CN103356619A - 药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药用组合物，包含重量比为1∶120至1∶1000的式I结构的喜树碱类化合物和β-环糊精或其衍生物，以及酸性缓冲剂，用于调整pH＝3.5～6.0。该组合物可用于治疗实体瘤，如黑色素瘤、胰腺癌、肝癌等。本发明的药用组合物能与水混溶的共溶剂系统以任意比例互溶，并作为静脉输液溶剂，且无明显溶血和血管刺激性；具有比表面活性剂增溶更优的抑瘤率。

Description

药用组合物

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种喜树碱类药用组合物，具体涉及一种用于治疗实体瘤的含有式I结构的喜树碱类化合物和水溶性β-环糊精及其衍生物的药用组合物。

背景技术

中国发明专利CN1897942A公开了如下内容：药物的水溶性在药物剂型的配制上具有重要地位。对于经口给药路线而言，很多经验证明，如果物质在1-7的pH范围内的水溶解度不大于10mg/ml，则可能出现潜在的吸收问题。溶解度小于1mg/ml，则可能导致吸收受到溶解速率的限制，这是因为溶解度和溶解速率具有相关性。

喜树碱类抗癌化合物基本上以静脉注射为主，也有少量口服制剂，如盐酸拓扑替康胶囊[Hycamtin(和美新)，1mg×10胶囊/盒，或0.25mg×10胶囊/盒，Glaxo Smith Kline生产]。研究表明，喜树碱类化合物抗癌作用主要依赖于E环的开闭环，在E环闭环状态下发挥抗癌活性。由于喜树碱类化合物E环是在酸性环境下以闭环结构存在，因此其更适合口服给药。

但是，众所周知，大部分喜树碱类药物水溶性低，如9-硝基喜树碱、喜树碱、9-氨基喜树碱等不溶于水，也难溶于多种矿物油，稳定性差，不适合制备成注射液。闫晶超等对9-硝基喜树碱犬体内药代动力学作了研究，结果发现：9-硝基喜树碱其口服绝对生物利用度很低(不到6％)【闫晶超等，中国临床药理学与治疗学(2005)，10(11)】。

因此，开发新型的喜树碱类化合物溶液制剂目前已成为众多研究者的一大难点。目前美国SuperGen公司仅开发出了口服给药的9-硝基喜树碱胶囊。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种含有如下式I结构的喜树碱类化合物的药用组合物，将其用于治疗实体瘤，如黑色素瘤、胰腺癌、肝癌等，表现出良好的安全性、方便性、有效性及剂量特性。

其中，上述式I结构的喜树碱化合物(以下简称式I化合物)已在中国发明专利CN100363366C中公开，用于实体瘤的治疗。该化合物是通过引入碳酸酯来稳定喜树碱的内酯环结构，提高在生物体内的稳定性和抗肿瘤活性，降低副作用。药理试验证明，如式I类化合物在人体血浆中具有良好的稳定性和良好的体内抗肿瘤活性，I.p给药，对S-180瘤种的抑制率为20.1～92.2％。

本发明通过采用GB/T 21853-2008化学品分配系数(正辛醇-水)摇瓶法试验发现：式I化合物几乎不溶于水(水中LgPo/w为7.31)，也难溶于多种矿物油，溶液稳定性差。

因此，对于该水难溶性的式I化合物，本发明通过向其中加入水溶性β-环糊精或其衍生物使增溶，以改善式I化合物不溶于水或微溶于水的缺陷，从而达到理想的抗癌活性剂量，并能与水混溶成共溶剂系统以任意比例互溶，作为静脉输液溶剂，无明显溶血和血管刺激性。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案来实现。

所述的药用组合物，为水溶液型药用组合物或固体型药用组合物，包含重量比为1∶120至1∶1000的式I化合物和β-环糊精或其衍生物，以及酸性缓冲剂，用于调整pH＝3.5～6.0。

