ES2251363T3 - Inhibidores de la serina proteasa. - Google Patents

Inhibidores de la serina proteasa.

Info

Publication number
ES2251363T3
ES2251363T3 ES00911572T ES00911572T ES2251363T3 ES 2251363 T3 ES2251363 T3 ES 2251363T3 ES 00911572 T ES00911572 T ES 00911572T ES 00911572 T ES00911572 T ES 00911572T ES 2251363 T3 ES2251363 T3 ES 2251363T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
substituted
acid
reaction
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00911572T
Other languages
English (en)
Inventor
Ignacio Aliagas-Martin
Dean R. Artis
Michael S. Dina
John A. Flygare
Richard A. Goldsmith
Regina A. Munroe
Alan G. Olivero
Richard Pastor
Thomas E. Rawson
Kirk D. Robarge
Daniel P. Sutherlin
Kenneth J. Weese
Aihe Zhou
Yan Zhu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2251363T3 publication Critical patent/ES2251363T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Compuesto que tiene la estructura mostrada seguidamente: en la que: A y B son CH; X es C=O o CH2; Y es S(O)2-R1 donde R1 es fenilo, alquilo C1-C6 o heteroarilo que tiene de 5 a 6 átomos de anillo seleccionados de entre átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos; N1 y N2 son átomos de nitrógeno; Q es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre halo, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, NR7R8, OR7, SR7, alquilo C1C6-C(O)OR7, O-alquilo C1-C6-C(O)OR7, alquilo C1-C6-OR7, O-alquilo C1-C6-OR7, alquilo C1-C6-NR7R8, O-alquilo C1-C6-NR7R8, alquilo C1-C6-C(O)NR7R8, O-alquilo C1-C6-C(O)NR7R8, alquilo C1-C6-C(O)R7, O-alquilo C1-C6-C(O)R7, haloalquilo C1-C6, O-aralquilo, C(O)OR7, C(O) NR7R8, OC(O)NR7R8, NHC(O)R7, NHC(O)NR7R8, NR7S(O)2R1, NR7S(O)2R7, S(O)2R7 y S(O)2NR7, en la que R7 está opcionalmente sustituido por C(O)OH ó C(O)O-alquilo C1-C6; cada uno de R2 es H; R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, haloalquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 no sustituido o sustituido, alquilo C1-C6-OR7, alquilo C1-C6-NR7R8, alquilo C1-C6-OC(O)R7, alquilo C1-C6-C(O)OR7, alquilo C1-C6-C(O)R7, OC(O) R7, C(O)OR7, C(O)R7, y miembros en los cuales el alquilo, R7 o R8 está independientemente sustituido con uno a tres grupos F, Cl, Br, I, OR7, SR7, NR7R8, OC(OR7), C(O)OR7, C(O)R7, C(O)NR7R8, NHC(NH)NH2, PO3, indolilo no sustituido o sustituido, o imidazolilo no sustituido o sustituido; R6 se selecciona de entre H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OR7, alquilo C1-C6-NR7R8, haloalquilo C1-C6, halo, ciano, OR7, SR7, NR7R8, C(O)OR7, C(O)R7 y OC(O)R7 ; y R7 y R8 son independientemente H ó alquilo C1-C6; y las sales de adición de ácido y base de los mismos.

Description

Inhibidores de la serina proteasa.
Discusión de los antecedentes Campo de la invención
En un aspecto, la invención esta relacionada con nuevos compuestos que son inhibidores del Factor Tisular (TF)/factor VIIa, factor VIIa, factor Xa, trombina y/o kalikreina, al igual que con composiciones que contienen estos compuestos. Los compuestos resultan de utilidad para la inhibición de estos factores y para el tratamiento de trastornos mediados por los mismos. Por ejemplo, los compuestos resultan útiles para prevenir la trombosis o para tratar la trombosis anormal en un mamífero, a través de la inhibición del TF/factor VIIa, factor Xa, trombina y/o kalikreina.
Antecedentes de la invención
La homeostasis normal es el resultado de un complejo equilibrio entre los procesos de inicio del coágulo, la formación y la disolución del punto. Las complejas interacciones entre las células sanguíneas, las proteínas específicas del plasma y la superficie vascular, mantienen la fluidez de la sangre, salvo que tenga lugar una lesión o la pérdida de sangre.
Muchos estados de enfermedad significativos están relacionados con la homeostasis anormal. Por ejemplo, la formación de trombos locales debido a la ruptura de placa aterosclerótica constituye una importante causa de infarto agudo de miocardio y de angina inestable. El tratamiento de un trombo coronario oclusivo, ya sea por medio de terapia trombolítica o anginoplastia percutánea, puede estar acompañada de nuevo cierre trombolítico agudo del vaso afectado. Además, un elevado porcentaje de pacientes que han sufrido cirugía, particularmente en las extremidades inferiores, sufre formación de trombos en el sistema vascular venoso, los cuales dan lugar a un flujo sanguíneo reducido en el área afectada.
Continua existiendo la necesidad de disponer de anticoagulantes terapéuticos seguros y eficaces para limitar o prevenir la formación de trombos.
La coagulación sanguínea resulta vital para la contención de los fluidos corporales después de lesión tisular y constituye un importante componente de los mecanismos de defensa de huéspedes. La coagulación conlleva la activación secuencial de múltiples zimógenos en un proceso que conduce a la generación de trombina y a la conversión de fibrinógeno en un coágulo de fibrina reticulado impermeable. La producción de trombina es el resultado de una cascada de coagulación de la sangre,que ha sido estudiada intensamente y cada vez más caracterizada. Ver, por ejemplo, Lawson, J.H. et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:23357. Las reacciones de coagulación de esta cascada conllevan las fases de inicio, de ampliación y de propagación. Adicionalmente, la cascada ha sido dividida entre rutas intrínsecas y extrínsecas. La ruta intrínseca conlleva los factores XII, XI y IX y conduce a la formación de un complejo de factor IXa con su cofactor, factor VIIIa. Este complejo convierte al factor X en Xa. El factor Xa es un enzima que forma un complejo con su cofactor, factor Va, y convierte rápidamente la protrombina en trombina. La trombina convierte al fibrinógeno en monómeros de fibrina, los cuales polimerizan para formar un coágulo. La ruta extrínseca conlleva el factor VIIa y el factor tisular, los cuales forman un complejo (TF/factor VIIa) y convierte al factor X en factor Xa. Al igual que en la ruta intrínseca, el factor Xa convierte la protrombina en trombina.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, la trombina (factor i.e.) ocupa una posición central en la cascada de coagulación a través de la conversión de fibrinógeno en fibrina. Como consecuencia, se han dirigido esfuerzos sintéticos sustanciales hacia el desarrollo de inhibidores de la trombina. Ver, por exemplo, las patentes US 5.656.600; US 5.656.645; US 5.670.479; US 5.646.165; US 5.658.939; US 5.658.930 y WO 97/30073. Entre los compuestos adicionales preparados como inhibidores sintéticos de la trombina se encuentran las fenilalanina amidas N-arilsulfinadas.
Entre los inhibidores conocidos del factor Xa se incluyen los compuestos bisamidina (Katakura, S (1993) Biochem. Biophys. Res. Común., 197:965) y los compuestos basados en la estructura de la arginina (WO 93/15756; WO 94/13693). Se ha demostrado también que las fenil y naftilsulfonamidas son inhibidoras del factor Xa (WO 96/10023; WO 96/16940; WO 96/40679).
El TF/factor VIIa es un complejo serina proteasa que participa en la coagulación de la sangre por medio de la activación el factor X y/o el factor IX. El factor VIIa se produce a partir de su precursor, el factor VII, que es sintetizado en el hígado y secretado hacia la sangre por donde circula como un glicopéptido de cadena sencilla. La secuencia de cDNA para el factor VII ha sido caracterizada (Hagen et al., 1986, Proc. Natl. Acad. Sci., 83:2412-2416).
Se conoce una diversidad de inhibidores sintéticos de TF/factor VIIa, los cuales presentan una variada potencia y selectividad. El inhibidor de la ruta del factor tisular (TFPI; Broze, 1995, Thromb. Haemostas., 74:90) y el péptido C_{2} anticoagulante nematodo (NAPC_{2}; Stanssens et al., 1996, Proc. Natl. Sci., USA 93:2149) se unen al factor Xa con anterioridad a la formación de un complejo inhibidor cuaternario con el complejo TF/factor VIIa. Los inhibidores directos de proteínas pequeñas (Dennis et al, 1994, J. Biol. Chem., 35:22137) y las formas inactivas de TF/factor VIIa resultan también conocidas (Kirchhofer et al., 1995, Arterioesclerosis, Trombosis and Vascular Biol., 15:1098; Jang et al., 1995, Circulation, 92:3041). Adicionalmente, se han preparado péptidos sintéticos y formas solubles de TF mutante, las cuales conservan la afinidad de unión pero presentan una reducida actividad de cofactor (Roennning et al., 1996, Thromb. Res, 82:73; Kelley et al., 1997, Blood, 89:3219). La patente US 5.679.639 describe polipéptidos y anticuerpos que inhiben la actividad de la serina-proteasa. L patente US 5.580.560 describe un factor mutante VIIa que presenta una semivida mejorada. Las patentes US 5.504.067 y US 5.504.064 describen un TF truncado para el tratamiento de hemorragias. Las proteínas de fusión de factor de dominio tisular de Kunitz han demostrado también ser anticoagulantes bifuncionales (Lee et al., 1997, Biochemistry, 36: 5607-5611). El complejo TF/factor VIIa ha sido indicado como un objetivo atractivo para el desarrollo de inhibidores basados en la disociación entre la hemorragia quirúrgica y la prevención de trombosis intravascular (Harker et al., 1995, Thromb. Haemostas., 74:464).
Los compuestos que bloquean o inhiben los enzimas en la cascada de coagulación resultan útiles en el tratamiento o prevención de la trombosis en un mamífero del cual se sospecha padece una dolencia caracterizada por trombosis anormal. Por ejemplo, en relación con la vasculatura arterial, la formación de trombos anormal debida al deterioro de una placa aterosclerótica establecida constituye una importante causa de infarto de miocardio agudo y de angina inestable. El tratamiento de un trombo coronario oclusivo por medio de terapia trombolítica o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) puede ir acompañado del nuevo cierre del vaso. En la vasculatura venosa, muchos pacientes sometidos a cirugía, particularmente en las regiones corporales inferiores o abdominales, experimentan la formación de trombos, lo cual reduce el flujo sanguíneo y puede conducir a embolismo pulmonar. La coagulopatia intravascular diseminada, tanto en el sistema venoso como en el arterial, tiene lugar frecuentemente durante el choque séptico, algunas infecciones víricas, y cáncer y puede conducir a una amplia formación de trombos y al fallo orgánico.
La PTCA y la recanalización son procedimientos favorecidos para el tratamiento de vasos ocluidos. No obstante, la trombosis arterial que sigue a estos procedimientos permanece como una importante causa de riesgo. La heparina, el anticoagulante más ampliamente utilizado, no ha demostrado resultar completamente eficaz en el tratamiento o prevención de la trombosis o retrombosis arterial aguda.
La síntesis y el desarrollo de inhibidores de molécula pequeña, basado en la estructura tridimensional conocida de las proteínas, constituye un desafío del moderno desarrollo de fármacos. Se han diseñado muchos inhibidores de trombina que tienen una estructura de tipo hirudina. Stubbs y Bode, Current Opinión in Structural Biology 1994, 4:823-832. Se ha informado acerca de la existencia de nuevos inhibidores sintéticos de la trombina, al igual que de inhibidores del factor Xa y de TF/factor VIIa. Ver, por ejemplo, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1995-1997, Academia Press, San Diego, CA.
La patente US 5.589.173 describe el uso de un antagonista del factor tisular y un agente trombolítico para el tratamiento del infarto de miocardio.
El documento US 5.399.487 describe naftalenosulfonamidas que resultan de utilidad para determinar la actividad enzimática proteolítica o como inhibidores enzimáticos.
Continua existiendo la necesidad de compuestos que resulten inhibidores eficaces de enzimas en la cascada de coagulación y que muestren una actividad mejorada y/o selectividad hacia los enzimas seleccionados en la cascada.
Resumen de la invención
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es el de proporcionar nuevos compuestos que inhiben factores/enzimas en la cascada de coagulación y que resulten de utilidad para prevenir o tratar la formación de trombos en vasos venosos o arteriales. Estos compuestos resultan de utilidad como inhibidores de factores de coagulación y como anticoagulantes en general.
En una realización, constituye un objetivo de la invención el de proporcionar inhibidores que inhiban el factor VIIa, el TF/factor VIIa de forma selectiva en relación con el factor Xa, la trombina o la kalikreina. Los compuestos de esta realización inhiben preferiblemente el TF/factor VIIa aproximadamente un orden de magnitud (10x), más preferiblemente aproximadamente dos órdenes de magnitud (100x), incluso más preferiblemente aproximadamente tres órdenes de magnitud (1000x), mejor que lo que inhiben al factor Xa, la trombina y/o la kalikreina.
En otra realización, constituye un objetivo de la invención el de proporcionar compuestos que inhiban específicamente el factor Xa en relación con la inhibición el factor VIIa, TF/factor VIIa, trombina o kalikreina. Los compuestos de esta realización inhiben preferiblemente el factor Xa aproximadamente un orden de magnitud (10x), más preferiblemente aproximadamente dos órdenes de magnitud (100x), incluso más preferiblemente aproximadamente tres órdenes de magnitud (1000x), mejor que lo que inhiben al factor TF/factor VIIa, trombina y/o kalikreina.
En otra realización, un objetivo específico de la invención es el de proporcionar compuestos que inhiben la trombina en relación con la inhibición del factor VIIa, TF/factor VIIa, Xa o kalikreina. Los compuestos de esta realización inhiben preferiblemente el factor trombina aproximadamente un orden de magnitud (10x), más preferiblemente aproximadamente dos órdenes de magnitud (100x), incluso más preferiblemente aproximadamente tres órdenes de magnitud (1000x), mejor que lo que inhiben al TF/factor VIIa, factor Xa y/o kalikreina.
Un nuevo objetivo de la invención es el de proporcionar un procedimiento para la inhibición del TF/factor VIIa, Xa o la actividad de la trombina, por medio de la puesta en contacto de estos enzimas con una cantidad inhibidora eficaz de los nuevos inhibidores de la presente invención o con una composición que contiene estos compuestos. Un nuevo objetivo es el de proporcionar un procedimiento para el tratamiento de un trastorno mediado por TF/factor VIIa, Xa o trombina, por medio de la administración a un mamífero que precise del citado tratamiento de una cantidad eficaz de uno de los compuestos de la invención o de una composición que contiene el compuesto. Un objetivo adicional es el de proporcionar un procedimiento para prevenir la trombosis o para tratar la trombosis anormal por medio de la administración a un mamífero que precise del citado tratamiento de una cantidad eficaz de uno de los compuestos de la invención o de una composición que contenga el compuesto y un soporte o excipiente.
Estos y otros objetivos que resultarán evidentes durante el transcurso de la siguiente descripción han sido alcanzados a través de los compuestos de la presente invención que tienen la estructura mostrada seguidamente:
1
en la que:
A y B son CH;
X es C=O ó CH_{2};
Y es S(O)_{2}-R_{1}, donde R_{1} es fenilo, alquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilo que tiene entre 5 y 6 átomos de anillo seleccionados de entre átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos;
N_{1} y N_{2} son átomos de nitrógeno;
Q es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre halo, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, NR_{7}R_{8}, OR_{7}, SR_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)OR_{7}, O-alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)OR_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-OR_{7}, O-alquilo C_{1}-C_{6}-OR_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-NR_{7}R_{8}, O-alquilo C_{1}-C_{6}-NR_{7}R_{8}, alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)NR_{7}R_{8}, O-alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)NR_{7}R_{8}, alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)R_{7}, O-alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)R_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, O-aralquilo, C(O)OR_{7}, C(O)NR_{7}R_{8}, OC(O)NR_{7}R_{8}, NHC(O)R_{7}, NHC(O)NR_{7}R_{8}, NR_{7}S(O)_{2}R_{1}, NR_{7}S(O)_{2}R_{7}, S(O)_{2}R_{7} y S(O)_{2}NR_{7}, en la que R_{7} está opcionalmente sustituido por C(O)OH ó C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6};
cada uno de R_{2} es H;
R_{5} es seleccionado de entre el grupo que comprende H, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, haloalquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, arilo C_{6}-C_{10} no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}-OR_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-NR_{7}R_{8}, alquilo C_{1}-C_{6}-OC(O)R_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)OR_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)R_{7}, OC(O)R_{7}, C(O)OR_{7}, C(O)R_{7}, y componentes en los cuales el grupo alquilo, R_{7} ó R_{8} está independientemente sustituido por entre uno y tres grupos F, Cl, Br, I, OR_{7}, SR_{7}, NR_{7}R_{8}, OC(OR_{7}), C(O)OR_{7}, C(O)R_{7}, C(O)NR_{7}R_{8}, NHC(NH)NH_{2}, PO_{3}, indolilo no sustituido o sustituido, o imidazolilo no sustituido o sustituido;
R_{6} es seleccionado de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-OR_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-NR_{7}R_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halo, ciano, OR_{7}, SR_{7}, NR_{7}R_{8}, C(O)OR_{7}, C(O)R_{7} y OC(O)R_{7} ; y
R_{7} y R_{8} son independientemente H ó alquilo C_{1}-C_{6}; y las sales de adición de ácido y base de los mismos.
Adicionalmente, los objetivos de la invención son alcanzados a través de composiciones que contienen estos compuestos y los procedimientos descritos más adelante.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas Definiciones
El termino "trastorno mediado por factor VIIa, TF/factor VIIa, factor Xa, trombina o kalikreina" significa un trastorno o dolencia fisiológica que conlleva coagulación de la sangre y en el cual la inhibición de uno o más de estos enzimas reduce o elimina al menos uno de los síntomas de la enfermedad o dolencia.
El término "trombosis" significa el desarrollo o la formación de un coágulo sanguíneo o trombo en un vaso sanguíneo de un mamífero o en un vaso sintético, tal como un tubo o vial de plástico o vidrio. Un trombo que se ha descolgado de su punto original y es encontrado en otro punto es denominado un émbolo trombótico.
El término "trombosis anormal" significa una trombosis que tiene lugar en un mamífero, que es contraria a la buena salud del mismo.
El término "alquilo", utilizado en solitario o como parte de otro término, significa un grupo hidrocarbonado alifático saturado, ramificado o no ramificado, que tiene el número de átomos de carbono especificado o, si no se específica número alguno, que tiene hasta un total de (incluyendo) 12 átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, n-heptilo, 3-heptilo, y 2-metilhexilo. Los términos "alquilo inferior" "alquilo C_{1}-C_{6}" y "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" son sinónimos y se utilizan de forma intercambiable. Los grupos "alquilo C_{1}-C_{6}" preferidos son metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, 1-butilo o sec-butilo.
Los términos "alquilo sustituido" o alquilo C_{n}-C_{m} "sustituidos" en los que m y n son enteros que identifican el rango de átomos de carbono contenidos en el grupo alquilo, denotan los grupos alquilo mencionados anteriormente que están sustituidos por uno, dos o tres grupos halógeno (F, Cl, Br, I), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido o sustituido, hidroxi protegido, amino (incluyendo alquilo y dialquilamino), amino protegido, aciloxi C_{1}-C_{7} no sustituido o sustituido, heterociclilo C_{3}-C_{7} no sustituido y sustituido y fenoxi sustituido y no sustituido, nitro, carboxi, carboxi protegido, carboalcoxi no sustituido o sustituido, acilo no sustituido o sustituido, carbamoilo, carbamoiloxi, ciano, metilsulfonilamino, benciloxi no sustituido o sustituido, carbociclilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido o alcoxi C_{1}-C_{4}. Los grupos alquilo sustituidos pueden estar sustituidos una vez (preferiblemente), dos o tres veces con los mismos o diferentes sustituyentes.
