DE3841319A1 - Siliciumhaltige reninhemmer - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft siliziumhaltige Reninhemmer, Verfahren zu
deren Herstellung und deren Verwendung gemäß den Ansprüchen 1
bis 9.
Die erfindungsgemäßen Reninhemmer enthalten als Bestandteil eine
Trimethylsilyl-substituierte Aminosäure. Überraschenderweise
vermittelt die Anwesenheit dieser Trimethylsilyl-substituierten
Aminosäure dem Peptidmolekül eine bemerkenswerte Stabilität gegen
die proteolytische Aktivität von Chymotrypsin. Dies führt überraschenderweise
zu einer starken Verbesserung der Bioverfügbarkeit
der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die in den Ansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen werden
nachfolgend als Verbindungen gemäß der Erfindung bezeichnet.
In der Formel I bedeutet A insbesondere BOC-Prolin und R₁ insbesondere
Äthyl, Propyl oder Isobutyl. Falls R₂ für ein geradekettige
oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
steht, so steht es insbesondere für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, tert.-Butyl, 2,2-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl usw.,
insbesondere Methyl, tert.-Butyl und 2,2-Dimethyl-ethyl. Sofern
es durch Aryloxy substituiert ist, steht es insbesondere für Phenoxymethyl
oder 1- oder 2-Naphtyloxymethyl, vorzugsweise 1-Naphtyloxymethyl.
Heteroaryl bedeutet insbesondere Pyridyl, Thienyl oder Furyl. Im
Heteroarylalkylrest besitzen der Heteroarylteil
und der Alkylteil vorzugsweise die vorgenannten Bedeutungen. Ein
geradekettiger oder verzweigter Alkoxyrest bedeutet insbesondere
Ethoxy oder tert.-Butoxy und ein (C6-10)Aryl-(C1-5)-alkoxy-Rest
besitzt insbesondere die oben für Aryl und Alkyl angegebenen Bedeutungen
und steht vorzugsweise für Benzyloxy.
Falls A die Gruppe
bedeutet, so steht R₃ für ein geradekettiges oder verzweigtes
Alkyl, insbesondere für ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
insbesondere für Ethyl, Propyl oder Isobutyl, der glykosidisch
gebundene Zuckerrest beispielsweise für Glucopyranosyl, das gegebenenfalls
O-acyliert sein kann, z. B. Tetra-O-Acetylglucopyranosyl,
eine gegebenenfalls substituierte gesättigte oder
ungesättigte (C2-30)Alkylcarbonylgruppe insbesondere für eine
entsprechende (C4-20)Alkylcarbonylgruppe, beispielsweise für
einen Palmitoyl-, einen Oleyl-, Linoyl-, Stearoyl- oder Pivaloyl-
Rest, wobei die Alkylcarbonylgruppe durch einen Cyclopentaphenanthren-
Rest substituiert und für einen Cholyl-Rest stehen
kann, ein (C3-6)Polyhydroxyalkylcarbonyl-Rest, beispielsweise für
einen Glycerinoyl- oder einen Gluconoyl-Rest, die gegebenenfalls
substituiert sein können, und für beispielsweise einen Penta-O-
acetyl-gluconyl- oder einen Dibutyroylglycerinoyl-Rest stehen,
ein Aroylrest beispielsweise für den Benzoyl- ein Heteroaroyl
beispielsweise für den 2-, 3- oder 4-Pyridinoyl-Rest, ein Arylalkyl-
Rest beispielsweise für den Benzyl-, Phenethyl-, Napthylmethyl-,
p-Chlorphenoxy-propyl-2-Rest, einen Arylalkylcarbonylrest
beispielsweise für einen Phenylacetyl-, Bis(1-Naphtylmethyl)
acetyl- oder einen p-Chlorophenoxy-1,1-dimethylacetyl-Rest,
eine Heteroarylalkylcarbonylgruppe beispielsweise für einen Bis-
(3-Pyridylmethyl)acetyl- oder einen Bis(4-Chinolinylmethyl)acetyl-
Rest. In R₄ steht eine Seitenkette einer D- oder L-Aminosäure
insbesondere für Methyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Hydroxy-
(C1-5)alkyl, 4-Aminobutyl oder 2-Carboxyethyl.
Die hydrophile oder lipophile Aminosäure-Seitenkette in der Bedeutung
von R₈ kann beispielsweise ein n-Butyl-, Isobutyl-, Benzyl-,
4-Imidazolylmethyl-, 2-Methylthioethyl-, Trimethylsilylmethyl-,
Cyclohexylmethyl- oder ein Pyridylmethyl-Rest sein.
Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Bedeutung von
R₁₆ steht vorzugsweise für Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl und
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Bedeutung
von R₁₇ bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.
Bevorzugte Verbindungen der Verbindungen gemäß der Erfindung
besitzen die Formel IY
wobei AY eine Gruppe der Formel
bedeutet, wobei
XY S oder O bedeutet
R₂Y für tert.-Butyloxy, Benzyloxy, 5-Aminopentyl, oder Isobutyl steht, oder
AY eine Gruppe der Formel
R₂Y für tert.-Butyloxy, Benzyloxy, 5-Aminopentyl, oder Isobutyl steht, oder
AY eine Gruppe der Formel
bedeutet, wobei
XY obige Bedeutung besitzt,
R₃Y für Wasserstoff, Methyl, Glucopyranosyl, Pyridinoyl, 3,4,5- Trimethoxybenzoyl steht,
m Y eine ganze Zahl von 2-7 und
n Y eine ganze Zahl von 0-2 bedeutet,
BY eine Gruppe der Formel
R₃Y für Wasserstoff, Methyl, Glucopyranosyl, Pyridinoyl, 3,4,5- Trimethoxybenzoyl steht,
m Y eine ganze Zahl von 2-7 und
n Y eine ganze Zahl von 0-2 bedeutet,
BY eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin
R₇Y für Wasserstoff oder Methyl steht und
R₈Y für n-Butyl, Isobutyl, 2-Butenyl-Phenylmethyl, 4-Imidazolylmethyl, Pyridinmethyl oder Trimethylsilylmethyl steht,
DY eine Gruppe der Formel
R₈Y für n-Butyl, Isobutyl, 2-Butenyl-Phenylmethyl, 4-Imidazolylmethyl, Pyridinmethyl oder Trimethylsilylmethyl steht,
DY eine Gruppe der Formel
bedeutet, wobei
R₉Y für Isobutyl, Benzyl oder Cyclohexylmethyl steht und entweder
R₁₀Y einen Hydroxyl-Rest und
R₁₁Y Wasserstoff bedeuten, falls R₁₂Y und R₁₃Y für Wasserstoff stehen, oder
R₁₀Y und R₁₁Y zusammen die Oxogruppe bilden, falls R₁₂Y und R₁₃Y jeweils für Fluor stehen, R₁₄Y Wasserstoff bedeutet und
R₁₅Y Wasserstoff, Methyl, i-Propyl, i-Butyl oder eine Gruppe der Formel
R₁₀Y einen Hydroxyl-Rest und
R₁₁Y Wasserstoff bedeuten, falls R₁₂Y und R₁₃Y für Wasserstoff stehen, oder
R₁₀Y und R₁₁Y zusammen die Oxogruppe bilden, falls R₁₂Y und R₁₃Y jeweils für Fluor stehen, R₁₄Y Wasserstoff bedeutet und
R₁₅Y Wasserstoff, Methyl, i-Propyl, i-Butyl oder eine Gruppe der Formel
bedeutet, wobei
R₁₆Y für i-Butyl oder 2-Butyl und
R₁₇Y für Aminomethylpyridyl stehen,
YY für eine Bindung oder eine Gruppe der Formel
R₁₆Y für i-Butyl oder 2-Butyl und
R₁₇Y für Aminomethylpyridyl stehen,
YY für eine Bindung oder eine Gruppe der Formel
steht, wobei
R₁₈Y und R₁₉Y jeweils Fluor bedeuten oder
R₁₈Y die Bedeutung n-Butyl, Isobutyl, 2-Butenyl, Methyl, Methylthiomethyl, Benzyl, Isopropyl oder Chlor besitzt und
R₁₀Y für Wasserstoff steht.
