel 18.b.:

R = (3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl:
TLC: Rf = 0,41; Methanol:Dichlormethan (1:20);
MS: m/z = 576 (M+1).

Beispiel 19.b.:

R = Phenoxycarbonyl: Tetra-n-butylammoniumfluorid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 0,34 ml) und Eisessig (0,02 ml) wurden zu trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) gegeben. Dann wurde eine Lösung von N-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2-(2-oxo-3-phenoxycarbonylamino-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)acetamid in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) in das Reaktionsgefäß gegeben, und die Zugabespritze wurde mit zusätzlichen 2 ml Tetrahydrofuran ausgewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt und dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und anschließend mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Ethylacetat(90:10) als Elutionsmittel unter Erhalt von 2-(2-Oxo-3-phenoxycarbonylamino-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid in Form eines weißen Feststoffs (0,110 g) gereinigt wurde.
TLC: Rf = 0,30, Ethylacetat:Dichlormethan (1:9);
MS: m/z = 518 (M+1).

Beispiel 20

2-[3-(4-Hydroxyphenyl)acetylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid

2-[3-(4-Methoxyphenyl)acetylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid (65 mg) wurde in trockenem Dichlormethan (1,5 ml) suspendiert und in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Zu dieser Suspension wurde BBR&sub3; (1 M in Dichlormethan, 0,4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 5,5 h in dem Kältebad gerührt und 19 h bei Raumtemperatur. Dann wurde weiteres BBr&sub3; (0,14 ml) dazugegeben, nachdem sich herausgetellt hatte, daß die Umsetzung unvollständig war. Nach 5 h wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und unter Erhalt eines rohen Öls eingedampft, das durch Chromatographie unter Verwendung von Ethanol:Dichlormethan (Gradient: 1:99 bis 2:98) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (50 mg) gereinigt wurde.
TLC: Rf = 0,38, Ethanol:Dichlormethan (3:97);
HPLC: tR = 5,45, FR = 2,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (3:2);
MS: m/z = 530 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,1 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 61,04; 4,97; 7,91;
gefunden: 61,03; 5,16; 7,66.

Beispiel 21

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-chlorphenyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxo- propyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde unter Verwendung von Chloroform:Ethylacetat (50:1) zur Elution in der Chromatographie 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2- chlorphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert.
TLC: Rf = 0,16, Chloroform:Ethylacetat (50:1);
HPLC: tR = 7,08 und 8,22, FR = 2, Säule A,
Acetonitril:Wasser (1:1);
MS: m/z = 560 (M+1, ³&sup5;Cl).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;ClF&sub3;N&sub3;O&sub5;:
C H N
berechnet: 56,60; 4,58; 7,33;
gefunden: 56,70; 4,73; 6,95.
Das Zwischenprodukt 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2- chlorphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 6-(2-Chlorphenyl)pyrid-2-on-3-carbonitril

Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.a. beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß die Lösung unter Verwendung eines Ölbads unter Rückfluß auf 140ºC erhitzt wurde, nachdem Cyanoacetamid und Natriummethoxid zugegeben worden waren, und durch Trituration des ursprünglichen Niederschlags mit Ether, ergab sich 6-(2- Chlorphenyl)pyrid-2-on-3-carbonitril.
TLC: Rf = 0,39, Chloroform:Methanol (20:1);
MS: m/z = 231 (M+1, ³&sup5;Cl).

b. 6-(2-Chlorphenyl)pyrid-2-on-3-carbonsäure

Unter Anwendung von Hydrolyse-Verfahren A wurde 6-(2- Chlorphenyl)pyrid-2-on-3-carbonitril in 6-(2-Chlorphenyl)pyrid-2-on-3-carbonsäure umgewandelt.
TLC: Rf = 0,37;
MS: m/z = 250 (M+1, ³&sup5;Cl).

c. 3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-chlorphenyl)pyrid-2-on

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.c. beschriebenen ähnelt, wurde 6-(2-Chlorphenyl)pyrid-2-on-3- carbonsäure in 3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-chlorphenyl)pyrid-2-on umgewandelt.
TLC: Rf = 0,24, Chloroform:Ethylacetat (50:1);
MS: m/z = 355 (M+1, ³&sup5;Cl).

d. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-chlorphenyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.d. beschriebenen ähnelt, aber unter Verwendung von Dichlormethan:Hexan (1:1, dann 2:1) zur Blitzchromatographie, wurde 3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-chlorphenyl)pyrid-2-on in 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-chlorphenyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid umgewandelt.
TLC: Rf = 0,34, Chloroform:Ethylacetat (50:1);
MS: m/z = 680 (M+1, ³&sup5;Cl).

e. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-chlorphenyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.e. beschriebenen ähnelt, wurde 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6- (2-chlorphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.- butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid in 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-chlorphenyl)- 2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl)acetamid umgewandelt.
TLC: Rf = 0,42 und 0,45, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 566 (M+1, ³&sup5;Cl).

Beispiel 22

2-[2-Oxo-6-phenyl-3-(4-pyridylmethoxycarbonylamino)-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde unter Verwendung von Chloroform:Methanol (Gradient: 40:1, 30:1, 20:1) zur Elution in der Chromatographie 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-(4- pyridylmethoxycarbonylamino)-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert.
TLC: Rf = 0,29, Chloroform:Methanol (20:1);
MS: m/z = 531 (m+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub5;:
C H N
berechnet: 58,86; 4,75; 10,56;
gefunden: 58,88; 5,08; 10,11.
Das Zwischenprodukt 2- [2-Oxo-6-phenyl-3-(4-pyridylmethoxycarbonylamino)-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid kann wie folgt hergestellt werden:

a. 6-(2-Chlorphenyl)pyrid-2-on-3-carbonitril

In einen 5-1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler, der mit einem Stickstoffeinlaß versehen war, und einem Heizmantel ausgerüstet war, wurden o-Chloracetophenon (305,8 g, 1,98 mol), N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (707,0 g, 5,93 mol) und Acetonitril (über Molekularsieb getrocknet, 3,0 l) bei Raumtemperatur unter Erhalt einer orangen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde allmählich während 1,5 h auf Rückfluß (83ºC) erhitzt und 18 h unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen der dunkelroten Lösung auf Raumtemperatur wurde das Acetonitril unter Zurücklassung eines schweren roten Öls abgedampft. Das Öl wurde wieder in Toluol (1 l) gelöst. Das Toluol wurde unter Erhalt des rohen Enamins abgedampft, das über Nacht im Hochvakuum unter Erhalt von 2'-Chlor-3-dimethylaminopropenophenon (422 g, quantitative Ausbeute), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, weitergetrocknet wurde.
In einen 12-l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem ein Thermometer haltenden Claisen-Adapter und einem Rückflußkühler, der mit einem Stickstoffeinlaß versehen war, und einem Heizmantel versehen war, wurde das rohe Enamin (422 g, 1,98 mol) und N,N-Dimethylformamid (über Molekularsieb getrocknet, 4,0 l) unter Erhalt einer rötlichbraunen Lösung gegeben. Dann wurde Cyanoacetamid (189,2 g, 2,25 mol) in Form eines trockenen Feststoffs dazugegeben und mit N,N-Dimethylformamid (500 ml) eingewaschen. Zuletzt wurde Natriummethoxid (235,1 g, 4,35 mol) in Form eines trockenen Feststoffs dazugegeben und mit N,N-Dimethylformamid (500 ml) eingewaschen. Dann wurde das Gemisch während 4 h allmählich auf 130ºC erhitzt und dann 16 h bei 135 - 140ºC gehalten. Die Abstromleitung des Stickstoff-Gasspülers führte in eine 3 N HCl-Lösung (2 l). Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde im Pumpenvakuum (Badtemperatur 50ºC) eingedampft, bis etwa 4 l N,N- Dimethylformamid entfernt waren. Der Rückstand wurde unter kräftigem Rühren in Eis/Wasser (6 l) gegossen. Der pH-Wert wurde durch portionsweise Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (300 ml) auf 5 eingestellt. Dadurch ergab sich eine Suspension eines rötlichorangen Feststoffs. Der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt und dann mit kaltem Wasser (2 x 1,5 l) und im Anschluß daran mit Ether (3 x 500 ml) unter Zurücklassung eines pink-gelbbraunen Pulver gewaschen, das im Vakuumofen bei 60ºC unter Erhalt von 6-(2-Chlorphenyl)pyrid-2-on-3-carbonitril (205,5 g, 44,3 %) getrocknet wurde.
Fp. : 242 - 245ºC (Zers.)

b. 6-(2-Chlorphenyl)pyrid-2-on-3-carbonsäure

In einen 5-1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Rückflußkühler, der mit einem Stickstoffeinlaß versehen war, und einem Heizmantel ausgerüstet war, wurde 6-(2-Chlorphenyl)pyrid-2-on-3- carbonitril (205,5 g, 0,891 mol), 48%ige Bromwasserstoffsäure (1500 ml) und Eisessig (1500 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die goldbraune Suspension wurde während 4 h allmählich aufleichten Rückfluß (117ºC) erhitzt. Während dieser Zeit lösten sich sämtliche Feststoffe unter Erhalt einer dunkelbraunen Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h unter Rückfluß gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft, bis etwa 2 l Destillat gesammelt worden waren. Die übrigbleibende Suspension wurde in Eis/Wasser (5 1) eingegossen, und zwar unter kräftigem Rühren, wodurch ein gelbbrauner Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt und dann mit kaltem Wasser (2 x 1,5 l) gewaschen und im Vakuumofen bei 60ºC unter Erhalt von 6-(2-Chlorphenyl)pyrid-2-on-3- carbonsäure (189,7 g, 85,3 %) getrocknet.
Fp. : 234ºC (Zers.)

c. 3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-chlorphenyl)pyrid-2-on

In einen 5-l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Claisen-Adapter, der ein Thermometer hielt, und einem Rückflußkühler, der mit einem Stickstoffeinlaß versehen war, und mit einem Heizmantel ausgerüstet war, wurden 6-(2-Chlorphenyl)pyrid-2-on-3-carbonsäure (189,7 g, 0,760 mol) und Dioxan (über Molekularsieb getrocknet, 3,0 1) bei Raumtemperatur unter Erhalt einer gelbbraunen Suspension gegeben. Dann wurde in einer Portion Triethylamin (92,3 g, 0,910 mol) dazugegeben, so daß sich die Feststoffe lösten. Anschließend wurde Diphenylphosphorylazid (232,0 g, 0,843 mol) in einer Portion zugegeben und mit Dioxan (100 ml) eingewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 h allmählich auf Rückfluß (103ºC) erhitzt. Bei etwa 70ºC begann die Stickstoff-Entwicklung, weil sich das Acylazid-Zwischenprodukt zu zersetzen begann. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt (bis die Stickstoff-Entwicklung aufhörte) und dann auf 90ºC abgekühlt. Dann wurde Benzylalkohol (über Molekularsieb getrocknet, 169,0 g, 1,563 mol) in einer Portion dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 h auf Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion unter Verwendung von zwei verschiedenen Lösungsmittelsystemen durch TLC untersucht: A. Dichlormethan:Methanol:Essigsäure (95:5:Spuren), Rf (Ausgangssäure) = 0,55, Rf (Benzylalkohol) = 0,80, Rf (Produkt) = 0,80; und B Dichlormethan:Ethylacetat (9:1), Rf (Ausgangssäure) = 0 - 0,15, Rf (Benzylalkohol) = 0,6, Rf (Produkt) = 0,4. Die TLC ergab eine scheinbar vollständige Umsetzung, und so wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Während dieser Zeit fiel eine Charge gelbbraune Kristalle aus. Das Material wurde durch Saugfiltration gesammelt und mit Dioxan (200 ml) und Ether (2 x 200 ml) gewaschen und dann unter Erhalt des Rohprodukts (148,0 g) getrocknet. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (4 l) gelöst und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 x 800 ml) und Kochsalzlösung (1 l) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines braunen Halbfeststoffs eingedampft, der mit Ether trituriert und unter Erhalt einer zweiten Charge des Rohprodukts (72,5 g) abfiltriert wurde. Durch NMR ergab sich, daß beide Materialfraktionen mit Benzylalkohol und Triethylamin-Hydrochlorid verunreinigt waren. Das kombinierte Rohmaterial (220,5 g) wurde 5 h in einem Gemisch aus Methylenchlorid (2,5 1) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (1 l) gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser (3 x 500 ml) und Ether (2 x 300 ml) unter Erhalt des Rohprodukts (158,0 g) gewaschen. Die organischen Phasen wurden von dem Filtrat abgetrennt und eingedampft. Der Feststoffrückstand wurde durch ein Silicagel-Kissen druckfiltriert (Elutionsmittel: Dichlormethan: Ethylacetat, 3:1), und zwar unter Erhalt einer zweiter Fraktion Rohprodukt (26,5 g). So ergab sich 3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-chlorphenyl)pyrid-2-on (184,5 g, 68,4 %).
Fp: 213 - 215ºC.

In einen 5-l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Stickstoffeinlaß ausgerüstet war, wurden 3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2- chlorphenyl)pyrid-2-on (158,0 g, 0,445 mol) und N,N- Dimethylformamid (über Molekularsieb getrocknet, 3,0 l) unter Erhalt einer gelbbraunen Suspension gegeben. Dann wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 19,6 g, 0,490 mol) in einer Portion bei Raumtemperatur dazugegeben Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt, wobei sich allmählich eine klare bernsteinfarbene Lösung bildete, die dann mit einem Eis/Wasserbad auf 5ºC abgekühlt wurde. Dann wurde N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2- jodacetamid (222,5 g, 0,490 mol) in einer Portion in Form eines trockenen Feststoffs dazugegeben und mit N,N- Dimethylformamid (200 ml) eingewaschen. Der Reaktionskolben wurde in Eis gepackt, und das Gemisch wurde über das Wochenende (50 h) gerührt, wobei es sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmte. Zur Analyse des Reaktionsgemisches wurde ein Aliquot zwischen 1 N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat ausgeschüttelt. TLC: Dichlormethan:Ethylacetat (95:5), Rf (Ausgangs-Pyridon) = 0,15, Rf (N-alkyliertes Pyridon) = 0,70, Rf (0-alkyliertes Pyridon) = 0,75. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) und Essigsäure (25 ml) zur Neutralisation überschüssigen Natriumhydrids behandelt und anschließend im Pumpenvakuum bei einer Badtemperatur von 35ºC zur Entfernung des Großteils des N,N-Dimethylformamids eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt (4 l), wodurch sich ein Gummi-Niederschlag ergab. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (1 l, dann 4 x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (2 x 500 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 x 500 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines dicken bernsteinfarbenen Sirups eingedampft, der dann im Hochvakuum ausgepumpt wurde. Der rohe Sirup wurde in einem Gemisch aus Hexan (1000 ml) und Ether (200 ml) gelöst und mit dem identischen Produkt angeimpft. Die Kristallisation begann, und das Gemisch wurde periodisch mit einem Spatel gerührt, um die Kristallisation zu vervollständigen. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, woraufhin die Kristalle gesammelt wurden. Die Kristalle wurden saugfiltriert, mit Ether/Hexan (1:9) (3 x 200 ml) gewaschen und dann im Vakuumofen bei 50ºC unter Erhalt des N-alkylierten Produkts 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2- chlorphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.- butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid in Form von gebrochenweißen Kristallen (193,5 g, 63,9 %) getrocknet.
Fp. 139 - 141ºC.
Die Filtrate wurden zu einem Öl eingedampft (138 g). Dieses Material wurde durch Säulenchromatographie unter Anwendung der Gradienten-Elution mit Ethylacetat (0 % - 10 %) in Methylenchlorid unter Erhalt einer kleinen zweiten Fraktion des reinen N-alkylierten Produkts (15,2 g, 5,0 %) gereinigt. Außerdem wurde eine Fraktion des isomeren O- alkylierten Produkts (7714 g, 25,5 %) in Form eines schweren gelben Sirups isoliert.

e. 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2- tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropyl- propyl)acetamid

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-chlorphenyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (100,0 g, 0,147 mol), 10%iger (G/G) Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator (10,0 g) und absolutes Ethanol (1200 ml) wurden unter einem Stickstoffpolster in eine 2-l-Hydrierungsflasche aus rostfreiem Stahl eingespeist. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (3,4 bar) 6 h lang geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme hörte nach etwa 2 h auf. Das Reaktionsgemisch wurde durch TLC unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (97:3) als Elutionsmittel überprüft, und es ergab sich, daß das gesamte Ausgangsmaterial (Rf = 0,85) verbraucht worden war, sowie ein einzelner Flecken des Zwischenprodukts 3-Amino-6-(2-chlorphenyl) (Rf = 0,55) und eine Spur des 3-Amino-6-phenyl-Reduktionsendprodukts (Rf = 0,48).
Dann wurde Natriummethoxid (8,10 g, 0,150 mol) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Hydrierungsflasche wurde wieder auf den Schüttler zurückgestellt, und die Hydrierung wurde über Nacht (18 h) fortgesetzt. Zu diesem Zeitpunkt ergab die TLC-Analyse einen einzelnen Flecken (Rf = 0,50). Dann wurde das Reaktionsgemisch durch ein Kissen aus Diatomeenerde saugfiltriert, um den Katalysator zu entfernen. Der Katalysator wurde mit Ethanol (4 x 200 ml) kräftig gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wodurch sich in quantitativer Ausbeute das Rohprodukt ergab.
Nachdem insgesamt 208,7 g des Ausgangsmaterials auf diese Weise hydrogenolysiert worden waren, wurde das kombinierte Rohprodukt (160 g) in Methanol:Ethylacetat (1:1) (5 l) gelöst, mit Wasser (2 x 800 ml) und Kochsalzlösung (800 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und anschließend unter Erhalt eines glänzenden, gebrochenweißen Feststoffs eingedampft, der mit Hexan:Ether (4:1, 500 ml) unter Erhalt von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2- tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid in Form eines glänzenden weißen Feststoffs (144,8 g, 92,2 %) trituriert wurde.
Fp. : 146 - 148ºC.

f. N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1- isopropylpropyl)-2-[2-oxo-6-phenyl-3-(4-pyridylmethoxycarbonylamino)-1,2-dihydro-1-pyridyl]acetamid

Zu einer Lösung von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor- 1-isopropylpropyl)acetamid (1,00 g) in trockenem Methanol (17 ml) wurde trockenes Triethylamin (1,91 ml) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und mit einer Lösung von Triphosgen (288 mg) in Methylenchlorid (3 ml) während 5 min behandelt. Die Zugabespritze wurde mit 2 ml frischem Methylenchlorid gewaschen, das dann in das Reaktionsgemisch gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei 0ºC gerührt, woraufhin 4-Pyridylcarbinol (688 mg) als Feststoff zugegeben wurden. Es wurde eine weitere Stunde bei 0ºC gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und dann gewaschen (gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung) und dann getrocknet und zu einem braunen Schaum eingedampft. Die Reinigung durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid:Methanol (50:1) als Elutionsmittel ergab N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2-[2-oxo-6- phenyl-3-(4-pyridylmethoxycarbonylamino)-1,2-dihydro-1- pyridyl]acetamid in Form eines gelbbraunen Feststoffs (1,18 g).
TLC: Rf = 0,36, zweimal mit Dichlormethan:Methanol (50:1) eluiert;
MS: m/z = 647 (M+1).
Die oben beschriebene Acylierung unter Verwendung von Triphosgen, Triethylamin und einem Alkohol mit der Formel A.OH und einem Amin mit der Formel A.NH&sub2; wird hier als Acylierungs-Verfahren D bezeichnet.

g. 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-(4-pyridylmethoxycarbonylamino)-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.e. beschriebenen ähnelt, wurde unter Reinigung des Rohprodukts durch Trituration mit Ethylacetat N-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2-[2-oxo-6- phenyl-3-(4-pyridylmethoxycarbonylamino)-1,2-dihydro-1- pyridyl]acetamid in 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-(4-pyridylmethoxycarbonylamino)-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid umgewandelt.
TLC: Rf = 0,23, Chloroform:Methanol (20:1);
MS: m/z = 533 (M+1).

Beispiele 23 - 34

Unter Anwendung von Verfahren, die denen in Beispiel 1 beschriebenen ähneln, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl, R die angegebene Acyl-Gruppe darstellt, R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; für Phenyl steht, durch Oxidation die entsprechenden Alkohole mit der Formel II hergestellt.
Die entsprechenden Alkohole mit der Formel II für die Beispiele 23 - 34 wurden folgendermaßen hergestellt:

Beispiele 23.a - 34.a.

Die 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamide mit der angegebenen Acyl-Gruppe R wurden aus 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2- tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamide unter Verwendung von Triphosgen, Triethylamin und eines Alkohols mit der Formel A.OH oder eines Amins mit der Formel A.NH&sub2; nach dem in Beispiel 22.f. beschriebenen Acylierungs-Verfahren D hergestellt, sofern nichts anderes angegeben ist. Einige der benötigten Pyridylcarbinole mit der Formel A.OH, die nicht im Handel erhältlich waren, wurden nach dem Verfahren von Katz et al. (R. B. Katz, J. Mistry und M. B. Mitchell, Synthetic Communications (1989) 19, 317) und unter Anwendung der folgenden modifizierten Aufarbeitung hergestellt: Das rohe Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt. Die Phasen wurden aufgetrennt, und die wäßrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat extrahiert. Die gesamte organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und dann eingedampft und wie für jeden einzelnen Alkohol beschrieben gereinigt.

Beispiele 23.b. - 34.b.

Die 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamide mit der Formel II mit der entsprechenden Acyl-Gruppe R, bei denen R&sup0; für Isopropyl steht, R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; für Phenyl steht, wurden durch Spaltung der oben beschriebenen entsprechenden Silylether hergestellt, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel l.e. beschriebenen ähnelt, wenn nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 23:

R = 3-Pyridylmethoxycarbonyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (erste Säule, Gradient 97:3, 95:5, zweite Säule: Gradient: 100:0, 50:50, 30:70), dann Trituration mit Petrolether;
TLC: Rf = 0,33, Dichlormethan:Methanol (95:5);
HPLC: tR = 6,15. FR = 0,5, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 531 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub5;:
C H N
berechnet: 58,87; 4,75; 10,56;
gefunden: 58,51; 4,98; 10,58.

Beispiel 23.a.:

Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 100:0 zu 97:3);
TLC: Rf = 0,28, Dichlormethan:Methanol (95:5);
MS: m/z = 647 (M+1).

Beispiel 23.b.:

Nicht chromatographiert, aber aus siedendem Methanol umkristallisiert.
TLC: Rf = 0,60, zweimal eluiert, zuerst mit Dichlormethan:--
Methanol (95:5), dann mit Dichlormethan:Ethylacetat (6:4);
MS: m/z = 533 (M+1).

Beispiel 24:

R = 2-Pyridylmethoxycarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Chloroform:Methanol (40:1);
TLC: Rf = 0,30, Chloroform:Methanol (20:1);
HPLC: tR = 6,73, FR = 1, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 531 (N+l)
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,1 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 58,67; 4,77; 10,53;
gefunden: 58,42; 4,78; 10,51.

Beispiel 24.a.:

Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (50:1);
TLC: Rf = 0,28, Chloroform:Methanol (50:1);
MS: m/z = 647 (M+1).

Beispiel 24.b.:

Nicht chromatographiert, aber mit Ethylacetat trituriert;
TLC: Rf = 0,24, Chloroform:Methanol (20:1);
MS: m/z = 533 (M+1).

Beispiel 25:

R = 4-Methoxypyrid-2-ylmethoxycarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 95,5:0,5 zu 97,0:3,0);
TLC: Rf = 0,35, Dichlormethan:Methanol (95:5);
NMR: 0,77 - 0,91 (m, 6), 2,1 - 2,3 (m, 1), 3,88 (s, 3), 4,07 - 4,66 (m, 3), 5,18 (s, 2), 6,20 - 6,25 (m, 1), 6,93 (d, 1), 7,17 (d, 1), 7,34 - 7,50 (m, 5), 7,93 (d, 1, J=8,7), 8,36 (d, 1, J=5,7), 8,76 (d, 1, J=6,9), 8,84 (d, 1);
MS: m/z = 561 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub6; 1,0 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,05; 5,05; 9,68;
gefunden: 56,03; 4,90; 9,58.

Beispiel 25.a.:

Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 99,5:0,5 auf 97:3);
TLC: Rf = 0,30, Dichlormethanmethanol (98:2);
MS: m/z = 677 (M+1).
Das 4-Methoxypyrid-2-ylcarbinol wurde nach dem Verfahren von Katz et al. hergestellt und durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (95:5) als Elutionsmittel gereinigt;
TLC: Rf = 0,45, Dichlormethanmethanol (9:1);
300 MHz NMR: 3,82 (s, 3), 4,50 (d, 2), 5,40 (t, 1), 6,81 (dd, 1), 7,00 (d, 1), 8,28 (d, 1);
MS: m/z = 140 (M+1).

Beispiel 25.b.:

Isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet.
TLC: Rf = 0,25, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 563 (M+1).

Beispiel 26:

R = 2, 6-Dimethylpyrid-4-ylmethoxycarbonyl: Die Chromatographie wurde weggelassen, aber es wurde unter Erhalt eines weißen Feststoffs mit Dichlormethan trituriert;
TLC: Rf = 0,40, Dichlormethanmethanol (95:5);
300 MHz NMR: 0,77 - 0,90 (m, 6), 2,07 - 2,33 (m, 1), 2,41 (s, 6), 4,07 - 4,67 (m, 3), 5,14 (s, 2), 6,19 - 6,22 (m, 1), 6,90 (s, 2), 7,37 - 7,53 (m, 5), 7,70 (d, 1, J=10,1), 7,89 - 7,93 (dd, 1), 8,73 - 8,76 (m, 1);
MS: m/z = 559 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 1,2 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 57,96; 5,45; 9,65;
gefunden: 57,97; 5,24; 9,60.

Beispiel 26.a.:

Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 99,5:0,5 auf 97:3);
TLC: Rf = 0,35, Dichlormethanmethanol (98:2);
MS: m/z = 675 (M+1).
2,6-Dimethylpyrid-4-ylcarbinol wurde nach dem Verfahren von Katz et al. hergestellt und durch Trituration mit Diethylether gereinigt.
TLC: Rf = 0,20, Dichlormethanmethanol (96:4);
300 MHz NMR: 2,38 (s, 6), 4,44 (d, 2), 5,30 (t, 1), 6,94 (s, 1);
MS: m/z = 138 (M+1).

Beispiel 26.b.:

Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 99,5:0,5 auf 97,5:2,5);
TLC: Rf = 0,40, Dichlormethan:Methanol (95:5);
300 MHz NMR: 0,80 - 0,90 (dd, 6), 1,67 - 1,90 (m, 1), 2,41 (s, 6), 3,83 (t, 1), 1,09 (q, 1), 4,30 - 4,63 (m, 2), 5,14 (s, 2), 6,20 (d, 1, J=7,6), 6,49 (d, 1, J=6,7), 7,10 (s, 2), 7,39 - 7,43 (m, 5), 7,84 - 7,92 (m, 2), 8,76 (s, 1);
MS: m/z = 561 (M+1).

Beispiel 27:

R = 4-Cyanopyrid-2-ylmethoxycarbonyl: die Chromatographie wurde weggelassen, aber es wurde mit Dichlormethan:Methanol (95:5) unter Erhalt eines weißen Feststoffs trituriert;
TLC: Rf = 0,50, Dichlormethan:Methanol (95:5);
300 MHz NMR: 0,82 - 0,95 (m, 6), 2,13 - 2,40 (m, 1), 4,09 - 4,67 (m, 3), 5,33 (s, 2), 6,23 - 6,28 (m, 1), 7,38 - 7,51 (m, 5), 7,75 (d, 1, J = 10,6), 7,86 (d, 1), 7,99 (d, 1, J=7,6), 8,2 (d, 1), 8,86 (d, 1), 9,07 (s, 1);
MS: m/z = 556 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub5; 1,0 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,54; 4,56; 12,21;
gefunden: 56,40; 4,52; 12,05.

Beispiel 27.a.:

Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 99,5:0,5 auf 97:3);
TLC: Rf = 0,65, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 672 (M+1).
Das 4-Cyanopyrid-2-ylcarbinol wurde nach dem Verfahren von Katz et al. hergestellt und durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (95:5) als Elutionsmittel gereinigt;
TLC: Rf = 0,20, Dichlormethanmethanol (96:4);
NMR: 4,62 (d, 2), 5,65 (t, 2), 7,73 (d, 1), 7,80 (s, 1), 8,75 (d, 1);
MS: m/z = 135 (M+1).

Beispiel 27.b.:

Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 99,5:0,5 auf 95:5);
TLC: Rf = 0,50, Dichlormethanmethanol (95:5);
300 MHz NMR: 0,83 (d, 3), 0,90 (d, 3), 1,67 - 1,87 (m, 1), 3,83 (t, 1), 4,10 (q, 1), 4,30 - 4,63 (m, 2), 5,29 (s, 2), 6,21 (d, 1, J=7,7), 6,50 (d, 1, J=6,9), 7,37 - 7,47 (m, 5), 7,81 - 7,96 (m, 3), 8,19 (s, 1), 8,82 (d, 1), 9,04 (s, 1);
MS: m/z = 558 (M+1).

Beispiel 28:

R = 4-Methylpyrid-2-ylmethoxycarbonyl: Chromatographie Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (98:2), unter Verwendung von drei aufeinanderfolgenden Säulen unter Erhalt eines blaßgelben Feststoffs;
TLC: Rf = 0,10, Dichlormethanmethanol (96:4);
300 MHz NMR: 0,78 - 0,91 (m, 6), 2,22 (breit 5, 1), 2,34 (s, 3), 4,03 - 4,66 (m, 3), 5,20 (s, 2), 6,22 (d, 1), 7,16 (d, 1), 7,37 - 7,48 (m, 5), 7,93 (d, 1), 8,40 (d, 1), 8,72 (s, 1);
MS: m/z = 545 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub5;1,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,74; 5,29; 9,80;
gefunden: 56,60; 5,10; 9,59.

Beispiel 28.a.:

Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 97,5:2,5 auf 95:5);
TLC: Rf = 0,10, Dichlormethan:Methanol (99:1);
MS: m/z = 661 (M+1).
Das 4-Methylpyrid-2-ylcarbinol wurde nach dem Verfahren von Katz et al. hergestellt und durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (95:5) als Elutionsmittel gereinigt;
TLC: Rf = 0,15, Dichlormethan:Methanol (96:4);
300 MHz NMR: 2,31 (s, 3), 4,51 (d, 2), 5,35 (t, 1), 7,07 (d, 1), 7,29 (s, 1), 8,31 (d, 1);
MS: m/z = 124 (M+1).

Beispiel 28.b.:

Isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet.
TLC: Rf = 0,25 Dichlormethanmethanol (96,4);
300 MHz NMR: 0,86 (d, 3), 0,93 (d, 3), 1,73 - 1,88 (m, 1), 2,38 (s, 3), 3,86 (m, 1), 4,14 (m, 1), 4,33 (breit d, 1), 4,60 (breit d, 1), 5,24 (s, 2), 6,25 (d, 1), 6,56 (d, 1), 7,20 (d, 1), 7,35 - 7,57 (m, 6), 7,94 (d, 1), 7,97 (d, 1), 8,75 (s, 1);
MS: m/z = 547 (M+1).

Beispiel 29:

R = 2-(2-Pyridyl)ethylaminocarbonyl): Chromatographie Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 99,5:0,5 auf 97:3);
TLC: Rf = 0,35, Dichlormethan:Methanol (95:5);
300 MHz NMR: 0,78 - 0,90 (m, 6), 2,11 - 2,30 (m, 1), 2,88 (t, 2), 3,47 (q, 1), 4,03 - 4,67 (m, 3), 6,12 - 6,17 (m, 1), 7,13 - 7,46 (m, 8), 7,68 - 7,75 (m, 1), 8,08 (dd, 1), 8,35 (s, 1), 8,50 - 8,52 (m, 1), 8,73 (d, 1, J=7,1),
MS: m/z = 544 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub5;O&sub4; 0,3 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 59,07; 5,25; 12,75;
gefunden: 58,98; 5,23; 12,65.

Beispiel 29.a.:

Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 99,5:0,5 auf 97:3);
TLC: Rf = 0,30, Dichlormethanmethanol (95:5);
300 MHz NMR: 0,78 - 0,90 (m, 6), 2,11 - 2,30 (m, 1), 2,88 (t, 2), 3,47 (q, 1), 4,03 - 4,67 (m, 3), 6,12 - 6,17 (m, 1), 7,13 - 7,46 (m, 8), 7,68 - 7,75 (m, 1), 8,08 (dd, 1), 8,35 (s, 1), 8,50 - 8,52 (m, 1), 8,73 (d, 1, J=7,1)
MS: m/z = 660 (M+1).

Beispiel 29.b.:

Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 99:1 auf 95:5);
TLC: Rf = 0,50, Dichlormethanmethanol (9:1);
300 MHz NMR: 0,81 (d, 3, J=6,7), 0,88 (d, 3, J=6,7), 1,63 - 1,83 (m, 1), 2,97 (t, 2), 3,4 - 3,57 (d, 1), 3,82 (t, 1), 4,00 - 4,17 (m, 1), 4,20 - 4,57 (m, 2), 6,12 (d, 1, J=7,7), 6,46 (d, 1, J=6,8), 7,10 - 7,53 (m, 5), 7,67 - 7,90 (m, 2), 8,05 (d,1, J=7,7) , 8,35 (s, 1), 8,50 (s, 1);
MS: m/z = 546 (M+1).

Beispiel 30:

R = 2-Pyridylmethylaminocarbonyl: Chromatographie Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat:Methanol (Gradient: 100:0:0 auf 30:69:1);
TLC: Rf = 0,28, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 530 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub5;O&sub4;:
C H N
berechnet: 59,98; 4,95; 13,23;
gefunden: 59,22; 5,32; 12,87.

Beispiel 30.a.:

Mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch nach 5 h aufgearbeitet wurde. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (Gradient: 100:0, dann 1:1);
TLC: Rf = 0,18, Dichlormethan:Methanol (95:5);
MS: m/z = 646 (M+1).

Beispiel 30.b.:

Isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet.
TLC: Rf = 0,19, Dichlormethan:Methanol (95:5);
MS: m/z = 532 (M+1).

