CZ20012508A3 - Inhibitory serinové proteázy - Google Patents

Inhibitory serinové proteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20012508A3
CZ20012508A3 CZ20012508A CZ20012508A CZ20012508A3 CZ 20012508 A3 CZ20012508 A3 CZ 20012508A3 CZ 20012508 A CZ20012508 A CZ 20012508A CZ 20012508 A CZ20012508 A CZ 20012508A CZ 20012508 A3 CZ20012508 A3 CZ 20012508A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
och
substituted
group
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20012508A
Other languages
English (en)
Inventor
Ignacio Aliagas-Martin
Dean R. Artis
Michael S. Dina
John A. Flygare
Richard A. Goldsmith
Regina A. Munroe
Alan G. Olivero
Richard Pastor
Thomas E. Rawson
Kirk D. Robarge
Daniel P. Sutherlin
Kenneth J. Weese
Aihe Zhou
Yan Zhu
Original Assignee
Genentech, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech, Inc. filed Critical Genentech, Inc.
Publication of CZ20012508A3 publication Critical patent/CZ20012508A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Inhibitory serinové proteázy
Oblast techniky
Z jednoho hlediska se vynález týká nových sloučenin, které jsou inhibitory tkáňového faktoru (TF)/faktor Vila, faktor Xa, trombin a/nebo kalíkrein a prostředků obsahujících tyto sloučeniny. Sloučeniny se používají k inhibici těchto činitelů a k Icčbč nemocí jimi působených. Sloučeniny jsou například vhodné při prevenci trombózy nebo léčbě abnormální trombózy u savců inhibici (TF)táktoru Vila, faktoru Xa, trombinu a/nebo kalikreinu.
Dosavadní stav techniky
Normální hemostáza je výsledkem komplexní rovnováhy mezi iniciací srážení, tvorbou a rozpouštěním sraženiny. Probíhají komplexní interakce mezi buňkami krve, specifickými proteiny plazmy a povrchem cév udržující tekutost krve, pokud nedojde ke zranění a ztrátě krve.
S abnormální hemostázou je spojena řada závažných stavů chorob. Například tvorba lokální sraženiny kvůli protržení aterosklerotického plaku je hlavní příčinou akutního infarktu myokardu a nestabilní angíny pectoris. Léčba ucpání věnčité tepny trombolytickou terapií nebo perkutánní cévní plastikou může být provázena akutním trombolytickým uzavřením postižené cévy. Navíc u vysokého procenta pacientů, kteří podstoupí chirurgický zákrok, zvláště dolních končetin, dochází ke tvorbě sraženiny v žilní cévní soustavě, což vede k nízkému toku krve do postižené oblasti.
Stale jsou třeba bezpecne a ucimiv iuli·.. z.chjichiUjíl1 ^i<izeni K.ive. Kieie uy omezily nebo předešly tvorbě straženinv.
Srážení krve je životně důležité pro obsah tělních tekutin v případě poranění cévy a je důležitou složkou obranného mechanismu. Koagulace nebo srážení zahrnuje postupnou aktivaci mnoha zymogenů v procesu, který vede ke tvorbě trombinu a přeměně fibrinogenu na nepropustnou sesífovanou sraženinu fibrinu. Produkce trombinu je výsledkem kaskádní koagulace krve, která byla intenzivně studována a je stále lépe popsána. Viz. např. Lawson, J. H.. et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:23357. Koagulační reakce této kaskády zahrnuje fázi iniciace, zesílení a propagace. Následně byla kaskáda rozdělena na vnitřní a vnější systém. Vnitřní systém zahrnuje faktor XII, XI a IX a vede ke tvorbě komplexu faktoru IXa s jeho kofaktorem. faktorem Vlila. Tento komplex přeměňuje faktor X na Xa. Faktor Xa je enzym.
který tvoří komplex se svým kofaktorem, faktorem Va, a rychle přeměňuje protrombin na trombin. Trombin přeměňuje fibrinogen na fibrinové monomery, které polymerují na sraženinu. Vnější systém zahrnuje faktor Vila a tkáňový faktor, který tvoří komplex (TF/faktor Víla) a přeměňují faktor X na Xa. Jako v případě vnitřního systému faktor Xa přeměňuje protrombin na trombin.
Trombin (faktor Ila), jak zmíněno výše, zaujímá ústřední místo v koagulační kaskádě tím, že přeměňuje fibrinogen na fíbrin. Velké úsilí bylo věnováno vývoji inhibitorů trombinu. Viz. například U.S. 5 656 600; U.S. 5 656 645; U.S. 5 670 479; U.S. 5 646 165; U.S. 5 658 939; U.S. 5 658 930; a WO 97/30 073. Dalšími sloučeninami, které byly připraveny jako syntetické inhibitory trombinu jsou N-arylsulfinované amidy fenylalaninu.
Mezi známé inhibitory faktoru Xa patří bisamidinové sloučeniny (Katakura, S. (1993) Biochem. Biophys. Re. Commun., 197:965) a sloučeniny založené na struktuře argininu (WO 93/15 756; WO 94/13 693). Ukázalo se, že fenyl a naftylsulfonamidy jsou také inhibitory faktoru Xa (WO 96/10 022; WO 96/16 940; WO 96/40 679).
TF/faktor Vila je komplex serinové proteázy, který se účastní koagulace krve aktivací faktoru X a/nebo faktoru IX. Faktor Vila se vytváří ze svého prekursoru faktoru VII, který je syntetizován v játrech a vylučován do krve, kde obíhá jako glykopeptid o jednom řetězci. Byla popsána sekvence cDNA faktoru VII (Hagen et al., 1986, Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A.,
83:2412-2416).
Je známa celá řada přírodních a syntetických inhibitorů TF/faktoru Vila s různou účinností a selektivitou. Inhibitor systému tkáňových faktorů (ISTF; Brože, 1995, Thromb. Haemostas., 74:90) a háď útkový antikoagulačni peptid c2 (NAPc2 - nematode anticoagulant peptide; Stanssens et al., 1996, Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 93:2149) vážou faktor Xa na
ΤΛΛΙϋ ιγλμι rjnótviir rt 1 A
L11L41V inhibující proteiny (Dennis et al, 1994, J. Biol. Chem., 35:22137) a inaktivní formy
TF/faktoru Vila (Kirchhofer et al., 1995, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biol.,
15:1098; Jang cl al.. 1995, Circulation, 92:3041). Dále byly připraveny syntetické peptidy a rozpustné formy mutovaného TF, které si zachovávají vazebnou afinitu, ale mají sníženou kofaktorovou aktivitu. (Roenning et al., 1996, Thromb. Res., 82:73; Kelley et al., 1997, Blood, 89:3219). U.S. 5 679 639 popisuje polypeptidy a protilátky, které inhibuji aktivitu serinové proteázy. U.S. 5 580 560 popisuje mutovaný faktor Vila se zvýšeným poločasem přeměny. U.S. 5 504 067 a U.S. 5 504 064 popisují zkrácený TF pro léčbu krvácení. Fúzni proteiny tkáňových faktorů obsahující domény Kunitzova typu byly také publikovány jako dvojfunkční antikoagulanty (Lee et al., 1997, Biochemistry, 36:5607-5611). komplex ···
TF/faktoru Vila je atraktivním cílem pro vývoj inhibitorů založených na oddělení krvácení způsobeného lékařským zákrokem a prevence nitrožilní trombózy (Harker et al., 1995, Thromb. Haemostas., 74:464).
ílnn/pninv V-tArÁ KlnVnií nphn ίηΚϊΚιιΐί onTvmv’ icoii nro léčbu nebo prevenci trombózy savců, u kterých je podezření na příznaky abnormální trombózy. Například pokud jde o tepenní cévní systém, je hlavní příčinou akutního infarktu myokardu a nestabilní angíny pectoris tvorba abnormálního trombu kvůli porušení vytvořeného aterosklerotického plaku. Léčba trombu věnčité tepny trombolytickou terapií nebo perkutánní transluminální koronární cévní plastika (PCTA - percutaneous transluminal coronary angioplasty) může být doprovázena opětovným ucpáním cévy. U pacientů se při operacích žilního systému, konkrétně břišních nebo spodních tělních partií je známa tvorba trombu, který snižuje průtok krve a může vést až k plicní embolii. Rozptýlená nitrocévní porucha krevního srážení a to jak v žilním, tak i tepenním systému se často vyskytuje v průběhu septického šoku, některých virových onemocnění a rakoviny a může vést k prudké a rozsáhlé tvorbě trombu a selhání orgánů.
PTCA a drenážování jsou oblíbené způsoby léčby ucpaných cév. Avšak arteriální trombóza, která následuje po těchto způsobech je hlavní příčinou neúspěchu. Neukázalo se, že by heparin, nejvíce používaný antíkoagulant byl zcela účinný v léčbě a prevenci akutní arteriální trombózy nebo opakované trombózy.
Syntéza a vývoj nízkomolekulámích inhibitorů na bázi známých trojrozměrných struktur proteinů je výzvou pro moderní vývoj léčiv. Bylo navrženo mnoho inhibitorů trombinu. které jsou strukturního typu hirudinu. Stubbs a Bode, Currenl Opinion in Structural
Biology 1994, 4:823-832. Byly publikovány nové syntetické inhibitory a inhibitory faktoru
Xa a TF/fakíuru Vilu, Viz. např. Aiinual Repoíts m
Ά Λ 1 * ’ 1 ivicaicmui
Cl ící i iisiiy,
Academie Press. San Diego. CA.
U.S. 5 589 173 popisuje použiti antagonistu tkáňového faktoru a trombolytického činidla při léčbě infarktu myokardu.
U.S. 5 399 487 popisuje naftalensulfonamidy, které jsou vhodné pro rozpoznání proteolytické aktivity enzymu nebo jako inhibitory enzymů.
Stále je zapotřebí sloučenin, které jsou účinnými inhibitor}' enzymů v koagulační kaskádě, a které vykazují zlepšenou inhibiční aktivitu a/nebo selektivitu k enzymům kaskády.
Podstata vynálezu ·· * «
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout nové sloučeniny, které inhibují faktory/enzymy koagulační kaskády, a které jsou vhodné pro prevenci nebo léčbu tvorby trombů artérií nebo žil. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako inhibitory koagulačního faktoru a obecně jako antikoagulantv.
V jedné formě vynálezu je předmětem poskytnutí inhibitorů, které inhibují faktor Vila, TF/faktor Vila selektivně vzhledem k faktoru Xa, trombinu nebo kalikreinu. Sloučeniny v této formě výhodně inhibují TF/faktor Vila o jeden řád (lOx), výhodněji o dva řády (lOOx), ještě výhodněji o tři řády (lOOOx) více než inhibují faktor Xa, trombin a/nebo kalikrein.
V další formě vynálezu je předmětem poskytnutí sloučenin, které specificky inhibují faktor Xa vzhledem k faktoru Víla, TF/faktoru Vila, trombinu nebo kalikreinu. Sloučeniny v této formě výhodně inhibují TF/faktor Vila o jeden řád (lOx), výhodněji o dva řády (lOOx), ještě výhodněji o tři řády (lOOOx) více než inhibují TF/faktor Vila, trombin a/nebo kalikrein.
V další formě vynálezu je předmětem poskytnutí sloučenin, které specificky inhibují trombin vzhledem k faktoru Vila, TF/faktoru Vila nebo kalikreinu. Sloučeniny v této formě výhodně inhibují TF/faktor Vila o jeden řád (lOx), výhodněji o dva řády (lOOx), ještě výhodněji o tři řády (lOOOx) více než inhibují TF/faktor Vila, faktor Xa a/nebo kalikrein.
V další formě vynálezu je předmětem poskytnutí způsobu inhibice aktivity TF/faktoru
Vila, Xa nebo trombinu stykem těchto enzymů s účinným množstvím nových inhibitorů v tomto vynálezu nebo přípravku, který tyto enzymy obsahuje. V další formě vynálezu je předmětem poskytnutí způsobu léčby nemoci způsobené'' TF/faktorem Vila, Xa nebo trombinem podáváním účinného množství sloučenin ve vynálezu savcům nebo přípravků, které tyto sloučeniny obsahují. V dalším je předmětem poskytnutí savcům způsobu prevence trombózy nebo léčby abnormální trombózy podáváním účinného množství jedné ze sloučenin xzx 'li q 1 a711 r\ři rbtq 11 který obšj.hujc sloučeninu ó nosič nebo pomocnou
Tyto a další předměty, které se ozřejmí v průběhu následujícího popisu, byly dosaženy pomocí sloučenin v tomto vynálezu se strukturou obecného vzorce 1:
·· ···· kde
A a B jsou nezávisle CH, CR3 nebo N;
X je C-O nebo (CR^RatX kde m = 1 nebo 2:
Y je S(O)n-Ri kde η = 1 nebo 2, S(O)n-NR2R2 kde η = 1 nebo 2, S(O)n-OR2 kde η = 1 nebo 2, C(O)Rj, C(S)Ri, C(O)-ORi, C(O)-NR2R2;
Ni a N2 jsou atomy dusíku;
Q a R jsou nezávisle
1) výhodně substituovaný alkyl tvořený 1 až 10 uhlíkovými atomy;
2) výhodně substituovaný aralkyl, který obsahuje arylovou skupinu, která je tvořena 6 až 10 kruhovými atomy uhlíku, vázanou na alkylovou skupinu tvořenou 1 až 10 uhlíkovými atomy;
3) výhodně substituovaný heteroaralkyl, který obsahuje heteroarylovou skupinu, která je tvořena 5 až 10 kruhovými atomy, vázanou na alkylovou skupinu tvořenou 1 až 10 uhlíkovými atomy;
4) výhodně substituovaný karbocykloalkyl, který obsahuje karbocyklylovou skupinu, která je tvořena 3 až 10 kruhovými uhlíkovými atomy, vázanou na alkylovou skupinu tvořenou 1 až 10 uhlíkovými atomy;
5) výhodně substituovaný heterocykloalkyl, který obsahuje heterocyklylovou skupinu, která je tvořena 3 až 10 kruhovými atomy, vázanou na alkylovou skupinu tvořenou 1 až 10 uhlíkovými atomy;
6) výhodně substituovaný alkenyl tvořený 2 až 10 uhlíkovými atomy;
7) výhodně substituovaný aralkenyl obsahující arylovou skupinu tvořenou 5 až 10
VrubAvýnii StOITiy \'3Ζ3.ΠΟΠ Π3. 3.1kCHy 1OV0U skupinu tVOrCHOU 2 3.Ž. 10 uhlíkovými atomy;
8) výhodně substituovaný heteroaralkenyl obsahující heteroarylovou skupinu tvořenou 5 až 10 kruhovými atomy vázanou na alkenylovou skupinu tvořenou 2 až 10 uhlíkovými atomy:
9) výhodně substituovaný karbocvkloalkenyl obsahující karbocyklylovou skupinu tvořenou 3 až 10 kruhovými uhlíkovými atomy vázanou na alkenylovou skupinu tvořenou 2 až 10 uhlíkovými atomy;
10) výhodně substituovaný heterocykloalkenyl. který obsahuje heterocyklylovou skupinu, která je tvořena 3 až 10 kruhovými atomy, vázanou na alkenylovou skupinu tvořenou 2 až 10 uhlíkovými atomy;
9*9 •9 «9· •9 »99
11) výhodně substituovaný aryl tvořený 6 až 10 kruhovými uhlíkovými atomy;
12) výhodně substituovaný heteroaryl tvořený 5 až 10 kruhovými atomy, kde kruhové atomy se zvolí z atomů uhlíku a heteroatomů, kde heteroatomy jsou dusík, kyslík nebo síra:
13) výhodně substituovaný karbocyklyl tvořený 3 až 10 kruhovými uhlíkovými atomy
14) výhodně substituovaný heterocyklyl tvořený 3 až 10 kruhovými atomy, kde kruhové atomy se zvolí z atomů uhlíku a heteroatomů, kde heteroatomy jsou dusík, kyslík nebo síra;
každé R.2 je nezávisle H, alkyl, substituovaný alkyl, C(O)R7 nebo C(NH)R.7 nebo N|R2 a N2R2 vytvářejí skupinu N1-CO-N2;
R3 je H, Cj až Cé alkyl, Cj až Ce alkoxy, halogen nebo OH;
Ria a R5 jsou nezávisle členy vybranými ze skupiny, která se skládá z: H, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alkoxyalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný haloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, alkyl-OR7, a!kyl-NR7R8, alkyl-OC(O)R7, alkyl-C(O)OR7, alkyl C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, C(O)R7, C(O)NR7R8, NHC(NH)NH2, PO3, nesubstituovaný nebo substituovaný indolyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný imidazolyl;
R4b je H, alkyl nebo substituovaný alkyl každé Ró je nezávisle zvoleno ze skupiny, která se zvolí z: H, Cj až Cé alkyl, C| až Cý alkyl-OR7, Cj až C6 alkyl-NR7R8, Ci až Cý haloalkyl, halo, cyano, OR7, SR7, NR7R8, C(O)OR7, C(O)R7 a OC(O)R7;
R7 a R8 jsou nezávisle H nebo C| až C* alkyl; a a jejich soli s kyselinami a zásadami a jejich prekurzory.
A 1 λ (.’/Λΐ i i* za <4 iiTt r 1 τ 'ηήίατι 1 ru; rd γΆτΊ i ' ňřirtrfnrl/v C· 1 f i A i r3 w 1111 o πίτα
L/U1V j DXJ L-t pil VM1 U^-IJ v ‘ UU1VÍ.U HU|JI 1 pl lpi U V U T . i\LVI V- IW JiVUWUlllJ UU JU1 1 U4.J Á U 111Z-V popsané postupy.
Detailní popis použitých výrazů
Výraz faktorem Vila. IT/faktorem Vila, faktorem Xa, trombinem nebo kalikrcinem způsobená nemoc znamená nemoc nebo fysiologicky stav, který' se týká srážení krve, a ve kterém inhibice jednoho nebo více těchto enzymů snižuje nebo odstraňuje alespoň jeden z fyziologických příznaků choroby nebo stavu.
9999 • · ·9 · ·
7· ·* 9 9 · 9 ·9 ··· 9 9999 ··*· · ··« ··* ··<t*
Výraz trombóza znamená šíření nebo tvorbu krevní sraženiny nebo trombu v cévě savce nebo syntetické cévě, jako je plastická nebo skleněná trubice nebo ampulka. Trombus, který se oddělil z původního umístění a nachází se na jiném místě se nazývá trombotický embolus. Výraz abnormální trombóza znamená trombózu, která se vyskytuje u savce, přes jeho dobrý zdravotní stav.
Výraz alkyl, použitý samostatně nebo jako část jiného výrazu, znamená rozvětvená nebo nerozvětvená, nasycená alifatická uhlovodíková skupina, daného počtu uhlíkových atomů, nebo, pokud není počet určen až do 12 atomů včetně. Například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Ao-butyl, sec-butyl, terc-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl,2-methylpentyl, 2,2,-dimethylbutyl, n-heptyl, 3-heptyl, 2-methyIhexyl apod. Výrazy nižší alkyl C| až Ců alkyl a alkyl složený z 1 až 6 uhlíkových atomů jsou synonymní a jsou použity záměně. Výhodnými C| až Cé skupinami jsou methyl, ethyl, 1-propyl, isopropyl,
1-butyl nebo sec-butyl.
Výrazy substituovaný alkyl nebo substituovaný Cn až Cm alkyl, kde man jsou celá čísla označující rozmezí počtu atomů alkylové skupiny, popisuje výše zmíněné alkylové skupiny, které jsou substituovány jedním, dvěma nebo třemi halogeny (F, Cl, Br, I), trifluoromethyl, hydroxy, nesubstituovaná a substituovaná C| až C7 alkoxy, chráněná hydroxy, amino (včetně alkyl a dialkylamino), chráněná amino, nesubstituovaná a substituovaná Ci až C7 acyloxy, nesubstituovaná a substituovaná C3 až C7 heterocyklyl, nesubstituovaná a substituovaná fenoxy, nitro, karboxy, chráněná karboxy, nesubstituovaná a substituovaná karboalkoxy, nesubstituovaná a substituovaná acyl, karbamoyl, karbamoyloxy, kyano, methylsulfonylamino, nesubstituovaná a substituovaná benzyloxy, nesubstituovaná a substituovaná C3 až C<, karbocyklyl nebo C; až C4 alkoxv skupina. Substituované alkvlové skupiny mohou být substituovány jednou (výhodně), dvakrát nebo třikrát se shodným nebo odlišným substituentem.
Příklady výše zmíněných substituovaných alkylových skupin zahrnují, ale neomezují se na kyanomethyl. nitromethyl, hydroxymethyl, trityloxymcthyl, propionyloxymethyl. aminomethyl. karboxymelhyl, karboxyethyl, trifluorocthyl, trifluoropropyl. karboxypropyl,
2-aminopropyl. alkyloxykarbonylmethyl, allyloxykarbonylaminomethyl, karbamoyloxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, /erobutoxymcthyl, acetoxymethyl, chloromethyl, bromomethyl, iodomethyl, trifluoromethyl, 6-hydroxyhexyl, 2,4-dichloro(n-butyl), 2-amino(isopropyl), 2-karbamoyloxycthyl apod. Alkylová skupina může být také substituována karbocyklo skupinou. Příklady zahrnují cyklopropylmethyl.
*· • · · ·1 * 9
9 * * 9 · « ·· • · · · ·«·» ··»· ·* ··· >«· ·« ·.· cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl a cyklohexylmethyl skupiny a odpovídající -ethyl, -propyl, -butyl, -pentyl, -hexyl skupiny, atd. Výhodná skupina příkladů ve výše zmíněné skupině zahrnuje substituovanou methylovou skupinu, např. methylovou skupinu substituovanou stejnými substituenty iako skupina substituvaný C.r až alkyl Příklady substituované methylové skupiny zahrnují skupiny jako hydroxymethyl, chráněný hydroxymethyl (např. tetrahydropyranyloxymethyl), acetoxymethyl, karbamoyloxymethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, karboxymethyl, bromomethyl a jodomethyl.
Výraz alkoxy popisuje skupinu obsahující daný počet uhlíkových atomů jako např. methoxy, ethoxy, n-propoxy, Zso-propoxy, π-butoxy, s-butoxy, r-butoxy a podobné. Výraz substituovaný alkoxy znamená alkoxy skupiny substituované stejnými substituenty jako substituovaná Cn až Cm alkylová skupina, jako např. 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-trifluoropropoxy, atd.
Výraz acyloxy zde vyjadřuje karboacyloxy skupiny obsahující daný počet uhlíkových atomů jako formyloxy, acetoxy, propíonyloxy, butyryloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, a podobné. Výraz substituovaný acyloxy znamená tyto acyloxy skupiny substituované stejnými substituenty jakosubstituovaná Cn až Cm alkylová skupina.
Výraz alkylkarbonyl, alkanoyl a acyl zde záměně zahrnují skupiny o daném počtu uhlíkových atomů jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, benzoyl apod.
Výrazy karbocyklyl karbocyklický a karbocyklo použity samostatně nebo jako skupina v komplexní skupině jako je karbocykloalkylová skupina znamenají mono-, bi-. nebo tricyklický alifatický kruh mající 3 až 14 uhlíkových atomů a výhodně 3 až 7 uhlíkových atomů. Výhodné karbocyklické skupiny zahrnují skupiny cvklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Výraz substituovaný karbocyklyl a karbocyklo znamená tyto skupiny substituované stejnými substituenty jakosubstituovaná Cn až Cm alkylová skupina.
Karbocykloalkylová skupina je karbocykloskupina jak definováno výše kovalentně vázaná na alkylovou skupinu jak definováno výše.
Výraz alkenyl znamená rozvětvená nebo nerozvětvená uhlovodíková skupina s daným množstvím uhlíkových atomů, které obsahuji jednu nebo více dvojných vazeb uhlík -uhlík, kde každá dvojná vazba je nezávisle cis, trans nebo negeometrický izomer. Výraz substituovaný „alkenyl znamená tyto alkenylové skupiny substituované stejnými substituenty jako skupina „substituovaný Cn až Cm alkyl.
Výraz „alkinyl” znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s daným počtem uhlíkových atomů, která obsahuje jednu nebo více trojných vazeb uhlík uhlík. Výraz „substituovaný alkinyl“ znamená tyto alkinylové skupiny substituované shodnými substituenty jako skupina „substituovaný Cn až Cm alkyl“.
Výraz „alkylthio“ a „C, až C|2“substituovaný alkylthio“ popisují Cj až C12 alkyl a C| až C2 substituované alkylové skupiny vázané na síru, která ie v bodem připojení alkylthio nebo substituované alkylthio skupiny ke skupině nebo danému substituentu.
Výraz „aryl“ použitý samostatně nebo jako část dalšího výrazu znamená homocykiíckou aromatickou skupinu kondenzovanou nebo nekondenzovanou o daném počtu uhlíkových atomů nebo, pokud počet atomů není stanoven, až 14 uhlíkových atomů. Výhodné arylové skupiny zahrnují fenyl, naftyl, bifenyl, fenanthrenyl, naftacenyl apod. (viz. např. Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]).
Výraz „substituovaný fenyl“ nebo „substituovaný aryl“ znamenají fenylovou nebo arylovou skupinu subsituovanou jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti, výhodně 1 až 2, 1 až 3 nebo 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny: halogeny (F, Cl Br, I), hydroxy, chráněný hydroxy, kyano, nitro, alkyl (výhodně C| až Cb alkyl), alkoxy (výhodně C; až C6 alkoxy), benzyloxy, karboxy, chráněný karboxy, karboxymethyl, chráněný karboxymethyl, hydroxy methyl, chráněný hydroxymethyl, aminomethyl, chráněný arninomethyl, trifluoromethyl, alkylsulfonylamino, aryl sul fony lamino, heterocyklylsulfonylamino, heterocyklyl, aryl, nebo další specifikované skupiny. Taková nebo methinová (CH) a/nebo methylenová (CH2) skupina může být u těchto substituentů substituována podobnou skupinou jaké jsou popsány výše. Příklady výrazu substituovaný fenyf zahrnují, ale neomezují se na mono- nebo di(halo)fenylové skupiny jako jsou 4-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2,5-dichlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 3-chlorofenyl, 3-bromofenyl, 4-bromofenyl,
3.4- dibromofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 2-fluorofenyl a podobné; mono- nebo důhvdroxvlfenvlnvé sknninv iakn ie 4-hvdrnwfi=nv1 t-bvdiOXvfenv!