Entre los ejemplos de los grupos alquilo sustituidos mencionados anteriormente se incluyen, sin que ello suponga ninguna limitación, cianometilo, nitrometilo, hidroximetilo, tritiloximetilo, propioniloximetilo, aminometilo, carboximetilo, carboxietilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo, carboxipropilo, 2-aminopropilo, alcoxicarbonilmetilo, alcoxicarbonilmetilo, carbamoiloximetilo, metoximetilo, etoximetilo, t-butoximetilo, acetoximetilo, clorometilo, bromometilo, yodometilo, trifluorometilo, 6-hidroxietilo, 2,4-dicloro(n-butilo), 2-amino(iso-propilo) y 2-carbamoiloxietilo. El grupo alquilo puede estar también sustituido por un grupo carbociclico. Entre los ejemplos se incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, y ciclohexilmetilo, al igual que los correspondientes grupos -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, etc. Entre un grupo preferido de ejemplos dentro de los grupos mencionados anteriormente se incluyen el grupo metilo sustituido, por ejemplo, un grupo metilo sustituido por los mismos sustituyentes que el grupo "alquilo C_{n}-C_{m} sustituido". Entre los ejemplos de grupo metilo sustituido se incluyen grupos tales como hidroximetilo, hidroximetilo protegido (por ejemplo, tetrahidropiraniloximetilo), acetoximetilo, carbamoiloximetilo, trifluorometilo, clorometilo, carboximetilo, bromometilo y yodometilo.
El término "alcoxi" denota grupos que tienen el número de átomos de carbono especificado, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi, y t-butoxi. El término "alcoxi sustituido" significa estos grupos alcoxi sustituidos por los mismos sustituyentes que el grupo "alquilo C_{n}-C_{m} sustituido", por ejemplo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-trifluoropropoxi, etc.
El término "aciloxi" denota en el presente documento grupos carboaciloxi que tienen el número especificado de átomos de carbono, tales como formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y heptanoiloxi.
El término "aciloxi sustituido" significa estos grupos aciloxi sustituidos por los mismos sustituyentes que el grupo "alquilo C_{n}-C_{m} sustituido".
Los términos "alquilcarbonilo", "alcanoilo" y "acilo" son utilizados en el presente documento de forma intercambiable y abarcan grupos que tienen el número especificado de átomos de carbono, tales como formilo, acetilo, propionilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo y benzoilo.
Los términos "carbociclilo", "carbociclilico" y "carbociclo" en solitario y cuando se utilizan como resto en un grupo complejo, tales como un grupo carbocicloalquilo, se refieren a un anillo alifático mono-, bi- o tricíclico que tiene entre 3 y 14 átomos de carbono y, preferiblemente, entre 3 y 7 átomos de carbono. Entre los grupos carbociclicos preferidos se incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los términos "carbociclilo sustituido" y "carbociclo" significan estos grupos sustituidos por los mismos sustituyentes que el grupo "alquilo C_{n}-C_{m} sustituido".
Un grupo "carbocicloalquilo" es un grupo carbociclo tal y como se ha definido anteriormente, unido covalentemente a un grupo alquilo, tal y como se ha definido anteriormente.
El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarbono ramificado o no ramificado que tiene el número de átomos de carbono designado y que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono, siendo cada uno de los dobles enlaces, independientemente, cis, trans o un isómero no geométrico. El término "alquenilo sustituido" significa estos grupos alquenilo sustituidos por los mismos sustituyentes que el grupo "alquilo C_{n}-C_{m} sustituido".
El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarbono ramificado o no ramificado que tiene el número de átomos de carbono designados y contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. El término "alquinilo sustituido" significa estos grupos alquinilo sustituidos por los mismos sustituyentes que el grupo "alquilo C_{n}-C_{m} sustituido".
Los términos "alquiltio" y "alquiltio sustituido C_{1}-C_{12}" denotan grupos alquilo C_{1}-C_{12} y grupos alquilo sustituidos C_{1}-C_{12}, respectivamente, unidos a un azufre que, a su vez, es el punto de unión del grupo alquiltio o alquiltio sustituido con el grupo o sustituyente designado.
El término "arilo", cuando se utiliza en solitario o como parte de otro término, significa un grupo aromático homocíclico, fusionado o no, que tiene el número de átomos de carbono designado o, si no se designa número alguno, hasta un máximo de 4 átomos de carbono. Entre los grupos arilo preferidos se incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo y naftacenilo (ver, por ejemplo, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A. ed.) 13ª ed., Tabla 7-2 [1985])
El término "fenilo sustituido" o "arilo sustituido" denota un grupo fenilo o un grupo arilo sustituidos por uno, dos, tres, cuatro o cinco, preferiblemente 1-2, 1-3 o 1-4 sustituyentes seleccionados de entre halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, alquilo (preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6}), alcoxi (preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{6}), benziloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, aminometilo protegido, trifluorometilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heterociclilo, arilo u otros grupos especificados. A su vez, uno o grupos metino (CH) y/o metileno (CH_{2}) en estos sustituyentes pueden estar sustituidos por un grupo similar a los descritos anteriormente. Entre los ejemplos del término "fenilo sustituido" se incluyen, sin que ello suponga ninguna limitación, un grupo mono- o di(halo)fenilo, tal como 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo; un grupo mono- o di(hidroxi)fenilo, tal como 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, los derivados de los mismos con el grupo hidroxi protegido; un grupo nitrofenilo, tal como 3- ó 4-nitrofenilo; un grupo cianofenilo, por ejemplo, 4-cianofenilo; un grupo mono-, o di(alquilo inferior)fenilo, tal como 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-metilfenilo, 4-(isopropil)fenilo, 4-etilfenilo, 3-(n-propil)fenilo; un grupo mono o di(alcoxi)fenilo, por ejemplo, 3,4-dimetoxifenilo; 3,4-dietoxifenilo, 3-etoxi-4-isopropoxifenilo, 3-etoxi-5-butoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-metoxi-4-(1-clorometil)benciloxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-(isopropoxi)fenilo, 4-(t-butoxi)fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo; 3- ó 4-trifluorometilfenilo; un grupo mono- o dicarboxifenilo o (carboxi protegido)fenilo, tal como 4-carboxifenilo; un grupo mono- o di(hidroximetil)fenilo o (hidroximetilo protegido)fenilo, tal como 3-(hidroximetilo protegido)fenilo o 3,4-di(hidroximetil)fenilo; un mono- o di(aminometilo)fenilo o (aminometil protegido)fenilo, tal como 2-(aminometil)fenilo o 2,4-(aminometil protegido)fenilo; o un mono- o di(N-(metilsulfonilamino))fenilo, tal como 3-(N-metilsulfonilamino)fenilo. Así mismo, el término "fenilo sustituido" representa grupos fenilo disustituidos, en los cuales los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 4-etil-2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo, al igual que grupos fenilo trisustituidos en los cuales 1, 2 ó 3 de los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metoxi-4-benciloxi-6-metilsulfonilamino, 3-metoxui-4-benciloxi-6-fenilsulfonilamino y grupos fenilo tetrasustituidos en los cuales los sustituyentes son diferentes, tales como 3-metoxi-4-benciloxi-5-metil-6-fenilsulfonilamino. Entre los grupos fenilo sustituidos preferidos se incluyen 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-benciloxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxi-4-benciloxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-metoxi-4-(1-clorometilo)benciloxifenilo, 3-metoxi-4-(1-clorometil)benciloxi-6-metil-sulfonilaminofenilo. Así mismo, el término "fenilo sustituido" representa grupos fenilo que tienen un grupo arilo, fenilo o heteroarilo fusionado con los mismos. El anillo fusionado puede estar también sustituido por cualquiera, preferiblemente, 1,2 ó 3 de los sustituyentes identificados anteriormente para los grupos "alquilo sustituidos".
El término "aralquilo" significa uno, dos o tres grupos arilo que tienen el número de átomos de carbono designados, colgando de un grupo alquilo que tiene el número de átomos de carbono designado, incluyendo, sin que ello suponga ninguna limitación, bencilo, naftilmetilo, fenetilo, bencidril(difenilmetilo) y tritilo. El grupo bencilo constituye un grupo arilalquilo preferido.
El término "aralquilo sustituido" denota un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, sustituido en cualquier carbono por un grupo arilo, preferiblemente por un grupo arilo C_{6}-C_{10}, unido al grupo alquilo a través de cualquier posición del anillo arilo y sustituido en la parte alquilo por uno, dos o tres grupos elegidos de entre halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, hidroxi protegido, amino, amino protegido, aciloxi C_{1}-C_{7}, nitro, carboxi, carboxi protegido, carbamoilo, carbamoiloxi, ciano, alquiltio C_{1}-C_{6}, N-(metilsulfonilamino) o alcoxi C_{1}-C_{4}. Opcionalmente, el grupo arilo puede estar sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados de entre halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, aminometilo protegido, o un grupo N-(metilsulfonilamino). Como anteriormente, cuando o bien la parte alquilo C_{1}-C_{8} o la parte arilo o ambas están disustituidas, los sustituyentes pueden ser igua-
les o diferentes. Este grupo puede también aparecer como el resto aralquilo sustituido de un grupo aralcoxi sustituido.
Entre los ejemplos del término "aralquilo sustituido" y de este grupo cuando tiene lugar en un "aralcoxi sustituido" se incluyen grupos tales como 2-fenil-1-cloroetilo, 1-fenil-1-clorometilo, 1-fenil-1-bromometilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2,6-dihidroxi-4-fenil(n-hexilo), 5-ciano-3-metoxi-2-fenil(n-pentilo), 3-(2,6-dimetilfenil)-n-propilo, 4-cloro-3-aminobencilo, 6-(4-metoxifenilo)-3-carboxi(n-hexilo) y 5-(4-aminometil-fenil)-3-(aminometil)(n-pentilo).
El término "grupo protector de carboxi" tal y como se utiliza en el presente documento se refiere a uno de los derivados éster del grupo ácido carboxílico utilizado comúnmente para bloquear o proteger el grupo ácido carbocíclico mientras se llevan a cabo reacciones sobre otros grupos funcionales existentes sobre en el compuesto. Entre los ejemplos de los citados grupos protectores de ácido carboxílico se incluyen los restos 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo, 3,4-metilendioxibencilo, bencidrilo, 4,4'-dimetoxibencidrilo, 2,2',4,4'-tetrametoxibencidrilo, alquilo tal como metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4''-trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2'-tricloroetilo, beta(trimetilsilil)etilo, beta-(di(n-butil)metilsilil)etilo, p-toluensulfoniletilo, 4-nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinamilo y 1-(trimetilsililmetil)proa-1-en-3-ilo. El tipo de grupo protector de carboxi utilizado no resulta crítico, en la medida en que el ácido carboxílico derivado resulta estable a las condiciones de reacción subsiguiente(s) sobre otras posiciones de la molécula y puede ser eliminado en el momento adecuado sin afectar al resto de la molécula. En particular, resulta importante no someter una molécula con un grupo carboxi protegido a bases nucleófilas fuertes o a condiciones reductoras que utilizan catalizadores metálicos altamente activados, tales como níquel Raney. (las citadas condiciones de eliminación rigurosas tiene también que ser evitadas cuando se eliminan grupos protectores de amina y grupos protectores de hidroxi, discutidos más adelante). Entre los grupos protectores de ácido carboxílico preferidos se encuentran los grupos alilo y p-nitrobencilo. Para proteger sustituyentes carboxi pueden también utilizarse grupos protectores de carboxi similares a los utilizados para la cefalosporina, la penicilina y otros péptidos. Ejemplos adicionales de estos péptidos pueden encontrarse en E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5 and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5. El término "carboxi protegido" se refiere a un grupo carboxi sustituido por uno de los grupos protectores de grupo carboxi mencionados anteriormente.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "grupo protector de amida" se refiere a cualquier grupo utilizado habitualmente en la técnica de péptidos para proteger los nitrógenos peptídicos de las reacciones secundarias no deseadas. Entre los citados grupos se incluye, p-metoxifenilo, 3,4-dimetoxibencilo, bencilo, O-nitrobencilo, di(p-metoxifenil)metilo, trifenilmetilo, (p-metoxifenil)difenilmetilo, difenil-4-piridilmetilo, m-2-(picolil)-N'-óxido, 5-dibenzosuberilo, trimetilsililo y t-butil-dimetilsililo. En la obra "Protective Groups in Organic Síntesis", de Teodora W. Greene, 1981, John Wiley and Sons, New York pueden encontrarse nuevas descripciones de estos grupos protectores.
Los términos "grupo heterocíclico", "heterocíclico", "heterociclilo" o "heterociclo" en solitario, cuando son utilizados como un resto en un grupo complejo tal como un grupo heterocicloalquilo, son utilizados de forma intercambiable y se refieren a cualquier anillo mono-, bi-, o tricíclico saturado o no aromáticamente insaturado, que tiene el número de átomos de carbono designado, generalmente entre 3 y 10 átomos de anillo, en los que los átomos de anillo son átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno. Habitualmente, un anillo de cinco elementos tiene entre 0 y 2 dobles enlaces y un anillo de 6- ó 7- elementos tiene entre 0 y 3 dobles enlaces y los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y cualquiera heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Entre los ejemplos se incluyen pirrolidinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2H-piranilo, tetrahidropiranilo, tiiranilo, tietanit, tetrahidrotietanilo, aziridinilo, azetidinilo, 1-metil-2-pirrolil, piperidinilo, y 3,4,5,6-tetrahidropiperidinilo.
Un grupo "heterocicloalquilo" o un grupo "heterocicloalquenilo" es un grupo heterociclo, tal y como se ha definido anteriormente, unido covalentemente a un grupo alquilo o alquenilo, tal y como se ha definido anteriormente.
Salvo que se especifique lo contrario, "heteroarilo" en solitario y cuando se utiliza como resto en un grupo complejo tal como un grupo heterioalquilo, se refiere a cualquier sistema de anillo aromático mono-, bi- ó tricíclico que tiene el número de átomos de carbono designado, en el que al menos un anillo es un anillo de 5-,6- ó 7 elementos que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre y, preferiblemente, al menos un heteroátomo es nitrógeno (Lang's Handbook of Chemistry, supra). Se incluyen en la definición cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heteroarilo mencionados anteriormente está fusionado con un anillo de benceno. Resultan preferidos los grupos heteriarilo en los que el heteroátomo es nitrógeno u oxígeno.
Los siguientes sistemas de anillos constituyen ejemplos de grupos heteroarilo (ya sea sustituidos o no sustitidos) involucrados por el término "heteroarilo": tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazinilo, oxazinilo, triazinilo, tiadiazinilo, oxadiazinilo, ditiazinilo, dioxazinilo, oxatiazinilo, tetrazinilo, tiatriazinilo, oxatriazinilo, ditiadiazinilo, imidazolinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, y purinilo, al igual que derivados benzo-fusionados, por ejemplo, benzoxazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo e indolilo.
Los sistemas heterocíclicos de 5 elementos que contienen un átomo de azufre o de oxígeno y entre uno y tres átomos de nitrógeno resultan también adecuados para ser utilizados en la presente invención. Entre los ejemplos preferidos de los citados grupos se incluyen tiazolilo, en particular tiazol-2-ilo y tiazol-2-ilo N-óxido, tiadiazolilo, en particular 1,3,4-tiadiazol-5-ilo y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, oxazolilo, preferiblemente oxazol-2-ilo y oxadiazolilo, tal como 1,3,4-oxadiazol-5-ilo y 1,2,4-oxadiazol-5-ilo. En un grupo de nuevos ejemplos de sistemas de anillo de 5 elementos preferidos con entre 2 y 4 átomos de nitrógeno se incluyen imidazolilo, preferiblemente imidazol-2-ilo; triazolilo, preferiblemente 1,3,4-triazol-5-ilo; 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo y tetrazolilo, preferiblemente 1H-tetrazol-5-ilo. El benzoxaol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo y el benzimidazol-2-ilo constituyen ejemplos de grupos preferidos de derivados benzofusionados.
Constituyen nuevos ejemplos específicos de los sistemas de anillo heterocíclicos mencionados anteriormente los sistemas de anillos de 6 elementos que contienen entre uno y tres átomos de nitrógeno. Entre los citados ejemplos se incluyen, piridilo, tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo; pirimidilo, preferiblemente pirimid-2-ilo y pirimid-4-ilo; triazinilo, preferiblemente 1,3,4-triazin-2-ilo y 1,3,5-triazin-4-ilo; piridazinilo, en particular piridazin-3-ilo y pirazinilo. Los N-óxidos de piridina y N-óxidos de piridazina y los grupos piridilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, piridazinilo y 1,3,4-triazin-2-ilo son los grupos preferidos.
Los sustituyentes para los sistemas de anillo heterocíclico opcionalmente sustituidos y nuevos ejemplos de los sistemas de anillo de cinco y seis elementos discutidos anteriormente pueden ser encontrados en W. Druckheimer et al., patente USA nº 4.278.793.
Un grupo particularmente preferido de "heteroarilo" incluye 1,3-tiazol-2-ilo, 4-(carboximetil)-5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, sal sódica de 4-(carboximetil)-5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-triazol-5-ilo, 2-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 2-hidroxi-1,3,4-triazol-5-ilo, sal sódica de 2-carboxi-4-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 2-carboxi-4-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(hidroximetil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-tiol-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-(me-
tiltio)-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(1-dimetilamino)et-2-il)-1H-tetrazol-5-ilo, sal sódica de 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(ácido metilsulfónico)-1H-tetrazol-5-ilo, sal sódica de 1-(ácido metilsulfónico)-1H-tetrazol-5-il, 2-metil-1-H-tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 4-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-2-il N-óxido, 6-metoxi-2-(n-óxido)-piridaz-3-ilo, 6-hidroxipiridaz-3-ilo, 1-metilpirid-2-ilo, 1-metilpirid-4-ilo, 2-hidroxipirimid-4-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-4-metil-as-triazin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-4-(formilmetil)-5,6-dioxo-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxiastriazin-3-il, sal sódica de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-as-triazin-3-ilo, sal sódica de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-metoxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-2-metil-astriazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-2,6-dimetil-as-triazin-3-ilo, tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo y 8-aminotetrazolo[1,5-b]-piridazin-6-ilo.
Un grupo alternativo de "heteroarilo" incluye: 4-(carboximetil)-5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, sal sódica de 4-(carboxi-
metil)-5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3,4-triazol-5-ilo, 2-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(1-(dimetilamino)et-2-il)-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-ilo, sal sódica de 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(ácido metilsulfónico)-1H-tetrazol-5-ilo, sal sódica de 1-(ácido metilsulfónico)-1H-tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-4-metil-as-triazin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-formilmetil)-5,6-dioxo-as-triazin-3-ilo, sal sódica de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo y 8-aminotatrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo.
un grupo "heteroaralquilo" o un grupo "heteroalquenilo" es un grupo heteroarilo tal y como se ha definido anteriormente, unido covalentemente a un grupo alquilo o a un grupo alquenilo, tal y como se ha definido anteriormente.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye tanto las sales de adición de ácido como de base. El término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no resultan biológica o de otra forma indeseables, obtenidas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico y ácido fosfórico y los ácidos orgánicos pueden ser seleccionados de entre los tipos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos de ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, acido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido salicílico.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" incluye aquellas derivadas de bases inorgánicas tales como las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, y aluminio. Resultan particularmente preferidas las de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Entre las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetilamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina y resinas de poliamina. La isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina y cafeína resultan bases no tóxicas orgánicas particularmente preferidas.