R₁₈Y die Bedeutung n-Butyl, Isobutyl, 2-Butenyl, Methyl, Methylthiomethyl, Benzyl, Isopropyl oder Chlor besitzt und
R₁₀Y für Wasserstoff steht.
Die im Anspruch 4 beschriebenen Verfahren a) bis c) zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I können im einzelnen wie
folgt durchgeführt werden.
Das Verfahren gemäß Verfahrensstufe a) wird vorzugsweise so
durchgeführt, daß man eine Verbindung der Formel II mit einem
Amin der Formel H-D unter Verwendung von in der Peptidchemie bekannten
Verfahren, z. B. in Gegenwart von N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC) (unter Zusatz von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT)) in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid oder
Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0° und Raumtemperatur
umsetzt.
Das Verfahren gemäß Verfahrensstufe b) wird unter denselben
Bedingungen wie das Verfahren gemäß Verfahrensstufe a) durchgeführt.
Das Verfahren gemäß Verfahrensstufe c) wird so durchgeführt,
daß man Alkohole der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3
mit einem Chromtrioxddipyridinkomplex (CrO₃ · Py₂ = Collin′s Reagenz)
in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid der Dimethylformamid
zum entsprechenden Keton oxidiert.
Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sind
entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Verfahren, beispielsweise
wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, hergestellt
werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I
können auf an sich bekannte Verfahren isoliert und gereinigt
werden. Racemische und/oder diastereamere Gemische können auf an
sich bekannte Weise aufgetrennt werden.
Falls die Verbindungen der Formel I saure oder basische Gruppen
enthalten, so können diese gegebenenfalls auch Salze bilden,
beispielsweise Metallsalze, wie Natriumsalze oder Säureadditionssalze,
wie Hydrochloride.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden
angegeben und sind nicht korrigiert. Die optischen
Drehwerte wurde bei 20°C gemessen.
Die in den Beispielen in abgekürzter Form angegebenen Verbindungen
sind im Anspruch 3 in der Reihenfolge der Beispiele voll
ausgeschrieben.
In den nachfolgenden Beispielen werden folgende Abkürzungen
verwendet:
H-Bly-OH: (2S, 4S)-2-Amino-hex-(4)ensäure
7EG-OH: 2,6,9,12,15,18,21,24-Oktaoxa-pentacosansäure
3EG-OH: 3,6,9,12-Tetraoxatridecansäure
H-Chatin-OH: (3S, 4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-valeriansäure
H-F₂Chatin-OH: (3R, 4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3- hydroxyvaleriansäure
H-F₂Chaton-OH: (4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3-oxovaleriansäure
H-Tmsal-OH: (2R)-2-Amino-3-trimethylsilyl-propionsäure
H-Aca-OH: 6-Aminocapronsäure
Niacin-OH: 3-Pyridincarbonsäure
H-3eg-OH: 2,5,8,11-Tetraoxaundecansäure
H-2eg-OH: 2,5,8-Trioxaoktansäure
H-Cha(OH)-Bly-OH: (2R, 4S, 5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-capronsäure
HOBT: 1-Hydroxybenzotriazol
H-Cha(OH)Ala-OH: (2R, 4S, 5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2- methyl-capronsäure
a-Pic: 2-Aminomethyl-pyridin
4-PySAc: (4-Pyridylthio)acetyl
Tmpac-OH: (3,4,5-Trimethoxy)phenylessigsäure
H-Cha(OH)CH₂CHCl-OH: (2R, 4S, 5S)-5-Amino-2-chlor-6-cyclohexyl-4- hydroxy-capronsäure
MPA: 3-(4-Morpholinyl)-propylamin
H-2egs-OH: 2,5,8-Trioxaoktanthionosäure
H-Cha(OH)CF₂CF₂CF₃: (4S, 5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-1,1,1,2,2,3,3,- heptafluoro-4-hydroxy-hexansäure
H-Cha-CF₂CF₂CF₃: (5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro- 4-oxo-hexansäure
H-Leu-(S)-α-Pic: (2S)-2-Amino-4-methyl-pentanthionosäure-α- picolylamid
3EGS-OH: 3,6,9,12-Tetraoxa-tridecanthionosäure
7EGS-OH: 2,6,9,12,15,18,21,24-Oktaoxa-pentacosanthionosäure
H-Leu-R-Tmsal-OH: (2R, 5S)-5-Amino-3-aza-7-methyl-2-trimethylsilylmethyl- oktansäure
H-Cha(OH)Thiobly-OH: (2R, 4S, 5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-thionocapronsäure
EDCI: N-Ethyl-N′-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid
7EG-OH: 2,6,9,12,15,18,21,24-Oktaoxa-pentacosansäure
3EG-OH: 3,6,9,12-Tetraoxatridecansäure
H-Chatin-OH: (3S, 4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-valeriansäure
H-F₂Chatin-OH: (3R, 4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3- hydroxyvaleriansäure
H-F₂Chaton-OH: (4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3-oxovaleriansäure
H-Tmsal-OH: (2R)-2-Amino-3-trimethylsilyl-propionsäure
H-Aca-OH: 6-Aminocapronsäure
Niacin-OH: 3-Pyridincarbonsäure
H-3eg-OH: 2,5,8,11-Tetraoxaundecansäure
H-2eg-OH: 2,5,8-Trioxaoktansäure
H-Cha(OH)-Bly-OH: (2R, 4S, 5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-capronsäure
HOBT: 1-Hydroxybenzotriazol
H-Cha(OH)Ala-OH: (2R, 4S, 5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2- methyl-capronsäure
a-Pic: 2-Aminomethyl-pyridin
4-PySAc: (4-Pyridylthio)acetyl
Tmpac-OH: (3,4,5-Trimethoxy)phenylessigsäure
H-Cha(OH)CH₂CHCl-OH: (2R, 4S, 5S)-5-Amino-2-chlor-6-cyclohexyl-4- hydroxy-capronsäure
MPA: 3-(4-Morpholinyl)-propylamin
H-2egs-OH: 2,5,8-Trioxaoktanthionosäure
H-Cha(OH)CF₂CF₂CF₃: (4S, 5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-1,1,1,2,2,3,3,- heptafluoro-4-hydroxy-hexansäure
H-Cha-CF₂CF₂CF₃: (5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro- 4-oxo-hexansäure
H-Leu-(S)-α-Pic: (2S)-2-Amino-4-methyl-pentanthionosäure-α- picolylamid
3EGS-OH: 3,6,9,12-Tetraoxa-tridecanthionosäure
7EGS-OH: 2,6,9,12,15,18,21,24-Oktaoxa-pentacosanthionosäure
H-Leu-R-Tmsal-OH: (2R, 5S)-5-Amino-3-aza-7-methyl-2-trimethylsilylmethyl- oktansäure
H-Cha(OH)Thiobly-OH: (2R, 4S, 5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-thionocapronsäure
EDCI: N-Ethyl-N′-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid
24 g (2R)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazin in 400 ml
Tetrahydrofuran lösen. Bei -70° 82 ml n-Butyl-Lithium zutropfen,
15 Minuten rühren, 30 g Jodtrimethylsilan zugeben und über Nacht
auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Reaktionslösung wird zwischen
Ether und Wasser verteilt, neutralgewaschen, getrocknet
(MgSO₄), eingedampft und an Kieselgel mit 7% Ether in Hexan chromatographiert.
Das Produkt (24 g) wird in 200 ml Methanol gelöst,
bei 0-5° mit 20 ml conc. Chlorwasserstoffsäure in 50 ml Wasser
versetzt und 2 Stunden gerührt. Dann wird im Vakuum eingeengt,
der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit 2 N Sodalösung extrahiert.
Die organische Phase wird getrocknet (K₂CO₃) und eingedampft.
Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran gelöst, mit 35 g
Di-tert.-butyldicarbonat versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol
(0,5 l) gelöst und unter Eiskühlung mit einer Lösung von
15 g Natriumhydroxid in 100 ml H₂O/Methanol 1 : 1 versetzt. Nach 3
Stunden wird das Methanol abdestilliert, und der Rückstand zwischen
Ether und Wasser und 40 g Phosphorsäure (85%) verteilt. Die
organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Man erhält
36 g eines 1 : 1-Gemisches der Titelverbindung und D-Boc-Valin,
das ohne weitere Reinigung für die Synthese von Dipeptiden
eingesetzt wird.
29 g Säuregemisch (BocTmsal-OH + D-Boc-Val-OH) werden in 100 ml
Dimethylformamid gelöst. Man gibt 19,2 g H-HisOCH₃ · 2 HCl zu, kühlt
auf 0-5° ab, versetzt mit 50 ml N-Methylmorpholin und tropft dann
bei <5° 52 ml Propanphosphorsäureanhydrid (50%ig in CH₂Cl₂) zu.
Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingedampft und
der Rückstand zwischen Essigester und ges. wäßriger Natriumcarbonat-
Lösung verteilt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Methanol/
Methylenchlorid 2-5% chromatographiert. 10 g dieses Methylesters
werden in Methanol gelöst und mit einer Lösung von 10 g
Bariumhydroxid · 8 H₂O in 100 ml Wasser versetzt. Nach 2 Stunden bei
Raumtemperatur gibt man eine wäßrige Lösung von 3,25 g Schwefelsäure
conc. zu, zentrifugiert das Bariumsulfat ab, dampft die
überstehende Lösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand
aus Methanol/Methylenchlorid/Ether.
Analog zum vorangehenden Beispiel werden 25 g Säuregemisch und 19
g H-Nle-OCH₃ · HCl in 100 ml Dimethylformamid mit 55 ml N-Methylmorpholin
und 70 ml Propanphosphorsäureanhydrid umgesetzt. Der
Methylester kann in diesem Beispiel auch mit wäßriger Natronlauge
hydrolysiert werden.
166 mg BOS-Tmsal-Nle-OH werden mit 150 mg H-CHa(OH)BlyNHBu und
100 mg Hydroxybenzotriazol in Methylenchlorid gelöst. Bei 0-5°
werden 96 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Man rührt 15
Stunden bei Raumtemperatur, filtriert vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff
ab und verteilt das Rohprodukt zwischen Essigester
und ges. wäßriger Natriumcarbonat-Lösung. Die organische
Phase wird getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird
aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert.
[a] D = -39,1° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[a] D = -39,1° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
Die Titelverbindung aus Beispiel 1 wird in Ethanol gelöst und 3
Stunden über Palladium-Kohle-Katalysator bei Normaldruck hydriert.
Man filtriert vom Katalysator ab, dampft ein und kristallisiert
den Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan.
[a] D = -30,9° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[a] D = -30,9° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
200 mg BOC-Tmsal-Nle-OH und 163 mg H-F₂-Chatin-NHiBu werden
analog Beispiel 1 mit 144 mg Hydroxybenzotriazol und 113 mg
Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt.
[α] D = -20,1° (c = 1,5 in CH₂Cl₂).
[α] D = -20,1° (c = 1,5 in CH₂Cl₂).
33 mg Alkohol aus Beispiel 3 werden im 1 ml trockenem Methylenchlorid
gelöst und mit 200 mg CrO₃ · Py₂ (Collin′s Reagens) versetzt.
Man rührt 20′ bei Raumtemperatur, fällt die Chromsalze
durch Zugabe von Essigester aus und filtriert über HyFlo und
Kieselgel. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus
Benzol lyophilisiert.
[α] D = -35,8° (c = 0,35 in CH₂Cl₂).
[α] D = -35,8° (c = 0,35 in CH₂Cl₂).
200 mg BOC-Tmsal-Nle-OH und 223,5 mg H-Chatin-Leu-a-Pic werden
analog Beispiel 1 mit 140 mg Hydroxybenzotriazol und 111 mg Dicyclohexylcarbodiimid
umgesetzt. Das Produkt wird aus Methylenchlorid/
Hexan kristallisiert.
[α] D = -12,9° (c = 0,15 in CH₂Cl₂).
[α] D = -12,9° (c = 0,15 in CH₂Cl₂).
230 mg BOC-Tmsal-His-OH und 195 mg H-Cha(OH)BlyNHBu werden analog
Beispiel 1 in Dimethylformamid mit 150 mg Hydroxybenzotriazol und
120 mg Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Produkt wird aus
Methylenchlorid/Methanol/Ether kristallisiert.
[α] D = -32,5° (c = 0,1 in MeOH/CH₂Cl₂ 1 : 1).
[α] D = -32,5° (c = 0,1 in MeOH/CH₂Cl₂ 1 : 1).
25 mg der Titelverbindung aus Beispiel 6 werden analog Beispiel 2
in 2 ml Alkohol gelöst und über 3 mg Palladium-Kohle-Katalysator
(3%) hydriert.
[α] D = -38,6° (c = 0,1 in MeOH/CH₂Cl₂ 1 : 1).
[α] D = -38,6° (c = 0,1 in MeOH/CH₂Cl₂ 1 : 1).
248 mg BOC-Tmsal-Bly-OH und 204 mg H-F₂-Chatin-NH-iBu werden analog
Beispiel 1 mit 182 mg Hydroxybenzotriazol und 141 mg Dicyclohexylcarbodiimid
umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit
Methylenchlorid/Ether 8 : 2 chromatographiert und aus Benzol lyophilisiert.
[α] D = -29,8° (c = 0,5 in CH₂Cl₂).
[α] D = -29,8° (c = 0,5 in CH₂Cl₂).
29 mg Alkohol aus Beispiel 8 werden analog Beispiel 4 mit 250 mg
Collin′s-Reagenz oxidiert.
[α] D = -47,9° (c = 0,24 in CH₂Cl₂).
[α] D = -47,9° (c = 0,24 in CH₂Cl₂).
59 mg H-Tmsal-Bly-F₂-Chatin-NH-iBu und 43 mg 7EG-OH werden mit 29
mg Hydroxybenzotriazol und 23 mg Dicyclohexylcarbodiimid analog
Beispiel 7 umgesetzt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/
Ether 8 : 2 gereinigt.
[α] D = -18,8° (c = 1,8 in CH₂Cl₂).
[α] D = -18,8° (c = 1,8 in CH₂Cl₂).
23 mg des Alkohols aus Beispiel 10 werden analog Beispiel 4 mit
130 mg Collin′s Reagenz oxidiert.
[α] D = -20,6° (c = 0,34 in CH₂Cl₂).
[α] D = -20,6° (c = 0,34 in CH₂Cl₂).
206 mg EG-OH und 500 mg H-Tmsal-His-Cha(OH)-Bly-NH-Bu werden
analog Beispiel 1 in Dimethylformamid mit 0,144 ml Diisopropylcarbodiimid
umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid
2-10% an Kieselgel chromatographiert.
[α] D = -27,6° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
[α] D = -27,6° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
338 mg 7EG-OH und 500 mg H-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NH-Bu werden
analog Beispiel 7 in Dimethylformamid mit 110 mg Hydroxybenzotriazol
und 0,13 ml Diisopropylcarbodiimid umgesetzt. Das Produkt
wird aus Methylenchlorid/Ether/Hexan kristallisiert.
[α] D = -21,0° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
[α] D = -21,0° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
2,9 g BOC-Tmsal-His-OH und 31,1 g H-Chatin-Leu-α-Pic werden
analog Beispiel 1 in Dimethylformamid mit 2 g Hydroxybenzotriazol
und 1,2 ml Diisopropylcarbodiimid umgesetzt, und mit Methanol/Methylenchlorid
0-10% an Kieselgel chromatographiert.
[α] D = -27,2° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[α] D = -27,2° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
350 mg Me-3eg-p-Nitrophenol und 700 mg H-Tmsal-His-Chatin-Leu-α-
Pic werden in Dimethylformamid gelöst. Nach 3 Stunden wird
zwischen Essigester und ges. wäßriger Natriumbicarbonatlösung
verteilt, die organische Phase getrocknet und eingedampft und der
Rückstand mit Methanol/Methylenchlorid 0-10% an Kieselgel chromatographiert.
