DE3812576A1 - Neue peptide, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue peptide, ihre herstellung und verwendung

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DE3812576A1
DE3812576A1 DE19883812576 DE3812576A DE3812576A1 DE 3812576 A1 DE3812576 A1 DE 3812576A1 DE 19883812576 DE19883812576 DE 19883812576 DE 3812576 A DE3812576 A DE 3812576A DE 3812576 A1 DE3812576 A1 DE 3812576A1
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cyclohexylmethyl
acid
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tert
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 bis 9 definierten Gegenstand. Asymmetrisch subst. C-Atome können die R- oder S-Konfiguration besitzen. Bevorzugt sind die in der Formel Iy angegebenen Konfigurationen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I besitzen die Formel Iy,
worin
Ay Benzyloxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Pivaloyl, Benzoyl oder Adamantylcarbonyl,
R₁y Cyclohexylmethyl, Phenylmethyl, Isobutyl und
R₂y und R₃y zusammen die Oxo-Gruppe oder R₂y Wasserstoff und R₃y Hydroxyl bedeuten,
R₄y Phenylmethyl, n-Butyl, Isobutyl, Isopropyl, Pyridylmethyl, 2-Butenyl oder Methylthiomethyl bedeutet,
By eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R₆y für Isobutyl, Benzyl oder Cyclohexylmethyl steht und entweder
R₇y einen Hydroxyl-Rest und R₈y Wasserstoff bedeuten, wenn R₉y und R₁₀y jeweils für Wasserstoff stehen oder
R₇y und R₈y zusammen die Oxo-Gruppe bedeuten, wenn R₉y und R₁₀y jeweils für Fluor stehen.
Cy eine Bindung oder eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R₁₆y und R₁₇y Fluor sind oder R₁₆y die Bedeutung von R₄y hat und R₁₇y Wasserstoff bedeutet,
R₁₁y Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R₁₂y Wasserstoff, Methyl, i-Propyl, i-Butyl, 2-Butyl oder eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R₁₃y für i-Butyl und R₁₄y für Aminomethylpyridyl stehen.
In der Formel I bedeutet R₅ falls es für ein geradekettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, 2,2-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl usw., insbesondere Methyl, tert. Butyl und 2,2-Dimethyl-ethyl, und sofern es durch Aryloxy substituiert ist, insbesondere Phenoxymethyl oder 1- oder 2-Naphthyloxymethyl, vorzugsweise 1-Naphthyloxymethyl, falls es für Cycloalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen steht Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Adamantyl, falls es für (C3-10)Cycloalkyl-(C1-5)alkyl steht, kann Cycloalkyl die obigen Bedeutungen besitzen, insbesondere steht der Rest für 2-Cyclohexylethyl- oder 2-(1-Adamantyl)ethyl, falls es für (C6-10) Aryl steht insbesondere Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl-, vorzugsweise 1-Naphthyl falls es für einen Heteroarylrest steht, bedeutet es insbesondere Pyridyl, Thienyl oder Furyl, falls es für einen Heteroarylalkylrest steht, so besitzen der Heteroanteil und der Alkylteil vorzugsweise die vorgenannten Bedeutungen, falls es für einen geradekettigen oder verzweigten Alkoxyrest steht, bedeutet es insbesondere Ethoxy oder tert. Butoxy und falls es für (C6-10)Aryl-(C1-5)alkoxy steht besitzt es insbesondere die oben für Aryl und Alkyl angegebenen Bedeutungen und steht vorzugsweise für Benzyloxy.
In der Gruppe R₁₅O(CH₂CH₂O) n (CH₂) m - besitzt R₁₅ bevorzugt die Bedeutung Methyl, n steht vorzugsweise für eine ganze Zahl von 4 bis 12 insbesondere für 7 und m vorzugsweise für 1.
Die hydrophobe Seitenkette in der Bedeutung von R₁ und R₄ kann beispielsweise ein n-Butyl-, Isobutyl-, Benzyl-, 2-Butenyl-, 2-Methyl- thioethyl- oder Cyclohexylmethyl-Rest sein, eine hydrophile Seitenkette in der Bedeutung von R₁ und R₄ kann beispielsweise ein 4-Inidazolylmethyl-, Pyridylmethyl- oder ein Hydroxylalkyl-Rest sein.