2.4- dihydroxyfenyl, jejich chráněné-hydroxy deriváty a podobné; a nitrofenylová skupina jako je 3- nebo 4-nitrofenyl; a kyanofenyl, například 4-kyanofcnyl; mono- nebo difnižší alkyl)fenvlová skupina jako je 4-methylfcnyl. 2,4-dimethylfenyl, 2-methyl fenyl, 4-(isopropyl)fenyl. 4-ethylfenyl. 3-(n-propyl)fenyl a podobné: mono nebo di(alkoxy)fenylová skupina, například, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4-diethoxyfenyL 3-ethoxy-4-isopropoxyfcnyl,
3-ethoxy-.s-butoxyfcnyl, 3-methoxy-4-benzyloxyfenyl. 3-methoxy-4-(l
-chloromethyl)benzyloxy-fenyl, 3- ethoxyfenyl, 4-(isopropoxy)fenyl, 4-(/-butoxy)fenyl,
3-ethoxy-4-methoxyfenyl a podobné; 3- nebo 4-trifluoromethylfenyl; mono- nebo dikarboxyfenyl nebo (chráněný karboxy)fenylová skupina jako 4- karboxyfenyl, ; mono- nebo di(hydroxymcthyl)fenyl nebo (chráněný hydroxymethyl )fenyl jako je 3- (chráněný • ♦· · hydroxymethyl )fenyl nebo 3,4-di(hydroxymethyl)fenyl; mono- nebo di(aminomethyl)fenyl nebo (chráněný aminomethyl)fenyl jako je 2-(aminomethyl)fenyl nebo 2,4-(chráněný aminomethyl)fenyl; nebo mono- nebo di(N-(methylsulfonylamino))fenyl jako je 3-(N-methylsulfbnylamino)fenyl. Také, výraz substituovaný fenyl znamená disubstituované fenylové skupiny, kde substituenty jsou odlišné, například, 3-methyl-4-hydroxyfenyl, 3chloro-4-hydroxyfenyl, 2-methoxy-4-bromofenyl, 4-ethyl-2- hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-nitrofenyl, 2-hydroxy-4-chlorofenyl, a podobné, a také trisubstituované fenylové skupiny, kde 1, 2, nebo 3 substituenty jsou odlišné, například 3-methoxy-4-benzyloxy-6-methyl sulfonylamino, 3-methoxy-4-benzyloxy-6-fenyl sulfonylamino, a tetrasubstituované fenylové skupiny, kde jsou odlišné substituenty jako je 3-methoxy-4-benzyloxy-5-methyl-6-fenyl sulfonylamino. Výhodné substituované fenylové skupiny zahrnují 3-methoxyfenyl, 3-ethoxy-fenyl, 4-benzyloxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3-ethoxy-4-benzyloxyfenyl,
3,4-diethoxyfenyl, 3-methoxy-4-benzyloxyfenyl, 3-methoxy-4-(l -chloromethyl)benzyloxy-fenyl, 3-methoxy-4-(l-chloromethyl)benzyloxy-6-methyl sulfonyl aminofenyl. Také výraz substituovaný fenyl znamená fenylové skupiny s připojenou arylovou, fenylovou nebo heteroarylovou skupinou. Kondenzovaný kruh může být také substituovaný libovolným, výhodně 1,2 nebo 3, substituentem označeným výše jako skupina substituovaný alkyl.
Výraz aralkyl znamená jedna, dvě, nebo tři arylové skupiny o stanoveném počtu uhlíkových atomů, připojené k alkylové skupině o počtu daném uhlíkových atomů zahrnující, ale neomezující na benzyl, naftylmethyl, fenethyl, benzhydryl (difenylmethyl), trityl, a podobně. Výhodná arylalkylová skupina je benzylová skupina.
Výraz substituovaný aralkyl” označuje alkylovou skupinu, výhodně Ct až Cg alkylovou skupinu, substituovanou na libovolném uhlíku arylovou skupinou, výhodně Q až Cm arylovou skupinou, vázanou na alkylovou skupinu přes libovolnou pozici na arylovém kruhu a substituovanou na alkylové části jednou, dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze skupiny halogen (F. Cl Br. I). hydroxy. chráněný hydroxy. amino. chráněný amino, Ci až C? acyloxy, nitro, karboxy. chráněny karboxy. carbamoyl. carbamoyloxy. kyano. Ci až Cň alkylthio, N-(methylsulfonylamino) nebo C] až C4 alkoxy. Výhodně může být arylová skupina substituována jednou, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti skupinami zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, chráněný hydroxy, nitro, Ci až C6 alkyl, Ci až Có alkoxy, karboxy, chráněný karboxy, karboxymethyl, chráněný karboxymethyl, hydroxymethyl, chráněný hydroxymethyl, aminomelhyl, chráněný aminomethyl. nebo N-(methylsulfonylamino) skupina. Jak zmíněno výše, pokud je Cj až Cg alkylová část nebo arylová část nebo obě ·
· · ’ » » ···» ·*· ··· ·· ··· disubstituovány, substituenty mohou být shodné nebo odlišné. Tato skupina se může vyskytovat také jako substituovaný aralkyl substituované aralkoxy skupiny.
Příklady výrazu substituovaný aralkyl a této skupiny, když se vyskytuje ve skupině substituovaný aralkoxy zahrnují skupiny jako je 2-fenyl-l-chloroethyl, 1-fenyl-l-chloromethyl, 1-fenyl-I-bromomethyl, 2-(4-methoxyfenyl)ethyl, 2,6-dihydroxy-4-fenyl(n-hexyl), 5-kyano-3-methoxy-2-fenyl(n-pentyl), 3-(2,6-dimethylfenyl)n-propyl,
4-chloro-3-aminobenzyl, 6-(4-methoxyienyl)-3-karboxy(n-hexyl), 5-(4-aminomethyl fenyl)-3-(aminomethyl)(n-pentyl), a podobně.
Výraz karboxy-chránicí skupina, zde použitý znamená jeden z esterových derivátů karboxylové skupiny běžně používaný k blokování nebo ochraně karboxylové skupiny zatímco reakce probíhají na jiných funkčních skupinách sloučeniny. Příklady takových skupin chránících karboxylovou kyselinu zahrnují 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl,
3,4-dimethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, pentamethylbenzyl, 3,4-methylendioxybenzyl, benzhydryl, 4,4,-dimethoxybenzhydryl, 2,2’,4,4‘-tetramethoxybenzhydryl, alkyl jako je methyl, ethyl, isopropyl, /-butyl nebo /-amyl, trityl, 4-methoxytrityl, 4,4,-dimethoxytrityl, 4,4‘,4-trimethoxytrityl, 2-fenylprop-2-yl, trimethylsilyl, A-butyldimethylsílyl, fenacyl, 2,2,2-trichloroethyI, beta-(trimethylsilyl)ethyl, beta-(di(n-butyl)methylsilyl)ethyl, />toluensulfonylethyl, 4-nitrobenzylsulfonylethyl, allyl, cinnamyl, l-(trimethylsilylmethyl)prop-l-en-3-yl, a podobné skupiny. Typ použité karboxy-chránicí skupiny není rozhodující, pokud je derivovaná karboxylová kyselina stabilní v podmínkách následující reakce(reakcí) na dalších pozicích molekuly a může být odstraněna ve vhodném bodě aniž by došlo k porušení zbytku molekuly. Konkrétně je důležité nevystavovat karboxy-chráněnou molekulu silným nukleofilním bázím nebo redukčním podmínkám použitím vysoce aktivovaných kovových katalyzátorů jako je R.aneyův nikl. (Takových surových podmínek odstranění je třeba se vyvarovat také při odstraňování aminochránicí skupiny a hydroxy-chránicí skupiny, diskutováno níže.) Výhodné karboxyl chránící skupiny jsou allyl a p-nitrobcnzyl skupiny. Podobné karboxyl-chránicí skupiny použité v cephalosporinových. pcnicilinových a peptidových oborech mohou být také použity pro ochranu karboxy skupin. Další příklady těchto skupin lze nalézt v E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenům Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, and T.W. Grcene. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5, Výraz chráněný karboxy odkazuje na karboxy skupinu substituovanou jednou z výše zmíněných karboxy-chránicích skupin.
• 9
Zde použitý výraz amid-chránicí skupina odkazuje na libovolnou skupinu typicky používanou v oboru peptidů pro ochranu peptidových dusíků před nežádoucími reakcemi. Takové skupiny zahrnují p-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxybenzyl, benzyl, o-nitrobenzyl, di-(f>-methoxyfenyl)methyl, trifenylmethyl, (p-methoxyfenyl)difenylmethyl, difenyl-4-pyridylmethyl, zn-2-(picolyl)-N,-oxid, 5-dibenzosuberyl, trimethylsilyl, (r-butyl)dimethylsilyl, a podobně. Další popis těchto chránících skupin lze nalézt v 'Protective Groups in Urgamc Synthesis”, by Theodora W. Greene, 1981, John Wiley and Sons, New York.
Výrazy heterocyklická skupina, heterocyklický, heterocyklyl, nebo heterocyklo samotné a použité jako skupiny v komplexní skupině jako je heterocykloalkylová skupina se používají záměnné a vztahují se k libovolnému mono-, bi-, nebo tricyklickému nasycenému nebo nearomatickému nenasycenému kruhu o daném počtu atomů, obecně od 3 do 10 atomů kruhu, kde atomy kruhu jsou uhlík a 1,2,3 nebo 4 dusíky, síry nebo kyslíky. Typicky, pětičlenný kruh má 0 až 2 dvojné vazby a 6- nebo 7- členný kruh má 0 až 3 dvojné vazby a heteroatomy dusík nebo síra mohou být výhodně oxidovány, a libovolný dusík může být výhodně kvatemizován. Příklady zahrnují pyrrolidinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, 2,3 - di hydro furanyl,
2H-pyranyl, tetrahydropyranyl, thiiranyl, thietanyl, tetrahydrothietanyl, aziridinyl, azetidinyl, l-methyl-2-pyrrolyl, piperidinyl, a 3,4,5,6-tetrahydropiperidinyl.
Skupina heterocykloalkyl nebo heterocykloalkenyl je heterocyklo skupina, jak definováno výše, kovalentně vázaná na alkylovou nebo alkenylovou skupinu jak definováno výše.
Pokud není specifikováno jinak, heteroaryl samostatně a použit jako skupina
5! L' m r\ 1 a vm í c Ιί i τί i n a i q L· rx i a
11UV V
O In V nebo tricyklický aromatickýký systém kruhů o daném počtu atomů, kde alespoň jeden kruh je
5-. 6- nebo 7-člcnný kruh, obsahující od jednoho do čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny dusík, kyslík, a síra, výhodně alespoň jeden heteroatom je dusík (Lang's Handbook of Chemistry. supra). V definici jsou zahrnuty libovolné bicyklické skupiny, kde libovolný z výše zmíněných heteroarylových kruhů je kondenzován s benzenovým kruhem. I leteroaryly. ve kterých je heteroatom dusík nebo kyslík jsou výhodné.
Následující systémy kruhů jsou příklady heteroarylových (substituovaných nebo nesubstituovaných) skupin popsaných výrazem heteroaryl: thienyl, furyl, imidazolyl.
pyrazolyl. thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, thiatriazolyl. oxatriazolyk pyridyl, pyrimidyl. pyrazinyl, pyridazinyl, thiazinyl.
• ·· · * oxazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, oxadiazinyl, dithiazinyl, dioxazinyl, oxathiazinyl, tetrazinyl, thiatriazinyl, oxatriazinyl, dithiadiazinyl, imidazolinyl, dihydropyrimidyl, tetrahydropyrimidyl, tetrazolo[l,5-b]pyridazinyl a purinyl, a také benzo-kondenzované deriváty, například benzoxazolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyi, benzoimidazolyl a indolyl.
Heterocyklické systémy s 5-členným kruhem, které obsahují síru nebo kyslík a jeden až tři dusíky, jsou také vhodné pro použití v tomto vynálezu. Příklady takových výhodných skupin zahrnují thiazolyl, konkrétně thiazol-2-yl a thiazol-2-yl N-oxid, thiadiazolyl, konkrétně
1.3.4- thiadiazol-5-yl a l,2,4-thiadiazol-5-yl, oxazolyl, výhodně oxazol-2-yl, a oxadiazolyl jako je 1,3,4-oxadiazol-5-yl, a l,2,4-oxadiazol-5-yl. Skupina dalších výhodných příkladů systémů s 5-členným kruhem se 2 až 4 dusíky zahrnuje imidazolyl, výhodně imidazol-2-yl; triazolyi, výhodně l,3,4-triazol-5-yl; 1,2,3- triazol-5-yl, l,2,4-triazol-5-yl, a tetrazolyl, výhodně lH-tetrazol-5-yl. Výhodnou skupinou příkladů benzo-kondenzovaných derivátů jsou benzoxazol-2-yl, benzthiazol-2-yl a benzimidazol-2-yl.
Další vhodné příklady z výše zmíněných systémů heterocylických kruhů jsou systémy se 6-členným kruhem obsahujícím jeden až tři dusíky. Takové příklady zahrnují pyridyl, jako je pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, a pyrid-4-yl; pyrimidyl, výhodně pyrimid-2-yl a pyrimid-4-yl; triazinyl, výhodně l,3,4-triazin-2-yl a l,3,5-triazin-4-yl; pyridazinyl, konkrétně pyridazin-3-yl, a pyrazinyl. Pyridin N-oxidy a pyridazin N-oxidy a pyridyl, pyrimid-2-yl, pyrimid-4-yl, pyridazinyl a l,3,4-triazin-2-yl skupiny jsou výhodnou skupinou,
Substituenty pro výhodně substituované systémy heterocyklických kruhů a další příklady systémů 5- a 6-členných kruhů diskutovaných výše lze nalézt v W. Doruckheimer et al., U.S. Patent 4,278,793.
Výhodná i:heteroaryiová skupina konkrétně zahrnuje; l,3-thiazoÍ-2-yl, 4-(karboxymcthyl)-5- methyl-1,3-thiazol-2-yl, 4-(karboxymethyl)-5-methyl-l,3-thiazol-2-yl sodnou sůl, 1.2.4-thiadiazol-5-yl. 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-triazol-5-yl, 2-methyl-1,3.4-triazol-5-yl, 2-hydroxy-l,3,4-triazol-5-yl, 2-karboxy-4-methyl-l,3,4-triazol-5-yl sodnou sůl, 2-karboxy-4-methyl-l ,3,4-triazol-5-yl, 1.3-oxazol-2-yl, l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-methyl-l ,3,4-oxadiazol-5-vl, 2-(hydroxymethyl)-l ,3,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl,
1.3.4- thiadiazol-5-yl, 2-thiol-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(mcthylthio)-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 1 H-tetrazol-5-yl, 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl,
1-(1 -(dÍmethylamino)eth-2-yl)-l H-tetrazol-5-yl, l-(karboxymethyl)-l H-tetrazol-5-yl, l-(karboxymethyl)-lH-telrazol-5-yl sodnou sůl, l-(methylsulfonová kyselina)-! H-tetrazol-514
-yl, l-(methylsulfonová kyselina)-lH-tetrazol-5-yl sodnou sůl, 2-methyl-lH-tetrazol-5-yl, l,2,3-triazol-5-yl, 1-methyl-l,2,3-triazol-5-yl, 2-methyl-l,2,3-triazol-5-yl, 4-methyl-l,2,3-triazol-5-yl, pyrid-2-yl N-oxid, 6-methoxy-2-(n-oxid)-pyridaz-3-yl,
6-hydroxypyridaz-3-yl, 1-methylpyrid-2-yl, l-methylpyrid-4-yl, 2-hydroxypyrimid-4-yl,
1.4.5.6- tetrahydro-5,6-dioxo-4-methyl-as-triazin-3-yl,
1.4.5.6- tetrahydro-4-(formylmethyl)-5,6-dioxo-as-triazin-3 -yl,
2.5- dihydro-5-oxo-6-hydroxy-as-triazin-3-yl,
2.5- dihydro-5-oxo-6-hydroxy-as-triazin-3-yl sodnou sůl,
2.5- dihydro-5-oxo-6-hydroxy-2-methyl-astriazin-3-yl sodnou sůl,
2.5- dihydro-5-oxo-6-hydroxy-2-methyl-as-triazin-3-yl,
2,5 -dihydro-5 -oxo-6-methoxy-2-methyl-as-triazin-3 -yl,
2.5- dihydro-5-oxo-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-oxo-2-methyl-as- triazÍn-3-yi,
2.5- dihydro-5-oxo-2,6-dimethyl-as-triazin-3-yl, tetrazolo[l ,5-b]pyridazin-6-yl a 8-aminotetrazolo[l,5-b]-pyridazin-6-yl.
Alternativní skupina heteroaryl zahrnuje; 4-(karboxymethyl)-5-methyl-l,3-thiazol-2-yl,
4-( karboxymethyl)-5-methyl-l,3-thiazol-2-yl sodnou sůl, l,3,4-triazol-5-yl,
2-methyI-l ,3,4-triazol-5-yl, 1 H-tetrazol-5-yl, 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl,
-(1 -(dimethylamino)eth-2-yl)-lH-tetrazol-5-yl, l-(karboxymethyl)-l H-tetrazol-5-yl, l-(karboxymethyl)-lH-tetrazol-5-yl sodnou sůl, 1 -(methylsulfonová kyselina)-lH-tetrazol-5-yl, 1-(methylsulfonová kyselina)-lH-tetrazol-5-yl sodnou sůl, l,2,3-triazol-5-yl, l,4.5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-4-methyl-as-triazin-3-yl.
l,4,5.6-tetrahydro-4-(2-formylmethyl)-5,6-dioxo-as-triazin- 3-yl,
2,5-dihydro-5-oxo-6-hydroxy-2-methyl-as-triazin-3-yl sodnou sůl,
8-aminotetrazolo[ 1,5-b]pyridazin-6-yl.
Skupina heteroaralkyl nebo heteroaralkenyl je heteroarylovou skupinou, jak definováno výše, kovalentně vázanou na alkylovou skupinu nebo na alkenylovou skupinu, jak definováno výše.
Farmaceuticky akceptovatelné soli zahrnují jak kyselé tak zásadité přidané soli. Farmaceuticky akceptovatelná kyselá přidaná sůl odkazuje na ty soli, které zachovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, a kterc nejsou biologicky nebo jinak nevhodné, vytvořené s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina fosforečná a · ·
podobně, a organické kyseliny lze zvolit ze tříd organických kyselin: alifatické, cykloalifatické, aromatické, aralifatické, heterocyklické, karboxylové, a sulfonové jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionové, kyselina glykolová, kyselina glukonová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina asparagová, kyselina askorbová, kyselina glutamová, kyselina anthranilová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, 3,3'-dihydroxy-4,4'-methandiyl-di-[2]naftoová kyselina (orig. embonic acid), fenyloctová kyselina, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, kyselina salicylová a podobně.
Farmaceuticky akceptovatelné bazické přídavné soli zahrnují soli odvozené od anorganických bází jako soli sodíku, draslíku, lithia, amoniaku, vápníku, hořčíku, železa, zinku, mědi, manganu, hliníku a podobně. Konkrétně výhodné jsou soli amoniaku, draslíku, sodíku, vápníku a hořčíku. Soli odvozené od farmaceuticky akceptovatelných organických netoxických bází zahrnují soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy včetně substituovaných aminů přírodního původu, cyklických aminů a basických iontových měničů, jako je isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glucosamin, methylglucamin, theobromin, puriny, piperizin, piperidin, ~N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobně. Konkrétně výhodné organické netoxické báze jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin, a kofein.
Výraz prodroga zde použitý znamená derivát molekuly mateřské drogy, který zvyšuje farmaceuticky žádoucí charakteristiky nebo vlastnosti (například transport, biodostupnost, farmakodynamika, atd.), a který pro uvolnění aktivní mateřské drogy vyžaduje biotransformaci buďto spontánní nebo enzymatickou.
FORMY
Vynález je obecně cílen na sloučeniny obecného vzorce zobrazeného níže.
Na tomto schématu R2, Rs. Ró, A. B, NI, N2, Q, X, a Y mají význam popsaný výše. V tomto smyslu je alkyl výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný Ci až Ce alkyl; alkenyl je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný C2 až Có alkenyl; alkinyl je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný C2 až alkinyl; aryl je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný naftyl nebo fenyl, výhodněji fenyl; aralkyl je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný benzyl. Proměnná m je výhodně 1,
Skupina Y je výhodně S(O)n-Ri kde η = 1 nebo 2 nebo skupina S(O)n-NR2R2 kde η = 1 nebo 2. výhodněji S(O)n-R].
V jedné výhodné formě se Ri, například když Y je S(O)n-Rt. zvolí ze skupiny, která se skládá ze skupin Ci až Ců alkyl, C2 až C(! alkenyl, C2 až C6 alkynyl, C3 až C.(, cykloalkyl, fenyl, naftyl. benzyl a heteroaryl s 5 až 6 atomy kruhu zvolenými mezi uhlíkovými atomy a 1 až 2 heteroatomy. kde heteroatomy jsou N. S, nebo O. a R| je výhodně substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny, která se skládá z: halo, nitro. Ci až. C6 alkyl. NR7R8. OR7, SR7. C| až Cft alkyl-C(O)OR7, C| až Cfi alkyl-OC(O)R7, Ci až Ct alkyl-C(O)R7, Ci až C6 alkyl-OR7, C, až C6 haloalkyl, Ci až C6 alkyl-NR7RK, C(O)OR7, OC(O)R7, C(O)NR7R8. OC(O)NR7Rs, NIIC(O)R7, a NHC(O)NR7R8. kde R? a Rs jsou nezávisle H nebo Ci až Cň alkyl. V této formě, může být každá ze zbylých proměnných R2, R>, Ré. A, B, Q, X, a Y nezávisle zvolena libovolně z libovolné skupiny podle příslušných pravidel popsaných výše. Ve druhé výhodné formě je Q fenyl volitelně substituovaný 1 až 5. výhodně 2 až 4, •» ♦♦·· výhodněji 2 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny, která se skládá z: halo, nitro, Ci až C6 alkyl, C2 až Cb alkenyl, C2 až C& alkinyl, NR7Rs, OR7, SR7, Ci až Cb alkyl-C(O)OR?, OC] až C6 alkyl-C(O)OR7, Cj až C6 alkyl-OR7, OCi až C6 alkyl-OR7, C1 až C6 alkyl-NR7R8, OC, až Ců alkyl-NR7R8, Cj až Cý alkyl-C(O)NR7R8, OC| až C6 alkyl-C(O)NR7Rs, Ci až C6 alkyl-C(O)R7,
OC| až Cé alkyl-C(O)R7, Cj až Cb haloalkyl, O-aralkyl (například benzyloxy), C(O)OR7, C(O)NR7R8, OC(O)NR7R8, NHC(O)R7, NHC(O)NR7R8, NR7S(O)nRi, NR7S(O)nR7, S(O)nR7, S(O)nNR7, kde R7 a Rs jsou nezávisle H nebo C| až Cb alkyl. V tomto smyslu může být každá ze zbylých proměnných R2, R5, Ró, A, B, Q, X, a Y nezávisle zvolena tak, aby naplňovala libovolné pravidlo popsané výše. Každá alkylová, alkenylová a alkinylová skupina může být také substituována jak definováno výše.
Ve třetí výhodné formě má Q strukturu
kde R9 je H, C| až C& alkyl, C2 až C6 alkenyl, C2 až C6 alkinyl, C] až Cý alkoxy, hydroxy, NR7R8, SR7 nebo OR7, kde R7 a Rs jsou nezávisle H nebo nesubstituovaný nebo substituovaný Cj až C>, alkyl;
Rio, R] [ a Z2, nezávisle, jsou každý zvolen ze skupiny, která sc skládá z: H, halo, nitro, Ι'νΟΓίΛ f'' . 0-7 (' ηΙΙζΊ'-Ι 0'7 í~·.·. íirxrl MPrR» (ϊϊ? -r T? - '.17 Γ”1 q1 Vwl - í*1 . C | ΙΛΑΑ-LJ 1, S-O Ut, X HJ «ÍJ 1. * ’ X X. f 1 X 0 , X ·Χ , , X j 1 v_· I,'-' / * V / , -χ·| alkyl-C(O)NR7Rs, Ci až Cý alkyl-C(O)OR7, C] až C6 alkyl-OC(O)R7, C[ až Cý alkyI-OR7, OC, až C6 alkyl-C(O)R7, OC] až C6 alkyl-C(O)OR7,
OC, až C6 alkyl-OC(O)R7, O-Ci až C6 alkyl-OR7, 0C| až C6 alkyl-C(O)NR7R8, C| až Cf, haloalkyl, 0R|2. Cj až C6 alkyl-Ri2, O-Cj až C6 alkyl-Rj?, C(O)OR7, C(O)OR|2, C(O)NR7Rg, OC(O)NR7Rs, NR7C(O)R7, NR7C(O)R1?, NR7C(O)-NR7R8, NR7C(O)OR7, NR7C(O)OR|2, NR7S(O)n-R|, NR7S(O)n-R7 a NR7S(O)n-R12, kde R7 a Rs jsou nezávisle H nebo nesubstituovaný nebo substituovaný C| až C\ alkyl, Rj2 je nesubstituovaný nebo substituovaný až Cio aryl nebo heterocykl jak definováno výše a n je 1 nebo 2;
Z| je H, Ci až C6 alkyl, C| až C6 alkoxy, halogen nebo nitro. V tomto smyslu, může být každá ze zbylých proměnných R2, Rs, Ró, A, Β, X, a Y nezávisle zvolena tak, aby naplňovala • · · · · ·
libovolné pravidlo popsané výše. Každá alkylová, alkenylová a alkinylová skupina může být také substituována, jak definováno výše. Podle různých hledisek vynálezu, Z| a Z2 může být vodík; Z,, Z2 a Rn může být vodík; nebo Zi, Rjo a Rn může být vodík; a zbývající substituenty kruhu jsou, jak definováno výše.