Man erhält die Titelverbindung mit
[a] D = -26,5° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[a] D = -26,5° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
Als Nebenprodukt aus Beispiel 15 kann die diacylierte Verbindung
16 isoliert werden.
[α] D = -4,7° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[α] D = -4,7° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
Analog Beispiel 15 werden 300 mg BOC-Aca-p-Nitrophenol und 600 mg
H-Tmsal-His-Chatin-Leu-α-Pic in Gegenwart von 100 mg Imidazol
umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 0-12%
chromatographiert.
[α] D = -21,5° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[α] D = -21,5° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
500 mg der Titelverbindung aus Beispiel 17 werden 1 Stunde mit
Trifluoressigsäure/Methylenchlorid 1 : 1 behandelt. Das Reaktionsgemisch
wird zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumcarbonatlösung
verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet,
mit 0,3 ml conc. Chlorwasserstoffsäure versetzt und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus t-Butanol lyophilisiert.
[a] D = -23,4° (c = 0,2 in MeOH/CH₂Cl₂ 1 : 1)
[a] D = -23,4° (c = 0,2 in MeOH/CH₂Cl₂ 1 : 1)
381 mg Niacin-2-eg-p-nitrophenol und 523 mg H-Tmsal-Nle-F₂-Chatin-
NH-iBu werden analog Bsp. 15 umgesetzt.
[α] D = -24,5° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
[α] D = -24,5° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
50 mg Alkohol aus Bsp. 19 werden analog Bsp. 4 mit 241 mg
Collin′s-Reagenz oxidiert.
[α] D = -31,6° (c = 0,4 in CH₂Cl₂).
[α] D = -31,6° (c = 0,4 in CH₂Cl₂).
275 mg von N-t-Boc-6-Aminocapronsäure-p-nitrophenylester werden
analog Bsp. 15 mit 500 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-α-Pic umgesetzt.
Das Rohprodukt wird aus Essigester/Ether kristallisiert.
[α] D = -47,0° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
[α] D = -47,0° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
Die Titelverbindung von Bsp. 21 wird analog Bsp. 18 mit Trifluoressigsäure/
Methylenchlorid entschützt und ins Di-hydrochlorid
überführt.
[α] D = -15,4° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[α] D = -15,4° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
400 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-α-Pic werden analog Bsp. 1 mit 260
mg 7EG-OH, 80 mg HOBT und 130 mg DCC umgesetzt. Das Rohprodukt
wird mit 5% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert.
[a] D = -3,9° (c = 0,8 in CH₂Cl₂).
[a] D = -3,9° (c = 0,8 in CH₂Cl₂).
500 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-α-Pic werden analog Bsp. 15 mit 300
mg Niacin-2eg-p-nitrophenol in DMF umgesetzt. Das Rohprodukt wird
aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert.
[α] D = -27,2° (c = 0,25 in CH₂Cl₂).
[α] D = -27,2° (c = 0,25 in CH₂Cl₂).
50 mg Nicotinsäureester (Bsp. 24) in Methanol lösen und ca. 50 mg
NaOH zugeben. Nach 15 min. zwischen Wasser und Methyhenchlorid
verteilen. Die org. Phase abtrennen, trocknen (MgSO₄) und eindampfen.
Den Rückstand aus Methylenchlorid/Ether/Hexan kristallisieren.
[α] D = -15,5° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
[α] D = -15,5° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
511 mg H-Tmsal-Nle-F₂-Chatin-NH-iBu analog Bsp. 1 mit 155 mg
(4-Pyridylthio)essigsäure, 245 mg HOBT und 197 mg DCC in 40 ml
DMF umsetzen.
[α] D = -38,1° (c = 0,1 in Methanol).
[α] D = -38,1° (c = 0,1 in Methanol).
244 mg (+)-Biotin werden analog Bsp. 1 mit 560 mg H-Tmsal-Nle-F₂-
Chatin-NH-iBu, 269 mg HOBT und 215 mg DCC umgesetzt.
[α] D = -22,9° (c = 0,33 in CH₂Cl₂).
[α] D = -22,9° (c = 0,33 in CH₂Cl₂).
32 mg der Titelverbindung aus Bsp. 20 werden in Methanol gelöst
und mit 4 mg NaOH hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird zwischen
wäßriger Na-Bicarbonat-Lösung und Methylenchlorid verteilt,
die org. Phase getrocknet und eingedampft.
[α] D = -21,1° (c = 0,6 in CH₂Cl₂).
[α] D = -21,1° (c = 0,6 in CH₂Cl₂).
440 mg H-Tmsal-Nle-F₂-Chatin-NH-iBu werden analog Bsp. 15 mit 370
mg H-Tmpac-2eg-p-nitrophenol umgesetzt. Das Rohprodukt wird durch
Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
[α] D = -19,3° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
[α] D = -19,3° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
20 mg der Titelverbindung aus Bsp. 29 werden gleich wie im Bsp. 4
mit 100 mg Collin′s-Reagenz oxidiert.
[α] D = -21,0° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[α] D = -21,0° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
636,7 mg BOC-Tmsal-Nle-OH und 479,8 mg N₂NCH(Chm)-α-chlorolacton
· HCl werden mit 1,05 ml N-Ethylmorpholin und 1,14 ml Propanphosphonsäureanhydrid
(50% in CH₂Cl₂) in DMF umgesetzt. Die Reaktionslösung
wird eingedampft, und der Rückstand zwischen Essigester
und 2 N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird je
einmal mit ges. wäßriger Natriumcarbonat-Lösung und ges. wäßriger
Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird am Kieselgel mit Hexan/Essigester
(2 : 1) chromatographiert.
Das erhaltene reine BOC-Tmsal-Nle-NHCH(Chm)-a-chlorolacton wird
anschließend mit 3,6 ml n-Butylamin bei Raumtemperatur umgesetzt.
Die Reaktionslösung wird eingedampft, und der Rückstand
aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert.
[a] D = -38,9° (c = 0,48 in MeOH).
[a] D = -38,9° (c = 0,48 in MeOH).
1,5 g BOC-Tmsal-Nle-OH + 1,2 g H-Cha(OH)Ala-NH-Bu und 0,7 g HOBT
werden analog Bsp. 1 in Methylenchlorid umgesetzt. Rohprodukte
kristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid/Ether.
[α] D = -39,5° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[α] D = -39,5° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
117,8 mg 3EG-OH und 350 H-Tmsal-Nle-Cha(OH)Thiobly-NH-nBu
werden mit 105,5 mg Hydroxybenzotriazol und 111,8 mg EDCI in
THF/DMF (1 : 1) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft,
bei 5° mit ges. wäßriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt und in
Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird noch einmal mit
verd. HCl gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt
wird an Kieselgel mit Essigester/Alkohol (99 : 1) chromatographiert.
[α] D = -18,4° (c = 0,5 in CH₂Cl₂).
[α] D = -18,4° (c = 0,5 in CH₂Cl₂).
502 mg H-Tmsal-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu werden analog Bsp. 1 mit 2,8
mg HOBT, 151 mg 3EG-OH und 143 mg N-Ethyl-N′-(3-dimethylaminopropyl)-
carbodiimid · HCl in 2,3 ml Tetrahydrofuran/DMF 1 : 1 umgesetzt.
Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert.
[α] D = -31,4° (c = 0,5 in CH₂Cl₂).
[α] D = -31,4° (c = 0,5 in CH₂Cl₂).
175 mg Methylxanthat von Triethylenglykolmonomethylether werden
mit 400 mg H-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu in Gegenwart von 100 mg
Imidazol in DMF umgesetzt. Nach 15 h wird mit Essigester verdünnt,
mit Wasser gewaschen und das Produkt mit Methanol in Methylenchlorid
(2-10%) an Kieselgel chromatographiert:
[α] D = -49,8° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[α] D = -49,8° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
338 mg H-Tmsal-Nle-Cha(OH)CH₂CHCl-NHBu · HCl werden analog Bsp. 1
mit 127 mg HOBT, 0,0862 ml N-Ethylmorpholin, 184 mg 3EG-OH und
111 mg N-Ethyl-N′-(3-dimethylaminopropyl-carbodiimid · HCl umgesetzt.
