DE60023266T2 - Serinprotease-inhibitoren - Google Patents

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S. Michael DINA
A. John FLYGARE
A. Richard GOLDSMITH
A. Regina MUNROE
G. Alan OLIVERO
Richard Pastor
E. Thomas RAWSON
D. Kirk ROBARGE
P. Daniel SUTHERLIN
J. Kenneth WEESE
Aihe Zhou
Yan Zhu
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Description

  • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • In einem Aspekt betrifft die Erfindung neue Verbindungen, die Inhibitoren von Gewebefaktor (TF)/Faktor VIIa, Faktor VIIa, Faktor Xa, Thrombin und/oder Kallikrein sind, sowie Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die Verbindungen dienen zur Inhibierung dieser Faktoren und zur Behandlung von dadurch vermittelten Erkrankungen. Beispielsweise dienen die Verbindungen zur Prävention von Thrombose oder zur Behandlung anormaler Thrombose bei einem Säugetier durch Inhibierung von TF/Faktor VIIa, Faktor Xa, Thrombin und/oder Kallikrein.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Normale Hämostase ist das Resultat eines komplexen Gleichgewichts zwischen den Vorgängen des Beginns der Gerinnselbildung, der tatsächlichen Bildung und der Auflösung von Gerinnseln. Die komplexen Wechselwirkungen zwischen Blutkörperchen, spezifischen Plasmaproteinen und der Gefäßoberfläche erhalten die Fließfähigkeit von Blut aufrecht, außer, wenn Verletzung oder Blutverlust auftritt.
  • Zahlreiche signifikante Erkrankungszustände stehen in Zusammenhang mit anormaler Hämostase. Lokale Thrombusbildung aufgrund der Zerstörung von atherosklerotischen Plaques beispielsweise ist eine Hauptursache für akute Herzinfarkte und instabile Angina. Die Behandlung eines okklusiven Koronarthrombus entweder durch thrombolytische Therapie oder durch perkutane Angioplastie kann mit akutem neuerlichem thrombolytischem Verschluss der beeinträchtigten Gefäße einhergehen. Darüber hinaus leidet ein hoher Prozentsatz der Patienten, die Operationen unterzogen werden, insbesondere in den unteren Extremitäten, unter Thrombusbildung in den venösen Blutgefäßen, was zu reduzierter Blutversorgung des beeinträchtigten Bereichs führt.
  • Daher gibt es stets Bedarf an sicheren und wirksamen therapeutischen Antikoagulationsmitteln, um Thrombusbildung einzuschränken oder zu unterbinden.
  • Blutgerinnung ist absolut notwendig für die Eindämmung von Körperflüssigkeiten bei Gewebeverletzungen und ist eine wichtige Komponente von Abwehrmechanismen eines Wirts. Koagulation oder Gerinnung bindet die aufeinander folgende Aktivierung multipler Zymogene in einen Prozess ein, der zu Thrombinproduktion und zur Umsetzung von Fibrinogen zu einem undurchlässigen, vernetzten Fibringerinnsel führt. Thrombinproduktion ist das Resultat einer Blutgerinnungskaskade, die bereits intensiv untersucht und immer besser charakterisiert wurde. Siehe beispielsweise J.H. Lawson et al., J. Biol. Chem. 269, 23357 (1994). Die Koagulationsreaktionen dieser Kaskade umfasst Initiations-, Amplifikations- und Propagationsphasen. Weiters wurde die Kaskade in extrinsische und intrinsische Stoffwechselwege unterteilt. Der intrinsische Stoffwechselweg bindet die Faktoren XII, XI und IX ein und führt zur Bildung eines Komplexes von Faktor IXa mit seinem Co-Faktor, Faktor VIIIa. Dieser Komplex setzt Faktor X zu Xa um. Faktor Xa ist ein Enzym, das einen Komplex mit seinem C-Faktor, Faktor Va, bildet und rasch Prothrombin zu Thrombin umsetzt. Thrombin setzt Fibrinogen zu Fibrinmonomeren um, die polymerisieren, um ein Gerinnsel zu bilden. Der extrinsische Stoffwechselweg bindet Faktor VIIa und Gewebefaktor ein, die einen Komplex bilden (TF/Faktor VIIa) und Faktor X zu Xa umsetzen. Wie im intrinsischen Stoffwechselweg setzt Faktor Xa Prothrombin zu Thrombin um.
  • Thrombin (Faktor IIa), wie zuvor erwähnt, nimmt durch das Umsetzen von Fibrinogen zu Fibrin eine zentrale Position in der Blutgerinnungskaskade ein. Folglich wurde großes Augenmerk auf die Entwicklung von Thrombin-Inhibitoren gelegt. Siehe beispielsweise die US 5.656.600 , US 5.656.645 , US 5.670.479 , US 5.646.165 , US 5.658.939 , US 5.658.930 und WO 97/30073. Zusätzliche Verbindungen, die als synthetische Thrombin-Inhibitoren hergestellt wurden, sind N-arylsulfinierte Phenylalaninamide.
  • Bekannte Inhibitoren von Faktor Xa umfassen Bisamidinverbindungen (S. Katakura, Biochem. Biophys. Res. Commun. 197, 965 (1993)) und Verbindungen, die auf der Struktur von Arginin basieren (WO 93/15756; WO 94/13696). Für Phenyl- und Naphthylsulfonamide wurde auch bereits gezeigt, dass sie Faktor-Xa-Inhibitoren sind (WO 96/10022; WO 96/16940; WO 96/40679).
  • TF/Faktor VIIa ist ein Serinprotease-Komplex, der durch Aktivieren von Faktor X und/oder Faktor IX an der Blutgerinnung beteiligt ist. Faktor VIIa wird aus seinem Vorläufer, Faktor VII, hergestellt, der in der Leber synthetisiert und in das Blut sekretiert wird, wo er als einkettiges Glykopeptid zirkuliert. Die cDNA-Sequenz für Faktor VII wurde bereits charakterisiert (Hagen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 2412–2416 (1986)).
  • Zahlreiche natürliche und synthetische Inhibitoren von TF/Faktor VIIa sind dafür bekannt, variierende Potenz und Selektivität aufzuweisen. Gewebefaktor-Stoffwechselweg-Inhibitor (TFPI; Broze, Thromb. Haemostas. 74, 90 (1995) und Nematoden-Antikoagulans-Peptid c2 (NAPc2; Stanssens et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 2149 (1996)) binden Faktor Xa vor der Bildung eines quaternären Inhibitionskomplexes mit dem TF/Faktor-VIIa-Komplex. Direkte Kleinprotein-Inhibitoren (Dennis et al., J. Biol. Chem. 35, 22137 (1994)) und inaktive Formen von TF/Faktor VIIa sind auch bekannt (Kirchhofer et al., Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biol. 15, 1098 (1995); Jang et al., Circulation 92, 3041 (1995)). Darüber hinaus wurden bereits synthetische Peptide und lösliche Formen von mutiertem TF, der Bindungsaffinität beibehält, jedoch reduzierte Cofaktor-Aktivität aufweist, hergestellt (Roenning et al., Thromb. Res. 82, 73 (1996); Kelley et al., Blood 89, 3219 (1997)). Das US-Patent 5.679.639 beschreibt Polypeptide und Antikörper, die Serinprotease-Aktivität hemmen. Das US-Patent 5.580.560 beschreibt einen mutierten Faktor VIIa, der verbesserte Halbwertszeit aufweist. Die US-Patente 5.504.067 und 5.504.064 beschreiben einen trunkierten TF zur Behandlung von Blutungen. Für Kunitz-Domänen-Gewebefaktor-Fusionsproteine wurde ebenfalls gezeigt, dass sie bifunktionelle Antikoagulationsmittel sind (Lee et al., Biochemistry 36, 5607–5611 (1997)). Der TF/Faktor-VIIa-Komplex wurde als interessantes Ziel für die Entwicklung von Inhibitoren aufgezeigt, die auf einer gedanklichen Trennung von Blutungen bei Operationen und der Prävention intravaskulärer Thrombose basiert (Harker et al., Thromb. Haemostas. 74, 464 (1995)).
  • Verbindungen, die Enzyme in der Blutgerinnungskaskade blockieren oder hemmen, sind zur Behandlung oder Prävention von Thrombose bei einem Säugetier, von dem angenommen wird, dass es ein Leiden aufweist, das durch anormale Thrombose gekennzeichnet ist, nützlich. Beispielsweise ist hinsichtlich arterieller Gefäßbildung anormale Thrombusbildung aufgrund von Zerstörung eines entstandenen atherosklerotischen Plaque eine Hauptursache für akuten Herzinfarkt und instabile Angina. Die Behandlung eines okklusiven Koronarthrombus durch thrombolytische Therapie oder perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) kann mit neuerlichem Verschluss der Blutgefäße einhergehen. In der venösen Vaskulatur erfahren zahlreiche Patienten, die chirurgischen Eingriffen unterzogen werden, insbesondere in der Region des Abdomens und den unteren Körperregionen, Thrombusbildung, die die Blutversorgung einschränkt und zu einer Lungenembolie führen können. Verstreute intravaskuläre Koagulopathie sowohl im venösen als auch im arteriellen System tritt üblicherweise während septischer Schocks, mancher Virusinfektionen und Krebs auf und kann zu rascher und weitverbreiteter Thrombusbildung und Organversagen führen.
  • PTCA und Rekanalisierung sind bevorzugte Verfahren zur Behandlung verschlossener Blutgefäße. Arterielle Thrombose nach diesen Verfahren bleibt jedoch eine Hauptursache für Insuffizienz. Heparin, das am weitest verbreitet verwendete Antikoagulans, erwies sich bis heute nicht als wirksam in der Behandlung und Prävention von akuter arterieller Thrombose oder neuerlich auftretender Thrombose.
  • Die Synthese und Entwicklung von niedermolekularen Inhibitoren basierend auf der bekannten dreidimensionalen Struktur von Proteinen ist eine Herausforderung auf dem Gebiet der modernen Wirkstoffentwicklung. Zahlreiche Thrombin-Inhibitoren wurden so entworfen, dass sie eine Struktur vom Hirudin-Typ aufweisen. Stubbs & Bode, Current Opinion in Structural Biology 4, 823–832 (1994). Von neuen synthetischen Thrombin-Inhibitoren sowie Inhibitoren von Faktor Xa und TF/Faktor VIIa wurde bereits berichtet. Siehe beispielsweise Annual Reports in Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA, USA (1995–1997).
  • Das US-Patent 5.589.173 beschreibt die Verwendung eines Gewebefaktorantagonisten und eines thrombolytischen Mittels zur Behandlung von Herzinfarkt.
  • Das US-Patent 5.399.487 beschreibt Naphthalinsulfonamide, die nützlich zur Bestimmung proteolytischer Enzymaktivität oder als Enzyminhibitoren sind.
  • Weiterhin besteht Bedarf an Verbindungen, die wirksame Inhibitoren von Enzymen in der Blutgerinnungskaskade sind und die verbesserte Inhibitionsaktivität und/oder Selektivität gegenüber ausgewählten Enzymen in der Kaskade aufweisen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Somit ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, die Faktoren/Enzyme in der Blutgerinnungskaskade hemmen und die nützlich sind, um Thrombusbildung in arteriellen oder venösen Blutgefäßen zu behandeln. Diese Verbindungen sind als Koagulationsfaktor-Inhibitoren und als Antikoagulationsmittel im Allgemeinen nützlich.
  • In einer Ausführungsform ist ein Ziel der Erfindung, Inhibitoren bereitzustellen, die Faktor VIIa, TF/Faktor VIIa auf selektive Weise, relativ zu Faktor Xa, Thrombin oder Kallikrein, hemmen. Die Verbindungen dieser Ausführungsform hemmen vorzugsweise TF/Faktor VIIa um etwa eine Größenordnung (10×), noch bevorzugter um etwa zwei Größenordnungen (100×), und noch bevorzugter um etwa drei Größenordnungen (1000×), eher, als dass sie Faktor Xa, Thrombin und/oder Kallikrein hemmen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist ein Ziel der Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die Faktor Xa in Bezug auf die Inhibition von Faktor VIIa, TF/Faktor VIIa, Thrombin oder Kallikrein spezifisch hemmen. Die Verbindungen dieser Ausführungsform hemmen vorzugsweise Faktor Xa um etwa eine Größenordnung (10×), noch bevorzugter um etwa zwei Größenordnungen (100×), und noch bevorzugter um etwa drei Größenordnungen (1000×), eher, als dass sie TF/Faktor VIIa, Thrombin und/oder Kallikrein hemmen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist ein spezifisches Ziel der Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die Thrombin in Bezug auf Inhibition von Faktor VIIa, TF/Faktor VIIa, Xa oder Kallikrein hemmen. Die Verbindungen dieser Ausführungsform hemmen vorzugsweise Faktor Thrombin um etwa eine Größenordnung (10×), noch bevorzugter um etwa zwei Größenordnungen (100×), und noch bevorzugter um etwa drei Größenordnungen (1000×), eher, als dass sie TF/Faktor VIIa, Faktor Xa und/oder Kallikrein hemmen.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung ist, ein Verfahren zur Inhibition von TF/Faktor-VIIa-, Xa- oder Thrombin-Aktivität durch Kontaktieren dieser Enzyme mit einer wirksamen Inhibitionsmenge der neuen Inhibitoren der vorliegenden Erfindung oder mit einer Zusammensetzung, die diese Verbindungen enthält. Ein weiteres Ziel ist, ein Verfahren zur Behandlung einer TF/Faktor-VIIa-, Xa- oder Thrombin-vermittelten Störung durch Verabreichung einer wirksamen Menge von einer der Verbindungen der Erfindung oder einer Zusammensetzung, die die Verbindung enthält, an ein Säugetier, das solch einer Behandlung bedarf, bereitzustellen. Ein zusätzliches Ziel ist, ein Verfahren zur Prävention von Thrombose oder zur Behandlung anormaler Thrombose durch Verabreichung einer wirksamen Menge von einer der Verbindungen der Erfindung oder einer Zusammensetzung, die die Verbindung und einen Träger oder Arzneimittelträger enthält, an ein Säugetier, das solch einer Behandlung bedarf, bereitzustellen.
  • Diese und andere Ziele, die sich aus der folgenden Beschreibung ergeben, wurden durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der nachstehend gezeigten Struktur:
    Figure 00070001
    worin:
    A und B für CH stehen;
    X für C=O oder CH2 steht;
    Y für S(O)2-R1 steht, worin R1 Phenyl, C1-C6-Alkyl oder Heteroaryl mit 5 bis 6 Ringatomen, ausgewählt aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen, ist;
    N1 und N2 Stickstoffatome sind;
    Q für Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Halogenen, Nitro, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, NR7R8, OR7, SR7, C1-C6-Alkyl-C(O)OR7, OC1-C6-Aikyl-C(O)OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, OC1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR7R8, OC1-C6-Alkyl-NR7R8, C1-C6-Alkyl-C(O)NR7R8, OC1-C6-Alkyl-C(O)NR7R8, C1-C6-Alkyl-C(O)R7, OC1-C6-Alkyl-C(O)R7, C1-C6-Halogenalkyl, O-Aralkyl, C(O)OR7, C(O)NR7R8, OC(O)NR7R8, NHC(O)R7, NHC(O)NR7R8, NR7S(O)2R1, NR7S(O)2R7, S(O)2R7 und S(O)2NR7, worin R7 gegebenenfalls mit C(O)OH oder C(O)OC1-C6-Alkyl substituiert ist;
    R2 jeweils H ist;
    R5 aus der aus H, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Halogenalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C6-C10-Aryl, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR7R8, C1-C6-Alkyl-OC(O)R7, C1-C6-Alkyl-C(O)OR7, C1-C6-Alkyl-C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, C(O)R7 und Gliedern, in denen das Alkyl, R7 oder R8 unabhängig voneinander mit einem bis drei F, Cl, Br, I, OR7, SR7, NR7R8, OC(OR7), C(O)OR7, C(O)R7, C(O)NR7R8, NHC(NH)NH2, PO3, unsubstituierten oder substituierten Indolyl- oder unsubstituierten oder substituierten Imidazolylgruppen substituiert ist, bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    R6 aus H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-N-R7R8, C1-C6-Halogenalkyl, Halogen, Cyano, OR7, SR7, NR7R8, C(O)OR7, C(O)R7 und OC(O)R7 ausgewählt ist; und
    R7 und R8 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl sind; und
    Säure- oder Basenadditionssalzen davon erreicht.
  • Darüber hinaus werden die Ziele der Erfindung durch Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie durch die nachstehend beschriebenen Verfahren erreicht.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • DEFINITIONEN
  • Die Bezeichnung "Faktor VIIa-, TF/Faktor-VIIa-, Faktor-Xa-, Thrombin- oder Kallikrein-vermittelte Störung" bezieht sich auf eine Erkrankung oder ein physiologisches Leiden, die bzw. das Gerinnung des Bluts einbindet und in der bzw. dem Inhibition eines oder mehrerer dieser Enzyme zumindest eines der physiologischen Symptome der Erkrankung oder des Leidens reduziert oder eliminiert.
  • Die Bezeichnung "Thrombose" bezieht sich auf die Entwicklung oder Bildung eines Blutgerinnsels oder eines Thrombus in einem Blutgefäß eines Säugetiers oder in einem künstlichen Gefäß, wie beispielsweise einem/r Kunststoff- oder Glasröhrchen oder -phiole. Ein Thrombus, der sich von seiner ursprünglichen Stelle losgelöst hat und an einer anderen Stelle wiedergefunden wird, wird als thrombotischer Embolus bezeichnet.
  • Die Bezeichnung "anormale Thrombose" bezieht sich auf eine Thrombose, die in einem Säugetier auftritt und die im Widerspruch zum guten Gesundheitszustand des Säugetiers steht.