Beispiel 31:

R = 4-Pyridylaminocarbonyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (95:5), nach der Voradsorption an Silicagel und dem Packen in Dichlormethan;
TLC: Rf = 0,09, Dichlormethan:Methanol (95:5);
HPLC: tR = 26,60, FR = 1,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 516 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub4; 1,7 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,98; 5,06; 12,82;
gefunden: 55,27; 4,88; 12,39.

Beispiel 31.a.:

Mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt und dann unter Rückfluß 3 h erhitzt und dann mit Ethylacetat verdünnt wurde, was zur Aufällung eines Feststoffs (Triethylamin-Hydrochlorid) führte, der abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen wurde. Die Ethylacetat-Lösung wurde gewaschen (gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dann Kochsalzlösung), und die wäßrigen Phasen wurden mit Ethylacetat rückgewaschen. Die kombinierte Ethylacetat- Lösung wurde getrocknet und vor der Chromatographie eingedampft. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 100:0, dann 97:3);
TLC: Rf = 0,17, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 632 (M+1). Beispiel 31.b.: Mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und dann gewaschen (gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung) wurde, was zur Kristallisation führte. Das feste Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
TLC: Rf = 0,27, Dichlormethan:Methanol (95:5);
MS: m/z = 518 (M+1); 424 (Basispeak, Verlust des 4-Pyridylaminos).

Beispiel 32:

R = 2-Morpholinoethoxycarbonyl: Mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt wurde, bevor die organische Phase gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie gereinigt wurde. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 100:0, 98:2, 97:3 auf 95:5), dann wurde das Produkt im Vakuum getrocknet.
TLC: Rf = 0,14, Dichlormethanmethanol (95:5);
HPLC: tR = 6,62, FR = 0,5, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 553 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub6; 0,4 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 55,79; 5,73; 10,01;
gefunden: 55,75; 5,66; 9,88.

Beispiel 32.a.:

Mit dem Unterschied, daß eine fünfstündige Reaktionszeit angewendet und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Chromatographie Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat Methanol (Gradient: 100:0:0, 50:50:0, 45:55:0, 40:60:0 auf 36:54:10);
TLC: Rf = 0,11, Dichlormethan:Ethylacetat (60:40);
MS: m/z = 669 (M+1).

Beispiel 32.b.:

Mit dem Unterschied, daß eine 1,5stündige Reaktionszeit angewendet und das Reaktionsgemisch zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat ausgeschüttelt wurde. Die Ethylacetat-Lösung wurde gewaschen (Kochsalzlösung) und dann getrocknet und unter Erhalt eines Produkt eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
TLC: Rf = 0,22, Dichlormethan:Methanol (95:5);
MS: m/z = 555 (M+1).

Beispiel 33:

R = Bis (morpholinomethyl) methoxycarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 97:3 auf 95:5), dann Trituration mit Hexan und Ether;
TLC: Rf = 0,30, Dichlormethan:Methanol (95:5);
MS: m/z = 652 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;F&sub3;N&sub5;O&sub7; 0,7 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,05; 6,28; 10,54;
gefunden: 55,98; 6,06; 10,25.

Beispiel 33.a.:

Mit dem Unterschied, daß Alkohol in Form einer Lösung in Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Reaktion über Nacht ablaufen gelassen und dann mit Methylenchlorid verdünnt und gewaschen (gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser, Kochsalzlösung) und anschließend getrocknet, eingedampft und zweimal chromatographiert wurde. Chromatographie-Lösungsmittel: erste Säule: Dichlormethan:Ethylacetat:Methanol (Gradient: 60:40:0, 50:50:0, 50:50:1 auf 90:0:10); zweite Säule: Dichlormethan:Ethylacetat (Gradient: 60:40, 30:70 zu 0:100);
TLC: Rf = 0,25, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 768 (M+1), 766 (M-1) durch FAB.

Beispiel 33.b.:

Mit dem Unterschied, daß getrocknet und eingedampft und das Produkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
TLC: Rf = 0,59, Dichlormethan:Methanol (9:1);
MS: m/z = 654 (M+1).

Beispiel 34:

R = 4-Tetrahydropyranyloxycarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: erste Säule: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 100:0, 98:2, 96:4), zweite Säule: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 100:0, 97,5:2,5,), dritte Säule: Dichlormethan:Ethylacetat (Gradient: 100:0, 80:20);
TLC: Rf = 0,34, Dichlormethan:Methanol (95:5);
HPLC: tR = 9,15, FR = 1,0, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 524 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub6;H 0,6 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,20; 5,51; 7,86;
gefunden: 56,26; 5,56; 7,86.

Beispiel 34.a.:

Mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, gewaschen (10%ige wäßrige Chlorwasserstoffsäure, gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Kochsalzlösung), getrocknet, eingedampft und zweimal chromatographiert wurde. Chromatographie-Lösungsmittel: erste Säule: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 100:0, 96:4, 95:5), zweite Säule: Dichlormethan:Ethylacetat:Methanol (Gradient: 100:00:0, 95:5:0 [95:5]:5 [90:10]:5);
TLC: Rf = 0,40, Dichlormethan:Methanol (95:5);
MS: m/z = 640 (M+1).

Beispiel 34.b.:

Mit dem Unterschied, daß die Ethylacetat-Lösung gewaschen wurde (10%ige wäßrige Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigt Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Kochsalzlösung), getrocknet und unter Erhalt eines Produkts eingedampft wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
TLC: Rf = 0,32, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 526 (M+1).

Beispiele 35 - 40

Unter Anwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähneln, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebene Acyl-Gruppe bedeutet, R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; für Phenyl steht, durch Oxidation der entsprechenden Alkohole mit der Formel II hergestellt.

Beispiel: 35:

R = Carbamoylmethylaminocarbonyl: Nach dem Rühren über Nacht ergab sich durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Ethylacetat eine Suspension. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen (Ether), im Vakuum getrocknet und mit Methanol/Ether unter Erhalt eines weißen Feststoffs trituriert.
TLC: Rf = 0,29, Dichlormethan:Methanol (9:1);
HPLC: tR = 6,09, FR = 1, Säule A, Wasser:Acetonitril (3:2);
MS: m/z = 496 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub5; 1,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 51,01; 5,16; 13,52;
gefunden: 50,73; 5,05; 13,84.

Beispiel 36:

R = 2-Methoxyethoxycarbonyl: Mit dem Unterschied, daß ein zweistündige Reaktionszeit angewendet wurde. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethanol (99:1);
TLC: Rf = 0,25, Dichlormethan:Ethanol (98:2);
HPLC: tR = 6,09, FR = 1, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 498 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 55,03; 5,32; 8,37;
gefunden: 55,03; 5,70; 8,29.

Beispiel 37:

R = Acetyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (Gradient: 100:0, 60:40, 50:50), dann Dichlormethan:Isopropanol (95:5);
TLC: Rf = 0,09, Dichlormethanmethanol (95:5);
HPLC: tR = 5147, FR = 1, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 438 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub4; 0,3 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 55,01; 5,46; 9,04;
gefunden: 55,02; 5,31; 8,32.

Beispiel 38:

R = Cyanoacetyl: Mit dem Unterschied, daß eine 45minütige Reaktionszeit angewendet wurde. Chronatographie-Lösungsmittel: erste Säule: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 98:2), zweite Säule: Dichlormethan:Isopropanol (97:3), dann Dichlormethan:Methanol (9:1). Anschließend Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan.
TLC: Rf = 0,43, Dichlormethan:Methanol (96:4);
HPLC: tR = 6,26, FR = 1, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 463 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub4; 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,59; 4,64; 12,00;
gefunden: 56,64; 4,61; 11,85.

Beispiel 39:

R = 6-Chinolylmethoxycarbonyl: Mit dem Unterschied, daß der Waschschritt mit Chlorwasserstoffsäure weggelassen wurde. Chromatographie-Lösungsmittel: Chloroform:Methanol (erste Säule, Gradient: 98:2, 97:3, zweite Säule: 98,5:1,5);
TLC: Rf = 0,27, Chloroform:Methanol (98:2);
HPLC: tR = 6,77, FR = 2, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 581 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 60,65; 4,84; 9,43;
gefunden: 60,53; 4,75; 9,35.

Beispiel 40:

R = 3 -Methylisonicotinoyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Chloroform:Methanol (Gradient: 60:1, 50:1, 40:1, 30:1);
TLC: Rf = 0,17, Chloroform:Methanol (20:1);
HPLC: tR = 7,71, FR = 1, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sup4; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 59,65; 5,01; 10,70;
gefunden: 59,72; 5,17; 10,30.
Die entsprechenden Alkohole mit der Formel II für die Beispiele 35 bis 40 wurden folgendermaßen hergestellt:

Beispiele 35.a. - 40.a.

Die 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamide mit der angegebenen Acyl-Gruppe R wurden durch Acylierung von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)acetamide unter Anwendung des angegebenen oder beschriebenen Acylierungs-Verfahrens hergestellt.

Beispiel 35.a.:

R = Carbamoylmethylaminocarbonyl: Acylierungs-Verfahren D unter Verwendung von 1,5 Äquivalenten Triphosgen, 10 Äquivalenten Triethylamin und 2 Äquivalenten Glycinamid-Hydrochlorid. Nach 20 min wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, gewaschen (dreimal mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, dann mit Kochsalzlösung), getrocknet, eingedampft und im Vakuum unter Erhalt des Produkts, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, getrocknet.
TLC: Rf = 0,16, Dichlormethan:Methanol (96:4);
MS: m/z = 612 (M+1).

Beispiel 36.a.:

R = 2-Methoxyethoxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren D unter Verwendung von 1,5 Äquivalenten Triphosgen, 7 Äquivalenten Triethylamin und 2,2 Äquivalenten 2-Methoxyethanol. Nach 45minütigem Rühren des kalten Reaktionsgemisches wurde dieses während 3 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit Dichlormethan verdünnt, gewaschen (dreimal mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, dann mit Kochsalzlösung), getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie gereinigt. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (95:5);
TLC: Rf = 0,23, Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
MS: m/z = 614 (M+1).

Beispiel 37.a.:

R = Acetyl: Acylierungs-Verfahren A unter Verwendung von Acetylchlorid und unter Verwendung des isolierten Produkts ohne Chromatographie.
TLC: Rf = 0,42, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 554 (M+1).

Beispiel 38.a.:

R = Cyanoacetyl: Acylierungs-Verfahren B, wie folgt: Zu einer Lösung des Amins (1,05 g) in trockenem Dimethylformamid wurde Cyanoessigsäure (0,79 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodimid-Hydrochlorid (1,97 g), 1- Hydroxybenzotriazol-Hydrat (1,39 g) und Triethylamin (1,71 ml) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (dreimal mit 10%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und zweimal mit Kochsalzlösung), getrocknet und vor der Reinigung durch Chromatographie eingedampft. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat
TLC: Rf = 0,18, Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
MS: m/z = 579 (M+1).

Beispiel 39.a.:

R = 6-Chinolylmethoxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren D unter Verwendung von 2,2 Äquivalenten Triethylamin und 2 Äquivalenten Chinolin-5-ylcarbinol; Chromatographie Lösungsmittel: Chloroform:Methanol (98:2);
TLC: Rf = 0,41, Chloroform:Methanol (97:3);
MS: m/z = 697 (M+1).

Beispiel 40.a.:

R = 3-Methylisonicotinoyl: Acylierungs-Verfahren A, folgendermaßen: Das Amin wurde zu einer Lösung von 3- Methylisonicotinoyl-Hydrochlorid (2,5 Äquivalente) in trockenem Dimethylformamid gegeben. Dann wurde Triethylamin (2,2 Äquivalente) zu der roten Lösung gegeben, was zur Bildung eines Niederschlags führte. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches über Nacht wurde dieses auf eine Weise aufgearbeitet, die der für das Acylierungs-Verfahren A beschriebenen gleicht. Chromatographie-Lösungsmittel: erste Säule: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 100:0, 98:2, 95:5), zweite Säule: Dichlormethan:Ethylacetat (Gradient: 100,0, 9:1, 8:2, 65:35), dann Dichlormethanmethanol (9:1);
TLC: Rf = 0,25, Chloroform:Methanol (20:1);
MS: m/z = 631 (M+1).
Das Ausgangsmaterial 3-Methylisonicotinoylchlorid-Hydrochlorid wurde folgendermaßen hergestellt:

i. 3-Methylisonicotinsäure

3,4-Lutidin (9,0 g) wurde in Diphenylether (84 ml) gelöst, und zwar unter Stickstoff, und in ein vorgeheiztes Ölbad (155ºC) getaucht. Dann wurde Selendioxid (15 g) in 5 Portionen zu 3,0, 2,0, 3,0, 3,5 und 3,5 g währen 1 h dazugegeben. Das Reaktionsgemisch reagierte kräftig exotherm auf jede Zugabe. Dann wurde das Reaktionsgemisch, das dunkelbraun geworden war, 0,5 h auf 155ºC erhitzt, und anschließend wurde der Rückflußkühler gegen einen Destillationskopf ausgetauscht. Die Temperatur wurde auf 195ºC erhitzt, aber es wurde kein Wasser abdestilliert. Nach 35 min wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Rückstand auf dem Filter wurde mit 200 ml heißen Wasser in 5 Portionen gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Waschungen wurden dann gewaschen (CHCl&sub3;, 4 x 50 ml) und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum bei 40ºC unter Erhalt von 3-Methylisonicotinsäure (61 %) getrocknet.
TLC: Rf = 0,29, Dichlormethan:Methanol:Essigsäure (90:7:3);
MS: m/z = 139 (M+1).

ii. 3-Methylisonicotinoylchlorid-Hydrochlorid

Zu einer Suspension von 3-Methylisonicotinsäure (0,676 g) in Toluol wurde Thionylchlorid (0,5 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 70 min erhitzt. Die sich ergebende Lösung wurde von einem Gummi-Rückstand am Boden des Reaktionskolbens dekantiert und dann eingedampft, und im Hochvakuum unter Erhalt von 3-Methylisonicotinoylchlorid-Hydrochlorid, das ohne weitere Reinigung zur Acylierung verwendet wurde, weitergetrocknet.

Beispiele 35.b. - 40.b.

Die 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-2-hydroxyisopropylpropyl)acetamide mit der Formel II mit der entsprechenden Acyl-Gruppe R, bei denen R&sup0; für Isopropyl steht, R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; für Phenyl steht, wurden durch Spaltung der oben beschriebenen entsprechenden Silylether unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das dem in Beispiel 1.e. beschriebenen ähnelt, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 35.b.

R = Carbamoylmethylaminocarbonyl: Mit dem Unterschied, daß eine einstündige Reaktionszeit angewendet und das verdünnte Reaktionsgemisch mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurde, was zur Bildung eines Niederschlags führte, der abfiltriert, gewaschen (Ether) und im Vakuum unter Erhalt des Produkts in Form eines weißen Feststoffs getrocknet wurde.
TLC: Rf = 0,28, Dichlormethanmethanol (9:1);
MS: m/z = 498 (M+1).

Beispiel 36.b.:

R = 2-Methoxyethoxycarbonyl: Mit dem Unterschied, daß eine zweistündige Reaktionszeit angewendet und das verdünnte Reaktionsgemisch viermal mit Kochsalzlösung:Wasser (1:1) und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen wurde. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (98,5:1,5);
TLC: Rf = 0,30, Dichlormethanmethanol (97:3);
MS: m/z = 500 (M+1).

Beispiel 37.b:

R = Acetyl: Mit dem Unterschied, daß das verdünnte Reaktionsgemisch nur mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
TLC: Rf = 0,09, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 440 (M+1).

Beispiel 38.b.:

R = Cyanoacetyl: Mit dem Unterschied, daß eine 2,5-stündige Reaktionszeit angewendet und das verdünnte Reaktionsgemisch viermal mit Kochsalzlösung:Wasser (1:1) und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen wurde. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (98:2);
TLC: Rf = 0,35, Dichlormethanmethanol (96:4);
MS: m/z = 465 (M+1).

Beispiel 39.b.:

R = 6-Chinolylmethoxycarbonyl: Mit dem Unterschied, daß eine 1,5-stündige Reaktionszeit angewendet und das verdünnte Reaktionsgemisch zweimal mit Kochsalzlösung:Wasser (1:1) und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und der isolierte Feststoff durch Trituration mit Ethylacetat/- Chloroform statt durch Chromatographie unter Erhalt des Produkts gereinigt wurde.
TLC: Rf = 0,31, Dichlormethan:Methanol (97:3);
MS: m/z = 583 (M+1).

Beispiel 40.b.:

R = 3-Methylisonicotinoyl: Mit dem Unterschied, daß das verdünnte Reaktionsgemisch mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und das isolierte Produkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
TLC: Rf = 0,12, Chloroform:Methanol (20:1);
MS: m/z = 517 (M+1).

Beispiele 41 - 44

Unter Anwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähneln, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R für die angegebene Acyl-Gruppe steht, R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; für Phenyl steht, durch Oxidation der entsprechenden Alkohole mit der Formel II hergestellt:

Beispiel 41:

R = 4-Methoxycarbonylbenzyloxycarbonyl: Mit dem Unterschied, daß eine zweistündige Reaktionszeit angewendet wurde. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
TLC: Rf = 0,29, Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
NMR: 8,75 (d, 1), 7,99 (d, 2), 7,92 (d, 1), 7,59 (d, 2), 7,47 - 7,34 (m, 6), 6,23 (d, 1), 5,28 (s, 2), 4,63 (t, 1), 4,50 (AB q, 2), 3,86 (s, 3), 2,2 - 2,0 (m, 1), 0,89 (d, 3), 0,83 (d, 3);
MS: m/z = 588 (M+1).

Beispiel 42:

R = Ethoxycarbonylmethoxycarbonyl: Mit dem Unterschied, daß eine vierstündige Reaktionszeit angewendet wurde. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (99:1);
TLC: Rf = 0,44, Dichlormethan:Methanol (98:2);
NMR: 7,93 (d, 1), 7,50 - 7,41 (m, 5), 6,26 (d, 1), 4,74 (s, 2), 4,56 (AB q, 2), 4,20 (q, 2), 4,10 (d, 1), 2,2 - 2,0 (m, 1), 0,89 (d, 3), 0,83 (d, 3);
MS: m/z = 526 (M+1).

Beispiel 43:

R = Methoxycarbonylmethylaminocarbonyl: Nicht chromatographiert, aber aus Dichlormethan/Petrolether isoliert und umkristallisiert.
TLC: Rf = 0,39, Dichlormethan:Methanol (95:5);
NMR: 8,03 (d, 1), 7,48 - 7,37 (m, 5), 6,18 (d, 1), 4,50 (AB q, 2), 4,08 (d, 1), 3,90 (s, 3), 3,81 (s, 3), 2,2 - 2,1 (m, 1), 0,87 (d, 3), 0,81 (d, 3);
MS: m/z = 511 (M+1).

Beispiel 44:

R = 3-Methoxycarbonylbenzyloxycarbonyl : Chromatographie Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 100:0,
TLC: Rf = 0,30, Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
NMR: 8,03 (s, 1), 7,93 (t, 2), 7,73 (d, 1), 7,57 (t, 1), 7,49 - 7,37 (m, 5), 6,24 (d, 1), 5,26 (s, 2), 4,49 (AB q, 2), 4,05 (d, 1), 3,87 (s, 3), 2,2 - 2,1 (m, 1), 0,87 (d, 3), 0,79 (d, 3);
MS: m/z = 588 (M+1).
Die entsprechenden Alkohole mit der Formel II für die Beispiele 41 bis 44 wurden folgendermaßen hergestellt:

Beispiele 41.a. - 44.a.

Die 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pydridyl)- N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamide mit der angegebenen Acyl-Gruppe R wurden aus 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pydridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamide unter Verwendung von Triphosgen, Triethylamin und eines Alkohols mit der Formel A.OH oder eines Amins mit der Formel A.NH&sub2; nach dem Acylierungs-Verfahren D, nämlich wie in Beispiel 22.f. beschrieben, hergestellt, sofern nichts anderes angegeben oder beschrieben ist. Bestimmte der erforderlichen Alkohole mit der Formel A.OH, die nicht im Handel erhältlich waren, wurden nach den beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 41.a.:

R = 4-Methoxycarbonylbenzyloxycarbonyl: Mit dem Unterschied, daß zu einer gekühlten Lösung des Amins (1,0 g) in trockenem Dichlormethan (18 ml) Triphosgen (0,29 g) und Triethylamin (1,9 ml) gegeben wurden. Nach 20-minütigem Rühren des gekühlten Gemisches wurde der Alkohol (0,98 g) dazugegeben Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 5ºC gerührt und dann während 4 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und dann gewaschen (dreimal mit gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung) und anschließend getrocknet und vor der Reinigung durch Chromatographie eingedampft. Chromatographie-Lösungsmittel: ersten Säule: Dichlormethan:Diethylether (97:3), zweite Säule Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
TLC: Rf = 0,48, Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
MS: m/z = 704 (M+1).

Beispiel 42.a.:

R = Ethoxycarbonylmethoxycarbonyl: Mit dem Unterschied, daß die Reaktion auf eine Weise durchgeführt und aufgearbeitet wurde, die der in Beispiel 41.a. ähnelt, das Reaktionsgemisch aber 1,5 h Rühren gelassen wurde, bevor das Kältebad entfernt und es während 2 h vor der Aufarbeitung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
TLC: Rf = 0,48, Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
MS: m/z = 642 (M+1).

Beispiel 43.a.:

R = Methoxycarbonylmethylaminocarbonyl: Mit dem Unterschied, daß ein Verfahren angewendet wurde, das dem in Beispiel 41.a. beschriebenen ähnelt, und zwar mit einer Reaktionszeit von 3,5 h. Das Produkt wurde nicht chromatographiert, aber nacheinander mit 10%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Ether trituriert und dann im Vakuum unter Erhalt des Produkts getrocknet.
TLC: Rf = 0,35, Dichlormethan:Methanol (95:5);
MS: m/z = 627 (M+1). Beispiel 44.a.: m/z=R = 3-Methoxycarbonylbenzyloxycarbonyl: Mit dem Unterschied, daß ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 41.a. beschriebene angewendet wurde, und zwar mit einer Reaktionszeit von 3,5 h. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (Gradient: 100:0, 95:5, 93:7, 90:10), dann Rechromatographie der gemischten Fraktionen (Gradient: 100:0, 95:5, 90:10);
TLC: Rf = 0,11, Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
MS: m/z = 704 (M+1).
Der 3-Hydroxymethylbenzoesäuremethylester für das obige Verfahren wurden folgendermaßen unter Anwendung von Literaturverfahren erhalten (vgl. US-Patent 4 130 719; und Yoon et al., J. Org. Chem. (1973), 38 (16), 2786 - 2792).
Zu einer Suspension von 3-Methoxycarbonylbenzoesäure (4,68 g, nach dem Verfahren von Kasina und Nematollahi, Tetrahedron Lett. (1978), 1403 hergestellt) in Tetrahydrofuran (12,5 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise Boran- Tetrahydrofuran-Komplex (1,0 M in Tetrahydrofuran, 25 ml) gegeben, und zwar während 40 min. Das Reaktionsgemisch, das eine Lösung gebildet hatte, wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Untersuchung durch TLC nach 24 h ergab eine geringe Umwandlung in den Alkohol. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eis-Bad abgekühlt, und die Reaktion wurde mit Wasser (20 ml) gelöscht. Das Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt, und die Phasen wurden abgetrennt. Die organische Phase wurde gewaschen (gesättigte Kaliumcarbonat-Lösung) und eingedampft. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetat-Lösung wurde verwendet, um den Rückstand aus der Tetrahydrofuran-Lösung wieder zu lösen. Die sich ergebende Ethylacetat-Lösung wurde gewaschen (Wasser), getrocknet und unter Erhalt einer Portion des rohen Alkohols eingedampft.
Die ursprüngliche wäßrige Phase wurde mit 10%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert, was zur Ausfällung nichtumgesetzter Säure in Form eines weißen Feststoffs führte, der abfiltriert und mit Wasser und mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum unter Erhalt der Ausgangssäure (2,7 g) getrocknet wurde.
Zu einer Suspension der gewonnenen Säure (2,7 g) in Tetrahydrofuran wurde Natriumborhydrid (0,49 g) gegeben, was eine Gasentwicklung zur Folge hatte. Dann wurde zu dem Gemisch tropfenweise Bortrifluorid-Etherat (2,05 ml) gegeben, und zwar während 5 min, wodurch sich eine weitere Gasentwicklung ergab. Das Reaktionsgemisch, das durch die exotherme Reaktion auf leichten Rückfluß erhitzt wurde, wurde 4 h gerührt und dann mit Wasser (2,5 ml) gelöscht und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt. Nach der weiteren Extraktion der wäßrigen Phase mit Dichlormethan wurden die vereinigten Extrakte gewaschen (Kochsalzlösung) und getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde gewaschen (Kochsalzlösung) und getrocknet und unter Erhalt des rohen Alkohols eingedampft, der mit dem durch die Boran-Reduktion erhaltenen Material zur Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Ethylacetat (Gradient: 100:0, 95:5, 91,5:9,5, 91:1, 85.15) als Elutionsmittel unter Erhalt von 3-Hydroxymethylbenzeosäuremethylester kombiniert wurde.
TLC: Rf = 0,42, Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
MS: m/z = 167 (M+1).

Beispiele 41.b. - 44.b.

Die 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamide mit der Formel II mit der angegebenen Acyl-Gruppe R, bei denen R&sup0; für Isopropyl, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht, wurden durch Spaltung der oben beschriebenen entsprechenden Silylether unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das dem in Beispiel 1.e. ähnelt, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 41.b.:

R = 4-Methoxycarbonylbenzyloxycarbonyl: Mit dem Unterschied, daß eine zweistündige Reaktionszeit angewendet und das verdünnte Reaktionsgemisch dreimal mit Kochsalzlösung:Wasser (1:1) und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und im Vakuum unter Erhalt eines Produkts getrocknet, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
TLC: Rf = 0,12, Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
MS: m/z = 590 (M+1).

Beispiel 42.b.:

R = Ethoxycarbonylmethoxycarbonyl: Mit dem Unterschied, daß eine gepufferte Schutzgruppenabspaltung angewendet wurde. Zu einer Lösung des Silylethers (0,452 g) in trockenem Tetrahydrofuran (7 ml) wurde Essigsäure (0,05 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid (0,70 ml) gegeben. Nach 45minütigem Rühren des Reaktionsgemisches (die Umsetzung schien vollständig zu sein), wurde es mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (Wasser, dreimal, dann Kochsalzlösung), getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der im Vakuum unter Erhalt eines Produktes getrocknet wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
TLC: Rf = 0,28, Dichlormethan:Methanol (97:3);
MS: m/z = 528 (M+1).

Beispiel 43.b.:

R = Methoxycarbonylmethylaminocarbonyl: Nicht chromatographiert, aber aus Ethylacetat kristallisiert (unter Kühlen und unter Erhalt einer Charge), gewaschen, (Wasser, dann Ether) und im Vakuum getrocknet.
TLC: Rf = 0,06, Dichlormethan:Ethylacetat (60:40);
MS: m/z = 513 (M+1).

Beispiel 44.b:

R = 3-Methoxycarbonylbenzyloxycarbonyl: Isoliert und mit Ether trituriert.
TLC: Rf = 0,05, Dichlormethan:Ethylacetat (95:5);
MS: m/z = 590 (M+1).

Beispiele 45 - 48

Die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebene Acyl-Gruppe ist, die einen Carboxy-Rest enthält, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht, wurden durch Hydrolyse der Ester-Gruppen der entsprechenden Verbindungen mit der Formel I, in der die Acyl-Gruppe R einen Ester-Rest enthält, die wie in den Beispielen 41 - 44 beschrieben hergestellt worden waren, hergestellt. In jedem Beispiel wurde die Hydrolyse unter Verwendung von Lithiumhydroxid in wäßrigem Tetrahydrofuran und durch anschließendes Ansäuern durchgeführt, nämlich wie beschrieben oder angegeben.

Beispiel 45:

R = 4-Carboxybenzyloxycarbonyl: Zu einer Lösung des Ausgangsesters (Beispiel 41, 0,589 g) in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,094 g) in Wasser (2 ml) gegeben. Das biphasische Gemisch wurde 3 h rasch gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Wasser (5 ml) verdünnt, und der pH-Wert wurde mit 10%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt eines weißen Niederschlags auf etwa 3 eingestellt. Dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat (dreimal) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet, eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das Produkt enthielt unhydrolysierten Ester und wurde erneut 5,5 h lang den gleichen Reaktionsbedingungen unterworfen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch wie oben aufgearbeitet, und zwar unter Erhalt eines weißen Feststoffs, der aus heißem Ethylacetat/Hexan unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs kristallisiert wurde.
TLC: Rf = 0,41, Dichlormethan:Methanol:Essigsäure (95,5:4:0,5);
MS: m/z = 574 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub7;:
C H N
berechnet: 58,65; 4,57; 7,33;
gefunden: 58,87; 4,65; 7,13.

Beispiel 46:

R = Carboxymethoxycarbonyl: Zu einer Lösung des Ausgangsesters (Beispiel 42, 0,586 g) in Tetrahydrofuran (8 ml) und Wasser (3 ml) wurde Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,10 g) unter Erhalt eines trüben biphasischen Gemisches gegeben. Nach 45 min Rühren schien die Umsetzung vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit 10%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf etwa pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (dreimal). Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum unter Erhalt eines Feststoffs getrocknet. Der unreine Feststoff wurde auf heißem Ethylacetat/Hexan unter Erhalt des Titelprodukts in Form eines gebrochenweißen Pulvers kristallisiert.
TLC: Rf = 0,26, Dichlormethan:Methanol:Essigsäure (89:10:1);
MS: m/z = 498 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub7;:
C H N
berechnet: 53,12; 4,46; 8,45;
gefunden: 53,09; 4,57; 8,51.

Beispiel 47:

C H NR = Carboxymethylaminocarbonyl: Der Ester (Beispiel 43, 0,2 g) wurde in wäßrigem Tetrahydrofuran (Wasser: Tetrahydrofuran, 20:80) so gelöst, daß die Konzentration etwa 0,1 M (4 ml) betrug. Dann wurde Lithiumhydroxid-Monohydrat (2,2 Äquivalente) dazugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis die Hydrolyse vollständig erschien. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ether gewaschen und mit 10%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf etwa pH 2 angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen (Wasser) und im Vakuum unter Erhalt des Titelprodukts (77 %) getrocknet.
TLC: Rf = 0,46, Chloroform:Methanol:Essigsäure (85:10:5);
MS: m/z = 497 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub4;06 l,2 H&sub2;O 0,35 CH&sub3;0H:
C H N
berechnet: 50,72; 5,10; 10,59;
gefunden: 50,60; 4,72; 10,43.

Beispiel 48:

R = 3-Carboxybenzyloxycarbonyl: Der Ester (Beispiel 44) wurde unter Anwendung eines Verfahrens hydrolysiert, das dem in Beispiel 47 ähnelt, mit dem Unterschied, daß das Rohprodukt durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Ethylacetat:Essigsäure (73:36:1) als Elutionsmittel gereinigt wurde und dann das Produkt wieder in Ethylacetat aufgelöst, filtriert und unter Erhalt der Titelsäure in Form eines Feststoffs eingedampft wurde.
TLC: Rf = 0,10, Chloroform:Methanol (9:1);
MS: m/z = 574 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub7;:
C H N
berechnet: 58,64; 4,57; 7,33;
gefunden: 58,95; 4,90; 6,63.