Das Rohprodukt wird mit Methanol/Wasser (8 : 2) an Lichroprep
RP-18 chormatographiert.
[α] D = -22,8° (c = 0,6 in CH₂Cl₂).
[α] D = -22,8° (c = 0,6 in CH₂Cl₂).
160 mg Methylxanthat von 4-Hydroxymethylpyridin werden analog
Bsp. 35 mit 410 mg H-Tmsal-Nle-F₂-Chatin-NHiBu in DMF umgesetzt.
Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 1-5% chromatographiert.
[α] D = -53,0° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
[α] D = -53,0° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
400 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-α-Pic werden mit 115 mg des Isothiocyanides
von 3-(4-Morpholino)propylamin in DMF umgesetzt. Nach
2 h mit Essigester verdünnen, Ether zugeben und ausgefälltes Prod.
abfiltrieren.
[α] D = -68,6° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[α] D = -68,6° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
300 mg des Alkohols aus Bsp. 37 werden in DMSO/Benzol 1 : 1 gelöst.
Bei 0-5° werden 433 mg DCC und 17 mg Dichloressigsäure zugegeben.
Nach 24 h wird 200 mg Oxalsäure in Methanol gelöst zugegeben, nach
1 h filtriert und das Filtrat zwischen Essigester und ges. Natriumcarbonatlösung
verteilt. Die org. Phase wird getrocknet (MgSO₄)
und eingedampft.
[α] D = -19,1° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
[α] D = -19,1° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
514 mg H-Tmsal-Nle-F₂-Chatin-NH-iBu werden analog Bsp. 35 mit 302
mg Methylanthat des Diethylenglykolmononicotinsäureesters in Gegenwart
von 40 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt:
[α] D = -71,2° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
[α] D = -71,2° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
28 mg des Alkohols aus Bsp. 40 werden analog Bsp. 39 mit 35 mg
DCC und 0,5 äquivalent Dichloressigsäure oxidiert.
[a] D = -13,5° (c = 0,05 in CH₂Cl₂).
[a] D = -13,5° (c = 0,05 in CH₂Cl₂).
610 mg H-Tmsal-Nle-F₂-Chatin-NH-iBu werden analog Bsp. 35 mit 500
mg Methylxanthat des Diethylenglykolmono-(3,4,5-trimethoxy)phenylessigsäureester
unter Zusatz von 100 mg Dimethylaminopyridin
umgesetzt.
[α] D = -49,1° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
[α] D = -49,1° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
300 mg des Alkohols aus Bsp. 42 werden analog Bsp. 39 mit 33 mg
DCC und 1,5 mg Dichloressigsäure oxidiert.
[α] D = +1,8° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
[α] D = +1,8° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
94 mg (4R, 5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-
hexanol werden analog Bsp. 1 mit 108 mg BOC-Tmsal-Nle-OH, 78 mg
HOBT und 61 mg DCC umgesetzt.
[α] D = -28,9° (c = 2,0 in CH₂Cl₂).
[α] D = -28,9° (c = 2,0 in CH₂Cl₂).
25 mg des t-BOC-entschützten Produktes aus Bsp. 44 werden analog
Bsp. 35 mit 15 mg des Methylxanthates von Diethylenglykolmononicotinsäureester
in Gegenwart von 5 mg Dimethylaminopyridin
umgesetzt.
[α] D = -38,5° (c = 0,7 in CH₂Cl₂).
[α] D = -38,5° (c = 0,7 in CH₂Cl₂).
55 mg des t-BOC-entschützten Produktes aus Bsp. 44 werden analog
Bsp. 1 mit 20 mg 3EG-OH, 12 mg HOBT und 18 mg DCC umgesezt.
[α] D = -26,8° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[α] D = -26,8° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
30 mg der Titelverbindung aus Bsp. 46 werden mit 130 mg
Collin′s-Reagenz analog Bsp. 4 oxidiert.
[a] D = -15,8° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
[a] D = -15,8° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
380 mg 3EGS-OEt und 790 mg H-Tmsal-Nle-Cha(OH)-Thiobly-NH-nBu
werden mit 15,8 mg N-Dimethylaminopyridin (DMAP) in Methylenchlorid
umgesetzt. Nach 1,5 h bei Raumtemperatur wird noch 1,5 h am
Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit weiteren Methylenchlorid
verdünnt, je einmal mit 1 N Natriumhydrogensulfat-
Lösung, ges. wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges.
wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet.
Nach Filtration und Eindampfen wird der erhaltene
Rückstand an Kieselgel mit Hexa/Essigester (30 : 70 bis 0 : 100)
chromatographiert.
[α] D = -56,8° (c = 0,5 in CH₂Cl₂).
[α] D = -56,8° (c = 0,5 in CH₂Cl₂).
235 mg H-Chatin-Leu(S)-α-Pic werden analog Bsp. 1 mit 210 mg
BOC-Tmsal-Nle-OH, 90 mg HOBT und 115 mg DCC umgesetzt. Das
Rohprodukt wird mit 0,5-3% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert.
[α] D = -13,0° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[α] D = -13,0° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
135 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu(S)-α-Pic werden mit 80 mg 3EGS-OEt
in Methylenchlorid umgesetzt. Nach 24 h wird das Reaktionsgemisch
mit 0,5-5% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert.
[α] D = -66,7° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
[α] D = -66,7° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
Wie im Bsp. 50 werden 135 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu(S)-α-Pic mit
120 mg 7EGS-OEt umgesetzt.
[α] D = -58,3° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
[α] D = -58,3° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
Eine Lösung von 550 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-α-Pic in 1,6 ml
Methanol und 0,33 ml 5 N HCl in Methanol wird mit einer Lösung von
180 mg BOC-Leucinal in 0,6 ml Methanol und anschließend mit 31
mg Natriumcyanoborhydrid versetzt und während 24 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser
gegossen, mit wäßriger 2 N Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase
wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit 5% Äthanol
in Methylenchlorid an Kieselgel chromatographiert. Die Titelverbindung
besitzt ein
[a] D = -33,1° (c = 0,38 in Äthanol).
[a] D = -33,1° (c = 0,38 in Äthanol).
250 mg BOC-Leu-R-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-α-Pic werden bei 0° mit 3
ml 10% konzentrierter Salzsäure in Eisessig versetzt, auf Raumtemperatur
erwärmt und nach 3 Stunden eingedampft. Der Rückstand
wird zwischen ges. wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 5% Äthanol
in Methylenchlorid verteilt, die organische Phase getrocknet
und eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid, enthaltend
10% Äthanol und 1% konz. Ammoniaklösung an Kieselgel chromatographiert.
Die Titelverbindung besitzt ein [α] D = -25,0° (c = 0,34 in
Äthanol).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen pharmakologische
Aktivität auf. Die können als Arzneimittel verwendet werden.
Wie Resultaten von Standard-Tests entnommen werden kann, weisen
sie insbesondere für Enzymhemmer typische Wirkungen auf. Die
hemmende Wirkung in Bezug auf ein spezifisches Enzym hängt
selbstverständlich von der Peptidstruktur gesamthaft ab. Die
obigen, besonders als Hemmer der Reninaktivität geeigneten Verbindungen
bewirken am humanen synthetischen Tetradekapeptidsubstrat
bei einer Konzentration von 10-5 M bis 10-11 M eine 50%ige
Hemmung der Enzymaktivität von reinem Humanrenin nach der Methode
von F. Cumin et al. (Bioch. Biophys. Acta 913, 10-19 (1987)) oder
mittels Renin Binding Assay.
In der "antibody-trapping"-Methode von K. Poulsen und J.Jorgensen
(J. Chlin. Endocrin. Metab. 39 [1974] 816-825) hemmen sie die
Humanplasmareninaktivität bei einer Konzentration von 10-5 M bis
10-11 M.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zur Verwendung für
die Prophylaxe und Behandlung von Zuständen geeignet, die durch
eine enzymatische Dysfunktion charakterisiert sind und für die
eine Hemmung der enzymatischen Aktivität angezeigt ist.