V další formě mohou být substituenty v pozicích kruhu 4 a 5 nebo 5 a 6 , kde Q je substituovaný fenyl, navzájem vázány a tvořit tak nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruh. Příklady takových sloučenin jsou zobrazeny níže, kde symbol
je výhodně pětičlenný nebo 6-členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který je kondenzován k fenylovému kruhu v pozicích zobrazených níže.
O H il
nebo
HN
NH2
• · «·· ·
Příklady vhodného 5-členného nebo 6-členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, které mohou být kondenzovány k fenylovému kruhu zahrnují kruhové systémy zobrazené níže, kde Rg je,jak definováno výše.
'Re
1--
V další výhodné formě Y je S(O)n-R], kde n je 1 nebo 2. výhodně 2. V této formě může být Ri jak definováno výše a každá ze zbylých proměnných může být nezávisle zvolena tak, aby splňovala libovolné pravidlo popsané výše.
Sloučeniny, ve kterých Q je substituovaný fenyl a R1() je zvolen ze skupiny, která se skládá z C| až Cf, alkylu. C i až Cg alkoxy, Cj až Cg aminoalkylu. C| až Cg haloalkylu, C] až Cg hydroxyalkylu, fenylu, fenoxy, benzylu, benzyloxy, a také fenoxy- a benzyloxy-substituovaný Ci až Cg alkylem, C| až Cé alkoxy, halo, C| až C6 haloalkylem, Ci až Cg hydroxyalkylem, C] až Cg aminoalkylem, OC(O)-C| až Cg alkylem, C(O)O-Ci až Cg alkylem a C(O)OH jsou také výhodné, kde každá ze zbylých proměnných může být nezávisle zvolena tak, aby splňovala libovolné z výše popsaných pravidel.
•· ··»· · · · · · - · · * * · · · · · ···· «4 «·· ♦ ·· ·· 444
Zajímavé jsou také sloučeniny, ve kterých Rn je NR7C1 až Cft alkyl-C(O)NR7R8, NR7S(O)n-R7 nebo N R7S(O)n-R|2, n je 1 nebo 2 a/nebo kde Z\ = Z2 = H a/nebo kde R]0 je OR7, ORi2, OC7-C'io-aralkyl, OCi až C& alkyl-OR7 nebo OCi až C6 alkyi-ORi2, kde R7 a R|2 jsou nesubstituované nebo substituované, jak definováno výše. Vhodný substituovaný R7 a R12 zahrnují tyto skupiny substituované jak popsáno výše, například o I nebo 2 C; až Ců alkoxy, C) až C6 alkoxy- Cj až C6 aikoxy, halo, Ci až C& haloalkyl, Ci až Có hydroxyalkyl, C, až Cé aminoaikyí, OC(O)-Ci až C6 alkyl, C(O)O-Ci až C& alkyl, C| až C6 alkyl C(O)OR7, Ci až Cň alkyl OC(O)R7 nebo C(O)OH. V těchto sloučeninách může být každá ze zbývajících proměnných nezávisle zvolena tak, aby splňovala libovolné z pravidel popsaných výše. Tyto sloučeniny jsou zajímavé také v případě, kdy Y je S(O)n-R], kde n je 1 nebo 2, což znamená disulfonamidové sloučeniny,
V další formě, A a B jsou nezávisle CH nebo CR3, kde R3 je H, C| až C6 alky! nebo OH, kde zbývající proměnné mohou být nezávisle zvoleny tak, aby splňovaly libovolné z pravidel popsaných výše.
V další formě R<, je H nebo R3 je CH, kde zbývající proměnné mohou být nezávisle zvoleny tak, aby splňovaly libovolné z pravidel popsaných výše.
V další výhodné formě X je karbonylová skupina (C=O), kde zbývající proměnné mohou být nezávisle zvoleny tak, aby splňovaly libovolné z pravidel popsaných výše. V této formě je výhodně m = 1,
V tabulce I níže jsou uvedeny příklady některých výhodných skupin v různých pozicích některých sloučenin vynálezu. V této tabulce je zveřejněna skupina specifických sloučenin a je získána výběrem všech jedinečných kombinací substituentů, jeden z každého sloupce tabulky, pro každou proměnnou a kombinací těchto skupin se strukturou uvedenou nad tabulkou I.
Tabulka I
O
H II
X R9 R10 Z2 Rll R1 Z3
ch2 OEt OEt H H Me H
c=o OMe OH OEt NMeSO2Me Et OH
ch2ch3 OMe OMe Ph Pr Cl
ch=ch2 OiPr Ph Naftyl Bu F
CCH OCH2Ph OiPr iPr
CH2CCH CH(CH3)Ph OPr NHSO2Me iBu
H CH(CH2Cl)Ph CH(CH2Cl)Ph NPrSO2Me sBu
Pr OCH2CH2CF3 OCH2CH2CF3 N(CH2CO2H)S O2Me Ph
Cl OCH2CF3 OCH2CF3 NMeSO2CH2C O2H O-tolyl
sch3 CH(CO2H)Ph CH(CO2H)Ph NHSO2CH2CO 2h ch2ch2co2h
sch2ch3 CH(CO2Me)Ph CH(CO2Me)Ph nhcoch3 ch2ch2con h2
nhch3 Ph Ph nhcóch2co 2h ch2ch2co2m e
NHCH2CH3 OPh OPh NHSO2thiofen p-tolyl
H Cl NHSO2CH2CO 2II 4-chlorofenyl
Cl Br nhso2ch2co ?Me 4- aminomethylfe nyl
Br F och2co2h 4-aminofenyl
F OCH2Ph pyridyl 2-chlorofenyl
H NCH2CH3 3-nitrofenyl
NHCH2C1I3 SCII3 1-naftyl
·· ·· ·
2-thiofen
3-thiofen
2-furan
3-furan
CH2CH(NH2) ch3
pyridyl
2-nafty!
Způsob přípravy
Sloučeniny v tomto vynálezu mohou být připraveny způsoby, které používají standardní chemické methody popsané a citované ve standardních učebnicích (například March, J. Advanced Organic Chemistry McGraw-Hill, New York, 1977; Collman, J.P., Hegedus, L.S., Norton, J.R., Finke, R,G, Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry University Science, Milí Valley, 1987; Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations Verlag, New York, 1989).
Klíčový intermediát v syntéze sloučenin vynálezu obsahuje vzorec zobrazený níže
V tomto vzorci. Λ, B. Ra. R4a- Rab- Rs, Rb. m a Q mají významy a výhodné významy popsané výše. Tato sloučenina může být připravena použitím několika alternativních syntetických postupů. Po přípravě může být kyano skupina konvertována na amidinovou skupinu (C(NH)NH2), například použitím známých procedur, jako je Pinnerova reakce. Kyano sloučenina vzorce zobrazeného výše může reagovat s hydroxylaminem, výhodné v alkoholovém rozpouštědle, následováno redukcí na Raneyovč niklu, výhodně v alkoholovém rozpouštědle, nebo může nejprve reagovat s ethanolovou HC1 a potom s alkoholovým amoniakem za zisku odpovídající amidino sloučeniny. Alternativně poskytuje požadovaný amidino produkt modifikovaná Pinnerova reakce použitím pyridin/diethylamin (l/l)/hydrogen sulfidu následovaným methyliodidem/acetonitrilem a potom ammonium acetátem/ethanolem. Jednou syntetickou cestou ke sloučeninám výše zmíněného vzorce je kondenzační reakce za použití vhodně substituovaných prekurzorů, jak je uvedeno na schématu níže.
NHR,
CN
Q-CO-R5 +
Tato kondenzace se provádí za přítomnosti katalyzátoru, výhodně Lewisovy kyseliny, a alkylalkoholu (ROH), výhodně nižšího alkylalkoholu jako je methanol, ethanol, í-propanol, atd., následovaného hydrolýzou intermediátu, výhodně v přebytku vody, obecně až 10 ekvivalentů vody. Vhodné Lewisovy kyseliny zahrnují BF3 etherát, AIC13, atd. W-NC je isonitril, ve kterém W může být libovolná vhodná uhlovodíková skupina, obecně alkyl, karbocykloalkyl, nebo aralkylová skupina, výhodně obsahující ne více než 12 uhlíkových atomů. Konkrétně výhodný isonitril je benzyl isonitril. Esterový produkt může být vyčištěn standardními způsoby, včetně vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC), kolonové chromatografie, rekrystalizace, atd.
Redukci vzniklého esteru na alkohol lze provést pomocí libovolných známých redukčních činidel ([II]), které preferenčně redukují ester před nitrilem. Vhodná redukční činidla a postupy jsou v oboru známy. Viz, například, Modem Synthetic Reakces, H. 0. House, W. A. Benjami, lne., Second Ed., 1972. Užitečným redukčním činidlem je lithium borohydrid. Alkohol potom lze konvertovat na amin použitím známých chemických reakcí. Vhodné podmínky zahrnují nejprve reakci alkoholu s azoimidem, DEAD, a trifenyl fosfinem (PPh3), následovanou PPh3 a vodou nebo nejprve ftalimidem, DEAD a PPh3, následovanou hydrazinem. Tyto reakce jsou zobrazeny na schématu níže. Ester může také reagovat s činidlem, které obsahuje nukleofilní uhlíkový atom, aby došlo k zavedení vhodné R4a skupiny. Jako činidla lze zahrnout aktivovaný methylenový uhlík, například methylen, který je připojen k jedné nebo více silným elektrony odtahujícím skupinám jako je nitro (NO2), karboalkoxy (COORta), atd., Grignardova činidla (R^MgHal, kde Hal je halogen), atd. a poté konvertovaná na alkohol a amin.
Konverze aminové funkční skupiny na sulfonamid a konverze nitrilové funkční skupiny na amidin může být provedena v libovolném požadovaném pořadí. Výhodné reakční schéma je zobrazeno níže.
Tyto konverze se provádějí použitím známých chemických reakcí, čisticích a separačních postupů. Amin může být konvertován na sulfonamid reakcí s vhodně substituovaným sulfonvl chloridem (CISCbRi) za přítomnosti báze. Nitril může reagovat s hydroxy 1 aminem v alkoholovém rozpouštědle s následující redukcí, například, na Raneyově niklu a vodíkem nebo reakcí s HCI/alkohol a poté amoniakcm/alkohol.
Příklad vhodného sledu reakcí je zobrazen níže.
• · · « · ·
V této sekvencí je a = BF3OEt2/EtOH, b = L1BH4/DME, c = ftalimid,DIAD/PPh3/THF, d = H2NNH2/EtOH, e = RtSO2Cl, f = H2/Pt/C/EtOH, a g = R7SO2Cl/NEt3, NH2OH-HCl/NEt3, IF/Ra-Ni/MeOH.
Analogické příbuzné syntetické schéma může být použito při přípravě odpovídajících sloučenin, ve který ch X je karbonyl jak zobrazeno níže.
CN
i) PVC-H2 EtOAc li) RSO2CI/Pyr iit) Mel, CsCO3 DMF iv) FiOH H2O
I) RíSO^NH;
CDI. ĎBU
THF ii) H?NOH-HCI
In) H2-RaNi
Sloučeniny, ve kterých m = 2, mohou být připraveny v souladu se schématem zobrazeným níže, které poskytuje alkohol, který je homologický s alkoholem, zobrazeným na schématu výše, a který lze konvertovat na amin (a další zpracovávané sloučeniny) obdobným způsobem. Na schématu níže (a) je báze a (b) je redukční činidlo jako je LÍBH4.
CN
Sloučeniny, ve kterých Y je C(O)-R'; CÍOj-OR1; CíOj-NR^2, jsou připraveny, jak popsáno výše použitím odpovídajícího acyl halidu (výhodně acyl chloridu), alkyl haiomravenčnanu (výhodně chloromravenčnanu) nebo isokyanátu jak zobrazeno na schématu níže:
NHC(O)R.
nebo
NHC(O)ORj nebo
NHC(O)NHR(
Příklad vhodné reakční sekvence je zobrazen níže:
•9 9·«*
CN
Estery vzniklé z kondenzačních reakcí zobrazené výše mohou také působit jako intermediáty v syntéze sloučenin, ve kterých X je karbonylová skupina. Konverze esteru na karboxylovou kyselinu se provádí snadno zmýdelnčním hydroxidem alkalického kovu jako je lithium, sodík, nebo draslík. Interakce sullbnamidu s kyselinou je provázena nejprve aktivací karboxylátu pro interakci použitím, například, karbonyl diimidazolu nebo dalšího běžného aktivačního činidla používaného při syntéze peptidů. Druhá část interakce se uskutečňuje smíšením alkylu nebo aryl sullbnamidu se silnou bází, jako je DBU nebo hydrid sodný, výhodně v bezvodém rozpouštědle, jako je uhlovodíkové nebo etherové rozpouštědlo, například tetrahydrofuran. Nitril se konvertuje na amidin způsoby již popsanými.
·· ··»·
LiOH
THF/hfeO
i) aktivace
RISQřNHs báze
Raney Ni vodík
Ve výhodnější variaci této formy, Q je substituovaný fenyl se substituenty Zj, Z2 a R9 až Rn popsanými níže.
Další způsob přípravy intermediátu vhodného pro přípravu sloučenin vynálezu je zobrazen níže a zahrnuje syntézu iminových sloučenin z připravených aldehydů a ketonů následovaný nukleofilní adicí činidlem obsahujícím nukleofilní uhlík, tj. obecně ‘'Nu'. Nu může být skupinou jako je CHR^NCh, CHR4aCOOR, CH(NO2)(COOR). atd.. které jsou generovány použitím dobře známých Grignardových reakcí, ve kterých se používá báze k odstranění protonu z uhlíkového atomu, připojeného k elektrony odnímající skupině (CO, COO, NO2), atd.
···* · « • v *
« * • • 0 • • 00
• • • • • • 0
A • 0 0 • • 0 0 0 0
0 0 · • • 0 • 0
«•00 00 0 ·· 0« • 0 0
o.c/nw.
Nu může být konvertován na skupinu jako je CHRÁNIL· nebo CHR^CHjOII nebo CHR4aNH2CH20H známými redukčními reakcemi, jak zobrazeno níže. V těchto intermediátech může být aminoskupina dále sulfonována nebo jinak acylována, jak popsáno výše. Příklad vhodné reakční sekvence je zobrazen níže.
• 4
TsOH toluen
Ζη'ΑοΟΙ 1
CLSO.Rl/NEt,
Alternativní syntetický postup lze použít pro přípravu alkoholových intermediátů popsaných výše. Jak zobrazeno na schématu níže, reakce vstupního styrenového derivátu s peroxokysclinou obvykle produkuje směs produktů obsahující nevodíkovc R^j a/nebo R5 • 4 · ·
substituenty, jak zobrazeno níže, které mohou byl konvertovány bez separace na alkohol reakcí s kyano-anilinem nebo odpovídajícím kyano-pyridinem.
Alkohol potom lze použít pro přípravu sloučenin vynálezu, jak popsáno výše.
Pokud jsou požadovány odpovídající sloučeniny, ve kterých A a B jsou dusík, je anilin nebo substituovaný anilin použitý v reakcích, popsaných výše, nahrazen odpovídajícími sloučeninami amino-pyridinu nebo substituovaného amino-pyridinu.
Sloučeniny, ve kterých sulfonamidový dusík nese substituent mohou být připraveny běžnou alkylací dusíkového atomu použitím známých reakcí, například alkylace dialkyl sulfátem, alkyl halidem atd., v souladu se známými metodami.
Ve výhodné formě. Q je substituovaný aryl, a výhodněji, substituovaná fenylová skupina o struktuře zobrazené níže.
• ΦΦΦ
V této struktuře jsou Z), Z2, R9 až Rn, jak definováno výše jak obecně, tak ve výhodných formách. Sloučeniny v této formě jsou připravovány, jak je popsáno ve schématu 1 výše použitím vhodně substituovaného benzaldehydu o struktuře Q-CHO (R5 je H). Tyto substituované benzaldehydy jsou dostupné hotové z komerčních zdrojů nebo je lze snadno připravit ze známých benzaldehydu použitím dobře známé syntetické chemie . V jedné formě, Q je substituovaný nitro skupinou. Výhodná pozice pro nitro skupinu je na R| 1 (kde Zb Z2, Rg a Kw jsou jak definováno výše obecně a ve výhodných formách), jehož nitro skupina může být dále redukována na amino skupinu použitím vhodného redukčního činidla. Obecně, kyano-aminová sloučenina nebo kyano-sulfonamidová sloučenina, zobrazená ve schématu 3 bude reagovat s redukčním činidlem, které bude preferenčně redukovat nitroskupinu na Rh přes kyano skupinu. Může být použito libovolné redukční činidlo s takovými vlastnostmi, například, vodík a Pt/C katalyzátor. Anilin, vzniklý při reakci, potom může reagovat se sulfonyl chloridem (C1SO2W, kde W je jak definováno výše) za vzniku disulfonamidové sloučeniny.
Příprava derivátů cyklické močoviny, ve kterých N| až R2 a N2 až R2 společně vytváří močovinovou vazbu, t.j. Ni-C(O)-N2, poskytuje další sloučeniny vynálezu a poskytuje další způsob přípravy enantiomemě čistých sloučenin vynálezu. Mohou být použity sloučeniny cyklických močovin, například pro přípravu dialkoxy bis(sulfonamidů) a dalších sloučenin vynálezu jak zobrazeno na schématu níže.
Alternativně může být kyselina dusičná ve schématu níže nahrazena kyselinou sírovou za vzniku derivátů sulfonové kyseliny, které mohou být dále konvertovány na sulfonamidy a sulfony známými reakcemi.
R9 = alkoxy
R10 = alkoxy
R,
O-S-O
fosgen
3)
1) separace <1iastereomen‘i
2) LiOH
3) H
C l-S-R.
II 1
O
1) H2/Pt/C
2) θ c i-s-r7
II '
O
1) OH
2) HjNOH, TEA, EtOH 3’’ H2, RaNt, MeOH
HN
R9 - alkoxy
R10 = alkoxy
Další sloučeniny vynálezu, včetně heterocyklických sloučenin, jsou snadno připraveny z jednoduchých vstupních surovin, které mohou být použity v syntetických schématech popsaných výše. Například, pokud se vyjde z jednoduchých nitro a hydroxy substituovaných aldehydů, potom kondenzace, jak popsáno výše, poskytuje odpovídající estery, které mohou být přímo konvertovány na cyklické urethany nebo oxazolové sloučeniny, které mohou být dále zpracovány, jak již popsáno, na sloučeniny vynálezu. Tyto reakce jsou zobrazeny schematicky níže pro kruhy, kondenzované v pozici 5 a 6,
postupy popsané výíe finální .......................
produkty -------------
1) H2 - PVC
2} CICOR/ohřev
posiupy COíMe
popsaně vvSe R9·, ,x'· r r ”~NH
finální ............. L Λ V, -A
produkty 'V V. /
\ / V
\ R X CN
Sloučeniny, ve kterých je kruh kondenzován ve 4-pozici a 5-pozici fenylového kruhu, jsou připraveny analogickým způsobem, pokud se vychází ze vhodně substituovaného aldehydu, jak zobrazeno níže.
·«
o R 1! O hn°3 H stejní jako v vše
Λ J HO NO?
Další kondenzované heterocyklické sloučeniny jsou připraveny použitím konvenčních syntetických chemických reakcí a vhodně substituovaných vstupních materiálů, které jsou v oboru chemické syntézy dobře známy, že poskytují další sloučeniny vynálezu. Například, systémy kondenzovaného furanového kruhu mohou být připraveny z odpovídajících halo a hydroxy substituovaných aldehydů, jak zobrazeno níže.
o
I, or Br
ΞΞΞΞ--R
Pd(Ph)2CI2
TMG, DMF
stejně jako výše
V záběru tohoto vynálezu jsou také prodrogy sloučenin popsaných výše. Vhodné prodrogy zahrnují známé amino-chránicí a karboxy-chránicí skupiny, které jsou ve fyziologických podmínkách uvolněny, například hydrolýzou, za vzniku mateřské sloučeniny. Výhodnou třídou prodrog jsou sloučeniny, vc kterých dusíkový atom v amino, amidino, aminoalkylenamino, iminoalkylenamino nebo guanidino skupině je substituován hydroxy (OH) skupinou, alkylkarbonyl (-CO-W) skupinou, alkoxykarbonyl (-CO-OW), acyloxyalkylaikoxykarbonyi (-CO-O-'w-O-CO-wj skupinou, kde W je jednomocná nebo dvojmocná skupina, a jak definováno výše nebo skupina vzorce -C(O)-O-CP|P2-haloa!kyl. kde P| a P2 jsou stejné nebo odlišné a to H. nižší alkyl, nižší alkoxy, kyano. halo nižší alkyl nebo aryl. Výhodně je dusíkový atom jedním z dusíkových atomů amidinové skupiny sloučenin vynálezu. Tyto prodrogovc sloučeniny jsou připraveny reakcí sloučenin vynálezu popsaných výše s aktivovanou acyi sloučeninou za vazby dusíkového atomu ve sloučenině vynálezu ke karbonylu aktivované arylové sloučeniny. Vhodné aktivované karbonylové sloučeniny obsahují dobře odstupující skupinu vázanou na karbonylový uhlík a zahrnují acyl halidy, acyi aminy, acyi pyridiniové soli, acyl alkoxidy, konkrétně acyi fenoxidy jako je p-nitrofenoxy acyl, dinitrofenoxy acyl, fluorofenoxy acyl, a defluorofenoxy acyl. Reakce jsou obecně exotermní a provádějí se v inertních rozpouštědlech za snížených teplot jako je -78 až 50 °C. Reakce se také obvykle provádí za přítomnosti anorganické báze jako je uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný nebo organické báze jako je amin, včetně pyridinu, triethylaminu, atd. Jeden způsob přípravy prodrogy je popsán v WO98/46576, publikováno 22. října 1998.
Použitím syntetických způsobů popsaných výše mohou být připraveny následující příkladné sloučeniny vynálezu zobrazené v tabulce 2 níže (m = 1). Pro každou položku v tabulce, X může být karbonyl nebo (CR4aR4b)m, kde m = 1 nebo 2; a benzamidinový kruh může nést halogen, hydroxy nebo alkylový substituent.
* · • ·* ·
P1332R3
Tabulka 2
• · « ·
P1332R3
PI332R3
P1332R3
och3 och3 och3
OCH3 och3 och3 och3 och3 och3 och3
OCH2CH3
OCH2CH3
H
H
H
H
H
PI332R3
Číslo slouCeniny Z
R1
OCH2CH2CH3
OCH2CH3
OCH2CH3
OCH2CH3 och2ch3 och2ch3
OCH2CH3 och2ch3 och2ch3
och2ch2ch3
OCH2(CH2)4CHj och2ch3
OCH-j
Br
CH3SO2~-NH ·* ··« · • 9
P1332R3 tm
Čisío sloučeniny
Z2
R1
R9
R10
R11 —H —H —H
—CH2CH2CH3 —CH2CH2CH3 —CH2CH2CH3 —CH2CH2CH3
—H —CH2CH3 —H
OCH2CH3 och2ch3
OCH2CH3
OCH2CH3
OCH2CH3 och2ch3
OCH2CH3
OCH2CH3 och2ch3
H ch3ch2 —
O2CCn2SO2NHHO2CCH2SO2NHCH2CO2CH2CH3
CH3SO2Nch2co2h ch3so2nH
H
och2ch3 och2ch3 och2ch3 och2ch3
H
H
H
H
H
P1332R3
H
-Η — CH3 och2ch3
_H —CH2CH2CH3 —H —CH2CH2CH2CH3
OCH2CH3 och2ch3 och2ch3 och2ch3 och2ch3 och2ch3 och2ch3 och2ch3 och2ch3 och2ch3 och2ch3
PI332R3
—(CH2)6CH3 och2ch3
H —H
102
103
104
105
106 —H
107 —H
108 —H
109
-H
10 —H
1 1 —H
112 —H —CH =CHj och2ch3 —CHj-C=CH och2ch3
OCH2CH3
OCH2CH3
OCH2CH3 och2ch3 och2ch3
OCH2CH3
OCH2CH3 och2ch3
OCH2CH3
PI332R3
115
Η
OCH2CH3
116
OCH2CH3
OCH2CH3 och2ch3 och2ch3 och2ch3
OH
OH
OH
OH
OH
OH
P1332R3 • 999 • 9 ·
—H
—CH(CH3)2 —ch2ch2ch3
• * ····
P1332R3 člsl° slouíeníny
39 —H
140 —H ς H -
141 CH, CH,
—H
CH, CH,
142 —H
NO,
143 —H —ch3
144 —H
147 —H
Br
145 —H
146 —H
148 —H
149 —H
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
P1332R3
152
—H —CH2CH2CH3
153 —H —CH2CH2CH2CH3
154 CH3
—H
155 —H Cl
v/
OH C|
156 —H — CH2CH2CH3
157 —H —(CH2)6CH3
158 —H —CH=CH2
59
-CHj-C5CH —H
160 —H
161 —H
162 —H
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
P1332R3
5!
