CN103274969A - 一种抗流感和禽流感药物的衍生物及其使用 - Google Patents
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Abstract
一种抗流感和禽流感药物的化学名是(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸，结构见摘要附图(以下将该化合物简称为化合物A)，本研究在化合物A的羧基或/和氨基上连入不同的基团，得到化合物A的衍生物。这些衍生物可以与药学上可以接受的赋形剂组合，用于治疗和/或预防流感和禽流感。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，确切的说它是一种新的(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸的衍生物，以及以这种衍生物为活性成分的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防流感和禽流感的药物中的应用。
背景技术
化学名是(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸（化合物A）的结构见说明书附图图1。
该化合物是由美国BioCryst Pharmaceuticals公司和RWJohnson药物研究所联合开发的一种环戊烷衍生物类神经氨酸酶抑制剂，该药物能有效地抑制各种流感病毒株的复制和传播过程，具有耐受性好、毒性小等优点，是一种很有应用前景的抗流感化疗药物。
但是该化合物的急性很大，口服不易透过小肠上皮细胞，口服生物利用度很低，在雄性雪貂体内的口服生物利用度仅是2.5%。，在大鼠体内的口服生物利用度仅是3%。目前，该化合物在临床上主要以静脉注射的方式给药。静脉注射给药降低了患者的顺应性，提高了患者的用药成本。因此开发(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸的口服给药形式具有重要的社会和经济价值。
发明内容
本发明的目的是通过改变(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸的结构，制备前体药物，通过提高母药的脂溶性或提高前药与小肠肠道载体蛋白的亲和性，来提高母药的膜渗透性，从而提高(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸的口服生物利用度。
本研究对(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸的羧基和氨基进行了结构改造。
1、化合物A衍生物的结构(I，结构见说明书附图图2)如下：
其中R1是-CH2CH2OC(O)(CH2)nCH(R’)NH2， -CH2CH2OC(O) (CH2) n CH(R’) N (H)C(O)(CH2)nCH(R’’)NH2, -CH2CH2OC(O)(CH2)nCH(R’)N (H)C(O) (CH2)nNCH(R’’)N(H)C(O)(CH2)n CH(R’’’)NH2，-H，-COC(CH3)2CH2R*，-CO CH2CH2R*，或者-COCH3，n是0或者1；R*是-H, -C1-C8烷基，或者- C1-C6上连有杂原子取代基团（如羟基，羰基，或者伯胺）的烷基链。
R2 是- CH2CH2OC(O)(CH2)nCH(R’)NH2，或者 - CH2CH2OC(O) (CH2) n CH(R’) N (H)C(O)(CH2)nNCH(R’’)NH2, 或者- CH2CH2OC(O)(CH2)nCH(R’)N (H)C(O)(CH2)nNCH(R’’)N(H)C(O)(CH2)n CH(R’’’)NH2，或者-H。
R’、R’’和R’’’是氨基酸侧链，且R1和R2至少有一个是氨基酸残基或二肽残基或三肽残基。
2、 化合物A衍生物的结构(II，结构见说明书附图图3)如下：
其中R1是-CH 2 OC(O)(CH2)nCH(R’)NH2， -CH 2 OC(O) (CH2) n CH(R’) N (H)C(O)(CH2)nCH(R’’)NH2, -CH 2 OC(O)(CH2)nCH(R’)N (H)C(O) (CH2)nNCH(R’’)N(H)C(O)(CH2)n CH(R’’’)NH2，-H，-COC(CH3)2CH2R*，-CO CH2CH2R*，或者-COCH3，n是0或者1；R*是-H, -C1-C8烷基，或者- C1-C6上连有杂原子取代基团（如羟基，羰基，或者伯胺）的烷基链。