Beispiel 49

2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (10 g) und Anisol (6,6 g) in Dichlormethan (100 ml) bei 0ºC wurde Trifluormethansulfonsäure (9 ml, 15,3 g) gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 2ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 30 min auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 45 min bei Raumtemperatur gehalten, woraufhin gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat langsam bis pH 7 dazugegeben wurde. Anschließend wurde Ethylacetat dazugegebenen, die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde weiter mit Ethylaceta extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Trituration mit Hexan und im Anschluß daran durch Trituration mit Diethylether unter Erhalt des Titelprodukts (das aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert werden kann) in Form eines weißen Feststoffs (4,85 g) gereinigt.
TLC: Rf = 0,40, Ethylacetat:
300 MHz NMR: 0,78 - 0,91 (m, 6), 2,07 - 2,30 (m, 1), 4,39 (d, 1), 4,49 (d, 1), 4,61 (t, 1), 5,17 (s, 1), 5,98 (d, 1), 6,51 (d, 1), 7,28 - 7,41 (m, 5), 8,68 (d, 1);
MS: m/z = 396 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;F&sub3;N&sub3;O³ 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 57,07; 5,17; 10,51;
gefunden: 57,25; 5,10; 10,47.
Die Benzyloxycarbonyl-Gruppe kann alternativ unter Anwendung des folgenden Verfahrens entfernt werden:
Zu einer Lösung von 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (22,2 g) in Ethanol (500 ml) wurde 10%iges (G/G) Palladium-auf-Kohlenstoff (5,55 g) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt. Das Filterkissen wurden nacheinander mit Ethanol und mit Methanol gewaschen. Die Konzentration des Filtrats ergab das Rohprodukt in Form eines gebrochenweißen Feststoffs (17,2 g). Dieses Material wurde mit 0,61 g des in einem separaten Lauf gebildeten Produkts kombiniert und in einem minimalen Volumen Methanol gelöst. Dann wurde Diethylether dazugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether unter Erhalt des Amins in Form eines gebrochenweißen Feststoffs (13,9 g) gewaschen.
Das Keton-Ausgangsmaterial für die obige Präparation kann wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten werden oder folgendermaßen:

a. 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor- 1-isopropylpropyl)acetamid

Zu einer Aufschlämmung von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (20,0 g) (Beispiel 14.a. oder 22.e.) und Natriumcarbonat (9,53 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) und Dimethylformamid (4 ml) bei 0ºC wurde Chlorameisensäurebenzylester (10,2 ml) während 5 min tropfenweise gegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt und dann filtriert, und die Filtrate wurden eingedampft. Dann wurde Ethylacetat dazugegeben, und die Lösung wurde gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung). Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Ethylacetat rückextrahiert. Dann wurden die vereinigten organischen Phasen gewaschen (Kochsalzlösung) und eingedampft. Die Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als nahezu farbloses Öl (20,9 g).
TLC: Rf = 0,60, Dichlormethan:Ethylacetat (5:1);
300 MHz NMR: 0,08 (s, 3), 0,10 (s, 3), 0,82 (d, 3), 0,85 (s, 9), 0,92 (d, 3), 1,70 - 1,76 (m, 1), 3,82 (t, 1), 3,70 - 4,00 (m, 2), 4,25 (m, 2), 4,60 (breit d, 1), 5,19 (s, 2), 6,22 (d, 1), 7,25 - 7,50 (m, 10), 7,64 (d, 1), 7,92 (d, 1), 8,54 (s, 1);
MS: m/z = 646 (M+1).

b. 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (20,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (120 ml) wurde Essigsäure (2 ml) und im Anschluß daran Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran, 47,6 ml) gegeben. Nach 5 min Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (1 l) verdünnt, gewaschen (dreimal mit Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt des Titelprodukts in Form eines weißen Feststoffs (16,1 g), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde, eingedampft.
TLC: Rf = 0,20, Chloroform:Ethylacetat (20:1);
300 MHz NMR: 0,80 (d, 3), 0,88 (d, 3), 1,63 - 1,74 (m, 1), 3,8 (t, 1), 4,25 - 4,40 (m, 1), 4,48 - 4,60 (breit d, 1), 5,19 (s, 2), 6,20 (d, 1), 6,49 (d, 1), 7,31 - 7,46 (m, 10), 7,86 (d, 1), 7,90 (d, 1), 8,54 (s, 1);
MS: m/z = 532 (M+1).

c. 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid (10,4 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (50 ml) und Toluol (50 ml) wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (39 g) gegeben. Zu diesem gekühlten Gemisch (3ºC) wurde Dichloressigsäure (6 ml, 9,2 g) gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 30 min auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit Ethylacetat (300 ml) und Wasser (300 ml) verdünnt. Der pH-Wert wurde mit 1 N HCl (10 ml) auf 6 eingestellt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde gewaschen (Wasser und zweimal mit Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt des Titelprodukts in Form eines weißen Feststoffs (10,4 g), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde, eingedampft.
TLC: Rf = 0,45, Dichlormethan:Ethylacetat (5:1);
300 MHz NMR: 0,83 (d, 3), 0,89 (d, 3), 2,05 - 2,19 (m, 1), 4,50 (q, 1), 4,63 (t, 3), 5,19 (s, 2), 6,23 (d, 1), 7,30 - 7,50 (m, 10), 7,92 (d, 1), 8,56 (s, 1), 8,74 (d, 1);
MS: m/z = 530 (M+1).
2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid kann alternativ folgendermaßen hergestellt werden:

d. 3-Aza-4-phenylpent-3-enaldimethylacetal

Acetophenon (60,6 g) und Aminoacetaldehyddimethylacetal (78,9 g) wurden in Toluol (650 ml) in einem l-1-Rundkolben gelöst. Dann wurde eine Dean-Stark-Falle, die mit einem Rückflußkühler versehen war, an dem Reaktionsgefäß befestigt, und die Lösung wurde auf Rückfluß gebracht. Die Falle wurde nach 17 h, 41 h und 48 h (jedesmal 30 ml) entleert. Nach 65 h wurde die Reaktion abgekühlt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter Erhalt einer gelben Flüssigkeit (103,3 g) abgedampft. Durch fraktionierte Destillation ergaben sich zwei Fraktionen: Fraktion 1: 10,5 g (60 - 126ºC, 20 - 24 Pa), Fraktion 2, 78.669 (126 - 130ºC, 17 - 20 Pa). Fraktion 1 enthielt eine signifikante Menge Acetophenon und Aminoacetaldehyddimethylacetal. Fraktion 2 enthielt weniger als 5 % Acetophenon und Acetal und wurde direkt im nächsten Schritt verwendet. Das NMR- Spektrum wurde von einer reinen Fraktion des in einem anderen Lauf gebildeten Imins aufgenommen.
300 MHz NMR: 2,20 (s, 6), 3,54 (d, 2), 4,70 (t, 1), 7,38 - 7,43 (m, 3), 7179 - 7,82 (m, 2).

e. 4-Aza-6,6-dimethoxy-3-phenylhex-2-enylidinmalonsäuredimethylester

Ein trockener 2-l-Dreihalskolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und einem mit einem Thermometer und einem Stickstoffeinlaß versehenen Claisen-Adapter ausgerüstet. In das Reaktionsgefäß wurde eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (230 ml, 2,0 m in Hexan/Tetrahydrofuran) und Tetrahydrofuran (700 ml) gegeben. Zu der gekühlten (5ºC) Lösung wurde das Rohmaterial aus Beispiel 49.d. (78,5 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) gegeben, und zwar während 30 min. Die Innentemperatur wurde während der Zugabe bei 5ºC gehalten und 45 min darüberhinaus. Dann wurde eine Lösung von Methoxymethylenmalonsäuredimethylester (70,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) während 30 min tropfenweise dazugegeben Das dunkelbernsteinfarbene Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Methylenchlorid (2 1) verdünnt und gewaschen (gesättigtes Ammoniumchlorid). Die wäßrigen Waschungen wurden mit Methylenchlorid rückextrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Schichten wurden gewaschen (Kochsalzlösung) und getrocknet (MgSO&sub4;). Durch Eindampfen ergab sich der rohe Dienester in Form eines roten Öls (147,6 g). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Durch eine separate Wiederholung dieses Verfahren ergab sich eine reine Probe zur Charakterisierung nach der Chromatographie. Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat:Chloroform (5:95);
TLC: Rf = 0,32, Ethylacetat:Chloroform:Methanol (5:95:1);
300 MHz NMR: 3,33 (s, 6), 3,48 (s, 3), 3,68 (s, 3), 4,63 (breit s, 1), 6,17 (d, 1), 7,33 - 7135 (m, 3), 7,52 - 7,54 (m, 3), 7,90 (breit s, 1);
MS: m/z = 350 (M+1).

f. 1-(2,2-Dimethoxyethyl)-6-phenxlpyrid-2-on-3-carbonsäure

Ein 3-l-Rundhalskolben wurde mit einem Rührstab und einem ein Thermometer und einen Stickstoffeinlaß aufweisenden Claisen-Adapter ausgerüstet. Der Kolben wurde mit einer Lösung des Produkts von Beispiel 49.e. in Methanol (1,5 1) beschickt. Dann wurde Natriummethoxid (32,4 g) in einer Portion dazugegeben, was eine leichte Erwärmung zur Folge hatte. Nach 3 h wurde wäßriges Natriumhydroxid (750 ml, 10 % G/V) in einer Portion zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, das Methanol wurde abgedampft, und der wäßrige Rückstand wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurde gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines rotbraunen Öls (99,6 g), das sich zum Teil verfestigte, eingedampft. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Probe des Pyridons wurde nach der Reinigung charakterisiert;
TLC: Rf = 0,41, Methanol:Chloroform:Essigsäure (1,5:98:0,5);
300 MHz NMR: 3,13 (s, 6), 4,14 (d, 2), 4.63 (t, 1), 6,64 (d, 1), 7,51 - 7,58 (m, 5), 8,41 (d. 1)

g. 3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridylacetaldehyddimethylacetal

Ein im Ofen getrockneter 3-1-Dreihalskolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem mit einem Stickstoffeinlaß versehenen Rückflußkühler ausgerüstet. Das Reaktionsgefäß wurde mit einer Dioxan-Lösung (1 1) des Produkts von Beispiel 49.f (99,6 g) beschickt. Dann wurden Diphenylphosphorylazid (103,9 g) und Triethylamin (39,8 g) jeweils in einer Portion in das Reaktionsgefäß gegeben und mit Dioxan (jeweils 50 ml) eingewaschen. Die sich ergebende Lösung wurde vorsichtig auf Rückfluß (100ºC) erhitzt, und zwar 1 h lang. Am Anfang war die Gasentwicklung kräftig, ließ dann aber nach. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70ºC abgekühlt, und dann wurde Benzylalkohol (38,9 g) in einer Portion dazugegeben und mit Dioxan (100 ml) eingewaschen. Die Reaktion wurde 18 h auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Ölrückstand wurde in Ethylacetat (1 l) gelöst und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure:Kochsalzlösung (1:1) und im Anschluß daran mit Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt des rohen Gemisches (249,5 g) eingedampft. Dieses Material wurde durch Chromatographie gereinigt, und zwar unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient: 0:100, 5:95), nämlich unter Erhalt des Amids (43,1 g).
TLC: Rf = 0,49, Ethylacetat:Chloroform (5:95);
300 MHz NMR: 3,09 (s, 6), 4,02 (d, 2), 4,54 (t, 1), 5,19 (s, 2), 6,19 (d, 1), 7,34 - 7,50 (m, 5), 7.89 (d, 1), 8,54 (s, 1)

h. 3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridylacetaldehyd

Das Produkt von Beispiel 49.g. (43,1 g) wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (700 ml) und wäßriger Chlorwasserstoffsäure (225 ml, 3 N) gelöst. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 3,5 h auf Rückfluß gehalten. Dann wurde das Gemisch abgekühlt, und das Tetrahydrofuran wurde abgedampft. Der wäßrige Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat) und getrocknet (MgSO&sub4;). Durch Eindampfen ergab sich das Rohprodukt in Form eines gelbbraunen Feststoffs. Trituration mit Ether (300 ml) ergab den Aldehyd in Form eines weißen Feststoffs (27,3 g).
TLC: Rf = 0,32, Ethylacetat:Dichlormethan (5:95);
300 MHz NMR: 4,66 (s, 2), 5,19 (s, 2), 6,28 (d, 1), 7,32 - 7,49 (m, 10), 7,94 (d, 1), 8,61 (s, 1), 9,50 (s, 1);
MS: m/z = 363 (M+1).

i. 3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridylessigsäure.

Ein 2-l-Dreihalskolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und einem Claisen-Adapter mit einem Thermometer und einem mit einem Stickstoffeinlaß versehenen Rückflußkühler ausgerüstet. Der Kolben wurde mit einer Tetrahydrofuran-Lösung (275 ml) des Produkts von Beispiel 49.h. (40,5 g) beschickt. Durch Zugabe von tert.-Butanol (275 ml) kam es zur Aufällung des Aldehyd-Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eis-Wasser- Bad auf 15ºC abgekühlt, woraufhin 2-Methyl-2-buten (250 ml) in einer Portion dazugegeben wurde. Dann wurde eine Lösung von Natriumchlorit (80 %, 88,5 g) und Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat (108,0 g) in Wasser (400 ml) während 45 min tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Innentemperatur wurde während der Zugabe auf 20ºC gehalten. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter Erhalt einer wäßrigen Suspension eines weißen Feststoffs zum Teil eingedampft. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und unter Erhalt eines gebrochenweißen Feststoffs eingedampft, der mit Hexan:Diethylether (9:1) unter Erhalt der Säure in Form eines gebrochenweißen Feststoffs (43,1 g) trituriert wurde.
TLC: Rf = 0,20, Methanol:Dichlormethan (2:98);
300 MHz NMR: 4,44 (s, 2), 5,19 (s, 2), 5,24 (d, 1), 7,33 - 7,51 (m, 10), 7,92 (d, 1), 8,59 (s, 1), 13,07 (breit s, 1);
MS: m/z = 363 (M+1).
Die NMR ergab, daß dieses Material rein war, aber noch Diethylether enthielt, der durch längeres Trocknen in einem Vakuumofen nicht entfernt werden konnte.

j. 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Zu einer Lösung der Säure von Beispiel 49.i. (19,0 g), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (13,6 g), 3-Amino-1,1,1- trifluor-4-methyl-2-pentanol-Hydrochlorid (11,5 g) und Triethylamin (14,0 ml) in Dimethylformamid (100 ml) wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid (14,5 g) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gewaschen (gesättigtes Natriumhydrogencarbonat), getrocknet und unter Erhalt eines weißen Feststoffs eingedampft. Der Feststoff wurde mit Ether trituriert und im Vakuumofen über Nacht unter Erhalt des Alkohols 20,85 g getrocknet. Das Triturat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (Dichlormethan:Methanol, 99:1) unter Erhalt von zusätzlichem Alkohol (1,70 g) gereinigt.
Die Titelverbindung von Beispiel 49 kann alternativ folgendermaßen hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 2-(3-Trifluoracetylamino-2-oxo-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (9,5 g) in Tetrahydrofuran (92 ml) wurde Wasser (184 ml) und im Anschluß daran Kaliumcarbonat (13,4 g) gegeben. Dieses Gemisch wurde über Nacht rühren gelassen. Es ergab sich eine erste Ausbeute an dem Amin (4,2 g), und zwar nach dem Filtrieren und dem Waschen mit Diethylether. Die organischen Filtrate wurden eingedampft, und der Rückstand wurde aus Dichlormethan:Hexan unter Erhalt einer zweiten Ausbeute an dem Amin (2,9 g) umkristallisiert.

Beispiele 50 - 55

Die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegeben Acyl-Gruppe ist, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht, wurden durch Acylierung von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)- N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid unter Verwendung des angegebenen Acylierungs-Verfahrens, sofern nichts anderes angegeben wurde oder beschrieben ist, hergestellt. Bestimmte Ausgangsmaterialien, die nicht im Handel erhältlich sind, wurden nach den beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 50:

R = 3-Methylpyrid-4-ylmethoxycarbonyl: Acylierungs- Verfahren D unter Verwendung von 3-Methylpyrid-4- ylcarbinol. Chromatographie-Lösungsmittel: erste Säule Dichlormethan:Methanol (Gradient: 100:0, 97:3, 95:5), zweite Säule: Dichlormethan:Ethylacetat:Methanol (Gradient: 100:0:0, 60:40:0, 60:39:1), dritte Säule: Dichlormethan:- Ethylacetat (Gradient: 100:0, 60:40, 40:60, 0:100); TLC: Rf = 0,31, Dichlormethanmethanol (9:1);
MS: m/z = 545 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,9 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 57,83; 5,18; 9,99;
gefunden: 57,96; 5,13; 9,86.
Das 3-Methylpyrid-4-ylcarbinol wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 3-Methylisonicotinsäureethylester

Zu einer Lösung, die durch Sättigung von absolutem Ethanol (25 ml), der in einem Eisbad (ca. 0ºC) gekühlt worden war, mit HCl-Gas hergestellt wurde, wurde 3-Methylisonicotinsäure (Beispiel 40.a.i.) (5,7 g) gegeben. Die gelbe Suspension wurde 4,5 h unter Rückfluß erhitzt, wonach die Veresterung vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser unter Erhalt einer dunkeiroten Lösung gelöst. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gemacht, was zu Bildung eines Niederschlags führt. Dann wurde das Gemisch mit Ether extrahiert (die Feststoffe blieben unlöslich), und die Ether-Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und die Feststoffe wurden abfiltriert. Die gefilterte Ether-Lösung wurde getrocknet, eingedampft und weiter im Vakuum getrocknet und dann durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Ethylacetat (Gradient: 100:0, 97:3) als Elutionsmittel unter Erhalt des Esters (42 %) gereinigt.
TLC: 0,41, zweimal eluiert, zuerste mit Hexan:Ethylacetat (6:1), dann mit Dichlormethanmethanol (9:1);
MS: m/z = 166 (M+1).

b. 3-Methylpyrid-4-ylcarbinol.

Ein 500 ml Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückfluß kühler mit einem Gaseinlaßrohr, einem Tropftrichter und einem Stopfen ausgerüstet war, wurde mit Stickstoff gespült. Dann wurde Lithiumaluminium-Hydrid (1,2 g) eingewogen. Das Hydrid war feucht mit destilliertem Tetrahydrofuran (60 ml). Die Suspension wurde in einem Eisbad (0ºC) gekühlt und dann während 30 min tropfenweise mit einer Lösung von 3-Methylisonicotinsäureethylester (2,6 g ) in Tetrahydrofuran versetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 h war die Umsetzung vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde wieder in einem Eisbad gekühlt und dann sehr langsam mit Wasser (4 ml) versetzt, um die Reaktions abzulöschen. Dann wurden 10%ige wäßrige Natriumhydroxid-Lösung (4 ml) und Wasser (10 ml) dazugegeben, und das Gemisch wurde 0,5 h gerührt und dann mit Diatomeenerde versetzt. Nach weiterem Rühren wurde das Gemisch durch mehr Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wieder in Dichlormethan gelöst und eingedampft und weiter im Hochvakuum getrocknet. Nach der Aufbewahrung über Nacht in einem Gefrierschrank wurde der milchartige Rückstand in Ethylacetat gelöst, getrocknet, eingedampft und weiter im Hochvakuum getrocknet, woraufhin das Öl unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (Gradient: 95:5, 92:8, 9:1) als Elutionsmittel unter Erhalt des Alkohols (6 %) chromatographiert wurde.
TLC: Rf = 0,19, zweimal eluiert, zuerst mit Hexan:Ethylacetat (6:1), dann mit Dichlormethan:Methanol (9:1);
MS: m/z = 124 (M+1).

Beispiel 51:

R = 2-Dimethylaminoethoxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren D unter Verwendung von 2-Dimethylaminoethanol. Anschließend Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Ethylacetat und anschließend Waschen mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 100:0, 95:5, 9:1);
TLC: Rf = 0,21, Dichlormethan:Methanol (9:1);
MS: m/z = 311 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub5;:
C H N
berechnet: 56,47; 5,73; 10,97;
gefunden: 56,44; 5,74; 10,89.

Beispiel 52:

R = 4-Methoxyphenoxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren A wurde folgendermaßen durchgeführt: Eine Lösung des Amins in Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Chlorameisensäure-4-methoxyphenylester behandelt, was zur Bildung eines Niederschlags führte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (10%ige wäßrige Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft und dann durch Chromatographie gereinigt. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (Gradient: 100:0, 9:1);
TLC: Rf = 0,67, Dichlormethan:Ethylacetat (9:1);
HPLC: tR = 17,14, FR = 1, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 415 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub6;:
C H N
berechnet: 59,45; 4,80; 7,70;
gefunden: 59,63; 5,03; 7,28.

Beispiel 53:

R = 4-Pyridylacetyl: Acylierungs-Verfahren B unter Verwendung von 4-Pyridylessigsäure-Hydrochlorid. Nach dem Ablöschen der Reaktion mit Wasser wurde ein wenig von dem Produkt ausgefällt und abfiltriert und wieder in Ethylacetat aufgelöst. Das Filtrat wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde wieder erhöht, und dann wurde wieder mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Lösungen wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft und dann durch Chromatographie gereinigt. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (9:1);
TLC: Rf = 0,38, Dichlormethanmethanol (9:1);
HPLC: tR = 7,41, FR = 1, Säule A, Wasser:Acetonitril (1:1);
MS: m/z = 515 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub4; 0,55 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 59,55; 5,02; 10,68;
gefunden: 59,63; 4,99; 10,75.

Beispiel 54:

R = 1-Methylimidazol-4-ylacetyl: Acylierungs-Verfahren B wurde folgendermaßen durchgeführt: Zu einer Lösung des 3- Aminopyridins (0,308 g) in trockenem Dimethylformamid (3,5 ml) wurden 1-Hydroxybenzotrianzol-Hydrat (0,263 g), Triethylamin (0,32 ml), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,373 g) und 1-Methylimidazol-4- yl-essigsäure (0,275 g) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, wonach die Kupplung vollständig erschien. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dann mit Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft und durch Chromatographie unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gebrochenweißen Feststoffs gereinigt. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (erste Säule: 97:3), (zweite Säule, Gradient: 98:2, 96:4);
TLC: Rf = 0,13, Dichlormethan:Methanol (96:4);
HPLC: tR = 4,13, FR = 3, Säule A, Wasser:Acetonitril (2:3);
MS: m/z = 518 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub5;O&sub4; 1,2 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 55,70; 5,31; 12,99;
gefunden: 55,68; 5,16; 12,90.

Beispiel 55:

R = 1-tert.-Butoxycarbonylimidazol-4-ylmethoxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren D unter Verwendung von 1-tert.- Butoxycarbonylimidazol-4-ylcarbinol, aber unter Verwendung von Tetrahydrofuran anstelle von Dichlormethan als Reaktionslösungsmittel und durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Ethylacetat anstelle von Dichlormethan.
Chromatographie-Lösungsmittel: erste Säule:
Chloroform:Methanol (97:3), zweite Säule:
Dichlormethan:Ethylacetat:Methanol (70:29,5:0,5);
TLC: Rf = 0,47, Dichlormethan:Ethylacetat:Methanol (50:48:2);
MS: m/z = 620 (M+1).
Das Alkohol-Ausgangsmaterial für die Acylierung wurde unter Anwendung eines Verfahrens aus der europäischen Patentanmeldung mit der Offenlegungs-Nr. 284 174 folgendermaßen erhalten:
Zu einer Lösung von 4-Imidazolylcarbinol-Hydrochlorid (1,01 g) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde Pyridin (1,82 ml) und Di-tert.-butyldicarbonat (2,46 g) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht gerührt, eingedampft und in 100 ml Ethylacetat/Tetrahydrofuran (9:1) resuspendiert/gelöst. Die organische Phase wurde gewaschen (dreimal mit Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet, eingedampft und im Hochvakuum unter Erhalt von 1-tert.- Butoxycarbonylimidazol-4-ylcarbinol in Form eines farblosen Öls getrocknet.
TLC: Rf = 0,30, Dichlormethan:Ethylacetat:Methanol (50:40:1);
MS: m/z = 199 (M+1).

Beispiel 56

2-[3-(4-Imidazolylmethoxycarbonylamino)-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamidtrifluoracetat

Zu einer Lösung von 2-[3-(1-tert.-Butoxycarbonylimidazol-4- ylmethoxycarbonylamino)-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,134 g) in trockenem Dichlormethan wurde Trifluoressigsäure (0,018 ml) gegeben. Nach einstündigem Rühren war die Umsetzung nicht vollständig, so daß zusätzliche Trifluoressigsäure (0,018 ml) dazugegeben wurde. Nach 17 h weiterem Rühren war die Umsetzung immer noch unvollständig. Es wurde weitere Trifluoressigsäure (0,036 ml) dazugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6 h (vollständige Schutzgruppenabspaltung) gerührt, eingedampft und im Hochvakuum unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines Trifluoressigsäuresalzes getrocknet.
TLC: Rf = 0,10, Dichlormethanmethanol (94:6);
MS: m/z = 520 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub5; 1,3 CF&sub3;CO&sub2;H:
C H N
berechnet: 47,62; 3,79; 10,40;
gefunden: 47,62; 3,92; 10,10.

Beispiel 57

2-[3-(4-(2-Dimethylaminoethoxycarbonyl)benzyloxycarbonylamino]-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3- trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 2-[3-(4-Carboxybenzyloxycarbonylamino)- 2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,281 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,141 g), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (0,066 g) und 2-Dimethylaminoethanol (0,06 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dann mit Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft und durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (97:3) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt.
TLC: Rf = 0,18, Dichlormethanmethanol (97:3);
HPLC: tR = 6,51, FR = 1, Säule A, Wasser:Acetonitril (3:2);
MS: m/z = 645 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub7;:
C H N
berechnet: 59,62; 5,47; 8,69;
gefunden: 59,44; 5,69; 8,36.

Beispiel 58

2-[3-[4-(N-Methylsulfonylcarbamoyl)benzyloxycarbonylamino]- 2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 2-[3-(4-Carboxybenzyloxycarbonylamino)- 2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,387 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,43 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,27 g) in trockenem Dichlormethan wurde Methansulfonamid gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 Tage gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (dreimal mit 10%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure, dann mit Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft und durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Ethylacetat:Methanol:Essigsäure (50:48, 9:1,0, 0:0,1) unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt.
TLC: Rf = 0,38,
Dichlormethan : Ethylacetat:Methanol:Essigsäure (50:48,9:1,0:0,1);
HPLC: tR = 5,38, FR = 2, Säule A, Wasser:Acetonitril (7:3);
MS: m/z = 651 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub8;S:
C H N
berechnet: 53,53; 4,49; 8,61;
gefunden: 54,08; 4,81; 8,26.

Beispiel 59

2-(3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde unter Verwendung von Chloroform:Methanol (99:1) zur Elution in der Chromatographie 2- (3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert.
TLC: Rf = 0,32, Chloroform:Methanol (97:3);
HPLC: tR = 4,60, FR = 2,0, Säule B, Acetonitril:Wasser (1:1);
MS: m/z = 468 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,4 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 55,67; 5,27; 8,85;
gefunden: 55,59; 5,31; 8,68.
Das Zwischenprodukt 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl)acetamid kann folgendermaßen hergestellt werden:

a. 6-Methylpyrid-2-on-3-carbonsäure

Eine Suspension von 6-Methylpyrid-2-on-3-carbonitril (Beispiel 3.a.) (16,9 g) in 20%iger NaOH (G/G, 63 ml) wurde über Nacht in einer verschlossenen Bombe auf 140 - 145ºC erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf etwa pH 8 angesäuert und mit Dichlormethan (dreimal) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde angesäuert, wodurch ein gelber Feststoff ausfiel, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen bei etwa 80ºC getrocknet wurde Die getrocknete 6-Methylpyrid-2-on-3-carbonsäure (15,68 g) mußte nicht weiter gereinigt werden.
NMR: 2,38 (s, 3), 6,54 (d, 1, J=9), 8,27 (d, 1, J=9), 13,27 (breit s, 1), 14,67 (breit s, 1);
MS: m/z = 154 (M+1).

b. 3-Benzyloxycarbonylamino-6-methylpyrid-2-on

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.c. beschriebenen ähnelt, wurde unter Verwendung von Chloroform:Ethylacetat (80:20, dann 70:30) zur Chromatographie 6-Methylpyrid-2-on-3-carbonsäure in 3- Benzyloxycarbonylamino-6-methylpyrid-2-on umgewandelt.
TLC: Rf = 0,47, Chloroform:Methanol (97:3);
MS: m/z = 259 (M+1).

c. (3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)essigsäureethylester

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.d. oben ähnelt, wurde 3-Benzyloxycarbonylamino-6-methylpyrid-2-on (1,80 g) zu einer Suspension von NaH (0,33 g) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch 45 min gerührt worden war, wurde Jodessigsäureethylester (1,48 g) dazugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure (300 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der sich ergebende gelbe, wachsartige Feststoff wurde unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (3:97) als Elutionsmittel chromatographiert, und zwar unter Erhalt von (3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)essigsäureethylester (1,28 g).
TLC: Rf = 0,52, Dichlormethan:Ethylacetat (95:5);
NMR: 1,21 (t, 3, J=8,6), 2,26 (s, 3), 4,16 (q, 2, J=8,6), 4,84 (s, 2), 5,15 (s, 2), 6,20 (d, 1, J=9), 7,32 - 7,43 (m, 5), 7,76 (d, 1, J=9) , 8,38 (s, 1)

d. (3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)essigsäure

(3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1pyridyl)essigsäureethylester (1,20 g) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und mit 20%iger NaOH (10 ml) versetzt. Dann wurde mehr Methanol (25 ml) dazugegeben, um das Rühren zu erleichtern, als ein weißer Feststoff aus dem Gemisch ausfiel. Nach 5 h Rühren wurde das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 10%iger Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt. Nach der Trennung der Schichten wurde die wäßrige Phase mit Ethylacetat weiter extrahiert (zweimal). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalt von 1,43 g eines Rohprodukts eingedampft. Die Untersuchung dieses Materials ergab ein Gemisch, von dem angenommen wird, daß es aus dem entsprechenden Methylcarbamat zusammen mit dem erwarteten Benzylcarbamat besteht. Das Gemisch war durch Säulenchromatographie nicht auf zutrennen und wurde daher im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.

e. 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Eine Portion des obigen Gemisches (1,10 g) wurde in trockenem Dimethylformamid (25 ml) zusammen mit 3-Amino- 1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol-Hydrochlorid (0,72 g), 1-(3-Dimethylaminopropylpropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (0,73 g) un 4-Dimethylaminopyridin (0,93 g) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (dreimal). Die Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingedampft. Durch Chromatographie unter Verwendung von Aceton:Dichlormethan (5:95) als Elutionsmittel ergab sich 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(313, 3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid (0,80 g).
TLC: Rf = 0,48, Dichlormethan:Aceton (85:15);
MS: m/z = 470 (M+1).

Beispiel 60

2-(3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde unter Verwendung von Chloroform:Ethylacetat zur Elution in der Chromatographie 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert.
TLC: Rf = 0,23, Chloroform:Ethylacetat (20:1);
HPLC: tR = 11,26, FR = 2,0, Säule A, Wasser:Acetonitril :Tetrahydrofuran:Trifluoressigsäure (55:35:15:0,1);
MS: m/z = 544 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;:
C H N
berechnet: 61,87; 5,19; 7,73;
gefunden: 61,75; 5,29; 7,44.
Das Zwischenprodukt 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2- oxo-5-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid kann folgendermaßen hergestellt werden:

a. 6-Methyl-5-phenylpyrid-2-on-3-carbonitril

Unter Verwendung von Phenylaceton und Cyclisierungs- Verfahren A ergab sich 6-Methyl-5-phenylpyrid-2-on-3- carbonitril.
MS: m/z = 211 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;N&sub2;O:
C H N
berechnet: 74,27; 4,79; 13,32;
gefunden: 74,10; 4,88; 13,15.

b. 6-Methyl-5-phenylpyrid-2-on-3-carbonsäure

Unter Anwendung von Hydrolyse-Verfahren A wurde 6-Methyl-5- phenylpyrid-2-on-3-carbonitril in 6-Methyl-5-phenylpyrid-2- on-3-carbonsäure umgewandelt.
TLC: Rf = 0,29, Chloroform:Methanol:Essigsäure (50:1:Spuren);
MS: m/z = 230 (M+1).

c. 3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-5-phenylpyrid-2-on

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.c. beschriebenen ähnelt, wurde 6-Methyl-5-phenylpyrid-2-on-3- carbonsäure in 3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-5- phenylpyrid-2-on umgewandelt und durch Chromatographie unter Verwendung von Chloroform:Methanol (20:1) als Elutionsmittel oder durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt.
TLC: Rf = 0,46, Chloroform:Methanol (20:1);
MS: m/z = 335 (M+1).

d. 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.d. beschriebenen ähnelt, aber unter Verwendung von Dichlormethan:Ethylacetat (20:1) zur Chromatographie wurde 3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-5-phenylpyrid-2-on in 2- (3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid umgewandelt.
TLC: Rf = 0,41, Dichlormethan:Ethylacetat (20:1);
MS: m/z = 660 (M+1).

e. 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.e. beschrieben ähnelt, wurde 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-6- methyl-2-oxo-5-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.- butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid in 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-oxo-5- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy- 1-isopropylpropyl)acetamid umgewandelt. Chromatographie- Lösungsmittel: Chloroform:Methanol (40:1);
TLC: Rf = 0,14, Chloroform:Ethylacetat (20:1);
MS: m/z = 546 (M+1).

Beispiel 61

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-fluorbenzyl)2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,51 g) in Dimethylsulfoxid (2 ml), Toluol (4 ml) und Dichloressigsäure (0,14 g) wurde 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-fluorbenzyl)2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid (0,15 g) gegeben. Das Gemisch über Nacht Rühren gelassen und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurde gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet, eingedampft und durch Anwendung von Chromatographie mit Dichlormethan als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (80 %) gereinigt.
NMR: 0,79 - 0,97 (m, 6), 2,21 (m, 1), 4,06 (m, NHC - Hydrat), 4,49 - 4,81 (m, 3, NHC -Keto, C &sub2;CO), 5,13 (s, 2, CH&sub2;), 6,95 (m, OH-Hydrat), 7,01 - 7,07 (m, 3, Phenyl), 7,22 - 7,40 (m, 7, Phenyl), 7,72 (m, 1, Pyridon), 7,82 (d, J=10,5, N -Hydrat), 8,36 (s, N -Hydrat), 8,40 (s, N -Keto), 8,92 (d, J=6,5, N -Keto-Form).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;F&sub4;O&sub5;N&sub3; 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 59,41; 4,90; 7,42;
gefunden: 59,34; 4,84; 7,15.
Das Zwischenprodukt 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-fluorbenzyl)2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid kann folgendermaßen hergestellt werden.

a. 3-Aminopyrid-2-on

Zu einem Gemisch aus 10%igem (G/G) Palladium-auf- Kohlenstoff-Katalysator (1 g) und 3-Nitropyrid-2-on (10 g) wurde Ethanol (300 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur 8 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit Ethanol gewaschen. Dann wurde das Ethanol unter Erhalt des Amins in Form eines braunen kristallinen Feststoffs (98 %) abgedampft.

b. 3-Benzyloxycarbonylaminopyrid-2-on

Zu einer gerührten Suspension von Natriumcarbonat (16,26 g) und 3-Aminopyrid-2-on (7,67 g) in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise Chlorameisensäurebenzylester (13,085 g) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, in Ethyl acetat (400 ml) gegossen, gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft. Der sich ergebende Feststoff wurde durch Kristallisation aus Methanol unter Erhalt des Benzylcarbonats in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (10,7 g) gereinigt.
Das Benzylcarbamat kann alternativ folgendermaßen hergestellt werden.
Zu Dioxan (50 ml) wurden 3-Carboxypyrid-2-on (5 g), Diphenylphosphorylazid (9,9 g), Benzylalkohol (4,7 g) und Triethylamin (3,6 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei 90ºC 20 h rühren gelassen und dann abgekühlt. Das Dioxan wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (400 ml) gelöst, gewaschen (1 N Chlorwasserstoffsäure, Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft. Das sich ergebende Öl wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (Gradient: 0:100, 10:90, 20:80) als Elutionsmittel unter Erhalt von Benzylcarbamat (6,2 g) gereinigt.

c. 3-Benzyloxycarbonylamino-5-jodpyrid-2-on

Zu einer gerührten Suspension von 3-Benzyloxycarbonylaminopyrid-2-on (8,0 g) in trochenem Dichlormethan (150 ml) wurde N-Jodsuccinimid (8,4) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht rühren gelassen, und der sich ergebende Niederschlag wurde unter Erhalt der Jod-Verbindung (3,1 g abfiltriert). Das Filtrat wurde auf 30 ml konzentriert und durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat: Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient: 0:100, 20:80, 24:75, 33:66, 50:50) unter Erhalt von weiterer Jod-Verbindung (5,7 g) gereinigt.

d. 3-Benzyloxycarbonylamino-5-jod-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridylessigsäureethylester

Eine Suspension von 3-Benzyloxycarbonylamino-5-jodyrid-2-on (2,0 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde zu einer Suspension von NaH (0,156 g) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben, wobei die Temperatur zwischen 15 und 25ºC gehalten wurde. Nach 20 min Rühren wurde tropfenweise Jodessigsäureethylester(1,543 g) tropfenweise dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 20ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt, in geeiste 1 N Chlorwasserstoffsäure (100 ml) eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet und unter Erhalt eines Rückstands eingedampft, der durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient: 0:100, 3:97, 6:94) unter Erhalt des Esters (1,44 g) gereinigt wurde.

e. 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(fluorbenzyl)2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridylessigsäureethylester

Zu einer Lösung von frisch aktiviertem Zinkstaub (0,39 g) wurde 3-Fluorbenzylbromid (0,76 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, wobei die Temperatur bei 20ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde 3 h rühren gelassen und dann mit Dichlor[1,1'-bis (diphenylphosphino)ferrocen]-palladium(II) (0,076 g) und im Anschluß daran mit einer Lösung von 3- Benzyloxycarbonylamino-5-jod-2-oxo-1,2-dihydro-1- pydridylessigsäureethylester (0,46 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt, was tropfenweise erfolgte. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt, 4,5 h bei 50ºC und bei Raumtemperatur über Nacht. Dann wurde es in 1 N Chlorwasserstoffsäure eingegossen und in Ethylacetat verteilt. Die organischen Extrakte wurde getrocknet und eingedampft, und das sich ergebende Öl wurde durch Chromatographie mit Ethylacetat Dichlormethan (Gradient: 0:100, 5:95, 10:90) unter Erhalt von 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl]essigsäureethylester (0,225 g) gereinigt.

f. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-fluorphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylessigsäureethylester (0,22 g) in Methanol (8 ml) wurde unter Rühren wäßriges 2 N Natriumhydroxid (1,25 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h rühren gelassen und dann eingedampft, und anschließend wurde der sich ergebende Rückstand mit 1 N Chlorwasserstoffsäure titriert und in Ethylacetat verteilt. Die vereinigtenen organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt der rohen Säure (0,21 g) eingedampft.
Zu der rohen Säure (0,21 g) in Dimethylformamid (35 ml) wurden 3-Amino-4-methyl-1,1,1-trifluor-2-pentanol-Hydrochlorid (0,117 g), Dimethylaminopyridin (0,140 g) und 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,113 g) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht rühren gelassen und dann zu 1 N Chlorwasserstoffsäure (100 ml) gegeben und in Ethylacetat verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung), getrocknet und unter Erhalt eines Rückstands eingedampft, der durch Chromatographie unter Verwendung von Ethyl acetat:Dichlormethan (Gradient: 0:100, 10:90, 20:80) als Elutionsmittel unter Erhalt von 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid (0,155 g) gereinigt wurde.