  • Die Bezeichnung "Alkyl", alleine oder als Teil einer anderen Bezeichnung verwendet, bezieht sich auf eine verzweigte oder unverzweigte, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit der spezifizierten Anzahl an Kohlenstoffatomen oder, sofern die Anzahl nicht spezifiziert ist, mit bis zu einschließlich 12 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl, n-Heptyl, 3-Heptyl und 2-Methylhexyl. Die Bezeichnungen "Niederalkyl", "C1-C6-Alkyl" und "Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" sind Synonyme und werden austauschbar verwendet. Bevorzugte "C1-C6-Alkyl"-Gruppen sind Methyl, Ethyl, 1-Propyl, Isopropyl, 1-Butyl oder s-Butyl.
  • Die Bezeichnungen "substituiertes Alkyl" oder "substituiertes Cn-Cm-Alkyl", worin m und n ganze Zahlen sind, die den Bereich von in der Alkylgruppe enthaltenen Kohlenstoffatomen festlegen, beziehen sich auf die obigen Alkylgruppen, die mit einem, zweien oder dreien von Halogen (F, Cl, Br, I), Trifluormethyl, Hydroxy, unsubstituiertem und substituiertem C1-C7-Alkoxy, geschütztem Hydroxy, Amino (einschließlich Alkyl- und Dialkylamino), geschütztem Amino, unsubstituiertem und substituiertem C1-C7-Alkoxy, unsubstituiertem und substituiertem C3-C7-Heterocyclyl, unsubstituiertem und substituiertem Phenoxy, Nitro, Carboxy, geschütztem Carboxy, unsubstituiertem und substituiertem Carboalkoxy, unsubstituiertem und substituiertem Acyl, Carbamoyloxy, Cyano, Methylsulfonylamino, unsubstituiertem und substituiertem Benzyloxy, unsubstituiertem und substituiertem C3-C6-Carbocyclyl oder C1-C4-Alkoxygruppen substituiert sind. Die substituierten Alkylgruppen können einmal (bevorzugt), zweimal oder dreimal mit denselben oder mit unterschiedlichen Substituenten substituiert sein.
  • Beispiele für die obigen substituierten Alkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf: Cyanomethyl, Nitromethyl, Hydroxymethyl, Trityloxymethyl, Propionyloxymethyl, Aminomethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Trifluorethyl, Trifluorpropyl, Carboxypropyl, 2-Aminopropyl, Alkyloxycarbonylmethyl, Allyloxycarbonylaminomethyl, Carbamoyloxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, t-Butoxymethyl, Acetoxymethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Iodmethyt, Trifluormethyl, 6-Hydroxyhexyl, 2,4- Dichlor(n-butyl), 2-Amino(isopropyl) und 2-Carbamoyloxyethyl. Die Alkylgruppe kann auch mit einer Carbocyclogruppe substituiert sein. Beispiele umfassen Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl- und Cyclohexylmethylgruppen sowie die entsprechenden -Ethyl-, -Propyl-, -Butyl-, -Pentyl-, -Hexylgruppen usw. Eine bevorzugte Gruppe von Beispielen innerhalb der obigen Gruppe umfasst die substituierte Methylgruppe, z.B. eine Methylgruppe, substituiert mit denselben Substituenten wie die "substituierte Cn-Cm-Alkyl"-Gruppe. Beispiele für die substituierte Methylgruppe umfassen Gruppen wie beispielsweise Hydroxymethyl, geschütztes Hydroxymethyl (z.B. Tetrahydropyranyloxymethyl), Acetoxymethyl, Carbamoyloxymethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Carboxymethyl, Brommethyl und Iodmethyl.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy" steht für Gruppen mit der spezifizierten Anzahl an Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, s-Butoxy und t-Butoxy. Die Bezeichnung "substituiertes Alkoxy" bezieht sich auf diese Alkoxy-Gruppen, substituiert mit denselben Substituenten wie die "substituierte Cn-Cm-Alkyl"-Gruppe, z.B. 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2,2-Trifluorpropoxy usw.
  • Die Bezeichnung "Acyloxy" bezieht sich hierin auf Carboacyloxy-Gruppen mit der spezifizierten Anzahl an Kohlenstoffatomen wie z.B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy und Heptanoyloxy. Die Bezeichnung "substituiertes Acyloxy" bezieht sich auf diese Acyloxy-Gruppen, substituiert mit denselben Substituenten wie die "substituierte Cn-Cm-Alkyl"-Gruppe.
  • Die Bezeichnung "Alkylcarbonyl", "Alkanoyl" und "Acyl" werden hier als Synonyme verwendet und umfassen Gruppen mit der spezifizierten Anzahl an Kohlenstoffatomen, wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl und Benzoyl.
  • Die Bezeichnungen "Carbocyclyl", "carbocyclylisch" und "Carbocyclo", alleine und als eine Gruppierung in einer Komplex-Gruppe wie z.B. einer Carbocycloalkylgruppe verwendet, bezieht sich auf einen mono-, bi- oder trizyklischen aliphatischen Ring mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzug te carbozyklische Gruppen umfassen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Die Bezeichnungen "substituiertes Carbocyclyl" und "Carbocyclo" beziehen sich auf diese Gruppen, substituiert mit denselben Substituenten wie die "substituierte Cn-Cm-Alkyl"-Gruppe.
  • Eine "Carbocycloalkyl"-Gruppe ist eine Carbocyclogruppe wie zuvor definiert, kovalent an eine Alkylgruppe wie zuvor definiert gebunden.
  • Die Bezeichnung "Alkenyl" benennt eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit der genannten Anzahl an Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält, wobei jede Doppelbindung unabhängig voneinander cis-, trans- oder ein nicht-geometrisches Isomer ist. Die Bezeichnung "substituiertes Alkenyl" bezeichnet diese Alkenylgruppen, substituiert mit denselben Substituenten wie die "substituierte Cn-Cm-Alkyl"-Gruppe.
  • Die Bezeichnung "Alkinyl" bezieht sich auf eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit der genannten Anzahl an Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthält. Die Bezeichnung "substituiertes Alkinyl" bezieht sich auf diese Alkinylgruppen, substituiert mit denselben Substituenten wie die "substituierte Cn-Cm-Alkyl"-Gruppe.
  • Die Bezeichnungen "Alkylthio" und "C1-C12-substituiertes Alkylthio" bezieht sich auf C1-C12-Alkyl- bzw. C1-C12-substituierte Alkylgruppen, gebunden an ein Schwefelatom, das wiederum den Anbindungspunkt für die Alkylthio- oder substituierte Alkylthiogruppe an die bezeichnete Gruppe oder den Substituenten darstellt.
  • Die Bezeichnung "Aryl", wenn alleine oder als Teil einer anderen Bezeichnung verwendet, bezeichnet eine homozyklische aromatische Gruppe, fusioniert oder nicht, mit der genannten Anzahl an Kohlenstoffatomen oder, sofern keine Anzahl angegeben ist, mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Phenanthrenyl und Naphthacenyl (siehe z.B. Lang's Handbook of Chemistry, J. A. Dean (Hrsg.), 13. Auflage, Tabelle 7-2 (1985)).
  • Die Bezeichnung "substituiertes Phenyl" oder "substituiertes Aryl" bezieht sich auf eine Phenylgruppe oder Arylgruppe, die mit einem zwei, drei, vier oder fünf, vorzugsweise 1-2, 1-3 oder 1-4, Substituenten, ausgewählt aus Halogen (F, Cl, Br, I), Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Cyano, Nitro, Alkyl (vorzugsweise C1-C6-Alkyl), Alkoxy (vorzugsweise C1-C6-Alkoxy), Benzyloxy, Carboxy, geschütztem Carboxy, Carboxymethyl, geschütztem Carboxymethyl, Hydroxymethyl, geschütztem Hydroxymethyl, Aminomethyl, geschütztem Aminomethyl, Trifluormethyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Heterocyclylsulfonylamino, Heterocyclyl, Aryl oder anderen spezifizierten Gruppen substituiert ist. Eine von Methin-(CH-) und/oder Methylen-(CH2-)Gruppen in diesen Substituenten kann wiederum mit einer ähnlichen Gruppe wie jene zuvor genannten substituiert sein. Beispiele für die Bezeichnung "substituiertes Phenyl" umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, eine Mono- oder Di(halogen)phenylgruppe wie z.B. 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl; eine Mono- oder Di(hydroxy)phenylgruppe wie z.B. 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, die geschützten Hydroxy-Derivate davon; eine Nitrophenylgruppe wie z.B. 3- oder 4-Nitrophenyl; eine Cyanophenylgruppe, z.B. 4-Cyanophenyl; eine Mono- oder Di(niederalkyl)phenylgruppe wie z.B. 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-(Isopropyl)phenyl, 4-Ethylphenyl, 3-(n-Propyl)phenyl; eine Mono- oder Di(alkoxy)phenylgruppe, z.B. 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Diethoxyphenyl, 3-Ethoxy-4-isopropoxyphenyl, 3-Ethoxy-s-butoxyphenyl, 3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl, 3-Methoxy-4-(1-chlormethyl)benzylaxyphenyl; 3-Ethoxyphenyl, 4-(Isopropoxy)phenyl, 4-(t-Butoxy)phenyl, 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl; 3- oder 4-Trifluormethylphenyl; und Mono- oder Dicarboxyphenyl oder (geschützte Carboxy-)Phenylgruppe wie z.B. 4-Carobxyphenyl; ein Mono- oder Di(hydroxymethyl)phenyl oder (geschütztes Hydroxymethyl-)phenyl wie z.B. 3-(geschütztes Hydroxymethyl-)phenyl oder 3,4-Di(hydroxymethyl)phenyl; ein Mono- oder Di(aminomethyl)phenyl oder (geschütztes Aminomethyl-)phenyl wie z.B. 2-(Aminomethyl)phenyl oder 2,4-(geschütztes Aminomethyl-)phenyl; oder ein Mono- oder Di(N-(methylsulfonylamino))phenyl wie z.B. 3-(N-Methylsulfonylamino)phenyl. Gleichfalls steht die Bezeichnung "substituiertes Phenyl" für disubstituierte Phenylgruppen, in denen die Substituenten verschieden sind, z.B. 3-Methyl-4-hydroxyphenyl, 3- Chlor-4-hydroxyphenyl, 2-Methoxy-4-bromphenyl, 4-Ethyl-2-hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-nitrophenyl, 2-Hydroxy-4-chlorphenyl, sowie für trisubstituierte Phenylgruppen, in denen 1, 2 oder 3 der Substituenten verschieden sind, z.B. 3-Methoxy-4-benzyloxy-6-methylsulfonylamino, 3-Methoxy-4-benzyloxy-6-phenylsulfonylamino, und tetrasubstituierte Phenylgruppen, in denen die Substituenten verschieden sind, wie z.B. 3-Methoxy-4-benzyloxy-5-methyl-6-phenylsulfonylamino. Bevorzugte substituierte Phenylgruppen umfassen 3-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxy-4-benzyloxyphenyl, 3,4-Diethoxyphenyl, 3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl, 3-Methoxy-4-(1-chlormethyl)benzyloxyphenyl, 3-Methoxy-4-(1-chlormethyl)benzyloxy-6-methylsulfonylaminophenylgruppen. So steht die Bezeichnung "substituiertes Phenyl" für Phenylgruppen, an die eine Aryl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppe fusioniert ist. Der fusionierte Ring kann auch mit jedem beliebigen, vorzugsweise mit 1, 2 oder 3, Substituenten, die zuvor für "substituierte Alkyl"-Gruppen identifiziert wurden, substituiert sein.
  • Die Bezeichnung "Aralkyl" bezieht sich auf eine, zwei oder drei Arylgruppen mit der genannten Anzahl an Kohlenstoffatomen, angehängt an eine Alkylgruppe mit der genannten Anzahl an Kohlenstoffatomen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl, Benzhydryl (Diphenylmethyl) und Trityl. Eine bevorzugte Arylalkylgruppe ist die Benzylgruppe.
  • Die Bezeichnung "substituiertes Aralkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C8-Alkylgruppe, substituiert an jedem beliebigen Kohlenstoff mit einer Arylgruppe, vorzugsweise einer C6-C10-Arylgruppe, gebunden an die Alkylgruppe durch jede beliebige Arylringposition und substituiert am Alkylabschnitt mit einer, zwei oder drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen (F, Cl, Br, I), Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Amino, geschütztem Amino, C1-C7-Acyloxy, Nitro, Carboxy, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Cyano, C1-C6-Alkylthio, N-(Methylsulfonylamino) oder C1-C4-Alkoxy. Gegebenenfalls kann die Arylgruppe mit einer, zwei, drei, vier oder fünf Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Carboxy, geschütztem Carboxy, Carboxymethyl, geschütztem Carboxymethyl, Hydroxymethyl, geschütztem Hydroxymethyl, Aminome thyl, geschütztem Aminomethyl oder einer N-(Methylsulfonylamino)gruppe, substituiert sein. Wie zuvor können, wenn entweder der C1-C8-Alkylabschnitt oder der Arylabschnitt oder beide substituiert sind, die Substituenten gleich oder verschieden sein. Diese Gruppe kann auch als die substituierte Aralkylgruppierung einer substituierten Aralkoxygruppe auftreten.
  • Beispiele für die Bezeichnung "substituiertes Aralkyl" und diese Gruppe, wenn sie als "substituierte Aralkoxy"-Gruppe auftritt, umfassen Gruppen wie z.B. 2-Phenyl-1-chlorethyl, 1-Phenyl-1-chlormethyl, 1-Phenyl-1-brommethyl, 2-(4-Methoxyphenyl)ethyl, 2,6-Dihydroxy-4-phenyl(n-hexyl), 5-Cyano-3-methoxy-2-phenyl(n-pentyl), 3-(2,6-Dimethylphenyl)n-propyl, 4-Chlor-3-aminobenzyl, 6-(4-methoxyphenyl)-3-carboxy(n-hexyl) und 5-(4-Aminomethylphenyl)-3-(aminomethyl)(n-pentyl).
  • Die Bezeichnungen "Carboxy-Schutzgruppe" wie hierin verwendet bezieht sich auf eines der Ester-Derivate der Carbonsäuregruppe, das üblicherweise verwendet wird, um die Carbonsäuregruppe zu blockieren oder zu schützen, während Reaktionen an anderen funktionellen Gruppen an der Verbindung durchgeführt werden. Beispiele für solche Carbonsäure-Schutzgruppen umfassen 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Pentamethylbenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl, 2,2',4,4'-Tetramethoxybenzhydryl, Alkyl wie z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl oder t-Amyl, Trityl, 4-Methoxytrityl, 4,4'-Dimethoxytrityl, 4,4',4''-Trimethoxytrityl, 2-Phenylprop-2-yl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Phenacyl, 2,2,2-Trichlorethyl, β-(Trimethylsilyl)ethyl, β-(Di(n-butyl)methylsilyl)ethyl, p-Toluolsulfonylethyl, 4-Nitrobenzylsulfonylethyl, Allyl, Cinnamyl und 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-yl-Gruppierungen. Die als Carboxy-Schutzgruppe verwendete Spezies ist nicht maßgeblich, solange die derivatisierte Carbonsäure stabil gegenüber den Bedingungen nachfolgender Reaktionen) an anderen Abschnitten des Moleküls ist und an der geeigneten Stelle ohne Zerstörung des restlichen Moleküls entfernt werden kann. Insbesondere ist es wichtig, ein Carboxy-geschütztes Molekül nicht starken nucleophilen Basen oder Reduktionsbedingungen unter Verwendung hochaktivierter Metallkatalysatoren, wie z.B. Raney-Nickel, auszusetzen. (Solche raue Bedingungen zur Entfernung sind ebenfalls zu vermeiden, wenn Amino-Schutzgruppen und Hydroxy-Schutzgruppen wie nachstehend noch erläutert zu entfernen sind.) Bevorzugte Carbonsäure-Schutzgruppen sind Allyl- und p-Nitrobenzylgruppen. Ähnliche Carboxy-Schutzgruppen, die in den Fachbereichen von Cephalosporin, Penicillin und Peptiden verwendet werden, können auch verwendet werden, um einen Carboxy-Gruppen-Substituenten zu schützen. Weitere Beispiele für diese Gruppen sind in E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie (Hrsg.), Plenum Press, New York, N.Y., Kapitel 5 (1973), und in T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, N.Y., Kapitel 5 (1985), zu finden. Die Bezeichnung "geschütztes Carboxy" bezieht sich auf eine Carboxy-Gruppe, substituiert mit einer der obigen Carboxy-Schutzgruppen.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich die Bezeichnung "Amid-Schutzgruppe" auf jegliche Gruppe, die typischerweise auf dem Gebiet der Peptide zum Schutz der Peptid-Stickstoffe vor unerwünschten Nebenreaktionen verwendet wird. Solche Gruppen umfassen p-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, Benzyl, O-Nitrobenzyl, Di-(p-methoxyphenyl)methyl, Triphenylmethyl, (p-Methoxyphenyl)diphenylmethyl, Diphenyl-4-pyridylmethyl, m-2-(Picolyl)-N'-oxid, 5-Dibenzosuberyl, Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl. Weitere Beschreibungen dieser Schutzgruppen können in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, New York (1981), gefunden werden.
  • Die Bezeichnungen "heterozyklische Gruppe", "heterozyklisch", "Heterocyclyl" oder "Heterocyclo", alleine und als eine Gruppierung in einer Komplex-Gruppe wie z.B. Heterocycloalkylgruppe verwendet, werden als Synonyme verwendet und beziehen sich auf jeden beliebigen mono-, di- oder trizyklischen gesättigten oder nicht-aromatischen ungesättigten Ring mit der genannten Anzahl an Atomen, im Allgemeinen mit 3 bis 10 Ringatomen, worin die Ringatome Kohlenstoff- und 1, 2, 3 oder 4 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome sind. Typischerweise weist ein 5-gliedriger Ring 0 bis 2 Doppelbindungen und ein 6- oder 7-gliedriger Ring 0 bis 3 Doppelbindungen auf, und die Stickstoff- oder Schwefel-Heteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein, und jegliches Stickstoff-Heteroatom kann gegebenenfalls quaternisiert sein. Beispiele umfassen Pyrrolidinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, 2,3-Dihydrofuranyl, 2H-Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiiranyl, Thietanyl, Tetrahydrothietanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, 1-Methyl-2-pyrrolyl, Piperidinyl und 3,4,5,6-Tetrahydropiperidinyl.