El término "profármaco" tal y como se utiliza en el presente documento significa un derivado de una molécula fármaco padre que refuerza las características o propiedades farmacéuticamente deseables (por ejemplo, el transporte, la biodisponibilidad, la farmacodinámica, etc) y que requiere la biotransformación, ya sea espontánea o enzimática, dentro el organismo para liberar el fármaco padre activo.
\newpage
Realizaciones
La invención va dirigida a compuestos que tienen la estructura mostrada seguidamente:
2
En esta estructura, R_{2}, R_{5}, R_{6}, A, B, N1, N2, Q, X e Y tienen los significados descritos anteriormente.
En una realización preferida, Q tiene la estructura
3
en la que
R_{9} es alcoxi C_{1}-C_{6}; R_{10} es alcoxi C_{1}-C_{6} ó O-alquilo C_{1}-C_{6}-arilo C_{6}-C_{10};
R_{11} es H, NR_{7}S(O)_{2}-R_{7} en el que R_{7} está opcionalmente sustituido por C(O)OH ó C(O)O alquilo C_{1}-C_{6};
Z_{1} es H; y Z_{2} es H o alcoxi C_{1}-C_{6}. En esta realización, cada uno del resto de variables R_{2}, R_{5}, R_{6}, A, B, X e Y pueden ser seleccionados independientemente a los efectos de tener cualquiera de los significados descritos anteriormente. Cada uno de los restos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar también sustituidos tal y como se ha definido anteriormente.
En diversos aspectos de la invención, Z_{1} y Z_{2} pueden ser hidrógeno; Z_{1}, Z_{2} y R_{11} pueden ser hidrógeno; o Z_{1}, R_{10} y R_{11} pueden ser hidrógeno; y el resto de sustituyentes de anillo son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra realización, R_{6} es H, pudiendo el resto de variables ser seleccionadas independientemente con vistas a tener cualquiera de las definiciones mencionadas anteriormente.
En otra realización preferida, X es un grupo carbonilo (C=O), en el que las restantes variables pueden ser seleccionadas independientemente con vistas a tener cualquiera de las definiciones descritas anteriormente.
La Tabla 1, que expone ejemplos de algunos grupos preferidos en diversas posiciones de algunos compuestos de la invención es mostrada seguidamente. En esta tabla se describe un grupo de compuestos específicos y se obtiene seleccionando la totalidad de combinaciones únicas de los sustituyentes, uno procedente de cada una de las columnas de la tabla, para cada una de las variables y combinando estos grupos con la estructura descrita en la parte superior de la Tabla 1.
TABLA 1
4
X R9 R10 Z2 R11 R1 Z3
CH2 OEt OEt H H Me H
C=O CMe OH OEt NMeSO2Me Et OH
CH2CH3 OMe OMe Ph Pr Cl
CH=CH2 OiPr Ph Naftilo Bu F
OCH OCE2Ph OiPr iPr
CH2OCH CH(CH3)Ph OPr NHSO2Me iBu
H CH(CH2Cl)Ph CH(CH2Cl)Ph NPrSO2Me sBu
Pr OCH2CH2CF3 OCH2CH2CF3 N(CH2CO2H)SO2Me Ph
Cl OCH2CF3 OCH2CF3 NMeSO2CH2CO2H O-tolilo
SCH3 CH(CO2H)Ph CH(CO2H)Ph NHSO2CH2CO2 CH2CH2OO2H
SCH2CH3 CH(CO2Me)Ph CH(CO2Me)Ph NHCOCH3 CH2CH2CONH2
NHCH3 Ph Ph NHCOCH2CO2H CH2CH2CO2Me
NHCH2CH3 OPh PPh NHSO2-tiofeno p-tolilo
H Cl NHSO2CH2CO2H 4-clorofenilo
Cl Br NHSO2CH2CO2Me 4-aminattilfenilo
Br F OCH2CO2H 4-aminofenilo
F OCH2Ph Piridilo 2-clorofenilo
H NCH2CH3 3-nitrofenilo
NHCH2CH3 SCH3 1-naftilo
2-tiofeno
3-tiofeno
2-furano
3-furano
CH2CH(NH2)CH3
Piridilo
2-naftilo
Procedimientos de preparación
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados a través de procedimientos que utilizan metodologías de química estándar descritas en libros de texto estándar (por ejemplo, March, J. "Advanced Organic Chemistry" McGraw-Hill, New Cork, 1977; Collman; J.P.; Hegedus, L.S., Norton, J.R., Finke, R.G. "Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry", University Science, Mill Valley, 1987; Larock, RC "Comprehensive Organic Trasformations" Verlag, New York, 1989).
Un intermedio clave en la síntesis de los compuestos de la invención tiene la fórmula mostrada seguidamente:
5
En esta fórmula, A, B, R_{2}, R_{4a}, R_{4b}, R_{5}, R_{6}, m y Q tienen los significados preferidos descritos anteriormente. Este compuesto puede ser preparado utilizando diversas rutas sintéticas alternativas. Después de la preparación, el grupo ciano puede ser convertido en un grupo amidino (C(NH)NH_{2}), por ejemplo, utilizando procedimientos conocidos, tales como la reacción de Pinner. Un compuesto ciano que tiene la fórmula mostrada anteriormente puede ser hecho reaccionar con hidroxilamina, preferiblemente en un disolvente alcohol, seguido de reducción con Ni Raney, preferiblemente en disolvente alcohol, o puede ser hecho reaccionar primero con HCl etanólico y después con amoníaco alcohólico para generar los correspondientes compuestos amidino. Alternativamente, una reacción de Pinner modificada utilizando piridina/dietilamina (1/1)/sulfuro de hidrógeno, seguido de yoduro de metilo/acetonitrilo y después acetato de amonio/etanol, proporcionará el producto amidino deseado.
Una ruta de síntesis para los compuestos que tienen la fórmula mostrada anteriormente es una reacción de condensación que utiliza los precursores sustituidos adecuados, tal y como se muestra en el siguiente esquema:
6
Esta condensación se lleva a cabo en presencia de un catalizador, preferiblemente un catalizador ácido de Lewis, y un alcohol alquílico (ROH), preferiblemente un alcohol alquílico inferior, tal como metanol, etanol, i-propanol, etc, seguido de hidrólisis de los intermedios, preferiblemente con un exceso de agua, generalmente hasta un máximo de 10 equivalentes de agua. Entre los ácidos de Lewis adecuados se incluyen, BF_{3} eterato, AlCl_{3}, etc. W-NC es un isonitrilo en el cual W puede ser cualquier grupo hidrocarburo adecuado, generalmente un grupo alquilo, carbocicloalquilo, o aralquilo, teniendo preferiblemente no más de 12 átomos de carbono. Un isonitrilo particularmente preferido es bencilisonitrilo. El producto éster puede ser purificado a través de técnicas estándar, incluyendo cromatografía líquida a presión elevada (HPLC), cromatografía en columna, recristalización, etc.
La reducción del éster resultante a alcohol puede ser lograda utilizando cualquier agente reductor conocido ([H]), el cual reducirá preferencialmente un éster ante un nitrilo. En el estado de la técnica se tiene conocimiento de agentes reductores y de procedimientos adecuados. Ver, por ejemplo, Modern Synthetic Reactions, H.O. House, W.A. Benjami, Inc., Second Ed. 1972. El borohidruro de litio es un agente reductor que resulta de utilidad. El alcohol puede ser convertido entonces en una amina utilizando reacciones químicas conocidas. Entre las condiciones adecuadas se incluyen el hacer reaccionar primero el alcohol con azida de hidrógeno, DEAD y trifenilfosfina (PPh_{3}), seguido de PPh_{3} y agua o primero con ftalimida, DEAD y PPh_{3}, seguido de hidracina. Estas reacciones se muestran en el esquema que sigue a continuación. De forma alternativa, el éster puede ser hecho reaccionar con un reactivo que tenga un átomo de carbono nucleofílico, para introducir grupos R_{4a} adecuados. Entre los citados reactivos se pueden incluir un carbono metilénico activado, por ejemplo, un metileno que esté situado en posición adyacente a uno o más grupos fuertemente atrayentes de electrones, tales como nitro (NO_{2}), carboalcoxi (COOR_{4a}), etc., reactivos de Grignard (R_{4a}MgHal, en el que Hal es un halógeno, etc y convertidos después en el alcohol y en la amina.
\vskip1.000000\baselineskip
7
La conversión del grupo funcional amina en una sulfonamida y la conversión del grupo funcional nitrilo en una amidina puede ser llevada a cabo en el orden que se desee. En el esquema que sigue a continuación se muestra un esquema de reacción preferido:
\vskip1.000000\baselineskip
8
Estas conversiones se logran utilizando reacciones químicas, procedimientos de purificación y separación conocidos. La amina puede ser convertida en una sulfonamida por medio de reacción con cloruro de sulfonilo sustituido de forma adecuada (ClSO_{2}R_{1}) en presencia de una base. El nitrilo puede ser hecho reaccionar con hidroxilamina en disolvente alcohol seguido de reducción, por ejemplo, con níquel Raney o por medio de reducción con HCl/alcohol y después amoníaco/alcohol.
\newpage
A continuación se muestra una secuencia de reacción adecuada:
\vskip1.000000\baselineskip
9
En esta secuencia, a=BF_{3}OEt_{2}/EtOH, b=LiBH_{4}/DME, c=ftalimida, DIAD/PPh_{3}/THF, d=H_{2}NNH_{2}/EtOH,
e=R_{1}SO_{2}Cl, f=H_{2}/Pt/C/EtOH y g=R_{7}SO_{2}Cl/Net_{3}, NH_{2}OH-HCl/Net_{3}, H_{2}/Ra-Ni/MeOH.
Para preparar los compuestos correspondientes en los cuales X es carbonilo puede utilizarse un esquema sintético relacionado de forma análoga, tal y como se muestra seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
10
Pueden prepararse compuestos en los cuales m=2 utilizando el esquema que se muestra seguidamente, el cual proporciona un alcohol que es homólogo con el alcohol mostrado en el anterior esquema y que puede ser convertido en una amina (y en compuestos más elaborados) de forma análoga. En el esquema que se muestra seguidamente, (a) es una base y (b) es un agente reductor, tal como LiBH_{4}:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos en los cuales Y es C(O)-R^{1}; C(O)-OR^{1}; C(O)-NR^{1}R^{2} se preparan tal y como se describe anteriormente utilizando el correspondiente haluro de acilo (preferiblemente un cloruro de acilo), haloformato de alquilo (preferiblemente un cloroformato) o un isocianato (tal y como se muestra en el esquema mostrado seguidamente):
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\newpage
Un ejemplo de la secuencia de reacción adecuada se muestra seguidamente:
13
Los ésteres que resultan de las reacciones de condensación mostradas anteriormente pueden también funcionar como intermedios en la síntesis de los compuestos en los cuales X es un grupo carbonilo. La conversión de un éster en un ácido carboxílico es llevada a cabo fácilmente por medio de saponificación con un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, de sodio o de potasio. El acoplamiento de una sulfonamida al ácido se logra activando primero el carboxilato para acoplamiento, utilizado, por ejemplo, carbonil-diimidazol u otros agentes activadores habituales utilizados en la síntesis de péptidos. La segunda parte del acoplamiento se efectúa mezclando una alquil o arilsulfonamida con una base fuerte tal como DBU o hidruro sódico, preferiblemente en un disolvente anhidro, tal como un hidrocarburo o disolvente éter, por ejemplo, tetrahidrofurano. El nitrilo es convertido es amidina a través de procedimientos ya descritos.
14
En una variación más preferida de esta realización, Q es un fenilo sustituido que tiene sustituyentes Z_{1}, Z_{2} y R_{9}-R_{11}, tal y como se describe seguidamente.
Un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de la invención se muestra seguidamente y conlleva la síntesis de compuestos imina a partir de aldehídos rápidamente disponibles y cetonas, seguido de adición nucleófila de un reactivo que contiene un átomo de carbono nucleófilo, a saber, en general "Nu". "Nu" puede ser un resto tal como CHR_{4a}NO_{2}, CHR_{4a}COOR, CH(NO_{2})(COOR), etc, los cuales se generan utilizando reacciones de Grignard bien conocidas, reacciones en las cuales para eliminar un protón del átomo de carbono adyacente a un grupo atrayente de electrones (CO, COO, NO_{2}), etc, se utiliza una base.
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\newpage
"Nu" puede ser convertido en un grupo tal como CHR_{4a}NH_{2} ó CHR_{4a}CH_{2}OH ó CHR_{4a}NH_{2}CH_{2}OH, a través de reacciones de reducción conocidas, tal y como se muestra seguidamente. En estos intermedios, un grupo amino puede ser sulfonatado adicionalmente o por el contrario acilado, tal y como se ha descrito anteriormente. Seguidamente se muestra un ejemplo de una secuencia de reacción adecuada:
16
Para preparar los intermedios alcohol descritos anteriormente puede utilizarse un procedimiento de síntesis alternativo. Tal y como se muestra en el esquema que sigue a continuación, la reacción de un derivado estireno inicial con un perácido produce habitualmente una mezcla de productos que contienen no hidrógeno R_{4a} y/o sustituyentes R_{5}, tal y como se muestra seguidamente, la cual puede ser convertida sin separación en el alcohol a través de reacción con un cianoanilina o la correspondiente cianopiridina.
17
El alcohol puede ser después utilizado para preparar compuestos de la invención, tal y como se ha descrito anteriormente.
Cuando se desea obtener los correspondientes compuestos en los cuales A y B son nitrógeno, la anilina o la anilina sustituida utilizada en las reacciones descritas anteriormente es sustituida por los correspondientes compuestos aminopiridina o aminopiridina sustituida.
Los compuestos en los cuales el nitrógeno de la sulfonamida soporta un sustituyente pueden prepararse a través de alquilación convencional del átomo de nitrógeno utilizando reacciones conocidas, por ejemplo, alquilación con sulfato de dialquilo, haluro de alquilo, etc., según procedimientos conocidos.
En una realización preferida, Q es un arilo sustituido y, más preferiblemente, un grupo fenilo sustituido y tiene la estructura que se muestra seguidamente:
18
En esta estructura, Z_{1}, Z_{2}, R_{9}-R_{11}, son tal y como se ha definido anteriormente, tanto en realizaciones de tipo general como en realizaciones preferidas. Los compuestos de esta realización se preparan tal y como se describe en el esquema 1 mostrado anteriormente, utilizando un benzaldehido sustituido de manera apropiada que tiene la estructura Q-CHO (R_{5} es H). Estos benzaldehidos sustituidos se encuentran disponibles rápidamente a partir de fuentes de tipo comercial o pueden ser preparados fácilmente a partir de benzaldehidos utilizando química sintética bien conocida.
En una realización, Q esta sustituido por un grupo nitro. Una posición preferida para el grupo nitro es la R_{11} (en la que Z_{1}, Z_{2}, R_{9} y R_{10} son tal y como se ha definido anteriormente en las realizaciones de tipo general y en las realizaciones preferidas), pudiendo el citado grupo nitro ser reducido adicionalmente a un grupo amino utilizando un agente reductor adecuado. Generalmente, el compuesto cianoamina o el compuesto ciano-sulfonamida mostrado en el esquema 3 se hará reaccionar con un agente reductor que reducirá preferencialmente al grupo nitro R_{11} con preferencia al grupo ciano. Puede utilizarse cualquier agente reductor que tenga estas propiedades, por ejemplo, hidrógeno y un catalizador Pt/C. La anilina que resulta de la reducción puede ser hecha reaccionar con un cloruro de sulfonilo (ClSO_{2}W, en el que W es tal y como se ha definido anteriormente) para producir un compuesto disulfonamida.
La preparación de los derivados de urea cícliclos en los cuales N_{1}-R_{2} y N_{2}-R_{2} forman conjuntamente una unión urea, a saber, N_{1}-C(O)-N_{2} proporciona compuestos adicionales de la invención y proporciona un procedimiento adicional para la preparación de compuestos enantioméricamente puros de la invención. Los compuestos de urea cíclicos pueden ser utilizados, por ejemplo, para preparar dialcoxi-bis-sulfonamidas y otros compuestos de la invención, tal y como se muestra en el esquema que se muestra seguidamente.
Alternativamente, el ácido nítrico puede ser sustituido por ácido sulfúrico en el esquema que se indica seguidamente para proporcionar derivados de ácido sulfónico que pueden ser nuevamente convertidos en sulfonamidas y en sulfotas, a través de reacciones conocidas:
19
Otros compuestos de la invención, incluyendo compuestos heterocíclicos, son preparados de forma rápida a partir de materiales de partida sencillos, los cuales pueden ser utilizados en los esquemas de síntesis descritos anteriormente. Por ejemplo, empezando con aldehídos simplemente sustituidos por nitro e hidroxi, la condensación, tal y como se ha descrito anteriormente, proporciona los correspondientes ésteres, los cuales pueden ser convertidos directamente en compuestos oxazol o uretano cícliclos, los cuales pueden ser adicionalmente elaborados tal y como se ha descrito anteriormente para proporcionar los compuestos de la invención. Estas reacciones se muestran de forma esquemática seguidamente para el caso de anillos fusionados en la posición 5 y en la posición 6:
20
Los compuestos en los cuales el anillo está fusionado a la posición 4 y a la posición 5 del anillo de fenilo se preparan a través de procedimientos análogos, partiendo de los aldehídos sustituidos de forma adecuada, tal y como se muestra seguidamente:
21
Otros compuestos heterocíclicos fusionados se preparan utilizando reacciones químicas sintéticas convencionales y materiales de partida sustituidos de forma adecuada, los cuales son bien conocidos en el estado de la técnica de la síntesis química, para proporcionar compuestos adicionales de la invención. Por ejemplo, pueden prepararse sistemas de furano fusionados a partir de los correspondientes aldehídos sustituidos por hidroxi y por halo, tal y como se muestra seguidamente:
22
También se incluyen dentro del campo de cobertura de esta invención los profármacos de los compuestos descritos anteriormente. Entre los profármacos adecuados se incluyen grupos protectores de carboxi y grupos protectores de amino conocidos, los cuales son liberados, por ejemplo hidrolizados, para generar el compuesto padre en condiciones fisiológicas. Una clase preferida de profármacos son los compuestos en los cuales un átomo de nitrógeno en un grupo amino, amidino, aminoalquilenamino, iminoalquilenamino o guanidino está sustituido por un grupo hidroxi (OH), un grupo alquilcarbonilo (-COW), un grupo alcoxicarbonilo (-CO-OW), un grupo aciloxialquilo-alcoxicarbonilo (-CO-O-W-O-CO-W), en el que W es un grupo monovalente o divalente, tal y como se ha definido anteriormente, o un grupo que tiene la fórmula -C(O)-O-CP1P2-haloalquilo, en el que P1 y P2 son iguales o diferentes y son H, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, halo alquilo inferior o arilo. Preferiblemente, el átomo de nitrógeno es uno de los átomos de nitrógeno del grupo amidino de los compuestos de la invención. Estos compuestos profármaco se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invención descritos anteriormente con un compuesto acilo activado para unir un átomo de nitrógeno en el compuesto de la invención con el carbonilo del compuesto acilo activado. Los compuestos de acilo activado adecuados contienen un buen grupo saliente unido al carbono del carbonilo e incluyen haluros de acilo, acilaminas, sales de acil-piridinio, acil-alcóxidos, en particular, acil-fenóxidos tales como p-nitrofenoxiacilo, dinitrofenoxiacilo, fluorofenoxiacilo, y difluorofenoxiacilo. Las reacciones son generalmente exotérmicas y se llevan a cabo en disolventes inertes a temperaturas reducidas, tales como desde -78ºC hasta aproximadamente 50ºC. Las reacciones son también habitualmente llevadas a cabo en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato potásico o bicarbonato sódico, o de una base orgánica tal como una amina, incluyendo piridina, trietilamina, etc. Una manera de preparar profármacos es la que se describe en el documento WO98/46576, publicado el 22 de octubre de 1998.