R2 是-CH 2 OC(O)(CH2)nCH(R’)NH2，或者 -CH 2 OC(O) (CH2) n CH(R’) N (H)C(O)(CH2)nNCH(R’’)NH2, 或者-CH 2 OC(O)(CH2)nCH(R’)N (H)C(O)(CH2)nNCH(R’’)N(H)C(O)(CH2)n CH(R’’’)NH2，或者-H。
R’、R’’和R’’’是氨基酸侧链，且R1和R2至少有一个是氨基酸残基或二肽残基或三肽残基。
3、 化合物A衍生物的结构(III，结构见说明书附图图4)如下：
其中R1是-CH 2 CH(CH 3 )OC(O)(CH2)nCH(R’)NH2， -CH 2 CH(CH 3 )OC(O) (CH2) n CH(R’) N (H)C(O)(CH2)nCH(R’’)NH2, - CH 2 CH(CH 3 )OC(O)(CH2)nCH(R’)N (H)C(O) (CH2)nNCH(R’’)N(H)C(O)(CH2)n CH(R’’’)NH2，-H，-COC(CH3)2CH2R*，-CO CH2CH2R*，或者-COCH3，n是0或者1；R*是-H, -C1-C8烷基，或者- C1-C6上连有杂原子取代基团（如羟基，羰基，或者伯胺）的烷基链。
R2 是-CH 2 CH(CH 3 )OC(O)(CH2)nCH(R’)NH2，或者 -CH 2 CH(CH 3 )OC(O) (CH2) n CH(R’) N (H)C(O)(CH2)nNCH(R’’)NH2, 或者- CH 2 CH(CH 3 )OC(O)(CH2)nCH(R’)N (H)C(O)(CH2)nNCH(R’’)N(H)C(O)(CH2)n CH(R’’’)NH2，或者-H。
R’、R’’和R’’’是氨基酸侧链，且R1和R2至少有一个是氨基酸残基或二肽残基或三肽残基。
4、 一种药用组合物，其特征在于：权利要求1、2和3所述的化合物A的衍生物I、II和III，和各种药学上可以接受的离子对试剂和赋形剂组合，在制备用于治疗和/或预防流感和禽流感的药物中的应用。
本发明的化合物可以以作为活性成分用于治疗或/和预防流感和禽流感。
本发明包括药用组合物，该组合物以结构式I、 II和 III的化合物为活性成分，以及药学上可以接受的赋型剂。所述的药学上可以接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可制备成若干种剂型，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、混悬剂和口服液)；可注射的制剂(如可注射的溶液、乳剂或混悬液、注射用粉针)；局部制剂(如软膏或溶液)。
用于本发明药用组合物的载体或赋型剂是指药学领域中可以得到的常见类型，包括：口服制剂的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、矫味剂等；注射制剂使用的防腐剂、助溶剂和稳定剂等；局部制剂使用的基质、稀释剂、润滑剂和防腐剂等。药物制剂可以经过口服或胃肠外方式给药，如果某些药物在胃部不稳定，可以将其制成肠溶片。
本发明的优点是提供了可以提高(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸口服生物利用度的化合物，发展了(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸的口服给药形式，为流感和禽流感患者提供了一种新的治疗方案。
具体实施方式：
联系如下实施例，将更好的理解本发明的化合物的特性，实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸的乙氧基L-缬氨酸酯 (化合物1-1，结构见说明书附图图5)。
实验动物：Sprague-Dawley大鼠，
给药方式：大鼠灌胃化合物A、1-1，剂量是20 mg/kg。
大鼠尾静脉注射化合物A，剂量是5 mg/kg。剂量均以化合物A计算。
大鼠取血后测定化合物A在血浆中的浓度。结果如下表1所示：
实验结果如下表1所示。大鼠静脉注射化合物A（5毫克/公斤）后，平均AUC0-t 是21.56 μg·h/mL。从表中可以看出，大鼠口服化合物1-1，化合物A的口服生物利用度是78.05%，能够很大程度的提高化合物A的口服生物利用度。
表1 大鼠口服化合物A和化合物1-1后的药动学参数
AUC0-t(μg·h/mL) 血浆药物浓度-时间曲线下面积；t1/2(h) 体内半衰期；Cmax
(μg /mL) 血药浓度峰值；F 口服生物利用度。
Claims (4)