Beispiel 62

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-5-(4-pivaloyloxybenzyl)1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahren, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, wurde 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-2- oxo-5-(4-pivaloyloxybenzyl)-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert.
NMR: 0,77 - 0,97 (m, 6), 1,30 (s, 9), 2,20 (m, 1), 4,50 - 4,75 (m, 3, NHC -Keto, CH&sub2;CO), 5,13 (s, 2), 6,95 (m, OH- Hydrat), 7,02 (d, 2, J=8,5), 7,73 (m, 1, Pyridon), 7,22 - 7,73 (m, 8), 7,74 (d, J=10), 8,35 (s, NH-Hydrat), 8,37 (s, NH-Keto), 8,91 (d, J=6,5, NH-Keto).
Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub3;O&sub7;F³ 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 60,72; 5,71; 6,44;
gefunden: 60,81; 5,63; 6,14.
Das Zwischenprodukt 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-5-(4- pivaloyloxybenzyl)-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid wurde folgendermaßen hergestellt.

a. 3-Benzyloxycarbonylamino-5-jod-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridylessigsäure-tert.-butylester

Zu einer gerührten Suspension von NaH (0,389 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde eine Suspension von 3- Benzyloxycarbonylamino-5-jod-pyrid-2-on (5,0 g) in Dimethylformamid (15 ml) gegeben, wobei die Temperatur zwischen 15 und 25ºC gehalten wurde. Nach einstündigem Rühren wurde eine Lösung von Bromessigsäure-tert.-butylester (3,294 g) in Dimethylformamid (5 ml) tropfenweise dazugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb 20ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in geeiste 1 N HCl (100 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Hexan (Gradient: 0:100, 50:50, 100:0) als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Erhalt des gewünschten Esters in Form eines roten Feststoffs (4,3 g) rechromatographiert.

b. 3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-5-(4-pivaloyloxybenzyl)1,2-dihydro-1-pyridylessigsäure-tert.-butylester

Eine Lösung von 4-Pivaloyloxybenzylbromid (1,6 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise zu frisch aktivem Zinkstaub (0,576 g) gegeben, und zwar unter Rühren, wobei die Temperatur bei etwa 20ºC gehalten wurde. Nach 1 h wurde Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) (0,112 g) und im Anschluß daran eine Lösung von 3-Benzyloxycarbonylamino-5-jod-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridylessigsäure-tert.-Butylester (0,714 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) dazugegeben Das Gemisch wurde 5 h auf 45 - 50ºC erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in kalte 1 N Chlorwasserstoffsäure (100 ml) eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (0:100, 10:90) als Elutionsmittel unter Erhalt von 3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-5-(4- pivaloyloxybenzyl)-1,2-dihydro-1-pyridylessigsäure-tert.- butylester (0,35 g) gereinigt.

c. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-5-(4-pivaloyloxybenzyl)-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl]acetamid

Trifluoressigsäure (3 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu 3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-5-(4-pivaloyloxybenzyl)1,2-dihydro-1-pyridylessigsäure-tert.-butylester (0,320 g) gegeben. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und eingedampft, mit Chloroform (50 ml) verdünnt und eingedampft, mit Diethylether (50 ml) verdünnt und zweimal eingedampft und dann im Hochvakuum unter Erhalt der rohen Säure getrocknet. Zu einer Lösung der rohen Säure (0,32 g) in Dimethylformamid wurden (2RS, 3SR)-3-Amino-4-methyl-1,1,1-trifluor-2-pentanol- Hydrochlorid (0,149 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,143 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,238 g) gegeben, woraufhin über Nacht gerührt wurde. Das Gemisch wurde zu 1 N HCl (100 ml) gegeben, mit Ethylacetat extrahiert (100 ml) gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung), und unter Erhalt eines Rückstandes eingedampft, der durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (0:100, 10:90) als Elutionsmittel unter Erhalt des Alkohols (0,220 g) gereinigt wurde.
Das Zwischenprodukt 4-Pivaloyloxybenzylbromid kann folgendermaßen hergestellt werden:

d. 4-Pivaloyloxybenzylbromid

Zu einer Lösung von 4-Pivaloyloxytoluol (3,70 g) in Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) wurden N-Bromsuccinimid (3,43 g) und Benzoylperoxid (0,01 g) gegeben. Das Gemisch wurde unter Erhitzen (60ºC) 0,5 h bestrahlt (UV-Lampe). Das Succinimid wurde durch Filtration entfernt, und der Tetrachlorkohlenstoff wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Hexan: Dichlormethan (100:0, 90:10, 88:12, 30:20) als Elutionsmittel unter Erhalt des Benzylbromids (4,1 g) gereinigt.
Die Titelverbindung kann alternativ unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt werden, das dem in Beispiel 64 angegebenen ähnelt, wobei aber das 4-Methoxycarbonylbenzylbromid gegen 4-Pivaloyloxybenzylbromid in dem Beispiel 64.b. entsprechenden Schritt substituiert wird.

Beispiel 63

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-5-(4-hydroxybenzyl)-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl]acetamid

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-5-(4-pivaloyloxybenzyl)1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl]acetamid wurde in Methanol gelöst und mit einem überschuß 2 N Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wurde 3 h Rühren gelassen und dann eingedampft und dann zwischen Ethylacetat und 1 N Chlorwasserstoff ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (Gradient: 99:1, 95:5) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt.
NMR: 0,78 - 0,91 (m, 6), 2,20 (m, 1), 4,09 (m, NHC - Hydrat), 4,50 - 4,77 (m, 3, CH&sub2;CO, NHC -Keto), 5,13 (s, 2), 6,68 (d, 2, J=8), 6,95 (m, OH-Hydrat), 6,96 (d, 2, J=8), 7,20 (m, 1), 7,29 - 7,42 (m, 5), 7,70 (m, 1), 7,73 (d, J=10), 8,33 (s, NH-Hydrat), 8,37 (S, NH-Keto), 8,93 (d, J=6,5, NH-Keto), 9,24 (s, 1, OH).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 58,69; 5,19; 7,33;
gefunden: 58,77; 5,28; 7,00.

Beispiel 64

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(4-methoxycarbonylbenzyl)-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, wurde 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5- (4-methoxycarbonylbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert.
NMR: 0,78 - 0,97 (m, 6), 2,20 (m, 1), 3,84 (s, 3, CH&sub3;), 4,08 (m, NHC -Hydrat), 4,62 - 4,78 (m, NHC -Keto), CH&sub2;CO), 5,11 (S, 2), 6,90 (m, OH-Hydrat), 7,27 - 7,40 (m, OH), 7,71 (m, 1), 7,89 (d, 2, J=8), 8,37 (s, NH-Hydrat), 8,40 (S, NH Keto), 8,92 (d, J=6,5, NH-Keto).
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub7; 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 58,58; 5,16; 6,83;
gefunden: 58,62; 5,04; 6,90.
Das Zwischenprodukt 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(4- methoxycarbonylbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-5-jod-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1- isopropylpropyl)acetamid

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,071 g in Dimethylformamid (5 ml) wurde eine Suspension von 3-Benzyloxycarbonylamino-5-jodpyrid-2-on (1,0 g) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben, wobei die Temperatur zwischen 15 und 25ºC gehalten wurde. Nach einstündigem Rühren wurde eine Lösung von N-(2-tert.-Butyldimethylsiloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)-2-jodacetamid (1,40 g) in Dimethylformamid (5 ml) tropfenweise dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 20ºC gehalten wurde. Dann wurde das Gemisch 2 h gerührt, in geeiste 1 N HCl (100 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel unter Erhalt des Jodamids (1,74 g) gereinigt.

b. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(4-methoxycarbonylbenzyl)- 2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropyl)acetamid

2-(3-Benzyloxycarbonylamino-5-jod-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1- isopropylpropyl)acetamid wurde mit 4-Methoxycarbonylbenzylbromid unter Erhalt der 5-Benzyl-Verbindung gekuppelt, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 62.b. beschriebenen ähnelt.

c. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(4-methoxycarbonylbenzyl)- 2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl]acetamid

Zu einer Lösung von 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(4- methoxycarbonylbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2- tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropyl)acetamid in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Rühren tropfenweise eine 1 N Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,20 ml) in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, gewaschen (1 N HCl, gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft. Der sich ergebende Feststoff wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (0:100, Gradient: 5:90 bis 50:50) als Elutionsmittel unter Erhalt des Alkohols (0,590 g) gereinigt.

Beispiel 65

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(4-fluorbenzyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl)-2- oxopropyl)acetamid.

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, wobei aber 3-Fluorbenzylbromid gegen 4-Fluorbenzylbromid in dem Beispiel 61.e. entsprechenden Schritt ersetzt wurde, ergab sich die Titelverbindung.
Fp.: 66 - 72ºC.
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;F&sub4;N&sub3;O&sub5; 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 58,48; 5,00; 7,31;
gefunden: 58,37; 4,83; 7,23.

Beispiele 66 - 67

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, wurde die folgenden Verbindung mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R für Benzyloxycarbonylamino steht, R&sup5; die angegebene arylhaltige Gruppe bedeutet und R&sup6; für Wasserstoff steht, durch Oxidation der entsprechenden Alkohole mit der Formel II hergestellt:

Beispiel 66:

R&sup5; = Methylbenzyl.
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 61,48; 5,51; 7,42;
gefunden: 61,55; 5,43; 7,41.

Beispiel 67:

R&sup5; = 2-Methylbenzyl;
MS: m/z = 557 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 61,48; 5,51; 7,42;
gefunden: 61,31; 5,61; 7,14.
Die entsprechenden Alkohole mit der Formel II für die Beispiel 66 - 67 wurden folgendermaßen hergestellt:

Beispiele 66.a - 67.a.

2-(3-Benzyloxycarbonylamino-5-jod-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1- isopropylpropyl)acetamid wurden mit einem Benzylbromid gekuppelt, das die erforderliche Substitution aufwies, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 64.b. beschriebenen ähnelt, so daß sich die entsprechenden tert.-Butyldimethylsilylether ergaben:

Beispiel 66.a.:

R&sup5; = 3-Methylbenzyl.

Beispiel 67.a.:

R&sup5; = 2-Methylbenzyl.

Beispiel 66.b. - 67.b.

Die entsprechenden Alkohole mit der Formel II wurden aus ihren tert.-Butyldimethylsilylethern unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das dem in Beispiel 64.c. beschriebenen ähnelt.

Beispiel 66.b.:

R&sup5; = 3-Methylbenzyl

Beispiel 67.b.:

R&sup5; = 2-Methylbenzyl

Beispiel 68

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-5-(3-pivaloyloxybenzyl)- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 62 beschriebenen ähnelt, wobei 4-Pivaloyloxytoluol in Beispiel 62.d. gegen 3-Pivaloyloxytoluol substituiert wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
NMR: 1,29 (d, 9), 3,72 (5, 2, C &sub2;);
MS: m/z = 645 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub7; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 60,31; 5,75; 6,39;
gefunden: 60,30; 5,63; 6,23.

Beispiel 69

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-hydroxybenzyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 63 beschriebenen ähnelt, wurde 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-2- oxo-5-(3-pivaloyloxybenzyl)-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung hydrolysiert.
NMR: 3,60 (s, 2H), 9,32 (s, OH;
MS: m/z = 561 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub6; H&sub2;O:
C H N
berechnet: 58,23; 5,24; 7,28;
gefunden: 58,45; 5,12; 6,99.

Beispiel 70

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-acetoxybenzyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung von Bedingungen, die denen in Beispiel 14.b. beschriebenen ähneln wurde 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-hydroxybenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid acyliert, wobei das Phenylacetylchlorid gegen Essigsäureanhydrid substituiert wurde, so daß sich die Titelverbindung vergab.
NMR: 2,25 (s, 3 und m, 1), 6,95 - 7,41 (m, 10);
MS: m/z = 602 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub7; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 59,01; 5,12; 6,88;
gefunden: 58,88; 5,15; 6,75.

Beispiel 71

2-(5-Benzyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt wurde 2-(5-Benzyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert.
Fp. : 58 - 64ºC;
NMR: 3,69 (5, 2, CH&sub2;), 5,12 (s, 2, CH&sub2;), 7,20 - 7,40 (m, 11).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 60,37; 5,34; 7,54;
gefunden: 60,36; 5,35; 7,44.
Das Zwischenprodukt 2-(5-Benzyl-3-benzyloxycarbonylamino-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropyl)acetamid wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 2-(5-Benzyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor- 1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 62.b. beschriebenen ähnelt wurde 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-5- jod-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid mit Benzylbromid unter Erhalt der 5-Benzyl-Verbindung gekuppelt.

b. 2-(5-Benzyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 64.c. beschriebenen ähnelt, wurde 2-(5-Benzyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.- butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt des entsprechenden Alkohols von der Schutzgruppe befreit.
Das Zwischenprodukt 2-(5-Benzyl-3-benzyloxycarbonylamino-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropyl)acetamid wurde alternativ folgendermaßen hergestellt:

c. 5-Benzyl-3-benzyloxycarbonylamino-pyrid-2-on

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 62.b. beschriebenen ähnelt, wurde 3-Benzyloxycarbonylamino-5- jodpyrid-2-on mit Benzylbromid unter Erhalt der 5-Benzyl- Verbindung gekuppelt.

d. 5-Benzyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridylessigsäureethylester

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61.d. beschriebenen ähnelt, wurde 5-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrid-2-on unter Erhalt des Esters alkyliert.

e. 2-(5-Benzyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropyl)acetamid

2-(5-Benzyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)essigsäureethylester wurde unter Erhalt des Alkohols einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 61.f. beschriebenen ähnelt.

Beispiel 72

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(4-trifluormethylbenzyl)-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, wobei aber 3-Fluorbenzylbromid in dem Beispiel 61.e. entsprechenden Schritt gegen 4-Trifluormethylbenzylbromid substituiert wurde, ergab sich die Titelverbindung.
Fp.: 61 - 65ºC.
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub7;F&sub6;N&sub3;O&sub5; H&sub2;O:
C H N
berechnet: 55,33; 4,64; 6,67;
gefunden: 55,23; 4,54; 6,63.

Beispiel 73

2-(2-Oxo-6-phenyl-3-succinimidomethoxycarbonylamino-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu einer Suspension von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid (0,50 g) in Dichlormethan (15 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise eine Lösung von Bis(trichlormethyl)carbonat (0,198 g) in Dichlormethan (7 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in dem Eisbad 15 min und 15 min ohne Eisbad gerührt. Dann wurde die Reaktion auf eine Temperatur unterhalb 4ºC abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von Triethylamin (0,95 ml) in Dichlormethan tropfenweise dazugegeben, und das Gemisch wurde 25 min gerührt. Dann wurde tropfenweise eine Lösung von N-Hydroxymethylsuccinimid (0,338 g) in Dichlormethan (2 ml) dazugegeben, und das Gemisch wurde 3 h gerührt. Anschließend wurde Bis(trichlormethyl)carbonat (0,032 g) dazugegeben, und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (15 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid (viermal) gewaschen. Die wäßrigen Lösungen wurden vereinigt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalt eines Feststoffs (0,6 g) eingedampft, der durch Chromatographie unter Verwendung von Acetonitril:Dichlormethan (2:8) als Elutionsmittel gereinigt, mit Diethylether trituriert und über Nacht im Hochvakuum (75ºC bei 13,3 Pa) unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gebrochenweißen Pulvers (0,27 g) getrocknet wurde.
Fp. : 216 - 218ºC (Zers.);
TLC: Rf = 0,53, Dichlormethanmethanol (9:1);
NMR: 0,82 (d, 3, J=6,6), 0,88 (d, 3, J=6,7), 2,12 (m, 1), 2,70 (s, 4), 4,5 (m, 3), 5,45 (s, 2), 6,23 (d, 1, J=7,7), 7,42 (m, 5), 7,85 (d, 1, J=7,6), 9,40 (s, 1), 9,72 (d, 1, J=6,9)
IR (KBr): 1725, 1645, 1610 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 551 (M+1), 549 (M-1) durch FAB.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub7;:
C H N
berechnet: 54,55; 4,58; 10,18;
gefunden: 54,30; 4,59; 10,14.

Beispiel 74

2-(3-Acetylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, wurde 2-(3-Acetylamino-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert.
Fp. : 76 - 80ºC;
NMR: 0,81 - 1,24 (m, 6), 2,12 (s, 3), 2,22 (m, 1), 4,13 (m, NHC -Hydrat), 4,53 - 4,89 (m, CH&sub2;CO, NHC -Keto), 6,22 (m, 1), 6,91 (m, OH-Hydrat), 7,30 (m, 1), 8,21 (d, 1, J=7,5), 8,93 (d, CH&sub2;CON ), 9,24 (s, N COCH&sub3;), 9,26 (s, N COCH&sub3;).
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub4; H&sub2;O:
C H N
berechnet: 47,49; 5,31; 11,08;
gefunden: 47,79; 5,16; 11,07.
Das Zwischenprodukt 2-(3-Acetylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxyl-1-isopropylpropyl)acetamid kann folgendermaßen hergestellt werden:

a. 3-Amino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylessigsäureethylester

3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylessigsäureethylester wurde unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61.a. beschriebenen ähnelt, unter Erhalt des Amins reduziert.

b. 3-Acetylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylessigsäureethylester

3-Amino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylessigsäureethylester wurde unter Anwendung eines Verfahrens, das dem Acylierungs-Verfahren A ähnelt, acyliert, wobei das Säurechlorid gegen Essigsäureanhydrid substituiert wurde, so daß sich die Acetylamino-Verbindung ergab.

c. 2-(3-Acetylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

3-Acetylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylessigsäureethylester wurde unter Erhalt des Amids einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 61.f. beschriebenen ähnelt.

Beispiel 75

2-(3-Amino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor- 1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61.a. beschriebenen ähnelt, wurde 2-(3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung hydriert.
Fp.: 135ºC (Zers.);
NMR: 0,77 - 0,95 (m, 6), 2,02 - 2,21 (m, 1), 4,07 (m, NHC - Hydrat), 4,40 - 4,74 (m, NHC -Keto), 5,05 (s, br. NH2), 6,02 (m, 1), 6,42 (m, 1), 6,78 (m, 1), 6,95 (m, OH-Hydrat), 8,63 (d, J=7).
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub3; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet. 47,6; 5,2; 12,8;
gefunden: 47,6; 5,5; 11,8.
Das Zwischenprodukt 2-(3-Nitro-2-oxo-2,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylessigsäureethylester

3-Nitropyrid-2-on wurde unter Erhalt des Esters unter Anwendung eines Verfahrens alkyliert, das dem in Beispiel 61.d. beschriebenen ähnelt.

b. 2-(3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylessigsäureethylester wurde unter Erhalt des Amids einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 61.f. beschriebenen ähnelt.
Das in Beispiel 75.b. verwendete Nitrosäure-Zwischenprodukt kann alternativ folgendermaßen hergestellt werden:

i. 3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylessigsäure

Zu einer Lösung von 1-Allyl-3-nitropyrid-2-on (4,0 g) in Aceton (40 ml) bei etwa 0ºC wurde tropfenweise eine Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) in Wasser (90 ml) gegeben. Dann wurde in Portionen Kaliumpermanganat (17,42 g) bei 0ºC zu dem gerührten Reaktionsgemisch gegeben. Nach 2 h wurde bei 0ºC portionsweise Natriumbisulfat (9,25 g) dazugegeben Die Lösung wurde filtriert, und die Salze wurden mit Wasser gewaschen. Das Aceton wurde aus den vereinigten Filtraten abgedampft, und die sich ergebende wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und unter Erhalt der Nitrosäure (2,45 g) eingedampft.
Das Zwischenprodukt 1-Allyl-3-nitropyrid-2-on kann folgendermaßen hergestellt werden.

ii. 1-Allyl-3-nitropyrid-2-on

3-Nitropyrid-2-on wurde mit Allylbromid unter Anwendung eines Verfahrens alkyliert, das dem in Beispiel 61.d. beschriebenen ähnelt.

c. 2-(3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, wurde 2-(3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt des Ketons oxidiert.
Fp. : 60 - 65ºC;
NMR: 0,80 1,02 (m, 6), 2,24 (m, 1), 4,08 (m, NHC - Hydrat), 4,66 - 4,99 (m, NHC , CH&sub2;CO), 6,48 (m, 1), 6,95 (m, OH-Hydrat), 8,02 (d, J=10, NH-Hydrat), 8,15 (m, 1), 8,45 (m, 1), 9,03 (d, J=6,5, NH-Keto).
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5; H&sub2;O:
C H N
berechnet: 42,51; 4,39; 11,44;
gefunden: 42,95; 4,08; 11,24.

Beispiel 76

2-[3-(3-Phenylpropionylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]- N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu einer gerührten Suspension von 2-(3-Amino-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid (0,399 g) in Dichlormethan bei 0ºC wurden 3-Phenylpropionylchlorid (0,247 g) und Triethylamin (0,247 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h Rühren gelassen, mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, gewaschen (1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung), getrocknet und unter Erhalt eines Rückstandes eingedampft, der durch Chromatographie unter Verwendung von Methanol:Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient: 0,5:99,5, 2:98) unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt wurde.
Fp. 154 - 155ºC;
NMR: 0,80 - 0,98 (m, 6), 2,21 (m, 1), 4,09 (m, NHC - Hydrat), 4,52 - 4,82 (m, NHC -Keto, CH&sub2;CO), 6,23 (m), 7,15 - 7,34 (m), 7,91 (d, J=10, NH-Hydrat), 8,24 (dd, 1, J=7,5, 1,5), 8,93 (d, NH-Keto), 9,26 (s, NH-Hydrat), 9,29 (s, NH-Keto).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub4; 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 57,95; 5,42; 9,22;
gefunden: 57,98; 5,55; 8,90.

Beispiel 77

2-(3-Phenylacetylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, wobei 3-Phenylpropionylchlorid gegen Phenylacetylchlorid substituiert wurde, wurde 2-(3-Amino-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung acyliert.
Fp.: 70 - 72ºC.
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub4; 0,50 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,50; 5,19; 9,41;
gefunden: 56,61; 5,28; 9,43.

Beispiele 78 - 80

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel (I), in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebene Acyl-Gruppe bedeutet, R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; für Wasserstoff steht, durch Acylierung von 2-(3- Amino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid mit dem erforderlichen Säurechlorid hergestellt:

Beispiel 78:

R = Ethoxymalonyl: Fp. 126 - 128ºC;
NMR: 1,19 (t, 3, J=7,1, CH&sub2; &sub3;), 3,64 (s, 2, COCH&sub2;CO), 4,12 (q, 2, J=7,1, C &sub2;CH&sub3;);
MS: m/z = 434 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 49,37; 5,18; 9,60;
gefunden: 49,18; 5,21; 9,37.

Beispiel 79:

R = Methoxyalkyl;
Fp. 74 - 79ºC;
NMR: 3,84 (s, 3, CO&sub2;CH&sub3;);
MS: m/z = 406 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 45,88; 4,69; 10,03;
gefunden: 46,01; 4,85; 10,00.

Beispiel 80:

R = Methoxysuccinyl.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,75 H&sub2;O:
berechnet: 48,38; 5,30; 9,40; gefunden: 48,15; 5,28; 9,06.

Beispiele 81 - 83

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 63 beschriebenen ähnelt, wurden die folgenden Säuren mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebene Acyl-Gruppe bedeutet, und R&sup5; und R&sup6; für Wasserstoff stehen, durch Hydrolyse der in den Beispielen 78 - 80 beschriebenen entsprechenden Ester hergestellt:

Beispiel 81:

R = Hydroxymalonyl;
NMR: 3,48 (d, 2);
MS: m/z = 406 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 2 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 43,38; 4,32; 9,37;
gefunden: 43,51; 4,53; 9,34.

Beispiel 82:

R = Hydroxyoxalyl;
Fp: 168 - 170ºC;
MS: m/z = 392 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,33 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 45,35; 4,22; 10,58;
gefunden: 45,33; 1,19; 10,36.

Beispiel 83:

R = Hydroxysuccinyl;
Fp: 98 - 100ºC;
NMR: 2,25 (d, 2, J=6,0), 2,67 (m, 2);
MS: m/z = 420 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub6;F&sub3; H&sub2;O HCl:
C H N
berechnet: 43,09; 4,89; 8,87;
gefunden: 43,41; 4,56; 8,61.

Beispiel 84

2-(3-Benzyloxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

2-(3-Hydroxyoxalylamino-2-oxo-1, 2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,15 g), Benzylalkohol (0,49 ml), 4-Dimethylaminopyridin (0,149) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,98 g) wurden in Dimethylformamid (4 ml) kombiniert und 72 h Rühren gelassen. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Chlorwasserstoff ausgeschüttelt, und die organische Schicht wurde anschließend gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat: Dichlormethan (Gradient: 10:90, 15:85, 20:80, 30:70) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gebrochenweißen Feststoffs (0,037 g) gereinigt.
MS: m/z = 482 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 53,88; 4,72; 8,57;
gefunden: 54,02; 4,78; 8,30.

Beispiel 85

2-(3-Aminooxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

2-(3-Hydroxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,26 g), das Ammoniumsalz von 1-Hydroxybenzotriazol (0,20 g, Bajusz, S. FEBS Lett. (1977), 76, 91) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,14 g) wurden in Dimethylformamid (5 ml) kombiniert und über Nacht rühren gelassen. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt, und die organische Schicht wurde anschließend extrahiert (gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (Gradient: 1:1, 3:1, Ethylacetat) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
Fp. : 258 - 260ºC;
NMR: 8,15 (s, 1, NH&sub2;), 8,45 (s, 1, NH&sub2;), 9,92 (s, 1, NH);
MS: m/z = 391 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,50 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 45,12; 4,54; 14,03;
gefunden: 45,42; 4,63; 13,78.

Beispiel 86

2-(3-Benzylaminooxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

2-(3-Hydroxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid, 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid und Benzylamin (1:1,2:1,2) wurden mit 4-Dimethylaminopyridin (Katalysator) in Dimethylformamid kombiniert und das Gemisch wurde über Nacht rühren gelassen. Dann wurde das Gemisch in Ethylacetat eingegossen, gewaschen (1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Kochsalzlösung) getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt.
Fp: 160 - 164ºC;
NMR: 4,39 (d, 2, J=6,4, CH&sub2;O), 9,69 (t, 1, J=6,4, CH&sub2;N CO);
MS: m/z = 481 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,49; 4,88; 11,55;
gefunden: 54,66; 4,79; 11,34.

Beispiel 87

2-[3-(4-Chlorphenoxycarbonylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, wurde 2-[3-(4-Chlorphenoxycarbonylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert.
Fp. 137 - 139ºC;
MS: m/z = 474 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;ClF&sub3;N&sub3;O&sub5;:
C H N
berechnet: 50,70; 4,04; 8,87;
gefunden: 50,60; 4,11; 8,81.
Das Zwischenprodukt 2-[3-(4-Chlorphenoxycarbonylamino)-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl)acetamid wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 2-(3-Amino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, wurde 2-(3-Nitro-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt des Amins hydriert.

b. 2-[3-(4-Chlorphenoxycarbonylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl]-N-(3,31 3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 14.a. beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied daß statt Triethylamin Natriumcarbonat (2 Äquivalente) als Base verwendet und anstelle von Phenylacetylchlorid Chlorameisensäure-4-chlorphenylester verwendet wurde, wurde 2- (3-Amino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der 4- Chlorphenoxy-Verbindung acyliert.

Beispiele 88 - 94

Unter Anwendung von Verfahren, die den in Beispiel 87 beschriebenen ähneln, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebene Acyl-Gruppe bedeutet und R&sup5; und R&sup6; für Wasserstoff stehen, durch Substitution des erforderlichen Säurechlorids in den Beispiel 87.b. entsprechenden Schritten hergestellt.

Beispiel 88:

R = 4-Methoxyphenoxycarbonyl;
NMR: 3,76 (s, 3);
MS: m/z = 470 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 52,72; 4,85; 8,78;
gefunden: 52,61; 4,82; 8,61.

Beispiel 89:

R = Isobutoxycarbonyl;
Fp. : 68 - 84ºC;
NMR: 0,93 (m, OCH&sub2;CHC &sub3;), 1,90 (m, 1, OCH&sub2;C ), 3,87 (m, 2, OCH&sub2;C );
MS: m/z = 420 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 50,47; 5,88; 9,81;
gefunden: 50,45; 5,85; 9,56.

Beispiel 90:

R = 4-Methylphenoxycarbonyl;
Fp. : 72 - 82ºC;
NMR: 2,31 (s, CH&sub3;);
MS: m/z = 454 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,55; 5,01; 9,09;
gefunden: 54,39; 5,07; 8,95.

Beispiel 91:

R = 4-Fluorphenoxycarbonyl;
Fp. : 147 - 150ºC;
MS: m/z = 458 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;F&sub4;N&sub3;O&sub5;:
C H N
berechnet: 52,52; 4,19; 9,19;
gefunden: 52,30; 4,26; 9,13.

Beispiel 92:

R = Phenoxycarbonyl;
Fp.: 74 - 76ºC.
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 53,57; 4,72; 9,37;
gefunden: 53,66; 4,66; 9,20.

Beispiel 93:

R = Cyclopentyloxycarbonyl;
Fp. : 71 - 76ºC;
NMR: 1,55 - 1,84 (m, 8, CH&sub2;), 5,07 (m, 1, OCH).
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 51,80; 5,72; 9,50;
gefunden: 51,62; 5,74; 9,30.

Beispiel 94:

R = Benzyloxycarbonyl;
Fp.: 58 - 61ºC.
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,33 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,55; 5,01; 9,09;
gefunden: 54,86; 5,04; 8,65.

Beispiel 95

2-[2-Oxo-3-(3-phenylureido)-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, wurde 2-[2-Oxo-3-(3-phenylureido)- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert.
Fp. : 94 - 106ºC;
NMR: 7,25 (m, 3, Phenyl), 7,45 (m, 2, Phenyl).
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub4; 0,33 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,05; 4,91; 12,61;
gefunden: 54,36; 5,02; 12,34.
Das Zwischenprodukt 2-[2-Oxo-3-(3-phenylureido)-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid wurde folgendermaßen hergestellt:
2-(3-Amino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor- 2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid (0,43 g) und Phenylisocyanat (0,1759) wurden in Dichlormethan (5 ml) kombiniert und über Nacht rühren gelassen. Dann wurde das Gemisch in Ethylacetat eingegossen und gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung), eingedampft und durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (Gradient: 0:100, 50:50, 100:0) als Elutionsmittel unter Erhalt des Harnstoffs (0,54 g) gereinigt.

Beispiel 96

2-(2-Oxo-6-phenyl-3-ureido-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,30 g) in Tetrahydrofuran (5 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise Chlorsulfonylisocyanat (0,12 9) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (1 ml) neutralisiert und mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid:Methanol als Elutionsmittel (30:1) und Vakuumtrockung über Nacht (50ºC bei 27 Pa) ergab sich das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs (0,23 g).
Fp.: 227 - 230ºC (Zers.);
TLC: Rf = 0,16, Dichlormethanmethanol (20:1);
300 MHz NMR: 0,88 (2d, 6), 2,15 (m, 1), 4,50 (q, 2), 4,65 (d, 1), 6,40 (breit s, 2), 7,40 (m, 5), 8,08 (d, 1), 8,75 (d, 1)
IR (KBr) 3470 (breit), 3360, 2980, 1760, 1700, 1535, 1490, 1210, 1160, 1020 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 439 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub4; 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,24; 4,89; 12,65;
gefunden: 54,12; 4,76; 12,66.