Als Reninhemmer sind sie z. B. zur Verwendung bei der Prophylaxe
und Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz ("congestive
heart failure") geeignet.
Bevorzugt für die Prophylaxe und Behandlung der Hypertonie und
der Herzinsuffizienz sind die Titelverbindungen der Beispiele
1, 22, 23, 24, 35 und 51, insbesondere der Beispiele 22 und 23. Die
Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen ferner eine antiretrovirale
Wirkung
und können deshalb zur Behandlung von durch Retroviren,
inbegriffen HTLV-I und -III-Viren, hervorgerufenen Krankheiten
verwendet werden. Diese Wirkung zeigt sich im FeLV-Katzenmodell
[Cerny und Essex. CPC Press IN 1979, Seiten 233-256;
Cockerell et al. J. Natl. Cancer Inst. 57, Seiten 1095-1099 (1976);
Cotter et al. J. AM. VET. VET. MED. ASSOC. 166, Seiten 449-453 (1975);
ESSEX et al. SCIENCE 190 790-792 (1975)] - einem Modell zur Untersuchung
der AIDS-Krankheit. Es wurde berichtet (beispielsweise
am 25 ICAAC in Minneapolis von 30. September bis 2. Oktober),
daß bei Verabreichung von 30 mg 3′-Azido-3′-deoxy-thymidin während
14 Tagen eine Reduktion des FelV-Titers um einen Faktor von
10 gezeigt werden konnte, jedoch keine Heilung eintrat. Nach Verabreichung
der Verbindungen gemäß der Erfindung konnte eine Vernichtung
der Viren beobachtet werden.
Die zur Erreichung der antiviralen Wirkung benötigten Dosen entsprechen
denjenigen die üblicherweise verwendet werden und liegen
beispielsweise in der Größenordnung von 5 bis 20 mg/kg/Tag.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der
jeweils verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der
gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden zufriedensstellende
Resultate erhalten, falls die Verbindungen in einer täglichen
Dosis von 0,02 mg/kg bis ca. 20 mg/kg Tierkörpergewicht verabreicht
werden. Für größere Säugetiere beträgt die empfohlene
tägliche Dosis von etwa 1 mg bis etwa 500 mg, zweckmäßigerweise
verabreicht z. B. oral in Dosen von 0,25 mg bis ca. 500 mg 1-4 mal
täglich oder in Retard-Form.
Die erfindungsgemäße Verbindung können in freier Form oder,
sofern saure oder basische Gruppen anwesend sind, in pharmakologisch
verträglicher Salzform verabreicht werden. Solche Salzformen
weisen eine Wirkung in derselben Größenordnung wie die
freien Formen auf und können auf bekannte Weise hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische
Zubereitungen enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung in
freier Form oder mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder
Trägerstoffen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen können zur
Verwendung bei enteraler, vorzugsweise oraler Verabreichung formuliert
werden, z. B. als Tabletten, oder zur Verwendung, z. B. als
injizierbare Lösungen oder Suspensionen. Ferner ist ein nasale
Verabreichung mit Hilfe eines auf an sich bekannte Weise hergestellten
Nasalsprays möglich.
Claims (9)
1. Siliziumhaltige Reninhemmer.
2. Reninhemmer gemäß Anspruch 1 der Formel
worin R₁ (C1-5)Alkyl bedeutet, A ein N-geschützter Aminosäurerest
oder ein Peptid ist oder eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin X für O, S oder H₂ steht und R₂ für einen geradekettigen
oder verzweigten (C1-10)Alkylrest, der gegebenenfalls
durch Amino, Hydroxy oder (C2-5)Alkyl oder (C6-10)Aryloxy substituiert
sein kann, einen 5- oder 6gliedrigen, ein oder zwei
Stickstoffatomen, Sauerstoff- oder Schwefelatome oder ein Stickstoffatom
und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthaltenden
Heteroarylrest oder für einen Heteroaryl (C1-5)alkylrest,
worin der Heteroarylteil 5- oder 6gliedrig ist und ein
oder zwei Stickstoffatome, Sauerstoff oder Schwefelatome oder ein
Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom
enthält, einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Alkoxyrest
oder einen (C6-10)Aryl-(C1-5)alkoxy-Rest steht oder A eine Gruppe
der Formel
bedeutet, worinW für -O-, -NR₇ oder -CH₂ steht, wobei R₇ Wasserstoff oder
einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Alkylrest bedeutet,
R₃ für Wasserstoff, einen geradekettigen oder verzweigten (C1-20)Alkyl- oder einen glykosidisch gebundenen Zuckerrest, eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradekettige oder verzweigte (C2-30)Alkylcarbonylgruppe, eine (C3-6)Polyhydroxyalkylcarbonyl-, eine Phosphoroyl-, eine Bis-(dimethylamino)-phosphoroyl-, eine Sulfo-, eine Aroyl-, eine Heteroaroyl, eine Arylalkyl-, einer Arylalkylcarbonyl- oder eine Heteroarylalkylcarbonylgruppe oder die Biotinoyl-Gruppe steht oder
R₃ eine Gruppe der Formel bedeutet, worinR₄ für Wasserstoff oder ein Seitenkette einer D- oder L-Aminosäure steht und
R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, (C1-5)Alkyl, (C2-5)Hydroxyalkyl oder (C2-5)Aminoalkyl bedeuten oder
R₃ eine Gruppe der Formel bedeutet, worinR₅ und R₆ obige Bedeutung besitzen,
p für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht und
E eine Bindung oder die Gruppe bedeutet oder
R³ eine Gruppe der FormelF-(CH₂) p -E-bedeutet, worinp und E obige Bedeutung besitzen und
F für Gruppen der Formeln steht, wobeiR₇ obige Bedeutung besitzen.
m eine ganze Zahl von 1 bis 20,
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 und
B eine Gruppe der Formel oder eine Gruppe der Formel bedeuten, worinR₇ obige Bedeutung besitzt und
R₈ eine hydrophile oder lipophile Aminosäure-Seitenkette bedeutet,
D eine Gruppe der Formel bedeutet, worin X die obige Bedeutung hat,R₉ die gleiche Bedeutung wie R₈ besitzt,
R₁₀ für eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und
R₁₁ für Wasserstoff stehen, oder
R₁₀ und R₁₁ zusammen eine Oxo-Gruppe bilden,
R₁₂ und R₁₃ unabhängig voneinander Fluor oder Wasserstoff bedeuten,
R₁₄ und R₁₅ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, einen geradekettigen oder verzweigten (C1-6)Alkylrest, oder jeweils eine Gruppe der Formel bedeuten, worinR₁₆ einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Alkylrest oder einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Hydroxyalkylrest bedeutet,
R₁₇ für einen Hydroxylrest, eine geradekettige oder verzweigte (C1-5)Alkoxygruppe, eine Amino- oder eine (C1-5)Alkylaminogruppe, eine Aminomethylpyridylgruppe, eine Benzylgruppe oder für eine geschützte oder ungeschützte Aminosäure steht,
Y eine Bindung bedeutet oder für steht, worinR₁₈ und R₁₉ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen oder jeweils die für R₈ oden angegebene Bedeutung besitzen,
oder D eine Gruppe der Formel bedeutet, worinR₉, R₁₀, R₁₁ und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
R₃ für Wasserstoff, einen geradekettigen oder verzweigten (C1-20)Alkyl- oder einen glykosidisch gebundenen Zuckerrest, eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradekettige oder verzweigte (C2-30)Alkylcarbonylgruppe, eine (C3-6)Polyhydroxyalkylcarbonyl-, eine Phosphoroyl-, eine Bis-(dimethylamino)-phosphoroyl-, eine Sulfo-, eine Aroyl-, eine Heteroaroyl, eine Arylalkyl-, einer Arylalkylcarbonyl- oder eine Heteroarylalkylcarbonylgruppe oder die Biotinoyl-Gruppe steht oder
R₃ eine Gruppe der Formel bedeutet, worinR₄ für Wasserstoff oder ein Seitenkette einer D- oder L-Aminosäure steht und
R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, (C1-5)Alkyl, (C2-5)Hydroxyalkyl oder (C2-5)Aminoalkyl bedeuten oder
R₃ eine Gruppe der Formel bedeutet, worinR₅ und R₆ obige Bedeutung besitzen,
p für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht und
E eine Bindung oder die Gruppe bedeutet oder
R³ eine Gruppe der FormelF-(CH₂) p -E-bedeutet, worinp und E obige Bedeutung besitzen und
F für Gruppen der Formeln steht, wobeiR₇ obige Bedeutung besitzen.