  • Eine "Heterocycloalkyl" oder eine "Heterocycloalkenyl"-Gruppe ist eine heterozyklische Gruppe wie zuvor definiert, kovalent an eine Alkyl- oder Alkenylgruppe wie zuvor definiert gebunden.
  • Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich "Heteroaryl", alleine oder als Gruppierung in einer Komplex-Gruppe wie z.B. einer Heteroaralkylgruppe verwendet; auf jegliches mono-, bi- oder trizyklisches aromatisches Ringsystem mit der angegebenen Anzahl an Atomen, worin zumindest ein Ring ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring ist, der ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und zumindest ein Heteroatom Stickstoff ist (Lang's Handbook of Chemistry, s.o.). In diese Definition eingebunden sind sämtliche bizyklische Gruppen, in denen jeder der obigen Heteroarylringe an einen Benzolring fusioniert ist. Heteroaryle, in denen Stickstoff oder Sauerstoff das Heteroatom ist, sind bevorzugt.
  • Die folgenden Ringsysteme sind Beispiele der Heteroaryl-(entweder substituiert oder unsubstituiert)Gruppen, die mit der Bezeichnung "Heteroaryl" benannt werden: Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazinyl, Oxazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxadiazinyl, Dithiazinyl, Dioxazinyl, Oxathiazinyl, Tetrazinyl, Thiatriazinyl, Oxatriazinyl, Dithiadiazinyl, Imidazolinyl, Dihydropyrimidyl, Tetrahydropyrimidyl, Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl und Purinyl sowie Benzo-fusionierte Derivate, z.B. Benzoxazolyl, Benzofuryl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Benzoimidazolyl und Indolyl.
  • Heterozyklische 5-gliedrige Ringsysteme, die ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und ein bis drei Stickstoffatome enthalten, sind auch zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet. Beispiele für solche bevorzugten Gruppen umfassen Thiazolyl, insbesondere Thiazol-2-yl und Thiazol-2-yl-N-oxid, Thiadiazolyl, insbesondere 1,3,4-Thiadiazol-5-yl und 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, Oxazolyl, vorzugsweise Oxazol-2-yl, und Oxadiazolyl, wie z.B. 1,3,4-Oxadiazol-5-yl und 1,2,4-Oxadiazol-5-yl. Eine Gruppe von weiteren bevorzugten Beispielen zu 5-gliedrigen Ringsystemen mit 2 bis 4 Stickstoffatomen umfassen Imidazolyl, vorzugsweise Imidazol-2-yl; Triazolyl, vorzugsweise 1,3,4-Triazol-5-yl; 1,2,3-Triazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl und Tetrazolyl, vorzugsweise 1H-Tetrazol-5-yl. Eine bevorzugte Gruppe von Beispielen Benzo-fusionierter Derivate umfasst Benzoxazol-2-yl, Benzthiazol-2-yl und Benzimidazol-2-yl.
  • Weitere geeignete spezifische Beispiele für das obige heterozyklische Ringsystem sind 6-gliedrige Ringsysteme, die ein bis drei Stickstoffatome enthalten. Solche Beispiele umfassen Pyridyl, wie z.B. Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl und Pyrid-4-yl; Pyrimidyl, vorzugsweise Pyrimid-2-yl und Pyrimid-4-yl; Triazinyl, vorzugsweise 1,3,4-Triazin-2-yl und 1,3,5-Triazin-4-yl; Pyridazinyl, insbesondere Pyridazin-3-yl und Pyrazinyl. Die Pyridin-N-oxide und Pyridazin-N-oxide und die Pyridiyl-, Pyrimid-2-yl-, Pyrimid-4-yl-, Pyridazinyl- und die 1,3,4-Triazin-2-yl-Gruppen sind bevorzugte Gruppen.
  • Die Substituenten für die gegebenenfalls substituierten heterozyklischen Ringsysteme und weitere Beispiele für die zuvor erläuterten 5- und 6-gliedrigen Ringsysteme können in W. Druckheimer et al., US-Patent Nr. 4.278.793, gefunden werden.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von "Heteroaryl" umfasst; 1,3-Thiazol-2-yl, 4-(Carboxymethyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl, 4-(Carboxymethyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl-Natriumsalz, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-Triazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4-triazol-5-yl, 2-Hydroxy-1,3,4-triazol-5-yl, 2-Carboxy-4-methyl-1,3,4-triazol-5-yl-Natriumsalz, 2-Carboxy-4-methyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3,4-Oxadiazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2(Hydroxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 2-Thiol-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(Methylthio)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 1H-Tetrazol-5-yl, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-(1-(Dimethylamino)eth-2-yl)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl-Natriumsalz, 1-(Methylsulfonsäure)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(Methylsulfonsäure)-1H-tetrazol-5-yl-natriumsalz, 2-Methyl-1H- tetrazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-5-yl, 1-Methyl-1,2,3-triazol-5-yl, 2-Methyl-1,2,3-triazol-5-yl, 4-Methyl-1,2,3-tiazol-5-yl, Pyrid-2-yl, N-Oxid, 6-Methoxy-2-(n-oxid)-pyridaz-3-yl, 6-Hydroxypyridaz-3-yl, 1-Methylpyrid-2-yl, 1-Methylpyrid-4-yl, 2-Nydroxypyrimid-4-yl, 1,4,5,6-Tetrahydro-5,6-dioxo-4-methyl-as-triazin-3-yl, 1,4,5,6-Tetrahydro-4-(formylmethyl)-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-6-hydroxy-2-astriazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-6-hydroxy-as-triazin-3-yl-Natriumsalz, 2,5-Dihydro-5-oxo-6-hydroxy-2-methyl-astriazin-3-yl-Natriumsalz, 2,5-Dihydro-5-oxo-6-hydroxy-2-methyl-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-6-methoxy-2-methyl-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-2-methyl-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-2,6-dimethylas-triazin-3-yl, Tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl und 8-Aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl.
  • Eine alternative Gruppe von "Heteroaryl" umfasst: 4-(Carboxymethyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl, 4-(Carboxymethyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl-Natriumsalz, 1,3,4-Triazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1H-Tetrazol-5-yl, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-(1-(Dimethylamino)eth-2-yl)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(Carboxymethyl)-1H-Tetrazol-5-yl, 1-(Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl-Natriumsalz, 1-(Methylsulfonsäure)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(Methylsulfonsäure)-1H-tetrazol-5-yl-Natriumsalz, 1,2,3-Triazol-5-yl, 1,4,5,6-Tetrahydro-5,6-dioxo-4-methyl-as-triazin-3-yl, 1,4,5,6-Tetrahydro-4-(2-formylmethyl)-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-6-hydroxy-2-methyl-as-triazin-3-yl-Natriumsalz, 2,5-Dihydro-5-oxo-6-hydroxy-2-methyl-as-triazin-3-yl, Tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl und 8-Aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl.
  • Eine "Heteroaralkyl"- oder eine "Heteroaralkenyl"-Gruppe ist eine Heteroarylgruppe wie zuvor definiert, kovalent gebunden an eine wie zuvor definierte Alkylgruppe oder Alkenylgruppe.
  • "Pharmazeutisch annehmbare Salze" umfassen sowohl Säure- als auch Basenadditionssalze. "Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" bezeichnen jene Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Basen beibehalten und die biologisch oder sonst nicht wünschenswert sind, gebildet mit anorganischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Kohlensäure und Phosphorsäure, und organische Säuren können aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterozyklischen, Carboxyl- und Sulfon-Klassen organischer Säuren ausgewählt sein, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propansäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, Glutaminsäure, Anthranilsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Phenylessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Salicylsäure.
  • "Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze" umfassen jene, die von anorganischen Basen wie z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen-, Zink-, Kupfer-, Mangan- und Aluminiumsalzen abgeleitet sind. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren, organischen nicht-toxischen Basen abgeleitet sind, umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen einschließlich natürlich auftretender substituierter Amine, zyklische Amine und basische Ionenaustauschharze, wie z.B. Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Diethylaminoethanol, Trimethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperizin, Piperidin, N-Ethylpiperidin und Polyaminharze. Besonders bevorzugte, organische nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
  • Die Bezeichnung "Prodrug" wie hierin verwendet bezieht sich auf ein Derivat eines verwandten Wirkstoffmoleküls, das pharmazeutisch wünschenswerte Charakteristika oder Eigenschaften (z.B. Transport, Bioverfügbarkeit, Pharmakodynamik usw.) verstärkt und das entweder spontane oder enzymatische Biotransformation innerhalb des Organismus erfordert, um den aktiven verwandten Wirkstoff freizusetzen.
  • AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen mit der nachstehend gezeigten Struktur.
  • Figure 00200001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform hat Q die Struktur
    Figure 00200002
    worin
    R9 für C1-C6-Alkoxy steht, R10 für C1-C6-Alkoxy oder O-C1-C6-Alkyl-C6-C10-Aryl steht; R11 für H oder NR7S(O)2-R7 steht, worin R7 gegebenenfalls mit C(O)OH oder C(O)OC1-C6-Alkyl substituiert ist;
    Z1 für H steht und Z2 für H oder C1-C6-Alkoxy steht. In dieser Ausführungsform kann jede der übrigen Variablen R2, R5, R6, A, B, X und Y unabhängig voneinander so gewählt werden kann, dass sie einer beliebigen der obigen Definitionen entspricht. Jede Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppierung kann auch wie zuvor definiert substituiert sein.
  • In verschiedenen Aspekten der Erfindung können Z1 und Z2 Wasserstoff; Z1, Z2 und R11 Wasserstoff; oder Z1, R10 und R11 Wasserstoff sein; und die übrigen Ringsubstituenten sind wie zuvor definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform steht R6 für H, wobei die übrigen Variablen unabhängig voneinander so gewählt werden können, dass sie einer beliebigen der obigen Definitionen entsprechen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht X für eine Carbonylgruppe (C=O), wobei die übrigen Variablen unabhängig voneinander so gewählt werden können, dass sie einer beliebigen der obigen Definitionen entsprechen.
  • Tabelle 1, die Beispiele für einige bevorzugte Gruppen an verschiedenen Positionen einiger Verbindungen der Erfindung darstellt, ist nachstehend gezeigt. Eine Gruppe spezifischer Verbindungen ist in dieser Tabelle geoffenbart und wird durch Selektieren aller einmaligen Kombinationen von Substituenten, einen aus jeder Spalte der Tabelle, für jede Variable und durch Kombinieren dieser Gruppen mit der über Tabelle 1 geoffenbarten Struktur erhalten.
  • Tabelle 1
    Figure 00220001
  • HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mittels Verfahren unter Einsatz herkömmlicher chemischer Vorgangsweisen hergestellt werden, die in Standardlehrbüchern beschrieben werden (z.B. J. March, "Advanced Organic Chemistry", McGraw-Hill, New York (1977); J.P. Collman, L.S. Hegedus, J.R. Norton, R.G. Finke, "Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry", University Science, Mill Valey (1987); R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations" Verlag, New York (1989)).
  • Ein zentrales Zwischenprodukt in der Synthese von Verbindungen der Erfindung hat die nachstehend gezeigte Formel
  • Figure 00230001
  • In dieser Formel besitzen A, B, R2, R4a, R4b, R5, R6, m und Q die obigen Bedeutungen und bevorzugten Bedeutungen. Diese Verbindung kann unter Verwendung mehrerer alternativer Synthesewege hergestellt werden. Nach der Herstellung kann die Cyanogruppe beispielsweise unter Anwendung bekannter Verfahren wie etwa der Pinnen-Reaktion zu einer Amidinogruppe (C(NH)NH2) umgesetzt werden. Eine Cyano-Verbindung mit der zuvor gezeigten Formel kann mit Hydroxylamin, vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, umgesetzt werden, woraufhin Reduktion mit Raney-Nickel, vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, folgt, oder kann zuerst mit ethanolischer HCl und dann mit alkoholischem Ammoniak umgesetzt werden, um die entsprechenden Amidinoverbindungen zu ergeben. Alternativ dazu stellt eine modifizierte Pinner-Reaktion unter Verwendung von Pyridin/Diethylamin(1:1)/ Schwefelwasserstoff, gefolgt von Methyliodid/Acetonitril und dann Ammoniumacetat/Ethanol, das gewünschte Amidinoprodukt bereit.
  • Ein Syntheseweg für Verbindungen mit der zuvor gezeigten Formel ist eine Kondensationsreaktion unter Verwendung geeigneter Vorläufer, wie im nachstehenden Schema gezeigt.
  • Figure 00240001
  • Diese Kondensation wird in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Lewis-Säure-Katalysators, und eines Alkylalkohols (ROH), vorzugsweise eines Niederalkylalkohols wie z.B. Methanol, Ethanol, i-Propanol usw., durchgeführt, gefolgt von Hydrolyse des Zwischenprodukts, vorzugsweise mit einem Überschuss an Wasser, im Allgemeinen mit bis zu 10 Äquivalenten von Wasser. Geeignete Lewis-Säuren umfassen BF3-Etherat, AlCl3 usw. W-NC ist ein Isonitril, in dem W jede geeignete Kohlenwasserstoffgruppe, im Allgemeinen eine Alkyl-, Carbocycloalkyl- oder Aralkylgruppe, vorzugsweise mit mehr als 12 Kohlenstoffatomen, sein kann. Ein besonders bevorzugtes Isonitril ist Benzylisonitril. Das Esterprodukt kann mittels herkömmlicher Verfahren gereinigt werden, einschließlich Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), Säulenchromatographie, Umkristallisation usw.
  • Reduktion des resultierenden Esters zu einem Alkohol kann unter Verwendung jedes bekannten Reduktionsmittels ([H]) durchgeführt werden, das vorzugsweise einen Ester vor einem Nitril reduziert. Geeignete Reduktionsmittel und -verfahren sind auf dem Gebiet der Erfindung bekannt. Siehe beispielsweise Modern Synthetic Reactions, H. O. House, W. A. Benjamin, Inc., 2. Auflage (1972). Ein nützliches Reduktionsmittel ist Lithiumborhydrid. Der Alkohol kann dann zu einem Amin unter Verwendung bekannter chemischer Reaktionen umgesetzt werden. Geeignete Bedingungen umfassen zuerst die Umsetzung des Alkohols mit Azoimid, DEAD und Triphenylphosphin (PPh3), gefolgt von PPh3 und Wasser, oder zuerst mit Phthalimid, DEAD und PPh3, gefolgt von Hydrazin. Diese Reaktionen sind im nachstehenden Schema dargestellt. Alternativ dazu kann der Ester mit einem Reagens mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom umgesetzt werden, um geeignete R4a-Gruppen einzuführen. Solche Reagenzien können einen aktivierten Methylenkohlenstoff, z.B. ein Methylen, das zu einer oder mehreren starken, Elektronen entziehenden Gruppen wie z.B. Nitro (NO2), Carboalkoxy (COOR4a) usw., Grignard-Reagenzien (R4aMgHal, worin Hal ein Halogen ist) usw., benachbart ist, umfassen und dann zum Alkohol und zum Amin umgesetzt werden.
  • Figure 00250001
  • Die Umsetzung der funktionellen Aminogruppe zu einem Sulfonamid und die Umsetzung der funktionellen Nitrilgruppe zu einem Amidin können in jeder beliebigen Reihenfolge erfolgen. Ein bevorzugtes Reaktionsschema wird nachstehend gezeigt.
  • Figure 00250002
  • Diese Umsetzungen erfolgen unter Anwendung bekannter chemischer Reaktionen, Reinigungs- und Trennungsverfahren. Das Amin kann zu einem Sulfonamid durch Umsetzung mit einem geeigneten substituierten Sulfonylchlorid (ClSO2R1) in Gegenwart einer Base umgesetzt werden. Das Nitril kann mit Hydroxylamin in einem alkoholischen Lösungsmittel umgesetzt werden, gefolgt von Reduktion, beispielsweise mit Raney-Nickel und Wasserstoff, oder von Reduktion mit HCl/Alkohol und dann Ammoniak/Alkohol.
  • Ein Beispiel für eine geeignete Reaktionsabfolge wird nachstehend gezeigt.
  • Figure 00260001
  • In dieser Abfolge gilt: a = BF3OEt2/EtOH, b = LiBH4/DME, c = Phthalimid,DIAD/PPh3/THF, d = H2NH2/EtOH, e = R1SO2Cl, f = H2/Pt/C/EtOH und g = R7SO2Cl/NEt3, NH2OH-HCl/NEt3, H2/Ra-Ni/MeOH.
  • Ein analoges, verwandtes Syntheseschema kann eingesetzt werden, um die entsprechenden Verbindungen herzustellen, in denen X ein Carbonyl ist, wie nachstehend gezeigt wird.
  • Figure 00270001
  • Verbindungen, in denen m = 2 ist, können gemäß dem nachstehend gezeigten Schema hergestellt werden, das einen Alkohol bereitstellt, der homolog zu jenem Alkohol aus dem obigen Schema ist und der zu einem Amin (und zu weiteren bearbeiteten Verbindungen) auf analoge Weise umgesetzt werden kann. Im nachstehenden Schema ist (a) eine Base und (b) ein Reduktionsmittel wie z.B. LiBH4.
  • Figure 00270002
  • Verbindungen, in denen Y C(O)-R1; C(O)-OR1; C(O)-NR1R2 ist, werden wie zuvor beschrieben unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids (vorzugsweise eines Acylchlorids), Alkylhalogenformiats (vorzugsweise eines Chlorformiats) oder Isocyanats wie im nachstehenden Schema gezeigt hergestellt:
  • Figure 00280001
  • Ein Beispiel für eine geeignete Reaktionsabfolge wird nachstehend gezeigt.