Utilizando los procedimientos de síntesis descritos anteriormente, pueden prepararse los siguientes compuestos ejemplarizados en la invención mostrados en la Tabla 2 que sigue a continuación (m=1). Para cada una de las entradas en la tabla, X puede ser carbonilo o (CR_{4a}R_{4b})_{m}, en la que m=1 ó 2 y el anillo de benzamidina puede soportar un sustituyente halógeno, hidroxi o alquilo.
TABLA 2
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
Los compuestos de la invención contienen uno o más átomos de carbonos asimétrico. Por lo tanto, los compuestos pueden existir como diatereoisómeros, enantiómeros o como mezclas de los mismos. La síntesis descrita anteriormente puede utilizar racematos, diastereoisómeros o enantiómeros como materiales de partida o como intermedios. Los compuestos diastereoisoméricos pueden ser separados por medio de procedimientos cromatográficos o de cristalización. De forma similar, las mezclas de enantiómeros pueden ser separadas utilizando las mismas técnicas u otras conocidas en el estado de la técnica. Cada uno de los carbonos asimétricos puede estar en la configuración R o en la S y ambas configuraciones caen entro del ámbito de cobertura de la invención.
Utilidad
Se ha descubierto que los compuestos de la invención, cuando se preparan y seleccionan tal y como se describe en el presente documento, son inhibidores de enzimas serina proteasa, por ejemplo, del factor VIIa, TF/factor VIIa, factor Xa, kalikreina y/o trombina. Estos compuestos son capaces de inhibir la actividad catalítica de estos enzimas y como tal funcionan como inhibidores de la cascada de coagulación y previenen o limitan la coagulación y/o la formación de trombos o émbolos en los vasos sanguíneos y/o incrementan el tiempo de coagulación de la sangre. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención inhiben la capacidad del TF/factor VIIa para convertir el factor X en factor Xa, de inhibir la capacidad que tiene el factor Xa de convertir la protombina en trombina (factor IIa) y/o la capacidad que tiene la trombina de convertir el fibrinógeno en monómeros de fibrina.
La selectividad de los compuestos de la invención como inhibidores de estos enzimas puede ser determinada utilizando valores Ki, tal y como se describe en los ejemplos que se muestran a continuación. Las selectividades representativas se muestran en las tablas que se muestran seguidamente:
75
R1 X R9 R10 Z2 R11 Ki(TFVIIa)\muM
Ph C=O OEt OiPr H H 0,003
Pr CH2 OEt OCH2Ph H NHSO2Me 0,004
Ph C=O OEt OEt H H 0,005
Ph C=O OEt H OEt H 0,007 
\vskip1.000000\baselineskip
R1 X R9 R10 Z2 R11 Ki(IIa)\muM
Ph CH2 OMe OCH(CH2Cl)Ph H H 0,001
2-tiofeno CH2 OMe OCH2Ph H H 0,016
Ph C=O OEt OiPr H H 0,113
Pr CH2 OMe OCH(CH2Cl)Ph H H 0,001 
\vskip1.000000\baselineskip
R1 X R9 R10 Z2 R11 Ki(kalikreina)\muM
Pr CH2 OEt OiBu H NHSO2Pr 0,001
Pr CH2 OEt OiPr H NHSO2Me 0,001
Et C=O OEt OiPr H H 0,011
Ph C=O OEt OEt H H 0,002
R1 X R9 R10 Z2 R11 Ki(Xa)\muM
Et C=O OEt OiPr H H 0,565
Bu C=O OEt OiPr H H 0,624
Ph C=O OEt OiPr H H 0,898
Pr CH2 OMe OCH(CH2Cl)Ph H H 0,140
La actividad anticoagulante de los compuestos de la invención puede ser comprobada utilizando ensayos. Pueden llevarse a cabo ensayos temporales referidos al tiempo de coagulación de protrombina (PT) y al tiempo de coagulación de tromboplastina parcialmente activada (APTT), en plasmas normales agrupados (de especie humana o de diversas especies animales), después de la adición al plasma de concentraciones crecientes de inhibidores. Los tiempos de coagulación se determinan utilizando un ACL 300 Automated Coagulation Analyser (Coulter Corp., Miami, FL) y reactivos comercialmente disponibles, de acuerdo con lo que se indica a continuación.
Ensayo PT: soluciones acuosas de inhibidor a diversas concentraciones son añadidas a plasma normal agrupado a una relación de 1 parte de inhibidor por cada 9 partes de plasma. Estas mezclas son después añadidas a las copas de muestra del analizador Innovin® (Dade Internacional Inc., Miami, FL), una mezcla de factor tisular relipidado humano y iones Ca^{++} son después añadidos a la copa de reactivo. Volúmenes precisos de muestra y de Innovin® son después transferidos automáticamente a las celdillas de un rotor acrílico que está pre-equilibrado a 37ºC. Una vez dejado transcurrir un período de incubación de 2 minutos, se inicia la coagulación cuando los dos componentes se mezclan conjuntamente por medio de centrifugación. La centrifugación se monitoriza de forma óptica y el tiempo de coagulación se registra en segundos. De acuerdo con Janson et al., (Janson T.L. et al., 1984, Haemostasis, 14: 440-444), el factor tisular humano relipidado es un potente iniciador de la coagulación en todas las especies sometidas a comprobación. En este sistema, el tiempo de coagulación de plasmas control (plasma más diluyente iniciador) está habitualmente comprendido entre 8 y 10 segundos. Se ajusta una curva que refleja el tiempo de coagulación frente a los datos de concentración de inhibidor y se determina, para cada uno de los inhibidores, la concentración a la cual el PT es doblado en comparación con el plasma control.
Ensayo APTT: el inhibidor y el plasma son mezclados conjuntamente y transferidos a las copas de muestra ACL 300, tal y como se ha descrito anteriormente. A las copas de reactivo 1 y 2 se les añade, respectivamente, Actin FS® y CaCl_{2} (Dade Internacional Inc., Miami, FL). Volúmenes precisos de muestra y de activador (Actin FS®) son transferidos automáticamente a las celdillas de un rotor pre-equilibrado (37ºC) y son mezclados por medio de centrifugación. Una vez dejado transcurrir un período de incubación de 2 minutos, se inicia la coagulación por medio de la adición de CaCl_{2}. Se monitoriza la coagulación y se calculan los datos tal y como se describe en el procedimiento PT. Los APTT de los controles de plasma están habitualmente comprendidos entre los 12 y los 32 segundos, en función de las especies de plasma utilizadas en el ensayo.
En la Tabla 3 que sigue a continuación se muestran los resultados representativos de los ensayos de PT y de APTT:
TABLA 3
Compuesto nº. 2 x PT (\muM) 2 x APTT (\muM)
7 14 8
13 16 57
33 5,5 11
72 30 60
589 22 40
596 8 140
628 125 90
672 34 78
Los compuestos de la invención resultan de utilidad como reactivos para diagnóstico in vitro para inhibir la coagulación en tubos de extracción de sangre. La utilización de tubos de prueba taponados que tienen vacío en su interior como medios para extraer sangre resulta bien conocida. Kasten, B.L. "Specimen Collection", Laboratory Test Handbook, 2nd Ed., Lexi-Comp Inc., Cleveland, PP 16-17. eds. Jacobs, D.S. et al ., 1990. Los citados tubos de vacío pueden estar exentos de aditivos inhibidores de coagulación, en cuyo caso, los mismos resultan de utilidad para el aislamiento de suero mamífero procedente de la sangre. Los mismos pueden también contener aditivos inhibidores de coagulación, tales como sales de heparina, sales citrato o sales oxalato, en cuyo caso resultan de utilidad para el aislamiento de plasma de mamífero procedente de la sangre. Los compuestos de la invención pueden ser incorporados en el interior de los tubos de recogida de sangre y funcionan para inhibir el TF/factor VIIa, factor Xa, trombina y/o kalikreina y para prevenir la coagulación de la sangre de mamífero extraída en el interior de los tubos.
Cuando se utilizan en tubos de recogida de sangre, los compuestos de la invención pueden ser utilizados en solitario, en forma de mezclas o en combinación con otros compuestos inhibidores de la coagulación conocidos. La cantidad de compuesto de la invención debería ser suficiente para evitar o inhibir la formación de un coágulo cuando se deposita la sangre en el interior del tubo. Estos compuestos pueden ser introducidos en el interior de los tubos de la misma forma que los compuestos inhibidores de la coagulación conocidos, tales como sales de heparina. Los líquidos son habitualmente liofilizados utilizando procedimientos conocidos. Habitualmente, los tubos contendrán entre 2 y 10 ml de sangre de mamífero y los compuestos son añadidos en cantidad suficiente para evitar la coagulación de esta cantidad de sangre. Una concentración adecuada está comprendida entre 10 y 1.000 nM.
Estos compuestos también inhiben la formación de émbolos y de trombos en el sistema circulatorio en mamíferos y, por lo tanto, resultan de utilidad in vivo. Se ha demostrado que los trastornos tromboembólicos están directamente relacionados con la susceptibilidad que tiene el mamífero par formar émbolos y trombos. Por ejemplo, la formación de un trombo en un vaso venoso da como resultado la tromboflebitis, la cual se trata habitualmente con descanso y con administración de anticoagulantes. Entre otras dolencias que pueden ser tratadas con los compuestos anticoagulantes de la invención se incluyen la trombolinfangitis, la trombosinusitis, la tromboendocarditis, la tromboangitis y la tromboarteritis.
Los mamíferos expuestos a procedimientos de tipo médico, tales como anginoplastia y terapia trombolítica, resultan particularmente susceptibles de formación de trombos. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para inhibir la formación de trombos después de anginoplastia. Los mismos pueden ser también utilizados en combinación con agentes antitrombolíticos, tales como activador plasminógeno tisular y sus derivados (patentes USA nº. 4.752.603, 4.766.075, 4.777.043, EP 199574, EP 238304, EP 228862, EP 297860, PCT WO89/04368, PCT WO89/00197, estreptoquinasa y sus derivados o uroquinasa y sus derivados para evitar la re-oclusión arterial subsiguiente a la terapia trombolítica. Cuando se utilizan en combinación con los agentes trombolíticos mencionados anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados con anterioridad a, simultáneamente con o subsiguientemente al agente antitrombolítico.
Los mamíferos expuestos a diálisis renal, oxigenación sanguínea, caracterización cardiaca y procedimientos médicos similares, al igual que los mamíferos equipados con determinados dispositivos tipo prótesis resultan también susceptibles de padecer trastornos tromboembólicos. Dolencias fisiológicas, con o sin causas conocidas, pueden también conducir a trastornos tromboembólicos.
Así pues, los compuestos descritos en el presente documento pueden resultar de utilidad para el tratamiento de trastornos tromboembólicos en mamíferos. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser también utilizados como adyuvantes en terapia anticoagulante, por ejemplo, en combinación con aspirina, heparina o warfarina y otros agentes anticoagulantes. Los diversos trastornos de coagulación descritos anteriormente son tratados con los compuestos de la invención de este modo, con vistas a la prevención de hemorragias resultantes del trastorno. La aplicación de los compuestos descritos en el presente documento para estos y otros trastornos relacionados resultará evidente para los expertos en la materia.
Los compuestos de esta invención resultan también generalmente de utilidad como intermedios o como precursores de inhibidores de coagulación serina proteasa y, por tanto, además de para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, estos compuestos pueden ser satisfactoriamente utilizados en enfermedades de tipo metástasis, o para cualquier enfermedad en la que resulta indicada la inhibición de la coagulación.
Habitualmente, los inhibidores utilizados en el procedimiento de esta invención son formulados, por medio de el mezclado de los mismos a temperatura ambiente en condiciones adecuadas de pH y con el grado deseado de pureza, con materiales soporte fisiológicamente aceptables, a saber, materiales soporte que no resulten tóxicos para los receptores, a las dosis y concentraciones utilizadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y de la concentración del compuesto, pero oscila preferiblemente entre 3 y 8. La formulación en un tampón acetato a pH 5 constituye una realización adecuada.
El compuesto inhibidor utilizado en el presente documento es preferiblemente estéril. El compuesto será habitualmente almacenado en forma de composición sólida, si bien resultan aceptables las formulaciones liofilizadas o las soluciones acuosas.
La composición de la invención será formulada, dosificada y administrada de tal forma que esté en consonancia con la buena práctica médica. Entre los factores a tener en cuenta en este contexto se incluyen el trastorno en particular que esté siendo tratado, el mamífero en particular que esté siendo tratado, la situación clínica del paciente en particular, la causa del trastorno, el punto de suministro del agente, el procedimiento de administración, el programa de administración, y otros factores que resultan conocidos por aquellos que practican la medicina. La "cantidad terapéuticamente activa" de compuesto que tiene que ser administrada será gobernada por las citadas consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para evitar, mejorar o tratar el trastorno mediado por el factor de coagulación. La citada cantidad está situada preferiblemente por debajo de la cantidad que resulta tóxica para el huésped o que convierte al huésped en significativamente más susceptible de sangrado.
Como proposición general, la cantidad farmacéuticamente eficaz de inhibidor administrada por vía parenteral por dosis estará comprendida en la banda que oscila entre 0,01 y 100 mg/kg, preferiblemente entre 0,1 y 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, estando comprendida la banda habitualmente inicial de compuesto utilizado entre 0,3 y 15 mg/kg/día.
El compuesto de la invención es administrado a través de cualquier medio que resulte adecuado, incluyendo la administración oral, tópica, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal y, si así se desea, por medio de tratamiento inmunosupresor local, administración intralesional (incluyendo perfusión o la puesta en contacto del injerto con el inhibidor antes de llevar a cabo el trasplante). Entre las infusiones parenterales se incluyen la administración intramuscular, la intravenosa, la intraarterial, la intraperitoneal o la subcutánea.
La invención resultará más plenamente entendida a través de referencia a los siguientes ejemplos. No obstante, los mismos no deberían ser construidos como limitativos del campo de protección de la invención.
Ejemplos
Los compuestos de la invención pueden ser generalmente preparados a través el esquema de reacción mostrado seguidamente. Los compuestos diferentes a los del producto específico mostrado se preparan tal y como se ha descrito anteriormente, utilizando los correspondientes productos de partida. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos adicionales utilizando diferentes compuestos de partida estireno, los cuales sen preparados rápidamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente y de reacciones de tipo estándar, las cuales resultan bien conocidas en el estado de la técnica.
76
Ejemplo 1
760
Se disolvió 4-bencioloxi-3-metoxiestireno (10 g, 42 mmol) en diclorometano (400 ml). Se añadió bicarbonato potásico sólido (11 g, 110 moles) y se enfrió la reacción hasta cero grados Celsius. Se añadió ácido metacloroperbenzoico 12 g, ca. 42 mmoles) y se dejó calentar la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente, agitándose durante 16 horas. Se monitorizó la reacción a través de cromatografía de capa fina. Se añadió una cantidad adicional de ácido metacloroperbenzoico (4 g) y la reacción se sometió a agitación durante un período adicional de 4 horas hasta consumir por completo el material de partida. El material de reacción fue derramado en el interior de un embudo de separación y se lavó primero con agua, después con bicarbonato sódico y, finalmente, con NaOH. La capa orgánica fue separada y secada sobre sulfato sódico anhidro. La solución fue filtrada y el disolvente extraído al vacío para generar aproximadamente 11 g de producto crudo.
El producto crudo fue entonces disuelto en acetonitrilo(60 ml) y se añadió perclorato de litio (8,5 g, 80 mmoles). La suspensión fue sometida a agitación durante un período de cinco minutos, en cuyo momento la reacción devino homogénea. Se añadió 4-aminobenzonitrilo (9,5 g, 80 mmoles) y se calentó la reacción hasta alcanzar 60 grados C, durante 12 horas. La cromatografía de capa fina mostró la presencia de un nuevo producto con un valor de Rf inferior. Se extrajo el disolvente al vacío y se recogió el resto en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo fue entonces sometido a cromatografía de desarrollo rápido (hexanos:acetato de etilo 1:1) para generar 6 gramos de 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-hidroxi-etilamino]benzonitrilo A. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): 7,3-7,45 (m,7H); 6,8 (m, 3H); 6,5 (d, 2H); 5,18 (s, 2H); 4,42 (m, 1H); 3,95 (dd, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,8 (dd, 1H).
77
4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-hidroxi-etilamino]benzonitrilo A (470 mg, 1,25 mmoles), ftalimida (1,47 g, 10 mmoles) y trifenilfosfina (787 mg, 3 mmoles) fueron añadidos a 40 ml de tetrahidrofurano. La mezcla fue sometida a agitación durante un período de 10 minutos y después enfriada hasta cero grados Celsius. Se añadió entonces lentamente diisopropilazodiacarboxilato (DIAD, 0,6 ml, 3 mmoles). Se dejó la reacción en agitación durante un período de 1 hora. La TLC indicó un nuevo producto. El disolvente fue extraído al vacío y el resto se recogió en 50 mL de acetato de etilo. La solución fue lavada tres veces con hidróxido sódico 2N y dos veces con agua. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato sódico anhidro y filtrada. El disolvente fue extraído al vacío y el resto sometido a cromatografía de desarrollo rápido (hexanos: acetato de etilo, 1:1) para generar 478 mg del producto 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)etilamino]benzonitrilo B (76% de rendimiento). ^{1}HNMR(CDCl_{3}): 7,85 (m,2H); 7,75 (m, 2H); 7,23-7,45 (m, 9H); 6,9 (m, 3H); 6,42 (d, 2H); 5,45 (d, 1H); 5,15(s, 2H); 4,62 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 3,83 (s, 3H).
78
El 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)etilamino]benzonitrilo B fue entonces disuelto en etanol (60 ml) y se añadió hidrato de hidracina (2 g). La solución fue calentada a entre 60 y 70ºC por espacio de 1,5 horas. La TLC mostró que la reacción se había completado. La suspensión fue filtrada para extraer los subproductos y se extrajo el etanol al vacío. El resto fue sometido a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (acetato de etilo: 2N NH_{3}, en metanol, 9:1) para generar 372 mg de 4-[2-amino-1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)etilamino]benzonitrilo D (100%). ^{1}HNMR (CDCl_{3}): 7,3-7,45 (m, 7H); 6,32 (m, 3H); 6,5 (d, 2H); 5,52 (d, 1H); 4,3 (q, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,08 (m, 2H); 1,95 (s, 2H).
79
El 4-[2-amino-1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-etilamino]benzonitrilo D (300 mg, 0,8 mmoles) fue disuelto en etanol (3 ml) y se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (350 mg, 5 mmoles) y trietilamina (1 ml, 5,7 mmoles). Se calentó la reacción a entre 65 y 70ºC durante un período de dos horas. El resto fue disuelto en acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. Se extrajo el disolvente al vacío y se sustituyó con 4 ml de etanol con 0,5 ml de ácido acético. Se añadió níquel Raney (ca 300 \mul de suspensión en hidróxido sódico, Aldrich) y se colocó la reacción en atmósfera de hidrógeno. La reacción fue sometida a agitación enérgica durante un período de 3 horas, se extrajo el catalizador por medio de filtración y se eliminó el disolvente al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (acetato de etilo:acetona:metanol:amoníaco, 2:1:1:0,05) para generar 160 mgs de 4-[2-amino-1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)etilamino]benzamidina E. MS (M+ H)= 391.