Falls R₁₁ und R₁₂ für einen (C6-10)Aryl-(C1-5)-alkyl-Rest stehen, so bedeuten diese vorzugsweise einen Phenyl-(C1-5)-alkyl insbesondere einen Benzyl-Rest, falls sie für einen Heteroarylalkyl-Rest stehen, so bedeutet der Heteroarylteil insbesondere einen Pyridyl-, Thienyl- oder Furyl-Rest und Alkyl steht für die oben angegebenen Reste. Falls R₁₁ und R₁₂ für (C1-5)Alkyl stehen, so besitzt Alkyl die oben im Zusammenhang mit R₅ beschränkt auf 1-5 Kohlenstoffatome angegebenen Bedeutungen.
Falls R₁₃ für einen (C1-5)Alkylrest steht, so bedeutet Alkyl die oben angegegebenen Reste, insbesondere jedoch Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und 2-Methyl-butyl. Hydroxyalkyl bedeutet vorzugsweise Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl. Falls R₁₄ Aminomethylpyridyl bedeutet, so steht es vorzugsweise für Aminomethyl-2-pyridyl.
Die im Anspruch 3 beschriebenen Verfahren a) bis e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I können im einzelnen wie folgt durchgeführt werden:
Das Verfahren gemäß Verfahrensstufe a) wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man eine Säure der Formel II mit einem Amin der Formel H-B unter Verwendung von in der Peptidchemie bekannten Verfahren z. B. in Gegenwart von N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid (unter Zusatz von 1-Hydroxybenzotriazol) in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0° und Raumtemperatur umsetzt.
Das Verfahren gemäß Verfahrensstufe b) wird so durchgeführt, daß man einem Alkohol der Formel I mit CrO₃ · Py₂ (Collin's Reagenz) in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder DMF zum entsprechenden Keton oxidiert.
Das Verfahren gemäß Verfahrensstufe c) wird vorzugsweise so durchgeführt, daß ein Keton der Formel I mit NaBH₄ in einem Lösungsmittel wie Methanol zum entsprechenden Alkohol reduziert wird.
Das Verfahren gemäß Verfahrensstufe d) erfolgt zweckmäßigerweise unter Verwendung von Palladium (10% auf Aktivkohle) als Katalysator in einem Lösungsmittel wie z. B. Ethanol bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 atm bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 60°.
Die Umsetzung gemäß Verfahrensstufe e) erfolgt vorzugsweise so, daß die t-BOC Gruppe in Gegenwart von Trifluoressigsäure bei Temperaturen von 0 bis 5° abgespalten und das freie Amin mit einem aktiven Säurederivat wie z. B. Hydroxysuccinimidestern in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid acyliert wird.
Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Racemische und/oder diastomere Gemische können auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden.
Falls die Verbindungen der Formel I saure oder basische Gruppen enthalten, so können diese gegebenenfalls auch Salze bilden, beispielsweise Metallsalze wie Natriumsalze oder Säureadditionssalze wie Hydrochloride.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben und sind nicht korrigiert.
Die in den Beispielen in abgekürzter Form angegebenen Verbindungen sind im Anspruch 2 in der Reihenfolge der Beispiele voll ausgeschrieben.
In den nachfolgenden Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:
H-F₂CHaOH (3R,4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3-hydroxy- valeriansäure
H-F₂Cho-OH (4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3-oxovaleriansäure
H-Cha(OH)Ala-OH (2R,4S,5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy- 2-methyl-capronsäure
H-Cha(OH)Nle-OH (2R,4S,5S)-5-Amino-2-butyl-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-capronsäure
H-Cha(O)Nle-OH (2R,5S)-5-Amino-2-butyl-6-cyclohexyl-4-oxocapronsäure
H-Cha(OH)Bly-OH (2R,4S,5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-cyclohexyl-4- hydroxy-capronsäure
H-Cha(O)Bly-OH (2R,5S)-5-Amino-(E-2-butenyl)-6-cyclohexyl-4-oxo- capronsäure
H-Cha(OH)Phe-OH (2R,4S,5S)-5-Amino-2-benzyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy- capronsäure
H-Cha(OH)Phe-OH (2R,5S)-5-Amino-2-benzyl-6-cyclohexyl-4-oxocapronsäure
H-Leu(O)leu-OH (2R,5S)-5-Amino-2-isobutyl-7-methyl-4-oxocaprylsäure
BOCtert.-Butyloxycarbonyl ZBenzyloxycarbonyl [ α ]Dwird jeweils bei Temperaturen von 20°C gemessen.