  • Figure 00280002
  • Die aus den zuvor gezeigten Kondensationsreaktionen resultierenden Ester können auch als Zwischenprodukte in der Synthese von Verbindungen fungieren, in denen X eine Carbonylgruppe ist. Umsetzung von einem Ester zu einer Carbonsäure kann leicht durch Verseifung mit einem Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt werden. Bindung eines Sulfonamids an die Säure erfolgt durch Aktivieren des Carboxylats zur Bindung in einem ersten Schritt unter Verwendung von beispielsweise Carbonyldiimidazol oder anderen, üblicherweise zur Peptidsynthese eingesetzten Aktivierungsmitteln. Der zweite Teil der Bindungsreaktion erfolgt durch Vermischen eines Alkyl- oder Arylsulfonamids mit einer starken Base, wie z.B. DBU oder Natriumhydrid, vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Kohlenwasserstoff- oder Etherlösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran. Das Nitril wird nach bereits beschriebenen Verfahren zu einem Amidin umgesetzt.
  • Figure 00290001
  • In einer bevorzugten Variante dieser Ausführungsform ist Q ein substituiertes Phenyl mit Substituenten Z1, Z2 und R9-R11 wie nachstehend beschrieben.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung nützlich sind, wird nachstehend gezeigt und umfasst die Synthese von Imin-Verbindungen aus leicht erhältlichen Aldehyden und Ketonen, gefolgt von nucleophiler Addition eines ein nucleophiles Kohlenstoffatom enthaltenden Reagens, d.h. allgemein "Nu". "Nu" kann eine Gruppierung wie z.B. CHR4aNO2, CHR4aCOOR, CH(NO2)(COOR) usw. sein, die unter Anwendung bekannter Grignard-Reaktionen hergestellt werden, Reaktionen, in denen eine Base verwendet wird, um ein Proton vom Kohlenstoffatom, das zu einer Elektronen-abziehenden Gruppe (CO, COO, NO2) benachbart liegt, zu entfernen.
  • Figure 00300001
  • "Nu" kann mittels bekannter Reduktionsreaktionen, wie nachstehend gezeigt, zu einer Gruppe wie CHR4aNH2 oder CHR4aCH2OH oder CHR4aNH2CH2OH umgesetzt werden. In diesen Zwischenprodukten kann eine Aminogruppe weiter sulfoniert oder anderweitig acyliert werden, wie zuvor beschrieben wurde. Ein Beispiel für eine geeignete Reaktionsabfolge wird nachstehend gezeigt.
  • Figure 00310001
  • Auch ein alternatives Syntheseverfahren kann verwendet werden, um die zuvor beschriebenen Alkoholzwischenprodukte herzustellen. Wie im nachstehenden Schema gezeigt ergibt die Reaktion eines Styrol-Derivats (Ausgangsstoff) mit einer Persäure üblicherweise ein Gemisch von Produkten, die Nicht-Wasserstoff-R4a- und/oder -R5-Substituenten, wie nachstehend gezeigt, enthalten, die ohne Trennung durch Reak tion mit einem Cyanoanilin oder entsprechenden Cyanopyridin zum Alkohol umgesetzt werden können.
  • Figure 00320001
  • Der Alkohol kann dann verwendet werden, um Verbindungen der Erfindung wie zuvor beschrieben herzustellen.
  • Sind die entsprechenden Verbindungen, in denen A und B Stickstoff sind, erwünscht, so wird das Anilin oder substituierte Anilin, das in den zuvor beschriebenen Reaktionen verwendet wird, durch die entsprechenden Aminopyridin- oder substituierten Aminopyridin-Verbindungen substituiert.
  • Verbindungen, in denen der Sulfonamidstickstoff einen Substituenten trägt, können mittels herkömmlicher Alkylierung des Stickstoffatoms unter Anwendung bekannter Reaktionen, beispielsweise Alkylierung mit Dialkylsulfat, Alkylhalogenid usw., nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q eine substituierte Aryl-, noch bevorzugter, eine substituierte Phenylgruppe und weist die nachstehend gezeigte Struktur auf.
  • Figure 00330001
  • In dieser Struktur sind Z1, Z2, R9-R11 sowohl allgemein als auch in bevorzugten Ausführungsformen wie zuvor definiert. Verbindungen dieser Ausführungsform werden wie in Schema 1 zuvor beschrieben unter Verwendung eines geeignet substituierten Benzaldehyds der Struktur Q-CHO (R5 ist H) hergestellt. Diese substituierten Benzaldehyde sind leicht im Handel erhältlich oder können aus bekannten Benzaldehyden unter Anwendung bekannter Synthesechemieverfahren leicht hergestellt werden.
  • In einer Ausführungsform ist Q mit einer Nitrogruppe substituiert. Eine bevorzugte Position für die Nitrogruppe ist an R11 (worin Z1, Z2, R9 und R10 sowohl allgemein als auch in bevorzugten Ausführungsformen wie zuvor definiert sind), wobei diese Nitrogruppe unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels zu einer Aminogruppe weiter reduziert werden kann. Im Allgemeinen wird die Cyano-Amino-Verbindung oder die Cyano-Sulfonamid-Verbindung, gezeigt in Schema 3, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt, das die Nitrogruppe an R11 gegenüber der Cyanogruppe bevorzugt reduziert. Jedes beliebige Reduktionsmittel mit diesen Eigenschaften kann verwendet werden, beispielsweise Wasserstoff und ein Pt/C-Katalysator. Das aus der Reduktion resultierende Anilin kann dann mit einem Sulfonylchlorid (ClSO2W, worin W wie zuvor definiert ist) umgesetzt werden, um eine Disulfonamidverbindung herzustellen.
  • Die Herstellung von zyklischen Harnstoff-Derivaten, in denen N1-R2 und N2-R2 miteinander eine Harnstoff-Bindung bilden, d.h. N1-C(O)-N2, liefert zusätzliche Verbindungen der Erfindung und stellt ein zusätzliches Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner Verbindungen der Erfindung bereit. Die zyklischen Harnstoffverbindungen können beispielsweise verwendet werden, um Dialkoxy-bis-sulfonamide und andere Verbindungen der Erfindung wie im nachstehenden Schema gezeigt herzustellen.
  • Alternativ dazu kann im nachstehenden Schema Salpetersäure durch Schwefelsäure ersetzt werden, um Sulfonsäure-Derivate zu ergeben, die mittels bekannter Reaktionen weiter zu Sulfonamiden und Sulfonen umgesetzt werden können.
  • Figure 00340001
  • Andere Verbindungen der Erfindung, einschließlich heterozyklischer Verbindungen, können leicht aus einfachen Ausgangsmaterialien hergestellt werde, die dann in den zuvor beschriebenen Syntheseschemata eingesetzt werden können. Ausgehend von einfachen Nitro- und Hydroxy-substituierten Aldehyden beispielsweise liefert Kondensation wie zuvor beschrieben die entsprechenden Ester, die dann direkt zu zyklischen Urethan- oder Oxazolverbindungen umgesetzt werden können, die dann weiter bearbeitet werden können, wie bereits beschrieben wurde, um Verbindungen der Erfindung bereitzustellen. Diese Reaktionen sind nachstehend schematisch für Ringe gezeigt, die in der 5-Position und 6-Position fusioniert sind.
  • Figure 00350001
  • Verbindungen, in denen der Ring an die 4-Position und die 5-Position des Phenylrings fusioniert ist, werden mittels analoger Verfahren, ausgehend von dem passend substituierten Aldehyd, wie nachstehend gezeigt hergestellt.
  • Figure 00350002
  • Andere fusionierte heterozyklische Verbindungen werden unter Einsatz herkömmlicher chemischer Synthesereaktionen und gegebenenfalls substituierter Ausgangsmaterialien, die auf dem Gebiet der chemischen Synthese bekannt sind, hergestellt, um zusätzliche Verbindungen der Erfindung herzustellen. Beispielsweise können aus entsprechenden Halogen- und Hydroxy-substituierten Aldehyden wie nachstehend gezeigt fusionierte Furanringsysteme hergestellt werden.
  • Figure 00360001
  • Ebenfalls im Schutzumfang dieser Erfindung liegen Prodrugs der zuvor beschriebenen Verbindungen. Geeignete Prodrugs umfassen bekannte Amino- und Carboxy-Schutzgruppen, die unter physiologischen Bedingungen freigesetzt, beispielsweise hydrolysiert, werden, um die verwandte Verbindung zu ergeben. Eine bevorzugte Klasse von Prodrugs sind Verbindungen, in denen ein Stickstoffatom in einer Amino-, Amidino-, Aminoalkylenamino-, Iminoalkylenamino- oder Guanidinogruppe mit einer Hydroxy-(OH-)Gruppe, einer Alkylcarbonyl-(-CO-W-)Gruppe, einer Alkoxycarbonyl-(-CO-OW-)Gruppe, einer Acyloxyalkylalkoxycarbonyl-(-CO-O-W-O-CO-W-)Gruppe, worin W eine einwertige oder zweiwertige Gruppe und wie zuvor definiert ist, oder einer Gruppe der Formel -C(O)-O-CP1P2-Halogenalkyl substituiert ist, worin P1 und P2 gleich oder unterschiedlich sind und H, Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano, halogeniertes Niederalkyl oder Aryl sind. Vorzugsweise ist das Stickstoffatom eines der Stickstoffatome der Amidinogruppe der Verbindungen der Erfindung. Diese Prodrug-Verbindungen werden durch Umsetzen der zuvor beschriebenen Verbindungen der Erfindung mit einer aktivierten Acylverbindung hergestellt, um ein Stickstoffatom in der Verbindung der Erfindung an das Carbonyl der aktivierten Acylverbindung zu binden. Geeignete aktivierte Carbonylverbindungen enthalten eine gute Abgangsgruppe, gebunden an den Carbonylkohlenstoff, und umfassen Acylhalogenide, Acylamine, Acylpyridiniumsalze, Acylalkoxide, insbesondere Acylphenoxide wie z.B. p-Nitro phenoxyacyl, Dinitrophenoxyacyl, Fluorphenoxyacyl und Defluorphenoxyacyl. Die Reaktionen sind im Allgemeinen exotherm und werden in inerten Lösungsmitteln bei niedrigen Temperaturen wie beispielsweise –78 °C bis etwa 50 °C durchgeführt. Die Reaktionen werden üblicherweise auch in Gegenwart einer anorganischen Base wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat oder einer organischen Base wie z.B. eines Amins, einschließlich Pyridin, Triethylamin usw., durchgeführt. Eine Art der Herstellung von Prodrugs wird in der WO 98/46576, veröffentlicht am 22. Oktober 1998, beschrieben.
  • Unter Anwendung der oben beschriebenen Syntheseverfahren können die folgenden Beispiele für Verbindungen der Erfindung, die nachstehend in Tabelle 2 gezeigt sind; hergestellt werden (m = 1). Bei jedem Eintrag in der Tabelle kann X Carbonyl oder (CR4aR4b)m sein, worin m = 1 oder 2 ist; und der Benzamidin-Ring kann einen Halogen-, Hydroxy- oder Alkylsubstituenten tragen.
  • Tabelle 2
    Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Die Verbindungen der Erfindung enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Demgemäß können die Verbindungen als Diastereomere, Enantiomere oder Gemische davon bestehen. Die zuvor beschriebenen Synthesen können Racemate, Diastereomere oder Enantiomere oder Gemische davon als Ausgangsmaterialien oder als Zwischenprodukte verwenden. Diastereomere Verbindungen können durch Chromatographie- oder Kristallisationsverfahren getrennt werden. Gleichermaßen können Enantiomerengemische unter Anwendung derselben oder anderer auf dem Gebiet bekannter Verfahren getrennt werden. Jedes der asymmetrischen Kohlenstoffatome kann in R- oder S-Konfiguration vorliegen, und beide Konfigurationen liegen im Schutzumfang der Erfindung.
  • NÜTZLICHKEIT
  • Es wurde entdeckt, dass die Verbindungen der Erfindung, wenn sie wie hierin geoffenbart hergestellt und selektiert werden, Inhibitoren von Serinprotease-Enzymen, beispielsweise Faktor VIIa, TF/Faktor VIIa, Faktor Xa, Kallikrein und/oder Thrombin sind. Diese Verbindungen sind in der Lage, die katalytische Aktivität dieser Enzyme zu hemmen und so zu wirken, dass die Blutgerinnungskaskade inhibiert wird, Koagulation und/oder die Bildung von Thromben oder Emboli in Blutgefäßen unterbunden oder eingeschränkt und/oder die Dauer, bis das Blut zur Gerinnung kommt, gesteigert wird. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen daher die Fähigkeit von TF/Faktor VIIa, Faktor X zu Faktor Xa umzusetzen, hemmen die Fähigkeit von Faktor Xa, Prothrombin zu Thrombin (Faktor IIa) umzusetzen; und/oder die Fähigkeit von Thrombin, Fibrinogen zu Fibrin-Monomeren umzusetzen.
  • Die Selektivität der Verbindungen der Erfindung als Inhibitoren dieser Enzyme kann unter Verwendung von Ki-Werten, wie in den nachstehenden Beispielen beschrieben wird, bestimmt werden. Repräsentative Selektivitäten sind in den nachstehenden Tabellen gezeigt.
  • Figure 00910001
  • Figure 00910002
  • Die Anti-Koagulans-Aktivität der Verbindungen der Erfindung kann unter Verwendung von Tests getestet werden. Prothrombinzeit-(PT-) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT-) Gerinnungszeittests können in gepooltem normalem Plasma (vom Menschen oder verschiedenen Tierspezies) nach Zusatz von steigen den Konzentrationen von Inhibitoren zum Plasma durchgeführt werden. Die Gerinnungszeiten werden unter Verwendung eines ACL 300 Automated Coagulation Analyzer (Coulter Corp., Miami, FL, USA) und von im Handel erhältlichen Reagenzien wie folgt bestimmt.
  • PT-Test: Wässrige Lösungen von Inhibitor in verschiedenen Konzentrationen werden zu gepooltem normalem Plasma in einem Verhältnis von 1 Teil Inhibitor zu 9 Teilen Plasma zugesetzt. Diese Gemische werden dann zu den Probenschälchen im Analysegerät zugesetzt. Innovin® (Dade International Inc., Miami, FL), ein Gemisch aus menschlichem repliziertem Gewebefaktor und Ca++-Ionen wird zu den Reaktionsschälchen zugesetzt. Präzise Volumen von Proben und Innovin® werden automatisch zu Zellen eines Acryl-Rotors transferiert, der auf 37 °C voräquilibriert wurde. Nach einer 2-minütigen Inkubationsphase wird Koagulation injiziert, wenn die zwei Komponenten durch Zentrifugation miteinander vermischt werden. Koagulation wird optisch überwacht, und die Gerinnungszeit wird in Sekunden angegeben. Gemäß Janson et al. (T.L. Janson et al., Haemostasis 14, 440–444 (1984)) ist replizierter menschlicher Gewebefaktor ein potenter Initiator der Blutgerinnung in alten getesteten Spezies. In diesem System beträgt die Gerinnungszeit von Kontrollplasma (Plasma plus Inhibitorverdünnungsmittel) typischerweise 8 bis 10 Sekunden. Eine Kurve der Gerinnungszeit über Inhibitorkonzentrationsdaten wird angenähert, und die Konzentration, bei der die PT im Vergleich zu Kontrollplasma doppelt so hoch ist, wird für jeden Inhibitor bestimmt.
  • APTT-Test: Inhibitor und Plasma werden miteinander vermischt und zu den ACL-300-Probenschälchen wie zuvor beschrieben transferiert. Actin FS® und CaCl2 (Dade International Inc., Miami, FL, USA) werden zu den Reaktionsschälchen 1 bzw. 2 zugesetzt. Präzise Volumina von Probe und Aktivator (Actin FS®) werden automatisch zu Zellen eines voräquilibrierten Rotors (37 °C) transferiert und durch Zentrifugation vermischt. Nach einer 2-minütigen Aktivierungsphase wird Gerinnung durch Zusatz von CaCl2 initiiert. Die Gerinnung wird überwacht, und die Daten werden wie im PT- Verfahren berechnet. Die APTT von Plasmakontrollen liegt typischerweise bei 12 bis 32 Sekunden, je nach Spezies des im Test verwendeten Plasmas.
  • Repräsentative PT- und APTT-Testresultate werden nachstehend in Tabelle 3 gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 00930001
  • Die Verbindungen der Erfindung sind als Diagnosereagenzien in vitro zur Inhibition der Gerinnung in Blutgefäßen nützlich. Die Verwendung von verstöpselten Teströhrchen mit Vakuum darin als ein Mittel, Blut anzusaugen, ist bekannt. B. L. Kasten, "Specimen Collection", Laboratory Test Handbook, 2. Auflage, Lexi-Comp Inc., Cleveland, Hrsg.: D.S. Jacobs et al., 16–17 (1990). Solche Vakuumröhrchen können frei von Gerinnsel-inhibierenden Additiven sein; in diesem Fall sind sie zur Isolierung von Säugetierserum aus dem Blut nützlich. Sie können auch Gerinnsel-inhibierende Additive enthalten, wie z.B. Heparinsalze oder Oxalatsalze; in diesem Fall sind sie zur Isolierung von Säugetierplasma aus dem Blut nützlich. Die Verbindungen der Erfindung können in Blutsammelröhrchen eingebunden werden und funktionieren als Inhibitoren von TF/Faktor VIIa, Faktor Xa, Thrombin und/oder Kallikrein und zur Prävention der Gerinnung des Säugetierbluts, das in die Röhrchen gezogen wird.
  • Werden die Verbindungen der Erfindung in Blutsammelröhrchen verwendet, so können sie alleine, in Form von Gemischen oder in Kombination mit anderen Gerinnungs-hemmenden Verbindungen, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, verwendet werden. Die Menge der Verbindung der Erfindung sollte eine Menge sein, die ausreichend ist, um die Bildung eines Gerinnsels zu unterbinden oder zu hem men, wenn Blut in das Röhrchen angesaugt wird. Diese Verbindungen können in die Röhrchen auf dieselbe Weise wie bekannte Gerinnsel-inhibierende Verbindungen wie z.B. Heparinsalze eingeführt werden. Flüssigkeiten werden üblicherweise unter Verwendung bekannter Verfahren lyophilisiert. Typischerweise enthalten die Röhrchen 2 bis 10 ml Säugetierblut, und die Verbindungen werden in einer Menge zugesetzt, die ausreichend ist, um Koagulation dieser Menge Blut zu unterbinden. Eine geeignete Konzentration beläuft sich auf 10–1.000 nM.