Beispiel 97

2-(5-Benzyl-3-methoxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 79 beschriebenen ähnelt, wurde 2-(3-Amino-5-benzyl-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung acyliert.
Fp. : 155 - 157ºC;
NMR: 3,82 (s, 3, CH&sub3;OCO);
MS: m/z = 496 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub6;:
C H N
berechnet: 55,76; 4,88; 8,48;
gefunden: 55,64; 4,97; 8,74.
Das Amin-Zwischenprodukt (bei dem es sich auch um ein Beispiel der Erfindung handelt) wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 2-(3-Amino-5-benzyl-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung von Bedingungen, die denen in Beispiel 61.a. beschriebenen ähneln, mit dem Unterschied, daß die Umsetzung bei 3 bar 12 h lang in einem Schüttelhydrierapparat erfolgte, wurde 2-(5-Benzyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethyl- 1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid unter Erhalt des Amins hydrogenolysiert.

Beispiel 98

2-(5-Benzyl-3-hydroxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 63 beschriebenen ähnelt, wurde 2-(5-Benzyl-3-methoxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethyl- 1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung hydrolysiert
Fp. : 82 - 93ºC;
MS: m/z = 482 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,89; 4,61; 8,73;
gefunden: 54,64; 4,96; 8,66.

Beispiel 99

2-(3-Aminooxalylamino-5-benzyl-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

2-(5-Benzyl-3-methoxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,35) und konzentriertes Ammoniumhydroxid (1 ml) wurden in Methanol (1 ml) kombiniert und 3 h rühren gelassen. Das Gemisch wurde in Ethylacetat eingegossen, gewaschen (1 N Chlorwasserstoffsäure), getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (Gradient: 25:75, 50:50, 75:25) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,21 g) gereinigt.
Fp. : 147 - 156ºC;
NMR: 8,13 (m, 2, NH&sub2;COCO);
MS: m/z = 481 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 53,99; 4,94; 11,45;
gefunden: 54,18; 5,08; 11,63.

Beispiel 100

2-[5-Benzyl-3-(methylaminooxalyl)amino-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl]-N-(3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxapropyl)acetamid

2-(5-Benzyl-3-methoxyoxalylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluormethyl-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,15 g) und 40%iges wäßriges Methylamin (2 ml) wurden in Methanol (2 ml) kombiniert und 2 h rühren gelassen. Das Gemisch wurde in Ethylacetat eingegossen, gewaschen (1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung), getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (Gradient: 50:50, 75:25) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,11g) gereinigt.
Fp. : 177 - 179ºC;
NMR: 2,71 (d, 3, J=4,8, C &sub3;NH);
MS: m/z = 495 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub5;:
C H N
berechnet: 55,87; 5,10; 11,33;
gefunden: 55,67; 5,20; 11,02.

Beispiel 101

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-trifluoracetylaminobenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, wurde 2 [3-Benzyloxycarbonylamino-5- (3-trifluoracetylaminobenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]- N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert.
MS: m/z = 655 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub8;F&sub6;N&sub4;O&sub6; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,30; 4,40; 8,44;
gefunden: 54,36; 4,41; 8,40.
Das Zwischenprodukt 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3- trifluoracetylaminobenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid wurde folgendermaßen hergestellt:

a. N-Trifluoracetyl-m-toluidin

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem Acylierungs- Verfahren A ähnelt, wobei aber das Säurechlorid gegen Trifluoressigsäureanhydrid substituiert wurde, wurde m- Toluidin unter Erhalt des Amids acyliert.

b. 3-(Trifluoracetylamino)benzylbromid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 62.d. beschriebenen ähnelt, wurde N-Trifluoracetyl-m-toluidin unter Erhalt des Benzylbromids bromiert.

c. 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-trifluoracetylaminobenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridylessigsäure-tert.- butylester

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 62.b. beschriebenen ähnelt, wurde 3-(Trifluoracetylamino)benzylbromid mit 3-Benzyloxycarbonylamino-5-jod-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridylessigsäure-tert.-butylester unter Erhalt des benzylsubstituierten tert.-Butylesters gekuppelt.

d. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-trifluoracetylaminobenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-trifluoracetylaminobenzyl)-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridylessigsäure-tert.-butylester wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 61.f. beschriebenen ähnelt, und zwar unter Erhalt des Alkohols.

Beispiel 102

2-[5-(3-Aminobenzyl)-3-methoxycarbonylamino-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-5-(3-trifluoracetylaminobenzyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,19 g) und 1 N Natriumhydroxid (3 ml) wurden in Methanol kombiniert und 6 h rühren gelassen. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (Gradient: 0:100, 5:95) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (0,070 g) gereinigt.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub6; 0,66 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 53,44; 5,37; 11,33;
gefunden: 53,57; 5,33; 11,18.

Beispiele 103 - 121

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebene Acyl-Gruppe bedeutet, R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; für Phenyl steht, durch Oxidation der entsprechenden Alkohole mit der Formel II hergestellt.

Beispiel 103:

R = 2-Benzyloxycarbonylphenylacetyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Ethylacetat:Dichlormethan (30:70);
TLC: Rf = 0,6, Ethylacetat:Dichlormethan (30:70).

Beispiel 104:

R = 2-Methoxycarbonylphenylacetyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Ethylacetat :Hexan (Gradient: 30:70 auf 100:0);
TLC: Rf = 0,5, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 572 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub6; H&sub2;O:
C H N
berechnet: 59,08; 5,12; 7,12;
gefunden: 59,06; 5,09; 7,08.

Beispiel 105:

R = (Diethoxyphosphoryl)methylaminocarbonyl:
Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (0:100, 2,5:97,5, 5:95, 7:93);
TLC: Rf = 0,52, Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 589 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub4;O&sub7;H 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 49,88; 5,61; 9,31;
gefunden: 49,75; 5,38; 8,95.

Beispiel 106:

R = 4-Methoxycarbonylphenylacetyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Ethylacetat Dichlormethan (Gradient: 0:100, 10:90);
TLC: Rf = 0,46, Ethylacetat:Dichlormethan (20:80);
MS: m/z = 572 (M+1).

Beispiel 107:

R = 3-Methoxycarbonylphenylacetyl:Chromatographie- Lösungsmittel: Ethylacetat Dichlormethan (Gradient: 0:100, 20:80, 40:60);
TLC: Rf = 0,28, Ethylacetat:Dichlormethan (20:80);
MS: m/z = 572 (M+1).

Beispiel 108:

R = 4 -Pyridylmethylaminocarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (10:90);
TLC: Rf = 0,25, Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 530 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub5;O&sub4;:
C H N
berechnet: 58,98; 4,95; 13,23;
gefunden: 58,93; 4,93; 13,46.

Beispiel 109:

R = 3-Pyridylmethylaminocarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Methanol Dichlormethan (Gradient: 0:100 auf 20:80);
MS: m/z = 530 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub5;O&sub5; 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 57,51; 5,10; 12,90;
gefunden: 57,52; 5,03; 12,21.

Beispiel 110

R = 2-(4-Pyridyl)ethoxycarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (Gradient: 3:97 zu 5:95);
MS: m/z = 55 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,3 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 58,97; 5,06; 10,19;
gefunden: 58,95; 4,98; 10,13.

Beispiel 111:

R = 2-Morpholinoethylaminocarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Methanol Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 552 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub5;O&sub5;:
C H N
berechnet: 56,62; 5,85; 12,70,
gefunden: 56,35; 6,06; 12,98.

Beispiel 112:

R = Ethoxycarbonylaminocarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Methanol Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 511 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub6; H&sub2;O:
C H N
berechnet: 52,27; 5,15; 10,60;
gefunden: 52,08; 4,93; 10,74.

Beispiel 113:

R = 3-Methoxycarbonylanilinocarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Ethylacetat Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 587 (M+1).

Beispiel: 114:

R = 2-Benzyloxycarbonylanilinocarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Ethylacetat:Dichlormethan (Gradient: 10:90, 20:80);
TLC: Rf = 0,66, Ethylacetat:Dichlormethan (25:75);
MS: m/z = 649 (M+1).

Beispiel 115:

R = 4-(Dimethoxyphosphoryl)benzyloxycarbonyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (5:95);
TLC: Rf = 0,4, Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 638 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub3;PO&sub8; 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,25; 4,94; 6,54;
gefunden: 54,14; 5,00; 6,43.

Beispiel 116:

R = 2-Pyridylaminocarbonyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (Gradient: 0:100 auf 10:90);
TLC: Rf = 0,65, Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 516 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub4; 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,76; 4,86; 13,24;
gefunden: 56,71; 4,80; 13,16.

Beispiel 117:

R = 2-(2-Pyridyl)ethoxycarbonyl:
MS: m/z = 454 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 58,59; 5,10; 10,12;
gefunden: 59,38; 4,94; 10,06.

Beispiel 118:

R = 2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-ethoxycarbonyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat;
MS: m/z = 666 (M+1).

Beispiel 119:

R = 1-Methylpiperid-4-yloxycarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (Gradient: 5:95 auf 15:85);
MS: m/z = 537 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub5; H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,31; 6,00; 10,10;
gefunden: 56,31; 5,70; 9,97.

Beispiel 120:

R = 2-Piperidinoethylaminocarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Methanol: Dichlormethan:Ammoniumhydroxid (10:89:1);
MS: m/z = 550 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub4; 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,68; 6,43; 12,24;
gefunden: 56,67; 6,21; 12,11.

Beispiel 121:

R = 5-Methylpyrid-2-ylmethoxycarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 545 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 58,59; 5,10; 10,12;
gefunden: 58,54; 5,00; 10,06.
Die entsprechenden Alkohole mit der Formel II für die Beispiele 103 - 121 wurden folgendermaßen hergestellt:

Beispiele 103.a. - 121.a.

Die 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamide mit der angegebenen Acyl-Gruppe R wurden durch Acylierung von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamide unter Anwendung des angegebenen Acylierungs-Verfahrens hergestellt:

Beispiel 103.a:

R = 2-Benzyloxycarbonylphenylacetyl: Acylierungs-Verfahren B, Chromatographie-Lösungsmittel: Diethylether:Hexan (Gradient: 30:70, 40:60);
TLC: Rf = 0,0,7, Diethylether (40:60);
MS: m/z = 764 (M+1).
Die 2-Benzyloxycarbonylphenylessigsäure für die in 103.a. beschriebene Acylierung wurde folgendermaßen hergestellt:
Zu einer Lösung von Homphthalsäure (15 g) in Dimethylformamid (40 ml) wurde Kaliumcarbonat (34 g) und dann Benzylbromid (21 ml) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 12 h rühren gelassen. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt, gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 1 N Chlorwasserstoffsäure), getrocknet und unter Erhalt eines Öls eingedampft, das in Tetrahydrofuran (240 ml) und H&sub2;O (120 ml) gelöst wurde. Dazu wurde Lithiumhydroxid zugegeben, woraufhin die Lösung 2 h rühren gelassen und dann auf pH 2 angesäuert wurde. Das Produkt wurde in Ether extrahiert und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das sich ergebende Öl wurde aus Ether/Hexan unter Erhalt der Mono-Benzylsäure (3,7 g) kristallisiert;
TLC: Rf = 0,5, Ether;
MS: m/z = 271 (M+1).

Beispiel 104.a.:

R = 2-Methoxycarbonylphenylacetyl: Acylierungs-Verfahren B, Chromatographie-Lösungsmittel: Diethylether:Hexan (Gradient: 60:40 zu 100:0);
TLC: Rf = 0,8, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 688 (M+1).
Die 2-Methoxycarbonylphenylessigsäure für die in Beispiel 104.a. beschriebene Acylierung wurde folgendermaßen hergestellt:
Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 103.a.i. zur Herstellung der Säure beschriebenen ähnelt, wurde durch Substitution von Benzylbromid gegen Methyljodid die Mono-Methylsäure hergestellt. Chromatographie- Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (10:90);
TLC: Rf = 0,5, Methanol:Dichlormethan (15:85);
MS: m/z = 195 (M+10).

Beispiel 105.a.:

R = (Diethoxyphosphoryl)methylaminocarbonyl: Acylierungs- Verfahren D;
TLC: Rf = 0,19, Methanol:Dichlormethan (4:96);
MS: m/z = 705 (M+1).
Das Amin für die Acylierung wurde folgendermaßen hergestellt.

i. Benzyloxycarbonylaminomethylphosphonsäure

Zu einer Lösung von Aminomethylphosphonsäure (2,5 g) in 2 N wäßrigem Natriumhydroxid (23 ml), das Natriumcarbonat (4,77 g) und Natriumhydrogencarbonat (3,78 g) enthielt, wurde bei 50ºC Chlorameisensäurebenzylester (9,64 ml) gegeben, und zwar portionsweise während 1 h. Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht rühren gelassen. Die Lösung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, und der pH-Wert wurde auf 1 erniedrigt. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, und das organische Lösungsmittel wurde getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und das Produkt wurde aus Ethylacetat unter Erhalt des Carbamats (4,64 g) kristallisiert.
MS: m/z = 246 (M+1).

ii. Benzyloxycarbonylaminomethylphosphonsäurediethylester

Eine Lösung von Benzyloxycarbonylaminomethylphosphonsäure (3,0 g) und Orthoameisensäuretriethylester (40 ml) wurde 48 h auf 90ºC erhitzt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Das Gemisch wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines Öls eingedampft, das unter Verwendung von Ethanol:Ethylacetat (Gradient: 0,25:99,75 auf 2:98) als Elutionsmittel unter Erhalt des Phosphonsäurediethylesters (1,3 g) chromatographiert wurde.
TLC: Rf = 0,36, Ethanol:Ethylacetat (0,5:99,5);
MS: m/z = 302 (M+1).

iii. Aminomethylphosphonsäurediethylester

Zu einer Lösung von Benzyloxycarbonylaminomethylphosphonsäurediethylester (3,56 g) in Tetrahydrofuran (125 ml) und Ethanol (100 ml) wurde 10%iges (G/G) Palladium-auf-Kohlenstoff (15 Gew.-%) gegeben, woraufhin das Gemisch über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre (2,8 bar) geschüttelt wurde. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das sich ergebende Öl wurde unter Verwendung von Methanol:Dichlormethan (Gradient: 1:99 auf 10:90) als Elutionsmittel unter Erhalt des Amins (0,45 g) chromatographiert.
TLC: Rf = 0,38, Methandichlormethan (10:90);
MS: m/z = 168 (M+1).

Beispiel 106.a.:

R = 4-Methoxycarbonylphenylacetyl: Acylierungs-Verfahren B, Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat:Dichlormethan (Gradient: 0:100, 10:90).
TLC: Rf = 0,59, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 688 (M+1).
Die 4-Methoxycarbonylphenylessigsäure für die Acylierung wurde folgendermaßen hergestellt:

i. 4-Hydroxyphenylessigsäuremethylester

Zu einer Lösung von 4-Hydroxyphenylessigsäure (10 g) in Methylenchlorid (66 ml) und Methanol (26 ml) wurde p- Toluolsulfonsäure (1,25 g) gegeben, und die sich ergebende Lösung wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Dann wurde die Lösung gewaschen (H&sub2;O), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt des rohen 4-Hydroxypenylessigsäuremethylesters (10,4 g) eingedampft.
TLC: Rf = 0,72, Ethylacetat:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 167 (M+1).

ii. 4-Trifluormethylsulfonyloxyphenylessigsäuremethylester

Zu einer Lösung von 4-Hydroxyphenylessigsäuremethylester (5 g) und Triethylamin (3,97 g) in Methylenchlorid (60,2 ml) wurde eine Lösung von N-Phenyltrifluormethansulfonimid (13,97 g) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht rühren gelassen. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (1 N Chlorwasserstoffsäure), getrocknet (MgSO&sub4;) und dann eingedampft, und das sich ergebende Öl wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat: Dichlormethan:Hexan (Gradient: 30:15:55, 15:15:70) als Elutionsmittel unter Erhalt der Trifluormethylsulfonyloxy- Verbindung (8,56 g) gereinigt.
TLC: Rf = 0,68;
MS: m/z = 299 (M+1).

iii. 4-Methoxycarbonylphenylessigsäuremethylester

Zu einer Lösung von 4-Trifluormethylsulfonyloxyphenylessigsäuremethylester (6 g), das in Dimethylsulfoxid (30 ml) und Methanol (5 ml) gelöst war, wurden 1,3- Bis(diphenylphosphino)propan (0,25 g) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-Chlorid (0,43 g) gegeben. Die Reaktion wurde unter eine Kohlenmonoxidatmosphäre gegeben, und die Lösung wurde 24 h auf 60ºC erhitzt. Die Reaktion wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines Öls eingedampft, das durch Chromatographie unter Verwendung von Diethylether:Hexan (7:3) als Elutionsmittel unter Erhalt des Di-esters (3,15 g) gereinigt wurde.
TLC: Rf = 0,32, Diethyletherhexan (30:70).

iv. 4-Methoxycarbonylphenylessigsäure

Zu einer Lösung von 4-Methoxycarbonylphenylessigsäuremethylester (3,15 g), das in Tetrahydrofuran (100 ml), Methanol (25 ml) und Wasser (25 ml) gelöst war, wurde bei 0ºC Lithiumhydroxid (0,7 g) gegeben, woraufhin die Lösung 2 h rühren gelassen wurde. Dann wurde die Lösung auf pH 2,5 angesäuert, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines Öls eingedampft, das aus Hexan unter Erhalt der Monosäure kristallisierte.
TLC: Rf = 0,65, Methanol:Dichlormethan (20:80);
MS: m/z = 195 (M+1).

Beispiel 107.a.:

R = 3-Methoxycarbonylphenylacetyl: Acylierungs-Verfahren B;
TLC: Rf = 0,73, Methanol:Dichlormethan (5:45);
MS: m/z = 688 (M+1).
Die 3-Methoxycarbonylphenylessigsäure für die Acylierung wurde unter Anwendung von Verfahren hergestellt, die den in den Beispielen 106.a.i.-iv. beschriebenen ähneln, mit dem Unterschied, daß die 4-Hydroxyphenylessigsäure in dem Schritt 106.a.i. entsprechenden Schritt gegen 3-Hydroxyphenylessigsäure substituiert wurde:

i. 3-Hydroxyphenylessigsäuremethylester:

TLC: Rf = 0,87, Ethylacetat:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 167 (M+1).

ii. 3-Trifluormethylsulfonyloxyphenylessigsäuremethylester:

Chromatographie-Lösungsmittel: Diethylether:Hexan (Gradient: 10:90, 40:60);
TLC: Rf = 0,51 Diethylether:Hexan (25:75);
MS: m/z = 299 (M+1).

iii. 3-Methoxycarbonylphenylessigsäuremethylester:

Chromatographie-Lösungsmittel: Diethylether:Hexan (30:70);
TLC: Rf = 0,2, Diethyletherhexan (30:70).

iv. 3 -Methoxycarbonylphenylessigsäure:

TLC: Rf = 0,54, Methanol:Dichlormethan (20:80);
MS: m/z = 195 (M+1).

Beispiel 108.a.:

R = 4-Pyridylmethylaminocarbonyl: Acylierungs-Verfahren D, Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (10:90);
TLC: Rf = 0,15, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 646 (M+1).

Beispiel 109.a.:

R = 3-Pyridylmethylaminocarbonyl: Acylierungs-Verfahren D, Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (5:95);
TLC: Rf = 0,25, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 646 (M+1).

Beispiel 110.a.:

R = 2-(4-Pyridyl) ethoxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren D, Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat;
MS: m/z = 661 (M+1).

Beispiel 111.a.:

R = 2-Morpholinoethylaminocarbonyl: Acylierungs-Verfahren D; Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (10:90);
TLC: Rf = 0,3, Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 668 (M+1).

Beispiel 112.a.:

R = Ethoxycarbonylaminocarbonyl: Acylierungs-Verfahren C, Chromatographie-Lösungsmittel: Methan:Dichlormethan (10:90);
TLC: Rf = 0,4, Ethylacetat:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 627 (M+1).

Beispiel 113.a.:

R = 3-Methoxycarbonylanilinocarbonyl: Acylierungs-Verfahren C, Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (5:95);
TLC: Rf = 0,51 Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 703 (M+1).

Beispiel 114.a.:

R = 2-Benzyloxycarbonylanilinocarbonyl: Acylierungs- Verfahren D, Chromatographie-Lösungsmittel: Diethylether;
MS: m/z = 765 (M+1).

Beispiel 115.a.:

R = 4-(Dimethoxyphosphoryl)benzyloxycarbonyl: Acylierungs- Verfahren D, Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat;
TLC: Rf = 0,25, Ethylacetat;
MS: m/z = 754 (M+1).
Der Alkohol für die Aclierung wurde folgendermaßen hergestellt:

i. 4-Jodbenzylalkohol

Zu einer Lösung von 4-Jodbenzoesäure (22 g) in Tetrahydrofuran (450 ml) wurde Boran-Dimethylsulfoxid-Komplex (35,5 ml, 10 M in Tetrahydrofuran) gegeben, und die Lösung wurde über Nacht rühren gelassen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Methanol abgelöscht, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines Feststoffs abgedampft, der aus Ether unter Erhalt eines weißen Feststoffs chromatographiert wurde, welcher unter Verwendung von Ether unter Erhalt von 4-Jodbenzylalkohol (15,1 g) chromatographiert wurde.

ii. 4-(tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl)jodbenzol

Zu einer Lösung von 4-Jodbenzylalkohol (7 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurden Imidazol (4,08 g) und tert.- Butyldimethylsilylchlorid (5,28 g) gegeben, und die Lösung wurde 0,25 h rühren gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid, Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das sich ergebende Material wurde unter Verwendung von Ether:Hexan (20:80) als Elutionsmittel unter Erhalt des tert.-Butyldimethylsilylethers in Form eines weißen Feststoffs (8,76 g) chromatographiert.

iii. 4-(tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl)phenylphosphonsäuredimethylester

Zu einer Lösung von 4-(tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl)jodbenzol (6,96 g) in Dimethylformamid (90 ml) wurden Dimethylphosphit (2,64 g) und Diisopropylethylamin (4,53 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter eine Argonatmosphäre gegeben und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,9 g) versetzt. Dann wurde die Lösung 2 h auf 80ºC erhitzt, woraufhin das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel unter Erhalt des Phosphonats (3,45 g) in Form eines Öls gereinigt.
TLC: Rf = 0,35, Ethylacetat;
MS: m/z = 331 (M+1).

iv. 4-(Hydroxymethyl)phenylphosphonsäuredimethylester

Zu einer Lösung von 4-(tert.-butyldimethylsilyloxymethyl)phenylphosphonsäuredimethylester (3, 4 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurden Essigsäure (0,6 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid (15 ml, 1 M in THF) gegeben, und die sich ergebende Lösung wurde 1 h rühren gelassen. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, gewaschen (gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie (Ethylacetat) unter Erhalt des Alkohols (1,5 g) gereinigt.
TLC: Rf = 0,15, Ethylacetat;
MS: m/z = 217 (M+1).

Beispiel 116.a.:

R = 2-Pyridylaminocarbonyl: Acylierungs-Verfahren D;
TLC: Rf = 0,65, Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 632 (M+1).

Beispiel 117.a.:

R = 2-(2-Pyridyl)ethoxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren D; Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat:Dichlormethan (Gradient: 20:80, 40:60);
TLC: Rf = 0,6, Ethylacetat;
MS: m/z = 661 (M+1).

Beispiel 118.a.:

R = 2-[2-(tert.-Butoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]ethoxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren D; Chromatographie- Lösungsmittel: Ethylacetat:Hexan (50:50);
MS: m/z = 782+1).
Der Alkohol für die Acylierung wurde folgendermaßen hergestellt:

i. 2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-thiazolessigsäureethylester

Zu einer Lösung von 2-Amino-4-thiazolessigsäureethylester (4,66 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Di-tert.-butyldicarbonat (5,9 g) gegeben, und die Lösung wurde 4 h unter Rückfluß kochen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, gewaschen (gesättigtes, wäßriges Ammoniumchlorid, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel unter Erhalt eines Gemisches aus einfach und doppelt geschützten Verbindungen (9,65 g) gereinigt.
MS: m/z = 287 (M+1), einfach geschützt, m/z = 387 (M+1), doppelt geschützt.

ii. 2-(2-tert.Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)ethanol

Zu dem Rohprodukt aus Schritt i. (9,65 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei -78ºC wurde tropfenweise eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (75 ml, 1 M in Toluol gegeben). Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann wieder auf -78ºC abgekühlt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Ethylacetat gelöscht und dann auf Raumtemperatur gebracht. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumkaliumtartrat), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines Öls eingedampft, das durch Chromatographie unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel unter Erhalt des Alkohols (0,97 g) gereinigt wurde.
MS: m/z = 245 (M+1).

Beispiel 119.a.:

R = 1-Methylpiperid-4-yloxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren D; Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 653 (M+1).

Beispiel 120.a.:

R = 2-Piperidinoethylaminocarbonyl: Acylierungs-Verfahren D; Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat;
TLC: Rf = 0,15, Ethylacetat.

Beispiel 121.a:

R = 5-Methylpyrid-2-ylmethoxycarbonyl: Acylierungs- Verfahren D; Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 661 (M+1).

Beispiele 103.b. - 121.b.:

Die folgenden Alkohole mit der Formel II, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebene Acyl-Gruppe bedeutet, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht, wurden hergestellt, indem aus den entsprechenden tert.- Butyldimethylsilylethern die Schutzgruppen abgespalten wurden, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das entweder dem in Beispiel 1.e. oder dem in Beispiel 19.b. beschriebenen ähnelt, nämlich wie angegeben.

Beispiel 103.b.:

R = 2-Benzyloxycarbonylphenylacetyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 19.b.;
Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat:Dichlormethan (20:80);
TLC: Rf = 0,35, Methanoldichlormethan (5:95).

Beispiel 104.b.:

R = 2-Methoxycarbonylphenylacetyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 19.b.;
TLC: Rf = 0,5, Diethylether.

Beispiel 105.b.:

R = (Diethoxyphosphoryl)methylaminocarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.;
Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (Gradient: 3:97, 7:93);
TLC: Rf = 0,38, Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 591 (M+1).

Beispiel 106.b.:

R = 4-Methoxycarbonylphenylacetyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 19.b.;
TLC: Rf = 0,33, Ethylacetat:Dichlormethan (20:80);
MS: m/z = 574 (M+1).

Beispiel 107.b.:

R = 3-Methoxycarbonylphenylacetyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 19.b.;
TLC: Rf = 0,19, Ethylacetat:Dichlormethan (20:80);
MS: m/z = 574 (M+1).

Beispiel 108.b.:

R = 4-Pyridylmethylaminocarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.; Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (10:90);
TLC: Rf = 0,15, Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 532 (M+1).

Beispiel 109.b.:

R = 3-Pyridylmethylaminocarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.; Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (10:90);
TLC: Rf = 0,1, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 532 (M+1).

Beispiel 110.b.:

R = 2-(4-Pyridyl)ethoxycarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.; Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat;
MS: m/z = 547 (M+1).

Beispiel 111.b.:

R = 2 -Morpholinoethylaminocarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.; Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (5:95);
TLC: Rf = 0,5, Methanol:Dichlormethan (5:95).

Beispiel 112.b.:

R = Ethoxycarbonylaminocarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.; Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 513 (M+1).

Beispiel 113.b.:

R = 3-Methoxycarbonylanilinocarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.;
Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (5:95);
TLC: Rf = 0,18, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 589 (M+1).

Beispiel 114.b.:

R = 2-Benzyloxycarbonylanilinocarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.;
Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat:Dichlormethan (25:75);
TLC: Rf = 0,5 Ethylacetat:Dichlormethan (25:75);
MS: m/z = 651 (M+1).

Beispiel 115.b.:

R = 4-(Dimethoxyphosphoryl)benzyloxycarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.;
Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol Dichlormethan (10:90);
TLC: Rf = 0,45, Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 640 (M+1).

Beispiel 116.b.:

R = 2-Pyridylaminocarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1. e.; Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (5:95);
TLC: Rf = 0,55, Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 518 (M+1).

Beispiel 117.b.:

R = 2-(2-Pyridyl)ethoxycarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 19.b.; Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat;
TLC: Rf = 0,4, Ethylacetat;
MS: m/z = 547 (M+1).

Beispiel 118.b.:

R = 2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)ethoxycarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.;
Chromatographie-Lösungsmittel: Ethylacetat;
MS: m/z = 668 (M+1).

Beispiel 119.b.:

R = 1-Methylpiperid-4-yloxycarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.;
Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol Dichlormethan (Gradient: 10:90, 20:80);
MS: m/z = 539 (M+1).

Beispiel 120.b.:

R = 2-Piperidinoethylaminocarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.; Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (Gradient: 10:90, 15:85);
MS: m/z = 552 (M+1).

Beispiel 121.b.:

R = 6-Methylpyrid-2-ylmethoxycarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.;
Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 547 (M+1).

Beispiel 122

2-[3-(2-Carboxyphenylacetylamino)-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid

Zu 2-[3-(2-Benzyloxycarbonylphenylacetylamino)-2-oxo-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,6 g) in Methanol (50 ml) wurde 10%iges (G/G) Palladium-auf-Kohlenstoff (0,2 g) gegeben, und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (3,4 bar) 3 h geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines Feststoffs abgedampft, der unter Verwendung von Methanol:Dichlormethan (Gradient: 2:98 zu 10:90) unter Erhalt der Titelverbindung (0,5 g) chromatographiert wurde.
TLC: Rf = 0,25, Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 588 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;F&sub3;O&sub3;N&sub3; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 59,36; 4,80; 7,41;
gefunden: 59,40; 4,91; 7,28.

Beispiel 123

2-[3-[3-(2-Carboxyphenyl)ureidol-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxo- propyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 122 beschriebenen ähnelt, wurde 2-[3-[3-(2-Benzyloxycarbonylphenyl)ureido]-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung hydrogenolysiert. Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol : Dichlormethan (Gradient: 5:95, 10:90);
MS: m/z = 559 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub6; 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,69; 4,67; 9,79;
gefunden: 56,62; 4,61; 9,63.

Beispiele 124 - 126

Die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebene einen Carboxy-Rest enthaltende Acyl-Gruppe bedeutet, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht, wurden durch Hydrolyse der Ester-Gruppen der entsprechenden Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Acyl-Gruppe R einen Ester-Rest enthält, die wie in den Beispielen 106, 107 bzw. 113 beschrieben hergestellt worden waren, hergestellt. In jedem Beispiel wurde die Hydrolyse unter Anwendung eines Verfahrens durchgeführt, das dem in Beispiel 106.a.iv. beschriebenen ähnelt, und zwar unter Erhalt der Säure:

Beispiel 124:

R = 4-Carboxyphenylacetyl: Chromatographie Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (Gradient: 0:0:100, 35:5:60); TLC: Rf = 0,45, Methanol:Dichlormethan (20:80); MS: m/z = 558 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub6;:
C H N
berechnet: 60,32; 4,70; 7,54;
gefunden: 60,52; 4,87; 7,22.

Beispiel 125:

R = 3-Carboxyphenylacetyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Ethylacetat:Dichlormethan (Gradient: 0:0:100, 5:35:10, 10:35:55);
TLC: Rf = 0,43, Methanol:Dichlormethan (20:80);
MS: m/z = 558 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub4;0&sub6;:
C H N
berechnet: 60,32; 4,70; 7,54;
gefunden: 60,04; 4,81; 7,32.

Beispiel: 126:

R = 3-Carboxyanilinocarbonyl;
MS: m/z = 559 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub6; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 57,17; 4,62; 9,87;
gefunden: 57,24; 4,65; 9,70.

Beispiel 127

2-[2-Oxo-[3-(1-oxopyrid-4-ylmethyl)ureido]-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[3-(4-pyridylmethyl)ureido]-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,83 g) wurde mit Dioxiran (40 ml, 0,035 M, Murry, J. Org. Chem. (1985), 2847) in Aceton (10 ml) kombiniert, und das Gemisch wurde 0,5 h rühren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Methanol:Dichlormethan (Gradient: 10:90, 20:80) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (0,42 g) gereinigt.
TLC: Rf = 0,5, Methanol:Dichlormethan (20:80);
MS: m/z = 546 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub5;O&sub5; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,32; 4,91; 12,63;
gefunden: 56,13; 4,92; 11,69.

Beispiel 128

2-[2-Oxo-3-[3-(1-oxopyrid-3-ylmethyl)ureido]-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 127 beschriebenen ähnelt, wurde 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[3-(3- pyridylmethyl)ureido]-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3- trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert. Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (Gradient: 10:90, 20:80);
TLC: Rf = 0,35, Methanol:Dichlormethan (20:80);
MS: m/z = 546 (M+1), 544 (M-1) durch FAB.
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub5;O&sub5; H&sub2;O:
C H N
berechnet: 55,53; 5,23; 12,10;
gefunden: 55,70; 5,03; 11,72.

Beispiel 129

2-[2-Oxo-3-[3-(1-oxopyrid-2-yl)ureido]-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 127 beschriebenen ähnelt, wurde 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[3-(2- pyridyl)ureido]-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert. Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 532 (M+1), 530 (M-1) durch FAB.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub5;:
C H N
berechnet: 56,50; 4,55; 13,18;
gefunden: 54,66; 4,64; 12,72.