Beispiel 1 t-BOC-Cha(O)Bly-F₂Cha-NHiBu
140 mg F₂ChaNHiBu werden in 2 ml Tetrahydrofuran mit 170 mg t-BOC-Cha(O)Bly-OH in Gegenwart von 120 mg Hydroxybenzotriazol und 97 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid 2 Stunden bei 0°, dann 24 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat an Kieselgel mit Ether/Hexan 10-50% chromatographiert. [ α ] D = -7,3° (c = 0,4 in Methylenchlorid).
Beispiel 2 t-BOC-Cha(O)Bly-F₂Cho-NHiBu
22 mg des Produktes aus Beispiel 1 werden in 1,8 ml Methylenchlorid gelöst und mit 84 mg Collins Reagenz (CrO₃ · Py₂) versetzt. Nach 30 min. wird Essigester zugesetzt, über Hyflo und Kieselgel filtriert und das Filtrat aus Benzol lyophilisiert. [ α ] D = +4,6° (c = 0,17 in Methylenchlorid).
Beispiel 3 t-BOC-Cha(O)Nle-F₂Cha-NHiBu
12 mg des Produktes aus Beispiel 1 werden in 1,2 ml Äthanol gelöst und während 4 Stunden in Gegenwart von 1,4 mg Pd/C hydriert. Vom Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. [ a ] D = 5,7° (c = 0,14 in Methylenchlorid).
Beispiel 4 t-BOC-Leu(O)Leu-F₂Cha-Leu-2-Picolin
Analog Beispiel 1 werden 115 mg F₂Cha-Leu-2-Picolin, 78 mg t-BOC-Leu- (O)Leu-OH, 60 mg Hydroxybenzotriazol und 47 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Ether an Kieselgel chromatographiert. [ a ] D = +8,0° (c = 0,2 in Methylenchlorid).
Beispiel 5 t-BOC-Cha(O)Phe-Cha(OH)Phe-NHBu
Analog Beispiel 1 werden 34 mg Cha(OH)Phe-NHBu, 40 mg t-BOC-Cha(O)Phe- OH, 25 mg Hydroxybenzotriazol und 20 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Ether in Hexan (40 bis 100%) an Kieselgel chromatographiert. [ a ] D = +13,7° (c = 0,1 in Methylenchlorid).
Beispiel 6 t-BOC-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
Analog Beispiel 1 werden 37 mg Cha(OH)Bly-NHBu, 40 mg t-BOC-Cha(O)Bly- OH, 17 mg Hydroxybenzotriazol und 22 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Ether in Hexan (40-100%) chromatographiert. [ a ] D = -11,4° (c = 0,1 in Methylenchlorid).
Beispiel 7 t-BOC-Cha(O)Nle-Cha-(OH)Nle-NHBu
30 mg des Produktes aus Beispiel 6 werden in 2 ml Ethanol gelöst und 3 Stunden in Gegenwart von 3 mg Pd/C hydriert. [ α ] D = -13° (c = 0,1 in Methylenchlorid).
Beispiel 8 t-BOC-Cha(OH)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
10 mg des Produktes aus Beispiel 6 werden in 0,5 ml Methanol gelöst und mit 5 mg Natriumborhydrid umgesetzt. Nach 1/2 Stunde wird mit Ether verdünnt, mit wäßr. Weinsäure (2N)-Lösung gewaschen, die org. Phase getrocknet über Magnesiumsulfat und eingedampft. Man erhält das Produkt als Diastereomerengemisch ca. 2 : 1.