P1332R3 číslo sloučeniny
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
—ch2ch3
—ch2ch2ch3
—CH3 —CH(CH3)2
-CH3
H2(CH2bCH3 —CH3 —ch3 —ch3
Br
OCH,
P1332R3 číslo sloučeniny
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
—H —CH2CH2CH3
—H —H
—H —CH2CH3 —ch3
-ch3
-ch3
-ch3
—H — CH3 —CK3
-ch3 —ch3
-ch3 —ch3 —ch3 —ch3
P1332R3
Číslo sloučeniny
210 __H —CH2CH2CH2CH3 —ch3
211
212
—CH3 —ch3
P1332R3
PI332R3
P1332R3
Číslo sloučeniny
239
-CH=CHCH3 —ch=ch2 —ch=ch2
—ch=ch2 —ch=ch2
-ch=chch2ch3
246
247 —CH=CHj —CH=CH2
O
II
-CH(CH3)2 —ch2ch2ch3
248
-H
249 —H
—CH=CH2 —ch=ch2
250 —H —CH2CH3 —ch=ch2
Br
H
H
CH3SO2—NH —
H
H
H
H
P1332R3 * · ····
253 —CHzCH=CH2
255
256
258
259
260
254
257
—CH=CH2 — ch=ch2 —CH=CH2 —ch=ch2
261 ·« ···
PI332R3
265 __H -CH2CH2CH3
266
—Η —CH?CH2CH2CHj
267 —H _Oa
20 268 Cl
—H
OH Cl
269
25 —H —CH2CH2CH3
—ch=ch2
—ch=ch2
270 _H — (CH2}sCH3
271 —H —CH“CH2
272 —H —CH2-C=CH
273
PI332R3 číslo sloučeniny
—ch=ch2 —CH=CH2 —ch=ch2 —ch=ch2 —ch=ch2 —ch=ch2 —ch=ch2 —ch=ch2 —ch=ch2 —ch=ch2 —ch=ch2 —ch=ch2 —CH=CHj
P1332R3
R11
Číslo sloučeniny 22
293
294
295
296
297
— ch2c=ch — ch2c=ch — ch2c=ch — CH?C=CH — CH2C=CH
OCH-5
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
O
Br
P1332R3
• a *··· • • • a
• * a a a a a a a
• • • a a ·
• • · a a a a a
• • a a • • a
* * · • • a • a · »· · ·· a
300
Číslo sloučeniny
—H
301 —H
302 —H
303 —H
304 —H
305 —H
306 —H
307 —H
308 —H —CH(CH3)2 —CH2CH2CH3
Cl
Cl —ch2ch3 — ch2c=ch — CH2C=CH
CH2C—CH — CH2C=CH — CH2C—CH “CH2C=CH — CH2C=CH
— ch2c=ch — ch2c=ch
-CHjCSCH
P1332R3
314
_CH
315
316
317
318
319
320
321
324
COJH _JH —CH2CH2CHj —ch2ch2ch2ch3
322 —H
323 —H
_H —CH2CH2CH3 — CH2C = CH — CHjC=CH — CH2C=CH — ch2c=ch — CH2C=CH — ch2c=ch — CH2C—CH — CH2C=CH
-ch2c=ch
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
PI332R3
w· • •
• · • * · • · * • • ·
• • • • • «
• • · « • * * • •
* • · « « * • •
• · · * · ···
Číslo slouCeniny
325
- (CH2)6CH3 —H
326 —H —·ομ—ΟΜ2
327 —ch2—C=CH —H
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
— CH2C= CH — ch3c=ch
— CH2C==CH
— CH2C—CH
·« ·»·*
PI332R3
341
342
343
344
345
346
347
349
350
351
s
— CH2C=CH — CH2C=CH — CH2C=CH
och3 och3
och3 och3
och3 och3
OCH3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 ·
P1332R3 č|sfo ϊΐου&ηίη}. z2 R1
352
353
354
355
356
357
358
359
360
361
362
363
364
—H —CH(CH3)2
Cl —H —CH2CH3 —H
OCH3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3
OCHj
och3h och3h och3h och3h och3h
P1332R3
Číslo sloučeniny
365 —H
366 —H
367 —H
368 —H
369
370
371
372
373
374
375
376
CH3 CH,
no2 — CH3
Br
—H
_h —CH2CH2CH3 —H —CHzCH2CH2CH3
377 —H
OCH3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3
P1332R3 •
Číslo sloučeniny
380
—H —<CH2)6CH3
381
- H —ch=ch2
382
—H —ch2-c=ch
383
384
385
386
387
388
389
390
391
392
och3 och3
OCH-s
OCH3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
P1332R3
Číslo sloučeniny
393
OCH3 och3 H
och3 och3 H
och3 och3 H
och3 och3 H
och3 och3 H
och3 och3 H
och3 och2ch3 H
och3 och2ch3 H
och3 och2ch3 H
0Cri3 OCn^Cnj n
och3 OCH2CH3 H
och3 och2ch3 H
och3 och2ch3 H
och3 och2ch3 H
P1332R3 • « ·
Br
OCH2CH3 och3
409
OCH3 och3
OCH3 och3
OCH3
OCH3
—CH(CH3h
OCH2CH3 och2ch3 och2ch3
CH3SO2 —NH —
-CH2CH2CH3
och2ch3 och2ch3
OCH2CH3
OCH2CH3 och2ch3
OCH2CH3
OCH2CH3
OCH2CH3
P1332R3
číslo sloučeniny
420 —H
421 —H
422 —H
423
424
425
426
427
428
CH3 CH3
CH, CH, och3
OCH2CH3 h
Br
429 —H
430 —H
COjH “CH2CH3CH3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och2ch3h och2ch3h och2ch3h och2ch3H och2ch3h och2ch3h och2ch3h
C)(7 Η π C, H η H
c.
och2ch3 h och2ch3 h
7!
PI332R3 číslo sloučeniny
431
432
433
434
435 —H —CH2CH2CH2CH3
__H -ch2ch2ch3 —H —(CH2)6CH3
436 —H —CH=CH2
437
438
439
440
441
2
443
444
445
och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och2ch3 h och2ch3 h och2ch3
H och2ch3h och2ch3h och2ch3h och2ch3h och2ch3h och2ch3h och2ch3h och2ch3h och2ch3h och2ch3h och2ch3h och2ch3h
P1332R3 číslo sloučeniny
446 —H
447 —H
448 —H
449 —H
450 —H
451 —H
452 —H
453 —H
454 —H
455
- H
456 —H
457 —H
458 —H
459 —Ή
H
och3 och2ch3 och3 och2ch3 och3 och2ch3 och3 OCH2CH3
OCH3 och2ch3 och3 och2ch3 och3 och2ch3 och3 och2ch3
OCH3OH
OCH3OH
OCH3OH
OCH3OH
OCH3OH
0CH3OH
PI332R3 • · · ·
ι sloučeniny Z2 R1 R9 R10 R11
460
—Η -ύ och3 OH H
461 Η
—Η och3 OH H
Λ C »
tOZ.
0
—Η σ och3 OH ok
463
—Η σ och3 OH Br
464
—Ή σ och3 OH H
465
—Η —CHfCH,), och3 OH H
466
—Η --CHjCHjCH, och3 OH CHjSO—NH —
467
—Η och3 OH H
468
—Η // och3 OH H
469
—Η OH
Cl och3 H
470
—Η — Ch2CHj och3 OH H
471
—Η vj1 OH
NO, och3 H
472
—Η / CFj och3 OH H
473
—Η och3 OH H
474 O H
- Η XX v ΐ—U o och3 OH H
PI332R3 číslo sloučeniny
475
CH> CHj
CHj CHj
476
477
478
479
480
481
482
483 —H
484 —H
5 —H
486 —H
487 —H
488 —H
489 —H —H
-CHjCH3
CH, CH;
NO2 — ch3
Br
och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3
R10
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
NOj
P1332R3
> slouťeniny Z2 R1 R9 R10 R11
490 —H —Q-och. och3 OH H
OCH-,
491
—H och3 OH H
492 F F
—H och3 OH H
493 —H och3 OH H
COjH
494 —H —CHjCHjCH, och3 OH H
495 —H —CHjCHjCHiCHa och3 OH H
496 —H ~O~<2 och3 OH H
497 Cl
—H och3 OH H
OH Cl
498 —H —CHjCHjCHj och3 OH H
499 —H —(Ch2)6ch3 och3 OH H
500 —H —CH=CH2 och3 OH H
501 —H —CHj-CHCH och3 OH H
502 —H σ och3 OH H
503 —H och3 OH H
504 —H och3 OH H
P1332R3
Číslo sloučeniny
505 —H
506 —H
507 —H
508 —H
509 —H
510 —H
1 —H
512 —H
513 —H
514 —H
515 —H
516 —H
517 —H
518 —H
och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3
OHH
OHη
OHH
OHH
OHH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
CH3CH2SO2NH77
P1332R3
číslo sloučeniny Z2 R1 R9 R10 R11
519 —H σ och3 OH CH3(CH2)2SO2Ni(-
520 —H σ och3 OH CH3(CH2)3SO2Nh-
521 —H σ och3 OH (CH3)3CSO2NH.
522 —H σ och3 OH (CH3)2CHSO2NH-
523 —H σ och3 OH ^SO;NH—
524 —H σ och3 OCH3 ch3ch2so2nh-
525 —H σ och3 och3 CH3(CH2)2SO2NH -
526 —H σ och3 och3 CH3(CH2)3SO2NH~
527 —H σ och3 och3 (CH3)3CSO2NH-
528 —H σ och3 och3 (CH3)2CHSO2NH-
529 —H σ och3 och3
530 —H σ och3 och2ch3 ch3ch2so2nh-
531 —H σ och3 och2ch3 CH ~
532 —H σ och3 och2ch3 ch3(ch2}3so2nh-
533 —H σ och3 OCH2CH3 (ch3)3cso2nh-
534 —H σ och3 och2ch3 (CH3)2chso2nh-
535 —H σ och3 och2ch3 ZC\-SO2NI+-
536 COOH
—H och3 OH ch3ch2so2nh-
····
P1332R.3 číslo sloučeniny
537
CO OH
538
539
540
541
542
och3 OH CH3(CH2)2SO2Nh-
och3 OH CH3(CH2)3SO2Nl(-
och3 OH (CH3)3CSO2NH-
och3 OH (CH3)2CHSO2NH-
och3 OH Z2S-SO2NH-
—och2ch3 —OCH2CH3 -OCH2CO2H
543
-H
544
-H
545
-H
546
-H
547
-H
548
-H
549
-H
550
-H
551
-H
552
-H
553
-H
554
-H
555
-H —OCHjCHj —OCH2Ph
-och2co2h —CHjCHjCHj
-n-Butyl
-isopropyl
-isobutyl
-sec-butyl
-CH2CH2CI
-CH2CH2CH2Ci
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch3
—och2ch3 —och2ch3 -OCH2CO2H
-och2ch3 —OCH2Ph -och2co2h
—och2ch3 —OCH2Ph -och2co2h
-och2ch3 —OCH2CH3 -och2co2h
—och2ch3 -och2ch3 -och2co2h
—och2ch3 —och2ch3 -och2co2h
-och2ch3 —OCH2CH3 -OCH2CO2H
—OCH2CH3 —OCH2CH3 -0CH2C02H
—OCH2CH3 —och2ch3 -OCH2CO2H
-OCH2CH3 —OCH2CH3 -OCH2CO2H
-och2ch3 -och2ch3 ch2co2h -t!jSO2CH3 CH2CO2Et
-och2ch3 -OCH2Ph — h1SO2CH3
P1332R3
Číslo sloučeniny Ύ
556
-Η
557
-Η
558
-Η
559
-Η
560
-Η
561
-Η
562
-Η
563
-Η
564
-Η
565
-Η
566
-Η
567
-Η
568
-Η
569
-Η
70
-Η
571
-Η
572
-Η
573 -Η
- η-θίΐ ty I
-isopropyl
- isobuty I
-sec-butyl
-CH2CH2CI
-CH2CH2 ch2ci —CHjCH;CH3
-n-8utyl
-isopropyl
-isobutyi
-sec-butyl
-CH2CH2CI
R9 R10 R11
-och2ch3 -OCH2CH3 ch2co2h - iUo2ch3
-OCH2CH3 -0CH2Ph CH2CO2Et —NSO2CH3
-OCH2CH3 -OCH2Ph ch2co2h -^so2ch3
-OCH2CH3 -och2ch3 ch2co2h - fllSO2CH3
-och2ch3 -och2ch3 CH2CO2H - ^SO2CH3
-och2ch3 -OCH2CH3 ch2co2h -rliso2CH3
-och2ch3 -och2ch3 CH2CO2H -rltso2CH3
-och2ch3 -och2ch3 CH2CO2H - fllSOíCHa
-och2ch3 -och2ch3 CH2CO2H -nso2ch3
-och2ch3 -OCH2CH3 ch2co2h -iIiso2ch3
—och2ch3 -OCH(CH3)2 -nhso2ch3
—och2ch3 -OCH(CH3)2 -nhso2ch3 v·
—och2ch3 -och(Ch3)2 -NHSO2CH3
—och2ch3 -OCH(CH3)2 -nhso2ch3
—och2ch3 -och(ch3)2 -nhso2ch3
—och2ch3 -och{Ch3)2 -NHSO2CH3
—och2ch3 -OCH(CH3)2 -NHSO2CH3
—och2ch3 -och(Ch3)2 -nhso2ch3
··*·
P1332R3
sloučeniny Z2 R1
574 -H -CH2CH2CH2CI
575 -H —ch,ch2ch}
576 -H -isobutyl
577 -H -sec-butyl
578 -H —ch2ch2gh3
579
-Η
580
-Η
581
-Η
582
-Η
583
-Η
584
-Η
585
-Η
586
-Η
587
-Η
588
-Η —Ch,Ch2Ch3
-n-Butyl
- (soboty I
-sec-butyl
-CH2CH2C!
-ch2ch2ch2ci
- OCH/3H3 —OCH2CH3 —OCHjCHj —OCHzCHj —och2ch3 —OCH2CH3
- OCH2CH3 —och2ch3 —och2ch3 —och2ch3 —och2ch3 —och2ch3
-och2ch3 —och2ch3 —och2ch3
R10
-OCH(CHj)2
-OCH(CH3)Et
-OCH(CH3)Et
-OCH(CH3)Et —OCH2CH3 —OCH2Ph —OCH2CH3 —OCH2Ph —OCHjPh —OCH2CH3 —OCH2CH3 —OCH2CH3 —OCH2CH3
-OCH2CH3
- OCH2CH3
-nhso2ch3
-nhso2ch3
-nhso2ch3
-NHSO2CH3
«λ z°
v
589
-H
- CHjCHjCH, —OCHíCHj —OCH2CH3
-NHSO2CH2CO2Et
590
-H —Ch?Ch,Ch, —OCH2CH3 —OCH2Ph
-nhso2ch2co2eí
8l
P1332R3 číslo sloučeniny 2
591
-H
592
-H
593
-H
594
-H
595
-H
596
-H
597
-H
598
-H
599
-H
600
-H
601
-H
602
-H
603
-H
-H
605
-H
606
-H
607
-H
608
-H
609
-H
610
-H
—OCH2CH3 —och2ch3 —och2ch3 —OCHjCHj —OCHzPh —OCH2Ph
-nhso2ch2co2h
-NHSO2CH2CO2El
-nhso2ch2co2h
—och2ch3 —OCH2CH3 -NHSO2CH2CO2Et
-n-Butyl —och2ch3 —OCH2CH3 -NHSO2CH2CO2Et
-propyl —OCHjCHj —OCHjCHj -NHSO2CH2CO2H
-isobutyl —OCH2CH3 —OCH2CH3 -NHS02CH2CO2Et
-sec-butyl —OCH2CH3 —och2ch3 -NHSO2CH2C02Et
-ch2ch2ci —OCH2CH3 —och2ch3 -NHSO2CH2CO2Et
-CH2CH2CH2CI —och2ch3 —och2ch3 -NHSO2CH2CO2E!
-ch2ch2ch3 —och2ch3 —och2ch3 -N CH3SO2CH3
—ch2ch2ch, —och2ch3 —OCH2Ph -N CH3SO2CH3
-n-Butyl
-iSOpropyl
-isobutyl
-sec-butyl
—OCHzCHa OCH2CH3 -N CH3SO2CH3
—OCHzCHs —OCH2Ph -N CH3SO2CH3
— OCÍHjCHg —OCH2Ph -N CH3SO2CH3
- -OCH2CH-. —OCH2CH3 -N CH3SO2CH3
—OCH2CH3 —och2ch3 -n ch3so2ch3
—och2ch3 —och2ch3 -N CH3SO2CH3
—och2ch3 —och2ch3 -N CH3SO2CH3
—och2ch3 —och2ch3 -N CH3SO2CH3
P1332R3
číslo sloučeniny 22 R1
611 -Η -CH2CH2CI
612 -Η -CH2CH2CH2C’
613 -Η —CH2CH2CH3
614 -Η —CH2CH2CH3
615
-Η
616
617
618
-Η
-Η
-Η
619 -Η -n-Butyl
620 -Η -isopropy!
621 -Η - isobutyl
622 -Η -sec-butyl
623 -Η -CH2CH2CI
624 -Η Ch2ch2ch2c;
625 -Η —CHjCHjCHj
626 -Η —CH2CH2CH3
627
-Η
628
-Η
629
-Η
R9 R10 R11
—OCH2CH3 —och2ch3 -N ch3so2ch3
—OCH2CH3 —OCH^Hj -N CH3SO2CH3
—OCHjCHj —OCH^Hj -NHSO2i-Pr
—OCHjCHj —OCHjPh -NHSO2i-Pr
-OCH2CH3 —OCH2CH3 -NHSO2i-Pr
—OCH2CH3 —OCHjPh -NHSO2i-Pr
-OCH2CH3 —OCH2Ph -NHSO2i-Pr
-och2ch3 —OCH2CH3 -NHSO2i-Pr
—och2ch3 -och2ch3 -NHSO2i-Pr
—OCH2CH3 —OCHzCH3 -NHSO2i-Pr
—OCH2CH3 —OCH2CH3 -NHSO2i-Pr
-och2ch3 —och2ch3 -NHSO2i-Pr
-och2ch3 —och2ch3 -NHSO2i-Pr
—och2ch3 —och2ch3 -NHSO2i-Pr
—och2ch3 —och2ch3 -NHSO2Ph
—och2ch3 —OCHjPh -NHSO2Ph
-OCH2CH3 -och2ch3 -NHSO2Ph
—OCH2CH3 —OCHjPh -NHSO2Ph
—och2ch3 —OCHjPh -NHSO2Ph
♦· ·♦··
P1332R3
R10
R11 číslo sloučeniny 2
630
R1
R9
-H
—OCHjCHj —OCHjCHj
-NHSO2Ph
5 631 -H -n-Butyl - OCH2CH3 —OCHjjCHj
632 -H -isopropyl —OCHjCHa —OCH2CH3
633 -H -isobutyl —OCHzCHj —OCHjCHj
• 634 -H -sec-butyl OCH2CH3 —OCH2CH3
* 10 635 -H -CH2CH2CI —och2ch3 —OCH2CH3
636 -H -CH2CH2CH2Cl —och2ch3 —och2ch3
637 -H —CHjCHjCHj —OCHjiCHa —qch2ch3
15 638 -H -CH2CH2CH3 —och2ch3 —OCHzPh
-NHSO2Ph
-NHSO2Ph
-NHSO2Ph
-NHSO2Ph
-NHSO2Ph
639
-H
—OCHzCHj —OCH2CH3
-NHSO2Ph
640
-H
—OCH2CH3 —OCH2Ph
641
25 -H
642 -H
643 -H
30 644 -H
-n-Butyl
-isopropyl —OCH2CH3 —OCH2CH3
- OCH2CH3 —och2ch3 —OCH2Ph —OCH2CH3 —och2ch3 —och2ch3
645 -H
35
-isobutyl —OCH2CH3 —OCH2CH3
646
-H
-sec-butyl —och2ch3 —och2ch3
PI332R3 o
.Číslo sloučeniny Z
647
-H
-ch2ch2ci —OCHjCHj —OCH2CH3
648
-H
649
-H
650
-H
651
-H
652
-H
653
-H
654
-H
655
-H
656
-H
657
-H
658
-H
659
-H
660
-H
661
-H
662
-H
663
-H —CHjCH2CH3 —ch2ch2ch2
-n-Butyl
-isopropyl
-isobutyl
-sec-butyl
-CH2CH2CI
-ch2ch2 CH2CI —CH2CH;CH3
-ch2ch2ch3
—och2ch3 —och2ch3 —OCH2CH3^ —och2ch3 —OCH2CH3 —OCH2CH3 —och2ch3 —och2ch3 —och2ch3 —och2ch3 —och2ch3 —och2ch3 —och2ch3 —OCH2CH3 —OCH2CH3 —OCH2CH3 —och2ch3 —OCH2Ph —och2ch3 —OCH2Ph —OCH2Ph —OCHjCHj —OCH2CH3 —och2ch3 —och2ch3 —och2ch3 —och2ch3 —och2ch3
- OCH2CH3 —OCH2Ph —OCH2CH3 —-OCHjPh
—NHSOi
N ~ NHSOj —NHSOj
N /X —NHSOj--ř N —NHSOr
- NHSO, \=/N
-0CHMeCO2H
-OCHMeCO2H
-OCHMeCO2H
-0CHMeCO2H *· ····
P1332R3 r9 R11 číslo sloučeniny Z R
664 -H O
665 -H o
666 -H -n-Butyl
667 -H -isopropyl
668 -H -isobutyl
669 -H -sec-buíyl
670 -H -CH2CH2CI
671 -H -ch2ch2 ch2ci
672 -H —ch2ch2ch3
673 -H o
674 -H o
675 -H -O
676 -H <J
677 -H -propyl
678 L !
— 1 I —í3op'FQpy ΐ
679 -H -Isobutyl
680 -H -sec-butyl
681 -H CH2CH2Cl
682 -H -ch2ch2 ch2ci
—OCH2CH3 —OCH2Ph -OCHMeCO2H
—OCHzCHj —OCHjCHa -OCHMeCO2H
—OCH2CH3 —OCHzCHj -OCHMeCO2H
—och2ch3 —OCHzCHj -OCHMeCO2H
—OCHtCHj -OCH2CH3 -OCHMeCO2H
—och2ch3 —och2ch3 -OCHMeCO2H
—OCH2CH3 —OCHjCHj -OCHMeCO2H
—OCH2CH3 —OCH2CH3 -0CHMeC02H
—OCH2CH3 —och2ch3 -nhso2ch3
—och2ch3 —och2ch3 -nhso2ch3
—OCHzCHs —OCHjPh -nhso2ch3
—OCH2CH3 —OCH2Ph -nhso2ch3
—och2ch3 —OCH2CH3 -NHSO2 ch3
—och2ch3 —OH -nhso2ch3
—och2ch3 —och,ch3 -NHSOoCH3
—och2ch3 —och2ch3 nhso2ch3
—och2ch3 —och2ch3 -nhso2ch3
-och2ch3 —och2ch3 -nhso2ch3
—OCH2CH3 —och2ch3 -nhso2ch3
P1332R3 číslo sloučeniny
• r • • ·· •
• · * • » • 4 • · • ·
• • • * « « •
• • · • • · * •
• • · • • * *
·« · · ·· ·· 9 ··♦ 4 4 • 4
Z2 r’
R9
R’°
683 •OCH2CH3 —ch2ch2ch3 och2ch3 -H -H
684 -och2ch3 —ch2ch3 -och2ch3 •H -H
685 -och2ch3 —ch2ch2ch2ch3 -och2ch3 H -H
686 -och2ch3 -och2ch3 -H -H
687 -och2ch3 S—. >3 -och2ch3 -H -H
688 -OCH(CH3}2 —ch2ch2ch3 -och2ch3 -H -H
689 -OCH(CH3)2 —ch2ch3 -och2ch3 -H •H
690 -OCH(CH3)2 —CH2CH2CH2CH3
691 -OCH(CH3)2
692 -OCH(CH3)2
-och2ch3-h
-OCHjCHj-H
-OCH2CI-r3-H
-OCHjCH3-H
-H
-H
-H
-H
694
--CH2CH2CH3
-H
-H
695,
696-H
697-H
698-
CH3
-och2ch3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-och2ch3 ch3
-OCH2CH3
-och2ch3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
P1332R3 číslo sloučeniny
699
700
701
702
703
704
•H
-H
-H e -H
-H
-H
705 -H
R1
—ch2ch2ch3 —ch2ch3 —ch2ch2ch2ch3
—CH2CH2CO2H —CH2CH2CONH2
-OCH2CH3
-och2ch3 •och2ch3
-och2ch3
-och2ch3
-och2ch3
-OCHjCHj
·♦·· •
9 · •
• •
• • * •
• • ·
·«··
R10
-och2ch3
-och2ch3
-och2ch3
-och2ch3
-och2ch3
-och2ch3
-OCH2CH3
V • 9 •
• · ··
• •
• • · V •
• • · •
·· ···
H o
N-š— ó
-och2ch3 och2ch3
H O —N-š—
0
-OCH2CH3 -och2ch3 H O - N^š— ó
-och2ch3 -och2ch3 H O —N-S — ó
-och2ch3 -och2ch3 H O —N-š— ó
-OCH2Cři3 -OCri2CH3 H O N-š— ó
-och2ch3 -och2ch3 H O —N-S-ó
-OCH2CH3 -och2ch3 H O —N-Š— ó
-OCH2CH3 -och2ch3 H O —N-š—
o
H O —N--š— ó
-och2ch3
-och2ch3
-och2ch3
-och2ch3
H o —N--Š— ó ♦ · · · · ·
P1332R3 *
R'° r”
Číslo sloučeniny
716
717
718
719
720
721
722
723
724
725
726
727
728
729
730
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-och2ch3 •OCH2CH3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-och2ch3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-OCHjCHj
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-och2ch3
-och2ch3
-OCH2CH3
-och2ch3 och2ch3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-OCH2CH3
-och2ch3
H O s— ó
H O —N-š— Ó
Η O P°2H —NS—7
H O —
ó < · • * φ · · ·« « ·· · · » 4 «»
ΛΛ · ·· · · · ♦ ··
7V ♦ « · * ·»« ·♦♦· *· ·Φ· ··· ♦····
Sloučeniny vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů. V souladu s tím mohou sloučeniny existovat jako diastereomery, enantiomery nebo jejich směsi. Ve výše popsaných syntézách mohou byl použity racemáty, diastereomery' nebo enantiomery jako vstupní suroviny nebo intermediáty. Diastereomemí sloučeniny mohou byl separovány chromatografickými nebo krystalizačními způsoby. Podobně, mohou být enantiomemí směsi separovány použitím shodných technik nebo jiných v oboru známých. Každý asymetrický uhlíkový atom může být v R nebo S konfiguraci a obě tyto konfigurace jsou v rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny obecně podle reakčního schématu zobrazeného níže. Sloučeniny jiné než konkrétní produkt jsou připraveny, jak popsáno výše, použitím odpovídajících vstupních surovin. Například, další sloučeniny mohou být připraveny použitím odlišných vstupních styrenových sloučenin, které jsou připraveny z komerčně dostupných vstupních surovin a standardních reakcí, které jsou v oboru dobře známy.
1) MOĎA
CH
2) LrCIO χ CH jCN
/ y.