1.化合物A衍生物的结构(I，结构见说明书附图图2)如下：
其中R1是-CH2CH2OC(O)(CH2)nCH(R’)NH2， -CH2CH2OC(O) (CH2) n CH(R’) N (H)C(O) (CH2)nCH(R’’)NH2, -CH2CH2OC(O)(CH2)nCH(R’)N (H)C(O) (CH2)nNCH(R’’)N(H)C(O)(CH2)n CH(R’’’)NH2，-H，-COC(CH3)2CH2R*，-CO CH2CH2R*，或者-COCH3，n是0或者1；R*是-H, -C1-C8烷基，或者- C1-C6上连有杂原子取代基团（如羟基，羰基，或者伯胺）的烷基链；
R2 是-CH2CH2OC(O)(CH2)nCH(R’)NH2，或者 -CH2CH2OC(O) (CH2) n CH(R’) N (H)C(O) (CH2)nNCH(R’’)NH2, 或者-CH2CH2OC(O)(CH2)nCH(R’)N (H)C(O)(CH2)n NCH(R’’)N (H)C(O) (CH2)n CH(R’’’)NH2，或者-H；
R’、R’’和R’’’是氨基酸侧链，且R1和R2至少有一个是氨基酸残基或二肽残基或三肽残基。
2.化合物A衍生物的结构(II，结构见说明书附图图3)如下：
其中R1是-CH 2 OC(O)(CH2)nCH(R’)NH2， -CH 2 OC(O) (CH2) n CH(R’) N (H)C(O) (CH2)n CH(R’’)NH2, -CH 2 OC(O)(CH2)nCH(R’)N (H)C(O) (CH2)nNCH(R’’)N(H)C(O)(CH2)n CH(R’’’) NH2, -H，-COC(CH3)2CH2R*，-CO CH2CH2R*，或者-COCH3，n是0或者1；R*是-H, -C1-C8烷基，或者- C1-C6上连有杂原子取代基团（如羟基，羰基，或者伯胺）的烷基链；
R2 是- CH 2 OC(O)(CH2)nCH(R’)NH2，或者 - CH 2 OC(O) (CH2) n CH(R’) N (H)C(O)(CH2)n NCH(R’’)NH2, 或者- CH 2 OC(O)(CH2)nCH(R’)N (H)C(O)(CH2)nNCH(R’’)N(H)C(O)(CH2)n CH (R’’’)NH2，或者-H；
R’、R’’和R’’’是氨基酸侧链，且R1和R2至少有一个是氨基酸残基或二肽残基或三肽残基。
3.化合物A衍生物的结构（III，结构见说明书附图图4）如下：
其中R1是-CH 2 CH(CH 3 )OC(O)(CH2)nCH(R’)NH2， -CH 2 CH(CH 3 )OC(O) (CH2) n CH(R’) N (H)C(O)(CH2)nCH(R’’)NH2, -CH 2 CH(CH 3 )OC(O)(CH2)nCH(R’)N (H)C(O) (CH2)n NCH(R’’) N(H)C(O)(CH2)n CH(R’’’)NH2，-H，-COC(CH3)2CH2R*，-CO CH2CH2R*，或者-COCH3，n是0或者1；R*是-H, -C1-C8烷基，或者- C1-C6上连有杂原子取代基团（如羟基，羰基，或者伯胺）的烷基链；
R2 是-CH 2 CH(CH 3 )OC(O)(CH2)nCH(R’)NH2，或者 -CH 2 CH(CH 3 )OC(O) (CH2) n CH(R’) N (H)C(O)(CH2)nNCH(R’’)NH2, 或者-CH 2 CH(CH 3 )OC(O)(CH2)nCH(R’)N (H)C(O)(CH2)n N CH(R’’)N(H)C(O)(CH2)n CH(R’’’)NH2，或者-H；
R’、R’’和R’’’是氨基酸侧链，且R1和R2至少有一个是氨基酸残基或二肽残基或三肽残基。
4.一种药用组合物，其特征在于：权利要求1、2和3所述的化合物A的衍生物I、II和III，和各种药学上可以接受的离子对试剂和赋形剂组合，在制备用于治疗和/或预防流感和禽流感的药物中的应用。
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| US20110160127A1 (en) * | 2008-04-15 | 2011-06-30 | Tsrl, Inc. | Prodrugs of Neuraminidase Inhibitors |
| CN103108861A (zh) * | 2010-04-02 | 2013-05-15 | Tsrl公司 | 神经氨酸酶抑制剂 |
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