Beispiel 130

2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[4-(N-phenylsulfonylcarbamoyl)phenylacetylamino]-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, wurde 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[4-(N- phenylsulfonylcarbamoyl)phenylacetylamino]-1,2-dihydro-1- pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert. Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (Gradient: 1:99, 3:97);
TLC: Rf = 0,3, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 695 (M-1) durch FAB.
Das Alkohol-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 2-[3-(4-Carboxyphenylacetylamino)-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

2-[3-(4-Methoxycarbonylphenylacetylamino)-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy- 3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (1,0 g) wurde in Tetrahydrofuran:Methanol Wasser gelöst und auf 0 C abgekühlt. Dann wurde Lithiumhydroxid (0,312 g) dazugegeben, und das Gemisch wurde 6 h rühren gelassen.
Dann wurde das Gemisch 12 h auf -78ºC abgekühlt und dann während 4 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 gebracht, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet, eingedampft und aus Ethylacetat/Hexan unter Erhalt der Hydroxysäure (0,75 g) kristallisiert.

b. 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[4-(N-phenylsulfonylcarbamoyl)phenylacetylamino]-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 2-[3-(4-Carboxyphenylacetylamino]-2- oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropyl)acetamid (0,52 g), Benzolsulfonamid (0,16 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,13 g), gelöst in Dichlormethan (43 ml) und Dimethylformamid (3 ml), wurde 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (0,2 g) gegeben, und das Gemisch wurde 5 Tage rühren gelassen. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (1 N Chlorwasserstoffsäure), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das sich ergebende Material wurde unter Verwendung von Dichlormethanmethanol (Gradient: 0:100, 2,5:97,5, 5:95) als Elutionsmittel unter Erhalt eines Materials chromatographiert, das unter Verwendung von Ethylacetat:Dichlormethan (Gradient: 25:75,0, 30:70,0, 0:99,1, 0:97,5:2,5, 0:95:5) unter Erhalt des Alkohols (0,32 g) rechromatographiert wurde.
TLC: Rf = 0,74, Methanol:Dichlormethan (15:85);
MS: m/z = 699 (M+1), 697 (M-1) durch FAB.

Beispiel 131

2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[3-(N-phenylsulfonylcarbamoyl)phenylacetylamino]-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3- trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 130 beschriebenen ähnelt, wobei aber 2-[3-(4-Methoxycarbonylphenylacetylamino)-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid in dem Beispiel 130.a. entsprechenden Schritt gegen 2-[3-(3-Methoxycarbonylphenylacetylamino)-2- oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid substituiert wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
TLC: Rf = 0,5, Methanol:Dichlormethan (20:80);
MS: m/z = 697 (M+1), 695 (M-1) durch FAB.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub7;O&sub4; H&sub2;O:
C H N
berechnet: 50,47; 4,62; 18,73; pgefunden: 50,71; 4,37; 18,70.

Beispiel 132

2-[2-Oxo-6-phenyl-3-(tetrazol-5-ylacetylamino)-1,2-dihydro- 1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, wurde 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-(1- triphenylmethyltetrazol-5-ylacetylamino)-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid oxidiert. Das durch Extraktion und Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Material wurde in Tetrahydrofuran gelöst und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure zur Entfernung der Triphenylmethyl-Schutzgruppe behandelt. Dann wurde die Lösung 0,5 h rühren gelassen. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, getrocknet, eingedampft, und unter Verwendung von Methanol:Dichlormethan (Gradient: 5:95 auf 30:70) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung chromatographiert.
TLC: Rf = 0,5, Methanol:Dichlormethan (20:80);
MS: m/z = 506 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub7;O&sub4; H&sub2;O:
C H N
berechnet: 50,47; 4,62; 18,73;
gefunden: 50,71; 4,37; 18,70.
Das Alkohol-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 1-Triphenylmethyltetrazol-5-ylessigsäureethylester

Zu einer Lösung von 5-Tetrazolylessigsäureethylester (1 g) (Lofguist et al., J. Amer. Chem. Soc. (1958), 80, 3908) in Pyridin (6 ml) wurde Triphenylmethylchlorid (2,2 g) gegeben, und die sich ergebende Lösung wurde 3 h rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das Produkt wurde aus Ether/Hexan unter Erhalt von 3- Triphenylmethyltetrazol- 5-ylessigsäureethylester in Form eines weißen Feststoffs (2 g) kristallisiert.
TLC: Rf = 0,5, Etherhexan (50:50).

b. 1-Triphenylmethyltetrazol-5-ylessigsäure

Zu einer Lösung von 1-Triphenylmethyltetrazol-5- ylessigsäureethylester (1,95 g) in Tetrahydrofuran (12 ml), Methanol (4 ml) und H&sub2;O (4 ml) wurde Lithiumhydroxid (0,61 g) gegeben, und die sich ergebende Lösung wurde 2 h rühren gelassen. Die Lösung wurde auf pH 2 angesäuert, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter Erhalt der Säure in Form eines weißen Feststoffs (0,61 g) eingedampft.
TLC: Rf = 0,2, Ether.

c. 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-(1-triphenylmethyltetrazol-5- ylacetylamino)-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid

2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2- tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid wurde unter Anwendung eines Verfahrens, das dem Acylierungs-Verfahren B ähnelt, mit 2-(3-Triphenylmethyltetrazol-5-yl) essigsäure als Acylierungsmittel unter Erhalt des Amids acyliert. Chromatographie-Lösungsmittel: Diethylether:Hexan (70:30);
TLC: Rf = 0,5, Diethylether.

d. 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-(1-triphenylmethyltetrazol-5- ylacetylamino)-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.e. beschriebenen ähnelt, wurde aus 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-(1- triphenylmethyltetrazol-5-ylacetylamino)-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1- isopropylpropyl)acetamid die tert.-Butyldimethylsilyl Gruppe unter Erhalt des Alkohols entfernt. Chromatographie- Lösungsmittel: Ethylacetat:Dichlormethan (30:70);
TLC: Rf = 0,5, Ethylacetat:Dichlormethan (30:70).

Beispiel 133

2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[3-(5-tetrazolyl)ureido]-1,2-dihydro-1- pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[3-(1-triphenylmethyltetrazol-5- yl)ureido]-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 132 beschriebenen ähnelt, und zwar unter Erhalt der Titelverbindung. Chromatographie Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (10:90); MS: m/z = 501 (M+1), 505 (M-1) durch FAB.
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub8;O&sub4; 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 48,51; 4,36; 21,55;
gefunden: 48,35; 4,12; 21,17.
Das Zwischenprodukt 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[3-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)ureido]-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[3-(5-tetrazolyl)ureido]-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem Acylierungs-Verfahren D ähnelt, wurde 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid mit 5-Aminotetrazol unter Erhalt des Harnstoffs kombiniert. Chromatographie Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (15:85);
TLC: Rf = 0,2, Ethylacetat;
MS: m/z = 623 (M+1), 621 (M-1) durch FAB.

b. 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[3-(1-triphenylmethyltetrazol-5- yl)ureido-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[3-(5-tetrazolyl)ureido]-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (0,15 g) in Pyridin (2 ml) wurde Triphenylmethylchlorid (0,13 g) gegeben, und die sich ergebende Lösung wurde 3 h rühren gelassen. Das Pyridin wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, gewaschen (H&sub2;O, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel unter Erhalt der Triphenylmethyl- Verbindung gereinigt.
TLC: Rf = 0,7, Diethylether;
MS: m/z = 646 (M-1) durch FAB.

c. 2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[3-(1-triphenylmethyltetrazol-5- yl)ureido-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[3-(1-triphenylmethyltetrazol-5- yl)ureido-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 1.e. beschriebenen ähnelt, und zwar unter Erhalt des Alkohols. Chromatographie-Lösungsmittel: Diethylether;
TLC: Rf = 0,2, Diethylether.

Beispiel 134

2-[3-[2-(2-Aminothiazol-5-yl)ethoxycarbonylamino]-2-oxo-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu 2-[3-[2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-5-yl)ethoxycarbonylamino]-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,9 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) gegeben, und die sich ergebende Lösung wurde 3 h rühren gelassen. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Methanol: Methylenchlorid (5:95) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (0,46 g) chromatographiert.
MS: m/z = 566 (M+1).

Beispiel 135

2-[2-Oxo-6-phenyl-3-(3-phenylsulfonylureido)-1,2-dihydro-1- pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,5 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde Benzolsulfonyisocyanat (0,23 g) gegeben, und die sich ergebende Lösung wurde 1 h rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das Produkt wurde durch Chromatographie unter Erhalt der Titelverbindung (0,7 g) gereinigt. Chromatographie Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (5:95);
TLC: Rf = 0,6, Methanol:Dichlormethan (10:90);
MS: m/z = 646 (M+1), 577 (M-1) durch FAB.
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub6;S 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 53,15; 4,46; 9,54;
gefunden: 53,07; 4,48; 9,40.

Beispiele 136 - 145

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R&sup5; für Wasserstoff steht, R&sup6; für Phenyl steht und R den angegebenen Wert hat, durch Oxidation der entsprechenden Alkohole mit der Formel II hergestellt.

Beispiel 136:

R = Methoxymalonyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethanmethanol (98:2), dann Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan;
Fp. : 164,5 - 167ºC;
TLC: Rf = 0,63, Chloroform:Methanol (9:1);
NMR: 0,84 (d, 3, J=6,7), 0,89 (d, 3, J=6,7), 2,16 (m, 1), 3,65 (s, 3), 3,70 (s, 2), 4,23 - 4,86 (m, 2), 6,22 (d, 1, J=7,6), 7,34 - 7,50 (m, 5), 8,30 (d, 1, J=7,7), 8,76 (d,
IR (KBr): 1645, 1605, 1600, 1530 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 496 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 55,26; 4,94; 8,40;
gefunden: 55,21; 4,88; 8,33.

Beispiel 137:

R = Methoxysuccinyl: Durch Umkristallisation aus Ethylacetat:2-Butanon (10:1) gereinigt.
Fp. : 173 - 175ºC;
TLC: Rf = 0,35, Dichlormethanmethanol (20:1);
300 MHz NMR: 0,89 (2d, 6), 2,20 (m, 1), 2,58 (t, 2), 2,75 (t, 2), 3,60 (s, 3), 4,50 (q, 2), 4,63 (t, 1), 6,20 (d, 1), 7,43 (m, 5), 8,27 (d, 1), 8,76 (d, 1), 9,45 (s, 1);
IR (KBr): 3320 (breit) , 1745, 1650, 1530, 1375, 1220, 1155, 700 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 510 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,50 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 55,60; 5,25; 8,10;
gefunden: 55,71; 5,06; 7,99.

Beispiel 138:

R = Oxazolidin-2-on-3-ylacetyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (20:1), dann Umkristallisation aus Ethylacetat.
Fp. : 172 - 182ºC;
TLC: Rf = 0,4, Dichlormethan:Methanol (95:5);
NMR; 0,83 (d, 3), 0,89 (d, 3), 2,15 (m, 1), 3,61 (t, 2), 4,14 (s, 2), 4,37 (t, 2), 4,46 (d, 1), 4,56 (d, 1), 4,63 (dd, 2), 6,21 (d, 1), 7,3 - 7,5 (m, 6), 8,26 (d, 1), 8,75 (d, 1), 9,67 (s, 1);
IR (KBr): 1740, 1530 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 523 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub6;:
C H N
berechnet: 55,17; 4,82; 10,72;
gefunden: 54,84; 4,82; 10,56.

Beispiel 139:

R = Dimethylaminosuccinyl: Chromatographie-Lösungsmittel Dichlormethan:Methanol (98:2);
Fp.: 167 - 170ºC (Zers.);
TLC: Rf 0,35, Dichlormethanmethanol (20:1);
NMR: 0,88 (2d, 6), 2,18 (m, 6), 2,65 (2d, 4), 2,85 (s, 3), 3,00 (s, 3), 4,52 (q, 2), 4,65 (t, 1), 6,22 (d, 1), 7,45 (m, 5), 8,30 (d, 1), 8,77 (d, 1), 9,35 (s, 1);
IR (KBr): 3300, 1760, 1650, 1530 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 523 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,02; 5,73; 10,45;
gefunden: 56,07; 5,46; 10,31.

Beispiel 140:

R = 2-Benzoxazolinon-3-ylacetyl: Durch Trituration mit Diethylether:Hexan (5:95) und dann mit Ethylacetat gereinigt.
Fp. : 252 - 254ºC (Zers.);
TLC: Rf = 0,63, Chloroform:Methanol (9:1);
NMR: 0,86 (d, 3, J=6,7), 0,92 (d, 3, J=6,8), 2,16 (m, 1), 4,5 - 4,75 (m, 3), 6,20 (d, 1, J=7,7), 7,1 - 7,34 (m, 4), 7,34 - 7,56 (m, 5), 8,22 (d, 1, J=7,7), 8,77 (d, 1, J=6,5), 10,05 (s, 1);
IR (KBr): 1775, 1700, 1650, 1610 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 571 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub6;:
C H N
berechnet: 58,97; 4,42; 9,82;
gefunden: 58,76; 4,55; 9,81.

Beispiel 141:

R = Succinimidoacetyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (1:1);
Fp.: 217 - 222ºC (Zers.);
TLC: Rf = 0,42, Ethylacetat;
NMR: 0,84 (d, 3), 0,90 (d, 3), 2,14 (m, 1), 2,73 (d, 4), 4,35 (s, 1), 6,19 (d, 1, J=7,6), 7,49 (m, 5), 8,20 (d, 1, J=7,6), 8,76 (d, 1, J=7,0), 9,91 (s, 1);
IR (KBr): 1710, 1645, 1600 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 535 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub6;:
C H N
berechnet: 56,18; 4,71; 10,66;
gefunden: 55,98; 4,85; 10,31.

Beispiel 142:

R = 2-Pyrrolidinon-1-ylacetyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (96:4); dann präparative TLC (dicke Schicht), Dichlormethanmethanol (9:1).
Fp. : 198,5 - 200,5ºC;
TLC: Rf = 0,65, Chloroform:Methanol (9:1);
NMR: 0,82 (d, 3), 0,88 (d, 3), 1,95 (breit t, 2), 2,15 (m, 1), 2,22 (breit t, 2, J=7,5), 3,39 (breit t, 2, J=6,7), 6,19 (d, 1, J=7,4), 7,41 (m, 5), 8,23 (d, 1, J=7,6), 8,73 (d, 1, J=6,7), 9,53 (s, 1);
MS: m/z = 521 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub5;:
C H N
berechnet: 57,69; 5,23; 10,76;
gefunden: 57,42; 5,27; 10,71.

Beispiel 143:

R = Phthalimidoacetyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (98:2), dann Trituration mit Diethylether;
Fp. 229 - 230ºC;
TLC: Rf = 0,68, Dichlormethan:Methanol (9:1);
300 MHz NMR: 0,85 (d, 3, J=6,7), 0,91 (d, 3, J=6,7), 2,33 (m, 1), 6,20 (m, 1), 6,20 (d, 1, J=7,7), 7,40 (m, 5), 7,92 (m, 4), 8,19 (d, 1, J = 7,6), 8,78 (d, 1, J=7,0), 10,05 (5, 1);
IR (KBr): 1720, 1650 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 583 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub6;:
C H N
berechnet: 59,79; 4,32; 9,62;
gefunden: 59,41; 4,53; 9,59.

Beispiel 144:

R = cis-Hexahydrophthalimidoacetyl: Chromatographie Lösungsmittel: Dichlormethan:Tetrahydrofuran (9:1);
Fp. : 126 - 131ºC;
TLC: Rf = 0,61, Dichlormethan:Tetrahydrofuran (8:2);
NMR: 0,82 (d, 3, J=6,8), 0,88 (d, 3, J=6,7), 1,36 (breit d, 4), 1,72 (breit d, 4), 2,14 (m, 1), 2,98 (breit t, 2), 4,32 (5, 2), 6,16 (d, 1 J=7,7), 7,38 (m, 5), 8,18 (d, 1 J=7,7), 8,72 (d, 1 J=7,1), 9,88 (5, 1);
IR (KBr): 1710, 1645, 1520 cm&supmin;¹;
EI-MS: m/z = 588 (M).
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub6; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 58,29; 5,40; 9,38;
gefunden: 58,46; 5,36; 9,32.

Beispiel 145:

R = Methoxyoxalyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (98:2);
Fp. : 227 - 228ºC;
TLC: Rf = 0,30, Dichlormethanmethanol (95:5);
NMR: 0,82 (d, 3 J=3,8), 0,87 (d, 3 J=6,7), 2,12 (m, 1), 3,94 (s, 3), 6,29 (d, 1, J=8,0), 7,41 (m, 5), 8,26 (d, 1, J=7,6), 8,75 (d, 1, J=6,9), 9,72 (s, 1);
IR (KBr): 1755, 1710, 1642 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 482 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,38; 4,67; 8,65;
gefunden: 54,28; 4,64; 8,55.
Die entsprechenden Alkohole mit der Formel II für die Beispiel 136 - 145 wurden folgendermaßen hergestellt:

Beispiele 136.a. - 145.a.

Die 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl-N- (2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamide mit der angegebenen Acyl-Gruppe R wurden aus 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2- tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid unter Anwendung des angegebenen Acylierungs-Verfahrens hergestellt, sofern nichts anderes angegeben oder beschrieben ist.

Beispiel 136.a.:

R = Methoxymalonyl: Acylierungs-Verfahren A unter Verwendung von Methylmalonylchlorid und unter Verwendung von Natriumcarbonat anstelle von Triethylamin. Nicht gereinigt, sondern direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,69, Dichlormethanmethanol (9:1);
MS: m/z = 612 (M+1).

Beispiel 137 a.:

R = Methoxysuccinyl: Acylierungs-Verfahren A unter Verwendung von Methylsuccinoylchlorid und unter Verwendung von Natriumcarbonat anstelle von Triethylamin. Nicht gereinigt, sondern direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,46, Dichlormethan:Methanol (95:5);
MS: m/z = 626 (M+1).

Beispiel 138.a.:

R = Oxazodidin-2-on-3-ylacetyl: Acylierungs-Verfahren B unter Verwendung von Oxazolidin-2-on-3-ylessigsäure (K. Potts, J. Org. Chem. (1980), 45, 4985). Ohne weitere Reinigung direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,6, Dichlormethan:Ethylacetat (1:1);
MS: m/z = 639 (M+1).

Beispiel 139.a:

R = Dimethylaminosuccinyl: Acylierungs-Verfahren B unter Verwendung von N,N-Dimethylsuccinamidsäure. Ohne weitere Reinigung direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,32, Dichlormethan:Ethylacetat (3:1);
MS: m/z = 639 (M+1).

Beispiel 140.a.:

R = 2-Benzoxazolinon-3-ylacetyl: Acylierungs-Verfahren B unter Verwendung von 2-Benzoxazolinon-3-ylessigsäure (K. Potts, J. Org. Chem. (1980), 45, 4985). Ohne weitere Reinigung direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,84, Dichlormethanmethanol (9:1),
MS: m/z = 687 (M+1).

Beispiel 141.a:

R = Succinimidoacetyl: Acylierungs-Verfahren B, unter Verwendung von Succinimidoessigsäure (Sheehan und Loubach, J. Amer. Chem. Soc. (1975), 173, 4376). Ohne weitere Reinigung direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,40, Toluol:Ethylacetat (1:1);
MS: m/z = 651 (M+1).

Beispiel 142.a.:

R = 2-Pyrrolidinon-1-ylacetyl: Acylierungs-Verfahren B, unter Verwendung von 2-Pyrrolidinon-1-ylessigsäure (aus dem Methylester hergestellt). Erhalten in Form eines 48:52- Gemisches mit 2-Pyrrolidinon-1-ylessigsäuremethylester und nicht gereinigt, sondern direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,42, Ethylacetat;
MS: m/z = 637 (M+1).

Beispiel 143.a.:

R = Phthalimidoacetyl: Acylierungs-Verfahren B unter Verwendung von Phthalimidoessigsäure (Nefkins et al., Recueil (1960), 79, 688). Ohne Reinigung direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,70, Toluol:Ethylacetat (1:1);
MS: m/z = 699 (M+1).

Beispiel 144.a.:

R = cis-Hexahydrophthalimidoacetyl: Acylierungs-Verfahren B unter Verwendung von cis-Hexahydrophthalimidoessigsäure (T. Nagase, Chem. Pharm. Bull. (1964), 37, 1175). Ohne Reinigung direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,56, Toluol:Ethylacetat (1:1);
MS: m/z = 705 (M+1).

Beispiel 145.a.:

R = Methoxyoxalyl: Acylierungs-Verfahren A unter Verwendung von Methyloxalylchlorid und unter Verwendung von Natriumcarbonat anstelle von Triethylamin. Ohne Reinigung direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,85, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 598 (M+1).

Beispiele 136.b. - 145.b.

Die folgenden Alkohole mit der Formel II mit der angegebenen Acyl-Gruppe R, bei denen R&sup0; für Isopropyl, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht, wurden durch Spaltung der oben beschriebenen entsprechenden Silylether unter Anwendung einens Verfahrens, das dem in Beispiel 19.b. beschriebenen ähnelt (Fluorid mit Essigsäure gepuffert) hergestellt.

Beispiel 136.b:

R = Methoxymalonyl: Ohne weitere Reinigung direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,53, Dichlormethanmethanol (9:1);
MS: m/z = 498 (M+1).

Beispiel 137.b.:

R = Methoxysuccinyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (99:1);
TLC: Rf = 0,31, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 512 (M+1).

Beispiel 138.b.:

R = Oxazolidin-2-on-3-ylacetyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (Gradient: 1:1 auf 1:3);
TLC: Rf = 0,25, Dichlormethanmethanol (20:1);
MS: m/z = 525 (M+1).

Beispiel 139.b.:

R = Dimethylaminosuccinyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (99:1);
TLC: Rf = 0,32, Dichlormethanmethanol (20:1);
MS: m/z = 525 (M+1).

Beispiel 140.b.:

R = 2-Benzoxazolinon-2-ylacetyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (Gradient: 3:1, 2:1);
TLC: Rf = 0,67, Dichlormethan:Ethylacetat (1:1);
MS: m/z = 573 (M+1).

Beispiel 141.b.:

R = Succinimidoacetyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (1:2);
TLC: Rf = 0,54, Dichlormethan:Methanol (9:1);
MS: m/z = 537 (M+1).

Beispiel 142.b.:

R = 2-Pyrrolidinon-1-ylacetyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (96:4);
TLC: Rf = : 0,54, Dichlormethan:Methanol (9:1);
MS: m/z = 523 (M+1).

Beispiel 143.b.:

R = Phthalimidoacetyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (98:2);
TLC: Rf = 0,58, Dichlormethanmethanol (9:1);
MS: m/z = 585 (M+1).

Beispiel 144.b.:

R = cis-Hexahydrophthalimidoacetyl: Chromatographie Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (3:2);
TLC: Rf = 0,51, Dichlormethanmethanol (9:1);
MS: m/z = 590 (M+1).

Beispiel 145.b.:

R = Methoxyoxalyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (95:5);
TLC: Rf = 0,23, Dichlormethan:Methanol (95:5);
MS: m/z = 484 (M+1).

Beispiel 146

2-(3-Methansulfonylacetylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Ein Kolben wurde mit 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pydridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,30 g), Methansulfonessigsäure (0,14 g), 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,19 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,12 g) und Methylenchlorid (8 ml) beschickt. Das Gemisch wurde gerührt. Während der nächsten 15 min wurde die ursprüngliche Suspension vollständig löslich, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt und mit 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die organische Phase wurde gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines gelb/grünen Feststoffs (0,35 g) eingedampft, der durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Tetrahydrofuran (9:1) als Elutionsmittel gereinigt und anschließend über Nacht im Hochvakuum bei 50ºC unter Erhalt eines gebrochenweißen Feststoffs (0,16 g) getrocknet wurde.
TLC: Rf = 0,29, Dichlormethan:Methanol (20:1);
NMR: 0,82 (2 d, 6), 2,17 (m, 1), 3,15 (s, 3), 4,55 (m, 3), 4,62 (s, 2), 6,25 (d, 1), 7,42 (m, 5), 8,32 (d, 1), 8,76 (d, 1), 10,0 (S, 1);
IR (KBr): 3280, 2940, 1770, 1690, 1640, 1530, 1310, 1215, 1150 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 516 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub6;:
C H N
berechnet: 51,26; 4,69; 8,15;
gefunden: 51,54; 4,80; 8,29.

Beispiel 147

2-(3-Methoxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu einer Suspension von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pydridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid (0,10 g) und wasserfreiem Natriumcarbonat (0,60 g) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) wurden 1,5 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung von Chlorameisensäuremethylester (0,30 g) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (5 ml) verdünnt und mit 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die organische Phase wurde gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines leichtgelben Schaums (0,08 g) eingedampft. Durch Silica- Chromatographie (präparative Platte) ergab sich durch Elution mit Methylenchlorid:Ethylacetat (6:1) und durch anschließendes Trocknen über Nacht im Hochvakuum bei 40ºC ein gebrochenweißer Feststoff (0,04 g).
Fp.: 204 - 206ºC (Zers.);
TLC: Rf = 0,24, Diethylether:Ethylacetat (4:1);
NMR: 0,90 (2 d, 6), 2,20 (m, 1), 3,70 (s, 3), 4,50 (q, 2), 4,65 (t, 1), 6,25 (d, 1), 7,40 (m, 5), 7,90 (d, 1), 8,40 (S, 1), 8,75 (d, 1);
IR (KBr): 3380, 3280, 1730, 1680, 1645, 1520, 1370, 1200, 1160 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 454 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;:
C H N
berechnet: 55,63; 4,89; 9,27;
gefunden: 55,41; 4,91; 8,93.

Beispiel 148

2-(3-Hydroxymalonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Eine Lösung von 2-(3-Methoxymalonylamino-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid (0,87 g) in Methanol (10,7 ml) wurde mit 1 N Natriumhydroxid (3,52 ml) behandelt. Nach 1,5 h Rühren wurde die Reaktion mit Wasser (40 ml) verdünnt, durch Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht (pH 1) und mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalt eines Feststoffs eingedampft. Die Reinigung erfolgte durch Umkehrphasenblitzchromatographie des Natriumsalzes an einem mit Octadecylsilan beschichteten Träger (von REGIS) unter Verwendung von Methanol:Wasser (1:1) als Elutionsmittel. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, das Methanol wurde abgedampft, und das Produkt wurde durch Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Durch Filtration und Trocknen über Nacht (75ºC bei 13,3 Pa) ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,846 g).
Fp.: 203 - 205ºC (Zers.);
TLC: Rf = 0,5, auf ODS-Umkehrphasenplatten, Methanol:Wasser (65:35), mit 0,1%igem wäßrigen Ammoniumacetat auf pH 6,7 eingestellt.
NMR: 0,84 (d, 31 J=6,7), 0,90 (d, 3, J=6,8), 2,14 (m, 1), 3,59 (s, 2), 4,51 (dd, 2), 4,65 (d, 1, J=6,5), 6,21 (d, 1, J=7,6), 7,42 (m, 5), 8,30 (d, 1, J=7,2), 8,76 (d, 1, J=7,0), 9,82 (s, 1);
IR (KBr): 1640, 1535, 1500 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 482 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,1 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,68; 4,63; 8,70;
gefunden: 54,73; 4,62; 8,70.

Beispiele 149 - 150

Unter Anwendung von Verfahren, die den in Beispiel 148 beschriebenen ähneln, wurden die folgenden Säuren mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht und R die angegebenen Wert hat, durch Hydrolyse der in den Beispielen 137 bzw. 145 beschriebenen entsprechenden Ester mit der Formel I hergestellt.

Beispiel 149:

R = Hydroxysuccinyl: Durch Trituration mit Hexan gereinigt.
Fp. : 213ºC (Zers.);
TLC: Rf = 0,54, auf ODS-Umkehrphasenplatten, Methanol: Wasser (60:40);
300 MHz NMR: 0,88 (2 d, 6), 2,15 (m, 1), 2,15 (m, 1), 3,00 (t, 2), 3,20 (t, 2), 4,50 (m, 2), 4,65 (t, 1), 6,20 (t?, 1), 7,43 (m, 5), 8,25 (d, 1), 8,75 (d, 1), 9,40 (s, 1), 12,15 (breit s, 1);
IR (KBr): 3310 (breit), 2990, 1765, 1680, 1645, 1530, 1400, 1150 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 496 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,70; 4,99; 8,32;
gefunden: 54,98; 4,84; 8,33.

Beispiel 150:

R = Hydroxyoxalyl: Durch Trituration mit Ethylacetat gereinigt.
Fp.: 216 - 218ºC (Zers);
TLC: Rf = 0,64, auf ODS-Umkehrphasenplatten, Methanol: Wasser (65:35) mit 0,l%igem wäßrigem Ammoniumacetat auf pH 5,7 eingestellt.
NMR: 0,84 (d, 3, J=6,8), 0,90 (d, 3, J=6,7), 2,15 (m, 1), 4,53 (q, 2), 4,64 (t, 1), 6,32 (t, 1, J=7,6), 7,43 (m, 5), 8,30 (d, 1, J=7,6), 8,78 (d, 1, J=7,0), 9,75 (s, 1);
IR (KBr): 1760, 1690, 1680, 1640 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 468 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 52,94; 4,44; 8,82;
gefunden: 55,19; 4,38; 8,73.

Beispiele 151 - 152

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht und R den angegebenen Wert hat, durch Oxidation der entsprechenden Alkohole mit der Formel II hergestellt.

Beispiel 151:

R = Oxazolidin-2-on-3-ylmethoxycarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (3:1);
F.p.: 159 - 161ºC (unter Gas-Entwicklung);
TLC: Rf = 0,66, Ethylacetat;
NMR: 0,82 (d, 3, J=6,8), 0,88 (d, 3, J=6,7), 2,13 (m, 1), 3,72 (t, 2, J=7,9), 4,32 (t, 2, J=7,9), 4,49 (d, 1, J=9,5), 4,82 (t, 2, J=6,9), 5,32 (5, 2), 8,22 (d, 1, J=7,6), 7,4 - 7,5 (m, 5), 7,87 (d, 1, J=7,6), 8,82 (s, 1), 8,74 (d, 1, J=6,5);
IR (KBr): 1775, 1650, 1610 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 539 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub7;:
C H N
berechnet: 53,53; 4,68; 10,40;
gefunden: 53,51; 4,68; 10,29.

Beispiel: 152:

R = 5-Methyl-1,3-dioxacyclohex-5-ylmethoxycarbonyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (99:1);
Fp. : 82 - 84ºC;
TLC: Rf = 0,28, Dichlormethan:Methanol (20:1);
NMR: 0,88 (2d, 6), 2,18 (m, 1), 3,45 (d, 2), 3,85 (d, 2), 4,15 (s, 2), 4,50 (q, 2), 4,65 (2d, 2), 4,90 (d, 1), 6,25 (d, 1), 7,42 (m, 5), 7,95 (d, 1), 8,0 (d, 1);
IR (KBr): 3320(breit), 2980, 1740, 1650, 1610, 1530, 1500, 1210, 1165 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 554 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub7; 0,33 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 55,82; 5,52; 7,51;
gefunden: 55,83; 5,55; 7,16.
Die entsprechenden Alkohole mit der Formel II für die Beispiel 151 - 152 wurden folgendermaßen hergestellt.

Beispiele 151.a. - 152.a.

Die 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamide mit der angegebenen Acyl-Gruppe R wurden aus 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2- tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid unter Verwendung von Triphosgen, Triethylamin und einem Alkohol mit der Formel A.OH nach dem Acylierungs-Verfahren D hergestellt, nämlich wie in Beispiel 22.f. beschrieben.

Beispiel 151.a.:

R = Oxazolidin-2-on-3-ylmethoxycarbonyl: Unter Verwendung von oxazolidin-2-on-3-ylcarbinol (Endo et al., Macromol. Chem. (1968), 112, 49 - 57; Chem. Abstr. (1968), 69, 3198, Abstract 3190x) ohne Reinigung direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,79, Dichlormethanmethanol (9:1);
MS: m/z = 655 (M+1).

Beispiel 152.a.:

R = 5-Methyl-1,3-dioxacyclohex-5-ylmethoxycarbonyl: Aus 5- Methyl-1,3-dioxacyclohex-5-ylcarbinol, ohne Reinigung direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,61, Dichlormethan:Ethylacetat (4:1);
MS: m/z = 670 (M+1).

Beispiele 151.b. - 152.b.

Die folgenden Alkohole mit der Formel II mit der angegebenen Acyl-Gruppe R, bei denen R&sup0; für Isopropyl, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht, wurden durch Spaltung der oben beschriebenen entsprechenden Silylether hergestellt. Die Spaltung wurde unter Anwendung eines Verfahren durchgeführt, das dem in Beispiel 19.b. beschriebenen ähnelt (Fluorid, gepuffert mit Essigsäure).

Beispiel 151.b.:

R = Oxazolidin-2-on-3-ylmethoxycarbonyl: Ohne Reinigung direkt verwendet.
TLC: Rf = 0,46, Dichlormethanmethanol (9:1);
MS: m/z = 424 (M+1) für das Isocyanat, das sich durch die Elimination von Oxazolidin-2-on-3-ylcarbinol ergab.

Beispiel 152.b.:

R = 5-Methyl-1,3-dioxacyclohex-5-ylmethoxycarbonyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (4:1);
TLC: Rf = 0,28, Dichlormethanmethanol (20:1);
MS: m/z = 556 (M+1).

Beispiel 153

2-[3-[2,2-Bis(hydroxymethyl)propoxycarbonylamino-2-oxo-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 2-[3-(5-Methyl-1,3-dioxacyclohex-5- ylmethoxycarbonylamino)-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl]-N-(3,3,3-trifluoro-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,35 g) in Methylenchlorid (6 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, wurden tropfenweise 1,27 ml einer 1,0 M Lösung von Bortrichlorid in Methylenchlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 30 min auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eingießen in 25 ml einer 15%igen wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gelöscht und 50 min gerührt. Dann wurde Ethylacetat (10 ml) dazugegeben, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Durch Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid:Methanol (20:1) als Elutionsmittel und anschließende Vakuumtrocknung über Nacht (50ºC bei 27 Pa) ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,25 g).
Fp.: 94 - 97ºC (Zers.);
TLC: Rf = 0,11, Dichlormethanmethanol (95:5);
300 MHz NMR: 0,80 (s, 3), 0,85 (s, 3), 2,15 (m, 1), 3,32 (2d, 4), 3,98 (s, 2), 4,4 - 4,6 (m, 4), 4,65 (t, 1), 6,25 (dd, 1), 7,43 (m, 5), 7,90 (d, 1), 8,40 (d, 1), 8,75 (d, 1);
IR (KBr): 3400 (breit) , 2980, 1700, 1650, 1600, 1525, 1215 cm&supmin;¹;
MS: m/z = 542 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub7; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,54; 5,68; 7,63;
gefunden: 54,76; 5,68; 7,50.

Beispiele 154 - 158

Die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebene Acyl-Gruppe bedeutet, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht, wurden durch Acylierung von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid unter Anwendung des angegebenen Acylierungsmittels und Acylierungs-Verfahrens hergestellt.