所述的式I化合物和β-环糊精或其衍生物的重量比优选1∶200至1∶800。且根据具体情况，不同类型的β-环糊精需要使用不同的比例以抑制或阻止化合物I析出。

所述的β-环糊精或其衍生物选自羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基醚β-环糊精钠。

所述的酸性缓冲剂选自酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、盐酸或其盐、醋酸或其盐、马来酸或其盐、苹果酸或其盐、硫酸或其盐、磷酸或其盐、乳酸或其盐等。其用量为调整使水溶液型药用组合物的pH＝3.5～5.5，或调整固体型药用组合物加水溶解后的pH＝3.5～6.0。

所述的药用组合物的制备方法，包括以下步骤：

将水溶性β-环糊精或其衍生物溶于水中，加入酸性缓冲剂，调整pH＝3.5～6.0(优选4.0)；加入式I化合物搅拌溶解；加入药用活性碳，搅拌吸附，脱碳；加水至全量，除菌过滤，喷雾干燥或分装后冷冻干燥，即得，或直接分装。

其中，式I化合物与水溶性β-环糊精或其衍生物形成包合物，该包合物可以为冻干或者喷雾干燥形成的固体复合物，也可以是水溶液，能与水混溶的共溶剂系统以任意比例互溶。固体复合物可以加水形成注射剂，也可以是式I结构的喜树碱类化合物与水溶性β-环糊精或其衍生物的物理混合物。

将本发明的药用组合物(采用水溶性β-环糊精或其衍生物增溶)与式I化合物浓溶液(采用表面活性剂增溶)进行肉瘤抑制试验，结果表明：本发明的以环糊精增溶方式的药用组合物的抑瘤率均高于采用表面活性剂增溶方式的式I化合物浓溶液(尤其是对肉瘤S180和肝癌H22)，且无溶血性、无血管刺激性和过敏性反应，副作用不高于式I化合物浓溶液。因此，本发明的药用组合物可用于病人的实体瘤治疗中。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但所述实施例不限制本发明的保护范围。

实施例1药用组合物的制备

1)配方：

式I化合物	1g
		羟丙基-β-环糊精	800g
加水至	2000ml

2)制备：

取羟丙基-β-环糊精(MS4.1～4.8)800g，加注射用水搅拌溶解使成总体积的80％；加入盐酸，调节pH＝3.5～4.5；加入式I化合物搅拌溶解；加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭；加水至全量，除菌过滤，喷雾干燥或分装后冷冻干燥即得，或直接分装。

实施例2药用组合物的制备

1)配方：

式I化合物	1g
		磺丁基醚β-环糊精钠	800g
加水至	2000ml

2)制备：

取磺丁基醚β-环糊精钠(MS4.1～4.8)800g，加注射用水搅拌溶解使成总体积的80％；加入盐酸，调节pH＝3.5～4.5；加入式I化合物搅拌溶解；加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭；加水至全量，除菌过滤，喷雾干燥或分装后冷冻干燥即得，或直接分装。

实施例3药用组合物的制备

1)配方：

式I化合物	1g
		磺丁基醚β-环糊精钠	400g
羟丙基-β-环糊精	400g
		加水至	2000ml

2)制备：

取磺丁基醚β-环糊精钠(MS4.1～4.8)400g、羟丙基-β-环糊精(MS4.1～4.8)400g，加注射用水搅拌溶使成总体积的80％；加入盐酸，调节pH＝3.5～4.5；加入化合物I搅拌溶解；加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭；加水至全量，除菌过滤，喷雾干燥或分装后冷冻干燥即得，或直接分装。

实施例4空白组合物的制备

1)配方：

羟丙基-β-环糊精	800g
		加水至	2000ml

2)制备：

取羟丙基-β-环糊精(MS4.1～4.8)800g，加注射用水搅拌溶解使成总体积的80％；加入盐酸，调节pH＝3.5～4.5；加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭；加水至全量，除菌过滤，喷雾干燥或分装后冷冻干燥即得，或直接分装。