80
El 4-[2-amino-1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-etilamino]benzamidina E (20 mg, 0,03 mmoles) fue disuelto en acetonitrilo (2 ml) conteniendo trietilamina (17 \mul, 0,12 mmoles) y agua (0,3 ml). A este se le añade el cloruro de sulfonilo deseado que tiene una fórmula ClSO_{2}R (0,03 mmoles) y la reacción se sometió a agitación durante 4 horas. El disolvente fue extraído al vacío y los compuestos se purificaron por medio de HPLC preparatoria de fase inversa (gradiente acetonitrilo/agua con 0,1% ácido trifluoroacético), para generar el producto final tras liofilización.
Ejemplos 2a-2dd
Utilizando un procedimiento análogo, se prepararon otros compuestos de la invención, incluyendo:
a) 4-[bencenosulfonilamino-1-(4-benciloxi-3-metoxifenil]etilamina]benzamidina: MS (M+H)= 531,
b) N-{4-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoil-fenilamino)etilsulfamoil]fenil}acetamida: MS
(M+H)= 588
c) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-nitrobencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M + H)= 576,
d) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+S)= 549,
e) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+H)= 565,
f) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(3-nitro-bencenosulfonilamino)etilamino[benzamidina: MS (M+H)= 576
g) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(2,5-dicloro-bencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+H)=
599,
h) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(2-bromo-bencenosulfonilamino)etilamina]benzamidina: MS (M+H)=609, 611
i) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-bromo-bencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+H)=609,
j) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-isopropil-bencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+H)=573,
k) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-fenilmetansulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+H)=545,
l) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carboxibencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+H)=575,
m) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(3-carboxi-bencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+H)=575,
n) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(2,4-dinitro-bencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+H)=
621,
o) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(2,3,5,6-tetrametil-bencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS
(M+H)=587,
p) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS
(M+H)= 615,
q) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(3,4-dimetoxi-bencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+H)=
591,
r) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(tiofeno-2-sulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+H)=537,
s) N-{5-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoil-fenilamino)-etilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}aceta-
mida: MS(M+H)=595,
t) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+H)=581,
u) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(naftaleno-1-sulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+H)= 581,
v) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(2-fenil-etenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS (M+H)=557,
w) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS
(M+H)=599,
x) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(2,3,4,5,6-pentafluoro-bencenosulfonilamino)etilamino]benzamidina: MS
(M+H)=521,
y) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-metanosulfonilamino-etilamino]benzamidina: MS (M+H)=469,
z) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-etanosulfonilamino-etilamino]benzamidina: MS (M+H)=483,
aa) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-propanosulfonilamino-etilamino]benzamidina: MS (M+H)=497,
bb) 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-butanosulfonilamino-etilamino]benzamidina: MS (M+H)=511,
cc) Ester etílico del ácido [2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoil-fenilamino)etilsulfamoil]acético MS(M+H)=541,
dd) Ácido [2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoil-fenilamino)etilsulfamoil]acético,
Ejemplo 3
81
El 4-[1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)etilamina]benzonitrilo B (1,8 g) fue disuelto en una mezcla de etanol (50 ml), ácido acético (3 ml), metanol (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). Esta solución fue añadida a un matraz Parr conteniendo 10% Pd/C (500 mg) e hidrogenada a 2,41.10^{5} Pa (35 psi) durante 16 horas. El catalizador fue extraído por medio de filtración a través de Celite y el disolvente extraído al vacío para proporcionar 1 g del producto 4-(2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etilaminobenzonitrilo (68%).
82
El producto 4-(2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etilamino]benzonitrilo (1 g, 2,43 mmoles) fue disuelto en tetrahidrofurano (30 ml) y se le añadió trifenilfosfina (1,27 g, 4,84 mmoles), (S)-2-cloro-1-fenil-etanol 7,26 mmoles). La reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió dietilazodicarboxilato (0,842 g, 4,8 mmoles). Se permitió que la temperatura de reacción coincidiese con la temperatura ambiente y la reacción se sometió a agitación durante 2,5 horas. Se extrajo el disolvente al vacío y el resto se recogió en acetato de etilo, se lavó varias veces con hidróxido sódico 0,5N, se lavó una vez con salmuera y secó sobre sulfato sódico anhidro. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexanos) para producir 1,1 g de 4-[1-[4-(2-cloro-1-feniletoxi)-3-metoxifenil]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)etilamina]benzonitrilo, (82%).
83
El producto 4-[1-[4-(2-cloro-1-feniletoxi)-3-metoxifenil]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)etilamino]benzonitrilo (0,5 g) fue disuelto en etanol (40 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (0,14 g). La reacción fue calentada a 65ºC durante un período de 2 horas. Se extrajo el disolvente y se sustituyó por acetato de etilo. La solución fue lavada dos veces con agua y una vez con salmuera. Se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue extraído al vacío para generar 318 mg de la amina deseada 4-{2-amino-1-[4-(2-cloro-1-feniletoxi)-3-metoxifenil]etilamina}benzonitrilo (83%).
84
El producto 4-{2-amino-1-[4-(2-cloro-1-feniletoxi)-3-metoxifenil]etilamina}benzonitrilo, (0,1 g, 0,237 mmoles) fue disuelto en diclorometano (6 ml) y se añadió trietilamina (34 \mul, 0,3 mmoles). Se añadió cloruro de sulfonilfenilo (46 \mul, 0,26 mmoles) y la reacción se agitó por espacio de 90 minutos. La reacción fue diluida con diclorometano y se lavó una vez con bicarbonato sódico saturado y una vez con agua. La solución fue secada sobre sulfato sódico y el disolvente extraído al vacío. El producto fue purificado por medio de gel de sílice para generar 100 mg del producto deseado N-[2-[4-(2-cloro-1-feniletoxi)-3-metoxifenil]-2-(4-cianofenilamino)etil]bencenosulfonamida.
85
0123] El producto N-[2-[4-(2-cloro-1-feniletoxi)-3-metoxifenil]-2-(4-cianofenilamino)etil]bencenosulfonamida
(100 mg; 0,18 mmoles) fue disuelto en etanol (3 ml) y se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (62 mg, 0,89 mmoles). A la mezcla se le añadió trietilamina (90 mg, 0,89 mmoles) y mas tarde carbonato potásico (62 mg). La reacción fue calentada a 80ºC por espacio de 48 horas. La reacción fue enfriada y el disolvente extraído al vacío. El resto fue recogido en acetato de etilo y lavado dos veces con agua y una vez con salmuera. La solución fue secada sobre sulfato sódico y el disolvente extraído. El intermedio crudo fue disuelto en metanol (4 ml) y se añadieron unas pocas gotas de ácido acético. Aproximadamente entre 50 y 100 mg de níquel Raney suspendido en hidróxido sódico (Aldrich) fueron añadidos y la reacción colocada en atmósfera de hidrógeno. La suspensión fue agitada enérgicamente por espacio de 8 horas, se eliminó el extrajo el catalizador por medio de filtrado y el disolvente extraído al vacío. El producto crudo fue purificado a través de cromatografía de fase inversa para generar 4-{2-bencenosulfonilamino-1-[4-(2-cloro-1-feniletoxi)-3-metoxi-fenil]etilamino}benzamidina (32 mg). MS (M+H)=579.
Ejemplo 4
Se preparó 4-{2-propanosulfonilamino-1-[4-(2-cloro-1-feniletoxi)-3-metoxifenil]etilaminobenzamidina de forma similar a la del Ejemplo 2, con la excepción de que el cloruro de bencenosulfonilo fue sustituido por cloruro de propanosulfonilo en la reacción con 4-{2-amino-1-[4-(2-cloro-1-feniletoxi)-3-metoxifenil]etilamino}benzonitrilo. MS(M+H)=545.
Ejemplo 5
86
4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldehido (12,2 g, 42 mmoles) y 4-aminobenzonitrilo (5 g, 42 mmoles) fueron disueltos en metanol (165 ml) y sometidos a agitación por espacio de dos horas y después calentados a 60ºC por espacio de 30 minutos. Se dejó enfriar la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se añadió bencilisonitrilo (5 g, 42 mmoles). La reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió gota agota trifluoroeterato de boro (16 ml, 126 mmoles) por espacio de cinco minutos. La reacción fue sometida a agitación a 0ºC por espacio de 20 minutos y se dejó que la temperatura coincidiese con la temperatura ambiente, sometiéndose luego a agitación a temperatura ambiente por espacio de dos horas. Se añadió agua (4 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante el transcurso de una noche. A la mañana siguiente resultaba evidente la presencia de un precipitado de color amarillo y se extrajo el sólido por filtración. El producto sólido fue lavado con metanol y se secó al aire para generar 8 gramos del producto deseado. El disolvente fue extraído al vacío del filtrado y sustituido por acetato de etilo. La solución fue lavada con agua y bicarbonato sódico saturado, secado sobre sulfato de magnesio anhidro y se extrajo el disolvente. El material crudo fue sometido a cromatografía de desarrollo rápido (hexanos: acetato de etilo, 1:1) para generar 7 g adicionales del producto deseado, éster metílico del ácido (4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)-(4-ciano-fenilamino)acético. ^{1}HNMR(CDCl_{3}): 7,68 (s,1H); 7,4(m,7H); 7,0(s,1H); 6,61(d, 2H); 6,2(s, 1H); 5,2(s, 2H); 3,87(s, 3H); 3,75(s, 3H).
87
Se disolvió éster metílico del ácido (4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)-(4-cianofenilamino)acético (4,5 g, 10 mmoles) en dimetoxietano y se añadió borohidruro de litio (0,210 g, 10 mmoles). La reacción fue calentada a reflujo por espacio de tres horas y enfriada a temperatura ambiente. La reacción fue apagada con agua conteniendo ácido acético y diluida con acetato de etilo. Una vez trasferida a un embudo de separación, la capa orgánica fue lavada con agua varias veces. La capa orgánica fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y el disolvente extraído. El material crudo fue entonces sometido a cromatografía de desarrollo rápido para producir 3,1 g de 4-[1-(4-bencioloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-hidroxietilamino]benzonitrilo (74%). ^{1}HNMR(CDCl_{3}): 7,77 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 7H); 7,15 (s, 1H); 6,42 (d, 2H); 5,4 (bs,1H); 5,18 (dd AB sis., 2H); 4,15 (dd, 1H); 3,83 (s,3H); 3,79-3,86 (dd,1H)
88
4-[1-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-hidroxietilamino]benzonitrilo (3,1 g; 7,4 mmoles) fue disuelto en tetrahidrofurano (120 ml) y se le añadió trifenilfosfina (5,9 g; 22 moles) y ftalimida (5,4 g, 37 mmoles). La reacción fue enfriada a 0ºC y se le añadió gota a gota diisopropilazadicarboxilato (DIAD, 4,6 g). Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante el transcurso de una noche. Se extrajo el disolvente al vacío y se sustituyó por acetato de etilo. La solución fue lavada con NaOH 1N varias veces y secada sobre sulfato sódico anhidro. La cromatografía de desarrollo rápido (hexanos:acetato de etilo, 1:1) proporcionó el material deseado con algo de DIAD todavía presente. El producto sólido fue lavado varias veces con etanol para producir 3,2 g de la ftalimida deseada 4-[-1-(4-bencioloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)etilamino]benzonitrilo (3,2 g). ^{1}HNMR(CDCl_{3}): 7,83 m, 2H); 7,75 (m, 2H); 7,37 (m, 7H); 6,91 (d, 2H); 6,17 (d, 1H); 5,65 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,27 (s, 2H); 3,61 (s, 3H).
89
El producto 4-[1-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)etilamino]benzonitrilo (2,7 g, 5 moles) fue disuelto en etanol (100 ml) y se le añadió hidrato de hidrazina (0,65 ml, 20 mmoles). La reacción fue calentada a 60ºC durante un período de 3 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante un período de 48 horas. Los sólidos que habían precipitado fueron extraídos por medio de filtración y el resto sometido a cromatografía de desarrollo rápido para generar 4-[2-amino-1-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)etilamino]benzonitrilo (1,5 g). ^{1}HNMR(CDCl_{3}): 7,75 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 7H); 7,05 (s, 1H); 6,45 (d, 2H); 5,80 (bs, 1H); 5,32 (m, 1H); 5,19 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,25 (dd, 1H); 3,0 (dd, 1H); 1,65 (bs, 2H).
90
El producto 4-[2-amino-1-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)etilamino]benzonitrilo (0,227 g, 0,66 moles) fue disuelto en diclorometano (4 ml) y trietilamina (0,14 ml, 1 mmol). La reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió cloruro de 1-propanosulfonilo (0,085 ml, 0,75 mmoles). La reacción fue sometida a agitación por espacio de 20 minutos y el producto purificado por medio de cromatografía de desarrollo rápido (hexanos:acetato de etilo, 1:1) para generar 260 mg del producto deseado- [2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-(4-cianofenilamino)etil]amida del ácido propano-1-sulfónico. ^{1}HNMR(CDCl_{3}): 7,77 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 7H); 7,12 (s, 1H); 6,41 (d, 2H); 6,0 (d, 1H); 5,3 (m, 1H); 5,17 (dd, A-B, 2H); 4,75(t, 1H); 3,85(s, 3H); 3,65(m, 1H); 3,5(m, 1H); 3,04 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 1,05 (t, 3H).
91
El producto [2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-(4-cianofenilamino)etil]amida del ácido propano-1-sulfónico (0,250 g) fue disuelto en etanol (10 ml) y añadido a Pt/C (5%). La reacción fue colocada en atmósfera de hidrógeno y sometida a agitación enérgica durante un período de 3 horas. El catalizador fue extraído por filtración y el producto cromatografiado (hexanos: acetato de etilo, 1:2) para producir 133 mg de la [2-(2-amino-4-benciloxi--5-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)etil]amida del ácido propano-1-sulfónico. ^{1}HNMR(CDCl_{3}): 7,3-7,45 (m, 7H); 6,71 (s, 1H); 6,52 (d, 2H); 6,3 (s, 1H); 5,33 (2, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,0 (t, 1H); 4,42 (q, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,70 (bs, 2H); 3,45 (t, 2H); 2,97 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,03 (t, 3H).
92
El producto [2-(2-amino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)etil]amida del ácido propano-1-sulfónico (133 mg, 0,27 mmoles) fue disuelto en diclorometano y se le añadió trietilamina (0,05 ml, 0,35 mmoles). La reacción fue enfriada y se añadió, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (0,023 ml, 0,3 mmoles). La reacción fue sometida a agitación durante dos horas y el producto purificado por medio de cromatografía de desarrollo rápido (hexanos: acetato de etilo, 1:1). El producto fue después recogido en etanol y se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (35 mg, 0,5 mmoles). Se añadió etóxido sódico (48 mg, 0,7 mmoles y se calentó la reacción por espacio de 48 horas. Se extrajo el etanol y se añadió agua (4 ml). El producto sólido fue extraído por filtración y lavado con agua. El producto crudo fue entonces disuelto en 4 ml de metanol con 0,5 ml de ácido acético. Se añadió níquel Raney (ca. 50 mg como suspensión en hidróxido sódico, Aldrich) y la reacción se colocó en atmósfera de hidrógeno. La reacción fue sometida a una agitación vigorosa por espacio de 3 horas y se extrajo el catalizador por medio de filtración. El producto crudo fue sometido a cromatografía preparatoria de fase inversa para generar el producto final 4-[1-(4-benciloxi-2-metanosulfonilamino-5-metoxifenilo)-2-propano-1-sulfonilamino)etilamino]benzamidina (12 mg):MS (M+H)=590.
Ejemplo 6a-6g
Utilizando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, se prepararon los siguientes compuestos:
a) 4-[2-bencenosulfonilamino-1-(2-bencenosulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)etilamino]benzamidina. El
procedimiento era el mismo que el descrito anteriormente, con la excepción de que en vez de cloruro de propanosulfonilo y cloruro de metanosulfonilo se utilizó cloruro de fenilsulfonilo. MS: (M+H)= 686.
b) 4-[2-bencenosulfonilamino-1-(2-bencenosulfonilamino-4-benciloxi-5-etoxifenil)etilamino[]benzamidina. El
procedimiento era el mismo que el descrito anteriormente, con la excepción de que se inició con 3-etoxi, 4-benciloxi, 6-nitrobenzaldehido. MS: (M+H)= 700.
c) 4-[1-(4-benciloxi-5-etoxi-2-metanosulfonilaminofenil)-2-propano-1-sulfonilamino)etilamino]benzamidina. El procedimiento era el mismo que el descrito anteriormente empezando con 3-etoxi, 4-benciloxi, 6-nitrobenzaldehido. MS (M+H)= 604.
d) 4-[1-(4,5-dietoxi-2-metanosulfonilaminofenil)-2-(propano-1-sulfonilamino)etilamino]benzamidina. El procedimiento era el mismo con la excepción de que se empezó con 3,4-dietoxi, 6-nitrobenzaldehido. MS (M+H)=542.
e) Ester etílico del ácido {5-benciloxi-2-[1-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(propano-1-sulfonilamino)etil]-4-metoxifenilsulfamoil}acético. El procedimiento era el mismo con la excepción de que se utilizó el éster etílico del ácido clrorosulfonilacético en vez de cloruro de matanosulfonilo. MS: (M+H)= 676.
f) ácido {5-benciloxi-2-[1-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(propano-1-sulfonilamino)etil]-4-metoxifenilsulfamoil}
acético. Se disolvió el éster etílico del ácido {5-benciloxi-2-[1-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(propano-1-sulfonilamino)etil]-4-metoxifenilsulfamoil}acético (10 mg) en agua (2 ml) y se le añadió tetrahidrofurano (2 ml) y LiOH (3 mg). Se mantuvo en agitación durante el transcurso de una noche. El producto se purificó a través de HPLC preparatoria de fase inversa. 3 mg MS (M+H) = 648.
g) 4-[1-(3,4-dimetoxi-2-metanosulfonilaminofenil)-2-(propano-1-sulfonilamino)etilamino]benzamidina. Este
compuesto se preparó con un procedimiento similar al descrito anteriormente, con la excepción de que se utilizó 2-bromo-3,4-dimetoxibenzaldehido en vez de 4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldehido. MS (M+H)=499.
Ejemplos 7a-7g
Los compuestos 7a-7g fueron generalmente preparados se acuerdo con lo que se indica. El compuesto E (20 mg, 0,03 mmoles) fue disuelto en acetonitrilo (2 ml) conteniendo trietilamina (17 \mul, 0,12 mmoles) y agua (0,3 ml). A esta mezcla se le añadió el correspondiente cloruro de acilo, cloroformato de alquilo o isocianato (0,03 mmoles) y el reactor fue sometido a agitación durante un período de 4 horas. Se extrajo el disolvente al vacío y los compuestos se purificaron por medio de HPLC preparatoria de fase inversa (acetonitrilo/agua con el 0,1% ácido trifluoroacético) para generar el producto final tras liofilización.
7a: N-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)etil]-2,2,2-trifluoroacetamida, MS (M+H)=
487.
7b: N-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)etil]acetamida, MS (M+H)= 433.
7c: N-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)etil]butiramida, MS (M+H)= 461.
7d: N-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)etil]-2-cloroacetamida, MS (M+H) = 467.