Beispiel 9 Z-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
30 mg des Produktes aus Beispiel 6 werden 1 Stunde in einem Gemisch von Trifluoressigsäure und Methylenchlorid 1 : 1 (0,5 ml) stehen gelassen, wobei die Schutzgruppe abgespalten wird. Dann wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit wäßriger Sodalösung (2N) extrahiert, die org. Phase mit Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und mit 15 mg N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid in 0,5 ml Tetrahydrofuran bei 50° umgesetzt. Das Rohprodukt wird in Ether gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. [ α ] D = -14,6° (c = 0,05 in Methylenchlorid).
Beispiel 10 t-BOC-Leu(O)Leu-F₂Cho-Leu-2-Picolin
Analog Beispiel 2 werden 65 mg Produkt aus Beispiel 4 mit 150 mg Collin's-Reagenz umgesetzt. [ α ] D der erhaltenen Titelverbindung= -16,2° (c = 0,1 in Methylenchlorid).
Zwischenprodukte: t-BOC-Cha(O)Bly-OH
293 mg t-BOC-Cha(OH)Bly-OH werden in 7 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1,54 g Collins Reagenz umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Äther und wäßriger Kaliumbisulfat-Lösung verteilt, die org. Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Beispiel 11 BOC-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-Leu-α-Picolin
Analog Beispiel 1 werden 66 mg H-Cha(OH)Bly-Leu-α-Picolin mit 52 mg BOC-Cha(O)Bly-OH, 20 mg HOBT und 30 mg DCC umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit 3% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert. [ α ] D = -26° (c = 0,1 in CH₂Cl₂).
Beispiel 12 BOC-Cha(O)Bly-Cha(OH)Ala-NH-Bu
Analog Beispiel 1 werden 0,84 g H-Cha(OH)Ala-NHBu mit 1,09 g BOC Cha(O)Bly-OH, 0,5 g HOBT und 0,6 g DCC in Methylenchlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Äther/Methylenchlorid (20-60%) an Kieselgel chromatographiert. [ α ] D = -16,9° (c = 0,2 in CH₂Cl₂).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen pharmakologische Aktivität auf. Sie können als Arzneimittel verwendet werden.
Wie Resultaten von Standard-Tests entnommen werden kann, weisen sie insbesondere für Enzymhemmer typische Wirkungen auf. Die hemmende Wirkung in bezug auf ein spezifisches Enzym hängt selbstverständlich von der Peptidstruktur gesamthaft ab. Die obigen, besonders als Hemmer der Reninaktivität geeigneten Verbindungen bewirken am humanen synthetischen Tetradekapeptidsubstrat bei einer Konzentration von 10-5M bis 10-11M eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität von reinem Humanrenin nach der Methode von F. Cumin et al. (Bioch. Biophys. Acta 913, 10-19 (1987) oder mittels Renin Binding Assay.
In der "antibody-trapping"-Methode von K. Poulsen und J. Jørgensen (J. Clin. Endocrin. Metab. 39 [1974] 816-825) hemmen sie die Humanplasmareninaktivität bei einer Konzentration von 10-5M bis 10-11M.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zur Verwendung für die Prophylaxe und Behandlung von Zuständen geeignet, die durch eine enzymatische Dysfunktion charakterisiert sind und für die eine Hemmung der enzymatischen Aktivität angezeigt ist.
Als Reninhemmer sind sie z. B. zur Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz ("congestive heart failure") geeignet.
Bevorzugt für die Prophylaxe und Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz sind die Titelverbindungen der Beispiele 1 und 4 bis 12, insbesondere der Beispiele 5, 6 und 8 bis 10, und ganz besonders der Beispiele 5, 6, 8 und 10.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen ferner eine antiretrovirale Wirkung und können deshalb zur Behandlung von durch Retroviren, inbegriffen HTLV-I und -III-Viren, hervorgerufenen Krankheiten verwendet werden. Diese Wirkung zeigt sich im FeLV-Katzenmodell [Cerny und Essex, CPC Press IN 1979, Seiten 233-256; Cockerel et al. J. Natl. Cancer Inst. 57, Seiten 1095-1099 (1976); Cotter et al. J. AM.VET.MED.ASSOC. 166, Seiten 449-453 (1975); ESSEX et al. SCIENCE 190, 790-792 (1975)] - einem Modell zur Untersuchung der AIDS-Krankheit. Es wurde berichtet (beispielsweise am 25 ICAAC in Minneapolis vom 30. September bis 2. Oktober), daß bei Verabreichung von 30 mg 3'-Azido- 3'-deoxy-thymidin während 14 Tagen eine Reduktion des FeLV-Titers um einen Faktor von 10 gezeigt werden konnte, jedoch keine Heilung eintrat. Nach Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung konnte eine Vernichtung der Viren beobachtet werden.