Příklad 1
A • ·
Q1 · « · · » · · v * y i · « « * ·»· ···· ·· ·♦· ··« ·* ··♦
4-benzvloxy-3-methoxy-styren (10 g, 42 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (400 ml). Byl přidán pevný hydrogenuhličitan draselný (11 g, 110 mmol) a reakční směs chlazena na nula stupňů Celsia. Meta-chloroperbenzoová kyselina ( 12 g, cca. 42 mmol) byla přidána a reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána 16 hodin. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě. Bylo přidáno další množství mera-chloroperbenzoové kyseliny (4 g) a reakční směs byla míchána další 4 hodiny, aby se zcela spotřebovala vstupní surovina. Reakční směs byla slita do dělicí nálevky a promyta nejprve vodou, potom hydrogenuhličitanem sodným a na závěr NaOH. Organická vrstva byla separována a sušena bezvodým síranem sodným. Roztok byl filtrován a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Bylo získáno přibližně 11 g surového produktu., který byl poté rozpuštěn v acetonitrilu (60 ml) a lithium perchlorátu (8,5 g, 80 mmol). Suspenze byla míchána pět minut, během kterých se reakční směs zhomogenizovala. Byl přidán 4-aminobenzonitril (9,5 g, 80 mmol) a reakční směs byla zahřívána na 60 °C po 12 hodin. Chromatografie na tenké vrstvě prokázala přítomnost nového produktu při nižší Rf. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a sušen bezvodým síranem sodným. Surový produkt byl podoroben flash chromatografií (hexan:ethylacetát 1:1) za zisku 6 gramů
4-[ 1 -(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-benzonitrilu A. lHNMR(CDCI3): 7,3 až 7,45, (m, 7H), 6,8 (m, 3H), 6,5 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,8 (dd, 1H).
B
4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-benzonitril A (470 mg, 1,25 mmol), ftalimid (1,47 g, 10 mmol), a trifenylfosfin (787mg, 3 mmoly) byly přidány ke 40 ml tetrahydrofuranu. Směs byla míchána 10 minut a poté ochlazena na nula stupňů Celsia. Diisopropylazodikarboxylát (DIAD, 0,6 ml, 3 mmoly) byl poté pomalu přidán. Reakční směs byla míchána 1 hodinu. TLC prokázala nový produkt. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v 50 ml etylacetátu. Roztok byl třikrát promyt 2N hydroxidem sodným a dvakrát vodou. Organická vrstva byla separována, sušena bezvodým síranem sodným a filtrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl podroben flash chromatografií. (hexan :ethylacetát, 1: 1) za výtěžku 478 mg produktu 4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(l ,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethylamino]-benzonitril B (76% výtěžek). 'hNMR(CDC13): 7,85 (m, 2H,), 7,75 (m, 2H), 7,23 až 7,45 (m, 9H), 6,9 (m, 3H), 6,42 (d, 2H), 5,45 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
Nit;
D
4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2’(l,3-dioxo-1.3-dihydro-isoindol-2-yl)ethylamino]-benzonitril B byl poté rozpuštěn v ethanolu (60 ml) a byl přidán hydrazin hydrát (2 g). Roztok byl ohřát na 60 až 70 stupňů C na 1,5 hodiny. TLC prokázala, že reakce proběhla úplně. Suspenze byla filtrována, aby byl odstraněn vedlejší produkt a ethanol byl odstraněn ve vakuu. Zbytek byl podroben flash chromatografií na silikagelu (ethylacetát: 2N NH3 v methanolu. 9:1) za výtěžku 372 mg 4-[2-amino-l-(4- benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-ethv!amino]-benzonitrilu D (100%). 'HNMRfCDCE): 7,3 až 7.45 (m. 7H), 6.32 (m. 311). 6.5 (d. 2H), 5.52 (d. 1H). 4.3 (q. 1H), 3.83 (s, 3H). 3.08 (m, 211). 1.95 (s. 211).
o ji i l| ίΎ Ϊ 'E' hN'-··· NIL
E
4-[2-amino-l-(4-ben2yloxy-3-methoxy-fenyl)-ethylamino]-benzonitril D (300 mg, 0,8 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (3 ml) a byl přidán hydroxylamin-hydrochlorid (350 mg, 5 mmol) a triethylamin (1 ml, 5,7 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 65 až 70 °C po 2 hodiny. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla oddělena, sušena bezvodým síranem sodným a filtrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a nahrazeno 4 ml methanolu s 0,5 ml kyseliny octové. Byl přidán Raneyův nikl (cca. 300 ul suspenze v hydroxidu sodném, Aldrich) a reakce umístěna do vodíkové atmosféry. Reakce byla silně míchána po 3 hodiny, katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl vyčištěn flash chromatografií na silikagelu (ethylacetát:aceton:methanol:amoniak, 2:1:1:0,05) za výtěžku 160 mg 4-[2-amino-l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-ethylamino]-benzamidin E. MS (M+H)= 391.
4-[2-amino-l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-ethylamino]-benzamidin E (20 mg, 0,03 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (2 ml) obsahujícím triethylamin (17 ul, 0,12 mmol) a vodu (0,3 ml). K. tomu byl přidán požadovaný sulfonylchlorid vzorce C1SO2R (0,03 mmol) a reakce míchána po 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a sloučeniny vyčištěny rozdělovači tenkovrstvou chromatografií s převráceným poměrem fází (gradient acetonitril/voda s 0.1% kyseliny trifluoroctové) za zisku konečného produktu lyofilizací.
Příklady 2a - 2dd
Použitím analogického postupu byly připraveny další sloučeniny vynálezu včetně:
a) 4-[benzensulfonylamino-l-(4-benzyloxy-3-methoxy-feny])-ethylaminoj-benzamidin: MS (M+H)= 531,
b) N-{4-[2-(4-benzyioxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-karbamimidoyl-fcnylamino)-ethylsulfamoyl]-fenyl}acetamid: MS (M+H)- 588,
c) 4-[ 1 -(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-nitro-benzensulfonylamino)-ethylamino]-
-benzamidin: MS (M+H)= 576,
d) 4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4- fluoro-benzensulfonylamino)-ethylamino]-benzamidin: MS (M+I1)= 549,
e) 4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-fluoro-benzensulfonylamino)-ethylamino]-benzamidin: MS (M+H)= 565,
f) 4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(3-nitro-benzensulfonylamino)-ethylamino]-benzamidin: MS (M+H)= 576,
g) 4-[ 1 -( 4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(2,5-dichloro-benzensulfonylamino)-ethylamino]-benzamidin: MS (M+H)= 599,
h) 4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(2-bromo-benzensulfonylamino)-ethylamino]-benzamidin: MS (M+H)= 609,611,
i) 4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-( 4-bromo-bcnzensulfonylamino)-ethylamino]-benzamidin: MS (M+II)= 609,
j) 4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-isopropyl-benzensulfonylamino)-ethylamino]-benzamidin MS (M+H)= 573,
k)
4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyI)-2-fenylmethansulfonylamino-ethylamino]- “Denzaiiiiaiii. ivio
l) 4-[l -(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl )-2-( 4-karboxy-benzensulfonylamino)-cthylamino]-benzamidin: MS (Μ+11) 575,
m) 4-[l -(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(3-karboxy-benzensulfonylamino)-ethy lamino] -benzamidin: MS (M+H)= 575,
n) 4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxv-fcnyl )-2-(2,4-dinitro-benzensuHonylamino)-ethy lamino]-benzamidin: MS (M t H)= 621, ·· « ·· · « 0
QC · · · · · · · · ·
7J · * · · · « · · ·* ·♦ ·♦· ·«· ·· «··
o) 4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(2,3,5,6-tetramethyl-benzensulfonylamino)-ethylaminoj-benzamidin: MS (M+H)= 587,
p) 4-[ 1 -(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(3,5-dichloro-2-hydiOxy-benzensulfonylamino)-ethylamino]-benzamidin: MS (M+H)= 615,
q) 4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(3,4-dimethoxy-benzensulfonylamino)-ethylaminoj-benzarnidin: MS (M+H)= 591,
r) 4-[ 1 -(4-Benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(thiofen-2-sulfonylamino)-ethylamino]-benzamidin
MS (M+H) = 537,
s) N-{5-[2-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-karbamimidoyl-fenylamíno)-ethylsulfamoy]-4-methyl-thiazol-2-yI}-acetamid: MS(M+H) = 595,
t) 4-[ 1 -(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(naftalen-2-sulfonylamino)-ethylaminoJ-benzamidin: MS (M+H)= 581,
u) 4-[ 1 -(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(naftalen-1 -sulfonylamino)-ethylamino]-benzamidin: MS (M+H)= 581,
v) 4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(2-fenyl-ethensulfonylamino)-ethylaminoJ-
-benzamidin: MS (M+H)= 557,
w) 4-ll-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(3-trifluoromethyl-benzensulfonylamino)-ethylaminoj-benzamidin: MS (M+H)= 599,
x) 4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-feny 1)-2-(2.3,4,5.6-pcntafluoro-benzensulfonylamino)-
-ethylaminoj-benzamidin: MS (M+H)= 521,
y) 4-[l -(4-benzyloxy-3-methoxy-fcnyl )-2-methansulf'onyJamino-ethylaminoJ-benzamidin:
MS (Μ -11)-469.
z) 4-[ 1 -(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-ethansulfbnylamino-ethylamÍno]-benzamidin: MS (M+H)=483, φ * · · * · * · i * · « · · · · · · · ·>
aa) 4-[ 1 -(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-propansulfonylamino-ethylamino]-benzamidin:
MS(M+H)=497, bb) 4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-butansulfonylamino-ethylamino]-benzamidin:
MS(M+H)=511, cc) [2-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-karbamimidoyl-fenylamino)-ethylsulfamoyl]-ethylacetát MS (M+H) = 541, dd) [2-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-karbamimidoyl-fenylamino)-ethylsulfamoyl]-octová kyselina.
Příklad 3
\
CN
4-[l-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(l ,3-dioxo-l,3-dihydro-z.voindol-2-yl)-ethylaminoj-bcnzonitril B (1,8 g) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (50 ml), kyseliny octové (3 ml), methanolu (5 ml), a ethylacetátu (5 ml). Tento roztok byl přidán do Parrovy nádoby (Th-.m· {IqcIA íiKcíibniirí 1 ίΡζλ Pd/C í rtw^ π hvdríWpnnvÁn nří Ω 74 MPa Í75 ηςϊΐ γήί 1 fS * XXX x xxvx., / V X~. X^,V O--------- I--- - v--£---z £-hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací celitem a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za výtěžku 1 g produktu 4-[ 2-(l ,3-dioxo-l ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-l -(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-ethvlamino|-bcnzonitril (68%).
4-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-l-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-ethylamino]-benzonitril ( 1 g, 2,43 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (30 ml) a trifenylfosfinu ( 1,27 g, 4,84 mmol) a přidán (S)-2-chloro-l-fenyl-ethanol (1,13 g, 7,26 mmol). Reakční směs byla chlazena na 0 °C a byl přidán diethylazodikarboxylát (0,842 g, 4,8 mmol). Teplota reakční směsi byla ponechána, aby dosáhl teploty místnosti a reakční směs míchána po 2,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek rozpuštěn v ethylacetátu, několikrát promyt 0,5 N hydroxidem sodným, jednou promyt roztokem chloridu sodného a sušen bezvodým síranem sodným. Surový produkt byl vyčištěn flash chromatografií na silikagelu (30% ethylacetát v hexanu) za výtěžku 1,1 g 4-[l.(4-(2-chloro-l-fenyl-ethoxy)-3-methoxy-fenyl]-2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethylaminoj-benzonitril, (82 %).
XNHZ i
A~~- NI
4-{ l-[4-(2-chloro-l-fcnyl-ethoxy)-3-methoxy-fenyl]-2-(1.3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ethylamino} -benzonitril (0,5 g) byl rozpuštěn v ethanolu (40 ml) a byl přidán hydrazin hydrát (0,14 g). Reakční směs byla zahřívána na 65 3C po 2 hodiny, Rozpouštědlo bylo odstraněno a nahrazeno ethylacetátem. Roztok byl promyt dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného. Roztok byl sušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za výtěžku 318 mg požadovaného aminu 4-{2-amino-l-[4-(2-chloro-l-fenyl-ethoxy)- 3-methoxy-fenyl]-ethylamino}-benzonitril, ( 83 % )
4-{2-Amino-l-[4-(2-chloro-l-fenyl-ethoxy)-3-methoxy-fenyl]-ethylamino}-benzonitril, (0,1 g. 0,237 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (6 ml) a byl přidán triethylamin (34 ul, 0,3 mmol). Byl přidán fenylsulfbnylchlorid (46 ul, 0,26 mmol) a reakce míchána po dobu 90 minut. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a jednou promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodou. Roztok byl sušen síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Produkt byl vyčištěn silikagelem za výtěžku 100 mg požadovaného produktu
N-{2-[4-(2-chloro-l-fenyl-ethoxy)-3-methloxy-fenyl]-2-(4-kyano-fenylamino)-ethyl}-benzensulfonamidu.
N-{2-[4-(2-chloro-l-fenyl-ethoxy)-3-methoxy-fenyl]-2-(4-kyano-fenylamino)-ethyl}-benzensulfonamid (100 mg 0,18 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (3ml) a byl přidán hydroxylamin-hydrochlorid (62 mg, 0,89 mmol). Dále byl přidán triethylamin (90 mg, 0,89 mmol) a později uhličitan draselný (62 mg). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C po 48 hodin. Reakční směs byla chlazena a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a dvakrát promyt vodou a jednou roztokem chloridu sodného. Roztok byl sušen síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno. Surový intermediát byl rozpuštěn v methanolu (4 ml) a bylo přidáno několik kapek kyseliny octové. Bylo přidáno 50 až 100 mg Raneyova niklu suspenzovaného v hydroxidu sodném (Aldrich) a reakční směs uchována ve vodíkové atmosféře. Suspenze byla silně míchána po 8 hodin, katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl vyčištěn chromatografií s převráceným poměrem fází za zisku 4-{2-benzensulfonylamino-l-[4-(2-chloro-l-fenyl-ethoxy)-3-methoxy-fenyl]-ethylamino}-benzamidinu (32 mg) MS(M+H)= 579.
Příklad 4
4-{2-propansulfonylamino-l-[4-(2-chloro-l-fenyl-ethoxy)-3-methoxy-fenyl]-ethylaminoj-benzamidin byl připraven podobně jako příklad 2, pouze propansulfonylychlorid byl nahrazen za benzensulfonylchlorid v reakci s 4-{2-amino-l-[4-(2-chloro-l-fenyl-ethoxy)-3-methoxy-fenyl]-ethylamino}-benzonitrilem. MS(M+H) = 545.
Příklad 5
4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrobcnzaldehyd (12,2 g 42 mmol) a 4-aminobenzonitril (5 g, 42 mmol) byl rozpuštěn v methanolu ( 165 ml) a míchán po dvě hodiny a poté záříván na 60 °C po 30 minut. Reakční směs byla nechána vychladnout na teplotu místnosti a byl přidán benzylisonitril (5 g. 42 mmol). Reakční směs byla ochlazena na 0 C a v průběhu 5 minut byl po kapkách přidán trifluoroetherát boritý (16 ml, 126 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po 20 minut a potom ponechána ohřát na teplotu místnosti, poté při této teplotě míchána po dvě hodiny. Byla přidána voda (4 ml) a směs míchána přes noc za teploty místnosti. Druhý t · * ·
den ráno byl patrný žlutý precipitát a pevný podíl odfiltrován. Pevný podíl byl promyt methanolem a sušen vzduchem za výtěžku 8 gramů požadovaného produktu. Rozpouštědlo bylo z filtrátu odstraněno ve vakuu a nahrazeno ethylacetátem. Roztok byl promyt vodou a nasycen hydrogenuhličitanem sodným, sušen bezvodým síranem hořečnatý m a rozpouštědlo odstraněno. Surová látka byla podrobena flash chromatografii (hexan : ethylacetát, 1:1) za výtěžku dalších 7 g požadovaného produktu methyl esteru (4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-(4-kyano-fenylamino)-kyseliny octové. 'HNMR(CDCI3): 7,68 (s. 1H), 7.4 (m, 7H), 7,0 (s, 1H), 6,61 (d, 2H), 6,2 (s, 1H), 5,2 (s,2H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
.OH
Methyl ester (4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-(4-kyano-fenylamino)-kyseliny octové (4,5 g, 10 mmol) byl rozpuštěn v dimethoxyethanu a přidán lithium borohydrid (0,210 g, 10 mmol). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po tři hodiny a ochlazena na teplotu místnosti. Reakční směs byla prudce ochlazena vodou obsahující kyselinu octovou a zředěna ethylacetátem. V dělicí nálevce byla organická vrstva několikrát promyta vodou. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem sodným, filtrována a rozpouštědlo odstraněno. Surová látka byla poté podrobena flash chromatografii za výtěžku 3,1 g 4-[l-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitro-fenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-benzonitrilu (74 %). 'HNMR(CDC13):7,77 (s.IH). 7.3 až 7,5 (m, 7H), 7.15 (s, 1H), 6,42 (d, 2H). 5,4 (bs, 1H). 5,18 (dd AB syst., 2H), 4.15 (dd, 1H), 3,83 (s. 3H), 3,79 až 3,86 (dd, 1H).
101
4-[l-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitro-fenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-benzonitril (3,1 g, 7,4 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (120 ml) a přidán trifenylfosfin (5,9 g, 22 mmol) a ftalimid (5,4 g, 37 mmol). Reakční směs byla chlazena na 0 °C a po kapkách přidán diisopropylazadikarboxylát (DIAD, 4,6 g). Reakční směs byla ponechána ohřát na na teplotu místnosti a míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a nahrazeno ethylacetátem. Roztok byl promyt 1 N NaOH několikrát a sušen bezvodým síranem sodným. Požadovaná látka, stále obsahující DIAD byla získána flash chromatografii (hexan:ethylacetát, 1: 1). Pevný podíl byl promyt několikrát ethanolem za výtěžku 3,2 g požadovaného ftalimidu 4-[l-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethylaminoj-benzonitril (3,2g). 'HNMRÍCDCf): 7,83 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,37 (m, 7H), 6,91 (s, IH), 6,41 (d, 2H),6,17(d, IH), 5,65 (m, IH), 5,18 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,61 (s, 3H).
4-[ 1 -(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitro-fenyl)-2-( 1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethylaminoj-benzonitril (2,7g, 5 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml) a byl přidán hydrazin hydrát (0,65 ml, 20 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 60 °C po 3 hodiny a ponechána při teplotě místnosti po 48 hodin. Pevné podíly, které precipitovaly byly odfiltrovány a zbytek podroben flash chromatografii za výtěžku 4-[2-amino-l-(4-benzyloxy-5-mcthoxy-2-nitrofenyl)-ethylamino]-benzonitril (1,5 g). 'HNMR(CDCb): 7,75 (s.lH), 7,3 až 7,5 (m, 7H), 7,05 (s. IH), 6,45 (d, 2H), 5,80 (bs, IH),
5.32 (m, 1H), 5.19 (s. 2H). 3.81 (s. 3H), 3,25 (dd, IH). 3,0 (dd, III), 1,65 (bs, 211).
** ·** ·
103 : : : :
·»·· «· ··· φ»* ·* ··· [2-(2-amino-4-benzyloxy-5-methoxy-fenyI)-2-(4-kyano-fenylamino)-ethyl]-amid propan-l-sulfonové kyseliny ( 133 mg, 0,27 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu a přidán triethylamin (0,05 ml, 0,35 mmol). Reakční směs byla chlazena a po kapkách byl přidán methansulfonyl chlorid (0,023 ml, 0,3 mmol). Reakční směs byla míchána po dvě hodiny a produkt vyčištěn flash chromatografií (hexan:ethylacetát, 1:1). Produkt byl poté rozpuštěn v ethanolu a přidán hydroxylamin hydrochlorid (35 mg, 0,5 mmol). Byl přidán ethoxid sodný (48 mg, 0,7 mmol) a reakce zahřívána po 48 hodin. Ethanol byl odstraněn a přidána voda (4 ml). Pevný podíl byl odfiltrován a promyt vodou. Surový produkt byl rozpuštěn ve 4 ml methanolu 0,5 ml kyseliny octové. Byl přidán Raneyův nikl (cca. 50 mg jako suspenze v hydroxidu sodném, Aldrich) a reakční směs umístěna do vodíkové atmosféry. Reakční směs byla intenzivně po 3 hodiny míchána a katalyzátor odfiltrován. Surový produkt byl podroben separační chromatografií s převráceným poměrem fází za výtěžku konečného produktu 4’-[l-(4-benzyloxy-2-methansulfonylamino-5-methoxy-fenyl)-2-(propan-l-sulfonylamino)ethylaminoj-benzamidu (12 mg): MS (M+H)=590.
Příklad 6a až 6g
Použitím analogického postupu s příkladem 5, byly připraveny následující sloučeniny:
a) 4-[2-benzensulfonylamino-l-(2-benzensulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-ethylaminoj-benzamidin. Postup byl shodný jako výše, pouze byl použit fenylsulfonylchlorid místo propansulfonylchloridu a methansulfonylchlorid. MS: (M+H) = 686.
b) b) 4-[2-benzensulfonylamino-l-(2-benzensulfonylamino-4-benzyloxy-5-ethoxy-fenyl)-ethylaminoj-benzamidin. Postup byl shodný jako výše, pouze byl jako výchozí použit
3-ethoxy,4-benzyloxy.6-nitrobenzaldehyd. MS: (M+H) = 700.
c) 4-[ 1 -(4-benzyloxy-5-ethoxy-2-methansulfonylamino-fcnyl)-2-(propan-l-sulfonylamino)-benzamidin. Postup byl shodný jako výše, pouze byl jako výchozí použit
3-ethoxy.4-benzyloxy,6-nitrobenzaldehyd. MS (M+H) = 604.
102
4-[2-amino-1 -(4-benzyIoxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-ethyIamÍno]-benzonitril (0,227 g, 0.66 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (4 ml) a triethylaminu (0,14 ml, 1 mmol). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a přidán 1-propansulfonyl chlorid (0,085 ml, 0,75 mmol). Reakční směs byla míchána po 20 minut a produkt vyčištěn flash chromatografií (hexane:ethylacetát 1:1) za výtěžku 260 ml požadovaného produktu [2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-2-(4-kyano-fenylamino)-ethyl]-amidu propan-1 -sulfonové kyseliny. lHNMR(CDCl3): 7,77 (s, 1H), 7,3 až 7,5 (m, 7H), 7,12 (s, 1H), 6,41 (d, 2H), 6.0 (d, 1H). 5,3 (m, 1H), 5,17 (dd, A-B. 2H). 4,75 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,05 (t. 3H).
o.
[2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-2-(4-kyano-fenylamino)-ethyl]-amid propan-l-sulfonové kyseliny (0,250 g) byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a přidán k Pt/C (5%). Reakční směs byla umístěna do vodíkové atmosféry a intenzivně míchána po 3 hodiny. Katalyzátor byl odfiltrován a produkt chromatografován (hexan:ethylacetát 1:2) za výtěžku 133 mg [2-(2-amino-4-benzyloxy-5-methoxy-fenyl)-2-(4-kyano-fenyiamino)-ethyl]-amidu propan-l-sulfonové kyseliny. 'HNMRfCDCfi): 7.3 až 7,45 (m, 7H), 6,71 (s, 1H), 6,52 (d, 2H). 6.3 (s, 1H). 5,33 (2. 1H), 5.08 (s, 2H). 5.0 (t. 1H), 4,42 (q, 1H). 3.75 (s, 3H), 3,70 (bs, 2H). 3.45 (t, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,80 (m. 2H). 1,03 (t, 3H).
104
d) 4-[l -(4,5-diethoxy-2-methansulfonylamino-fenyl)-2-(propan-1 -sulfonylamino)-ethylaminoj-benzamidin. Postup byl shodný jako výše, pouze byl jako výchozí použit
3,4-diethoxy-6-nitrobenzaldehyd. MS (M+H) = 542.
e) ethyl ester {5-benzyloxy-2-[l-(4-karbamimidoyl-fenylamino)-2-(propan-l-
-sulfonylamino)-ethyl]-4-fenylsulfamoyl}-octové kyseliny. Postup byl shodný jako výše, pouze byl použit ethylester chlorosulfonyl-octové kyseliny místo methansulfonylchloridu. MS: (M+H )-676.
f) {5-benzyloxy-2-[l-(4-karbamimÍdoyl-fenylamino)-2-(propan-l-sulfonylamino)-ethyl]-4-fenylsulfamoyl)-octová kyselina. Ethyl ester {5-benzyloxy-2-[l-(4-karbamimidoyl-fenylamino)-2-(propan-l-sulfonylamino)-ethyl]-4-methoxy-fenylsulfamoyl}-octové kyseliny (10 mg) byl rozpuštěn ve vodě (2 ml) a byl přidán tetrahydrofuran (2 ml) a LiOH (3 mg). Směs byla míchána přes noc. Produkt byl vyčištěn separační HPLC s převráceným poměrem fází. 3 mg MS (M+H) = 648.
g) 4-[l-(3,4-dimethoxy-2-methansulfonylaminofenyl)-2-(propan-l-sulfonylamino)-ethylaminoj-benzamidin. Tato sloučenina byla připravena podobným postupem, jak popsáno výše, pouze 2-bromo-3,4-dimethoxybenzaldehyd byl použit místo 4-benzyloxy-5-methoxv-2-nitrobenzaldehydu. MS (M+H)= 499.
Příklady 7a až 7g
Sloučeniny 7a až 7g byly obecně připraveny podle následujícího postupu. Sloučenina L (20 mg, 0,03 mmol) byla rozpuštěna v acetonitrilu (2 ml) obsahujícím triethylamin (17 ul, 0,12 mmol) a vodu (0.3 ml). Byl přidán odpovídající acyl chlorid, alkyl chloroformiát nebo isokyanát (0,03 mmol) a reakce míchána po 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a sloučeniny vyčištěnv separační HPLC s převráceným poměrem fází (acctonitril/voda s 0,1 % trifluoroctové kyseliny), konečný produkt byl získán lyofilizací.
7a: N-[2-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-karbamimidoyl-fenylamino)-ethyl]-2,2,2-trifluoro-acetamid. MS (M+H)= 487.