7e: Ester metílico del ácido [2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)etil]carbónico, MS
(M+H)= 449.
7f: Ester isobutílico del ácido [2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)etil]carbónico, MS (M+H)= 491.
7g: Ester 2,2,2-tricloroetílico del ácido [2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)etil]carbónico, MS (M+H)= 565.
Ejemplo 8
93
El éster metílico del ácido mostrado anteriormente (920 mg, 2,85 mmoles) fue suspendido en 3/1 THF/agua (40 ml) y enfriado a 0ºC. La solución fue tratada con LiOH 1N (7,1 ml; 7,1 mmoles) y se dejó en agitación durante el transcurso de una noche. La reacción fue acidificada con ácido trifluoroacético hasta que se obtuvo un pH= 4,0. El disolvente fue extraído al vacío y el material crudo purificado por medio de cromatografía de desarrollo rápido (acetato de etilo con 0,5% ácido acético) para generar 1 g de ácido carboxílico.
94
Se disolvió carbonildiimidazol (131 mg, 0,8 mmoles) en THF anhidro (1,6 ml) y el acido carboxílico preparado anteriormente (251 mg, 0,8 mmoles) fue añadido gota a gota como solución en THF (1,6 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos, se aplicó reflujo durante 30 minutos y se enfrió después a temperatura ambiente de nuevo. Se añadió n-propilsulfonamida (100 mg) y se sometió a agitación durante 10 minutos. Se añadió DBU (123 mg) en forma de solución en THF (1,6 ml). La reacción se manipuló acidificando y extrayendo con acetato de etilo. Se extrajo el disolvente y se purificó el producto crudo por medio de cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, acetato de etilo) para generar 195 mg de la acilsulfonamida mostrada anteriormente.
95
El nitrilo preparado anteriormente (90 mg, 0,2 mmoles) fue disuelto en etanol (2,5 ml). Se añadió diisopropiletilamina (202 mg, 1,56 mmoles), seguido de hidrocloruro de hidroxilamina (83 mg, 1,2 mmoles). La reacción fue calentada a 70ºC por espacio de 21 horas. La reacción fue enfriada y el disolvente extraído al vacío. El resto fue recogido en acetonitrilo 30%/agua (4 ml) y purificado a través de cromatografía preparatoria de fase inversa (agua/acetonitrilo 0,1% gradiente TFA) para generar 14 mg de la hidroxiamidina mostrada anteriormente.
96
El producto hidroxiamidina fue entonces recogido en etanol (2 ml) y ácido acético (8 gotas). Se añadió níquel Raney (ca. 100 mg) y se agitó enérgicamente la reacción en atmósfera de hidrógeno por espacio de 2 horas y 45 minutos. El producto fue filtrado a través de Celite y el Celite enjuagado primero con acetonitrilo 30%/agua conteniendo 0,1% TFA y después con acetonitrilo. El disolvente fue extraído al vacío y el producto crudo purificado a través de cromatografía de fase inversa preparatoria (gradiente agua/acetonitrilo 0,1% TFA), para generar el producto deseado (6 mg). M+H= 435.
Ejemplo 9
Síntesis de 6-alquilsulfonilaminosulfonamidas enantioméricamente puras
97
El producto 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehido (40 g) fue añadido a dimetilformamida (500 mL), seguido de carbonato potásico (40 g, 1,2 equiv.). Se añadió yoduro de etilo (28,87 mL, 1,5 Equiv.) y se calentó la solución a 60ºC durante un período de 6 horas. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y se extrajo el disolvente en condiciones de presión reducida. La solución fue diluida con acetato de etilo (500 mL) y lavada con agua, salmuera, secada con sulfato magnésico y evaporada para generar el producto crudo 3,4-etoxibenzaldehido (49 g, 104%). El 3,4-etoxibenzaldehido (45 g) fue disuelto en etanol (300 mL) y la solución enfriada a 0ºC. En un matraz separado, se añadió hidróxido potásico (19,5 g, 1,5 Equiv) a etanol (300 mL), seguido de nitrometano (26 g, 1,5 Equiv.) y la solución fue sometida a agitación a temperatura ambiente por espacio de 10 minutos y enfriada a 0ºC. Esta solución fue añadida al 3,4-etoxibenzaldehido y sometida a agitación por espacio de 20 minutos y derramada sobre ácido clorhídrico concentrado (200 mL) a 0ºC. El etanol fue extraído en condiciones de presión reducida y la solución diluida con agua (300 mL), extrayéndose la mezcla de reacción con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada con sulfato magnésico y el disolvente extraído para generar el producto crudo. El producto crudo fue purificado a través de recristalización con acetato de etilo (47 g, 87%). MS (M+H)=238.
98
Los productos 1-nitro-2,(3,4-dietoxifenil)etileno (16,64 g) y 4-aminobenzonitrilo (9,12 g, 1,1 equiv.) fueron añadidos a tetrahidrofurano (350 mL) y enfriados a 0ºC. Se añadió diisopropilamida de litio (47,8 mL, 1,02 equiv.) de forma lenta, hasta que se observó un persistente color púrpura. Se añadió zinc (50 g) de una sola vez, seguido de ácido acético (35 mL). Se calentó la solución a temperatura ambiente y se sometió a agitación por espacio de 2 horas seguido de adición de ácido acético (35 mL) y de zinc (10 g). Transcurrido un período adicional de 2 horas, se añadió ácido acético (25 mL) y la mezcla de reacción fue sometida a agitación durante un período de una hora. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (15 mL) y la solución fue sometida a agitación durante el periodo adicional de una hora. La solución fue filtrada a través de una rejilla de celite y se añadió agua (250 mL). La solución se concentró a 300 mL en condiciones de presión reducida y añadida a ácido cítrico (0,5M, 500 mL) y acetato de etilo/hexano (500 mL). La capa de ácido cítrico fue recogida y se añadió hidróxido amónico, hasta que la solución devino básica. Esta solución fue extraída con acetato de etilo (3x200 mL) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de magnesio y evaporadas en condiciones de presión reducida para generar el producto crudo. El producto crudo fue diluido con diclorometano (350 mL) y enfriado a 0ºC. Se añadió fosgeno (40,88 mL de una solución al 20% en tolueno, 1,1 Equiv), seguido de base de Hunigs (24,46 mL, 2 equiv.). La solución fue sometida a agitación por espacio de diez minutos y se añadió agua (200 mL). Se recogió el diclorometano, se secó con sulfato de magnesio y purificó por medio de cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (80% de acetato de etilo/20% hexano) para generar el producto en forma de solido de color blanco (9,76 g, 40%). MS (M+H)= 352.
99
El producto 4-[5-(3,4-dietoxifenil)-2-oxo-imidazolidin-1-il-benzonitrilo (2,10 g) fue añadido a tetrahidrofurano (200 mL) y enfriado a -78ºC. Se añadió n-butil-litio (3,74 mL, 1 Equiv.) gota a gota y se sometió la solución a reacción durante un periodo de diez minutos. Se añadió cloruro de (S)-(+)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionilo (1,49 g, 1 Equiv.) de una sola vez como sólido y se sometió la reacción a agitación por espacio de una hora. La mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y evaporada en condiciones de presión reducida hasta 50 mL. La solución fue diluida con acetato de etilo (300 m) y lavada con ácido cítrico (0,5 M), agua, salmuera, y secada con sulfato de magnesio. La solución fue evaporada en condiciones de presión reducida y purificada por medio de cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (50% acetato de etilo/50% hexano) para generar el producto 4-{5-(3,4-dietoxifenil)-3-[2-(6-metoxinaftalen-2-il)propionil]-2-oxo-imidazolidin-1-il}benzonitrilo, como diastereoisómero (1,20 g, 71%). Este producto fue añadido a metanol (200 mL), seguido de hidróxido de litio (1 mL de una solución acuosa al 10%) y sometido a agitación por espacio de 15 minutos. Se añadió ácido acético (se añadieron 10 gotas, se extrajo el metanol en condiciones de presión reducida y se purificó el producto por medio de cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (80% acetato de etilo/20% de hexano) para generar el producto (0,71 g, 95%) en forma de sólido de color blanco.[\alpha]_{Na} -55,0(C_{2},20, acetona). MS(M+H)= 352.
100
El producto (R)-(-)-4-[5-(3,4-dietoxifenil)-2-oxo-imidazolidin-1-il-benzonitrilo(0,710 g) fue añadido a tetrahidrofurano (20 mL) y enfriado a -78ºC. Se le añadió, gota a gota n-butil-litio (1,27 mL de una solución 1,6M en hexano, 1 equiv) y la solución fue sometida a agitación por espacio de 10 minutos. Se añadió cloruro de 1-propilsulfonilo (0,275 mL, 1,2 equiv.) y se sometió la solución a agitación durante un período de quince minutos, calentándose a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (10 gotas) y se extrajo el disolvente en condiciones de presión reducida, purificándose el producto por medio de cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (50% acetato de etilo/50% hexano) para generar el producto (0,740 g, 80%). Este material (0,300 g) fue diluido con diclorometano (10 mL) y enfriad0 a 0ºC. Se añadió ácido nítrico (0,137 mL, 5 equiv.), gota a gota, y la solución fue sometida a agitación durante el período de una hora. La solución fue diluida con dicloroetano (100 mL) y lavada con agua, bicarbonato sódico saturado y secada con sulfato de magnesio, y el disolvente fue evaporado en condiciones de presión reducida. Este material fue diluido con metanol (50 mL) se le añadió ácido acético (1 mL) y platino (0,050 g, 5% sobre carbón). La solución fue hidrogenada durante una hora, filtrada a través de una rejilla de celite y evaporado el disolvente en condiciones de presión reducida. Este material fue disuelto en diclorometano (5 mL) y se le añadió base de Hunigs (0,177 mL, 1,5 equiv.) y éster etílico del ácido clorosulfonilacético (0,189 g, 1,5 equiv.) y la solución se sometió a agitación durante dos horas. La solución fue purificada a través de cromatografía de desarrollo rápido directa sobre gel de sílice (50% acetato de etilo/50% hexano) para generar el producto (0,160 g) éster etílico del ácido (R)-(2-[3-(4-cianofenil)-2-oxo-1-propano-1-sulfonil)imiazolidin-4-il]-4,5-dietoxifenilsulfamoil}acético. MS (M+H)= 624
101
El producto éster etílico del ácido (R)-{2-[3-(4-cianofenil)-2-oxo-1-(propano-1-sulfonil)imidazolin-4-il]-4,5-dietoxifenilsulfamoil}acético (0,160 g) fue diluido con etanol (5 mL) seguidlo de hidróxido de litio (1 mL de solución acuosa al 10%, 10 equiv.) y la solución fue sometida a agitación durante un período de cuarenta y ocho horas. La solución fue purificada a través de cromatografía de desarrollo rápido directa sobre gel de sílice (20% de metanol/ 80% de diclorometano), para generar el producto. Este producto fue diluido con etanol (1 mL) y se añadió hidroxilamina (0,035 g, 10 equiv.) y base de Hunigs (0,088 mL, 10 equiv.), calentándose la solución a 60ºC por espacio de seis horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y sometida a agitación durante un período de doce horas. Se añadieron etanol (3 mL), ácido acético (0,5 mL) y níquel Raney (0,025 g) y la solución fue hidrogenada durante una hora. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una rejilla de celite y se extrajo el disolvente en condiciones de presión reducida. El producto fue purificado a través de cromatografía preparatoria en fase inversa, para generar {2-[1-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(propano-1-sulfonilamino)-etil]-4,5-dietoxifenilsulfamoil} acético (52 mg).
[\alpha]_{Na} -42,1 (c 1,01, metanol) MS (M+H) = 587.
\newpage
Ejemplo 10
Sulfonamidas 6-alcoxisustituidas
102
Se disolvió aminoacetonitrilo (14,25 g, 92,5 mmoles) en 1,2-dicloroetano (150 ml) y la reacción se colocó en atmósfera de N_{2}. Se añadió trietilamina (32,76 g, 324 mmoles) y la reacción se enfrió a cero grados Celsius. Se añadió, gota a gota, una solución de cloruro de propano-1-sulfonilo (13,19 g, 92,5 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml) y se permitió que la reacción sufriera un incremento de temperatura hasta alcanzar la temperatura ambiente, agitándose durante un período de 16 horas. La cromatografía de capa fina demostró la presencia de un nuevo producto con un valor de R_{f} más elevado. Se extrajo el disolvente al vacío y se sometió el producto crudo a cromatografía de desarrollo rápido (cloruro de metileno: acetato de etilo, 9:1) para generar 10,56 g de la ciano metilamida del ácido propano-1-sulfónico. ^{1}HNMR(CCDCl_{3}): 5,40 (s, 1H); 4,11 (s, 2H); 3,15 (m, 2H); 1,89 (q, 2H), 1,10 (t, 3H).
103
Se disolvió 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehido (Aldrich, 100 g, 0,602 moles) en N,N-dimetilformamida (1L). La reacción se colocó en atmósfera de N_{2}. Se añadió carbonato potásico sólido (103 g, 0,662 moles) y se sometió la reacción a agitación durante 10 minutos. Se añadió yodoetano (175 g, 1,26 moles) y la reacción fue sometida a agitación durante un período de 16 horas a temperatura ambiente. Se monitorizó la reacción pro medio de cromatografía de capa fina, la cual indicaba el consumo completo de l fenol para proporcionar un nuevo producto. La reacción fue objeto de filtrado para extraer el carbonato potásico y se extrajo el disolvente al vacío. El resto fue disuelto en cloruro de metileno y se filtró. Se añadió gel de sílice (200 g) y se extrajo el diclorometano al vacío. El producto crudo absorbido sobre el gel de sílice fue sometido a cromatografía de desarrollo rápido (hexano, 100%, 2L, después acetato de etilo: hexano, 1:3, 2L, después acetato de etilo:hexano, 1:1), para generar 109,36 g de 3,4-dietoxibenzaldehido. ^{1}HNMR(CDCl_{3}): 9,83 (s, 1H); 7,41 (m, 2H); 6,96 (d,1H); 4,17 (m,4H); ; 1,50(t,3H); 1,47 (t, 3H).
104
Se disolvió 3,4-dietoxibenzaldehido (31,45 g; 0,162 moles) en cloruro de metileno (500 mL). Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico y se calentó la reacción a reflujo durante un período de 4 horas. La cromatografía de capa fina mostró el consumo de aldehído. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con cloruro de metileno y apagada con carbonato potásico acuoso saturado. Se separaron las capas y se extrajo la solución acuosa con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno fueron combinados, lavados con agua, salmuera, y secados sobre sulfato sódico anhidro, filtrados y el disolvente extraído al vacío para generar un aceite crudo.
El aceite crudo fue disuelto en metanol (300 ml) se añadió una solución de KOH acuoso al 10% (60 ml). La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante un período de 16 horas . La cromatografía de capa fina mostraba el consumo de intermedio que se había formado. Se extrajo el metanol al vacío y se acidificó la solución acuosa con HCl 1,2 N. La solución fue extraída con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo fueron lavados con agua y salmuera, secados sobre sulfato sódico anhidro, filtrados y se extrajo el disolvente al vació. El resto fue sometido a cromatografía de desarrollo rápido (hexano:acetato de etilo, 3:1) para generar 22,08 g de 3,4-dietoxifenol. ^{1}HNMR(CDCl_{3}): 6,56 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,10 (dd, 1H); 3,82 (m, 4H); 1,22 (t, 3H); 1,20 (t, 3H).
105
Se enfrió nitrobenceno (100 ml) a cero grados Celsius y se saturó con gas HCl. A esta solución se le añadió 3,4-dietoxifenol (11,64 g, 64 mmoles), cianometilamida del ácido propano-1-sulfónico (10,36 g, 64 mmoles) y cloruro de zinc (17,45 g, 128 mmoles). La reacción fue sometida a agitación durante un período de 1 hora a cero grados Celsius y después se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se continuó con la agitación por espacio de 2 horas. La cromatografía de capa fina mostró el consumo de 3,4-dietoxifenol. Se añadió agua (100 ml) con cautela y se calentó la reacción hasta los 100 grados Celsius durante 1 hora. Se enfrió la reacción, y se procedió a la extracción con cloruro de metileno. Los extractos fueron lavados con agua, salmuera, secados sobre sulfato sódico anhidro, filtrados y se extrajo el disolvente al vacío. El resto fue sometido a cromatografía de desarrollo rápido (2,5-5% acetato de etilo en cloruro de metileno). El producto purificado fue triturado con éter, filtrado y secado al aire para generar 17,3 g de la [2-(4,5-dietoxi-2-hidroxifenil)-2-oxoetil]amida del ácido propano-1-sulfónico. ^{1}HNMR(CDCl_{3}): 11,86 s, 1H); 6,93 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 5,26 (t, 1H); 4,55 (d, 2H); 4,14 (q, 2H); 4,03 (q, 2H); 3,05 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,45 (m, 6H); 1,07 (t, 3H).
106
La [2-(4,5-dietoxi-2-hidroxifenil)-2-oxoetil]amida del ácido propano-1-sulfónico (200 mg, 0,579 mmoles) fue disuelta en tetrahidrofurano (5 ml), colocada en atmósfera de N_{2}, y enfriada a cero grados Celsius. Se añadió, gota a gota, complejo borano:THF (1,74 ml, 1,0M en THF, 1,74 mmoles). La reacción fue sometida a agitación durante un período de 15 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente durante más de dos horas. La cromatografía en capa fina mostró el consumo de material de partida y la formación de un nuevo producto, con un valor de R_{f} más bajo. La reacción fue apagada en HCl acuoso 1,2 N (2,5 ml), se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos fueron lavados con agua y salmuera, secados sobre sulfato sódico anhidro, filtrados y se extrajo el disolvente al vacío para generar 190 mg de un aceite crudo.
El aceite crudo fue disuelto en acetonitrilo (5 ml). Se añadieron 4-aminobenzonitrilo (194 mg, 1,64 mmoles) y perclorato de litio (233 mg, 2,19 mmoles). Se calentó la reacción a 90 grados Celsius durante un período de 3,5 horas y se agitó después a temperatura ambiente durante un período de 18 horas. La cromatografía de capa fina mostró la presencia de un nuevo producto, con un valor de R_{f} más elevado frente al producto procedente de la reducción. La reacción fue apagada en agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo fueron lavados con agua, salmuera, secados sobre sulfato sódico anhidro, filtrados y el disolvente extraído al vacío. El resto fue sometido a cromatografía de desarrollo rápido (acetato de etilo: cloruro de metileno, 1:9), para generar 134 mg de la [2-(4-cianofenilamino)-2-(4,5-dietoxi-2-hidroxifenil)etil]amida del ácido propano-1-sulfónico. ^{1}HNMR(CDCl_{3}): 7,34 (d, 2H); 6,71 (s, 1H); 6,61 (d, 2H); 6,41 (s, 1H); 5,58 (d, 1H); 4,79 (m, 1H); 4,57( m, 1H); 3,99 (m, 4H); 3,48 (t, 2H); 3,00 (m, 2H); 1,80 (q, 2H); 1,41 (t, 3H); 1,34 (t, 3H); 1,03 (t, 3H).