Beispiel 154:

R = 2-Methylphenylcarbonyl: Acylierungs-Verfahren A unter Verwendung von 2-Methylbenzoylchlorid:Chromatographie- Lösungsmittel: Hexan:Ethylacetat (2:1);
TLC: Rf = 0,60, Dichlormethanmethanol (96:4);
MS: m/z = 514 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub4; 0,3 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 62,49; 5,17; 8,10;
gefunden: 62,41; 5,31; 7,91.

Beispiel: 155:

R = Pyrid-4-ylcarbonyl: Acylierungs-Verfahren A unter Verwendung von Isonic ot inoylchlorid-Hydrochlorid und Elimination der Aufarbeitungswaschung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure. Durch Ausfällung aus Aceton:Hexan gereinigt
TLC: Rf = 0,31, Dichlormethanmethanol (96:4);
MS: m/z = 501 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub4; 0,65 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 58,63; 4,78; 10,94;
gefunden: 58,66; 4,81; 10,98.

Beispiel 156:

R = 4-Fluorphenoxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren A unter Verwendung von Chlorameisensäure-4-fluorphenylester Durch zweimalige Chromatographie gereinigt. Elution der ersten Säule mit Dichlormethan:Methanol (96:4) und Elution der zweiten Säule mit Dichlormethan:Ethylacetat (97:3).
TLC: Rf = 0,13, Dichlormethan:Ethylacetat (97:3);
MS: m/z = 534 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;F&sub4;N&sub3;O&sub5; 0,35 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 57,85; 4,43; 7,78;
gefunden: 57,89; 4,47; 7,83.

Beispiel 157:

R = 4-Bromphenoxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren A unter Verwendung von Chlorameisensäure-4-bromphenylester. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Ethylacetat (97:3).
TLC: Rf = 0,17, Dichlormethan:Ethylacetat (97:3);
MS: m/z = 646 (M+1) für &sup7;&sup9;Br.
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;BRF&sub3;N&sub3;O&sub5; 0&sub7;3 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 52,07; 3,97; 7,01;
gefunden: 52,07; 4,05; 6,84.

Beispiel 158:

R = 4-(Dimethylamino)phenoxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren D unter Verwendung von 4-Dimethylaminophenol, zweimal durch Chromatographie gereinigt. Elution der ersten Säule mit Hexan:Ethylacetat (2:1), dann Dichlormethan:Ethylacetat (2:1), und Elution der zweiten Säure mit Dichlormethan:- Methanol (99:1).
TLC: Rf = 0730, Dichlormethanmethanol (99:1);
MS: m/z = 559 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,2 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 59,82; 5,27; 9,97;
gefunden: 59,79; 5,36; 9,80.
Das 4-Dimethylaminophenol wurde folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch aus 4-Methylaminophenolsulfat (1,00g) und Kaliumcarbonat (0,88 g) in trockenem Tetrahydrofuran (29 ml) wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Jodmethan (0,36 ml) versetzt. Nach 18-stündigern Rühren der Reaktion ergab die TLC eine unvollständige Umsetzung. Um das Reaktionsgemisch homogen zu machen, wurde Dimethylformamid (5 ml) dazugegeben, und es wurde weiter gerührt. Nach insgesamt 42 h wurde die Reaktion eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (75 ml) suspendiert. Die Suspension wurde gewaschen (gesättigtes Natriumhydrogencarbonat, Kochsalz lösung), getrocknet, eingedampft und um Vakuum unter Erhalt des Rohprodukts in Form eines Öls getrocknet. Das Öl wurde an Silicagel voradsorbiert und unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat (2:1) als Elutionsmittel unter Erhalt von 4- Dimethylaminophenol in Form eines weißen Feststoffs (0,26 g) chromatographiert.
TLC: Rf = 0,35, Hexan:Ethylacetat (2:1);
MS: m/z = 138 (M+1).

Beispiel 159

2-[3-(4-Aminophenylacetylamino)-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid-Hydrochlorid

2-[3-(4-Nitrophenylacetylamino)-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,318 g) wurde in absolutem Ethanol (5 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 10%iges (G/G) Palladium-auf- Kohlenstoff (0,051 g) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und unter Erhalt eines gelborangen Öls eingedampft. Das rohe Öl wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (Gradient: 98,5:1,5, 92:8) als Elutionsmittel gereinigt. Das Amin wurde in Dichlormethan gelöst, und dann wurde Chlorwasserstoffgas durch die Lösung perlen gelassen. Durch Eindampfen ergab sich das Salz, das durch Trituration mit Ether:Dichlormethan und anschließende Kristallisation aus Ethylacetat:Hexan unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Pulvers gereinigt wurde.
TLC der freien Base: Rf = 0,45, Dichlormethan:Methanol (96:4);
MS: m/z = 529 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub4; 1,0 HCl 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,50; 5,09; 9,76;
gefunden: 56,35; 5,25; 9,71.
Die Nitro-Ausgangsverbindung wurde unter Anwendung von Acylierungs-Verfahren A (ohne Triethylamin) unter Verwendung von N-Succinimidyl-4-nitrophenylacetat und 2-(3- Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid hergestellt und ohne Reinigung verwendet.
TLC: Rf = 0,41, Dichlormethanmethanol (97,3);
MS: m/z = 559 (M+1).

Beispiel 160

2-(3-Aminoacetylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49 zur Entfernung der Benzyloxycarbonyl-Gruppe mit Trifluormethansulfonsäure beschriebenen ähnelt, und Reinigung durch Trituration mit Ether:Dichlormethan und anschließendes Ausschütteln zwischen Wasser und Ethylacetat, Trocknen, Eindampfen und Trocknen im Vakuum wurde 2-(3-Benzyloxycarbonylaminoacetylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid in die Titelverbindung umgewandelt.
TLC: Rf = 0,47, Dichlormethan:Methanol (9:1);
MS: m/z = 453 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub4; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,66; 5,24; 12,14;
gefunden: 54,70; 5,19; 11,82.
Das Keton-Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 2-(3-Benzyloxycarbonylaminoacetylamino-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy- 3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid

Unter Verwendung von N-Benzyloxycarbonylglycin und Anwendung eines Verfahrens, das dem in Acylierungs-Verfahren B beschriebenen ähnelt, wurde das Amid hergestellt. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (99:1, 90:10);
TLC: Rf = 0,38, Dichlormethan:Methanol (98:2);
MS: m/z = 703 (M+1).

b. 2-(3-Benzyloxycarbonylaminoacetylamino-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl)acetamid

Die Spaltung des Silylethers von 2-(3- Benzyloxycarbonylaminoacetylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid wurde unter Anwendung eines Verfahrens durchgeführt, das dem in Beispiel 1.e. beschriebenen ähnelt. Der Alkohol wurde durch Trituration mit Dichlormethan gereinigt.
TLC: Rf = 0,32, Dichlormethanmethanol (96:4);
MS: m/z = 589 (M+1).

c. 2-(3-Benzyloxycarbonylaminoacetylamino-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde 2-(3-Benzyloxycarbonylaminoacetylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt des Ketons oxidiert, das durch Trituration mit Dichlormethan und anschließende Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (98:2, 90:10) als Elutionsmittel gereinigt wurde.
TLC: Rf = 0,37, Dichlormethanmethanol (96:4);
MS: m/z = 587 (M+1).

Beispiel 161

2-(3-Amino-5-methyl-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)- N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

2-(3-Benzyloxycarbonylamino-5-methyl-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid wurde Bedingungen unterzogen, die den in Beispiel 49 beschriebenen ähnelten. Das sich ergebende Gemisch wurde durch Trituration mit Ether unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt.
TLC: Rf = 0,08, Chloroform:Methanol(98:2);
MS: m/z = 410 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub3; 0,9 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,44; 5,64; 9,87;
gefunden: 56,66; 5,33; 9,86.

Beispiel 162

2-[3-Amino-6-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(3, 5-dimethoxyphenyl)-2-oxo- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid wurde den Bedingungen unterzogen, die den in Beispiel 159 beschriebenen ähnelten, mit dem Unterschied, daß unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 2,7 bar unter Erhalt der Titelverbindung geschüttelt wurde. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (98:2, 95:5);
TLC: Rf = 0,35, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 456 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 0,65 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 53,99; 5,46; 9,00;
gefunden: 53,94; 5,41; 8,75.

Beispiel 163

2-(3-Dimethylaminooxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 73 beschriebenen ähnelt, und durch Substitution von N- Hydroxymethylsuccinimid gegen N, N-Dimethylhydroxylamin wurde die Titelverbindung hergestellt. Chromatographie Lösungsmittel: Dichlormethan : Acetonitril;
TLC: Rf = 0,55, Dichlormethanmethanol (90:10);
MS: m/z = 483 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub5;:
C H N
berechnet: 54,76; 5,22; 11,61;
gefunden: 54,54; 5,22; 11,56.

Beispiele 164 - 167

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebenene Acyl-Gruppe bedeutet, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht, durch Oxidation der entsprechenden Alkohole mit der Formel II hergestellt.

Beispiel 164:

R = 2,6-Dichlorpyrid-4-ylmethoxycarbonyl; Chromatographie- Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (99,5:0,5, 99:1);
TLC: Rf = 0,39, Dichlormethanmethanol (98:2);
MS: m/z = 600 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;c1&sub2;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 51,32; 3,97; 9,20;
gefunden: 51,31; 3,84; 8,99.

Beispiel 165:

R = 2-Thenyloxycarbonyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethanmethanol (99,5:0,5, 99:1, 98,5:1,5);
TLC: Rf = 0,51, Dichlormethan:Methanol (98:2);
MS: m/z = 536 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S 0,7 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,77; 4,67; 7,66;
gefunden: 54,72; 4,85; 7,40.

Beispiel 166:

R = 3-Thenyloxycarbonyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (99,5:0,5, 99:1, 98,5:0,5);
TLC: Rf = 0,52, Dichlormethanmethanol (98:2);
MS: m/z = 536 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S 0,7 H&sub2;O:
C H N
berechnet. 54,77; 4,67; 7,66;
gefunden: 54,69; 4,70; 7,41.

Beispiel 167:

R = Trifluoracetyl: Nicht chromatographiert, sondern durch Trituration mit Diethylether und anschließende Umkristallisation mit Ethylacetat:Hexan gereinigt.
TLC: Rf = 0,30, Dichlormethan:Methanol (96:4);
MS: m/z = 492 (M+1).
Analyse für C&sub2;jh&sub1;&sub9;F&sub6;N&sub3;O&sub4; 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 50,80; 3,96; 8,47;
gefunden: 50,74; 3,97; 8,44.

Beispiele 164.a - 167.a.

Die 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropyl)acetamide mit der angegebenen Acyl-Gruppe R wurden durch Acylierung von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1- isopropyl)acetamid unter Anwendung des angegebenen Acylierungs-Verfahrens und Acylierungs-Mittels hergestellt.

Beispiel 164.a.:

R = 2,6-Dichlorpyrid-4-ylmethoxycarbonyl: Acylierungs- Verfahren D mit 2,6-Dichlorpyrid-4-ylcarbinol;
Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (99:1);
TLC: Rf = 0,95, Dichlormethanmethanol (9:1);
MS: m/z = 716 (M+1).

Beispiel 165.a.:

R = 2-Thenyloxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren D mit 5 Äquivalenten 2-Thienylcarbinol. Chromatographie- Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (99,5:0,5) (erste Säule) und Dichlormethan:Aceton (99,5:0,5) (zweite Säule).
TLC: Rf = 0,80, Dichlormethanmethanol (98:2);
MS: m/z = 652 (M+1).

Beispiel 166.a.:

R = 3-Thenyloxycarbonyl: Acylierungs-Verfahren D mit 5 Äquivalenten 3-Thienylcarbinol. Chromatographie- Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (99,5:0,5) (2 Säulen)
TLC: Rf = 0,76, Dichlormethanmethanol (98:2);
MS: m/z = 652 (M+1).

Beispiel 167.a.:

R = Trifluoracetyl: Acylierungs-Verfahren A mit Trifluoressigsäureanhydrid und Dichlormethan anstelle von Tetrahydrofuran. Ohne weitere Reinigung verwendet.
TLC: Rf = 0,55, Dichlormethanmethanol (99:1);
MS: m/z = 608 (M+1).

Beispiele 164.b. - 167.b.

Die folgenden Alkohole mit der Formel II, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebene Acyl-Gruppe bedeutet, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht, wurden durch Abspaltung der Schutzgruppen aus den entsprechenden tert.- Butyldimethylsilylethern unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das entweder dem in Beispiel 1.e. oder dem in Beispiel 19.b. beschriebenen ähnelt, nämlich wie angegeben.

Beispiel 164.b.:

R = 2,6-Dichlorpyrid-4-ylmethoxycarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e.
Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (99:1, 98:2, 95:5).
TLC: Rf = 0,47, Dichlormethanmethanol (95:5);
MS: m/z = 602 (M+1).

Beispiel 165.b.:

R = 2-Thenyloxycarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1. e. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 99,5:0,5, 99:1, 98,5:1,5).
TLC: Rf = 0,37, Dichlormethanmethanol (98:2);
MS: m/z = 538 (M+1).

Beispiel 166.b.:

R = 3-Thenyloxycarbonyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 1.e. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (Gradient: 99,5:0,5, 99:1, 98,5:1,5).
TLC: Rf = 0,37, Dichlormethan:Methanol (98:2);
MS: m/z = 538 (M+1).

Beispiel 167.b.:

R = Trifluoracetyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 19.b. Ohne Reinigung verwendet.
TLC: Rf = 0,25, Dichlormethanmethanol (96:4);
MS: m/z = 494 (M+1).

Beispiel 168

2-(2-Oxo-6-phenyl-3-pyruvoylamino-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid wurde einem Verfahren unterzogen, das dem Acylierungs-Verfahren B ähnelt, wobei aber Tetrahydrofuran gegen Dichlormethan, 1- Hydroxybenzotriazol gegen 4-Dimethylaminopyridin und 4- Methoxyphenylessigsäure gegen Brenztraubensäure ersetzt wurde. Nach 72 h wurde Dichlormethan dazugegeben, und das Gemisch wurde gewaschen (Wasser, Kochsalziösung), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (Gradient: 99,5:0,5, 99:1) als Elutionsmittel ergab sich die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffs.
TLC: Rf = 0,44, Dichlormethanmethanol (98:2);
MS: m/z = 466 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,6 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 55,48; 4,91; 8,82;
gefunden: 55,43; 4,83; 8,77.

Beispiel 169

2-[3-(4-Aminobenzoylamino)-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl]-N-(3,31 3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Zu einer Suspension von 2-[3-(4-Nitrobbenzoylamino)-2-oxo- 6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (0,38 g) in Ethanol (20 ml) wurde Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (0,79 g) gegeben. Dieses Gemisch wurde 1 h auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen, und der pH-Wert wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat auf 7 - 8 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der rohe Feststoff wurde mit Diethylether:Hexan (1:1) trituriert und dann durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (Gradient: 99,5:0,5, 99:1, 98,5:1,5) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffs weitergereinigt.
TLC: Rf = 0,32, Dichlormethan:Methanol (98:2);
MS: m/z = 515 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub4; 0,40 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 59,85; 4,98; 10,73;
gefunden: 59,74; 5,08; 10,57.
Das Nitro-Verbindung-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt:
2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3- trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid und 4-Nitrobenzoesäure wurden einem Verfahren unterzogen, das dem Acylierungsverfahren B ähnelt, wobei aber 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat weggelassen und 4-Dimethylaminopyridin zugegeben wurde. Nach 24 h Rühren wurde Dichlormethan dazugegeben, und die organische Schicht wurde gewaschen (1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtes Natriumchlorid), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan Methanol (Gradient: 99,5:0,5, 99:1) als Elutionsmittel ergab sich die Nitro-Verbindung in Form eines gelben Feststoffs.
TLC: Rf = 0,48, Dichlormethanmethanol (98:1);
MS: m/z = 545 (M+1).

Beispiele 170 - 172

Die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R für Benzyloxycarbonyl steht, R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; die angegebene Heteroaryl-Gruppe bedeutet, wurden unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das dem in Beispiel 49, Schritte d.-j., beschriebenen ähnelt, nämlich entsprechend den nachstehenden Schritten a.-g.

Beispiel 170:

R&sup6; = 3-Pyridyl: Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-(3-pyridyl)-1,2-dihydro-1-yridyl]-N- (3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert und durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt.
TLC: Rf = 0,80, Dichlormethanmethanol (90:10);
MS: m/z = 531 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 1,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,01; 5,06; 10,05;
gefunden: 55,98; 5,13; 10,24.
Das Alkohol-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 3-Aza-4-(3-pyridyl)pent-3-enaldimethylacetal

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49.d. beschriebenen ähnelt, wurden 3-Acetylpyridin und Aminoacetaldehyddimethylacetal in das Imin in Form eines gelben Öls umgewandelt.
Kp. : 150 - 157ºC (120 Pa).

b. 3-Ethoxycarbonyl-2-oxo-6-(3-pyridyl)-1,2-dihydro-1- pyridylacetaldehyddimethylacetal

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49.e. beschriebenen ähnelt, wobei aber Ethoxymethylenmalonsäurediethylester (anstelle von Methoxymethylenmalonsäuredimethylester) verwendet wurde, ergab sich durch Methanol- Zugabe vor der Extraktionsaufarbeitung zur Vervollständigung der Cyclisierung und Reinigung des Produkts durch trockene Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (Gradient: 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 100:0), dann Ethylacetat:Ethanol (90:10) als Elutionsmittel, das Pyridon (in Form eines Gemisches aus Methyl- und Ethylestern).
TLC: Rf = 0,15, Ethylacetat;
MS: m/z = 333 (M+1) (Ethyl-Ester), 319 (M+1) (Methyl- Ester).

c. 1-(2,2-Dimethoxyethyl)-6-(3-pyridyl)pyrid-2-on-3- carbonsäure

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49.f. beschriebenen ähnelt, wobei aber keine Natriummethoxid- Zugabe erfolgte, und unter Anwendung des folgenden modifizierten Aufarbeitungsverfahrens ergab sich die Säure. Nach Beendigung der Hydrolyse wurde Wasser dazugegeben und im Anschluß daran 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 6. Nach 10 minütigem Stehen kristallisierte die Säure aus und wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Nacht im Vakuum getrocknet. Durch Extraktion der wäßrigen Phase mit Dichlormethan ergab sich weitere Säure, die getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und außerdem im Vakuum über Nacht getrocknet wurde. Die beiden Ausbeuten wurden vereinigt und ohne weitere Reinigung verwendet.
TLC: Rf = 0,10, Ethylacetat;
MS: m/z = 305 (M+1).

d. 3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-(3-pyridyl)-1,2- dihydro-1-pyridylacetaldehyddimethylacetal

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49.g. beschriebenen ähnelt, wobei aber die Säurewaschung weggelassen wurde, ergab sich durch Reinigung durch trockene Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (Gradient: 50:50, 60:40, 80:20, 100:0) als Elutionsmittel die Benzyloxycarbonylamino-Verbindung.
TLC: Rf = 0,40, Ethylacetat;
MS: m/z = 410 (M+1).

e. 3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-(3-pyridyl)-1,2- dihydro-1-pyridylacetaldehyd

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49.h. beschriebenen ähnelt, wobei aber durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde, ergab sich der Aldehyd.
TLC: Rf = 0,20, Dichlormethan:Methanol (96:4);
MS: m/z = 364 (M+1).

f. 3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-(3-pyridyl)-1,2- dihydro-1-pyridylessigsäure

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49.i. beschriebenen ähnelt, aber unter Anwendung der folgenden modifizierten Aufarbeitung, wurde die Säure hergestellt. Nach Beendigung der Oxidation wurde Dichlormethan und im Anschluß daran 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 - 4 dazugegeben Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und außerdem mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Das sich ergebende Öl wurde mit Diethylether unter Erhalt eines blaßgelben Feststoffs trituriert, der durch Filtration gesammelt und über Nacht im Vakuum getrocknet wurde.
TLC: Rf = 0,10, Dichlormethanmethanol (90:10);
MS: m/z = 380 (M+1).

g. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-(3-pyridyl)-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-(3-pyridyl)-1,2-dihydro-1- pyridylessigsäure wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 171.g. beschriebenen ähnelt, wobei aber die folgende modifizierte Aufarbeitung zum Erhalt des Alkohols durchgeführt wurde. Nach der Zugabe von Ethylacetat und 1 N wäßrigem Natriumhydroxid zum Reaktionsgemisch kristallisierte das Produkt in der organischen Phase. Die wäßrige Schicht wurde rasch abgetrennt, und die organische Phase wurde stehengelassen. Die wäßrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Als das Produkt auskristallisierte, wurde die organische Phase wieder rasch abgetrennt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und 2 - 3 h stehengelassen. Dann wurde durch Filtration eine erste Ausbeute an Kristallen gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Ethylacetat-Schichten wurden unter Erhalt eines dunkelroten Öls eingedampft, das durch Trituration mit Diethylether eine zweite Ausbeute an Feststoff ergab. Die zweite Ausbeute wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen, und dann mit der ersten Ausbeute vereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet.
TLC: Rf = 0,50, Dichlormethanmethanol (90:10);
MS: m/z = 533+1).

Beispiel 171:

R&sup6; = 2-Thienyl: 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-(2- thenyl)-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy- 1-isopropylpropyl)acetamid wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wobei aber durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (98:2) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt wurde.
TLC: Rf = 0,55, Dichlormethan:Methanol (96:4);
MS: m/z = 53 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S 0,75 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,69; 4,68; 7,65;
gefunden: 54,69; 4,52; 7,55.
Das Alkohol-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt.

a. 3-Aza-4-(2-thienyl)pent-3-enaldiemethylacetal

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49.d. beschriebenen ähnelt, wurden 2-Acetylthiophen und Aminoacetylaldehyddimethylacetat in das Imin in Form eines blaßgelben Öls umgewandelt.
Kp. : 133 - 42ºC (47 - 67 Pa).

b. 3-Methoxycarbonyl-2-oxo-6-(2-thienyl)-1,2-dihydro-1- pyridylacetaldehyddimethylacetal

Das Imin aus Beispiel 171.a. wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 49.e. beschriebenen ähnelt, wobei aber vor der extraktiven Aufarbeitung zur Vervollständigung der Cyclisierung eine Methanol-Zugabe erfolgte, und das Produkt durch trockene Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (Gradient: 40:60, 50:50, 60:40) als Elutionsmittel unter Erhalt des Pyridons in Form eines dunkelorangen Öls gereinigt wurde.
TLC: Rf = 0,20, Ethylacetat:Hexan (50:50).

c. 1-(2,2-Dimethoxyethyl)-6-(2-thienyl)pyrid-2-on-3- carbonsäure

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49.f. beschriebenen ähnelt, wobei aber keine Natriummethoxid- Zugabe erfolgte, ergab sich die Säure in Form eines dunkelorangen Öls, das ohne Reinigung verwendet wurde.
TLC: Rf = 0,10, Ethylacetat:Hexan (50:50);
MS: m/z = 310 (M+1).

d. 3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-(2-thienyl)-1,2- dihydro-1-pyridylacetaldehyddimethylacetal

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49.g. beschriebenen ähnelt, wobei aber durch trockene Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (Gradient: 20:80, 30:70, 40:60) als Elutionsmittel gereinigt wurde, ergab sich die Benzyloxycarbonyl-Verbindung.
TLC: Rf = 0,30, Ethylacetat:Hexan;
MS: m/z = 415 (M+1).

e. 3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-(2-thienyl)-1,2- dihydro-1-pyridylacetaldehyd

Zur Herstellung des Aldehyds wurde das folgende Verfahren angewendet, das auf dem von Huet F. et al., Synthesis (1978), 63 beschriebenen beruht.
Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 171.d. (9,3 g) in Chloroform (200 ml) wurde Silicagel (36,4 g) und im Anschluß daran 3 N Chlorwasserstoffsäure (18,6 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage gerührt, durch Magnesiumsulfat filtriert, mit Chloroform gewaschen und eingedampft. Zur Vervollständigung der Hydrolyse war eine zweite Durchführung dieses Verfahrens erforderlich. Durch trockene Säulenchromatographie mit Ethylacetat:Hexan (Gradient: 20:80, 30:70, 100:0) als Elutionsmittel und eine sich anschließende zweite trockene Säule unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (Gradient 30:70, 40:60, 50:50) als Elutionsmittel ergab sich der Aldehyd in Form eines gelben Feststoffs (2,8 g).
TLC: Rf = 0,30, Ethylacetat:Hexan;
MS: m/z = 369 (M+1).

f. 3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-(2-thienyl)-1,2- dihydro-1-pyridylessigsäure

Das Produkt von Beispiel 171.e. wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 49.i. beschriebenen ähnelt, wobei die Aufarbeitung wie folgt modifiziert wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurden Dichlormethan und im Anschluß daran 1 N Chlorwasserstoffsäure dazugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen (Wasser), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Durch Chromatographie mit Dichlormethan:Methanol (Gradient: 100:0, 95:5) als Elutionsmittel ergab sich die Säure in Form eines beigefarbenen Feststoffs.
TLC: Rf = 0,15, Dichlormethan:Methanol (90:10);
MS: m/z = 385 (M+1).

g. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-(2-thienyl)-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 171.f., 3-Amino- 1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol-Hydrochlorid, 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat und Triethylamin in Dimethylformamid wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid gegeben. Dieses Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurden Ethylacetat und 1,0 N Natriumhydroxid dazugegeben, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurde gewaschen (1:1, Kochsalzlösung:Wasser), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Durch Chromatographie mit Dichlormethan:Methanol (98:2) als Elutionsmittel ergab sich der Alkohol in Form eines weißen Feststoffs.
TLC: Rf = 0,25, Dichlormethanmethanol (98:2);
MS: m/z = 538 (M+1).

Beispiel 172:

R&sup6; = 2-Furyl: 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-furyl)-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl)acetamid wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wobei aber durch Chromatographie mit Dichlormethan:Methanol (98:2) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt wurde.
TLC: Rf = 0,55, Dichlormethanmethanol (96:4);
MS: m/z = 520 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub6; 0,1 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 57,60; 4,68; 8,06;
gefunden: 57,39; 4,78; 7,98.
Das Alkohol-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 3-Aza-4-(2-furyl)pent-3-enaldimethylacetal

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49.d. beschriebenen ähnelt, wurden 2-Acetylfuran und Aminoacetylaldehyddimethylacetal in das Imin in Form eines blaßgelben Öls umgewandelt.
Kp.: 92 - 102ºC (93 - 106 Pa).

b. 6-(2-Furyl)-3-methoxycarbonyl-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridylacetaldehyddimethylacetal

Das Imin von Beispiel 172.a. wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 49.e. beschriebenen ähnelt, wobei aber vor der extraktiven Aufarbeitung zur Vervollständigung der Cyclisierung eine Methanol-Zugabe erfolgte, und das Produkt durch trockene Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (Gradient: 40:60, 50:50, 60:40) als Elutionsmittel unter Erhalt des Pyridons in Form eines dunkelorangen Öls gereinigt wurde.
TLC: Rf = 0,20, Ethylacetat:Hexan (50:50);
MS: m/z = 308 (M+1).

c. 1-(2,2-Dimethoxyethyl)-6-(2-furyl)pyrid-2-on-3- carbonsäure

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49.f. beschriebenen ähnelt, wobei aber keine Natriummethoxid- Zugabe erfolgt, ergab sich die Säure in Form eines dunkelorangen Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
TLC: Rf = 0,10, Ethylacetat:Hexan (50:50);
MS: m/z = 294 (M+1).

d. 3-Benzyloxycabronylamino-6-(2-furyl)-2-oxo-1,2-dihydro- 1-pyridylacetaldehyddimethylacetal

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49.g. beschriebenen ähnelt, wobei aber durch trockene Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (Gradient: 20:80, 30:70, 40:60) als Elutionsmittel gereinigt wurde, ergab sich die Benzyloxycarbonyl-Verbindung.
TLC: Rf = 0,60, Ethylacetat:Hexan (50:50);
MS: m/z = 399 (M+1).

e. 3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-furyl)-2-oxo-1,2-dihydro- 1-pyridylacetaldehyd

3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-furyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridylacetaldehyddimethylacetal wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 171.e. beschriebenen ähnelt. Durch trockene Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (Gradient: 10:90, 20:80, 30:70) als Elutionsmittel ergab sich der Aldehyd in Form eines weißen Feststoffs.
TLC: Rf = 0,20, Ethylacetat:Hexan (30:70);
MS: m/z = 353 (M+1).

f. 3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-furyl)-2-oxo-1,2-dihydro- 1-pyridylessigsäure

Das Produkt von Beispiel 172.e. wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 49.i. beschriebenen ähnelt, wobei die Aufarbeitung folgendermaßen modifiziert wurde. Nach einstündigem Rühren des Reaktionsgemisches wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, gewaschen, (Wasser, Diethylether) und über Nacht im Vakuum unter Erhalt der Säure getrocknet, die ohne Reinigung verwendet wurde.
TLC: Rf = 0,15, Dichlormethanmethanol (90:10);
MS: m/z = 369 (M+1).

g. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-furyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

3-Benzyloxycarbonylamino-6-(2-furyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- pyridylessigsäure wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 171.g. beschriebenen ähnelt, und zwar unter Erhalt des Alkohols in Form eines weißen Feststoffs. Chromatographie-Lösungsmittel: Dichlormethan:Methanol (98:2).
TLC: Rf = 0,65, Dichlormethanmethanol (90:10);
MS: m/z = 522 (M+1).

Beispiele 173 - 175

Die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R für Wasserstoff steht, R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; die angegebenene Heteroaryl-Gruppe bedeutet, wurden durch Entfernung der Benzyloxycarbonyl- Gruppe aus den in den Beispielen 170 - 172 beschriebenen entsprechenden Verbindungen mit der Formel I hergestellt, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49 beschriebenen ähnelt, und mit den angegebenen Ausnahmen:

Beispiel 173:

R&sup6; - 3-Pyridyl: Zugabe von Trifluormethansulfonsäure zu einer gerührten Suspension des Urethans in Dichlormethan führte zum Absetzen des Titelprodukts in Form einer klebrigen Masse. Dann wurde Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 dazugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigtenen organischen Extrakte wurde gewaschen (1:1, Kochsalzlösung:Wasser), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der sich ergebende Feststoff wurde mit Hexan und Diethylether trituriert und durch Chromatographie mit Dichlormethan:Methanol (Gradient: 95:5, 90:10, 80:20) als Elutionsmittel gereinigt und dann mit unter Rückfluß kochendem Ethylacetat trituriert. Durch Abkühlen über Nacht ergab sich die Titelverbindung, die durch Futration gesammelt und im Vakuum getrocknet wurde.
TLC: Rf = 0,40, Dichlormethanmethanol (90:10);
MS: m/z = 397 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub4;03 1,2 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 51,72; 5,16; 13,40;
gefunden: 51,64; 5,25; 11,13.

Beispiel 174:

R&sup6; = 2-Thienyl: Durch Trituration mit Hexan und anschließend mit Diethylether gereinigt.
TLC: Rf = 0,30, Dichlormethanmethanol (9:1);
MS: m/z = 402 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub3;S 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 49,21; 4,74; 10,13;
gefunden: 48,99; 4,48; 9,79.

Beispiel 175:

R&sup6; - 2-Furyl: Durch Trituration mit Hexan und dann mit Diethylether gereinigt.
TLC: Rf = 0,50, Dichlormethan:Methanol (90:10);
MS: m/z = 386 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub4; 0,55 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 51,66; 4,87; 10,63;
gefunden: 52,07; 5,04; 10,23.

Beispiele 176 - 178

Die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R für Trifluoracetyl steht, R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; die angegebene Heteroaryl-Gruppe bedeutet, wurden aus den in den Beispielen 173 - 175 beschriebenen entsprechenden Ammen mit der Formel I unter Anwendung von Acylierungs-Verfahren A hergestellt, wobei die Unterschiede angegeben sind:

Beispiel 176:

R = 2-Furyl: Die Zugabe von Triethylamin wurde weggelassen, und anstelle von Tetrahydrofuran wurde Dichlormethan verwendet. Durch Reinigung durch Chromatographie mit Dichlormethan:Methanol (96:4) als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung hergestellt.
TLC: Rf = 0,55, Dichlormethan:Methanol (90:10);
MS: m/z = 493 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;F&sub6;N&sub4;O&sub4; CF&sub3;CO&sub2;H H&sub2;O:
C H N
berechnet: 42,32; 3,39; 8,97;
gefunden: 42,01; 3,13; 8,74.

Beispiel 177:

R = 3-Pyridyl: Die Zugabe von Triethylamin wurde weggelassen. Anstelle von Tetrahydrofuran wurde Dichlormethan verwendet. Durch Reinigung durch Chromatographie mit Dichlormethan:Methanol (98:2) als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung hergestellt.
TLC: Rf = 0,40, Dichlormethanmethanol (96:4);
MS: m/z = 498 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;F&sub6;N&sub3;O&sub4;S:
C H N
berechnet: 45,88; 3,44; 8,45;
gefunden: 45,51; 3,66; 8,25.

Beispiel 178:

R = 2-Thienyl: Die Zugabe von Triethylamin wurde weggelassen, anstelle von Tetrahydrofuran wurde Dichlormethan verwendet, und durch Reinigung durch Chromatographie mit Dichlormethan:Methanol (98:2) als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung hergestellt.
TLC: Rf = 0,45, Dichlormethanmethanol (96:4);
MS: m/z = 482 (M+1).
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;F&sub6;N&sub3;O&sub5;:
C H N
berechnet: 47,41; 3,56; 8,73;
gefunden: 47,07; 3,73; 8,49.