«· MM
7b: N-[2-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-karbamimidoyl-fenylamino)-ethyl]-acetamid, MS (M+H)= 433.
7c: N-[2-(4*benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-karbamimidoyl-fenylamino)-ethyl]-butyramid, MS (M+H)= 461.
7d: N-[2-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-karbamimidoyl-fenylamino)-ethyl]-2-chloro-acetamid, MS (M+H)= 467.
7e: methyl ester [2-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-karbamimidoyl-fenylamino)-ethyl]-uhličité kyseliny, MS (M+H)= 449.
7f: isobutyl ester [2-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-karbamimidoyl-fenylamino)-ethyl]-uhličité kyseliny, MS (M+H)= 491.
7g: 2,2,2-trichloro-ethyl ester [2-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-karbamimidoyl-fenylamino)-ethyl]- uhličité kyseliny, MS (M+H)= 565
Příklad 8
Methyl ester výše zobrazené kyseliny ( 920 mg 2,85 mmol) byl suspenzován v 3/1 THI/voda (40 ml) a ochlazen na 0 °C. Roztok byl podroben účinku 1 N LiOH ( 7,1 ml, 7,1 mmol) a míchán přes noc. Reakční smčs byla okyselena trifluoroctovou kyselinou dokud nebylo dosaženo pil = 4.0. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surová látka vyčištěna flash chromatografií (ethylacetát s 0,5 % kyseliny octové) za výtěžku 1 g karboxylové kyseliny.
·· ····
106
Karbonyl diimidazol (131 mg, 0,8 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém THF (1,6 ml) a po kapkách přidávána karboxylová kyselina připravená výše ( 251 mg, 0,8 mmol) jako roztok v THF (1,6 ml). Reakční směs byla míchána po 30 minut při teplotě místnosti, po 30 minut pod refluxem a poté opět ochlazena na teplotu místnosti. Byl přidán n-propylsulfonamid (100 mg) a mícháno po 10 minut. DBU (123 mg) byl přidán jako roztok v THF (1,6 ml). Reakční směs byla okyselena a extrahována do ethylacetátu. Rozpouštědlo bylo odstraněno a surový produkt vyčištěn flash chromatografií (SiO2, ethyl acetát) za výtěžku 195 mg zde zobrazeného acyl sulfonamidu.
Nitril připravený výše ( 90 mg, 0,2 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (2,5 ml). Byl přidán diisopropylethylamin (202 mg. 1,56 mmol) a po něm hydroxylamin hydrochlorid (83 mg. 1.2 mmol). Reakční směs byla 21 hodin zahřívána na 70 ’C. Reakční směs byla chlazena a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 30% směsi acetonitril/voda (4 ml) a vyčištěn separační chromatografií s převráceným poměrem fází (voda/acetonitril 0,1 % TFA gradient) za výtěžku 14 mg hydroxyamidinu zobrazeného výše.
107
Hydroxyamidinový produkt byl poté rozpuštěn v ethanolu (2 ml) a kyselině octové (8 kapek). Byl přidán Raney Ni (cca. 100 mg) a reakce míchána intenzivně ve vodíkové atmosféře po 2 hodiny 45 minut. Produkt byl filtrován přes Celit a Celit promyt nejprve 30% směsí acetonitril/voda obsahující 0,1 % TFA a poté acetonitrilem. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt vyčištěn separační chromatografií s převráceným poměrem fází (voda/acetonitril 0,1% TFA gradient) za výtěžku požadovaného produktu (6 mg). M+H = 435.
Příklad 9 Syntéza enantiomemě čistých 6-alkylsulfonylaminosulfonamidů.
3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehyd (40 g) byl přidán do dimethylformamidu (600 ml), idálp nřirlán uhlířítan rlr^crdnv ίΔΠ a
~.xxx~xx~.x \
D Vi vol Prt 11 Rvi tzxíirl /9Q Q*7 ml
X J— «-'i.vxTMxvaxhv*^. x^r j · j^l Vlllj 1 | / llll3 ekvivalentu) a roztok byl zahříván na 60 °C po šest hodin. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Roztok byl zředěn ethylacetátem (500 ml) a promyt vodou, solankou, sušen síranem hořcčnatým a odpařen za výtěžku surového produktu 3,4-ethoxybenzaldehydu (49 g. 104 %). 3.4-ethoxybenzaldchyd (45 g) byl rozpuštěn v ethanolu (300 ml) a roztok byl ochlazen na 0 °C. V oddělené nádobě byl do ethanolu (300 ml) přidán hydroxid draselný (19,5 g, 1,5 ekvivalentu), dále nitromethan (26 g, 1,5 ekvivalentu) a roztok byl deset minut míchán při teplotě místnosti a ochlazen na 0 °C. Tento roztok byl přidán do 3,4-ethoxybenzaldehydu a 20 minut míchán a nalit do koncentrované kyseliny chlorovodíkové (200 ml) při 0 °C. Ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku a roztok byl nařcdčn vodou (300 ml) a reakční směs byla extrahována φφ ··*·
108 ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena síranem horečnatým a rozpouštědlo odstraněno za zisku surového produktu. Surový produkt byl vyčištěn rekrystalizací z ethylacetátu (47 g, 87 %). MS (Μ + H) = 238.
l-nitro-2-(3,4-diethoxyfenyl)ethylen (16,64 g) a 4-aminobenzonitril (9,12 g, 1,1 ekvivalentu.) byly přidány do tetrahydrofuranu (350 ml), a směs ochlazena na 0 °C. Byl pomalu přidáván lithium diisopropylamid (47,8 ml, 1,02 ekvivalentu) do stálého fialového zabarvení. Byl přidán zinek (50 g), poté kyselina octová (35 ml). Roztok se ohřál na teplotu místnosti a byl míchán po 2 hodiny, po kterých byla přidána kyselina octová (35 ml) a zinek (10 g). Po dalších 2 hodinách byla přidána kyselina octová (25ml) a reakční směs byla míchána jednu hodinu. Byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (15 ml) a roztok byl míchán další hodinu. Roztok byl filtrován přes vrstvu celitu a byla přidána voda (250 ml). Roztok byl zakoncentrován na 300 ml, za sníženého tlaku přidán do kyseliny citrónové (0,5 M, 500 ml) a ethylacetátu/hexanu (500 ml). Vrstva kyseliny citrónové byla sebrána a byl přidán hydroxid amonný dokud se roztok nestal bazickým. Roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x 200 ml), a spojené organické podíly sušeny síranem hořečnatým, a odpařeny za sníženého tlaku za zisku surového produktu. Surový produkt byl zředěn dichlormethanem (350 ml) a ochlazen na 0 °C. Byl přidán fosgen (40,88 ml 20% roztoku v toluenu, 1,1 ekvivalentu), potom Hunigsova báze (24,46 ml, 2 ekvivalenty). Roztok byl míchán deset minut a byla přidána voda (200 ml). Dichlormcthan byl zachycen, sušen síranem hořečnatým. a vyčištěn flash chromatografií na silikagelu (80% ethylacetát / 20% hexan) za výtěžku pevného bílého produktu (9,76 g, 40 %). MS (M t II) 352.
O‘ ♦··*
109
4-[5-(3,4-diethoxyfenyl)-2-oxo-imidazolidin-l-yl-benzonitril (2,10 g) byl přidán do tetrahydrofuranu (200 ml) a ochlazen na -78 °C. Po kapkách bylo přidáno n-butyllithium (3,74 ml, 1 ekvivalent), a roztok míchán deset minul.
(S)-(+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionyl chlorid (1,49 g, 1 ekvivalent) byl přidán v pevném stavu a reakce byla míchána jednu hodinu. Reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti a odpařena za sníženého tlaku na 50 ml. Roztok byl zředěn ethylacetátem (300 ml) a promyt kyselinou citrónovou (0,5M), vodou, solankou, a sušen síranem hořečnatým. Roztok byl odpařen za sníženého tlaku a vyčištěn flash chromatografií na silikagelu (50 % ethylacetát / 50 % hexan) za výtěžku produktu 4-(5-(3,4-diethoxyfenyl)-3-[2-(6-methoxynaftalen-2-yl)-propionyl]-2-oxo-imidazolidin-l-yl)-benzonitrilu jako jednoho diastereomeru (1,20 g, 71 %). Tento produkt byl přidán do methanolu (200 ml), dále byl přidán hydroxid lithný (1 ml 10% vodného roztoku) a mícháno patnáct minut. Byla přidána kyselina octová (10 kapek), methanol byl odstraněn za sníženého tlaku a produkt byl vyčištěn flash chromatografií na silikagelu (80 % ethylacetát / 20 % hexan) za výtěžku bílého pevného produktu (0,71 g, 95%).
[a]Na -55,0 (c 2,20, aceton). MS (Μ + H) = 352.
(R)-(-)-4-[5-(3,4-diethoxyfenyl)-2-oxo-imidazolidin-l-yl-benzonitril (0,710 g) byl přidán do tetrahydrofuranu (20 ml) a ochlazen na -78 °C. Po kapkách bylo přidáno n-butyllithium (1,27 ml 1,6M roztoku v hexanu, 1 ekvivalent) a roztok byl míchán deset minut. Byl přidán 1-propylsulfonylchlorid (0,275 ml, 1,2 ekvivalentu.) a roztok byl míchán patnáct minut a ohřát na teplotu místnosti. Byla přidána kyselina octová (10 kapek), rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a produkt byl vyčištěn flash chromatografií na silikagelu, (50 % ethylacetát / 50 % hexan) za výtěžku produktu (0,740 g, 80 %). Tato látka (0,300 g) byla zředěna dichlorethanem (10 ml) a ochlazena na 0 °C. Byla po kapkách přidána kyselina dusičná (0,137 ml, 5 ekvivalentů) a roztok byl míchán jednu hodinu. Roztok ·♦ ···*
Φ V φ · · · Φ • φ · φ ·*··· byl zředěn dichlorethanem (100 ml), a promyt vodou, nasycenou hydrogenuhličitanem sodným, sušen síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tato látka byla zředěna methanolem (50 ml), a kyselinou octovou (1 ml), a byla přidána platina (0,050 g, 5% na uhlíku). Roztok byl hydrogenován jednu hodinu, filtrován přes vrstvu celitu a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tato látka byla rozpuštěna v dichlormethanu (5 ml), a byla přidána Hunigsova báze (0,177 ml, 1,5 ekvivalentu.) a ethyl ester chlorosulfonyloctové kyseliny (0,189 g, 1,5 ekvivalentu) a roztok byl míchán dvě hodiny. Roztok byl vyčištěn přímou flash chromatografií na silikagelu (50 % ethylacetát / 50 % hexan) za výtěžku produktu (0,160 g) ethyl esteru (R)-(2-[3-(4-kyanofenyl)-2-oxo-l-(propan-l*sulfonyl)- imidazolidin-4-yl]-4,5-diethoxyfenylsulfamoyl)-octové kyseliny. MS (Μ + H) = 624.
Ethyl ester (R)-{2-[3-(4-kyanofenyl)-2-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)-imidazolidin-4-yl]-4,5-diethoxyfenylsulfamoyl}-octové kyseliny (0,160 g) byl zředěn ethanolem (5 ml), dále byl přidán hydroxid lithný (1 ml 10% vodného roztoku, 10 ekvivalentů) a roztok byl míchán 48 hodin. Roztok byl vyčištěn přímou flash chromatografií na silikagelu (20 % methanol / 80 % dichlormethan) za zisku produktu. Tento produkt byl zředěn ethanolem (1 ml) a hydroxylaminem (0.035 g, 10 ekvivalentů) a byla přidána Hunigsova báze (0,088 ml, 10 ekvivalentů) a roztok byl zahříván při 60 °C šest hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplota místnosti a míchána dvanáct hodin. Byl přidán ethanol (3 ml) a kyselina octová (0,5 ml), a Raneyův nikl (0,025 g) a roztok byl hydrogenován jednu hodinu. Reakční směs byla filtrována vrstvou celitu a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Produkt byl vyčištěn separační chromatografií s převráceným poměrem fází za výtěžku {2-[l-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(propan-l-sulfonylamino)-ethyl]-4,5• 4 *··*
111
-diethoxyfenylsulfamoyl}octové kyseliny (52 mg). [aNa -42,1 (c 1,01, methanol) MS (Μ + H) = 587.
Příklad 10 6-alkoxysubstituované sulfonamidy.
Aminoacetonitril (14,25 g, 92,5 mmol) byl rozpuštěn v 1,2-dichlorethanu (150 ml) a reakce byla umístěna do N2. Byl přidán triethylamin (32,76 g, 324 mmol) a reakční směs byla chlazena na nula stupňů Celsia. Po kapkách byl přidán roztok propan-l-sulfonyl chloridu (13,19 g, 92,5 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) a reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána 16 hodin, Tenkovrstvá chromatografie ukázala na přítomnost nového produktu s vyšším Rf. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl podroben flash chromatografii (methylenchloridiethylacetát, 9:1) za výtěžku 10,56 g kyanomethyl-amidu propan-l-sulfonové kyseliny. 'HNMR (CDCfi): 5,40(s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,15(m, 2H), 1,89 (q, 2H), 1,10 (t, 3H).
3-ethoxy-4-hydroxy-benzaldehyd (Aldrich, 100 g, 0,602 molu) byl rozpuštěn v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 1). Reakční směs byla umístěna do N2. Byl přidán pevný uhličitan draselný (103 g, 0,662 molů) a reakce byla míchána 10 minut. Byl přidán jodoethan (175 g,
1,26 molů) a reakce byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě, která indikovala úplnou spotřebu fenolu za vzniku nového produktu. Uhličitan draselný byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu a filtrován. Byl přidán silikagel (200 g) a dichlormethan byl odstraněn vc vakuu. Surový produkt absorbovaný na silikagelu byl podroben flash chromatografii (hexan, 100%, 2 1;: potom ethylacetát:hexan, 1:3, 2 1, potom ····
112 ethylacetát:hexan, 1:1) za výtěžku 109,36 g 3,4-diethoxy-benzaldehydu. 'HNMR (CDC13):
9,83 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 6,96 (d, lH),4,17(m, 4H), 1,50 (t,3H) 1,47 (t,3H).
3,4-diethoxy-benzaldehyd (31,45 g, 0,162 molů) byl rozpuštěn v methylen chloridu (500 ml). Byla přidána 3-chloroperbenzoová kyselina a reakční směs byla zahřívána pod refluxem po 4 hodiny. Spotřeba aldehydu byla sledována tenkovrstvou chromatografií. Reakční směs byla chlazena na teplotu místnosti, zředěna methylenchloridem a prudce ochlazena nasyceným vodným uhličitanem draselným. Vrstvy byly odděleny a vodný roztok extrahován methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty byly spojeny, promyty vodou, solankou, a sušeny bezvodým síranem sodným, filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za výtěžku surového oleje.
Surový olej byl rozpuštěn v methanolu (300 ml) a byl přidán roztok 10% vodného KOH (60 ml). Reakční směs byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti. Tenkovrstvá chromatografie ukázala spotřebu vytvořeného intermediátu. Methanol byl odstraněn ve vakuu a vodný roztok byl okyselen 1,2 N HCl. Roztok byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty byly promyty vodou a solankou, sušeny bezvodým síranem sodným, filtrovány, a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl podroben flash chromatografií (hexamethylacetát, 3:1) za výtěžku 22,08 g 3,4-diethoxy-fenolu. 'HNMR (CDC13): 6,56 (d,
1H), 6,25 (d, 1H), 6,10 (dd, 1H), 3,82 (m, 4H), 1,22 (t, 3H), 1,20 (t, 3H).
Nitrobenzcn (100 ml) byl ochlazen na nula stupňů Celsia a nasycen plynným HCl. K tomuto roztoku byl přidán 3,4-diethoxy-fenol (11,64 g, 64 mmol), kyanomethyl-amid propan-l-sulfonové kyseliny (10,36 g, 64 mmol) a chlorid zinečnatý (17,45 g, 128 mmol). Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě nula stupňů Celsia a poté nechána ohřát na
113
·« ♦ ··· • «
* · • « 9 • • ··
• • • 9 • «
9 « · • • 9 9 9 «
• • « • • * 9 •
• · · ·· ··
teplotu místnosti za stálého míchání po dobu 2 hodin. Tenkovrstvá chromatografíe ukázala spotřebu 3,4-diethoxy-fenolu. Opatrně byla přidána voda (100 ml) a reakční směs byla zahřívána na 100 stupňů Celsia 1 hodinu. Reakční směs byla chlazena a extrahována methylenchloridem. Extrakty byly promyty vodou, solankou, sušeny bezvodým síranem sodným, filtrovány, a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl podroben flash chromatografii (2,5-5% ethylacetát v methylenchloridu). Vyčištěný produkt byl rozmělněn etherem, filtrován a sušen vzduchem za výtěžku 17,3 g [2-(4,5-diethoxy-2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-amidu propan-l-sulfonové kyseliny. 'HNMR (CDC13): 11,86 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,26 (t, 1H), 4,55 (d, 2H), 4,14 (q, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,90 (m, 2H),
1,45 (m, 6H), 1,07 (t, 3H).
[2-(4,5-diethoxy-2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-ethyl]-amid propan-l-sulfonové kyseliny (200 mg, 0,579 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml), umístěn do N2, a ochlazen na nula stupňů Celsia. Po kapkách byl přidán komplex boran:THF (1,74 ml, 1,0 M v THF, 1,74 mmol). Reakční směs byla míchána 15 minut a nechána ohřát na teplotu místnosti více než 2 hodiny. Tenkovrstvá chromatografíe ukázala spotřebu vstupní suroviny a tvorbu nového produktu s nižším Rt. Reakční směs byla prudce ochlazena v 1,2 N vodné HC1 (2,5 ml), iřaplůnn κ .’r-', .-Ί .o Ln.-tFnlvnr n+hvlnn.itrítiTVi 1-vtrnb+t ' r+i ' ιγαγΙαιι λ j-· zx 1 V λ »
Z-IVUCHU YVUVU C-l VA U IUOJ V UUCl V lil j J UVV LU IV 111, VI M-IX lj Uj' lj j_/-l VJ 11 j l jf Cl 1 Cli IRU U , >3 UClVl 1 J bezvodým síranem sodným, filtrovány, a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za výtěžku 190 mg surového oleje. Surový olej byl rozpuštěn v acetonitrilu (5 ml). Byl přidán
4-aminobenzonitril (194 mg. 1.64 mmol) a perchlorát lithný (233 mg, 2.19 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 90 stupňů Celsia, po dobu 3,5 hodiny a míchána 18 hodin při teplotě místnosti. Tenkovrstvá chromatografíe ukázala přítomnost nového produktu s vyšším Rt oproti produktu z redukce. Reakční směs byla prudce ochlazena ve vodě a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty byly promyty vodou a solankou, sušeny bezvodým síranem sodným, filtrovány, a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl podroben flash chromatografii (ethylacetát:methylenchlorid, 1:9) za výtěžku 134 mg [2-(4-kyano-fenylamino )-2-(4,5-diethoxy-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-amidu propan-l-sulfonové
114
·· ···· ♦ · 4
• · • • · • • ·
* • • • •
• • · • • ♦ · •
• * « • • • •
·· *·· ·· • 9
kyseliny. 'HNMR (CDC13): 7,34 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,61 (d, 2H), 6,41 (s, 1H), 5,58 (d,
1H), 4,79 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,80 (q, 2H), 1,41 (t, 3H), 1,34 (t,3H), 1,03 (t,3H).
[2-(4-kyano-fenylamino)-2-(4,5-diethoxy-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-amid propan-1-suifonové kyseliny (100 mg, 0,223 mmol) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (1,5 ml) a vystaven pevnému hydrogenuhličitanu draselnému (22 mg, 0,223 mmol), následovanému ethyl bromoacetátem (0,37 ml, 0,223 mmol). Reakční směs byla míchána v N2 67 hodin. Tenkovrstvá chromatografie ukázala na přítomnost nového produktu s vyšším Rf. Reakční směs byla prudce ochlazena ve vodě a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty byly promyty vodou a solankou, sušeny bezvodým síranem sodným, filtrovány a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl podroben flash chromatografií (ethylacetát:methylenchlorid 1 :9) za výtěžku 78 mg ethyl esteru {2-[ l-(4-kyano-fenylamino)-2-(propan-l-sulfonylamino)-ethyl]-4,5-diethoxy-fenoxy}-octové kyseliny. lHNMR (CHC13): 7,35 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,81 (t, 1H), 4,68 (ABq, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,26 (q, 2H), 4,05 (q, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,98 (m, 2H) 1,80 (m, 2H) 1,42 (t, 3H), 1,32 (t, 6H), 1,02 (t, 3H). MS (Μ + H): 534.
o
O
Ethyl ester {2-[l-(kyano-fenylamino)-2-(propan-l-sulfonylamino)-ethyl]-4,5-diethoxyfenoxy)-octové kyseliny (76 mg, 0,142 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml). Byla přidána voda (1 ml) a reakční směs byla chlazena na nula stupňů Celsia. Do reakce byl přidán vodný LiOH (1,0 M, 0,42 ml, 0,42 mmol). Po 5minutovém míchání byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla při teplotě místnosti míchána 16 hodin. Zánik esteru byl monitorován analytickou vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Byl přidán další LiOH (1,0 M, 0,14 ml). Reakční směs byla při teplotě místnosti míchána dalších 8 hodin. Spotřeba esteru nebyla úplná, proto byl přidán čerstvý LiOH (1,0 M, 0,14 ml) a reakce míchána 24 hodin. Po 67 hodinách bylo přidáno více LiOH (1,0 M, 0,28 ml), analytická RP HPLC ukázala spotřebování esteru (celkem 1,0 M LiOH =0,98 ml, 6,9 ekvivalentů). Reakční směs byla okyselena kyselinou octovou a THF byl nechán odpařovat v proudu N2. Přídavkem acetonitrilu byl roztok vyčištěn a poté vyčištěn separační HPLC s převráceným poměrem fází (gradient acetonitril/voda s 0,1% trifluoroctovou kyselinou) za výtěžku po lyofilizaci 44 mg mono-TFA soli {2-[l-(kyano-fenylamino)-2-(propan-l-sulfonylamino)-ethyl]-4,5-diethoxy-fenoxy)-octové kyseliny. ’NMR(CD3OD): 7,15 (d, 2H), 6,70(s, 1H), 6,48(d, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,76 (t, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,85 (q, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,43 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H konkrétně narušen pikem CH3OH rozpouštědla), 2,76 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 0,77 (t, 3H). MS (Μ + H): 506.
{ 2-[l -(kyano-fenylamino)-2-(propan- l-sulfonylamino)-ethyl]-4,5-diethoxy-fenoxy }octová kyselina, ve formě mono-TFA soli (44 mg, 0.071 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (1 ml), přidán diisopropylethylamin (0,89 ml, 0,515 mmol) a pevný hydroxylamin hydrochlorid (25 mg, 0,355 mmol). Reakční směs byla umístěna do Ni a zahřívána na 60 stupňů Celsia po 3 hodiny. Po 3 hodinách ukázala analytická vysokotlaká kapalinová chromalografická analýza, že reakce neproběhla úplně. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a míchána při teplotě místnosti 16 hodin a postup konverze byl sledován HPLC. Reakční směs byla zahřívána na 60 stupňů Celsia po 8 hodin, míchána 16 hodin při teplotě místnosti,
zahřívána 8 hodin na 70 stupňů a míchána při teplotě místnosti 16 hodin. HPLC ukázala spotřebování výchozí suroviny. Reakční směs byla okyselena kyselinou octovou, byl přidán Raneyův nikl a reakční směs byla hydrogenována pod balónkem vodíku za tlaku přibližně 0,1 MPa po 3 hodiny. Analytická HPLC ukázala spotřebování hydroxyamidinového intermediátu. Raneyův nikl byl filtrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl vyčištěn separační HPLC s převráceným poměrem fází (gradient acetonitril/voda s 0,1% trifluoroctovou kyselinou) za výtěžku po lyofilizaci 5,6 mg {2-[l-(karbamimidoyl-fenylamino)-2-(propan-1 -suifonylamino)-ethyl]-4,5-diethoxy-fenoxy} -octová kyselina, ve formě bis-TFA soli. MS (Μ + H): 523.
Příklad 11 Syntéza 6-alkylsulfonyl-alkyl-amino substituovaného acylsulfonamidu
4,5-diethoxy-2-nitrobenzaldehyd (55,5 g 206 mmol) a 4-aminobenzonitril (23 g, 195 mmol) byly rozpuštěny v methanolu (700 ml) a míchány při 60 °C po 2 hodiny. Reakční směs byla ponechána chladnout na 0 °C a byl přidán tosylmethylisonitril (45 g, 230 mmol). Po kapkách byl déle než 10 minut přidáván trifluoroetherát boritý (78 ml. 620 mmol). Reakční směs byla míchána 30 minut při 0 °C, nechána ohřát na teplotu místnosti, a potom míchána za teploty okolí 1,5 hodiny. Byla přidána voda (18 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Následující den byl methanol odstraněn ve vakuu a zbytek rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou a sušena bezvodým síranem sodným. Síran sodný byl odfiltrován a ethylacetát odstraněn ve vakuu. Surová látka byla podrobena flash chromatografií (hexan : ethylacetát, 2: 1, potom 1:1) za výtěžku 46 g požadovaného produktu methyl ester (4-ethoxy-5-cthoxy-2-nitrofenyl)-(4-kyano-fenylamino)-octové kyseliny.
• · * · * * ί Ϊ s ·· ··· ··· ·· *··
Methyl ester (4-ethoxy-5-ethoxy-2-nitrofenyl)-(4-kyano-fenylamino)-octové kyseliny (11 g, 27,5 mmol) byl rozpuštěn v ethylacetátu (300m) a přidán do nádoby obsahující 5% Pt/C (3 g) v dusíkové atmosféře. Dusík byl odstraněn a nahrazen vodíkem (balónek) a reakce intenzivně míchána 6 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (cca. 300 ml) a byl přidán pyridin (5,6 ml, 70 mmol). Reakční směs byla chlazena na 0 °C a po kapkách byl přidán methansulfonylchlorid (2,5 ml, 33 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc. Roztok byl promyt vodou a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu použitím flash chromatografie (hexan‘.ethylacetát 1:1) za výtěžku 5 g požadované látky - methyl esteru (4-kyano-fenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonylamino)-fenyl]-octové kyseliny.