Die zur Erreichung der antiviralen Wirkung benötigten Dosen entsprechen denjenigen die üblicherweise verwendet werden und liegen beispielsweise in der Größenordnung von 5 bis 20 mg/kg/Tag.
Für obige Anwendungen hängt die zu verabreichende Dosis von der jeweils verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden zufriedenstellende Resultate erhalten, falls die Verbindungen in einer täglichen Dosis von 0,02 mg/kg bis ca. 20 mg/kg Tierkörpergewicht verabreicht werden. Für größere Säugetiere beträgt die empfohlene tägliche Dosis von etwa 1 mg bis etwa 500 mg, zweckmäßgerweise verabreicht z. B. oral in Dosen von 0,25 mg bis ca. 500 mg 1-4mal täglich oder in Retard-Form.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form oder, sofern Saure oder basische Gruppen anwesend sind, in pharmakologisch verträglicher Salzform verabreicht werden. Solche Salzformen weisen eine Wirkung in derselben Größenordnung wie die freien Formen auf und können auf bekannte Weise hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen können zur Verwendung bei enteraler, vorzugswiese oraler Verabreichung formuliert werden, z. B. als Tabletten, oder zur Verwendung bei parenteraler Verabreichung, z. B. als injizierbare Lösungen oder Suspensionen.

Claims (9)

1. Eine Verbindung der Formel I, worin
A ein N-geschützter Aminsosäurerest wie z. B. BOC-Pyrolin oder ein Peptid ist oder eine Acylgruppe der Formel bedeutet, worin R₅ für einen geradkettigen oder verzweigten (C1-10)Alkylrest, der gegebenenfalls durch (C1-5)Alkoxy oder (C6-10)Aryloxy substituiert sein kann, einen (C3-10) Cycloalkylrest, einen (C3-10)Cycloalkyl- (C1-5)alkylrest, einen (C6-10)Arylrest, einen 5- oder 6gliedrigen, ein oder zwei Stickstoffatome, Sauerstoff- oder Schwefelatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthaltenden Heteroarylrest oder für einen Heteroaryl- (C1-5)alkylrest, worin der Heteroarylteil 5- oder 6gliedrig ist und ein oder zwei Stickstoffatome, Sauerstoff- oder Schwefelatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, einen geradkettigen oder verzweigten (C1-5)Alkoxyrest oder einen (C6-10)Aryl-(C1-5)alkoxy-Rest oder eine Gruppe der Formel R₁₅O(CH₂CH₂O) n (CH₂) m -, worin R₁₅ einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Alkylrest, n eine ganze Zahl von 1 bis 20 und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten, steht,
R₁ und R₄ hydrophile oder hydrophobe Seitenketten,
R₂ eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe und
R₃ Wasserstoff bedeuten oder
R₂ und R₃ zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen,
B entweder eine Gruppe der Formel bedeutet, worin R₆ die gleiche Bedeutung wie R₁, R₇ und R₈ die gleiche Bedeutung wie R₂ und R₃ haben,
R₉ und R₁₀ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten (C1-5)Alkylrest, einen (C6-10)Aryl-(C1-5)alkyl- oder einen Heteroaryl-(C1-5)alkylrest, worin der Heteroarylteil 5- oder 6gliedrig ist und ein oder zwei Stickstoffatome, Sauerstoff- oder Schwefelatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeuten oder für eine Gruppe der Formel stehen, worin R₁₃ einen geradkettigen oder verzweigten (C1-5)- Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten (C1-5)- Hydroxyalkylrest bedeutet, R₁₄ für einen Hydroxylrest, eine geradekettige oder verzweigte (C1-5)Alkoxygruppe, eine Amino- oder eine (C1-5)Alkylaminogruppe, wobei der Alkylrest geradekettig oder verzweigt ist, eine Aminoethylpyridylgruppe oder eine Benzylgruppe steht,
C eine Bindung bedeutet oder für steht, worin R₁₆ und R₁₇ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen oder jeweils die für R₄ angegebene Bedeutung besitzen, oder
B eine Gruppe der Formel bedeutet, worin R₄, R₅, R₇ und R₁₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und D für steht.