  • Diese Verbindungen hemmen auch die Bildung von Emboli und Thromben im Blutkreislauf von Säugetieren und sind daher in vivo nützlich. Thromboembolische Störungen erwiesen sich als direkt verbunden mit der Neigung des Säugetiers, Emboli und Thromben zu bilden. Beispielsweise resultiert die Bildung eines Thrombus in einem venösen Gefäß in Thrombophlebitis, die typischerweise mit Verordnung von Ruhe und der Verabreichung von Antikoagulationsmitteln behandelt wird. Andere Leiden, die mit den Antikoagulans-Verbindungen der Erfindung behandelt werden können, umfassen Thrombose bei Lymphangitis, Sinusitis, Endokarditis, Angiitis und Arteriitis.
  • Säugetiere, die medizinischen Verfahren wie z.B. Angioplastie und thrombolytischer Therapie unterzogen werden, sind besonders empfänglich für Thrombusbildung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um Thrombusbildung nach Angioplastie zu hemmen. Sie können auch in Kombination mit antithrombolytischen Mitteln wie z.B. Gewebe-Plasminogen-Aktivator und seinen Derivaten (US-Patente 4.752.603; 4.766.075; EP 199.574 ; EP 238.304 ; EP 228.862 ; EP 297.860 ; PCT WO 89/04368; PCT WO 89/00197), Streptokinase und seinen Derivaten oder Urokinase und seinen Derivaten verwendet werden, um neuerliche arterielle Okklusion nach thrombolytischer Therapie zu vermeiden. Wenn sie in Kombination mit den obigen thrombolytischen Mitteln verwendet werden, so können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vor, gleichzeitig mit oder nach dem antithrombolytischen Mittel verabreicht werden.
  • Säugetiere, die Nierendialyse, Blutoxygenierung, Herzkatheterisierung und ähnlichen medizinischen Verfahren unterzogen werden, sowie Säugetiere, denen gewisse Prothesen angepasst werden, sind auch für thromboembolische Erkrankungen anfällig. Physiologische Leiden, mit oder ohne bekannter) Ursache können auch zu thromboembolischen Erkrankungen führen.
  • Somit können die hierin beschriebenen Verbindungen nützlich zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen bei Säugetieren sein. Die hierin beschriebenen Verbindungen können auch als Zusatz zu Antikoagulations-Therapien verwendet werden, beispielsweise in Kombination mit Aspirin, Heparin oder Warfarin und anderen Antikoagulationsmitteln. Die verschiedenen; zuvor beschriebenen Koagulationsstörungen werden mit den Verbindungen der Erfindung auf solche Weise behandelt, dass Blutungen als Resultat der Störung unterbunden werden. Die Anwendung der hierin beschriebenen Verbindungen für diese und verwandte Störungen wird für Fachleute verständlich sein.
  • Verbindungen dieser Erfindung sind auch als Zwischenprodukte im Allgemeinen oder als Vorläufer für Koagulations-Serinprotease-Inhibitoren und somit zusätzlich zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen nützlich; diese Verbindungen können auf nützliche Weise bei metastatischen Erkrankungen verwendet werden oder bei jeder anderen Erkrankung, bei der Inhibition von Koagulation indiziert ist.
  • Typischerweise werden die im Verfahren dieser Erfindung verwendeten Inhibitoren durch Vermischen dieser mit physiologisch annehmbaren Trägern, d.h. mit Trägern, die in den verwendeten Dosierungen und Konzentrationen für den Empfänger nicht-toxisch sind, bei Raumtemperatur mit dem geeigneten pH und mit dem gewünschten Reinheitsgrad formuliert. Der pH der Formulierung hängt hauptsächlich von der jeweiligen Verwendung und der Konzentration der Verbindung ab, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von 3 bis 8. Formulierung in einem Acetatpuffer bei pH 5 ist eine geeignete Ausführungsform.
  • Die Inhibitionsverbindung zur Verwendung hierin ist vorzugsweise steril. Die Verbindung wird üblicherweise als feste Zusammensetzung gelagert, obwohl lyophilisierte Formulierungen oder wässrige Lösungen auch annehmbar sind.
  • Die Zusammensetzung der Erfindung wird auf eine Weise formuliert, dosiert und verabreicht, die mit guter medizinischer Praxis vereinbar ist. Faktoren, die in diesem Zusammenhang in Betracht gezogen werden müssen, umfassen die bestimmte zu behandelnde Erkrankung, das bestimmte zu behandelnde Säugetier, das klinische Leiden des individuellen Patienten, die Ursache der Erkrankung, die Stelle der Verabreichung für das Mittel, das Verabreichungsverfahren, der Verabreichungsplan und andere Faktoren, die Ärzten bekannt sind. Die "therapeutisch wirksame Menge" der zu verabreichenden Verbindung wird von solchen Überlegungen bestimmt und ist die erforderliche Mindestmenge, um die mit dem Koagulationsfaktor assoziierte Erkrankung zu unterbinden, zu verbessern oder zu behandeln. Solch eine Menge liegt vorzugsweise unter der Menge, die für den Wirt toxisch ist oder den Wirt maßgeblich anfälliger für Blutungen macht.
  • Als ein allgemeiner Vorschlag könnte die anfängliche, pharmazeutisch wirksame Menge des parenteral verabreichten Inhibitors pro Dosis im Bereich von 0,01–100 mg/kg, vorzugsweise von 0,1 bis 20 mg/kg, Patientenkörpergewicht pro Tag liegen, wobei der typische Bereich der verwendeten Verbindung von 0,3 bis 15 mg/kg/Tag reicht.
  • Die Verbindung der Erfindung wird auf beliebige geeignete Weise verabreicht, einschließlich oraler, topischer, transdermaler, parenteraler, subkutaner, intraperitonealer, intrapulmonaler und intranasaler und, sofern bei lokaler Immunsuppressionsbehandlung erwünscht, intraläsionaler Verabreichung (einschließlich Perfusion oder einer anderen Art des Kontakts des Transplantats mit dem Inhibitor vor der Transplantation). Parenterale Infusion umfasst intramuskuläre, intravenöse, intraarterielle, intraperitoneale oder subkutane Verabreichung.
  • Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele noch umfassender verstanden werden. Diese sollten jedoch nicht als Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung erachtet werden.
  • BEISPIELE
  • Die Verbindungen der Erfindung können allgemein gemäß dem nachstehend gezeigten Reaktionsschema hergestellt werden. Verbindungen, die sich von dem spezifischen gezeigten Produkt unterscheiden, werden wie zuvor beschrieben unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt. Beispielsweise können zusätzliche Verbindungen unter Verwendung verschiedener Ausgangs-Styrolverbindungen hergestellt werden, die leicht aus im Handel erhältlichen Ausgangsverbindungen und mittels herkömmlicher Reaktionen, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, herstellt werden können.
  • Figure 00970001
  • Beispiel 1
    Figure 00970002
  • 4-Benzyloxy-3-methoxystyrol (10 g, 42 mmol) wurde in Dichlormethan (400 nl) gelöst. Festes Kaliumbicarbonat (11 g, 110 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktion auf 0 °C gekühlt. m-Chlorperbenzoesäure (12 g, ca. 42 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mittels Dünnschicht-Chromatographie beobachtet. Eine zusätzliche Menge an m-Chlorperbenzoesäure (4 g) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 4 h gerührt, um das Ausgangsmaterial vollständig zu verbrauchen. Die Reaktion wurde in einen Scheidetrichter gegossen und zuerst mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonat und schließlich mit NaOH gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um etwa 11 g Rohprodukt zu ergeben.
  • Das Rohprodukt wurde dann in Acetonitril (60 ml) gelöst, und Lithiumperchlorat (8,5 g, 80 mmol) wurde zugesetzt. Die Suspension wurde fünf Minuten lang gerührt, währenddessen die Reaktion homogen wurde. 4-Aminobenzonitril (9,5 g, 80 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde 12 h lang auf 60 °C erhitzt. Dünnschicht-Chromatographie (DC) zeigte die Gegenwart eines neuen Produkts bei niedrigerem Rf an. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde dann Flash-Chromatographie (Hexane: Ethylacetat = 1:1) unterzogen, um 6 g an 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-hydroxyethylamino]benzonitril A zu ergeben.
    1HNMR(CDCl3): 7.3-7.45, (m, 7H), 6.8 (m, 3H), 6.5 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (dd, 1H).
  • Figure 00980001
  • 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-hydroxyethylamino]benzonitril A (470 mg, 1,25 mmol), Phthalimid (1,47 g, 10 mmol) und Triphenylphosphin (787 mg, 3 mmol) wurden zu 40 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min lang gerührt und dann auf 0 °C gekühlt. Diisopropylazodiacarboxylat (DIAD, 0,6 ml, 3 mmol) wurde dann langsam zugesetzt. Die Reaktion wurde 1 h lang rühren gelassen. DC zeigte ein neues Produkt an. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand h hhhhin 50 ml Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde dreimal mit 2 n Natriumhydroxid und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand Flash-Chromatographie (Hexane: Ethylacetat, 1:1) unterzogen, um 478 mg des Produkts 4-[1-(Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethylamino]benzonitril B zu ergeben (76 % Ausbeute).
    1HNMR(CDCl3): 7.85 (m, 2H,), 7.75 (m, 2H), 7.23-7.45 (m, 9H), 6.9 (m, 3H), 6.42 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.83 (s, 3H).
  • Figure 00990001
  • 4-[1-(Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethylamino]benzonitril B wurde in Ethanol (60 ml) gelöst, und Hydrazinhydrat (2 g) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 1,5 h lang auf 60–70 °C erhitzt. Ein DC zeigte die abgeschlossene Reaktion an. Die Suspension wurde filtriert, um Nebenprodukt zu entfernen, und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde Flash-Chromatographie auf Kieselgel unterzogen (Ethylacetat/2 n NH3 in Methanol = 9:1), um 372 mg an 4-[2-Amino-1-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)ethylamino]benzonitril D (100 %) zu ergeben.
    1HNMR(CDCl3): 7.3-7.45 (m, 7H), 6.32 (m, 3H), 6.5 (d, 2H), 5.52 (d, 1H), 4.3 (q, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 1.95 (s, 2H).
  • Figure 00990002
  • 4-[2-Amino-1-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)ethylamino]benzonitril D (300 mg, 0,8 mmol) wurde in Ethanol (3 ml) gelöst, und Hydroxylamin-hydrochlorid (350 mg, 5 mmol) und Triethylamin (1 ml, 5,7 mmol) wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang auf 65–70 °C erhitzt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und durch 4 ml Methanol mit 0,5 ml Essigsäure ersetzt. Raney-Nickel (ca. 300 μl Suspension in Natriumhydroxid, Aldrich) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt. Die Reaktion wurde 3 h lang heftig gerührt, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Ethylacetat:Aceton:Methanol:Ammoniak = 2:1:1:0,05), um 160 mg an 4-[2-Amino-1-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)ethylamino]benzamidin E zu ergeben.
    MS (M + H) = 391
  • Figure 01000001
  • 4-[2-Amino-1-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)ethylamino]benzamidin E (20 mg, 0,03 mmol) wurde in Acetonitril (2 ml), das Triethylamin (17 μl, 0,12 mmol) und Wasser (0,3 ml) enthielt, gelöst. Hierzu wurde das gewünschte Sulfonylchlorid mit der Formel ClSO2R (0,03 mmol) zugesetzt, und die Reaktion wurde 4 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und die Verbindungen wurden durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Gradient Acetonitril/Wasser mit 0,1 % Trifluoressigsäure) gereinigt, um das Endprodukt bei Lyophilisierung zu ergeben.
  • Beispiele 2a–2dd
  • Unter Anwendung eines analogen Verfahrens wurden andere Verbindungen der Erfindung hergestellt, einschließlich:
    • a) 4-[Benzolsulfonylamino-1-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 531,
    • b) N-{4[2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-carbamimidoylphenylamino)ethylsulfamoyl]phenyl}acetamid: MS (M + H) = 588,
    • c) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-nitrobenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 576,
    • d) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorbenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 549,
    • e) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorbenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 565,
    • f) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(3-nitrobenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 576,
    • g) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(2,5-dichlorbenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 599,
    • h) 4-[1-(Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(2-brombenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 609, 611,
    • i) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-brombenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 609,
    • j) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-isopropylbenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 573,
    • k) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-phenylmethansulfonylaminoethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 545
    • l) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-carboxybenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 575,
    • m) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(3-carboxybenzolsuffonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 575,
    • n) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-dinitrobenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 621,
    • o) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(2,3,5,6-tetramethylbenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 587,
    • p) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(3,5-dichlor-2-hydroxybenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 615,
    • q) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(3,4-dimethoxybenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 591,
    • r) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(thiophen-2-sulfonylamino)ethylamino)benzamidin: MS (M + H) = 537,
    • s) N-{5-[2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-carbamimidoylphenylamino)ethylsulfamoyl]-4-methylthiazol-2-yl}acetamid: MS (M + H) = 595,
    • t) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(naphthalin-2-sulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 581,
    • u) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(naphthalin-1-sulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 581,
    • v) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(2-phenylethensulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 557,
    • w) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(3-trifluormethylbenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 599,
    • x) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzolsulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 521,
    • y) 4-[1-(4-Benzyfoxy-3-methoxyphenyl)-2-methansulfonylaminoethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 469,
    • z) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-ethansulfonylaminoethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 483,
    • aa) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-propansulfonylaminoethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 497,
    • bb) 4-[1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-butansulfonylamino)ethylamino]benzamidin: MS (M + H) = 511,
    • cc) [2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-carbamimidoylphenylamino)ethylsulfamoyl]essigsäureethylester: MS (M + H) = 541,
    • dd) [2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-carbamimidoylphenylamino)ethylsulfamoyl]essigsäure.
  • Beispiel 3
    Figure 01040001
  • 4-[1-(Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethylamino]benzonitril B (1,8 g) wurde in einem Gemisch von Ethanol (50 ml), Essigsäure (3 ml), Methanol (5 ml) und Ethylacetat (5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde zu einem Parr-Kolben, der 10 % Pd/C (500 mg) enthielt, zugesetzt und bei 2,41 × 105 Pa (35 Psi) 16 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 1 g des Produkts 4-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethylamino]benzonitril (68 %) zu ergeben.
  • Figure 01040002
  • 4-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethylamino]benzonitril (1 g, 2,43 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, und Triphenylphosphin (1,27 g, 4,84 mmol), (S)-2-Chlor-1-phenylethanol (1,13 g, 7,26 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 0 °C abgekühlt, und Diethylazodicarboxylat (0,842 g, 4,8 mmol) wurde zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, und die Reaktion wurde 2,5 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit 0,5 n Natriumhydroxid mehrere Male gewaschen, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel (30 % Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um 1,1 g 4-[1-[4-(2-Chlor-1-phenylethoxy)-3-methoxyphenyl]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethylamino]benzonitril (82 %) zu ergeben.
  • Figure 01050001
  • 4-[1-[4-(2-Chlor-1-phenylethoxy)-3-methoxyphenyl]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethylamino]benzonitril (0,5 g) wurde in Ethanol (40 ml) gelöst, und Hydrazinhydrat (0,14 g) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 318 mg des gewünschten Amins 4-{2-Amino-1-[4-(2-chlor-1-phenylethoxy)-3-methoxyphenyl]ethylamino}benzonitril (83 %) zu ergeben.
  • Figure 01050002
  • 4-{2-Amino-1-[4-(2-chlor-1-phenylethoxy)-3-methoxyphenyl]ethylamino}benzonitril (0,1 g, 0,237 mmol) wurde in Dichlormethan (6 ml) gelöst, und Triethylamin (34 μl, 0,3 mmol) wurde zugesetzt. Phenylsulfonylchlorid (46 μl, 0,26 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion 90 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Dichlormethan verdünnt und einmal mit gesättigtem Natriumbicarbonat und einmal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde mittels Kieselgel gereinigt, um 100 mg des gewünschten Produkts N-[2-[4-(2-Chlor-1-phenylethoxy)-3-methoxyphenyl]-2-(4-cyanophenylamino)ethyl]benzolsulfonamid zu ergeben.
  • Figure 01060001
  • N-[2-[4-(2-Chlor-1-phenylethoxy)-3-methoxyphenyl]-2-(4-cyanophenylamino)ethyl]benzolsulfonamid (100 mg, 0,18 mmol) wurde in Ethanol (3 ml) gelöst, und Hydroxylaminhydrochlorid (62 mg, 0,89 mmol) wurde zugesetzt. Hierzu wurde Triethylamin (90 mg, 0,89 mmol) und später Kaliumcarbonat (62 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde 48 Stunden lang auf 80 °C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das rohe Zwischenprodukt wurde in Methanol (4 ml) gelöst, und ein paar Tropfen Essigsäure wurden zugesetzt. Etwa 50–100 mg von Raney-Nickel, suspendiert in Natriumhydroxid (Aldrich), wurden zugesetzt, und die Reaktion wurde unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt. Die Suspension wurde 8 Stunden lang heftig gerührt, der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt, um 4-{2-Benzolsulfonylamino-1-[4-(2-chlor-1-phenylethoxy)-3-methoxyphenyl]ethylamino}benzamidin (32 mg) zu ergeben.
    MS (M + H) = 579.
  • Beispiel 4
  • 4-{2-Propansulfonylamino-1-[4-(2-chlor-1-phenylethoxy)-3-methoxyphenyl]ethylamino}benzamidin wurde ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt, außer dass Propansulfonylchlorid anstelle von Benzolsulfonylchlorid in der Reaktion mit 4-{2-Amino-1-[4-(2-chlor-1-phenylethoxy)-3-methoxyphenyl]ethylamino}benzonitril verwendet wurde.
    MS (M + H) = 545.