Produkt z methyl esteru (4-kyano-fenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonylamino)-fenyl]-octové kyseliny (5 g, 10,7 mmol) byl rozpuštěn v suchém DMF (100 ml) a byl přidán uhličitan česný (7,25 g, 22 mmol) a jodmethan (1 ml, 16 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 3 hodiny a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, okyselen 1 N kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva byla jednou promyta vodou. Látka byla sušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl podroben flash chromatografíi (hexamethylacetát, 1:1) za výtěžku 2,6 g požadované látky methyl esteru (4-kyano-fenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonyl-methyl-amino)-fenyl]-octové kyseliny.
Methyl ester (4-kyano-fenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonyl-methyl-amino)fenylj-octové kyseliny získaný výše (2,6 g, 5 mmol) byl rozpuštěn v methanolu. Byl přidán 1 N LiOH (25 ml) a reakce míchána 5 hodin při teplotě místnosti. Methanol byl odstraněn ve vakuu a reakce byla okyselena 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Produkt byl extrahován do ethylacetátu a promyt vodou. Flash chromatografií (ethylacetát s 5% kyselinou octovou) bylo získáno 1,9 g požadované kyseliny - (4-kyano-fenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonyl-methylamino)-fenyl]-octové kyseliny.
(4-kyano-fenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonyl-methylamino)-fenyl]-octová kyselina získaná výše (350 mg, 0,75 mmol) byla spojena s karbonyl diimidazolem (610 mg,
3,77 mmol) v suchém THF (6 ml). Reakční směs byla zahřívána 1 hodinu při 60 °C a ochlazena na teplotu místnosti. K tomuto roztoku byl přidán fenylsulfonamid (650 mg, 4,14 mmol) a DBU (5 mmol) ve formě roztoku v 5 ml THF. Reakční směs byla míchána po 3 hodiny a THF odstraněn ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a okyselen 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a sušena bezvodým síranem sodným. Surový produkt byl vyčištěn flash chromatografií (hexamethylacetát 1: 1, potom ethylacetát s 5% kyselinou octovou) za výtěžku 302 mg požadovaného produktu N-{(4-kyano-fenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonyl-methylamino)-fcnyl]-acetyl} bcnzensulfonamid.
O.'·.
o..
Ί' ,NH
/ ..
• · · * · · · · ’ _ · · · 9 · · · ·
119··· ·· ...........
N-{(4-kyano-fenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonyl-methylamino)-fenyljacetyl} benzensulfonamid získaný výše (126 mg, 0,21 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (1,8 ml) a zahříván na 60 °C. Byl přidán diisopropylethylamin (DIPEA - 260 ul, 1,5 mmol), poté hydroxylamin-hydrochlorid (74 mg, 1,04 mmol). Reakční směs byla 6 hodin míchána při 60 °C v dusíkové atmosféře. Reakční směs potom byla ponechána chladnout na teplotu místnosti. Roztok byl zředěn methanolem (5 ml) a kyselinou octovou (2 ml) a byl jako suspenze přidán Raneyův nikl 2800 (cca. 50 mg). Reakční směs byla 1 hodinu intenzivně míchána ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odstraněno. Surový produkt byl vyčištěn separační HPLC s převráceným poměrem fází použitím gradientu vodaacetonitril (0,1% TFA) za výtěžku 40 mg požadovaného
4-{2-benzensulfonylamino-l-[4,5-diethoxy-2-(methansulfonyl-methyl-amino )-fenyl]-2-oxo-ethylaminoj-benzamidinu jako jeho soli trifluoroctové kyseliny. MS: (M+H) = 604.
Příklad 12
4-isopropoxy-5-ethoxy-benzaldehyd (10,6 g 50 mmol) a 4-aminobenzonitril (5,9 g, 50 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (150 ml) a míchán 1,6 hodiny při 60 °C. Reakční směs byla ponechána vychladnout na 0 °C a byl přidán tosylmethylisonitril (9,75 g, 50 mmol). po kapkách byl po dobu 10 minut přidáván trifluoroetherát boritý (19 ml, 150 mmol). Reakční směs byla 30 minut míchána při 0 °C, ponechána ohřát na teplotu místnosti a poté míchána
1,5 hodiny za teploty okolí. Byla přidána voda (4,5 ml) a směs byla 2 dny míchána při teplotě místnosti. Methanol byl odstraněn ve vakuu a zbytek rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou a potom sušena bezvodým síranem sodným. Síran sodný byl odfiltrován a ethylacetát odstraněn ve vakuu. Surová látka byla podrobena flash chromatografií (hexan : ethylacetát, 1:1) za výtěžku 12,5 g požadovaného produktu methyl esteru (4-isopropoxy-5-ethoxy-feny!)-(4-kyano-fcnylamino)-octové kyseliny.
12Q methyl ester (4-isopropoxy-5-ethoxy-fenyl)-(4-kyano-fenylamino)-octové kyseliny (6 g, 16,3 mmol) byl smísen s 1 N LiOH (cca. 50 ml) v THF (cca. 150 ml). Reakční směs byla 6 hodin míchána při teplotě místnosti a okyselena 1 N kyselinou chlorovodíkovou. THF byl odstraněn ve vakuu a produkt extrahován do ethylacetátu. Surová látka byla vyčištěna chromatografií s převráceným poměrem fází (ethylacetát 3% kyselina octová) za výtěžku 4,85 g požadované kyseliny - (4-isopropoxy-5-ethoxy-fenyl)-(4-kyano-fenylamino)-octové kyseliny.
(4-isopropoxy-5-ethoxy-fenyl)-(4-kyano-fenylamino)-octová kyselina získaná výše (200 mg, 0,57 mmol) byla smísena s karbonyl diimidazolem (200 mg, 1,2 mmol) v suchém THF (4 ml). Reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti. K tomuto roztoku byl přidán odpovídající alkyl nebo arylsulfonamid (2,2 mmol) a DBU (2,2 mmol) jako roztok ve 3 ml THF. Reakční směs byla míchána přes noc a THF odstraněn ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a okyselen kyselinou octovou. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a sušena bezvodým síranem sodným. Surový produkt byl vyčištěn flash chromatografií (hexamethylacetát 1 :2) za výtěžku požadovaného produktu N-[(4-kyano-fenylamino)-(4-isopropoxy,5-ethoxy-fenyl)-acetyl](alkyl nebo aryl) sulfonamid.
N-[(4-kyano-fenylamino)-(4-isopropoxy,5-ethoxy-fenyl)-acetyl](alkyl nebo aryl) sulfonamid získaný výše (cca. 0,24 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (1 až 3 ml) a zahříván na 60 °C.
Diisopropylethylamin (ΟΙΡΕΛ - 260 ul. 1,5 mmol, 6 ekvivalentů) byl přidán, po něm hydroxylamin-hydrochlorid (84 mg, 1,25 mmol, 5 ekvivalentů). Reakční směs byla 6 hodin míchána při 60 °C v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla ponechána chladnout na teplotu místnosti. Roztok byl zředěn methanolem (5 ml) a kyselinou octovou (2 ml) a jako suspenze byl přidán Raneyův nikl 2800 (cca. 50 mg). Reakce potom byla 1 až 6 hodin intenzivně míchána ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odstraněno. Surové produkty byly vyčištěny separační HPLC s převráceným poměrem fází použitím gradientu voda-acetonitril (0,1% TFA) nebo flash chromatografií (ethylacetát: aceton:voda:kyselina octová, 6 : 2 : 1 : 1) za výtěžku požadovaného 4-[2-(alkyl nebo aryl) sulfonylamino-l-(4-isopropoxy-5-ethoxy-fenyl)-2-oxo-ethylamino] benzamidinu ve formě soli kyseliny trifluoroctové nebo soli kyseliny octové.
Použitím analogického postupu byly připraveny následující sloučeniny s rozdílnými Rj skupinami:
R] = ethyl: 4-[2-ethylsulfonylamino-l-(4-isopropoxy-5-ethoxy-fenyl)-2-oxo-ethylamino] benzamidin: MS (M+H) = 463.
Ri = n-propyl: 4-[2-propylsulfonylamino-l-(4-isopropoxy-5-ethoxy-fenyl)-2-oxo-ethylaminojbenzamidin: MS (M+H) = 477.
Rt = n-butyl: 4-[2-butylsulfonylamino-l-(4-isopropoxy-5-ethoxy-fenyl)-2-oxo-ethylamino] benzamidin: MS(M+H) = 491.
Ri = CIFCILCCLMe: methyl ester 3-[(4-karbamimidoyl-fenylamino)-(3-ethoxy-4isopropoxy-fenyl)-acetylsufamoyl]-propionové kyseliny: MS (M+H) = 521.
Rj = fenyl: 4-[2-benzensulfonylamino-l-(4-isopropoxy-5-ethoxy-fenyl)-2-oxo-ethylaminojbenzamidin: MS (M+H) = 511.
Příklad 13 Acylsulfonamid se substitucí na aminobenzamidinovém kruhu h2n
CN
2-hydroxy-4-nitro-bcnzonitril (11,2 g, 68 mmol) byl rozpuštěn v DMF (200 ml). Byl přidán uhličitan draselný (lig. 80 mmol) a benzyl bromid (9 ml, 75 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. DMF byl odstraněn vc vakuu a zbytek rozpuštěn v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla oddělena, promyta 1 N NaOH, potom vodou a • 4 · * sušena síranem sodným. Surový produkt (5 g) byl rozpuštěn v ethylacetátu (75 ml) a přidán do nádoby obsahující 5% Pt/C (500 mg). Reakční směs byla umístěna ve vodíkové atmosféře (balónek) a míchána intenzivně několik hodin, dokud reakce neproběhla (TLC). Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odstraněno. Produkt byl vyčištěn flash chromatografii za výtěžku 4,12 g 4-amino-2-benzyloxybenzonitrilu.
4,5-diethoxy-benzaldehyd (3,6 g, 17,8 mmol) a 4-amino-2-benzyloxybenzonitril (3,7 g, 17,8 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (40 ml) a 2 hodiny míchán. Byl přidán tosylmethylisonitril (3,48 g. 17,8 mmol). Reakční směs byla chlazena na 0 °C a po kapkách byl přidán trifluoroetherát boritý (6,7 ml, 54 mmol). Reakční směs byla 30 minut míchána při 0 'C, ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom míchána za teploty okolí 3,5 hodiny. Byla přidána voda (1,6 ml) a směs 2 dny míchána při teplotě místnosti. Methanol byl odstraněn ve vakuu a zbytek rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou a potom sušena bezvodým síranem sodným. Síran sodný byl odfiltrován a ethylacetát odstraněn ve vakuu. Surová látka byla podrobena flash chromatografii (hexan : ethylacetát, 4: 1) za výtěžku
4,2 g požadovaného produktu methyl esteru (3-benzyloxy-4-kyano-fenylamino)-3,4-ethoxy-fenyl)-octové kyseliny. Produkt byl smísen s LiOH (1,96 g) ve vodě (50ml) methanolu (lOOml) a THF (50 ml). Reakční směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti a okyselena kyselinou octovou. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a produkt extrahován do ethylacetátu. Surová látka byla vyčištěna chromatografii s převráceným poměrem fází (ethylacetát 3% kyselina octová) za výtěžku 5 g požadované kyseliny (3-benzyloxy-4-kyano-fenylamino)-3,4-cthoxy-fenyl-)-octové kyseliny.
(3-benzyloxy-4-kyano-fenylamino)-3,4-ethoxy-fenyl-)-octová kyselina (750 mg, 1,68 mmol) byla rozpuštěna v suchém THF (3 ml) a byl přidán karbony! diimidizol (CDI -545 mg,
3,36 mmol). Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na 40 °C, potom ochlazena na teplotu místnosti. Dále byl přidán roztok benzensulfonamidu (1,05 g, 6,7 mmol); DBU (1,02 g 6,72 mmol) v THF (3 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom byla přidána 1 N kyselina chlorovodíková. THF byl odstraněn ve vakuu a produkt vyčištěn flash chromatografií (ethylacetát 2% kyselina octová) za výtěžku požadovaného produktu. Tato látka (215 mg) byla rozpuštěna v ethanolu (5 ml) obsahujícím kyselinu octovou (1 kapka) a přidána do 5% Pd/C (100 mg). Reakční směs byla umístěna ve vodíkové atmosféře a intenzivně míchána dokud reakce zcela neproběhla. Katalyzátor byl odfiltrován a poté rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl vyčištěn flash chromatografií za výtěžku 150 mg požadovaného produktu N-[(3-hydroxy-4-kyano-fenylamino)-(3,4-diethoxy-fenyl-acetyl]benzensulfonamidu.
N-[(3-hydiOxy-4-kyano-ťenylamino)-(3,4-diethoxy-fenyi-acetyi]benzensuifonamid získaný výše (75 mg, 0,15 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (2 ml) a zahříván na 60 °C.
Byl přidán diisopropylethylamin (D1PF.A - 185 ul, 1 mmol), potom hydroxylamin-hydrochiorid (53 mg, 0,75 mmol). Reakční směs byla míchána cca. 6 hodin při 60 °C v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla nechána přes noc chladnout na teplotu místnosti. Roztok byl zředěn kyselinou octovou (1 ml) a methanolem (1 ml). Jako suspenze byl přidán Raneyův nikl 2800 (cca. 50 mg). Reakční směs byla 0,5 hodiny intenzivně míchána ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odstraněno. Surové produkty byly vyčištěny separační HPLC s převráceným poměrem fází použitím gradientu voda-acetonitril (0,1% TFA) za výtěžku požadovaného amidinového produktu
124:.. ·..
♦ · ♦ ·
4-[2-benzensulfonylamino-l-(3,4-diethoxy-fenyl)-2-oxo-ethylamino]-2-hydroxybenzamidinu. MS (M+H)= 513.
Použitím analogického postupu, mohou být z 2-chloro-4-nitro-benzonÍtrilu a 2-bromo-4-nitro-benzonitrilu připraveny odpovídající halogen obsahující sloučeniny.
Příklad 14 Antagonistický test tkáňového faktoru / faktoru Vila
Tento postup lze použít pro stanovení inhibiční konstanty (Ki) pro vzorek sloučeniny vynálezu. Chemikálie:
Pufr pro analýzu: 100 mM Hepes pH 7,8, 140 mM NaCl, 0,1 % PEG-8000, 0,02%
Koagulační faktor:
Ko faktor:
Substrát:
Vzorky:
Tween-80, 5 mM CaCl2 rekombinantní lidský faktor Vila (NB #25942- 16) rozpustný tkáňový faktor (1-219)
Chromozym-tPA (Boehringer Mannheim, Cat. #1093 037) Obnovit na 20 mM v H2O. Před použitím rozpustit ve 4 mM v pufru s CaCl2. Rozpustit vzorky v 3% DMSO v pufru pro analýzu (bez CaC12).
Postup:
1. Připravit roztok 2 pg/ml (90 nM) tkáňového faktoru a 1,5 pg/ml (30 nM) faktoru Vila v pufru pro analýzu s CaCl2.
2. Inkubovat 15 minut při teplotě místnosti.
3. Přidat 50 pl vzorku do každé misky.
4. Přidat 50 pl roztoku tkáňového faktoru/faktoru Vila do každé misky.
5. Inkubovat 15 minut při teplotě místnosti za jemného míchání.
6. Přidat 50 pl substrátu do každé misky.
7. Míchat platem 20-25 sekund.
8. Monitorovat absorbanci při 405 nM každých 10 sekund po celkovou dobu 5 minut při teplotě místnosti.
9. Spočítat Vmax pro 10 bodů.
Příklad 15 Analýzy faktoru Xa. trombinu a plazmového kalikreinu
Tyto postupy lze použít pro stanovení inhibiční konstanty (Ki) vzorku sloučeniny vynálezu.
Chemikálie:
125:-.
Pufr pro analýzu: 100 mM Hepes pH 7,8, 140 mM NaCl, 0,1 % PEG-8000, 0,02%
Tween-80
Koagulační faktor: lidský faktor Xa, trombin, nebo plazmový kalikrein (Hematologie Technologies)
Naredit na 0,45pg/ml (9,8 nM) v pufru pro analýzu.
Substrát: S-2222, S2366 nebo S2302 -(See below -Chromogenix lne,) Obnovit na 5 mM v H2O. Před použitím rozpustit 1,5 mM v pufru pro analýzu.
Vzorky: Naředit vzorky v 3 % DMSO v pufru pro analýzu.
Postup:
1. Přidat 50 μΐ vzorku do každé misky.
2. Přidat 50 μΐ vhodně zředěného koagulačního faktoru do každé misky.
3. 5 minut inkubovat při teplotě místnosti za jemného míchání.
4. Přidat 50 μΐ vhodně zředěného substrátu do každé misky.
5. Míchat platem 20-25 sekund.
6. Monitorovat absorbanci při 405 nM každých 10 sekund po celkovou dobu 5 minut při teplotě místnosti.
7. Spočítat Vmax pro 10 bodů.
A mt-Ti -rv. <·ι. i l—* j -«Ί· »-A t i-ι + i A l i l·'ιΛ Λ» ΠΙ, t fO P LJ / iiia.1 γ/..CL — viizL γ i ti. ouuouai Cl llllClllkl AUIIVCIHI wuv
analýza TF/FVIIa FXa trombin plazmový kalikrein
finální koncentrace koag faktoru 10 nM FVIla 30 nM TF 3,3 nM 8,2 nM; 1.5 nM
substrát chromozym tPA S-2222 S-2366 S-2302
íínální koncentrace substrátu 1,33 nM 0.5 nM 0.3 nM 0.3 nM
R1 X R9 R10 Z2 Rll Ki(IIa) uM
Ph ch2 OMe OCH(CH2Cl)Ph H H 0,001
2-thiofen ch2 OMe OCH2Ph H H 0,016
Ph C=O OEt OiPr H H 0,113
Pr ch2 OMe OCH(CH2Cl)Ph H H 0,001
R1 X R9 R10 Z2 Rll Ki(Kalikrein) uM
Pr ch2 OEt OiBu H NHSO2Pr 0,00
Pr ch2 OEt OiPr H NHSO2Me 0,001
Et c=o OEt OiPr H H 0,011
Ph c=o OEt OEt H H 0,002
R1 X R9 R10 Z2 Rll Ki(Xa) uM
Et c=o OEt OiPr H H 0,565
Bu c=o OEt OiPr H H 0,624
Ph c=o OEt OiPr H H 0,898
Pr ch2 OMe OCH(CH2Cl)Ph H H 0,140
Protikoagulační aktivita sloučenin vynálezu může být testována pomocí různých testů. Srážecí časové testy protrombinový čas (PČ) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTČ) mohou být provedeny v běžných jímaných plazmách (lidské nebo z různých živočišných druhů) s následným přídavkem inhibitorů do plazmy ve zvyšujících se koncentracích. Srážlivosti jsou určeny použitím ACL 300 automatického koagulačního analyzátoru (Coulter Corp., Miami, FL) a komerčně dostupných činidel, jak zmíněno dále. PČ analýza: Vodné roztoky inhibitoru o různých koncentracích jsou přidány k běžné jímané plasmě v poměru 1 díl inhibitoru na 9 dílů plazmy. Tyto směsi jsou pote umístěny do nádobek na vzorky pro analýzu, lnnovin® (Dade International lne., Miami, FL), směs lidského relipidovaného tkáňového faktoru a Ca ' iontů je přidána do reagenční nádobky. Přesné
126
Průmyslová využitelnost
Bylo zjištěno, že sloučeniny vynálezu, pokud jsou připraveny a vybrány, jak je zde zveřejněno, jsou inhibitory enzymů šeřinové proteázy, například faktoru Vila, TF/faktoru Vila, faktoru Xa, kalikreinu a/nebo thrombinu. Tyto sloučeniny jsou schopny inhibovat katalytickou aktivitu těchto enzymů a jako takové inhibují koagulační kaskádu a zabraňují nebo omezují koagulaci a/nebo tvorbu thrombu nebo embolu v krevních cévách a/nebo zvyšují dobu koagulace krve. Sloučeniny v tomto vynálezu proto inhibují schopnost TF/faktoru Vila konvertovat faktor X na faktor Xa, inhibují schopnost faktoru Xa konvertovat protrombin na trombin (faktor Ha); a/nebo schopnost trombinu konvertovat fibrinogen na monomery fibrinu.
Selektivita sloučenin vynálezu jako inhibitorů těchto enzymů může být zjištěna použitím hodnot Ki, jak je popsáno v příkladech níže. V tabulkách níže jsou zobrazeny hodnoty typických selektivit.
O
Rl X R9 R10 Z2 Rll Ki(TFVIIa) uM
Ph C=O OEt OiPr H H 0,003
Pr ch2 OEt OCFBPh H NHSO2Me 0,004
Ph c=o OEt OEt H H 0,005
Ph c=o OEt H OEt H 0,007
φ· ··♦·
12ÍU.. *· ··· ·· ··· objemy vzorku a Innovinu® jsou automaticky přenášeny do buněk akrylátového rotoru, který je předtemperován na 37 °C. Následuje 2minutová inkubační doba, koagulace je iniciována, když se dvě složky centrifugací smísí. Koagulace je monitorována opticky a srážlivost je hlášena v sekundách. Podle Jansona et al. (Janson, T. L., et al.,1984, Haemostasis 14: 440444) relipidovaný lidský tkáňový faktor je účinný iniciátor koagulace v testech všech druhů. V tomto systému je srážlivost kontrolních plazem (plazma plus zředěný inhibitor) typicky 8 až 10 sekund. Křivka zobrazuje srážlivost proti koncentračním datům inhibitoru a pro každý inhibitor se určuje koncentrace, při které je PČ dvojnásobný oproti kontrolní plazmě.
APTČ test: Inhibitor a plazma jsou smíchány a přeneseny do ACL 300 nádobek na vzorky, jak popsáno výše. Actin FS® a CaCh (Dade Intemational lne., Miami, FL), jsou přidány do reagenčních nádobek 1 a 2, Přesné objemy vzorku a aktivátoru (Actin FS®) jsou automaticky přenášeny do buněk předtemperovaného rotoru (37 °C) a smíchány centrifugací. Následuje 2minutová aktivační doba, koagulace se iniciuje přidáním CaCb. Koagulace je monitorována a data jsou vypočtena, jak je popsáno v PČ způsobu . APTČ kontrolních plazem je typicky 12 až 32 sekund, v závislosti na druhu plazmy použité v testu.
Charakteristické výsledky PČ a APTČ testu jsou zobrazeny v tabulce 3 níže
Tabulka 3
Sloučenina číslo 2 x PČ (μΜ) 2 x APTČ (μΜ)
7 14 8
13 16 57
-» ·» 3? 5,5 11
72 30 60
589 22 40
596 8 140
628 125 90
672 34 78
Sloučeniny vynálezu jsou vhodné jako diagnostická činidla in vitro pro inhibici srážení krve ve zkumavkách pro odběr krve. Použití zazátkovaných vakuovaných zkumavek za účelem nasátí krve jc dobře známo. Kasten, B. L., Specimen Collection, Laboratory fest Handbook, 2nd Ed., Lexi-Comp lne., Cleveland, PP 16-17, Eds. Jacobs, D.S. et al, 1990. Vakuované zkumavky mohou být prosty srážení inhibujících aditiv, v tomto případě jsou · »··+
vhodné pro izolaci savčího séra z krve. Také mohou obsahovat srážení inhibující aditiva, jako heparinové soli, citrátové nebo oxalátové soli, v tomto případě jsou vhodné k izolaci savčí plazmy. Sloučeniny vynálezu mohou být začleněny do zkumavek pro odběr krve, aby inhibovaly TF/faktor Vila, faktor Xa, trombin a/nebo kalikrein a zabránily srážení nasáté savčí krve. Při použití ve zkumavkách pro odběr krve mohou být sloučeniny vynálezu použity samostatně nebo jako směs v kombinaci s dalšími sloučeninami inhibujícími srážení známými v oboru. Množství sloučeniny vynálezu by mělo být dostatečné pro prevenci nebo inhibici tvorby sraženiny, když je krev nasáta do zkumavky. Tyto sloučeniny lze do zkumavek zavést shodným způsobem, jako známé srážení inhibující sloučeniny jako jsou heparinové soli. Kapaliny jsou obvykle lyofilizovány použitím známých způsobů. Typicky budou zkumavky obsahovat 2 až 10 ml savčí krve a sloučeniny jsou přidány ve množství vhodném pro zabránění koagulace tohoto množství krve. Vhodná koncentrace je 10-1000 nM.
Tyto sloučeniny také inhibuji tvorbu embolu a trombu v cirkulační soustavě savců, a proto jsou vhodné in vivo. Ukázalo se, že tromboembolické choroby jsou v přímém vztahu s náchylností savce ke tvorbě embolu a trombu. Například tvorba trombu v žíle vede k tromboflebitidě, která se typicky léčí odpočinkem a antikoagulanty. Další podmínky, které mohou být léčeny antikoagulačními sloučeninami vynálezu, zahrnují, trombolymfangitidu, trombosinusitidu, thromboendokarditidu, tromboangiitidu a tromboarteritidu. Savci vystavení léčebným procesům, jako je cévní plastika a trombolytická terapie jsou konkrétně náchylné ke tvorbě trombu. Sloučeniny v tomto vynálezu mohou být použity k inhibici tvorby trombu po cévní plastice. Také mohou být použity v kombinaci s antitrombolytickými činidly jako je tkáňový plazminogenový aktivátor a jeho deriváty (US patenty 4 752 603,
766 075, 4 777 043, EP 199 574, EP 238 304, EP 228 862, EP 297 860, PCT WO89/04368, ¥¥ U/O 71 UU 1 7 f
urokináz3. s ícjí deriváty kvůli prevenci arteriální reokluze po trombolytické terapii. Pokud jsou použity v kombinaci s výše zmíněnými trombolytíckými činidly, mohou být sloučeniny v tomto vynálezu podávány před, současně nebo následně antitrombolytickcm činidle. Savci vystavení rcnální dialýze.
okysličení krve, katetrizaci srdce a podobným léčebným procedurám, a také savci s určitými protetickými zařízeními, jsou také náchylní ke tromboembolickým chorobám. Fyziologické podmínky se známou nebo neznámou příčinou mohou také vést ke tromboembolickým chorobám.