实施例5式I化合物浓溶液(即式I化合物表面活性剂增溶物)的制备

1)配方：

式I化合物	2g
		聚乙二醇400	1000g
吐温80	300g
		冰醋酸	20ml
乙醇定容至	2000ml

2)制备：

将式I化合物加入到聚乙二醇400中，搅拌溶解，加入吐温80和冰醋酸搅拌均匀，并加入乙醇定容至总量，除菌过滤，灌装即得。

实施例6空白浓溶液

1)配方：

聚乙二醇400	1000g
		吐温80	300g
冰醋酸	20ml
		乙醇定容至	2000ml

2)制备：

将聚乙二醇400、吐温80和冰醋酸搅拌均匀，并加入乙醇定容至总量，除菌过滤，灌装即得。

实施例7静脉注射对小鼠瘤抑制试验

取实施例1～3所制得的样品，使用前加生理盐水稀释至给药剂量，并同法配制空白浓溶液、式I化合物浓溶液、空白组合物，阴性对照NS(生理盐水)。采用尾静脉给药0.2ml(给药10min)，每天1次，持续给药10天，进行昆明种小鼠肉瘤S180和小鼠肝癌H22的生长抑制实验。结果参看表1和表2。

其中，肿瘤抑瘤率％＝[(阴性瘤重-治疗瘤重)/阴性瘤重]×100

表1小鼠肉瘤S180生长的抑制实验(尾静脉给药)

表2小鼠肝癌H22生长抑制实验(尾静脉给药)

试验结果表明：与阴性对照NS比较，式I化合物浓溶液和本发明的药用组合物对小鼠肉瘤S180和小鼠肝癌H22均有一定的肿瘤抑制作用。但在相同剂量时，本发明的药用组合物对肿瘤的抑瘤率均高于式I化合物浓缩液。

实施例8灌胃对小鼠瘤抑制试验

取实施例1～3所制得的样品，使用前加生理盐水稀释至给药剂量，并同法配制空白浓溶液、式I化合物浓溶液、空白组合物，阴性对照NS(生理盐水)。采用灌胃给药，每天1次，持续给药10天，进行昆明种小鼠肝癌H22的生长抑制实验，结果参看表3。

表3小鼠肝癌H22生长抑制实验(灌胃给药)

试验结果表明：与阴性对照NS比较，式I化合物浓溶液和本发明的药用组合物，灌胃给药，对小鼠肝癌H22均有一定的肿瘤抑制作用。但在相同剂量时，本发明的药用组合物对肿瘤的抑瘤率高于式I化合物浓缩液。

实施例9溶血试验和血管刺激性实验

取本发明的药用组合物，按照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，对全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等进行了试验研究，以阴性对照NS生理盐水为对照。结果表明：本发明的药用组合物对全身用药无溶血性、无血管刺激性和无过敏反应。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (8)

1.一种药用组合物，包含重量比为1∶120至1∶1000的式I结构的喜树碱类化合物和β-环糊精或其衍生物，以及酸性缓冲剂，用于调整pH＝3.5～6.0，

2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的式I结构的喜树碱类化合物和β-环糊精或其衍生物的重量比优选1∶200至1∶800。

3.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的β-环糊精或其衍生物选自羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基醚β-环糊精钠。

4.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的酸性缓冲剂选自酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、盐酸或其盐、醋酸或其盐、马来酸或其盐、苹果酸或其盐、硫酸或其盐、磷酸或其盐、乳酸或其盐。

5.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物的剂型为水溶液型药用组合物或固体型药用组合物。

6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述的酸性缓冲剂调整水溶液型药用组合物的pH＝3.5～5.5，或调整固体型药用组合物加水溶解后的pH＝3.5～6.0。

7.权利要求1所述的药用组合物的制备方法，包括以下步骤：

将水溶性β-环糊精或其衍生物溶于水中，加入酸性缓冲剂，调整pH＝3.5～6.0；加入式I结构的喜树碱类化合物搅拌溶解；加入药用活性碳，搅拌吸附，脱碳；加水至全量，除菌过滤，喷雾干燥或分装后冷冻干燥，即得，或直接分装。

8.权利要求1所述的药用组合物在制备治疗实体瘤药物中的应用。