  • Beispiel 5
    Figure 01070001
  • 4-Benzyloxy-5-methoxy-2-nitrobenzaldehyd (12,2 g, 42 mmol) und 4-Aminobenzonitril (5 g, 42 mmol) wurden in Methanol (165 ml) gelöst und zwei Stunden lang gerührt und dann 30 Minuten lang auf 60 °C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und Benzylisonitril (5 g, 42 mmol) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 0 °C abgekühlt, und Bortrifluorid-etherat (16 ml, 126 mmol) wurde innerhalb von fünf Minuten zugetropft. Die Reaktion wurde bei 0 °C 20 Minuten lang gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde bei Umgebungstemperatur zwei Stunden lang gerührt. Wasser (4 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ein gelber Niederschlag war am nächsten Morgen sichtbar, und der Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Methanol gewaschen und luftgetrocknet, um 8 g des gewünschten Produkts zu ergeben. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde im Vakuum entfernt und durch Ethylacetat ersetzt. Die Lösung wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Rohmaterial wurde Flash-Chromatographie unterzogen (Hexane:Ethylacetat = 1:1), um zusätzliche 7 g des gewünschten Produkts zu ergeben (4-Benzyloxy-5-methoxy-2-nitrophenyl)-(4-cyanophenylamino)essigsäuremethylester.
    1HNMR(CDCl3): 7.68 (s, 1H), 7.4 (m, 7H), 7.0 (s, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.2 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
  • Figure 01070002
  • (4-Benzyloxy-5-methoxy-2-nitrophenyl)-(4-cyanophenylamino)essigsäuremethylester (4,5 g, 10 mmol) wurde in Dimethoxyethan gelöst, und Lithiumborhydrid (0,210 g, 10 mmol) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde drei Stunden lang rückflusserhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach der Übertragung in einen Scheidetrichter wurde die organische Phase mit Wasser mehrere Male gewaschen. Die organische Phase wurde dann Flash-Chromatographie unterzogen, um 3,1 g an 4-[1-(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-nitrophenyl)-2-hydroxyethylamino]benzonitril (74 %) zu ergeben.
    1HNMR(CDCl3): 7.77 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H), 7.15 (s, 1H), 6.42 (d, 2H), 5.4 (bs, 1H), 5.18 (dd AB syst., 2H), 4.15 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79-3.86 (dd, 1H).
  • Figure 01080001
  • 4-[1-(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-nitrophenyl)-2-hydroxyethylamino]benzonitril (3,1 g, 7,4 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (120 ml) gelöst, und Triphenylphosphin (5,9 g, 22 mmol) und Phthalimid (5,4 g, 37 mmol) wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 0 °C gekühlt, und Diisopropylazadicarboxylat (DIAD, 4,6 g) wurde zugetropft. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und durch Ethylacetat ersetzt. Die Lösung wurde mit 1 n NaOH mehrere Male gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Flash-Chromatographie (Hexane:Etylacetat = 1:1) lieferte das gewünschte Material, wobei weiterhin etwas DIAD vorhanden war. Der Feststoff wurde mehrere Male mit Ethanol gewaschen, um 3,2 g des gewünschten Phthalimids 4-[1-(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-nitrophenyl)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethylamino]benzonitril (3,2 g) zu erhalten.
    1HNMR(CDCl3): 7.83 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.37 (m, 7H), 6.91 (s, 1H), 6.41 (d, 2H), 6.17 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.61 (s, 3H).
  • Figure 01080002
  • 4-[1-(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-nitrophenyl)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethylamino]benzonitril (2,7 g, 5 mmol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, und Hydrazinhydrat (0,65 ml, 20 mmol) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde 3 Stunden lang auf 60 °C erhitzt und dann bei Raumtemperatur 48 Stunden lang belassen. Die Feststoffe, die ausfielen, wurden abfiltriert, und der Rückstand wurde Flash-Chromatographie unterzogen, um 4-[2-Amino-1-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrophenyl)ethylamino)benzonitril (1,5 g) zu ergeben.
    1HNMR(CDCl3): 7.75 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (d, 2H), 5.80 (bs, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), (bs, 2H).
  • Figure 01090001
  • 4-[2-Amino-1-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrophenyl)ethylamino]benzonitril (0,227 g, 0,66 mmol) wurde in Dichlormethan (4 ml) und Triethylamin (0,14 ml, 1 mmol) gelöst. Die Reaktion wurde auf 0 °C abgekühlt, und 1-Propansulfonylchlorid (0,085 ml, 0,75 mmol) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde 20 Minuten lang gerührt und das Produkt durch Flash-Chromatographie (Hexane:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um 260 mg des gewünschten Produkts Propan-1-sulfonsäure-[2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrophenyl)-2-(4-cyanophenylamino)ethyl]amid zu ergeben.
    1NNMR(CDCl3): 7.77 (s, 1H), 7.3-7.5 ( m, 7H), 7.12 (s, 1H), 6.41 (d, 2H), 6.0 (d, 1H), 5.3 (m, 1H), 5.17 (dd, A-B, 2H), 4.75 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
  • Figure 01090002
  • Propan-1-sulfonsäure-[2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrophenyl)-2-(4-cyanophenylamino)ethyl]amid (0,250 g) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und zu Pt/C (5 %) zugegeben. Die Reaktion wurde unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 3 Stunden lang heftig gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Produkt chromatogra phiert (Hexane:Ethylacetat = 1:2), um 133 mg an Propan-1-sulfonsäure-[2-(2-amino-4-benzyloxy-5-methoxyphenyl)-2-(4-cyanophenylamino)ethyl]amid zu erhalten.
    1HNMR(CDCl3): 7.3-7.45 (m, 7H), 6.71 (s, 1H), 6.52 (d, 2H), 6.3 (s, 1H), 5.33 (2, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.0 (t, 1H), 4.42 (q, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (bs, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
  • Figure 01100001
  • Propan-1-sulfonsäure-[2-(2-amino-4-benzyloxy-5-methoxy-phenyl)-2-(4-cyanophenylamino)ethyl]amid (133 mg, 0,27 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst, und Triethylamin (0,05 ml, 0,35 mmol) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde gekühlt und Methansulfonylchlorid (0,023 ml, 0,3 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde zwei Stunden lang gerührt und das Produkt durch Flash-Chromatographie (Hexane:Ethylacetat = 1:1) gereinigt. Das Produkt wurde dann in Ethanol aufgenommen, und Hydroxylaminhydrochlorid (35 mg, 0,5 mmol) wurde zugesetzt. Natriumethoxid (48 mg, 0,7 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde 48 Stunden lang erhitzt. Das Ethanol wurde entfernt und Wasser (4 ml) zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde dann in 4 ml Methanol mit 0,5 ml Essigsäure aufgenommen. Raney-Nickel (ca. 50 mg als Suspension in Natriumhydroxid, Aldrich) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde unter Sauerstoffatmosphäre gesetzt. Die Reaktion wurde heftig 3 Stunden lang gerührt, und der Katalysator wurde abfiltriert. Das Rohprodukt wurde präparativer Umkehrphasenchromatographie unterzogen, um das Endprodukt 4-[1-(4-Benzyloxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyphenyl)-2-(propan-1-sulfonylamino)ethylamino]benzamidin (12 mg) zu ergeben.
    MS (M + H) = 590.
  • Beispiele 6a–6g
  • Unter Anwendung eines zu Beispiel 5 analogen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 4-[2-Benzolsulfonylamino-1-(2-benzolsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyphenyl)ethylamino]benzamidin. Das Verfahren war dasselbe wie oben, außer dass Phenylsulfonylchlorid anstelle von Propansulfonylchlorid und Methansulfonylchlorid verwendet wurde. MS: (M + H) = 686.
    • b) 4-[2-Benzolsulfonylamino-1-(benzolsulfonylamino-4-benzyloxy-5-ethoxyphenyl)ethylamino]benzamidin. Das Verfahren war dasselbe wie oben, außer dass mit 3-Ethoxy-4-benzyloxy-6-nitrobenzaldehyd begonnen wurde. MS: (M + H) = 700.
    • c) 4-[1-Benzyloxy-5-ethoxy-2-methansulfonylaminophenyl)-2-(propan-1-sulfonylamino)ethylamino]benzamidin. Das Verfahren war dasselbe wie oben, außer dass mit 3-Ethoxy-4-benzyloxy-6-nitrobenzaldehyd begonnen wurde. MS (M + H) = 604.
    • d) 4-[1-(4,5-Diethoxy-2-methansulfonylaminophenyl)-2-(propan-1-sulfonylamino)ethylamino]benzamidin. Das Verfahren war dasselbe wie oben, außer dass mit 3,4-Diethoxy-6-nitrobenzaldehyd begonnen wurde. MS (M + H) = 542.
    • e) {5-Benzyloxy-2-[1-(4-carbamimidoylphenylamino)-2-(propan-1-sulfonylamino)ethyl]-4-methoxyphenylsulfamoyl}essigsäureethylester. Das Verfahren war dasselbe, außer dass Chlorsulfonylessigsäureethylester anstelle von Methansulfonylchlorid verwendet wurde. MS: (M + H) = 676.
    • f) {5-Benzyloxy-2-[1-(4-carbamimidoylphenylamino)-2-(propan-1-sulfonylamino)ethyl]-4-methoxyphenylsulfamoyl}essigsäure. {5-Benzyloxy-2-[1-(4-carbamimidoylphenylamino)-2-(propan-1-sulfonylamino)-ethyl]-4-methoxyphenylsulfamoyl}essigsäureethylester (10 mg) wurde in Wasser (2 ml) gelöst, und Tetrahydrofuran (2 ml) und LiOH (3 mg) wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde über Nacht rühren gelassen, das Produkt durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt. 3 mg, MS (M + H) = 648.
    • g) 4-[1-(3,4-Dimethoxy-2-methansulfonylaminophenyl)-2-(propan-1-sulfonylamino)ethylamino]benzamidin. Diese Verbindung wurde mittels eines ähnlichen Verfahrens wie zuvor beschrieben hergestellt, außer dass 2-Brom-3,4-dimethoxybenzaldehyd anstelle von 4-Benzyloxy-5-methoxy-2-nitrobenzaldehyd verwendet wurde. MS (M + H) = 499.
  • Beispiele 7a–7g
  • Die Verbindungen 7a–7g wurden allgemein wie folgt hergestellt. Verbindung E (20 mg, 0,03 mmol) wurde in Acetonitril (2 ml), das Triethylamin (17 μl, 0,12 mmol) und Wasser (0,3 ml) enthielt, gelöst. Hierzu wurde das jeweilige Acylchlorid, Alkylchlorformiat oder Isocyanat (0,03 mmol) zugesetzt, und die Reaktion wurde 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und die Verbindungen wurden durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Acetonitril/Wasser mit 0,1 % Trifluoressigsäure) gereinigt, um das Endprodukt nach Lyophilisierung zu ergeben.
    • 7a) N-[2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-carbamimidoylphenylamino)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamid, MS (M + H) = 487.
    • 7b) N-[2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-carbamimidoylphenylamino)ethyl]acetamid, MS (M + H) = 433.
    • 7c) N-[2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-carbamimidoylphenylamino)ethyl]butyramid, MS (M + H) = 461.
    • 7d) N-[2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-carbamimidoylphenylamino)ethyl]-2-chloracetamid, MS (M + H) = 467.
    • 7e) [2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-carbamimidoylphenylamino)ethyl]kohlensäuremethylester, MS (M + H) = 449.
    • 7f) [2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-carbamimidoylphenylamino)ethyl]kohlensäureisobutylester, MS (M + H) = 491.
    • 7g) [2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-carbamimidoylphenylamino)ethyl]kohlensäure-2,2,2-trichlorethylester, MS (M + H) = 565.
  • Beispiel 8
    Figure 01130001
  • Der Methylester der oben gezeigten Säure (920 mg, 2,85 mmol) wurde in THF/Wasser (3:1) (40 ml) suspendiert und auf 0 °C gekühlt. Die Lösung wurde mit 1 n LiOH (7,1 ml, 7,1 mmol) versetzt und über Nacht rühren gelassen. Die Reaktion wurde mit Trifluoressigsäure angesäuert, bis der pH einen Wert von 4,0 erreicht hatte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohmaterial durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat mit 0,5 % Essigsäure) gereinigt, um 1 g Carbonsäure zu ergeben.
  • Figure 01130002
  • Carbonyldiimidazol (131 mg, 0,8 mmol) wurde in wasserfreiem THF (1,6 ml) gelöst, und die zuvor hergestellte Carbonsäure (251 mg, 0,8 mmol) wurde als Lösung in THF (1,6 ml) zugetropft. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 min lang rühren gelassen, 30 Minuten lang rückflusserhitzt und dann wiederum auf Raumtemperatur abgekühlt. n-Propylsulfonamid (100 mg) wurde zugesetzt und 10 min lang gerührt. DBU (123 mg) wurde in Form einer Lösung in THF (1,6 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Ansäuerung und Extraktion in Ethylacetat weiter bearbeitet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO2, Ethylacetat) gereinigt, um 195 mg des oben gezeigten Acylsulfonamids zu ergeben.
  • Figure 01140001
  • Das zuvor hergestellte Nitril (90 mg, 0,2 mmol) wurde in Ethanol (2,5 ml) gelöst. Diisopropylethylamin (202 mg, 1,56 mmol) wurde zugesetzt, gefolgt von Hydroxylaminhydrochlorid (83 mg, 1,2 mmol). Die Reaktion wurde 21 Stunden lang auf 70 °C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 30 % Acetonitril/Wasser (4 ml) aufgenommen und durch präparative Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril, 0,1 % TFA-Gradient) gereinigt, um 14 mg des oben gezeigten Hydroxyamidins zu ergeben.
  • Figure 01140002
  • Das Hydroxyamidinprodukt wurde dann in Ethanol (2 ml) und Essigsäure (8 Tropfen) aufgenommen. Raney-Ni (ca. 100 mg) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden 45 Minuten lang heftig gerührt. Das Produkt wurde durch Celite filtriert, und Celite wurde zuerst mit 30 % Acetonitril/Wasser, das 0,1 % TFA enthielt, und dann mit Acetonitril gespült. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch präparative Umkehrphasenchromatogra phie (Wasser/Acetonitril 0,1 % TFA-Gradient) gereinigt, um das gewünschte Produkt (6 mg) zu ergeben.
    MS M + H = 435
  • Beispiel 9. Synthese von enantiomerenreinen 6-Alkylsulfonylaminosulfonamiden
    Figure 01150001
  • 3-Ethoxy-4-hydroxybenzaldehyd (40 g) wurde zu Dimethylformamid (600 ml) zugesetzt, gefolgt von Kaliumcarbonat (40 g, 1,2 Äquiv.). Ethyliodid (28,87 ml, 1,5 Äquiv.) wurde zugesetzt und die Lösung sechs Stunden lang auf 60 °C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um das Rohprodukt 3,4-Ethoxybenzaldehyd (49 g, 104 %) zu ergeben. 3,4-Ethoxybenzaldehyd (45 g) wurde in Ethanol (300 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt. In einem separaten Kolben wurde Kaliumhydroxid (19,5 g, 1,5 Äquiv.) zu Ethanol (300 ml) zugesetzt, gefolgt von Nitromethan (26 g, 1,5 Äquiv.), und die Lösung wurde bei Raumtemperatur zehn Minuten lang gerührt und auf 0 °C gekühlt. Diese Lösung wurde zu 3,4-Ethoxybenzaldehyd zugesetzt, 20 Minuten lang gerührt und auf konzentrierte Salzsäure (200 ml) bei 0 °C gegossen. Das Ethanol wurde unter reduziertem Druck entfernt, die Lösung wurde mit Wasser (300 ml) verdünnt und das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisation mit Ethylacetat (47 g, 87 %) gereinigt.
    MS M + H = 238.
  • Figure 01150002
  • 1-Nitro-2-(3,4-diethoxyphenyl)ethylen (16,64 g) und 4-Aminobenzonitril (9,12 g, 1,1 Äquiv.) wurden zu Tetrahydrofuran (350 ml) zugesetzt und auf 0 °C gekühlt. Lithiumdiisopropylamid (47,8 ml, 1,02 Äquiv.) wurde langsam zugesetzt, bis eine beständige purpurrote Färbung gebildet war. Zink (50 g) wurde auf einmal zugesetzt, und daraufhin Essigsäure (35 ml). Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt, worauf Zusatz von Essigsäure (35 ml) und Zink (10 g) folgte. Nach weiteren 2 Stunden wurde Essigsäure (25 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang gerührt. Konzentrierte Salzsäure (15 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, und Wasser (250 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck auf 300 ml eingeengt und zu Zitronensäure (0,5 M, 500 ml) und Ethylacetat/Hexan (500 ml) zugesetzt. Die Zitronensäure-Phase wurde gesammelt, und Ammoniumhydroxid wurde zugesetzt, bis die Lösung basisch wurde. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan (350 ml) verdünnt und auf 0 °C gekühlt. Phosgen (40,88 ml einer 20%igen Lösung in Toluol, 1,1 Äquiv.) wurde zugesetzt, und daraufhin Hunig's Base (24,46 ml, 2 Äquiv.). Die Lösung wurde zehn Minuten lang gerührt, und Wasser (200 ml) wurde zugesetzt. Das Dichlormethan wurde gesammelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (80 % Ethylacetat/20 % Hexan) gereinigt, um das Produkt als weißen Feststoff (9,76 g, 40 %) zu ergeben.
    MS (M + H) = 352.
  • Figure 01160001
  • Das 4-[5-(3,4-Diethoxyphenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]benzonitril (2,10 g) wurde zu Tetrahydrofuran (200 ml) zugesetzt und auf –78 °C gekühlt. n-Butyllithium (3,74 ml, 1 Äquiv.) wurde zugetropft, und die Lösung wurde zehn Minuten lang gerührt. (S)-(+)- 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionylchlorid (1,49 g, 1 Äquiv.) wurde auf einmal als Feststoff zugesetzt, und die Reaktion wurde eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und unter reduziertem Druck auf 50 ml eingedampft. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit Zitronensäure (0,5 M), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (50 % Ethylacetat/50 % Hexan) gereinigt, um das Produkt 4-{5-(3,4-Diethoxyphenyl)-3-[2-(6-methoxynaphthalin-2-yl)propionyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}benzonitril als ein Diastereomer (1,20 g, 71 %) zu ergeben. Dieses Produkt wurde zu Methanol (200 ml) zugesetzt, gefolgt von Lithiumhydroxid (1 ml einer 10%igen wässrigen Lösung), und 15 Minuten lang gerührt. Essigsäure (10 Tropfen) wurden zugesetzt, das Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt und das Produkt durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (80 % Ethylacetat/20 % Hexan) gereinigt, um das Produkt (0,71 g, 95 %) als weißen Feststoff zu ergeben.