Takže sloučeniny zde popsané mohou být vhodné při léčbě tromboembolíckých chorob u savců. Sloučeniny zde popsané mohou být také použity jako návazné na terapii antikoagulanty. například v kombinaci s aspirinem, heparinem nebo warfarincm a dalšími ·♦ ·*«·
antikoagulačními činidly. Různé choroby koagulace popsané výše jsou léčeny sloučeninami vynálezu takovým způsobem, aby zabránily krvácení jako důsledku choroby. Použití sloučenin zde popsaných pro tyto a příbuzné choroby bude zjevné pro osoby znalé v oboru. Sloučeniny tohoto vynálezu jsou také obecně vhodné jako intermediáty, nebo jako prekurzory koagulace inhibitorů serinové proteázy a tedy kromě léčby kardiovaskulárních chorob mohou být tyto sloučeniny uplatněny u metastatických chorob nebo pro libovolné choroby, kde je indikována inhibice koagulace.
Typicky jsou inhibitory použité ve způsobu tohoto vynálezu formulovány smíšením za teploty místnosti, vhodného pH a požadované čistoty s fyziologicky akceptovatelnými nosiči, tj. nosiči, které jsou netoxické vůči příjemcům v použitých dávkách a koncentracích. pH formulace závisí především na konkrétním použití a koncentraci sloučeniny, ale výhodně je v rozmezí 3 až 8, Vhodnou formou je formulace v acetátovém pufru při pH 5.
Inhibující sloučenina pro toto použití je výhodně sterilní. Sloučenina bude obvykle skladována v pevné fázi, ačkoliv lyofilizované sloučeniny nebo vodné roztoky jsou přijatelné. Sloučenina vynálezu bude formulována, dávkována a podávána způsobem v souladu s dobrou lékařskou praxí. Faktory pro posouzení v tomto kontextu zahrnují konkrétní léčenou chorobu, konkrétního léčeného savce, klinický stav daného pacienta, příčinu nemoci, místo podání činidla, způsob podání, harmonogram podávání a další faktory známé praktickým lékařům. “Terapeuticky účinné množství” podávané sloučeniny bude takovými posouzeními řízeno, jedná se o minimální množství potřebné pro prevenci, zlepšení nebo léčbu choroby zprostředkované koagulačním faktorem. Takové množství je výhodně nižší než množství, které je toxické k hostiteli nebo působí hostitele více náchylnému ke krvácení.
Obecný návrh je. aby počáteční farmaceuticky účinné množství inhibitoru podávaného parenterálně bylo v rozsahu 0,01 až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 20 mg/kg dávky na hmotnost pacienta na den. s typickým počátečním rozsahem použité sloučeniny 0,3 až 15 mg/kg/den. Sloučenina vynálezu je podávána libovolným vhodným způsobem včetně orálního, místního, transdermálního, parenterálního, subkutánního. intraperitoncálního, intrapulmonálního a intranasálního a, pokud je třeba pro lokální imunosupreivní léčbu, intralcsionálním podáváním (včetně promývání nebo jiného kontaktu štěpu s inhibitorem před transplantací). Parenterální infuze zahrnují zahrnují nitrosvalové, intravenózní, intraarteriální, intraperitoneální nebo subkutánní podávání. Vynález bude lépe názorný s odkazem na následující příklady. Tyto však nejsou omezující co do rozsahu vynálezu. Všechny patenty a citace literatury jsou zde zahrnuty jako nedílné odkazy.

Claims (19)

1. Sloučenina obecného vzorce I, kde
A a B jsou nezávisle CH,CR3 nebo N;
X je C=O nebo (CR4aR4b)m kde m = 1 nebo 2;
y je S(O)n-Ri kde η = 1 nebo 2, S(O)n-NR2R2 kde η = 1 nebo 2, S(O)n-OR2 kde η = 1 nebo 2,
C(O)R,, C(S)Rt, C(O)-ORi, C(O)-NR2R2;
Ni a N2 jsou atomy dusíku;
Q a R] jsou nezávisle
1 výhodně substituovaný alkyl mající 1 až 10 uhlíkových atomů;
2 výhodně substituovaný aralkyl obsahující arylovou skupinu, mající 6 až 10 kruhových atomů uhlíku, vázanou na alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů;
3 výhodně substituovaný heteroaralkyl obsahující heteroarylovou skupinu, mající 5 až 10 atomů kruhu, vázanou na alkylovou skupinu mající 1 až 10 uhlíkových atomů;
4 výhodně substituovaný karbocykioalkyl obsahující karbocyklylovou skupinu, mající 3 až 10 kruhových atomů uhlíku, vázanou na alkylovou skupinu, mající 1 až 10 uhlíkových atomů;
«9 ··*· • · · «· ♦· · ·· · • · · ♦ * «· ♦· · · · · ··
Η?··· · · · *· ·· »»· ··* ·· ♦ ··
5 výhodně substituovaný heterocykloalkyl obsahující heterocyklylovou skupinu, mající 3 až 10 atomů kruhu, vázanou na alkylovou skupinu mající 1 až 10 uhlíkových atomů;
6 výhodně substituovaný alkenyl, mající 2 až 10 uhlíkových atomů;
7 výhodně substituovaný aralkenyl obsahující aiylovou skupinu, mající 5 až 10 atomů kruhu, vázanou na alkenylovou skupinu, mající 2 až 10 uhlíkových atomů;
8 výhodně substituovaný heteroaralkenyl obsahující heteroarylovou skupinu, mající 5 až 10 atomů kruhu, vázanou na alkenylovou skupinu mající 2 až 10 uhlíkových atomů;
9 výhodně substituovaný karbocykloalkenyl obsahující karbocyklylovou skupinu mající, 3 až 10 kruhových atomů uhlíku, vázanou na alkenylovou skupinu, mající 2 až 10 uhlíkových atomů;
10 výhodně substituovaný heterocykloalkenyl obsahující heterocyklylovou skupinu, mající 3 až 10 atomů kruhu, vázanou na alkenylovou skupinu, mající 2 až 10 uhlíkových atomů;
11 výhodně substituovaný aryl mající 6 až 10 kruhových atomů uhlíku;
12 výhodně substituovaný heteroaryl, mající 5 až 10 atomů kruhu s atomy kruhu zvolenými z uhlíkových atomů a heteroatomů, kde heteroatomy jsou dusík, kyslík nebo síra;
13 výhodně substituovaný karbocyklyl, mající 3 až 10 kruhových atomů uhlíku;
14 výhodně substituovaný heterocyklyl, mající 3 až 10 atomů kruhu s kruhovými atomy zvolenými z uhlíkových atomů a heteroatomů, kde heteroatomy •---|bOU ULUU každé R2 jc nezávisle, H, alkyl, substituovaný alkyl, C(O)R7 nebo C(NH)R7 nebo N)R2 a N2R2 dohromady tvoří skupinu Nj-CO-N2;
R3 je H, C, až C6 alkyl, Ch až Cý alkoxy, halogen nebo OH;
R4a a R5 jsou nezávisle členy zvolenými ze skupiny, která se skládá z: H. nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alkoxyalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný haloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, alkyl-OR7, alkyl-NR7Rx, alkyl-OC(O)R7, alkyl-C(O)OR7, alkyl-C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, C(O)R7 a členy, ve kterých alkyl, R7 nebo Rx je substituovaný 1 až 3 F, Cl, Br, I, OR7, SR7, ·*·· ♦ · ·
NR7R8, OC(OR7), C(O)OR7, C(O)R7, C(O)NR7R8, NHC(NH)NH2. P03, nesubstituovaný nebo substituovaný indolyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný imidazolyl skupiny;
R.lb je H, alkyl, nebo substituovaný alkyl;
Ré je zvolen ze skupiny zvolené z: H, C| až C6 alkyl, C] až Có alkyl-OR7, C] až C6 alkyl-NR7R8, Ci až C6 haloalkyl, halo, kyano, OR7, SR7, NR7R8, C(O)OR7, C(O)R7 a OC(O)R7;
R7 a R8 jsou nezávisle H nebo Ci až Cb alkyl; a kyselé a zásadité přídavné soli a jejich prodrogy.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q je fenyl, který může být substituovaný 1 až 5, výhodně 2 až 4, výhodněji 2 až 3, substituenty zvolenými ze skupiny, která se skládá z: halo, nitro, Ci až C6 alkyl, C2 až C6 alkenyl, C2 až C6 alkinyl, NR7R8, OR7, SR7, Ci až Cb alkyl-C(O)OR7, OCi až Ce alkyl-C(O)OR7, Cj až Ca alkyl-OR7, OCf až C6 alkyl-OR7, Q až C6 alkyl-NR7R8, OCi až C6 alkyl-NR7R8, C, až C6 alkyl-C(O)NR7R8, OC, až C6 alkyl-C(O)NR7R8, C, až C6 alkyl-C(O)R7, OC] až C6 alkyl-C(O)R7, C, až C6 haloalkyl, O-aralkyl (například benzyloxy), C(O)OR7, C(O)NR7R8, OC(O)NR7R8, NHC(O)R7, NHC(O)NR7R8, NR7S(O)nR|, NR7S(O)nR7, S(O)nR7, S(O)nNR7, kde R7 a R8 jsou nezávisle H nebo Ci až Có alkyl.
3. Sloučenina podle libovolného nároku 1 až 2 obecného vzorce I, kde Q je sloučenina obecného vzorce II, kde
Ryje H, Ci až C6 alkyl, C2 až C6 alkenyl, C2 až C6 alkinyl, C| až C6 alkoxy, hydroxy.
NR7R8, SR7 nebo
OR7, kde R7 a R8 jsou nezávisle II nebo nesubstituovaný nebo substituovaný C| až C6 alkyl;
9· ··♦·
Rio, R| i a Z2 jsou nezávisle každý zvolen ze skupiny, která se skládá z: H, halo, nitro, kyano, Ci až Có alkyl, Cb až Ci0 aryl, NR7R8, OR7, SR7, Ci až Có alkyl-C(O)R7, Ci až C6 alkyl-C(O)NR7R8, Ct až C6 alkyl-C(O)OR7, C| až C6 alkyl-OC(O)R7, C, až C6 alkyl-OR7, OC] až Cb alkyl-C(O)R7, OC| až C'ó alkyl-C(O)OR7, OCj až Có alkyl-OC(O)R7, O-Ci až Có alkyl-OR7, OCj až C6 alkyl-C(O)NR7Rs, C| až Có haloalkyl, OR]2, Cj až Ce alkyl-R^, O-Ci až C6 alkyl-R12, C(O)OR7, C(O)OR,2, C(O)NR7R8, OC(O)NR7R8, NR7C(O)R7, NR7C(O)R,2, NR7C(O)-NR7R8, NR7C(O)OR7, NR7C(O)OR|2, NR7S(O)n-Ri, NR7S(O)n-R7 a NR7S(O)n-Ri2, kde R7 a R8 jsou nezávisle H nebo nesubstituovaný nebo substituovaný Ct až C6 alkyl, R]2 je nesubstituovaný nebo substituovaný Cý až Cio aryl nebo heterocykl jak definováno výše a n je 1 nebo 2;
Zi je H, C| až Cň alkyl, Cj až Có alkoxy, halogen nebo nitro.
4. Sloučenina podle libovolného nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde R10 je zvolen ze skupiny, která se skládá z: Ci až Có alkyl, Ci až Có alkoxy, C| až C(, aminoalkyl, Cf až Có haloalkyl, Ci až C6 hydroxyalkyl, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, a také fenoxy- a benzyloxy-substituovaný skupinami: C] až Có alkyl, Ct až C6 alkoxy, halo, Cj až C& haloalkyl, Ci až Cfi hydroxyalkyl, C] až C6 aminoalkyl, OC(O)-Ci až C6 alkyl, C(O)O-Ci až Có alkyl a C(O)OH.
5. Sloučenina podle nároku 3 až 4 obecného vzorce 1, kde Rn je NR7Ci až Có alkylC(O)NR7R8,
NR7S(O)n-R7 nebo NR7S(O)n-R12, n je 1 nebo 2 a/nebo kde Z[ = Z2 = H a/nebo kde R]0 je OR7, OR)2, OC7 až Cjo-aralkyl, OCi až Có alkyl-OR7 nebo OCi až C6 alkyl-ORp .
6. Sloučenina podle libovolného nároku 3 až 5, kde Zi a Z2 je vodík; Zi, Z2 a R| 1 je vodík; nebo Zi, Rin a Ri 1 je vodík.
7. Sloučenina podle libovolného nároku 3 až 6 obecného vzorce 1, kde Z, nebo Z2 je Ci až. C6 alkyl, Ci až C<, alkoxy. halogen nebo nitro.
8. Sloučenina podle libovolného nároku 3 až 7 obecného vzorce 1, kde R;o je OR7, OR12. Ci až Có alkyl-OR7 nebo C; až C<, alkyl-ORi2.
9. Sloučenina podle libovolného nároku 3 až 8 obecného vzorce I, kde Y je S(O)nRi, kde η = 1 nebo 2 a R| t je NR7S(O)n-R7 nebo NR7S(O)n-Ri2< n je 1 nebo 2.
10. Sloučenina podle libovolného nároku 3 až 9 obecného vzorce I, kde R|() a Z2 nebo Z2 a R11 jsou vzájemně vázány a tvoří tak kondenzovaný nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruh.
·♦ ··«· * *« · ·· · ·· ·· 9 · ·· • * · · ♦ ♦ ·
1 T£- · ·· · ·♦·· · iJj · · · « · · · · ··«« ·· »♦· <♦· ·· ·♦·
11. Sloučenina podle libovolného nároku 1 až 10 obecného vzorce I, kde X je karbonylová skupina.
12. Sloučenina podle libovolného nároku 1 až 11 obecného vzorce I, kde R| je zvolen ze skupiny, která se skládá z: Ci až C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl a heteroaryl mající 5 až 6 atomů kruhu zvolených z uhlíkových atomů a 1 až 2 heteroatomy, kde heteroatomy jsou N, S, nebo O, a R( výhodně substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny, která se skládá z: halo, nitro, C| až Cb alkyl, NR7R8, OR7, SR7, Ci až C6 alkyl-C(O)OR7, Ci až Có alkyI-OC(O)R7, Ci až C6 alkyl-C(O)R7, C| až C6 alkyl-ORy, Cj až Cb haloalkyl, C| až C6 alkyl-NR7Rg, C(O)OR7, OC(0)R7, C(O)NR7Rg, OC(O)NR7R8, NHC(O)R7, a NHC(O)NR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle H nebo Ci až C6 alkyl.
13. Sloučenina podle libovolného nároku 1 až 12 obecného vzorce I, kde A a B jsou CH.
14. Sloučenina podle libovolného nároku 1 až 13 obecného vzorce I, kde Róje H.
15. Sloučenina podle libovolného nároku 1 až 14 obecného vzorce I, kde Y je S(O)nRi, kde η = 1 nebo 2.
16. Sloučenina podle libovolného nároku 1 až 15 obecného vzorce I a nosič nebo pomocná látka.
17. Způsob inhibice aktivity TF/faktoru Vila, faktoru Xa, trombinu nebo kalikreinu, vyznačující se t i m, že se kontaktuje TF/faktor Vila, faktor Xa, trombin nebo kalikrein s účinným množstvím sloučeniny podle nároku 16.
18. Způsob léčby chorob zprostředkovaných TF/faktorem Vila, faktorem Xa, trombinem nebo kalikreinem. vyznačující se t í m, že se postiženému savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 16.
19. Způsob prevence trombózy nebo léčby abnormální thrombózy, vyznačující se t í m. že se postiženému savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 16.
CZ20012508A 1999-01-13 2000-01-11 Inhibitory serinové proteázy CZ20012508A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11577299P 1999-01-13 1999-01-13
US15202999P 1999-09-01 1999-09-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012508A3 true CZ20012508A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=26813550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012508A CZ20012508A3 (cs) 1999-01-13 2000-01-11 Inhibitory serinové proteázy

Country Status (19)

Country Link
US (4) US6472393B1 (cs)
EP (1) EP1144373B1 (cs)
JP (1) JP2002534449A (cs)
KR (1) KR100838418B1 (cs)
CN (1) CN100488947C (cs)
AT (1) ATE307111T1 (cs)
AU (1) AU771776B2 (cs)
BR (1) BR0008755A (cs)
CA (1) CA2356934A1 (cs)
CZ (1) CZ20012508A3 (cs)
DE (1) DE60023266T2 (cs)
ES (1) ES2251363T3 (cs)
HU (1) HUP0105077A3 (cs)
IL (2) IL144032A0 (cs)
MX (1) MXPA01007038A (cs)
NO (1) NO20013462L (cs)
NZ (1) NZ512736A (cs)
PL (1) PL350042A1 (cs)
WO (1) WO2000041531A2 (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100488947C (zh) * 1999-01-13 2009-05-20 杰南技术公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
WO2001023349A1 (fr) * 1999-09-30 2001-04-05 Mitsubishi Chemical Corporation Derives d'acylsulfonamide
NZ526003A (en) 2000-10-20 2005-09-30 Biocryst Pharm Inc Biaryl compounds as serine protease inhibitors
EP1364960A4 (en) 2001-02-02 2005-05-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PEPTIDE DERIVATIVES
DE10130374A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2003076391A2 (de) * 2002-03-11 2003-09-18 Curacyte Ag Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung
GB0207637D0 (en) * 2002-04-02 2002-05-15 Karobio Ab Novel compound
AU2003231865A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 Genzyme Corporation Alpha acyloxyacetamides for kallikrein and urokinase inhibition
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US7122559B2 (en) * 2003-02-11 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine derivatives useful as serine protease inhibitors
JP2006517589A (ja) * 2003-02-11 2006-07-27 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー セリンプロテアーゼ・インヒビターとして有用なベンゼンアセトアミド化合物
AU2004249670A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-29 Genentech, Inc. Acylsulfamide inhibitors of factor VIIa
WO2004113316A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-29 Genentech, Inc. Benzofuran inhibitors of factor viia
DE10342108A1 (de) * 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
DE602006016566D1 (de) * 2005-01-10 2010-10-14 Bristol Myers Squibb Co Als antikoagulanzien verwendbare phenylglycinamid-derivate
AU2006230023A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C therapies
US8101636B2 (en) * 2005-06-03 2012-01-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Linear dicationic terphenyls and their aza analogues as antiparasitic agents
US7964619B2 (en) 2005-06-03 2011-06-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Teraryl components as antiparasitic agents
US7456195B2 (en) * 2005-06-24 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycinamide and pyridylglycinamide derivatives useful as anticoagulants
ATE557010T1 (de) * 2006-03-24 2012-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Triazolonderivat
US7776832B2 (en) 2006-04-21 2010-08-17 Gem Pharmaceuticals, Llc Anticancer treatment with a combination of taxanes and 13-deoxyanthracyclines
DE102006050672A1 (de) * 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TW200831080A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
NZ598927A (en) 2007-01-12 2013-09-27 Biocryst Pharm Inc Antiviral nucleoside analogs
CA2681267C (en) 2007-04-13 2013-11-19 Southern Research Institute Anti-angiogenic agents and methods of use
CA2695197C (en) * 2007-07-31 2017-08-15 Mallinckrodt Inc. Integrated photoactive agents and uses thereof
JPWO2009038157A1 (ja) 2007-09-21 2011-01-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ２，３−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
KR20120093754A (ko) 2009-03-10 2012-08-23 메드 디스커버리 에스에이 세린 프로테아제 저해제의 호중구감소증 치료에서의 용도
TW201206905A (en) 2010-05-20 2012-02-16 Eisai R & Amp D Man Co Ltd Prodrug of triazolone compound
EP2590945B1 (en) 2010-07-07 2014-04-30 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Serine protease inhibitors
WO2013166276A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Southern Research Institute Triazolopyridazine compounds, use as inhibitors of the kinase lrrk2, and methods for preparation thereof
CA2939219C (en) 2014-02-11 2023-02-28 Mitokinin Llc Compositions and methods using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
JP2018537502A (ja) 2015-12-16 2018-12-20 サウザーン リサーチ インスチチュート ピロロピリミジン化合物、キナーゼｌｒｒｋ２阻害剤としての使用、及びその調製方法
JP2020502062A (ja) 2016-11-17 2020-01-23 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル アルキルピロロピリミジン類似体、及びその製造方法と使用方法
US10450263B2 (en) 2017-02-10 2019-10-22 Southern Research Institute Benzo annulenes as antiviral agents
US11160826B1 (en) 2017-03-03 2021-11-02 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Cholesterol lowering drugs for the treatment of hepatic encephalopathy
EP3641545A4 (en) 2017-06-21 2021-02-24 Mitokinin, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS USING THEM FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE AND MITOCHONDRIAL DISEASE
US11046729B2 (en) 2017-10-26 2021-06-29 Southern Research Institute Dipeptide analogs as TGF-beta inhibitors
EP3551188B1 (en) 2017-10-31 2023-10-18 Southern Research Institute Substituted quinazoline sulfonamides as thioredoxin interacting protein (txnip) inhibitors
TW202010742A (zh) 2018-04-06 2020-03-16 美商百歐克斯製藥公司 取代的苯并呋喃、苯并吡咯、苯并噻吩及結構相關的補體抑制劑
CA3097003A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Southern Research Institute 4'-thio-nucleotide and -nucleoside prodrugs for the treatment of cancer
EP3873439A4 (en) 2018-10-02 2022-08-24 The United States Government as Represented by The Department of Veterans Affairs SPAK KINASE INHIBITORS AS NEUROPROTECTIVE AGENTS
AU2020293263A1 (en) 2019-06-14 2022-01-20 Southern Research Institute 2,4,7-substituted-7-deaza-2'-deoxy-2'-fluoroarabinosyl nucleoside and nucleotide pro-drugs and uses thereof
JP2022548907A (ja) 2019-09-17 2022-11-22 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション ベンズイミダゾールおよびそれを使用する方法
WO2021113528A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Southern Research Institute Modulators of programmed death-ligand-1 and/or programmed death-ligand-2
CA3174304A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Ashish Kumar Pathak Novel 2-pyrimidone analogs as potent antiviral agents against alphaviruses
US11753374B2 (en) 2020-11-18 2023-09-12 Southern Reserach Institute Compounds for the treatment of acute and chronic kidney disease
US11623918B2 (en) 2020-11-18 2023-04-11 Southern Research Institute Compounds for the treatment of acute and chronic kidney disease
EP4422643A1 (en) 2021-10-26 2024-09-04 Southern Research Institute Development of novel clofarabine analogs for cancer therapy
US11905306B2 (en) 2021-12-21 2024-02-20 Southern Research Institute Substituted phenyl ethynyl pyridine carboxamides as potent inhibitors of SARS virus
IL314442A (en) 2022-01-27 2024-09-01 Trilink Biotechnologies Llc Trinucleotide cap analogs and methods of using them

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
DE4342154A1 (de) 1993-12-10 1995-06-14 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien
NZ296210A (en) 1994-12-02 1998-05-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Amidinonaphthyl derivatives to inhibit activated blood coagulation factor x
WO1996028427A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
WO1997049404A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
TW542822B (en) * 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
JP2002513412A (ja) * 1997-04-14 2002-05-08 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド 選択的Ｘａ因子阻害剤
AU6896298A (en) * 1997-04-14 1998-11-11 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
US6133256A (en) * 1997-04-14 2000-10-17 Cor Therapeutics Inc Selective factor Xa inhibitors
AU6896398A (en) * 1997-04-14 1998-11-11 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
DE19718181A1 (de) 1997-04-30 1998-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5998424A (en) * 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
EP0987274A1 (en) * 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
CN100488947C (zh) * 1999-01-13 2009-05-20 杰南技术公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU771776B2 (en) 2004-04-01
HUP0105077A3 (en) 2005-04-28
NZ512736A (en) 2003-11-28
US6472393B1 (en) 2002-10-29
HUP0105077A2 (hu) 2002-05-29
US20070037813A1 (en) 2007-02-15
CN1342139A (zh) 2002-03-27
EP1144373A3 (en) 2002-01-02
US20030212071A1 (en) 2003-11-13
CN100488947C (zh) 2009-05-20
DE60023266T2 (de) 2006-07-13
EP1144373A2 (en) 2001-10-17
MXPA01007038A (es) 2002-07-30
AU3345100A (en) 2000-08-01
NO20013462L (no) 2001-09-12
DE60023266D1 (de) 2005-11-24
JP2002534449A (ja) 2002-10-15
IL144032A (en) 2006-06-11
KR20010101852A (ko) 2001-11-15
EP1144373B1 (en) 2005-10-19
IL144032A0 (en) 2002-04-21
US20050186198A1 (en) 2005-08-25
ATE307111T1 (de) 2005-11-15
US6919369B2 (en) 2005-07-19
BR0008755A (pt) 2007-05-29
NO20013462D0 (no) 2001-07-12
CA2356934A1 (en) 2000-07-20
KR100838418B1 (ko) 2008-06-13
WO2000041531A2 (en) 2000-07-20
PL350042A1 (en) 2002-10-21
ES2251363T3 (es) 2006-05-01
WO2000041531A3 (en) 2001-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012508A3 (cs) Inhibitory serinové proteázy
US20070049601A1 (en) BENZOFURAN INHIBITORS OF FACTOR VIIa
US20070037814A1 (en) ACYLSULFAMIDE INHIBITORS OF FACTOR VIIa
ES2288871T3 (es) Derivados de tirosina.
KR20010082515A (ko) 아미디노 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
EP0725059B1 (en) 2,3-diaminopropionic acid derivative
US20030232789A1 (en) Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
RU2252935C2 (ru) Ингибиторы серинпротеазы, фармацевтическая композиция и способы лечения на их основе
KR100811865B1 (ko) 인자 Ⅶａ 억제 활성을 갖는 피리미디논 또는 피리다지논유도체
US20030181766A1 (en) Amidino derivatives, and anticoagulants and thrombosis therapeutic agents containing them
JPH10504832A (ja) 新規ホスファノキシド、その製造のための方法、及びこれらの化合物を含む薬剤
WO2023031308A1 (en) Ccr2 inhibitors
EP1312602A1 (en) Amidino derivatives, and anticoagulants and thrombosis therapeutic agents containing them