107
Se disolvió la [2-(4-cianofenilamino)-2-(4,5-dietoxi-2-hidroxifenil)etil]amida del ácido propano- 1-sulfónico (100 mg, 0,223 mmoles) en dimetilformamida (1,5 ml) y se trató con bicarbonato sódico sólido (22 mg, 0,223 mmoles) seguido de bromoacetato de etilo (0,37 ml, 0,223 mmoles). La reacción fue sometida a agitación en atmósfera de N_{2} durante un período de 67 horas. La cromatografía de capa fina mostró la presencia de un nuevo producto con un valor de R_{f} más elevado. La reacción fue apagada en agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo fueron lavados con agua y salmuera, secados sobre sulfato sódico anhidro, filtrados y el disolvente extraído al vacío. El resto fue sometido a cromatografía de desarrollo rápido (acetato de etilo: cloruro de metileno, 1:9) para generar 78 mg del éster etílico del ácido {2-[1-(4-cianofenilamino)-2-propano-1-sulfonamino)etil]-4, 5-dietoxifenoxi}acético. ^{1}HNMR(CDCl_{3}): 7,35 (d, 2H); 6,81(s, 1H); 6,57 (d, 2H); 6,43(s, 1H); 4,81 (t, 1H); 4,68 (ABq,2H); 4,56 (t,1H); 4,26 (q, 2H); 4,05 (q, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,54 (t, 2H); 2,98 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,42 (t, 3H); 1,32 (t, 6H); 1,02 (t, 3H). MS (M+H): 354.
108
El éster etílico del ácido {2-[1-(cianofenilamino)-2-(propano-1-sulfonilaminio)etil]4, 5-dietoxifenoxi}acético (76 mg, 0,142 mmoles) fue disuelto en tetrahidrofurano (3 ml). Se añadió agua (1 ml) y la reacción se enfrió a cero grados Celsius. A la reacción se le añadió LiOH acuoso (1,0 M; 0,42 ml; 0,42 mmol). Después de un período de agitación de 5 minutos, se dejó calentar la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y fue entonces sometida a agitación durante un período de 16 horas a temperatura ambiente. La desaparición del éster fue monitorizada a través de cromatografía líquida a elevada presión. Se añadió LiOH adicional (1,0 M; 0,14 ml). La reacción fue sometida a agitación durante un período adicional de 8 horas a temperatura ambiente. El consumo del éster no se había completado por lo que se añadió LiOH recién preparado (1,0 M; 0,14 ml) y se sometió la reacción a un período de agitación de 24 horas. Se añadió más LiOH (1,0 M; 0,28 ml) y, transcurrido un período de 67 horas, el análisis por medio de RP HPLC mostró el consumo del éster (total 1,0 M LiOH= 0,98 ml, 6,9 equiv.). La reacción fue acidificada con ácido acético y se dejó evaporar el THF bajo una corriente de N_{2}. Se aclaró la solución por medio de la adición de acetonitrilo y se purificó después por medio de HPLC (gradiente acetonitrilo/agua con 0,1% ácido trifluoroacético) en fase inversa preparatoria para generar, después de liofilización, 44 mg de la sal mono TFA del ácido {2-[1-(cianofenilamino)-2-(propano-1-sulfonilamino)etil]-4,5-dietoxifenoxi}acético.^{1}NMR(CD_{3}OD): 7,15 (d, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,48 (d, 2H); 6,45 (s, 1H); 4,76 (t, 1H); 4,60 (s, 2H); 3,85 (q, 2H); 3,73 (m, 2H); 3,43 (dd, 1H); 3,26 (dd, 1H parcialmente oscurecido por el pico de disolvente CH3OH); 2,76 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,18 (t, 3H; 1,07 (t, 3H); 0,77 (t, 3H). MS (M+H): 506.
109
La forma sal mono-TFA del ácido {2-[1-(cianofenilamino)-2-(propano-1-sulfonilamino)etil]-4, 5-dietoxifenoxi}
acético (44 mg, 0,071 mmoles) se disolvió en etanol (1 ml) y se trató con diisopropiletilamina (0,89 ml, 0,515 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina sólido (25 mg, 0,355 mmoles). La reacción fue colocada en atmósfera de N_{2} y calentada a 60 grados Celsius por espacio de 3 horas. El análisis por medio de cromatografía líquida a presión elevada después de 3 horas reveló que la reacción no se había completado. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y sometida a agitación a dicha temperatura por espacio de 16 horas, valorándose el progreso de la conversión a través de HPLC. La mezcla de reacción se calentó a 60 grados Celsius por espacio de 8 horas, se agitó a temperatura ambiente por espacio de 16 horas, se calentó a 70 grados por espacio de 8 horas y fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La HPLC mostró el consumo del material de partida. La reacción fue acidificada con ácido acético, se añadió níquel Raney y se hidrogenó a 1,01 x 10^{5} Pa (1 atm) bajo balón de hidrógeno, por espacio de 3 horas. El análisis por medio de HPLC mostró el consumo del intermedio hidroxiamidina. El catalizador níquel Raney fe filtrado y el disolvente extraído al vacío. El resto fue purificado por medio de HPLC de fase inversa preparatoria (gradiente acetonitrilo/agua con 0,1% ácido trifluoroacético) para generar después de liofilización 5,6 mg de la forma de sal bis-TFA del ácido {2-[1-(carbamimidoilfenilamino)-2-propano-1-sulfonilamino)etil]-4,5-dietoxifenoxi}acético. MS (M+H):523.
\newpage
Ejemplo 11
Síntesis de acilsulfonamidas sustituidas en la posición 6 por alquilsulfonilalquilamino 
\vskip1.000000\baselineskip
110
4,5-dietoxibenzaldehido (55,5 g, 206 mmoles) y 4-aminobenzonitrilo (23 g, 195 mmoles) fueron disueltos en metanol (700 ml) y sometidos a agitación a 60ºC por espacio de 2 horas. La reacción fue dejada enfriar a 0ºC y se le añadió tosislmetilisonitrilo (45 g, 230 mmoles). Se añadió gota a gota trifluoroeterato de boro (78 ml, 620 mmoles) a lo largo de un período de 10 minutos. La reacción fue sometida a agitación a 0ºC durante 30 minutos, se dejó alcanzar la temperatura ambiente y después se sometió a agitación a temperatura ambiente durante un período de 1,5 horas. Se añadió agua (18 ml) y la mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante el transcurso de una noche. Al día siguiente el metanol fue eliminado al vacío y el resto disuelto en acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y después secada sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico fue extraido por medio de filtración y el acetato de etilo extraído al vacío. El material crudo fue sometido a cromatografía de desarrollo rápido (hexanos: acetato de etilo, 2:1, después 1:1) para generar 46 g del producto deseado éster metílico del ácido (4-etoxi-5-etoxi-2-nitrofenil)-(4-cianofenilamino)acético.
\vskip1.000000\baselineskip
111
El éster metílico del ácido (4-etoxi-5-etoxi-2-nitrofenil)-(4-cianofenilamino)acético (11 g, 27,5 mmoles) fue disuelto en acetato de etilo (300 ml) y añadido a un matraz que contenía 5% de Pt/C (3 g) en atmósfera de nitrógeno. El nitrógeno fue extraido y sustituido por hidrógeno (balón) y la reacción sometida a una enérgica agitación por espacio de 6 horas. El catalizador fue extraído por medio de filtración y el disolvente extraído al vacío. El resto fue recogido en diclorometano (ca. 300 ml) y se le añadió piridina (5,6 ml, 70 moles). La reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,5 ml, 33 mmoles). La reacción fue sometida a agitación durante el transcurso de una noche. La solución fue lavada con agua y el disolvente extraído al vacío. El producto crudo fue cromatografiado sobre sílice utilizando cromatografía de desarrollo rápido (hexano: acetato de etilo, 1:1) para generar 5 g del material deseado- éster metílico del ácido (4-cianofenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(metanosulfonilamino)fenil]acético. El producto procedente de aproximadamente éster metílico del ácido (4-cianofenilamino)-4,5-dietoxi-2-metanosulfonilamino)fenil]acético (5 g, 10,7 mmoles) fue disuelto en DMF anhidro (100 ml) y se le añadieron carbonato de cesio (7,25 g, 22 moles) y yodometano (1 ml, 16 mmoles). La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente por espacio de 3 horas y el disolvente extraído al vacío. El resto fue disuelto en acetato de etilo, acidificado con ácido clorhídrico 1N y la capa orgánica lavada una vez con agua. El material fue secado sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente extraído al vacío. El resto fue sometido a cromatografía de desarrollo rápido (hexano:acetato de etilo, 1:1) para generar 2,6 g del material deseado- éster metílico del ácido (4-cianofenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(metanosulfonil)-metilamino)fenil]acético.
112
El producto éster metílico del ácido (4-cianofenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(metanosulfonil)-metilamino)fenil]acético obtenido anteriormente (2,6 g, 5 mmoles) fue disuelto en metanol. Se le añadió LiOH 1N (25 ml) y se mantuvo la reacción en agitación a temperatura ambiente durante un período de 5 horas. Se extrajo el metanol al vacío y se acidificó la reacción por medio de la acidificación con ácido clorhídrico 1N. El producto fue extraído con acetato de etilo y lavado con agua. La cromatografía de desarrollo rápido (acetato de etilo con 5% ácido acético) proporcionó 1,9 g del ácido deseado- ácido (4-cianofenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]acético.
El ácido (4-cianofenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]acético obtenido anteriormente (350 mg, 0,75 mmoles) fue combinado con carbonildiimidazol (610 mg, 3,77 mmoles) en THF anhidro (6 ml). La reacción fue calentada a 60ºC durante 1 hora y enfriada a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió fenilsulfonamida (650 mg, 4,14 mmoles) y DBU (5 mmoles), en forma de solución en 5 ml de THF. La reacción fue sometida a agitación durante un período de 3 horas y el THF extraído al vacío. El resto fue disuelto en acetato de etilo y acidificado con ácido clorhídrico 1N. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y secó sobre sulfato sódico anhidro. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía de desarrollo rápido (hexanos:acetato de etilo 1.1, después acetato de etilo con 5% ácido acético) para generar 302 mg del producto deseado - N-{(4-cianofenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]acetil}bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
113
La N-{(4-cianofenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]acetil}bencenosulfonamida obtenida
anteriormente (126 mg, 0,21 mmoles) fue disuelta en etanol (1,8 ml) y calentada a 60ºC. Se le añadió diisopropiletilamina (DIPEA- 260 \mul, 1,5 mmoles seguido de hidrocloruro de hidroxilamina (74 mg, 1,04 mmoles). La reacción fue sometida a agitación a 60ºC en atmósfera de nitrógeno por espacio de 6 horas. Se dejó entonces enfriar la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente. La solución fue diluida con metanol (5 ml) y se le agregaron ácido acético (2 ml) y níquel Raney 2800 (ca. 50 mg) en forma de suspensión. La reacción fue entonces agitada enérgicamente en atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador fue retirado por medio de filtración y el disolvente extraído. El producto puro fue purificado por medio de HPLC preparatoria de fase inversa, utilizando gradiente agua-acetonitrilo (0,1% TFA), para generar 40 mg del producto deseado 4-{2-bencenosulfonilamino-1-[4,5-dietoxi-2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]-2-oxoetilamino}benzamidina, en forma de su sal de ácido trifluoroacético. MS (M+H)= 604.
Ejemplo 12
\vskip1.000000\baselineskip
114
4-isopropoxi-5-etoxibenzaldehido (10,6 g, 50 mmoles) y 4-aminobenzonitrilo (5,9 g, 50 mmoles) fueron disueltos en metanol (150 ml) y sometidos a agitación durante un período de 1,6 horas. Se dejó enfriar la reacción a 0ºC y se le añadió tosislmetilisonitrilo (9,75 g, 50 mmols). Se le añadió, gota a gota, trifluoroeterato de boro (19 ml, 150 mmoles), durante un periodo de 10 minutos. La reacción fue sometida a agitación a 0ºC por espacio de 30 minutos, se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se sometió después a agitación a la citada temperatura por espacio de 1,5 horas. Se añadió agua (4,5 ml) y la mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante un período de 2 días. Se extrajo el metanol al vacío y el resto se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y después secada sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico fue retirado por medio de filtración y se extrajo el acetato de etilo al vacío. El material crudo fue sometido a cromatografía de desarrollo rápido (hexanos:acetato de etilo, 1:1) para generar 12,5 g del producto deseado, el éster metílico del ácido (4-isopropoxi-5-etoxifenil)-(4-cianofenilamino)acético.
El producto obtenido anteriormente, el éster metílico del ácido (4-isopropoxi-5-etoxifenil)-(4-cianofenilamino)acético, (6 g, 16,3 mmols) fue tratado con LiOH 1N (ca. 50 ml) en THF (ca. 150 ml). La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente por espacio de 6 horas y acidificada con ácido clorhídrico 1N. Se extrajo el THF al vacío y el producto fue extraido con acetato de etilo. El material crudo fue purificado por medio de cromatografía de fase inversa (acetato de etilo 3% ácido acético), para generar 4,85 g del ácido deseado- ácido (4-isopropoxi-5-etoxifenil)-(4-cianofenilamino)acético.
115
El ácido (4-isopropoxi-5-etoxifenil)-(4-cianofenilamino)acético obtenido anteriormente (200 mg, 0,57 mmoles) fue combinado con carbonildiimidazol (200 mg, 1,2 mmoles) en THF anhidro (4 ml). La reacción fue mantenida en agitación a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. A esta solución se le añadió la correspondiente alquil o arilsulfonamida 2,2 mmoles) y DBU (2,2 mmoles) en forma de solución en 3 ml de THF. La reacción fue sometida a agitación durante el transcurso de una noche y el THF extraído al vacío. El resto fue recogido en acetato de etilo y acidificado con ácido acético. La capa orgánica fue separada, lavada con agua y secada sobre sulfato sódico anhidro. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía (hexanos:acetato de etilo 1:2) para generar el producto deseado- N-{(4-cianofenilamino)-[4-isopropoxi-5-etoxifenil]acetil}alquil o aril)sulfonamida.
El compuesto N-{(4-cianofenilamino)-[4-isopropoxi-5-etoxifenil]acetil}alquil o aril)sulfonamida obtenido anteriormente (ca. 0,24 mmoles) fue disuelto en etanol (1-3 ml) y calentado a 60ºC. Se le añadió diisopropiletilamina (DIPEA- 260 \mul, 1,5 mmoles, 6 eqv.), seguido de hidrocloruro de hidroxilamina (84 mg, 1,25 mmoles, 5 eqv.). La reacción fue sometida a agitación a 60ºC en atmósfera de nitrógeno durante un período aproximado de 6 horas. La reacción fue dejada entonces enfriar a temperatura ambiente. La solución fue diluida con metanol (5 ml) y ácido acético (2 ml) y se le añadió níquel Raney 2800 (ca. 50 mg), en forma de suspensión. La reacción fue entonces agitada enérgicamente en atmósfera de hidrógeno durante un período de 1-6 horas. El catalizador fue retirado por medio de filtración y el disolvente extraído. Los productos crudos fueron purificados por medio de HPLC de fase inversa preparatoria utilizando un gradiente agua-acetonitrilo (0,1% TFA) o por medio de cromatografía de desarrollo rápido (acetato de etilo:acetona:agua: ácido acético, 6:2:1:1) para generar la 4-{2-(alquil o aril)sulfonamino-1-[4-isopropoxi-5-etoxi)fenil]-2-oxoetilamino}benzamidina, en forma de su sal de ácido trifluoacético o de su sal de ácido acético.
Utilizando un procedimiento análogo se prepararon los siguientes compuestos, teniendo diferentes grupos R_{1}:
R_{1}=etil: 4-{2-etilsulfonamino-1-[4-isopropoxi-5-etoxi)fenil]-2-oxoetilamino}benzamidina: MS (M+H) = 463.
R_{1}=n-propil: 4-{2-propilsulfonamino-1-[4-isopropoxi-5-etoxi)fenil]-2-oxoetilamino}benzamidina: MS (M+H) = 477.
R_{1}=n-butil: 4-{2-butilsulfonamino-1-[4-isopropoxi-5-etoxi)fenil]-2-oxoetilamino}benzamidina: MS (M+H) = 491.
R_{1}=CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me: Ester metílico del ácido 3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetilsulfamoil]propiónico MS (M+H) = 521.
R_{1}=fenilo: 4-{2-bencenosulfonamino-1-[4-isopropoxi-5-etoxi)fenil]-2-oxoetilamino}benzamidina: MS (M+H) = 511.
Ejemplo 13
Acilsulfonamida con sustitución sobre el anillo de aminobenzamidina
116
Se disolvió 2-hidroxi-4-nitrobenzonitrilo (11,2 g; 68 mmoles) en DMF (200 ml). Se añadieron carbonato potásico (11 g, 80 mmoles) y bromuro de bencilo (9 ml, 75 mmoles). La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante el transcurso de una noche. Se extrajo la DMF al vacío y se recogió el resto en acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada, lavada con NaOH 1N, después con agua y secada sobre sulfato sódico. El producto crudo (5 g) fue disuelto en acetato de etilo (75 ml) y añadido a un matraz que contenía 5% de Pt/C (500 mg). La reacción fue colocada en atmósfera de hidrógeno (balón) y agitada enérgicamente durante varias horas, hasta que se completó la reacción (TLC). El catalizador fue retirado por medio de filtración y el disolvente extraído. El producto fue purificado por medio de cromatografía de desarrollo rápido para generar 4,12 g de 4-amino-2-benciloxibenzonitrilo.
117
4,5-dietoxibenzaldehido (3,6 g, 17,8 mmoles) y 4-amino-2-benciloxibenzonitrilo (3,7 g, 17,8 mmoles) fueron disueltos en metanol (40 ml) y sometidos a agitación durante un período de 2 horas. Se añadió tosislmetilisonitrilo (3,48 g, 17,8 mmoles. La reacción fue enfriada a 0º y se añadió, gota a gota, trifluoroeterato de boro (6,7 ml, 54 mmoles). La reacción fue sometida a agitación a 0ºC durante un período de 30 minutos, se dejo calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se sometió después a agitación a la citada temperatura durante un periodo de 3,5 horas. Se añadió agua (1,6 ml) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante un período de 2 días. El metanol fue extraído al vacío y el resto se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y secada después sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico fue retirado por medio de filtración y el acetato de etilo extraído al vacío. El material crudo fue sometido a cromatografía de desarrollo rápido (hexanos: acetato de etilo, 4:1), para generar 4,2 g del producto deseado éster metílico del ácido (3-benciloxi-4-cianofenilamino)-3,4-etoxifenil)acético.
El producto obtenido anteriormente fue tratado con LiOH (1,96 g) en agua (50 ml) metanol (100 ml) y THF (50 ml). La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante un período de 3 horas y fue acidificada con ácido acético. Se extrajo el disolvente al vacío y el producto extraído con acetato de etilo. El material crudo fue purificado por medio de cromatografía en fase inversa (acetato de etilo 3% ácido acético) para generar 5 g del ácido deseado- producto ácido (3-benciloxi-4-cianofenilamino)-3,4-etoxifenil)acético.
118
Se disolvió ácido (3-benciloxi-4-cianofenilamino)-3,4-etoxifenil)acético (750 mg, 1,68 mmoles) en THF (3 ml) anhidro y se añadió carbonil diimidazol (CDI-545 mg, 3,36 mmoles). La reacción fue calentada a 40 grados durante una hora y después enfriada a temperatura ambiente. A la misma se le añadió una solución de bencenosulfonamida (1,05 g, 6,7 mmoles), DBU (1,02 g, 6,72 mmoles) en THF (3 ml). La reacción fue sometida a agitación durante el transcurso de una noche después se le añadió ácido clorhídrico 1N. Se extrajo el THF al vacío y se purificó el producto por medio de cromatografía de desarrollo rápido (acetato de etilo 2% ácido acético), para generar el producto deseado. Este material (215 mg) fue disuelto en etanol (5 ml) conteniendo ácido acético (1 gota) y añadido a 5% Pt/C (100 mg). La reacción fue colocada en atmósfera de hidrógeno y sometida a agitación enérgica hasta que se completó. El catalizador fue retirado por medio de filtración y el disolvente extraído al vacío. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía de desarrollo rápido para generar 150 mg de producto deseado N-[(3-hidroxi-4-cianofenilamino)-(3,4-dietoxifenilacetil]bencenosulfonamida.