    [α]Na –55,0 (c 2,20, Aceton).
    MS (M + H) = 352
  • Figure 01170001
  • (R)-(-)-4-[5-(3,4-Diethoxyphenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]benzonitril (0,710 g) wurde zu Tetrahydrofuran (20 ml) zugesetzt und auf –78 °C gekühlt. n-Butyllithium (1,27 ml einer 1,6 m Lösung in Hexan, 1 Äquiv.) wurde zugetropft, und die Lösung wurde zehn Minuten lang gerührt. 1-Propylsulfonylchlorid (0,275 ml, 1,2 Äquiv.) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde fünfzehn Minuten lang gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Essigsäure (10 Tropfen) wurde zugesetzt, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (50 % Ethylacetat/50 % Hexan) gereinigt, um das Produkt (0,740 g, 80 %) zu ergeben. Dieses Material (0,300 g) wurde mit Dichlorethan (10 ml) verdünnt und auf 0 °C gekühlt. Salpetersäure (0,137 ml, 5 Äquiv.) wurde zugetropft und die Lösung eine Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlorethan (100 ml) verdünnt und mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Dieses Material wurde mit Methanol (50 ml) verdünnt, und Essigsäure (1 ml) und Platin (0,050 g, 5 % auf Kohlenstoff) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde eine Stunde lang hydriert, durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Dieses Material wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, Hunig's Base (0,177 ml, 1,5 Äquiv.) und Chlorsulfonylessigsäureethylester (0,189 g, 1,5 Äquiv.) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde zwei Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde durch direkte Flash-Chromatographie auf Kieselgel (50 % Ethylacetat/50 % Hexan) gereinigt, um das Produkt (R)-{2-[3-(4-Cyanophenyl)-2-oxo-1-(propan-1-sulfonyl)imidazolidin-4-yl]-4,5-diethoxyphenylsulfamoyl}essigsäureethylester (0,16 g) zu ergeben.
    MS (M + H) = 624
  • Figure 01180001
  • (R)-{2-[3-(4-Cyanophenyl)-2-oxo-1-(propan-1-sulfonyl)imidazolidin-4-yl]-4,5-diethoxyphenylsulfamoyl}essigsäureethylester (0,160 g) wurde mit Ethanol (5 ml) verdünnt, gefolgt von Lithiumhydroxid (1 ml einer 10%igen wässrigen Lösung, 10 Äquiv.), und die Lösung wurde 48 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde durch direkte Flash- Chromatographie auf Kieselgel (20 % Methanol/80 % Dichlormethan) gereinigt, um das Produkt zu ergeben. Dieses Produkt wurde mit Ethanol (1 ml) verdünnt, Hydroxylamin (0,035 g, 10 Äguiv.) und Hunig's Base (0,088 ml, 10 Äquiv.) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde auf 60 °C sechs Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwölf Stunden lang gerührt. Ethanol (3 ml), Essigsäure (0,5 ml) und Raney-Nickel (0,025 g) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde eine Stunde lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Produkt wurde durch präparative Umkehrphasen-Chromatographie gereinigt, um {2-[1-(4-Carbamimidoylphenylamino)-2-(propan-1-sulfonylamino)ethyl]-4,5-diethoxyphenylsulfamoyl}essigsäure (52 mg) zu ergeben.
    [α]Na –42,1 (c 1.01, Methanol)
    MS (M + H) = 587.
  • Beispiel 10. 6-Alkoxy-substituierte Sulfonamide
    Figure 01190001
  • Aminoacetonitril (14,25 g, 92,5 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (150 ml) gelöst, und die Reaktion wurde unter N2 gesetzt. Triethylamin (32,76 g, 324 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde auf 0 °C gekühlt. Eine Lösung von Propan-1-sulfonylchlorid (13,19 g, 92,5 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde zugetropft, und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 Stunden lang gerührt. Dünnschichtchromatographie zeigte die Gegenwart eines neuen Produkts mit einem höheren Rf an. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt Flash-Chromatographie unterzogen (Methylenchlorid:Ethylacetat = 9:1), um 10,56 g Propan-1-sulfonsäurecyanomethylamid zu ergeben.
    1HNMR (CDCl3): 5.40 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.89 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).
  • Figure 01190002
  • 3-Ethoxy-4-hydroxybenzaldehyd (Aldrich, 100 g, 0,602 mol) wurde in N,N-Dimethylformamid (1 l) gelöst. Die Reaktion wurde unter N2 gesetzt. Natriumkaliumcarbonat (103 g, 0,662 mol) wurde zugesetzt und die Reaktion 10 min lang gerührt. Iodethan (175 g, 1,26 mol) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt, was vollständigen Verbrauch von Phenol zeigte, und ein neues Produkt entstand. Die Reaktion wurde filtriert, um Kaliumcarbonat zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und filtriert. Kieselgel (200 g) wurde zugesetzt, und das Dichlormethan im Vakuum entfernt. Das an Kieselgel absorbierte Rohprodukt wurde Flash-Chromatographie (Hexan, 100 %, 2 l, dann Ethylacetat:Hexan = 1:3, 2 l, dann Ethylacetat:Hexan = 1:1) unterzogen, um 109,36 g 3,4-Diethoxybenzaldehyd zu ergeben.
    1HNMR (CDCl3): 9.83 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.17 (m, 4H), 1.50 (t, 3H) 1.47 (t, 3H).
  • Figure 01200001
  • 3,4-Diethoxybenzaldehyd (31,45 g, 0,162 mol) wurde in Methylenchlorid (500 ml) gelöst. 3-Chlorperbenzoesäure wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde 4 Stunden lang rückflusserhitzt. Dünnschichtchromatographie zeigte den Verbrauch des Aldehyds an. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Kaliumcarbonat gequencht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zu ergeben.
  • Das rohe Öl wurde in Methanol (300 ml) gelöst, und eine 10%ige wässrige KOH-Lösung (60 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie zeigte den Verbrauch des Zwischenprodukts, das sich gebildet hatte, an. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt, und die wässrige Lösung wurde mit 1,2 n HCl angesäuert. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Va kuum entfernt. Der Rückstand wurde Flash-Chromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) unterzogen, um 22,08 g 3,4-Diethoxyphenol zu ergeben.
    1HNMR (CDCl3): 6.56 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.10 (dd, 1H), 3.82 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
  • Figure 01210001
  • Nitrobenzol (100 ml) wurde auf 0 °C gekühlt und mit HCl-Gas gesättigt. Zu dieser Lösung wurden 3,4-Diethoxyphenol (11,64 g, 64 mmol), Propan-1-sulfonsäurecyanomethylamid (10,36 g, 64 mmol) und Zinkchlorid (17,45 g, 128 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei 0 °C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Rühren wurde weitere 2 Stunden lang fortgesetzt. Dünnschichtchromatographie zeigte den Verbrauch von 3,4-Diethoxyphenol an. Wasser (100 ml) wurde vorsichtig zugesetzt, und die Reaktion wurde 1 Stunde lang auf 100 °C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde Flash-Chromatographie (2,5–5 % Ethylacetat in Methylenchlorid) unterzogen. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether trituriert, filtriert und luftgetrocknet, um 17,3 g Propan-1-sulfonsäure-[2-(4,5-diethoxy-2-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]amid zu ergeben.
    1HNMR (CDCl3): 11.86 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.07 (t, 3H).
  • Figure 01210002
  • Propan-1-sulfonsäure-[2-(4,5-diethoxy-2-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]amid (200 mg, 0,579 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, unter N2 gesetzt und auf 0 °C gekühlt. Boran:THF-Komplex (1,74 ml, 1,0 m in THF, 1,74 mmol) wurde zugetropft. Die Reaktion wurde 15 min lang gerührt und innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dünnschichtchromatographie zeigte den Verbrauch des Ausgangsmaterial und die Bildung eines neuen Produkts mit einem niedrigeren Rf an. Die Reaktion wurde in 1,2 n wässriger HCl (2,5 ml) gequencht, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 190 mg eines rohen Öls zu ergeben.
  • Das rohe Öl wurde in Acetonitril (5 ml) gelöst. 4-Aminobenzonitril (194 mg, 1,64 mmol) und Lithiumperchlorat (233 mg, 2,19 mmol) wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde 3,5 Stunden lang auf 90 °C erhitzt und dann bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Dünnschichtchromatographie zeigte die Gegenwart eines neuen Produkts mit einem höheren Rf als das Produkt der Reduktion an. Die Reaktion wurde in Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde Flash-Chromatographie (Ethylacetat:Methylenchlorid = 1:9) unterzogen, um 134 mg Propan-1-sulfonsäure-[2-(4-cyanophenylamino)-2-(4,5-diethoxy-2-hydroxyphenyl)ethyl]amin zu ergeben.
    1HNMR (CDCl3): 7.34 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.48 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.80 (q, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.03 (t, 3H).
  • Figure 01220001
  • Propan-1-sulfonsäure-[2-(4-cyanophenylamino)-2-(4,5-diethoxy-2-hydroxyphenyl)ethyl]amin (100 mg, 0,223 mmol) wurde in Dimethylformamid (1,5 ml) gelöst und mit festem Kaliumbicarbonat (22 mg, 0,223 mmol), gefolgt von Ethylbromacetat (0,37 ml, 0,223 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde unter N2 67 Stunden lang gerührt. Dünnschichtchromatographie zeigte die Gegenwart eines neuen Produkts mit einem höheren Rf an. Die Reaktion wurde in Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde Flash-Chromatographie (Ethylacetat:Methylenchlorid = 1:9) unterzogen, um 78 mg von {2-[1-(4-Cyanophenylamino)-2-(propan-1-sulfonylamino)ethyl]-4,5-diethoxyphenoxy}essigsäureethylester zu ergeben.
    1HNMR (CHCl3): 7.35 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.68 (ABq, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.98 (m, 2H) 1.80 (m, 2H) 1.42 (t, 3H), 1.32 (t, 6H), 1.02 (t, 3H).
    MS (M + N): 534.
  • Figure 01230001
  • {2-[1-(4-Cyanophenylamino)-2-(propan-1-sulfonylamino)ethyl]-4,5-diethoxyphenoxy}essigsäureethylester (76 mg, 0,142 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst. Wasser (1 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde auf 0 °C gekühlt. Wasserfreies LiOH (1,0 M, 0,42 ml, 0,42 mmol) wurde zur Reaktion zugesetzt. Nach 5-minütigem Rühren wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Auftreten des Esters wurde durch analytische Hochleistungsflüssigkeitschromatographie beobachtet. Zusätzliches LiOH (1,0 M, 0,14 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde weitere 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ester war noch nicht vollständig verbraucht, also wurde frisch hergestelltes LiOH (1,0 M, 0,14 ml) zugesetzt und die Reaktion 24 Stunden lang gerührt. Mehr LiOH (1,0 M, 28 ml) wurde zugesetzt, und nach 67 Stunden zeigte analytische Umkehrphasen-HPLC den Verbrauch des Esters an (insgesamt 1,0 m LiOH = 0,98 ml, 6,9 Äquiv.). Die Reaktion wurde mit Essigsäure angesäuert, und das THF wurde im N2-Strom verdampfen gelassen. Die Lösung wurde durch Zusatz von Acetonitril geklärt und dann durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Gradient Acetonitril/Wasser mit 0,1 % Trilfuoressigsäure) gereinigt, um nach Lyophilisierung 44 mg des Mono-TFA-Salzes von {2-[1-Cyanophenylamino)-2-(propan-1-sulfonylamino)ethyl]-4,5-diethoxyphenoxy}essigsäure zu ergeben.
    1NMR (CD3OD): 7.15 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.48 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.43 (dd, 1H), 326 (dd, 1H teilw. verdeckt durch den CH30H-Lösungsmittelpeak), 2.76 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.07 (t, 3H), 0.77 (t, 3H).
    MS (M + H): 506.
  • Figure 01240001
  • {2-[1-Cyanophenylamino)-2-(propan-1-sulfonylamino)ethyl]-4,5-diethoxyphenoxy}essigsäure in Form des Mono-TFA-Salzes (44 mg, 0,071 mmol) wurde in Ethanol (1 ml) gelöst und mit Diisopropylethylamin (0,89 ml, 0,515 mmol) und festem Hydroxylaminhydrochlorid (25 mg, 0,355 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde unter N2 gesetzt und 3 Stunden lang auf 60 °C erhitzt. Analytische Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analyse nach 3 Stunden zeigte, dass die Reaktion noch nicht abgeschlossen war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, und das Fortschreiten der Reaktion wurde mittels HPLC verfolgt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang auf 60 °C erhitzt, 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, 8 Stunden lang auf 70 °C erhitzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. HPLC zeigte den Verbrauch des Ausgangsmaterials an. Die Reaktion wurde mit Essigsäure angesäuert, Raney-Nickel wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde bei 1,01 × 105 Pa (1 atm) unter einem Wasserstoffballon 3 Stunden lang hydriert. Analytische HPLC zeigte den Verbrauch des Hydroxyamidin-Zwischenprodukts an. Der Raney-Nickel-Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC (Gradient Acetonitril/Wasser mit 0,1 % Trifluoressigsäure) gereinigt, um nach Lyophilisierung 5,6 mg von {2-[1-(Carbamimidoylphenylamino)-2-(propan-1-sulfonylamino)ethyl]-4,5-diethoxyphenoxy}essigsäure in Form des Bis-TFA-Salzes zu ergeben.
    MS (M + H): 523.
  • Beispiel 11. Synthese von 6-Alkylsulfonylalkylamino-substituiertem Acylsulfonamid
    Figure 01250001
  • 4,5-Diethoxy-2-nitrobenzaldehyd (55,5 g, 206 mmol) und 4-Aminobenzonitril (23 g, 195 mmol) wurden in Methanol (700 ml) gelöst und 2 Stunden lang bei 60 °C gerührt. Die Reaktion wurde auf 0 °C abkühlen gelassen, und Tosylmethylisonitril (45 g, 230 mmol) wurde zugesetzt. Bortrifluorid-etherat (78 ml, 620 mmol) wurde 10 Minuten lang zugetropft. Die Reaktion wurde bei 0 °C 30 Minuten lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Wasser (18 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Am darauf folgenden Tag wurde das Methanol im Vakuum entfernt _ und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde abfiltriert und das Ethylacetat im Vakuum entfernt. Das Rohmaterial wurde Flash-Chromatographie (Hexane:Ethylacetat = 2:1, dann 1:1) unterzogen, um 46 g des gewünschten Produkts (4-Ethoxy-5-ethoxy-2-nitrophenyl)-(4-cyanophenylamino)essigsäuremethylester zu ergeben.
  • Figure 01260001
  • (4-Ethoxy-5-ethoxy-2-nitrophenyl)-(4-cyanophenylamino)essigsäuremethylester (11 g, 27,5 mmol) wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre zu einem Kolben zugesetzt, der 5 % Pt/C (3 g) enthielt. Der Stickstoff wurde entfernt und durch Wasserstoff (Ballon) ersetzt, und die Reaktion wurde 6 Stunden lang heftig gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (ca. 300 ml) aufgenommen, und Pyridin (5,6 ml, 70 mmol) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 0 °C gekühlt, und Methansulfonylchlorid (2,5 ml, 33 mmol) wurde zugetropft. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Flash-Chromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1) chromatographiert, um 5 g des gewünschten Materials (4-Cyanophenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonylamino)phenyl]essigsäuremethylester zu ergeben. Das Produkt von oben (4-Cyanophenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonylamino)phenyl]essigsäuremethylester (5 g, 10,7 mmol) wurde in trockenem DMF (100 ml) gelöst, und Cäsiumcarbonat (7,25 g, 22 mmol) und Iodmethan (1 ml, 16 mmol) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 1 n Salzsäure angesäuert, und die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen. Das Material wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde Flash-Chromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1) unter zogen, um 2,6 g des gewünschten Materials (4-Cyanophenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonylmethylamino)phenyl]essigsäuremethylester zu ergeben.
  • Figure 01270001
  • Der oben erhaltene (4-Cyanophenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonylmethylamino)phenyl]essigsäuremethylester (2,6 g, 5 mmol) wurde in Methanol gelöst. 1 n LiOH (25 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und die Reaktion mit 1 n Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Flash-Chromatographie (Ethylacetat mit 5 % Essigsäure) ergab 1,9 g der gewünschten Säure (4-Cyanophenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonylmethylamino)phenyl]essigsäure.
  • Die oben erhaltene (4-Cyanophenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonylmethylamino)phenyl]essigsäure (350 mg, 0,75 mmol) wurde mit Carbonyldiimidazol (610 mg, 3,77 mmol) in trockener THF (6 ml) versetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang auf 60 °C erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden Phenylsulfonamid (650 mg, 4,14 mmol) und DBU (5 mmol) in Form einer Lösung in 5 ml THF zugesetzt. Die Reaktion wurde 3 Stunden lang gerührt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 n Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Hexane:Ethylacetat = 1:1, dann Ethylacetat mit 5 % Essigsäure) gereinigt, um 302 mg des gewünschten Produkts N-{(4-Cyanophenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonylmethylamino)phenyl]acetyl}benzolsulfonamid zu erhalten.