2. Die Verbindungen des Anspruchs 1 sind:
(3R,4S,7R,10S)-5-Aza-7-(E-2-butenyl)-10-tert.-butyloxycarbonylamino-- 11-cyclohexyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluor-3-hydroxy-6,9-dioxo-und-ecansäure- isobutylamid.
(4S,7R,10S)-5-Aza-7-(E-2-butenyl)-10-tert.-butyloxycarbonylamino-11-- cyclohexyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluor-3,6,9-trioxo-undecansäure-- isobutylamid.
(3R,4S,7R,10S)-5-Aza-7-butyl-10-ter.-butyloxycarbonylamino-11-cyclo­ hexyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluor-3-hydroxy-6,9-dioxo-undecansäur-e- isobutylamid.
(2S,6R,7S,10R,13S)-3,8-Diaza-2,10-diisobutyl-13-tert.-butyloxycarbon-ylamino- 7-cyclohexylmethyl-5,5-difluor-6-hydroxy-15-methyl-4,9,12-trioxo- palmitinsäure-2-picolylamid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6-Aza-2,8-dibenzyl-11-tert.-butyloxycarbonylamino-- 12-cyclohexyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-7,10-dioxolaurinsäure- butylamid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6-Aza-2,8-di(2-butenyl)-11-tert.-butyloxycarbonyl amino-12-cyclohexyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-7,10-dioxolaurin­ säure-butylamid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6-Aza-2,8-dibutyl-11-tert.-butyloxycarbonylamino-1-2- cyclohexyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-7,10-dioxolaurinsäure-butyla-mid.
(2R,4S,5S,8R,10RS,11S)-6-Aza-2,8-di(2-butenyl)-11-tert.-butyloxy- carbonylamino-12-cyclohexyl-5-cyclohexylmethyl-4,10-dihydro-7-oxo- laurinsäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6-Aza-11-benzyloxycarbonylamino-2,8-di(2-butenyl)-- 12-cyclohexyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-7,10-dioxolaurinsäure- butylamid.
(2S,7S,10R,13S)-3,8-Diaza-2,10-diisobutyl-13-tert.-butyloxycarbonyl-- amino-7-cyclohexylmethyl-5,5-difluor-15-methyl-4,6,9,12-tetraoxo- palmitinsäure-2-picolylamid.
(2S,5R,7S,85,11R,14S)-3,9-Diaza-5,11-di(E-2-butenyl)-14-tert.-butyl-- oxycarbonylamino-8,14-di(cyclohexylmethyl)-7-hydroxy-2-isobutyl- 4,10,13-trioxo-tetradecansäure-2-picolinamid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6-Aza-8-(2E-butenyl)-11-tert.-butyloxycarbonyl- amino-12-cyclohexyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-2-methyl-7,10- dioxo-laurinsäure-butylamid.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II, mit einer Verbindung der Formel H-B umsetzt.
  • b) eine Verbindung der Formel I, worin R₇=OH und R₈=H, zu einer Verbindung der Formel I, worin R₇ und R₈ zusammen eine oxo-Gruppe bilden, oxidiert,
  • c) eine Verbindung der Formel I, worin R₂ und R₃ zusammen eine oxo- Gruppe bilden, zu einer Verbindung der Formel I, worin R₂=OH und R₃=H, reduziert,
  • d) eine in den Seitenketten R₄, R₁₆ oder R₁₇ befindliche Mehrfachbindung reduziert oder
  • e) aus einer Verbindung der Formel I, worin A für t-BOC- steht, die Schutzgruppe abspaltet und das freie Amin wieder acyliert.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Reninhemmer.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung gegen Hypertonie und Herzinsuffizienz.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung gegen durch Retroviren hervorgerufene Krankheiten.
8. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und gegebenenfalls pharmakologisch verträgliche Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffe.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln mit reninhemmender Wirkung zur Behandlung der Hypertonie der Herzinsuffizienz und von durch Retroviren hervorgerufene Krankheiten.
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