119
La N-[(3-hidroxi-4-cianofenilamino)-(3,4-dietoxi-fenilacetil]bencenosulfonamida obtenida anteriormente (75 mg, 0,15 mmoles) fue disuelta en etanol (2 ml) y calentada a 60ºC. Se añadió diisopropiletilamina (DIPEA-185 \mul, 1 mmol) seguido de hidrocloruro de hidroxilamina (53 mg, 0,75 mmoles). La reacción fue sometida a agitación a 60ºC en atmósfera de nitrógeno durante un período aproximado de 6 horas. Se dejó entonces enfriar la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente durante el transcurso de una noche. La solución fue diluida con ácido acético (1 ml) y metanol (1 ml), se añadió níquel Raney 2800 (ca. 50 mg), en forma de suspensión. La reacción fue entonces agitada enérgicamente en atmósfera de hidrógeno durante 0,5 horas. Se retiró el catalizador por medio de filtración y se extrajo el disolvente. Los productos crudos fueron purificados por medio de HPLC de fase inversa preparatoria utilizando un gradiente agua-acetonitrilo (0,1% TFA) para generar el producto amidina deseado- 4-[2-bencenosulfonilamino-1-(3,4-dietoxifenil)-2-oxoetilamino]-2-hidroxibencenamida. MS (M + H) = 513.
Utilizando un procedimiento análogo se pueden obtener, a partir de 2-cloro-4-nitrobenzonitrilo y 2-bromo-4-nitrobenzonitrilo, los correspondientes compuestos conteniendo halógeno.
Ejemplo 14
Ensayo de antagonista de factor tisular/factor VIIa
Este procedimiento puede ser utilizado para determinar la constante de inhibición (Ki) para un compuesto muestra de la invención.
Materiales
Tampón de ensayo Hepes 100 mM pH 7,8, NaCl 140 mM, PEG-8000 0,1%, Tween-89 0,02%, CaCl_{2} 5 mM
Factor de coagulación Factor VIIa humano recombinante (NB#25942-16)
Cofactor Factor Tisular soluble (1-219)
Sustrato \begin{minipage}[t]{125mm} Chromozym-tPA (Boehringer Mannheim, Cat.\alm{1}1093 037) reconstituido a 20 mM en H_{2}O. Diluido a 4 mM en tampón de ensayo con CaCl_{2}, antes de su utilización.\end{minipage}
Muestras Muestras diluidas a DMSO 3% en tampón de ensayo (carente de Cacl_{2})
Procedimiento
1. Se prepara una solución de 2 \mug/ml (90 nM) de factor tisular y 1,5 \mug/ml (30 nM) de factor VIIa en tampón de ensayo con CaCl_{2}.
2. Se incuba durante un período de 15 minutos a temperatura ambiente.
3. Se añaden 50 \muL de muestra a cada uno de los pocillos.
4. Se añaden 50 \muL de solución de factor tisular/factor VIIa a cada uno de los pocillos.
5. Se incuba durante un período de 15 minutos a temperatura ambiente, con una suave agitación.
6. Se añaden 50 \muL de sustrato a cada uno de los pocillos.
7. Se agita la placa durante un período de 20-25 seg.
8. Se monitoriza la absorbancia a 450 nM cada diez segundos, durante un período total de 5 minutos, a temperatura ambiente.
9. Se calcula la Vmax sobre 10 puntos.
Ejemplo 15
Ensayos de kalikreina en plasma, trombina y Factor Xa
Estos procedimientos pueden ser utilizados para determinar la constante de inhibición (Ki) para un compuesto muestra de la invención.
Materiales
Tampón ensayo Hepes 100 mM pH 7,8, NaCl 140 mM, PEG-8000 0,1%, Tween 80 0,02%
Factor de coagulación \begin{minipage}[t]{125mm} Factor Xa humano, trombina o kalikreina en plasma (Hematologic Technologies) diluido a 0,45 \mu g/mL (9,8 nM) en tampón de ensayo.\end{minipage}
Sustrato \begin{minipage}[t]{125mm} S-2222, S2366 o S2302- (ver más adelante-Chromogenix Inc,) reconstituido a 5 mM en H_{2}O. Diluido a 1,5 mM en tampón de ensayo con anterioridad a su uso.\end{minipage}
Muestras Se diluyen las muestras a DMSO 3% en tampón de ensayo
Procedimiento
1. Se añaden 50 \muL de muestra a cada uno de los pocillos.
2. Se añaden 50 \muL de factor de coagulación diluido adecuadamente a cada uno de los pocillos.
3. Se incuba durante un período de 5 minutos a temperatura ambiente, con una suave agitación.
4. Se añaden 50 \muL de sustrato adecuadamente diluido a cada uno de los pocillos.
5. Se agita la placa durante un período de 20-25 seg.
6. Se monitoriza la absorbancia a 405 nM cada diez segundos, durante un período total de 5 minutos, a temperatura ambiente.
7. Se calcula la Vmax sobre 10 puntos.
Ensayo-enzima, sustrato y concentraciones finales
Ensayo TF/VIIa FXa Trombina Kalikreina en plasma
Concentración FVIIa 10 nM 3,3 nM 8,2 nM 1,5 nM
final de factor de coagulación TF 30 nM 
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo TF/VIIa FXa Trombina Kalikreina en plasma
Sustrato Chromozyme tPA S-2222 S-2366 S-2302
Concentración final de sustrato 1,33 mM 0,5 mM 0,3 mM 0,3 mM

Claims (17)

1. Compuesto que tiene la estructura mostrada seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
A y B son CH;
X es C=O o CH_{2};
Y es S(O)_{2}-R_{1} donde R_{1} es fenilo, alquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilo que tiene de 5 a 6 átomos de anillo seleccionados de entre átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos;
N_{1} y N_{2} son átomos de nitrógeno;
Q es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre halo, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, NR_{7}R_{8}, OR_{7}, SR_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)OR_{7}, O-alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)OR_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-OR_{7}, O-alquilo C_{1}-C_{6}-OR_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-NR_{7}R_{8}, O-alquilo C_{1}-C_{6}-NR_{7}R_{8}, alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)NR_{7}R_{8}, O-alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)NR_{7}R_{8}, alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)R_{7}, O-alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)R_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, O-aralquilo, C(O)OR_{7}, C(O)NR_{7}R_{8}, OC(O)NR_{7}R_{8}, NHC(O)R_{7}, NHC(O)NR_{7}R_{8}, NR_{7}S(O)_{2}R_{1}, NR_{7}S(O)_{2}R_{7}, S(O)_{2}R_{7} y S(O)_{2}NR_{7}, en la que R_{7} está opcionalmente sustituido por C(O)OH ó C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6};
cada uno de R_{2} es H;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, haloalquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, arilo C_{6}-C_{10} no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}-OR_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-NR_{7}R_{8}, alquilo C_{1}-C_{6}-OC(O)R_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)OR_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-C(O)R_{7}, OC(O)R_{7}, C(O)OR_{7}, C(O)R_{7}, y miembros en los cuales el alquilo, R_{7} o R_{8} está independientemente sustituido con uno a tres grupos F, Cl, Br, I, OR_{7}, SR_{7}, NR_{7}R_{8}, OC(OR_{7}), C(O)OR_{7}, C(O)R_{7}, C(O)NR_{7}R_{8}, NHC(NH)NH_{2}, PO_{3}, indolilo no sustituido o sustituido, o imidazolilo no sustituido o sustituido;
R_{6} se selecciona de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-OR_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}-NR_{7}R_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halo, ciano, OR_{7}, SR_{7}, NR_{7}R_{8}, C(O)OR_{7}, C(O)R_{7} y OC(O)R_{7} ; y
R_{7} y R_{8} son independientemente H ó alquilo C_{1}-C_{6}; y las sales de adición de ácido y base de los mismos.
2. Compuesto de la reivindicación 1 en el que Q es fenilo, opcionalmente sustituido por 2-4-sustituyentes.
3. Compuesto de la reivindicación 1, en la que Q es fenilo, opcionalmente sustituido por 2-3 sustituyentes.
\newpage
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que Q tiene la estructura
121
en la que
R_{9} es alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{10} es alcoxi C_{1}-C_{6} u O-alquilo C_{1}-C_{6} arilo C_{6}-C_{10};
R_{11} es H o NR_{7}S(O)_{2}R_{7}, en la que R_{7} está opcionalmente sustituido por C(O)OH o C(O)O alquilo C_{1}-C_{6};
Z_{1} es H; y
Z_{2} es H ó alcoxi C_{1}-C_{6}.
5. Compuesto de la reivindicación 4 en donde Z_{2} es hidrógeno; Z_{2} y R_{11} son hidrógeno; o R_{11} es hidrógeno.
6. Compuesto de la reivindicación 4 o la reivindicación 5 en donde Z_{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde X es un grupo carbonilo.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R_{6} es H.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en donde R_{10} se selecciona de entre alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi y benciloxi sustituido por haloalquil C_{1}-C_{6}.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde R_{1} es fenilo.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R_{1} es un heteroarilo que tiene 5-6 átomos de anillo seleccionados de entre átomos de carbono y 1-2 heteroátomos en donde los heteroátomos son S.
13. Composición que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un soporte o excipiente.
14. Procedimiento in vitro para la inhibición de la actividad de TF/factor VIIa, factor Xa, trombina o kalokreina, que comprende la puesta en contacto de TF/factor VIIa, factor Xa, trombina o kalikreina con una cantidad eficaz de la composición de la reivindicación 13.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para ser utilizado en un procedimiento de tratamiento médico.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno mediado por TF/factor VIIa, factor Xa, trombina o kalikreina.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento destinado a prevenir la trombosis o para tratar la trombosis anormal.
ES00911572T 1999-01-13 2000-01-11 Inhibidores de la serina proteasa. Expired - Lifetime ES2251363T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11577299P 1999-01-13 1999-01-13
US115772P 1999-01-13
US15202999P 1999-09-01 1999-09-01
US152029P 1999-09-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2251363T3 true ES2251363T3 (es) 2006-05-01

Family

ID=26813550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00911572T Expired - Lifetime ES2251363T3 (es) 1999-01-13 2000-01-11 Inhibidores de la serina proteasa.

Country Status (19)

Country Link
US (4) US6472393B1 (es)
EP (1) EP1144373B1 (es)
JP (1) JP2002534449A (es)
KR (1) KR100838418B1 (es)
CN (1) CN100488947C (es)
AT (1) ATE307111T1 (es)
AU (1) AU771776B2 (es)
BR (1) BR0008755A (es)
CA (1) CA2356934A1 (es)
CZ (1) CZ20012508A3 (es)
DE (1) DE60023266T2 (es)
ES (1) ES2251363T3 (es)
HU (1) HUP0105077A3 (es)
IL (2) IL144032A0 (es)
MX (1) MXPA01007038A (es)
NO (1) NO20013462L (es)
NZ (1) NZ512736A (es)
PL (1) PL350042A1 (es)
WO (1) WO2000041531A2 (es)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU771776B2 (en) * 1999-01-13 2004-04-01 Genentech Inc. Serine protease inhibitors
WO2001023349A1 (fr) * 1999-09-30 2001-04-05 Mitsubishi Chemical Corporation Derives d'acylsulfonamide
DK1383731T3 (da) 2000-10-20 2009-12-07 Biocryst Pharm Inc Biarylforbindelser som serinproteaseinhibitorer
EP1364960A4 (en) 2001-02-02 2005-05-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PEPTIDE DERIVATIVES
DE10130374A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2003219039A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-22 Curacyte Ag Urokinase inhibitors, production and use thereof
GB0207637D0 (en) * 2002-04-02 2002-05-15 Karobio Ab Novel compound
WO2003101941A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Genzyme Corporation Alpha acyloxyacetamides for kallikrein and urokinase inhibition
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
WO2004072102A2 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Benzene acetamide compounds useful as serine protease inhibitors
WO2004072101A2 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine derivatives useful as serine protease inhibitors
JP2007500221A (ja) * 2003-05-20 2007-01-11 ジェネンテック・インコーポレーテッド 第ＶＩＩａ因子のベンゾフラン阻害剤
CA2525854C (en) * 2003-05-20 2009-12-15 Genentech, Inc. Acylsulfamide inhibitors of factor viia
DE10342108A1 (de) * 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
DE602006016566D1 (de) * 2005-01-10 2010-10-14 Bristol Myers Squibb Co Als antikoagulanzien verwendbare phenylglycinamid-derivate
EP1863500A2 (en) 2005-03-29 2007-12-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c therapies
AU2006202083A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-21 Reto Brun Linear dicationic terphenyls and their aza analogues as antiparasitic agents
US7964619B2 (en) * 2005-06-03 2011-06-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Teraryl components as antiparasitic agents
ES2337831T3 (es) * 2005-06-24 2010-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de fenilglicinamida y piridilclicinamida utiles como agentes anticoagulantes.
BRPI0709101A2 (pt) 2006-03-24 2011-06-28 Eisai R&D Man Co Ltd derivados de triazolona e medicamento e agente terapêutico e/ou profilático compreendendo os mesmos
US7776832B2 (en) 2006-04-21 2010-08-17 Gem Pharmaceuticals, Llc Anticancer treatment with a combination of taxanes and 13-deoxyanthracyclines
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TW200831080A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
JP2010515760A (ja) 2007-01-12 2010-05-13 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
KR101519028B1 (ko) 2007-04-13 2015-05-11 써던 리서취 인스티튜트 항혈관형성제 및 사용방법
US8350032B2 (en) * 2007-07-31 2013-01-08 Medibeacon Development, Llc Integrated photoactive agents for real-time monitoring of hemostasis
WO2009038157A1 (ja) 2007-09-21 2009-03-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. ２，３－ジヒドロ－イミノイソインドール誘導体
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
WO2010103475A2 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Med Discovery Sa Use of serine protease inhibitors in the treatment of neutropenia
TW201206905A (en) 2010-05-20 2012-02-16 Eisai R & Amp D Man Co Ltd Prodrug of triazolone compound
EP2590945B1 (en) 2010-07-07 2014-04-30 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Serine protease inhibitors
US9187484B2 (en) 2012-05-02 2015-11-17 Southern Research Institute Triazolopyridazine compounds, use as inhibitors of the kinase LRRK2, and methods for preparation thereof
WO2015123365A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Mitokinin Llc Compositions and methods using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
JP2018537502A (ja) 2015-12-16 2018-12-20 サウザーン リサーチ インスチチュート ピロロピリミジン化合物、キナーゼｌｒｒｋ２阻害剤としての使用、及びその調製方法
JP2020502062A (ja) 2016-11-17 2020-01-23 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル アルキルピロロピリミジン類似体、及びその製造方法と使用方法
US10450263B2 (en) 2017-02-10 2019-10-22 Southern Research Institute Benzo annulenes as antiviral agents
US11160826B1 (en) 2017-03-03 2021-11-02 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Cholesterol lowering drugs for the treatment of hepatic encephalopathy
WO2018237145A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Mitokinin, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS USING THEM FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE AND MITOCHONDRIAL DISEASE
WO2019084455A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Southern Research Institute DIPEPTIDE ANALOGS AS TGF-BETA INHIBITORS
WO2019089693A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Southern Research Institute Substituted quinazoline sulfonamides as thioredoxin interacting protein (txnip) inhibitors
TW202010742A (zh) 2018-04-06 2020-03-16 美商百歐克斯製藥公司 取代的苯并呋喃、苯并吡咯、苯并噻吩及結構相關的補體抑制劑
JP7419259B2 (ja) 2018-04-19 2024-01-22 サウザーン リサーチ インスチチュート 癌の治療のための４’－チオ－ヌクレオチドおよび－ヌクレオシドプロドラッグ
CA3143495A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Southern Research Institute 2,4,7-substituted-7-deaza-2'-deoxy-2'-fluoroarabinosyl nucleoside and nucleotide pro-drugs and uses thereof
AU2021247289A1 (en) 2020-04-02 2022-11-03 Oregon Health And Science University Novel 2-pyrimidone analogs as potent antiviral agents against alphaviruses
US11623918B2 (en) 2020-11-18 2023-04-11 Southern Research Institute Compounds for the treatment of acute and chronic kidney disease
WO2022109066A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Southern Research Institute Compounds for the treatment of acute and chronic kidney disease
WO2023122212A2 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Southern Research Institute Substituted phenyl ethynyl pyridine carboxamides as potent inhibitors of sars virus
WO2023147352A1 (en) 2022-01-27 2023-08-03 Trilink Biotechnologies, Llc Trinucleotide cap analogs and methods of use thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
DE4342154A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien
TW300888B (es) 1994-12-02 1997-03-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd
CA2214685C (en) * 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5863929A (en) * 1996-06-25 1999-01-26 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
TW542822B (en) * 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
AU6896298A (en) * 1997-04-14 1998-11-11 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
WO1998046628A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
WO1998046627A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
WO1998046591A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
DE19718181A1 (de) * 1997-04-30 1998-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5998424A (en) * 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
EP0987274A1 (en) * 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
AU771776B2 (en) * 1999-01-13 2004-04-01 Genentech Inc. Serine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000041531A2 (en) 2000-07-20
NO20013462D0 (no) 2001-07-12
DE60023266T2 (de) 2006-07-13
US6472393B1 (en) 2002-10-29
US20030212071A1 (en) 2003-11-13
EP1144373A2 (en) 2001-10-17
EP1144373A3 (en) 2002-01-02
CA2356934A1 (en) 2000-07-20
EP1144373B1 (en) 2005-10-19
BR0008755A (pt) 2007-05-29
IL144032A0 (en) 2002-04-21
DE60023266D1 (de) 2005-11-24
IL144032A (en) 2006-06-11
CZ20012508A3 (cs) 2002-02-13
US20050186198A1 (en) 2005-08-25
CN100488947C (zh) 2009-05-20
NO20013462L (no) 2001-09-12
US6919369B2 (en) 2005-07-19
CN1342139A (zh) 2002-03-27
MXPA01007038A (es) 2002-07-30
KR20010101852A (ko) 2001-11-15
NZ512736A (en) 2003-11-28
AU3345100A (en) 2000-08-01
WO2000041531A3 (en) 2001-08-16
JP2002534449A (ja) 2002-10-15
ATE307111T1 (de) 2005-11-15
KR100838418B1 (ko) 2008-06-13
HUP0105077A2 (hu) 2002-05-29
AU771776B2 (en) 2004-04-01
US20070037813A1 (en) 2007-02-15
PL350042A1 (en) 2002-10-21
HUP0105077A3 (en) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2251363T3 (es) Inhibidores de la serina proteasa.
US20070049601A1 (en) BENZOFURAN INHIBITORS OF FACTOR VIIa
US20070037814A1 (en) ACYLSULFAMIDE INHIBITORS OF FACTOR VIIa
ES2288871T3 (es) Derivados de tirosina.
JP3929483B2 (ja) ＧＰ▲ＩＩ▼▲下ｂ▼▲ＩＩＩ▼▲下ａ▼受容体の三環性阻害剤
JP2006528988A (ja) アルファ−４インテグリンのチオカルバメート阻害剤
RU2252935C2 (ru) Ингибиторы серинпротеазы, фармацевтическая композиция и способы лечения на их основе
JP2011219368A (ja) Ｎ−サリチルアミノ酸誘導体