  • Figure 01280001
  • Das oben erhaltene N-{(4-Cyanophenylamino)-(4,5-diethoxy-2-(methansulfonylmethylamino)phenyl]acetyl}benzolsulfonamid (126 mg, 0,21 mmol) wurde in Ethanol (1,8 ml) gelöst und auf 60 °C erhitzt. Diisopropylethylamin (DIPEA – 260 μl, 1,5 mmol) wurde zugesetzt, gefolgt von Hydroxylamin-hydrochlorid (74 mg, 1,04 mmol). Die Reaktion wurde bei 60 °C unter Stickstoffatmosphäre 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Lösung wurde mit Methanol (5 ml) und Essigsäure (2 ml) verdünnt, und Raney-Nickel 2800 (ca. 50 mg) wurde in Form einer Suspension zugesetzt. Die Reaktion wurde dann unter Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde lang heftig gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Wasser-Acetonitril-(0,1 % TFA) Gradienten gereinigt, um 40 mg des gewünschten 4-{2-Benzolsulfonylamino-1-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonylmethylamino)phenyl]-2-oxo-ethylamino}benzamidins in Form seines Trifluoressigsäuresalzes zu erhalten.
    MS: (M + H) = 604.
  • Beispiel 12
    Figure 01280002
  • 4-Isopropoxy-5-ethoxy-benzaldehyd (10,6 g, 50 mmol) und 4-Aminobenzonitril (5,9 g, 50 mmol) wurden in Methanol (150 ml) gelöst und bei 60 °C 1,6 h lang gerührt. Die Reaktion wurde auf 0 °C abkühlen gelassen, und Tosylmethylisonitril (9,75 g, 50 mmol) wurde zugesetzt. Bortrifluorid-etherat (19 ml, 150 mmol) wurde innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Die Reaktion wurde 30 Minuten lang bei 0 °C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann bei Umgebungstemperatur 1,5 h lang gerührt. Wasser (4,5 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde abfiltriert und das Ethylacetat im Vakuum entfernt. Das Rohmaterial wurde Flash-Chromatographie (Hexane:Ethylacetat = 1:1) unterzogen, um 12,5 g des gewünschten Produkts (4-Isopropoxy-5-ethoxyphenyl)-(4-cyanophenylamino)essigsäuremethylester zu ergeben.
  • Das obige Produkt, (4-Isopropoxy-5-ethoxyphenyl)-(4-cyanophenylamino)essigsäuremethylester, (6 g, 16,3 mmol) wurde mit 1 n LiOH (ca. 50 ml) in THF (ca. 150 ml) versetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt und mit 1 n Salzsäure angesäuert. Das THF wurde im Vakuum entfernt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Das Rohmaterial wurde durch Umkehrphasen-Chromatographie (Ethylacetat, 3 % Essigsäure) gereinigt, um 4,85 g der gewünschten Säure (4-Isopropoxy-5-ethoxyphenyl)-(4-cyanophenylamino)essigsäure zu ergeben.
  • Figure 01290001
  • Die oben erhaltene (4-Isopropoxy-5-ethoxyphenyl)-(4-cyanophenylamino)essigsäure (200 mg, 0,57 mmol) wurde mit Carbonyldiimidazol (200 mg, 1,2 mmol) in trockenem THF (4 ml) vereinigt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang rühren gelassen. Zu dieser Lösung wurden das entsprechende Alkyl- oder Arylsulfonamid (2,2 mmol) und DBU (2,2 mmol} in Form einer Lösung in 3 ml THF zugesetzt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Essigsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Hexane:Ethylacetat = 1:2) gereinigt, um das gewünschte Produkt N-{(4-Cyanophenylamino)-[4-isopropoxy-5-ethoxyphenyl]acetyl}(alkyl- oder aryl-)sulfonamid zu ergeben.
  • Das oben erhaltene N-{(4-Cyanophenylamino)-[4-isopropoxyl-5-ethoxyphenyl]acetyl}(alkyl- oder aryl-)sulfonamid (ca. 0,24 mmol) wurde in Ethanol (1-3 ml) gelöst und auf 60 °C erhitzt. Diisopropylethylamin (DIPEA – 260 μl, 1,5 mmol, 6 Äquiv.) wurde zugesetzt, und daraufhin Hydroxylamin-hydrochlorid (84 mg, 1,25 mmol, 5 Äquiv.). Die Reaktion wurde bei 60 °C unter Stickstoffatmosphäre ca. 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Lösung wurde mit Methanol (5 ml) und Essigsäure (2 ml) verdünnt, und Raney-Nickel 2800 (ca. 50 mg) wurde als Suspension zugesetzt. Die Reaktion wurde dann unter Wasserstoffatmosphäre 1–6 Stunden lang heftig gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Die Rohprodukte wurden durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Wasser-Acetonitril- (0,1 % TFA) Gradienten oder durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat:Aceton:Wasser:Essigsäure = 6:2:1:1) gereinigt, um das gewünschte 4-{2-(Alkyl- oder Aryl-)sulfonylamino-1-[4-isopropoxy-5-ethoxy)phenyl]-2-oxoethylamino}benzamidin in Form seines Trifluoressigsäure- oder Essigsäuresalzes zu ergeben.
  • Unter Anwendung eines analogen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen mit unterschiedlichen R1-Gruppen hergestellt:
    R1 = Ethyl: 4-{2-Ethylsulfonylamino-1-[4-isopropoxy-5-ethoxy)phenyl]-2-oxoethylamino}benzamidin: MS (M + H) = 463.
    R1 = n-Propyl: 4-{2-Propylsulfonylamino-1-[4-isopropoxy-5-ethoxy)phenyl]-2-oxoethylamino}benzamidin: MS (M + H) = 477.
    R1 = n-Butyl: 4-{2-Butylsulfonylamino-1-[4-isopropoxy-5-ethoxy)phenyl]-2-oxoethylamino}benzamidin: MS (M + H) = 491.
    R1 = CH2CH2CO2Me: 3-[(4-Carbamimidoylphenylamino)-(3-ethoxy-4-isopropoxyphenyl)acetylsulfamoyl]propansäuremethylester: MS (M + H) = 521
    R1 = Phenyl: 4-{2-Benzolsulfonylamino-1-[4-isopropoxy-5-ethoxy)phenyl]-2-oxoethylamino}benzamidin: MS (M + H) = 511.
  • Beispiel 13. Acylsulfonamid mit Substitution am Aminobenzamidin-Ring
    Figure 01310001
  • 2-Hydroxy-4-nitro-benzonitril (11,2 g, 68 mmol) wurde in DMF (200 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (11 g, 80 mmol) und Benzylbromid (9 ml, 75 mmol) wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 1 n NaOH und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt (5 g) wurde in Ethylacetat (75 ml) gelöst und zu einem Kolben, der 5 % Pt/C (500 mg) enthielt, zugesetzt. Die Reaktion wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gesetzt und mehrere Stunden lang heftig gerührt, bis die Reaktion abgeschlossen war (DC). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um 4,12 g 4-Amino-2-benzyloxybenzonitril zu ergeben.
  • Figure 01320001
  • 4,5-Diethoxybenzaldehyd (3,6 g, 17,8 mmol) und 4-Amino-2-benzyloxybenzonitril (3,7 g, 17,8 mmol) wurden in Methanol (40 ml) gelöst und 2 Stunden lang gerührt. Tosylmethylisonitril (3,48 g, 17,8 mmol) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 0 °C gekühlt, und Bortrifluorid-etherat (6,7 ml, 54 mmol) wurde zugetropft. Die Reaktion wurde bei 0 °C 30 Minuten lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann bei Umgebungstemperatur 3,5 Stunden lang gerührt. Wasser (1,6 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde abfiltriert und das Ethylacetat im Vakuum entfernt. Das Rohmaterial wurde Flash-Chromatographie (Hexane: Ethylacetat = 4:1) unterzogen, um 4,2 g des gewünschten Produkts (3-Benzyloxy-4-cyanophenylamino)-3,4-ethoxyphenyl)essigsäuremethylester zu ergeben.
  • Das Produkt von oben wurde mit LiOH (1,96 g) in Wasser (50 ml), Methanol (100 ml) und THF (50 ml) behandelt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und mit Essigsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Das Rohmaterial wurde durch Umkehrphasen-Chromatographie (Ethylacetat, 3 % Essigsäure) gereinigt, um 5 g des gewünschten Säureprodukts (3-Benzyloxy-4-cyanophenylamino)-3,4-ethoxyphenyl)essigsäure zu ergeben.
  • Figure 01330001
  • (3-Benzyloxy-4-cyanophenylamino)-3,4-ethoxyphenyl)essigsäure (750 mg, 1,68 mmol) wurde in trockenem THF (3 ml) gelöst, und Carbonyldiimidizol (CDI – 545 mg, 3,36 mmol) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang auf 40 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Hierzu wurde eine Lösung von Benzolsulfonamid (1,05 g, 6,7 mmol), DBU (1,02 g, 6,72 mmol) in THF (3 ml), zugesetzt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt, und dann wurde 1 n Salzsäure zugesetzt. Das THF wurde im Vakuum entfernt und das Produkt durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat, 2 % Essigsäure) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben. Dieses Material (215 mg) wurde in Ethanol (5 ml), das Essigsäure (1 Tropfen) enthielt, gelöst und zu 5 % Pd/C (100 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und heftig gerührt, bis die Reaktion abgeschlossen war. Der Katalysator wurde abfiltriert und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um 150 mg des gewünschten Produkts N-[(3-Hydroxy-4-cyanophenylamino)-(3,4-diethoxyphenylacetyl]benzolsulfonamid zu ergeben.
  • Figure 01330002
  • N-[(3-Hydroxy-4-cyanophenylamino)-(3,4-diethoxyphenylacetyl]benzolsulfonamid (75 mg, 0,15 mmol), wie oben erhalten, wurde in Ethanol (2 ml) gelöst und auf 60 °C er hitzt. Diisopropylethylamin (DIPEA – 185 μl, 1 mmol) wurde zugesetzt, gefolgt von Hydroxylamin-hydrochlorid (53 mg, 0,75 mmol). Die Reaktion wurde bei 60 °C unter Stickstoffatmosphäre ca. 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Lösung wurde mit Essigsäure (1 ml) und Methanol (1 ml) verdünnt. Raney-Nickel 2800 (ca. 50 mg) wurde in Form einer Suspension zugesetzt. Die Reaktion wurde dann unter Wasserstoffatmosphäre 30 Minuten lang heftig gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Die Rohprodukte wurden durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Wasser-Acetonitril- (0,1 % TFA) Gradienten gereinigt, um das gewünschte Amidinprodukt 4-[2-Benzolsulfonylamino-1-(3,4-diethoxyphenyl)-2-oxoethylamino]-2-hydroxybenzamidin zu ergeben.
    MS (M + H) = 513.
  • Unter Anwendung eines analogen Verfahrens können die entsprechenden Halogenhältigen Verbindungen aus 2-Chlor-4-nitrobenzonitril und 2-Brom-4-nitrobenzonitril hergestellt werden.
  • Beispiel 14. Gewebefaktor/Faktor-VIIa-Antagonistentest
  • Dieses Verfahren kann eingesetzt werden, um die Inhibitionskonstante (Ki) für eine Testverbindung der Erfindung zu bestimmen. Materialien:
    Testpuffer: 100 mM Hepes pH 7,8, 140 mM NaCl, 0,1 % PEG-8000, 0,02 % Tween-80, 5 mM CaCl2
    Koagulationsfaktor: Rekombinanter menschlicher Faktor VIIa (NB Nr. 25942-16)
    Co-Faktor: Löslicher Gewebefaktor (1-219)
    Substrat: Chromozym-tPA (Boehringer Mannheim, Kat.-Nr. 1093 037); rekonstituiert 20 mM in H2O. Verdünnt auf 4 mM in Testpuffer mit CaCl2 vor Verwendung.
    Proben: Verdünnte Proben auf 3 % DMSO in Testpuffer (ohne CaCl2).
  • Verfahren:
    • 1. Herstellen einer Lösung von 2 μg/ml (90 mM) Gewebefaktor und 1,5 μg/ml (30 nM) Faktor VIIa in Testpuffer mit CaCl2.
    • 2. Inkubieren bei Raumtemperatur, 15 Minuten lang.
    • 3. Zusetzen von 50 μl Probe zu jedem Well.
    • 4. Zusetzen von 50 μl Gewebefaktor/Faktor-VIIa-Lösung zu jedem Well.
    • 5. Inkubieren bei Raumtemperatur, 15 Minuten lang, unter sanftem Schütteln.
    • 6. Zusetzen von 50 μl Substrat zu jedem Well.
    • 7. Schütteln der Platte 20–25 Sekunden lang.
    • 8. Verfolgen der Absorption bei 405 nM, alle 10 Sekunden, insgesamt 5 min lang, bei Raumtemperatur.
    • 9. Berechnen von Vmax über 10 Punkte.
  • Beispiel 15. Tests zu Faktor Xa, Thrombin und Plasma-Kallikrein
  • Diese Verfahren können eingesetzt werden, um die Inhibitionskonstante (Ki) für eine Probe der Verbindung der Erfindung verwendet werden. Materialien:
    Testpuffer: 100 mM Hepes pH 7,8, 140 mM NaCl, 0,1 % PEG-8000, 0,02 Tween-80
    Koagulationsfaktor: Menschlicher Faktor Xa, Thrombin oder Plasma-Kallikrein (Hematologic Technologies), verdünnt auf 0,45 μg/ml (9,8 nM) in Testpuffer.
    Substrat: S-2222, S2366 oder S2302 (siehe unten, Chromogenix Inc.), rekonstituiert 5 mM in H2O. Verdünnt auf 1,5 mM in Testpuffer vor Verwendung.
    Proben: Auf 3 % DMSO in Testpuffer verdünnte Proben.
  • Verfahren:
    • 1. Zusetzen von 50 μl Probe zu jedem Well.
    • 2. Zusetzen von 50 μl geeignet verdünntem Koagulationsfaktor zu jedem Well.
    • 3. Inkubieren bei Raumtemperatur, 5 Minuten lang, unter sanftem Schütteln.
    • 4. Zusetzen von 50 μl geeignet verdünntem Substrat zu jedem Well.
    • 5. Schütteln der Platte 20–25 Sekunden lang.
    • 6. Verfolgen der Absorption bei 405 nM, alle 10 Sekunden, insgesamt 5 Minuten lang, bei Raumtemperatur.
    • 7. Berechnen von Vmax über 10 Punkte.
  • Test – Enzym, Substrat und Endkonzentrationen
    Figure 01360001

Claims (17)

  1. Verbindung mit der nachstehenden Struktur:
    Figure 01370001
    worin A und B CH sind; X C=O oder CH2 ist; Y S(O)2-R1 ist, worin R1 Phenyl, C1-C6-Alkyl oder Heteroaryl mit 5 bis 6 Ringatomen, ausgewählt aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen, ist; N1 und N2 Stickstoffatome sind; Q Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Nitro, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, NR7R8, OR7, SR7, C1-C6-Alkyl-C(O)OR7, OC1-C6-Alkyl-C(O)OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, OC1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR7R8, OC1-C6-Alkyl-NR7R8, C1-C6-Alkyl-C(O)NR7R8, OC1-C6-Alkyl-C(O)NR7R8, C1-C6-Alkyl-C(O)R7, OC1-C6-Alkyl-C(O)R7, C1-C6-Halogenalkyl, O-Aralkyl, C(O)OR7, C(O)NR7R8, OC(O)NR7R8, NHC(O)R7, NHC(O)NR7R8, NR7S(O)2R1, NR7S(O)2R7, S(O)2R7 und S(O)2NR7, worin R7 gegebenenfalls mit C(O)OH oder C(O)OC1-C6-Alkyl substituiert ist; jeder R2 H ist; R5 aus der aus H, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Halogenalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Aryl, C1-C6- Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR7R8, C1-C6-Alkyl-OC(O)R7, C1-C6-Alkyl-C(O)OR7, C1-C6-Alkyl-C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, C(O)R7 und Vertreter dieser Gruppen, in denen Alkyl, R7 oder R8 unabhängig mit einer bis drei F-, Cl-, Br-, I-, OR7-, SR7-, NR7R8-, OC(OR7)-, C(O)OR7-, C(O)R7-, C(O)NR7R8-, NHC(NH)NH2-, PO3-, unsubstituierten oder substituierten Indolyl- oder unsubstituierten oder substituierten Imidazolylgruppen substituiert ist, bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R6 aus H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-N-R7R8, C1-C6-Halogenalkyl, Halogen, Cyano, OR7, SR7, NR7R8 C(O)OR7, C(O)R7 und OC(O)R7 ausgewählt ist; und R7 und R8 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl sind; und Säure- und Basenadditionssalze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 2-4 Substituenten, ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 2-3 Substituenten, ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Q die nachstehende Struktur aufweist
    Figure 01380001
    worin R9 C1-C6-Alkoxy ist; R10 C1-C6-Alkoxy oder O-C1-C6-Alkyl-C6-C10-Aryl ist; R11 H oder NR7S(O)2R7 ist, worin R7 gegebenenfalls mit C(O)OH oder C(O)OC1-C6-Alkyl substituiert ist; Z1 H ist; und Z2 N oder C1-C6-Alkoxy ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin Z2 Wasserstoff ist; Z2 und R11 Wasserstoff sind; oder R11 Wasserstoff ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, worin Z2 C1-C6-Alkoxy ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin X eine Carbonylgruppe ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R6 H ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 8, worin R10 aus C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy und Benzyloxy substituiert mit C1-C6-Halogenalkyl ausgewählt ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R1 Phenyl ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R1 C1-C6-Alkyl ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R1 ein Heteroaryl mit 5–6 Ringatomen, ausgewählt aus Kohlenstoffatomen und 1-2 Neteroatomen, worin die Heteroatome S sind, ist.
  13. Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen Träger oder Exzipienten.
  14. In-vitro-Verfahren zur Inhibition von TF/Faktor-VIIa-, Faktor-Xa-, Thrombin- oder Kallikrein-Aktivität, umfassend das Kontaktieren von TF/Faktor VIIa, Faktor Xa, Thrombin oder Kallikrein mit einer wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 13.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung in einem Verfahren medizinischer Behandlung.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer durch TF/Faktor-VIIa, Faktor-Xa, Thrombin oder Kallikrein vermittelten Erkrankung.
  17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikamentes zur Prävention von Thrombose oder zur Behandlung abnormaler Thrombose.
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