m eine ganze Zahl von 1 bis 20,
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 und
B eine Gruppe der Formel oder eine Gruppe der Formel bedeuten, worinR₇ obige Bedeutung besitzt und
R₈ eine hydrophile oder lipophile Aminosäure-Seitenkette bedeutet,
D eine Gruppe der Formel bedeutet, worin X die obige Bedeutung hat,R₉ die gleiche Bedeutung wie R₈ besitzt,
R₁₀ für eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und
R₁₁ für Wasserstoff stehen, oder
R₁₀ und R₁₁ zusammen eine Oxo-Gruppe bilden,
R₁₂ und R₁₃ unabhängig voneinander Fluor oder Wasserstoff bedeuten,
R₁₄ und R₁₅ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, einen geradekettigen oder verzweigten (C1-6)Alkylrest, oder jeweils eine Gruppe der Formel bedeuten, worinR₁₆ einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Alkylrest oder einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Hydroxyalkylrest bedeutet,
R₁₇ für einen Hydroxylrest, eine geradekettige oder verzweigte (C1-5)Alkoxygruppe, eine Amino- oder eine (C1-5)Alkylaminogruppe, eine Aminomethylpyridylgruppe, eine Benzylgruppe oder für eine geschützte oder ungeschützte Aminosäure steht,
Y eine Bindung bedeutet oder für steht, worinR₁₈ und R₁₉ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen oder jeweils die für R₈ oden angegebene Bedeutung besitzen,
oder D eine Gruppe der Formel bedeutet, worinR₉, R₁₀, R₁₁ und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Die Verbindungen des Anspruches 2 sind:
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-8-butyl-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl- 14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-2,8-dibutyl-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa- 7,10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R) 5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13- oxa-6,9,12-trioxo-pentadecansäure-isobutylamid.
(4R, 7S, 10R) 5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9, 12-tetraoxo-pentadecansäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R) 5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3- hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9, 12-trioxo-pentadecanoyl-(L)-leuzin-a-picolylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-15,15-dimethyl-11- trimethylsilylmethyl-14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecansäure- butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-2-butyl-5-cyclohexylmethyl-4- hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmeth-yl- 14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl- 2,2-difluoro-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl- 13-oxo-6,9,12-trioxo-pentadecansäure-isobutylamid.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl- 2,2-difluoro-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3, 6,9,12-tetraoxo-pentacarbonsäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl- 2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20, 23,26,29,32,35-oktaoxa-6,9,12-trioxo-hexatriacontansäure-isobutylami-d.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl- 2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,35- oktaoxa-3,6,9,12-tetraoxa-hexatriacontansäure-isobutylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl- 15,18,21,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosansäure-butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl- 15,18,21,24,27,30,33,36-oktaoxa-7,10,13-trioxo-heptatricontansäure- butylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- (4-imidazolyl)methyl-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl- 13-oxa-6,9,12-trioxo-pentadecanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- (4-imidazolyl)methyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19,22-tetraoxa- 6,9,12-trioxotricosanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- [4-(1-(2,5,8,11-tetraoxa-lauroyl))-imidazolyl)methyl-10-trimethylsil-ylmethyl- 13,16,19,22-tetraoxa-6,9,12-trioxo-tricosanoyl- (L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11,18-Tetraaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy- 7-(4-imidazolyl)-methyl-21,21-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl- 20-oxa-6,9,12,19-tetraoxo-docosanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-17-Amino-5,8,11-triaza-4-cyclohexylmethyl-3- hydroxy-7-(4-imidazolyl)-methyl-10-trimethylsilylmethyl-6,9, 12-trioxo-heptadecanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13, 16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecansäure-isobutylamid.
(4S, 7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa- 3,6,9,12-tetraoxo-nonadecansäure-isobutylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11,18-Tetraaza-4-cyclohexylmethyl-7-butyl- 3-hydroxy-21,21-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-20-oxa-6,9, 12,19-tetraoxo-docosanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-17-Amino-5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl- 3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9,12-trioxoheptadecanoyl- (L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3- hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,35- oktaoxa-6,9,12-trioxo-hexatriacontanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy- 19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa- 6,9,12-trioxo-nonadecanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy- 10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo- nonadecanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxo-11-(4- pyridylthio)acetyl-undecansäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxo-11-biotinoyl- undecansäure-isobutylamid.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6,9,12-tetraoxo- nonadecansäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl-10-trimethylsi-lylmethyl- 13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecansäure- isobutylamid.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-10-trimethylsilylmethyl- 13,16,19-trioxa-3,6,9,12-tetraoxo-nonadecansäure-isobutylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-2-chloro-8-butyl-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl- 14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4- hydroxy-2,15,15-trimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7, 10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E- 2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo- 15,18,21,24-tetraoxa-pentacosanthionosäure-butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E- 2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo- 15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl- 14,17,20,23-tetraoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-tetracosansäure- butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2- (E-chloro-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo- 15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9-dioxo- 14-(4-pyridyl)-12-thioxo-tetradecansäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11,13-Tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl- 3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-16-(4-morpholinyl)-6,9-dioxo- 12-thioxo-hexadecanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9-trioxo-14-(4-pyridyl)- 12-thioxo-tetradecansäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13, 16,19-trioxa-6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecansäure-isobutylamid.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa- 3,6,9-trioxo-12-thioxo-nonadecansäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-10-trimethylsil-ylmethyl- 13,16,19-trioxa-6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecansäure- isobutylamid.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-10-trimethylsilylmethyl- 13,16,19-trioxa-3,6,9-trioxo-12-thioxo-nonadecansäure- isobutylamid.
(4R, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1, 1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-12-tert.-butyloxycarbonyl-11- trimethylsilylmethyl-7,10-dioxo-dodecansäure-isobutylamid.
(4R, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1, 1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-11-trimethylsilylmethyl-14, 17,20-trioxa-7,10-dioxo-13-thioxo-20-nicotinoyl-eicosansäure- isobutylamid.
(4R, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1, 1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-11-trimethylsilylmethyl-15, 18,21,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosansäure-isobutylamid.
(5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2, 2,3,3-heptafluoro-11-trimethylsilylmethyl-15,18,21,24-tetraoxa- 4,7,10,13-tetraoxo-pentacosansäure-isobutylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E- 2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-13-thioxo-7, 10-dioxo-15,18,21,24-tetraoxa-pentacosanthionosäure-butylamid.
(2R, 6S, 7S, 10S, 13R)-3,8,11,14-Tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl- 6-hydroxy-2-isobutyl-17,17-dimethyl-13-trimethylsilylmethyl- 16-oxa-4,9,12,15-tetraoxo-oktadecathionocarbonsäure-α- picolylamid.
(2R, 6S, 7S, 10S, 13R)-3,8,11,14-Tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl- 6-hydroxy-2-isobutyl-13-trimethylsilylmethyl-17,20,23, 26-tetraoxa-4,9,12-trioxo-15-thioxo-heptacosanthionocarbonsäure- α-picolylamid.