Beispiel 179

2-[2-Oxo-6-phenyl-3-[3-(3-pyridylmethyl) thioureido]-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid

Eine Aufschlämmung von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2- dihydro-1-pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl)-2-oxopropyl)acetamid (0,30 g), 3-Picolylisothiocyanat-Hydrobromid (0,178 g) und Triethylamin (0,21 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde 4 h auf 60ºC erhitzt. Dann wurden zusätzliches 3-Picolylisothiocyanat (0,36 g) und Triethylamin (0,04 ml) dazugegeben, und die Reaktion wurde 64 h rühren gelassen. Dann wurde weiteres Isothiocyanat (0,16 g) dazugegeben, und die Reaktion wurde 3 h auf 60ºC erhitzt und dann wiederum mit Isothiocyanat (0,17 g) versetzt. Drei Stunden später wurden Isothiocyanat (0,17 g) und Triethylamin (0,02 ml) dazugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht erhitzt. Dann wurde Ethylacetat dazugegeben, und das Gemisch wurde gewaschen (Wasser: monobasisches Natriumphosphat-Monohydrat:dibasisches Natriumphosphat (95 ml:5 g:5 g), Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mit Dichlormethan:Methanol (98:2) als Elutionsmittel gereinigt, woraufhin sich durch Trituration mit Methyl-tert.-butylether die Titelverbindung (0,148 g) ergab.
Fp. : 124,5 - 127ºC;
TLC: Rf = 0,61, Dichlormethanmethanol (90:10);
MS: m/z = 546 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub5;O&sub3;S 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 56,31; 4,91; 12,63;
gefunden: 56,00; 4,72; 12,60.

Beispiele 180 - 183

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebene Acyl-Gruppe bedeutet, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht, durch Oxidation der entsprechenden Alkohole mit der Formel II hergestellt.

Beispiel 180:

R = Methoxyacetyl: Das Produkt wurde ohne chromatographische Reinigung direkt aus der Aufarbeitung isoliert.
TLC: Rf = 0,25, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 468 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5; 1,0 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,43; 5,40; 8,66;
gefunden: 54,46; 5,42; 8,96.

Beispiel 181:

R = Piperazin-2-ylaminocarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Methanol Dichlormethan (Gradient: 1:99, 7 :93)
TLC: Rf = 0,41, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 517 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub6;O&sub4; 0,8 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 54,29; 4,67; 15,83;
gefunden: 54,37; 4,83; 15,49.

Beispiel 182:

R = Pyrid-4-yldimethylmethoxycarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (1:99).
TLC: Rf = 0,30, Methanol:Dichlormethan (3:97);
MS: m/z = 559 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub5;:
C H N
berechnet: 60,21; 5,23; 10,03;
gefunden: 59,95; 5,48; 9,60.

Beispiel 183:

R = Morpholinoacetyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (4:96), danach Trituration mit Diethylether.
TLC: Rf = 0,29, Methanol:Dichlormethan (4:96);
MS: m/z = 523 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub5; 0,1 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 57,27; 5,61; 10,69;
gefunden: 56,97; 5,59; 10,60.
Die entsprechenden Alkohole mit der Formel II für die Beispiele 180 - 183 wurden folgendermaßen hergestellt:

Beispiele 180.a. - 183.a.

Die 2-(3-Acylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl)-N- (2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamide mit der angegebenen Acyl-Gruppe R wurden durch Acylierung von 2-(3-amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor- 1-isopropylpropyl)acetamid unter Anwendung des angegebenen Acylierungs-Verfahrens hergestellt:

Beispiel 180.a.:

R = Methoxyacetyl: Acylierungs-Verfahren A, unter Verwendung von Natriumcarbonat anstelle von Triethylamin. Ohne weitere Reinigung verwendet.
TLC: Rf = 0,64, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 584 (M+1).

Beispiel 181.a.:

R = Piperazin-2-ylaminocarbonyl: Acylierungs-Verfahren D; Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (Gradient: 0,5:99,5, 2:98);
TLC: Rf = 0,52, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 633 (M+1).

Beispiel 182.a.:

R = Pyrid-4-yldimethylmethoxycarbonyl: Acylierungs- Verfahren D. Der benötigte Alkohol wurde unter Anwendung eines Literatur-Verfahrens, vergleiche J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1985), 213, hergestellt. Chromatographie: erste Säule: Methanol:Dichlormethan (2:98), zweite Säule: Methanol:Dichlormethan (99:1), dritte Säule: Methanol: Diethylether:Dichlormethan (0,5,25:74,5), vierte Säule: Methanol:Diethylether:Dichlormethan (0,5:25:74,5);
TLC: Rf = 0,43, Methanol:Diethylether:Dichlormethan (0,5:25:74,5);
MS: m/z = 675 (M+1).

Beispiel 183.a.:

R = Morpholinoacetyl: Acylierungs-Verfahren B. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, und der sich ergebende Feststoff wurde mit gesättigtem, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet.
TLC: Rf = 0,43, Methanoldichlormethan (4:96);
MS: m/z = 639 (M+1).
Die Beispiel 183.a. verwendete Morpholinoessigsäure wurde folgendermaßen hergestellt:
Morpholinoessigsäureethylester (5,0 g) in Ethanol (115 ml) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (1,27 g) in Wasser (12 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h Rühren gelassen. Dann wurde das Gemisch eingedampft, in Wasser (125 ml) gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH 2) und unter Erhalt eines braunen Öls lyophilisiert. Das Öl wurde im Vakuum unter Erhalt von Morpholinoessigsäure-Hydrochlorid, das direkt für die obige Acylierung verwendet wurde, getrocknet.

Beispiele 180.b. - 183.b.

Die folgenden Alkohole mit der Formel II, in der R&sup0; für Isopropyl steht, R die angegebene Acyl-Gruppe bedeutet, R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für Phenyl steht, wurden durch Abspaltung der Schutzgruppen aus den entsprechenden tert.- Butyldimethylsilylether unter Anwendung eines Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 1.e. beschriebenen ähnelt, sofern nichts anderes angegeben ist:

Beispiel 180.b.:

R = Methoxyacetyl: Schutzgruppenabspaltung wie in Beispiel 19.b.. Ohne weitere Reinigung verwendet.
TLC: Rf = 0,26, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 470 (M+1).

Beispiel 181.b.:

R = Piperazin-2-ylaminocarbonyl: Chromatographie- Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (Gradient: 0,5:99,5, 5:95).
TLC: Rf = 0,35, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 519 (M+1).

Beispiel 182.b.:

R = Pyrid-4-yldimethylmethoxycarbonyl:
TLC: Rf = 0,12, Methanol:Diethylether:Dichlormethan (1:25:75);
MS: m/z = 561 (M+1).

Beispiel: 183.b.:

R = Morpholinoacetyl: Chromatographie-Lösungsmittel: Methanol:Dichlormethan (Gradient: 0:100, 2:98).
TLC: Rf = 0,30, Methanol:Dichlormethan;
MS: m/z = 525 (M+1).

Beispiel 184

2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(1-ethyl-3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)acetamid

2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(1-ethyl-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)acetamid wurde unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, unter Erhalt der Titelverbindung oxidiert, die durch Chromatographie mit Methanol: Dichlormethan (5:95) als Elutionsmittel gereinigt wurde.
TLC: Rf = 0,55, Methanol:Dichlormethan (5:95);
MS: m/z = 516 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;F&sub3;O&sub5;N&sub3;:
C H N
berechnet: 60,58; 4,69; 8,15;
gefunden: 60,05; 4,76; 7,97.
Das Alkohol-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 1,1,1-Trifluor-3-nitro-2-pentanol

Ein Gemisch aus 1-Nitropropan (10 ml), Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (20,2 ml) und Kaliumcarbonat (15,4 g) wurden 48 h bei 25ºC gerührt. Die Lösung wurde durch Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines Öls eingedampft, das unter Erhalt von 1,1,1- Trifluor-3-nitro-2-pentanol (15 g) in Form eines Gemisches aus Diastereoisomeren destilliert wurde (60ºC, 133 Pa).
MS: m/z = 188 (M+1).

b. 3-Amino-1,1,1-trifluor-2-pentanol-Hydrochlorid

Zu einer Lösung von 1,1,1-Trifluor-3-nitro-2-pentanol (3 g) in Ethanol (100 ml) wurde 10%iges (G/G) Palladium-auf- Kohlenstoff (1 g) gegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (4 bar) 3 Tage geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das sich ergebende Öl wurde zu einer gesättigten Lösung von ethanolischer Chlorwasserstoffsäure (5 ml) gegeben, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Durch Zugabe von Ether ergab sich ein weißer Feststoff, der gesammelt und mit Ether unter Erhalt von 3-Amino-1,1,1-trifluor-2-pentanol- Hydrochlorid (1,3 g) in Form eines weißen Feststoffs gewaschen wurde.
MS: m/z = 158 (M+1-C1);
TLC: Rf = 0,1 Methanoldichlormethan (10:90).

c. 2-(3-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(1-ethyl-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49.j. beschriebenen ähnelt, wobei aber 3-Amino-1,1,1-trifluor-4- methyl-2-pentanol-Hydrochlorid gegen 3-Amino-1,1,1- trifluor-2-pentanol-Hydrochlorid substituiert wurde, wurde das Hydroxyamid hergestellt. Das rohe Material wurde aus Ether unter Erhalt eines weißen Feststoffs kristallisiert.
TLC: Rf = 0,60, Methanol:Dichlormethan, (10:90);
MS: m/z = 518 (M+1).

Beispiel 185

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(3-carboxyphenyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 45 beschriebenen ähnelt, wurde 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6- (3-methoxycarbonylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid unter Erhalt der Titelverbindung hydrolysiert. Chromatographie Lösungsmittel: Ethanol:Dichlormethan Essigsäure (3:96,5:0,5);
TLC: Rf = 0,45, Ethanol:Dichlormethan:Essigsure (3:96,5:0,5);
MS: m/z = 574 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub7; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 57,73; 4,67; 7,21;
gefunden: 57,78; 4,70; 7,19.
Das Zwischenprodukt 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(3- methoxycarbonylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 3-Acetylbenzoesäuremethylester

Zu einer Lösung von 3-Acetylbenzoesäure (4,10 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurden Kaliumcarbonat (3,63 g) und Methyljodid (5,2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h rühren gelassen. Dann wurde Wasser dazugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft, und im Vakuum unter Erhalt des Esters in Form eines braunen Öls (4,10 g) getrocknet.
TLC: Rf = 0,36, Hexan:Ethylacetat (6:1);
MS: m/z = 179 (M+1).

b. 6-(3-Methoxycarbonylphenyl)-3-nitropyrid-2-on

Eine Lösung von 3-Acetylbenzoesäuremethylester (4,01 g) und Dimethylformamiddimethylacetal (8,97 ml) in Acetonitril (100 ml) wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und im Vakuum unter Erhalt eines braunen Feststoffs getrocknet. Dieser Feststoff (4,16 g) wurde in Dimethylformamid (50 ml) gelöst und mit dem Ammoniumsalz von Nitroacetamid (2,90 g, wie in J. Org. Chem. (1958), 113 beschrieben hergestellt) versetzt. Das Gemisch wurde 24 h auf 100ºC erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, und im Vakuum unter Erhalt des Pyridons (1,75 g) getrocknet.
TLC: Rf = 0,20 (Methanol:Ethylacetat:Dichlormethan (2:3:95);
MS: m/z = 275 (M+1).

c. 3-Amino-6-(3-methoxycarbonylphenyl)pyrid-2-on

Eine Lösung von 6-(3-methoxycarbonylphenyl)-3-nitropyrid-2- on (0,12 M, in Dimethylformamid) wurde zu 10%igem (G/G) Palladium-auf-Kohlenstoff (10 Gew.-%) gegeben, und das Gemisch wurde unter Wasserstoff (3,5 bar) 18 h geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die sich ergebende Lösung wurde eingedampft und im Vakuum unter Erhalt des Amins getrocknet.
TLC: Rf = 0,21, Methanol:Ethylacetat:Dichlormethan (3:3:94);
MS: m/z = 245 (M+1).

d. 3-Benzyloxycarbonylamino-6-(3-methoxycarbonylphenyl)pyrid-2-on

3-Amino-6-(3-methoxycarbonylphenyl)pyrid-2-on wurde mit Chlorameisensäurebenzylester unter Anwendung von Bedingungen acyliert, die den für das Acylierungsverfahren A beschriebenen ähneln. Das rohe Material wurde mit Methanol trituriert und aus Dimethylformamid und Wasser unter Erhalt der Benzyloxycarbonylamin-Verbindung kristallisiert.
TLC: Rf = 0,62, Methanol:Ethylacetat:Dichlormethan (3:3:94);
MS: m/z = 379 (M+1).

e. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(3-methoxycarbonylphenyl)- 2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid

3-Benzyloxycarbonylamino-6-(3-methoxycarbonylphenyl)pyrid- 2-on wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 1.d. beschriebenen ähnelt. Das rohe Material wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat: Dichlormethan (1,5:98,5) als Elutionsmittel unter Erhalt des N-alkylierten Pyridons gereinigt.
TLC: Rf = 0,19, Ethylacetat:Dichlormethan (1,5:98,5);
MS: m/z = 704 (M+1).

f. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(3-methoxycarbonylphenyl)2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl)acetamid

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(3-methoxycarbonylphenyl)-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 1.e. beschriebenen ähnelt. Das rohe Material wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Ethanol:Diethylether: Dichlormethan (1:10:89) als Elutionsmittel unter Erhalt des Alkohols gereinigt.
TLC: Rf = 0,15, Ethanol:Diethylether:Dichlormethan (1:10:89),
MS: m/z = 590 (M+1).

g. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(3-methoxycarbonylphenyl)- 2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl- 2-oxopropyl)acetamid

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(3-methoxycarbonylphenyl)-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl)acetamid wurde einem Oxidationsverfahren unterzogen, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt. Das rohe Material wurde durch Chromatographie unter Verwendung Ethanol:Diethylether:Dichlormethan (1:10:89) als Elutionsmittel unter Erhalt des Ketons (bei dem es sich ebenfalls um ein Beispiel der Erfindung handelt) gereinigt.
TLC: Rf = 0,30, Ethanol:Diethylether:Dichlormethan (1:10:89);
MS: m/z = 588 (M+1).

Beispiel 186

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-carboxyphenyl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxycarbonylphenyl)-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid wurde Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 45 beschriebenen ähnelt, unter Erhalt der Titelverbindung hydrolysiert, die aus heißem Ethylacetat:Hexan umkristallisiert wurde.
TLC: Rf = 0,43, Methanol:Dichlormethan:Essigsäure (5:94,5:0,5);
MS: m/z = 574 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub7;:
C H N
berechnet: 58,64; 4,57; 7,33;
gefunden: 58,37; 4,57; 7,30.
Das Zwischenprodukt 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4- methoxycarbonylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N- (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 4-Acetylbenzoesäuremethylester

Zu einer Lösung von 4-Acetylbenzoesäure (4,10 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurden Kaliumcarbonat (3,63 g) und Methyljodid (5,2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h rühren gelassen. Dann wurde Wasser dazugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft, und im Vakuum unter Erhalt des Esters in Form eines braunen Öls getrocknet.
TLC: Rf = 0,33, Hexan:Ethylacetat (6:1);
MS: m/z = 179 (M+1).

b. 6-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-nitropyrid-2-on

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 185.b. beschriebenen ähnelt, wobei aber 3-Acetylbenzoesäuremethylester gegen 4-Acetylbenzoesäuremethylester substituiert wurde, wurde das Nitropyridon hergestellt.
TLC: Rf = 0,14, Methanol:Ethylacetat:Dichlormethan (2:3:95);
MS: m/z = 275 (M+1).

c. 3-Amino-6-(4-methoxycarbonylphenyl)pyrid-2-on

6-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-nitropyrid-2-on wurde einem
Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 185.c. beschriebenen ähnelt, und zwar unter Erhalt des Amins. TLC: Rf = 0,23, Methanol:Dichlormethan (3:97); MS: m/z = 245 (M+1).

d. 3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxycarbonylphenyl)pyrid-2-on

3-Amino-6-(4-methoxycarbonylphenyl)pyrid-2-on wurde mit Chlorameisensäurebenzylester unter Anwendung von Bedingungen acyliert, die den für Acylierungs-Verfahren A beschriebenen ähnelten. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Gemisch eingedampft, in Ethylacetat suspendiert und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die in den wäßrigen Schichten suspendierten Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und unter Erhalt eines Gemisches aus dem Ausgangsamin und dem Benzyloxycarbonylaminopyridon getrocknet. Dieses Material wurde dem Acylierungs-Verfahren ein zweites Mal unterzogen. Das Ethylacetat aus der obigen Extraktion wurde gewaschen (1 N Chlorwasserstoffsäure, Kochsalzlösung), getrocknet und unter Erhalt von rohem Material eingedampft. Dieser Rückstand wurde mit dem aus dem zweiten Durchgang isolierten Material vereinigt und durch Chromatographie unter Verwendung von Methanol: Ethylacetat:Dichlormethan (Gradient: 0:5:95, 1:0:99, 2:0:98) als Elutionsmittel gereinigt. Der gewonnene Feststoff wurde aus Dimethylformamid und Wasser kristallisiert. Das sich ergebende Material wurde gewaschen (Wasser, Diethylether) und im Vakuum unter Erhalt der Benzyloxycarbonylamino-Verbindung getrocknet.
TLC: Rf 0,52, Methanol:Dichlormethan (3:97);
MS: m/z = 379 (M+1).

e. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxycarbonylphenyl)- 2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid

3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxycarbonylphenyl)pyrid- 2-on wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 1.d. beschriebenen ähnelt. Das rohe Material wurde durch Chromatographie gereinigt: erste Säule: Ethylacetat: Dichlormethan (3:97), zweite Säule: Ethylacetat Dichlormethan (2:98), dritte Säule: Ethylacetat:Dichlormethan (3:97, und zwar unter Erhalt des N-alkylierten Pyridons.
TLC: Rf = 0,20, Ethylacetat:Dichlormethan (3:97);
MS: m/z = 704 (M+1).

f. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxycarbonylphenyl)- 2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl)acetamid

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxycarbonylphenyl)-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 1.e. beschriebenen ähnelt. Das rohe Material wurde aus Ethylacetat und Hexan unter Erhalt des Alkohols kristallisiert.
TLC: Rf = 0,35, Methanol:Dichlormethan (3:97);
MS: m/z = 590 (M+1).

g. 2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxycarbonylphenyl)2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl- 2-oxopropyl)acetamid

2-[3-Benzyloxycarbonylamino-6-(4-methoxycarbonylphenyl)-2- oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl)acetamid wurde einem Oxidationsverfahren unterzogen, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt. Das rohe Material wurde aus Ethylacetat und Hexan unter Erhalt des Ketons (bei dem es sich ebenfalls um ein Beispiel der Erfindung handelt) kristallisiert.
TLC: Rf = 0,46, Methanol:Dichlormethan (2:98);
MS: m/z = 588 (M+1).

Beispiel 187

2-[3-[3-Tris(acetoxymethyl)methylureido]-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid

2-[3-[3-Tris(acetoxymethyl)methylureido]-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1- isopropylpropyl)acetamid wurde unter Anwendung eines Verfahrens oxidiert, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelte, und zwar unter Erhalt von rohem Material, das durch Chromatographie unter Verwendung von Acetonitril: Dichlormethan (20:80) als Elutionsmittel gereinigt wurde, nämlich unter Erhalt der Titelverbindung.
TLC: Rf = 0,62, Methanol:Chloroform (10:90);
MS: m/z = 669 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub1;&sub0;:
C H N
berechnet: 53,98; 5,28; 8,38;
gefunden: 53,57; 5,31; 8,32.
Das Zwischenprodukt 2-[3-[3-Tris(acetoxymethyl)methylureido]-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 2-[3-[3-Tris(hydroxymethyl)methylureido]-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy- 3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid

Zu einer Lösung von 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro- 1-pyridyl)-N-(2-tert.-butyl-dimethylsilyloxy-3,3,3- trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (1,5 g) in Dichlormethan (6 ml) von 3ºC wurde tropfenweise eine Lösung von Triphosgen (0,450 g) in Dichlormethan (6 ml) gegeben. Das Gemisch wurde rühren gelassen, und zwar 10 min bei 3ºC und 10 min bei Raumtemperatur, und dann auf 3ºC abgekühlt. Dann wurde Triethylamin (2,2 ml) in Form einer Lösung in Dichlormethan (2 ml) tropfenweise dazugegeben, wobei die Innentemperatur unterhalb 5ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und dann tropfenweise zu einer Suspension von Tris(hydroxymethyl)methylamin (0,728 g) in tert.-Butanol (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 75 min rühren gelassen und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die gesättigte Kochsalzlösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalt des Harnstoffs (2,49 g) eingedampft. Das rohe Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
TLC: Rf = 0,40 Chloroform:Methanol (90:10);
MS: m/z = 659 (M+1).

b. 2-[3-[3-Tris(acetoxymethyl)methylureido]-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy- 3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid

Eine Lösung von 2-[3-[3-Tris(hydroxymethyl)methylureido]-2- oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid (1,5 g), Essigsäureanhydrid (1,1 ml), Triethylamin (1,6 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (0,045 g) in Dichlormethan (7 ml) wurde 1 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (75 ml) verdünnt, gewaschen (10%ige Essigsäure, halbgesättigtes Natriumhydrogencarbonat, Wasser, gesättigte Kochsalziösung), getrocknet und unter Erhalt des Triacetats (2,39 g) eingedampft. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
TLC: Rf = 0,75, Chloroform:Methanol (90:10);
MS: m/z = 785 (M+1).

c. 2-[3-[3-Tris (acetoxymethyl)methylureido]-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid

2-[3-[3-Tris(acetoxymethyl)methylureido]-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(2-tert.-butyldimethylsilyloxy- 3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 19.b. beschriebenen ähnelt, und zwar unter Erhalt des Alkohols, der durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan: Acetonitril (80:20) als Elutionsmittel gereinigt wurde.
TLC: Rf = 0,42, Chloroform:Methanol (90:10);
MS: m/z = 671 (M+1).

Beispiel 188

2-[3-[3-Tris(hydroxymethyl)methylureido]-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2- oxopropyl)acetamid

Eine Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,419 g) in Wasser (5 ml) wurde zu einer Lösung von 2-[3-[3-Tris(acetoxymethyl)methylureido]-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (1,11 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) gegeben, und das trübe Gemisch wurde 1 h rühren gelassen. Dann wurde das Gemisch mit halbgesättigtem, monobasischem Kaliumphosphat verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mit Dichlormethan:Methanol (95:5) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (0,592 g) gereinigt.
Fp. : 148 - 151ºC;
TLC: Rf = 0,23, Chloroform:Methanol (90:10);
MS: m/z = 543 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub7; 0,5 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 52,33; 5,48; 10,16;
gefunden: 52,20; 5,50; 9,98. Formeln SCHEMA I SCHEMA II SCHEMA III SCHEMA IV

Claims

1. Verbindung mit der folgenden Formel I:

für die folgendes gilt:

R&sup0; ist (1-5C)Alkyl,

R ist Wasserstoff, Formyl oder Trifluoracetyl, oder R ist eine Acyl-Gruppe mit der Formel A.X.CO-, in der A.X- zusammengenommen Amino, RbRcN.O-, RaOCONH-, R¹SO&sub2;NH-, RaOCO-, RbRcNCO- oder RaCO- ist, oder R ist eine Acyl-Gruppe mit der Formel A.X.CJ-, in der J Sauerstoff oder Schwefel ist,

X eine Direktbindung, Imino, Oxy oder Thio ist, und

A (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-3C)alkyl, Aryl, Aryl(1-3C)alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl(1-3C)-alkyl ist, wobei ein Aryl- oder Heteroaryl-Rest eine bis drei Halogen-, Methyl- oder Trifluormethyl-Gruppen tragen kann, und wobei ferner die Gruppe A einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unter Hydroxy, Niederalkoxy, Niederacyloxy, COORa, CONRbRc, COO(CH&sub2;)&sub2;NReRf, Cyano, SO&sub2;R¹, CONRdSO&sub2;R¹, NReRf, NRgCOR², NRgCOOR², NRhCQNRiRj, NRkSO&sub2;R³, SO²NRlRm, SO&sub2;NRnCOR&sup4; und P(O) (ORa)&sub2; ausgewählt sind, wobei Q Sauerstoff oder Schwefel ist, Ra-Rn unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder Niederalkyl sind, oder unabhängig davon ist eine Gruppe NRbRc, NReRf, NRiRj oder NRlRm ein cyclischer Rest, der unter 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino und 1-Piperazinyl ausgewählt ist, das einen Niederalkyl-Substituenten in 4-Stellung tragen kann, oder unabhängig davon ist eine Gruppe NReRf ein cyclischer Rest, der unter 2-Pyrrolidinon-1-yl, Succinimido, Oxazolidin-2-on-3-yl, 2-Benzoxazolinon-3-yl, Phthalimido und cis-Hexahydrophthalimido ausgewählt ist, und

R¹-R&sup4; sind unabhängig voneinander Trifluormethyl, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das Aryl oder Heteroaryl einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unter Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind, oder

A ist Tetrahydropyran-4-yl, 1-Methylpiperid-1-yl oder 5-Methyl-1,3-dioxacyclohex-5-ylmethyl;

R&sup5; und R&sup6; sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl, oder

einer der Substituenten R&sup5; und R&sup6; ist Wasserstoff oder Methyl und der andere der Substituenten R&sup5; und R&sup6; ist ein Rest mit der Formel B.Y-, in der

B Aryl oder Heteroaryl ist, wobei das Aryl oder Heteroaryl unabhängig einen oder mehrere der für A oder einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest davon definierten Substituenten tragen kann,

Y eine Direktbindung, Methylen, Ethylen oder trans- Vinylen ist,

mit der Maßgabe, daß kein aliphatischer Kohlenstoff an mehr als ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist, ausgenommen als Teil eines cyclischen Ketals, oder wenn das Stickstoffatom eine Carbonyl-Gruppe trägt, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wenn die Verbindung mit der Formel I sauer oder basisch ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup0; für Ethyl oder Isopropyl steht,

(1-6C)Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 3-Methylbutyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl oder 4-Methylpentyl steht;

(3-6C)Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,

der (1-3C)-Alkyl-Teil von (3-6C)Cycloalkyl(1-3C)alkyl, Aryl(1-3C)alkyl oder Heteroaryl(1-3C)alkyl für Methylen, Ethylen oder Trimethylen steht,

Aryl für Phenyl, Indenyl oder Naphthyl steht;

Heteroaryl für Furyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl (oder sein N-Oxid), Thienyl, Pyrimidinyl (oder sein N- Oxod), Indolyl oder Chinolinyl (oder sein N-Oxid) steht,

Niederalkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl steht,

Niederacyloxy für Acetoxy steht,

Niederalkoxy für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder t-Butoxy steht,

Halogen für Brom, Chlor oder Fluor steht, COORa für Carboxy oder Methoxycarbonyl steht,

CONRbRa für Carbamoyl oder N,N-Dimethylcarbamoyl steht,

CONRdSO&sub2;R¹ für N-Phenylsulfonylcarbamoyl steht; und A.X- zusammengenommen für Tris(hydroxymethyl)methylamino, Tris(acetoxymethyl)methylamino oder 2,2- Bis(Hydroxymethyl)propoxy steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sup0; für Isopropyl steht,

J für Sauerstoff steht,

X für eine Direktbindung, Imino oder Oxy steht,

A für Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridyl, Thienyl, 5-Tetrazolyl, Thiazolyl, Pyridylmethyl, Thenyl, 5-Tetrazolylmethyl, 2-(Pyridyl)ethyl, 2-(Thienyl)ethyl oder 2-(Thiazolyl)ethyl steht, wobei die Phenyl- oder Heteroaryl-Gruppe eine oder zwei Halogen- oder Methyl-Gruppen tragen kann, und wobei ferner die Gruppe A einen Substituenten tragen kann, der unter Hydroxy, Methoxy, t-Butoxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, Dimethylcarbamoyl, 2-(Dimethylamino)ethoxycarbonyl, Cyano, Methylsulfonyl, Phenylsulfonyl, N-Methylsulfonylcarbamoyl, N-Phenylsulfonylcarbamoyl, Amino, Dimethylamino, Oxazolidin-2-on-3-yl, Acetylamino, Trifluoracetylamino, Ureido, Sulfamoyl, Dimethylphosphoryl oder Diethylphosphoryl ausgewählt ist.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R für Wasserstoff, Trifluoracetyl, Hydroxyoxalyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 4-Fluorphenoxycarbonyl, 4-Bromphenoxycarbonyl, 4- Methoxyphenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Fluorbenzyloxycarbonyl, 4-Pyridylmethoxycarbonyl, 3-Methylpyrid-4-ylmethoxycarbonyl, 2,6-Dimethylpyrid-4-ylmethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 6-Methylpyrid-2-ylmethoxycarbonyl, 2-Dimethylaminoethoxycarbonyl, Acetyl, Carbamoylmethylaminocarbonyl oder 4- (N-Phenylsulfonylcarbamoyl)phenylacetyl steht.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup0; und R unabhängig voneinander einen beliebigen der in einem der Ansprüche 1 bis 4 beanspruchten Werte haben und R&sup5; und R&sup6; ausgewählt sind unter:

(a) einer Gruppe, in der R&sup5; für Benzyl steht, dessen Phenyl-Ring einen 3-Fluor-, 4-Fluor-, 4- Trifluormethyl-, 4-Methoxycarbonyl-, 3-Acetoxy-, 3- Hydroxy-, 3-Picaloyoxy-, 4-Hydroxy-, 4-Pivaloyloxy 3-Trifluoracetylamino- oder 3-Amino-Substituenten tragen kann, und R&sup6; für Wasserstoff steht, und

(b) einer Gruppe, in der R&sup5; für Wasserstoff und R&sup6; für 2-Furyl, 2-Thienyl, 3-Pyridyl oder Phenyl steht, wobei das Phenyl einen oder zwei Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, tert.- Butoxy-, Methoxycarbonyl- oder Carboxy-Substituenten tragen kann.

6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter:

(a) 2-[3-[3-(Carbamoylmethyl)ureido]-2-oxo-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid,

(b) 2-(3-Amino-2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-1- pyridyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid,

(c) 2-[3-(4-Bromphenoxycarbonylamino)-2-oxo-6- phenyl-1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1- isopropyl-2-oxopropyl)acetamid,

(d) 2-[3-(4-Aminophenylacetyl)-2-oxo-6-phenyl- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl- 2-oxopropyl)acetamid, und

(e) 2-[2-Oxo-6-(2-thienyl)-3-trifluoracetylamino- 1,2-dihydro-1-pyridyl]-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl- 2-oxopropyl)acetamid,

oder ein pharmazeutisch geeignet Salz davon.

7. Salz nach Anspruch 1, ausgewählt unter:

(a) für eine saure Verbindung mit der Formel I: Alkalimetallsalzen, Erdalkalimetallsalzen, Aluminiumsalzen, Ammoniumsalzen und Salzen der organischen Basen Triethylamin, Morpholin, Piperidin und Triethanolamin, und

(b) für eine basische Verbindung mit der Formel I: Säureadditionssalzen mit einer starken Säure, die ein pharmazeutisch geeignetes Anion liefert.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 7, das

dadurch gekennzeichnet

ist, daß:

(A) ein entsprechender Alkohol mit der Formel II:

oxidiert wird,

(B) für eine Verbindung mit der Formel I, die einen Hydroxy-Substituenten an einer Aryl- oder Heteroaryl- Gruppe trägt, der Alkylether oder Acyloxyester einer entsprechenden Verbindung mit der Formel I, die einen Niederalkoxy- oder Niederacyloxy-Substituenten an einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe trägt, gespalten wird,

(C) für eine Verbindung mit der Formel I, in der R nicht für Wasserstoff steht, ein entsprechendes Amin mit der Formel I, in der R für Wasserstoff steht, acyliert wird,

(D) für eine Verbindung mit der Formel I, die eine Gruppe mit der Formel COORa, in der Ra für Wasserstoff steht, trägt, die Ester-Gruppe eines entsprechenden Esters, der mit einer leicht zu entfernenden Säure-Schutzgruppe hergestellt wurde, zersetzt wird,

(E) für eine Verbindung mit der Formel I, die einen Amino-N-H-Rest enthält, die Stickstoff-Schutzgruppe aus einer entsprechenden Verbindung, die eine übliche Stickstoff-Schutzgruppe trägt, unter Anwendung eines üblichen Verfahrens entfernt wird,

(F) für eine Verbindung mit der Formel I, die einen Rest mit der Formel COORa, CONRbRc, COO(CH&sub2;)&sub2;NReRf oder CONRdSR¹ trägt, eine entsprechende Verbindung mit der Formel HORa, HNRbRc, HO(CH&sub2;)&sub2;NReRf oder HNRdSO&sub2;R¹ mit einer entsprechenden Säure mit der Formel I, die einen Rest mit der Formel COORa, in der Ra für Wasserstoff steht, oder mit einem aktivierten Derivat davon acyliert wird,

(G) für eine Verbindung mit der Formel I, die eine Niederacyloxy-Gruppe oder eine Gruppe mit der Formel NRgCOR², NRgCOOR², NRhCQNRiRj oder NRkSO&sub2;R³ trägt, eine entsprechende Verbindung mit der Formel I, die eine Hydroxy-Gruppe oder eine Amino-Gruppe mit der Formel NHRg oder NHRh oder NHRk trägt mit einem aktivierten Derivat einer entsprechenden Säure mit der Formel HOCOR², HOCOOR², HOCQNRiRj (ein Isocyanat oder Isothiocyanat eingeschlossen) bzw. HOSO&sub2;R³ unter Anwendung eines üblichen Verfahrens acyliert oder sulfoniert wird,

(H) für eine Verbindung mit der Formel I, die eine Heteroaryl-n-oxid-Gruppe trägt, eine entsprechende Verbindung mit der Formel I, die eine Heteroaryl-Gruppe trägt, unter Verwendung eines üblichen Oxidationsmittels oxidiert wird,

(I) für eine Verbindung mit der Formel I, die eine primäre Amino-Gruppe trägt, eine entsprechende Verbindung, die eine Nitro-Gruppe trägt, unter Anwendung eines üblichen Reduktionsverfahrens reduziert wird,

woraufhin, und zwar für jedes der obigen Verfahren, wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer sauren oder basischen Verbindung mit der Formel I benötigt wird, die saure oder basische Form einer derartigen Verbindung mit der Formel I mit einer Base oder einer Säure, die ein physiologisch geeignetes Gegenion liefert, oder nach jedem anderen üblichen Verfahren, umgesetzt wird,

wobei A, B, J, Q, R&sup0;, R¹ - R&sup6;, Ra - Rn, X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 7 definierten Bedeutungen haben, sofern sie nicht konkreter beschrieben sind.

9. Verbindung mit der Formel II, wobei R, R&sup0;, R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz davon.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, und ein pharmazeutisch geeignetes Streckmittel oder Trägermittel enthält.