(2R, 6S, 7S, 10S, 13R)-3,8,11,14-Tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl- 6-hydroxy-2-isobutyl-13-trimethylsilylmethyl-17,20,23, 26,29,32,35,38-tetraoxa-4,9,12-trioxo-15-thioxo-nonatriacontanthiono-säure- α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S, 10R)-5,8,11,14-Tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl- 3-hydroxy-13-isobutyl-10-trimethylsilylmethyl-14-tert.- butyloxycarbonyl-6,9-dioxo-tetradecanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S, 10R)-5,8,11,14-Tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl- 3-hydroxy-13-isobutyl-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxotetradecanoyl-- (L)-leuzin-α-picolylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-8-butyl-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl- 14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-2,8-dibutyl-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa- 7,10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R) 5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13- oxa-6,9,12-trioxo-pentadecansäure-isobutylamid.
(4R, 7S, 10R) 5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9, 12-tetraoxo-pentadecansäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R) 5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3- hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9, 12-trioxo-pentadecanoyl-(L)-leuzin-a-picolylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-15,15-dimethyl-11- trimethylsilylmethyl-14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecansäure- butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-2-butyl-5-cyclohexylmethyl-4- hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmeth-yl- 14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl- 2,2-difluoro-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl- 13-oxo-6,9,12-trioxo-pentadecansäure-isobutylamid.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl- 2,2-difluoro-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3, 6,9,12-tetraoxo-pentacarbonsäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl- 2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20, 23,26,29,32,35-oktaoxa-6,9,12-trioxo-hexatriacontansäure-isobutylami-d.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl- 2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,35- oktaoxa-3,6,9,12-tetraoxa-hexatriacontansäure-isobutylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl- 15,18,21,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosansäure-butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl- 15,18,21,24,27,30,33,36-oktaoxa-7,10,13-trioxo-heptatricontansäure- butylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- (4-imidazolyl)methyl-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl- 13-oxa-6,9,12-trioxo-pentadecanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- (4-imidazolyl)methyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19,22-tetraoxa- 6,9,12-trioxotricosanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- [4-(1-(2,5,8,11-tetraoxa-lauroyl))-imidazolyl)methyl-10-trimethylsil-ylmethyl- 13,16,19,22-tetraoxa-6,9,12-trioxo-tricosanoyl- (L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11,18-Tetraaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy- 7-(4-imidazolyl)-methyl-21,21-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl- 20-oxa-6,9,12,19-tetraoxo-docosanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-17-Amino-5,8,11-triaza-4-cyclohexylmethyl-3- hydroxy-7-(4-imidazolyl)-methyl-10-trimethylsilylmethyl-6,9, 12-trioxo-heptadecanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13, 16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecansäure-isobutylamid.
(4S, 7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa- 3,6,9,12-tetraoxo-nonadecansäure-isobutylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11,18-Tetraaza-4-cyclohexylmethyl-7-butyl- 3-hydroxy-21,21-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-20-oxa-6,9, 12,19-tetraoxo-docosanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-17-Amino-5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl- 3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9,12-trioxoheptadecanoyl- (L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3- hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,35- oktaoxa-6,9,12-trioxo-hexatriacontanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy- 19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa- 6,9,12-trioxo-nonadecanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy- 10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo- nonadecanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxo-11-(4- pyridylthio)acetyl-undecansäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxo-11-biotinoyl- undecansäure-isobutylamid.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6,9,12-tetraoxo- nonadecansäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl-10-trimethylsi-lylmethyl- 13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecansäure- isobutylamid.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-10-trimethylsilylmethyl- 13,16,19-trioxa-3,6,9,12-tetraoxo-nonadecansäure-isobutylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-2-chloro-8-butyl-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl- 14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4- hydroxy-2,15,15-trimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7, 10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E- 2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo- 15,18,21,24-tetraoxa-pentacosanthionosäure-butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E- 2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo- 15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl- 14,17,20,23-tetraoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-tetracosansäure- butylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2- (E-chloro-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo- 15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9-dioxo- 14-(4-pyridyl)-12-thioxo-tetradecansäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11,13-Tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl- 3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-16-(4-morpholinyl)-6,9-dioxo- 12-thioxo-hexadecanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9-trioxo-14-(4-pyridyl)- 12-thioxo-tetradecansäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13, 16,19-trioxa-6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecansäure-isobutylamid.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa- 3,6,9-trioxo-12-thioxo-nonadecansäure-isobutylamid.
(3R, 4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2- difluoro-3-hydroxy-19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-10-trimethylsil-ylmethyl- 13,16,19-trioxa-6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecansäure- isobutylamid.
(4S, 7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro- 19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-10-trimethylsilylmethyl- 13,16,19-trioxa-3,6,9-trioxo-12-thioxo-nonadecansäure- isobutylamid.
(4R, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1, 1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-12-tert.-butyloxycarbonyl-11- trimethylsilylmethyl-7,10-dioxo-dodecansäure-isobutylamid.
(4R, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1, 1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-11-trimethylsilylmethyl-14, 17,20-trioxa-7,10-dioxo-13-thioxo-20-nicotinoyl-eicosansäure- isobutylamid.
(4R, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1, 1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-11-trimethylsilylmethyl-15, 18,21,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosansäure-isobutylamid.
(5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2, 2,3,3-heptafluoro-11-trimethylsilylmethyl-15,18,21,24-tetraoxa- 4,7,10,13-tetraoxo-pentacosansäure-isobutylamid.
(2R, 4S, 5S, 8S, 11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E- 2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-13-thioxo-7, 10-dioxo-15,18,21,24-tetraoxa-pentacosanthionosäure-butylamid.
(2R, 6S, 7S, 10S, 13R)-3,8,11,14-Tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl- 6-hydroxy-2-isobutyl-17,17-dimethyl-13-trimethylsilylmethyl- 16-oxa-4,9,12,15-tetraoxo-oktadecathionocarbonsäure-α- picolylamid.
(2R, 6S, 7S, 10S, 13R)-3,8,11,14-Tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl- 6-hydroxy-2-isobutyl-13-trimethylsilylmethyl-17,20,23, 26-tetraoxa-4,9,12-trioxo-15-thioxo-heptacosanthionocarbonsäure- α-picolylamid.
(2R, 6S, 7S, 10S, 13R)-3,8,11,14-Tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl- 6-hydroxy-2-isobutyl-13-trimethylsilylmethyl-17,20,23, 26,29,32,35,38-tetraoxa-4,9,12-trioxo-15-thioxo-nonatriacontanthiono-säure- α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S, 10R)-5,8,11,14-Tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl- 3-hydroxy-13-isobutyl-10-trimethylsilylmethyl-14-tert.- butyloxycarbonyl-6,9-dioxo-tetradecanoyl-(L)-leuzin-α-picolylamid.
(3S, 4S, 7S, 10R)-5,8,11,14-Tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl- 3-hydroxy-13-isobutyl-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxotetradecanoyl-- (L)-leuzin-α-picolylamid.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin A, B, und R₁ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung
besitzen,
mit einer Verbindung der Formel H-D, worin D in die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder - b) eine Verbindung der Formel III worin R₁, B und D die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel A-OH umsetzt, oder
- c) eine Verbindung der Formel I, worin R₁₀ für einen Hydroxylrest und R₁₁ für Wasserstoff stehen, zu einer Verbindung der Formel I, worin R₁₀ und R₁₁ zusammen eine Oxogruppe bilden, oxidiert.
5. Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Verwendung
als Arzneimittel.
6. Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Verwendung
als Reninhemmer.
7. Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Verwendung
gegen Hypertonie und Herzinsuffizienz.
8. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung gemäß
den Ansprüchen 1 bis 3 und gegebenenfalls pharmakologisch
verträgliche Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffe.
9. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur
Herstellung von Arzneimitteln mit reninhemmender Wirkung zur
Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3841319A DE3841319A1 (de) | 1987-12-15 | 1988-12-08 | Siliciumhaltige reninhemmer |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3742474 | 1987-12-15 | ||
| DE3841319A DE3841319A1 (de) | 1987-12-15 | 1988-12-08 | Siliciumhaltige reninhemmer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3841319A1 true DE3841319A1 (de) | 1989-06-29 |
Family
ID=25862802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3841319A Withdrawn DE3841319A1 (de) | 1987-12-15 | 1988-12-08 | Siliciumhaltige reninhemmer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3841319A1 (de) |
-
1988
- 1988-12-08 DE DE3841319A patent/DE3841319A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |